[go: up one dir, main page]

ES2285341T3 - Compuestos que ejercen una accion sobre la glucoquinasa. - Google Patents

Compuestos que ejercen una accion sobre la glucoquinasa. Download PDF

Info

Publication number
ES2285341T3
ES2285341T3 ES04028297T ES04028297T ES2285341T3 ES 2285341 T3 ES2285341 T3 ES 2285341T3 ES 04028297 T ES04028297 T ES 04028297T ES 04028297 T ES04028297 T ES 04028297T ES 2285341 T3 ES2285341 T3 ES 2285341T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
salt
solvate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04028297T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2285341T7 (es
Inventor
Craig Johnstone
Roger James
Darren Mckerrecher
Scott Boyd
Peter Caulkett
Rodney Hargreaves
Clifford David Jones
Suzanne Bowker
Michael Howard Block
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of ES2285341T3 publication Critical patent/ES2285341T3/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2285341T7 publication Critical patent/ES2285341T7/es
Active legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de **Fórmula**, o una sal o solvato del mismo, en la que: Het es un heterociclilo monocíclico, y los grupos Het y alquilo C1-6 están opcionalmente, de forma independiente, sustituidos con hasta 3 grupos seleccionados de R4, y el grupo alquilo C1-6 contiene opcionalmente un doble enlace; cada X es un enlazador seleccionado independientemente de: -O-Z-, -O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)SO2-Z-, -SO2N(R6)-Z-, -CH=CH-Z-, -C=C-Z-, -N(R6)CO-Z-, -CON(R6)-Z-, -C(O)N-(R6)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R6)C(O)-Z-, -C(O)-Z-, -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R6)-C(O)-Z-O-Z-, -O-Z-N(R6)-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z-; cada Z es independientemente un enlace directo, alquenileno C2-6 o un grupo de la fórmula -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-

Description

Compuestos que ejercen una acción sobre la glucoquinasa.
La presente invención se refiere al uso de un grupo de compuestos de benzamida en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección mediada por glucoquinasa (GLK), que conduce a una disminución del umbral de glucosa para la secreción de insulina. Además, se predice que los compuestos reducen la glucemia aumentando la captación hepática de glucosa. Tales compuestos pueden tener utilidad en el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto de benzamida, un sub-grupo de nuevos compuestos de dichos compuestos de benzamida, y al uso de un compuesto de este tipo en las afecciones arriba descritas.
En la célula \beta pancreática y las células parenquimatosas del hígado, el transportador de glucosa principal de la membrana plasmática es GLUT2. En concentraciones fisiológicas de glucosa, la velocidad a la que GLUT2 transporta glucosa a través de la membrana no es limitante de la velocidad respecto a la velocidad global de captación de glucosa en estas células. La velocidad de captación de glucosa está limitada por la velocidad de fosforilación de glucosa a glucosa-6-fosfato (G-6-P), que está catalizada por la glucoquinasa (GLK) [1]. La GLK tiene un valor Km alto (6-10 mM) para glucosa, y no es inhibida por concentraciones fisiológicas de G-6-P [1]. La expresión de GLK está limitada a unos pocos tejidos y tipos de células, muy principalmente a las células \beta pancreáticas y las células hepáticas (hepatocitos) [1]. En estas células, la actividad de GLK es limitante de la velocidad para utilización de glucosa y, por consiguiente, regula el grado de secreción de insulina inducida por glucosa, y la síntesis hepática de glucógeno. Estos procesos son críticos en el mantenimiento de la homeostasis de glucosa en todo el cuerpo, y ambos son disfuncionales en la diabetes [2].
En un subtipo de diabetes, la diabetes de tipo 2 del joven de comienzo en la madurez (MODY-2), la diabetes está causada por la pérdida de mutaciones funcionales de GLK [3,4]. La hiperglucemia en los pacientes de MODY-2 es resultado de la utilización deficiente de glucosa tanto en el páncreas como en el hígado [5]. La utilización deficiente de glucosa en el páncreas de los pacientes de MODY-2 da como resultado un umbral elevado para la secreción de insulina estimulada por la glucosa. Inversamente, las mutaciones activantes raras de GLK reducen este umbral, dando como resultado el hiperinsulinismo familiar [6,7]. Además de la actividad reducida de GLK observada en los diabéticos MODY-2, la actividad hepática de glucoquinasa está reducida también en los diabéticos de tipo 2 [8]. De forma importante, la sobreexpresión de GLK global o selectiva del hígado previene o invierte el desarrollo del fenotipo diabético tanto en los modelos dietéticos como genéticos de la enfermedad [9-12]. Además, el tratamiento agudo de los diabéticos de tipo 2 con fructosa mejora la tolerancia a la glucosa por estimulación de la utilización hepática de la glucosa [13]. Se cree que este efecto está mediado por un aumento, inducido por fructosa, de la actividad citosólica de GLK en el hepatocito, mediante el mecanismo descrito más adelante [13].
La actividad hepática de GLK es inhibida por asociación con la proteína reguladora de GLK (GLKRP). El complejo GLK/GLKRP es estabilizado por fructosa-6-fosfato (F6P) que se une a la GLKRP, y se desestabiliza por desplazamiento de este fosfato de azúcar por fructosa-1-fosfato (F1P). El F1P es generado por fosforilación, mediada por fructoquinasa, de la fructosa de la dieta. Por consiguiente, la integridad del complejo GLK/GLKRP y la actividad de GLK hepática está regulada de una manera dependiente de la nutrición, dado que el F6P es elevado en el estado post-absorbente, mientras que F1P predomina en el estado post-prandial. En contraste con el hepatocito, la célula \beta pancreática expresa GLK en ausencia de GLKRP. Por lo tanto, la actividad de GLK de las células \beta está regulada exclusivamente por la disponibilidad de su sustrato, la glucosa. Las moléculas pequeñas pueden activar GLK, ya sea directamente o por desestabilización del complejo GLK/GLKRP. Se predice que la primera clase de compuestos estimulan la utilización de glucosa tanto en el hígado como en el páncreas, en tanto que se predice que los últimos actúan exclusivamente en el hígado. Sin embargo, se predice que los compuestos, cualquiera que sea el perfil, serán terapéuticamente beneficiosos en el tratamiento de la diabetes tipo 2, dado que esta enfermedad se caracteriza por una utilización deficiente de glucosa en ambos tejidos.
GLK y GLKRP y el canal de K_{ATP} se expresan en las neuronas del hipotálamo, una región del cerebro que es importante en la regulación del balance energético y el control de la ingestión de alimentos [14-18]. Se ha demostrado que dichas neuronas expresan neuropéptidos orécticos y anorécticos [15,19,20], y se ha supuesto que son las neuronas sensibles a la glucosa dentro del hipotálamo las que son inhibidas o excitadas por cambios en las concentraciones de glucosa en el ambiente [17,19,21,22]. La capacidad de estas neuronas para detectar cambios en los niveles de glucosa es defectuosa en una diversidad de modelos de obesidad genéticos e inducidos experimentalmente [23-28]. La infusión intracerebroventricular (icv) de análogos de glucosa, que son inhibidores competitivos de la glucoquinasa, estimula la ingestión de alimento en las ratas flacas [29-30]. En contraste, la infusión icv de glucosa suprime la alimentación [31]. De este modo, activadores de moléculas pequeñas de GLK pueden reducir la ingestión de alimento y el aumento de peso por efectos centrales sobre GLK. Por lo tanto, los activadores de GLK pueden ser de utilidad terapéutica en el tratamiento de trastornos de alimentarios, incluyendo la obesidad, además de la diabetes. Los efectos hipotalámicos serán aditivos o sinérgicos a los efectos de los mismos compuestos que actúan en el hígado y/o el páncreas en la normalización de la homeostasis de la glucosa, para el tratamiento de la diabetes tipo 2. De este modo, el sistema GLK/GLKRP puede describirse como una diana potencial de la "Diabesidad" (ventajosa tanto en la Diabetes como en la Obesidad).
\newpage
En los documentos WO0058293 y WO01/44216 (Roche), se describe una serie de compuestos de bencilcarbamoílo como activadores de la glucoquinasa. El mecanismo por el cual tales compuestos activan GLK se evalúa midiendo el efecto directo de tales compuestos en un ensayo en el cual la actividad de GLK está ligada a la producción de NADH, que a su vez se mide ópticamente - véanse detalles del ensayo in vitro descrito en el Ejemplo A. Los compuestos de la presente invención pueden activar GLK directamente, o pueden activar GLK inhibiendo la interacción de GLKRP con GLK. El último mecanismo ofrece una ventaja importante sobre los activadores directos de GLK en el sentido de que aquéllos no causarán los graves episodios de hipoglucemia predichos después de la estimulación directa. Muchos compuestos de la presente invención pueden exhibir una selectividad favorable en comparación con los activadores de GLK conocidos.
Los documentos WO9622282, WO9622293, WO9622294, WO9622295, WO9749707 y WO9749708 dan a conocer varios compuestos intermedios utilizados en la preparación de compuestos útiles como agentes de vasopresina, que son estructuralmente similares a los descritos en la presente invención. En los documentos WO9641795 y JP8143565 (antagonismo de vasopresina), en el documento JP8301760 (prevención del deterioro de la piel) y en el documento EP 619116 (osteopatía) también se describen compuestos estructuralmente similares.
El documento WO 01/12621 describe la preparación de isoxazolilpirimidinas y compuestos afines como inhibidores de las quinasas N-terminales cJUN, y composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.
Cushman et al. [Bioorg. Med. Chem. Lett. (1991) 1(4), 211-14] describen la síntesis de estilbenos y amidas que contienen piridina, y su evaluación como inhibidores de la proteína-tirosina-quinasa. Rogers et al. [J Med Chem (1981) 24(11) 1284-7] describen análogos mesoiónicos de purinona como inhibidores de la AMP-fosfodiesterasa cíclica.
El documento WO00/26202 describe la preparación de derivados de 2-amino-tiazol como agentes antitumorales. El documento GB 2331748 describe la preparación de derivados insecticidas de tiazol. El documento WO96/36619 describe la preparación de derivados de aminotiazol como agentes mejoradores de los movimientos del tubo digestivo. Los documentos US 5466715 y US 5258407 describen la preparación de inmunoestimulantes de fenoles 3,4-disustituidos. El documento JP 58069812 describe productos farmacéuticos hipoglucémicos que contienen derivados de benzamida. El documento US 3950351 describe 2-benzamido-5-nitrotiazoles; y Cavier et al. [Eur J Med Chem - Chim Ther (1978) 13(6), 539-43] exponen el interés biológico de estos compuestos.
El documento WO03/000267 da a conocer derivados de (carboxipiridil)benzamida como activadores de GLK.
Según la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IIf), o una sal o solvato del mismo;
1
en la que:
Het es un heterociclilo monocíclico, y los grupos Het y alquilo C_{1-6} están opcionalmente, de forma independiente, sustituidos con hasta 3 grupos seleccionados de R^{4}, y el grupo alquilo C_{1-6} contiene opcionalmente un doble enlace;
cada X es un enlazador seleccionado independientemente de:
-O-Z-, -O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO_{2}-Z-, -N(R^{6})-Z-, -N(R^{6})SO_{2}-Z-, -SO_{2}N(R^{6})-Z-, -CH=CH-Z-, -C\equivC-Z-, -N(R^{6})CO-Z-, -CON(R^{6})-Z-, -C(O)N-(R^{6})S(O)_{2}-Z-, -S(O)_{2}N(R^{6})C(O)-Z-, -C(O)-Z-, -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R^{6})-C(O)-Z-O-Z-, -O-Z-N(R^{6})-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z-;
cada Z es independientemente un enlace directo, alquenileno C_{2-6} o un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{p}-C(R^{6a})_{2}-
(CH_{2})_{q}-;
cada R^{4} se selecciona independientemente de halo, -CH_{3-a}F_{a}, CN, NH_{2}, alquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -COOH, -C(O)O-alquilo C_{1-6}, OH o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} y -C(O)O-alquilo C_{1-6},
o R^{5}-X^{1}-, en el que X^{1} es independientemente como se define anteriormente en X, y R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -CH_{3-a}F_{a}, fenilo, naftilo, heterociclilo o cicloalquilo C_{3-7}; y R^{5} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: halo, alquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -CH_{3-a}F_{a}, CN, OH, NH_{2}, COOH, o -C(O)O-alquilo C_{1-6},
cada Z^{1} es, independientemente, un enlace directo, alquenileno C_{2-6} o un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{p}-C(R^{6a})_{2}-(CH_{2})_{q}-;
R^{3} es heterociclilo, en el que el átomo en la posición dos del anillo heterociclilo con relación al grupo amida, al que está unido R^{3}, es un nitrógeno con hibridación sp^{2}, y R^{3} está opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos R^{7};
R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -alquil C_{2-4}-O-alquilo C_{1-4};
R^{6a} se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o -alquil C_{2-4}-O-alquilo C_{1-4}; cada R^{7} se selecciona independientemente de:
alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, (CH_{2})_{0-3}-aril, (CH_{2})_{0-3}-heterociclilo, (CH_{2})_{0-3}-cicloalquilo C_{3-7}, OH, alquilo C_{1-6}-OH, halo, alquil C_{1-6}-halo, O-alquilo C_{1-6}, (CH_{2})_{0-3}S(O)_{0-2}R^{8}, SH, SO_{3}H, tioxo, NH_{2}, CN, (CH_{2})_{0-3}NHSO_{2}R^{8}, (CH_{2})_{0-3}COOH, (CH_{2})_{0-3}-O-(CH_{2})_{0-3}R^{8}, (CH_{2})_{0-3}C(O)(CH_{2})_{0-3}R^{8}, (CH_{2})_{0-3}C(O)OR^{8}, (CH_{2})_{0-3}C(O)NH_{2}, (CH_{2})_{0-3}C(O)NH(CH_{2})_{0-3}R^{8}, (CH_{2})_{0-3}NH(CH_{2})_{0-3}R^{8}, (CH_{2})_{0-3}NHC(O)(CH_{2})_{0-3}R^{8}; (CH_{2})_{0-3}C(O)NHSO_{2}-R^{8} y (CH_{2})_{0-3}SO_{2}NHC(O)-R^{8}, en los que una cadena alquilo, un anillo cicloalquilo o un anillo heterociclilo, dentro de R^{7}, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: alquilo C_{1-4}, OH, halo, CN, NH_{2}, N-alquilamino C_{1-4}, N,N-di-alquilamino C_{1-4} y O-alquilo C_{1-4};
R^{8} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, heterociclilo, cicloalquilo C_{3-7}, OH, alquilo C_{1-6}-OH, COOH, C(O)O-alquilo C_{1-6}, N(R^{6})alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, alquil C_{0-6}-OC(O)alquilo C_{1-6}, C(OH)(alquil C_{1-6})-alquilo C_{1-6}; en el que una cadena alquilo, o un anillo arilo, heterociclilo o cicloalquilo, dentro de R^{8}, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: alquilo C_{1-4}, OH, halo, CN, NH_{2}, -NH-alquilo C_{1-4}, -N-di-(alquilo C_{1-4}) y O-alquilo C_{1-4};
cada a es independientemente 1, 2 ó 3;
p es un número entero entre 0 y 3;
q es un número entero entre 0 y 3;
y p+q < 4;
con la condición de que
(i)
cuando R^{3} sea 2-piridilo y X sea distinto de -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N((R^{6})-C(O)-Z-O-Z- o -O-Z-N(R^{6})-Z-, entonces R^{3} no puede estar monosustituido en la posición 5 con un grupo R^{7} seleccionado de COOH o C(O)O-alquilo C_{1-6};
(ii)
una cadena alquilo no ramificada y no sustituida no puede exceder, en longitud, de alquilo C_{6};
(iii)
solamente un grupo X puede ser -NHC(O)- o -C(O)NH-;
(iv)
cuando X se seleccione independientemente de -C(O)NH-, -NHC(O)-, -O-, -S(O_{2})NH-, o un enlace directo, en el que un grupo X es -NHC(O)- o -C(O)NH-, Het-Z^{1} se selecciona de 4,5-dihidro-5-oxo-pirazolilo , tienilo o piridilo, y Het-Z^{1} está opcionalmente sustituido con R^{4}, entonces R^{3} no puede ser tiazol no sustituido, 4,5-dihidro-5-oxo-pirazolilo sustituido con triclorofenilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno sustituido con etoxicarbonilo o piridilo mono- o di-sustituido opcionalmente, de forma independiente, con metilo, etoxi o propilcarbonilamino;
(v)
cuando R^{3} sea 2-piridilo, X sea Z o -C(O)-Z-O-Z-, y (un) Z se seleccione de tal modo que X sea de ese modo un enlace directo, -(CH_{2})_{1-4}-, -CH=CH-Z- o -C(O)O-Z-, entonces R^{3} no puede estar mono-sustituido en la posición 5 con un grupo R^{7} seleccionado de COOH o C(O)O-alquilo C_{1-6}.
Para evitar dudas, la numeración en la salvedad anterior se expresa con relación al enlace amídico unido al anillo de piridina; de este modo, R^{3} en la salvedad se refiere a un grupo de la estructura siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\newpage
en la que
500
representa el punto de unión al grupo amida en la Fórmula (I).
Para evitar dudas, alquilo C_{6} es -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}.
Para evitar dudas, ejemplos de R^{3} en los que R^{3} es heterociclilo, y el átomo en la posición dos del anillo heterociclilo R^{3}, con relación al grupo amida al que está unido R^{3}, es un nitrógeno con hibridación sp^{2} incluyen:
3
en los que
4
representa el punto de unión al grupo amida.
Los compuestos de Fórmula (IIf) pueden formar sales que están dentro del ámbito de la invención. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables, aunque pueden ser útiles otras sales, por ejemplo en el aislamiento o la purificación de los compuestos.
El término "arilo" hace referencia a fenilo, naftilo o un anillo carbocíclico bicíclico parcialmente saturado que contiene entre 8 y 12 átomos de carbono, preferiblemente entre 8 y 10 átomos de carbono. Ejemplos de anillo carbocíclico bicíclico parcialmente saturado incluyen: 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, 1,2,4a,5,8,8a-hexahidronaftilo o 1,3a-dihidropentaleno.
El término "halo" incluye cloro, bromo, fluoro y yodo; preferiblemente cloro, bromo y fluoro; muy preferiblemente fluoro.
La expresión "-CH_{3-a}F_{a}", en la que a es un número entero entre 1 y 3, se refiere a un grupo metilo en el cual 1, 2 o los 3 hidrógenos están sustituidos por un átomo de flúor. Ejemplos incluyen: trifluorometilo, difluorometilo y fluorometilo. Una notación análoga se usa con referencia al grupo -(CH_{2})_{1-4}CH_{3-a}F_{a}, ejemplos del cual incluyen: 2,2-difluoroetilo y 3,3,3-trifluoropropilo.
En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye tanto grupos alquilo lineales como grupos de cadena ramificada. Por ejemplo, "alquilo C_{1-4}" incluye propilo, isopropilo y t-butilo. Para evitar dudas, una cadena de alquilo puede estar unida al resto de la molécula en el extremo de la cadena alquilo, o en el centro de una cadena alquilo, es decir, la definición de "alquilo" incluye las estructuras siguientes:
5 
\newpage
en las que
1000
representa el punto de unión al resto de la molécula.
Un "heterociclilo" es un anillo monocíclico o bicíclico condensado, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos, de los cuales al menos un átomo se selecciona de nitrógeno, azufre u oxígeno, en el que un grupo -CH_{2}- puede estar sustituido opcionalmente por un grupo -C(O)-, o los átomos de azufre en un anillo heterocíclico pueden estar oxidados a S(O) o S(O)_{2}. Un anillo "heterociclilo" puede, a no ser que se especifique otra cosa, estar enlazado mediante carbono o nitrógeno, a no ser que el enlace por la vía de nitrógeno conduzca a un nitrógeno cuaternario cargado.
Preferiblemente, un "heterociclilo" es un anillo monocíclico o bicíclico condensado, saturado, parcialmente saturado o insaturado, en el que cada anillo contiene 5 ó 6 átomos, de los cuales 1 a 3 átomos son nitrógeno, azufre u oxígeno, los cuales pueden, a no ser que se especifique otra cosa, estar enlazados mediante carbono o nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- puede estar sustituido opcionalmente por un grupo -C(O)-, o los átomos de azufre en un anillo heterocíclico pueden estar oxidados a grupos S(O) o S(O)_{2}.
Ejemplos y valores adecuados del término "heterociclilo" son tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2-benzoxazol-inonilo, 1,1-dioxotetrahidrotienilo, 2,4-dioxoimidazol-idinilo, 2-oxo-l,3,4-(4-triazolinilo), 2-oxazol-idinonilo, 5,6-dihidrouracililo, 1,3-benzodioxolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 4-tiazolidonilo, morfolino, 2-oxotetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, benzotienilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, piperidilo, 1-oxo-1,3-dihidroisoindolilo, piperazinilo, tiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, tetrahidro-piranilo, 1,3-dioxolanilo, homopiperazinilo, tienilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo, piranilo, indolilo, pirimidilo, tiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, 4-piridonilo, quinolilo y 1-isoquinolonilo.
Preferiblemente, el término "heterociclilo" hace referencia a anillos monocíclicos heterocíclicos, con sistemas de 5 ó 6 miembros, tales como isoxazolilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, morfolino, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, tiomorfolino, tetrahidropiranilo, tienilo, imidazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, indolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo y piridilo.
Ejemplos preferidos de sistemas de anillos bicíclicos 5/6 y 6/6 incluyen benzofuranilo, bencimidazolilo, benztiofenilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, piridoimidazolilo, pirimidoimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, cinnolinilo y naftiridinilo.
El término "cicloalquilo" hace referencia a un anillo carbocíclico saturado que contiene entre 3 y 12 átomos de carbono, preferiblemente entre 3 y 7 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo C_{3-7} incluyen cicloheptilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo o ciclopropilo. Preferiblemente, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Ejemplos de alquilo C_{1-6} incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-butilo, terc-butilo y 2-etil-butilo; ejemplos de alquilo C_{1-6}-OH incluyen hidroximetileno e hidroxietileno; ejemplos de alquil C_{1-6}-halo incluyen clorometileno, fluorometileno, cloroetileno y fluoroetileno; ejemplos de alquenilo C_{2-6} incluyen: etenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, o 2-metil-2-butenilo; ejemplos de alquinilo C_{2-6} incluyen: etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, o 2-metil-2-butinilo; ejemplos de -O-alquilo C_{1-4} incluyen metoxi, etoxi, propoxi y terc-butoxi; ejemplos de -C(O)O-alquilo C_{1-6} incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc-butiloxicarbonilo; ejemplos de -NH-alquilo C_{1-4} incluyen:
6 
\vskip1.000000\baselineskip
y ejemplos de -N-di-(alquilo C_{1-4}):
7 
\newpage
Para evitar dudas, en la definición del grupo enlazador "X", el lado de la derecha del grupo está unido al anillo fenilo, y el lado de la izquierda está unido a "Z^{1} o al grupo alquilo". La misma orientación se aplica al grupo enlazador "X^{1}"; de este modo, el lado de la derecha de "X^{1}" está unido a Het o al grupo alquilo, y el lado de la izquierda está unido a "R^{5}".
Debe entenderse que, en tanto que algunos de los compuestos de la Fórmula (IIf) pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de dichas formas ópticamente activas o racémicas que posea la propiedad de estimular directamente GLK o inhibir la interacción GLK/GLKRP. La síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo por métodos estándar de química orgánica, bien conocidos en la técnica, por ejemplo por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, o por resolución de una forma racémica. Debe entenderse también que ciertos compuestos pueden existir en formas tautómeras, y que la invención se refiere también a cualquiera y a la totalidad de las formas tautómeras de los compuestos de la invención que activan GLK.
Compuestos preferidos de Fórmula (IIf) son aquellos en los cuales se aplican una cualquiera o más de las condiciones siguientes:
(4) cada X se selecciona independientemente de:
-Z-, -CH=CH-Z-, -O-Z-, -C(O)-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO_{2}-Z-, -N(R^{6})-Z-, -N(R^{6})CO-Z-, -CON(R^{6})-Z-, -N(R^{6})-C(O)-Z-O-Z-, -SO_{2}N(R^{6})-Z-, - N(R^{6})SO_{2}-Z- o -O-Z-N(R^{6})-Z-;
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente, cada X se selecciona de:
-Z-, -CH=CH-Z-, -O-Z-, -C(O)-Z-, -C(O)O-Z-, , -C(O)-Z-O-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z-, -N(R^{6})-Z-, -N(R^{6})CO-Z-, -N(R^{6})-C(O)-Z-O-Z- o -O-Z-N(R^{6})-Z-;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada X se selecciona de:
-Z-, -CH=CH-Z-, -O-Z-, -C(O)-Z-, -C(O)O-Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R^{6})-Z-, o -N(R^{6})CO-Z-;
\vskip1.000000\baselineskip
lo más preferible, cada X se selecciona de:
-CH=CH-Z-, -O-Z- o -C(O)-Z-.
\vskip1.000000\baselineskip
cada Z se selecciona independientemente de:
un enlace directo, -(CH_{2})_{1-2}, o un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{p}-C(R^{6a})_{2}-(CH_{2})_{q}-, en la que R^{6a} se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-4};
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente, un enlace directo, -(CH_{2})_{1-2}- o un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{p}-C(R^{6a})_{2}-(CH_{2})_{q}-, en la que R^{6a} se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-4}, y p y q son independientemente 0 ó 1;
lo más preferible, cada Het-Z^{1} se selecciona de:
morfolino-Z'-, piperidinilo-Z^{1}-, piperazinilo-Z^{1}-, pirrolidinilo-Z^{1}-, tetrahidro-2H-piranilo-Z^{1}-, isoxazolilo-Z^{1}-, oxazolilo-Z^{1}-, piridilo-Z^{1}-, tiazolilo-Z^{1} - o tienilo-Z^{1}-,
\vskip1.000000\baselineskip
cada Z^{1} se selecciona independientemente de:
un enlace directo, -(CH_{2})_{1-2}, o un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{p}-C(R^{6a})_{2}-(CH_{2})_{q}-, en la que R^{6a} se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-4}; preferiblemente, un enlace directo, -(CH_{2})_{1-2}- o un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{p}-C(R^{6a})_{2}-(CH_{2})_{q}-, en la que R^{6a} se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-2}, y p y q son independientemente 0 ó 1; de modo más preferible un enlace directo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})- o -(CH_{2})_{2}-; lo más preferible, un enlace directo, -CH_{2}- o -(CH_{2})_{2}-;
\vskip1.000000\baselineskip
(5) Z, dentro de la definición de X, es un enlace directo, y Z^{1} es un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{p}-C(R^{6a})_{2}-(CH_{2})_{q}-;
\newpage
(6) cada R^{4} se selecciona independientemente de halo, CH_{3-a}F_{a} (idealmente CF_{3}), OCH_{3-a}F_{a} (idealmente OCF_{3}), CN, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, COOH, C(O)O-alquilo C_{1-6}, (CH_{2})_{0-3}COOH, O(CH_{2})_{0-3}COOH, CO-fenilo, CONH_{2}, CONH-fenilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}-alquilo C_{1-6}, OH, o fenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos R^{5}, en el que R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o C(O)O-alquilo C_{1-6};
preferiblemente, cada R^{4} se selecciona de halo, CN, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} o COOH;
\vskip1.000000\baselineskip
(7) cada R^{5} se selecciona de:
alquilo C_{1-6}, fenilo, heterociclilo o cicloalquilo C_{3-7};
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente, cada R^{5} se selecciona de:
alquilo C_{1-6}, tetrahidrofuranilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tienilo, 1,3-benzodioxol, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
\vskip1.000000\baselineskip
lo más preferible, cada R^{5} se selecciona de:
CH_{3}, C_{2}H_{5}, prop-2-ilo, tetrahidrofuranilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo o ciclopentilo;
\vskip1.000000\baselineskip
(8) cada X^{1} se selecciona independientemente de:
un enlace directo, -Z-, -O-C(O)-Z-, -C(O)-O-Z-, -C(O)-Z-, -N(R^{6})-C(O)-Z-, -C(O)-N(R^{6})-Z-, -S(O_{2})-Z-, -N(R^{6})SO_{2}-Z- o -SO_{2}N(R^{6})-Z-;
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente, cada X^{1} se selecciona independientemente de:
un enlace directo, -Z-, -O-C(O)-Z-, -C(O)-Z-, N(R^{6})-C(O)-Z- o -S(O_{2})-Z-;
\vskip1.000000\baselineskip
lo más preferible, cada X^{1} se selecciona independientemente de:
un enlace directo, -CH_{2}-, -O-C(O)-, -C(O)-, -N(CH_{3})-C(O)-CH_{2}- o -S(O)_{2}-;
\vskip1.000000\baselineskip
(9) sustituyentes opcionales en R^{5} se seleccionan independientemente de:
OH, CN, NH_{2}, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} o halo;
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente, los sustituyentes opcionales en R^{5} se seleccionan independientemente de:
OH, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} o halo;
\vskip1.000000\baselineskip
lo más preferible, los sustituyentes opcionales en R^{5} se seleccionan independientemente de:
OH, CH_{3}, t-butilo, OCH_{3}, cloro o fluoro;
\vskip1.000000\baselineskip
(10) R^{3} es un heterociclilo (preferiblemente un grupo heterociclilo nitrogenado), opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{7};
preferiblemente, R^{3} es un heterociclilo seleccionado de los siguientes:
8
800
más preferiblemente, R^{3} se selecciona de:
tiazol, tiadiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirazol, pirimidina, isoxazol, furano, benzotiazol, bencimidazol y benzoxazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, R^{3} se selecciona de:
tiazol, benzotiazol, tiadiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirazol, imidazol, pirimidina, oxazol e indol.
\vskip1.000000\baselineskip
Lo más preferible, R^{3} se selecciona de:
piridina, tiazol o tiadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización adicional de la invención, R^{3} se selecciona de:
benzotiazol, tiazol, tiadiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirazol, pirimidina, isoxazol y furano.
\vskip1.000000\baselineskip
(11) R^{3} no está sustituido, o está sustituido con un solo grupo R^{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
(12) Cada R^{7} se selecciona independientemente de:
OH, CN, NH_{2}, SO_{3}H, tioxo, halo, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}-OH, O-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-halo, (CH_{2})_{0-3}COOH, (CH_{2})_{0-3}C(O)OR^{8}, (CH_{2})_{0-3}NH(CH_{2})_{0-3}R^{8}, (CH_{2})_{0-3}NHC(O)(CH_{2})_{0-3}R^{8}, (CH_{2})_{0-3}C(O)NH(CH_{2})_{0-3}R^{8}, -(CH_{2})_{0-3}S(O)_{0-2}R^{8}, -(CH_{2})_{0-3}N(R^{6})SO_{2}-R^{8}, (CH_{2})_{0-3}C(O)N(R^{6})S(O)_{2}R^{8} o (CH_{2})_{0-3}hete- rociclilo;
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{7} se selecciona de:
OH, CN, NH_{2}, SO_{3}H, tioxo, halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}-OH, O-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-halo, (CH_{2})_{0-1}COOH, (CH_{2})_{0-1}C(O)OR^{8}, (CH_{2})_{0-1}NH(CH_{2})_{0-2}R^{8}, (CH_{2})_{0-1}NHC(O)(CH_{2})_{0-2}R^{8}, (CH_{2})_{0-1}C(O)NH(CH_{2})_{0-2}R^{8}, -(CH_{2})_{0-2}S(O)_{0-2}R^{8}, -(CH_{2})_{0-1}N(R^{6})SO_{2}R^{8}, (CH_{2})_{0-1}C(O)N(R^{6})S(O)_{2}R^{8} o (CH_{2})_{0-1}hetero- ciclilo (preferiblemente, el heterociclilo se selecciona de furanilo, morfolino, 5-oxo-oxadiazolilo o tetrazolilo);
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, R^{7} se selecciona de:
COOH, C(O)O-alquilo C_{1-6}, (CH_{2})_{0-1}C(O)NH(CH_{2})_{0-2}R^{8}, (CH_{2})_{0-3}C(O)NHSO_{2}-R^{8} o (CH_{2})_{0-3}SO_{2}NHC(O)-R^{8};
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, R^{7} se selecciona de:
COOH, C(O)Oalquilo C_{1-6} o (CH_{2})_{0-1}C(O)NH(CH_{2})_{0-2}R^{8},
\vskip1.000000\baselineskip
(13) R^{8} se selecciona de:
hidrógeno, OH, COOH, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, -C(O)-O-alquilo C_{1-6}, alquil C_{0-6}-OC(O)alquilo C_{1-6}, N(R^{6})-alquilo C_{1-6}, arilo, heterociclilo o cicloalquilo C_{3-7};
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente, R^{8} se selecciona de:
hidrógeno, OH, COOH, CH_{3}, isopropilo, 2-metil-butilo, pent-3-ilo, -O-CH_{3}, -C(O)-O-C_{2}H_{5}, -CH_{2}-O-C(O)-CH_{3}, -CH_{2}-O-C(O)-C_{2}H_{5}, -C(CH_{3})_{2}-O-C(O)-CH_{3}, NH-isopropilo, NH-t-butilo, N(CH_{3})-CH_{3}, fenilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, tienilo, ciclopropilo o ciclobutilo;
\vskip1.000000\baselineskip
(14) sustituyentes opcionales preferidos en R^{8} se seleccionan independientemente de:
OH, CN, NH_{2}, halo o alquilo C_{1-6};
\vskip1.000000\baselineskip
sustituyentes opcionales más preferidos en R^{8} se seleccionan independientemente de:
OH, halo o alquilo C_{1-6};
\vskip1.000000\baselineskip
sustituyentes opcionales más preferidos en R^{8} se seleccionan independientemente de:
OH, cloro, fluoro y CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupos más preferidos adicionales de compuestos de la invención en uno cualquiera de los grupos (I)-(XI) anteriores son:
X se selecciona independientemente de: -O-Z-, SO_{2}N(R^{6})-Z- o -N(R^{6})-Z-;
Z es un enlace directo o -CH_{2}-;
Z^{1} se selecciona de un enlace directo, -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}- o
9
y
R^{3} es tal como se define anteriormente en el compuesto de fórmula (IIf);
o una sal o solvato del mismo.
Grupos más preferidos de compuestos de la invención en uno cualquiera de lso grupos (I)-(XI) anteriores son:
R^{3} está sustituido con al menos un grupo R^{7}, (preferiblemente un grupo R^{7});
R^{7} es un grupo de la fórmula (CH_{2})_{0-3}NH(CH_{2})_{0-3}R^{8}, (CH_{2})_{0-3}N(R^{6})S(O_{2})R^{8} o (CH_{2})_{0-3}heterociclilo (preferiblemente 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o -tetrazol-5-ilo);
R^{3}, R^{6} y R^{8} son como se define arriba en un compuesto de Fórmula (IIf); o una sal o solvato del mismo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un compuesto de la invención que es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácidos con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un derivado de benzoxazinona de la invención que es suficientemente ácido es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalino-térreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Una característica adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (IIf) como se ha definido arriba, o una sal o solvato del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (IIf) como se define arriba, para uso como medicamento;
con la condición de que cuando R^{3} sea 2-piridilo y X sea distinto de -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N((R^{6})-C(O)-Z-O-Z- o -O-Z-N(R^{6})-Z-, entonces R^{3} no puede estar mono-sustituido en la posición 4 con un grupo R^{7} seleccionado de COOH o C(O)O-alquilo C_{1-6}.
Adicionalmente de acuerdo con la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (IIf) para uso en la preparación de un medicamento para tratamiento de una enfermedad mediada por GLK, en particular diabetes tipo 2.
El compuesto se formula convenientemente como una composición farmacéutica para uso de esta manera.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de enfermedades mediadas por GLK, especialmente diabetes, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (IIf), o una sal o solvato del mismo, a un mamífero que necesite de dicho tratamiento.
Enfermedades específicas que pueden tratarse mediante el compuesto o composición de la invención incluyen: reducción de la glucemia en Diabetes Mellitus tipo 2 sin riesgo serio de hipoglucemia (y potencial para tratar tipo 1), dislipidemia, obesidad, resistencia a la insulina, síndrome metabólico X, y tolerancia deteriorada a la glucosa.
Así pues, como se ha expuesto anteriormente, el sistema GLK/GLKRP puede describirse como una diana potencial de "Diabesidad" (de beneficio tanto en la Diabetes como en la Obesidad). Así, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (IIf) o sal o solvato del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento combinado o en la prevención de diabetes y obesidad.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (IIf), o sal o solvato del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento o la prevención de la obesidad.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento combinado de obesidad y diabetes administrando una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (IIf), o una sal o solvato del mismo, a un mamífero que necesite de dicho tratamiento.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de la obesidad administrando una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (IIf), o una sal o solvato del mismo, a un mamífero que necesite de dicho tratamiento.
Las composiciones de la invención pueden encontrarse en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o disoluciones o suspensiones acuosas o aceitosas), para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido), o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceitosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, o como un supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.
Excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de comprimido incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de comprimidos pueden carecer de recubrimiento, o pueden estar recubiertas, ya sea para modificar su disgregación y la absorción subsiguiente del ingrediente activo en el tubo digestivo, o bien para mejorar su estabilidad y/o aspecto, utilizando en cualquier caso agentes y procedimientos de recubrimiento convencionales bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden encontrarse en forma de cápsulas de gelatina duras, en las cuales el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas, en las cuales el ingrediente activo está mezclado con agua o un aceite, tal como aceite de cacahuete, aceite de parafina, o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen generalmente el ingrediente activo en forma finamente pulverizada, junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes, tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo poli(estearato de oxietileno)), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenooxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tales como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenooxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tales como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo), antioxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartamo).
Las suspensiones aceitosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco), o en un aceite mineral (tal como aceite de parafina). Las suspensiones aceitosas pueden contener también un agente espesante, tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes tales como los indicados anteriormente, y agentes saborizantes, para proporcionar una preparación agradable al paladar. Estas composiciones se pueden conservar por adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para preparación de una suspensión acuosa por adición de agua contienen generalmente el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ilustran por los ya mencionados anteriormente. Pueden estar presentes también excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden encontrarse también en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase de aceite puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, tal como, por ejemplo, aceite de parafina, o una mezcla de cualquiera de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas de origen natural, tales como goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural, tales como haba de soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos con anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán), y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietilen-sorbitán. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes, saborizantes y conservantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes tales como glicerina, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa, y pueden contener también un agente emoliente, un conservante, un saborizante y/o un colorante.
Las composiciones farmacéuticas pueden encontrarse también en forma de una suspensión acuosa o aceitosa estéril inyectable, que puede formularse de acuerdo con procedimientos conocidos utilizando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril puede ser también una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo una solución en 1,3-butanodiol.
Las composiciones para administración por inhalación se pueden encontrar en forma de un aerosol convencional a presión, dispuesto para dispensar el ingrediente activo como un aerosol que contiene sólido finamente dividido o gotitas líquidas. Pueden utilizarse propelentes convencionales de aerosoles, tales como hidrocarburos fluorados o hidrocarburos volátiles, y el dispositivo aerosol está dispuesto convenientemente para dispensar una cantidad medida de ingrediente activo.
Para información adicional sobre formulación, se remite al lector al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente de la Junta Editorial), Pergamon Press 1990.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación individual variará necesariamente con el hospedante tratado y con la vía particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos contendrá generalmente, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g de agente activo mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, que puede variar de alrededor de 5 hasta alrededor de 98 por ciento en peso de la composición total. Formas unitarias de dosificación contendrán por regla general alrededor de 1 mg hasta alrededor de 500 mg de un ingrediente activo. Para información adicional sobre Vías de Administración y Regímenes de Dosificación, se remite al lector al Capitulo 25.3 en el Volumen
5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente de la Junta Editorial), Pergamon Press 1990.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula (IIf) variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y gravedad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o paciente, y la vía de administración, de acuerdo con principios de medicina bien conocidos.
En la utilización de un compuesto de la Fórmula (IIf) con fines terapéuticos o profilácticos, el mismo se administrará generalmente de tal modo que se reciba una dosis diaria comprendida en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 75 mg por kg de peso corporal, administrada si se requiere en dosis divididas. Por regla general se administrarán dosis menores cuando se emplea una vía parenteral. Así, por ejemplo, para administración intravenosa, se utilizará generalmente una dosis comprendida en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal. Análogamente, para administración por inhalación, se utilizará una dosis comprendida en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 25 mg por kg de peso corporal. No obstante, se prefiere la administración oral.
El aumento de la actividad de GLK descrito en esta Memoria puede aplicarse como terapia individual, o puede implicar, además del objeto de la presente invención, una o más sustancias y/o tratamientos distintos. Un tratamiento conjunto de este tipo puede conseguirse mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. El tratamiento simultáneo puede ser un solo comprimido, o en comprimidos separados. Por ejemplo, en el tratamiento de la diabetes mellitus, la quimioterapia puede incluir las siguientes categorías principales de tratamiento:
1)
insulina y análogos de insulina;
2)
secretagogos de insulina, incluyendo sulfonilureas (por ejemplo, glibenclamida, glipizida) y reguladores de glucosa prandial (por ejemplo, repaglinida, nateglinida);
3)
agentes sensibilizadores de la insulina, incluyendo agonistas de PPARg (por ejemplo, pioglitazona y rosiglitazona);
4)
agentes que reprimen la producción hepática de glucosa (por ejemplo, metformina);
5)
agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa por el intestino (por ejemplo, acarbosa);
6)
agentes diseñados para tratar las complicaciones de la hiperglucemia prolongada;
7)
agentes anti-obesidad (por ejemplo, sibutramina y orlistat);
8)
agentes anti-dislipidemia, tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas, v.g. pravastatina); agonistas de PPAR\alpha (fibratos, v.g. gemfibrozil); secuestrantes de ácidos biliares (colestiramina); inhibidores de la absorción de colesterol (estanoles de plantas, inhibidores sintéticos); inhibidores de la absorción de ácidos biliares (IBATi) y ácido nicotínico y análogos (niacina y formulaciones de liberación lenta);
9)
agentes antihipertensivos tales como \beta-bloqueantes (v.g. atenolol, inderal); inhibidores de la ACE (v.g. lisinopril); antagonistas del calcio (v.g. nifedipina); antagonistas de los receptores de angiotensinas (v.g. candesartán), antagonistas y agentes diuréticos (v.g. furosemida, benztiazida);
10)
moduladores de la hemostasis, tales como antitrombóticos, activadores de la fibrinolisis y agentes antiplaquetarios; antagonistas de la trombina; inhibidores del factor Xa; inhibidores del factor VIIa); agentes antiplaquetarios (v.g. aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina y análogos de bajo peso molecular, hirudina) y warfarina; y
11)
agentes anti-inflamatorios, tales como fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (v.g. aspirina) y agentes anti-inflamatorios esteroideos (v.g. cortisona).
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos individuales producidos como productos finales en los Ejemplos expuestos más adelante, y sales y solvatos de los mismos.
Un compuesto de la invención, o una sal del mismo, se puede preparar por cualquier procedimiento conocido que sea aplicable a la preparación de compuestos de este tipo o compuestos estructuralmente afines. Tales procedimientos se ilustran mediante los siguientes esquemas representativos (Rutas 1-18), en los cuales los grupos variables tienen cualquiera de los significados definidos para la Fórmula (I), a no ser que se indique otra cosa. Los grupos funcionales pueden protegerse y desprotegerse utilizando métodos convencionales. Para ejemplos de grupos protectores tales como los grupos protectores de amino y ácido carboxílico (así como medios de formación y desprotección eventual), véase T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
La condensación de un ácido con una amina heterocíclica (Ruta 1) se utiliza en la preparación de compuestos de la invención, o en la preparación de compuestos intermedios para los productos finales. Después, sobre estos compuestos intermedios, se pueden llevar a cabo una o más reacciones adicionales (tales como hidrólisis de ésteres, Rutas 2a y 2b). La reacción de formación de amidas (Ruta 1) se logra óptimamente por la vía del cloruro de ácido, que se prepara usualmente utilizando cloruro de oxalilo. Sin embargo, pueden emplearse también métodos alternativos para la formación del cloruro de ácido (tales como trifenil-fosfina fijada a resina, con tetracloruro de carbono y diclorometano). Adicionalmente, se pueden utilizar métodos alternativos de formación del enlace de amida (tales como un agente de acoplamiento peptídico tal como EDC o HATU, con o sin aditivos tales como DIPEA o DMAP).
Las rutas preparativas restantes (Rutas 2-18) consisten en la manipulación ulterior del compuesto con el enlace de amida incorporado. En las Rutas 19-29 se resumen rutas preparativas adicionales. En los ejemplos que siguen se proporcionan ejemplos de las Rutas 1-29. Los reactivos y condiciones dados tienen por objeto servir únicamente de ilustración, pudiendo emplearse generalmente métodos alternativos.
Ruta 1
10
Otras reacciones de formación de amidas incluyen:
1a:
cloruro de oxalilo en presencia de un disolvente o base adecuado(a);
1b:
reactivos de acoplamiento tales como HATU o EDAC en presencia de un disolvente o base adecuado(a); y
1c:
POCl3/piridina, de acuerdo con Dirk T.S. Rijkers, Hans P.H.M. Adams, H. Coenraad Hemker, Godefridus I. Tesser; Tetrahedron, 1995, 51(41), p. 11235-11250.
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta 2a y 2b
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta 3
12 
\newpage
Ruta 4
13 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta 5
14 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta 6
15 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta 7
16 
\newpage
Ruta 7b
17
Ruta 7c
18
Ruta 8
19
Ruta 9
20
Ruta 10
21
Ruta 11
22
23 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta 12
24 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta 13
25 
\newpage
Ruta 14
26
Ruta 15
27
Ruta 16
28
Ruta 17
29
Ruta 18
30
Ruta 19
31 
\newpage
Ruta 20
32 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta 21
33 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta 22
34 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta 23
35 
\newpage
Ruta 24
36 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta 25
37 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta 26
38 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta 27
39 
\newpage
Ruta 28
40 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta 29
41
Como característica adicional de la invención, se proporcionan procedimientos para la síntesis de los compuestos de Fórmula (IIf). Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (IIf) que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IIIa) con un compuesto de Fórmula (IIIb),
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que X^{1} es un grupo saliente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
b) para compuestos de Fórmula (IIf) en la que R^{3} está sustituido con -(CH_{2})_{0-3}CO_{2}H, desproteger un compuesto de Fórmula (IIIc),
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P^{1} es un grupo protector;
\newpage
c) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IIId) con un compuesto de Fórmula (IIIe),
44
en las que X' y X'' comprenden grupos que, cuando se hacen reaccionar juntos, forman el grupo X;
\vskip1.000000\baselineskip
d) para un compuesto de Fórmula (IIf) en la que X o X^{1} es -SO-Z- o -SO_{2}-Z-, oxidar el compuesto correspondiente de Fórmula (IIf) en la que X o X^{1} es respectivamente -S-Z-;
\vskip1.000000\baselineskip
e) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IIIf) con un compuesto de Fórmula (IIIg),
45
en la que X^{2} es un grupo saliente;
y después, si es necesario:
i)
convertir un compuesto de Fórmula (IIf) en otro compuesto de Fórmula (IIf);
ii)
eliminar cualesquiera grupos protectores;
iii)
formar una sal o solvato del mismo.
Las condiciones de reacción específicas para las reacciones anteriores son las siguientes:
Proceso a) - como se describe anteriormente para la Ruta 1);
Proceso b) - como se describe anteriormente para la Ruta 2);
Proceso c) - ejemplos de este proceso son los siguientes:
(i)
para formar un grupo en el que X es -O-Z-, X' es un grupo de fórmula HO-Z- y X'' es un grupo saliente (alternativamente, X' es un grupo de fórmula L^{2}-Z- en la que L^{2} es un grupo saliente y X'' es un grupo hidroxilo), los compuestos de Fórmula (IIId) y (IIIe) se hacen reaccionar juntos en un disolvente adecuado, tal como DMF o THF, con una base tal como hidruro de sodio o terc-butóxido de potasio, a una temperatura comprendida en el intervalo de 0 a 100ºC, utilizando opcionalmente catálisis con metales, tales como paladio sobre carbón o yoduro cuproso;
(ii)
para formar un grupo en el que X es N(R^{6})-Z-, X' es un grupo de fórmula H-(R^{6})N-Z- y X'' es un grupo saliente (alternativamente, X' es un grupo de fórmula L^{2}-Z- en la que L^{2} es un grupo saliente y X'' es un grupo de fórmula -N(R^{6})-H), los compuestos de Fórmula (IIId) y (IIIe) se hacen reaccionar juntos en un disolvente adecuado, tal como THF, un alcohol o acetonitrilo, utilizando un agente reductor tal como ciano-borohidruro de sodio o trisacetoxiborohidruro de sodio a temperatura ambiente;
(iii)
para formar un grupo en el que X es -SO_{2}N(R^{6})-Z-, X' es un grupo de fórmula H-N(R^{6})-Z- en la que L^{2} es un grupo saliente, y X'' es un grupo sulfonilo activado, tal como un grupo de fórmula -SO_{2}-Cl, los compuestos de Fórmula (IIId) y (IIIe) se hacen reaccionar juntos en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno, THF o piridina, en presencia de una base tal como trietilamina o piridina a temperatura ambiente;
(iv)
para formar un grupo en el que X es -N(R^{6})SO_{2}-Z-, X' es un grupo sulfonilo activado, tal como un grupo de fórmula Cl-SO_{2}-Z-, y X'' es un grupo de fórmula -N(R^{6})-L^{2} en la que L^{2} es un grupo saliente, los compuestos de Fórmula (IIId) y (IIIe) se hacen reaccionar juntos en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno, THF o piridina, en presencia de una base tal como trietilamina o piridina a temperatura ambiente;
(v)
para formar un grupo en el que X es -C(O)N(R^{6})-Z-, X' es un grupo de fórmula H-N(R^{6})-Z- en la que L^{2} es un grupo saliente, y X'' es un grupo carbonilo activado, tal como un grupo de fórmula -C(O)-Cl, los compuestos de Fórmula (IIId) y (IIIe) se hacen reaccionar juntos en un disolvente adecuado, tal como THF o cloruro de metileno, en presencia de una base tal como trietilamina o piridina a temperatura ambiente;
(vi)
para formar un grupo en el que X es -N(R^{6})C(O)-Z-, X' es un grupo carbonilo activado tal como un grupo de fórmula Cl-C(O)-Z-, y X'' es un grupo de fórmula -N(R^{6})-L^{2} en la que L^{2} es un grupo saliente, los compuestos de Fórmula (IIId) y (IIIe) se hacen reaccionar juntos en un disolvente adecuado, tal como THF o cloruro de metileno, en presencia de una base tal como trietilamina o piridina a temperatura ambiente;
(vii)
para formar un grupo en el que X es -CH=CH-Z-, se puede utilizar una reacción de Wittag o una reacción de Wadsworth-Emmans Homer. Por ejemplo, X' termina en un grupo aldehído y Het-Z^{1}-X'' es un derivado de fosfina de la fórmula Het-Z^{1}-C^{-}H-P^{+}PH_{3} que se pueden hacer reaccionar juntos en una base fuerte, tal como hidruro de sodio o terc-butóxido de potasio, en un disolvente adecuado tal como THF a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 100ºC.
Proceso d) - La oxidación de un compuesto de Fórmula (I), en la que X o X^{1} es -S-Z-, es bien conocida en la técnica, por ejemplo, la reacción con ácido metacloroperbenzoico (MCPBA) en presencia de un disolvente adecuado tal como diclorometano a temperatura ambiente. Si se utiliza un exceso de MCPBA, se obtiene un compuesto de Fórmula (I) en la que X es -S(O_{2})-.
Proceso e) - La reacción de un compuesto de Fórmula (IIIf) con un compuesto de Fórmula (IIIg) se puede realizar en un disolvente polar, tal como DMF, o en un disolvente no polar, tal como THF, con una base fuerte, tal como hidruro de sodio o terc-butóxido de potasio, a una temperatura comprendida entre 0 y 100ºC, utilizando opcionalmente catálisis con metales, tales como paladio sobre carbón o yoduro cuproso.
Durante el proceso de preparación, puede ser ventajoso utilizar un grupo protector para un grupo funcional. Los grupos protectores se pueden eliminar mediante cualquier método conveniente, como se describe en la bibliografía, o conocido por el químico experto y que sea apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, seleccionándose dichos métodos de tal modo que efectúen la eliminación del grupo protector con una alteración mínima de los grupos situados en cualquier otro lugar de la molécula.
Por conveniencia, a continuación se dan ejemplos específicos de grupos protectores, en los cuales "inferior" significa que el grupo al que se aplica tiene preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Debe entenderse que estos ejemplos no son exhaustivos. En los casos en que se den a continuación ejemplos específicos de métodos para la eliminación de grupos protectores, éstos son, asimismo, no exhaustivos. El uso de grupos protectores y métodos de desprotección no mencionados específicamente está por supuesto comprendido dentro del alcance de la invención.
Un grupo protector de carboxi puede ser el resto de un alcohol alifático o aralifático formador de éster, o de un silanol formador de éster (conteniendo dicho alcohol o silanol preferiblemente 1-20 átomos de carbono). Ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo (C1-12) de cadena lineal o ramificada (es decir, isopropilo, t-butilo); grupos alcoxi inferior-alquilo inferior (es decir, metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo); grupos aciloxi alifático inferior-alquilo inferior (es decir, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo); grupos alcoxi inferior-carboniloxi-alquilo inferior (es decir, 1-metoxicarboniloxietilo, 1-etoxicarbonil-oxietilo); grupos aril-alquilo inferior (es decir, p-metoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (es decir, trimetilsililo y t-butildimetilsililo); grupos tri-(alquilo inferior)silil-alquilo inferior (es decir, trimetilsililetilo); y grupos alquenilo (C2-6) (es decir, alilo y viniletilo).
Métodos particularmente apropiados para la eliminación de grupos protectores de carboxilo incluyen, por ejemplo, hidrólisis catalizada por ácidos, metales o enzimas.
Ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen grupos alquenilo inferior (es decir, alilo); grupos alcanoílo inferior (es decir, acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (es decir, t-butoxicarbonilo); grupos alquenilo inferior-oxicarbonilo (es decir, aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (es decir, benzoiloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo); grupos tri-alquilo inferior/arilsililo (es decir, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo); grupos aril-alquilo inferior (es decir, grupos bencilo); y grupos tri-aril-alquilo inferior (es decir, trifenilmetilo).
Ejemplos de grupos protectores de amino incluyen formilo, grupos aralquilo (es decir, bencilo y bencilo sustituido, es decir, p-metoxibencilo, nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos di-p-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (es decir, t-butoxicarbonilo); alquenilo inferior-oxicarbonilo (es decir, aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (es decir, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo; trialquilsililo (es decir, trimetilsililo y t-butildimetilsililo); alquilideno (es decir, metilideno); bencilideno y grupos bencilideno sustituidos.
Métodos apropiados para eliminar grupos protectores de hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas, o fotolíticamente para grupos tales como o-nitrobenciloxicarbonilo, o con iones fluoruro para grupos sililo.
Ejemplos de grupos protectores para grupos amida incluyen aralcoximetilo (es decir, benciloximetilo y benciloximetilo sustituido); alcoximetilo (es decir, metoximetilo y trimetilsililetoximetilo); tri-alquil/arilsililo (es decir, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo); tri-alquil/arilsililoximetilo (es decir, t-butildimetilsililoximetilo, t-butildifenilsililoximetilo); 4-alcoxifenilo (es decir, 4-metoxifenilo); 2,4-di(alcoxi)fenilo (es decir, 2,4-dimetoxifenilo); 4-alcoxibencilo (es decir, 4-metoxibencilo); 2,4-di(alcoxi)bencilo (por ejemplo, 2,4-di-(metoxi)bencilo); y alqu-1-enilo (es decir, alilo, but-1-enilo y vinilo sustituido, es decir, 2-fenilvinilo).
Pueden introducirse grupos aralcoximetilo en el grupo amida haciendo reaccionar este último grupo con el cloruro de aralcoximetilo apropiado, y se pueden eliminar mediante hidrogenación catalítica. Pueden introducirse grupos alcoximetilo, tri-alquil/arilsililo y tri-alquil/sililoximetilo haciendo reaccionar la amida con el cloruro apropiado, y eliminando con ácido o, en el caso de los grupos que contienen sililo, con iones fluoruro. Los grupos alcoxifenilo y alcoxibencilo se introducen convenientemente por arilación o alquilación con un haluro apropiado, y se eliminan por oxidación con nitrato cérico-amónico. Finalmente, los grupos alqu-1-enilo se pueden introducir haciendo reaccionar la amida con el aldehído apropiado, y pueden eliminarse con ácido.
Los ejemplos siguientes se dan con fines ilustrativos y no tienen por objeto limitar el alcance de esta Solicitud. Cada compuesto ilustrado representa un aspecto particular e independiente de la invención. En los ejemplos no limitantes que siguen, a no ser que se indique otra cosa:
(i)
las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de acabado se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales, tales como agentes secantes, por filtración;
(ii)
las operaciones se realizaron a la temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25ºC, y en una atmósfera de gas inerte, tal como argón o nitrógeno;
(iii)
los rendimientos se dan únicamente para ilustración y no son necesariamente el máximo alcanzable;
(iv)
las estructuras de los productos finales de la Fórmula (I) se confirmaron por resonancia magnética nuclear (RMN) (generalmente de protón) y técnicas espectrales de masas; los valores del desplazamiento químico en la resonancia magnética de protón se midieron en la escala delta, y las multiplicidades de los picos se muestran según lo siguiente: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, ancho; q, cuartete; quin, quintete;
(v)
los intermedios no se caracterizaron totalmente por lo general, y la pureza se evaluó mediante cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC), infrarrojo (IR) o análisis de RMN;
(vi)
la cromatografía se realizó sobre sílice (gel de sílice Merck 60, 0,040-0,063 mm, mallas 230-400); y
(vii)
los cartuchos Biotage hacen referencia a cartuchos de sílice pre-compactada (desde 40 g hasta 400 g), eluidos utilizando una bomba y sistema colector de fracciones Biotage; Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, Reino Unido.
Abreviaturas
ADDP
(azodicarbonil)dipiperidina;
DCM
diclorometano;
DEAD
diazocarboxilato de dietilo;
DIAD
azodicarboxilato de diisopropilo;
DIPEA
diisopropiletilamina;
DMSO
dimetilsulfóxido;
DMF
dimetilformamida;
DtAD
azodicarboxilato de di-t-butilo;
EDAC/EDC
hidrocloruro de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida;
HATU
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzo-triazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio;
LCMS
cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas
MPLC
cromatografía de líquidos de media presión;
TA
temperatura ambiente; y
THF
tetrahidrofurano.
Métodos Genéricos para alquilación de ésteres de mono- y di-hidroxibenzoato
Los métodos de alquilación genéricos siguientes se citan en los Ejemplos que figuran a continuación.
46
Método Genérico A
Síntesis de diéteres simétricos (R1 = R2)
47
Se disolvió 3,5-dihidroxibenzoato de metilo (74,1 g, 0,44M) en dimetilformamida (400 ml), se añadió carbonato de potasio (152 g, 1,10M), se agitó durante 15 minutos, después se añadió cloruro de 2-clorobencilo (117 ml, 0,92M), y se calentó a 100ºC en atmósfera de argón. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró a vacío, se diluyó con agua (800 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 600 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío para dar un aceite pardo que se trituró con éter dietílico/isohexano para dar el compuesto (a) como un sólido blanquecino (195 g, 100%); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 3,81 (3H, s); 5,18 (4H, s), 6,98 (1H, m); 7,16 (1H, d); 7,36 (4H, m); 7,50 (2H, m); 7,58 (2H, m).
Método Genérico B
Síntesis de diéteres asimétricos (R1 \neq R2)
48
Se disolvió 3,5-dihidroxibenzoato de metilo (16,8 g, 0,1 mol) en dimetilformamida (180 ml), se añadió carbonato de potasio en polvo (27,6 g, 0,2 mol), seguido de 2-yodopropano (10 ml, 0,1 mol), y la suspensión resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1 l) y se extrajo con éter dietílico (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar un aceite dorado pálido que se trituró con tolueno y se filtró para eliminar el éter de partida sin reaccionar. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se cromatografió (cartuchos Biotage 2 x 90 g, eluyendo con isohexano que contenía acetato de etilo (10% v/v aumentando hasta 15% v/v) para dar 3-hidroxi-5-isopropiloxi-benzoato de metilo como un sólido incoloro (5,3 g, 25%); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 1,2 (6H, d); 3,8 (3H, s), 4,6 (1H, hept); 6,55 (1H, m); 6,85 (1H, m); 6,95 (1H, m); 9,8 (1H, s).
Se disolvió 3-hidroxi-5-isopropiloxi-benzoato de metilo (1,5 g, 7,2 mmol) en dimetilformamida (10 ml), se añadió carbonato de potasio (2,5 g, 18 mmol), seguido de 2-bromobutano (1,2 ml, 11 mmoles), y la suspensión resultante se agitó durante 7 horas a 80ºC en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con hexano/acetato de etilo (1:1 v/v) y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para dar un aceite incoloro que se cromatografió (columna ultrarrápida sobre sílice (20 g), eluyendo con isohexano que contenía acetato de etilo (5% v/v) para dar 3-(2-butiloxi)-5-isopropiloxi-benzoato de metilo como un aceite incoloro (1,06 g); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 0,9 (3H, t); 1,2 (3H, d+6H, d); 1,6 (2H, m); 3,85 (3H, s); 4,4 (1H, hept); 4,55 (1H, hept); 6,7 (1H, m); 7,0 (2H, m); m/z 267 (M+H)^{+}.
Método Genérico C
Síntesis de diéteres asimétricos (R1 \neq R2)
49
Se disolvió 3-hidroxi-5-isopropiloxi-benzoato de metilo (0,5 g, 2,4 mmoles) en diclorometano (10 ml), y se enfrió a 0ºC mientras se agitaba en atmósfera de argón; la disolución se trató sucesivamente con trifenilfosfina (soportada sobre Polymer, 1,19 g, 3,6 mmoles), alcohol furfurílico (0,23 ml, 2,7 mmoles) y azodicarboxilato de di-t-butilo (DtAD, 0,082 g, 3,5 mmoles), añadido gota a gota en diclorometano (4 ml), y la disolución resultante se agitó durante 1,5 horas. La reacción se monitorizó mediante hplc, y se añadieron reactivos adicionales hasta que se consumió el fenol de partida - los reactivos totales añadidos fueron trifenilfosfina (soportada sobre Polymer, 2,38 g, 3 eq.), alcohol furfurílico (0,53 ml, 2,5 eq.) y DtAD (1,64 g, 3 eq.). La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía (columna ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con isohexano que contenía acetato de etilo (5% v/v) para dar 3-(2-furil-metoxi)-5-isopropiloxi-benzoato de metilo como un aceite incoloro (0,225 g); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 1,25 (6H, d); 3,85 (3H, s); 4,65 (1H, hept); 5,1 (2H, s); 6,45 (1H, m); 6,6 (1H, m); 6,85 (1H, m); 7,05 (1H, m); 7,15 (1H, m); 7,75 (1H, m).
Método Genérico D
Síntesis de diéteres asimétricos
50
Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 0,74 ml, 3,7 mM) a (5-isopropoxi-3-metanol)-benzoato de metilo (0,56 g, 2,5 mM), trifenilfosfina (0,98 g, 3,7 mM) y 2-fluorofenol (0,24 ml, 2,7 mM) en DCM (40 ml), en argón a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, se concentró, se purificó sobre gel de sílice (10-15% de EtOAc/isohexano) y se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo pálido, que solidificó a alto vacío (0,71 g, 90%); RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,26 (d, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,64 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,16-7,26 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,58 (s, 1H).
Los métodos genéricos anteriores se dan únicamente para ilustración; se apreciará que condiciones alternativas que pueden utilizarse opcionalmente incluyen: uso de disolventes alternativos (tales como acetona o tetrahidrofurano), estequiometrías de reactivos alternativas, temperaturas de reacción alternativas y métodos alternativos de purificación.
Todos los datos analíticos (RMN y/o MS) eran consistentes con las estructuras propuestas.
Ejemplo de referencia A
Ruta 1
2-[3,5-Di-(2-clorobenciloxi)benzoil)amino]-tiazol
51
Se añadieron diisopropiletilamina (DIPEA, 0,34 ml, 2,0 mM) y después N,N-dimetilaminopiridina (DMAP, 12 mg, 0,1 mM) a una disolución de 2-aminotiazol (0,10 g, 1,0 mM) y cloruro del ácido 3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoico (0,42 g, 1,0 mM) en diclorometano (10 ml), en argón a temperatura ambiente. Después de 80 min., la mezcla de reacción se filtró, se lavó con diclorometano y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0,20 g, 41%); RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 5,24 (4H, s); 6,93 (1H, s); 7,26 (1H, d); 7,36-7,43 (6H, m), 7,50 (2H, m); 7,55 (1H, d); 7,61 (2H, m); 12,60 (1H, br s).
Condiciones alternativas que pueden utilizarse opcionalmente incluyen: uso de un disolvente alternativo, tal como tetrahidrofurano; uso de piridina como disolvente, con o sin la adición de DMAP o DIPEA; disolución del componente cloruro de ácido en el disolvente de elección, y adición del componente amina al mismo.
El material de partida requerido, cloruro del ácido 3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoico, compuesto (c), se preparó como sigue:
52
Se disolvió 3,5-dihidroxibenzoato de metilo (74,1 g, 0,44M) en dimetilformamida (400 ml), se añadió carbonato de potasio (152 g, 1,10M), se agitó durante 15 min., se añadió después cloruro de 2-clorobencilo (117 ml, 0,92M) y se calentó a 100ºC en atmósfera de argón. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a vacío, se diluyó con agua (800 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 600 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar un aceite pardo que se trituró con éter dietílico/isohexano para dar el compuesto (a) como un sólido blanquecino (195 g, 100%); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 3,81 (3H, s); 5,18 (4H, s); 6,98 (1H, m); 7,16 (1H, d); 7,36 (4H, m); 7,50 (2H, m); 7,58 (2H, m).
53
Se añadió hidróxido de sodio 2M (700 ml, 1,40M) a una disolución de compuesto (a), 3,5-di-(2-clorobenciloxi-benzoato de metilo (195 g, 0,45M) en metanol (600 ml)/tetrahidrofurano (150 ml), y se agitó durante 6 horas a 55ºC. Las sustancias orgánicas se separaron después a vacío, se acidificaron a pH 3-4 con ácido clorhídrico concentrado, se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó a alto vacío a 60ºC. Se obtuvo el compuesto (b) como un sólido incoloro (.2/3 NaCl) (199 g, 100%); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 5,18 (4H, s); 6,93 (1H, m); 7,15 (1H, d); 7,37 (4H, m); 7,49 (2H, m); 7,58 (2H, m).
54
Se añadió cloruro de oxalilo (7,91 ml, 91 mM) a una suspensión de compuesto (b), ácido 3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoico.2/3NaCl (18,3 g, 45,4 mM) en diclorometano (500 ml) que contenía dimetilformamida (4 gotas), en argón a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla de reacción se filtró en argón, se concentró a vacío y se destiló después azeotrópicamente con tolueno (2x) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (17,5 g, 100%); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 5,18 (4H, s); 6,94 (1H, m); 7,16 (1H, d); 7,35 (4H, m); 7,50 (2H, m); 7,58 (2H, m).
Ejemplo de referencia B
Ruta 2a
Ácido 2-[3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoil]-aminotiazol-5-carboxílico
55
Se trató una disolución de 2-[3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoil]-aminotiazol-5-carboxilato de etilo (158 mg, 0,28 mmoles) en THF (2 ml) con una disolución de hidróxido de sodio (0,57 ml de 2M, 1,4 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 40-50ºC, hasta que se obtuvo la hidrólisis completa (con monitorización por tlc, tiempo de reacción aproximado 2 horas). La disolución resultante se enfrió, se diluyó con agua (5 ml) y se acidificó a pH 1 utilizando HCl conc. El precipitado así formado se separó por filtración, se lavó (agua) y se secó para dar el compuesto del título como un sólido incoloro, 130 mg, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 5,25 (4H, s); 7,0 (1H, s); 7,4 (6H, m); 7,5 (2H, m); 7,6 (2H, m); 8,2 (1H, d).
El material de partida requerido se preparó mediante una ruta análoga a la dada en el Ejemplo A.
Ejemplo de referencia C
Ruta 2b
Ácido [3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoil]aminobenceno-3-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trato una suspensión de [3,5-di-2-clorobenciloxi)benzoil]-aminobenceno-3-carboxilato de metilo (455 mg, 1,04 mmol) en THF con una disolución de hidróxido de sodio (0,85 ml de 2M, 1,7 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, con monitorización mediante tlc. Se realizaron adiciones de metanol (3 gotas) y adiciones ulteriores de disolución de hidróxido de sodio (2 x 0,85 ml de 2M, 3,4 mmoles), hasta que se obtuvo la hidrólisis completa. La disolución resultante se diluyó con agua (30 ml) y se acidificó a pH 1 (HCl 2M); el precipitado así formado se separó por filtración, se lavó (agua) y se secó para dar el compuesto del título como un sólido incoloro, 328 mg, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 5,25 (4H, s); 7,0 (1H, s); 7,4 (6H, m); 7,5 (2H, m); 7,6 (2H, m); 8,2 (1H, d).
El material de partida de éster metílico requerido se preparó mediante un método análogo al dado en el Ejemplo A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia D
Ruta 3
2-[3,5-Di-(2-clorobenciloxi)benzoil]-amino-4-metil-aminometil-tiazol 
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 2-[3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoil)-(amino]-4-clorometiltiazol (56 mg, 0,10 mM) en metilamina al 33% en alcohol desnaturalizado (4 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se trituró con metanol, se filtró y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (30 mg, 57%); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 2,63 (3H, m); 4,16 (2H, m); 5,24 (4H, s); 6,99 (1H, s); 7,38-7,44 (7H, m); 7,52 (2H, m); 7,62 (2H, m); 9,06 (1H, br s); 12,75 (1H, br s).
Se preparó 2-[3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoil)-amino]-4-clorometiltiazol a partir de cloruro de 3,5-di-(2-clorobenciloxi)-benzoílo (preparado de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo A) y 2-amino-4-clorometil-tiazol (JACS, 1946, 68, 2155; preparado mediante la Ruta 1 descrita en el Ejemplo A).
\newpage
Ejemplo de referencia E
Ruta 4
2-[3,5-Di-(2-clorobenciloxi)benzoil)amino]-6-aminobenzotiazol 
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 2-[3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoil)-amino]-6-nitrobenzotiazol (235 mg, 0,40 mM) en acetato de etilo (40 ml), etanol (20 ml) y dimetilformamida (5 ml). Se añadió paladio al 5% sobre carbono (46 mg) en atmósfera de argón, y a continuación se agitó la mezcla de reacción en atmósfera de hidrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita, se concentró a vacío y se trituró con metanol para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (140 mg, 63%); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 5,19 (2H, br s); 5,23 (4H, s); 6,72 (1H, dd); 6,93 (1H, m); 7,03 (1H, m); 7,35-7,44 (7H, m); 7,51 (2H, m); 7,61 (2H, m); 12,46 (1H, br s).
Se preparó 2-[3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoil)-amino]-6-nitrobenzotiazol a partir de cloruro de 3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoílo (preparado de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo A) y 2-amino-6-nitrobenzotiazol (preparada mediante la Ruta 1 descrita en el Ejemplo A). RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 5,27 (4H, s); 7,03 (1H, s); 7,38-7,46 (4H, m); 7,49-7,55 (4H, m); 7,65 (2H, m); 7,93 (1H, d); 8,30 (1H, dd); 9,09 (1H, m); 13,28 (1H, br s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia F
Ruta 5
Ácido 5-[3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoil)amino]-[1,3,4]tiadiazol-2-sulfónico 
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió 5-[3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoil)-amino]-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol (200 mg, 0,38 mM) en NaOH 2M (5 ml), se enfrió (baño de hielo) y se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (0,16 ml, 1,54 mM), y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 40 horas, se filtró la mezcla de reacción, se lavó con agua y después con metanol, y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (122 mg, 57%); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 5,20 (4H, s); 6,68 (1H, m); 7,37 (4H, m); 7,45 (2H, m); 7,50 (2H, m); 7,62 (2H, m). MS (M-H^{+})^{-} 564, 566.
Se preparó 5-[3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoil)-amino]-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol a partir de cloruro de 3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoílo y 5-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-tiol (Maybridge) mediante la Ruta 1 como se describe en el Ejemplo A. RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO, valores \delta): 5,21 (4H, s); 6,98 (1H, m); 7,34-7,40 (6H, m); 7,50 (2H, m); 7,59 (2H, m). MS (M-H^{+})^{-} 516, 518.
\newpage
Ejemplo de referencia G
Ruta 6
Ácido 2-[(3-isopropiloxi-5-(2-clorobencilamino)-benzoil)amino]-5-tiazolcarboxílico
60
Se añadió 2-clorobenzaldehído (0,012 ml, 0,11 mM) a ácido 2-[(3-isopropoxi-5-aminobenzoil)amino]-5-tiazol-carboxílico (29 mg, 0,09 mM) y tamices moleculares 4A (90 mg) en metanol en atmósfera inerte a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se añadió cianoborohidruro de sodio (7 mg, 0,11 mM), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. Se filtró la mezcla de reacción, se concentró a vacío, se agitó el residuo con agua y se extrajo después con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (22 mg, 55%); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 1,22 (6H, d); 4,36 (2H, m); 4,58 (1H, m); 6,24 (1H, s); 6,47 (1H, m); 6,84 (2H, m); 7,26 (3H, m); 7,37 (2H, m); 7,45 (1H, M); 7,76 (1H, br s). MS [M-CO_{2}H]^{-} 400, 402.
El ácido 2-[(3-isopropiloxi-5-aminobenzoil)amino]-5-tiazolcarboxílico se preparó como sigue:
61
Se disolvió ácido 3-nitro-5-hidroxi-benzoico (6,1 g, 33,3 mM) en metanol (150 ml), se añadió ácido sulfúrico concentrado (2,0 ml), y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se añadió cuidadosamente hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (60 ml), y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (80 ml), y se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto (d) como un sólido amarillo pálido (6,0 g, 91%); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 3,85 (3H, s); 7,67 (1H, m); 7,75 (1H, m); 8,05 (1H, m); 10,88 (1H, br s).
62
Se añadió 2-yodopropano (0,54 ml, 5,4 mM) a una disolución de 3-nitro-5-hidroxi-benzoato de metilo (1,06 g, 5,4 mM) y carbonato de potasio (1,12 g, 8,1 mM) en dimetilformamida (15 ml), en atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 1 hora, se añadió después 2-yodopropano adicional (0,32 ml, 3,2 mM), y se continuó el calentamiento durante una hora más. La mezcla de reacción se concentró después a vacío, y se añadieron agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (40 ml), y se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró a vacío para dar el compuesto (e) como un aceite pardo movible; RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 1,30 (6H, s); 3,90 (3H, s); 4,84 (1H, m); 7,76 (1H, m); 7,89 (1H, m); 8,16 (1H, m).
63
Se añadió hidróxido de sodio 2M (12,3 ml, 24,7 mM) a una disolución de ácido metil-(3-nitro-5-isopropoxi)-benzoico (1,18 g, 4,9 mM) en metanol (60 ml) y se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró después a vacío, se acidificó a pH 1-2 con ácido clorhídrico 2M, se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó a alto vacío sobre gel de sílice. Se obtuvo el compuesto (f) como un sólido blanquecino (1,04 g, 94%); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 1,30 (6H, s); 4,81 (1H, m); 7,74 (1H, m); 7,85 (1H, m); 8,14 (1H, m). MS (M-H^{+})^{-} 224.
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de oxalilo (0,75 ml, 8,6 mM) a ácido 3-nitro-5-isopropoxi-benzoico (1,03 g, 4,3 mM) en diclorometano (50 ml) que contenía dimetilformamida (2 gotas), en atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno para dar un aceite anaranjado que se disolvió en diclorometano (40 ml). Se añadieron 2-aminotiazol-5-carboxilato de etilo (0,89 g, 5,1 mM), diisopropiletilamina (1,77 g, 10,3 mM) y N,N-dimetilaminopiridina (50 mg, 0,43 mM), y se agitó durante 1 hora en atmósfera de argón. Después de esto, la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo pardo pálido se purificó luego sobre gel de sílice utilizando 15 a 20% de acetato de etilo/isohexano como eluyente. Se obtuvo el compuesto (g) como un sólido amarillo pálido (1,56 g, 92%); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 1,32 (6H, d); 4,88 (1H, m); 7,87 (1H, s); 8,05 (1H, s); 8,14 (1H, s); 8,45 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió paladio al 10% sobre carbono (20 mg) en atmósfera de argón a una disolución de 2-[(3-isopropoxi-5-nitro)benzoilamino]-5-tiazolcarboxilato de etilo (209 mg, 0,53 mM) en acetato de etilo (35 ml). Se introdujo hidrógeno gaseoso, y la mezcla de reacción se agitó enérgicamente durante 18 h antes de filtrar a través de Celita y concentrar a vacío para dar el compuesto (h) como un sólido amarillo pálido (160 mg, 83%); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 1,25 (6H, d); 1,29 (3H, t); 4,28 (2H, q); 4,58 (1H, m), 5,31 (2H, br s); 6,33 (1H, m); 6,81 (1H, m); 6,87 (1H, s); 8,17 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidróxido de sodio 2M (0,3 ml, 0,57 mM) a una disolución de 2-[(3-isopropoxi-5-amino)benzoilamino]-5-tiazolcarboxilato de etilo (40 mg, 0,11 mM) en tetrahidrofurano (1,2 ml)/metanol (0,5 ml), y se calentó a 50ºC durante 5 horas y luego a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró después a vacío, se acidificó a pH 4-5 con ácido clorhídrico 2M, se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó a alto vacío sobre gel de sílice. Se obtuvo el compuesto (k) como un sólido rojo-pardo (35 mg, 100%); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 1,27 (6H, d); 4,63 (1H, m); 6,58 (1H, s); 7,05 (1H, s); 7,16 (1H, s); 8,14 (1H, s).
\newpage
Ejemplo de referencia H
Ruta 7
2-[(3,5-Dibenciloxibenzoil)amino]-5-aminopiridina
67
A una disolución agitada de 2-[(3,5-dibenciloxi-benzoil)amino]-5-nitropiridina (910 mg) en DMF (6 ml) se añadió polvo de cinc (1300 mg) y una disolución de cloruro férrico hexahidratado (1700 mg) en agua (6 ml). La mezcla resultante se agitó a 120ºC durante tres horas. Se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua (50 ml) y con salmuera (50 ml), y se secó sobre MgSO_{4}, y se eliminó después el material volátil mediante evaporación para dejar un sólido, que se secó a alto vacío durante 24 horas a 100ºC para dar el compuesto del título (518 mg) como un sólido, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 5,17 (m, 6H), 6,80 (s, 1H); 7,00 (d, 1H), 7,26 a 7,46 (m, 12H), 7,71 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 10,28 (br s, 1H). MS ES^{+} 426,52 (M+H)^{+}.
El material de partida 6-[(3,5-dibenciloxibenzoil)-amino]-3-nitropiridina requerido se preparó mediante un método análogo al dado en el Ejemplo A (Ruta 1) a partir de 2-amino-5-nitropiridina; RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 5,18 (s, 4H), 6,90 (s, 1H), 7,29-7,50 (m, 12H), 8,42 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 9,23 (s, 1H), 11,46 (br s, 1H). MS ES^{+} 456,12 (M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia I
Ruta 8
N-{6-[3,5-Dibenciloxibenzoil)amino]-piridin-3-il}-2-acetoxi-2-metil-propionamida
68
A una disolución agitada de 2-[(3,5-dibenciloxibenzoil)amino]-5-aminopiridina (200 mg) en THF (2 ml) y piridina (2 ml) se añadió una disolución de cloruro de 2-acetoxiisobutirilo (98 mg) en THF (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se eliminaron las materias volátiles por evaporación. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (25 ml) y con salmuera (25 ml), y se secó sobre MgSO_{4}. Las materias volátiles se eliminaron por evaporación para dejar una goma que se trituró en éter para dar el compuesto del título (211 mg) como un sólido, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,55 (s, 6H), 2,08 (s, 3H), 5,18 (s, 4H), 6,85 (s, 1H), 7,29 a 7,50 (m, 12H), 7,98 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 10,72 (s, 1H). MS ES^{-} 552,22 (M-H)^{-}.
Ejemplo de referencia J
Ruta 9
N-{6-[(3,5-Dibenciloxibenzoil)amino]-piridin-3-il}-2-hidroxi-2-metilpropionamida
69
A una suspensión agitada de N-{6-[(3,5-dibenciloxi-benzoil)amino]-piridin-3-il}-2-acetoxi-2-metil-propion-amida (158 mg) en metanol (10 ml) se añadió una disolución de LiOH.H2O (30 mg) en agua (1 ml) y THF (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se eliminaron las materias volátiles por evaporación. Se añadió agua al residuo (10 ml). Se acidificó con ácido clorhídrico 2M. El precipitado se separó por filtración, se lavó con acetato de etilo, y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título (120 mg) como un sólido, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,35 (s, 6H), 5,18 (s, 4H), 6,88 (s, 1H), 7,28 a 7,48 (m, 12H), 8,08 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 10,96 (s, 1H). MS ES^{+} 512,16 (M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia K
Ruta 10
3,5-Dibenciloxi-N-(5-{[(terc-butilamino)-carbonil]amino}piridin-2-il)benzamida
70
Una disolución de terc-butil-isocianato (51 mg) en THF (5 ml) se trató con 2-[(3,5-dibenciloxibenzoil)-amino]-5-aminopiridina (212 mg), y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió más terc-butil-isocianato (0,34 ml), y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 4 días más. Se eliminaron las materias volátiles por evaporación y el residuo se trituró en metanol para dar el compuesto del título (159 mg) como un sólido, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,30 (s, 9H), 5,18 (s, 4H), 6,09 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,32 a 7,50 (m, 12H), 7,78 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 10,65 (s, 1H). MS ES^{+} 525,61 (M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia L
Ruta 11
3,5-Di(2-cianobenciloxi)-N-{5-[(2-metoxietil)-amino]piridin-2-il]benzamida
71
A una disolución agitada de 6-({3,5-di(2-cianobencil-oxi)benzoil]}amino)piridin-3-il(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo (237 mg) en diclorometano (10 ml) se añadió ácido trifluoroacético (3 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Se eliminaron las materias volátiles por evaporación. El residuo se diluyó en DCM (100 ml), se lavó con hidróxido de sodio 2M (50 ml) y con salmuera (50 ml), y se secó sobre MgSO_{4}. Se eliminaron las materias volátiles por evaporación para dar el compuesto del título (190 mg) como una espuma, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 3,22 (t, 2H), 3,28 (2, 3H), 3,50 (t, 2H), 5,31 (s, 4H), 6,92 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,34 (s, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,75 (m, 5H), 7,82 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 10,49 (br s, 1H). MS ES^{+} 534,41 (M+H)^{+}.
Los materiales de partida requeridos se prepararon como sigue:
Preparación de 2-nitropiridin-5-il(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo
72 
\newpage
A una suspensión de Cs_{2}CO_{3} (1430 mg) en tolueno se añadió 2-nitro-5-bromopiridina (406 mg), Pd(Ac)_{2} (44 mg), 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno (322 mg) y 2-metiloxietil-amina (0,26 ml). La mezcla se agitó a 85ºC, en nitrógeno, durante 16 horas. Se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se diluyó con acetato de etilo (100 ml), y se filtró a través de un taco de Celita. Se eliminaron las materias volátiles por evaporación, y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, se eluyó con acetato de etilo al 50-100% en hexano para dar un sólido que se añadió a una disolución de bicarbonato de di-terc-butilo (436 mg) y N-dimetil-aminopiridina (cat) en THF (10 ml). La disolución se agitó durante 14 horas a 75ºC. Se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y se eliminaron después las materias volátiles por evaporación. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se lavo con agua (50 ml), con salmuera (50 ml), y se secó sobre MgSO_{4}. Las materias volátiles se eliminaron por evaporación, se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice y se eluyó con acetato de etilo al 20-40% en hexano para dar el compuesto del título (359 mg) como una goma, RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,49 (s, 9H), 3,33 (s, 6H), 3,62 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 8,06 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,65 (s, 1H). MS ES^{+} 298,35 (M+H)^{+}.
Preparación de 2-aminopiridin-5-il(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo
73
A una disolución de 2-(6-nitropiridin-3-il)-4-metoxibutanoato de terc-butilo (350 mg) en etanol (20 ml) y acetato de etilo (20 ml) se añadió paladio al 10% sobre carbono (100 mg). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas en hidrógeno. Se filtró a través de Celita y se eliminaron entonces las materias volátiles por evaporación para dar el compuesto del título (299 mg) como un sólido, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,32 (br s, 9H), 3,18 (s, 3H), 3,34 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,37 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H). MS ES^{+} 268,34 (M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia M
Ruta 12
N-(5-Aminopiridin-2-il)-3-[(2-clorobencil)oxi]-5-[(2-cianobencil)oxi]benzamida
74
El compuesto del título se preparó a partir de N-(5-nitropiridin-2-il)-3-[(2-clorobencil)oxi]-5-[(2-ciano-bencil)oxi]benzamida utilizando un método similar al descrito en la Ruta 7.
Los materiales de partida requeridos se prepararon como sigue:
Preparación de acetato de 3-{[(5-nitropiridin-2-il)-amino]carbonil}-5-[(2-cianobencil)oxi]fenilo
75
A una disolución agitada de ácido 3-acetoxi, 5-(2-cianobenciloxi)benzoico (8760 mg) en THF (100 ml) se añadieron cloruro de oxalilo (3,6 ml) y DMF (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Las materias volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se disolvió en una mezcla de THF (60 ml) y piridina (40 ml). Se añadió 2-amino-5-nitropiridina (3919 mg). La mezcla agitada se calentó a 55ºC durante 16 horas. Las materias volátiles se eliminaron por evaporación para dejar una goma que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice y se eluyó con acetato de etilo al 1-5% en hexano para dar el compuesto del título (6200 mg) como un sólido, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 2,29 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,65 (dm, 1H), 9,21 (m, 1H), 11,57 (s, 1H). MS ES^{+} 433,48 (M+H)^{+}.
Preparación de N-(5-nitropiridin-2-il)-3-[(2-ciano-bencil)oxi]-5-hidroxibenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
76 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de acetato de 3-{[(5-nitropiridin-2-il)amino]carbonil}-5-[(2-cianobencil)oxi]fenilo (5710 mg) en THF (35 ml) se trató con NaOMe al 25% en metanol (6 ml). Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se acidificó con ácido clorhídrico 2M (25 ml), y se extrajo después con acetato de etilo (100 ml). El extracto se lavó con agua (50 ml) y con salmuera (50 ml), y se secó sobre MgSO_{4}. Las materias volátiles se eliminaron por evaporación para dar un sólido. Se lavó éste con metanol caliente para dar el compuesto del título (4358 mg) como un sólido, LCMS rt = 2,38 min (90,5%). ES^{+} 391,45 (M+H)^{+}.
Preparación de N-(5-nitropiridin-2-il)-3-[(2-cloro-bencil)oxi]-5-[(2-cianobencil)oxi]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
77 
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de N-(5-nitropiridin-2-il)-3-[(2-ciano-bencil)oxi]-5-hidroxibenzamida (195 mg) en DMF (3 ml) se trató con Ag_{2}CO_{3} (165 mg) y bromuro de 2-clorobencilo (0,073 ml). Se calentó a 85ºC y se agitó durante 17 horas en nitrógeno. Se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua (25 ml). Se extrajo con acetato de etilo (50 ml), se lavó con salmuera (25 ml), y se secó sobre MgSO_{4}. Las materias volátiles se eliminaron por evaporación para dar un sólido que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0-5% en diclorometano para dar el compuesto del título (43 mg) como un sólido, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 5,20 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,57 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,64 (dd, 1H), 9,22 (s, 1H), 11,50 (s, 1H). LCMS tr = 3,27 min (97,4%), ES^{+} 515,50 (M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia N
Ruta 13
6-{[3,5-Di-(benciloxi)benzoil]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]nicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
78 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron diisopropiletilamina (DIPEA, 0,23 ml, 1,3 mM), y a continuación 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDC, 126 mg, 0,66 mM) a una disolución de 2-dimetilaminoetilamina (0,57 ml, 0,53 mM) y ácido 6-{[3,5-di-(benciloxi)benzoil]amino}nicotínico (0,20 mg, 0,44 mM) en diclorometano (10 ml) en argón a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se evaporó a vacío y se cromatografió después sobre SiO_{2} utilizando una elución en gradiente de metanol al 10 hasta 25% en diclorometano. Las fracciones que contenían producto se evaporaron para dar un sólido de color crema (0,052 g, 25%); RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 2,67 (6H, s); 3,11 (2H, m); 3,62 (2H, m); 5,18 (4H, s); 6,88 (1H, s); 7,27-7,52 (12H, br m); 8,18-8,36 (2H, m); 8,90 (1H, s); 10,20 (1H, br s).
\newpage
Ejemplo de referencia O
Ruta 14
2-[3,5-Di-(2-clorobenciloxi)benzoilamino]-5-hidroximetil]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución fría (-15ºC) de ácido 2-[3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoil)amino]-piridina-5-carboxílico (305 mg, 0,59 mmol) en dimetoxietano (5 ml) se añadieron 4-metil-morfolina (80 \mul, 1 eq.) y cloroformiato de isobutilo (76 \mul, 1,02 eq.). La mezcla de reacción se agitó a -15ºC durante 15 min. y después se filtró; el residuo se lavó con dimetoxietano (5 x 1 ml). El filtrado y los lavados se enfriaron a -15ºC y se trataron con una suspensión de borohidruro de sodio (22 mg, 1 eq.) en agua (1 ml). Después que hubo cesado la efervescencia, se añadieron agua (50 ml) y acetato de etilo (30 ml); la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se absorbió sobre sílice. El compuesto requerido se aisló mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con metanol al 5% en diclorometano) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (97 mg), RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 4,5 (1H, d), 5,25 (s, 4H), 6,9 (s, 1H), 7,40 (m, 6H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 10,8 (br s, 1H); LCMS tr = 3,25 min. (100%), ES^{+} 509 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia P
Ruta 15
N-{6-[3,5-di-(2-clorobenciloxibenzoil)amino]-piridin-2-il}-2-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 2-[(3,5-di-(2-clorobenciloxi-benzoil)amino]-6-aminopiridina (220 mg, 0,45 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se añadieron piridina (43 mg, 0,54 mmol) y cloruro de acetilo (42 mg, 0,54 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y se lavó sucesivamente con agua, ácido cítrico 1M, y agua; la disolución se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó a vacío para dar un sólido amarillo (154 mg). La trituración con metanol dio el compuesto del título (75 mg), RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 3,3 (3H, s), 5,25 (s, 4H), 6,95 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (m, 2H), 10,14 (br s, 1H), 10,36 (br s, 1H); ES^{+} 536/538 (M+H)^{+}.
El material de partida, 2-[(3,5-di-(2-clorobencil-oxibenzoil)amino]-6-aminopiridina, se ilustra en esta memoria como Ejemplo número 106.
\newpage
Ejemplo de referencia Q
Ruta 16
3,5-Bis(benciloxi)-N-[5-(1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-il]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
81 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió azida de tributilestaño (156 \mul, 0,57 mmol) a una suspensión de 3,5-bis(benciloxi)-N-(5-cianopiridin-2-il)benzamida (180 mg, 0,41 mmol) en tolueno (3 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Se enfrió la suspensión y se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (1M). Se concentró la capa orgánica a vacío y el residuo se purificó mediante MPLC sobre sílice MPLC (eluyendo con 1% de metanol/DCM hasta 15% de metanol/DCM). Se obtuvo el tetrazol como un sólido incoloro (113 mg, 57%). RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 5,19 (4H, s); 6,88 (1H, s); 7,26-7,48 (12H, m); 8,40 (1H, d); 8,46 (1H, dd); 9,04 (1H, s); 11,13 (1H, br s); ^{m}/_{z} (LCMS; ESI+) 479 (MH^{+}).
El material de partida requerido se preparó como sigue:
Preparación de 3,5-bis(benciloxi)-N-(5-cianopiridin-2-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título como se describe en el Ejemplo A (Ruta 1), a partir de 2-amino-5-cianopiridina y cloruro de 3,5-bis(benciloxi)-benzoílo, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 5,19 (4H, s); 6,89 (1H, m); 7,26-7,46 (12H, m); 8,27 (1H, dd); 8,33 (1H, d); 8,84 (1H, s); 11,23 (1H, br s); ^{m}/_{z} (LCMS; ESI+) 436 (MH^{+}).
El material de partida 2-amino-5-cianopiridina requerido puede adquirirse (Bionet Research, y otros suministradores) o puede prepararse de acuerdo con el método dado en el documento WO 95/06034.
Ejemplo de referencia R
Ruta 17
3,5-Bis(benciloxi)-N-[5-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloroformiato de etilo (32 \mul, 0,33 mmol) a una disolución de 3,5-bis(benciloxi)-N-{5-[(hidroxiamino)-(imino)metil]piridin-2-il}benzamida (140 mg, 0,30 mmol) en piridina (5 ml). Esta disolución se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió y se concentró a presión reducida. Se utilizaron DCM y metanol para disolver el material remanente, y la disolución se lavó con agua. La disolución orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se purificó sobre sílice mediante MPLC (eluyendo primeramente con 5% de metanol/DCM y luego 10% de metanol/DCM). El compuesto del título se obtuvo como un sólido incoloro (103 mg, 70%). RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 5,19 (4H, s); 6,87 (1H, s); 7,28-7,46 (12H, m); 8,21 (1H, dd); 8,38 (1H, d); 8,79 (1H, s); 11,14 (1H, br s); ^{m}/_{z} (LCMS; ESI+) 495 (MH^{+}).
El material de partida requerido se preparó como sigue:
Preparación de 3,5-bis(benciloxi)-N-{5-[(hidroxiamino)-(imino)metil]piridin-2-il}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 3,5-bis(benciloxi)-N-(5-cianopiridin-2-il)benzamida (212 mg, 0,49 mmol), trietilamina (170 \mul, 1,22 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (85 mg, 1,22 mmol) en etanol (5 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante MPLC sobre sílice eluyendo con 5% de metanol/DCM y luego 15% de metanol/DCM. El compuesto del título se obtuvo como un sólido incoloro (171 mg, 75%). RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 5,19 (4H, s); 5,92 (2H, s); 6,87 (1H, s); 7,28-7,48 (12H, m); 8,06 (1H, dd); 8,17 (1H, d); 8,65 (1H, s); 9,68 (1H, s); 10,85 (1H, br s); ^{m}/_{z} (LCMS; ESI+) 469 (MH^{+}).
La 3,5-bis(benciloxi)-N-(5-cianopiridin-2-il)benz-amida requerida se preparó como se describe en el Ejemplo P (Ruta 15).
Ejemplo de referencia S
Ruta 18
Ácido [(2-{[3,5-bis(benciloxi)benzoil]amino}-piridin-5-il)amino](oxo)acético 
\vskip1.000000\baselineskip
85 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de metiloxalilo (37 \mul, 0,44 mmol) a una mezcla de N-(5-aminopiridin-2-il)-3,5-bis-(benciloxi)benzamida (150 mg, 0,36 mmol) y trietilamina en DCM (5 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La disolución se diluyó con DCM y se lavó con agua. Las materias orgánicas se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó sobre sílice mediante MPLC (eluyendo con 1% de metanol/DCM hasta 15% de metanol/DCM) para dar un sólido incoloro (110 mg). Este material se disolvió en THF (2 ml). Se añadieron agua (3 ml) e hidróxido de sodio (0,5 ml, 2M, 1 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora antes de ser acidificada con ácido clorhídrico (2M), y se diluyó con agua. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío. El compuesto del título se obtuvo como un sólido incoloro (88 mg, 50%). RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 5,18 (4H, s); 6,88 (1H, s); 7,30-7,50 (12H, m); 8,17 (2H, s); 8,79 (1H, s); 10,79 (1H, s); 10,93 (1H, br s); ^{m}/_{z} (LCMS; ESI+) 498 (MH^{+}).
El material de partida requerido se preparó de acuerdo con el Ejemplo H (Ruta 7).
\newpage
Ejemplo T
Mediante métodos análogos a los descritos arriba, también se prepararon los compuestos siguientes, números de Ejemplo T_{1} a T_{20}.
El compuesto T_{9} se preparó mediante la Ruta 1b (síntesis multiparalela), como sigue. Se añadió al ácido apropiado (6,0 mmol) en diclorometano (25 ml) una gota de dimetilformamida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en argón. Se añadió el cloruro de oxalilo (0,867 ml) al ácido, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el disolvente en Genevac DD4, y el residuo resultante se destiló azeotrópicamente con diclorometano (3 x 10 ml), y se secó después a alto vacío durante 2 horas. El cloruro de ácido resultante se disolvió después en THF (30 ml) y se añadieron 5 ml de la disolución a una de la serie de seis aminas en THF/piridina (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, y se diluyó con acetato de etilo (5 ml). La disolución resultante se transfirió al extractor automático Allex y se lavó con agua (2 x 5 ml), hidrogenocarbonato de sodio (5 ml), ácido cítrico 1M (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó en Genevac DD4. La goma resultante se trituró con metanol (1-2 ml) y el sólido resultante se filtró, se lavó con metanol y se secó al aire.
\vskip1.000000\baselineskip
86
87
88
89
90
91
RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 3,90 (3H, s); 5,34 (4H, s); 7,01 (1H, s); 7,43 (2H, s); 7,58 (2H, m); 7,74 (4H, m); 7,91 (2H, d); 9,02 (1H, s); 9,52 (1H, s); 11,57 (1H, br s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia U
2-[3-{2-(4-Metil-tiazol-5-il)etoxi}-5-dimetilamino]-benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazol
Ruta 19
92
Se añadió formaldehído (al 37% en agua) (0,033 ml, 0,44 mM) a 2-[3-{2-(4-metil-tiazol-5-il)etoxi}-5-amino]-benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazol (27 mg, 0,074 mM) y tamices moleculares 4A (0,2 g) en metanol (4 ml)/acetonitrilo (3 ml)/AcOH glacial (2 gotas) en atmósfera inerte a temperatura ambiente. Después de 150 min., se añadió cianoborohidruro de sodio (7 mg, 0,12 mM) y la mezcla de reacción se agitó durante 40 horas. La mezcla de reacción se filtró, se concentró a vacío y se acidificó el residuo con HCl 2M para precipitar un sólido incoloro. La purificación sobre gel de sílice (50 a 75% EtOAc/iso-hexano) dio el compuesto del título como un sólido incoloro (25 mg, 85%); RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 2,35 (s, 3H); 2,93 (s, 6H); 3,22 (m, 2H), 4,19 (m, 2H); 6,41 (m, 1H); 6,98 (m, 1H); 7,06 (m, 1H), 8,80 (s, 1H); 9,17 (s, 1H).
El material de partida 2-[3-{2-(4-metil-tiazol-5-il)etoxi}-5-amino]-benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazol requerido se preparó como sigue:
93
Se añadió paladio al 10% sobre carbono (80 mg) en atmósfera de argón a una disolución de 2-[3-{2-(4-metil-tiazol-5-il)etoxi}-5-nitro]-benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazol (0,38 g, 0,99 mM) en acetato de etilo (40 ml). Se introdujo hidrógeno gaseoso y la mezcla de reacción se agitó enérgicamente durante 18 h antes de filtración a través de Celita, concentración a vacío y reposición del catalizador (80 mg). Después de agitar en hidrógeno gaseoso durante 18 horas más, se realizó un cambio final del catalizador. Después de ello, la anilina bruta se purificó sobre gel de sílice (1% a 4% MeOH/DCM) para dar 2-[3-{2-(4-metil-tiazol-5-il)etoxi}-5-amino]-benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazol como un sólido incoloro (0,1 g, 28%); MS (M-H^{+})^{-} 360.
94
Se añadió cloruro de oxalilo (0,20 ml, 2,35 mM) a ácido 3-{2-(4-metil-tiazol-5-il)etoxi}-5-nitrobenzoico (0,72 g, 2 mM) en diclorometano (30 ml) que contenía DMF (2 gotas) en atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno para dar un sólido blanquecino. El cloruro de ácido y el 2-amino-[1,3,4]-tiadiazol (0,19 g, 1,9 mM) se disolvieron en DCM (20 ml) y se añadieron luego DIPEA (0,96 ml, 5,6 mM) y DMAP (0,04 g, 0,3 mM). Después de agitar durante una noche en argón, la mezcla de reacción se concentró, se purificó sobre gel de sílice (50% a 75% a 100%, EtOAc/iso-hexano) y dio un sólido amarillo pálido que se trituró con MeOH para dar 2-[3-{2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoxi}-5-nitro]-benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazol como un sólido incoloro (0,30 g, 48%); RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 2,37 (s, 3H), 3,26 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,89 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,24 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
95 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DIAD (3,16 ml, 16,1 mM) a una disolución agitada de 3-nitro-5-hidroxi-benzoato de metilo (2,11 g, 10,7 mM), 4-(2-hidroxi-etil)-5-metiltiazol (1,55 ml, 12,8 mM), y trifenilfosfina (4,21 g, 16,1 mM) en THF (50 ml) en atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se trituró con éter dietílico para dar un sólido incoloro (óxido de trifenilfosfina). Se concentró el di-etil-éter para dar una goma de color pardo oscuro, y la purificación sobre gel de sílice (50% a 75% EtOAc/iso-hexano) dio el producto contaminado con DIAD reducida y óxido de trifenilfosfina (6,8 g). El producto bruto se disolvió/suspendió en MeOH (80 ml), se añadió NaOH 2 M (20 ml, 40 mM), se calentó a 65ºC durante 4 horas y después se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con agua (140 ml)/NaOH 2M (40 ml), y el óxido de trifenilfosfina precipitado se filtró y se acidificó luego con HCl conc. a pH 1-2. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a alto vacío para dar ácido 3-{2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoxi}-5-nitro-benzoico como un sólido incoloro (3,12 g, 79% en dos pasos): RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 2,39 (s, 3H), 3,23 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,93 (s, 1H).
Ejemplo de referencia V
2-[3-{2-(4-Metil-tiazol-5-il)-etoxi}-5-hidroxi]-benzoil-amino]-[1,3,4]-tiadiazol
Ruta 20
\vskip1.000000\baselineskip
96 
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 2-[3-{2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoxi}-5-aliloxi]-benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazol (1,1 g, 2,7 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml) se agitó en atmósfera de argón y se trató con ácido de Meldrum (0,79 g, 5,4 mmoles) y tetraquis(trifenil-fosfina)-paladio(O) (825 mg, 0,7 mmol, 0,25 eq.), y la disolución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Trituraciones sucesivas con diclorometano y tetrahidrofurano caliente dieron 2-[3-{2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoxi}-5-hidroxi]-benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazol como un sólido incoloro (0,59 g, 59%), RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 2,35 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 6,55 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 9,8 (br s, 1H); m/z 363 (M+H)+, 361 (M-H)-.
\vskip1.000000\baselineskip
97 
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida 2-[3-{2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoxi}-5-aliloxi]-benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazol requerido se preparó de acuerdo con el método genérico de alquilación apropiado, y el ácido benzoico resultante se acopló con 1,3,4-tiadiazol de acuerdo con la Ruta 1. Los datos analíticos acerca de todos los compuestos intermedios eran consistentes con las estructuras propuestas.
\newpage
Ejemplo de referencia W
2-(3-Isopropoxi-5-dimetilaminometil)benzoil-aminotiazol
Ruta 21
98
Una disolución de 2-(3-isopropoxi-5-formil)benzoil-aminotiazol (0,11 g, 0,39 mmol) en diclorometano se trató con dimetilamina (0,074 ml de una disolución aprox. de 5,6M en etanol, 0,41 mmol, 1,1 eq.), y se agitó en argón durante 10 min. Se añadió a la disolución tris-acetoxi-borohidruro de sodio (0,11 g, 0,53 mmol, 1,4 eq.) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadieron después reactivos adicionales (las mismas cantidades que anteriormente) y la mezcla se agitó de nuevo durante una noche a temperatura ambiente. La disolución se trató con disolución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y se agitó durante 20 min. Se extrajo luego dos veces con diclorometano, se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío para dar el producto como un aceite incoloro. Se disolvió éste en acetato de etilo y la disolución se trató con una disolución etérea de HCl (exceso de 1M); el precipitado así formado se filtró en argón y se lavó con éter dietílico para dar hidrocloruro de 2-(3-isopropoxi)-5-dimetilamino-metil)benzoil-aminotiazol como un sólido incoloro (0,1 g, 72%), RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,31 (d, 6H), 2,71 (s, 6H), 4,26 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 10,66 (bs, 1H).
El material de partida requerido se preparó como sigue:
Ejemplo de referencia X
2-(3-Isopropoxi-5-formil)benzoil-aminotiazol
Ruta 22
99
Una disolución de 2-(3-isopropoxi-5-hidroximetil)-benzoil-aminotiazol (0,115 g, 0,39 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) se trató con dióxido de manganeso (0,27 g, 3,1 mmol, 8 eq.) y la suspensión resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente; se añadió oxidante adicional (porciones de 0,1 g) hasta que se hubo consumido todo el material de partida (tlc). La suspensión se filtró, se lavó bien el residuo con acetato de etilo, y el filtrado y los lavados reunidos se evaporaron a vacío para dar el producto como un sólido amarillo pálido, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,31 (d, 6H), 4,82 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 12,77 (bs, 1H).
El material de partida requerido se preparó como sigue:
Ejemplo de referencia Y
2-(3-Isopropoxi-5-hidroximetil)benzoil-aminotiazol
Ruta 23
100 
\newpage
La escisión estándar de éster de 2-(3-isopropoxi-5-acetoximetil)benzoil-aminotiazol (0,15 g, 0,46 mM) utilizando NaOH 2M/THF/MeOH durante 1 hora dio 2-(3-isopropoxi-5-hidroximetil)benzoil-aminotiazol como un sólido incoloro (0,149 g, 100%); RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,28 (d, 6H), 4,51 (s, 2H), 4,71 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 12,50 (bs, 1H).
101
El 2-(3-isopropoxi-5-acetoximetil)benzoil-aminotiazol requerido se preparó por un acoplamiento estándar entre cloruro de 3-isopropoxi-5-acetoximetil-benzoílo y 2-aminotiazol de acuerdo con la Ruta 1, para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido, \delta (d_{6}-DMSO): 1,3 (d, 6H), 2,1 (s, 3H), 4,75 (hept, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 12,6 (bs, 1H).
El ácido 3-isopropoxi-5-acetoximetil-benzoico requerido se preparó como sigue:
102
Una disolución de ácido 3-isopropoxi-5-hidroximetil-benzoico (0,77 g, 3,7 mmoles) en diclorometano (20 ml) se enfrió (baño de hielo) y se agitó en argón; se añadió piridina (1,18 ml, 14,6 mmoles, 4 eq.) seguido gota a gota por cloruro de acetilo (0,55 ml, 7,7 mmoles, 2,1 eq.). La mezcla se agitó durante 5 min., y se dejó calentar luego a temperatura ambiente durante 90 min. Se añadió agua (20 ml), se agitó la mezcla durante 2 h, y se dejó luego en reposo durante una noche. Se separó la capa orgánica, se lavó la porción acuosa con diclorometano, y las fracciones de diclorometano se reunieron y evaporaron. El aceite amarillo pálido resultante se disolvió en acetato de etilo y la disolución se lavó con HCl acuoso 0,05M (20 ml); se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío para dar el producto como un sólido amarillo pálido, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,25 (d, 6H), 2,06 (s, 3H), 4,65 (hept, 1H), 5,05 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,46 (s, 1H).
El material de partida ácido 3-isopropoxi-5-hidroximetil-benzoico requerido se preparó como sigue:
103
La escisión estándar con NaOH 2M/THF/MeOH de 3-isopropoxi-5-hidroximetil-benzoato de metilo (1,12 g, 5,0 mM) dio el compuesto del título como un sólido incoloro (0,98 g, 94%); RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,25 (d, 6H), 4,47 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 5,23 (bs, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,45 (s, 1H).
El material de partida 3-isopropoxi-5-hidroximetil-benzoato de metilo requerido se preparó como sigue:
104
Se disolvió 5-isopropoxi-isoftalato de mono-metilo (5,15 g, 21,6 mM) en THF (180 ml), se enfrió a 2ºC y se añadió gota a gota complejo borano:THF (72 ml de disolución 1,5M en THF, 0,11 mM) durante 15 min., manteniendo una temperatura interna de < 5ºC. Después de 15 min., la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 3 h antes de enfriar (baño de hielo) y se extinguió con trozos de hielo. Cuando se no se observó reacción ulterior se añadió salmuera (150 ml)/éter dietílico (150 ml). Se separó la capa orgánica, se extrajo la capa acuosa con éter dietílico adicional (1 x 100 ml), se lavaron las capas orgánicas reunidas con salmuera (1 x 100 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. Se purificó sobre gel de sílice (20-25% EtOAc/isohexano) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (3,57 g, 74%); RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,26 (d, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,50 (d, 2H), 4,63 (m, 1H), 5,26 (t, 1H (-OH)), 7,10 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,47 (s, 1H).
El material de partida 5-isopropoxi-isoftalato de mono-metilo requerido se preparó como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió NaOH 2M (1,03 g, 25,9 mM) en metanol (9 ml) a una disolución de 5-isopropoxi-isoftalato de dimetilo (5,68 g, 22,5 mM) en acetona (45 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró, se acidificó (HCl 2M) a pH 1-2, se filtró, se lavó con agua y se secó a alto vacío para dar 14279/66/1 como un sólido incoloro (5,25 g, 98%) (contiene 15-20% de diácido); MS (M-H^{+})^{-} 237.
El material de partida 5-isopropoxi-isoftalato de dimetilo requerido se preparó como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron 5-hidroxi-isoftalato de dimetilo (5,2 g, 24,6 mM), carbonato de potasio (4,07 g, 29,5 mM), yoduro de potasio (0,82 g, 4,9 mM) y 2-bromopropano (2,4 ml, 25,8 mM) en DMF (50 ml) a 90ºC durante 3 horas, después de lo cual se añadieron cantidades adicionales de 2-bromopropano (2,4 ml) y carbonato de potasio (2,2 g), se calentó durante 4 horas más, se enfrió luego a temperatura ambiente y se concentró. Se añadió EtOAc (150 ml), se lavó luego con agua y con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo pálido que solidificó al dejarlo en reposo (6,0 g, 97%); MS (MH^{+}) 253.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia Z
Ácido 2-(3-isopropoxi-5-formil)benzoil-aminotiazol-5-carboxílico
Ruta 24
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de ácido 2-(3-isopropoxi-5-hidroxi-metil)benzoil-aminotiazol-5-carboxílico (0,42 g, 1,25 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se trató con peryodinano Dess-Martin (DMP, 0,58 g, 1,37 mmol, 1,1 eq.) y se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. Se eliminó el disolvente a vacío, y el residuo se trató con diclorometano y se filtró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y disolución saturada de bicarbonato de sodio que contenía disolución de tiosulfato de sodio (aprox. 7 eq de 2,1M), y la mezcla bifásica resultante se agitó enérgicamente antes de acidificarla a aprox. pH 6. El compuesto del título se aisló por filtración como un sólido incoloro (0,145 g, 35%), RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,32 (d, 6H), 4,79 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 10,03 (s, 1H).
El material de partida ácido 2-(3-isopropoxi-5-hidroximetil)benzoil-aminotiazol-5-carboxílico requerido se preparó de acuerdo con el procedimiento dado en la Ruta 2a, y se ilustra como ejemplo II_{81}.
\newpage
Ejemplo de referencia AA
Ácido Z-{2-[3-isopropoxi-5-(3-metil-but-1-enil)]benzoil-aminotiazol-5-carboxílico}
Ruta 25
\vskip1.000000\baselineskip
108 
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de bromuro de iso-butil-trifenil-fosfonio (0,45 g, 1,13 mmol, 3,1 eq.) en tetrahidrofurano (20 ml) se trató con t-butóxido de potasio (1,1 ml de 1M en tetrahidrofurano, 1,13 mmol, 3,1 eq.) y se agitó a 0ºC en argón. Se añadieron a esto ácido 2-(3-isopropoxi-5-formil)benzoil-aminotiazol-5-carboxílico (0,122 g, 0,36 mmol) y la disolución resultante se agitó durante 100 minutos, dejando que se calentase a temperatura ambiente. Se añadió agua y se separó el disolvente a vacío; el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo y se separaron las capas. La porción acuosa se neutralizó (HCl 2M) y se extrajo dos veces con acetato de etilo; los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (cartucho Bondelut 10 g, eluyendo con diclorometano que contenía metanol 10% v/v) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0,012 g, 9%); RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,01 (d, 6H), 1,29 (d, 6H), 2,81 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,18 (s, 1H).
El ácido 2-(3-isopropoxi-5-formil)benzoil-amino-tiazol-5-carboxílico requerido se preparó de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo Z (Ruta 24); véase Ejemplo II_{89}.
Ejemplo de referencia BB
2-[3-Isopropoxi-5-(4-metil-1-piperidinocarbonilmetileno-oxi)]-benzoil-aminotiazol
Ruta 26
\vskip1.000000\baselineskip
109 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó éste mediante acoplamiento estándar de cloruro de ácido (Ejemplo A, Ruta 1), partiendo de 2-(3-isopropoxi-5-carboximetileno-oxi)-benzoil-aminotiazol, para dar el compuesto del título, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,28 (d, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 3,44 (t ap, 4H), 4,65 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 6,68 (t ap, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,24 (d ap, 2H), 7,55 (d ap, 1H), 12,45 (bs, 1H); m/z 419 (M+H)^{+}, 417 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
110 
\vskip1.000000\baselineskip
El 2-(3-isopropoxi-5-carboximetileno-oxi)-benzoil-aminotiazol requerido se preparó a partir de 2-(3-isopropoxi-5-metoxicarbonilmetileno-oxi)-benzoil-amino-tiazol por hidrólisis estándar de ésteres (Ruta 2a); RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,28 (d, 6H), 4,69 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 6,66 (t ap, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,27 (d ap, 2H), 7,53 (d ap, 1H); m/z 337,31 (M+H)^{+}, 335,27 (M-H)^{-}.
111 
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida 2-(3-isopropoxi-5-metoxi-carbonilmetileno-oxi)-benzoil-aminotiazol requerido se preparó a partir de ácido 3-isopropoxi-5-(metoxi-carbonil)metoxibenzoico y 2-aminotiazol (rendimiento aislado 48%) por un acoplamiento estándar de cloruro de ácido (Ruta 1); RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,27 (d, 6H), 3,70 (s, 3H), 4,71 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 6,99 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,26-7,27 (m, 2H), 12,53 (s, 1H); m/z 351,31 (M+H)^{+}, 349,28 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
112 
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida requerido se preparó a partir de ácido 3-isopropoxi-5-(metoxicarbonil-metileno-oxi)-benzoico por monoesterificación de ácido 3-isopropoxi-5-(carboximetileno-oxi)-benzoico (rendimiento aislado 78%) utilizando las condiciones de Ram y Charles, Tetrahedron 1997, 53(21), p. 7335-7340: RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,25 (d, 6H), 3,69 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 6,71 (ap t, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 12,97 (bs, 1H); m/z 554,27 (2M+NH4)^{+}, 267,26 (M-H)^{-}. Ácido 3-isopropoxi-5-(carboximetoxi)benzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
113 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de (3-isopropoxi-5-(t-butiloxicarbonil)metoxi)benzoato de metilo (rendimiento aislado 56%) utilizando el método estándar de hidrólisis 2a. RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,25 (d, 6H), 4,62 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 6,67 (ap t, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 12,95 (bs, 1H); m/z 253,27(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
114 
\vskip1.000000\baselineskip
El (3-isopropoxi-5-(t-butiloxicarbonil)metoxi)benzoato de metilo requerido se preparó de acuerdo con el Método de Alquilación Genérico B. Los datos analíticos acerca de todos los compuestos intermedios eran consistentes con las estructuras propuestas.
\newpage
Ejemplo de referencia CC
3-Amino-6-(3-isobutiloxi-5-isopropiloxi-benzoil)-aminopiridina
Ruta 7b
115
A una disolución de 2-(3-isobutoxi-5-isopropoxi-benzoil)amino-5-nitropiridina (1,74 g, 4,66 mmol) en etanol (20 ml) se añadió Pd/C al 10% en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se sometió a una atmósfera de hidrógeno y se agitó enérgicamente durante 16 h. La mezcla de reacción se saturó con argón, se diluyó luego con agua (20 ml) y se acidificó con HCl 2M (5 ml). La suspensión se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y bicarbonato de sodio saturado (25 ml), y el extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación a vacío proporcionó el compuesto del título como un sólido pardo (1,30 g, 81%).
RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 0,97 (d, 6H), 1,26 (d, 6H), 2,00 (m, 1H), 3,78 (d, 2H), 4,69 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,58 (t, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,1 (ap d, 2H), 7,73-7,78 (m, 2H), 10,24 (bs, 1H); m/z 344,41 (M+H)^{+}
116
La 2-(3-isobutiloxi-5-isopropiloxi)-benzoil-amino-5-nitropiridina requerida se preparó de acuerdo con la Ruta 1 (véase Ejemplo 10 en la tabla de Piridinas); RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 0,98 (d, 6H), 1,27 (d, 6H), 2,01 (m, 1H), 3,60 (d, 2H), 4,71 (m, 1H), 6,67 (ap t, 1H), 7,17 (ap d, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,63 (dd, 1H), 9,20 (d, 1H), 11,43 (bs, 1H); m/z 374 (M+H)^{+}, 372 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia DD
2-[(3-Isobutiloxi-5-isopropiloxi)-benzoil]-amino-5-(N-metilsulfonil)-carboxamido-piridina
Ruta 27
117
Se agitó ácido 2-[(3-isobutiloxi-5-isopropiloxi)-benzoil]-aminopiridina-5-carboxílico (95 mg, 0,255 mmol) con EDC (59 mg, 0,306 mmol), DMAP (37 mg, 0,306 mmol) y metanosulfonamida (36 mg, 0,378 mmol) en DCM (3 ml) en atmósfera inerte durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM adicional (10 ml) y se extrajo con agua (2 x 5 ml), ácido cítrico 1M (5 ml) y salmuera (5 ml). La filtración a través de una membrana de PTFE y evaporación a vacío proporcionó el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro (90 mg, 79%). RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 0,97 (d, 6H), 1,26 (d, 6H), 2,03 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,79 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 6,63 (ap t, 1H), 7,14 (ap d, 2H), 7,70 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,34 (ap d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,81 (bs, 1H);
m/z 422,37 (M+H)^{+}, 420,30(M-H)^{-}.
\newpage
El material de partida ácido 2-[(3-isobutiloxi-5-isopropiloxi)-benzoil]-aminopiridina-5-carboxílico requerido se preparó a partir de 2-[(3-isobutiloxi-5-isopropiloxi)-benzoil]-aminopiridina-5-carboxilato de etilo por hidrólisis estándar (Ruta 2a).
El 2-(3-isobutiloxi-5-isopropiloxi)-benzoil-amino-piridina-5-carboxilato de metilo requerido se preparó por acoplamiento estándar de cloruro de ácido (Ruta 1).
Ejemplo de referencia EE
Ácido 2-{3-isopropiloxi-5-[1-metil-1-(5-carboxi-tiazol-2-il-aminocarbonil)]-etoxi-benzoil}-aminotiazol-5-carboxílico
Ruta 28
118
Se hidrolizó 2-{3-isopropiloxi-5-[1-metil-1-(5-etoxicarbonil-tiazol-2-il-aminocarbonil)]-etoxi-benzoil}-amino-
tiazol-5-carboxilato de etilo mediante un método estándar de acuerdo con el Ejemplo B Ruta 2a para dar ácido 2-{3-isopropiloxi-5-[1-metil-1-(5-carboxi-tiazol-2-il-amino-carbonil)]-etoxi-benzoil}-aminotiazol-5-carboxílico, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,22 (d, 6H), 1,61 (s, 6H), 4,58-4,64 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), m/z 533 (M-H)^{-}.
119
El material de partida 2-{3-isopropiloxi-5-[1-metil-1-(5-etoxicarbonil-tiazol-2-il-aminocarbonil)]-etoxi-benzoil}-aminotiazol-5-carboxilato de etilo requerido se preparó mediante un método estándar de cloruro de ácido de acuerdo con el Ejemplo A Ruta 1, a partir de ácido 3-isopropiloxi-5-[(1-metil-1-carboxi)-etoxi]-benzoico.
120
El material de partida ácido 3-isopropiloxi-5-[(1-metil-1-carboxi)-etoxi]-benzoico requerido se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito por Corey et al., JACS 91 p. 4782 (1969), partiendo de 3-isopropiloxi-5-hidroxi-benzoato de metilo. El éster metílico se hidrolizó en las condiciones de reacción, y el producto se aisló por extracción en disolución acuosa de bicarbonato de sodio seguido por acidificación y extracción en acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar el producto bruto como un sólido amarillo pálido. La recristalización en hexano dio el compuesto del título como un sólido incoloro; RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,15 (d, 6H), 1,5 (s, 6H), 4,55 (hept, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 13,0 (br s, 1H); m/z 283
(M+H)^{+}, 281 (M+H)^{-}.
\newpage
Ejemplo FF
Mediante métodos análogos a los descritos anteriormente se prepararon también los compuestos de piridazina siguientes, Ejemplos números FF_{1} a FF_{5}.
121
122
123
501 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo GG
Mediante métodos análogos a los descritos arriba, se prepararon también los compuestos siguientes, números de Ejemplo GG_{1} a GG_{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
124
125
126 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
502 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 3,80 (3H, s); 5,23 (1H, m); 6,61 (1H, d); 6,95 (1H, s); 7,33-7,43 (7H, m); 7,50-7,55 (2H, m); 7,60-7,63 (2H, m); 11,90 (1H, br s).
\newpage
Ejemplo HH
Mediante métodos análogos a los arriba descritos se prepararon también los compuestos siguientes, números de Ejemplo HH_{1} a HH_{33}.
127
128
129
130
131
132
133
134
135 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo II
Mediante métodos análogos a los arriba descritos, se prepararon también los compuestos siguientes, números de Ejemplo II_{1} a II_{166}. Algunos compuestos se prepararon mediante la Ruta 1b (síntesis multi-paralela), como se describe en el Ejemplo T. Para los compuestos preparados mediante la Ruta 2a (hidrólisis de ésteres), los materiales de partida requeridos se pueden preparar mediante la Ruta 1 o 1b.
\vskip1.000000\baselineskip
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160
161
162
163
164
165
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176
177 
\global\parskip0.850000\baselineskip
Notas:
*
Los productos finales se prepararon mediante el método de hidrólisis 2a; los materiales de partida requeridos se prepararon de acuerdo con la metodología genérica de alquilación, seguida de acoplamiento (Ruta 1).
**
Los productos finales se prepararon mediante el método de aminación reductora, método 6; los materiales de partida requeridos se prepararon de acuerdo con la metodología genérica de alquilación, seguida de acoplamiento (Ruta 1) e hidrólisis (Ruta 2a).
***
Los productos finales se prepararon mediante hidrólisis (Ruta 2a) o acoplamiento de cloruro de ácido (Ruta 1); los materiales de partida requeridos se prepararon de acuerdo con la metodología genérica de alquilación, seguida de acoplamiento (Ruta 1).
****
Para los Ejemplos II_{2}, II_{7}, II_{8}, II_{15} y II_{26}, los ésteres intermedios se prepararon mediante la Ruta 1:
179
RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,3 (3H, t); 4,3 (2H, q); 5,25 (4H, s); 7,0 (1H, t); 7,4 (6H, m); 7,5 (6H, m); 7,6 (2H, m); 8,2 (1H, s).
180
Ejemplificado como Ejemplo II_{3}.
181
RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,3 (3H, t); 4,3 (2H, q); 5,2 (4H, s); 6,95 (1H, t); 7,2-7,5 (12H, m); 8,2 (1H, s); 13,05 (1H, br s); el espectro contiene también señales debidas a cantidades de 2-aminotiazol en trazas.
182
no caracterizado.
183
MH+ = 389, 391
M-H = 387, 389
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo JJ
Mediante métodos análogos a los arriba descritos se prepararon también los compuestos siguientes, números de Ejemplo JJ_{1} a JJ_{57}.
184
185
186
187
188
189
190
191
192
193
194
195
196
197
198
199
200
201
202
203
204
205 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo KK
Mediante métodos análogos a los arriba descritos se prepararon también los compuestos siguientes, números de Ejemplo KK_{1} a KK_{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
206
207
208 
\vskip1.000000\baselineskip
503 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 3,8 (3H, s); 5,25 (4H, s); 6,95 (1H, t); 7,25 (2H, d); 7,4 (4H, m); 7,5 (2H, m); 7,6 (2H, m); 8,0 (4H, q); 10,6 (1H, br s).
209
RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,2 (3H, t); 3,6 (2H, s); 4,1 (2H, q); 5,25 (4H, s); 6,95 (1H, t); 7,2 (4H, m); 7,4 (4H, m); 7,5 (2H, m); 7,6 (2H, m); 7,7 (2H, m); 10,15 (1H, br s).
Ejemplo LL
Mediante métodos análogos a los arriba descritos se prepararon también los compuestos siguientes, números de Ejemplo LL_{1} a LL_{3}.
210
Ejemplo MM
Mediante métodos análogos a los arriba descritos se prepararon también los compuestos siguientes, números de Ejemplo MM_{1} a MM_{2}.
211
Aspectos biológicos Ensayos
Los efectos biológicos de los compuestos de Fórmula (I) o (IA) o (IB) se pueden ensayar de la manera siguiente:
(1)
La actividad enzimática de GLK se puede medir incubando GLK, ATP y glucosa. La velocidad de formación de producto se puede determinar mediante acoplamiento del ensayo a un sistema G-6-P-deshidrogenasa, NADP-NADPH y midiendo el aumento de densidad óptica a 340 nm (Matschinsky et al 1993).
(2)
Un ensayo de unión de GLK/GLKRP para medir las interacciones de unión entre GLK y GLKRP. El método se puede utilizar para identificar compuestos que modulan GLK mediante modulación de la interacción entre GLK y GLKRP. Se incuban GLKRP y GLK con una concentración inhibidora de F-6-P, opcionalmente en presencia de compuestos de ensayo, y se mide el grado de interacción entre GLK y GLKRP. Los compuestos que desplazan F-6-P o que reducen de algún otro modo la interacción de GLK/GLKRP se detectarán mediante una disminución en la cantidad de complejo de GLK/GLKRP formada. Los compuestos que promueven la unión de F-6-P o aumentan de cualquier otro modo la interacción de GLK/GLKRP se detectarán mediante un aumento en la cantidad de complejo de GLK/GLKRP formada. A continuación se describe un ejemplo específico de un ensayo de combinación de este tipo.
Ensayo de proximidad de centelleo de GLK/GLKRP
Se encontró que los compuestos A a S (descritos en los Ejemplos A a S) y 1 a 118 (descritos en los Ejemplos T a Y) tienen una actividad de al menos 40% a 10 \mum cuando se ensayaron según el ensayo de proximidad de centelleo de GLK/GLKRP descrito a continuación.
Se usaron GLK y GLKRP humanas recombinantes para desarrollar un SPA (ensayo de proximidad de centelleo) de "mezcla y medición" de 96 pocillos como se describe en el documento WO 01/20327 (cuyo contenido se incorpora en esta memoria como referencia). Se incuban GLK (biotinilada) y GLKRP con perlas de SPA enlazadas a estreptavidina (Amersham), en presencia de una concentración inhibidora de [3H]F-6-P radiomarcado (Amersham Custom Synthesis TRQ8689), dando una señal. Los compuestos que o bien desplazan el F-6-P o bien alteran de cualquier otro modo la interacción de la unión de GLK/GLKRP provocarán la pérdida de esta señal.
Se realizaron ensayos de unión, a temperatura ambiente durante 2 horas. Las mezclas de reacción contenían Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), ATP 2 mM, MgCl_{2} 5 mM, DTT 0,5 mM, GLK biotinilada recombinante (0,1 mg), GLKRP recombinante (0,1 mg), 0,05 mCi de [3H]F-6-P (Amersham) para dar un volumen final de 100 ml. Después de la incubación, se determinó el grado de formación del complejo de GLK/GLKRP por adición de 0,1 mg/pocillo de perlas de SPA enlazadas a avidina (Amersham) y contando por centelleo en un instrumento Packard TopCount NXT.
(3) Un ensayo de unión de F-6-P/GLKRP para medir la interacción de unión entre GLKRP y F-6-P. Este método puede utilizarse para proporcionar información adición sobre el mecanismo de acción de los compuestos. Los compuestos identificados en el ensayo de unión de GLK/GLKRP pueden modular la interacción de GLK y GLKRP sea por desplazamiento de F-6-P o por modificación de la interacción de GLK/GLKRP de algún otro modo. Por ejemplo, se sabe que las interacciones proteína-proteína tienen lugar generalmente mediante interacciones a través de sitios de fijación múltiples. Por tanto, es posible que un compuesto que modifica la interacción entre GLK y GLKRP podría actuar uniéndose a uno o más de varios sitios de unión diferentes.
El ensayo de unión de F-6-P/GLKRP identifica únicamente aquellos compuestos que modulan la interacción de GLK y GLKRP por desplazamiento de F-6-P de su sitio de unión en GLKRP.
Se incuba GLKRP con el compuesto de ensayo y una concentración inhibidora de F-6-P, en ausencia de GLK, y se mide el grado de interacción entre F-6-P y GLKRP. Los compuestos que desplazan la unión de F-6-P a GLKRP pueden detectarse mediante un cambio en la cantidad de complejo de GLKRP/F-6-P formada. A continuación se describe un ejemplo específico de un ensayo de fijación de este tipo.
Ensayo de proximidad de centelleo de F-6-P/GLKRP
Se utilizó GLKRP humana recombinante para desarrollar un ensayo de proximidad de centelleo "de mezcla y medida" de 96 pocillos, como se describe el documento WO01/20327 (cuyo contenido se incorpora en esta memoria como referencia). Se incuba GLKRP marcada con FLAG con perlas de SPA recubiertas con proteína A (Amersham), y un anticuerpo anti-FLAG en presencia de una concentración inhibidora de [3H]F-6-P radiomarcada. Se genera una señal. Los compuestos que desplazan la F-6-P provocarán la pérdida de esta señal. Una combinación de este ensayo y el ensayo de unión de GLK/GLKRP permitirá al observador identificar compuestos que alteran la interacción de unión de GLK/GLKRP por desplazamiento de F-6-P.
Se realizaron ensayos de unión, a temperatura ambiente durante 2 horas. Las mezclas de reacción contenían Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), ATP 2 mM, MgCl_{2} 5 mM, DTT 0,5 mM, GLKRP recombinante marcada con FLAG (0,1 mg), anticuerpo anti-FLAG M2 (0,2 mg) (IBI Kodak), 0,05 mCi de [3H]F-6-P (Amersham), para dar un volumen final de 100 ml. Después de la incubación, se determinó el grado de la formación del complejo de F-6-P/GLKRP por adición de 0,1 mg/pocillo de perlas de SPA enlazadas a proteína A (Amersham), y contando por centelleo en un instrumento Packard TopCount NXT.
Producción de GLK recombinante y GLKRP Preparación de ARNm
Se preparó ARNm total de hígado humano por homogeneización con Polytron en isotiocianato de guanidina 4M, citrato 2,5 mM, Sarkosil 0,5%, b-mercaptoetanol 100 mM, seguido de centrifugación a través de CsCl 5,7M, acetato de sodio 25 mM a 135.000 g (max) como se describe en Sambrook J, Fritsch EF y Maniatis T, 1989.
Se preparó ARNm poli A^{+} directamente utilizando un kit de aislamiento de ARNm FastTrack^{TM} (Invitrogen).
Amplificación mediante PCR de las secuencias de ADNc de GLK y GLKRP
Se obtuvo ADNc humano de GLK y GLKRP mediante PCR a partir de ARNm hepático humano, utilizando técnicas establecidas descritas en Sambrook, Fritsch y Maniatis, 1989. Se diseñaron cebadores de PCR de acuerdo con las secuencias de ADNc de GLK y GLKRP mostradas en Tanizawa et al 1991 y Bonthron, D.T. et al 1994 (corregido posteriormente en Warner, J.P. 1995).
Clonación en vectores Bluescript II
Se clonó ADNc de GLK y GLKRP en E. coli utilizando pBluescript II (Short et al 1998), un sistema de vector de clonación recombinante similar al empleado por Yanisch-Perron C et al (1985), que comprende un replicón a base de colEI que tiene un fragmento de ADN polienlazador que contiene múltiple sitios de restricción singulares, flanqueado por secuencias promotoras de bacteriófago T3 y T7; un origen de replicación de fago filamentoso; y un gen marcador de resistencia al fármaco ampicilina.
Transformaciones
Las transformaciones en E. coli se llevaron a cabo generalmente por electroporación. Se hicieron crecer cultivos de 400 ml de las cepas DH5a o BL21 (DE3) en caldo L hasta una DO 600 de 0,5, y se cosecharon por centrifugación a 2000 g. Las células se lavaron dos veces en agua desionizada enfriada en hielo, se suspendieron de nuevo en 1 ml de glicerina al 10%, y se guardaron en partes alícuotas a -70ºC. Las mezclas de ligación se desalaron utilizando membranas Millipore serie V^{TM} (0,0025 mm de tamaño de poros). Se incubaron 40 ml de células con 1 ml de mezcla de ligación de ADN plasmídico en hielo durante 10 minutos en cubetas de electroporación de 0,2 cm, y se pulsaron luego utilizando un aparato Gene Pulser^{TM} (BioRad) a 0,5 kVcm^{-1}, 250 mF, 250 ?. Se seleccionaron transformantes en agar L complementado con tetraciclina a 10 mg/ml o ampicilina a 100 mg/ml.
Expresión
Se expresó GLK a partir del vector pTB375NBSE en células BL21 de E. coli, produciendo una proteína recombinante que contenía un marcador 6-His inmediatamente adyacente a la metionina N-terminal. Alternativamente, otro vector adecuado es pET21(+)DNA, Novagen, número de Catálogo 697703. El marcador 6-His se utilizó para permitir la purificación de la proteína recombinante en una columna rellena con ácido nitrilotriacético-níquel-agarosa adquirido de Qiagen (número de Catálogo 30250).
Se expresó GLKRP a partir del vector pFLAG CTC (IBI Kodak) en células BL21 de E. coli, produciendo una proteína recombinante que contenía un marcador FLAG C-terminal. La proteína se purificó inicialmente por intercambio iónico en DEAE-Sefarose, seguido de la utilización del marcador FLAG para la purificación final en una columna de inmunoafinidad M2 anti-FLAG adquirida de Sigma-Aldrich (número de catálogo A1205).
Biotinilación de GLK
Se biotiniló GLK por reacción con éster biotinamidocaproato-N-hidroxisuccinimida (biotin-NHS) adquirido de Sigma-Aldrich (número de catálogo B2643). Resumidamente, los grupos amino libres de la proteína diana (GLK) se hacen reaccionar con biotina-NHS a una relación molar definida formando enlaces amídicos estables que dan como resultado un producto que contiene biotina enlazada covalentemente. El exceso de biotina-NHS no conjugada se separa del producto por diálisis. Específicamente, se añadieron 7,5 mg de GLK a 0,31 mg de biotina-NHS en 4 ml de HEPES 25 mM de pH 7,3, KCl 0,15 M, ditiotreitol 1 mM, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 1 mM (tampón A). Esta mezcla de reacción se dializó contra 100 ml de tampón A que contenía 22 mg adicionales de biotina-NHS. Después de 4 horas, se separó el exceso de biotina-NHS por diálisis intensa contra tampón A.
Composiciones farmacéuticas
A continuación se ilustran formas representativas de dosificación farmacéutica de la invención como se define en esta Memoria (designándose el compuesto activo "Compuesto X"), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
504 
\vskip1.000000\baselineskip
505 
\vskip1.000000\baselineskip
506 
\vskip1.000000\baselineskip
507 
\vskip1.000000\baselineskip
508 
\vskip1.000000\baselineskip
509 
\vskip1.000000\baselineskip
510 
\vskip1.000000\baselineskip
511 
\vskip1.000000\baselineskip
512 
\vskip1.000000\baselineskip
514 
\vskip1.000000\baselineskip
515 
\vskip1.000000\baselineskip
516
Nota
Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) pueden dotarse de recubrimiento entérico por métodos convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de acetato-ftalato de celulosa. Las formulaciones de aerosol (h)-(k) pueden utilizarse en asociación con dispensadores estándar de aerosol en dosis medidas, y los agentes de suspensión trioleato de sorbitán y lecitina de soja se pueden sustituir por un agente de suspensión alternativo tal como monooleato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, polisorbato 80, poli(oleato de glicerina) o ácido oleico.
Referencias
1 Printz, R. L., Magnuson, M. A. y Granner; D. K. (1993) Annual Review of Nutrition 13, 463-96
2 DeFronzo, R. A. (1988) Diabetes 37, 667-87
3 Froguel, P., Zouali, H., Vionnet, N., Velho, G., Vaxillaire, M., Sun, F., Lesage, S., Stoffel, M., Takeda, J. y Passa, P. (1993) New England Journal of Medicine 328, 697-702
4 Bell, G. I., Pilkis, S. J., Weber, I. T. y Polonsky, K. S. (1996) Annual Review of Physiology 58, 171-86
5 Velho, G., Petersen, K. F., Perseghin, G., Hwang, J. H., Rothman, D. L., Pueyo, M. E., Cline, G. W., Froguel, P. y Shulman, G. I. (1996) Journal of Clinical Investigation 98, 1755-61
6 Christesen, H. B., Jacobsen, B. B., Odili, S., Buettger, C., Cuesta-Muñoz, A., Hansen, T., Brusgaard, K., Massa, O., Magnuson, M. A., Shiota, C., Matschinsky, F. M. y Barbetti, F. (2002) Diabetes 51, 1240-6
7 Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M., Davis, E., Cuesta, A., Buchs, A., Stanley, C. A., Thornton, P. S., Permutt, M. A., Matschinsky, F. M. y Herold, K. C. (1998) New England Journal of Medicine 338, 226-30
8 Caro, J. F., Triester, S., Patel, V. K., Tapscott, E. B., Frazier, N. L. y Dohm, G. L. (1995) Hormone & Metabolic Research 27, 19-22
9 Desai, U. J., Slosberg, E. D., Boettcher, B. R., Caplan, S. L., Fanelli, B., Stephan, Z., Gunther, V. J., Kaleko, M. y Connelly, S. (2001) Diabetes 50, 2287-95
10 Shiota, M., Postic, C., Fujimoto, Y., Jetton, T. L., Dixon, K., Pan, D., Grimsby, J., Grippo, J. F., Magnuson, M. A. y Cherrington, A. D. (2001) Diabetes 50, 622-9
11 Ferre, T., Pujol, A., Riu, E., Bosch, F. y Valera, A. (1996) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93, 7225-30
12 Seoane, J., Barbera, A., Telemaque-Potts, S., Newgard, C. B. y Guinovart, J. J. (1999) Journal of Biological Chemistry 274, 31833-8
13 Moore, M. C., Davis, S. N., Mann, S. L. y Cherrington, A. D. (2001) Diabetes Care 24, 1882-7
14 Alvarez, E., Roncero, I., Chowen, J. A., Vazquez, P. y Blazquez, E. (2002) Journal of Neurochemistry 80, 45-53
15 Lynch, R. M., Tompkins, L. S., Brooks, H. L., Dunn-Meynell, A. A. y Levin, B. E. (2000) Diabetes 49, 693-700
16 Roncero, I., Alvarez, E., Vazquez, P. y Blazquez, E. (2000) Journal of Neurochemistry 74, 1848-57
17 Yang, X. J., Kow, L. M., Funabashi, T. y Mobbs, C. V. (1999) Diabetes 48, 1763-1772
18 Schuit, F. C., Huypens, P., Heimberg, H. y Pipeleers, D. G. (2001) Diabetes 50, 1-11
19 Levin, B. E. (2001) International Journal of Obesity 25
20 Alvarez, E., Roncero, I., Chowen, J. A., Thorens, B. y Blazquez, E. (1996) Journal of Neurochemistry 66, 920-7
21 Mobbs, C. V., Kow, L. M. y Yang, X. J. (2001) American Journal of Physiology-Endocrinology & Metabolism 281, E649-54
22 Levin, B. E., Dunn-Meynell, A. A. y Routh, V. H. (1999) American Journal of Physiology 276, Rl223-31
23 Spanswick, D., Smith, M. A., Groppi, V. E., Logan, S. D. y Ashford, M. L. (1997) Nature 390, 521-5
24 Spanswick, D., Smith, M. A., Mirshamsi, S., Routh, V. H. y Ashford, M. L. (2000) Nature Neuroscience 3, 757-8
25 Levin, B. E. y Dunn-Meynell, A. A. (1997) Brain Research 776, 146-53
26 Levin, B. E., Govek, E. K. y Dunn-Meynell, A. A. (1998) Brain Research 808, 317-9
27 Levin, B. E., Brown, K. L. y Dunn-Meynell, A. A. (1996) Brain Research 739, 293-300
28 Rowe, I. C., Boden, P. R. y Ashford, M. L. (1996) Journal of Physiology 497, 365-77
29 Fujimoto, K., Sakata, T., Arase, K., Kurata, K., Okabe, Y. y Shiraishi, T. (1985) Life Sciences 37, 2475-82
30 Kurata, K., Fujimoto, K. y Sakata, T. (1989) Metabolism: Clinical & Experimental 38, 46-51
31 Kurata, K., Fujimoto, K., Sakata, T., Etou, H. y Fukagawa, K. (1986) Physiology & Behavior 37, 615-20.

Claims (21)

1. Un compuesto de Fórmula (IIf), o una sal o solvato del mismo:
212
en la que:
Het es un heterociclilo monocíclico, y los grupos Het y alquilo C_{1-6} están opcionalmente, de forma independiente, sustituidos con hasta 3 grupos seleccionados de R^{4}, y el grupo alquilo C_{1-6} contiene opcionalmente un doble enlace;
cada X es un enlazador seleccionado independientemente de:
-O-Z-, -O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO_{2}-Z-, -N(R^{6})-Z-, -N(R^{6})SO_{2}-Z-, -SO_{2}N(R^{6})-Z-, -CH=CH-Z-, -C\equivC-Z-, -N(R^{6})CO-Z-, -CON(R^{6})-Z-, -C(O)N-(R^{6})S(O)_{2}-Z-, -S(O)_{2}N(R^{6})C(O)-Z-, -C(O)-Z-, -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R^{6})-C(O)-Z-O-Z-, -O-Z-N(R^{6})-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z-;
cada Z es independientemente un enlace directo, alquenileno C_{2-6} o un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{p}-C(R^{6a})_{2}-(CH_{2})_{q}-;
cada R^{4} se selecciona independientemente de halo, -CH_{3-a}F_{a}, CN, NH_{2}, alquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -COOH, -C(O)O-alquilo C_{1-6}, OH o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} y -C(O)O-alquilo C_{1-6},
o R^{5}-X^{1}-, en el que X^{1} es independientemente como se define anteriormente en X y R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -CH_{3-a}F_{a}, fenilo, naftilo, heterociclilo o cicloalquilo C_{3-7}; y
R^{5} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: halo, alquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -CH_{3-a}F_{a}, CN, OH, NH_{2}, COOH, o -C(O)O-alquilo C_{1-6},
cada Z^{1} es, independientemente, un enlace directo, alquenileno C_{2-6} o un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{p}-C(R^{6a})_{2}-(CH_{2})_{q}-;
R^{3} es heterociclilo, en el que el átomo en la posición 2 del anillo heterociclilo con relación al grupo amida, al que está unido R^{3}, es un nitrógeno con hibridación sp^{2}, y R^{3} está opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos R^{7};
R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -alquil C_{2-4}-O-alquilo C_{1-4};
R^{6a} se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o -alquil C_{2-4}-O-alquilo C_{1-4};
cada R^{7} se selecciona independientemente de:
alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, (CH_{2})_{0-3}arilo, (CH_{2})_{0-3}heterociclilo, (CH_{2})_{0-3}-cicloalquilo C_{3-7}, OH, alquilo C_{1-6}-OH, halo, alquil C_{1-6}-halo, O-alquilo C_{1-6}, (CH_{2})_{0-3}S(O)_{0-2}R^{8}, SH, SO_{3}H, tioxo, NH_{2}, CN, (CH_{2})_{0-3}NHSO_{2}R^{8}, (CH_{2})_{0-3}COOH, (CH_{2})_{0-3}-O-(CH_{2})_{0-3}R^{8}, (CH_{2})_{0-3}C(O)(CH_{2})_{0-3}R^{8}, (CH_{2})_{0-3}C(O)OR^{8}, (CH_{2})_{0-3}C(O)NH_{2}, (CH_{2})_{0-3}C(O)NH(CH_{2})_{0-3}R^{8}, (CH_{2})_{0-3}NH(CH_{2})_{0-3}R^{8}, (CH_{2})_{0-3}NHC(O)(CH_{2})_{0-3}R^{8}; (CH_{2})_{0-3}C(O)NHSO_{2}-R^{8} y (CH_{2})_{0-3}SO_{2}NHC(O)-R^{8}, en los que una cadena alquilo, un anillo cicloalquilo o un anillo heterociclilo dentro de R^{7} está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: alquilo C_{1-4}, OH, halo, CN, NH_{2}, N-alquilamino C_{1-4}, N,N-di-alquilamino C_{1-4} y O-alquilo C_{1-4};
R^{8} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, heterociclilo, cicloalquilo C_{3-7}, OH, alquilo C_{1-6}-OH, COOH, C(O)O-alquilo C_{1-6}, N(R^{6})alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, alquil C_{0-6}-OC(O)alquilo C_{1-6}, C(OH)(alquil C_{1-6})-alquilo C_{1-6}; en el que una cadena alquilo o un anillo arilo, heterociclilo o cicloalquilo dentro de R^{8} está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: alquilo C_{1-4}, OH, halo, CN, NH_{2}, -NH-alquilo C_{1-4}, -N-di-(alquilo C_{1-4}) y O-alquilo C_{1-4};
cada a es independientemente 1, 2 ó 3;
p es un número entero entre 0 y 3;
q es un número entero entre 0 y 3;
y p+q < 4;
con la condición de que
(i)
cuando R^{3} sea 2-piridilo y X sea distinto de -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N((R^{6})-C(O)-Z-O-Z- o -O-Z-N(R^{6})-Z-, entonces R^{3} no puede estar monosustituido en la posición 5 con un grupo R^{7} seleccionado de COOH o C(O)O-alquilo C_{1-6};
(ii)
una cadena alquilo no ramificada y no sustituida no puede exceder en longitud de alquilo C_{6};
(iii)
solamente un grupo X puede ser -NHC(O)- o -C(O)NH-;
(iv)
cuando X se selecciona independientemente de -C(O)NH-, -NHC(O)-, -O-, -S(O_{2})NH- o un enlace directo, en el que un grupo X es -NHC(O)- o -C(O)NH-, Het-Z^{1} se selecciona de 4,5-dihidro-5-oxo-pirazolilo, tienilo o piridilo, y Het-Z^{1} está opcionalmente sustituido con R^{4}, entonces R^{3} no puede ser tiazol no sustituido, 4,5-dihidro-5-oxo-pirazolilo sustituido con triclorofenilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno sustituido con etoxicarbonilo o piridilo mono- o disustituido opcionalmente, de forma independiente, con metilo, etoxi o propilcarbonilamino;
(v)
cuando R^{3} es 2-piridilo, X es Z o -C(O)-Z-O-Z-, y Z se selecciona de tal modo que X es de ese modo un enlace directo, -(CH_{2})_{1-4}-, -CH=CH-Z- o -C(O)O-Z-, entonces R^{3} no puede estar mono-sustituido en la posición 5 con un grupo R^{7} seleccionado de COOH o C(O)O-alquilo C_{1-6}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato del mismo, en el que Het se selecciona de isoxazolilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, morfolino, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, tiomorfolino, tetrahidropiranilo, tienilo, imidazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, indolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo y piridilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal o solvato del mismo, en el que R^{3} se selecciona de tiazol, benzotiazol, tiadiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirazol, imidazol, pirimidina, oxazol e indol.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, la reivindicación 2 o la reivindicación 3, o una sal o solvato del mismo, en el que Z es un enlace directo, -CH_{2}- o -C(CH_{3})_{2}-.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, o una sal o solvato del mismo, en el que Z es un enlace directo.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal o solvato del mismo, en el que Z^{1} se selecciona de un enlace directo, -(CH_{2})_{1-2}, y un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{p}-C(R^{6a})_{2}-(CH_{2})_{q}-, en la que R^{6a} se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-4}.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, o una sal o solvato del mismo, en el que Z^{1} es un enlace directo, -CH_{2}- o -(CH_{2})_{2}-.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal o solvato del mismo, en el que cada X se selecciona independientemente de:
-Z-, -CH=CH-Z-, -O-Z-, -C(O)-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO_{2}-Z-, -N(R^{6})-Z-, -N(R^{6})CO-Z-, -CON(R^{6})-Z-, -N(R^{6})-C(O)-Z-O-Z-, -SO_{2}N(R^{6})-Z-, -N(R^{6})SO_{2}-Z- o -O-Z-N(R^{6})-Z-;
9. Un compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato del mismo, en el que X se selecciona de: -Z-, -CH=CH-Z-, -O-Z-, -C(O)-Z-, -C(O)O-Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R^{6})-Z- y -N(R^{6})CO-Z-;
10. Un compuesto según la reivindicación 9, o una sal o solvato del mismo, en el que cada X se selecciona de: -CH=CH-Z-, -O-Z- y -C(O)-Z-.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, o una sal o solvato del mismo, en el que X es -O-Z-.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal o solvato del mismo, en el que cada R^{4} se selecciona independientemente de halo, CH_{3-a}F_{a}, OCH_{3-a}F_{a}, CN, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, COOH, C(O)Oalquilo C_{1-6}, (CH_{2})_{0-3}COOH, O(CH_{2})_{0-3}COOH, CO-fenilo, CONH_{2}, CONH-fenilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}-alquilo C_{1-6}, OH, o fenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos R^{5}, en el que R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o C(O)O-alquilo C_{1-6};
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal o solvato del mismo, en el que R^{3} no está sustituido, o está sustituido con un grupo R^{7}.
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal o solvato del mismo, en el que
cada R^{7} se selecciona independientemente de OH, CN, NH_{2}, SO_{3}H, tioxo, halo, alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-OH, O-alquil C_{1-4}, alquil C_{1-4}-halo, (CH_{2})_{0-1}COOH, (CH_{2})_{0-1}C(O)OR^{8}, (CH_{2})_{0-1}NH(CH_{2})_{0-2}R^{8}, (CH_{2})_{0-1}NHC(O)-
(CH_{2})_{0-2}R^{8}, (CH_{2})_{0-1}C(O)NH(CH_{2})_{0-2}R^{8}, -(CH_{2})_{0-2}S(O)_{0-2}R^{8}, -(CH_{2})_{0-1}N(R^{6})SO_{2}-R^{8}, (CH_{2})_{0-1}C(O)N(R^{6})S(O)_{2}R^{8}
o (CH_{2})_{0-1}heterociclilo.
15. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato del mismo, en el que dicho compuesto se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
213 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr \cr \cr
\cr}
214 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr \cr \cr \cr
\cr}
215 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr \cr \cr \cr
\cr}
216 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr \cr \cr \cr
\cr}
217 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr \cr \cr \cr
\cr}
218 
\newpage
16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal o solvato, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. El uso de un compuesto de Fórmula (IIf), como se define en la reivindicación 1, o una sal o solvato del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento o la prevención combinados de diabetes y obesidad.
18. Un compuesto de Fórmula (IIf) o una sal o solvato del mismo, como se define en la reivindicación 1, para uso como medicamento.
19. El uso de un compuesto de Fórmula (IIf) según la reivindicación 1, o una sal o solvato del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección mediada por GLK.
20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (IIf) según la reivindicación 1, o una sal o solvato del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en la preparación de un medicamento para uso del tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección mediada por GLK.
21. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (IIf), o una sal o solvato del mismo, como se define en la reivindicación 1, que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IIIa) con un compuesto de Fórmula (IIIb),
219
en la que X^{1} es un grupo saliente
o
b) para compuestos de Fórmula (IIf) en la que R^{3} está sustituido con -(CH_{2})_{0-3}CO_{2}H, desproteger un compuesto de Fórmula (IIIc),
220
en la que P^{1} es un grupo protector;
c) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IIId) con un compuesto de Fórmula (IIIe),
221
en las que X'y X'' comprenden grupos que, cuando reaccionan juntos, forman el grupo X;
d) para un compuesto de Fórmula (IIf) en la que X o X^{1} es -SO-Z- o -SO_{2}-Z-, oxidar el compuesto correspondiente de Fórmula (IIf) en la que X o X^{1} es respectivamente -S-Z-;
e) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IIIf) con un compuesto de Fórmula (IIIg),
222
en las que X^{2} es un grupo saliente;
y después, si es necesario:
i) convertir un compuesto de Fórmula (I) en otro compuesto de Fórmula (I);
ii) eliminar cualesquiera grupos protectores;
iii) formar una sal o solvato del mismo.
ES04028297T 2001-08-17 2002-08-15 Compuestos que ejercen una accion sobre la glucoquinasa. Active ES2285341T7 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0102764 2001-08-17
SE0102764A SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Compounds
SE2001102764 2001-08-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2285341T3 true ES2285341T3 (es) 2007-11-16
ES2285341T7 ES2285341T7 (es) 2010-03-31

Family

ID=20285065

Family Applications (10)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06001808T Expired - Lifetime ES2306300T3 (es) 2001-08-17 2002-08-15 Compuesto que ejerce efecto sobre la glucoquinasa.
ES06001806T Expired - Lifetime ES2312050T3 (es) 2001-08-17 2002-08-15 Compuestos que tienen efecto sobre glucoquinasa.
ES06001796T Expired - Lifetime ES2307237T3 (es) 2001-08-17 2002-08-15 Compuestos que ejercen efecto sobre la glucoquinasa.
ES06001810T Expired - Lifetime ES2312051T3 (es) 2001-08-17 2002-08-15 Compuestos que ejercen efecto sobre la glucoquinasa.
ES04028297T Active ES2285341T7 (es) 2001-08-17 2002-08-15 Compuestos que ejercen una accion sobre la glucoquinasa.
ES04028298T Active ES2270263T7 (es) 2001-08-17 2002-08-15 Compuestos que ejercen una accion sobre la glucoquinasa.
ES06001807T Expired - Lifetime ES2307239T3 (es) 2001-08-17 2002-08-15 Compuestos que ejercen accion sobre la glucoquinasa.
ES06009486T Expired - Lifetime ES2309862T3 (es) 2001-08-17 2002-08-15 Compuestos que ejercen efecto sobre la glucoquinasa.
ES06001809T Expired - Lifetime ES2308609T3 (es) 2001-08-17 2002-08-15 Compuestos que ejercen efecto sobre la glucoquinasa.
ES06001805T Expired - Lifetime ES2307238T3 (es) 2001-08-17 2002-08-15 Compuestos que ejercen accion sobre la glucoquinasa.

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06001808T Expired - Lifetime ES2306300T3 (es) 2001-08-17 2002-08-15 Compuesto que ejerce efecto sobre la glucoquinasa.
ES06001806T Expired - Lifetime ES2312050T3 (es) 2001-08-17 2002-08-15 Compuestos que tienen efecto sobre glucoquinasa.
ES06001796T Expired - Lifetime ES2307237T3 (es) 2001-08-17 2002-08-15 Compuestos que ejercen efecto sobre la glucoquinasa.
ES06001810T Expired - Lifetime ES2312051T3 (es) 2001-08-17 2002-08-15 Compuestos que ejercen efecto sobre la glucoquinasa.

Family Applications After (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04028298T Active ES2270263T7 (es) 2001-08-17 2002-08-15 Compuestos que ejercen una accion sobre la glucoquinasa.
ES06001807T Expired - Lifetime ES2307239T3 (es) 2001-08-17 2002-08-15 Compuestos que ejercen accion sobre la glucoquinasa.
ES06009486T Expired - Lifetime ES2309862T3 (es) 2001-08-17 2002-08-15 Compuestos que ejercen efecto sobre la glucoquinasa.
ES06001809T Expired - Lifetime ES2308609T3 (es) 2001-08-17 2002-08-15 Compuestos que ejercen efecto sobre la glucoquinasa.
ES06001805T Expired - Lifetime ES2307238T3 (es) 2001-08-17 2002-08-15 Compuestos que ejercen accion sobre la glucoquinasa.

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7390908B2 (es)
EP (12) EP1529530B3 (es)
JP (2) JP3987829B2 (es)
KR (1) KR100920439B1 (es)
CN (4) CN101492416B (es)
AR (1) AR037898A1 (es)
AT (11) ATE407672T1 (es)
AU (1) AU2002321462B2 (es)
BR (1) BR0212008A (es)
CA (1) CA2457410C (es)
CO (1) CO5560563A2 (es)
CY (5) CY1105746T1 (es)
DE (11) DE60228897D1 (es)
DK (5) DK1661563T3 (es)
ES (10) ES2306300T3 (es)
HK (10) HK1093429A1 (es)
HU (1) HUP0401213A3 (es)
IL (2) IL160219A0 (es)
IS (1) IS7150A (es)
MX (1) MXPA04001500A (es)
MY (1) MY146279A (es)
NO (1) NO20040686L (es)
NZ (1) NZ531193A (es)
PL (1) PL368970A1 (es)
PT (5) PT1661569E (es)
RU (1) RU2329043C9 (es)
SE (1) SE0102764D0 (es)
SI (5) SI1529530T1 (es)
TW (1) TWI333855B (es)
UA (1) UA83182C2 (es)
WO (1) WO2003015774A1 (es)
ZA (1) ZA200401015B (es)

Families Citing this family (144)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102300D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
WO2004024705A1 (ja) * 2002-09-10 2004-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited ５員複素環化合物
JP2004123732A (ja) * 2002-09-10 2004-04-22 Takeda Chem Ind Ltd ５員複素環化合物
CA2498089A1 (en) 2002-10-03 2004-06-17 Novartis Ag Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PL378117A1 (pl) 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
PE20050194A1 (es) 2003-02-13 2005-04-23 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de piridina-2-carboxamida como activadores de glucoquinasa
AU2004215514B2 (en) 2003-02-26 2010-03-04 Msd K.K. Heteroarylcarbamoylbenzene derivative
PE20050525A1 (es) * 2003-05-02 2005-09-08 Elan Pharm Inc Derivados de pirazol sustituido y compuestos relacionados como antagonistas del receptor de bradiquinina b1
US20050032868A1 (en) * 2003-05-02 2005-02-10 Garofalo Albert W. Selected substituted pyrazole derivatives and related compounds as bradykinin B1 receptor antagonists
CN100368407C (zh) * 2003-06-20 2008-02-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为cb1受体反激动剂的2-酰氨基苯并噻唑
ES2222822B1 (es) * 2003-07-28 2005-12-16 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Diamidas de aminoacidos en posicion no alfa utiles como adyuvantes para la administracion de agentes biologicos activos.
BRPI0415179A (pt) 2003-10-07 2006-11-28 Renovis Inc derivados de amida como ligandos de canal de ìon e composições farmacêuticas e métodos de empregar as mesmas
GB0325402D0 (en) * 2003-10-31 2003-12-03 Astrazeneca Ab Compounds
GB0328178D0 (en) * 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Compounds
BRPI0507734A (pt) * 2004-02-18 2007-07-10 Astrazeneca Ab composto ou um sal, pró-droga ou solvato do mesmo, método de tratar doenças mediadas por glk, e, processo para a preparação de um composto
WO2005080359A1 (en) 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as glucokinae activating agents
US7750020B2 (en) 2004-04-02 2010-07-06 Novartis Ag Sulfonamide-thiazolpyridine derivatives as glucokinase activators useful the treatment of Type 2 diabetes
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
EP1737870A1 (en) 2004-04-02 2007-01-03 Novartis AG Thiazolopyridine derivates, pharmaceutical conditions containing them and methods of treating glucokinase mediated conditions
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
KR100739367B1 (ko) * 2004-07-14 2007-07-16 크리스탈지노믹스(주) 설파마이드 유도체 및 이를 함유하는 지방대사 촉진용약학적 조성물
GB0423044D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
MX2007004560A (es) 2004-10-16 2007-06-08 Astrazeneca Ab Proceso para hacer compuestos de fenoxi benzamida.
GB0423043D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
US7576099B2 (en) 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
EP1884513A4 (en) * 2005-05-23 2010-04-28 Japan Tobacco Inc PYRAZOLE COMPOUND AND THERAPEUTIC AGENT FOR DIABETES COMPRISING THE SAME
JP2008542247A (ja) * 2005-05-24 2008-11-27 アストラゼネカ アクチボラグ グルコキナーゼモジュレーターとしての２−フェニル置換イミダゾール［４，５ｂ］ピリジン／ピラジンおよびプリン誘導体
GB0510852D0 (en) * 2005-05-27 2005-07-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200714597A (en) * 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0514173D0 (en) * 2005-07-09 2005-08-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20110053910A1 (en) * 2005-07-09 2011-03-03 Mckerrecher Darren 2 -heterocyclyloxybenzoyl amino heterocyclyl compounds as modulators of glucokinase for the treatment of type 2 diabetes
NZ575512A (en) * 2005-07-09 2009-11-27 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
US20080234273A1 (en) * 2005-07-09 2008-09-25 Mckerrecher Darren Heteroaryl Benzamide Derivatives for Use as Glk Activators in the Treatment of Diabetes
EP1910317B1 (en) 2005-07-20 2013-07-03 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
US9202182B2 (en) * 2005-08-11 2015-12-01 International Business Machines Corporation Method and system for analyzing business architecture
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
AU2006299091A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
GT200600428A (es) 2005-09-30 2007-05-21 Compuestos organicos
GT200600429A (es) 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
PL1951658T3 (pl) 2005-11-17 2013-02-28 Lilly Co Eli Antagoniści receptora glukagonu, preparatyka i zastosowania terapeutyczne
TW200738621A (en) 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
EP2001875A2 (en) 2006-03-08 2008-12-17 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
JP5190448B2 (ja) * 2006-04-20 2013-04-24 ファイザー・プロダクツ・インク グルコキナーゼ仲介疾患を予防および治療するための縮合フェニルアミド複素環化合物
US8211925B2 (en) 2006-04-28 2012-07-03 Transtech Pharma, Inc. Benzamide glucokinase activators
CA2669708A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Transtech Pharma, Inc. Benzamide glucokinase activators
CA2649577A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Transtech Pharma, Inc. Benzamide glucokinase activators
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
UA93548C2 (uk) 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху
EP2049518B1 (en) 2006-05-31 2011-08-31 Takeda San Diego, Inc. Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents.
US7888504B2 (en) * 2006-07-06 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
MX2009000688A (es) 2006-07-24 2009-01-30 Hoffmann La Roche Pirazoles como activadores de glucocinasa.
CA2660570C (en) 2006-08-24 2016-08-09 University Of Tennessee Research Foundation Substituted acylanilides and methods of use thereof
US8466180B2 (en) 2006-09-11 2013-06-18 Syngenta Crop Protection Llc Insecticidal compounds
AR063028A1 (es) 2006-10-06 2008-12-23 Banyu Pharma Co Ltd Derivados heterociclicos de piridin-2-carboxamida activadores de glucoquinasas, utiles para el tratamiento de diabetes y obesidad y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US20110039893A1 (en) * 2006-10-11 2011-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gsk-3beta inhibitor
TW200825063A (en) * 2006-10-23 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200825060A (en) 2006-10-26 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN101563330B (zh) * 2006-10-26 2012-06-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为葡糖激酶(glk)激活剂的苯甲酰氨基杂环化合物
TW200827346A (en) 2006-11-03 2008-07-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2096111A1 (en) * 2006-11-20 2009-09-02 Japan Tobacco Inc. Pyrazoles and use thereof as drugs
MX2009006474A (es) * 2006-12-15 2009-06-26 Glaxo Group Ltd Derivados de benzamida como agonistas del receptor ep4.
US8163779B2 (en) 2006-12-20 2012-04-24 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
KR20090090390A (ko) * 2006-12-21 2009-08-25 아스트라제네카 아베 Ｇｌｋ 활성제로서 유용한 신규 결정 화합물
JP5650404B2 (ja) 2006-12-28 2015-01-07 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｎ−置換−ヘテロシクロアルキルオキシベンズアミド化合物およびその使用方法
TW200836719A (en) 2007-02-12 2008-09-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8940900B2 (en) 2007-02-28 2015-01-27 Advinus Therapeutics Private Limited 2,2,2-tri-substituted acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and pharmaceutical application
US8173645B2 (en) 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2155720B1 (en) 2007-06-08 2013-07-17 Advinus Therapeutics Private Limited Pyrrole-2-carboxamide derivatives as glucokinase activators, their process and pharmaceutical application
US8222285B2 (en) 2007-06-11 2012-07-17 Bristol-Myers Squibb Company 1,3-dihydroxy substituted phenylamide glucokinase activators
CA2695517C (en) * 2007-08-03 2016-09-20 J. Edward Semple Alkylsulfonyl-substituted thiazolide compounds
TW200922582A (en) * 2007-08-20 2009-06-01 Organon Nv N-benzyl, N'-arylcarbonylpiperazine derivatives
US8314091B2 (en) 2007-08-20 2012-11-20 Msd Oss B.V. N-benzyl,N'-arylcarbonylpiperazine derivatives
US9340506B2 (en) 2007-10-08 2016-05-17 Advinus Therapeutics Limited Acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and medicinal applications
BRPI0818501A2 (pt) * 2007-10-08 2015-04-22 Advinus Therapeutics Private Ltd Derivados de acetamida como ativadores de glicoquinase, seu processo e aplicações medicinais
WO2009046802A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Merck Patent Gmbh N- ( pyrazole- 3 -yl) -benzamide derivatives as glucokinase activators
EP2195312B1 (en) * 2007-10-09 2012-11-21 Merck Patent GmbH Pyridine derivatives useful as glucokinase activators
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
US8258134B2 (en) 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
MX2010011288A (es) 2008-04-23 2010-11-09 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboxamida para el tratamiento de trastornos metabolicos.
KR101006311B1 (ko) * 2008-06-27 2011-01-06 김정이 온수를 이용한 황토 온열매트 및 그 제조방법
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CN102171213A (zh) 2008-08-04 2011-08-31 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑并[3，4]嘧啶-4-基衍生物及其治疗糖尿病和肥胖症的用途
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2358200A4 (en) 2008-11-17 2012-05-16 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED BICYCLIC AMINES FOR THE TREATMENT OF DIABETES
JP2012516064A (ja) 2009-01-26 2012-07-12 ナノインク インコーポレーティッド 基板温度制御を含む大面積均質アレイの製作方法
WO2010085769A1 (en) 2009-01-26 2010-07-29 Nanoink, Inc. Large area, homogeneous array fabrication including homogeneous substrates
WO2010085768A1 (en) 2009-01-26 2010-07-29 Nanoink,Inc. Large area, homogeneous array fabbrication including leveling with use of bright spots
GB0902434D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0902406D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
AR076220A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivados de pirazol [4,5 - e] pirimidina
AR076221A1 (es) * 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad
BRPI1010547A2 (pt) 2009-05-12 2019-04-09 Romark Laboratories L.C. composto, composição, e, métodos para tratar uma infecção viral, e rhabdovírus
MX341877B (es) 2009-06-26 2016-09-06 Romark Laboratories L C * Compuestos y métodos para tratar influenza.
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
MY156175A (en) * 2009-07-31 2016-01-15 Cadila Healthcare Ltd Substituted benzamide derivatives as glucokinase (gk) activators
KR101642097B1 (ko) * 2009-09-22 2016-07-25 주식회사유한양행 신규의 글루코키나제 활성화제 및 그의 제조방법
WO2011035874A1 (de) * 2009-09-25 2011-03-31 Bayer Cropscience Ag N-(1,2,5-oxadiazol-3-yl)benzamide und ihre verwendung als herbizide
US8222416B2 (en) 2009-12-14 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azaindole glucokinase activators
EP2538784B1 (en) 2010-02-25 2015-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2547667A1 (en) * 2010-03-18 2013-01-23 Takeda California, Inc. Process for the production of 2-amino-5-fluorothiazole
WO2011135355A1 (en) 2010-04-29 2011-11-03 Astrazeneca Ab 3-{ [5 -(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2 -yl] oxy} -5-{ [(1s) -2 -hydroxy- 1 -methylethyl]oxy} -n- (5 -methylpyrazin-2-) benzamid monohydrate
US8178689B2 (en) 2010-06-17 2012-05-15 Hoffman-La Roche Inc. Tricyclic compounds
US9079880B2 (en) 2010-07-07 2015-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
US8697911B2 (en) 2010-07-07 2014-04-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012054367A1 (en) 2010-10-19 2012-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
CN103269593A (zh) * 2010-11-01 2013-08-28 罗马克实验室有限公司 烷基亚磺酰基取代的噻唑化物化合物
PE20140859A1 (es) 2011-02-25 2014-07-25 Merck Sharp & Dohme Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos
KR20140145624A (ko) 2012-04-16 2014-12-23 카네크 파마 인코포레이티드 Ptp-1b 억제제에 대한 전구체로서의 융합된 방향족 포스포네이트 유도체
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
CN110840870A (zh) 2012-07-13 2020-02-28 Gtx公司 选择性雄激素受体调节剂在治疗转移性和难治性乳癌中的应用
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
CN102942541B (zh) * 2012-12-04 2014-07-23 西北师范大学 一种受体化合物及其合成和在比色检测氟离子中的应用
US9840512B2 (en) 2013-02-22 2017-12-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9243001B2 (en) 2013-03-15 2016-01-26 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
WO2014172044A1 (en) * 2013-03-15 2014-10-23 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN104672218A (zh) * 2015-02-13 2015-06-03 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含葡萄糖酰胺结构的葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其在治疗2型糖尿病上的用途
CN104672219A (zh) * 2015-02-13 2015-06-03 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含葡萄糖酰胺结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
EP3601250A4 (en) * 2017-03-27 2020-11-25 Pharmakea, Inc. APOPTOSIS SIGNAL REGULATION KINASE 1 (ASK 1) INHIBITOR COMPOUNDS
GB201714777D0 (en) 2017-09-14 2017-11-01 Univ London Queen Mary Agent
CN110606831A (zh) * 2018-06-14 2019-12-24 上海度德医药科技有限公司 一种Iclaprim的新中间体及其制备方法和应用
CN109879818A (zh) * 2019-04-04 2019-06-14 安徽丰乐农化有限责任公司 N-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-4-甲砜基-2-硝基苯甲酰胺的合成方法
US20230014226A1 (en) * 2019-06-24 2023-01-19 Benevolentai Bio Limited New compounds and methods
KR102138149B1 (ko) * 2019-08-29 2020-07-27 솔브레인 주식회사 박막 형성용 성장 억제제, 이를 이용한 박막 형성 방법 및 이로부터 제조된 반도체 기판
CN114591192B (zh) * 2020-12-04 2024-06-21 江西仰立新材料有限公司 一种n-环丙甲基苯胺类化合物的制备方法

Family Cites Families (203)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2750393A (en) * 1954-12-01 1956-06-12 Sterling Drug Inc Iodinated 5-henzamidotetrazoles and preparation thereof
US2967194A (en) * 1958-05-15 1961-01-03 Pennsalt Chemicals Corp 4-trifluoromethylsalicylamides
FR1526074A (fr) 1967-03-22 1968-05-24 Rech S Ind S O R I Soc D Méthoxy-phényl-amino-2-thiazoles, leurs amides et leurs procédés de préparation
GB1352415A (en) 1970-05-03 1974-05-08 Boots Co Ltd Esters of substituted nicotine acids
FR2088019A1 (en) 1970-05-08 1972-01-07 Rabot Ets David Esters of 2 and 6-substituted nicotinic acids - with vasomotor active
CS173097B1 (es) 1972-12-01 1977-02-28
GB1400540A (en) * 1972-12-06 1975-07-16 Smith Kline French Lab Salicylamides and compositions thereof
US4009174A (en) * 1972-12-08 1977-02-22 The Boots Company Limited Esters of substituted nicotinic acids
GB1437800A (en) 1973-08-08 1976-06-03 Phavic Sprl Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles
JPS5734314B2 (es) 1973-12-22 1982-07-22
GB1561350A (en) * 1976-11-05 1980-02-20 May & Baker Ltd Benzamide derivatives
FR2344284A1 (fr) * 1976-03-17 1977-10-14 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouveaux composes tricycliques a cycle furannique et leur application comme antidepresseurs
GB1588242A (en) 1977-10-28 1981-04-23 May & Baker Ltd N-(tetrazol-5-yl)-salicylamide derivatives
US4474792A (en) * 1979-06-18 1984-10-02 Riker Laboratories, Inc. N-Tetrazolyl benzamides and anti-allergic use thereof
JPS5721320A (en) 1980-07-11 1982-02-04 Chugai Pharmaceut Co Ltd Blood sugar level depressing agent
JPS5775962A (en) 1980-10-29 1982-05-12 Shionogi & Co Ltd 2-alkoxybenzamide derivative
FR2493848B2 (fr) 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS5869812A (ja) 1981-10-22 1983-04-26 Chugai Pharmaceut Co Ltd 血糖降下剤
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
JPS61205937A (ja) 1985-03-09 1986-09-12 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
JPS62142168A (ja) 1985-10-16 1987-06-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
JPS62158252A (ja) * 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンベンズアミド誘導体
CA1327358C (en) * 1987-11-17 1994-03-01 Morio Fujiu Fluoro cytidine derivatives
JP2852659B2 (ja) 1988-03-03 1999-02-03 富山化学工業株式会社 ピペラジン誘導体およびその塩
DE3822449A1 (de) 1988-07-02 1990-01-04 Henkel Kgaa Oxidationshaarfaerbemittel mit neuen kupplern
JPH03181465A (ja) 1989-12-11 1991-08-07 Takeda Chem Ind Ltd キノリン誘導体
US6344213B1 (en) 1996-03-29 2002-02-05 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
JPH04300874A (ja) 1991-03-29 1992-10-23 Tsumura & Co 新規２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体
JPH04300832A (ja) 1991-03-29 1992-10-23 Tsumura & Co ２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体を有　　　　　　　　　　　効成分とするロイコトリエン拮抗剤
US5258407A (en) 1991-12-31 1993-11-02 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5466715A (en) 1991-12-31 1995-11-14 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5273986A (en) * 1992-07-02 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cycloalkylthiazoles
JPH0627025A (ja) 1992-07-06 1994-02-04 Toto Ltd 分子認識機能膜及びこれを用いたセンサー
WO1994004525A1 (en) 1992-08-20 1994-03-03 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds as oxytocin and vasopressin antagonists
CA2400368A1 (en) 1992-12-02 1994-06-09 Allen J. Duplantier Catechol diethers as selective pde iv inhibitors
EP0619116A3 (en) 1993-04-05 1994-11-23 Hoechst Japan Use of synthetic retinoids for osteopathy.
GB9307527D0 (en) 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE69414708T2 (de) 1993-08-24 1999-04-15 Medivir Ab, Huddinge Verbindungen und methoden zur inhibition von hiv und verwandten viren
GB9401460D0 (en) 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
AU680370B2 (en) 1994-06-21 1997-07-24 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Pyrazolo(1,5-a)pyrimidine derivative
US5661153A (en) 1994-07-19 1997-08-26 Japan Energy Corporation 1-arylpyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof
US5792109A (en) * 1994-09-01 1998-08-11 Leland L. Ladd Irrigation pump and system
GB9420557D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
JPH08143565A (ja) 1994-11-16 1996-06-04 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンズアミド化合物
US5510478A (en) * 1994-11-30 1996-04-23 American Home Products Corporation 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
US5672750A (en) * 1994-12-16 1997-09-30 Eastman Chemical Company Preparation of aromatic amides from carbon monoxide, an amine and an aromatic chloride
CA2208011A1 (en) 1994-12-20 1996-06-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl-and hetaryl-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists
US5532235A (en) 1995-01-17 1996-07-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5849735A (en) * 1995-01-17 1998-12-15 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5700796A (en) 1995-01-17 1997-12-23 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
AR002459A1 (es) 1995-01-17 1998-03-25 American Cyanamid Co Antagonistas de vasopresina de benzacepina triciclicos, una composicion farmaceutica que los contiene, un metodo para tratar enfermedades y unprocedimiento para su preparacion.
US5536718A (en) 1995-01-17 1996-07-16 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5696112A (en) 1995-01-17 1997-12-09 American Cyanamid Company Fused heterocyclic azepines as vasopressin antagonists
US5753648A (en) 1995-01-17 1998-05-19 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
JPH08301760A (ja) 1995-05-10 1996-11-19 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
ES2210366T3 (es) 1995-05-18 2004-07-01 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de aminotiazol, medicamento que contiene estos derivados y producto intermediario obtenido durante la produccion de los compuestos.
JP3168915B2 (ja) 1995-05-25 2001-05-21 田辺製薬株式会社 医薬組成物
GB9511694D0 (en) 1995-06-09 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide derivatives
US5712270A (en) * 1995-11-06 1998-01-27 American Home Products Corporation 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
JP3735741B2 (ja) 1995-11-24 2006-01-18 株式会社大塚製薬工場 縮環ピリミジン誘導体
GB9526558D0 (en) 1995-12-27 1996-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterobicyclic derivatives
KR100298523B1 (ko) 1996-06-06 2001-09-06 오쓰카 요시미쓰 아미드유도체
JPH10101672A (ja) 1996-08-06 1998-04-21 Otsuka Pharmaceut Factory Inc アデノシン増強剤
JPH10101671A (ja) 1996-08-08 1998-04-21 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 一酸化窒素合成酵素阻害剤
AUPO395396A0 (en) * 1996-12-02 1997-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
FR2757852B1 (fr) * 1996-12-31 1999-02-19 Cird Galderma Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations
JPH10212271A (ja) 1997-01-31 1998-08-11 Zeria Pharmaceut Co Ltd Ｎ−置換ベンゾイルアミン誘導体、それを含有する医薬及び該化合物の製造中間体
ES2297909T3 (es) 1997-02-07 2008-05-01 Emisphere Technologies, Inc. Compuestos y composiciones para el suministro de agentes activos.
JPH10338658A (ja) 1997-04-08 1998-12-22 Hoechst Marion Roussel Kk レチノイド作用調節剤
JPH1129480A (ja) 1997-05-12 1999-02-02 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 縮環ピリミジン誘導体を含有する医薬組成物
EP1000932B9 (en) 1997-06-27 2005-12-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic ring derivatives
AU745081B2 (en) 1997-06-27 2002-03-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
US6613942B1 (en) * 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6114483A (en) 1997-08-27 2000-09-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polymerization of olefins
JPH11171848A (ja) 1997-09-26 1999-06-29 Fujirebio Inc 芳香族アミド誘導体
US6297239B1 (en) 1997-10-08 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
JP2001524455A (ja) 1997-10-22 2001-12-04 アストラゼネカ ユーケイ リミテッド イミダゾール誘導体およびファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターとしてのそれらの使用
JP4398585B2 (ja) 1997-11-12 2010-01-13 有限会社ケムフィズ レチノイドレセプター作用剤
ATE213242T1 (de) 1997-11-21 2002-02-15 Astrazeneca Uk Ltd Neue verbindungen, welche antagonisten sind für p2-purinorezeptor 7-transmembran (tm) g-protein gekoppelte rezeptoren
GB9725298D0 (en) 1997-11-28 1998-01-28 Zeneca Ltd Insecticidal thiazole derivatives
DK1040108T3 (da) 1997-12-19 2004-05-24 Schering Ag Orthoanthranilamidderivater som antikoagulanter
ATE413386T1 (de) * 1998-01-29 2008-11-15 Amgen Inc Ppar-gamma modulatoren
JP3937367B2 (ja) 1998-02-05 2007-06-27 株式会社大塚製薬工場 一酸化窒素合成酵素阻害剤
JPH11292879A (ja) 1998-04-08 1999-10-26 Otsuka Pharmaceut Factory Inc カルボキサミド誘導体
DE19816780A1 (de) * 1998-04-16 1999-10-21 Bayer Ag Substituierte 2-Oxo-alkansäure-[2-(indol-3-yl)-ethyl]amide
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE19830431A1 (de) 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide als Guanylatcyclase-Aktivatoren
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
JP4191825B2 (ja) 1998-09-10 2008-12-03 あすか製薬株式会社 ５−アミノイソキサゾール誘導体
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
DE69919212T2 (de) * 1998-12-23 2005-07-28 Eli Lilly And Co., Indianapolis Aromatische amiden
AU2871900A (en) 1999-02-04 2000-08-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof
US6610846B1 (en) * 1999-03-29 2003-08-26 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
RU2242469C2 (ru) * 1999-03-29 2004-12-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Активаторы глюкокиназы
ES2226811T3 (es) * 1999-03-29 2005-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Activadores de glucoquinasa.
US6320050B1 (en) * 1999-03-29 2001-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
IL147308A0 (en) 1999-06-30 2002-08-14 Tularik Inc Compounds for the modulation of pparγ activity and pharmaceutical compositions containing the same
CN1222520C (zh) 1999-08-12 2005-10-12 沃泰克斯药物股份有限公司 c－JUN N－末端激酶(JNK)和其它蛋白激酶的抑制剂
DE60023920T2 (de) 1999-08-27 2006-07-20 Sugen, Inc., South San Francisco Phosphatmimetika und Verfahren zur Behandlung mit Phosphataseinhibitoren HIBITOREN
GB9921684D0 (en) 1999-09-15 1999-11-17 Zeneca Ltd Assays
WO2001019788A2 (en) * 1999-09-17 2001-03-22 Cor Therapeutics, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
CO5251397A1 (es) 1999-10-08 2003-02-28 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
PL354759A1 (en) 1999-11-04 2004-02-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Nonpeptide substituted benzothiazepines as vasopressin antagonists
AU1917201A (en) * 1999-11-18 2001-05-30 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Amide therapeutics and methods for treating inflammatory bowel disease
US6353111B1 (en) * 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
WO2001064643A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Cor Therapeutics, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
EP1132381A1 (en) 2000-03-08 2001-09-12 Cermol S.A. Ester derivatives of dimethylpropionic acid and pharmaceutical compositions containing them
AU776053B2 (en) 2000-03-31 2004-08-26 Astellas Pharma Inc. Diazepan derivatives or salts thereof
US6534651B2 (en) * 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
ES2248309T3 (es) 2000-05-03 2006-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Activadores de glucoquinasa conteniendo hidantoina.
KR100502033B1 (ko) 2000-05-03 2005-07-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 알키닐 페닐 헤테로방향족 글루코키나제 활성제
AU778036B2 (en) 2000-05-08 2004-11-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
AU6591401A (en) 2000-05-08 2001-11-20 Hoffmann La Roche Para-amine substituted phenylamide glucokinase activators
ATE327984T1 (de) 2000-06-28 2006-06-15 Amgen Inc Benzothiazolyl ppar-gamma modulatoren
AU2001287600B2 (en) 2000-07-20 2006-07-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Alpha-acyl and alpha-heteroatom-substituted benzene acetamide glucokinase activators
US6369232B1 (en) 2000-08-15 2002-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrazolyl-phenyl acetamide glucokinase activators
ES2261476T3 (es) 2000-09-25 2006-11-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de quinolina y quinazolina que inhiben la farnesil-tranferasa como inhibidores de farnesil-tranferasa.
AU2002214546A1 (en) 2000-09-29 2002-04-08 Cor Therapeutics, Inc. Bicyclic pyrimidin-4-one based inhibitors of factor xa
US20040077690A1 (en) 2000-09-29 2004-04-22 Bing-Yan Zhu Quaternary amidino based inhibitors of factor xa
RU2003112691A (ru) 2000-10-05 2004-09-20 Фудзисава Фармасьютикал Ко.,Лтд. (Jp) Бензамидные соединения в качестве ингибиторов секреции аро в
ES2260336T3 (es) * 2000-11-22 2006-11-01 Astellas Pharma Inc. Derivados de fenol sustituidos o sales de los mismos como inhibidores del factor de coagulacion x.
BR0115999A (pt) * 2000-12-06 2003-09-30 Hoffmann La Roche Composto, composição farmacêutica que compreende o mesmo, sua utilização, processo para o tratamento profilático ou terapêutico de diabetes do tipo ii e processo para a preparação do composto
US6482951B2 (en) 2000-12-13 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Isoindolin-1-one glucokinase activators
CN1289072C (zh) * 2000-12-22 2006-12-13 石原产业株式会社 苯胺衍生物或其盐以及含有它们的细胞因子产生抑制剂
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
JPWO2002062775A1 (ja) 2001-02-02 2004-06-10 山之内製薬株式会社 ２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
WO2002079145A1 (en) 2001-03-30 2002-10-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. BENZAMIDE INHIBITORS OF FACTOR Xa
SE0102299D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102300D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
NZ531153A (en) * 2001-08-09 2005-10-28 Ono Pharmaceutical Co Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient
TWI312274B (en) 2001-08-13 2009-07-21 Du Pont Method for controlling particular insect pests by applying anthranilamide compounds
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
CA2460075A1 (en) 2001-09-12 2003-03-20 Donn Gregory Wishka Substituted 7-aza[2.2.1] bicycloheptanes for the treatment of diseases
TW200724033A (en) 2001-09-21 2007-07-01 Du Pont Anthranilamide arthropodicide treatment
ATE439360T1 (de) 2001-09-21 2009-08-15 Bristol Myers Squibb Co Lactamhaltige verbindungen und ihre derivate als faktor-xa-hemmer
WO2003028641A2 (en) 2001-10-01 2003-04-10 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Mch receptor antagonists
EP1336607A1 (en) 2002-02-19 2003-08-20 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as glucokinase activators
AU2002349299A1 (en) 2001-12-03 2003-06-17 Novo Nordisk A/S Use of a glucokinase activator in combination with a glucagon antagonist for treating type 2 diabetes
US7176314B2 (en) 2001-12-05 2007-02-13 Amgen, Inc. Inflammation modulators
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US6911545B2 (en) 2001-12-19 2005-06-28 Hoffman-La Roche Inc. Crystals of glucokinase and methods of growing them
EP2305648A1 (en) 2001-12-21 2011-04-06 Novo Nordisk A/S Amide derivatives useful as glucokinase activators
GB0202873D0 (en) 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
DE60328671D1 (de) 2002-03-26 2009-09-17 Banyu Pharma Co Ltd Neue aminobenzamidderivate
CN100357283C (zh) 2002-04-02 2007-12-26 中国科学院上海药物研究所 一类甲硫氨酰氨肽酶抑制剂
WO2003095438A1 (en) 2002-04-26 2003-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
WO2003097824A1 (fr) 2002-05-16 2003-11-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cristal de la proteine de glucokinase et procede d'elaboration de medicament au moyen dudit cristal
JP4881559B2 (ja) 2002-06-27 2012-02-22 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 治療薬としてのアリールカルボニル誘導体
WO2004007472A1 (ja) * 2002-07-10 2004-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
AU2003263393A1 (en) 2002-09-04 2004-03-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2498089A1 (en) 2002-10-03 2004-06-17 Novartis Ag Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes
EP1549638B1 (en) 2002-10-03 2007-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Indole-3-carboxamides as glucokinase (gk) activators
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0226931D0 (en) * 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MY141521A (en) 2002-12-12 2010-05-14 Hoffmann La Roche 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators
JP4716734B2 (ja) 2003-01-06 2011-07-06 イーライ リリー アンド カンパニー グルコキナーゼ活性化物質としての置換されたアリールシクロプロピルアセトアミド
AU2003294376A1 (en) 2003-01-06 2004-08-10 Eli Lilly And Company Heteroaryl compounds
US7262196B2 (en) 2003-02-11 2007-08-28 Prosidion Limited Tri(cyclo) substituted amide glucokinase activator compounds
PL378117A1 (pl) 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
PE20050194A1 (es) 2003-02-13 2005-04-23 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de piridina-2-carboxamida como activadores de glucoquinasa
AU2004215514B2 (en) 2003-02-26 2010-03-04 Msd K.K. Heteroarylcarbamoylbenzene derivative
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
KR20050119652A (ko) 2003-03-24 2005-12-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 역전사 효소 저해제로서의 벤질-피리다진온
CN102584813B (zh) 2003-05-14 2016-07-06 Ngc药物公司 化合物及其在调节淀粉样蛋白β中的用途
WO2004110375A2 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes
GB0325402D0 (en) 2003-10-31 2003-12-03 Astrazeneca Ab Compounds
CA2545711A1 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Ambit Biosciences Corporation Urea derivatives as kinase modulators
EP1532980A1 (en) 2003-11-24 2005-05-25 Novo Nordisk A/S N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes
GB0327761D0 (en) 2003-11-29 2003-12-31 Astrazeneca Ab Compounds
GB0327760D0 (en) 2003-11-29 2003-12-31 Astrazeneca Ab Compounds
GB0328178D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Compounds
KR20060105872A (ko) 2003-12-29 2006-10-11 반유 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규한 2-헤테로아릴 치환된 벤즈이미다졸 유도체
RU2386622C9 (ru) 2004-01-06 2021-04-21 Ново Нордиск А/С Гетероароматические производные мочевины и их применение в качестве активаторов глюкокиназы
BRPI0507734A (pt) 2004-02-18 2007-07-10 Astrazeneca Ab composto ou um sal, pró-droga ou solvato do mesmo, método de tratar doenças mediadas por glk, e, processo para a preparação de um composto
WO2005080359A1 (en) 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as glucokinae activating agents
WO2005090332A1 (ja) 2004-03-23 2005-09-29 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd 置換キナゾリン又はピリドピリミジン誘導体
US7750020B2 (en) 2004-04-02 2010-07-06 Novartis Ag Sulfonamide-thiazolpyridine derivatives as glucokinase activators useful the treatment of Type 2 diabetes
EP1737870A1 (en) 2004-04-02 2007-01-03 Novartis AG Thiazolopyridine derivates, pharmaceutical conditions containing them and methods of treating glucokinase mediated conditions
WO2005103021A1 (en) 2004-04-21 2005-11-03 Prosidion Limited Tri(cyclo) substituted amide compounds
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
WO2005123132A2 (en) 2004-06-17 2005-12-29 Novo Nordisk A/S Use of liver-selective glucokinase activators
US7745491B2 (en) 2004-08-12 2010-06-29 Prosidion Limited Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
GB0418058D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Fluorination process
GB0418046D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Eantioselective process
GB0423044D0 (en) 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
GB0423043D0 (en) 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
MX2007004560A (es) 2004-10-16 2007-06-08 Astrazeneca Ab Proceso para hacer compuestos de fenoxi benzamida.
EP1834256B1 (en) 2004-12-24 2008-12-17 Telecom Italia S.p.A. Method of optimising web page access in wireless networks
WO2006114180A1 (de) 2005-04-25 2006-11-02 Merck Patent Gmbh Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
JP2008542247A (ja) 2005-05-24 2008-11-27 アストラゼネカ アクチボラグ グルコキナーゼモジュレーターとしての２−フェニル置換イミダゾール［４，５ｂ］ピリジン／ピラジンおよびプリン誘導体
TW200714597A (en) 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20080234273A1 (en) 2005-07-09 2008-09-25 Mckerrecher Darren Heteroaryl Benzamide Derivatives for Use as Glk Activators in the Treatment of Diabetes
US20110053910A1 (en) 2005-07-09 2011-03-03 Mckerrecher Darren 2 -heterocyclyloxybenzoyl amino heterocyclyl compounds as modulators of glucokinase for the treatment of type 2 diabetes
NZ575512A (en) 2005-07-09 2009-11-27 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
JP2009504621A (ja) 2005-08-09 2009-02-05 アストラゼネカ アクチボラグ 糖尿病の処置のためのヘテロアリールカルバモイルベンゼン誘導体
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
WO2007031739A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Astrazeneca Ab Heterobicyclic compounds as glucokinase activators
CN101316837A (zh) 2005-11-01 2008-12-03 詹森药业有限公司 作为葡萄糖激酶变构调节剂的取代的吡咯酮类
TW200738621A (en) 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
TW200825063A (en) 2006-10-23 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200825060A (en) 2006-10-26 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20090090390A (ko) 2006-12-21 2009-08-25 아스트라제네카 아베 Ｇｌｋ 활성제로서 유용한 신규 결정 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
ES2306300T3 (es) 2008-11-01
US20080207636A1 (en) 2008-08-28
DE60227119D1 (de) 2008-07-24
EP1695705B1 (en) 2008-08-06
CN101492416B (zh) 2012-02-22
ATE407672T1 (de) 2008-09-15
ES2270263T3 (es) 2007-04-01
ATE403427T1 (de) 2008-08-15
CN1568185A (zh) 2005-01-19
EP1669069A1 (en) 2006-06-14
CA2457410A1 (en) 2003-02-27
HUP0401213A2 (hu) 2004-12-28
DK1568367T3 (da) 2007-07-30
CA2457410C (en) 2011-09-27
PT1529530E (pt) 2006-11-30
HK1064598A1 (en) 2005-02-04
EP1661567B1 (en) 2008-06-11
ATE396720T1 (de) 2008-06-15
DE60213678D1 (de) 2006-09-14
CN101492416A (zh) 2009-07-29
ATE359781T1 (de) 2007-05-15
PL368970A1 (en) 2005-04-04
HK1090839A1 (en) 2007-01-05
CY1108276T1 (el) 2014-02-12
HK1090291A1 (en) 2006-12-22
EP1669069B1 (en) 2008-09-10
DE60219698D1 (de) 2007-05-31
DK1661563T3 (da) 2008-08-25
ES2307237T3 (es) 2008-11-16
ATE397927T1 (de) 2008-07-15
JP3987829B2 (ja) 2007-10-10
ATE397926T1 (de) 2008-07-15
RU2004104333A (ru) 2005-03-27
EP1420784A1 (en) 2004-05-26
US7390908B2 (en) 2008-06-24
SI1661563T1 (sl) 2008-10-31
PT1661563E (pt) 2008-07-31
JP2005320343A (ja) 2005-11-17
MXPA04001500A (es) 2004-05-14
ATE397928T1 (de) 2008-07-15
DE60227120D1 (de) 2008-07-24
WO2003015774A1 (en) 2003-02-27
EP1669068B1 (en) 2008-06-11
ZA200401015B (en) 2005-05-06
JP2005525291A (ja) 2005-08-25
US20050080106A1 (en) 2005-04-14
DE60210782T2 (de) 2007-05-10
DE60228897D1 (de) 2008-10-23
DE60228143D1 (de) 2008-09-18
SI1529530T1 (sl) 2006-12-31
ES2312050T3 (es) 2009-02-16
ATE334678T1 (de) 2006-08-15
ATE406891T1 (de) 2008-09-15
CN101704797A (zh) 2010-05-12
EP1661563B1 (en) 2008-05-28
IL160219A0 (en) 2004-07-25
NO20040686L (no) 2004-02-17
ES2308609T3 (es) 2008-12-01
PT1669068E (pt) 2008-08-20
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17
EP1568367B1 (en) 2007-04-18
HK1093429A1 (en) 2007-03-02
DE60227122D1 (de) 2008-07-24
ES2307238T3 (es) 2008-11-16
TW200911238A (en) 2009-03-16
IL203923A (en) 2013-03-24
ES2307239T3 (es) 2008-11-16
IS7150A (is) 2004-02-13
EP1674097B1 (en) 2008-06-11
TWI333855B (en) 2010-12-01
HUP0401213A3 (en) 2011-03-28
SI1568367T1 (sl) 2007-08-31
SI1661569T1 (sl) 2008-10-31
EP1529530A1 (en) 2005-05-11
EP1674097A1 (en) 2006-06-28
CO5560563A2 (es) 2005-09-30
KR20040030125A (ko) 2004-04-08
MY146279A (en) 2012-07-31
AR037898A1 (es) 2004-12-22
DK1568367T5 (da) 2009-11-23
AU2002321462B2 (en) 2007-09-20
EP1661567A1 (en) 2006-05-31
CN101584691A (zh) 2009-11-25
CY1108267T1 (el) 2014-02-12
DE60210782D1 (de) 2006-05-24
ES2285341T7 (es) 2010-03-31
EP1661569A1 (en) 2006-05-31
DE60227121D1 (de) 2008-07-24
ES2270263T7 (es) 2010-03-31
EP1987831A1 (en) 2008-11-05
EP1529530B3 (en) 2009-09-02
EP1661568B1 (en) 2008-09-03
CN100577163C (zh) 2010-01-06
PT1661569E (pt) 2008-08-18
EP1568367A1 (en) 2005-08-31
CY1105746T1 (el) 2010-12-22
US7951830B2 (en) 2011-05-31
ATE397929T1 (de) 2008-07-15
DE60228770D1 (de) 2008-10-16
DE60226914D1 (de) 2008-07-10
EP1661563A1 (en) 2006-05-31
JP4441446B2 (ja) 2010-03-31
KR100920439B1 (ko) 2009-10-08
HK1076042A1 (en) 2006-01-06
ES2312051T3 (es) 2009-02-16
ATE323487T1 (de) 2006-05-15
US20090227592A1 (en) 2009-09-10
RU2329043C2 (ru) 2008-07-20
DE60213678T2 (de) 2007-08-09
EP1661568A1 (en) 2006-05-31
EP1661569B1 (en) 2008-06-11
HK1089960A1 (en) 2006-12-15
US7524957B2 (en) 2009-04-28
EP1669068A1 (en) 2006-06-14
DK1529530T5 (da) 2009-11-23
HK1089958A1 (en) 2006-12-15
HK1089966A1 (en) 2006-12-15
UA83182C2 (en) 2008-06-25
ES2309862T3 (es) 2008-12-16
EP1568367B3 (en) 2009-09-02
DE60219698T2 (de) 2007-12-27
DK1661569T3 (da) 2008-09-15
SI1669068T1 (sl) 2008-10-31
PT1568367E (pt) 2007-06-28
BR0212008A (pt) 2004-09-28
DK1669068T3 (da) 2008-09-22
DE60219698T3 (de) 2010-02-25
CY1107683T1 (el) 2013-04-18
CY1108254T1 (el) 2014-02-12
EP1695705A1 (en) 2006-08-30
DE60213678T3 (de) 2010-02-25
DK1529530T3 (da) 2006-11-13
HK1090292A1 (en) 2006-12-22
NZ531193A (en) 2005-07-29
HK1079692A1 (en) 2006-04-13
RU2329043C9 (ru) 2008-11-20
EP1420784B1 (en) 2006-04-19
EP1529530B1 (en) 2006-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2285341T3 (es) Compuestos que ejercen una accion sobre la glucoquinasa.
ES2274047T3 (es) Derivados de vinilfenilo como activadores de glk.