MX2009000688A

MX2009000688A - Pirazoles como activadores de glucocinasa.

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Publication number: MX2009000688A
Application number: MX2009000688A
Authority: MX
Inventors: Robert Francis Kester; Steven Joseph Berthel; Ramakanth Sarabu; Chinh Viet Tran; Douglas Eric Murphy; Thomas Jay Prins; Frank Ruebsam; Dionisios Vourloumis
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2006-07-24
Filing date: 2007-07-16
Publication date: 2009-01-30
Also published as: EP2046755A2; PE20080406A1; CL2007002121A1; RU2009105818A; US20080021032A1; EP2261216A3; NO20090064L; WO2008012227A2; WO2008012227A3; US7935699B2; KR20090025358A; CA2657566A1; EP2261216A2; AR062012A1; IL196321A0; AU2007278261A1; WO2008012227A8; TW200812974A; JP2009544648A; TWI332948B

Abstract

Se describen en la presente pirazoles como activadores de glucocinasa, de la fórmula (I) (ver fórmula (I)) en donde R1 a R4 tienen los significados definidos en la descripción y reivindicaciones, útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos metabólicos, con preferencia la diabetes mellitus.

Description

PIRAZOLES COMO ACTIVADORES DE GLUCOCINASA DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (i; y a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos . Los compuestos y composiciones en la presente descritos son activadores de glucocinasa útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos metabólicos, con preferencia la diabetes mellitus, con mayor preferencia la diabetes mellitus de tipo II. La glucocinasa (GK) es una de las cuatro hexacinasas que se encuentran en mamíferos (Colowick, S.P., en: The Enzymes, vol . 9 (coord. P. Boyer) , Academic Press, Nueva York, NY, páginas 1-48, 1973). Las hexacinasas catalizan el primer paso del metabolismo de la glucosa, es decir, la conversión de la glucosa en glucosa-6-fosfato . La glucocinasa tiene una distribución celular limitada, encontrándose principalmente en las células pancreáticas y en las células del parénquima hepático. Además, la GK es una Ref. 199623 enzima que controla la velocidad del metabolismo de la glucosa en estos tipos de células, conocidas por desempeñar un rol critico en la homeostasis de glucosa en el conjunto del organismo (Chipkin, S.R., Kelly, K.L. y Ruderman, N.B. en: Joslin' s Diabetes (coord. C.R. Khan y G.C. Wier) , Lea y Febiger, Philadelphia, PA, páginas 97-115, 1994) . La concentración de glucosa, en donde la GK despliega su actividad semimáxima, es aproximadamente 8 mM. Las tres hexacinasas restantes se saturan con glucosa a concentraciones mucho más bajas (<1 mM) . Por lo tanto, el flujo de la glucosa a través del mecanismo de la GK aumenta a medida que aumenta la concentración de la glucosa en la sangre desde el ayuno (5 mM) hasta los niveles postprandiales (10-15 mM) después de la ingestión de una comida que contenga hidratos de carbono (Printz, R.G., Magnuson, M.A. y Granner, D.K. en: Ann. Rev. Nutrition, vol . 13 (coord. R.E. Olson, D.M. Bier y D.B. McCormick) , Annual Revie , Inc., Palo Alto, CA, páginas 463-496, 1993) . Estos resultados contribuyen a lo largo de una década a la hipótesis de que la GK actúa como sensor de glucosa en células y hepatocitos (Meglasson, M.D. y Matschinsky, F.M., Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984). En los últimos años, los estudios realizados en animales transgénicos han confirmado que la GK desempeña efectivamente un papel critico en la homeostasis de la glucosa en el conjunto del organismo. Los animales, que no expresan la GK, mueren a los pocos días de nacer por diabetes severa, mientras que los animales que sobreexpresan la GK tienen mejor tolerancia a la glucosa (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. y col., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T . , Riu, E . , Bosch, F. y col., FASEB J. 10, 1213-1218, 1996). Un aumento de exposición a la glucosa atribuible a la GK en las células conlleva una mayor secreción de insulina y en los hepatocitos conlleva una mayor deposición de glucógeno y tal vez una mer¾or producción de glucosa. El hallazgo de que la diabetes de tipo II iniciada en la madurez de los jóvenes (MODY-2) se debe a la pérdida de las mutaciones funcionales del gen de la GK sugiere que la GK también actúe como sensor de glucosa en los humanos (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. y col., Biochem. J. 309, 167-173, 1995) . Hay indicios adicionales que apoyan el rol importante de la GK en la regulación del metabolismo de la glucosa en los humanos, estos indicios se han obtenido por identificación de pacientes que expresan una forma mutante de la GK, de mayor actividad enzimática. Estos pacientes presentan una hipoglucemia en ayunas asociada con un nivel inadecuadamente alto de insulina en plasma (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. y col., New England J. ed. 338 , 226-230, 1998). Las mutaciones del gen GK no se encuentran en la mayor parte de pacientes de diabetes del tipo II, pero los compuestos que activan la GK y, de este modo, aumentan la sensibilidad del sistema sensor de GK podrían ser útiles para el tratamiento de la hiperglucemia, característica de todos los tipos de diabetes de tipo II. Los activadores de glucocinasa aumentarán el flujo del metabolismo de la glucosa en células y hepatocitos, lo cual conllevará una mayor secreción de insulina. Tales agentes podrían ser útiles para el tratamiento de la diabetes de tipo II. En una modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, amino, hidroxiamino, ciano, nitro, alquilo inferior, -OR5, -C(0)OR6, perfluoro-alquilo inferior, alquiltio inferior, perfluoro-alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, cicloalquil-alquilsulfonilo inferior, (alcoxi inferior) -alquilsulfonilo inferior, perfluoro-alquilsulfonilo inferior y sulfonamido; o R1 y R2, junto con el anillo fenilo, al que están unidos, forman un grupo seleccionado entre el grupo formado por 2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofeno, 1-óxido de 2, 3-dihidro- benzo [b] tiofeno, 1,1-dióxido de 2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofeno, benzo [b] tiofeno, 1-óxido de benzo [b] tiofeno, 1,1-dióxido de benzo [b] tiofeno, tiocromano, 1-óxido de tiocromano y 1,1- 5 dióxido de tiocromano; R3 es un cicloalquilo, un bicicloalquilo o un heterociclo mono- o biciclico de 1-3 heteroátomos , seleccionado entre N, 0 y S, el cicloalquilo o heterociclo está sin sustituir o mono-, bi- o trisustituido por grupos 10 seleccionados entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, carbonilo y alquilsulfonilo inferior; R4 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; R5 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, fenilo, bencilo, fenilo sustituido y bencilo sustituido; R6 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, bencilo y bencilo sustituido; R7 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alcoxi, pefluoroalcoxi , amino, alquilamino, dialquilamino, hidroximetilo, C(0)OY', en donde Y' es H o alquilo inferior y -0-C(0)-CH3; R8 es hidrógeno o alquilo inferior; R9 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, cicloalquilo y alquilo inferior; R10 se selecciona entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi inferior, amino, metilamino, dimetilamino o -NH-CH2-cicloalquilo; R11 se selecciona entre el grupo formado por hidroxi, amino, alquilamino inferior, ciclopropil-metil-amino, metoxi y NHCH2CH2CH2L , en donde L es metoxi, hidroxi o dimetilamino; R12 es hidrógeno o alquilo inferior; R13 es hidrógeno o alquilo inferior; R14 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, S02X' , en donde X' es alquilo inferior, y C(0)Y", en donde Y" es alquilo inferior u 0-alquilo; R15 se selecciona entre el grupo formado por hidroxi, metoxi, t-butoxi, alquilo inferior, 2-hidroxi-2-metil-propilo, amino, metilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, morfolino, fenilamino, bencilamino, alilcarbamoil-alquilo inferior, alilamino, pirazin-2-ilamino y NH- (CH2) VZ, en donde Z es metoxi o morfolino; R16 es alquilo inferior; R17 es metoxi; R18 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior y C(0)R', en donde R' es alquilo inferior; X e Y se seleccionan independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior, metoxi, S02X", en donde X" es alquilo o cicloalquilo; m es el número 0, 1, 2, 3 ó 4; en donde, si m es 0, R7 no puede ser hidroxi, alcoxi, pefluoroalcoxi , amino, alquilamino ni dialquilamino; n es el número 0, 1 ó 2; p es el número 0 ó 1; q es el número 0, 1 ó 2; y v es el número 2 ó 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica, que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar una enfermedad y/o trastorno metabólico, que consiste en el paso de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) a un paciente que lo necesite. En otra modalidad de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de una enfermedad y/o trastorno metabólico, con mayor preferencia para el tratamiento de la diabetes mellitus. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula ( I ) : en donde * indica un átomo de carbono asimétrico. Estos compuestos son activadores de la glucocinasa y son útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos metabólicos. Una de estas enfermedades metabólicas es la diabetes mellitus, con preferencia la diabetes mellitus de tipo II. Se da por supuesto que la terminología en la presente empleada tiene por finalidad describir las modalidades concretas, pero no se pretende que sea limitante. Además, aunque para la puesta en práctica y verificación de la invención pueda utilizarse cualquier método, dispositivo y material similares o equivalentes a los en la presente descritos, en realidad son preferidos los métodos, dispositivos y materiales que en la presente se describen. En el compuesto de la fórmula I, el "*" indica un átomo de carbono asimétrico en este compuesto. El compuesto de la fórmula I puede estar presente en forma de racemato o en la configuración "R" del carbono asimétrico representado. Son preferidos los enantiómeros "R". Tal como se emplea en la presente, el término "alquilo" significa, por ejemplo, un radical hidrocarburo saturado (parcialmente saturado, si es cíclico) o insaturado (por ejemplo, alquenilo o alquinilo) , lineal o ramificado, cíclico (es decir, cicloalquilo) o acíclico, que puede estar sustituido o sin sustituir. Si es cíclico, el grupo alquilo es con preferencia cicloalquilo de C3 a Ci2, con mayor preferencia cicloalquilo de C3 a Cío, con preferencia especial cicloalquilo de C3 a C7. Si es acíclico, el grupo alquilo es con preferencia alquilo de Ci a Cío, con mayor preferencia alquilo de Ci a C6, con preferencia especial metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo) , butilo (n-butilo, isobutilo o ter-butilo) o pentilo (incluidos el n-pentilo e isopentilo) , con mayor preferencia metilo. Se puede apreciar que el término "alquilo" tal como se emplea en la presente incluye al alquilo (lineal o ramificado), alquilo sustituido (lineal o ramificado), alquenilo (lineal o ramificado), alquenilo sustituido (lineal o ramificado), alquinilo (lineal o ramificado), alquinilo sustituido (lineal o ramificado), cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, ciclpalquenilo sustituido, cicloalquinilo y cicloalquinilo sustituido . Tal como se emplea en la presente, el término "alquilo inferior" significa un resto hidrocarburo saturado, aciclico, lineal o ramificado, el grupo alquilo inferior es un alquilo de Ci, C2, C3 o C4 y se selecciona con preferencia entre metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo) y butilo (n-butilo, sec-butilo, isobutilo o ter-butilo) . En. tal caso, "alquilo inferior" significa alquilo Ci-C4. Los grupos alquilo inferior pueden estar sustituidos o sin sustituir, con preferencia sin sustituir. Si están sustituidos, llevarán en general, por ejemplo, de 1 a 3 sustituyentes , con preferencia 1 sustituyente . Tal como se emplea en la presente, el término "cicloalquilo" significa, por ejemplo, un resto hidrocarburo cíclico, lineal o ramificado, el grupo alquilo inferior cíclico es el cicloalquilo de C3, C4, C5, C6 o C7. Se apreciará, por tanto, que el término "cicloalquilo" significa cicloalquilo de C3-C7. El término cicloalquilo inferior" o " (cicloalquil de C3-C7) -alquilo C1-C4" indica grupos alquilo inferior, ya definidos antes, en los que por lo menos un átomo de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por cicloalquilo . "Bicicloalquilo" significa un residuo hidrocarburo bicíclico fusionado, saturado o parcialmente insaturado. El término "alquenilo inferior" o "alquenilo de C2-7" significa un residuo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene un enlace olefínico y hasta 7 átomos de carbono, con preferencia hasta 4. Los ejemplos de grupos alquenilo son el etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo e isobutenilo. Un ejemplo preferido es el 2-propenilo (alilo) . Tal como se emplea en la presente, el término "halógeno" se utiliza indistintamente con la palabra "halo", y, a menos que se indique lo contrario, designa a los cuatro halógenos, es decir, flúor, cloro, bromo y yodo. Tal como se emplea en la presente, "perfluoro-alquilo inferior" significa cualquier grupo alquilo inferior, del que todos los átomos de hidrógeno se han sustituido o reemplazado por flúor. Entre los restos perfluoro-alquilo inferior preferidos están el trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, etc. Tal como se emplea en la presente, el término "alcoxi" significa un grupo alquilo ya definido antes, unido mediante un oxigeno al resto de la molécula e incluye tanto a los grupos alcoxi de cadena lineal como los de cadena ramificada que tienen de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, con preferencia el metoxi y etoxi. El término "alcoxi inferior" indica grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. "Alcoxi inferior-alquilo inferior" significa un grupo alcoxi inferior unido mediante un oxigeno a un grupo alquilo inferior, que está unido al resto de la molécula. Tal como se emplea en la presente, el término "arilo" significa grupos hidrocarburo aromático de un solo anillo, por ejemplo el fenilo, tolilo, etc., que pueden estar sin sustituir o sustituidos en una o más posiciones por sustituyentes halógeno, nitro, alquilo inferior o alcoxi inferior y grupos arilo de varios anillos, por ejemplo el naftilo, antrilo y fenantrilo, que pueden estar sin sustituir o sustituidos por uno o más grupos ya mencionados antes. Los grupos arilo preferidos son los grupos arilo de un solo anillo, sustituidos o sin sustituir, en particular el fenilo. El término "arilalquilo" indica un grupo alquilo, con preferencia alquilo inferior, en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden haberse sustituido por un grupo arilo. Los ejemplos de grupos arilalquilo son el bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 4-clorobencilo, 4-metoxibencilo y similares. El término "alquilsulfonilo" indica un grupo R'-S02-, en donde R' es alquilo. El término "alquilsulfonilo inferior" o "alquilsulfonilo C1-C4" indica un grupo R'-S02-, en donde R' es alquilo inferior. Los ejemplos de grupos alquilsulfonilo inferior son por ejemplo, metilsulfonilo o etilsulfonilo . El término "alquilsulfinilo" indica un grupo R' - SO-, en donde R' es alquilo. El término "alquilsulfinilo inferior" o "alquilsulfinilo de C1-C4" indica un grupo R'-SO-, en donde R' es alquilo inferior. Los ejemplos de grupos alquilsulfinilo inferior son por ejemplo, metilsulfinilo o etilsulfinilo . El término "alquiltio inferior" significa un grupo R'-S-, en donde R' es alquilo inferior. Con preferencia, "alquiltio inferior" significa "alquiltio de C1-C4". Tal como se emplea en la presente, el término "ácido alcanoico inferior" denota un ácido alcanoico inferior que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el ácido propiónico, el ácido acético y similar. El término "alcanoilo inferior" indica grupos alcanoilo monovalentes que tienen de 2 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el propionilo, acetilo y similares. El término "ácido aroico" indica un ácido aril- alcanoico, en los que el arilo tiene el significado ya definido antes y alcanoico tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El término "aroilo" indica un ácido aroico, en donde el arilo tiene el significado ya definido antes, al que se ha quitado el grupo hidroxilo de la porción COOH. Entre los grupos aroilo preferidos está el benzoilo. "COR Tal como se emplea en la presente, 0C(O)OR significa "Carbamoilo" significa un radical -C(0)NRxRy, en donde Rx y Ry independientemente entre si son dos sust ituyentes adicionales, en los que un átomo de hidrógeno o de carbono está unido al nitrógeno. "Sulfonamido" significa un radical S(0)2NRxRy, en donde Rx y Ry independientemente entre si son dos su s t i t uyent e s adicionales, en los que un átomo de hidrógeno o de carbono está unido al nitrógeno. Con preferencia, Rx y Ry son hidrógeno o alquilo inferior. El término amino indica un grupo -NH2. El término "alquilamino" o "alquilamino de C3.-C4" indica un grupo -NHR' , en donde R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido previamente. Un grupo alquilamino preferido es el metilamino.

El término " di a 1 qu i 1 amino " o "di- (alquil de Ci-C4 ) -amino" indica un grupo -NR'R", en donde R' y R" son alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido antes. Un grupo dialquilamino preferido es el dimetilamino . El término "sales farmacéuticamente aceptables" tal como se emplea en la presente incluye a todas las sales farmacéuticamente aceptables de ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido nítrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido cítrico, el ácido fórmico, el ácido maleico, el ácido acético, el ácido succínico, el ácido tartárico, el ácido metansulfónico, el ácido paratoluensulfónico y similares. El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye además a todas las sales farmacéuticamente aceptables de una base, por ejemplo las sales de amina, las sales de trialquil-amina y similares. Los expertos en la materia pueden formar fácilmente este tipo de sales aplicando técnicas estándar. "Ester farmacéuticamente aceptable" indica un compuesto esterificado de modo convencional de la fórmula I que tiene un grupo carboxilo, el éster conserva la eficacia y las propiedades biológicas de los compuestos de la fórmula I y se descompone "in vivo" (en el organismo) , dando lugar al correspondiente ácido carboxílico activo. Los ejemplos de grupos éster que se descomponen (en este caso: se hidrolizan) "in vivo" para generar los ácidos carboxilicos correspondientes son aquellos, en los que el hidrógeno se reemplaza por un alquilo inferior, que puede estar opciona lmente sustituido, por ejemplo, por un heterociclo, cicloalquilo, etc. Los ejemplos de ésteres alquilo inferior sustituidos son aquellos, en los que grupo alquilo inferior está sustituido por pirrolidina, piperidina, morfolina, N -me t i 1 p ipe ra z i na , etc. El grupo que se descompone "in vivo" puede ser, por ejemplo, el etilo, mo r f o 1 i no- e t i 1 o y dietilamino-etilo. En relación con la presente invención, el CONH2 puede considerarse también como un éster, ya que el -NH2 puede soltarse también "in vivo" y reemplazarse por un grupo hidroxi para formar el correspondiente ácido carboxilico. Más información sobre ejemplos y uso de ésteres para la distribución de compuestos farmacéuticos se encontrará en el manual: Design of Prodrugs. Bundgaard, H. (Elsevier, 1985) . Véase también, H. Ansel y col., Pharmaceut ical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6a ed . , 1995) en las pp . 108-109; Krogsgaard-Larsen y col., Textbook of Drug Design and Development (2a ed., 1996) en las pp. 152-191. En una modalidad preferida de la invención se proporcionan compuestos de la fórmula (I), en donde R se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilsulfonilo inferior y ciclo-alquil inferior-sul f oni lo . Con mayor preferencia, los compuestos de la fórmula (I) según la invención son aquellos, en los que R1 es met ansul foni lo , cloro o hidrógeno. Además son preferidos los compuestos de la fórmula (I) según la invención, en los que R2 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior, -OR5, en donde R5 es alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, per f luoro-alquilo inferior y alquil inferior-sulfonilo . Son más preferidos los compuestos de la fórmula (I) según la invención, en donde R2 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, cloro, metilo, trifluorometilo y ciano. Son preferidos además los compuestos de la fórmula (I) según la invención, en donde R1 y R2, junto con el anillo fenilo, al que están unidos, forman un grupo seleccionado entre 1,1-dióxido de 2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofeno y 1,1-dióxido de benzo [b] tiofeno. Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I), en donde R3 se selecciona entre el grupo formado por en donde R es hidrógeno o alquilo inferior. Con mayor preferencia, los compuestos de la fórmula (I) son aquellos, en los que R3 se selecciona entre el grupo formado por ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, el cicloalquilo o heterociclo está sin sustituir o mono- o bisustituido por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, carbonilo o alquilsulfonilo inferior, siendo más preferidos aquellos compuestos, en los que R3 se selecciona entre el grupo formado por ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 3-oxociclobutilo, 3-oxociclopentilo y 3, 3-difluorciclopentilo . Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I), en donde R3 es cicloalquilo de C3-C7. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula (I) según la invención, en donde R3 es ciclopentilo o tetrahidro-piran-4-ilo . Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I), en donde R4 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y alquenilo 2 a 10 átomos de carbono; y R7 se selecciona entre el grupo formado hidroxi, alcoxi, amino y -O-C (O) -CH3; R es hidrógeno o alquilo inferior; R9 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, cicloalquilo y alquilo inferior; R10 se selecciona entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi inferior, amino, metilamino, dimetilamino o -NH-CH2-cicloalquilo; R11 se selecciona entre el grupo formado por hidroxi, amino, metoxi y NHCH2CH2CH2L , en donde L es metoxi, hidroxi o dimetilamino; R12 es hidrógeno o alquilo inferior; R13 es hidrógeno o alquilo inferior; R14 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, S02X' , en donde X' es alquilo inferior y C(0)Y", en donde Y" es alquilo inferior u 0-alquilo; R15 se selecciona entre el grupo formado por hidroxi, metoxi, t-butoxi, alquilo inferior, 2-hidroxi-2-metil-propilo, amino, metilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, morfolino, fenilamino, bencilamino, alilamino y NH-(CH2)VZ, en donde Z es metoxi o morfolino; R16 es alquilo inferior; R17 es metoxi; R18 es hidrógeno o alquilo inferior; X e Y se seleccionan independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior y metoxi; m es el número 0, 1, 2, 3 ó 4 ; si m es 0, R7 no puede ser hidroxi, alcoxi ni amino; n es el número 0, 1 ó 2; p es el número 0 ó 1; q es el número 0, 1 ó 2 ; y v es el número 2 ó 3. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula (I), en donde R4 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono. Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I) según la invención, en donde R4 es en donde R7 se selecciona entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi, amino y -O-C (0) -CH3; R8 es hidrógeno o alquilo inferior; R9 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, cicloalquilo y alquilo inferior; y m es el número 0, 1, 2, 3 ó 4; si m es 0, R7 no puede ser hidroxi, alcoxi ni amino. Con preferencia especial, R7 es hidroxi o alcoxi. Son preferidos además los compuestos de la fórmula ( I ) , en donde R4 es en donde R8 es hidrógeno o alquilo inferior; y R9 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, cicloalquilo y alquilo inferior. Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I) según la invención, en donde R4 se selecciona entre R se selecciona entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi inferior, amino, metilamino, dimetilamino o -NH-CH2-cicloalquilo; R11 se selecciona entre el grupo formado por hidroxi, amino, metoxi y NHCH2CH2CH2L , en donde L es metoxi, hidroxi o dimetilamino; R12 es hidrógeno o alquilo inferior; R13 es hidrógeno o alquilo inferior; y R14 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, S02X' , en donde X' es alquilo inferior y C(0)Y", en donde Y" es alquilo inferior u O- alquilo . Son preferidos además los compuestos de la fórmula (I), en donde R4 se selecciona entre en donde R se selecciona entre el grupo formado por hidroxi, metoxi, t-butoxi, alquilo inferior, 2-hidroxi-2-metil-propilo, amino, metilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, morfolino, fenilamino, bencilamino, alilamino y NH- (CH2) VZ, en donde Z es metoxi o morfolino; R16 es alquilo inferior; n es el número 0, 1 ó 2; y p es el un número 0 ó 1. Son, pues, preferidos los compuestos de la fórmula (I), en donde R4 se selecciona entre el grupo formado por metilo, hexilo, carboximetilo, metilcarbamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo, dietilcarbamoilmetilo, 2-morfolin-4-il-2-oxo-etilo, 2-ter-butoxicarbonil-etilo, 2-carboxi-etilo, 2-metilcarbamoil-etilo, 2-propilcarbamoil-etilo, 2-dimetilcarbamoil-etilo, 3-morfolin-4-il-3-oxo-propilo, 2- (3-metoxi-propilcarbamoil ) -etilo, 2-alilcarbamoil-etilo, 2-metoxicarbonil-etilo, carbamoilmetilo, metansulfonilmetilo, 3-hidroxi-propilo, bencilo, 4-cloro-bencilo, 4-ciano-bencilo, 4-metil-bencilo, 4-metoxi-bencilo, 3, 4-dicloro-bencilo, fenetilo, propionilo, propilo, etansulfonilo, metilcarbamoilo, 3-hidroxi-3-metil-butirilo, etilo, butilo, octilo, isobutilo, 3-metil-butilo, 4-carboxi-bencilo, 4-carbamoil-bencilo, 3-hidroxi-3-metil-butilo, 3-metil-but-2-enilo, 4-hidroxi-but-2-inilo, 4-hidroxi-butilo, isopropilo, 3-amino-bencilo, 3-carbamoil-bencilo, 2-hidroxi-etilo, ciclopropilmetilo, 2-acetoxi-etilo, 2-metoxi-etilo, 1-hidroxi-ciclopropilmetilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 2-hidroxi-propilo, tetrahidrofuranilo, 2-metoxi-etilo y 3-hidroxi-propilo . Son también preferidos los compuestos de la fórmula ( I ) , en donde R1 es metansulfonilo, cloro o hidrógeno; y R3 es ciclopentilo o tetrahidro-piran-4-ilo . Son también preferidos los compuestos de la fórmula ( I ) , en donde R1 es metansulfonilo, cloro o hidrógeno; y R4 se selecciona entre el grupo formado por metilo, hexilo, carboximetilo, metilcarbamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo, dietilcarbamoilmetilo, 2-morfolin-4-il-2-oxo-etilo, 2-ter-butoxicarbonil-etilo, 2-carboxi-etilo, 2-metilcarbamoil-etilo, 2-propilcarbamoil-etilo, 2-dimetilcarbamoil-etilo, 3-morfolin-4-il-3-oxo-propilo, 2- (3-metoxi-propilcarbamoil ) -etilo, 2-alilcarbamoil-etilo, 2-metoxicarbonil-etilo, carbamoilmetilo, metansulfonilmetilo, 3-hidroxi-propilo, bencilo, 4-cloro-bencilo, 4-ciano-bencilo, 4-metil-bencilo, 4-metoxi-bencilo, 3 , 4-dicloro-bencilo, fenetilo, propionilo, ' propilo, etansulfonilo, metilcarbamoilo, 3-hidroxi-3-metil-butirilo, etilo, butilo, octilo, isobutilo, 3-metil-butilo, 4-carboxi-bencilo, 4-carbamoil-bencilo, 3-hidroxi-3-metil-butilo, 3-metil-but-2-enilo, 4-hidroxi-but-2-inilo, 4-hidroxi-butilo, isopropilo, 3-amino-bencilo, 3-carbamoil-bencilo, 2-hidroxi-etilo, ciclopropilmetilo, 2-acetoxi-etilo, 2-metoxi-etilo, 1-hidroxi-ciclopropilmetilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 2-hidroxi-propilo, tetrahidro-furan-2-ilo, 2-metoxi-etilo y 3-hidroxi-propilo . Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I), en donde R2 es cloro, metilo, trifluorometilo o ciano; y R3 es ciclopentilo o tetrahidro-piran-4-ilo . Son también preferidos los compuestos de la fórmula ( I ) , en donde R2 es cloro, metilo, trifluorometilo o ciano; y R4 se selecciona entre el grupo formado por metilo, hexilo, carboximetilo, metilcarbamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo, dietilcarbamoilmetilo, 2-morfolin-4-il-2-oxo-etilo, 2-ter-butoxicarbonil-etilo, 2-carboxi-etilo, 2-metilcarbamoil-etilo, 2-propilcarbamoil-etilo, 2-dimetilcarbamoil-etilo, 3-morfolin-4-il-3-oxo-propilo, 2- (3-metoxi-propilcarbamoil) -etilo, 2-alilcarbamoil-etilo, 2- metoxicarbonil-etilo, carbamoilmetilo, metansulfonilmetilo, 3-hidroxi-propilo, bencilo, 4-cloro-bencilo, 4-ciano-bencilo, 4-metil-bencilo, 4-metoxi-bencilo, 3, 4-dicloro-bencilo, fenetilo, propionilo, propilo, etansulfonilo, metilcarbamoílo, 3-hidroxi-3-metil-butirilo, etilo, butilo, octilo, isobutilo, 3-metil-butilo, 4-carboxi-bencilo, 4-carbamoil-bencilo, 3-hidroxi-3-metil-butilo, 3-metil-but-2-enilo, 4-hidroxi-but-2-inilo, 4-hidroxi-butilo, isopropilo, 3-amino-bencilo, 3-carbamoil-bencilo, 2-hidroxi-etilo, ciclopropilmetilo, 2-acetoxi-etilo, 2-metoxi-etilo, 1-hidroxi-ciclopropilmetilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 2-hidroxi-propilo, tetrahidro-furan-2-ilo, 2-metoxi-etilo y 3-hidroxi-propilo . Son preferidos además los compuestos de la fórmula (I), en donde R1 es metansulfonilo; y R2 es cloro o metilo. Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I) según la invención, en donde R1 es metansulfonilo; y R3 es ciclopentilo . Son especialmente preferidos los compuestos siguientes y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos : 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida , 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil- N- [1- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida, acetato de - { 3- [2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopenti1-propionilamino] -pirazol-l-il} -etilo, 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil- N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida, 3-ciclopentil-N- [1- ( 2-hidroxi-etil ) -lH-pirazol-3-il] -2 (R) - ( 4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -propionamida, 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil- N- [ 1- .( 1-hidroxi-ciclopropilmetil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida, 3-ciclopentil-N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -IH-pirazol-3-il ] -2 (R) - (4-metansulfonil-3-metil-fenil) -propionamida, 3-ciclopentil-2 (R) - ( -metansulfonil-3-metil-fenil ) -N- [1- ( 2-metoxi-etil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida, 3-ciclopentil-N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -1H-pirazol-3-il ] -2 (R) - ( 3-trifluorometil-fenil ) -propionamida, 3-ciclopentil-N- [1- ( 3-hidroxi-propil ) -lH-pirazol-3-il] -2 (R) - ( 3-trifluorometil-fenil ) -propionamida, (R) -2- (3-ciano-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- ( 2-hidroxi-etil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida , (R) -2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3- ciclopentil-N- [1- ( 2-metoxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il] -propionamida, N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il ] -2 (R) - (4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -3- ( tetrahidro-piran-4-il ) -propionamida, 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -N- [ 1- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -3- ( tetrahidro-furan-2 (R) -il) -propionamida, 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il] -3- (3-oxo-ciclobutil) -propionamida, (R) -3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil ) -N- [1- (2-hidroxi-etil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida, (R) -3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil ) -N- [1- (3-hidroxi-propil) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida, (R) -3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil ) -N- [1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida, (R) -3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil ) -N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida, (R) -2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- ( 2-isopropoxi-etil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida, (R) -2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -N- [1- (2-hidroxi-etil ) -lH-pirazol-3-il ] -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -propionamida, 3-ciclopentil-N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -1H-pirazol-3-il ] -2- (R) - (4-metansulfonil-fenil) -propionamida, 3-ciclopentil-N- [1- ( 2-metoxi-etil ) -lH-pirazol-3-il] -2 (R) - (3-trifluorometil-fenil) -propionamida, 3-ciclopentil-N- [1- ( 3-hidroxi-propil ) -lH-pirazol-3-il] -2 (R) - ( -metansulfonil-3-metil-fenil ) -propionamida, 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -N- [1- (2-hidroxi-etil ) -lH-pirazol-3-il ] -3- (tetrahidro-piran-4-il) -propionamida y 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida. Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I) según la invención, en donde R1 es metansulfonilo, ciclopropansulfonilo o isopropansulfonilo; R2 es cloro o hidrógeno; y R3 es ciclopentilo o ciclobutilo. Son especialmente preferidos los compuestos siguientes y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos : 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- ( 4-metansulfonil-bencil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida, 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- (3-hidroxi-propil) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida, N- (l-bencil-lH-pirazol-3-il) -2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionamida, 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ciclopentil-N- ( 1-etil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida, 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- ( l-ciclopropilmetil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida , 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil- N- [1- ( 4-metoxi-bencil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida, 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- ( l-butil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida, 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- ( l-iso-pentil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida, 4-{ 3- [2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopenti1-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -N- ( 3-metoxi-propil) -benzamida, 3- {3-[2-(R)- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -N-metil-benzamida, 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- ( 2-hidroxi-etil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida, 4-{3- [2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -ciclohexancarboxilato de metilo, (R) -2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3- ( (R) -3, 3-difluor-ciclopentil ) -N- [ 1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -1H-pirazol-3-il] -propionamida, (R) -2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3- ( (R) -3,3-difluor-ciclopentil) -N- [1- (2-metoxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida, (R) -2- (3-ciano-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1-(2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida, (R) -2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclobutil-N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida, (R) -3-ciclopentil-2- (4-ciclopropanosulfonil-fenil) -N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida y (R) -3-ciclopentil-N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -1H-pirazol-3-il] -2- [4- (propano-2-sulfonil) -fenil] -propionamida. En otra modalidad, la invención se refiere a un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula (I), el proceso consiste en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X) en donde en los significados definidos en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula (IX) en donde R4 tiene el significado definido en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de la fórmula y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable. En el curso de las reacciones descrito a continuación en el esquema de reacción y discusión, los diversos grupos funcionales, por ejemplo los grupos ácido carboxilico libre o hidroxi, pueden protegerse mediante grupos protectores convencionales, como son el grupo éster o éter hidrolizables . Tal como se emplea en la presente, el término "grupos protectores éster o éter hidrolizables" significa cualquier éster o éter empleados habitualmente para proteger a ácidos carboxilicos o a alcoholes, que pueden hidrolizarse para regenerar el grupo carboxilo o hidroxilo respectivos. Los ejemplos de grupos éster útiles para este fin son aquellos, en los que los restos acilo se derivan de un ácido alcanoico inferior, de un ácido aril-alcanoico inferior o de un ácido (alcano inferior ) dicarboxilico . Entre los ácidos activados, que pueden utilizarse para formar tales grupos están los anhídridos de ácido, haluros de ácido, con preferencia cloruros de ácido o bromuros de ácido derivados de ácidos aril-alcanoico o de ácido alcanoicos inferiores.

Son ejemplos de anhídridos los anhídridos derivados de ácidos monocarboxílicos, por ejemplo el anhídrido acético, el anhídrido benzoico y los anhídridos de ácidos (alcano inferior) dicarboxílicos, por ejemplo, el anhídrido succínico así como los cloroformiatos , por ejemplo, el tricloroformiato, siendo preferido el etilcloroformiato . Un grupo protector éter idóneo para alcoholes es, por ejemplo, el éter de tetrahidropiranilo, por ejemplo el éter 4-metoxi-5 , 6-dihidroxi-2H-piranilo . Otros éteres son los aroilmetiléteres, por ejemplo los éteres de bencilo, benzhidrilo o tritilo o los éteres de alcoxi inferior-alquilo inferior, por ejemplo, los éteres de metoximetilo o los éteres alílicos o los éteres de alquil-sililo, por ejemplo el éter de trimetilsililo . De modo similar, el término "grupo protector de amino" significa cualquier grupo protector convencional del amino, que pueda eliminarse posteriormente para regenerar el grupo amino libre. Los grupos protectores preferidos son los grupos convencionales protectores de amino que se emplean en la síntesis de péptidos. Son especialmente preferidos aquellos grupos protectores de amino que pueden eliminarse en condiciones ácidas suaves, entre pH 2 y 3. Son grupos protectores de amino especialmente preferidos el carbamato de t-butilo (BOC) , el carbamato de bencilo (CBZ) y el carbamato de 9-fluorenilmetilo (FMOC) .

En la práctica del método de la presente invención se administra una cantidad eficaz de uno cualquiera de los compuestos de esta invención o una combinación de cualquiera de los compuestos de esta invención o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo, mediante cualquier método usual y aceptable de la técnica, ya sea a titulo individual, ya sea en combinación. Los compuestos o composiciones pueden administrarse, pues, por vía oral (por ejemplo, a la cavidad bucal), sublingual, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea), rectal (por ejemplo, mediante supositorios o lavativas), transdérmica (por ejemplo, electroporación cutánea) o por inhalación (por ejemplo, mediante un aerosol) y en forma de dosis sólidas, líquidas o gaseosas, incluidas las tabletas y las suspensiones. La administración puede efectuarse en una sola unidad de dosificación con terapia continua o en una terapia de dosis única a gusto del paciente. La composición terapéutica puede adoptar también la forma de una emulsión o dispersión en aceite en combinación con una sal lipófila, por ejemplo el ácido pamoico, o la forma de una composición biodegradable de liberación sostenida para administración subcutánea o intramuscular. Los portadores farmacéuticos útiles para la fabricación de las composiciones en cuestión pueden ser sólidos, líquidos o gases; las composiciones pueden adoptar, pues, la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, supositorios, polvos, formulaciones recubiertas entéricamente o protegidas de otro modo (por ejemplo, fijándolas sobre resinas de intercambio iónico o envasándolas en vesículas de lípidos-proteínas), formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles y similares. El portador puede elegirse entre varios aceites, incluidos los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, el aceite de cacahuete, aceite de soja, aceites minerales, aceite de sésamo y similares. El agua, la solución salina, la dextrosa acuosa y los glicoles son los portadores líquidos preferidos, en especial (cuando son isotónicos con la sangre) para soluciones inyectables. Por ejemplo, las formulaciones para administración intravenosa contienen soluciones acuosas estériles del o de los ingredientes activos, que se preparan disolvente el o los ingredientes activos en agua para producir una solución acuosa y después esterilizando la solución. Los excipientes farmacéuticos idóneos incluyen al almidón, la celulosa, el talco, la glucosa, la lactosa, la gelatina, la malta, el arroz, la harina, la creta, el sílice, el estearato magnésico, el estearato sódico, el monoestearato de glicerina, el cloruro sódico, la leche descremada y deshidratada, la glicerina, el propilenglicol, el agua, el etanol y similares. Las composiciones pueden contener los aditivos farmacéuticos convencionales, como son los conservadores, agentes estabilizantes, agentes humectantes o emulsionantes, las sales para ajustar la presión osmótica, los reguladores de pH y similares. Los portadores farmacéuticamente idóneos y su formulación se describen en el manual Remington' s Pharmaceutical Sciences, coordinado por E. W. Martin. En cualquier caso, tales composiciones contendrán una cantidad eficaz del compuesto activo junto con un portador idóneo para fabricar la forma de dosificación apropiada para la administración correcta al paciente. Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además agentes conservadores, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para variar la presión osmótica, reguladores de pH, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas, incluidos ingredientes activos adicionales, distintos de los de la fórmula I. La cantidad o dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto según esta invención puede variar dentro de amplios limites y puede determinarse de un modo ya conocido de la técnica. Tal dosificación puede ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular, incluido el o los compuestos específicos que van a administrarse, la vía de administración, el estado patológico a tratar, asi como el paciente a tratar. En general, en el caso de la administración oral o parenteral a adultos humanos que pesen aproximadamente 70 kg, puede ser apropiada una dosis diaria de 0.01 mg/kg a 50 mg/kg, aunque el limite superior podrá rebasarse si se considera indicado. La dosis se situará con preferencia entre 0.3 mg/kg y 10 mg/kg al día. Una dosis preferida podrá situarse entre 0.70 mg/kg y 3.5 mg/kg al día. La dosis diaria puede administrarse en forma de dosis única o dividirse en varias subdosis, en el caso de administración parenteral podrá realizarse en forma de infusión continua. Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse por cualquier medio convencional. Los procesos idóneos para sintetizar estos compuestos se describen en los ejemplos. En general, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse con arreglo a los esquema de reacción que se describen a continuación. Se describen también las fuentes de los materiales de partida para estas reacciones. Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse con preferencia partiendo de los compuestos de la fórmula IV y fórmula VI mediante el siguiente esquema de reacción: en donde R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente e Y es alcoxi inferior o un auxiliar quiral, por ejemplo la IR, 2R- ( - ) -pseudoefedrina . Los ácidos carboxilicos o sus ésteres alquilo inferior de la fórmula IV, en donde uno de R1 y R2 es nitro, ciano, tio, tiometilo, metilsulfonilo, amino, cloro, bromo o yodo y el otro es hidrógeno, son productos comerciales. En los casos, en los que solamente estén disponibles los ácidos carboxilicos, estos pueden convertirse en los correspondientes ésteres de alquilo inferior por reacción con alcoholes, aplicando cualquier método convencional de esterificación . Todas las reacciones que siguen se realizan con ésteres de alquilo inferior de los ácidos carboxilicos de la fórmula IV, o pueden realizarse también con los ácidos carboxilicos mismos. Los compuestos sustituidos con amino de la fórmula IV pueden convertirse en otros sustituyentes ya sea antes, ya sea después de la conversión en los compuestos de la fórmula I. A tal efecto, los grupos amino pueden diazotarse para obtener los correspondientes compuestos de diazonio, que pueden hacerse reaccionar "in situ" con el alquil-tiol inferior deseado, cicloalquil-alquiltio inferior o perfluoro-alquiltio inferior (véase por ejemplo, Baleja, J.D., Synth. Comm. 1_4, 215, 1984; Giam, C. S . ; Kikukawa, K. , J. Chem. Soc, Chem. Comm. 756, 1980; Kau, D. ; Krushniski, J. H.; Robertson, D.W., J. Labelled Compd. Rad. 22, 1045, 1985; Oade, S.; Shinhama, K. ; Kim, Y.H., Bull. Chem. Soc. Japón 53, 2023, 1980; Baker, B.R. y col., J. Org. Chem. 17, 164, 1952) para obtener los correspondientes compuestos de la fórmula IV, en donde uno de los sustituyentes es alquiltio inferior, cicloalquil-alquiltio inferior, o perfluoro-alquiltio inferior y el otro es hidrógeno. Si se desea, los compuestos alquiltio inferior, cicloalquil-alquiltio inferior o perfluoro-alquiltio inferior pueden convertirse en los correspondientes compuestos sustituidos alquilsulfonilo inferior, cicloalquil-alquiltio inferior o perfluoro-alquilsulfonilo inferior de la fórmula IV por oxidación. Puede aplicarse cualquier método convencional para oxidar los sustituyentes alquiltio a sulfonas para efectuar esta conversión. Si se desea obtener compuestos de alquilo inferior o grupos perfluoro-alquilo inferior en los compuestos de la fórmula IV, entonces pueden utilizarse como materiales de partida los correspondientes compuestos sustituidos por halógeno de la fórmula IV. Para efectuar esta conversión puede aplicarse cualquier método convencional de conversión de un grupo halógeno aromático en el correspondiente grupo alquilo (véase por ejemplo, Katayama, T.; Umeno, M . , Chem. Lett. 2073, 1991; Reddy, G.S.; Tam. , Organometallics 3, 630, 1984; Novak, J. ; Salemink, C.A., Synthesis 1_, 597, 1983; Eapen, K.C.; Dua, S.S.; Tamboroski, C, J. Org. Chem. 49, 478, 1984; Chen, Q.-Y.; Duan, J.-X., J. Chem. Soc, Chem. Comm. 1389, 1993; Clark, J.H.; McClinton, M.A.; Jone, C.W.; Landon, P.; Bishop, D. ; Blade, R.J., Tetrahedron Lett. 2133, 1989; Powell, R.L.; Heaton, C.A., patente de EUA No. 5113013). Por otro lado, el sustituyente tio puede oxidarse a un grupo -S03H grupo que después se convierte en -SO2CI, este se hace reaccionar con amoniaco para formar un sustituyente sulfonamida -S(0)2_ H2. Para los compuestos de la fórmula IV, en donde Y es O-alquilo y uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es hidroxi- alquilsulfonilo inferior o (alcoxi inferior ) -alquilsulfonilo inferior, puede utilizarse como material de partida el correspondiente compuesto tio. El compuesto de la fórmula IV, en donde uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es tio, puede alcoxilarse por métodos convencionales (por ejemplo con un haluro de alcoxi-alquilo ) para obtener el correspondiente (alcoxi inferio ) -alquilsulfañilo inferior de la fórmula IV, que después se hidroliza por métodos convencionales (por ejemplo con hidróxido de litio, agua y tetrahidrofurano o hidróxido sódico y metanol) para obtener el correspondiente ácido carboxilico. Este último se alquila por métodos convencionales para añadir el sustituyente metil-cicloalquilo R3 deseado. Se oxida el grupo sulfañilo del compuesto resultante por métodos convencionales para obtener el compuesto (alcoxi inferior ) -alquilsulfonilo inferior de la fórmula IV. La conversión del compuesto de la fórmula IV en un compuesto de la fórmula I se describe a continuación. Para los compuestos de la fórmula IV, en donde uno o ambos de R1 y R2 es hidroxiamino, puede utilizarse como material de partida el correspondiente compuesto nitro y convertirse en los compuestos correspondientes, en los que R1 y/o R2 son hidroxiamino. Para efectuar esta conversión puede aplicarse cualquier método convencional de conversión de un grupo nitro en el correspondiente compuesto hidroxiamino aromático.

Los ácidos carboxilicos o los ésteres de la fórmula IV, en donde R1 y R2 son, ambos, cloro o fluoro, son productos comerciales. En los casos, en los que solamente se disponga de los ácidos carboxilicos, estos podrán convertirse en los ésteres correspondientes de alquilo inferior por reacción con alcoholes aplicando cualquier método convencional de esterificación . Para obtener el compuesto de la fórmula IV, en donde R1 y R2 son, ambos, nitro, puede utilizarse como material de partida el 3, 4-dinitrotolueno. Este compuesto puede convertirse en el correspondiente ácido 3,4-dinitrofenil-acético . Para efectuar esta conversión puede aplicarse cualquier método convención de conversión del grupo aril-metilo en el correspondiente ácido aril-acético (véase por ejemplo, Clark, R.D.; Muchowski, J.M.; Fisher, L.E.; Flippin, L.A.; Repke, D.B.; Souchet, M. , Synthesis 871, 1991) . Los compuestos de la fórmula IV, en donde los dos sustituyentes R1 y R2 son amino pueden obtenerse a partir del correspondiente compuesto dinitro de la fórmula IV, descrita antes. Para efectuar esta conversión puede aplicarse cualquier método convencional de reducción del grupo nitro en amina. El compuesto de la fórmula IV, en donde los dos sustituyentes R1 y R2 son grupos amina, puede utilizarse para obtener el correspondiente compuesto de la fórmula IV, en donde los dos R1 y R2 son yodo o bromo mediante una reacción de diazotación. Para efectuar esta conversión puede aplicarse cualquier método convencional de conversión del grupo amino en grupo yodo o bromo (véase por ejemplo, Lucas, H.J.; Kennedy, E.R., Org. Synth. Coll. vol. II, 351, 1943). Si se desea obtener compuestos de la fórmula IV, en donde los dos sustituyentes R1 y R2 son grupos alquiltio inferior o perfluoro-alquiltio inferior, se puede utilizar como material de partida el compuesto de la fórmula IV, en donde R1 y R2 son amino. Para efectuar esta conversión puede aplicarse cualquier método convencional de conversión de un grupo arilamino en un grupo aril-tioalquilo . Si se desea obtener un compuesto de la fórmula IV, en donde R1 y R2 son alquilsulfonilo inferior o perfluoro-alquilsulfonilo inferior, pueden utilizarse como material de partida los correspondientes compuestos de la fórmula IV, en donde R1 y R2 son alquiltio inferior o perfluoro-alquiltio inferior. Para efectuar esta conversión puede aplicarse cualquier método convencional de oxidación de sustituyentes alquil-tio en sulfonas. Si se desea obtener compuestos de la fórmula IV, en donde los dos sustituyentes R1 y R2 están sustituidos por grupos alquilo inferior o perfluoro-alquilo inferior, pueden utilizarse como materiales de partida los correspondientes compuestos sustituidos por halógeno. Para efectuar esta conversión puede aplicarse cualquier método convencional de conversión de un grupo halógeno aromático en el correspondiente grupo alquilo o perfluoro-alquilo inferior.

Por la bibliografía técnica ya se conocen los ácidos carboxílicos correspondientes a los compuestos de la fórmula IV, en donde uno de R1 y R2 es nitro y el otro es halógeno (véase para el ácido 4-cloro-3-nitrofenil-acético, Tadayuki, S . ; Hiroki, M . ; Shinji, U . ; Mitsuhiro, S.J., JP 71-99504, Chemical Abstracts 80:59716; véase para el ácido 4-nitro-3-clorofenil-acético, Zhu, J. ; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Chastanet, J. ; Rousssi, G.; J. Org. Chem. 60, 6389, 1995; Beugelmans, R. ; Bourdet, S.; Zhu, J. , Tetrahedron Lett. 36, 1279, 1995) . Estos ácidos carboxílicos pueden convertirse en los correspondientes ésteres de alquilo inferior aplicando cualquier método convencional de esterificación . Por tanto, si se desea obtener el compuesto de la fórmula IV, en donde uno de R1 y R2 es nitro y el otro es · alquiltio inferior, cicloalquil-alquiltio inferior o perfluoro-alquiltio inferior, se puede utilizar como material de partida el correspondiente compuesto, en donde uno de R1 y R2 es nitro y el otro es cloro. Para esta reacción puede aplicarse cualquier método convencional de desplazamiento nucleófilo del grupo cloro aromático con un alquiltio inferior o un cicloalquil-alquiltio inferior (véase por ejemplo, Singh, P.; Batra, M.S.; Singh, H., J. Chem. Res.-S 1985 (6), S204; Ono, M. ; Nakamura, Y.; Sata, S.; Itoh, I., Chem. Lett. 1393, 1988; ohrle, D.; Eskes, M. ; Shigehara, K. ; Yamada, A., Synthesis 194, 1993; Sutter, M. ; Kunz, W., patente US-5169951). Una vez se dispone de los compuestos de la fórmula IV, en donde uno de R1 y R2 es nitro y el otro es alquiltio inferior, cicloalquil-alquiltio inferior o perfluoro-alquiltio inferior, entonces podrán convertirse en los correspondientes compuestos de la fórmula IV, en donde uno de R1 y R2 es nitro y el otro es alquilsulfonilo inferior, cicloalquil-alquilsulfonilo inferior o perfluoro-alquilsulfonilo inferior aplicando procedimientos convencionales de oxidación. Si se desea obtener compuestos de la fórmula IV, en donde uno de R1 y R2 es amino y el otro es alquiltio inferior, cicloalquil-alquiltio inferior o perfluoro-alquiltio inferior, podrá utilizarse como material de partida el correspondiente compuesto, en donde uno de R1 y R2 es nitro y el otro es alquiltio inferior, cicloalquil-alquiltio inferior o perfluoro-alquiltio inferior. Para efectuar esta conversión podrá aplicarse cualquier método convencional de reducción de un grupo nitro aromático a amina. Si se desea obtener compuestos de la fórmula IV, en donde uno de R1 y R2 es alquiltio inferior o cicloalquil-alquiltio inferior y el otro es perfluoro-alquiltio inferior, podrá utilizarse como material de partida el correspondiente compuesto, en donde uno de R1 y R2 es amino y el otro es alquiltio inferior, cicloalquil-alquiltio inferior o perfluoro-alquiltio inferior. Para efectuar esta conversión podrá aplicarse cualquier método convencional de diazotación de grupos amino aromáticos y reacción del mismo "in situ" para obtener el alquiltio inferior o el cicloalquil-alquiltio inferior deseado. Si se desea obtener compuestos de la fórmula IV, en donde uno de R1 y R2 es alquilsulfonilo inferior o cicloalquil-alquilsulfonilo inferior y el otro es perfluoro-alquilsulfonilo inferior, se podrán utilizar como materiales de partida los correspondientes compuestos, en los que uno de R1 y R2 es alquiltio inferior o cicloalquil-alquiltio inferior y el otro es perfluoro-alquiltio inferior. Para efectuar esta conversión se puede aplicar cualquier método convencional de oxidación de un grupo tioéter aromático al correspondiente grupo sulfona. Si se desea obtener compuestos de la fórmula IV, en donde uno de R1 y R2 es halógeno y el otro es alquiltio inferior, cicloalquil-alquiltio inferior o perfluoro-alquiltio inferior, podrán utilizarse como materiales de partida los correspondientes compuestos, en los que uno de R1 y R2 es amino y el otro es alquiltio inferior, cicloalquil-alquiltio inferior o perfluoro-alquiltio inferior. Para efectuar esta conversión puede aplicarse cualquier método convencional de diazotación de un grupo amino aromático y conversión del mismo "in situ" en un haluro aromático. Si se desea obtener compuestos de la fórmula IV, en donde R1 es cicloalquil-alquiltio inferior y R2 es halógeno o alquilo, podrán alquilarse los correspondientes compuestos, en los que R1 es un tiol y R2 es un halógeno o alquilo, con haluros de cicloalquilo aplicando métodos convencionales, por ejemplo el hidruro . sódico en N, -dimetilformamida y el haluro de cicloalquilo a reflujo (véase por ejemplo: Bernard, A.M.; Cerioni, G.; Piras, P.P.; Seu, G.; Synthesis 871-874, 1990; Cutler, R.A.; Schalit, S.; patente US-3272814; Imboden, C; Villar, F. ; Renaud, P.; Organic Letters 1, 873-875, 1999; Heuser, S.; Barrett, D.G.; Berg, M . ; Bonnier, B.; Kahl, A.; De La Puente, M.L.; Oram, . ; Riedl, R.; Roettig, U.; Gil, G.S.; Seger, E.; Steggles, D.J.; anner, J. ; Weichert, A.G., Tetrahedron Letters _47, 2675-2678, 2006; Masson, E . ; Leroux, F. , Helvética Chimica Acta 8_8, 1375-1386, 2005; Makosza, M. ; Judka, M. , Synlett 717-719, 2004; Ono, N . ; Miyake, H.; Saito, T.; Kaji, A., Synthesis 952-3, 1980; Novokreshchennykh, V.D.; Mochalov, S.S.; Kornyshev, V.N.; Shabarov, Y.S., Zhurnal Organicheskoi Khimii 15, 292-301, 1979; einstock, J. ; Bernardi, J.L.; Pearson, R.G., J. Am. Chem. Soc. 8_0, 4961-4964, 1958; Voronkov, M.G.; Nikol'skii, N.S., Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya 1664-7, 1983. Un método preferido de obtención del compuesto de la fórmula IV, en donde Y es O-alquilo, R1 es alquiltio inferior o cicloalquil-alquiltio inferior y R2 es halógeno o alquilo, consiste en la reducción de Wolff-Kishner de los correspondiente ésteres de ácidos aril-oxo-acéticos . Los ésteres de ácidos aril-oxo-acéticos pueden obtenerse por una acilación de Friedel-Crafts de los correspondientes alquil-sulfanil-bencenos o cicloalquil- (alquilsulfañilo inferior) -bencenos sustituidos por 2-halógeno o 2-metilo, que a su vez se obtienen a partir de los correspondientes bencentioles alquilados y sustituidos por 2-halógeno o 2-alquilo (véase ejemplos 1 y 57 en Chen, S . ; Corbett, W.L.; Guertin, K.R.; Haynes, N.-E.; Kester, R.F.; Mennona, F.A. ; Mischke, S.G.; Qian, Y.; Sarabu, R. ; Scott, N.R.; Thakkar, K.C., WO 2004/ 052869) . Si se desea obtener compuestos de la fórmula IV, en donde uno de R1 y R2 es halógeno y el otro es alquilsulfonilo inferior, cicloalquil-alquilsulfonilo inferior o perfluoro-alquilsulfonilo inferior, se pueden utilizar como materiales de partida los correspondientes compuestos, en los que uno de R1 y R2 es halógeno y el otro es alquiltio inferior, cicloalquil-alquiltio inferior o perfluoro-alquiltio inferior. Para efectuar esta conversión puede aplicarse cualquier método convencional de oxidación de un tioéter aromático a la correspondiente sulfona. Si se desea obtener compuestos de varias combinaciones de grupos alquilo inferior y perfluoro-alquilo inferior de compuestos de la fórmula IV, podrán utilizarse como materiales de partida los correspondientes compuestos sustituidos por halógeno de la fórmula IV. Para efectuar esta conversión puede aplicarse cualquier método convencional de conversión de un grupo halógeno aromático en el correspondiente grupo alquilo. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IV, en donde uno de R1 y R2 es nitro y el otro es amino, podrá utilizarse como material de partida el compuesto de la fórmula IV, en donde uno de R1 y R es nitro y el otro es cloro. El sustituyente cloro del anillo fenilo puede convertirse en un sustituyente yodo (véase por ejemplo, Bunnett, J.F.; Conner, R.M.; Org. Synth, coll., vol. V, 478, 1973; Clark, J.H.; Jones, C.W., J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1409, 1987), que a su vez puede reaccionar con un agente de transferencia de azida para formar la correspondiente azida (véase por ejemplo, Suzuki, H.; Miyoshi, K. ; Shinoda, M., Bull. Chem. Soc. Japón 53, 1765, 1980) . Después puede reducirse esta azida por un método convencional para formar el sustituyente amina por reducción de la misma con un agente reductor habitual que convierte las azidas en aminas (véase por ejemplo, Soai, K. ; Yokoyama, S . ; Ookawa, A., Synthesis 48, 1987). Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IV, en donde R1 y R2 son, ambos, ciano, este compuesto puede obtenerse del modo descrito anteriormente a partir de compuestos en los que R1 y R2 son amino mediante diazotación para obtener la sal de diazonio y posterior reacción con el agente de transferencia del grupo ciano. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IV, en donde uno de R1 y R2 es ciano y el otro no es ciano, se empleará como material de partida un compuesto de la fórmula IV, en donde uno de R1 y R2 es nitro y el otro es cloro. Utilizando este material de partida se convierte el grupo nitro en ciano y se convierte el halógeno en cualquier otro sustituyente deseado R1 y R2 del modo descrito anteriormente. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IV, en donde los dos R1 y R2 son (alcoxi inferior ) -alquilsulfonilo inferior, puede utilizarse como material de partida el compuesto de la fórmula IV, en donde los dos R1 y R2 son amino. Para efectuar esta conversión puede aplicarse cualquier método convencional de conversión de un grupo aril-amino en un grupo aril-tio. Los grupos tio puede convertirse seguidamente en grupos (alcoxi inferior ) -alquilsulfonilo inferior del modo descrito anteriormente. Si se desea obtener un compuesto de la fórmula IV, en donde uno de R1 o R2 es un grupo -C(0)-OR5, este compuesto puede obtenerse a partir del correspondiente compuesto en donde R1 o R2 es un grupo amino por conversión del grupo amino en una sal de diazonio y posterior reacción de la sal de diazonio con un ácido halohidrico para formar el correspondiente haluro y después la conversión del haluro en un reactivo de Grignard y reacción del reactivo de Grignard con C02 para obtener el ácido correspondiente que puede esterificarse . Por otro lado, si se desea obtener el compuesto de la fórmula IV, en donde los dos R1 y R2 son grupos ácido carboxilico, este compuesto puede obtenerse del modo descrito anteriormente a partir del correspondiente compuesto de la fórmula IV, en donde los dos R1 y R2 son grupos amino. De igual manera, los grupos amino del compuesto de la fórmula IV pueden convertirse en el correspondiente compuesto en donde R1 o R2 o ambos de R1 y R2 es -C(0)OR5 por simple reacción del grupo amino con nitrato sódico en ácido sulfúrico para convertir el grupo amino en un grupo hidroxi y después esterificar, si se desea, el grupo hidroxi. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IV, en donde R1 y R2 están unidos para formar un anillo y el anillo está formado por dos átomos de carbono y un átomo de azufre y la unión entre los átomos de carbono es un enlace sencillo y el átomo de azufre está sin sustituir, de modo que se forma un 2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofeno, este compuesto puede obtenerse del modo descrito en Meyer, M.D.; Hancock, A.A. ; Tietje, K.; Sippy, K.B.; Prasad, R. ; Stout, D.M.; Arendsen, D.L.; Donner, B.G.; Carroll, W.A. , J. Med. Chem. A0_, 1049-1062, 1997/ Meyer, M.D.; DeBernardis, J.F.; Prasad, R. ; Sippy, K.B.; Tietje, K.R., WO 9312754; Dunn, J.P.; Ackerman, N.A.; Tomolonis, A.J., J. Med. Chem. 29, 2326-9, 1986; Boissier, J.R.; Ratouis, R. , DE-2106045. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IV en forma de enantiómero individual, en donde R1 y R2 están unidos para formar un anillo y el anillo contiene dos átomos de carbono y un átomo de azufre y el enlace que une a los átomos de carbono es un enlace sencillo y el átomo de azufre está sustituido por un átomo de oxigeno, de modo que se forma el 1-óxido de 2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofeno, este compuesto puede obtenerse a partir del 2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofeno de modo similar aplicando cualquier método convencional de oxidación del 2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofeno para obtener el 1-óxido de 2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofeno (Boyd, D.R.; Sharma, N.D.; Haughey, S.A.; Kennedy, M.A.; Malone, J.F. Shepherd, S.D.; Alien, C.C.R.; Dalton, H., Tetrahedron 60, 549-559, 2004) . Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IV, en donde R1 y R2 están unidos para formar un anillo y el anillo consta de dos átomos de carbono y un átomo de azufre y el enlace entre los átomos de carbono es un enlace sencillo y el átomo de azufre está sustituido por dos oxígenos de modo que se forma un 1,1-dióxido de 2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofeno, estos compuestos pueden obtenerse a partir del 2, 3-dihidro-benzo [b] tiofeno de modo similar aplicando cualquier método químico de oxidación del 2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofeno a 1,1-dióxido de 2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofeno (Clark, P.D.; Rahman, L.K.A.; Scrowston, R.M., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) 815-21, 1982; Clark, P.D.; Clarke, K. ; Ewing, D.F.; Scrowston, R.M.; Kerrigan, F. , J. Chem. Res., Synop. 307, 1981).

Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IV, en donde R1 y R2 están unidos formando un anillo y el anillo consta de dos átomos de carbono y un átomo de azufre y el enlace entre los átomos de carbono es un doble enlace y el átomo de azufre está sin sustituir, de modo que se forma un benzo [b] tiofeno, este compuesto se obtiene del modo descrito en: Molino, B.F.; Liu, S . ; Berkowitz, B.A.; Guzzo, P.R.; Beck, J.P.; Cohén, M . , O 2006/020049; Baroni, M . ; Bourrie, B.; Cardamone, R. ; Casellas, P., WO 2001/049684; Ono, S.; Saitoh, A.; Jwakami, N.; Nakagawa, M. ; Yamaguchi, S., WO 2000/076957; Meyer, M.D.; Hancock, A. A.; Tietje, K. ; Sippy, K.B.; Prasad, R. ; Stout, D.M.; Arendsen, D.L.; Donner, B.G.; Carroll, W.A., J. Med. Chem. 40, 1049-1062, 1997; Nailor, A. ; Bradshaw, J. ; Bays, D.E.; Hayes, A.G.; Judd, D.B., EP 330469; Matsuki, Y.; Fujieda, K., Nippon Kagaku Zasshi 88, 445-7, 1967; Kefford, N.P.; Kelso, J.M., Australian Journal of Biological Sciences _10, 80-4, 1957. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IV en forma de racemato, en donde R1 y R2 están unidos formando un anillo y el anillo consta de dos átomos de carbono y un átomo de azufre y el enlace entre los átomos de carbono es un doble enlace y el átomo de azufre está sustituido por un oxigeno, de modo que se forma un 1-óxido de benzo [b] tiofeno, este compuesto puede obtenerse a partir del benzo [b] tiofeno de modo similar aplicando cualquier método químico convencional de oxidación de un benzo [b] tiofeno a 1-óxido de benzo [b] tiofeno (Pouzet, P.; Erdelmeier, I.; Ginderow, D. ; Mornon, J.-P.; Dansette, P.; Mansuy, D., J. Chem. Soc, Chem. Commun. 473-4, 1995) . Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IV, en donde R1 y R2 están unidos formando un anillo y el anillo consta de dos átomos de carbono y un átomo de azufre y el enlace entre los átomos de carbono es un doble enlace y el átomo de azufre está sustituido por dos oxígenos de modo que se forma un 1,1-dióxido de benzo [b] tiofeno, estos compuestos pueden obtenerse a partir del benzo [b] tiofeno de modo similar aplicando cualquier método químico convencional de oxidación de un benzo [b] tiofeno a 1,1-dióxido de 2 , 3-dihidro-benzo [b] -tiofeno (Madec, D.; Mingoia, F. ; Macovei, C; Maitro, G. ; Giambastiani , G.; Poli, G., European Journal of Organic Chemistry 552-557, 2005; Nomura, M. ; urata, S.; Kidena, K. JP 2004168663; Abrantes, M . ; Valente, A. A. ; Pillinger, M . ; Goncalves, I.S.; Rocha, J. ; Romao, C.C., Chemistry - A European Journal 9, 2685-2695, 2003) . Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IV, en donde R1 y R2 están unidos formando un anillo y el anillo consta de tres átomos de carbono y un átomo de azufre y el enlace entre los átomos de carbono es un enlace sencillo y el átomo de azufre está sin sustituir, de modo que se forma un tiocromano, este compuesto se obtiene del modo descrito en: Boissier, J.R.; Ratouis, R. , DE 2106045). Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IV en forma de racemato, en donde R1 y R2 están unidos formando un anillo y el anillo consta de tres átomos de carbono y un átomo de azufre y el enlace entre los átomos de carbono es un enlace sencillo y el átomo de azufre está sustituido por un átomo de oxigeno de modo que se forma un 1-óxido de tiocromano, este compuesto puede obtenerse a partir del tiocromano de modo similar aplicando cualquier método químico convencional de oxidación de un tiocromano a 1-óxido de tiocromano (Devlin, F.J.; Stefens, P.J.; Scafato, P.; Superchi, S.; Rosini, C, J. Phys . Chem. A 106, 10510-10524, 2002; Brunel, J.- .; Diter, P.; Duetsch, M . ; Kagan, H.B., J. Org. Chem. 60, 8086-8, 1995; Donnoli, M.I.; Superchi, S.; Rosini, C, J. Org. Chem. 63, 9392-9395, 1998). Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IV, en donde R1 y R2 están unidos formando un anillo y el anillo consta de tres átomos de carbono y un átomo de azufre y el enlace entre los átomos de carbono es un enlace sencillo y el átomo de azufre está sustituido por dos oxígenos de modo que se forma un 1,1-dióxido de tiocromano, estos compuestos pueden obtenerse a partir · del tiocromano de modo similar aplicando cualquier método químico convencional de oxidación de un tiocromano a 1,1-dióxido de tiocromano (Sakamoto, M. ; Tomita, S.; Takashima, Y.; Koga, H., WO 2001/040176; Patonay, T.; Adam, W. ; Levai, A.; Koever, P.; Nemeth, M. ; Peters, E.-M. ; Peters, K. , J. Org. Chem. 66, 2275-2280, 2001). Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IV, en donde Y es O-alquilo, R1 es alquilsulfonilo inferior o cicloalquil-alquilsulfonilo inferior y R2 es ciano, puede utilizarse como material de partida el compuesto de la fórmula IV, en donde Y es O-alquilo, R1 es alquilsulfonilo inferior o cicloalquil-alquilsulfonilo inferior y R2 es bromo. El sustituyente bromo del anillo fenilo puede convertirse en un sustituyente ciano por reacción con una sal cianuro formándose el correspondiente aril-nitrilo (véase ejemplo 75 en Bizzarro, F.T.; Corbett, W.L.; Grippo, J.F.; Haynes, N.-E.; Holland, G.W.; Kester, R.F.; Mahaney, P.E.; Sarabu, R., patente US-6610846) . Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IV, en donde Y es OH, R1 es alquilsulfonilo inferior o cicloalquil-alquilsulfonilo inferior y R2 es alcoxi inferior, se puede utilizar como material de partida el compuesto de la fórmula IV, en donde Y es OH, R1 es alquilsulfonilo inferior o cicloalquil-alquilsulfonilo inferior y R2 es cloro. El sustituyente cloro del anillo fenilo puede convertirse en alcoxi por reacción con una sal alcóxido, formándose el correspondiente aril éter (véase por ejemplo J. Org. Chem. USSR Eng. Trans. 4, 632-636, 1968) Los sustituyentes que forman R1 y R2 pueden añadirse al anillo después de la condensación del compuesto de la fórmula IV con el compuesto de la fórmula IX para formar el compuesto de la fórmula I. Por tanto, todas las reacciones descritas para obtener los diversos sustituyentes de R1 y R2 en el compuesto de la fórmula I pueden efectuarse en el compuesto de la fórmula I después de su formación por reacción del compuesto de la fórmula X y IX para obtener el compuesto de la fórmula I. En el primer paso de este esquema de reacción se hace reaccionar el haluro de alquilo de la fórmula III con el compuesto de la fórmula IV para obtener el compuesto de la fórmula V. En esta reacción, si en los compuestos de la fórmula IV, R1 o R2 es un grupo amino, tal o tales grupos amino tienen que protegerse antes de realizar la reacción de alquilación con el haluro de alquilo de la fórmula III. El grupo amino puede protegerse con cualquier grupo convencional eliminable en medio ácido, para el grupo t-butiloxicarbonilo véase: Bodanszky, M., Principies of Peptide Chemistry, editorial Springer, Nueva York, 1984, p. 99. El grupo protector tiene que eliminarse de los grupos aminos después de la obtención de los correspondientes compuestos amina protegida de la fórmula I para obtener las correspondientes aminas. El compuesto de la fórmula IV es un derivado de ácido orgánico o el ácido orgánico que tiene un átomo de carbono alfa y el compuesto de la fórmula III es un haluro de alquilo de modo que la alquilación se realiza sobre el átomo de carbono alfa de este ácido carboxilico. Esta reacción se lleva a cabo por cualquier medio convencional de alquilación del átomo de carbono alfa de un ácido carboxilico o un éster alquilo inferior de un ácido carboxilico. Por lo general, en estas reacciones de alquilación se hace reaccionar cualquier haluro de alquilo con el anión generado de cualquier éster de ácido carboxilico o del dianión del ácido. El anión puede generarse aplicando una base orgánica fuerte, por ejemplo la diisopropilamida de litio, n-butil-litio u otras bases orgánicas de litio. Cuando se efectúa esta reacción se emplean disolventes de bajo punto de ebullición, por ejemplo el tetrahidrofurano, a temperaturas bajas, siendo preferidas las comprendidas entre -80°C y -10°C. Sin embargo puede utilizarse cualquier temperatura comprendida entre -80°C y la temperatura ambiente. El compuesto de la fórmula V tiene un átomo de carbono asimétrico que conecta el grupo -CH2 3 y los sustituyentes amida de ácido. Según esta invención, la estereoconfiguración preferida de este grupo es R. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en donde R3 es alquilo inferior que tiene de 2 a 4 átomos de carbono o R3 es un grupo alquilo lineal de 4 a 6 átomos de carbono en la cadena que en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cuatro, cinco o seis eslabones, los haluros de alquilo correspondientes de la fórmula III son productos comerciales. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V en forma de racemato, en donde R3 es una cadena heteroalquilo lineal de 5 átomos de carbono más un átomo de oxigeno en la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de seis eslabones, de modo que el átomo de carbono de unión con el anillo está sustituido de modo simétrico, que no puede dar lugar a un centro quiral, el correspondiente haluro de alquilo de la fórmula III es un producto comercial. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V en forma de racemato, en donde R3 es una cadena heteroalquilo lineal de 3 átomos de carbono más un átomo de oxigeno dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cuatro eslabones de modo que el átomo de carbono del punto de unión al anillo está sustituido de forma simétrica y no puede dar lugar a un centro quiral, el haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III puede obtenerse a partir del correspondiente alcohol de la fórmula II (Nitta, R.; Yuasa, M . , JP 2004203827; Cha, S.W.; Choi, D.H.; Jin, J.-I., Advanced Functional Materials 1JL, 355-360, 2001; Kashima, M. ; Machida, T., JP 11106380; Akagi, T . ; Yamashita, F. ; Takaya, Y.; Isozaki, . , JP 10140019; Fiege, H.; Jautelat, . ; Arlt, D., DE 3618135; Watanabe, K. ; Arimatsu, Y.; Akiyama, F. , JP 49020164; Arimatsu, G . ; Watanabe, K. , JP 49001506; Skovronek, H.S., patente US-3301923; Luskin, L.S., patente US-3105838; Cheymoles, J. ; Chabrier, P.; Seyden-Penne, J. ; Don, P.-C, Compt . Rend. 254 , 2363-5, 1962; Kashelikar, D.V.; Fanta, P.E., J. Am. Chem. Soc. 82, 4930-1, 1960; Schnell, H . ; Nentwig, J. ; Hintzmann, K. ; Raichle, K . ; Biedermann, W., patente US-2917468; Issidorides, C.H.; Guien, R.C.; Aprahamian, N.S., J. Org. Chem. 21, 997-8, 1956; Corrodi, H . ; Hardegger, E . , Helv. Chim. Acta 40, 193-9, 1957) . Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereómeros , en donde R3 es una cadena heteroalquilo lineal de 4 ó 5 átomos de carbono más un átomo de oxigeno dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cinco o seis eslabones, de modo que el átomo de carbono del punto de unión al anillo está sustituido de forma no simétrica, por lo cual da lugar a un centro quiral, los haluros de alquilo correspondientes de la fórmula III son productos comerciales. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V en forma de mezcla de diaestereómeros, en donde R3 es una cadena heteroalquilo lineal de 4 átomos de carbono más un átomo de oxigeno dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cinco eslabones, de modo que el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro quiral de la configuración S, los haluros de alquilo correspondientes de la fórmula III pueden obtenerse a partir del correspondiente alcohol de la fórmula II (Wei, W.-L.; Zhu, H.-Y.; Zhao, C.-L.; Huang, M.-Y.; Jiang, Y. -Y., React. Funct. Polym. 5_9, 33-39, 2004; Cervinka, O.; Bajanzulyn, O.; Fabryova, A.; Sackus, A., Collect. Czech. Chem. Commun. 51 , 404-407, 1986; Brown, H.C.; Gupta, A.K.; Rangaishenvi , M.V.; Prasad, J.V., N. V. Heterocycles 28, 283-294, 1989) aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol en haluro . Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereómeros, en donde R3 es una cadena heteroalquilo lineal de 4 átomos de carbono más un átomo de oxigeno dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cinco eslabones de modo que el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro quiral de la configuración R, el haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III puede obtenerse a partir del correspondiente alcohol de la fórmula II (Hartman, F.C.; Barker, R. , J. Org. Chem. 29, 873-877, 1964; Brown, H.C.; Gupta, A.K.; Rangaishenvi, M.V.; Prasad, J.V., N. V. Heterocycles 2_8, 283-294, 1989) aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol en haluro.

Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereómeros , en donde R3 es una cadena heteroalquilo lineal de 5 átomos de carbono más un átomo de oxigeno dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de seis eslabones de modo que el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro quiral de la configuración S, el haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III puede obtenerse a partir del correspondiente alcohol de la fórmula II (Quartey, E.G.K.; Hustad, J.A. ; Faber, K. ; Anthonsen, T., Enzyme icrob. Technol. 19, 361-366, 1996; Beasley, S.C.; Haughan, A.F.; Montana, J. ; atson, R.J. en solicitud internacional PCT; Chiroscience Limited, UK, WO 9611200 Al 19960418) aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol en haluro. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereómeros, en donde R3 es una cadena heteroalquilo lineal de 5 átomos de carbono más un átomo de oxigeno dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de seis eslabones de modo que el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro quiral de la configuración R, el haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III puede obtenerse a partir del correspondiente alcohol de la fórmula II (Quartey, E.G.K.; Hustad, J.A. ; Faber, K. ; Anthonsen, T., Enzyme Microb. Technol. 19, 361-366, 1996; Beasley, S.C.; Haughan, A.F.; Montana, J. ; Watson, R.J. en solicitud intern. PCT; (Chiroscience Limited, UK) , WO 9611200 Al 19960418; Cervinka, O.; Bajanzulyn, O.; Fabryova, A.; Sackus, A., Collect. Czech. Chem. Commun. 51, 404-407, 1986;, E.J.; Bo, Y.; Busch-Petersen, J. , J. Am. Chem. Soc. 120, 13000-13001, 1998) aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol en haluro. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereómeros, en donde R3 es una cadena heteroalquilo lineal de 3 átomos de carbono más un átomo de oxigeno dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cuatro eslabones de modo que el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro asimétrico, el correspondiente haluro de alquilo racémico de la fórmula III puede obtenerse a partir del correspondiente alcohol de la fórmula II (Evans, R.D.; Magee, J.W.; Schauble, J.H., Synthesis 862-868, 1988) aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol en haluro. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereómeros, en donde R3 es una cadena heteroalquilo lineal de 3 átomos de carbono más un átomo de oxigeno dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cuatro eslabones de modo el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro quiral de la configuración S, el haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III puede obtenerse a partir del correspondiente alcohol de la fórmula II que se obtiene a su vez a partir del derivado protegido con THP (Bachki, A.; Falvello, L.R.; Foubelo, F. ; Yus, M . , Tetrahedron: Asymmetry _8, 2633-2643, 1997) aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol protegido con THP en alcohol y aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol en haluro, respectivamente. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereómeros , en donde R3 es una cadena heteroalquilo lineal de 3 átomos de carbono más un átomo de oxigeno dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cuatro eslabones de modo el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro quiral de la configuración R, el haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III puede obtenerse a partir del correspondiente alcohol de la fórmula II que se obtiene a su vez a partir del derivado protegido con THP (Bachki, A.; Falvello, L.R.; Foubelo, F. ; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry 8_, 2633-2643, 1997) aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol protegido con THP en alcohol y aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol en haluro, respectivamente. Si se desea obtener los compuestos de la fórmula V. en forma de racemato, en donde R3 es una cadena heteroalquilo lineal de 3 átomos de carbono más un átomo de azufre dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cuatro eslabones de modo que el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está sustituido de modo simétrico y no produce un centro quiral y el eslabón heteroátomo de S de la cadena está sin sustituir, se puede obtener a partir del haluro de alquilo corres-pondiente de la fórmula III que a su vez se puede obtener a partir del ácido correspondiente por cualquier método convencional de conversión de un ácido o un éster en alcohol y un alcohol en haluro de alquilo (Aitken, S . ; Brooks, G.; Dabbs, S.; Frydrych, C.H.; Howard, S . ; Hunt, E . , WO 2002/ 012199) . Si se desea obtener los compuestos de la fórmula V en forma de mezcla de diaestereómeros, en donde R3 es una cadena heteroalquilo lineal de 3 átomos de carbono más un átomo de azufre dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cuatro eslabones de modo que el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está sustituido de modo simétrico y no produce un centro quiral y el eslabón heteroátomo S de la cadena está sustituido por un grupo oxo, puede obtenerse a partir del haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III que a su vez puede obtenerse a partir del ácido correspondiente por cualquier método convencional de conversión de un ácido o un éster en alcohol y un alcohol en haluro de alquilo (Cistaro, C; Fronza, G. ; Mondelli, R. ; Bradamante, S.; Pagani, G.A., Journal of Magnetic Resonance (1969-1992) 15, 367-81, 1974; Abrahamsson, S . ; Rehnberg, G. , Acta Chemica Scandinavica (1947-1973) 26, 494-500, 1972; Lindberg, B.J.; Hamrin, K. ; Johansson, G.; Gelius, U.; Fahlman, A.; Nordling, C; Siegbahn, K. , Phys . Ser. 1, 286-98, 1970; Allenmark, S., Acta Chem. Scand. 18, 2197-8, 1964). Si se desea obtener los compuestos de la fórmula V en forma de racemato, en donde R3 es una cadena heteroalquilo lineal de 3 átomos de carbono más un átomo de azufre dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cuatro eslabones de modo el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está sustituido de modo simétrico y no produce un centro quiral y el eslabón heteroátomo S de la cadena está sustituido por dos grupos oxo, puede obtenerse a partir del haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III, que a su vez puede obtenerse a partir del ácido correspondiente por cualquier método convencional de conversión de un ácido o un éster en alcohol y un alcohol en haluro de alquilo (Allenmark, S., Arkiv foer Kemi 26, 73-7, 1966) . Si se desea obtener los compuestos de la fórmula V en forma de mezcla de diaestereómeros , en donde R3 es una cadena heteroalquilo lineal de 3 átomos de carbono más un átomo de azufre dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cuatro eslabones de modo que el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro asimétrico y el eslabón heteroátomo S de la cadena está sin sustituir, puede obtenerse a partir del correspondiente haluro de alquilo racémico de la fórmula III que a su vez puede obtenerse a partir del ácido correspondiente por cualquier método convencional de conversión de un ácido o un éster en alcohol y un alcohol en haluro de alquilo (Yang, J.M.; Wang, H.C.; Lee, Y. Y.; Goo, Y.M., Bull. Korean Chem. Soc. 1^3, 6-8, 1992). Si se desea obtener el compuesto en donde el eslabón heteroátomo S está sustituido por un grupo oxo, puede aplicarse cualquier método apropiado para oxidar el átomo de azufre a sulfóxido. Si se desea obtener el compuesto en donde el eslabón heteroátomo S está sustituido por dos grupos oxo, puede aplicarse cualquier método apropiado para oxidar el átomo de azufre a sulfona.

Si se desea obtener los compuestos de la fórmula V en forma de racemato, en donde R3 es una cadena heteroalquilo lineal de 4 átomos de carbono más un átomo de azufre dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cinco eslabones, en donde dos átomos de carbono está unidos mediante doble enlace y no son adyacentes al heteroátomo S y uno de los átomos de carbono unidos mediante doble enlace es el punto de unión al anillo y el eslabón heteroátomo S de la cadena está sin sustituir, el haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III puede obtenerse a partir del correspondiente alcohol de la fórmula II (Lam, P.Y.; Jadhav, P.K.; Eyermann, C.J.; Hodge, C.N.; De Lucca, G.V.; Rodgers, J.D., patente US-5610294) aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol en haluro. Si se desea obtener los compuestos de la fórmula V en forma de racemato, en donde R3 es una cadena heteroalquilo lineal de 4 átomos de carbono más un átomo de azufre dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cinco eslabones, en donde dos átomos de carbono está unidos mediante doble enlace y no son adyacentes al heteroátomo S y uno de los átomos de carbono unidos mediante doble enlace es el punto de unión al anillo y el eslabón heteroátomo S de la cadena está sustituido por un grupo oxo, pueden obtenerse a partir del haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III (Hegedus, L.S.; Varaprath, S., Organometallics 1, 259-63, 1982). Si se desea- obtener los compuestos de la fórmula V en forma de racemato, en donde R3 es una cadena heteroalquilo lineal de 4 átomos de carbono más un átomo de azufre dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cinco eslabones, en donde dos átomos de carbono está unidos mediante doble enlace y no son adyacentes al heteroátomo S y uno de los átomos de carbono unidos mediante doble enlace es el punto de unión al anillo y el eslabón heteroátomo S de la cadena está sustituido por dos grupos oxo, pueden obtenerse a partir del haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III (Bertolini, T. .; Nguyen, Q.H.; Harvey, D.F., J. Org. Chem. 67, 8675-8678, 2002; Chou, T.; Hung, S.C., Heterocycles 2_4, 2303-9, 1986; Rousseau, G.; Drouin, J. , Tetrahedron 39, 2307-10, 1983; Borg-Visse, F. ; Dawans, F. ; Marechal, E., Synthesis 817-18, 1979; Greuter, H.; Schmid, H., Helv. Chim. Acta 55, 2382-400, 1972). Si se desea obtener los compuestos de la fórmula V en forma de mezcla de diaestereómeros , en donde R3 es una cadena heteroalquilo lineal de 4 átomos de carbono más un átomo de azufre dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cinco eslabones de modo que el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro quiral y el eslabón heteroátomo S de la cadena está sin sustituir o está sustituido por dos grupos oxo, pueden obtenerse a partir del haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III (Della, E.W.; Graney, S.D., J. Org. Chem. 69, 3824-3835, 2004; Leroy, C; Martin, M . ; Bassery, L., Bull. Soc. Chim. Fr . 590-594, 1974;, X.F.; Turos, E . , Tetrahedron Lett . 34_, 1575-1578, 1993; Culshaw, P.N.; Walton, J.C., J. Chem. Soc, Perkin Trans . 2, 1201-1208, 1991; Culshaw, P.N.; Walton, J.C., Tetrahedron Lett. 31, 6433-6436, 1990; Morita, H.; Oae, S., Heterocycles 5, 29-34, 1976; Bernett, R.G.; Doi, J.T.; Musker, W.K., J. Org. Chem. 5_0, 2048-2050, 1985) . Si se desea obtener el compuesto, en donde el eslabón heteroátomo S está sustituido por un grupo oxo, puede aplicarse cualquier método apropiado para oxidar el átomo de azufre a sulfóxido (Colonna, S.; Gaggero, N.; Pasta, P.; Ottolina, G., J. Chem. Soc, Chem. Commun. 2303-2307, 1996; Schank, K., Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 58^, 207-221, 1991; Kagan, H.B.; Dunach, E.; Nemecek, C; Pitchen, P.; Samuel, O.; Zhao, S.H., Puré Appl . Chem. _57, 1911-1916, 1985). Como alternativa, el compuesto de la fórmula V, en donde el heteroátomo S del anillo está sustituido por un átomo de oxigeno, puede obtenerse a partir del correspondiente alcohol de la fórmula II (Della, E.W.; Graney, S.D., J. Org. Chem. 69, 3824-3835, 2004; Culshaw, P.N.; Walton, J.C., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2, 1201- 1208, 1991; Culshaw, P.N.; alton, J.C., Tetrahedron Lett. 31, 6433-6436, 1990; Ren, X.F.; Turos, E . , Tetrahedron Lett. 3_4, 1575-1578, 1993; Ren, X.-F.; Turos, E . ; Lake, C.H.; Churchill, M.R., J. Org. Chem. 60, 6468-6483, 1995) aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol en haluro . Si se desea obtener los compuestos de la fórmula V en forma de racemato, en donde R3 es una cadena heteroalquilo lineal de 5 átomos de carbono más un átomo de oxigeno dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de seis eslabones, en donde dos átomos de carbono están unidos mediante doble enlace y no son adyacentes al heteroátomo O y uno de los átomos de carbono unidos mediante doble enlace es el punto de unión al anillo, pueden obtenerse a partir del haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III (Rueb, L.; Eicken, K. ; Plath, P.; estphalen, K.O.; Wuerzer, B. en: publicación de patente alemana; (BASF AG, Alemania), DE 3901550 Al 19900726, 1990). El haluro de alquilo puede obtenerse a partir del correspon-diente alcohol de la fórmula II (Hatano, M.; Mikami, K. , J. Am. Chem. Soc. 125, 4704-4705, 2003; Belleau, B., Can. J. Chem. 35, 663-672, 1957) aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol en haluro. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereomeros, en donde R3 es una cadena heteroalquilo lineal de 5 átomos de carbono más un átomo de oxigeno dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de seis eslabones, en donde dos átomos de carbono están unidos mediante doble enlace y no son adyacentes al heteroátomo 0 y el átomo de carbono no es el punto de unión al anillo, de modo que el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro quiral, el haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III puede obtenerse a partir del correspondiente alcohol de la fórmula II (Snider, B.B.; Phillips, G.B.; Cordova, R. , J. Org. Chem. 48, 3003-3010, 1983; Caille, J.-C. en patente US (PPG Industries Ohio, Inc., EE.UU.), US-6300106 Bl 20011009, 2001; Majumdar, K.C.; Ranganayakulu, K. ; Brown, R.K., Indian J. Chem., Sect. B 23B, 303-306, 1984; Herault, V., Bull. Soc. Chim. Fr. 2095-2100, 1963; Kimura, G.; Yamamoto, K. ; Ito, S. en: Japan. Tokkyo Koho, (Toyo Koatsu Industries, Inc.), JP 42003304 19670213, 1967) aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol en haluro. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereómeros , en donde R3 es una cadena heteroalquilo lineal de 5 átomos de carbono más un átomo de oxigeno dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de seis eslabones, en donde dos átomos de carbono están unidos mediante doble enlace y no son adyacentes al heteroátomo 0 y el átomo de carbono no es el punto de unión al anillo, de modo que el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro quiral de la configuración S, el haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III puede obtenerse a partir del correspondiente alcohol de la fórmula II (Kosior, M. ; Asztemborska, M . ; Jurczak, J. , Synthesis 87-91, 2004; Caille, J.-C; Govindan, C.K.; Junga, H.; Lalonde, J. ; Yao, Y., Org. Process Res. Dev. 6, 471-476, 2002; Johannsen, M . ; Joergensen, K.A. , J. Org. Chem. 60, 5757-5762, 1995; Banfi, L.; Guanti, G.; Paravidino, M.; Riva, R. , Org. Biomol. Chem. 3, 1729-1737, 2005; en: Japan Kokai Tokkyo Koho, (Mitsubishi Chemical Industries Co . , Ltd., Japón), JP 42003304, 1982) aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol en haluro. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereómeros , en donde R3 es una cadena heteroalquilo lineal de 5 átomos de carbono más un átomo de oxigeno dentro de la . cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de seis eslabones, en donde dos átomos de carbono están unidos mediante doble enlace y no son adyacentes al heteroátomo O y el átomo de carbono no es el punto de unión al anillo, de modo que da lugar a un centro quiral de configuración R del punto de unión con el anillo, el haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III puede obtenerse a partir del correspondiente alcohol de la fórmula II (Trost, B.M.; Brown, B.S.; McEachern, E.J.; Kuhn, 0., Chem. Eur. J. 9, 4442-4451, 2003; Trost, B.M.; McEachern, E.J.; Tosté, F.D., solicitud intern. PCT (The Board de Trustees of the Leland Stanford Júnior University, EE.UU.; Chirotech Technology Limited), WO 2000014033 Al 20000316, 2000; Kosior, M. ; Asztemborska, M.; Jurczak, J. Synthesis 87-91, 2004; Kosior, M.; Malinowska, M.; Jozwik, J. ; Caille, J.-C; Jurczak, J. , Tetrahedron: Asymmetry 1_4, 239-244, 2003), que a su vez puede obtenerse a partir del derivado conocido protegido con THP (Banfi, L.; Guanti, G.; Paravidino, M.; Riva, R., Org. Biomol. Chem. _3, 1729-1737, 2005) aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol protegido con THP en alcohol y aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol en haluro respectivamente. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereómeros , en donde R3 es una cadena alquilo lineal de 4 átomos de carbono dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cinco eslabones y un átomo de carbono de la cadena está sustituido por un grupo oxo, de modo que el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro quiral, puede obtenerse a partir del haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III (Cossy, J.; Furet, N., Tetrahedron Lett. 36, 3691-3694, 1995; Takahashi, T . ; Kato, A.; Matsuoka, S., Yakugaku Zasshi 79, 1087-1091, 1959; Mayer, R.; Schubert, H.J., Chem. Ber. 91, 768-772, 1958; Mayer, R. ; Alder, E . , Chem. Ber. 8_8, 1866-1868, 1955; Gault, H.; Skoda, J., Bull. Soc. Chim. 308-316, 1946). Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereómeros , en donde R3 es una cadena alquilo lineal de 4 átomos de carbono dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cinco eslabones y un átomo de carbono de la cadena está sustituido por un grupo oxo, de modo que el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro quiral de la configuración S, puede obtenerse a partir del haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III (Boeckman, R.K., Jr.; Napier, J.J.; Thomas, E.W.; Sato, R.I., J. Org. Chem. 48, 4152-4154, 1983) . Los haluros de alquilo pueden obtenerse a partir de los alcoholes correspondientes de la fórmula II ( ang, S.; Chen, G. ; Kayser, M.M.; Iwaki, H.; Lau, P.C.K.; Hasegawa, Y., Can. J. Chem. 80, 613-621, 2002) aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol en haluro. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereómeros , en donde R3 es una cadena alquilo lineal de 4 átomos de carbono dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cinco eslabones y un átomo de carbono de la cadena está sustituido por un grupo oxo, de modo que el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro quiral de la configuración R, el haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III puede obtenerse a partir del correspondiente alcohol de la fórmula II (Posner, G.H.; Weitzberg, M. ; Jew, S.S., Synth. Commun. 17, 611-620, 1987; Tanimori, S . ; Tsubota, . ; He, M. ; Nakayama, M., Synth. Commun. 2_7, 2371-2378, 1997) que a su vez puede obtenerse a partir del derivado alcohol protegido ya conocido (Adger, B.; Bes, M.T.; Grogan, G. ; McCague, R. ; Pedragosa-Moreau, S . ; Roberts, S.M.; Villa, R. ; Wan, P.W.H.; Willetts, A.J., J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1563-1564, 1995; Gutiérrez, M.-C; Furstoss, R.; Alphand, V., Adv. Synth. Catal. 347, 1051-1059, 2005; Suemune, H . ; Harabe, T . ; Xie, Z.F.; Sakai, K. , Chem. Pharm. Bull. 36, 4337-4344, 1988) aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol protegido en alcohol y aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol en haluro, respectivamente. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereómeros, en donde R3 es una cadena alquilo lineal de 4 átomos de carbono dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cinco eslabones y un átomo de carbono de la cadena, que no es el carbono de unión al anillo, está sustituido por dos átomos de flúor, de modo que el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro quiral, puede obtenerse a partir del correspondiente derivado cetona de la fórmula V empleando un reactivo DAST (véase por ejemplo Dolbier, W.R.; Rong, X.X.; Bartberger, M.D.; Koroniak, H.; Smart, B.E.; Yang, Z.-Y., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2, 2, 219-232, 1998). Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de racemato, en donde R3 es una cadena alquilo lineal de 3 átomos de carbono dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un sistema de anillo de cuatro eslabones y el átomo de carbono de la posición 3 está sustituido por dos grupos metilo, el compuesto puede obtenerse a partir del haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III (Hill, E.A.; Link, D.C.; Donndelinger, P.; J. Org. Chem. 46, 1177-82, 1981; Beckwith, A.L.J.; Moad, G.; J. Chem. Soc, Perk. Trans. 2, 1_, 1083-92, 1980) . Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereómeros , en donde R3 es una cadena alquilo lineal de 4 átomos de carbono dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cinco eslabones y dos átomos de carbono adyacentes de la cadena, que no son el punto de unión al anillo, están sustituidos en cada caso por un átomo de flúor, de modo que el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro asimétrico, puede obtenerse a partir del correspondiente derivado epóxido de la fórmula V, en donde R3 es una cadena alquilo lineal de 4 átomos de carbono y un átomo de oxigeno dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un sistema de anillo 6-oxa-biciclo [3.1.0] hexano, utilizando un reactivo del tipo DAST (véase por ejemplo Hudlicky, M., J. Fluorine Chem. 36, 373-84, 1987). El derivado epóxido puede obtenerse a partir del correspondiente derivado alqueno de la fórmula V, en donde R3 es una cadena alquilo lineal de 4 átomos de carbono dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cinco eslabones y dos átomos de carbono adyacentes de la cadena, que no son el punto de unión al anillo, están unidos mediante doble enlace, aplicando cualquier método convencional de conversión de un alqueno en epóxido. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereómeros , en donde R3 es una cadena alquilo lineal de 5 átomos de carbono dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido, forma un sistema de anillo biciclo [ 3.1.0 ] hexano y el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está en el anillo de 5 eslabones y está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro asimétrico, puede obtenerse a partir del correspondiente derivado alqueno de la fórmula V, en donde R3 es una cadena alquilo lineal de 4 átomos de carbono dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cinco eslabones y dos átomos de carbono adyacentes de la cadena, que no son el carbono de unión al anillo, están unidos mediante doble enlace, aplicando cualquier método convencional de conversión de un alqueno en ciclopropano (véase por ejemplo Moss, R.A. ; Fu, X.; Org. Lett. 6, 981-984, 2004). Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereómeros , en donde R3 es una cadena alquilo lineal de 4 átomos de carbono dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cinco eslabones y un átomo de carbono de la cadena está sustituido por un grupo hidroxilo, de modo que el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro quiral, puede obtenerse a partir del correspondiente alcohol protegido con haluro de alquilo de la fórmula III (Julia, M. ; Colomer, E.C., R. Acad. Sci., Ser. C1970, 270, 1305-1307; Corbett, W.L.; Grimsby, J.S.; Haynes, N.-E.; Kester, R.F.; Mahaney, P.E.; Racha, J.K.; Sarabu, R. ; Wang, K. en: solicitud intern. PCT (F. Hoffmann-La Roche AG, Suiza), WO 2003/095438 Al 20031120, 2003) y posterior desprotección del alcohol aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol protegido en alcohol . Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereomeros, en donde R3 es una cadena alquilo lineal de 4 átomos de carbono dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cinco eslabones y un átomo de carbono de la cadena está sustituido por un grupo hidroxilo, de modo que el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro quiral de la configuración S y el átomo de carbono sustituido por hidroxilo está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro quiral de la configuración R, puede obtenerse a partir del haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III (Beres, J. ; Sagi, G.; Baitz-Gacs, E.; Tomoskozi, I.; Otvos, L., Tetrahedron 44 , 6207-6216, 1988). Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereomeros, en donde R3 es una cadena alquilo lineal de 4 átomos de carbono dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cinco eslabones y un átomo de carbono de la cadena está sustituido por un grupo hidroxilo de modo que el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro quiral de configuración S y el átomo de carbono sustituido por hidroxilo está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro quiral de la configuración S, puede obtenerse a partir del haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III (Beres, J. ; Sagi, G.; Baitz-Gacs, E . ; Tomoskozi, I.; Otvos, L. Tetrahedron 44 , 6207-6216, 1988) . Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereómeros , en donde R3 es una cadena alquilo lineal de 4 átomos de carbono dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cinco eslabones y un átomo de carbono de la cadena está sustituido por un grupo hidroxilo de modo que el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro quiral de configuración R y el átomo de carbono sustituido por hidroxilo está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro quiral de la configuración R, el haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III puede obtenerse a partir del correspondiente alcohol de la fórmula II, que a su vez puede obtenerse a partir del derivado alcohol protegido conocido (Klement, I.; Luetgens, H.; Knochel, P., Tetrahedron Lett. 36, 3161-3164, 1995) aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol protegido en alcohol y aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol en haluro, respectivamente. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereómeros , en donde R3 es una cadena alquilo lineal de 4 átomos de carbono dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al' que está unido forma un anillo de cinco eslabones y un átomo de carbono de la cadena está sustituido por un grupo hidroxilo de modo que el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro quiral de la configuración R y el átomo de carbono sustituido por hidroxilo está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro quiral de la configuración S, el haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III puede obtenerse a partir del correspondiente alcohol de la fórmula II, que a su vez puede obtenerse a partir del derivado alcohol conocido (Melchiorre, C . ; Gualtieri, F. ; Giannella, . ; Pigini, M. ; Cingolani, M.L.; Gamba, G.; Pigini, P.; Rossini, L., Farmaco-Ed. Sci. 30, 287-299, 1975) aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol protegido en alcohol y aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol en haluro, respectivamente . Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de racemato, en donde R3 es una cadena alquilo lineal de 4 átomos de carbono dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cinco eslabones y en donde el átomo de carbono de unión al anillo y un átomo de carbono adyacente están unidos mediante doble enlace y el átomo de carbono adyacente al átomo, que está unido mediante doble enlace pero no es el átomo de carbono de unión al anillo, está sustituido por un grupo metoxi, puede obtenerse a partir del haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III, que a su vez puede obtenerse a partir del correspondiente alcohol de la fórmula II (Maag, H . ; Rydzewski, R.M., J. Org. Chem. 57, 5823-31, 1992) aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol en haluro. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V en forma de racemato, en donde R3 es una cadena alquilo lineal de 3 átomos de carbono dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cuatro eslabones y un átomo de carbono de la cadena está sustituido por un grupo oxo, de modo que el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está sustituido de modo simétrico y no produce un centro quiral, puede obtenerse a partir del haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III (Kabalca, G.W.; Yao, M.-L., J. Org. Chem. 69, 8280-8286, 2004,; Kabalca, G.W. Yao, M.-L., Tetrahedron Lett . 44, 1879-1881, 2003; Rammeloo, T . ; Stevens, C.V.; De Kimpe, N . , J. Org. Chem. 67, 6509-6513, 2002; Stevens, C; De Kimpe, N . , J. Org. Chem..61, 2174-2178, 1996) . Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereomeros, en donde R3 es una cadena alquilo lineal de 3 átomos de carbono dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cuatro eslabones y un átomo de carbono de la cadena está sustituido por un grupo oxo, de modo que el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro quiral, puede obtenerse a partir del haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III (Wasserman, H.H.; Hearn, M.J.; Cochoy, R.E., J. Org. Chem. 45, 2874-2880, 1980; Wasserman, H.H., Angew. Chem. Int. Ed. 11, 332, 1972; Wasserman, H.H.; Cochoy, R.E.; Baird, M.S., J. Am. Chem. Soc. 91, 2375-2376, 1969; Hudkins, R.L.; Reddy, D. ; Singh, J. ; Stripathy, R. ; Underiner, T.L., solicitud intern. PCT (Cephalon, Inc., EE.UU.), WO 2000047583 Al 20000817; Bon, R.S.; Van Vliet, B.; Sprenkels, N.E.; Schmitz, R.F.; De Kanter, F.J.J.; Stevens, C.V.; Swart, M . ; Bickelhaupt, F.M.; Groen, M.B.; Orru, R.V.A., J. Org . Chem. 70, 3542-3553, 2005) . Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereómeros, en donde R3 es una cadena alquilo lineal de 3 átomos de carbono dentro de la cadena, en combinación con el átomo -de carbono al que está unido forma un anillo de cuatro eslabones y un átomo de carbono de la cadena está sustituido por un grupo oxo, de modo que el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro quiral de la configuración S, el haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III puede obtenerse a partir del correspondiente alcohol de la fórmula II, que a su vez puede obtenerse a partir del derivado alcohol protegido ya conocido (Narasaka, K . ; Kusama, H.; Hayashi, Y., Bull. Chem. Soc. Japan _64_, 1471-1478, 1991) aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol protegido en alcohol y aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol en haluro, respectivamente. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereómeros, en donde R3 es una cadena alquilo lineal de 3 átomos de carbono dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cuatro eslabones y un átomo de carbono de la cadena está sustituido por un grupo oxo, de modo que el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro quiral de la configuración R, el haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III puede obtenerse a partir del correspondiente alcohol de la fórmula II, que a su vez puede obtenerse a partir del derivado alcohol protegido ya conocido (Sato, M. ; Ohuchi, H.E; Abe, Y.; Kaneko, C, Tetrahedron: Asymmetry 3_, 3313-328, 1992) aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol protegido en alcohol y aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol en haluro, respectivamente. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereómeros , en donde R3 es una cadena heteroalquilo lineal de 4 átomos de carbono más un átomo de nitrógeno, que está sin sustituir y el átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno está sustituido por un grupo oxo dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo lactama de cinco eslabones y el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está en la posición 5 de la lactama y está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro quiral de configuración S, el haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III puede obtenerse a partir del correspondiente alcohol de la fórmula II (Kigoshi, H.; Hayashi, . ; Uemura, D . , Tetrahedron Lett. 42, 7469-7471, 2001; Bunch, L . ; Norrby, P.-0.; Frydenvang, K.; Krogsgaard-Larsen, P . ; Madsen, U., Organic Letters _3, 433-435, 2001; Altmann, K.H., Tetrahedron Lett. 34_, 7721-4, 1993) aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol en haluro. Si se desea obtener los compuestos, en los que el átomo de nitrógeno está sustituido por un grupo alquilo, puede aplicarse cualquier método convencional de alquilación de una lactama (Hanessian, S.; Yun, H.; Hou, Y.; Tintelnot-Blomley, M . , J. Org. Chem. 70, 6746-6756, 2005; Yeo, H.; Li, Y.; Fu, L.; Zhu, J.-L.; Gullen, E.A.; Dutschman, G.E.; Lee, Y.; Chung, R. ; Huang, E.-S.; Austin, D.J.; Cheng, Y.-C, J. Med. Chem. 48, 534-546, 2005; Oku, T.; Arita, Y.; Tsuneki, H.; Ikariya, T., J. Am. Chem. Soc. 126, 7368-7377, 2004; Oku, T . ; Ikariya, T., Angewandte Chemie, International Edition 41 , 3476-3479, 2002; Shi, T . ; Rabenstein, D.L., Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 2237-2240, 2002; Gema, S.; Campiani, G. ; Butini, S.; Morelli, E.; Minetti, P.; Tinti, O.; Nacci, V. , Tetrahedron 58, 3689-3692, 2002; Xu, Q.; Borremans, F. ; Devreese, B., Tetrahedron Lett. 42, 7261-7263, 2001; Stamatiou, G.; Kolocouris, A.; Kolocouris, N.; Fytas, G.; Foseólos, G.B.; Neyts, J. ; De Clercq, E., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2137-2142, 2001; Santos, P.F.; Almeida, P.S.; Lobo, A.M.; Prabhakar, S., Heterocycles 55, 1029-1043, 2001; Oda, K.; Meyers, A.I., Tetrahedron Lett. 41, 8193-8197, 2000; Mahboobi, S . ; Popp, A. ; Burgemeister, T . ; Schollmeyer, D. , Tetrahedron: Asymmetry 9, 2369-2376, 1998; Fache, F. ; Jacquot, L.; Lemaire, M. , Tetrahedron Lett . 3_5, 3313-14, 1994; Takano, S.; Sato, T.; Inomata, K. ; Ogasawara, K. , Heterocycles 31, 411-14, 1990; Tahara, T . ; Hayano, K. ; Murakami, S . ; Fukuda, T . ; Setoguchi, . ; Ikeda, K. ; Marubayashi, N., Chemical & Pharmaceutical Bulletin 3_8, 1609-15, 1990; Pathak, T . ; Thomas, N.F.; Akhtar, M. ; Gani, D. , Tetrahedron 46, 1733-44, 1990) . Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereomeros, en donde R3 es una cadena heteroalquilo lineal de 4 átomos de carbono más un átomo de nitrógeno, que está sin sustituir y el carbono adyacente al átomo de nitrógeno está sustituido por un grupo oxo dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo lactama de cinco eslabones y el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está en la posición 4 de la lactama y está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro asimétrico, puede obtenerse a partir del correspondiente haluro de alquilo racémico de la fórmula III (Dooley, D.J.; Tailor, CP.; Thorpe, A.J.; Wustrow, D.J., US 2004186177; Dooley, D.J.; Tailor, CP., Jr.; Thorpe, A.J.; Wustrow, D.J., WO 2004054566; Dooley, D.J.; Wustrow, D.J., WO 2003063845; Belliotti, T.R.; Bryans, J.S.; Ekhato, I.V.; Osuma, A.T.; Schelkun, R.M.; Sch arz, R.D.; Thorpe, A.J.; ise, L.D.; Wustrow, D.J.; Yuen, P.-W., O 2000/076958; Peng, Z.-Y., Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi 30, 387, 1999; Ikeda, M. ; Teranishi, H.; Nozaki, K. ; Ishibashi, H., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1691-1698, 1998; Lehr, E . ; Bechtel, W.D.; Schuster, A. , DE 3706399; Weber, K.H.; alther, G. ; Schneider, C; Hinzen, D. ; Kuhn, F.J.; Lehr, E., patente US-4767759;· Lehr, E . ; Bechtel, W.D.; Boeke-Kuhn, K. ; Schneider, C; Walther, G . ; Weber, K.H., DE 3634220; Mori, M . ; Kanda, . ; Oda, I.; Ban, Y . , Tetrahedron 41, 5465-74, 1985; eber, K.H.; Walther, G.; Schneider, C.; Hinzen, D. ; Kuhn, F.J.; Lehr, E . , DE 3336024; Mori, M.; Oda, I.; Ban, Y., Tetrahedron Lett. 2_3, 5315-18, 1982). Si se desea obtener los compuestos, en los que el átomo de nitrógeno está sustituido por un grupo alquilo, se puede aplicar cualquier método convencional de alquilación de lactamas (Hanessian, S.; Yun, H.; Hou, Y.; Tintelnot-Blomley, M . , J. Org. Chem. 70, 6746-6756, 2005; Yeo, H.; Li, Y.; Fu, L. ; Zhu, J.-L.; Gullen, E.A.; Dutschman, G.E.; Lee, Y.; Chung, R. ; Huang, E.-S.; Austin, D.J.; Cheng, Y.-C, J. Med. Chem. 48, 534-546, 2005; Oku, T.; Arita, Y.; Tsuneki, H.; Ikariya, T., J. Am. Chem. Soc. 1^26, 7368-7377, 2004; Oku, T . ; Ikariya, T., Angewandte Chemie, International Edition 41_, 3476-3479, 2002; Shi, T.; Rabenstein, D.L., Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 2237-2240, 2002; Gemma, S.; Campiani, G.; Butini, S.; Morelli, E.; Minetti, P.; Tinti, O.; Nacci, V., Tetrahedron 58, 3689-3692, 2002; Xu, Q.; Borremans, F. ; Devreese, B., Tetrahedron Lett. 4_2, 7261-7263, 2001; Stamatiou, G.; Kolocouris, A.; Kolocouris, N.; Fytas, G.; Foseólos, G.B.; Neyts, J. ; De Clercq, E., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2137-2142, 2001; Santos, P.F.; Almeida, P.S.; Lobo, A.M.; Prabhakar, S., Heterocycles 55, 1029-1043, 2001; Oda, K.; Meyers, A.I., Tetrahedron Lett. _41, 8193-8197, 2000; Mahboobi, S.; Popp, A.; Burgemeister, T.; Schollmeyer, D., Tetrahedron: Asymmetry 9, 2369-2376, 1998; Fache, F. ; Jacquot, L.; Lemaire, . , Tetrahedron Lett. 3_5, 3313-14, 1994; Takano, S.; Sato, T.; Inomata, K.; Ogasa ara, K. , Heterocycles 31, 411-14, 1990; Tahara, T.; Hayano, K. ; Murakami, S.; Fukuda, T.; Setoguchi, M . ; Ikeda, K. ; Marubayashi, N., Chemical & Pharmaceutical Bulletin 3_8, 1609-15, 1990; Pathak, T.; Thomas, N.F.; Akhtar, M. ; Gani, D . , Tetrahedron 46, 1733-44, 1990) . Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereómeros , en donde R3 es una cadena heteroalquilo lineal de 4 átomos de carbono más un átomo de nitrógeno, que está sin sustituir y el carbono adyacente al átomo de nitrógeno está sustituido por un grupo oxo dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo lactama de cinco eslabones y el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está en la posición 3 de la lactama y está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro asimétrico, puede obtenerse a partir del correspondiente haluro de alquilo racémico de la fórmula III (Jiang, B.; ang, Y., Cn 544452; Jiang, B . ; Wang, Y., Cn 1544451; Jiang, B.; Wang, Y., Cn 1544450; Siriwardana, A. I.; Kamada, M. ; Nakamura, I . ; Yamamoto, Y., J. Org. Chem. 70, 5932-5937, 2005). Si se desea obtener los compuestos, en los que el átomo de nitrógeno está sustituido por un grupo alquilo, puede emplearse cualquier método convencional de alquilación de lactamas (Hanessian, S.; Yun, H.; Hou, Y.; Tintelnot-Blomley, M. , J. Org. Chem. 70, 6746-6756, 2005; Yeo, H.; Li, Y.; Fu, L.; Zhu, J.-L.; Gullen, E.A.; Dutschman, G.E.; Lee, Y.; Chung, R. ; Huang, E.-S.; Austin, D.J.; Cheng, Y.-C, J. Med. Chem. 48^, 534-546, 2005; Oku, T.; Arita, Y.; Tsuneki, H.; Ikariya, T., J. Am. Chem. Soc. 126, 7368-7377, 2004; Oku, T.; Ikariya, T., Angewandte Chemie, International Edition 4_1, 3476-3479, 2002; Shi, T.; Rabenstein, D.L., Bioorg. Med. Chem. Lett . 2 , 2237-2240, 2002; Gemma, S.; Campiani, G. ; Butini, S.; Morelli, E.; Minetti, P.; Tinti, O.; Nacci, V., Tetrahedron 58, 3689-3692, 2002; Xu, Q.; Borremans, F. ; Devreese, B., Tetrahedron Lett. 42, 7261-7263, 2001; Stamatiou, G.; Kolocouris, A. ; Kolocouris, N.; Fytas, G. ; Foseólos, G.B.; Neyts, J. ; De Clercq, E., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2137-2142, 2001; Santos, P.F.; Almeida, P.S.; Lobo, A.M.; Prabhakar, S., Heterocycles 55, 1029-1043, 2001; Oda, K. ; Meyers, A.I., Tetrahedron Lett . 41, 8193-8197, 2000; Mahboobi, S . ; Popp, A. ; Burgemeister, T.; Schollmeyer , D. , Tetrahedron: Asymmetry 9, 2369-2376, 1998; Fache, F. ; Jacquot, L . ; Lemaire, M. , Tetrahedron Lett. 35' 3313-14, 1994; Takano, S.; Sato, T . ; Inomata, K. ; Ogasawara, K . , Heterocycles .31, 411-14, 1990; Tahara, T.; Hayano, K. ; Murakami , S.; Fukuda, T.; Setoguchi, M.; Ikeda, K. ; Marubayashi, N., Chemical & Pharmaceutical Bulletin 38, 1609-15, 1990; Pathak, T . ; Thomas, N.F.; Akhtar, M. ; Gani, D . , Tetrahedron 46, 1733-44, 1990). Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereomeros, en donde R3 es una cadena heteroalquilo lineal de 5 átomos de carbono más un átomo de nitrógeno, que está sin sustituir y el carbono adyacente al átomo de nitrógeno está sustituido por un grupo oxo dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo lactama de seis eslabones y el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está en la posición 3 de la lactama y está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro asimétrico, el correspondiente haluro de alquilo racémico de la fórmula III puede obtenerse a partir del correspondiente alcohol racémico de la fórmula II (Bridger, G.; Skerlj, R.; Kaller, A.; Harwig, C; Bogucki, D. ; Wilson, T.R.; Crawford, J. ; McEachern, E.J.; Atsma, B.; Nan, S.; Zhou, Y.; Schols, D. ; Smith, C.D.; Di, F.R.M., WO 2002022600; Yang, J. ; Cohn, S.T.; Romo, D., Organic Letters 2, 763-766, 2000; Klutchko, S . ; Hoefle, M.L.; Smith, R.D.; Essenburg, A.D.; Parker, R.B.; Nemeth, V.L.; Ryan, M . ; Dugan, D.H.; Kaplan, H.R., J. Med.

Chem. 24, 104-9, 1981; Matsumoto, I.; Yoshizawa, J. , JP 48086876; Horii, Z.; Morikawa, K. ; Ninomiya, I., Chemical & Pharmaceutical Bulletin 7, 2230-9, 1969) aplicando cualquier método convencional de conversión de un alcohol en haluro. Si se desea obtener los compuestos en los que el átomo de nitrógeno está sustituido por un grupo alquilo, se puede aplicar cualquier método convencional de alquilación de lactamas (Hanessian, S . ; Yun, H.; Hou, Y.; Tintelnot-Blomley, . , J. Org. Chem. 70, 6746-6756, 2005; Yeo, H.; Li, Y.; Fu, L.; Zhu, J.-L.; Gullen, E.A.; Dutschman, G.E.; Lee, Y.; Chung, R. ; Huang, E.-S.; Austin, D.J.; Cheng, Y.-C, J. Med. Chem. £8, 534-546, 2005; Oku, T.; Arita, Y.; Tsuneki, H.; Ikariya, T., J. Am. Chem. Soc. 126, 7368-7377, 2004; Oku, T . ; Ikariya, T., Angewandte Chemie, International Edition 1 , 3476-3479, 2002; Shi, T . ; Rabenstein, D.L., Bioorg. Med.

Chem. Lett. 12, 2237-2240, 2002; Gema, S.; Campiani, G.; Butini, S.; Morelli, E . ; Minetti, P.; Tinti, O.; Nacci, V. , Tetrahedron 58, 3689-3692, 2002; Xu, Q. ; Borremans, F. ; Devreese, B., Tetrahedron Lett. 42, 7261-7263, 2001; Stamatiou, G.; Kolocouris, A.; Kolocouris, N.; Fytas, G.; Foseólos, G.B.; Neyts, J. ; De Clercq, E., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2137-2142, 2001; Santos, P.F.; Almeida, P.S.; Lobo, A.M.; Prabhakar, S., Heterocycles 55, 1029-1043, 2001; Oda, K. ; Meyers, A.I., Tetrahedron Lett . 41, 8193-8197, 2000; Mahboobi, S . ; ¦ Popp, A. ; Burgemeister, T . ; Schollmeyer , D. , Tetrahedron: Asymmetry 9, 2369-2376, 1998; Fache, F. ; Jacquot, L . ; Lemaire, M . , Tetrahedron Lett. 35, 3313-14, 1994; Takano, S.; Sato, T . ; Inomata, K. ; Ogasawara, K. , Heterocycles 3_1, 411-14, 1990; Tahara, T . ; Hayano, K. ; Murakami , S.; Fukuda, T.; Setoguchi, M. ; Ikeda, K. ; arubayashi , N., Chemical & Pharmaceutical Bulletin 3_8, 1609-15, 1990; Pathak, T . ; Thomas, N.F.; Akhtar, M. ; Gani, D . , Tetrahedron 46, 1733-44, 1990). Si se desea obtener el compuesto de la fórmula V, en forma de mezcla de diaestereomeros, en donde R3 es una cadena heteroalquilo lineal de 3 átomos de carbono más un átomo de oxigeno y un átomo de nitrógeno, que está sin sustituir, con un átomo de carbono entre los átomos de nitrógeno y oxigeno que está sustituido por un grupo oxo dentro de la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de oxazolidin-2-ona y el átomo de carbono del punto de unión con el anillo está en la posición 4 de la oxazolidin-2-ona y está sustituido de forma no simétrica dando lugar a un centro quiral de configuración S, puede obtenerse a partir del haluro de alquilo correspondiente de la fórmula III (Mahler, G.; Serra, G.; Manta, E . , Synth. Commun. 35, 1481-1492, 2005), si se desea obtener los compuestos en los que el átomo de nitrógeno está sustituido por un grupo alquilo, puede aplicarse cualquier método convencional de alquilación de la oxazolidin-2-ona (Wang, X.; Widenhoefer, R.A., Organometallics 2_3, 1649-1651, 2004; Hollingsworth, R.I.; Wang, G.; Padmakumar, R. ; ao, J. ; Zhang, H . ; Dai, Z.; Puthuparampil , K. ; WO 2003106413; Tian, H.; She, X.; Yu, H.; Shu, L.; Shi, Y., J. Org. Chem. 67, 2435-2446, 2002; Raj adhyaksha , V.J., WO 9000407; Georgiev, V.S.; Acker,. C.G.; Kinsolving, C.R., Heterocycles 26, 469-73, 1987; Georgiev, V.S.; Kinsolving, C.R., patente US-4600782; Caroon, J.M.; Clark, R.D.; Kluge, A.F.; Nelson, J.T.; Strosberg, A.M.; Unger, S.H.; Michel, A.D.; Whiting, R.L., J. Med. Chem. 2?, 1320-8, 1981; Coppola, G. M . ; Hardtmann, G. E.; Koletar, G. ; Kroin, S., J. Heterocycl. Chem. _18, 31-5, 1981; Jaiswal, R.K.; Parmar, S.S., J. Heterocycl. Chem. 15, 519-21, 1978; Fujimoto, Y.; Suzuki, Y.; Tanaka, Y.; Tominaga, T.; Takeda, H.; Sekine, H.; Morito, N.; Miyaoka, Y., Heterocycles 6, 1604-9, 1977; Naumov, Y. A.; Zhelvakova, E.G.; Gudasheva, T.A.; Dremova, V.P.; Pasoanova, A. A., Khim. Geterotsikl. Soedin. 768-71, 1976; Cióse, W.J., J. Am. Chem. Soc. 73, 95-8, 1951; Bergmann, E.D.; Sulzbacher, M . , J. Org. Chem. 16, 84-9, 1951) . Si se desea obtener los enantiómeros individuales del compuesto de la fórmula I, ya sea de la configuración R, ya sea de la S del carbono alquilado con los compuestos de la fórmula III, estos compuestos pueden separarse por cualquier medio convencional, químico o cromatográfico, en cualquier estadio de la secuencia de reacciones, después de haberse introducido el centro quiral (es decir, después de incluir compuestos de la fórmula V) . Si se desea obtener los diaestereómeros individuales del compuesto de la fórmula I, cuando tales compuestos tienen múltiples centros quirales, estos compuestos podrán separarse también por cualquier medio químico o cromatográfico convencional en cualquier estadio de la secuencia de reacciones, después de haberse introducido un centro quiral (es decir, después de haber incluido los compuestos de la fórmula II). Entre los medios químicos preferidos está la reacción del compuesto de la fórmula X con una base ópticamente activa. Para efectuar esta resolución puede utilizarse cualquier base ópticamente activa convencional. Entre las bases ópticamente activas preferidas están las bases de amina ópticamente activa, por ejemplo la alfa-metilbencilamina, la quinina, la dehidroabietilamina y la alfa-metilnaftilamina . Para llevar a cabo esta reacción puede aplicarse cualquier técnica convencional de resolución de ácidos orgánicos con bases de amina orgánica ópticamente activas. Entre los métodos de separación preferida se emplea la cromatografía SFC en soporte quiral, por ejemplo las columnas quirales de HPLC preparativa Chiralcel OD, 250 mm ? 10,0 mm de diámetro interior, 5 µ?t? u la OJ, 250 mm ? 25 mm de diámetro interior, 5 µp?. En el paso de la resolución se hace reaccionar el compuesto de la fórmula X con la base ópticamente activa en un medio disolvente orgánico inerte para obtener las sales de la amina ópticamente activa, tanto de los isómeros R como S del compuesto de la fórmula X. Para la formación de estas sales no son criticas las temperaturas y ni la presión y la formación de sal puede realizarse a temperatura ambiente y presión atmosférica. Las sales R y S pueden separarse por cualquier método convencional, por ejemplo la cristalización fraccionada. Después de la cristalización, cada sal puede convertirse en los compuestos correspondientes de la fórmula X, de la configuración R y S, por hidrólisis con un ácido. Entre los ácidos preferidos están los ácidos acuosos diluidos, es decir, ácidos acuosos de 0.001N a 2N, por ejemplo el ácido sulfúrico acuoso o el ácido clorhídrico acuoso. La configuración de la fórmula X producida por este método de resolución se efectúa a lo largo de todo el esquema de reacción para producir el isómero R o S deseado de la fórmula I. La separación de los isómeros R y S puede efectuarse también por una hidrólisis enzimática de cualquiera de los ésteres de alquilo inferior correspondiente al compuesto de la fórmula X (véase por ejemplo, Ahmar, M. ; Girard, C; Bloch, R, Tetrahedron Lett. 7053, 1989), que da lugar a la formación del correspondiente ácido quiral y éster quiral. El éster y el ácido quirales pueden separarse por cualquier método convencional de separación de un ácido de un éster. El método preferido de resolución de racematos de los compuestos de la fórmula X consiste en la formación de los correspondientes ésteres o amidas diaestereómeros . Estos ésteres o amidas diaestereómeros pueden obtenerse por reacción de ácidos carboxilicos de la fórmula X con un alcohol quiral o con una amida quiral. Esta reacción puede efectuarse aplicando cualquier método convencional de reacción de un ácido carboxilico con un alcohol o una amina. Los correspondientes diaestereómeros de los compuestos de la fórmula X pueden separarse seguidamente aplicando cualquier método convencional de separación. Los ésteres o amidas diaestereómeros puros resultantes pueden hidrolizarse después para obtener los correspondiente isómeros R o S puros. La reacción de hidrólisis puede efectuarse aplicando métodos convencionales conocidos para hidrolizar un éster o una amida sin racemización . Los métodos preferidos de separación de los racematos de los compuestos de la fórmula X se efectúan por cromatografía SFC a través de soportes quirales, por ejemplo las columnas quirales de HPLC preparativa Chiralcel OD, 250 mm x 10,0 mm de diámetro interior, 5 µp? o la OJ, 250 mm * 25 mm de diámetro interior, 5 µ?t?. Si se desea obtener el isómero R o el isómero S de los compuestos de la fórmula I, estos compuestos pueden aislarse en forma de los isómeros deseados por medios químicos convencionales. El medio químico preferido es el uso de la pseudoefedrina como auxiliar quiral para la alquilación asimétrica de ácidos fenilacéticos de la fórmula IV (J. Am. Chem. Soc. 119, 6496-6511, 1997) . Para obtener los ácidos R deseado de la fórmula X se convierten en primer lugar los compuestos de la fórmula IV, ya descrita antes, en las amidas de pseudoefedrina utilizando la IR, 2R- (-) -pseudoefedrina como enantiómero deseado de la pseudoefedrina . Para efectuar esta conversión puede aplicarse cualquier método convencional de conversión de un ácido carboxílico en carboxamida. Las amidas de pseudoefedrina de la fórmula IV, en las que Y = pseudoefedrina, pueden someterse a alquilaciones altamente diaestereoselectivas con haluros de alquilo para obtener los productos amida sustituidos de la fórmula V, en donde Y es pseudoefedrina . Estas amidas enriquecidas diaestereoméricamente pueden convertirse en ácidos carboxílicos enriquecidos en los enantiómeros R de la fórmula X, en donde R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente, por métodos de hidrólisis ácida convencional para convertir la carboxamida en un ácido carboxílico. Estos ácidos carboxílicos R de la fórmula X, en donde R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente, pueden convertirse en los isómeros R de la fórmula I en donde R1, R2 y R3 tienen los significados definidos antes. Para efectuar esta reacción se puede aplicar cualquier método convencional de condensación de una amina primaria con un ácido carboxilico, sin racemización (véase ejemplo 1 en Chen, S . ; Corbett, W.L.; Guertin, K.R.; Haynes, N.-E.; Kester, R.F.; Mennona, F.A. ; Mischke, S.G.; Qian, Y.; Sarabu, R. ; Scott, N.R.; Thakkar, K.C., WO 2004/052869). Los nitropirazoles de la fórmula VI pueden obtenerse por métodos descritos en Journal of Organic Chemistry 3_6(21), 3081-4, 1971; Journal of Organic Chémistry 38(10), 1777-82 1973 y Organic Mass Spectrometry 17, 7, 299, 1982. Los nitropirazoles de la fórmula VIII pueden obtenerse por cualquier método convencional de alquilación, acilación o sulfonilación de un nitrógeno de pirazol con compuestos de la fórmula VII. Los nitropirazoles de la fórmula VIII, en donde R4 es fenilo o fenilo sustituido, pueden obtenerse por métodos descritos en Iida, T . ; Satoh, H.; Maeda, K. ; Yamamoto, Y.; Asakawa, K.-I.; Sawada, N . ; Wada, T . ; Kadowaki, C . ; Itoh, T . ; Mase, T . ; Weissman, S.A.; Tschaen, D. ; Krska, S . ; Volante, R.P., J. Org. Chem. 70, 9222-9229, 2005; Mase, T.; Iida, T.; Kadowaki, C; Kawasaki, M. ; Asakawa, K.; Haga, Y., WO 2004/037794; Jagerovic, N . ; Cano, C; Elguero, J. ; Goya, P.; Callado, L.F.; Javier Meana, J. ; Girón, R. ; Abalo, R. ; Ruiz, D.; Goicoechea, C; Martin, M.I., Bioorganic & Medicinal Chemistry 10, 817-827, 2002; Tironi, C . ; Fruttero, R. ; Garrone, A . , Fármaco _, 473-8, 1990; Doria, G . ; Passarotti, C; Sala, R. ; Magrini, R. ; Sberze, P.; Tibolla, M. ; Ceserani, R.; Castello, R; Fármaco, Edizione Scientifica 4_1, 417-29, 1986; Gorelik, . V.; Titova, S. P.; Rybinov, V.I., Zh. Org. Khim. 16, 1322-8, 1980; Duffin, G. F. ; Kendall, J.D., Journal of the Chemical Society 408-15, 1954. Los aminopirazoles de la fórmula IX pueden obtenerse por cualquier método convencional de reducción del grupo nitro a amina. El 3-nitropirazol puede convertirse en los compuestos de la fórmula VIII mediante alquilación, acilación, sulfonilación, tosilación o abertura de epóxido con electrófilos VII, por ejemplo haluros de alquilo, cloruros de ácido, cloruros de sulfonilo, carbonatos de dialquilo, tosilatos o epóxidos. Para efectuar esta conversión puede aplicarse cualquier método convencional de alquilación de un átomo de nitrógeno con un electrófilo. Esta conversión puede realizarse también utilizando un alcohol de la fórmula VII, en donde X es OH, en las condiciones de reacción de Mitsunobu. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IX, en donde R4 es S02R y R es una cadena alquilo, el compuesto de la fórmula VI puede sulfonilarse por cualquier método convencional de sulfonilación de un átomo de nitrógeno con un cloruro de sulfonilo (Zhao, W.-G.; Li, Z.-M.; Yuan, P.-W.; ang, W.-Y., Chínese Journal of Chemistry 19, 184-188, 2001) para obtener compuestos de la fórmula VIII. Estos compuestos pueden convertirse en las correspondientes alquilsulfonamidas de la fórmula IX por cualquier método convencional de reducción de un sustituyente nitro a un sustituyente amino. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IX, en donde R4 es una cadena alquilo que lleva un grupo alquilsulfonilo (-S02R), el compuesto de la fórmula VI puede alquilarse con electrófilos alquiltio de la fórmula VII para obtener compuestos sulfuro de alquilo de la fórmula VIII aplicando cualquier método convencional de alquilación de un átomo de nitrógeno con un electrófilo. Después pueden convertirse estos compuestos en las correspondientes alquilsulfonas de la fórmula VIII aplicando cualquier método convencional de oxidación de un sustituyente sulfuro de alquilo a un sustituyente alquil-sulfona . A continuación pueden convertirse estos compuestos en los compuestos de la fórmula IX aplicando cualquier método convencional de reducción de un sustituyente nitro a un sustituyente amino . Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IX-a, en donde R4 es un resto but-2-in-l-ol , estos compuestos pueden obtenerse a partir del compuesto de la fórmula VI del modo descrito en el esquema de reacción 2: Esquema de reacción 2 Fe, NH4CI EtOH El compuesto de la fórmula VI puede alquilarse con el compuesto Vll-a, 1 , 4-dicloro-but-2-ino, para obtener compuestos de la fórmula VIII-a con un sustituyente cloruro de propargilo. Puede aplicarse cualquier método convencional de alquilación de un átomo de nitrógeno con un electrófilo para efectuar esta conversión. El compuesto de la fórmula VIII-a puede hidrolizarse para obtener el compuesto alcohol de la fórmula VIII-b mediante cualquier método convencional de hidrólisis de un haluro de propargilo a un alcohol propargilico . Este compuesto puede convertirse seguidamente en el compuesto de la fórmula IX-a aplicando cualquier método selectivo convencional de reducción de un sustituyente nitro a un sustituyente amino (véase por ejemplo Zhou, Y.-G.; Yang, P.-Y.; Han, X.-W., Journal of Organic Chemistry 70, 1679- 1683, 2005) . Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IX-b, en donde R4 es una propargilamina protegida con Boc, estos compuestos pueden obtenerse a partir del compuesto de la fórmula VI del modo descrito en el esquema de reacción 3: Esquema de reacción 3 vi Vlll-c Vllk) Fe, NH4a EtOH IX-b El compuesto de la fórmula VI puede alquilarse con el compuesto Vll-b, (Thomson, D. .; Commeureuc, A.G.J.; Berlín, S . ; Murphy, J.A., Synth. Commun. 33, 3631-3641, 2003) para obtener compuesto de la fórmula VIII-c con un sustituyente propargil-amino protegido con ftalilo en las condiciones de reacción de Mitsunobu. El compuesto de la fórmula VIII-c puede desprotegerse y volverse a proteger con un grupo Boc para obtener un compuesto de la fórmula VIII-d por cualquier método convencional de desprotección de una amina protegida con ftalilo y de protección Boc de una amina. Este compuesto puede convertirse a continuación en el compuesto de la fórmula IX-b aplicando cualquier método selectivo convencional de reducción de un sustituyente nitro a un sustituyente amino (véase por ejemplo Zhou, Y.-G.; Yang, P.-Y.; Han, X.-W. Journal of Organic Chemistry 70, 1679-1683, 2005). Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IX-c, en donde R4 es una cadena alquilo que lleva un solo grupo alcohol en un extremo, protegido con un éter TBDMS o un solo grupo amino en un extremo, protegido con un grupo BOC, estos compuestos pueden obtenerse a partir del compuesto de la fórmula VI del modo descrito en el esquema de reacción 4:} Esquema de reacción 4 n'- ° VI Vll-c Vlll-e IX-c El compuesto de la fórmula VI puede alquilarse con alquil-halo-alcoholes protegidos con TBDMS de la fórmula VII-c, (en donde QPg es OTBDMS; Gu, X.; Sun, M . ; Gugiu, B . ; Hazen, S . ; Crabb, J.W.; Salomón, R.G., J. Org. Chem. 68 , 3749-3761, 2003; Kerr, D.E.; Kissinger, L.F.; Shoyab, . , J. Med. Chem. 33, 1958-62, 1990; Rudisill, D.E.; Stille, J.K., J. Org. Chem. 54, 5856-66, 1989; Wilson, S.R.; Zucker, P.A., J. Org. Chem. 5_3, 4682-93, 1988), o, como alternativa con alquil-aminas protegidas con Boc de la fórmula VII-c (en donde QPg es NHBoc) que son productos comerciales, para obtener compuestos de la fórmula VIII-e por cualquier método convencional de alquilación de un átomo de nitrógeno con un electrófilo. Los compuestos de la fórmula VIII-e pueden convertirse en el compuesto de la fórmula IX-c aplicando cualquier método convencional de reducción de un sustituyente nitro a un sustituyente amino. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IX-d, en donde R4 es una cadena alquilo de 3 carbonos que lleva un solo grupo alcohol en un extremo y dos grupos metilo terminales, este compuesto puede obtenerse partiendo del compuesto de la fórmula VI del modo descrito en el esquema de reacción 5: Esquema de reacción 5 El compuesto de la fórmula VI puede alquilarse con un haluro de la fórmula Vll-d, ( l-bromo-3-metil-2-buteno) , obteniéndose compuestos de la fórmula VIII-f por cualquier método convencional de alquilación de un átomo de nitrógeno con un electrófilo. El compuesto de la fórmula VIII-f puede convertirse en el compuesto de la fórmula VIII-g por cualquier método convencional de hidratación de un doble enlace (Katayama, H.; Tachikawa, Y.; Takatsu, N . ; Kato, A., Chemical & Pharmaceutical Bulletin 31, 2220-33, 1983; Occelli, E.; Fontanella, L.; Diena, A. Fármaco, Edizione Scientifica 33, 401-20, 1978; Tamaki, K. ; Naitoh, N . ; Nishimura, F. ; Fujii, K. , JP 52003067; Tamaki, K.; Naito, N.; Fujii, K., Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi 3_4, 562-5, 1976). El compuesto de la fórmula VIII-g puede convertirse en el compuesto de la fórmula IX-d aplicando cualquier método convencional de reducción de un sustituyente nitro a un sustituyente amino. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IX-e, en donde R4 es un resto hidroxiciclopropil-metilo, este compuesto puede obtenerse partiendo del compuesto fórmula VI del modo descrito en el esquema de reacción Esquema de reacción 6 El compuesto de la fórmula VI puede alquilarse con 1-tetrahidropiraniloxi-ciclopropilcarbinol Vll-e, (Ollivier, J-; Salaun, J. , Tetrahedron Lett. 25, 1269-72, 1984; Salaun, J.; Almirantis, Y., Tetrahedron 39, 2421-8, 1983) en las condiciones de reacción de Mitsunobu, obteniéndose los compuestos de la fórmula. El compuesto de la fórmula VIII-h en donde R18 es THP puede convertirse en el compuesto de la fórmula VIII-h, en donde R18 es H por cualquier método convencional de eliminación de un grupo protector THP de un alcohol. El compuesto de la fórmula VIII-h, en donde R18 es H puede convertirse en el compuesto de la fórmula IX-e, en donde R18 es H, aplicando cualquier método selectivo convencional de reducción de un sustituyente nitro a un sustituyente amino (véase por ejemplo Barkoczy, J. ; Ling, I . ; Simig, G.; Szenasi, G. ; Gigler, G.; Kertesz, S.; Szuecs, G. ; Szabo, G.; Vegh, M. ; H., Laszlo G., O 2005/012265). Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IX-e, en donde R4 es un resto alcoxiciclopropil-metilo, el compuesto de la fórmula VIII-h, en donde R18 es H, puede convertirse en el compuesto de la fórmula VIII-h, en donde R18 es alquilo, aplicando cualquier método convencional de obtención de un éter a partir de un alcohol. El compuesto de la fórmula VIII-h, en donde R18 es alquilo, puede convertirse en el compuesto de la fórmula IX-e, en donde R18 es alquilo, aplicando cualquier método selectivo convencional de reducción de un sustituyente nitro a un sustituyente amino (véase por ejemplo Barkoczy, J. ; Ling, I.; Simig, G.; Szenasi, G.; Gigler, G.; Kertesz, S.; Szuecs, G.; Szabo, G.; Vegh, M.H.; Laszlo, G., WO 2005/012265. ) Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IX- f, en donde R4 es un resto 2 , 3-dihidroxi-propilo (R8 y R9 son H) o un resto 2 , 3-dihidroxi-3-metil-butilo (R8 y R9 son metilo) , en forma de enantiómeros individuales de la configuración R o S en el carbono quiral del alcohol, estos compuestos pueden obtenerse a partir del compuesto de la fórmula VI del modo descrito en el esquema de reacción 7: Esquema de reacción 7 El compuesto de la fórmula VI puede alquilarse con el estereoisómero del glicidol Vll-f (R8 y R9 son H: producto comercial; R8 y R9 son metilo: isómero R: Takayama, H.; Ohmori, M. ; Yamada, S., Tetrahedron Lett. 21, 5027-5028, 1980; R8 y R9 son metilo: isómero S: Dumont, R.; Pfander, H., Helv. Chim. Acta 6_6, 814-823, 1983) obteniéndose los correspondientes dioles quirales VlII-i (R8 y R9 son H, metilo) . Los compuestos de la fórmula VlII-i (R8 y R9 son H, metilo) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula IX-f aplicando cualquier método convencional de reducción de un sustituyente nitro a un sustituyente amino. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IX- g, en donde R4 es una cadena alquilo que contiene un alcohol secundario en el carbono beta (R7 es OH, R8 es H, R9 es alquilo) , en forma de enantiómero individual de la configuración R o S en el carbono del alcohol secundario, estos compuestos pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula VI del modo descrito en el esquema de reacción 8: Esquema de reacción 8 VI Vll-g Vll-g1 Vllkj IX-g El compuesto de la fórmula VI puede alquilarse con un estereoisómero de epóxidos de la fórmula Vll-g (aquellos, en los que R8 o R9 son metilo, son productos comerciales; como ejemplos de abertura del epóxido quiral véase Kotsuki, H.; Hayakawa, H.; Wakao, M. ; Shimanouchi, T.; Ochi, M., Tetrahedron: Asymmetry 6 , 2665-8, 1995; Ariza, X.; Garces, J. ; Vilarrasa, J. , Tetrahedron Lett. 33, 4069-72, 1992; Wigerinck, P.; Van Aerschot, A.; Janssen, G. ; Claes, P.; Balzarini, J. ; De Clercq, E.; Herdewijn, P., J. Med. Chem. 33 , 868-73, 1990) obteniéndose los correspondientes alcoholes quirales de la fórmula VIII-j, en donde R8 o R9 son alquilo y R7 es OH. Los compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R8 o R9 son alquilo y R7 es OH pueden convertirse en los compuestos de la fórmula IX-g, en donde R8 o R9 son alquilo y R7 es OH, aplicando cualquier método convencional de reducción de un sustituyente nitro a un sustituyente amino. Los compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R8 o R9 son alquilo y R7 es OH, pueden convertirse en los compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R8 o R9 son alquilo y R7 es O-alquilo, por cualquier método convencional de síntesis de un éter a partir de un alcohol. Los compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R8 o R9 son alquilo y R7 es O-alquilo, pueden convertirse en los compuestos de la fórmula IX-g, en donde R8 o R9 es alquilo y R7 es O-alquilo, aplicando cualquier método convencional de reducción de un sustituyente nitro a un sustituyente amino. Si se desea obtener los compuestos de la fórmula IX-g, en donde R4 es una cadena alquilo que contiene un alcohol terciario en el carbono beta, en donde R8 y R9 son alquilo, R7 es OH, estos compuestos pueden obtenerse a partir del compuesto de la fórmula VI del modo descrito en el esquema de reacción 8. El compuesto de la fórmula VI puede alquilarse con epóxidos de la fórmula Vll-g, en donde R8 y R9 = alquilo (Regel, E . ; Buechel, K.H.; Reinecke, P.; Brandes, W. , DE 3313073) para obtener los alcoholes correspondientes VIII-j, en los que R8 y R9 son alquilo y R7 es OH. Los compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R8 y R9 son alquilo y R7 es OH, pueden convertirse en los compuestos de la fórmula IX-g, en donde R8 y R9 son alquilo y R7 es OH, aplicando cualquier método convencional de reducción de un sustituyente nitro a un sustituyente amino. Si se desea obtener los compuestos de la fórmula IX-g, en donde R4 es un grupo 3-hidroxi-oxetan-3-ilmetilo (R8 y R son oxetano, R7 es OH) , estos compuestos pueden obtenerse a partir del compuesto de la fórmula VI del modo descrito en el esquema de reacción 8. El compuesto de la fórmula VI puede alquilarse con epóxidos de la fórmula Vll-g (R8 y R9 son OBn; Pedersen, D.S.; Boesen, T . ; Eldrup, A.B.; Kiaer, B.; Madsen, C; Henriksen, U.; Dahl, O., J. Chem. Soc. Perkin Trans . 1 14 , 1656-1661, 2001) obteniéndose los alcoholes correspondientes VIII-j, en los que R8 y R9 son OBn y R7 es OH. Los compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R8 y R9 son OBn y R7 es OH, pueden convertirse en los compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R8 y R9 son OBn y R7 es OPG' (PC es un grupo protector de alcohol que puede eliminarse por hidrogenación) aplicando cualquier método convencional de protección ortogonal de un alcohol. Los compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R8 y R9 son OBn y R7 es OPG', pueden convertirse en los compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R8 y R9 son OH y R7 es OPG' , aplicando cualquier método convencional de eliminación de un grupo bencilo de un alcohol. Los compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R8 y R9 son OH y R7 es OPG' , pueden convertirse en los compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R8 y R9 son oxetano y R7 es OPG', por tosilación de ambos grupos hidroxilo libres y posterior tratamiento con una base (Kanoh, S.; Nishimura, T.; Naka, M.; Motoi, M . , Tetrahedron 58, 7065-7074,. 2002; Kurek-Tyrlik, A.; icha, J. ; Zarecki, A.; Snatzke, G., J. Org. Chem. 55, 3484-92, 1990; Kawakami, Y.; Asai, T.; Umeyama, K. ; Yama-shita, Y., J. Org. Chem. 4_7, 3581-5, 1982). Los compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R8 y R9 son oxetano y R7 es OPG' , pueden convertirse en los compuestos de la fórmula IX-g, en donde R8 y R9 son oxetano y R7 es un grupo protector orto-gonal, aplicando cualquier método convencional de reducción de un sustituyente nitro a un sustituyente amino. Los compuestos de la fórmula IX-g, en donde R8 y R9 son oxetano y R7 es OPG' , pueden convertirse en compuestos de la fórmula IX-g, en donde R8 y R9 son oxetano y R7 es OH, aplicando cualquier método convencional de eliminación de un grupo protector de un alcohol. Si se desea obtener los compuestos de la fórmula IX-g, en donde R4 es un grupo 3-alcoxi-oxetan-3-ilmetilo (R8 y R9 son oxetano y R7 es O-alquilo) , los compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R8 y R9 son OBn y R7 es OH, pueden convertirse en los compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R8 y R9 son OBn y R7 es O-alquilo, aplicando cualquier método convencional de alquilación de un alcohol. Los compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R8 y R9 son OBn y R7 es O-alquilo, pueden convertirse en compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R8 y R9 son OH y R7 es O-alquilo, aplicando cualquier método convencional de eliminación de un grupo bencilo de un alcohol. Los compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R8 y R9 son OH y R7 es O-alquilo, pueden convertirse en compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R8 y R9 son oxetano y R7 es O-alquilo, por tosilación de ambos grupos hidroxilo libres y posterior tratamiento con una base (Kanoh, S . ; Nishimura, T . ; Naka, M. ; Motoi, M . , Tetrahedron 58, 7065-7074, 2002; Kurek-Tyrlik, A.; Wicha, J. ; Zarecki, A.; Snatzke, G., J. Org. Chem. 55, 3484-92, 1990; Kawakami, Y.; Asai, T.; Umeyama, K.; Yamashita, Y., J. Org. Chem. 47 , 3581-5, 1982). Los compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R8 y R9 son oxetano y R7 es O-alquilo, pueden convertirse en compuestos de la fórmula IX-g, en donde R8 y R9 son oxetano y R7 es O-alquilo, aplicando cualquier método convencional de reducción de un sustituyente nitro a un sustituyente amino. Como alternativa, los compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R8 y R9 son oxetano y R7 es OPG' , pueden convertirse en compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R8 y R9 son oxetano y R7 es OH, por cualquier medio convencional de eliminación de un grupo protector de alcohol. Los compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R8 y R9 son oxetano y R7 es OH, pueden convertirse en compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R8 y R9 son oxetano y R7 es O-alquilo, por cualquier medio convencional de alquilación de un alcohol. Los compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R8 y R9 son oxetano y R7 es O-alquilo, pueden convertirse en compuestos de la fórmula IX-g, en donde R8 y R9 son oxetano y R7 es O-alquilo, aplicando cualquier método convencional de reducción de un sustituyente nitro a un sustituyente amino. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IX-g, en donde R4 es una cadena alquilo que contiene un alcohol primario en el carbono gamma, en donde R7 es CH2OH, R8 y R9 son alquilo, estos compuestos pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula VI. El compuesto de la fórmula VI puede alquilarse con haluro de alquilo de la fórmula VII-g' , en donde R8 o R9 son alquilo, R7 es CH2OH y X es Br, obteniéndose el compuesto de la fórmula VIII-j, en donde R8 o R9 son alquilo y R7 es CH2OH. Los compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R8 o R9 son alquilo y R7 es CH2OH, pueden convertirse en compuestos de la fórmula IX-g, en donde R8 o R9 son alquilo y R7 es CH20H, aplicando cualquier método convencional de reducción de un sustituyente nitro a un sustituyente amino. Los compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R8 o R9 son alquilo y R7 es CH2OH, pueden convertirse en compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R8 o R9 son alquilo y R7 es CH20-alquilo, por cualquier método convencional de síntesis de un éter a partir de un alcohol. Los compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R8 o R9 son alquilo y R7 es CH20-alquilo, pueden convertirse en compuestos de la fórmula IX-g, en donde R8 o R9 son alquilo y R7 es CH20-alquilo, aplicando cualquier método convencional de reducción de un sustituyente nitro a un sustituyente amino. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IX-g, en donde R4 es una cadena alquilo que contiene un éster de ácido carboxilico en el carbono beta, en donde R7 es COO-alquilo y R8 y R9 son alquilo, estos compuestos pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula VI . El compuesto de la fórmula VI puede alquilarse con haluro de alquilo de la fórmula VII-g' , en donde R7 es COO-alquilo, R8 y R9 son alquilo y X es Br, obteniéndose el compuesto de la fórmula VIII-j, en donde R7 es COO-alquilo y R8 y R9 son alquilo. Los compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R7 es COO-alquilo y R8 y R9 son alquilo, pueden convertirse en compuestos de la fórmula IX-g, en donde R7 es COO-alquilo y R8 y R9 son alquilo, aplicando cualquier método convencional de reducción de un sustituyente nitro a un sustituyente amino. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IX-g, en donde R4 es una cadena alquilo que contiene un ácido carboxilico en el carbono beta, en donde R7 es COOH y R8 y R9 son alquilo, estos compuestos pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R7 es COO-alquilo y R8 y R9 son alquilo. Los compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R7 es COO-alquilo y R8 y R9 son alquilo, pueden convertirse en compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R7 es COOH y R8 y R9 son alquilo, por cualquier método convencional de saponificación de un éster.

Los compuestos de la fórmula VIII-j, en donde R7 es COOH y R8 y R9 son alquilo, pueden convertirse en compuestos de la fórmula IX-g, en donde R7 es COO-alquilo y R8 y R9 son alquilo, aplicando cualquier método convencional de reducción de un sustituyente nitro a un sustituyente amino. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IX-h, en donde R4 es una cadena alquilo que lleva un resto éster de ácido carboxilico en un extremo, estos compuestos pueden obtenerse a partir del compuesto de la fórmula VI del modo descrito en el esquema de reacción 9: Esquema de reacción 9 El compuesto de la fórmula VI puede alquilarse con ésteres de ácido halocarboxilico de la fórmula Vll-h, en donde R15 es alquilo inferior, obteniéndose el compuesto de la fórmula VIII-k. El compuesto de la fórmula VIII-k puede convertirse en el compuesto de la fórmula IX-h aplicando cualquier método convencional de reducción de un sustituyente nitro a un sustituyente amino. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IX-i en forma de racemato, en donde R4 es un grupo bencilo que lleva un éster de ácido carboxilico en posición meta o para, en donde R es OMe y R es un grupo alquilo, estos compuestos pueden obtenerse a partir del compuesto de la fórmula VI del modo descrito en el esquema de reacción 10: Esquema de reacción 10 El compuesto de la fórmula VI puede alquilarse con ásteres de ácido halometil-benzoico Vll-i (Onishi, Y.; Ogawa, D.; Yasuda, M. ; Baba, A., J. Am. Chem. Soc. 124, 13690-13691, 2002; Salerno, CP.; Magde, D. ; Patrón, A.P., J. Org. Chem. 65, 3971-3981, 2000; Strehlke, P.; Bohlmann, R. ; Henderson, D. ; Nishino, J. ; Schneider, M . , DE 4014006), en donde R12 es alquilo inferior y R11 es OMe, obteniéndose el compuesto de la fórmula VIII-1, en donde R12 es alquilo inferior y R11 es OMe. El compuesto de la fórmula VIII-1, en donde R12 es alquilo inferior y R11 es OMe, puede convertirse en el compuesto de la fórmula IX-I, en donde R12 es alquilo inferior y R11 es OMe, aplicando cualquier método convencional de reducción de un sustituyente nitro a un sustituyente amino. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IX-j , en donde R4 es un grupo bencilo que lleva un grupo amino en posición meta, protegido con BOC, este compuesto puede obtenerse a partir del compuesto de la fórmula VI del modo descrito en el esquema de reacción 11: Esquema de reacción 11 Vll-j El compuesto de la fórmula VI puede alquilarse con (3-bromometil-fenil) -carbamato de ter-butilo Vll-j (Brown, F.J.; Bernstein, P.R.; Cronk, L.A.; Dosset, D.L.; Hebbel, K.C.; Maduskuie, T.P., Jr.; Shapiro, H.S.; Vacek, E.P.; Yee, Y.K.; y col., J. Med. Chem. 32, 807-26, 1989) , obteniéndose el compuesto de la fórmula VIII-m. El compuesto de la fórmula VIII-m puede convertirse en el compuesto de la fórmula IX-j aplicando cualquier método convencional de reducción de un sustituyente nitro a un sustituyente amino. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IX-k, en donde R4 es un éster de ácido carboxilico en posición meta o para, este compuesto puede obtenerse a partir del compuesto de la fórmula VI del modo descrito en el esquema de reacción 12: Esquema de reacción 12 El compuesto de la fórmula VI puede alquilarse con ésteres del ácido halometil-benzoico Vll-k, que son productos comerciales, en los que R11 es O-alquilo, obteniéndose el compuesto de la fórmula VIII-n, en donde R11 es O-alquilo. El compuesto de la fórmula VIII-n, en donde R11 es O-alquilo puede convertirse en el compuesto de la fórmula IX-k, en donde Ru es O-alquilo, aplicando cualquier método convencional de reducción de un sustituyente nitro a un sustituyente amino. Si se desea obtener el compuesto de la fórmula IX-1, en donde R4 es un trans-ciclohexancarboxilato de alquilo, este compuesto puede obtenerse a partir del compuesto de la fórmula VI del modo descrito en el esquema de reacción 13: Esquema de reacción 13 El compuesto de la fórmula VI puede alquilarse con 4- ( tolueno-4-sulfoniloximetil) -ciclohexancarboxilatos de alquilo VII-1, (Heckmann, B.; Jouquey, S . ; Vevert, J.-P.; Zhang, J. O 9717339; Didierlaurent , S . ; Fortín, M. ; Zhang, J. , WO 9715570), en los que R17 es alcoxi inferior, obteniéndose el compuesto de la fórmula VIII-o. El compuesto de la fórmula VIII-o puede convertirse en el compuesto de la fórmula IX-1 aplicando cualquier método convencional de reducción de un sustituyente nitro a un sustituyente amino. En los pasos finales de este esquema de reacción 1, los compuestos de la fórmula X se condensan con los compuestos de la fórmula IX mediante una adición convencional de péptidos, obteniéndose los compuestos de la fórmula I. Para llevar a cabo esta reacción puede aplicarse cualquier método convencional de condensación de una amina primaria con un ácido carboxilico. En algunos casos, los compuestos de la fórmula I-x se forman como intermediario protegido de la fórmula I y es necesario un paso posterior de desprotección para obtener el compuesto de la fórmula I. Para esta transformación puede aplicarse cualquier método convencional de eliminación de grupos protectores, tales como el BOC (Johnstone, C; McKerrecher, D. ; Pike, K.G.; Waring, .J., WO 2005121110; Johnstone, C; McKerrecher, D. ; Pike, K.G., WO 2005080359) a partir de aminas, grupos protectores sililo, como el TBDMS de alcoholes (Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991; p. 77) o de saponificación de ésteres de ácidos carbo-xilicos . Si se desea obtener el compuesto de la fórmula I, en donde R4 es una alquilamida de ácido carboxilico, estos compuestos pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula I-x, en donde R4 es hidrógeno y un isocianato de alquilo. Para esta conversión puede aplicarse cualquier método convencional de reacción de un isocianato de alquilo con una amina (Graubaum, H., J. Prakt. Chem. 3_3, 585-588, 1993) . Si se desea obtener el compuesto de la fórmula I, en donde R4 es una cadena alquilo que contiene un resto diol (es decir, un resto 2 , 3-dihidroxi-3-metil-butilo ) , estos compuestos pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula I-x, en donde R4 es un grupo que contiene un alqueno (es decir, 3-metil-but-2-enilo) aplicando cualquier método convencional de dihidroxilación de un alqueno, que permite obtener dioles racémicos. Si se desea obtener dioles quirales se pueden aplicar condiciones de dihidroxilación convencional asimétrica informal, ya sea con (DHQD)2PHAL, ya sea con (DHQ)2PHAL. Si se desea obtener los compuestos de la fórmula I, en donde R4 es una cadena alquilo que contiene un heteroátomo de oxígeno, estos compuestos pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula I-x, en donde R4 es una cadena alquilo que lleva un grupo alcohol terminal y un electrófilo. Para efectuar esta conversión puede aplicarse cualquier método convencional de formación de un éter por tratamiento de un alcohol con un agente alquilante. Si se desea obtener los compuestos de la fórmula I, en donde R4 es una cadena alquilo que contiene un enlace éster, estos compuestos pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula I-x, en donde R4 es una cadena alquilo que lleva un solo grupo alcohol en un extremo y un electrófilo. Para efectuar esta conversión puede aplicarse cualquier método convencional de formación de un éster por tratamiento de un alcohol con un ácido, un cloruro de ácido, anhídrido de ácido u otro equivalente activado de ácido. Si se desea obtener los compuestos de la fórmula I, en donde R4 es una cadena alquilo que lleva una amida de ácido carboxílico terminal, estos compuestos pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula I-x, en donde R4 es una cadena alquilo que lleva un ácido carboxílico terminal. Para efectuar esta conversión puede aplicarse cualquier método convencional de condensación de una amina con un ácido carboxílico. Si se desea obtener los compuestos de la fórmula I, en donde R4 es un grupo bencilo que lleva una amida de ácido carboxílico en posición meta o para y R12 es un grupo alquilo, en forma de mezcla de isómeros R y S en el carbono bencílico, estos compuestos pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula I-x, en donde R4 es un grupo bencilo que lleva un ácido carboxílico en posición meta o para. Para efectuar esta conversión se puede aplicar cualquier método convencional de condensación de una amina con un ácido carboxílico. Si se desea obtener los compuestos de la fórmula I, en donde R4 es un grupo bencilo que lleva un grupo amida en posición meta, estos compuestos pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula I-x, en donde R4 es un grupo bencilo que lleva un grupo amino en posición meta. Para efectuar esta conversión puede aplicarse cualquier método convencional de condensación de una amina con un ácido carboxilico. Si se desea obtener los compuestos de la fórmula I, en donde R4 es un grupo bencilo que lleva un grupo sulfonamida en posición meta, estos compuestos pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula I-x, en donde R4 es un grupo bencilo que lleva un grupo amino en posición meta. Para efectuar esta conversión puede aplicarse cualquier método convencional de condensación de una amina con un cloruro de sulfonilo. Si se desea obtener los compuestos de la fórmula I, en donde R4 es un grupo bencilo que lleva una amida de ácido carboxilico en posición meta o para, estos compuestos pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula I-x, en donde R4 es un grupo bencilo que lleva un ácido carboxilico en posición meta o para. Para efectuar esta conversión puede aplicarse cualquier método convencional de condensación de una amina con un ácido carboxilico. La presente invención se entenderá mejor con la descripción de los ejemplos siguientes, que se presentan con fines ilustrativos y en modo alguno se pretende limitar con ellos la invención, que se define en las reivindicaciones que siguen después. A menos que se indique lo contrario todas las reacciones se realizan en disolventes anhidros, en atmósfera inerte, empleando recipientes de vidrio secos. EJEMPLOS Ejemplo 1 3- [2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -1-metil-pirazol Se disuelve a tr en osfina (1.190 g, 4.54 mmoles) en cloruro de metileno (40 mi) y se enfria a 0°C. A esta solución se le añade la N-bromosuccinimida (914 mg, 5.14 mmoles) y se agita a 0°C hasta que se disuelve por completo y adquiere un ligero color púrpura. Después se añade el ácido 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 1.00 g, 3.02 mmoles), se agita a 0°C durante 20 min, se calienta a 25°C y se agita durante 30 min. Pasado este tiempo se añaden la l-metil-lH-pirazol-3-ilamina (441 mg, 4.54 mmoles) y la piridina (740 µ?, 4.53 mmoles) y se agita a 25°C durante 16 h. Se diluye la mezcla de reacción con agua (30 mi) y después se extrae con cloruro de metileno (3 x 15 mi) .

Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µp; acetato de etilo al 50% en hexanos) y posterior purificación por HPLC preparativa en fase inversa (columna: Thomson C18 ODSA, 5 mieras, 50 x 21.2 mm de ID; de acetonitrilo al 30% en agua a acetonitrilo al 100% en agua; caudal = 30 ml/min durante 15 min) se obtiene el 3- [2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -1-metil-pirazol (590 mg, 48%) en forma de sólido blanco: ESI-LRMS m/e calculado para el C19H24CIN3O3 S [M+] = 409.1; encontrado= 410.1 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz , CDC13) d ppm = 0.96-1.18 (m, 2 H, CH2), 1.35-1.86 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10-2.21 (m, 1 H, CH) , 3.24 (s, 3 H, S02CH3) , 3.57 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, CH) , 3.73 (s, 3 H, NCH3) , 6.59 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.38 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.50 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.96 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.82 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 2 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil- N- ( lH-pirazol-3-il ) -propionamida disuelve el ácido 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil fenil) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 100 mg, 0.30 mmoles) en cloroformo (1 mi) . A esta solución se le añade una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (151 µ?, 0.30 mmoles) y N, N-dimetilformamida (23 µ?, 0.30 mmoles) . Se mantiene la solución en agitación a 25°C durante 1 h, después de lo cual se añade la lH-pirazol-3-ilamina (25 mg, 0.30 mmoles) junto con la 2,6-lutidina (70 µ?, 0.60 mmoles) . Se deja que la reacción prosiga durante 40 h. Se elimina el disolvente con vacio y se purifica el material en bruto por HPLC preparativa en fase inversa (columna: Thomson C18 ODSA, 5 mieras, 50 x 21.2 mm de diámetro interno; de acetonitrilo al 30% en agua a acetonitrilo al 100% en agua; caudal = 30 ml/min durante 15 min) , obteniéndose la 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- ( lH-pirazol-3-il ) -pro-pionamida (52 mg, 43%) en forma de sólido blanco: ESI-LRMS m/e calculado para el Ci8H22ClN303S [M+] = 395.1; encontrado= 396.1 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.00-1.19 (m, 2 H, CH2), 1.34-1.91 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.08-2.29 (m, 1 H, CH) , 3.24 (s, 3 H, S02CH3) , 3.65 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, CH) , 6.54 (d, 1 H, J = 1.7, Ar), 7.39 (m, 2 H, Ar) , 7.54 (d, Jm = 1.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.94 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 9.26 (s, 1 H, NH) . Procedimiento alternativo: Se disuelve la lH-pirazol-3-ilamina (2.00 g, 24.10 mmoles) en 1,4-dioxano (60 mi), se añade la trietilamina (6.77 mi, 48.20 mmoles) y después se añade por goteo el dicarbonato de di-ter-butilo (5.78 g, 26.50 mmoles). Se agita la solución a 25°C durante 4 h. Se concentra la solución con vacio, se diluye con acetato de etilo (100 mi), se lava con agua (2 x 50 mi) , una solución acuosa saturada de salmuera (2 x 50 mi) , se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Por cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 m, de acetato de etilo al 20% en hexanos a acetato de etilo al 50% en hexanos) se obtienen los dos regioisómeros del 5-amino-pirazol-l-carboxilato de ter-butilo (producto menos polar, 2.53 g, 57%) en forma de sólido blanco; XH-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.66 (9H, s), 5.10-5.45 (2H, bs), 5.39 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.0 Hz); y 3-amino-pirazol-l-carboxilato de ter-butilo (760 mg, 17%) en forma de aceite débilmente amarillo; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) 1.62 (9H, s), 4.00-4.60 (2H, bs) , 5.81 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.8 Hz). Se disuelve la trifenilfosfina (1.61 g, 6.15 mmoles) en cloruro de metileno (60 mi) y se enfría a 0°C. A esta solución se le añade la N-bromosuccinimida (1.24 g, 6.97 mmoles) y se agita a 0°C hasta que se disuelve por completo y adquiere un ligero color púrpura. Se añade el ácido 2(R)-(3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 1.36 g, 4.1 mmoles), se agita a 0°C durante 15 min, se calienta a 25°C y se agita durante 30 min más. Se enfria la mezcla a 0°C, se le añade el 3-amino-pirazol-l-carboxilato de ter-butilo (0.75 g, 4.1 mmoles) y después la N-metil-morfolina (540 µ?, 4.92 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla entre 0 y 4°C durante 4 h. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (150 mi), se lava con agua (50 mi), ácido clorhídrico acuoso 0.1 M (2 x 50 mi) y una solución acuosa saturada de salmuera (2 x 50 mi) . Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µp?; acetato de etilo al 5% en hexanos a acetato de etilo al 25% en hexanos) se obtiene el 3- [2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-carboxilato de ter-butilo (2.02 g, 99%) en forma de aceite ligeramente amarillo: ESI-LRMS m/e calculado para el C23H30ClN3O5S [M+] 495.2; encontrado= 496.4 [M+H+] , 395.5 [M-C02tBu + H+] . Se disuelve el 3- [2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-carboxilato de ter-butilo (1.72 g, 3.47 mmoles) en cloruro de metileno (12 mi) y se le añade el ácido trifluoroacético (4 mi). Se agita la solución a 25°C durante 4 h. Se concentra la mezcla con vacío, se disuelve el aceite resultante en acetato de etilo (25 mi) , se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 15 mi) , una solución acuosa saturada de salmuera (2 x 15 mi), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio, obteniéndose un aceite amarillo. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 120 g; de acetato de etilo al 5% en hexanos a acetato de etilo al 75% en hexanos) se obtiene la 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ciclopentil-N- ( lH-pirazol-3-il ) -propionamida en forma de espuma blanca (802 mg, 58%), ESI-LRMS m/e calculado para el C18H22C1N303S [M+] = 395.1; encontrado= 396.0 [M+H+] ; """H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.00-1.19 (m, 2 H, CH2) , 1.34-1.91 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.08-2.29 (m, 1 H, CH) , 3.24 (s, 3 H, SO2CH3) , 3.65 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, CH) , 6.54 (d, 1 H, J = 1.7, Ar), 7.39 (m, 2 H, Ar) , 7.54 (d, Jm = 1.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.94 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 9.26 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 3 Ácido { 3- [2 (R) - ( 3-cloro-4 -metansulfonil-fenil) -3- ciclopenti1-propionilamino] -pirazol-l-il} -acético Se mantiene en ebullición a reflujo durante 2 h una solución de 1-nitro-lH-pirazol (4.00 g, 35.4 minóles) en 40 mi de benzonitrilo . Después de enfriar la mezcla a 25°C, se vierte sobre 160 mi de hexanos. Precipita un sólido blanco, que se filtra y se seca con vacio, obteniéndose el 3-nitro-lH-pirazol (3.16 g,. 79%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 7.01 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 3.4 Hz). A una solución del 3-nitro-lH-pirazol (1.00 g, 8.84 mmoles) en N, N-dimetilformamida anhidra (20 mi), se le añade en atmósfera de nitrógeno y con agitación una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (390 mg, 9.73 mmoles). Una vez ha cesado la efervescencia y se ha agitado la mezcla durante 1 h más, se añade el bromoacetato de ter-butilo (1.44 mi, 9.73 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 2 h más. Se elimina el disolvente con vacio y por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de acetato de etilo al 0% en hexanos a acetato de etilo al 50% en hexanos, 30 min) se obtiene el ( 3-nitro-pirazol-l-il ) -acetato de ter-butilo (1.55 g, 77%) en forma de polvo blanco. 1H-N R (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.42 (9H, s) , 4.86 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.3 Hz) . A una solución que contiene ( 3-nitro-pirazol-l-il ) -acetato de ter-butilo (104 mg, 0.46 mmoles) en metanol (3 mi) se le añade paladio al 10% sobre carbón activo, húmedo (-50 mg) . Se carga el frasco con hidrógeno gaseoso (desde un globo) y se agita la mezcla a 25°C durante 16 h. Se filtra la mezcla a través de un cartucho de Celite y se concentra con vacio, obteniéndose el ( 3-amino-pirazol-l-il ) -acetato de ter-butilo deseado (80 mg, 89%) en forma de aceite ligeramente azul: ESI-LR S m/e calculado para el C9Hi5N302 [ +] = 197.1; encontrado= 395.2 [2 +H+] . Se disuelve la trifenilfosfina (1.66 g, 6.33 mmoles) en cloruro de metileno (40 mi) y se enfria a 0°C. A esta solución se le añade la N-bromosuccinimida (1.27 g, 7.17 mmoles) y se agita a 0°C hasta que se disuelve por completo y adquiere un ligero color púrpura. Entonces se añade el ácido 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 1.40 g, 4.22 mmoles) y se agita a 0°C durante 20 min, se calienta a 25°C y se agita durante 30 min. Pasado este tiempo se añaden el ( 3-amino-pirazol-l-il ) -acetato de ter-butilo (833 mg, 4.22 mmoles) y la piridina (1.03 mi, 6.33 mmoles) y se agita a 25°C durante 16 h. Se diluye la mezcla de reacción con agua (30 mi) y después se extrae con cloruro de metileno (3 x 15 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacio. Por cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 pm; acetato de etilo al 50% en hexanos) y posterior purificación por HPLC preparativa en fase inversa (columna: Thomson C18 ODSA, 5 mieras, 50 x 21.2 mm de diámetro interno; de acetonitrilo al 30% en agua a acetonitrilo al 100% en agua; caudal = 30 ml/min durante 15 min) se obtiene el {3- [2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-il } -acetato de ter-butilo (1.20 g, 56%) en forma de sólido blanco: ESI-LRMS m/e calculado para el C24H32CIN3O5S [M+] = 509.2; encontrado= 510.1 [M+H+] . Se disuelve el { 3- [2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-il} -acetato de ter-butilo (95 mg, 0.19 mmoles) en ácido trifluoroacético al 20% en cloruro de metileno (2 mi) y se mantiene en agitación a 25°C durante 4 h, después de este tiempo se elimina el disolvente por burbujeo de nitrógeno a través del contenido del reactor. Se purifica el material en bruto por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 4 g; de acetato de etilo al 0% en hexanos a acetato de etilo al 75% en hexanos), se obtiene el ácido { 3- [2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-1-il}-acético (67 mg, 79%) en forma de polvo blanco: ESI-LRMS m/e calculado para el C20H24C IN3O5 S [M+] = 453.1; encontrado= 454.1 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.03-1.24 (m, 2 H, CH2), 1.37-1.97 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.12-2.26 (m, 1 H, CH) , 3.26 (s, 3 H, SO2CH3) , 3.62 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, CH) , 4.72 (AB, Jgem = 17.4 Hz, 2H, NCH2) , 6.82 (d, J = 1.2, 1 H, Ar) , 7.39 (d, J = 1.2, 1 H, Ar) , 7.43 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.58 (s, 1 H, Ar) , 8.01 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 9.82 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 4 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil- N- (l-metilcarbamoilmetil-lH-pirazol-3-il) -propionamida A una solución que contiene el ácido {3-[2(R)-(3- cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] - pirazol-l-il } -acético (obtenido en el Ejemplo 3, 100 mg, 0.22 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi) se le añade a 0°C una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (121 µ?, 0.24 mmoles) y se mantiene en agitación a 25°C durante 1 h, después de este tiempo se añade la 2,6-lutidina (28 µ?, 0.24 mmoles) a la solución. Después de 1 h se añade una solución 2.0 M de metilamina en tetrahidrofurano (121 µ?, 0.24 mmoles) y se deja que la reacción prosiga durante 16 h. Se lava la solución de la reacción con una solución acuosa saturada de cloruro amónico, se concentra la fase orgánica con vacio y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de metanol al 0% en cloruro de metileno a metanol al · 10% en cloruro de metileno) , obteniéndose la 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- ( l-metilcarbamoilmetil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida (28 mg, 28%) en forma de sólido blanco: ESI-LRMS m/e calculado para el C21H2-7CIN4O4S [M+] 466.1; encontrado= 467.2 [ +H+] ; 1H-NMR (400 MHz , CDC13) d ppm = 1.03-1.24 (m, 2 H, CH2) , 1.43-1.97 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.18-2.29 (m, 1 H, CH) , 2.78 (d, J = 4.9 Hz, 3 H, NCH3) , 3.27 (s, 3 H, S02CH3) , 3.60 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, CH) , 4.67 (s, 2H, NCH2) , 5.83-5.91 (m, 1 H, NH), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1 H, Ar) , 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1 H, Ar) , 7.49 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.62 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 8.06 (s, 1 H, NH) , 8.11 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) . Ejemplo 5 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- ( 1-dimetilcarbamoilmetil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida A una solución que contiene el ácido {3-[2(R)-(3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-il } -acético (obtenido en el Ejemplo 3, 100 mg, 0.22 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi) se le añade a 0°C una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (121 µ?, 0.24 mmoles) y se mantiene en agitación a 25°C durante 1 h, después de este tiempo se añade la 2,6-lutidina (28 µ?, 0.24 mmoles) a la solución. Después de 1 h se añade el clorhidrato de la dimetilamina (20 mg, 0.24 mmoles) y se deja que la reacción prosiga durante 16 h. Se lava la solución de la reacción con una solución acuosa saturada de cloruro amónico, se concentra la fase orgánica con vacio y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g ; de metanol al 0% en cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno) , obteniéndose la 2 ( R ) - ( 3 -cloro- 4 -metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N - ( 1 -dimetilcarbamoilmetil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida (64 mg, 60%) en forma de sólido blanco: ESI-LRMS m/e calculado para el C22H29CIN4O4S [M+] = 480.2 ; encontrado= 481.3 [ +H+] ; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.02-1.22 (m, 2 H, CH2) , 1.41-1.93 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.18-2.27 (m, 1 H, CH) , 2.97 (s, 3 H, NCH3) , 3.03 (s, 3 H, NCH3) , 3.26 (s, 3 H, S02CH3) , 3.54 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, CH) , 4.81 (s, 2H, NCH2) , 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.43 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.8 Hz, 1 H, Ar) , 7.57 (d, Jm = 1.8 Hz, 1 H, Ar), 7.96 (s, 1 H, NH) , 8.06 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) .

Ejemplo 6 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- ( l-dietilcarbamoilmetil-lH-pirazol-3-il) -propionamida A una solución que contiene el ácido {3-[2(R)-(3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-il } -acético (obtenido en el Ejemplo 3, 100 mg, 0.22 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi), se le añade a 0°C una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (121 µ?, 0.24 mmoles) y se mantiene en agitación a 25°C durante 1 h, después de este tiempo se añade la 2,6-lutidina (28 µ?, 0.24 mmoles) a la solución. Después de 1 h se añade la dietilamina (25 mi, 0.24 mmoles) y se deja que la reacción prosiga durante 16 h. Se lava la solución de la reacción con una solución acuosa saturada de cloruro amónico, se concentra la fase orgánica con vacio y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de metanol al 0% en cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno), obteniéndose la 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- ( 1-dietilcarbamoilmetil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida (66 mg, 59%) en forma de sólido blanco. ESI- LRMS m/e calculado para el C24H33CIN4O4S [M+] = 508.19; encontrado= 509.3 [M+H+] ; 1H-N R (400 MHz, CDCI3 ) d ppm = 1.08-1.18 (m, 5 H, CH3 y CH2) , 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H, CH3) , 1.43-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.18-2.27 (m, 1 H, CH) , 3.26 (s, 3 H, S02CH3), 3.33 (q, J = 7.2 Hz, 2 H, CH2) , 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H, CH2) , 3.54 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, CH) , 4.80 (s, 2H, NCH2), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1 H, Ar) , 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.43 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.57 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.93 (s, 1 H, NH) , 8.06 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) . Ejemplo 7 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-pirazol-3-il ] - ropionamida A una solución que contiene el ácido {3-[2(R)-(3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-il } -acético (obtenido en el Ejemplo 3, 100 mg, 0.22 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi) se le añade a 0°C una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (121 µ?, 0.24 mmoles) y se mantiene en agitación a 25°C durante 1 h, después de este tiempo se añade la 2,6-lutidina (28 µ?, 0.24 mmoles) a la solución. Después de 1 h se añade la morfolina (21 µ?, 0.24 mmoles) y se deja que la reacción prosiga durante 16 h. Se lava la solución de la reacción con una solución acuosa saturada de cloruro amónico, se concentra la fase orgánica con vacio y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de metanol al 0% en cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno), obteniéndose la 2(R)-(3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida (71 mg, 62%) en forma de sólido blanco: ESI-LRMS m/e calculado para el C24H31CIN4O5S [M+] = 522.17; encontrado= 523.4 [M+H+] ; 1H-NMR (400 Hz, CDC13) d ppm = 1.05-1.18 (m, 2 H, CH2), 1.41-1.95 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.15-2.24 (m, 1 H, CH) , 3.26 (s, 3 H, SO2CH3) , 3.46 (m, 2 H, NCH2) , 3.55 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, CH) , 3.58-3.70 (m, 6 H, 2 x OCH2 y NCH2) , 4.81 (s, 2H, NCH2) , 6.71 (m, 1 H, Ar) , 7.34 (m, 1H, Ar) , 7.42 (m, 1H, Ar) , 7.56 (m, 1H, Ar) , 8.04 (d, Jo = 8.1 Hz, 1H, Ar), 8.10 (s, 1H, NH) . Ejemplo 8 3-{3- [2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-il } -propionato de ter-butilo A una solución de 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 2.00 g, 17.70 mmoles) en N, N-dimetilformamida anhidra (30 mi) se le añade en atmósfera de nitrógeno y con agitación una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (778 mg, 19.50 mmoles). Una vez ha cesado la efervescencia se agita la mezcla durante 30 min más y se le añade el 3-bromo-propionato de ter-butilo (3.25 mi, 19.50 mmoles) . Se continúa la agitación de la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 2 h más. Se elimina el disolvente con vacio y por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de metanol al 2% en cloruro de metileno a metanol al 5% en cloruro de metileno) , obteniéndose el ( 3-nitro-pirazol-l-il ) -propionato de ter-butilo (2.30 g, 57%) en forma de aceite amarillo. A una solución que contiene el ( 3-nitro-pirazol-l-il ) -propionato de ter-butilo (2.30 g, 9.53 mmoles) en metanol (100 mi) se le añade paladio al 10% sobre carbón activo, húmedo (~300 mg) . Se carga el frasco con hidrógeno gaseoso (desde un globo) y se agita la mezcla a 25°C durante 16 h. Se filtra la mezcla a través de un cartucho de Celite y se concentra con vacío, obteniéndose el ( 3-amino-pirazol-l-il ) -propionato de ter-butilo (1.87 g, 93%) en forma de aceite amarillo, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación . A una solución que contiene el ácido 2 (R) - (3-cloro- 4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT O 2004/052869 Al, ejemplo 1, 2.66 g, 8.04 mmoles) en cloruro de metileno (20 mi) se le añade una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (4.42 mi, 8.84 mmoles) y se mantiene en agitación a 0°C durante 1 h y después a 25°C durante 1 h. Entonces se añade por goteo a 0°C la 2,6-lutidina (1.12 g, 10.0 mmoles), la solución adquiere un color ligeramente marrón y se produce una efervescencia. A esta solución se le añade el (3-amino-pirazol-l-il) -propionato de ter-butilo (1.87 g, 8.84 mmoles) disuelto en cloruro de metileno (5 mi) . Se deja que la reacción prosiga a 0°C durante 1 h y después a 25°C durante una noche. Se lava la mezcla de reacción con una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico (20 mi) y se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 120 g; acetato de etilo al 10% en cloruro de metileno), obteniéndose el 3-{ 3- [2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-il } -propionato de ter-butilo (3.06 g, 73%) en forma de sólido blanco. ESI-LRMS m/e calculado para el C25H34C1N305S [M+] = 523.2; encontrado= 524.4 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.03-1.20 (m, 2 H, CH2) , 1.40 (s, 9 H, 3 x CH3) , 1.39-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.10-2.31 (m, 1 H, CH) , 2.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H, COCH2), 3.25 (s, 3 H, S02CH3) , 3.57 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, CH) , 4.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H, NCH2) , 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.45 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.58 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 8.06 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.17 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 9 Ácido 3- { 3- [ 2 ( R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopenti1-propionilamino] -pirazol-l-il} -propiónico Se disuelve el 3-{3- [2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-il } -propionato de ter-butilo (obtenido en el Ejemplo 8, 3.00 g, 5.72 mmoles) en ácido trifluoroacético al 20% en cloruro de metileno (100 mi) y se agita a reflujo a 60°C durante 2 h, después de este tiempo se elimina el disolvente con vacio. Se purifica el material en bruto por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 120 g; de acetato de etilo al 0% en hexanos a acetato de etilo al 75% en hexanos) , obteniéndose el ácido 3-{3- [2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-il } -propiónico (2.60 g, 97%) en forma de sólido blanco. ESI-LRMS m/e calculado para el C21H26CIN3O5S [M+] = 509.18; encontrado= 510.0 [M+H+] , 1019.7 [2M+H+] ; ¾-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.06-1.23 (m, 2 H, CH2) , 1.42-1.91 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.12-2.29 (m, 1 H, CH) , 2.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H, COCH2) , 3.25 (s, 3 H, SO2CH3), 3.57 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, CH) , 4.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H, NCH2), 6.77 (d, J = 2.5 Hz, 1 H, Ar) , 7.41 (d, J = 2.5 Hz, 1 H, Ar), 7.48 (dd, Jo = 8.1, Jm = 1.5 Hz, 1 H, Ar) , 7.62 (d, Jm = 1.5 Hz, 1 H, Ar), 8.06 (d, Jo = 8.1 Hz, 1 H, Ar) , 9.85 (ancha s, 1H, C02H) , 10.38 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 10 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- (2-metilcarbamoil-etil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida A una solución que contiene el ácido 3- { 3- [2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-il } -propiónico (obtenido en el Ejemplo 9, 50 mg, 0.11 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi) se le añade a 0°C una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (59 µ?, 0.12 mmoles) y se mantiene en agitación a 25°C durante 1 h, después de este tiempo se añade a 0°C la 2,6-lutidina (17 µ?, 0.14 mmoles) a la solución. Después de 1 h se añade una solución 2.0 M de metilamina en tetrahidrofurano (59 µ?, 0.11 mmoles) y se deja que la reacción prosiga durante 16 h. Se lava la solución de la reacción con una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico, se seca con sulfato sódico, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de metanol al 0% en cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno), obteniéndose la 2(R)- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- ( 2-metilcarbamoil-etil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida (11 mg, 21%) en forma de sólido blanco. ESI-LRMS m/e calculado para el C22H29C1N404S [M+] = 480.2; encontrado= 481.4 [M+H+] ; ^"H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.09-1.20 (m, 2 H, CH2) , 1.46-1.96 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.17-2.29 (m, 1 H, CH) , 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H, COCH2) , 2.75 (d, J = 4.9 Hz, 3H, CONCH3) , 3.27 (s, 3 H, SO2CH3 ) , 3.55 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, CH), 4.31 (t, J = 6.3 Hz, 2H, NCH2) , 5.48 (ancha m, 1H, NH) , 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.46 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.60 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.88 (s, 1 H, NH), 8.09 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) . Ejemplo 11 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- (2-propilcarbamoil-etil) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida A una solución que contiene el ácido 3- { 3- [2 (R) - ( 3- cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-il } -propiónico (obtenido en el Ejemplo 9, 50 mg, 0.11 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi) se le añade a 0°C una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (59 µ?, 0.12 mmoles) y se mantiene en agitación a 25°C durante 1 h, después de este tiempo se añade a 0°C la 2,6-lutidina (12 µ?, 0.14 mmoles) a la solución. Después de 1 h se añade la propilamina (10 µ?, 0.11 mmoles) y se deja que la reacción prosiga durante 16 h. Se lava la solución de la reacción con una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico, se seca con sulfato sódico, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de metanol al 0% en cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno), obteniéndose la 2 (R) -( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- (2-propilcarbamoil-etil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida (18 mg, 33%), en forma de sólido blanco. ESI-LRMS m/e calculado para el C24H33CIN4O4S [ +] = 508.2; encontrado= 509.5 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm = 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3 H, CH3) , 1.07-1.22 (m, 2 H, CH2) , 1.36-1.96 (m, 10 H, 5 x CH2) , 2.18-2.30 (m, 1 H, CH) , 2.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H, C0CH2) , 3.11-3.19 (m, 2H, CONCH2) , 3.27 (s, 3 H, S02CH3) , 3.56 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, CH), 4.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H, NCH2) , 5.49 (ancha t, 1H, NH) , 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.46 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.59 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.93 (s, 1 H, NH) , 8.08 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) .¦ Ejemplo 12 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- (2-dimetilcarbamoil-etil) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida A una solución que contiene el ácido 3- { 3- [2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-il } -propiónico (obtenido en el Ejemplo 9, 50 mg, 0.11 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi) se le añade a 0°C una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (59 µ?, 0.12 mmoles) y se mantiene en agitación a 25°C durante 1 h, después de este tiempo se añade a 0°C la 2,6-lutidina (17 µ?, 0.14 mmoles) a la solución. Después de 1 h se añade el clorhidrato de la dimetilamina (96 mg, 0.11 mmoles) y se deja que la reacción prosiga durante 16 h. Se lava la solución de la reacción con una solución acuosa 1.0 de ácido clorhídrico, se seca con sulfato sódico, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de metanol al 0% en cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno) , obteniéndose la 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- (2-dimetilcarbamoil-etil) -1H-pirazol-3-il] -propionamida (10 mg, 20%) en forma de sólido blanco: ESI-LRMS m/e calculado para el C23H31CIN4O4S [M+] = 494.2; encontrado= 495.5 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz , CDC13) d ppm = 1.08-1.22 (m, 2 H, CH2) , 1.43-1.95 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.16-2.31 (m, 1 H, CH) , 2.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H, COCH2) , 2.92 (s, 3 H, NCH3) , 2.93 (s, 3 H, NCH3) , 3.26 (s, 3 H, S02CH3) , 3.54 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, CH) , 4.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H, NCH2) , 6.59 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.46 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.8 Hz, 1 H, Ar) , 7.59 (d, Jm = 1.8 Hz, 1 H, Ar), 7.82 (s, 1 H, H) , 8.09 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) . Ejemplo 13 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil- N- [1- ( 3-morfolin-4-il-3-oxo-propil ) -lH-pirazol-3-il] -propionamida A una solución que contiene el ácido 3-{ 3- [2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-il } -propiónico (obtenido en el Ejemplo 9, 50 mg, 0.11 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi) se le añade a 0°C una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (59 µ?, 0.12 mmoles) y se mantiene en agitación a 25°C durante 1 h, después de este tiempo se añade a 0°C la 2,6-lutidina (17 µ?, 0.14 mmoles) a la solución. Después de 1 h se añade la morfolina (10 µ?, 0.11 mmoles) y se deja que la reacción prosiga durante 16 h. Se lava la solución de la reacción con una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico, se seca con sulfato sódico, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de metanol al 0% en cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno), obteniéndose la 2(R)- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- ( 3-morfolin-4-il-3-oxo-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida (17 mg, 30%) en forma de sólido blanco: ESI-LRMS m/e calculado para el C25H33CIN4O5S [M+] = 536.2; encontrado= 537.5 [M+H+] ; ¦"¦H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.07-1.22 (m, 2 H, CH2) , 1.44-1.93 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.12-2.30 (m, 1 H, CH) , 2.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H, COCH2) , 3.26 (s, 3 H, S02CH3) , 3.31-3.41 (m, 2H, CH2), 3.53 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, CH) , 3.55-3.66 (m, 6H, 3 x CH2), 4.35 (t, J - 6.6 Hz, 2H, NCH2) , 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.45 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.59 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.75 (s, 1 H, NH) , 8.09 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) .

Ejemplo 14 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- (2-fenilcarbamoil-etil) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida A una solución que contiene el ácido 3- { 3- [ 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-il } -propiónico (obtenido en el Ejemplo 9, 100 mg, 0.21 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi) se le añade a 0°C una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (118 µ?, 0.24 mmoles) y se mantiene en agitación a 25°C durante 1 h, después de este tiempo se añade a 0°C la 2,6-lutidina (28 µ?, 0.24 mmoles) a la solución. Después de 1 h se añade la anilina (21 µ?, 0.21 mmoles) y se deja que la reacción prosiga durante 16 h. Se lava la solución de la reacción con una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico, se seca con sulfato sódico, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de metanol al 0% en cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno) , obteniéndose la 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- (2- fenilcarbamoil-etil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida (71 mg, 61%) en forma de sólido blanco. ESI-LRMS m/e calculado para el C27H31C IIS O4 S [M+] = 542.2; encontrado^ 543.3 [ +H+] ; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm = 1.01-1.20 (m, 2 H, CH2) , 1.40-1.88 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.11-2.26 (m, 1 H, CH) , 2.66-2.76 (m, 2H, COCH2), 3.25 (s, 3 H, SO2CH3) , 3.64 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, CH) , 4.22-4.30 (m, 2H, NCH2) , 6.53 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1 H, Ar) , 7.18-7.25 (m, 3H, Ar) , 7.37 (d, Jo = 7.8 Hz, 2 H, Ar) , 7.43 (dd, Jo = 8.3, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.58 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.88 (s, 1 H, NH) , 8.01 (d, Jo = 8.3 Hz, 1 H, Ar), 8.62 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 15 N- [1- ( 2-bencilcarbamoil-etil ) -lH-pirazol-3-il ] -2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionamida A una solución que contiene el ácido 3- { 3- [2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-il } -propiónico (obtenido en el Ejemplo 9, 50 mg, 0.11 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi) se le añade a 0°C una solución 2.0 de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (59 µ?, 0.12 mmoles) y se mantiene en agitación a 25°C durante 1 h, después de este tiempo se añade a 0°C la 2,6-lutidina (17 µ?, 0.15 mmoles) a la solución. Después de 1 h se añade la bencilamina (12 µ?, 0.11 mmoles) y se deja que la reacción prosiga durante 16 h. Se lava la solución de la reacción con una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico, se seca con sulfato sódico, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de metanol al 0% en cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno), obteniéndose la N-[l- (2-bencilcarbamoil-etil) -lH-pirazol-3-il ] -2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionamida (19 mg, 32%) en forma de sólido blanco. ESI-LRMS m/e calculado para el C28H33C1N404S [M+] = 556.2; encontrado= 557.4 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.04-1.22 (m, 2 H, CH2) , 1.42-1.93 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.13-2.29 (m, 1 H, CH) , 2.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H, COCH2), 3.25 (s, 3 H, S02CH3) , 3.52 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, CH) , 4.31 (t, J - 6.2 Hz, 2H, NCH2) , 4.36 (d, J = 5.5 Hz, 2H, NCH2Ar), 5.91 (t, J = 5.5 Hz, 1H, NH) , 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.06-7.13 (m, 2H, Ar), 7.21-7.26 (m, 3H, Ar) , 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.44 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.58 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 8.67 (s, 1 H, NH) , 8.06 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) .

Ejemplo 16 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil -{ 1- [2- (2-morfolin-4-il-etilcarbamoil ) -etil] -lH-pirazol-3- 1 } -propionamida A una solución que contiene el ácido 3- { 3- [2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-il } -propiónico (obtenido en el Ejemplo 9, 50 mg, 0.11 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi) se le añade a 0°C una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (59 µ?, 0.12 mmoles) y se mantiene en agitación a 25°C durante 1 h, después de este tiempo se añade a 0°C la 2,6-lutidina (17 µ?, 0.14 mmoles) a la solución. Después de 1 h se añade la 4- (2-aminoetil ) -morfolina (15 µ?, 0.11 mmoles) y se deja que la reacción prosiga durante 16 h. Se lava la solución de la reacción con una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico, se seca con sulfato sódico, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de metanol al 0% en cloruro de metileno a metanol al 10% ¦ en cloruro de metileno) , obteniéndose la 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- { 1- [2- (2-morfolin-4-il-etilcarbamoil ) -etil] -1H-pirazol-3-il } -propionamida (17 mg, 27%) en forma de sólido blanco. ESI-LRMS m/e calculado para el C27H38CIN5O5S [M+] = 579.2; encontrado= 580.3 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz , CDC13) d ppm = 0.99-1.11 (m, 2 H, CH2) , 1.37-1.85 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.05-2.18 (m, 1 H, CH) , 2.25-2.37 (m, 6H, 3 x NCH2) , 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H, COCH2), 3.18 (s, 3 H, S02CH3) , 3.21 (q, J = 5.4 Hz, 2H, CONCH2), 3.47 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, CH) , 3.50-3.58 (m, 4H, 2 x OCH2) , 4.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H, NCH2) , 5.94 (ancha m, 1H, NH), 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.38 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.51 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.84 (s, 1 H, NH) , 8.00 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) . Ejemplo 17 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N-{ 1- [2- (3-metoxi-propilcarbamoil) -etil] -lH-pirazol-3-il } - ropionamida A una solución que contiene el ácido 3- { 3- [2 (R) - ( 3- cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-il } -propiónico (obtenido en el Ejemplo 9, 50 mg, 0.11 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi) se le añade a 0°C una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (59 µ?, 0.12 mmoles) y se mantiene en agitación a 25°C durante 1 h, después de este tiempo se añade a 0°C la 2,6-lutidina (17 µ?, 0.14 mmoles) a la solución. Después de 1 h se añade la 3-metoxipropilamina (12 µ?, 0.11 mmoles) y se deja que la reacción prosiga durante 16 h. Se lava la solución de la reacción con una solución acuosa 1.0 de ácido clorhídrico, se seca con sulfato sódico, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de metanol al 0% en cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno) , obteniéndose la 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- { 1- [2- ( 3-metoxi-propilcarbamoil ) -etil] -1H-pirazol-3-il } -propionamida (16 mg, 27%) en forma de sólido blanco. ESI-LR S m/e calculado para el C25H35C1N405S [M+] = 538.2; encontrado^ 539.5 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.08-1.21 (m, 2 H, CH2) , 1.43-1.97 (m, 10 H, 5 x CH2) , 2.17-2.28 (m, 1 H, CH) , 2.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H, COCH2), 3.26 (s, 3 H, S02CH3) , 3.27-3.34 (m, 2H, CONCH2) , 3.31 (s, 3 H, OCH3) , 3.41-3.46 (m, 2H, OCH2) , 3.55 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, CH) , 4.30 (t, J = 6.3 Hz, 2H, NCH2) , 6.19 (ancha m, 1H, NH) , 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.46 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.60 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 8.08 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 8.13 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 18 N- [1- (2-alilcarbamoil-etil) -lH-pirazol-3-il] -2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionamida A una solución que contiene el ácido 3- { 3- [2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-il } -propiónico (obtenido en el Ejemplo 9, 50 mg, 0.11 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi) se le añade a 0°C una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (59 µ?, 0.12 mmoles) y se mantiene en agitación a 25°C durante 1 h, después de este tiempo se añade a 0°C la 2,6-lutidina (17 µ?, 0.14 mmoles) a la solución. Después de 1 h se añade la alilamina (9 µ?, 0.11 mmoles) y se deja que la reacción prosiga durante 16 h. Se lava la solución de la reacción con una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico, se seca con sulfato sódico, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de metanol al 0% en cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno), obteniéndose la N-[l- (2-alilcarbamoil-etil) -lH-pirazol-3-il] -2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionamida (9 mg, 16%) en forma de sólido blanco. ESI-LRMS m/e calculado para el C23H29C1N404S [M+] = 506.19; encontrado= 507.34 [ +H+] ; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.06-1.20 (m, 2 H, CH2) , 1.42-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.12-2.30 (m, 1 H, CH) , 2.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H, COCH2) , 3.26 (s, 3 H, S02CH3) , 3.54 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, CH) , 3.79-3.84 (m, 2H, C0NCH2) , 4.31 (t, J = 6.3 Hz, 2H, NCH2), 5.02-5.07 (m, 1H, vinilico) , 5.06-5.09 (m, 1H, vinilico) , 6.55 (ancha m, 1H, NH) , 5.67-5.78 (m, 1H, vinilico), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, Jo = 8.2, Jm .= 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.59 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 8.02 (s, 1 H, NH) , 8.09 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) . Ejemplo 19 3- { 3- [2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-il} -propionato de metilo A una solución que contiene el ácido 3-{ 3- [2 (R) - (3- cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-il } -propiónico (obtenido en el Ejemplo 9, 50 mg, 0.11 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi) se le añade a 0°C una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (59 µ?, 0.12 mmoles) y se mantiene en agitación a 25°C durante 1 h, después de este tiempo se añade a 0°C la 2,6-lutidina (17 µ?, 0.14 mmoles) a la solución. Después de 1 h se añade metanol (20 µ?, 0.49 mmoles) y se deja que la reacción prosiga durante 16 h. Se lava la solución de la reacción con una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico, se seca con sulfato sódico, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de metanol al 0% en cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno), obteniéndose el 3-{3-[2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-il } -propionato de metilo (28 mg, 55%) en forma de sólido blanco. ESI-LRMS m/e calculado para el C22H28C1N305S [M+] = 481.1; encontrado^ 482.5 [ +H+] ; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.08-1.21 (m, 2 H, CH2) , 1.40-1.95 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.13-2.28 (m, 1 H, CH) , 2.82 (t, J = 6.5 Hz, 2H, COCH2) , 3.26 (s, 3 H, S02CH3) , 3.54 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, CH) , 3.67 (s, 3 H, C02CH3) , 4.27 (t, J = 6.5 Hz, 2H, NCH2) , 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.45 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.59 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.89 (s, 1· H, NH) , 8.08 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) . Ejemplo 20 N- ( l-carbamoilmetil-lH-pirazol-3-il ) -2 (R) - (3-cloro- 4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionamida A una solución de 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 150 mg, 1.33 mmoles) en N, N-dimetilformamida anhidra (2 mi) se le añade en atmósfera de nitrógeno y con agitación una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (58 mg, 1.46 mmoles). Una vez ha cesado la efervescencia, se agita la mezcla durante 30 min más y se le añade la bromoacetamida (201 mg, 1.46 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 2 h más. Se elimina el disolvente con vacio y por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de acetato de etilo al 0% en hexanos a acetato de etilo al 50% en hexanos) se obtiene la 2-(3-nitro-pirazol-l-il) -acetamida (107 mg, 48%) en forma de sólido blanco . A una solución que contiene la 2- ( 3-nitro-pirazol- 1-il) -acetamida (51 mg, 0.30 mmoles) en metanol (3 mi) se le añade paladio al 10% sobre carbón activo húmedo (-50 mg) . Se carga el frasco con hidrógeno gaseoso (por medio de un globo) y se agita la mezcla a 25°C durante 16 h. Se filtra la mezcla a través de un cartucho de Celite y se concentra con vacio, obteniéndose la 2- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -acetamida deseada en forma de aceite amarillo, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. A una solución que contiene el ácido 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 100 mg, 0.30 mmoles) en cloruro de metileno (20 mi) se le añade a 0°C una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (166 µ?, 0.33 mmoles) y se mantiene en agitación a 25°C durante 1 h, después de este tiempo se añade a 0°C la 2,6-lutidina (46 µ?, 0.39 mmoles) a la solución. Después de 1 h se añade la 2- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -acetamida (0.30 mmoles según la teoría) y se deja que la reacción prosiga durante 16 h. Se lava la solución de la reacción con una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico,, se seca con sulfato sódico, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de metanol al 0% en cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno), obteniéndose la N- ( l-carbamoilmetil-lH-pirazol-3- il) -2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionamida (38 mg, 28%) en forma de sólido blanco. ESI-LRMS m/e calculado para el C2oH25ClN404S [M+] = 452.13; encontrado= 453.2 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d ppm = 1.11-1.27 (m, 2 H, CH2), 1.46-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.07-2.27 (m, 1 H, CH) , 3.28 (s, 3 H, S02CH3), 3.85 (dd, J = 8.6, 6.4 Hz, 1 H, CH) , 4.73 (s, 2H, NCH2), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1 H, Ar) , 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1 H, Ar) , 7.59 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.5 Hz, 1 H, Ar) , 7.71 (d, Jm = 1.5 Hz, 1 H, Ar) , 8.05 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) . Ejemplo 21 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- (4-metansulfonil-bencil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida A una solución de 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 150 mg, 1.33 mmoles) en N, N-dimetilformamida anhidra (2 mi) se le añade en atmósfera de nitrógeno y con agitación una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (58 mg, 1.46 mmoles). Una vez ha cesado la efervescencia, se agita la mezcla durante 30 min más y se le añade el l-bromometil-4-metansulfonil-benceno (364 mg, 1.46 mmoles) . Se continúa la agitación de la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 2 h más. Se elimina el disolvente con vacio y por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de acetato de etilo al 0 % en hexanos a acetato de etilo al 50% en hexanos) se obtiene el l-(4-me t an su 1 foni 1 -benc i 1 ) - 3 -ni t ro- 1 H -pi r a z o 1 (207 mg, 55%) en forma de sólido blanco. A una solución que contiene el l-(4-metansulf onil-bencil ) -3-nitro-lH-pirazol (85 mg, 0.30 mmoles) en metanol (3 mi) se le añade paladio al 10% sobre carbón activo húmedo (~50 mg ) . Se carga el frasco con hidrógeno gaseoso (desde un globo) y se agita la mezcla a 25°C durante 16 h. Se filtra la mezcla a través de un cartucho de Celite y se concentra con vacío, obteniéndose la l-(4-me t ans u 1 fon i 1 -benc i 1 ) - 1 H -p i r a z o 1 - 3 - i 1 amina deseada en forma de aceite amarillo, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. A una solución que contiene el ácido 2(R)-(3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 100 mg , 0.30 mmoles) en cloruro de metileno (20 mi) se le añade a 0°C una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (166 µ?, 0.33 mmoles) y se mantiene en agitación a 25°C durante 1 h, después de este tiempo se añade a 0°C la 2,6-lutidina (46 µ?, 0.39 mmoles) a la solución. Después de 1 h se añade la 1 - ( 4 -me t ansul f oni 1 -bencil ) - 1 H -p i r a z o 1 - 3 - i 1 ami na (0.30 mmoles según la teoría) y se deja que la reacción prosiga durante 16 h. Se lava la solución de la reacción con una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico, se seca con sulfato sódico, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de metanol al 0% en cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno), obteniéndose la 2 ( R ) - ( 3 -cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N - [1- (4-metansulfonil-bencil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida (150 mg, 88%) en forma de sólido blanco. ESI-LR S m/e calculado para el C26H30CIN3O5S2 [M+] = 563.13 ; encontrado= 564.5 [M+H+]; XH -N R (400 Hz, CDC13) d ppm = 1.03-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.34-1.88 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.09-2.29 (m, 1 H, CH), 2.98 (s, 3 H, S02CH3) , 3.22 (s, 3 H, SO2CH3) , 3.56 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, CH) , 5.24 (AB, Jgem = 15.9 Hz, 2H, NCH2) , 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.14 (d, Jo = 8.3 Hz, 2 H, Ar) , 7.38 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.44 (d, J = 2.3 Hz, 1 H , Ar), 7.53 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H , Ar) , 7.75 (d, Jo = 8.3 Hz, 2 H, Ar), 7.91 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H , Ar) , 8.34 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 22 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil- N- ( 1-metanosulfonilmetil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida A una solución de 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 50 mg, 4.42 mmoles) en N, -dimetilformamida anhidra (5 mi) se le añade en atmósfera de nitrógeno y con agitación una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (230 mg, 5.75 mmoles) . Una vez ha cesado la efervescencia, se agita la mezcla durante 30 min más y se le añade el cloro-metilsulfanil-metano (555 mg, 5.75 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 2 h más. Se elimina el disolvente con vacio y por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de acetato de etilo al 0% en hexanos a acetato de etilo al 50% en hexanos) se obtiene el 1-metilsulfanilmetil-3-nitro-lH-pirazol (514 mg, 67%) en forma de sólido blanco.

Se añade Oxone (2.05 g, 3.36 mmoles) a una mezcla de 1-metilsulfanilmetil-3-nitro-lH-pirazol (194 mg, 1.12 mmoles) en metanol (10 mi) y agua desionizada (100 µ?) y se deja progresar la reacción con agitación vigorosa durante 16 h. Se elimina el disolvente con vacio y se purifica el material en bruto por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de acetato de etilo al 0% en hexanos a acetato de etilo al 50% en hexanos) , obteniéndose el 1-metanosulfonilmetil-3-nitro-lH-pirazol en forma de sólido blanco (184 mg, 80%) . A una solución que contiene el 1-metanosulfonilmetil-3-nitro-lH-pirazol (62 mg, 0.30 mmoles) en metanol (3 mi) se le añade paladio al 10% sobre carbón activo húmedo (~50 mg) . Se carga el frasco con hidrógeno gaseoso (desde un globo) y se agita la mezcla a 25°C durante 16 h. Se filtra la mezcla a través de un cartucho de Celite y se concentra con vacío, obteniéndose la 1-metanosulfonilmetil-lH-pirazol-3-ilamina deseada en forma de aceite amarillo, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación . A una solución que contiene el ácido 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 100 mg, 0.30 mmoles) en cloruro de metileno (20 mi) se le añade a 0°C una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (166 µ?, 0.33 mmoles) y se mantiene en agitación a 25°C durante 1 h, después de este tiempo se añade a 0°C la 2,6-lutidina (46 µ?, 0.39 mmoles) a la solución. Después de 1 h se añade la 1-metanosulfonilmetil-lH-pirazol-3-ilamina (0.30 mmoles según la teoría) y se deja que la reacción prosiga durante 16 h. Se lava la solución de la reacción con una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico, se seca con sulfato sódico, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de metanol al 0% en cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno), obteniéndose la 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N^ ( 1-metanosulfonilmetil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida (133 mg, 90%) en forma de sólido blanco: ESI-LRMS m/e calculado para el C2oH26ClN305S2 [M+] = 487.1; encontrado= 488.4 [M+H+] ; 1H-N R (400 Hz, CDC13) d ppm = 1.03-1.22 (m, 2 H, CH2) , 1.43-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.09-2.29 (m, 1 H, CH) , 2.86 (s, 3 H, S02CH3) , 3.27 (s, 3 H, S02CH3) , 3.58 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, CH) , 5.25 (s, 2H, NCH2), 6.87 (d, J = 2.5 Hz, 1 H, Ar) , 7.48 (dd, Jo = 8.1, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1 H, Ar) , 7.61 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 8.01 (d, Jo = 8.1 Hz, 1 H, Ar) , 8.10 (ancha s, 1 H, NH) .

Ejemplo 23 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil ( 3-hidroxi-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida A una solución de 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 200 mg, 1.77 mmoles) en N, N-dimetilformamida anhidra (2 mi) se le añade en atmósfera de nitrógeno y con agitación una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (92 mg, 2.30 mmoles). Una vez ha cesado la efervescencia, se agita la mezcla durante 30 min más y se añade el bromopropanol (208 µ?, 2.30 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 2 h más. Se elimina el disolvente con vacío y por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de metanol al 2% en cloruro de metileno a metanol al 5% en cloruro de metileno) se obtiene el 3- (3-nitro-pirazol-l-il ) -propan-l-ol (144 mg, 48%) en forma de aceite. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) 2.09 (2H, m) , 2.84 (1H, s), 3.60 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 6.82 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.51 1H, d, J = 2.4 Hz) . A una solución que contiene el 3- ( 3-nitro-pirazol- 1-il) -propan-l-ol (72 mg, 0.42 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi) se le añade hidracina anhidra (100 µ?) formándose una solución transparente. Entonces se añade níquel Raney (~100 mg lavado 3 veces con 5 mi de tetrahidrofurano anhidro) en tetrahidrofurano (300 µ?) . Se desprende gas de la mezcla y se deja que la reacción prosiga durante 5 min, después de este tiempo se separa el níquel Raney por filtración a través de un cartucho de Celite. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose el 3- ( 3-amino-pirazol-l-il) -propan-l-ol en forma de aceite amarillo, que se emplea inmediatamente en el paso siguiente sin más purificación. A una solución que contiene el ácido 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 100 mg, 0.30 mmoles) en cloruro de metileno (20 mi) se le añade a 0°C una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (181 µ?, 0.36 mmoles) y se mantiene en agitación a 25°C durante 1 h, después de este tiempo se añade a 0°C la 2,6-lutidina (70 µ?, 0.61 mmoles) a la solución. Después de 1 h se añade el 3- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -propan-l-ol (0.42 mmoles según la teoría) y se deja que la reacción prosiga durante 16 h. Se lava la solución de la reacción con una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico, se seca con sulfato sódico, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de metanol al 0% en cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno), obteniéndose la 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- ( 3-hidroxi-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida (47 mg, 34%) en forma de sólido blanco. ESI-LRMS m/e calculado para el C21H28CIN3O4S [iv ] = 453.15; encontrado= 454.4 [M+H+] ; ^-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.02-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.40-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2) , 1.92-2.02 (m, 2H, CH2) , 2.11-2.28 (m, 1 H, CH) , 2.88 (ancha s, 1H, OH), 3.26 (s, 3 H, S02CH3) , 3.50-3.67 (m, 3 H, OCH2 y CH) , 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H, NCH2) , 6.63 (d, Jo = 2.3, 1 H, Ar), 7.26 (d, Jo = 2.3, 1 H, Ar) , 7.45 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 8.05 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 8.38 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 24 N- (l-bencil-lH-pirazol-3-il) -2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopenti1-propionamida A una solución de 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 200 mg, 1.77 mmoles) en N, N-dimetilformamida anhidra (2 mi) se le añade en atmósfera de nitrógeno y con agitación una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (92 mg, 2.30 mmoles) . Una vez ha cesado la efervescencia, se agita la mezcla durante 10 min más y se le añade el bromuro de bencilo (273 µ?, 2.33 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 2 h más. Se elimina el disolvente con vacio y por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de metanol al 2% en cloruro de metileno a metanol al 5% en cloruro de metileno) se obtiene el l-bencil-3-nitro-lH-pirazol (303 mg, 84%) en forma de sólido blanco: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d = 5.33 (2H, s) , 6.84 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.26 (2H, m) , 7.32 (3H, m) ,· 7.40 (1H, d, J = 1.5 Hz) . A una solución que contiene l-bencil-3-nitro-lH-pirazol (86 mg, 0.42 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi) se le añade hidracina anhidra (100 µ?) formándose una solución transparente. Entonces se añade níquel Raney (~100 mg lavados 3 veces con 5 mi de tetrahidrofurano anhidro) en tetrahidrofurano (300 µ?) . Se desprende gas de esta mezcla y se deja que la reacción prosiga durante 5 min, después de este tiempo se separa el níquel Raney por filtración a través de un cartucho de Celite. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose l-bencil-lH-pirazol-3-ilamina en forma de aceite amarillo, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. A una solución que contiene el ácido 2 (R) - ( 3-cloro- 4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT O 2004/052869 Al, ejemplo 1, 100 mg, 0.30 mmoles) en cloruro de metileno (20 mi) se le añade a 0°C una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (181 µ?, 0.36 mmoles) y se mantiene en agitación a 25°C durante 1 h, después de este tiempo se añade a 0°C la 2,6-lutidina (70 µ?, 0.61 mmoles) a la solución. Después de 1 h se añade la l-bencii-lH-pirazol-3-ilamina en bruto (0.42 mmoles según la teoría) y se deja que la reacción prosiga durante 16 h. Se lava la solución de la reacción con una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico, se seca con sulfato sódico, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de metanol al 0% en cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno), obteniéndose la N- ( 1-bencil-lH-pirazol-3-il ) -2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionamida (101 mg, 69%) en forma de sólido blanco: ESI-LRMS m/e calculado para el C25H28CIN3O3S [M+] = 485.2; encontrado= 486.4 [M+H+] ; 1H-NMR (400 Hz, CDC13) d ppm = 1.05-1.18 (m, 2 H, CH2) , 1.40-1.91 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.10-2.31 (m, 1 H, CH) , 3.23 (s, 3 H, S02CH3) , 3.56 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, CH), 5.12 (s, 2H, NCH2) , 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.12 (dd, Jo = 7.2, Jm = 1.7 Hz, 2 H, Ar) , 7.26-7.33 (m, 4H, Ar) , 7.43 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.57 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.04 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 8.27 s, 1H, NH) . Ejemplo 25 N- [1- (4-cloro-bencil) -lH-pirazol-3-il ] -2 (R) - (3 cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionamida A una solución de 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 200 mg, 1.77 mmoles) en N, N-dimetilformamida anhidra (2 mi) se le añade en atmósfera de nitrógeno y con agitación una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (92 mg, 2.30 mmoles) . Una vez ha cesado la efervescencia, se agita la mezcla durante 30 min más y se le añade el bromuro de 4-cloro-bencilo (473 mg, 2.30 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 2 h más. Se elimina el disolvente con vacio y por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de metanol al 2% en cloruro de metileno a metanol al 5% en cloruro de metileno) se obtiene el 1- (4-cloro-bencil) -3-nitro-lH-pirazol (344 mg, 82%) en forma de sólido blanco: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 5.33 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.34 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.40 (1H, d, J = 2.6 Hz) . A una solución transparente que contiene el l-(4-cloro-bencil ) -3-nitro-lH-pirazol (101 mg, 0.42 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi) se le añade hidracina anhidra (100 µ?) . Entonces se añade níquel Raney (-100 mg lavados 3 veces con 5 mi de tetrahidrofurano anhidro) en tetrahidrofurano (300 µ?) . Se desprende gas de esta mezcla y se deja que la reacción prosiga durante 5 min, después de este tiempo se separa el níquel Raney por filtración a través de un cartucho de Celite. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose la 1- (4-cloro-bencil) -lH-pirazol-3-ilamina en forma de aceite amarillo, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación . A una solución que contiene el ácido 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT O 2004/052869 Al, ejemplo 1, 100 mg, 0.30 mmoles) en cloruro de metileno (20 mi) se le añade a 0°C una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (181 µ?, 0.36 mmoles) y se mantiene en agitación a 25°C durante 1 h, después de este tiempo se añade a 0°C la 2,6-lutidina (70 µ?, 0.61 mmoles) a la solución. Después de 1 h se añade la 1- ( 4-cloro-bencil ) -lH-pirazol-3-ilamina en bruto (0.42 mmoles según la teoría) y se deja que la reacción prosiga durante 16 h. Se lava la solución de la reacción con una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico, se seca con sulfato sódico, se concentra con vacio y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de metanol al 0% en cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno), obteniéndose la N- [1- (4-cloro-bencil) -lH-pirazol-3-il ] -2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionamida (117 mg, 74%) en forma de sólido blanco. C25H27C12N3O3S [M+] = 519.1; encontrado= 520.4 [M+H+] ; ¾-N R (400 MHz, CDCI3) d ppm = 1.05-1.20 (m, 2 H, CH2) , 1.40-1.93 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.09-2.31 (m, 1 H, CH) , 3.24 (s, 3 H, SO2CH3 ) , 3.51-3.60 (m, 1 H, CH), 5.09 (s, 2H, NCH2) , 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.06 (d, Jo = 8.3 Hz, 2 H, Ar) , 7.26-7.33 (m, 3H, Ar) , 7.43 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.57 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.88-8.36 (m, 2H, Ar y NH) . Ejemplo 26 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -N- [1- (4-ciano-bencil) -lH-pirazol-3-il] -3-ciclopentil-propionamida A una solución de 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 200 mg, 1.77 mmoles) en N, N-dimetilformamida anhidra (2 mi) se le añade en atmósfera de nitrógeno y con agitación una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (92 mg, 2.30 mmoles) . Una vez ha cesado la efervescencia, se agita la mezcla durante 30 min más y se le añade el 4-bromometil-benzonitrilo (345 mg, 2.30 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 2 h más. Se elimina el disolvente con vacio y por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de metanol al 2% en cloruro de metileno a metanol al 5% en cloruro de metileno) se obtiene el 4- (3-nitro-pirazol-l-ilmetil) -benzonitrilo (365 mg, 90%) en forma de sólido blanco. Se utiliza el material en bruto para el paso siguiente sin más purificación. A una solución transparente que contiene el 4- (3-nitro-pirazol-l-ilmetil) -benzonitrilo (97 mg, 0.42 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi) se le añade hidracina anhidra (100 µ?). Entonces se añade níquel Raney (-100 mg lavados 3 veces con 5 mi de tetrahidrofurano anhidro) en tetrahidrofurano (300 µ?) . Se desprende gas de esta mezcla y se deja que la reacción prosiga durante 5 min, después de este tiempo se separa el níquel Raney por filtración a través de un cartucho de Celite. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose el 4- ( 3-amino-pirazol-l-ilmetil ) -benzonitrilo en forma de aceite amarillo, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación . A una solución que contiene el ácido 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 100 mg, 0.30 mmoles) en cloruro de metileno (20 mi) se le añade a 0°C una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (181 µ?, 0.36 mmoles) y se mantiene en agitación a 25°C durante 1 h, después de este tiempo se añade a 0°C la 2,6-lutidina (70 µ?, 0.61 mmoles) a la solución. Después de 1 h se añade el 4 - ( 3-amino-pirazol-l-ilmetil ) -benzonitrilo en bruto (0.42 mmoles según la teoría) y se deja que la reacción prosiga durante 16 h. Se lava la solución de la reacción con una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico, se seca con sulfato sódico, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de metanol al 0% en cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno), obteniéndose la 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -N- [1- ( 4-ciano-bencil ) -lH-pirazol-3-il ] -3-ciclopentil-propionamida (35 mg, 23%) en forma de sólido blanco. ESI-LRMS m/e calculado para el C26H27CI 4O3S [M+] = 510.2; encontrado= 511.5 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.06-1.21 (m, 2 H, CH2) , 1.44-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.09-2.35 (m, 1 H, CH) , 3.25 (s, 3 H, S02CH3) , 3.56 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, CH), 5.20 (s, 2H, NCH2) , 6.74 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.19 (d, Jo = 8.4 Hz, 2 H, Ar) , 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.44 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.54-7.63 (m, 3 H, Ar) , 7.99 (s, 1H, H) , 8.06 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) .

Ejemplo 27 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil ( 4-metil-bencil ) -lH-pirazol-3-il] -propionamida A una solución de 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 200 mg, 1.77 mmoles) en N, -dimetilformamida anhidra (2 mi) se le añade en atmósfera de nitrógeno y con agitación una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral 92 mg, 2.30 mmoles) . Una vez ha cesado la efervescencia, se agita la mezcla durante 20 min más y se le añade el bromuro de 4-metil-bencilo (426 mg, 2.30 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 2 h más. Se elimina el disolvente con vacio y por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de metanol al 2% en cloruro de metileno a metanol al 5% en cloruro de metileno) se obtiene el 1- (4-metil-bencil) -3-nitro-lH-pirazol (316 mg, 82%) en forma de sólido blanco: 1H-N R (400 MHz, CDC13) d ppm = 2.36 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.19 (4H, s) , 7.34 (1H, d, J = 2.3 Hz) . A una solución transparente que contiene l-(4-metil-bencil) -3-nitro-lH-pirazol (92 mg, 0.42 mmoles) tetrahidrofurano (2 mi) se le añade la hidracina anhidra (100 µ?) . Después se añade níquel Raney (~100 mg lavados 3 veces con 5 mi de tetrahidrofurano anhidro) en tetrahidrofurano (300 µ?) . Se desprende gas de. esta mezcla y se deja que la reacción prosiga durante 5 min, después de este tiempo se separa el níquel Raney por filtración a través de un cartucho de Celite. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose la 1- ( 4-metil-bencil ) -lH-pirazol-3-ilamina en forma de aceite amarillo, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. A una solución que contiene el ácido 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT O 2004/052869 Al, ejemplo 1, 100 mg, 0.30 mmoles) en cloruro de metileno (20 mi) se le añade a 0°C una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (181 µ?, 0.36 mmoles) y se mantiene en agitación a 25°C durante 1 h, después de este tiempo se añade a 0°C la 2,6-lutidina (70 µ?, 0.61 mmoles) a la solución. Después de 1 h se añade la 1- ( 4 -metil-bencil ) -lH-pirazol-3-ilamina en bruto (0.42 mmoles según la teoría) y se deja que la reacción prosiga durante 16 h. Se lava la solución de la reacción con una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico, se seca con sulfato sódico, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de metanol al 0% en cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno), obteniéndose la 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- ( 4-metil-bencil ) -1H-pirazol-3-il ] -propionamida (86 mg, 57%) en forma de sólido blanco: ESI-LRMS m/e calculado para el C26H30CIN3O3S [M+] = 499.2; encontrado= 500.3 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.05-1.19 (m, 2 H, CH2), 1.41-1.95 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.10-2.27 (m, 1 H, CH) , 2.32 (s, 3 H, ArCH3), 3.24 (s, 3 H, S02CH3) , 3.55 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, CH) , 5.07 (s, 2H, NCH2), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.04 (d, Jo = 8.1 Hz, 2 H, Ar), 7.11 (d, Jo = 8.1 Hz, 2 H, Ar) , 7.26 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.43 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.57 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.04 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 8.31 (s, 1H, NH) . Ejemplo 28 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- (4-metoxi-bencil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida A una solución de 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 200 mg, 1.77 moles) en N, N-dimetilformamida anhidra (2 mi) se le añade en atmósfera de nitrógeno y con agitación una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (92 mg, 2.30 mmoles). Una vez ha cesado la efervescencia, se agita la mezcla durante 20 min más y se le añade el cloruro de 4-metoxi-bencilo (312 µ?, 2.30 mmoles).

Se continúa la agitación de la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 2 h más. Se elimina el disolvente con vacio y por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de metanol al 2% en cloruro de metileno a metanol al 5% en cloruro de metileno) se obtiene el 1- ( 4-metoxi-bencil ) -3-nitro-lH-pirazol (337 mg, 82%) en forma de sólido blanco: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 3.77 (3H, s), 5.27 (2H, s) , 6.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.3 Hz) . A una solución que contiene 1- ( 4-metoxi-bencil ) -3-nitro-lH-pirazol (99 mg, 0.42 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi) se añade hidracina anhidra (100 µ?) a la solución transparente. Entonces se añade níquel Raney (~100 mg lavados 3 veces con 5 mi de tetrahidrofurano anhidro) en tetrahidrofurano (300 µ?) . Se desprende gas de esta mezcla y se deja que la reacción prosiga durante 5 min, después de este tiempo se separa el níquel Raney por filtración a través de un cartucho de Celite. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose la 1- ( 4-metoxi-bencil ) -lH-pirazol-3-ilamina en forma de aceite amarillo, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. A una solución que contiene el ácido 2 ( R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 100 mg, 0.30 mmoles) en cloruro de metileno (20 mi) se le añade a 0°C una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (181 µ?, 0.36 mmoles) y se mantiene en agitación a 25°C durante 1 h, después de este tiempo se añade a 0°C la 2,6-lutidina (70 µ?, 0.61 mmoles) a la solución. Después de 1 h se añade la 1- (4-metoxi-bencil) -lH-pirazol-3-ilamina en bruto (0.42 mmoles según la teoría) y se deja que la reacción prosiga durante 16 h. Se lava la solución de la reacción con una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico, se seca con sulfato sódico, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de metanol al 0% en cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno), obteniéndose la 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- (4-metoxi-bencil) -1H-pirazol-3-il ] -propionamida (92 mg, 59%) en forma de sólido blanco: ESI-LRMS m/e calculado para el C26H30CIN3O4S [M+] = 515.2; encontrado= 516.4 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.03-1.21 (m, 2 H, CH2) , 1.41-1.91 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.10-2.26 (m, 1 H, CH) , 3.24 (s, 3 H, S02CH3) , 3.54 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.78 (s, 3 H, 0CH3) , 5.05 (s, 2H, NCH2) , 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 6.83 (d, Jo = 8.5 Hz, 2 H, Ar) , 7.09 (d, Jo = 8.5 Hz, 2 H, Ar), 7.25 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.43 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.57 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 8.05 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 8.30 (s, 1H, NH) . Ejemplo 29 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- (3, 4-dicloro-bencil ) -lH-pirazol-3-il] -propionamida A una solución de 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 200 mg, 1.77 mmoles) en N, N-dimetilformamida anhidra (2 mi) se le añade en atmósfera de nitrógeno y con agitación una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (92 mg, 2.30 mmoles). Una vez ha cesado la efervescencia, se agita la mezcla durante 20 min más y se le añade el bromuro de 3, 4-diclorobencilo (550 mg, 2.30 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 2 h más. Se elimina el disolvente con vacio y por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de metanol al 2% en cloruro de metileno a metanol al 5% en cloruro de metileno) se obtiene el 1- (3, 4-dicloro-bencil) -3-nitro-lH-pirazol (369 mg, 77%) en forma de sólido blanco: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 5.32 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 7.12 (1H, m) , 7.36 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 7.44 (2H, m) .

A una solución transparente que contiene el l-(3,4-dicloro-bencil ) -3-nitro-lH-pirazol (115 mg, 0.42 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi) se le añade hidracina anhidra (100 µ?) . Después se añade níquel Raney (-100 mg lavados 3 veces con 5 mi de tetrahidrofurano anhidro) en tetrahidrofurano (300 µ?) . Se desprende gas de esta mezcla y se deja que la reacción prosiga durante 5 min, después de este tiempo se separa el níquel Raney por filtración a través de un cartucho de Celite. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose la 1- (3, 4-dicloro-bencil) -lH-pirazol-3-ilamina en forma de aceite amarillo, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación . A una solución que contiene el ácido 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 100 mg, 0.30 mmoles) en cloruro de metileno (20 mi) se le añade a 0°C una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (181 µ?, 0.36 mmoles) y se mantiene en' agitación a 25°C durante 1 h, después de este tiempo se añade a 0°C la 2,6-lutidina (70 µ?, 0.61 mmoles) a la solución. Después de 1 h se añade la 1- (3, 4-dicloro-bencil) -lH-pirazol-3-ilamina en bruto (0.42 mmoles según la teoría) y se deja que la reacción prosiga durante 16 h. Se lava la solución de la reacción con una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico, se seca con sulfato sódico, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de metanol al 0% en cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno), obteniéndose la 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- (3, 4-dicloro-bencil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida (133 mg, 79%) en forma de sólido blanco. ESI-LRMS m/e calculado para el C25H26CI3N3O3S [ +] = 553.1; encontrado= 554.2 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm = 1.03-1.22 (m, 2 H, CH2) , 1.42-1.90 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.09-2.28 (m, 1 H, CH) , 3.24 (s, 3 H, S02CH3) , 3.57 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, CH) , 5.07 (s, 2H, NCH2) , 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 6.95 (dd, Jo = 8.2, Jm = 2.0 Hz, 1 H, Ar) , 7.21 (d, Jm = 2.0 Hz, 1 H, Ar) , 7.31 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.36 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.44 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 8.05 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.14 (s, 1H, NH) . Ejemplo 30 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- ( 1-fenetil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida A una solución de 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 200 mg, 1.77 mmoles) en N, N-dimetilformamida anhidra (2 mi) se le añade en atmósfera de nitrógeno y con agitación una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (92 mg, 2.30 mmoles) . Una vez ha cesado la efervescencia, se agita la mezcla durante 20 min más y se le añade el (2-bromo-etil) -benceno (426 mg, 2.30 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 2 h más. Se elimina el disolvente con vacio y por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de metanol al 2% en cloruro de metileno a metanol al 5% en cloruro de metileno) se obtiene el 3-nitro-l-fenetil-lH-pirazol (301 mg, 78%) en forma de sólido blanco: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 3.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.41 (3H, t, J = 6.9 Hz), 6.76 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.07 (2H, m) , 7.15 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.27 (3H, m) . A una solución transparente que contiene el 3-nitro-l-fenetil-lH-pirazol (92 mg, 0.42 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi) se le añade la hidracina anhidra (100 µ?) . Entonces se añade níquel Raney (-100 mg lavados 3 veces con 5 mi de tetrahidrofurano anhidro) en tetrahidrofurano (300 µ?) . Se desprende gas de esta mezcla y se deja que la reacción prosiga durante 5 min, después de este tiempo se separa el níquel Raney por filtración a través de un cartucho de Celite. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose la 1-fenetil-lH-pirazol-3-ilamina en forma de aceite amarillo, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación . A una solución que contiene el ácido 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 100 mg, 0.30 mmoles) en cloruro de metileno (20 mi) se le añade a 0°C una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (181 µ?, 0.36 mmoles) y se mantiene en agitación a 25°C durante 1 h, después de este tiempo se añade a 0°C la 2,6-lutidina (70 µ?, 0.61 mmoles) a la solución. Después de 1 h se añade la 1-fenetil-lH-pirazol-3-ilamina en bruto (0.42 mmoles según la teoría) y se deja que la reacción prosiga durante 16 h. Se lava la solución de la reacción con una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico, se seca con sulfato sódico, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de metanol al 0% en cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno), obteniéndose la 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- ( 1-fenetil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida (135 mg, 89%) en forma de sólido blanco: ESI-LRMS m/e calculado para el C26H30CIN3O3S [M+] = 499.2; encontrado= 500.4 [M+H+] ; """H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.06-1.23 (m, 2 H, CH2) , 1.39-1.93 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.09-2.33 (m, 1 H, CH) , 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2 H, ArCH2) , 3.26 (s, 3 H, S02CH3), 3.60 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, CH) , 4.16 (t, J = 7.2 Hz, 2 H, NCH2), 6.58 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.00-7.05 (m, 3H, Ar) , 7.16-7.29 (m, 3H, Ar) , 7.47 (dd, Jo = 8.1, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.61 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 8.06 (d, Jo = 8.1 Hz, 1 H, Ar), 8.63 (s, 1H, NH) . Ejemplo 31 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- ( l-propionil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida Se disuelve la 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- ( lH-pirazol-3-il ) -propionamida (obtenida en el ejemplo 2, 100 mg, 0.25 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi). Se añade la N-metil-morfolina (31 µ?, 0.28 mmoles) y después el cloruro de propionilo (26 µ?, 0.28 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 2.5 h. Se diluye la solución con acetato de etilo (25 mi), se lava con agua (2 x 15 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (2 x 15 mi), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de acetato de etilo al 5% en hexanos a acetato de etilo al 75% en hexanos) se obtiene la 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil- fenil) -3-ciclopentil-N- ( l-propionil-lH-pirazol-3-il ) -propio- namida (49 mg, 43%) en forma de polvo blanco. ESI-LRMS m/e calculado para el C21H26CIN3O4S [M+] = 451.1; encontrado= 452.2 [M+H+] , = 396.0 [M - COCH2CH3 + H+]; ^-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.08-1.24 (m, 2 H, CH2), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 1 H, CH3) , 1.44-1.97 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.14-2.32 (m, 1 H, CH) , 2.99 (q, J = 7.3 Hz, 2H, CH2) , 3.27 (s, 3 H, SO2CH3), 3.57 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, CH) , 6.98 (d, J = 2.1, 1 H, Ar) , 7.46 (dd, Jo = 8.1, Jm = 1.5 Hz, 1 H, Ar) , 7.59 (d, Jm = 1.5 Hz, 1 H, Ar) , 7.81 (s, 1 H, NH), 8.10-8.15 (m, 2 H, Ar) . Ejemplo 32 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil- N- ( l-propil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida Se disuelve el 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 100 mg, 0.89 minóles) en N, N-dimetilformamida anhidra (4 mi) y se le añade en atmósfera de nitrógeno y con agitación una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (37 mg, 0.93 mmoles). Una vez ha cesado la efervescencia, se agita la mezcla durante 10 min más y se añade el 1-bromo-propano (91 µ?, 1.00 mmoles) . Se continúa la agitación de la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 16 h. Se diluye la solución con acetato de etilo (50 mi), se lava con agua (2 x 20 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (2 x 20 mi) , se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de acetato de etilo al 25% en hexanos a acetato de etilo al 75% en hexanos) se obtiene el 3-nitro-l-propil-lH-pirazol (92 mg, 67%) en forma de aceite amarillo: ^- MR (400 MHz, CDC13) d ppm = 0.89 (3H, t, J = 7.6 Hz) , 1.90 (2H, sexteto, J = 7.2 Hz), 6.82 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.4 Hz) . Se disuelve el 3-nitro-l-propil-lH-pirazol (92 mg, 0.59 mmoles) en acetato de etilo (3 mi) y se le añade metanol (3 mi) . Se añade paladio, al 10% en peso sobre carbón, húmedo (~50 mg) a la mezcla. Se carga el frasco con hidrógeno gaseoso (desde un globo) y se agita la mezcla a 25°C durante 16 h. Se filtra la mezcla a través de un cartucho de Celite y se concentra con vacío, por purificación ulterior mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µp?; de acetato de etilo al 25% en hexanos a acetato de etilo al 70% en hexanos) se obtiene la l-propil-lH-pirazol-3-ilamina (54 mg, 73%) en forma de aceite dorado: ESI-LRMS m/e calculado para el C6HnN3 [M+] = 125.10; encontrado= 126.3 [M+H+] , = 251.3 [2M+H+] . Se disuelve la trifenilfosfina (173 mg, 0.66 mmoles) en cloruro de metileno (8 mi) y se enfria a 0°C. A esta solución se le añade la N-bromosuccinimida (133 mg, 0.75 mmoles) y se agita a 0°C hasta que se disuelve por completo y adquiere un ligero color púrpura. Después se añade el ácido 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 146 mg, .0.44 mmoles) y se agita a 0°C durante 15 min, se calienta a 25°C y se agita durante 30 min. Se enfria la mezcla a 0°C y se le añade la l-propil-lH-pirazol-3-ilamina (54 mg, 0.43 mmoles) y después la 2,6-lutidina (154 µ?, 1.32 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla a 0°C durante 30 min y luego a 25°C durante 3 h. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 mi), se lava con agua (3 x 20 mi) y una solución acuosa saturada de salmuera (2 x 20 mi) . Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de acetato de etilo al 10% en hexanos a acetato de etilo al 70% en hexanos) se obtiene la 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- ( l-propil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida (104 mg, 55%) en forma de espuma blanca. ESI-LRMS m/e calculado para el C21H28CIN3O3S [M+] = 437.2; encontrado= 438.3 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 1 H, CH3) , 1.04-1.16 (m, 2 H, CH2) , 1.38-1.93 (m, 10 H, 5 x CH2) , 2.10-2.41 (m, 1 H, CH) , 3.24 (s, 3 H, S02CH3) , 3.59 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, CH) , 3.89 (t, J = 7.0 Hz, 2H, NCH2), 6.61 (d, J = 2.2, 1 H, Ar) , 7.23 (d, J = 2.2, 1 H, Ar) , 7.44 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.57 (d, Jm = 1.3 Hz, 1 H, Ar) , 8.02 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 8.61 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 33 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- ( 1-etansulfonil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida Se disuelve el 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 100 mg, 10.89 mmoles) en N, N-dimetilformamida anhidra (4 mi) y se le añade en atmósfera de nitrógeno y con agitación una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (39 mg, 0.94 mmoles). Una vez ha cesado la efervescencia, se agita la mezcla durante 10 min más y se le añade el cloruro de etansulfonilo (94 µ?, 1.00 mmoles) . Se continúa la agitación de la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 16 h. Se diluye la solución con acetato de etilo (50 mi), se lava con agua (2 x 20 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (2 x 20 mi), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de acetato de etilo al 25% en hexanos a acetato de etilo al 75% en hexanos) se obtiene el 1-etansulfonil-3-nitro-lH-pirazol (139 mg, 77%) en forma de sólido ceroso transparente: ^"H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.38 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.68 (2H, qt, J = 7.2 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.8 Hz) . Se disuelve el etansulfonil-3-nitro-lH-pirazol (139 mg, 0.68 mmoles) en acetato de etilo (3 mi) y se le añade metanol (3 mi) . A esta mezcla se le añade el paladio, al 10% en peso sobre carbón, húmedo (~50 mg) . Se carga el frasco con hidrógeno gaseoso (desde un globo) y se agita la mezcla a 25°C durante 16 h. Se filtra la mezcla a través de un cartu-cho de Celite y se concentra con vacío, por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µ??; de acetato de etilo al 25% en hexanos a acetato de etilo al 90% en hexanos) se obtiene la 1-etansulfonil-lH-pirazol-3-ilamina (88 mg, 74%) en forma de cera débilmente amarilla: ESI-LRMS m/e calculado para el C5H9N302S [M+] = 175.04; encontrado^ 176.3 [M+H+] , = 351.2 [2M+H+] . Se disuelve la trifenilfosfina (216 mg, 0.83 mmoles) en cloruro de metileno (8 mi) y se enfría a 0°C. A esta solución se le añade la N-bromosuccinimida (166 mg, 0.94 mmoles) y se agita a 0°C hasta que se disuelve por completo y adquiere un ligero color púrpura. Entonces se añade el ácido 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT O 2004/052869 Al, ejemplo 1, 182 mg, 0.55 mmoles) y se agita a 0°C durante 15 min, se calienta a 25°C y se agita durante 30 min. Se enfria la mezcla a 0°C y se le añade la 1-etansulfonil-lH-pirazol-3-ilamina (88 mg, 0.50 mmoles) y después la 2,6-lutidina (192 µ?, 1.65 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla a 0°C durante 30 min y luego a 25°C durante 3 h. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 mi), se lava con agua (3 x 20 mi) y una solución acuosa saturada de salmuera (2 x 20 mi) . Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de acetato de etilo al 10% en hexanos a acetato de etilo al 70% en hexanos) se obtiene la 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- ( 1-etansulfonil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida (112 mg, 46%) en forma de espuma blanca. ESI-LRMS m/e calculado para el C20H26CIN3O5S2 [M+] = 487.1; encontrado= 488.2 [ +H+] , = 396.1 [ - S02CH2CH3 + H+] ; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.04-1.18 (m, 2 H, CH2) , 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 1 H, CH3), 1.40-1.89 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.12-2.23 (m, 1 H, CH) , 3.29 (s, 3 H, S02CH3) , 3.38 (q, J = 7.3 Hz, 2 H, S02CH2) , 3.67 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, CH) , 6.99 (d, J - 2.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.45 (d, Jo = 8.1, 1 H, Ar) , 7.56 (d, Jm = 1.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.89 (d, J = 2.7 Hz, 1 H, Ar) , 8.06 (d, Jo = 8.1 Hz, 1 H, Ar) , 8.74 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 34 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida Se disuelve el nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 205 mg, 1.81 mmoles) en N, N-dimetilformamida anhidra (3.5 mi), se le añade (R)-glicidol (148 mg, 2.00 mmoles) y después carbonato potásico sólido (770 mg, 5.58 mmoles) . Se calienta la mezcla a 120°C, con agitación, en un frasco sellado durante 1 h. Se diluye la mezcla con agua (15 mi) y se extrae el producto con acetato de etilo (6 x 25 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de salmuera (15 mi), se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacio, obteniéndose un aceite amarillo. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de acetato de etilo al 15% en hexanos a acetato de etilo al 100% en hexanos) se obtiene el 3- ( 3-nitro-pirazol-l-il ) -propano- ( S ) -1,2-diol (118 mg, 34%) en forma de aceite viscoso amarillo: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d ppm = 3.55 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.02-4.05 (1H, m) , 4.20 (1H, dd, J = 13.6 Hz, 7.6 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 14.0 Hz, 3.6 Hz) , 6.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.0 Hz) . Se disuelve el 3- ( 3-nitro-pirazol-l-il ) -propano-(S)-l,2-diol (118 mg, 0.63 mmoles) en acetato de etilo (6 mi) y se le añade metanol (4 mi) . A esta mezcla se le añade paladio al 10% sobre carbón activo húmedo (-50 mg) . Se carga el frasco con hidrógeno gaseoso (desde un globo) y se agita la mezcla a 25°C durante 16 h. Se filtra la mezcla a través de un cartucho de Celite y se concentra con- vacio, obteniéndose un aceite amarillo que es el producto deseado, el 3- (3-amino-pirazol-l-il) -propano- (S) -1, 2-diol (81 mg, 82%), ESI-LR S m/e calculado para el C6HUN302 [M+] = 157.09; encontrado= 158.1 [M+H+] , = 315.2 [2M+H+] . Se disuelve la trifenilfosfina (202 mg, 0.77 mmoles) en cloruro de metileno (3 mi) y se enfria a 0°C. A esta solución se le añade N-bromosuccinimida (156 mg, 0.88 mmoles) y se agita a 0°C hasta que se disuelve por completo y adquiere un ligero color púrpura. Entonces se añade el ácido 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 171 mg, 0.52 mmoles) y se agita a 0°C durante 15 min, se calienta a 25°C y se agita durante 30 min. Se enfria la mezcla de reacción a 0°C y se le añade la solución combinada de 3- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -propano- (S) -1, 2-diol (81 mg, 0.52 mmoles) y 2,6-lutidina (180 µ?, 1.55 mmoles) en cloruro de metileno (4 mi) . Se continúa la agitación de la mezcla a 0°C durante 30 min y después a 25°C durante 3 h. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 mi), se lava con agua (3 x 20 mi) y una solución acuosa saturada de salmuera (2 x 20 mi) . Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de acetato de etilo al 15% en hexanos a acetato de etilo al 100% en hexanos) se obtiene la 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida (56 mg, 23%) en forma de polvo rosa pálido: ESI-LRMS m/e calculado para el C21H28CIN3O5S [M+] = 469.1; encontrado= 470.1 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm = 1.05-1.20 (m, 2 H, CH2) , 1.32-1.91 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.10-2.33 (m, 1 H, CH) , 3.24 (s, 3 H, SO2CH3) , 3.34 (dd, J = 11.5, 5.3 Hz, 1H, CH de OCH2) , 3.43 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H, CH de OCH2) , 3.48-3.99 (ancha s, 2H, 2 x OH), 3.68 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, CH) , 3.81-3.97 (m, 3H, OCH y NCH2), 6.57 (d, J = 2.2, 1 H, Ar) , 7.22 (d, J = 2.2, 1 H, Ar), 7.46 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.4 Hz, 1 H, Ar) , 7.59 (d, Jm = 1.4 Hz, 1 H, Ar) , 8.00 (d, Jo = 8.2, 1 H, Ar) , 9.12 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 35 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propil ) -lH-pirazol-3-il] -propionamida Se disuelve el 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 200 mg, 1.77 mmoles) en N, N-dimetilformamida anhidra (2 mi), se le añade el (S)-glicidol (148 mg, 2.00 mmoles) y después el carbonato potásico sólido (367 mg, 2.60 mmoles). Se calienta la mezcla a 120°C, agitándola en un frasco sellado durante 1 h. Se diluye la mezcla con agua (15 mi) y se extrae el producto con acetato de etilo (6 x 25 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de salmuera (15 mi), se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacio, formándose un aceite amarillo. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de acetato de etilo al 15% en hexanos a acetato de etilo al 100% en hexanos) se obtiene el 3- ( 3-nitro-pirazol-l-il ) -propano- ( R) -1,2-diol (95 mg, 29%) en forma de aceite viscoso amarillo: 1H-NMR (400 Hz, CD3OD) d = 3.55 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.02 -4.05 (1H, m) , 4.20 (1H, dd, J = 13.6 Hz, 7.6 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 14.0 Hz, 3.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 7.79 (1H, d, J = 2.0 Hz) . Se disuelve el 3- ( 3-nitro-pirazol-l-il ) -propano- (R)-l,2-diol (92 mg, 0.49 mmoles) en acetato de etilo (6 mi) y se le añade metanol (4 mi) . A esta mezcla se le añade paladio, al 10% en peso sobre carbón en polvo, húmedo (~50 mg) . Se carga el frasco con hidrógeno gaseoso (desde un globo) y se agita la mezcla a 25°C durante 16 h. Se filtra la mezcla a través de un cartucho de Celite y se concentra con vacio, obteniéndose como producto deseado un aceite amarillo, el 3- (3-amino-pirazol-l-il) -propano- (R) -1, 2-diol (69 mg, 89%) ESI-LRMS m/e calculado para el C6HiiN302 [M+] = 157.09; encontrado= 158.3 [M+H+] , = 315.2 [2M+H+] . Se disuelve la trifenilfosfina (172 mg, 0.66 mmoles) en cloruro de metileno (3 mi) y se enfria a 0°C. A esta solución se le añade la N-bromosuccinimida (133 mg, 0.75 mmoles) y se agita a 0°C hasta que se disuelve por completo y adquiere un ligero color púrpura. Después se añade el ácido 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT O 2004/052869 Al, ejemplo 1, 146 mg, 0.44 mmoles) y se agita a 0°C durante 15 min, se calienta a 25°C y se agita durante 30 min. Se enfria la mezcla de reacción a 0°C y se le añade una solución combinada de 3- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -propano- (R) -1 , 2-diol (69 mg, 0.44 mmoles) y 2 , 6-lutidina (154 µ?, 1.32 mmoles) en cloruro de metileno (4 mi) . Se continúa la agitación de la mezcla a 0°C durante 30 min y después a 25°C durante 3 h. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 mi) , se lava con agua (3 x 20 mi) y una solución acuosa saturada de salmuera (2 x 20 mi). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de acetato de etilo al 15% en hexanos a acetato de etilo al 100% en hexanos) se obtiene la 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida (73 mg, 35%) en forma de polvo rosa pálido. ESI-LRMS m/e calculado para el C21H28CI 3O5S [M+] = 469.1; encontrado= 470.1 [M+H+] , = 452.1 [M-H20 + H+] ; 1H-NMR (400 Hz, CDC13) d ppm = 1.07-1.20 (m, 2 H, CH2) , 1.41-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.14-2.26 (m, 1 H, CH) , 3.02 (ancha s, 2H, 2 x OH), 3.27 (s, 3 H, S02CH3) , 3.44-3.53 (m, 1H, CH de OCH2) , 3.56 (dd, J = 11.4, 4.2 Hz, 1H, CH de OCH2), 3.63 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, CH) , 3.91-4.11 (m, 3H, OCH y NCH2), 6.65 (d, J = 2.3, 1 H, Ar) , 7.29 (d, J = 2.3, 1 H, Ar), 7.48 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.62 (d, Jm = I.7 Hz, 1 H, Ar), 8.07 (d, Jo = 8.2, 1 H, Ar) , 8.44 (s, 1 H, NH) .

Ejemplo 36 Metilamida del ácido 3- [2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-1-carboxilico Se disuelve la 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- ( lH-pirazol-3-il ) -propionamida (obtenida en el ejemplo 2, 115 mg, 0.29 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (2 mi) y se calienta a 60°C en un frasco sellado. Con una jeringuilla se transfiere el isocianato de metilo (165 mg, 2.90 mmoles) a la solución de pirazol. Se calienta la mezcla a 60°C durante 2 h con agitación en el frasco sellado. Se diluye la mezcla con acetato de etilo (25 mi) , se lava con agua (2 x 15 mi) , una solución acuosa saturada de salmuera (15 mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de acetato de etilo al 15% en hexanos a acetato de etilo al 100% en hexanos) se obtiene la metilamida del ácido 3- [2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-carboxílico (18 mg, 14%) en forma de polvo blanco. ESI-LR S m/e calculado para el C20H25CIN4C S [M+] = 452.1; encontrado= 453.2 [M+H+] , 395.9 [M-CONCH3 + H+] ; ^- MR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.04-1.23 (m, 2 H, CH2), 1.43-1.97 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.11-2.34 (m, 1 H, CH) , 2.95 (d, J = 4.6 Hz, 3 H, NCH3) , 3.27 (s, 3 H, S02CH3) , 3.65 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, CH) , 6.81 (q, J = 4.6 Hz, 1 H, NH) , 6.84 (d, J = 2.7 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 8.04 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 8.07 (d, J = 2.7 Hz, 1 H, Ar) , 8.32 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 37 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- ( 3-hidroxi-3-metil-butiril ) -lH-pirazol-3-il] -propionamida Se enfria a 0°C en atmósfera de nitrógeno una solución que contiene N, N-dimetilformamida (0.22 mi, 2.85 moles) y tetrahidrofurano (10 mi). Con agitación se le añade cloruro de oxalilo (156 µ?, 1.80 mmoles), se observa desprendimiento de gas y después un precipitado blanco. Se agita la mezcla a 0°C durante 5 min y a 25°C durante 15 min. Se enfria la mezcla a -5°C y se le añade el ácido 3-hidroxi-3-metil-butírico (224 mg, 1.90 mmoles) en forma de solución en tetrahidrofurano (3 mi) y se mantiene la mezcla en agitación durante 10 min. Se disuelve el 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 200 mg, 1.77 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (4 mi) y se le añade con agitación en atmósfera de nitrógeno una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (78 mg, 1.95 mmoles). Una vez ha cesado la efervescencia, se agita la mezcla durante 10 min más, se vierte la mezcla sobre una solución de ácido 3-hidroxi-3-metil-butirico a -5°C y se continúa agitando a 0°C durante 2 h. Se diluye la mezcla con acetato de etilo (100 mi), se lava con agua (2 x 25 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (25 mi) , se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de acetato de etilo al 15% en hexanos a acetato de etilo al 100% en hexanos) se obtiene la 3-hidroxi-3-metil-l- ( 3-nitro-pirazol-1-il ) -butan-l-ona (101 mg, 27%) en forma de aceite transparente: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.42 (6H, s), 3.41 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.8 Hz) , 8.34 (1H, d, J = 2.8 Hz) . Se disuelve la hidroxi-3-metil-l- ( 3-nitro-pirazol-1-il ) -butan-l-ona (101 mg, 0.47 mmoles) en acetato de etilo (8 mi) . A esta mezcla se le añade paladio, al 10% en peso sobre carbón en polvo, húmedo (-50 mg) . Se carga el frasco con hidrógeno gaseoso (desde un globo) y se agita la mezcla a °C durante 16 h. Se filtra la mezcla a través de un cartucho de Celite y se concentra con vacío, obteniéndose como producto deseado un aceite amarillo-anaranjado, la l-(3-amino-pirazol-l-il ) -3-hidroxi-3-metil-butan-l-ona (87 mg, 99%), ESI-LRMS m/e calculado para el C8Hi3N302 [M+] = 183.10; encontrado= 184.3 [M+H+] , 367.2 [2M+H+] . Se disuelve la trifenilfosfina (186 mg, 0.71 mmoles) en cloruro de metileno (3 mi) y se enfría a 0°C. A esta solución se le añade la N-bromosuccinimida (143 mg, 0.81 mmoles) y se agita a 0°C hasta que se disuelve por completo y adquiere un ligero color púrpura. Entonces se le añade el ácido 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 157 mg, 0.47 mmoles) y se agita a 0°C durante 15 min, se calienta a 25°C y se agita durante 30 min. Se enfría la mezcla de reacción a 0°C y se le añade una solución combinada de 1- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -3-hidroxi-3-metil-butan-l-ona (87 mg, 0.47 mmoles) y 2,6-lutidina (0.165 mi, 1.42 mmoles) en cloruro de metileno (4 mi) . Se continúa la agitación de la mezcla a 0°C durante 30 min y después a 25°C durante 3 h. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 mi), se lava con agua (3 x 20 mi) y una solución acuosa saturada de salmuera (2 x 20 mi) . Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; acetato de etilo al 40% en hexanos) se eluyen simultáneamente el producto deseado y una impureza. Mediante purificación ulterior por cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µ??; acetato de etilo al 20% en cloruro de metileno) se obtiene la 2-(R)-(3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- ( 3-hidroxi-3-metil-butiril ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida (28 mg, 12%) en forma de polvo blanco. ESI-LRMS m/e calculado para el C23H30CIN3O5S [M+] = 495.2; encontrado= 496.2 [M+H+] , = 478.0 [M-H20 + H+] , = 396.0 [M - COCH2C(CH3)2OH] ; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.07-1.23 (m, 2 H, CH2), 1.37 (s, 6 H, 2 x CH3) , 1.44-1.98 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.09-2.32 (m, 1 H, CH), 3.23 (AB, Jgem = 17.4 Hz, 2 H, CH2) , 3.27 (s, 3 H, S02CH3) , 3.64 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, CH) , 7.02 (d, J = 2.9 Hz, 1 H, Ar) , 7.47 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.60 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 8.08 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.14 (d, J = 2.9 Hz, 1 H, Ar) , 8.46 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 38 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- ( l-etil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida disuelve el nitro-lH-pirazol (obtenido Ejemplo 3, 100 mg, 0.89 mmoles) en N, N-dimetilformamida anhidra (4 mi) y se le añade con agitación en atmósfera de nitrógeno una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (42 mg, 1.06 mmoles). Una vez ha cesado la efervescencia, se agita la mezcla durante 10 min más y después se le añade el bromoetano (79 µ?, 1.06 mmoles) . Se continúa la agitación de la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 4 h. Se guarda la mezcla a -25°C durante 16 h. Se diluye la solución con acetato de etilo (30 mi), se lava con agua (2 x 10 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (10 mi) , se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de acetato de etilo al 25% en hexanos a acetato de etilo al 75% en hexanos) se obtiene el 3-nitro-l-etil-lH-pirazol (85 mg, 57%) en forma de aceite transparente.. Se disuelve el 3-nitro-l-etil-lH-pirazol (85 mg, 0.60 mmoles) en acetato de etilo (3 mi) y se le añade metanol (3 mi) . A esta mezcla se le añade paladio al 10% sobre carbón activo húmedo (~50 mg) . Se carga el frasco con hidrógeno gaseoso (desde un globo) y se agita la mezcla a 25°C durante 16 h. Se filtra la mezcla a través de un cartucho de Celite y se concentra con vacío, obteniéndose la l-etil-lH-pirazol-3-ilamina (59 mg, 88%) en forma de aceite dorado: ESI-LRMS m/e calculado para C5H9N3 [M+] = 111.08; encontrado^ 112.4 [M+H+] . Se disuelve el ácido 2 (R) - ( 3-cloro-4 -metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 175 mg, 0.53 mmoles) en cloruro de metileno y se le añade una. solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (193 mg, 0.58 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 1 h. Se enfria la mezcla de reacción a 0°C en atmósfera de nitrógeno y se le añade por goteo la 2,6-lutidina (142 µ?, 1.22 mmoles). La mezcla de reacción adquiere un color marrón dorado, se retira el baño de hielo y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 25°C durante 30 min. Se disuelve la 1-etil-lH-pirazol-3-ilamina (59 mg, 0.51 mmoles) en cloruro de metileno y se añade por goteo a la mezcla de reacción. Se continúa agitando la solución a 25°C durante 16 h. Se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno, se lava con agua y una solución acuosa saturada de salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de acetato de etilo al 10% en hexanos a acetato de etilo al 70% en hexanos) se obtiene la 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- ( 1-etil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida en forma de polvo blanco (139 mg, 62%). ESI- LRMS m/e calculado para el C20H26CIN3O3S [M+] = 423.1; encontrado= 424.1 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz , CDC13) d ppm = 1.07-1.21 (m, 2 H, CH2) , 1.44 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH3) , 1.47-1.96 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.16-2.29 (m, 1 H, CH) , 3.26 (s, 3 H, SO2CH3) , 3.53 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, CH) , 4.03 (q, J = 7.3 Hz, 2H, NCH2), 6.64 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, Jo = 8.1, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.59 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.94 (s, 1 H, H) , 8.08 (d, Jo = 8.1 Hz, 1 H, Ar) . Ejemplo 39 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- ( l-butil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida Se disuelve el 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 100 mg, 0.89 mmoles) en N, N-dimetilformamida anhidra (4 mi) y se le añade con agitación en atmósfera de nitrógeno una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (42 mg, 1.06 mmoles). Una vez ha cesado la efervescencia, se agita la mezcla de reacción durante 10 min más y después se le añade el 1-yodo-butano (121 µ?, 1.06 mmoles) . Se continúa la agitación de la mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno durante 4 h. Se guarda la mezcla de reacción a -25°C durante 16 h. Se diluye la solución con acetato de etilo (30 mi), se lava con agua (2 x 10 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (10 mi) , se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de acetato de etilo al 25% en hexanos a acetato de etilo al 75% en hexanos) se obtiene el 3-nitro-l-butil-lH-pirazol (111 mg, 62%) en forma de aceite transparente. Se disuelve el 3-nitro-l-butil-lH-pirazol (111 mg, 0.66 mmoles) en acetato de etilo (3 mi) y se le añade metanol (3 mi) . A la mezcla de reacción se le añade paladio al 10% sobre carbón activo húmedo (~50 mg) . Se carga el frasco con hidrógeno gaseoso (desde un globo) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 16 h. Se filtra la mezcla de reacción a través de un cartucho de Celite y se concentra con vacío, obteniéndose la l-butil-lH-pirazol-3-ilamina (82 mg, 90%) en forma de aceite dorado: ESI-LRMS m/e calculado para el C7Hi3N3 [M+] = 139.12; encontrado= 140.3 [ +H+] . Se disuelve el ácido 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 194 mg, 0.59 mmoles) en cloruro de metileno y se le añade una solución 2.0 M de clo-ruro de oxalilo en cloruro de metileno (214 mg, 0.65 mmoles).

Se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 1 h. Se enfria la mezcla de reacción a 0°C en atmósfera de nitrógeno y se le añade por goteo la 2,6-lutidina (157 µ?, 1.36 mmoles). La mezcla de reacción adquiere un color marrón dorado, se retira el baño de hielo y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 25°C durante 30 min. Se disuelve la 1-butil-lH-pirazol-3-ilamina (82 mg, 0.59 mmoles) en cloruro de metileno y se añade por goteo a la mezcla de reacción. Se continúa agitando la solución a 25°C durante 15 h. Se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno, se lava con agua y una solución acuosa saturada de salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de acetato de etilo al 10% en hexanos a acetato de etilo al 70% en hexanos) se obtiene la 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- ( l-butil-lH-pirazol-3-il) -propionamida (150 g, 56%) en forma de polvo blanco: ESI-LRMS m/e calculado para el C22H30CIN3O3S [M+] = 451.17; encontrado= 452.3 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm = 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH3) , 1.07-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.25-1.37 (m, 2 H, CH2) , 1.45-1.96 (m, 10 H, 5 x CH2) , 2.12-2.31 (m, 1 H, CH) , 3.26 (s, 3 H, S02CH3) , 3.53 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, CH) , 3.96 (t, J = 7.1 Hz, 2H, NCH2), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.45 (dd, Jo = 8.1, Jm = 1.8 Hz, 1 H, Ar) , 7.58 (d, Jm = 1.8 Hz, 1 H, Ar) , 7.85 (s, 1 H, NH) , 8.08 (d, Jo = 8.1 Hz, 1 H, Ar) . Ejemplo 40 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- ( l-hexil-lH-pirazol-3-il) -propionamida Se disuelve el 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 100 mg, 0.89 mmoles) en N, N-dimetilformamida anhidra (4 mi) y se le añade con agitación en atmósfera de nitrógeno una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (42 mg, 1.06 mmoles). Una vez ha cesado la efervescencia, se agita la mezcla de reacción durante 10 min más y después se le añade el 1-bromo-hexano (150 µ?, 1.06 mmoles) . Se continúa la agitación de la mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno durante 4 h. Se guarda la mezcla de reacción a -25°C durante 16 h. Se diluye la solución con acetato de etilo (30 mi), se lava con agua (2 x 10 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (10 mi), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de acetato de etilo al 25% en hexanos a acetato de etilo al 75% en hexanos) se obtiene el 3-nitro-l-hexil-lH-pirazol (118 mg, 56%) en forma de aceite transparente . Se disuelve el 3-nitro-l-hexil-lH-pirazol (118 mg, 0.60 mmoles) en acetato de etilo (3 mi) y se le añade el metanol (3 mi) . A la mezcla de reacción se le añade paladio al 10% sobre carbón activo húmedo (~50 mg) . Se carga el frasco con hidrógeno gaseoso (desde un globo) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 16 h. Se filtra la mezcla a través de un cartucho de Celite y se concentra con vacio, obteniéndose la l-hexil-lH-pirazol-3-ilamina (88 mg, 88%) en forma de aceite dorado: ESI-LRMS m/e calculado para el C9H1-7N3 [M+] = 167.15; encontrado= 168.4 [M+H+] . Se disuelve el ácido 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 174 mg, 0.53 mmoles) en cloruro de metileno y se le añade una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (191 mg, 0.58 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 1 h. Se enfria la mezcla de reacción a 0°C en atmósfera de nitrógeno y se le añade por goteo la 2,6-lutidina (140 µ?, 1.21 mmoles) . La mezcla de reacción adquiere un color marrón dorado, se retira el baño de hielo y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 25°C durante 30 min. Se disuelve la l-hexil-lH-pirazol-3-i lamina (88 mg, 0.53 mmoles) en cloruro de metileno y se añade por goteo a la mezcla de reacción. Se continúa agitando la solución a 25°C durante 16 h. Se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno, se lava con agua y una solución acuosa saturada de salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de acetato de etilo al 10% en hexanos a acetato de etilo al 70% en hexanos) se obtiene la 2-(R)-(3-cloro-4-metansulf onil-fenil) -3-ciclopentil-N- ( 1-hex i 1 - 1 H-p i r a z o 1 - 3 - i 1 ) -pr op i onami da en forma de polvo blanco (171 mg, 68%) . ESI-LRMS m/e calculado para el C24H34CIN3O3S [M+] = 479.2 ; encontrado^ 480.5 [M+H+ ] ; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H, CH3) , 1.08-1.21 (m, 2 H, CH2) , 1.24-1.37 (m, 6H, 3 x CH2) , 1.45-1.94 (m, 10 H, 5 x CH2) , 2.09-2.31 (m, 1 H, CH) , 3.26 (s, 3 H, S02CH3) , 3.53 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, CH) , 3.96 (t, J = 7.1 Hz, 2H, NCH2) , 6.63 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.45 (dd, Jo = 8.1, Jm = 1.8 Hz, 1 H, Ar) , 7.59 (d, Jm = I.8 Hz, 1 H, Ar) , 7.82 (s, 1 H, H) , 8.09 (d, Jo = 8.1 Hz, 1 H, Ar) .

Ejemplo 41 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- (l-octil-lH-pirazol-3-il) -propionamida Se disuelve el 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 100 mg, 0.89 mmoles) en N, -dimetilformamida anhidra (4 mi) y se le añade con agitación · en atmósfera de nitrógeno una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (42 mg, 1.06 mmoles). Una vez ha cesado la efervescencia, se agita la mezcla de reacción durante 10 min más y después se le añade el 1-bromo-octano (183 µ?, 1.06 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno durante 4 h. Se guarda la mezcla de reacción a -25°C durante 16 h. Se diluye la solución con acetato de etilo (30 mi), se lava con agua (2 x 10 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (10 mi), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de acetato de etilo al 25% en hexanos a acetato de etilo al 75% en hexanos) se obtiene el 3-nitro-l-octil-lH-pirazol (134 mg, 56%) en forma de aceite transparente . Se disuelve el 3-nitro-l-octil-lH-pirazol (134 mg, 0.60 mmoles) en acetato de etilo (3 mi) y se le añade metanol (3 mi). A la mezcla de reacción se le añade paladio al 10% sobre carbón activo húmedo (-50 mg) . Se carga el frasco con hidrógeno gaseoso (desde un globo) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 16 h. Se filtra la mezcla de reacción a través de un cartucho de Celite y se concentra con vacio, obteniéndose la l-octil-lH-pirazol-3-ilamina (48 mg, 41%) en forma de aceite dorado: ESI-LRMS m/e calculado para el C H2iN3 [M+] = 195.18; encontrado= 196.2 [M+H+] . Se disuelve el ácido 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 81 mg, 0.25 mmoles) en cloruro de metileno y se le añade una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (90 mg, 0.27 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 1 h. Se enfria la mezcla de reacción a 0°C en atmósfera de nitrógeno y se le añade por goteo la 2,6-lutidina (66 µ?, 0.57 mmoles) . La mezcla de reacción adquiere un color marrón dorado, se retira el baño de hielo y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 25°C durante 30 min. Se disuelve la l-octil-lH-pirazol-3-ilamina (48 mg, 0.25 mmoles) en cloruro de metileno y se añade por goteo a la mezcla de reacción . Se continúa agitando la solución a 25 ° C durante 16 h . Se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno , se lava con agua y una solución acuosa saturada de salmuera . Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico , se filtra y se concentra con vacio . Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de acetato de etilo al 10% en hexanos a acetato de etilo al 70% en hexanos) se obtiene la 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- (l-octil-lH-pirazol-3-il) -propionamida (76 mg, 61%) en forma de espuma blanca. ESI-LRMS m/e calculado para el C26H38CI 3O3S [M+] = 507.23; encontrado= 508.2 [M+H+] ; """H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 0. 88 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3) , 1.07-1.21 (m, 2 H, CH2) , 1.19-1.39 (m, 10H, 5 x CH2) , 1.42-1. 96 (m, 10 H, 5 x CH2) , 2. 14-2.30 (m, 1 H, CH) , 3.26 (s, 3 H, S02CH3) , 3.53 (t, J = 7. 6 Hz, 1 H, CH) , 3.96 (t, J = 7. 1 Hz, 2H, NCH2) , 6. 63 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.45 (dd, Jo = 8. 1, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.59 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.83 (s, 1 H, NH) , 8.09 (d, Jo = 8.1 Hz, 1 H, Ar) . Ej emplo 42 2- ( R) - ( 3-cloro-4 -metansulf onil-f enil ) -3-ciclopentil-N- ( l-iso-butil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida Se disuelve el 3-nitro-lH-pirazol ( obtenido en el Ejemplo 3, 100 mg, 0.89 minóles) en N, N-dimetilformamida anhidra (4 mi) y se le añade con agitación en atmósfera de nitrógeno una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (42 mg, 1.06 mmoles). Una vez ha cesado la efervescencia se agita la mezcla de reacción durante 10 min más y se le añade el l-bromo-2-metil-propano (115 µ?, 1.06 mmoles) . Se continúa la agitación de la mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno durante 4 h. Se guarda la mezcla de reacción a -25°C durante 16 h. Se diluye la solución con acetato de etilo (30 mi), se lava con agua (2 x 10 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (10 mi), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de acetato de etilo al 25% en hexanos a acetato de etilo al 75% en hexanos) se obtiene el 3-nitro-l-iso-butil-lH-pirazol (83 mg, 46%) en forma de polvo blanco . Se disuelve el 3-nitro-l-iso-butil-lH-pirazol (83 mg, 0.49 mmoles) en acetato de etilo (3 mi) y se le añade metanol (3 mi) . A la mezcla de reacción se le añade paladio al 10% sobre carbón activo húmedo (-50 mg) . Se carga el frasco con hidrógeno gaseoso (desde un globo) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 16 h. Se filtra la mezcla de reacción a través de un cartucho de Celite y se concentra con vacio, obteniéndose la l-iso-butil-lH-pirazol-3-ilamina (59 mg, 86%) en forma de aceite dorado: ESI-LRMS m/e calculado para el C7Hi3N3 [M+] = 139.1; encontrado= 140.3 [M+H+] . Se disuelve el ácido 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT O 2004/052869 Al, ejemplo 1, 140 mg, 0.42 mmoles) en cloruro de metileno y se le añade una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (154 mg, 0.47 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 1 h. Se enfria la mezcla de reacción a 0°C en atmósfera de nitrógeno y se le añade por goteo la 2,6-lutidina (113 µ?, 0.98 mmoles). La mezcla de reacción adquiere un color marrón dorado, se retira el baño de hielo y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 25°C durante 30 min. Se disuelve la l-iso-butil-lH-pirazol-3-ilamina (59 mg, 0.42 mmoles) en cloruro de metileno y se añade por goteo a la mezcla de reacción. Se continúa agitando la solución a 25°C durante 16 h. Se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno, se lava con agua y una solución acuosa saturada de salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de acetato de etilo al 10% en hexanos a acetato de etilo al 70% en hexanos) se obtiene la 2- (R) - (3-cloro-4- metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- ( 1-iso-butil-lH-pirazol- 3-il ) -propionamida (117 mg, 61%) en forma de espuma blanca. ESI-LRMS m/e calculado para el C22H30CIN3O3S [M+] = 451.2; encontrado= 452.2 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 0.89 (dd, J = 6.7, 2.2 Hz, 6H, 2 x CH3) , 1.06-1.20 (m, 2 H, CH2) , 1.44-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.07-2.31 (m, 1 H, CH) , 3.26 (s, 3 H, SQ2CH3) , 3.53 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H, NCH2) , 6.64 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.45 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.8 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm = 1.8 Hz, 1 H, Ar) , 7.80 (s, 1 H, NH) , 8.09 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) . Ejemplo 43 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ciclopentil-N- ( l-iso-pentil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida Se disuelve el 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 100 mg, 0.89 mmoles) en N, N-dimetilformamida anhidra (4 mi) y se le añade con agitación en atmósfera de nitrógeno una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (42 mg, 1.06 mmoles). Una vez ha cesado la efervescencia se agita la mezcla de reacción durante 10 min más y después se le añade el l-bromo-3-metil-butano (0.133 mi, 1.06 mmoles) . Se continúa la agitación de la mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno durante 4 h. Se guarda la mezcla de reacción a -25°C durante 16 h. Se diluye la solución con acetato de etilo (30 mi) , se lava con agua (2 x 10 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (10 mi), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de acetato de etilo al 25% en hexanos a acetato de etilo al 75% en hexanos) se obtiene el 3-nitro-l-iso-pentil-lH-pirazol (115 mg, 59%) en forma de aceite transparente. Se disuelve el 3-nitro-l-iso-pentil-lH-pirazol (115 mg, 0.63 mmoles) en acetato de etilo (3 mi) y se le añade metanol (3 mi) . A la mezcla de reacción se le añade paladio al 10% sobre carbón activo húmedo (-50 mg) . Se carga el frasco con hidrógeno gaseoso (desde un globo) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 16 h. Se filtra la mezcla de reacción a través de un cartucho de Celite y se concentra con vacío, obteniéndose la l-iso-pentil-lH-pirazol-3-ilamina (89 mg, 93%) en forma de aceite dorado: ESI-LR S m/e calculado para el C8Hi5N3 [ +] = 153.1; encontrado= 154.3 [M+H+] , Se disuelve el ácido 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 192 mg, 0.58 mmoles) en cloruro de metileno y se le añade una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (211 mg, 0.64 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 1 h. Se enfria la mezcla de reacción a 0°C en atmósfera de nitrógeno y se le añade por goteo la 2,6-lutidina (155 µ?, 1.34 mmoles). La mezcla de reacción adquiere un color marrón dorado, se retira el baño de hielo y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 25°C durante 30 min. Se disuelve la l-iso-pentil-lH-pirazol-3-ilamina (89 mg, 0.58 mmoles) en cloruro de metileno y se añade por goteo a la mezcla de reacción. Se continúa agitando la solución a 25°C durante 16 h. Se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno, se lava con agua y una solución acuosa saturada de salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de acetato de etilo al 10% en hexanos a acetato de etilo al 70% en hexanos) se obtiene la 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- ( 1-iso-pentil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida (153 mg, 57%) en forma de espuma blanca. ESI-LRMS m/e calculado para el C23H32CIN3O3S [M+] = 465.2; encontrado= 466.2 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 0.93 (t, J = 6.6 Hz, 6H, 2 x CH3) , 1.05-1.20 (m, 2 H, CH2) , 1.42-1.96 (m, 11 H, CH y 5 x CH2) , 2.14-2.34 (m, 1 H, CH) , 3.26 (s, 3 H, S02CH3) , 3.52 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, CH) , 3.96-4.02 (m, 2H, NCH2), 6.63 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.25 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.82 (s, 1 H, NH) , 8.08 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) . Ejemplo 44 4-{3- [2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -benzoato de metilo Se disuelve el 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 1.18 g, 10.44 mmoles) en N, N-dimetilformamida anhidra (15 mi) y se le añade con agitación en atmósfera de nitrógeno una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (500 mg, 12.53 mmoles) . Una vez ha cesado la efervescencia se agita la mezcla de reacción durante 25 min más, se enfria la mezcla de reacción a 0°C y se le añade el 4-bromometil-benzoato de metilo (2.63 g, 11.48 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno a 0°C durante 20 min. Se vierte la solución sobre agua-hielo; se forma un precipitado blanco que se recoge por filtración con vacio y se seca con vacio durante 16 h. Por recristalización en acetato de etilo al 20% en hexanos se obtiene el 4- ( 3-nitro-pirazol-l-ilmetil ) -benzoato de metilo (1.20 g, 44%), en forma de polvo blanco después de haberlo recogido y secado con vacio: ^-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 3.93 (3H, s) , 5.43 (2H, s) , 6.93 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.8 Hz) , 8.05 (2H, d, J = 8.4 Hz) . Se disuelve el 4- ( 3-nitro-pirazol-l-ilmetil ) -benzoato de metilo (1.20 g, 4.59 moles) en acetato de etilo (10 mi) y se le añade metanol (10 mi) . Se añade con agitación una suspensión de níquel Raney al 50% en agua (1 mi) y después la hidracina (1 mi). Se observa una efervescencia inmediata. Se continúa la agitación de la mezcla de reacción y el burbujeo durante 30 min. Se filtra la mezcla de reacción a través de un cartucho de Celite y se concentra con vacío, obteniéndose un aceite amarillo. Se recoge el aceite en acetato de etilo (100 mi), se lava con agua (2 x 20 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (20 mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío, obteniéndose el producto deseado, el 4- ( 3-amino-pirazol-l-ilmetil ) -benzoato de metilo (580 mg, 55%) en forma de polvo beige: ESI-LRMS m/e calculado para el Ci2Hi3N302 [M+] = 231.1; encontrado= 232.0 [M+H+] . Se disuelve la trifenilfosfina (310 mg, 1.18 mmoles) en cloruro de metileno (4 mi) y se enfría a 0°C. A esta solución se le añade la N-bromosuccinimida (238 mg, 1.34 mmoles) y se agita a 0°C hasta que se disuelve por completo y adquiere un ligero color púrpura. Después se añade el ácido 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1; 259 mg, 0.79 mmoles), se agita a 0°C durante 20 min, se calienta a 25°C y se agita durante 30 min más. Pasado este tiempo se añaden por goteo el 4- ( 3-amino-pirazol-l-ilmetil ) -benzoato de metilo (182 mg, 0.79 mmoles) y la 2,6-lutidina (274 µ?, 2.36 mmoles) en forma de solución en cloruro de metileno (4 mi) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 16 h. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (80 mi), se lava con agua (2 x 20 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (1 x 20 mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, obteniéndose un aceite anaranjado. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 120 g; de acetato de etilo al 20% en hexanos a acetato de etilo al 100% en hexanos) y posterior recristalización en acetato de etilo al 25% en hexanos se obtiene el producto deseado. Se realiza el mismo procedimiento de reacción multiplicando las cantidades por dos. Se reúnen los lotes y se obtiene el 4-{ 3- [2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -benzoato de metilo (840 mg, 65%) en forma de polvo beige: ESI-LRMS m/e calculado para el C27H30CIN3O5S [M+] = 543.2; encontrado= 544.5 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz , DMSO-d6) d ppm = 1.01-1.16 (m, 2 H, CH2) , 1.33-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2) , 1.99-2.19 (m, 1 H, CH) , 3.32 (s, 3 H, S02CH3) , 3.82 (s, 3 H, C02CH3), 3.84-3.92 (m, 1 H, CH) , 5.28 (s, 2H, NCH2 ) , 6.48 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.29 (d, Jo = 8.5 Hz, 2 H, Ar) , 7.55 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.65 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.90 (d, Jo = 8.5 Hz, 2 H, Ar) , 7.97 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 10.78 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 45 Ácido 4-{3- [2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -benzoico Se disuelve el 4-{ 3- [2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-1-ilmetil } -benzoato de metilo (obtenido en el Ejemplo 44, 840 mg, 1.54 mmoles) en dioxano (20 mi) y se le añade ácido clorhídrico acuoso 6.0 M (20 mi). Se calienta la mezcla de reacción a 80°C en un frasco sellado con agitación durante 8 h. Después de enfriar, se diluye la mezcla de reacción con agua (25 mi) y se extrae el producto con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacio, obteniéndose el producto deseado, el ácido 4- { 3- [2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -benzoico (328 mg, 40%) en forma de polvo blanco. ESI-LRMS m/e calculado para el C26H28C1N305S [M+] = 529.1; encontrado= 530.2 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz , DMSO-d6) d ppm = 1.01-1.13 (m, 2 H, CH2), 1.33-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2) , 1.94-2.19 (m, 1 H, CH) , 3.32 (s, 3 H, S02CH3), 3.83-3.93 (m, 1 H, CH) , 5.26 (s, 2H, NCH2), 6.47 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.26 (d, Jo = 8.4 Hz, 2 H, Ar) , 7.55 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.65 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.87 (d, Jo = 8.4 Hz, 2 H, Ar) , 7.97 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 10.78 (s, 1 H, NH), 12.88 (ancha s, 1H, C02H) . Ejemplo 46 4-{3-[2-(R)- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopenti1-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -benzamida Se suspende el ácido 4- { 3- [2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -benzoico (obtenido en el Ejemplo 45, 100 mg, 0.19 mmoles) en cloruro de metileno (1 mi), se le añade una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (100 µ?, 0.20 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 10 min. Se enfria la solución a 0°C y se le añade la 2,6-lutidina (44 µ?, 0.38 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 0°C durante 20 min. Se añade hidróxido amónico acuoso concentrado (4 gotas) . Se retira el baño de hielo y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 25°C durante 20 min. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (20 mi), se lava con agua (2 x 5 mi) , una solución acuosa saturada de salmuera (1 x 5 mi) , se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, obteniéndose una espuma beige. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µ??; de acetato de etilo al 40% en hexanos a acetato de etilo al 100% en hexanos) se obtiene la 4- { 3- [2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -benzamida (49 mg, 49%) en forma de polvo blanco mate. ESI-LRMS m/e calculado para el C26H29C1 404S [M+] = 528.16; encontrado= 529.19 [M+H+] ; """H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.05-1.20 (m, 2 H, CH2) , 1.35-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.11-2.26 (m, 1 H, CH) , 3.23 (s, 3 H, SO2CH3) , 3.65 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, CH) , 5.18 (s, 2H, NCH2) , 6.08 (ancha s, 2H, NH2) , 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, Ar) , 7.15 (d, Jo = 8.1 Hz, 2 H, Ar) , 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, Ar) , 7.43 (dd, Jo = 8.1, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.59 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.72 (d, Jo = 8.1 Hz, 2 H, Ar) , 7.98 (d, Jo = 8.1 Hz, 1 H, Ar), 8.79 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 47 4-{3- [2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3- ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -N- (3-metoxi- propil) -benzamida Se suspende el ácido 4-{3- [2- (R) - (3-cloro-4- metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l- ilmetil } -benzoico (obtenido en el Ejemplo 45, 40 mg, 0.08 mmoles) en cloruro de metileno (1 mi), se le añade una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (38 µ?, 0.08 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 20 min. Se enfria la solución a 0°C y se le añade la 2,6-lutidina (18 µ?, 0.15 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 0°C durante 20 min. Se añade la 3- metoxi-propilamina (10 µ?, 0.09 mmoles), se retira el baño de hielo y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 25°C durante 16 h. Se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (10 mi), se lava con agua (2 x 4 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (1 x 4 mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, obteniéndose una espuma beige. Por purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna: Thomson C18 ODSA, 5 mieras, 50 x 21.2 mm de diámetro interno; de acetonitrilo al 30% en agua a acetonitrilo al 100% en agua; caudal = 30 ml/min durante 15 min) y después mediante cromatografía de capa fina preparativa (gel de sílice 60 F254 de Merck, 500 m, 20 x 20 cm; acetato de etilo al 100%) se obtiene la 4-{3-[2-(R)-(3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -N- (3-metoxi-propil) -benzamida (21 mg, 46%) en forma de polvo blanco. ESI-LRMS m/e calculado para el C3oH37Cl 405S [M+] = 600.22; encontrado= 601.47 [M+H+]; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm * 1.07-1.23 (m, 2 H, CH2) , 1.45-1.98 (m, 10 H, 5 x CH2) , 2.12-2.31 (m, 1 H, CH) , 3.26 (s, 3 H, S02CH3), 3.39 (s, 3 H, OCH3) , 3.51-3.70 (m, 5 H, 2 x CH2 y CH) , 5.20 (s, 2H, NCH2), 6.74 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 6.97 (ancha m, 1H, H) , 7.18 (d, Jo = 8.1 Hz, 2 H, Ar), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.44 (dd, Jo = 8.1, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.59 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.71 (d, Jo = 8.1 Hz, 2 H, Ar), 8.07 (d, Jo = 8.1 Hz, 1 H, Ar) , 8.16 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 48 4-{ 3- [2- (R) - (3-cloro-4 -metansulfonil-fenil) -3-ciclopenti1-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -N- ( 3-hidroxi-propil ) -benzamida suspende el ácido 4- { 3- [2- (R) - ( 3-cloro-4 metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-1-ilmetil } -benzoico (obtenido en el Ejemplo 45, 40 mg, 0.08 mmoles) en cloruro de metileno (1 mi), se le añade una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (38 µ?, 0.08 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 20 min. Se enfria la solución a 0°C y se le añade la 2,6-lutidina (18 µ?, 0.15 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 0°C durante 20 min. Se añade el 3-amino-propan-l-ol (7 µ?, 0.09 mmoles), se retira el baño de hielo y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 25°C durante 16 h. Se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (10 mi) , se lava con agua (2 x 4 mi) , una solución acuosa saturada de salmuera (1 x 4 mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, obteniéndose una espuma beige. Por purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna: Thomson C18 ODSA, 5 mieras, 50 x 21.2 mm de diámetro interno; de acetonitrilo al 30% en agua a acetonitrilo al 100% en agua; caudal = 30 ml/min durante 15 min) y posterior cromatografía de capa fina preparativa (gel de sílice 60 F254 de Merck, 500 m, 20 x 20 cm; acetato de etilo al 100%) se obtiene la 4- { 3- [2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-1-ilmetil}-N- (3-hidroxi-propil) -benzamida (14 mg, 32%) en forma de sólido ceroso blanco: ESI-LRMS m/e calculado para el C29H35CIN4O5S [M+] = 586.2; encontrado= 587.29 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz , CDC13) d ppm = 1.08-1.22 (m, 2 H, CH2) , 1.43-1.93 (m, 10 H, 5 x CH2) , 2.15-2.31 (m, 1 H, CH) , 3.26 (s, 3 H, S02CH3) , 3.57-3.67 (m, 3 H, CH2 y CH) , 3.73 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2) , 5.18 (s, 2H, NCH2) , 6.74 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 6.82 (ancha m, 1H, NH) , 7.12 (d, Jo = 8.1 Hz, 2 H, Ar) , 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.43 (dd, Jo = 8.1, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.67 (d, Jo = 8.1 Hz, 2 H, Ar) , 8.04 (d, Jo = 8.1 Hz, 1 H, Ar) , 8.32 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 49 4-{ 3- [2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopenti1-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -N- ( 3-dimetilamino-propil ) -benzamida Se suspende el ácido 4- { 3- [2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-1-ilmetil } -benzoico (obtenido en el Ejemplo 45, 40 mg, 0.08 mmoles) en cloruro de metileno (1 mi), se le añade una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (38 µ?, 0.08 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 20 min. Se enfria la solución a 0°C y se le añade la 2,6-lutidina (18 µ?, 0.15 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 0°C durante 20 min. Se añade la N, N-di-metil-3-amino-propil-amina (12 µ?, 0.09 mmoles) , se retira el baño de hielo y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 25°C durante 16 h. Se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (10 mi) , se lava con agua (2 x 4 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (1 x mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, obteniéndose una espuma beige. Por purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna: Thomson C18 ODSA, 5 mieras, 50 x 21.2 mm de diámetro interno; de acetonitrilo al 30% en agua a acetonitrilo al 100% en agua; caudal = 30 ml/min durante 15 min) y posterior cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µ??; hidróxido amónico al 0.5% en metanol) se obtiene la 4- { 3- [2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -N- ( 3-dimetilamino-propil ) -benzamida (3 mg, 6.5%) en forma de aceite transparente: ESI-LRMS m/e calculado para el C3iH4oClN504S [M+] = 613.25; encontrado= 614.21 [M+H+] ; XH-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.08-1.24 (m, 2 H, CH2) , 1.44-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10-2.32 (m, 3 H, CH) , 2.78 (s, 6H, 2 x NCH3) , 3.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H, NCH2) , 3.25 (s, 3 H, S02CH3) , 3.56-3.66 (m, 2 H, CH2) , 3.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H, CH) , 5.15 (s, 2H, NCH2) , 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.13 (d, Jo = 8.1 Hz, 2 H, Ar) , 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.49 (dd, Jo = 8.1, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.65 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.91 (d, Jo = 8.1 Hz, 2 H, Ar) , 8.05 (d, Jo = 8.1 Hz, 1 H, Ar) , 8.37 (ancha m, 1H, NH) , 8.59 (s, 1 H, NH) .

Ejemplo 50 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- ( 3-hidroxi-3-metil-butil ) -lH-pirazol-3-il] -propionamida disuelve el 3-nitro-lH-pirazol (obtenido Ejemplo 3, 1.00 g, 8.85 mmoles) en N, -dimetilformamida anhidra (10 mi) y se le añade con agitación en atmósfera de nitrógeno una dispersión de hidruro sódico al 50% en aceite mineral (390 mg, 9.74 mmoles). Una vez ha cesado la efervescencia se agita la mezcla de reacción durante 10 min más y se le añade el l-bromo-3-metil-but-2-eno (1.33 g, 9.00 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno durante 20 min. Se diluye la solución con acetato de etilo (200 mi) , se lava con agua (2 x 75 mi) , una solución acuosa saturada de salmuera (75 mi), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µ??; de acetato de etilo al 5% en hexanos a acetato de etilo al 20% en hexanos) se obtiene el 1- ( 3-metil-but-2-enil ) -3-nitro-lH-pirazol (1.29 g, 81%) en forma de aceite amarillo: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.79 (3H, s), 1.83 (3H, s), 4.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.45 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.88 (1H, s) , 7.43 (1H, s) . Se disuelve el 1- (3-metil-but-2-enil) -3-nitro-lH-pirazol (1.29 g, 7.13 mmoles) en dioxano (30 mi). Se añade por goteo y con agitación una solución que contiene ácido sulfúrico concentrado al 50% en agua (3 mi) . Se calienta la mezcla de reacción a 85°C con agitación durante 12 h. Se diluye la mezcla de reacción con agua (50 mi) y se extrae el producto con acetato de etilo (3 x 60 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentra con vacio, formándose un aceite. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 m; de acetato de etilo al 15% en hexanos a acetato de etilo al 100% en hexanos) se obtiene el 2-metil-4- (3-nitro-pirazol-l-il) -butan-2-ol (608 mg, 43%) en forma de aceite viscoso dorado: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm = 1.30 (6H, s), 1.54 (1H, bs), 2.11-2.15 (2H, m) , 4.36-4.39 (2H, m) , 6.87 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.8 Hz) . Se disuelve el 2-metil-4- ( 3-nitro-pirazol-l-il ) -butan-2-ol (601 mg, 3.02 mmoles) en acetato de etilo (5 mi) y se le añade metanol (5 mi) . Se le añade con agitación una suspensión de níquel Raney al 50% en agua (1 mi) y después la hidracina (500 µ?). Se observa una efervescencia inmediata.

Se agita la mezcla de reacción durante 20 min. Se filtra la mezcla de reacción a través de un cartucho de Celite y se concentra con vacio el liquido filtrado, obteniéndose un aceite amarillo. Se disuelve el aceite en acetato de etilo (25 mi) y se lava con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) . Se reúnen las fases acuosas, se extraen de nuevo con acetato de etilo (3 x 25 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se filtran en un cartucho de gel de sílice, eluyendo con un exceso de acetato de etilo y después concentrando con vacío el líquido filtrado, de este modo se obtiene el producto deseado, el 4- (3-amino-pirazol-l-il) -2-metil-butan-2-ol (442 mg, 86%) en forma de aceite amarillo: ESI-LRMS m/e calculado para el C8Hi5N30 [M+] = 169.12; encontrado= 170.3 [M+H+] , 152.3 [M-H20+H+] , 339.4 [2M+H+] . Se suspende el ácido 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 825 mg, 2.50 inmoles) en cloruro de metileno (12.5 mi), se le añade una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (1.25 mi, 2.5 minóles) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 10 min. Se enfría la solución a 0°C y se le añade la 2,6-lutidina (582 µ?, 5.00 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 0°C durante 10 mih. Se disuelve el 4- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -2-metil-butan-2-ol (424 mg, 2.50 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) y se añade por goteo a la mezcla de reacción. Se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 0°C durante 10 min. Se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (50 mi) , se lava con agua (15 mi) , una solución acuosa saturada de salmuera (10 mi) , una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico (10 mi) , se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío, obteniéndose un aceite amarillo. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µp\; acetato de etilo al 35% en cloruro de metileno) se obtiene la 2 - ( R ) - ( 3 - el o ro - 4 -metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- (3-hidroxi-3-me t i 1 -but i 1 ) - 1 H-p i ra z ol - 3 - i 1 ] -pr opi onami da (653 mg, 54%) en forma de sólido espumoso blanco. ESI-LRMS m/e calculado para el C23H32CIN3O4S [M+] = 481.18; encontrado= 482.35 [M+H+], = 464.22 [M-H20+H+] ; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm = 1.09-1.23 (m, 2 H, CH2) , 1.29 (s, 6H, 2 x CH3) , 1.46-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2) , 1.94-2.04 (m, 2 H, CH2) , 2.18-2.29 (m, 1 H, CH) , 3.28 (s, 3 H, S02CH3) , 3.55 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, CH) , 3.00-4.25 (m, 2H, NCH2), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.47 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.61 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 8.10 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 8.12 (s, 1 H, NH) .

Ejemplo 51 2- (R) - (3-cloro-4-rhetansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- ( 3-metil-but-2-enil ) -lH-pirazol-3-il] -propionamida disuelve el 3-nitro-lH-pirazol (obtenido Ejemplo 3, 270 mg, 2.39 mmoles) en N, -dimetilformamida anhidra (3 mi) y se le añade con agitación en atmósfera de nitrógeno una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (116 mg, 2.90 mmoles). Una vez ha cesado la efervescencia se agita la mezcla de reacción durante 10 min más y se le añade el l-bromo-3-metil-but-2-eno (390 mg, 2.60 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Se diluye la solución con acetato de etilo (75 mi), se lava con agua (2 x 25 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (25 mi) , se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µ??; acetato de etilo al 20% en hexanos) se obtiene el l-(3-metil-but-2-enil ) -3-nitro-lH-pirazol (340 mg, 79%) en forma de aceite amarillo: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.79 (3H, s), 1.83 (3H, s), 4.80 (2H, d, J = 7.2 Hz) , 5.45 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.88 (1H, s), 7.43 (1H, s) . Se disuelve el 1- ( 3-metil-but-2-enil ) -3-nitro-lH-pirazol (175 mg, 0.97 mmoles) en metanol (2 mi) y se le añade acetato de etilo (2 mi) . Se añade con agitación una suspensión de níquel Raney al 50% en agua (500 µ?) y después la hidracina (500 µ?) . Se observa una efervescencia inmediata. Se continúa la agitación de la mezcla de reacción y el burbujeo durante 30 min. Se filtra la mezcla de reacción a través de un cartucho de Celite y se concentra con vacío, obteniéndose un aceite. Se recoge el aceite en acetato de etilo (40 mi), se lava con agua (2 x 10 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (10 mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío, obteniéndose el producto deseado, la 1- ( 3-metil-but-2-enil ) -lH-pirazol-3-ilamina (86 mg, 59%) en forma de aceite amarillo. ESI-LRMS m/e calculado para el C8Hi3N3 [ +] = 151.11; encontrado= 152.2 [M+H+] . Se disuelve la trifenilfosfina (224 mg, 0.85 mmoles) en cloruro de metileno (3 mi) y se enfría a 0°C. A esta solución se le añade la N-bromosuccinimida (172 mg, 0.97 mmoles) y se agita a 0°C hasta que se disuelve por completo y adquiere un ligero color púrpura. Entonces se añade el ácido 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT O 2004/052869 Al, ejemplo 1; 188 mg, 0.57 mmoles), se agita a 0°C durante min, se calienta a 25°C y se agita durante 30 min más. Pasado este tiempo se añaden la 1- ( 3-metil-but-2-enil ) -1H-pirazol-3-ilamina (86 mg, 0.57 mmoles) y la 2,6-lutidina (198 µ?, 1.71 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 16 h. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 mi), se lava con agua (2 x 15 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (1 x 15 mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, obteniéndose un aceite anaranjado. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de acetato de etilo al 20% en hexanos a acetato de etilo al 100% en hexanos) y posterior cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de acetato de etilo al 0% en cloruro de metileno a acetato de etilo al 20% en cloruro de metileno) se obtiene la 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- ( 3-metil-but-2-enil ) -lH-pirazol-3-il] -propionamida (103 mg 39%) en forma de polvo blanco mate. ESI-LRMS m/e calculado para el C23H30CIN3O3S [M+] = 463.17; encontrado= 464.23 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.06-1.23 (m, 2 H, CH2) , 1.46-1.93 (m, 8 H, 4 x CH2) , 1-76 (s, 3H, CH3) , 1.80 (s, 3H, CH3) , 2.05-2.35 (m, 1 H, CH) , 3.28 (s, 3 H, SO2CH3) , 3.53 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, CH) , 4.59 (d, J = 7.1 Hz, 2H, NCH2) , 531-5.43 (m, 1H, vinílico) , 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.46 (dd, Jo = 8.1, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.59 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.83 (s, 1 H, NH) , 8.10 (d, Jo = 8.1 Hz, 1 H, Ar) . Ejemplo 52 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- (4-hidroxi-but-2-inil) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida Se disuelve el 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 1.30 g, 11.50 mmoles) en N, -dimetilformamida (20 mi) y se enfria a 0°C. Se añade en porciones una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (552 mg, 13.80 mmoles), se retira el baño de hielo y se continúa la agitación de la mezcla de reacción durante 20 min. Se disuelve el 1 , 4-dicloro-but-2-ino (2.83 g, 23.00 mmoles) en N, N-dimetilformamida (5 mi) y se enfria a 0°C. Se añade por goteo a 0°C y con agitación la solución de 3-nitro-lH-pirazol a la solución del 1 , 4-dicloro-but-2-ino . Se retira, el baño de hielo y se continúa la agitación de la mezcla de reacción durante 20 min. Se diluye la solución con acetato de etilo (400 mi), se lava con agua (2 x 200 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (2 x 100 mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, obteniéndose un aceite amarillo. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µt?; acetato de etilo al 40% en hexanos) se obtiene el l-(4-cloro-but-2-inil ) -3-nitro-lH-pirazol (682 mg, 30%) en forma de aceite amarillo que eventualmente puede solidificar: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 4.18 (2H, t, J = 2.0 Hz), 5.08 (2H, t, J = 2.0 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.70 (2H, d, J = 2.4 Hz) . Se disuelve el 1- (4-cloro-but-2-inil) -3-nitro-lH-pirazol (300 mg, 1.50 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi) y N, N-dimetilformamida (6 mi). Se añade una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico (8 mi) y se calienta la solución a 100°C con agitación durante 36 h en un frasco sellado. Se diluye la solución con acetato de etilo (100 mi), se lava con agua (2 x 50 mi) , una solución acuosa saturada de salmuera (2 x 25 mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío, obteniéndose un sólido ceroso amarillo. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de acetato de etilo al 15% en hexanos a acetato de etilo al 100% en hexanos) se obtiene el 4- ( 3-nitro-pirazol-l-il ) -but-2-in-l-ol (166 mg, 61%) en forma de sólido blanco mate: 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm = 4.12 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.23 (2H, s) , 7.06 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.08 (2H, d, J = 3.6 Hz) .

Se ponen en contacto el 4- (3-nitro-pirazol-l-il) -but-2-in-l-ol (166 mg, 0.91 mmoles) y polvo de hierro (250 mg, 4.47 mmoles), se suspenden en etanol (5.5 mi) y se vierten sobre una solución acuosa saturada de cloruro amónico (3.3 mi). Se calienta la mezcla de reacción a 105°C con agitación durante 2 h en un frasco sellado. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 mi), se lava con agua (2 x 50 mi) , una solución acuosa saturada de salmuera (2 x 25 mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, obteniéndose un sólido blanco mate. Se disuelve el sólido en cloruro de metileno y se filtra a través de un cartucho de gel de sílice 60 de Merck, 40-63 MI, eluyendo con acetato de etilo, de este modo se obtiene el producto deseado, el 4- (3-amino-pirazol-l-il ) -but-2-in-l-ol (110 mg, 91%) en forma de sólido blanco mate: ESI-LRMS m/e calculado para el C7H9N30 [M+] = 151.07; encontrado= 152.3 [M+H+] , 303.1 [2M+H+] . Se suspende el ácido 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 241 mg, 0.73 mmoles) en cloruro de metileno (3.6 mi), se añade una solución 2.0 de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (364 µ?, 0.73 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 10 min. Se enfría la solución a 0°C y se le añade 2,6-lutidina (170 µ?, 1.46 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 0°C durante 15 min. Se disuelve el 4- (3-amino-pirazol-l-il) -but-2-in-l-ol (110 mg, 0.73 mmoles) en cloruro de metileno (3.6 mi) y se añade por goteo a la mezcla de reacción. Se retira el baño de hielo y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 25°C durante 30 min. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 mi), se lava con agua (2 x 15 mi), una solución acuosa 1.0 de ácido clorhídrico (10 mi) , una solución acuosa saturada de salmuera (10 mi), se seca con sulfato magnésico y se concen-tra con vacío, obteniéndose una espuma anaranjada. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de acetato de etilo al 5% en cloruro de metileno a acetato de etilo al 100% en cloruro de metileno) se obtiene la 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- (4-hidroxi-but-2-inil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida (92 mg, 27%) en forma de espuma blanca. ESI-LRMS m/e calculado para el C22H26C1N304S [M+] = 463.1; encontrado= 464.1 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.06-1.24 (m, 2 H, CH2) , 1.44-1.95 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.10-2.37 (m, 1 H, CH) , 3.27 (s, 3 H, S02CH3) , 3.56 (t, J = 7.4 Hz, 1 H, CH) , 4.31 (t, J = 1.7 Hz, 2H, OCH2) , 4.82 (t, J = 1.7 Hz, 2H, NCH2), 6.72 (d, Jo = 2.3, 1 H, Ar) , 7.43 (d, Jo = 2.3, 1 H, Ar), 7.46 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.4 Hz, 1 H, Ar) , 7.59 (d, Jm = 1.4 Hz, 1 H, Ar) , 8.08 (ancha s, 1 H, H) , 8.09 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) . Ejemplo 53 N- [1- (4-amino-but-2-inil) -lH-pirazol-3-il ] -2- (R) -( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionamida Se mezclan el but-2-ino-l , 4-diol (8.78 g, 102 mmoles) , ftalimida (5.00 g, 33.98 mmoles) y la trifenilfosfina (8.91 g, 33.98 mmoles), se disuelven en tetrahidrofurano (165 mi) y después se enfrian a 0°C. Se les añade por goteo, con agitación, el azodicarboxilato de diisopropilo (10 mi, 50.97 mmoles). Se retira el baño de hielo y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 25°C durante 16 h. Se concentra la mezcla de reacción con vacio, obteniéndose un aceite viscoso dorado. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µp?; de acetato de etilo al 10% en hexanos a acetato de etilo al 50% en hexanos) se obtiene la 2- ( 4-hidroxi-but-2-inil ) -isoindol-1.3-diona (2.83 g, 39%) en forma de polvo blanco: ESI-LRMS m/e calculado para el Ci2H9N03 [M+] = 215.1; encontrado= 216.3 [M+H+] , 431.6 [2M+H+] . Se mezclan la 2- (4-hidroxi-but-2-inil) -isoindol-1.3-diona (1.29 g, 6.00 mmoles), el 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 655 mg, 5.80 mmoles) y la trifenilfosfina (1.57 g, 6.00 mmoles), se disuelven en tetrahidrofurano (30 mi) y se enfrian a 0°C. Se les añade por goteo, con agitación, el azodicarboxilato de diisopropilo (1.77 mi, 9 mmoles). Se retira el baño de hielo y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 25°C durante 1 h. En tal momento ha precipitado el producto deseado. Se recoge el precipitado por filtración con vacio, después se enjuaga con tetrahidrofurano (2 x 10 mi) y se seca con vacio durante 2 h, obteniéndose la 2- [ 4- ( 3-nitro-pirazol-l-il ) -but-2-inil ] -iso-indol-1.3-diona (1.54 g, 86%) en forma de polvo blanco: ESI-LRMS m/e calculado para el C15H10N4O [M+] = 310.07; encontrado= 311.17 [M+H+] , 621.20 [2M+H+] . Se disuelve la 2- [ 4- ( 3-nitro-pirazol-l-il ) -but-2-inil ] -isoindol-1.3-diona (1.00 g, 3.23 mmoles) en etanol (5 mi) y se le añade la hidracina monohidratada (158 µ?, 3.23 mmoles) . Se calienta la solución a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 30 min. Al enfriar precipita un producto secundario, la 2 , 3-dihidro-ftalazina-1 , 4-diona . Se filtra la mezcla de reacción y se enjuaga con etanol (2 x 3 mi) . Se concentra con vacio el liquido filtrado, obteniéndose un aceite viscoso amarillo. Se disuelve el aceite en tetrahidrofurano (15 mi), se le añaden bicarbonato sódico sólido (756 mg, 9.00 mmoles) y dicarbonato de di-ter-butilo (775 mg, 3.55 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 4 h. Se filtra el bicarbonato sódico y se concentra el liquido filtrado con vacío, formándose un aceite viscoso. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µ?t?; de acetato de etilo al 15% en hexanos a acetato de etilo al 50% en hexanos) se obtiene el [4- ( 3-nitro-pirazol-l-il ) -but-2-inil ] -carbamato de ter-butilo (423 mg, 47%) en forma de sólido ceroso blanco: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.45 (9H, s), 3.98 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.76-4.86 (1H, bs), 5.01 (2H, t, J = 2.0 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz) . Se disuelve el [4- (3-nitro-pirazol-l-il) -but-2-inil] -carbamato de ter-butilo (423 mg, 1.51 mmoles) en etanol (8 mi) . Se añade polvo de hierro (420 mg, 7.51 mmoles) y después una solución acuosa saturada de cloruro amónico (5.5 mi) . Se calienta la mezcla de reacción a 105°C agitándola en un frasco sellado durante 45 min. Se enfría la mezcla de reacción, se diluye con acetato de etilo (400 mi), se lava con agua (2 x 200 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (100 mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío, obteniéndose el [ 4- ( 3-amino-pirazol-l-il) -but-2-inil] -carbamato de ter-butilo (258 mg, 68%) en forma de aceite amarillo. ESI-LRMS m/e calculado para el Ci2H18N402 [M+] 250.14; encontrado= 251.34 [M+H+] , 501.26 [2M+H+] .

Se disuelve el ácido 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 330 mg, 1.00 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi), se le añade una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (500 µ?, 1 mmoles) y se agita la solución a 25°C durante 15 min. Se enfria la solución a 0°C y se le añade por goteo la 2,6-lutidina (0.232 mi, 2 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 0°C durante 15 min. Se añade el [4- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -but-2-inil] -carbamato de ter-butilo (250 mg, 1.00 mmoles) a una solución en cloruro de metileno (5 mi), se retira el baño de hielo y se continúa agitando la solución a 25°C durante 25 min. Se diluye la solución con cloruro de metileno (50 mi), se lava con agua (2 x 25 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (1 x 20 mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, formándose una espuma amarilla. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µp?; de acetato de etilo al 20% en hexanos a acetato de etilo al 50% en hexanos) se obtiene el (4-{3-[2-(R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-il } -but-2-inil ) -carbamato de ter-butilo (246 mg, 44%) en forma de espuma blanca. ESI-LRMS m/e calculado para el C27H35CIN4O5S [M+] = 562.2; encontrado= 463.31 [M-Boc +H+] .

Se disuelve el ( 4- { 3- [2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-1- il } -but-2-inil ) -carbamato de ter-butilo (240 mg, 0.43 mmoles)- en cloruro de metileno (10 mi) y se le añade con agitación el ácido trifluoroacético (2 mi) . Se continúa la agitación de la mezcla de reacción durante 45 min. Se concentra la mezcla de reacción con vacio a 0°C, obteniéndose un aceite amarillo. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (200 mi), se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 50 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (50 mi) , se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, obteniéndose un aceite amarillo. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µp?; de metanol al 0% en "acetato de etilo a metanol al 10% en acetato de etilo) se obtiene la N- [1- ( -amino-but-2-inil ) -lH-pirazol-3-il ] -2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionamida (128 mg, 69%) en forma de aceite viscoso, débilmente amarillo. ESI-LRMS m/e calculado para el C22H27C1N403S [M+] = 462.2; encontrado= 463.2 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.03-1.21 (m, 2 H, CH2) , 1.38-1.82 (m, 8 H, 4 x CH2) , 1.98 (ancha s, 2H, NH2) , 2.05-2.24 (m, 1 H, CH) , 3.29 (t, J = 2.0 Hz, 2H, NCH2)., 3.33 (s, 3 H, S02CH3) , 3.86-3.95 (m, 1 H, CH) , 4.87 (t, J = 2.0 Hz, 2H, NCH2) , 6.44 (d, Jo = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.58 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.62 (d, Jo = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.68 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.99 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 10.81 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 54 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- (4-hidroxi-butil) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida Se disuelve el 4- ( 3-nitro-pirazol-l-il ) -but-2-in-l-ol (obtenido en el Ejemplo 52, 113 mg, 0.62 moles) en acetato de etilo (3 mi) y se le añade metanol (3 mi) . Se añade con agitación una suspensión de níquel Raney al 50% en agua (1.3 mi) y después la hidracina (400 mi). Se observa una efervescencia inmediata. Se continúa la agitación de la mezcla de reacción y el burbujeo durante 25 min. Se filtra la mezcla de reacción a través de un cartucho de Celite y se concentra con vacío, obteniéndose el 4- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -butan-l-ol (93 mg, 98%) en forma de aceite transparente: ESI-LRMS m/e calculado para el C7Hi3N30 [ +] = 155.11; encontrado= 156.32 [M+H+] . Se disuelve el ácido 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT O 2004/052869 Al, ejemplo 1, 200 mg, 0.61 mmoles) en cloruro de metileno (3 mi), se le añade una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (305 µ?, 0.61 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 20 min. Se enfria la solución a 0°C y se le añade la 2,6-lutidina (145 µ?, 1.22 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 0°C durante 20 min. Se añade el 4- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -butan-l-ol (93 mg, 0.61 mmoles), se retira el baño de hielo y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 25°C durante 45 min. Se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (10 mi), se lava con agua (2 x mi) , una solución acuosa saturada de salmuera (1 x 4 mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, formándose una espuma beige. Por purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna: Thomson C18 ODSA, 5 mieras, 50 x 21.2 mm de diámetro 'interno; de acetonitrilo al 30% en agua a acetonitrilo al 100% en agua; caudal = 30 ml/min durante 15 min) se obtiene la 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- ( -hidroxi-butil ) -1H-pirazol-3-il] -propionamida (35 mg, 12%) en forma de espuma blanca. ESI-LRMS m/e calculado para el C22H3oCl 304S [M+] = 467.2; encontrado= 468.0 [M+H+] , = 450.1 [M-H20+H+] ; """H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.06-1.23 (m, 2 H, CH2) , 1.45-1.99 (m, 12 H, 6 x CH2), 2.17-2.30 (m, 1 H, CH) , 2.71 (ancha s, 1H, OH), 3.26 (s, 3 H, S02CH3) , 3.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H, CH) , 3.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H, OCH2), 4.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H, NCH2), 6.70 (s, 1H, Ar) , 7.30 (s, 1 H, Ar) , 7.49 (d, Jo Hz, 1 H, Ar), 7.62 (s, 1 H, Ar) , 8.10 (d, Jo = 8.6 Hz, Ar) , 8.47 (ancha s, 1 H, NH) . Ejemplo 55 3-{ 3- [2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -benzoato metilo Se disuelve el 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 1.00 g, 8.84 mmoles) en N, -dimetilformamida anhidra (15 mi) y se le añade con agitación en atmósfera de nitrógeno una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (423 mg, 10.61 mmoles) . Una vez ha cesado la efervescencia se agita la mezcla de reacción durante 25 min más, se enfria la mezcla de reacción a 0°C y se le añade el 3-bromometil-benzoato de metilo (2.11 g, 9.20 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno a 0°C durante 20 min. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (200 mi) , se lava con agua (2 x 50 mi) , una solución acuosa saturada de salmuera (2 x 20 mi) , se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, obteniéndose un aceite anaranjado. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 120 g; de acetato de etilo al 10% en hexanos a acetato de etilo al 60% en hexanos) se obtiene el 3- ( 3-nitropirazol-l-ilmetil ) -benzoato de metilo (1.90 g, 82%) en forma de sólido ceroso blanco: ^"H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.42-7.48 (3H, m) , 7.97 (1H, s), 8.03-8.04 (1H, m) . Se disuelve el 3- ( 3-nitro-pirazol-l-ilmetil ) -benzoato de metilo (1.78 g, 6.82 mmoles) en acetato de etilo (5 mi) y se le añade metanol (5 mi) . Se añade con agitación una suspensión de níquel Raney al 50% en agua (1 mi) y después la hidracina (1.5 mi). Se observa una efervescencia inmediata. Se continúa la agitación de la mezcla de reacción y el burbujeo durante 30 min. Se filtra la mezcla de reacción a través de un cartucho de Celite y se concentra con vacío, obteniéndose un aceite amarillo. Se recoge el aceite en acetato de etilo (100 mi) , se lava con agua (2 x 20 mi) , una solución acuosa saturada de salmuera (20 mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 120 g; de acetato de etilo al 15% en hexanos a acetato de etilo al 100% en hexanos) se obtiene el 3- (3-amino-pirazol-l-ilmetil ) -benzoato de metilo (1.09 g, 69%) en forma de sólido beige: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 3.83 (3H, s), 4.57 (2H, bs), 5.09 (2H, s), 5.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.44-7.46 (3H, m) , 7.76 (1H, bs), 7.82-7.84 (1H, m) . Se disuelve el ácido 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (250 mg, 0.76 mmoles, obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1) en cloruro de metileno (3.8 mi), se le añade una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (380 µ?, 0.76 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 20 min. Se enfria la solución a 0°C y se le añade la 2,6-lutidina (180 µ?, 1.52 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 0°C durante 20 min. Se añade el 3- ( 3-amino-pirazol-l-ilmetil ) -benzoato de metilo (176 mg, 0.76 mmoles) , se retira el baño de hielo y se continúa la agita-ción de la mezcla de reacción a 25°C durante 25 min. Se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (40 mi) , se lava con agua (2 x 10 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (1 x 10 mi) , se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, formándose una espuma beige. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µp?; de acetato de etilo al 0% en cloruro de metileno a acetato de etilo al 15% en cloruro de metileno) se obtiene el 3-{3-[2-(R)- ( 3-cloro-4 -metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -benzoato de metilo (196 mg, 47%) en forma de espuma blanca. ESI-LR S m/e calculado para el C27H3oClN305S [M+] = 543.16; encontrado= 544.22 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz , CDC13) d ppm = 1.05-1.21 (m, 2 H, CH2) , 1.45-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.15-2.34 (m, 1 H, CH) , 3.25 (s, 3 H, S02CH3) , 3.52 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, CH) , 3.91 (s, 3 H, C02CH3) , 5.19 (s, 2H, NCH2) , 6.72 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.34 (m, 2H, Ar) , 7.40 (d, Jo = 7.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.44 (dd, Jo = 8.3, Jm = 1.5 Hz, 1 H, Ar) , 7.58 (d, Jm = 1.5 Hz, 1 H, Ar) , 7.84-7.91 (m, 2H, Ar y NH) , 7.97 (d, Jo = 7.7 Hz, 1 H, Ar) , 8.08 (d, Jo = 8.3 Hz, 1 H, Ar) . Ejemplo 56 2- (R) ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- ( l-isopropil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida Se disuelve el 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 250 mg, 2.21 mmoles) en N, N-dimetilformamida anhidra (5.5 mi) y se le añade con agitación en atmósfera de nitrógeno una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (97 mg, 2.43 mmoles). Una vez ha cesado la efervescencia se agita la mezcla de reacción durante 25 min más, se enfria la mezcla de reacción a 0°C y se le añade el 2-bromo-propano (324 mg, 2.64 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno a 0°C durante 20 min. Se retira el baño de hielo y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 25°C durante 16 h. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 mi), se lava con agua (2 x 50 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (2 x 20 mi) , se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, obteniéndose un aceite. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de acetato de etilo al 0% en hexanos a acetato de etilo al 20% en hexanos) se obtiene el l-isopropil-3-nitro-lH-pirazol (146 mg, 43%) en forma de sólido ceroso blanco: XH-N R (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.58 (6H, d, J = 6.8 Hz), 4.59 (1H, septeto, J = 6.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz) . Se disuelve el l-isopropil-3-nitro-lH-pirazol (145 mg, 0.94 mmoles) en acetato de etilo (4 mi) y se le añade metanol (4 mi) . Se añade con agitación una suspensión de níquel Raney al 50% en agua (1 mi) y después la hidracina (300 µ?) . Se observa una efervescencia inmediata. Se continúa la agitación de la mezcla de reacción y el burbujeo durante 30 min. Se filtra la mezcla de reacción a través de un cartucho de Celite y se concentra con vacío, obteniéndose el producto deseado, la l-isopropil-lH-pirazol-3-ilamina (114 mg, 97%) en forma de aceite transparente. ESI-LRMS m/e calculado para el C6HnN3 [M+] = 125.10; encontrado= 126.20 [M+H+] . Se suspende el ácido 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 302 mg, 0.91 mmoles) en cloruro de metileno (4.5 mi), se le añade una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (456 µ?, 0.91 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 10 min. Se enfria la solución a 0°C y se le añade la 2,6-lutidina (212 µ?, 1.82 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 0°C durante 15 min. Se disuelve el l-isopropil-lH-pirazol-3-ilamina (114 mg, 0.91 mmoles) en cloruro de metileno (4.5 mi) y se añade por goteo a la mezcla de reacción. Se retira el baño de hielo y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 25°C durante 30 min. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 mi) , se lava con agua (2 x 15 mi), una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico (10 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (10 mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío, formándose una espuma anaranjada. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de acetato de etilo al 0% en cloruro de metileno a acetato de etilo al 20% en cloruro de metileno) se obtiene la 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ciclopentil-N- ( l-isopropil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida (183 mg, 46%) en forma de espuma blanca. ESI-LRMS m/e calculado para el C21H28CIN3O3S [M+] = 437.15; encontrado= 438.3 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.08-1.22 (m, 2 H, CH2) , 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6H, 2 x CH3) , 1.44-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.11-2.32 (m, 1 H, CH) , 3.26 (s, 3 H, S02CH3) , 3.53 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, CH), 4.33 (sept., J = 6.6 Hz, 1H, NCH) , 6.64 (d, Jo = 2.3, 1 H, Ar) , 7.30 (d, Jo = 2.3, 1 H, Ar) , 7.46 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.60 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.86 (s, 1 H, NH), 8.09 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) . Ejemplo 57 (3-{3- [2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopenti1-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -fenil ) -carbamato de Se suspende el ( 3-amino-fenil ) -metanol (850 mg, 6.90 mmoles) en tetrahidrofurano (8 mi) y se le añade el dicarbonato de di-ter-butilo (1.58 g, 7.25 mmoles). Se disuelven rápidamente los sólidos con agitación y se calienta la solución resultante a 80°C durante 5 h y después a 25°C durante 16 h. Se concentra la solución con vacio, obteniéndose un aceite viscoso amarillo. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 120 g; de acetato de etilo al 5% en hexanos a acetato de etilo al 75% en hexanos) se obtiene el (3-hidroximetil-fenil ) -carbamato de ter-butilo (1.67 g, >100%) en forma de aceite transparente: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.52 (9H, s), 2.05 (1H, bs), 4.64 (2H, s), 6.58 (1H, bs), 7.01 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 7.20-7.25 (2H, m) , 7.40 (1H, s) . Se mezclan el ( 3-hidroximetil-fenil ) -carbamato de ter-butilo (1.67 g, 7.49 mmoles) y la trifenilfosfina (2.61 g, 9.96 mmoles) y se disuelven en tetrahidrofurano (40 mi) . Se disuelve el tetrabromuro de carbono (3.23 g, 9.74 mmoles) en acetonitrilo (20 mi) y se añade por goteo a la mezcla de reacción con agitación. Después de agitar la mezcla de reacción durante 5 h, se concentra con vacío, obteniéndose un aceite viscoso dorado. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µp?; acetato de etilo al 20% en hexanos) se obtiene el ( 3-bromometil-fenil ) -carbamato de ter-butilo (1.52 g, 78%) en forma de polvo blanco: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.53 (9H, s) , 4.46 (2H, s), 6.47 (1H, bs), 7.06 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 7.19-7.27 (2H, m) , 7.51 (1H, s) . Se disuelve el 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 595 mg, 5.26 mmoles) en N, N-dimetilformamida anhidra (10 mi) y se le añade con agitación en atmósfera de nitrógeno una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (211 mg, 5.28 mmoles) . Una vez ha cesado la efervescencia se agita la mezcla de reacción durante 25 min más, se enfria la mezcla de reacción a 0°C y se le añade el ( 3-bromometil-fenil ) -carbamato de ter-butilo (1.50 g, 5.26 mmoles) . Se continúa la agitación de la mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno a 0°C durante 20 min. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (200 mi), se lava con agua (2 x 50 mi) , una solución acuosa saturada de salmuera (2 x 20 mi) , se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, obteniéndose un aceite amarillo. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 pm; acetato de etilo al 15% en hexanos) y posterior recristalización en cloruro de metileno se obtiene el [3- (3-nitro-pirazol-l-ilmetil) -fenil] -carbamato de ter-butilo (782 mg, 47%) en forma de sólido beige: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.45 (9H, s), 5.39 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.40 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 2.8 Hz), 9.36 (1H, s). Se disuelve el [ 3- ( 3-nitro-pirazol-l-ilmetil ) -fenil ] -carbamato de ter-butilo (782 mg, 2.45 mmoles) en acetato de etilo (12 mi) y se le añade metanol (12 mi) . Se añade con agitación una suspensión de níquel Raney al 50% en agua (3.1 mi) y después la hidracina (800 µ?). Se observa una efervescencia inmediata. Se continúa la agitación de la mezcla de reacción y el burbujeo durante 30 min. Se filtra la mezcla de reacción a través de un cartucho de Celite y se concentra con vacío, obteniéndose el producto deseado, el [3- ( 3-amino-pirazol-l-ilmetil ) -fenil ] -carbamato de ter-butilo (698 mg, 98%) en forma de sólido blanco: ESI-LRMS m/e calculado para el C15H20 4O2 [M+] = 288.16; encontrado= 289.20 [M+H+] . Se suspende el ácido 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 500 mg, 1.52 mmoles) en cloruro de metileno (7.6 mi), se le añade una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (760 µ?, 1.52 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 10 min. Se enfría la solución a 0°C y se le añade la 2,6-lutidina (354 µ?, 3.04 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 0°C durante 15 min. Se disuelve el [3- (3-amino-pirazol-l-ilmetil) -fenil] -carbamato de ter-butilo (437 mg, 1.52 mmoles) en cloruro de metileno (7 mi) y se añade por goteo a la mezcla de reacción. Se retira el baño de hielo y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 25°C durante 30 min. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (300 mi) , se lava con agua (2 x 50 mi) , una solución acuosa saturada de salmuera (20 mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, formándose una espuma amarilla. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 120 g; de acetato de etilo al 5% en cloruro de metileno a acetato de etilo al 15% en cloruro de metileno) se obtiene el (3-{3- [2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil}-fenil) -carbamato de ter-butilo (539 mg 59%) en forma de polvo rosa pálido. ESI-LRMS m/e calculado para el C30H37CIN4O5S [M+] = 600.22; encontrado= 601.50 [M+H+] ; ^-NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm = 1.03-1.23 (m, 2 H, CH2) , 1.45-1.93 (m, 8 H, 4 x CH2) , 1.51 (s, 9H, 3 x CH3), 2.15-2.30 (m, 1 H, CH) , 3.26 (s, 3 H, S02CH3) , 3.54 (t, J = 7.8 Hz, 1 H, CH) , 5.11 (s, 2H, NCH2) , 6.49 (ancha s, 1H, NH), 6.71 (d, J = 2.5 Hz, 1 H, Ar) , 6.82 (m, 1 H, Ar) , 7.19-7.25 (m, 2H, Ar), 7.26-7.29 (ancha s, 1H, Ar) , 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1 H, Ar) , 7.45 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.59 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.08 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 8.17 (ancha s, 1H, NH) . Ejemplo 58 N- [1- ( 3-amino-bencil ) -lH-pirazol-3-il ] -2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionamida disuelve el ' ( 3- { 3- [2- (R) - ( 3-cloro-4 o metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -fenil ) -carbamato de ter-butilo (obtenido en el Ejemplo 57 , 501 mg, 0.83 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) y se le añade ácido trif luoroacético (500 µ?) . Se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 3 h. Se concentra la mezcla de reacción con vacio hasta la mitad de su volumen, se diluye con tolueno y se concentra con vacio a sequedad. Se disuelve la mezcla de reacción en acetato de etilo (25 mi) , se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 10 mi) , una solución acuosa saturada de salmuera (10 mi) , se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, obteniéndose el producto deseado, la N- [ 1- ( 3-amino-bencil)-lH-pirazol-3-il]-2-(R)-(3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionamida (348 mg, 83%) en forma de polvo blanco mate. ESI-LR S m/e calculado para el C25H29C1 403S [M+] = 500.16; encontrado= 501.20 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.06-1.21 (m, 2 H, CH2) , 1.41-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.14-2.32 (m, 1 H, CH) , 3.25 (s, 3 H, S02CH3) , 3.53-3.68 (m, 1H, CH) , 5.02 (s, 2H, NCH2), 6.45-6.55 (m, 1 H, Ar) , 6.56-6.65 (m, 2 H, Ar) , 6.68 (s, 1H, Ar) , 7.00-7.14 (m, 1 H, Ar) , 7.32 (s, 1 H, Ar) , 7.45 (d, Jo = 7.8 Hz, 1 H, Ar) , 7.60 (s, 1 H, Ar) , 7.75-8.23 (m, 2H, Ar y NH) .

Ejemplo 59 N- [1- (3-Acetilamino-bencil) -lH-pirazol-3-il] -2- (R) -( 3-cloro-4 -metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionamida disuelve la N- [ 1- ( 3-amino-bencil ) -lH-pirazol il] -2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionamida (obtenida en el ejemplo 58, 110 mg, 0.22 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi) y se le añade la N-metil-morfolina (26 µ?, 0.24 mmoles). Se añade cloruro de acetilo (16 µ?, 0.22 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 30 min. Se concentra la mezcla de reacción con vacio, obteniéndose una espuma beige. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 ym; de acetato de etilo al 0% en cloruro de metileno a acetato de etilo al 20% en cloruro de metileno) se obtiene la N- [ 1- ( 3-acetilamino-bencil ) -1H-pirazol-3-il] -2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionamida (68 mg, 57%) en forma de polvo blanco. ESI-LRMS m/e calculado para el C27H3]C1N404S [M+] = 542.18; encontrado= 543.17 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.03-1.23 (m, 2 H, CH2) , 1.41-2.00 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.15 (s, 3H, NCH3) , 2.16-2.27 (m, 1 H, CH) , 3.25 (s, 3 H, S02CH3) , 3.55 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, CH) , 5.09 (s, 2H, NCH2) 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 6.87 (d, Jo = 7.5 Hz, 1 H Ar), 7.21-7.28 (m, 2H, NH y Ar) , 7.28-7.33 (m, 2H, Ar) , 7.35 7.41 (m, 1H, Ar), 7.44 (dd, Jo = 8.1, Jm = 1.3 Hz, 1 H, Ar) 7.58 (d, Jm = 1.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.90-8.20 (m, 2H, Ar y NH) . Ejemplo 60 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N-[l- ( 3-propionilamino-bencil ) -lH-pirazol-3-il] -propionamida Se disuelve la N- [ 1- ( 3-amino-bencil ) -lH-pirazol-3-il] -2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionamida (obtenida en el ejemplo 58 (110 mg, 0.22 inmoles) en cloruro de metileno (2 mi) y se le añade la N-metil-morfolina (26 µ?, 0.24 mmoles). Se añade el cloruro de propionilo (19 µ?, 0.22 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 30 min. Se concentra la mezcla de reacción con vacio, obteniéndose una espuma beige. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µ??; de acetato de etilo al 0% en cloruro de metileno a acetato de etilo al 20% en cloruro de metileno) se obtiene la 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- (3- propionilamino-bencil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida (75 mg, 61%) en forma de polvo blanco. ESI-LRMS m/e calculado para el C28H33CIN4O4S [M+] = 556.19; encontrado= 557.27 [M+H+] ; 1H-NMR (400 Hz, CDCI3) d ppm = 1.07-1.19 (m, 2 H, CH2) , 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H, CH3) , 1.41-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.15-2.27 (m, 1 H, CH) , 2.36 (m, 2H, NCOCH2) , 3.25 (s, 3 H, S02CH3) , 3.56 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, CH), 5.09 (s, 2H, NCH2), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, Ar), 6.86 (d, Jo = 7.8 Hz, 1 H, Ar) , 7.18-7.23 (m, 1H, Ar) , 7.24 (s, 1H, NH) , 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, Ar) , 7.33-7.42 (m, 2H, Ar) , 7.44 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.58 (s, 1 H, Ar) , 8.04 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 8.05 (ancha s, 1H, NH) . Ejemplo 61 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3- ciclopentil-N- [1- ( 3-etanosulfonilamino-bencil ) -lH-pirazol-3- il] -propionamida Se disuelve la N- [1- (3-amino-bencil) -lH-pirazol-3- il] -2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil- propionamida (obtenida en el Ejemplo 58, 110 mg, 0.22 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi) y se le añade la N-metil- morfolina (26 µ?, 0.24 mmoles) . Se añade el cloruro de etansulfonilo (21 µ?, 0.22 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 30 min. Se calienta la mezcla de reacción a 80°C durante 4 h. Se concentra la mezcla de reacción con vacío, obteniéndose una espuma beige. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µp?; de acetato de etilo al 0% en cloruro de metileno a acetato de etilo al 60% en cloruro de metileno) y posterior cromatografía de capa fina preparativa (gel de sílice 60 F254 de Merck, 500 m, 20 x 20 cm; acetato de etilo al 50% en cloruro de metileno) se obtiene la 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- (3-etanosulfonilamino-bencil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida (14 mg, 11%) en forma de polvo blanco. ESI-LRMS m/e calculado para el C27H33CIN4O5S2 [M+] = 592.2; encontrado= 593.7 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm = 1.04-1.16 (m, 2 H, CH2) , 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH3) , 1.37-1.83 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.01-2.16 (m, 1 H, CH) , 3.03 (q, J = 7.3 Hz, 2H, S02CH2) , 3.32 (s, 3 H, SO2CH3) , 3.84-3.92 (m, 1 H, CH) , 5.15 (s, 2H, NCH2) , 6.46 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 6.88 (d, Jo = 7.7 Hz, 1H, Ar) , 7.01 (t, Jm = 1.6 Hz, 1H, Ar) , 7.06-7.14 (m, 1H, Ar) , 7.24 (t, Jo = 7.7 Hz, 1H, Ar), 7.56 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.66 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.98 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 9.75 (s, 1H, NH) , .78 (s, 1H, NH) . Ejemplo 62 4- (l-{ 3- [2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopenti1-propionilamino] -pirazol-l-il } -butil ) -benzoato metilo Se disuelve el formil-benzoato de metilo (1.00 g, 6.10 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mi) en atmósfera de argón y se enfria a 0°C. Se añade por goteo una solución 2.0 M de cloruro de propil-magnesio en éter de dietilo (3.05 mi, 6.1 mmoles) y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 0°C durante 45 min. Se añade una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico (10 mi) y se agita vigorosamente la solución durante 10 min. Se diluye la solución con acetato de etilo (100 mi), se lava con una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico (20 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (10 mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío, formándose un aceite transparente. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de acetato de etilo al 0% en hexanos a acetato de etilo al 25% en hexanos) se obtiene el 4- ( 1-hidroxi-butil ) -benzoato de metilo (610 mg, 48%) en forma de aceite transparente. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.22-1.52 (2H, m) , 1.62-1.84 (2H, m) , 2.00 (1H, s), 3.91 (3H, s), 4.74 (1H, t, J = 6.8 Hz) , 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.0 Hz). Se disuelve el 4- ( 1-hidroxi-butil ) -benzoato de metilo (605 mg, 2.91 mmoles) en cloruro de metileno (14 mi) y se le añade una solución 1.0 de tribromuro de fósforo en cloruro de metileno (6 mi, 6 mmoles). Se agita la solución a 25°C durante 15 min. Se añade agua (5 mi) a la mezcla de reacción y se agita vigorosamente durante 10 min. Se filtra la fase orgánica a través de un cartucho de gel de sílice 60 de Merck, 40-63 mm, eluyendo con cloruro de metileno, de este modo se obtiene el producto deseado, el 4- ( 1-bromo-butil ) -benzoato de metilo (261 mg, 33%) en forma de aceite transparente: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.22-1.6 (2H, m) , 2.02-2.38 (2H, m) , 3.92 (3H, s), 4.95 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 8.00 (2H, d, J = 8.4 Hz) . Se disuelve el 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 113 mg, 1.00 mmoles) en N, N-dimetilformamida anhidra (2.5 mi) y se le añade con agitación en atmósfera de nitrógeno una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (40 mg, 1.00 mmoles) . Una vez ha cesado la efervescencia se agita la mezcla de reacción durante 25 min más, se enfría a 0°C y se le añade el 4- ( 1-bromo-butil ) -benzoato de metilo (261 mg, 0.97 mmoles) . Se continúa la agitación de la mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno a 0°C durante 20 min. Se retira el baño de hielo y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 25°C durante 16 h. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 mi), se lava con agua (2 x 25 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (2 x 10 mi) , se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío, obteniéndose un aceite. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de acetato de etilo al 0% en hexanos a acetato de etilo al 20% en hexanos) se obtiene el 4- [1- ( 3-nitro-pirazol-l-il ) -butil] -benzoato de metilo (127 mg, 42%) en forma de sólido ceroso blanco: ESI-LRMS m/e calculado para el Ci5Hi7N304 [M+] 303.1; encontrado= 304.5 [ +H+] . Se disuelve el 4- [1- (3-nitro-pirazol-l-il) -butil] -benzoato de metilo (127 mg, 0.42 mmoles) en acetato de etilo (3 mi) y se le añade metanol (3 mi) . Se añade con agitación una suspensión de níquel Raney al 50% en agua (500 µ?) y después la hidracina (150 µ?) . Se observa una efervescencia inmediata. Se continúa la agitación de la mezcla de reacción y el burbujeo durante 30 min. Se filtra la mezcla de reacción a través de un cartucho de Celite y se concentra con vacío, obteniéndose el 4- [1- (3-amino-pirazol-l-il) -butil] -benzoato de metilo (108 mg, 94%) en forma de aceite transparente: ESI-LRMS m/e calculado para el C15H19 3O2 [M+] = 273.15; encontrado= 274.29 [M+H+] , = 547.43 [2M+H+] . Se disuelve el ácido 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 131 mg, 0.40 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi), se añade una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (200 µ?, 0.40 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 10 min. Se enfria la solución a 0°C y se le añade la 2,6-lutidina (92 µ?, 0.79 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 0°C durante 15 min. Se disuelve el 4- [1- (3-amino-pirazol-l-il) -butil] -benzoato de metilo (108 mg, 0.40 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi) y se añade por goteo a la mezcla de reacción. Se retira el baño de hielo y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 25°C durante 30 min. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 mi), se lava con agua (2 x 15 mi), una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico (10 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (10 mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío, formándose una espuma anaranjada. Por purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 10 g; de acetato de etilo al 0% en cloruro de metileno a acetato de etilo al 20% en cloruro de metileno) se obtiene el 4- ( 1- { 3- [ 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-il } -butil ) -benzoato de metilo (110 mg, 47%) en forma de espuma blanca. ESI-LRMS m/e calculado para el C3oH36ClN305S [M+] = 585.2; encontrado^ 586.5 [M+H+] ; """H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 0.93-1.02 (m, 3H, CH3), 1.05-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.22-1.40 (m, 2 H, CH2) , 1.42-2.00 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.02-2.45 (m, 3 H, CH2 y CH) , 3.26 (s, 3 H, S02CH3) , 3.52 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, CH) , 3.91 (s, 3 H, OCH3) , 5.11 (m, 1H, NCH) , 6.74 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.27 (d, Jo = 8.2 Hz, 2 H, Ar) , 7.40 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.45 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.58 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.98 (d, Jo = 8.2 Hz, 2 H, Ar) , 8.04 (ancha s, 1H, NH) , 8.09 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) . Ejemplo 63 3-{3-[2-(R)- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -benzamida Se disue irazol-l-ilmetil ) -benzoato de metilo (obtenido en el Ejemplo 55, 900 mg, 3.89 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mi) y se le añade metanol (6 mi) . Se añade una solución acuosa 3.0 N de hidróxido sódico (6 mi) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 1.5 h. Se añade una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico para ajustar el pH a ~7.5 y después se añade de ácido cítrico acuoso del 10% para ajustar el pH a ~7. Se extrae el producto con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentra con vacío, obteniéndose el producto deseado, el ácido 3- ( 3-amino-pirazol-l-ilmetil ) -benzoico (536 mg, 63%) en forma de sólido blanco: XH-NMR (400 MHz , DMSO-d6) d ppm = 5.08 (2H, s), 5.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.41-7.43 (2H, m) , 7.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.73 (1H, s) , 7.79-7.82 (1H, m) . Se disuelve el ácido 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT O 2004/052869 Al, ejemplo 1, 760 mg, 2.30 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi), se le añade una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (1.15 mi, 2.30 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 15 min. Se enfría la solución a 0°C y se le añade por goteo la 2,6-lutidina (0.536 mi, 4.6 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 0°C durante 15 min. Se añade el ácido 3- (3-amino-pirazol-l-ilmetil) -benzoico (500 mg, 2.30 mmoles) en forma de solución previa en cloruro de metileno (10 mi), se retira el baño de hielo y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 25°C durante min. Se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (100 mi), se lava con agua (2 x 30 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (1 x 20 mi) , se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, formándose una espuma beige. Por recristalización en acetato de etilo al 17% en cloruro de metileno se obtiene el ácido 3- { 3- [2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-1-ilmetil } -benzoico (684 mg, 56%) en forma de polvo blanco. ESI-LRMS m/e calculado para el C26H28C1N305S [M+] = 529.14; encontrado= 530.26 [M+H+] . Se suspende el ácido 3-{ 3- [2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-1-ilmetil } -benzoico (600 mg, 1.13 mmoles) en cloruro de metileno (6 mi), se le añade una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (567 µ?, 1.13 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 10 min. Se enfria la solución a 0°C y se le añade por goteo la 2,6-lutidina (264 µ?, 2.27 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 0°C durante 10 min, obteniéndose el cloruro de 3-{3-[2-(R)- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -benzoilo en forma de solución 0.166 M en cloruro de metileno, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. A una solución 0.166 M del cloruro de 3-{3-[2-(R)- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil- propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -benzoílo en bruto en cloruro de metileno (1.71 mi, 0.28 mmoles) se le añade hidróxido amónico (10 gotas) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 30 min. Se diluye la solución con cloruro de metileno (40 mi), se lava con agua (2 x 20 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (2 x 20 mi) , se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, formándose una espuma blanca mate. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 pm; de acetato de etilo al 0% en cloruro de metileno a acetato de etilo al 100% en cloruro de metileno) se obtiene la 3- { 3 - [ 2 - ( R ) - ( 3- clor o- 4 -me t ansul f oni 1 -fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-1-ilmetil } -benzamida (91 mg, 61%) en forma de polvo blanco. ESI-LRMS m/e calculado para el C26H29C1N40 S [M+] = 528.16; encontrado= 529.17 [M+H+] ; XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.02-1.16 (m, 2 H, CH2) , 1.37-1.76 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.01-2.20 (m, 1 H, CH), 3.31 (s, 3 H, S02CH3) , 3.83-3.89 (m, 1 H, CH) , 5.21 (s, 2H, NCH2) , 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.29-7.35 (m, 2H, Ar), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H, Ar) , 7.55 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.5 Hz, 1 H, Ar) , 7.65 (d, Jm = 1.5 Hz, 1 H, Ar) , 7.72 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.73-7.80 (m, 2H, Ar y NH de NH2) , 7.92 (ancha s, 1H, NH de NH2) , 7.97 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 10.76 (s, 1H, NH) . Ejemplo 64 3- { 3- [2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ciclopenti1-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -N-metil¬ A una solución 0.166 M del cloruro de 3-{3-[2-(R)- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil- propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -benzoilo en bruto en cloruro de metileno (obtenido en el Ejemplo 63, 1.71 mi, 0.28 mmoles) se le añade una solución de metilamina al 40% en agua (250 µ?, 0.32 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 30 min. Se diluye la solución con cloruro de metileno (40 mi), se lava con agua (2 x 20 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (2 x 20 mi) , se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, formándose una espuma blanca mate. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µp?; de acetato de etilo al 0% en cloruro de metileno a acetato de etilo al 100% en cloruro de metileno) se obtiene la 3- { 3- [2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -N-metil- benzamida (61 mg, 39%) en forma de polvo blanco. ESI-LRMS m/e calculado para el C27H3iClN404S [M+] = 542.18; encontrado= 543.16 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz , DMSO-d6) d ppm = 1.04-1.15 (m, 2 H, CH2) , 1.34-1.79 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.00-2.17 (m, 1 H, CH) , 2.75 (d, 4.5 Hz, 3H, NCH3) , 3.32 (s, 3 H, S02CH3) , 3.82-3.90 (m, 1 H, CH) , 5.21 (s, 2H, NCH2) , 6.45 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.28-7.34 (m, 1H, Ar) , 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H, Ar) , 7.55 (dd, Jo = 8.3, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.65 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.67-7.71 (m, 2H, Ar) , 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.97 (d, Jo = 8.3 Hz, 1 H, Ar) , 8.33-8.45 (ancha m, 1H, NH) , 10.76 (s, 1H, NH) . Ejemplo 65 3-{ 3- [2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -N, -dimetil-benzamida A una solución 0.166 M del cloruro de 3-{3-[2-(R)- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -benzoilo en bruto en cloruro de metileno (obtenido en el Ejemplo 63, 1.71 mi, 0.28 mmoles) se le añade una solución de dimetilamina al 40% en agua (250 µ?, 0.22 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a °C durante 30 min. Se diluye la solución con cloruro de metileno (40 mi), se lava con agua (2 x 20 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (2 x 20 mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, formándose una espuma blanca mate. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 um; de acetato de etilo al 0% en cloruro de metileno a acetato de etilo al 100% en cloruro de metileno) se obtiene la 3-{ 3- [2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil} -N, N-dimetil-benzamida (72 mg, 46%) en forma de polvo blanco. ESI-LRMS m/e calculado para el C28H33CIN4O4S [M+] = 556.19; encontrado= 557.27 [M+H+] ; XH-NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm = 1.02-1.19 (m, 2 H, CH2) , 1.36-1.78 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.02-2.17 (m, 1 H, CH) , 2.84 (s, 3H, NCH3) , 2.94 (s, 3H, NCH3) , 3.32 (s, 3 H, S¾CH3), 3.82-3.91 (m, 1 H, CH) , 5.21 (s, 2H, NCH2) , 6.45 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.17-7.32 (m, 3H, Ar) , 7.33-7.40 (m, 1H, Ar) , 7.55 (dd, Jo = 8.3, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.65 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.97 (d, Jo = 8.3 Hz, 1 H, Ar) , 10.77 (s, 1H, NH) . Ejemplo 66 3-{ 3- [2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -N-ciclopropilmetil-benzamida A una solución 0.166 M del cloruro de 3-{3-[2-(R)-( 3-cloro- -metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -benzoilo en bruto en cloruro de metileno (obtenido en el Ejemplo 63, 1.71 mi, 0.28 mmoles) se le añade el aminometil-ciclopropano (20 mg, 0.28 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 30 min. Se diluye la solución con cloruro de metileno (40 mi), se lava con agua (2 x 20 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (2 x 20 mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, formándose una espuma blanca mate. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µ??; de acetato de etilo al 0% en cloruro de metileno a acetato de etilo al 100% en cloruro de metileno) se obtiene la 3-{3-[2-(R)- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -N-ciclopropilmetil-benzamida (60 mg, 36%) en forma de polvo blanco. ESI-LRMS m/e calculado para el C30H35CIN4O4S [M+] = 582.21; encontrado= 583.33 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 0.17-0.27 (m, 2 H, CH2) , 0.39-.046 (m, 2 H, CH2) , 0.98-1.17 (m, 3 H, CH y CH2) , 1.37-1.78 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.02-2.17 (m, 1 H, CH) , 3.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H, NCH2) , 3.32 (s, 3 H, S02CH3) , 3.83-3.91 (m, 1 H, CH) , 5.22 (s, 2H, NCH2) , 6.46 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.28-7.36 (m, 1H, Ar) , 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar) , 7.56 (d, Jo = 7.8 Hz, 1 H, Ar) , 7.65 (d, Jm = 1.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.69-7.80 (m, 3H, Ar) , 7.97 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 8.51 (m, 1H, NH) , 10.77 (s, 1H, NH) . Ejemplo 67 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- (2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida Se disuelve el 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 250 mg, 2.21 mmoles) en N, N-dimetilformamida anhidra (5 mi) y se le añade con agitación en atmósfera de nitrógeno una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (93 mg, 2.32 mmoles). Una vez ha cesado la efervescencia se agita la mezcla de reacción durante 10 min más y se le añade el (2-bromo-etoxi) -ter-butil-dimetil-silano (598 mg, 2.50 mmoles) . Se continúa la agitación de la mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Se diluye la solución con acetato de etilo (200 mi) , se lava con agua (2 x 75 mi) , una solución acuosa saturada de salmuera (75 mi), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µ??; de acetato de etilo al 5% en hexanos a acetato de etilo al 25% en hexanos) se obtiene el 1- [2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -3-nitro-lH-pirazol (508 mg, 84%) en forma de aceite amarillo. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 0.00 (6H, s), 0.86 (9H, s), 4.03 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.40 (2H, t, J = 5.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz) . Se disuelve el 1- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -3-nitro-lH-pirazol (500 mg, 1.80 mmoles) en acetato de etilo (15 mi) y se le añade el metanol (15 mi) . Se añade paladio al 10% sobre carbón activo húmedo (50 mg) a la solución y se carga hidrógeno gaseoso en el matraz desde un globo. Se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 16 h. Se filtra la mezcla de reacción a través de un cartucho de gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µp?, formando capas con Celite y se concentra con vacío, obteniéndose el producto deseado, la 1- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -lH-pirazol-3-ilamina (391 mg, 90%) en forma de aceite amarillo: 1H-NMR (400 MHz , DMSO-d6) d ppm = 0.00 (6H, s), 0.83 (9H, s), 3.78 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.48 (2H, s), 5.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.0 Hz). Se suspende el ácido 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 273 mg, 0.83 mmoles) en cloruro de metileno (4 mi), se le añade una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (413 µ?, 0.83 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 15 min. Se enfria la solución a 0°C y se le añade por goteo la 2,6-lutidina (192 µ?, 1.65 mmoles) . Se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 0°C durante 15 min. Se añade la l-[2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -lH-pirazol-3-ilamina (200 mg, 0.83 mmoles) disuelta previamente en cloruro de metileno (4 mi) , se retira el baño de hielo y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 25°C durante 25 min. Se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (100 mi) , se lava con agua (2 x 30 mi) , una solución acuosa saturada de salmuera (1 x 20 mi) , se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, formándose una espuma beige. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 pm; de acetato de etilo al 0% en cloruro de metileno a acetato de etilo al 10% en cloruro de metileno) se obtiene la N- { 1 - [ 2 - ( R ) - ( t er-but i 1 -dimetil-silaniloxi)-etil]-lH-pirazol-3-il}-2-(3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionamida (392 mg, 86%) en forma de espuma blanca. ESI-LRMS m/e calculado para el C26H4oClN304SSi [M+] = 553.22; encontrado= 554.33 [M+H+] . Se disuelve la N- { 1 - [ 2 - ( R ) - ( t er-but i 1 - dimetil-silaniloxi) -etil] -lH-pirazol-3-il}-2 - ( 3 -cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionamida (300 mg, 0.54 mmoles) en etanol (2.5 ml) y se le añade ácido clorhídrico concentrado (25 µ?) . Se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 30 min. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml ) , se lava con agua (20 ml) , una solución acuosa saturada de salmuera (20 ml ) , se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío, obteniéndose una espuma beige. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µp?; de acetato de etilo al 0% en cloruro de metileno a acetato de etilo al 50% en cloruro de metileno) se obtiene la 2 - ( R ) - ( 3 -el oro- 4 -me t ansul foni 1 - f eni 1 ) - 3 -ciclopentil-N- [1- (2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida (154 mg , 65%) en forma de polvo cristalino blanco: ESI-LRMS m/e calculado para el C2oH26 lN304S [M+] = 439.13; encontrado= 440.21 [M+ H+] ; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.04-1.18 (m, 2 H, CH2) , 1.36-1.81 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.01-2.23 (m, 1 H, CH) , 3.33 (s, 3 H, S02CH3) , 3.66 (q, J = 5.6 Hz, 2H, OCH2) , 3.86-3.94 (m, 1H, CH) , 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H, NCH2), 4.79 (t, J = 5.6 Hz, 1H, OH) , 6.39 (d, Jo = 2.2 , 1 H, Ar) , 7.51 (d, Jo = 2.2, 1 H, Ar) , 7.57 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.67 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.98 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 10.74 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 68 4-{ 3- [2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -ciclohexancarboxilato de metilo Se disuelve el 4-hidroximetil-ciclohexancarboxilato de metilo (250 mg, 1.45 mmoles) en piridina (7 mi) y se disuelve el cloruro de 4-metil-bencenosulfonilo (692 mg, 3.63 mmoles) en cloruro de metileno (4 mi) . Se añade por goteo y con agitación la solución de cloruro de 4-metil-bencenosulfonilo sobre la solución de alcohol. Se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 25°C durante 16 h. Se concentra la mezcla de reacción con vacio, obteniéndose un aceite viscoso. Se disuelve el aceite en acetato de etilo (35 mi), se lava con agua (15 mi), una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico (2 x 15 mi) , una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 15 mi) , una solución acuosa saturada de salmuera (15 mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío, obteniéndose el producto deseado, el 4- ( tolueno-4-sulfoniloximetil ) -ciclohexancarboxilato de metilo (380 mg, 80%) en forma de aceite amarillo: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 0.92-1.04 (2H, m) , 1.33-1.46 (2H, m) , 1.60-1.70 (1H, m) , 1.80 (2H, dd, J = 13.6 Hz, 3.2 Hz) , 2.00 (2H, dd, J = 14.0 Hz, 3.6 Hz), 2.15-2.26 (1H, m) , 2.46 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.4 Hz). Se disuelve el 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 130 mg, 1.16 mmoles) en N, -dimetilformamida (4 mi) y se le añade una suspensión de hidróxido sódico al 60% en aceite mineral (50 mg, 1.25 mmoles). Una vez ha cesado la efervescencia se agita la mezcla de reacción durante 10 min más, se añade el 4- ( tolueno-4-sulfoniloximetil ) -ciclohexancarboxilato de metilo (380 mg, 1.16 mmoles) y se calienta la mezcla de reacción a 80°C con agitación durante 4 h. Se continúa la agitación de la mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Se diluye la solución con acetato de etilo (100 mi), se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (35 mi), una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico (35 mi), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µ??; de acetato de etilo al 5% en hexanos a acetato de etilo al 50% en hexanos) se obtiene el 4- (3-nitro-pirazol-l-ilmetil) -ciclohexancarboxilato de metilo (114 mg, 37%) en forma de aceite amarillo: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.00-1.12 (2H, m) , 1.36-1.50 (2H, m) , 1.68-1.78 (2H, m) , 1.90-2.08 (3H, m) , 2.20-2.30 (1H, m) , 3.66 (3H, s) , 4.03 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.88 (2H, d, J = 2.4 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz) . Se disuelve el 4- ( 3-nitro-pirazol-l-ilmetil ) -ciclohexancarboxilato de metilo (108 mg, 0.40 mmoles) en metanol (8 mi) y se le añade acetato de etilo (8 mi) . Se añade con agitación una suspensión de níquel Raney al 50% en agua (1 mi) y después la hidracina (200 µ?). Se observa una efervescencia inmediata. Se continúa la agitación de la mezcla de reacción y el burbujeo durante 30 min. Se filtra la mezcla de reacción a través de un cartucho de Celite y se concentra con vacío, obteniéndose un aceite. Se recoge el aceite en acetato de etilo (40 mi), se lava con agua (2 x 10 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (10 mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío, obteniéndose el producto deseado, el 4- ( 3-amino-pirazol-l-ilmetil ) -ciclohexancarboxilato de metilo (90 mg, 94%) en forma de sólido ceroso. ESI-LRMS m/e calculado para el Ci2Hi9N302 [M+] = 237.15; encontrado= 238.38 [ +H+] , 475.37 [2M+H+] . Se disuelve el ácido 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT O 2004/052869 Al, ejemplo 1, 125 mg, 0.38 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi), se le añade una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (190 µ?, 0.38 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 15 min. Se enfria la solución a 0°C y se le añade por goteo la 2,6-lutidina (89 µ?, 0.76 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 0°C durante 15 min. Se añade el 4- (3-amino-pirazol-l-ilmetil) -ciclohexancarboxilato de metilo (90 mg, 0.38 mmoles) disuelto previamente en cloruro de metileno (2 mi) , se retira el baño de hielo y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 25°C durante 25 min. Se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (100 mi), se lava con agua (2 x 30 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (1 x 20 mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, formándose una espuma beige. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 m; de acetato de etilo al 0% en cloruro de metileno a acetato de etilo al 15% en cloruro de metileno) se obtiene el 4-{3-[2-(R)- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -ciclohexancarboxilato de metilo (80 mg, 38%) en forma de espuma blanca: ESI-LRMS m/e calculado para el C27H36C1N305S [M+] = 549.21; encontrado= 550.36 [M+H+] ; ^-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 0.91-1.07 (m, 2 H, CH2) , 1.06-1.21 (m, 2 H, CH2) , 1.32-1.47 (m, 2H, CH2) , 1.46-1.56 (m, 2H, CH2) , 1.56-1.93 (m, 9H, CH y 4 x CH2) , 1.93- 2.04 (m, 2H, CH2) , 2.11-2.32 (m, 2H, 2 x CH) , 3.26 (s, 3 H, S02CH3), 3.54 (t, J = 7.5 ??,. ??, CH) , 3.66 (s, 3 H, C02CH3) , 3.80 (d, J = 7.0 Hz, 2H, NCH2) , 6.64 (d, Jo = 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.21 (d, Jo = 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, Jo = 8.1, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.59 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.58 (s, 1 H, NH) , 8.09 (d, Jo = 8.1 Hz, 1 H, Ar) . Ejemplo 69 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- ( l-ciclopropilmetil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida Se disuelve el 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 255 mg, 2.26 inmoles) en tetrahidrofurano (11 mi), se le añade el ciclopropil-metanol (163 mg, 2.26 mmoles) y después la trifenilfosfina (592 mg, 2.26 mmoles). Se añade por goteo y con agitación el azodicarboxilato de diisopropilo (667 µ?, 3.39 mmoles). Se observa una reacción exotérmica suave. Se continúa la agitación de la mezcla de reacción durante 30 min. Se diluye la solución con acetato de etilo (100 mi), se lava con agua (2 x 35 mi), una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico (35 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (35 mi) , se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µp?; de acetato de etilo al 5% en hexanos a acetato de etilo al 50% en hexanos) se obtiene el l-ciclopropilmetil-3-nitro-lH-pirazol (217 mg, 58%) en forma de aceite amarillo: 1H-NMR (400 MHz , CDC13) d ppm = 0.44 (2H, qt, J = 5.6 Hz), 0.73 (2H, qt, J = 6.8 Hz) , 1.30-1.40 (1H, m) , 4.07 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.8 Hz) , 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz) . Se disuelve el l-ciclopropilmetil-3-nitro-lH-pirazol (217 mg, 1.30 mmoles) en metanol (6 mi) y se le añade acetato de etilo (6 mi). Se añade con agitación una suspensión de níquel Raney al 50% en agua (1.5 mi) y después la hidracina (250 µ?) . Se observa una efervescencia inmediata. Se continúa la agitación de la mezcla de reacción y el burbujeo durante 30 min. Se filtra la mezcla de reacción a través de un cartucho de Celite y se concentra con vacío, obteniéndose un aceite. Se recoge el aceite en acetato de etilo (40 mi), se lava con agua (2 x 10 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (10 mi) , se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío, obteniéndose el producto deseado, la l-ciclopropilmetil-lH-pirazol-3-ilamina (169 mg, 95%) en forma de sólido ceroso beige: XH-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 0.02 (2H, qt, J = 5.6 Hz), 0.31 (2H, qt, J = 6.8 Hz), 0.88-0.98 (1H, m) , 3.20-3.32 (2H, bs) , 3.47 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.4 Hz) .

Se suspende el ácido 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 410 mg, 1.23 mmoles) en cloruro de metileno (7 mi), se añade una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (615 µ?, 1.23 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 15 min. Se enfria la solución a 0°C y se añade por goteo la 2,6-lutidina (293 µ?, 2.46 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 0°C durante 15 min. Se añade la l-ciclopropilmetil-lH-pirazol-3-ilamina (169 mg, 1.23 mmoles) disuelta previamente en cloruro de metileno (7 mi) , se retira el baño de hielo y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 25°C durante 25 min. Se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (100 mi), se lava con agua (2 x 30 mi) , una solución acuosa saturada de salmuera (1 x 20 mi) , se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio formándose una espuma beige. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 m; de acetato de etilo al 0% en cloruro de metileno a acetato de etilo al 15% en cloruro de metileno) y posterior recristalización en cloruro de metileno al 10% en éter de dietilo se obtiene la 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- ( l-ciclopropilmetil-lH-pirazol-3-il ) -propio-namida (162 mg, 29%) en forma de sólido cristalino blanco.

ESI-LR S m/e calculado para el C22H28 IN3O3S [M+] = 449.15; encontrado= 450.19 [M+H+] ; ^"H-NMR (400 MHz , CDC13) d ppm = 0.32-0.41 (m, 2 H, CH2) , 0.63-0.70 (m, 2 H, CH2) , 1.08-1.31 (m, 3 H, CH2), 1.44-1.95 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.13-2.37 (m, 1 H, CH) , 3.28 (s, 3 H, S02CH3) , 3.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H, CH) , 3.85 (d, J = 7.0 Hz, 2H, NCH2), 6.67 (d, Jo = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.38 (d, Jo = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.46 (dd, Jo = 8.1, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.60 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.90 (s, 1 H, NH) , 8.09 (d, Jo = 8.1 Hz, 1 H, Ar) . Ejemplo 70 Acetato de 2-{ 3- [2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fe-nil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-il} -etilo Se disuelve la 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- ( 2-hidroxi-etil ) -lH-pirazol-3-il] -propionamida (obtenida en el ejemplo 67, 102 mg, 0.27 mmoles) en piridina (2 mi) y se le añade anhídrido acético (27 µ?, 0.29 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 16 h. Se diluye la solución con acetato de etilo (40 mi), se lava con una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico (3 x 15 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (1 x 10 mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 pm; de acetato de etilo al 50% en hexanos a acetato de etilo al 75% en hexanos) se obtiene el acetato de 2-{ 3- [2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-il } -etilo (78 mg, 60%) en forma de espuma blanca. ESI-LRMS m/e calculado para el C22H28CIN3O5S [M+] = 481.1; encontrado= 482.3 [M+H+] ; """H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.02-1.20 (m, 2 H, CH2) , 1.39-1.79 (m, 8 H, 4 x CH2) , 1.95 (s, 3H, COCH3), 2.01-2.19 (m, 1 H, CH) , 3.33 (s, 3 H, S02CH3) , 3.86-3.95 (m, 1 H, CH) , 4.18-4.24 (m, 2H, OCH2) , 4.29 (t, J = 5.0 Hz, 2H, NCH2), 6.43 (d, Jo = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.55-7.61 (m, 2H, Ar) , 7.68 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.99 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.77 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 71 3-ciclopentil-N- [1- ( 2-hidroxi-etil ) -lH-pirazol-3-il] -2- (R) - ( 4-metansulfonil-fenil ) -propionamida Se disuelve el ácido 3-ciclopentil-2- (R) - ( 4-metansulfonil-fenil) -propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 3, 184 mg, 0.62 mmoles) en cloruro de metileno (3 mi), se le añade una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (31 µ?, 0.62 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 10 min. Se enfria la solución a 0°C y se le añade por goteo la 2,6-lutidina (144 µ?, 1.24 mmoles). Se observa una reacción fuertemente exotérmica e intenso burbujeo. Se continúa agitando la solución a 0°C durante 10 min. Se añade la l-[2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil] -lH-pirazol-3-ilamina (obtenida en el ejemplo 67, 150 mg, 0.62 mmoles) en forma de solución en cloruro de metileno (3 mi), se retira el baño de hielo y se continúa agitando la solución a 25°C durante 25 min. Se diluye la solución con cloruro de metileno (100 mi), se lava con agua (2 x 30 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (1 x 20 mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio formándose una espuma beige. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 ' µp?; acetato de etilo al 40% en hexanos) se obtiene la N-{1- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -lH-pirazol-3-il } -3- ciclopentil-2- (R) - ( 4-metansulfonil-fenil ) -propionamida (150 mg, 44%) en forma de espuma blanca. ESI-LRMS m/e calculado para el C26H4iN30 SSi [M+] = 519.26; encontrado= 520.36 [M+H+] . Se disuelve la N- { 1- [2- (ter-butil-dimetil- silaniloxi) -etil] -lH-pirazol-3-il } -3-ciclopentil-2- (R) - (4- metansulfonil-fenil ) -propionamida (135 mg, 0.26 mmoles) en etanol (5 mi) y se le añade ácido clorhídrico acuoso concentrado (100 µ?). Se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 90 min. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 mi), se lava con agua (20 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (20 mi) , se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, obteniéndose una espuma beige. Se disuelve la espuma en cloruro de metileno (4 mi) y se le añaden hexanos (4 mi) para cristalizar el producto deseado. Se recoge el producto por filtración y se enjuaga con un exceso de hexanos, obteniéndose la 3-ciclopentil-N- [ 1-(2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-3-il ] -2- (R) - ( 4-metansulfonil-fenil) -propionamida (830 mg, 78%) en forma de cristales incoloros. ESI-LRMS m/e calculado para el C2oH27N30S [M+] = 405.17; encontrado= 406.35 [M+H+] ; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.05-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.38-1.82 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.01-2.23 (m, 1 H, CH) , 3.17 (s, 3 H, S02CH3), 3.66 (q, J = 5.5 Hz, 2H, OCH2) , 3.89-3.95 (m, 1 H, CH), 3.98 (t, J = 5.5 Hz, 2H, NCH2) , 4.80 (t, J = 5.5 Hz, 1H, OH), 6.40 (d, Jo = 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, Jo = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.62 (d, Jo = 8.5 Hz, 2 H, Ar), 7.85 (d, Jo = 8.5 Hz, 2H, Ar) , 10.70 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 72 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- ( 2-metoxi-etil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida Se disuelve el 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 300 mg, 2.65 mmoles) en N, N-dimetilformamida anhidra (6.6 mi) y se le añade con agitación en atmósfera de nitrógeno una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (106 mg, 2.66 mmoles). Una vez ha cesado la efervescencia se agita la mezcla de reacción durante 10 min más y se le añade el l-bromo-2-metoxi-etano (250 µ?, 2.66 mmoles) . Se continúa la agitación de la mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno durante 16 h. Se diluye la solución con acetato de etilo (100 mi) , se lava con una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico (25 mi), agua (25 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (25 mi), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µt; acetato de etilo al 40% en hexanos) se obtiene el l-(2-metoxi-etil ) -3-nitro-lH-pi.razol (384 mg, 85%) en forma de sólido blanco: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 3.34 (3H, s), 3.77 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.36 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.4 Hz). Se disuelve el 1- (2-metoxi-etil ) -3-nitro-lH-pirazol (350 mg, 2.05 mmoles) en acetato de etilo (5 mi) y se le añade metanol (5 mi) . Se añade paladio al 10% sobre carbón activo húmedo (50 mg) a la solución y desde un globo se carga hidrógeno gaseoso en el matraz. Se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 3 h. Se filtra la mezcla de reacción a través de un cartucho de gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µ?? formando capas con Celite y se concentra con vacío, obteniéndose el producto deseado, la 1- (2-metoxietil) -1H-pirazol-3-ilamina (266 mg, 92%) en forma de aceite amarillo: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 3.32 (3H, s), 3.34-3.50 (2H, bs), 3.67 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.06 (2H, t, J = 5.2 Hz), 5.56 (1H, d, J - 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.4 Hz) . Se suspende el ácido 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 469 mg, 1.42 mmoles) en cloruro de metileno (7 mi), se añade una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (710 mi, 1.42 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 10 min. Se enfría la solución a 0°C y se le añade por goteo la 2,6-lutidina (331 µ?, 2.84 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 0°C durante 10 min. Se añade la 1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3-ilamina (200 mg, 1.42 mmoles) disuelta previamente en cloruro de metileno (7 mi), se retira el baño de hielo y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 25°C durante 25 min. Se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (100 mi), se lava con agua (2 x 30 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (1 x 20 mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío formándose una espuma beige. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µ??; de acetato de etilo al 0% en cloruro de metileno a acetato de etilo al 20% en cloruro de metileno) se obtiene la 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- (2-metoxi-etil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida (262 mg, 41%) en forma de polvo blanco. ESI-LRMS m/e calculado para el C2iH28ClN304S [M+] = 453.15; encontrado= 454.26 [M+H+] ; ^"H-NMR (400 MHz , CDC13) d ppm = 1.05-1.23 (m, 2 H, CH2) , 1.45-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.14-2.33 (m, 1 H, CH) , 3.26 (s, 3 H, S02CH3), 3.31 (s, 3H, OCH3) , 3.53 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H, OCH2) , 4.13 (t, J = 5.2 Hz, 2H, NCH2) , 6.65 (d, Jo = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.33 (d, Jo = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.58 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.81 (s, 1 H, H) , 8.08 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) . Ejemplo 73 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- (1-hidroxi-ciclopropilmetil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida Se disuelve el hidroxi-ciclopropancarboxilato de metilo (5.07 g, 43.71 mmoles) en cloruro de metileno (75 mi), se le añade el 3.4-dihidro-2H-pirano (3.86 g, 45.90 mmoles) y después el p-tolueno-sulfonato de piridinio (1.10 g, 4.37 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 3 h. Se concentra la mezcla de reacción con vacio, obteniéndose un aceite transparente. Se disuelve el aceite en éter de dietilo (75 mi) , se lava con una solución acuosa saturada de salmuera (25 mi), se seca con sulfato sódico y se concentra con vacio, formándose un aceite. Se filtra el aceite a través de un cartucho de gel de sílice (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µp?; acetato de etilo al 100%), obteniéndose el 1- ( tetrahidro-piran-2-iloxi ) -ciclopropancarboxilato de metilo (7.49 g, 86%) en forma de aceite transparente: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.14-1.42 (4H, m) , 1.88-3.46 (6H, m) , 3.46-3.54 (1H, m) , 3.70-3.72 (3H, m) , 3.82-3.90 (1H, m) , 4.81-4.96 (1H, m) . Se disuelve el 1- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -ciclopropancarboxilato de metilo (3.50 g, 17.50 mmoles) en éter de dietilo (85 mi) y se le añade una solución 2.0 M de hidruro de litio y aluminio en éter de dietilo (8.75 mi, 17.50 mmoles) . Una vez finalizada la adición se calienta la mezcla de reacción a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Se enfría a 25°C, se hidroliza el exceso de hidruro de litio y aluminio mediante la adición de virutas de hielo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua (2 x 20 mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío, obteniéndose el [ 1- ( tetrahidro-piran-2-iloxi ) -ciclopropil ] - metanol (2.81 g, 93%) en forma de aceite viscoso transparente. 1H-N R (400 MHz , CDC13) d ppm = 0.5-1.0 (4H, m) , 1.40-2.0 (6H, m) , 3.0-3.2 (2H, m) , 3.3-4.3 (2H, m) , 4.5-4.7 (1H, m) , 4.75-5.0 (1H, m) . Se mezclan el [1- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -ciclopropil] -metanol (1.00 g, 5.81 mmoles), el 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 656 mg, 5.81 mmoles) y la trifenilfosfina (1.52 g, 5.81 mmoles) y se disuelven en tetrahidrofurano anhidro (30 mi) . Se enfria la mezcla de reacción a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Se añade por goteo y con agitación el azodicarboxilato de diisopropilo (1.72 mi, 8.72 mmoles) durante un periodo de 2 min. Se retira el baño de hielo y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 25°C durante 30 min. Se concentra la mezcla de reacción con vacio, obteniéndose un aceite viscoso dorado. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µp\; de acetato de etilo al 5% en hexanos a acetato de etilo al 35% en hexanos) se obtiene el 3-nitro-l- [ 1- ( tetrahidro-piran-2-iloxi) -ciclopropilmetil] -lH-pirazol (326 mg, 21%) en forma de polvo blanco: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 0.74-0.82 (1H, m) , 0.86-0.94 (1H, m) , 0.95-1.02 (1H, m) , 1.05-1.03 (1H, m) , 1.40-1.70 (5H, m) , 1.74-1.84 (1H, m) , 3.46-3.54 (1H, m) , 3.83-3.90 (1H, m) , 3.94 (1H, d, J = 14.4 Hz) , 4.66-4.72 (1H, m) , 4.87-4.94 (1H, m) , 6.88 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2. Hz) . Se disuelve el 3-nitro-l- [ 1- ( tetrahidro-piran-2-iloxi ) -ciclopropilmetil ] -lH-pirazol (326 mg, 1.22 mmoles) en etanol (7 mi) y se le añade el ácido p-toluensulfónico (50 mg, 0.29 mmoles). Se agita la solución a 25°C durante 1.5 h y se concentra con vacio, obteniéndose un aceite. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 µ?t?; acetato de etilo al 50% en hexanos) se obtiene el l-(3-nitro-pirazol-l-ilmetil) -ciclopropanol (158 mg, 71%) en forma de aceite: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 0.81-0.86 (2H, m) , 0.97-1.02 (2H, m) , 2.78 (1H, bs), 4.31 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz). Se disuelve el 1- ( 3-nitro-pirazol-l-ilmetil ) -ciclopropanol (155 mg, 0.85 mmoles) en metanol (8 mi) y se le añade acetato de etilo (4 mi) . Se le añade con agitación una suspensión de níquel Raney al 50% en agua (800 µ?) y después la hidracina anhidra (300 µ?) . Se observa una efervescencia inmediata. Se continúa la agitación de la mezcla de reacción y el burbujeo durante 20 min. Se añade un exceso de una suspensión de níquel Raney al 50% en agua (800 µ?) para asegurar que se consumirá por completo la hidracina y se continúa la agitación de la mezcla de reacción durante 10 min más. Se filtra la mezcla de reacción a través de un cartucho de Celite y se concentra con vacío, obteniéndose el producto deseado, el 1- ( 3-amino-pirazol-l-ilmetil ) -ciclopropanol (122 mg, 94%), en forma de sólido ceroso: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d ppm = 0.62-0.67 (2H, m) , 0.84-0.91 (2H, m) , 1.97 (1H, s), 3.67 (2H, bs), 3.98 (2H, s) , 5.61 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.14 (1H, d, J = 2. Hz) . Se disuelve el ácido 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 248 mg, 0.75 mmoles) en cloruro de metileno (4 mi), se le añade una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0.376 mi, 0.75 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 15 min. Se enfria la solución a 0°C y se le añade por goteo la 2,6-lutidina (175 µ?, 1.50 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 0°C durante 15 min. Se añade el 1- ( 3-amino-pirazol-l-ilmetil ) -ciclopropanol (115 mg, 0.75 mmoles) disuelto previamente en cloruro de metileno (4 mi), se retira el baño de hielo y se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 25°C durante 25 min. Se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (50 mi), se lava con agua (2 x 25 mi), una solución acuosa saturada de salmuera (1 x 20 mi), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio formándose una espuma beige. Por purificación mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, 40-63 m; de acetato de etilo al 0% en cloruro de metileno a acetato de etilo al 80% en cloruro de metileno) se obtiene la 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- (1-hidroxi-ciclopropilmetil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida (158 mg, 45%) en forma de espuma frágil blanca. ESI-LRMS m/e calculado para el C22H28CIN3O4S [M+] = 465.15; encontrado= 466.20 [M+H+] , 488.11 [M+Na+] ; 1H-NMR (400 MHz , CDC13) d ppm = 0.65-0.72 (m, 2 H, CH2) , 0.87-0.92 (m, 2 H, CH2) , 1.08-1.25 (m, 2 H, CH2), 1.44-1.98 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.15-2.38 (m, 1 H, CH), 3.24 (ancha s, 1H, OH), 3.28 (s, 3 H, S02CH3) , 3.60 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, CH) , 4.06 (s, 2H, NCH2) , 6.71 (d, Jo = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.32 (d, Jo = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.49 (dd, Jo = 8.2, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.62 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 8.09 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 8.12 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 74 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil- N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida Se trata una solución de 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 200 mg, 1.77 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mi) con carbonato potásico sólido (352 mg, 2.55 mmoles) y 2.2-dimetil-oxirano (314 mi, 3.54 mmoles), se introduce en un tubo sellado y se calienta a 100°C durante 1 h en un baño de aceite. Pasado este tiempo se enfria la mezcla de reacción a 25°C, se diluye con agua (10 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacio. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 12 g, de acetato de etilo al 50% en hexanos a acetato de etilo al 60% en hexanos) se obtiene el 2-metil-l- ( 3-nitro-pirazol-l-il ) -propan-2-ol (175 mg, 54%) en forma de aceite incoloro transparente. EM ES-HR m/e calculado para el C7H11N3O3 (M+H)+ = 186.0873, observado = 186.0873; 1H-N R (300 MHz, CDC13) d ppm = 1.25 (s, 6 H, 2 x CH3) , 2.11 (ancha s, 1 H, OH), 4.18 (s, 2 H, NCH2) , 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1 H, Ar) . En un matraz de fondo redondo se introducen el 2-metil-1- (3-nitro-pirazol-l-il) -propan-2-ol (170 mg, 0.92 mmoles) y la N, N-dimetilformamida (5 mi), se coloca en un baño de hielo y se enfria a 0°C. A esta solución agitada se le añade el cloruro de trietilsililo (169 mi, 1.01 mmoles) e imidazol (156 mg, 2.30 mmoles), se agita a 0°C, se calienta lentamente a 25°C y se agita durante dos días. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (15 mi) y se lava con una solución acuosa saturada de salmuera (10 mi) . Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 15 mi) . Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacio. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 4 g, de acetato de etilo al 5% en hexanos a acetato de etilo al 20% en hexanos) se obtiene el 1- (2-metil-2-trietilsilaniloxi-propil) -3-nitro-lH-pirazol (197 mg, 72%) en forma de aceite incoloro transparente. EM ES-HR m/e calculado para el C13H25N3O3S 1 (M+H)+ = 300.1738, observado = 300.1737; 1H-NMR (300 MHz , CDCI3) d ppm = 0.58 (q, J = 8.0 Hz, 6 H, 3 x SiCH2) , 0.92 (t, J = 8.0 Hz, 9 H, 3 x CH3), 1.26 (s, 6 H, 2 x CH3) , 4.12 (s, 2 H, NCH2) , 6.89 (d, J = 2.5 Hz, 1 H, Ar) , 7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1 H, Ar) . En un frasco agitador de Parr se introducen el 1- (2-metil-2-trietilsilaniloxi-propil) -3-nitro-lH-pirazol (197 mg, 0.65 mmoles), paladio al 10% sobre carbón activo (25 mg) y etanol (10 mi). Se coloca el frasco en el agitador Parr con una presión de hidrógeno de 50 psi (3.51kg/cm2) durante 1 h. Se filtra la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite, se lava con etanol se concentra con vacio, obteniéndose la 1- (2-metil-2-trietilsilaniloxi-propil) -1H-pirazol-3-ilamina (191 mg, 100% (humedecida con algo de etanol)) en forma de aceite incoloro transparente. EM ES-HR m/e calculado para el Ci3H27N3OSi (M+H)+ = 270.1996, observado = 270.1995; 1H-Ni R (300 MHz, CDC13) d ppm = 0.56 (q, J = 7.9 Hz, 6 H, 3 x SiCH2) , 0.92 (t, J = 7.9 Hz, 9 H, 3 x CH3) , 1.21 (s, 6 H, 2 x CH3), 2.63 (ancha s, 2H, NH2) , 3:83 (s, 2 H, NCH2) , 5.59 (d, J = 2.4. Hz, 1 H, Ar) , 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1 H, Ar) . Se disuelve una solución del ácido 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT O 2004/052869 Al, ejemplo 1, 214 mg, 0.65 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) y N,N-dimetil-formamida (una gota) y se enfria a 0°C. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 360 µ?, 0.71 mmoles) que produce desprendimiento de gas y se agita a 0°C durante 15 minutos y a 25°C durante 1 h. Pasado este tiempo, se concentra la mezcla de reacción con vacio hasta 1/3 del volumen original. En un matraz aparte se enfria a 0°C en un baño de hielo una solución de 1- (2-metil-2-trietilsilaniloxi-propil) -1H-pirazol-3-ilamina (191 mg, 0.71 mmoles), 2,6-lutidina (112 µ?, 0.97 mmoles) y cloruro de metileno (10 mi) . A esta solución se le añade por goteo la solución del cloruro de ácido preparado, diluido con otra porción de cloruro de metileno (2 mi) . Una vez finalizada la adición se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 horas. Pasado este tiempo se diluye la mezcla de reacción con agua (10 mi), se extrae con cloruro de metileno (3 x 10 mi), se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 12 g, de acetato de etilo al 15% en hexanos a acetato de etilo al 45% en hexanos) se obtiene el producto deseado, en donde está presente algo de 2 , 6-lutidina . Se disuelve este material en cloruro de metileno (20 mi) y se lava con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (10 mi) . Después se lava la fase acuosa con cloruro de metileno (2 x 10 mi), se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose la 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- ( 2-metil-2-trietilsilaniloxi-propil ) -1H-pirazol-3-il] -propionamida (288 mg, 77%) en forma de espuma blanca mate. [a] [ ] 31589 = -11.7° (c = 0.24, cloruro de metileno) ; EM ES-HR m/e calculado para el C28H4 3O4SSÍCI ( +H)+ = 582.2583, observado = 582.2587; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 0.51 (q, J = 7.8 Hz, 6 H, 3 x SÍCH2) , 0.85 (t, J = 7.8 Hz, 9 H, 3 x CH3) , 1.02-1.20 (m, 2 H, CH2) , 1.14 (s, 3 H, CH3), 1.17 (s, 3 H, CH3) , 1.33-1.81 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.94-2.23 (m, 1 H, CH) , 3.34 (s, 3 H, S02CH3) , 3.89 (s, 2 H, NCH2), 3.89-3.97 (m, 1 H, ArCH) , 6.45 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.59 (dd, Jo = 8.4 Hz, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.70 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 8.01 (d, Jo = 8.4 Hz, 1 H, Ar) , 10.79 (s, 1 H, NH) . En un matraz que contiene la 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [ 1- (2-metil-2-trietilsilaniloxi-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida (80 mg, 0.14 inmoles) se introducen el tetrahidrofurano (2 mi), agua (500 µ?) y ácido acético (2 mi) y se agita a 25°C hasta completarse la reacción según la cromatografía de capa fina. Se diluye con agua (10 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Se reúnen las fases orgánicas y se lavan con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mi), se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 4 g de gel de sílice, de acetato de etilo al 15% en hexanos a acetato de etilo al 50% en hexanos) se obtiene la 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida (40 mg, 63%) en forma de espuma blanca. [a]31589 = -8.2° (c = 0.11, cloruro de metileno) ; EM ES-HR m/e calculado para el C22H30N3O4SCI (M+H)+ = 468.1719, observado = 468.1717; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.03 (s, 3 H, CH3) , 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.06-1.20 (m, 2 H, CH2) , 1.35-1.84 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.00-2.17 (m, 1 H, CH), 3.34 (s, 3 H, S02CH3) , 3.86 (s, 2 H, NCH2) , 3.92 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 1 H, ArCH) , 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.59 (dd, Jo = 8.3 Hz, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.70 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 8.01 (d, Jo = 8.3 Hz, 1 H, Ar) , 10.81 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 75 Ciclopentil-2 (R) - ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -N- ( 1-metil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida En un frasco de fondo redondo se introducen en atmósfera de argón la trifenilfosfina (120 mg, 0.46 mmoles) y el cloruro de metileno (10 mi) y se enfrían a 0°C sobre un baño de hielo. Se añade la N-bromosuccinimida (81 mg, 0.46 mmoles) y se agita a 0°C durante 15 minutos. Se añade el ácido 3-ciclopentil-2 (R) - (3, -dicloro-fenil ) -propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2002/046173 Al, ejemplo 3, 100 mg, 0.35 mmoles), se agita a 0°C durante 5 minutos más, se calienta a 25°C y se agita durante 10 minutos. Se enfría de nuevo la solución a 0°C y después se añaden al matraz la l-metil-lH-pirazol-3-ilamina (68 mg, 0.70 mmoles) en cloruro de metileno (500 µ?) y la 2,6-lutidina (160 µ?, 1.4 mmoles) y se agita a 0°C, se calienta a 25°C y se agita durante 2.5 h. Pasado este tiempo se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno y se lava con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de salmuera. Por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, acetato de etilo al 50% en hexanos) se obtiene una espuma blanca, este material se liofiliza, obteniéndose la 3-ciclopentil-2 (R) - (3, 4-dicloro-fenil) -N- ( l-metil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida (62 mg, 48%) en forma de polvo blanco. [a] 27589 = -15.6° (c = 0.27, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el Ci8H2i 3oCl2 (M+H)+ = 366.1135, observado = 366.1135; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.01-1.19 (m, 2 H, CH2) , 1.34-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2) , 1.95-2.14 (m, 1 H, CH) , 3.70 (s, 3 H, NCH3) , 3.79 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1 H, ArCH) , 6.30-6.44 (m, 1 H, Ar), 7.34 (dd, Jo = 8.4 Hz, Jm = 1.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.51 (d, Jm = 1.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.54-7.65 (m, 2 H, Ar) , 10.66 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 76 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -N- [1- (2- hidroxi-etil ) -lH-pirazol-3-il ] -3- ( tetrahidro-piran-4-il ) - propionamida Se disuelve una solución del ácido 2- (3-cloro-4- metansulfonil-fenil ) -3- ( tetrahidro-piran-4-il ) -propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2003/095438 Al, ejemplo 20, 144 mg, 0.41 mmoles) en cloruro de metileno (4 mi) y N,N- dimetilformamida (tres gotas) a 25°C. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 0.21 mi, 0.43 mmoles), lo cual produce desprendimiento de gas y se agita a 25°C durante 30 minutos. Pasado este tiempo, se enfria la mezcla de reacción a 0°C, se añade al matraz la 2,6-lutidina (100 µ?, 0.83 mmoles) y se agita durante 15 min. Se le añade una solución de 1- [2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil] -lH-pirazol-3- ilamina (obtenida en el ejemplo 67, 100 mg, 0.41 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi), se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 1 h. Pasado este tiempo se diluye la mezcla de reacción con una pequeña cantidad de metanol en cloruro de metileno y se lava con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y después a una solución acuosa saturada de salmuera/agua (1/1). Por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, acetato de etilo al 50% en hexanos) se obtiene la N-{ 1- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -lH-pirazol-3-il } -2- ( 3-cloro- -metansulfonil-fenil ) -3- ( tetrahidro-piran-4-il ) -propionamida (158 mg, 67%) en forma de espuma blanca mate. EM ES-HR m/e calculado para el C26H40 3O5SS1CI (M+H)+ = 570.2219, observado = 570.2210; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = -0.08 (s, 6 H, 2 x SiCH3) , 0.78 (s, 9 H, 3 x CH3) , 1.13-1.27 (m, 2 H, CH2) , 1.29-1.43 (m, 1 H, CH de CH2) , 1.50-1.71 (m, 3 H, CH de CH2 y CH2) , 2.01-2.12 (m, 1 H, CH) , 3.20 (m, 2 H, OCH2) , 3.34 (s, 3 H, SO2CH3) , 3.76-3.88 (m, 4 H, 0CH2 y SiOCH2) , 3.97-4.10 (m, 3 H, CH y NCH2) , 6.42 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.53 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.60 (dd, Jo = 8.2 Hz, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.71 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 8.01 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 10.81 (s, 1 H, NH) . En un matraz que contiene la N-{ 1- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil] -lH-pirazol-3-il }-2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3- ( tetrahidro-piran-4-il ) -propionamida (150 mg, 0.26 mmoles) se introducen el etanol (5 mi) y ácido clorhídrico concentrado (tres gotas) y se agita a 25°C durante 30 minutos. Se diluye con acetato de etilo (50 mi), se lava con agua (1 x 20 mi) y una solución acuosa saturada de salmuera (1 x 20 mi) . Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se absorbe sobre gel de sílice (2 g) y se purifica en un sistema Biotage de vaporización instantánea (columna 40S, gel de sílice, metanol al 5% en acetato de etilo) , con lo cual se obtiene la 2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -N- [1- (2-hidroxi-etil ) -lH-pirazol-3-il ] -3- (tetrahidro-piran-4-il) -propionamida (107 mg, 89%) en forma de espuma blanca. EM ES-HR m/e calculado para el C20H26 3O5 SCI (M+H)+ = 456.1355, observado = 456.1354; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.12-1.27 (m, 2 H, CH2) , 1.29-1.42 (m, 1 H, CH de CH2) , 1.49-1.70 (m, 3 H, CH de CH2 y CH2) , 2.00-2.14 (m, 1 H, CH) , 3.20 (m, 2 H, OCH2), 3.34 (s, 3 H, S02CH3) , 3.67 (q, J = 5.5 Hz, 2 H, OCH2), 3.75-3.86 (m, 2 H, OCH2) , 3.95-4.08 (m, 3 H, CH y NCH2) , 4.83 (t, J = 5.3 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.60 (dd, Jo = 8.2 Hz, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.71 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 8.01 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 10.81 (s, 1 H, NH) . Después se separa el material racémico empleando la cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) en un sistema Berger de cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) (Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE) (columna quiral: Chiralcel OD, 250 mm ? 10.0 mm de diámetro interior, tamaño de partícula = 5 µp?, temperatura: 30°C, caudal de 9.5 ml/min y presión de C02 de 100 bar, un 20% de metanol como modificador de fase móvil (por ejemplo, 80% de CO2/20% de MeOH) ; detección UV: 220 nm) , obteniéndose los dos enantiómeros puros; el primer pico (enantiómero activo) es la 2(R)-(3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -N- [1- (2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -3- (tetrahidro-piran-4-il) -propionamida, aislada en forma de sólido blanco; [aJssg = -11.7° (c = 0.24, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el C20H26 3O5SCI (M+H)+ = 456.1355, observado = 456.1352; Hi-NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm = 1.12-1.27 (m, 2 H, CH2) , 1.29-1.42 (m, 1 H, CH de CH2) , 1.49-1.70 (m, 3 H, CH de CH2 y CH2) , 2.00-2.14 (m, 1 H, CH) , 3.20 (m, 2 H, OCH2), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3) , 3.67 (q, J = 5.5 Hz, 2 H, OCH2) , 3.75-3.86 (m, 2 H, OCH2) , 3.95-4.08 (m, 3 H, CH y NCH2) , 4.83 (t, J = 5.3 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.54 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.60 (dd, Jo = 8.2 Hz, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.71 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 10.81 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 77 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulf onil-f enil ) -3-ciclopentil-N- [1- ( 2-hidroxi-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida Se trata una solución de 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 400 mg, 3.54 mmoles) en N,N- dimetilformamida (5 mi) con carbonato potásico sólido (734 mg, 5.31 mmoles) y 2-metil-oxirano (500 µ?, 3.54 mmoles) , se introduce en un tubo sellado y se calienta a 100°C en un baño de aceite durante 1 h. Pasado este tiempo se enfria la mezcla de reacción a 25°C, se diluye con agua (30 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de salmuera (2 x 20 mi) , se secan con sulfato sódico, se filtran, se concentran con vacio con gel de sílice (2 g) y se purifican por cromatografía de vaporización instantánea en columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, acetato de etilo al 60% en hexanos) , obteniéndose el 1- (3-nitro-pirazol-l-il) -propan-2-ol (332 mg, 55%) en forma de aceite incoloro transparente: EM ES-HR m/e calculado para el C6H9 3O3 (M+H)+ = 172.0717, observado = 172.0716; 36730-255 1H-NMR (300 Hz, CDCI3) d ppm = 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3 H, CH3) , 2.15 (ancha s, 1 H, OH), 4.03-4.13 (m, 1 H, CH de CH2) , 4.23-4.38 (m, 2 H, OCH y CH de CH2) , 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1 H, Ar) , 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1 H, Ar) . Se introducen en un botella agitadora Parr el l-(3-nitropirazol-l-il ) -propan-2-ol (58 mg, 0.34 mmoles), paladio al 10% sobre carbón activo (12 mg) y etanol (5 mi). Se coloca el frasco en el agitador Parr con una presión de hidrógeno de 50 psi ( 3.51kg/cm2) durante 1 h. Se filtra la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite, se lava con etanol y se concentra con vacío, obteniéndose el 1- ( 3-amino-pirazol-l-il) -propan-2-ol (46 mg, 96%) en forma de aceite incoloro transparente que se emplea en el paso siguiente sin caracterización . Se disuelve una solución del ácido 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT O 2004/052869 Al, ejemplo 1, 106 mg, 0.32 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi) y N,N-dimetilformamida (dos gotas) a 25°C en atmósfera de argón. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 , 170 µ?, 0.33 mmoles) , lo cual produce desprendimiento de gas y se agita a 25°C durante 30 minutos. Pasado este tiempo, se enfría la mezcla de reacción a 0°C, se añade la 2,6-lutidina (80 µ?, 0.64 mmoles) al frasco y se agita durante 15 min. Se le añade una solución de 1- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -propan-2-ol (45 mg, 0.32 mmoles) en cloruro de metileno (1 mi), se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 45 minutos. Pasado este tiempo se diluye la mezcla de reacción con una pequeña cantidad de metanol en cloruro de metileno y se lava con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (1 x 15 mi) y después una solución acuosa saturada de salmuera (1 x 15 mi). Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío con gel de sílice (2 g) y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, de acetato de etilo al 50% en hexanos a acetato de etilo al 100%), obteniéndose la 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- (2-hidroxi-propil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida (88 mg, 61%, mezcla 1:1 de diaestereomeros) en forma de espuma blanca. EM ES-HR m/e calculado para el C2iH28N304SCl (M+H)+ = 454.1562, observado = 454.1559. Se separa la mezcla 1:1 de diaestereomeros en los compuestos diaestereomeros individuales; la 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- (2 (R) -hidroxi-propil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida y la 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- (2 (S) -hidroxi-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida, por cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) en un sistema Berger de cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) (Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE) (columna quiral: Chiralcel OJ, 250 mm ? 25 mm de diámetro interior, tamaño de partícula = 5 µp?, temperatura: 30°C, caudal de 2 ml/min y presión de CO2 de 5 bar, un 15% de metanol como modificador de fase móvil (por ejemplo, 85% de C02/15% de MeOH), ; detección UV: 220 nm) , obteniéndose los dos diaestereomeros puros (los dos son activos) ; el primer pico eluido se aisla en forma de sólido blanco liofilizado amorfo. [a] 30589 = -22.9° (c = 0.21, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el C2iH28N304SCl (M+H)+ = 454.1562, observado = 454.1561; """H-NMR (400 Hz, DMSO-d6) d ppm = 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 3 H, CH3) , 1.05-1.18 (m, 2 H, CH2) , 1.37-1.79 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.05-2.14 (m, 1 H, CH), 3.34 (s, 3 H, S02CH3) , 3.82-3.96 (m, 4 H, NCH2, OCH y ArCH) , 4.84 (d, J = 4.7 Hz, 1 H, OH) , 6.42 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.52 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.59 (dd, Jo = 8.2 Hz, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.70 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 8.01 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 10.79 (s, 1 H, NH) . El segundo pico eluido se aisla en forma de sólido liofilizado amorfo. [a] 30589 = +7.5° (c = 0.20, metanol) ; EM ES-HR m/e calculado para el C21H28N3O4SCI (M+H)+ = 454.1562, observado = 454.1561; 1H-NMR (400 MHz, CMSO-d6) d ppm = 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 3 H, CH3) , 1.05- I.18 (m, 2 H, CH2)> 1.37-1.79 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.05-2.14 (m, 1 H, CH) , 3.34 (s, 3 H, S02CH3), 3.82-3.96 (m, 4 H, NCH2, OCH y ArCH) , 4.86 (d, J = 4.7 Hz, 1 H, OH), 6.42 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (dd, Jo = 8.2 Hz, Jm = 1.6'Hz, 1 H, Ar) , 7.70 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 10.79 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 78 3-ciclopentil-N- [1- (2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -2 (R) - ( 4-metansulf onil-3-met il-f enil ) -propionamida Se disuelve el ácido ciclopentil-2 (R) - (4-metansulf onil-3-met il-f enil ) -propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 57, 193 mg, 0.62 mmoles) en cloruro de metileno (4 mi) y N, N-dimetilformamida (tres gotas) a 25°C y en atmósfera de argón. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 320 µ?, 0.65 mmoles), lo cual produce el desprendimiento de gas, y se agita a 25°C durante 30 minutos. Pasado este tiempo, se enfria la mezcla de reacción a 0°C, se añade al frasco la 2,6-lutidina (150 µ?, 1.24 mmoles) y se agita durante 15 min. Se le añade una solución de la 1- [2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil] -1H-pirazol-3-ilamina (obtenida en el ejemplo 67, 150 mg, 0.62 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi), se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 2 h. Pasado este tiempo se diluye la mezcla de reacción con una pequeña cantidad de metanol en cloruro de metileno y se concentra con vacio con gel de sílice (2 g) y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, acetato de etilo al 50% en hexanos) . Se reúnen las fracciones, se lavan con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y después con una solución saturada de salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose la N- { 1- [2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil ] -lH-pirazol-3-il } -3-ciclopentil-2 (R) - ( 4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -propionamida (309 mg, 94%) en forma de goma incolora. [a] 30589 = -9.70° (c = 0.33, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el C27H43N304SSi (M+H)+ = 534.2817, observado = 534.2814; XH-NMR (300 MHz , DMSO-d6) d ppm = -0.09 (s, 6 H, 2 x SiCH3) , 0.78 (s, 9 H, 3 x CH3) , 1.02-1.20 (m, 2 H, CH2) , 1.36-1.84 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.04-2.17 (m, 1 H, CH) , 2.62 (s, 3 H, ArCH3) , 3.17 (s, 3 H, S02CH3) , 3.80-3.90 (m, 3 H, ArCH y SiOCH2) , 4.04 (t, J = 5.4 Hz, 2 H, NCH2), 6.41 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.41-7.47 (m, 2 H, Ar) , 7.51 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.84 (d, Jo = 8.8 Hz, 1 H, Ar) , 10.73 (s, 1 H, NH) . En un matraz que contiene la N-{ 1- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil] -lH-pirazol-3-il} -3-ciclopentil- 2 (R) -( 4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -propionamida (300 mg, 0.56 mmoles) se introducen el etanol (10 mi) y ácido clorhídrico concentrado (siete gotas) y se agita a 25°C durante 2 h. Se diluye con acetato de etilo (100 mi) y se lava con agua (1 x 30 mi) y una solución acuosa saturada de salmuera (1 x 30 mi) . Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se absorbe sobre gel de sílice (2.5 g) y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, metanol al 5% en acetato de etilo), obteniéndose la 3-ciclopentil-N- [ 1- ( 2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -2 (R) - ( 4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -propionamida (194 mg, 83%) en forma de espuma blanca. [a] 28589 = -19.0° (c = 0.20, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el C2iH29 304S (M+H)+ = 420.1952, observado = 420.1949; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.03-1.18 (m, 2 H, CH2) , 1.37-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.06-2.17 (m, 1 H, CH) , 2.61 (s, 3 H, ArCH3) , 3.16 (s, 3 H, S02CH3) , 3.66 (q, J = 5.6 Hz, 2 H, OCH2) , 3.85 (dd, J = 8.8 Hz, J = 5.7 Hz, 1 H, ArCH) , 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2 H, NCH2) , 4.82 (t, J = 5.6 Hz, 1 H, OH) , 6.40 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.41-7.46 (m, 2 H, Ar) , 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.83 (d, Jo = 8.5 Hz, 1 H, Ar) , 10.72 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 79 3-ciclopentil-N- [1- ( 2-hidroxi-etil ) -lH-pirazol-3-il] -2 (R) - ( 3-trifluorometil-fenil ) -propionamida Se agita una la mezcla de reacción de ácido (3-trifluorometil-fenil ) -acético (5.10 g, 25 mmoles) y carbonato potásico (10.36 g, 75 mmoles) en acetona (40 mi) y se enfria a -10°C. Se trata esta suspensión por goteo con cloruro de trimetilacetilo (3.23 mi, 26.30 mmoles) manteniendo la temperatura de la reacción en torno a -10°C durante la adición. Se continúa la agitación a -10°C durante 15 minutos, después se calienta 0°C y se agita durante 10 minutos. Se enfria de nuevo la mezcla de reacción a -10°C y se trata con ( IR, 2R) - ( - ) -pseudoefedrina (6.20 g, 37.50 mmoles) empleando un embudo de adición de polvo para añadir el sólido lentamente. Se agita la mezcla de reacción a -10°C durante 10 minutos más, se calienta a 25°C y se agita durante 1 h. Se trata la mezcla de reacción con agua (50 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 mi) . Se lava la fase orgánica con agua (2 x 50 mi) , se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, malla de 230-400, acetato de etilo al 60% en hexanos) se obtiene la N- (2 (R) -hidroxi-1 (R) -metil-2 (R) -fenil-etil) -N-metil-2- ( 3-trifluorometil-fenil ) -acetamida (6.58 g, 75%) en forma de aceite viscoso incoloro. [a] 2 6589 = ~ 75.1° (c = 0.51, cloroformo); EM ES-HR m/e calculado para el C19H20N1O2 F3 (M+H)+ = 352.1519, observado = 352.1517; 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm = 0.92, 1.13 (2 x d, J = 6.9 Hz, 3 H, CH3), 2.18, 3.88 (2 x m, 1 H, OH), 2.87, 2.98 (2 x s, 3 H, NCH3) , 3.75, 3.86 (2 x s, 2 H, CH2) , 4.02, 4.48-4.67 (2 x m, 2 H, NCH y OCH) , 7.25-7.56 (m, 9 H, Ar) . Se enfría a -25°C una solución de la N-(2(R)-hidroxi-1 (R) -metil-2 (R) -fenil-etil) -N-metil-2- ( 3-trifluorometil-fenil ) -acetamida (6.49 g, 18.47 mmoles) en tetrahidrofurano seco (100 mi) y se trata por goteo con una solución 1.0 M de bis (trimetilsilil ) amida de litio en tetrahidrofurano (39.0 mi, 36.94 mmoles) manteniendo la temperatura por debajo de 15°C. Se calienta la solución a 0°C y se agita durante 30 min., a continuación se trata la mezcla de reacción por goteo con yodometilciclopentano (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 4.85 g, 23.09 minóles) en 2 , 3-dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (4.76 mi, 39.34 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 2 h. Se diluye la mezcla de reacción con tolueno (300 mi), se transfiere a un embudo de decantación y se lava con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (1 x 200 mi), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 200 mi) y una solución de salmuera (1 x 200 mi) . Se extraen de nuevo las fases acuosas con tolueno (1 x 300 mi). Se reúnen las fases, orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran. Por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, malla de 230-400, de acetato de etilo al 40% en hexanos a acetato de etilo al 60% en hexanos) se obtiene la 3-ciclopentil-N- ( 2 ( R) -hidroxi-1 (R) -metil-2 (R) -fenil-etil ) -N-metil-2 (R) - (3-trifluorometil-fenil) -propionamida (3.31 g, 41%) en forma de goma de color ámbar pálido, [OÍ] 30589 = -52.0° (c = 0.46, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el C25H30 1O2 F3 (M+H)+ = 456.2121, observado = 456.2119; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 0.48, 0.98 (2 x d, J = 6.6 Hz, 3 H, CH3) , 0.92-1.14 (m, 2 H, CH2) , 1.31-1.76 (m, 8 H, 4 x CH2) , 1.80-2.00 (m, 1 H, CH), 2.73, 2.76 (2 x s, 3 H, NCH3) , 3.95-4.15, 4.67 (2 x m, 2 H, NCH y OCH) , 4.49 (m, 1 H, ArCHCO) , 5.23.5,56 (2 x m, 1 H, OH), 7.10 (m, 2 H, Ar) , 7.22-7.65 (m, 7 H, Ar) . Se trata una solución de 3-ciclopentil-N- (2 (R) - hidroxi-1 (R) -metil-2 (R) -fenil-etil ) -N-metil-2 (R) - (3-trifluorometil-fenil ) -propionamida (3.31 g, 7.64 mmoles) en dioxano (15 mi) con una solución acuosa 9 N de ácido sulfúrico (11 mi) . Se calienta la solución resultante a 110°C durante 16 h. Después se enfria la mezcla de reacción, se concentra con vacio para eliminar la mayor parte del dioxano, se diluye con agua (300 mi), se extrae con una solución 3:2 de cloroformo/ metanol (2 x 150 mi) y se concentra. Se somete el material resultante a destilación azeotrópica con acetonitrilo, se disuelve en cloruro de metileno, se concentra con gel de sílice (4 g) y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40M, gel de sílice, acetato de etilo al 40% en hexanos), obteniéndose el ácido 3-ciclopentil-2 (R) - ( 3-trifluorometil-fenil ) -propiónico (1.58 g, 72%) en forma de aceite de color ámbar pálido, que solidifica en reposo. [ ] 23589 = -37.9° (c = 0.38, metanol); E ES-HR m/e calculado para el Ci5H1702F3 (M+H)+ = 287.1254, observado = 287.1254; XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 0.99-1.16 (m, 2 H, CH2) , 1.32-1.76 (m, 8 H, 4 x CH2) , 1.92-2.05 (m, 1 H, CH) , 3.67 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, ArCH) , 7.51-7.67 (m, 4 H, Ar) , 12.52 (ancha s, 1 H, C02H) . Se disuelve el ácido 3-ciclopentil-2 (R) - ( 3-trifluorometil-fenil ) -propiónico (92 mg, 0.32 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi) y N, N-dimetilformamida (tres gotas) a 25°C y en atmósfera de argón. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 190 µ?, 0.35 mmoles), lo cual produce desprendimiento de gas y se agita a 25°C durante 30 minutos. Pasado este tiempo, se enfria la mezcla de reacción a 0°C, se añade la 2,6-lutidina (80 µ?, 0.64 mmoles) al matraz y se agita durante 15 min. Se le añade una solución de la 1- [2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil] -lH-pirazol-3-ilamina (obtenida en el ejemplo 67, 78 mg, 0.32 mmoles) en cloruro de metileno (1 mi), se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 2 h. Pasado este tiempo se interrumpe la reacción con una pequeña cantidad de metanol y se diluye la mezcla con cloruro de metileno. Se transfiere la mezcla de reacción a un embudo de decantación, se lava con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (1 x 10 mi) y una solución saturada de salmuera (1 x 10 mi) . Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se concentra con gel de sílice (2 g) con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea 'en una columna Biotage (columna 40M, gel de sílice, acetato de etilo al 40% en hexanos) (columna 40S, gel de sílice, acetato de etilo al 20% en hexanos) , obteniéndose la N- { 1- [2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil ] -lH-pirazol-3-il } -3-ciclopentil-2 (R) - ( 3-trifluorometil-fenil ) -propionamida en forma de goma incolora. [a] 25589 = -14.5° (c = 0.22, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el C26H38N3O2 S 1 F3 (M+H)+ = 510.2758, observado = 510.2749; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = -0.09 (s, 6 H, 2 x SiCH3) , 0.77 (s, 9 H, 3 x CH3) , 1.06-1.18 (m, 2 H, CH2) , 1.37-1.79 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.08-2.18 (m, 1 H, CH) , 3.84 (t, J = 5.1 Hz, 2 H, OCH2) , 3.90 (dd, J = 9.4/ 5.3 Hz, 1 H, ArCH) , 4.04 (t, J = 5.1 Hz, 2 H, NCH2) , 6.41 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.51 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.54-7.72 (m, 4 H , Ar) , 10.72 (s, 1 H, NH) . En un matraz que contiene la N- { 1- [2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil] -lH-pirazol-3-il } -3-ciclopentil-2 (R) - ( 3-trifluorometil-fenil ) -propionamida (66 mg, 0.13 mmoles) se introducen etanol (3 mi) y ácido clorhídrico concentrado (tres gotas) y se agita a 25°C durante 2 h. Se diluye con acetato de etilo (30 mi) y se lava con agua (1 x 10 mi) y una solución acuosa saturada de salmuera (1 x 10 mi) . Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se absorbe sobre gel de sílice (2 g) y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, acetato de etilo al 80% en hexanos), obteniéndose la 3-ciclopentil-N- [ 1- (2-hidroxi-etil ) -1H-pirazol-3-il]-2(R)- ( 3-trifluorometil-fenil ) -propionamida (26 mg, 51%) en forma de goma incolora. [a] 2 65 89 = -22.5° (c = 0.16, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el C20H24N3O2F3 (M+H)+ = 396.1894, observado = 396.1892; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm = 1.04-1.20 (m, 2 H, CH2) , 1.35-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.07-2.19 (m, 1 H, CH) , 3.67 (q, J = 5.6 Hz, 2 H, OCH2) , 3.89 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 1 H, ArCH) , 3.99 (t, J 5.6 Hz, 2 H, NCH2) , 4.83 (t, J = 5.6 Hz, 1 H, OH) , 6.42 (d, = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.54-7. (m, 4 H, Ar), 10.74 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 80 3-ciclopentil-N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -1H-pirazol-3-il]-2 (R) - ( 4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -propionamida En un frasco agitador de Parr se introducen el 2-metil-1- ( 3-nitro-pirazol-l-il ) -propan-2-ol (obtenido en el Ejemplo 74, 100 mg, .0.54 mmoles) , paladio al 10% sobre carbón activo (10 mg) y etanol (5 mi). Se coloca el frasco en el agitador Parr con una presión de hidrógeno de 50 psi (3.51kg/cm2) durante 1 h. Se filtra la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite, se lava con etanol y se concentra con vacio, obteniéndose el 1- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -2-metil-propan-2-ol (78 mg, 94%) que se emplea en el paso siguiente sin caracterización. Se disuelve una solución del ácido 3-ciclopentil-2 (R) - ( 4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 57, 145 mg, 0.47 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) y N, N-dimetil-formamida (una gota) y se enfría a 0°C. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 270 µ?, 0.54 mmoles), lo cual produce desprendimiento de gas y se agita a 0°C durante 15 minutos y a 25°C durante 1 h. Pasado este tiempo, se concentra la mezcla de reacción con vacío hasta 1/3 del volumen original. En un matraz separado se enfría a 0°C sobre un baño de hielo una solución de 1- ( 3-aminopirazol-l-il ) -2-metil-propan-2-ol (80 mg, 0.52 mmoles), 2,6-lutidina (82 µ?, 0.71 mmoles) y cloruro de metileno (10 mi). A esta solución se le añade por goteo la solución del cloruro de ácido, preparada antes, diluida con otra porción de cloruro de metileno - (2 mi) . Una vez finalizada la adición se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 horas. Pasado este tiempo se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (10 mi), se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 15 mi) y una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (1 x 15 mi) y después se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de columna 12 g, de acetato de etilo al 50% en hexanos a acetato de etilo al 80% en hexanos) se obtiene la 3-ciclopentil-N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -2 (R) - (4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -propionamida (152 mg, 73%) en forma de espuma blanca, [a] 589 = -20.0° (c = 0.13, cloruro de metileno) ; EM ES-HR m/e calculado para el C23H33N3O4 S (M+H)+ = 448.2265, observado = 448.2260; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.02 (s, 3 H, CH3) , 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.03-1.17 (m, 2 H, CH2) , 1.36-1.83 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.00-2.17 (m, 1 H, CH) , 2.62 (s, 3 H, ArCH3) , 3.17 (s, 3 H, SO2CH3) , 3.86 (s, 2 H, NCH2), 3.82-3.94 (m, 1 H, ArCH) , 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J = 2.1 Hz, 1 H, Ar) , 7.41-7.47 (m, 2 H, Ar) , 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1 H, Ar) , 7.84 (d, Jo = 8.8 Hz, 1 H, Ar) , 10.75 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 81 3-ciclopentil-2 (R) - (4-metansulfonil-3-metil-fenil) -N- [1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida Se disuelve una solución del ácido 3-ciclopentil-2 (R) - (4-metansulfonil-3-metil-fenil) -propiónico (obtenido del modo descrito en PCT O 2004/052869 Al, ejemplo 57, 120 mg, 0.39 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) y N,N-dimetilformamida (una gota) y se enfria a 0°C. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 222 µ?, 0.44 mmoles), lo cual produce desprendimiento de gas, se calienta a 25°C y se agita durante 1 h. Pasado este tiempo, se concentra la mezcla de reacción con vacio hasta aprox. 1 mi y entonces se le añade cloruro de metileno suficiente para ajustar el volumen total a 4 mi . Esto produce una solución aprox. 0.096 M de cloruro de 3-ciclopentil-2 (R) - (4-metansulfonil-3-metil-fenil) -propionilo que se emplea en bruto sin purificación. En un matraz de fondo redondo se introducen la 1- (2-metoxi-etil ) -lH-pirazol-3-ilamina (obtenida en el ejemplo 72, 30 mg, 0.21 mmoles), la 2,6-lutidina (34 µ?, 0.29 mmoles) y el cloruro de metileno (5 mi) . Se enfria esta solución a 0°C y se le añade por goteo una solución de cloruro de 3-ciclopentil-2 (R) - (4-metansulfonil-3-metil-fenil) -propionilo en cloruro de metileno (solución 0.096 M, 2 mi, 0.19 mmoles) . Se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 h. Pasado este tiempo se interrumpe la reacción con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mi) y después se extrae con cloruro de metileno (3 x 10 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (1 x 10 mi), se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 4 g, de acetato de etilo al 30% en hexanos a acetato de etilo al 75% en hexanos) se obtiene la 3-ciclopentil-2 (R) - ( -metansulfonil-3-metil-fenil ) -N- [1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol- 3-il ] -propionamida (57 mg, 65%) en forma de espuma blanca. [a] 31589 = -29.5° (c = 0.21, cloruro de metileno) ; EM ES-HR m/e calculado para el C22H31 3O4 S (M+H)+ = 434.2108, observado = 434.2108; 1H-NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm = 1.02-1.20 (m, 2 H, CH2), 1.36-1.82 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.03-2.20 (m, 1 H, CH) , 2.62 (s, 3 H, ArCH3) , 3.17 (s, 3 H, S02CH3) , 3.19 (s, 3 H, OCH3) , 3.61 (t, J = 5.2 Hz, 2 H, OCH2) , 3.82-3.94 (m, 1 H, ArCH) , 4,11 (t, J = 5.2 Hz, 2 H, NCH2) , 6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1 H, Ar) , 7.41-7.47 (m, 2 H, Ar) , 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.84 (d, Jo = 8.8 Hz, 1 H, Ar) , 10.75 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 82 3-ciclopentil-N- [1- ( 3-hidroxi-propil ) -lH-pirazol-3-il] -2 (R) - (4-metansulfonil-3-metil-fenil) -propionamida En un matraz de fondo redondo se introducen el 3- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -propan-l-ol (obtenido en el Ejemplo 23, 30 mg, 0.21 mmoles), la 2,6-lutidina (34 µ?, 0.29 mmoles) y el cloruro de metileno (5 mi) . Se enfria esta solución a 0°C y se le añade por goteo una solución de cloruro de 3-ciclopentil-2 (R) - ( 4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -propionilo en cloruro de metileno (obtenido en el Ejemplo 81, solución 0.096 M, 2 mi, 0.19 mmoles). Se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 h. Pasado este tiempo se interrumpe la reacción con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mi) y después se extrae con cloruro de metileno (3 x 10 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (1 x 10 mi) , se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 4 g, de acetato de etilo al 50% en hexanos a acetato de etilo al 100% en hexanos) se obtiene la 3-ciclopent il-N- [ 1- ( 3-hidroxi-propil ) -lH-pirazol-3-il] -2 (R) - (4-raetansulf onil-3-metil-fenil ) -propionamida (59 mg, 67%) en forma de espuma blanca. [OÍ] 31589 = -21.2° (c = 0.17, cloruro de metileno) ; EM ES-HR m/e calculado para el C 2 2 H 3 1 3 O 4 S (M+H)+ = 434.2108, observado = 434.2109; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.01-1.19 (m, 2 H, CH2) , 1.35-1.81 (m, 8 H, 4 x CH2) , 1.78-1.90 (m, 2 H, CH2) , 2.03-2.16 (m, 1 H, CH), 2.62 (s, 3 H, ArCH3) , 3.17 (s, 3 H, S02CH3) , 3.27-3.39 (m, 2 H, OCH2) , 3.82-3.94 (m, 1 H, ArCH) , 4.01 (t, J = 6.9 Hz, 2 H, NCH2) , 4.56 (t, J = 5.0 Hz, 1 H, OH) , 6.40 (d, J = 2.1 Hz, 1 H, Ar) , 7.41-7.49 (m, 2 H, Ar) , 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.84 (d, Jo = 8.8 Hz, 1 H, Ar) , 10.74 (s, 1 H, NH) .

Ejemplo 83 3-ciclopentil-N- [ 1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -1H-pirazol-3-il ] -2 (R) - ( 3-trifluorometil-fenil ) -propionamida disuelve una solución del ácido 3-ciclopentil 2 (R) -( 3-trifluorometil-fenil ) -propiónico (obtenido del modo descrito en el ejemplo 79, 210 mg, 0.73 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) y N, N-dimetilformamida (una gota) y se enfria a 0°C. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 421 µ?, 0.84 mmoles), lo cual produce desprendimiento de gas, se calienta a 25°C y se agita durante 1 h. Pasado este tiempo, se concentra la mezcla de reacción con vacio hasta aprox. 1.5 mi y se añade cloruro de metileno suficiente para ajustar el volumen total a 6 mi . Asi se obtiene una solución aprox. 0.12 M del cloruro de 3-ciclopentil-2 (R) - (3-trifluorometil-fenil ) -propionilo que se emplea en bruto sin purificación. En un matraz de fondo redondo se introducen l-(3-amino-pirazol-l-il ) -2-metil-propan (obtenido en el Ejemplo 80 42 mg, 0.27 mmoles), 2,6-lutidina (42 µ?, 0.37 mmoles) y cloruro de metileno (5 mi) . Se enfria esta solución a 0°C y se le añade por goteo una solución de cloruro de 3-ciclopentil-2 (R)-(3-trifluorometil-fenil) -propionilo en cloruro de metileno (solución 0.12 , 2 mi, 0.24 mmoles) . Se deja calentar la mezcla de reacción a 25 C y se agita durante 16 h. Pasado este tiempo se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (5 mi) . Se lava la mezcla de reacción con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mi) y una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (1 x 10 mi) , después se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 4 g, de acetato de etilo al 20% en hexanos a acetato de etilo al 60% en hexanos) se obtiene la 3-ciclopent il-N- [ 1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il]-2(R)-(3-trif luoromet il-f enil ) -propionamida (83 mg , 81%) en forma de espuma blanca. [OÍ] 31589 = -25.0° (c = 0.14, cloruro de metileno) ; EM ES-HR m/e calculado para el C 2 2 H 2 8 3 O 2 F 3 (M+H)+ = 424.2207, observado = 424.2207; 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.03 (s, 3 H, CH3) , 1.04 (s, 3 H, CH3) , 1.05-1.19 (m, 2 H, CH2) , 1.32-1.80 (m, 8 H, 4 x'CH2), 2.01-2.21 (m, 1 H, CH), 3.86 (s, 2 H, NCH2) , 3.82-3.94 (m, 1 H, ArCH) , 4.64 (s, 1 H, OH) , 6.46 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.52-7.74 (m, 4 H, Ar), 10.75 (s, 1 H, NH) .

Ejemplo 84 3-ciclopentil-N- [1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3 il] -2 (R) - ( 3-trifluorometil-fenil ) -propionamida En un matraz de fondo redondo se introducen la 1- ( 2-metoxi-etil ) -lH-pirazol-3-il-amina (obtenida en el ejemplo 72, 38 mg, 0.27 mmoles), la 2,6-lutidina (42 µ?, 0.37 mmoles) y el cloruro de metileno (5 mi) . Se enfria esta solución a 0°C y se le añade por goteo una solución de cloruro de 3-ciclopentil-2 (R) - ( 3-trifluorometil-fenil ) -propionilo en cloruro de metileno (obtenido en el Ejemplo 83, solución 0.12 M, 2 mi, 0.24 mmoles) . Se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 h. Pasado este tiempo se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (5 mi) . Se lava la mezcla de reacción con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mi) y una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (1 x 10 mi), después se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 4 g, de acetato de etilo al 20% en hexanos a acetato de etilo al 60% en hexanos) se obtiene la 3-ciclopentil-N- [ 1- ( 2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -2 (R) -( 3-trifluorometil-fenil ) - propionamida (85 mg, 86%) en forma de aceite incoloro. [ ] 30589 = -18.8° (c = 0.16, cloruro de metileno) ; E ES-HR m/e calculado para el C21H26 3O2 F3 (M+H)+ = 410.2050, observado = 410.2050; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.05-1.19 (m, 2 H, CH2), 1.35-1.81 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.05-2.19 (m, 1 H, CH) , 3.19 (s, 3 H, OCH3) , 3.61 (t, J = 5.3 Hz, 2 H, OCH2) , 3.86-3.94 (m, 1 H, ArCH) , 4.11 (t, J = 5.3 Hz, 2 H, NCH2) , 6.42 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.54 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.55-7.75 (m, 4 H, Ar) , 10.75 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 85 3-ciclopentil-N- [1- ( 3-hidroxi-propil ) -lH-pirazol-3-il] -2 (R) - ( 3-trifluorometil-fenil ) -propionamida En un matraz de fondo redondo se introducen el 3- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -propan-l-ol (obtenido en el Ejemplo 23, 38 mg, 0.27 mmoles) , la 2,6-lutidina (42 µ?, 0.37 moles) y el cloruro de metileno (5 mi) . Se enfria esta solución a 0°C y se le añade por goteo una solución de cloruro de 3-ciclopentil-2 (R) - ( 3-trifluorometil-fenil ) -propionilo en cloruro de metileno (obtenido en el Ejemplo 83, solución 0.12 M, 2 mi, 0.24 mmoles). Se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 h. Pasado este tiempo se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (5 mi) . Se lava la mezcla de reacción con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mi) y una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (1 x 10 mi) , después se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 4 g, de acetato de etilo al 50% en hexanos a acetato de etilo al 80% en hexanos) se obtiene la 3-ciclopentil-N- [ 1- ( 3-hidroxi-propil) -lH-pirazol-3-il] -2 (R) - ( 3-trifluorometil-fenil ) -propionamida (56 mg, 57%) en forma de aceite incoloro. [a] 30589 = -20.0° (c = 0.11, cloruro de metileno); EM ES-HR m/e calculado para el C21H26N3O2F3 (M+H)+ = 410.2050, observado = 410.2050; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.01-1.19 (m, 2 H, CH2), 1.34-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2) , 1.79-1.91 (m, 2 H, CH2) , 2.03-2.21 (ra, 1 H, CH) , 3.29-3.38 (m, 2 H, OCH2) , 3.84-3.93 (m, ' 1 H, ArCH), 4.01 (t, J = 6.9 Hz, 2 H, NCH2) , 4.55 (t, J = 5.0 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.54 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.55-7.74 (m, 4 H, Ar) , 10.74 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 86 2- (3, 4-dicloro-fenil) -N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -3- ( tetrahidro-piran-2-il ) -propionamida Se disuelve una solución del ácido 2- ( 3 , 4-dicloro-fenil) -3- (tetrahidro-piran-2-il) -propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2003/095438 Al, ejemplo 9, 290 mg, 0.96 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) y N, N-dimetil-formamida (una gota) y se enfria a 0°C. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 550 µ?, 1.09 mmoles), lo cual produce desprendimiento de gas y se agita a 0°C durante 15 minutos y a 25°C durante 30 min. Pasado este tiempo, se concentra la mezcla de reacción con vacio a 1/3 del volumen original. En un matraz aparte se enfria a 0°C en un baño de hielo una solución del 1- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -2-metil-propan-2-ol (obtenido en el Ejemplo 80, 163 mg, 1.05 mmoles), 2,6-lutidina (158 µ?, 1.43 mmoles) y cloruro de metileno (10 mi) . A esta solución se le añade por goteo la solución diluida del cloruro de ácido preparado antes en otra porción de cloruro de metileno (2 mi) . Una vez finalizada la adición se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 horas. Pasado este tiempo se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (10 mi), se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 20 mi) y se extraen las fases acuosas con cloruro de metileno (2 x 10 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (1 x 20 mi), se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 12 g, de acetato de etilo al 50% en hexanos a acetato de etilo al 65% en hexanos) se obtiene la 2- (3, 4-dicloro-fenil) -N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il ] -3-( tetrahidro-piran-2-il ) -propionamida (339 mg, 81%) en forma de espuma blanca (la mezcla de reacción que tiene un conjunto de diaestereómeros racémicos, 4 compuestos). E ES-HR m/e calculado para el C21H27 3O3CI2 (M+H)+ = 440.1502, observado = 440.1500; 1H-NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm = 1.00-1.03 (3 x bs, 6 H, 2 x CH3) , 1.14-2.28 (7 x m, 8 H, 4 x CH2), 3.04-3.30 (m, 2 H, OCH2), 3.77-4.05 (m, 4 H, ArCH y NCH2 y OCH) , 4.62, 4.63 (2 x s, 1 H, OH), 6.42, 6.43 (2 x d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.30, 7.33 (2 x m, 1 H, Ar) , 7.47-7.50 (m, 1 H, Ar) , 7.54-7.60 (m,2 H, Ar) , 10.62, 10.68 (2 x s, 1 H, NH) . Ejemplo 87 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -3- ( tetrahidro-furan-2 (R) -il) -propionamida En un matraz de fondo redondo se introducen el (R) - (tetrahidro-furan-2-il) -metanol (obtenido del modo descrito en PCT WO 2003/095438 Al, ejemplo 3, 4.65 g, 45.5 mmoles), cloruro de metileno (100 mi) y trietilamina (8.4 mi, 60.6 mmoles) y se enfria a 0°C. A esta solución enfriada se le añade por goteo una solución de cloruro de p-toluensulfonilo (10.4 g, 54.6 mmoles) en cloruro de metileno (30 mi). Una vez finalizada la adición se calienta la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 h. Se diluye la mezcla de reacción con agua (50 mi) y se extrae con cloruro de metileno (3 x 30 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacio. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 80 g, de acetato de etilo al 3% en hexanos a acetato de etilo al 40% en hexanos) se obtiene el tolueno-4-sulfonato de tetrahidro-furan-2 (R) -ilmetilo (8.37 g, 72%) en forma de aceite incoloro transparente. [ ] 32589 = -14.4° (c = 0.72, cloruro de metileno); EM ES-HR m/e calculado para el Ci2Hi604S (M+H)+ = 257.0842, observado = 257.0841; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) d ppm = 1.95-2.08 (m, 1 H, CH de CH2) , 2.14-2.40 (m, 3 H, CH2 y CH de CH2) , 4.02-4.19 (m, 2 H, OCH2) , 4.29-4.49 (m, 3 H, OCH y OCH2) , 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2 H, Ar) , 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2 H, Ar) . En un matraz se introducen el tolueno-4-sulfonato de tetrahidro-furan-2 (R) -ilmetilo (8.37 g, 32.6 mmoles), yoduro sódico (6.36 g, 42.4 mmoles) y acetona (100 mi) y se calienta a 60°C durante 24 h. Pasado este tiempo sigue habiendo material de partida, según indica la CCF, de modo que se añade otra porción de yoduro sódico (500 mg) y se agita a 60°C durante 8 h más. En la mezcla de reacción sigue habiendo material de partida sin consumir, a pesar de ello se procede a purificar la mezcla de reacción. Se enfria la mezcla de reacción a 25°C y se separan los sólidos por filtración. Se concentra con vacio el liquido filtrado, se disuelve el residuo en cloruro de metileno y se separan los sólidos por filtración. Se concentra con vacio el liquido filtrado, obteniéndose el producto en bruto. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 80 g, de acetato de etilo al 5% en hexanos a acetato de etilo al 35% en hexanos) se obtiene el 2 (R) -yodometil-tetrahidro-furano (4.89 g, 71%) en forma de aceite amarillo. [a] 28589 = -16.9° (c = 0.16, cloruro de metileno); EM EI-HR m/e calculado para el C5H9OI (M+) = 211.9693, observado = 211.9692; 1H-N R (300 MHz, CDCI3) d ppm = 1.80-2.02 (m, 1 H, CH de CH2) , 2.11-2.47 (m, 3 H, CH2 y CH de CH2) , 3.42-3.58 (ancha s, 2 H, ICH2) , 4.04-4.34 (2 x m, 3 H, OCH y OCH2) . En un matraz de fondo redondo y en atmósfera de argón se introducen el tetrahidrofurano (15 mi) y la diisopropil-amina (357 µ?, 2.55 mmoles) y se enfria a -78°C en un baño de acetona/hielo seco. A esta solución enfriada se le añade n-butil-litio (solución 2.5 M en hexanos, 970 µ?, 2.43 mmoles) y se agita a -78°C durante 15 min. A esta solución enfriada se le añade por goteo una solución de (3- cloro-4-metilsulf nil-fenil ) -acetato de metilo (obtenido del modo descrito en PCT WO 2003/095438 Al, ejemplo 4, 511 mg, 2.21 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (2 mi). Se agita a -78 °C durante una hora. Pasado este tiempo se añade por goteo a -78°C el 2 (R) -yodometil-tetrahidro-furano (657 mg, 3.1 mmoles) en 1 , 3-dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (1 mi) . Se deja calentar lentamente la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 h. Pasado este tiempo, se interrumpe la reacción con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (20 mi) y después se extrae con acetato de etilo (3 x 20 mi) . Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 40 g, de acetato de etilo al 5% en hexanos a acetato de etilo al 20% en hexanos) se obtiene el 2- ( 3-cloro-4-metilsulfanil-fenil) -3- (tetrahidro-furan-2 (R) -il) -propionato de metilo (237 mg, 34%) en forma de mezcla de dos diaestereómeros , en forma de aceite ligeramente amarillo: EM ES-HR m/e calculado para el C15H19O3SCI (M+Na)+ = 337.0635, observado = 337.0635. Se disuelve la mezcla de diaestereómeros de 2- (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil) -3- (tetrahidro-furan-2 (R) -il) -propionato de metilo (237 mg, 0.75 mmoles) en metanol (5 mi) y entonces se le añade el tungstato sódico dihidratado (12 mg, 0.04 mmoles) y se enfria la solución a 0°C. A esta solución enfriada se le añade una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (5 mi) , se retira el baño de hielo, se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 h. Pasado este tiempo, se enfria la mezcla de reacción a 0°C sobre un baño de hielo y se trata muy lentamente con una solución acuosa saturada de nitrito sódico (10 mi). Se transfiere la mezcla de reacción a un embudo de decantación y se extrae con una solución de cloroformo/metanol (3/2) (3 x 20 mi). Se concentran los extractos con vacio, se disuelven de nuevo en cloruro de metileno, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacio. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 4 g, de acetato de etilo al 30% en hexanos a acetato de etilo al 45% en hexanos) se obtiene el 2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3- ( tetrahidro-furan-2 (R) -il) -propionato de metilo (180 mg, 69%) en forma de mezcla de dos diaestereoisómeros , en forma de aceite incoloro transparente. Se disuelve el 2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ( tetrahidro-furan-2 (R) -il) -propionato de metilo (180 mg, 0.52 mmoles) en etanol (5 mi) y se trata con una solución de hidróxido de litio monohidratado (54 mg, 1.3 mmoles) en agua (1 mi) a 25°C. Se agita a 25°C hasta que se haya consumido todo el material de partida, según la CCF. Se concentra la mezcla de reacción con vacio para eliminar el etanol. Se acidifica la fase acuosa restante a pH=2 con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico. Se extrae esta con acetato de etilo (3 x 20 mi) , se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el ácido 2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-(tetrahidro-furan-2 (R) -il) -propiónico (168 mg, 98%) como mezcla de dos diaestereómeros , en forma de espuma blanca. EM ES-HR m/e calculado para el Ci4Hi705SCl (M+H)+ = 333.0558, observado = 333.0553; 1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) d ppm = 1.35-1.49 (m, 1 H, CH de CH2) , 1.66-1.99 (m, 4 H, 4 x CH de CH2) , 2.06-2.23 (m, 1 H, CH de CH2) , 3.34, 3.35 (2 x s, 3H, S02CH3) , 3.42-3.85 (m, 4 H, OCH2 y OCH y ArCH) , 7.54 (2 x dd, Jo = 8.1 Hz, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.66 (2 x d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.99 (2 x d, Jo = 8.1 Hz, 1 H, Ar) , 12.69 (ancha s, 1 H, C02H) . Se disuelve una solución del ácido 2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- (tetrahidro-furan-2 (R) -il) -propiónico (168 mg, 0.51 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) y N,N-dimetilformamida (una gota) y se enfría a 0°C. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 , 291 mi, 0.58 mmoles), lo cual produce desprendimiento de gas y se agita a 0°C durante 15 minutos y a 25°C durante 30 min. Pasado este tiempo, se concentra la mezcla de reacción con vacío a 1/3 del volumen original. En un matraz aparte se enfría a 0°C en un baño de hielo una solución del 1- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -2-met il-propan-2-ol (obtenido en el Ejemplo 80, 86 mg, 0.56 mmoles) , 2 , 6-lutidina (84 µ?, 0.76 mmoles) y cloruro de metileno (10 mi) . A esta solución se le añade por goteo la solución diluida del cloruro de ácido preparada antes con otra porción de cloruro de metileno (2 mi). Una vez finalizada la adición se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 horas. Pasado este tiempo se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (10 mi), se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 20 mi) y se extraen las fases acuosas con cloruro de metileno (2 x 10 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (1 x 20 mi)), se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 12 g, de acetato de etilo al 70% en hexanos a acetato de etilo al 90% en hexanos) se obtiene la 2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -3- ( tetrahidro-furan-2 (R) -il) -propionamida (155 mg, 65%) en forma de mezcla aprox. 1:1 de los diaestereómeros , en forma de espuma blanca. EM ES-HR m/e calculado para el C2iH28 305SCl (M+H)+ = 470.1511, observado = 470.1504; 1H-N R (300 Hz, DMSO-d6) d ppm = 1.02, 1.03 (2 x s, 6 H, 2 x CH3) , 1.37-1.52 (m, 1 H, CH de CH2) , 1.64-1.99 (m, 4 H, 4 x CH de CH2) , 2.08-2.40 (m, 1 H, CH de CH2) , 3.34, 3.35 (2 x s, 3H, S02CH3), 3.43-3.77 (m, 3 H,- OCH2 y OCH) , 3.86 (ancha s, 2H, NCH2) , 3.97-4.12 (m, 1 H, ArCH) , 4.62, 4.63 (2 x s, 1 H, OH), 6.43 (m, 1 H, Ar) , 7.49 (m, 1 H, Ar) , 7.59 (2 x dd, Jo = 8.2 Hz, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.69 (2 x d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.99 (2 x d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 10.75, 10.81 (2 x s, 1 H, NH) . Se separa la mezcla 1:1 de diaestereómeros en los diaestereómeros individuales por cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) un sistema de cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) del tipo Berger MultiGram II ( ettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE) (columna quiral: Daicel OD-H, 250 mm ? 30 mm de diámetro interior, tamaño de partícula = 5 µ?t?, temperatura: 35°C, caudal de 70 ml/min y contrapresión: 100 bar, mezcla 1:1 de etanol/ acetonitrilo como modificador de fase móvil (por ejemplo, 50% de etanol/50% de acetonitrilo) ; detección UV: 220 nm) , obteniéndose los dos diaestereómeros puros: el primer pico eluido corresponde a la 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il] -3-( tetrahidro-furan-2 (R) -il) -propionamida, diaestereómero que se aisla en forma de espuma blanca (44 mg) . [a] 2 65 89 = -32.7° (c = 0.15, cloruro de metileno) ; E ES-HR m/e calculado para el C21H28 3O5 SC I (M+H)+ = 470.1511, observado = 470.1507; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.02(s, 6 H, 2 x CH3) , 1.37-1.50 (m, 1 H, CH de CH2) , 1.71-2.01 (m, 4 H, 4 x CH de CH2) , 2.08-2.21 (m, 1 H, CH de CH2) , 3.35 (s, 3H, S02CH3) , 3.43-3.59 (m, 2 H, OCH2), 3.67-3.77 (m, 1 H, OCH) , 3.86 (ancha s, 2H, NCH2) , 3.97-4.05 (m, 1 H, ArCH) , 4.66 (s, 1 H, OH) , 6.44 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.51 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.60 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.71 (s, 1 H, Ar) , 8.01 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 10.77 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 88 2 (R) - (3, 4-dicloro-fenil) -N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il ] -3- ( tetrahidro-piran-4-il ) -propionamida En un matraz de fondo redondo y en atmósfera de argón se introducen el tetrahidrofurano (50 mi) y el 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexametildisilazano (3.21 mi, 15.33 mmoles) y se enfrian a -78°C en un baño de acetona/hielo seco. A esta solución enfriada se le añade n-butil-litio (solución 2.5 M en hexanos, 5.8 mi, 14.38 mmoles) y se agita a -78°C durante 15 min. A esta solución enfriada se le añade por goteo una solución de (3, 4-dicloro-fenil) -acetato de metilo (obtenido del modo descrito en PCT WO 2003/095438 Al, ejemplo 1, 3.00 g, 13.69 mmoles) en tetrahidrofurano (40 mi). Después se agita a -78°C durante 10 min y a 0°C durante 45 min, obteniéndose una solución ámbar. Pasado este tiempo, se enfria de nuevo la mezcla de reacción a -78 °C y se le añade por goteo a -78°C una solución de 4-yodometil-tetrahidropirano (obtenido del modo descrito en PCT WO 2003/095438 Al, ejemplo 20, 3.71 g, 16.43 mmoles) en 1,3-dimetil-3, , 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (2.5 mi, 20.54 mmoles) . Se deja calentar lentamente la mezcla de reacción a 0°C y se agita durante 16 h. Pasado este tiempo, se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (500 mi), se lava con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (1 x 100 mi) y después con una solución de lavado, saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi) . Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacio. Por cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, malla de 230-400, de acetato de etilo al 10% en hexanos a acetato de etilo al 20% en hexanos) se obtiene el 2- (3, 4-dicloro-fenil ) -3- (tetrahidro-piran-4-il) -propionato de metilo (2.26 g, 52%) en forma de aceite viscoso dorado. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) d ppm = 1.22-1.47 (m, 3 H, CH2 y CH de CH2), 1.54-1.75 (m, 3 H, CH2 y CH de CH2) , 1.96-2.07 (m, 1 H, CH) , 3.25-3.36 (m, 2 H, OCH2) , 3.64 (t, J = 7.4 Hz, 1 H, ArCH) , 3.89-3.97 (m, 2 H, OCH2) , 7.15 (dd, Jo = 8.3 Hz, Jm = 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.37-7.42 (m, 2 H, Ar) . Se disuelve el 2- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -3- ( tetrahidropiran-4-il ) -propionato de metilo (2.26 g, 7.12 mmoles) en una mezcla tetrahidrofurano : etanol : agua (6:3:2) (100 mi) y se trata a 25°C con hidróxido de litio monohidratado (1.50 g, 35.6 mmoles). Se agita a 25°C durante 2 h. Se diluye la mezcla de reacción con una solución acuosa 1 M de sulfato ácido potásico (200 mi) y después se extrae con acetato de etilo (1 x 300 mi), se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran, se concentran con vacio con gel de sílice (4 g) y se purifican por cromatografía de vaporización instantánea en columna Biotage (columna 40M, gel de sílice, metanol al 10% en acetato de etilo), obteniéndose el ácido 2- (3, 4-dicloro-fenil) -3- (tetrahidro-piran-4-il) -propiónico (2.00 g, 93%) en forma de sólido blanco mate. Se disuelve a 25°C y en atmósfera de argón el ácido 2- (3, 4-dicloro-fenil) -3- ( tetrahidro-piran-4-il ) -propiónico (152 mg, 0.50 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) y N,N-dimetilformamida (tres gotas) . A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 270 µ?, 0.53 mmoles), lo cual produce desprendimiento de gas, y se agita a 25°C durante 30 minutos. Pasado este tiempo, se concentra la mezcla de reacción con vacío y se recoge el residuo en cloruro de metileno (5 mi) . Se añade por goteo esta solución a un matraz que contiene una solución de 1- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -2-metil-propan-2-ol (obtenido en el Ejemplo 80, 78 mg, 0.50 mmoles), 2,6-lutidina (130 µ?, 1.00 mmoles) y cloruro de metileno (5 mi) y se halla a 0°C. Se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante un período de 2 h. Pasado este tiempo, se interrumpe la reacción con una pequeña cantidad de metanol y se concentra con vacio. Se disuelve en acetato de etilo (25 mi) y se lava con una solución 1N de ácido clorhídrico (1 x 10 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 10 mi) . Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra con gel de sílice (2 g) con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, acetato de etilo al 100%), obteniéndose la 2- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -N- [ 1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -3- ( tetrahidro-piran-4-il ) -propionamida (149 mg, 81%) en forma de mezcla 1:1 de enantió-meros, en forma de espuma blanca. Se separa la mezcla 1:1 de enantiómeros de la 2- (3, 4-dicloro-fenil ) -N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -1H-pirazol-3-il ] -3- ( tetrahidro-piran-4-il ) -propionamida en los compuestos individuales por cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) en un sistema Berger MultiGram II de cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) (Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE) (columna quiral: Daicel OD-H, 250 mm ? 30 mm de diámetro interior, tamaño de partícula = 5 µp?, temperatura: 35°C, caudal de 70 ml/min y contrapresión de 100 bar, 20% de metanol como modificador de fase móvil y detección UV: 220 nm) , obteniéndose los dos enantiómeros puros. El primer pico eluido es la 2(R)-(3,4- dicloro-fenil ) -N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -3- ( tetrahidro-piran-4-il ) -propionamida, enantiómero que se aisla en forma de espuma blanca (73 mg) . [o¡] 25589 = -13.91° (c = 0.23, cloruro de metileno) ; EM ES-HR m/e calculado para el C2iH27 303Cl2 (M+H)+ = 440.1502, observado = 440.1500; 1H-N R (300 MHz , D SO-de) d ppm = 1.02 (s, 6 H, 2 x CH3) , 1.07-1.67 (m, 6 H, 3 x CH2), 1.90-2.04 (m, 1 H, CH) , 3.10-3.24 (m, 2 H, OCH2), 3.71-3.94 (m, 5 H, ArCH y NCH2 y OCH2) , 4.62 (s, 1 H, OH), 6.42 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.33 (dd, Jo = 8.3 Hz, Jm = 1.9 Hz, 1 H, Ar), 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.57 (d, Jm = 1.9 Hz, 1 H, Ar) , 7.57 (d, Jo = 8.3 Hz, 1 H, Ar) , 10.70 (s, 1 ?,. NH) . Ejemplo 89 N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -2 (R) - (4-metansulfonil-3-metil-fenil) -3- ( tetrahidro-piran-4-il) -propionamida Se introduce el ácido ( 3-metil-4-metilsulfanil-fenil ) -acético (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 57, 1.50 g, 7.64 mmoles) en un frasco de presión con metanol (15 mi) y ácido sulfúrico concentrado (9 gotas), se calienta a 70°C durante 16 h y después se agita a 25°C durante 2 días. Se diluye la mezcla de reacción con cloroformo y se concentra con gel de sílice (4 g) con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40M, gel de sílice, acetato de etilo al 20% en hexanos) , obteniéndose el (3-metil-4-metilsulfanil-fenil ) -acetato de metilo (1.34 g, 83%) en forma de aceite ámbar. En un matraz de fondo redondo en atmósfera de argón se introducen el tetrahidrofurano (30 mi) y el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1.50 mi, 7.13 mmoles) y se enfrían a -78°C en un baño de acetona/hielo seco. A esta solución enfriada se le añade n-butil-litio (solución 2.5 M en hexanos, 2.70 mi, 6.69 mmoles) y se agita a -78°C durante 15 min. A esta solución enfriada se le añade por goteo una solución de (3-metil-4-metilsulfanil-fenil) -acetato de metilo (1.34 g, 6.37 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi). Después se agita a -78°C durante 10 min y a 0°C durante 1 h, con lo cual se obtiene una solución de color dorado. Pasado este tiempo, se enfría de nuevo la mezcla de reacción a -78 °C y se le añade por goteo a -78°C una solución de 4-yodometil-tetrahidro-pirano (obtenido del modo descrito en PCT WO 2003/095438 Al, ejemplo 20, 1.73 g, 7.64 mmoles) en 1,3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (1.17 mi, 9.56 mmoles) . Se deja calentar lentamente la mezcla de reacción a 0°C y se agita durante 16 h. Pasado este tiempo, se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (250 mi) , se lava con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (1 x 50 mi) y después con una solución saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi). Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra con gel de sílice (4 g) con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40 , gel de sílice, acetato de etilo al 10% en hexanos) , obteniéndose 2- ( 3-metil-4-metilsulfanil-fenil ) -3- ( tetrahidro-piran-4-il ) -propionato de metilo (1.49 g, 76%) en forma de aceite dorado. Se introducen en un matraz el 2- ( 3-metil-4-metilsulfanil-fenil ) -3- ( tetrahidro-piran-4-il ) -propionato de metilo (1.49 g, 4.83 mmoles) y ácido fórmico (10 mi) y se enfrían a 0°C sobre un baño de hielo. A esta solución enfriada se le añade lentamente una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (40 mi) . Se deja calentar lentamente la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 h. Después se enfría la mezcla de reacción a 0°C sobre un baño de hielo y se le añade lentamente una solución acuosa saturada de nitrito sódico (20 mi) . Se traspasa la solución a un embudo de decantación, se extrae con cloroformo/metanol (3/2) (2 x 40 mi) y se concentra con vacío. Se recoge el residuo en acetonitrilo, se concentra con gel de sílice (4 g) con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, acetato de etilo al 50% en hexanos) , obteniéndose el 2- (4-metansulfonil-3-metil-fenil) -3- ( tetrahidro-piran-4-il ) -propionato de metilo (1.30 g, 79%) en forma de aceite incoloro . Se disuelve el 2- ( 4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -3- ( tetrahidro-piran-4-il ) -propionato de metilo (1.30 g, 3.82 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano : etanol : agua (6:3:2) (50 mi) y se trata a 25°C con hidróxido de litio monohidra-tado (800 mg, 19.1 mmoles). Se agita a 25°C durante 2 h. Se diluye la mezcla de reacción con una solución acuosa 1 M de sulfato ácido potásico (100 mi), después se extrae con acetato de etilo (1 x 200 mi), se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío con gel de sílice (2 g) y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, metanol al 10% en acetato de etilo) , obteniéndose el ácido 2- (4-metansulfonil-3-metil-fenil) -3- (tetrahidro-piran-4-il) -propiónico (1.15 g, 92%) en forma de aceite incoloro. Se separa la mezcla 1:1 de enantiómeros del ácido 2- ( -metansulfonil-3-metil-fenil ) -3- (tetrahidro-piran-4-il) -propiónico en los compuestos individuales por cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) en un sistema Berger MultiGram II de cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) (Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE) (columna quiral: Daicel OJ-H, 250 mm 30 mm de diámetro interior, tamaño de partícula = 5 µp?, temperatura: 35°C, caudal de 70 ml/min y contrapresión de 100 bar, un 10% de metanol como modificador de fase móvil y detección UV: 220 nm) , obteniéndose los dos enantiómeros puros. El segundo pico eluido es el ácido 2 (R) - ( 4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -3- ( tetrahidro-piran-4-il ) -propiónico, enantiómero que se aisla en forma de espuma blanca (496 mg) . [a] 26589 = -42.3° (c = 0.26, metanol); E ES-HR m/e calculado para el Ci6H2205S (M+H) + = 327.1261, observado = 327.1259; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.07-1.14 (m, 3 H, CH2 y CH de CH2) , 1.50-1.70 (m, 3 H, CH2 y CH de CH2), 1.87-2.00 (m, 1 H, CH) , 2.62 (s, 3H, ArCH3) , 3.11-3.23 (m, 2 H, OCH2) , 3.20 (s, 3H, S02CH3) , 3.72 (t, J = 7.8 Hz, 1 H, ArCH) , 3.72-3.82 (m, 2 H, OCH2) , 7.36-7.41 (m, 2 H, Ar) , 7.83 (d, Jo = 8.7 Hz, 1 H, Ar) , 12.56 (s, 1 H, C02H) . Se disuelve el ácido 2 (R) -( 4-metansulfonil-3-metil-fenil) -3- ( tetrahidro-piran-4-il) -propiónico (75 mg, 0.23 mmoles) a 25°C y atmósfera de argón en cloruro de metileno (2 mi) y N, N-dimetilformamida (dos gotas). A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 120 mi, 0.24 mmoles), lo cual produce desprendimiento de gas y se agita a 25°C durante 30 minutos. Pasado este tiempo, se concentra la mezcla de reacción con vacío y se recoge el residuo en cloruro de metileno (2 mi) . Se añade por goteo esta solución a un matraz que contiene una solución del 1- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -2- metil-propan-2-ol (obtenido en el Ejemplo 80, 36 mg, 0.23 mmoles) , 2,6-lutidina (54 µ?, 0.46 mmoles) y cloruro de metileno (2 mi), enfriada a 0°C. Se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante un periodo de 2 h. Pasado este tiempo, se interrumpe la reacción con una pequeña cantidad de metanol y se concentra con vacio. Se disuelve en acetato de etilo (25 mi) y se lava con una solución 1N de ácido clorhídrico (1 x 10 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 10 mi) . Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra con gel de sílice (2 g) con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, metanol al 10% en acetato de etilo) , obteniéndose la N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -2 (R) - (4-metansulfonil-3-metil-fenil) -3- ( tetrahidro-piran-4-il ) -propionamida (70 mg, 66%) en forma de espuma blanca. [a] 30589 = -6.9° (c = 0.16, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el C23H33N3O5S (M+H)+ = 464.2214, observado = 464.2208; 1H-N R (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.03, 1.04 (2 x s, 6 H, 2 x CH3) , 1.07-1.43 (m, 3 H, 3 x CH de 2 x CH2) , 1.49-1.70 (m, 3 H, 3 x CH de 2 x CH2), 1.98-2.12 (m, 1 H, CH) , 2.62 (s, 3H, ArCH3) , 3.14-3.25 (m, 2 H, OCH2) , 3.17 (s, 3H, S02CH3) , 3.73-3.83 (m, 2 H, OCH2), 3.84 (s, 2H, NCH2) , 3.90-3.99 (m, 1 H, ArCH) , 4.64 (s, 1 H, OH), 6.43 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.41-7.46 (m, 2 H, Ar) , 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , ) , 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, Ar) , 10.72 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 90 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -3- ( tetrahidro-piran-4-il) -propionamida Se disuelve a 25°C una solución del ácido 2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ( tetrahidro-piran-4-il ) -propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2003/095438 Al, ejemplo 20, 86 mg, 0.25 mmoles) en cloruro de metileno (3 mi) y N, N-dimetilformamida (tres gotas). A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 0.14 mi, 0.26 mmoles), lo cual produce desprendimiento de gas y se agita a 25°C durante 30 minutos. Pasado este tiempo, se concentra la mezcla de reacción con vacio y se recoge el residuo en cloruro de metileno (3 mi) . Se añade esta solución por goteo a un matraz que contiene una solución de 1- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -2-metil-propan-2-ol (obtenido en el Ejemplo 80, 39 mg, 0.25 mmoles), 2,6-lutidina (58 µ?, 0.49 mmoles) y cloruro de metileno (2 mi) enfriada a 0°C. Se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante un periodo de 2 h. Pasado este tiempo, se interrumpe la reacción con una pequeña cantidad de metanol, se concentra con gel de sílice (2 g) con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, acetato de etilo al 50% en hexanos) , obteniéndose la 2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -3- (tetrahidro-piran-4-il) -propionamida (69 mg, 57%) en forma de espuma blanca. Se separa el material racémico de la 2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -1H-pirazol-3-il] -3- (tetrahidro-piran-4-il) -propionamida por cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) en un sistema Berger ultiGramII de cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) (Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE) (columna quiral: Chiralcel AD-H, 250 mm ? 30.0 itim de diámetro interior, tamaño de partícula = 5 µp?, temperatura: 35°C, caudal de 70 ml/min y contrapresión de 100 bar, un 30% de metanol como modificador de fase móvil (por ejemplo, 70% de CO2/30% de MeOH) ; detección UV: 220 nm) , obteniéndose los dos enantiómeros puros; el enantiómero activo 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -1H-pirazol-3-il ] -3- ( tetrahidro-piran-4-il ) -propionamida (26 mg) se aisla en forma de goma incolora. EM ES-HR m/e calculado para el C 22 H 3 0 N 3 O 5 S C I (M+H)+ 484.1668, observado 484.1665.

Ejemplo 91 2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -N- [1- (2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-3-il ] -3- ( tetrahidro-furan-3-il ) -propionamida En un matraz de fondo redondo se introducen la trifenilfosfina (3.3 g, 12.73 mmoles) , imidazol (1.73 g, 25.48 mmoles) y cloruro de metileno (20 mi) y se enfrian a 0°C sobre un baño de hielo. A esta solución enfriada se le añade yodo (3.2 g, 12.73 mmoles). Una vez se ha disuelto el yodo (30 min) se añade por goteo una solución de tetrahidro-3-furano-metanol (1.0 g, 9.79 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) . Se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 2 h y después a 25°C durante 1 h. Pasado este tiempo se vierte la mezcla de reacción sobre agua enfriada con hielo y se extrae con cloruro de metileno (2 x 50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacio. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash , (columna de 80 g, acetato de etilo al 30% en hexanos) se obtiene el 3-yodometil-tetrahidro-furano (1.35 g, 67%) en forma de aceite transparente. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) d ppm = 1.56-1.71 (m, 1 H, CH de CH2) , 2.06-2.23 (m, 1 H, CH de CH2), 2.56-2.74 (m, 1 H, CH) , 3.20 (d, J = 7.3 Hz, 2 H, ICH2) , 3.50 (dd, J = 8.9, 6.1 Hz, 1 H, OCH de OCH2) , 3.74-3.85 (m, 1 H, OCH de OCH2) , 3.85-4, 00 (m, 2 H, 2 x OCH de OCH2) . En un matraz de fondo redondo se introducen el tetrahidrofurano (20 mi) y el 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexametildisilazano (0.97 mi, 4.66 mmoles) y se enfrian a -78°C en un baño de acetona/hielo seco. A esta solución enfriada se le añade n-butil-litio (solución 2.5 M en hexanos, 1.75 mi, 4.37 mmoles) y se agita a -78°C durante 15 min. Se le añade una solución de ( 3-cloro-4-metilsulfanil-fenil ) -acetato de metilo (obtenido del modo descrito en PCT WO 2003/095438 Al, ejemplo 4, 0.96 g, 4.16 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mi) por goteo. Se agita la mezcla de reacción a -78°C durante 15 min y después a 0°C durante 1 h, formándose una solución amarilla. Pasado este tiempo, se enfria de nuevo la mezcla de reacción a -78°C y se le añade por goteo a -78°C una solución de 3-yodometil-tetrahidro-furano (1.32 g, 6.23 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mi) y 1 , 3-dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (0.75 mi, 6.24 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a -78 °C durante 15 min, a 0°C durante 2.5 h y después se guarda en el congelador durante una noche. Pasado este tiempo, se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lava con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y una solución saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 120 g, de acetato de etilo al 20% en hexanos a acetato de etilo al 30% en hexanos) se obtiene el 2- ( 3-cloro-4-metilsulfanil-fenil ) -3- ( tetrahidro-furan-3-il ) -propionato de metilo (1.0 g, 77%) en forma de aceite amarillo. 1H-NMR (300 Hz, CDC13) d ppm = 1.42-1.62 (m, 1 H, CH de CH2), 1.79-1.94 (m, 1 H, CH de CH2) , 1.94-2.21 (m, 3 H, CH y CH2) , 2.47 (s, 3 H, SCH3) , 3.26-3.38 (m, 1 H, OCH de OCH2), 3.45-3.52 (m, 1 H, ArCH) , 3.65-3.75 (m, 1 H, OCH de OCH2) , 3.67 (s, 3 H, OCH3) , 3.76-3.94 (m, 2 H, 2 x OCH de OCH2), 7.11 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.19 (dd, Jo = 8.2 Hz, Jm - 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.30 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) . Al 2- ( 3-cloro-4-metilsulfanil-fenil ) -3- (tetrahidrofuran-3-il ) -propionato de metilo (0.96 g, 3.06 mmoles) disuelto en metanol (10 mi) se le añade el tungstato sódico dihidratado (50 mg, 0.15 mmoles) y se enfria la solución a 0°C. A esta solución enfriada se le añade una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (5 mi) y se retira el baño de hielo. Se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 18 h. Pasado este tiempo, se enfria la mezcla de reacción a 0°C sobre un baño de hielo y se trata muy lentamente con una solución acuosa saturada de nitrito sódico (10 mi) . Se transfiere la mezcla de reacción a un embudo de decantación y se extrae con una solución de cloroformo/ metanol (3/2) (2 x 20 mi) . Se concentran los extractos con vacio, se disuelven en cloruro de metileno y se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacio, obteniéndose el 2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-( tetrahidro-furan-3-il ) -propionato de metilo (0.85 g, 80%) en forma de aceite incoloro transparente. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.40-1.54 (m, 1 H, CH de CH2) , 1.78-1.99 (m, 3 H, 3 x CH de 2 x CH2) , 2.01-2.14 (m, 1 H, CH) , 3.17-3.29 (m, 1 H, OCH de OCH2) , 3.37 (s, 3 H, S02CH3) , 3.51-3.78 (m, 3 H, ArCH y 2 x OCH de 2 x OCH2) , 3.61 (s, 3 H, OCH3) , 3.84-3.94 (m, 1 H, OCH de OCH2) , 7.59 (ancha d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.74 (ancha s, 1 H, Ar) , 8.02 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) . Se disuelve el 2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ( tetrahidro-furan-3-il ) -propionato de metilo (0.85 g, 2.45 mmoles) en metanol (10 mi) y se trata a 25°C con una solución de hidróxido de litio monohidratado (0.51 g, 12.15 mmoles) en agua (1 mi) . Se agita a 25°C durante 2 h o hasta que se haya consumido todo el material de partida, según la CCF. Se concentra la mezcla de reacción con vacio para eliminar el metanol. Se diluye la fase acuosa restante con agua y se acidifica a pH=2 con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico. Se extrae con cloruro de metileno (2 x 50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el ácido 2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ( tetrahidrofuran-3-il ) -propiónico (0.68 g, 84%) en forma de sólido blanco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.41-1.56 (m, 1 H, CH de CH2) , 1.74-2.12 (m, 4 H, CH y 3 x CH de 2 x CH2), 3.16-3.30 (m, 1 H, OCH de OCH2) , 3.37 (s, 3 H, S02CH3) , 3.51-3.79 (m, 4 H, ArCH y 3 x OCH de 2 x OCH2) , 7.57 (2 x dd, Jo = 8.3 Hz, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.71 (2 x d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.00 (2 x d, Jo = 8.3 Hz, 1 H, Ar) , 12.76 (ancha s, 1 H, C02H) . Se enfria a 0°C una solución del ácido 2-(3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ( tetrahidro-furan-3-il ) -propiónico (100 mg, 0.30 mmoles) en cloruro de metileno (8 mi). A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 180 mi, 0.36 mmoles) y N, N-dimetilformamida (dos gotas), lo cual produce desprendimiento de gas, y se agita a 0°C durante 20 minutos y a 25°C durante 40 min. Pasado este tiempo, se concentra la mezcla de reacción con vacio y se somete a destilación azeotrópica con cloruro de metileno (10 mi) . En un matraz aparte se enfria a 0°C sobre baño de hielo una solución de 1-[2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil] -lH-pirazol-3-ilamina (obtenida en el ejemplo 67, 80 mg, 0.33 mmoles) y 2,6-lutidina (52 µ?, 0.45 mmoles) en cloruro de metileno (6 mi). A esta solución se le añade por goteo la solución diluida del cloruro de ácido preparada con otra porción de cloruro de metileno (6 mi). Una vez finalizada la adición, se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 15 min y a 25°C durante 3 horas. Pasado este tiempo se concentra con vacio y se purifica en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 40 g, de acetato de etilo al 30% en hexanos a acetato de etilo al 60% en hexanos), obteniéndose la N- { 1- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil] -lH-pirazol-3-il}-2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- (tetrahidro-furan-3-il) -propionamida (138 mg, 86%) en forma de aceite incoloro transparente: 1H-NMR (300 MHz , DMSO-d6) d ppm = -0.09, -0.06 (2 x s, 6 H, 2 x SiCH3) , 0.77, 0.82 (2 x s, 9 H, 3 x CH3) , 1.44-1.57 (m, 1 H, CH de CH2) , 1.70-2.22 (m, 4 H, CH y 3 x CH de 2 x CH2) , 3.22-3.29 (m, 1 H, OCH de OCH2) , 3.33, 3.34 (2 x s, 3 H, S02CH3) , 3.51-3.63 (m, 1 H, OCH de OCH2) , 3.66-3.94 (m, 5 H, ArCH, SiOCH2 y 2 x OCH de 2 x OCH2) , 4.01-4.08 (m, 2 H, NCH2) , 6.41 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.60 (2 x dd, Jo = 8.2 Hz, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.71 (2 x d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 10.82, 10.83 (2 x s, 1 H, NH) . En un matraz que contiene la N- { 1- [2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil] -lH-pirazol-3-il } -2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ( tetrahidro-furan-3-il ) -propionamida (138 mg, 0.25 mmoles) se introducen el etanol (6 mi) y ácido clorhídrico concentrado (5 gotas) y se agita a 25°C durante 2 h. Se concentra la mezcla de reacción con vacío para eliminar el etanol, se diluye con acetato de etilo (50 mi) y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 12 g, metanol al 5% en acetato de etilo) se obtiene la 2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -N- [1-(2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-3-il ] -3- ( tetrahidro-furan-3-il ) -propionamida (76 mg, 69%) en forma de sólido blanco mate. XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.45-1.57 (m, 1 H, CH de CH2) , 1.68-1.84 (m, 1 H, CH de CH2) , 1.88-2.02 (m, 2 H, 2 x CH de 2 x CH2), 2.06-2.22 (m, 1 H, CH) , 3.22-3.30 (m, 1 H, OCH de 0CH2), 3.31 (s, 3 H, S02CH3) , 3.53-3.77 (m, 5 H, ArCH, SiOCH2 y 2 x OCH de 2 x OCH2) , 3.83-3.93 (m, 1 H, OCH de OCH2) , 3.97-4.02 (m, 2 H, NCH2) , 4.82 (t, J = 5.4 Hz, 1 H, OH), 6.42 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.60 (2 x dd, Jo = 8.3 Hz, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.71, 7.72 (2 x d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 8.01 (d, Jo = 8.3 Hz, 1 H, Ar) , 10.81.10.82 (2 x s, 1 H, NH) . Ejemplo 92 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -3-oxetan-3-il-propionamida Se agitan a 25°C durante 2 días el 2,2-bis (hidroximetil ) malonato de dietilo (20 g, 90.82 minóles) , acetona (20 mi), 2 , 2-dimetoxipropano (20 mi) y ácido sulfúrico concentrado (0.2 mi). Se vierte lentamente la mezcla de reacción sobre una solución acuosa saturada de carbonato sódico. Se separa el liquido sobrenadante orgánico y se concentra con vacio. Se disuelve el residuo en éter, se enjuaga con una solución acuosa saturada de carbonato sódico y salmuera, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose el 2,2-dimetil-[ 1 , 3 ] dioxano-5 , 5-dicarboxilato de dietilo en bruto (21.4 g, 91%) en forma de aceite ligeramente amarillo. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) d ppm = 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6 H, 2 x CH3) , 1.42 (s, 6 H, 2 x CH3), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 4 H, 2 x OCH2) , 4.29 (s, 4 H, 2 x OCH2) . A la solución de 2 , 2-dimetil- [ 1 , 3 ] dioxano-5 , 5-dicarboxilato de dietilo (19.75 g, 75.96 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (80 mi) se le añade cloruro sódico (4.4 g, 75.76 mmoles) y agua (2 mi) . Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 7 h. Pasado este tiempo, se vierte sobre una solución saturada de cloruro sódico (500 mi) y se extrae con éter (4 x 200ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se destila el aceite residual a presión reducida. Se recogen tres fracciones entre 100°C y 120°C y se reúnen, obteniéndose el 2 , 2-dimetil- [ 1 , 3 ] dioxano-5-carboxilato de etilo (7.58 g, 53%) en forma de aceite transparente (J. Org.

Chem. 51, 2637, 1986). """H-NMR (300 Hz, CDC13) d ppm = 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6 H, 2 x CH3) , 1.42 (s, 6 H, 2 x CH3) , 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 4 H, 2 x OCH2) , 4.29 (s, 4 H, 2 x OCH2) . Se añade por goteo una solución de 2 , 2-dimetil-[ 1 , 3 ] dioxano-5-carboxilato de etilo (7.03g, 37.35 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) a una suspensión enfriada a 0°C de hidruro de litio y aluminio (1.8 g, 48.55 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) . Se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 20 min y a 25°C durante 2 h. Pasado este tiempo, se añaden con precaución el acetato de etilo (1 mi) y unos pocos cristales de sulfato sódico decahidratado . Después de agitar a 25°C durante 1 h se añade una solución saturada de cloruro sódico y se extrae el producto con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Se lava la fase orgánica con agua, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio, obteniéndose el ( 2 , 2-dimetil- [ 1 , 3 ] dioxan-5-il ) -metanol (4.09 g, 76%) en forma de aceite transparente. '''H-NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm = 1.39 (s, 3 H, CH3) , 1.44 (s, 3 H, CH3) , 1.79-1.90 (m, 1 H, CH), 2.15-2.26 (ancha s, 1 H, OH), 3.69-3.81 (m, 2 H, 2 x OCH de 2 x OCH2) , 3.74 (d, J = 6.8 Hz, 2 H, OCH2), 3.96-4.05 (m, 2 H, 2 x OCH de 2 x OCH2) . A una suspensión agitada de hidruro sódico (2.0 g, 42.02 mmoles, dispersión al 50% en aceite) en tetrahidrofurano (20.0 mi) se le añade por goteo a 0°C una solución de (2, 2-dimetil- [1, 3] dioxan-5-il) -metanol (4.09 g, 28.01 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) y se agita a 0°C durante 10 min y a 25°C durante 20 min. Pasado este tiempo, se enfria de nuevo la mezcla de reacción a 0°C y se le añade bromuro de bencilo (4.7 mi, 39.22 mmoles) e yoduro tetrabutilamonio (0.1 g, 0.27 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción a 25°C durante una noche. Pasado este tiempo, se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lava con agua. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 120 g, de acetato de etilo al 15% en hexanos a acetato de etilo al 25% en hexanos) se obtiene el 5-benciloximetil-2 , 2-dimetil-[l,3]dioxano (5.28 g, 80%) en forma de aceite transparente. ''"H-NMR (300 MHz , CDCI3) d ppm = 1.40 (s, 3 H, CH3) , 1.43 (s, 3 H, CH3) , 1.97-2.09 (m, 1 H, CH) , 3.53 (d, J = 6.8 Hz, 2 H, OCH2) , 3.79 (dd, Jgem = 11.9 Hz, J = 6.4 Hz, 2 H, 2 x OCH de 2 x OCH2) , 3.98 (dd, Jgem = 11.9 Hz, J = 4.3 Hz, 2 H, 2 x OCH de 2 x OCH2) , 4.52 (s, 2H, OCH2Ar) , 7.27-7.39 (m, 5 H, Ar) . Se disuelve el benciloximetil-2 , 2-dimetil-[l,3]dioxano (5.54 g, 23.44 mmoles) en metanol (20 mi) y se le añade ácido clorhídrico 3N (3 mi) . Se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 30 min. A continuación se ajusta el pH a 8 con bicarbonato sódico sólido y se concentra. Se disuelve el residuo en acetato de etilo, se filtra a través de un lecho corto de gel de sílice, se lava con acetato de etilo y se concentra con vacío, obteniéndose el 2-benciloximetil-propano-1.3-diol (4.39 g, 95%) en forma de sólido blanco mate. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) d ppm = 1.99-2.07 (m, 1 H, CH) , 2.74 (s, 2 H, 2 x OH), 3.60 (d, J = 5.7 Hz, 2 H, OCH2), 3.78 (d, J = 5.4 Hz, 4 H, 2 x OCH2) , 4.50 (s, 2H, OCH2Ar) , 7.25-7.38 (m, 5 H, Ar) . A una solución de 2-benciloximetil-propano-l .3-diol (4.39 g, 22.36 mmoles) en tetrahidrofurano (60 mi) agitada a -5°C se le añade n-butil-litio en hexano (2.5 M, 11.18 mi, 27.96 mmoles) y, después de 20 min, se le añade una solución de cloruro de p-toluensulfonilo (5.12 g, 26.85 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) . Se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 2 h. A esta solución se le añade lentamente agua y después se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en alcohol ter-butílico (90 mi), se le añade ter-butóxido potásico (7.5 g, 66.83 mmoles), se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 30 min y se agita a 25°C durante 30 min. Pasado este tiempo se diluye con agua (500 mi) y se extrae con éter (2 x 250 mi) . Se reúnen los extractos y se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 120 g, de acetato de etilo al 20% en hexanos a acetato de etilo al 30% en hexanos) se obtiene el 3-bencil- oximetil-oxetano (2.02g, 51%) en forma de aceite ligeramente amarillo. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) d ppm = 3.19-3.32 (m, 1 H, CH) , 3.71 (d, J = 6.9 Hz, 2 H, OCH2) , 4.42-4.48 (m, 2 H, 2 x OCH de 2 x OCH2), 4.55 (s, 2 H, OCH2Ar) , 4.77-4.83 (m, 2 H, 2 x OCH de 2 x OCH2) , 7.27-7.40 (m, 5 H, Ar) . En un frasco agitador de Parr se introducen el 3-benciloximetil-oxetano (2.7 g, 15.17 minóles) , paladio al 10% sobre carbón activo (0.8 g) y metanol (50 mi). Se coloca el frasco en el agitador Parr con una presión de hidrógeno de 45 psi durante un total de 3 dias. Se filtra la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite, se lava con una solución de metanol/cloruro de metileno (1/3) y se concentra con vacio, obteniéndose el oxetan-3-il-metanol (1.27 g, 95%) en forma de aceite ligeramente amarillo. """H-N R (300 MHz, CDC13) d ppm = 1.55 (ancha s, 1 H, OH), 3.09-3.23 (m, 1 H, CH) , 3.90 (d, J = 6.7 Hz, 2 H, OCH2) , 4.44-4.50 (m, 2 H, 2 x OCH de 2 x OCH2), 4.78-4.84 (m, 2 H, 2 x OCH de 2 x OCH2) . En un matraz de fondo redondo se introducen la trifenilfosfina (4.3 g, 16.41 mmoles) e imidazol (2.2 g, 32.31 mmoles) en cloruro de metileno (30 mi) y se enfrian a 0°C sobre un baño de hielo. A esta solución enfriada se le añade yodo (4.1 g, 16.15 mmoles). Una vez se ha disuelto el yodo (30 min) se añade por goteo una solución de oxetan-3-il-metanol (1.1 g, 12.50 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi). Se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 30 min y después a 25°C durante 1 h. Pasado este tiempo, se vierte la mezcla de reacción sobre agua enfriada con hielo y se extrae con cloruro de metileno (2 x 50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacio. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 80 g, acetato de etilo al 30% en hexanos) se obtiene el 3-yodometil-oxetano (0.88 g, 37%) en forma de aceite transparente. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) d ppm = 3.32-3.45 (m, 3 H, CH y I CH2) , 4.26-4.33 (m, 2 H, 2 x OCH de 2 x OCH2) , 4.67-4.74 (m, 2 H, 2 x OCH de 2 x OCH2) . En un matraz de fondo redondo y en atmósfera de argón se introducen el tetrahidrofurano (15 mi) y el 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexametildisilazano (0.57 mi, 2.72 mmoles) y se enfrian a -78°C en un baño de acetona/hielo seco. A esta solución enfriada se le añade n-butil-litio (solución 2.5 M en hexanos, 1.0 mi, 2.55 mmoles) y se agita a -78°C durante 15 min. Después se le añade por goteo una solución de (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil) -acetato de metilo (obtenido del modo descrito en PCT WO 2003/095438 Al, ejemplo 4, 0.56 g, 2.44 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi). Se agita la mezcla de reacción a -78°C durante 15 min y después a 0°C durante 1 h. Pasado este tiempo, se enfria de nuevo a -78°C y se le añade por goteo a -78°C una solución de 3-yodometil-oxetano (0.58 g, 2.93 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) y 1,3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (0.44 mi, 3.64 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 3 h, después se diluye con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 40 g, de acetato de etilo al 30% en hexanos a acetato de etilo al 40% en hexanos) se obtiene el 2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil) -3-oxetan-3-il-propionato de metilo (0.51g, 70%) en forma de aceite transparente. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm = 1.97-2.13 (m, 1 H, CH de CH2) , 2.22-2.34 (m, 1 H, CH de CH2) , 2.46 (s, 3 H, SCH3) , 2.71-2.87 (m, 1 H, CH) , 3.54-3.66 (m, 1 H, ArCHCO) , 3.57 (s, 3 H, OCH3) , 4.09 (t, J = 6.2 Hz, 1 H, OCH de OCH2) , 4.23 (t, J = 6.2 Hz, 1 H, OCH de OCH2), 4.40 (dd, J = 7.8, 5.9 Hz, 1 H, OCH de OCH2) , 4.53 (dd, J = 7.8, 5.9 Hz, 1 H, OCH de OCH2) , 7.23-7.26 (m, 2 H, Ar) , 7.36 (ancha s, 1 H, Ar) . Se disuelve el 2- ( 3-cloro-4-metilsulfanil-fenil) -3-oxetan-3-il-propionato de metilo (1.28, 4.27 mmoles) en metanol (10 mi), se añade el tungstato sódico dihidratado (70 mg, 0.21 mmoles) y se enfria la solución a 0°C. A esta solución enfriada se le añade una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (5 mi) , se retira el baño de hielo, se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 24 h. Pasado este tiempo, sigue habiendo material de partida, según indica la CCF, de modo que se añade otra porción de tungstato sódico dihidratado (70 mg, 0.21 mmoles) y se agita la mezcla de reacción durante 24 h más. Se diluye la mezcla de reacción con agua y se extrae con cloruro de metileno (3 x 50 mi). Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacio. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 80 g, de acetato de etilo al 50% en hexanos a acetato de etilo al 100%) se obtiene el 2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-oxetan-3-il-propionato de metilo (l.Og, 71%) en forma de aceite transparente. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 2.04-2.19 (m, 1 H, CH de CH2) , 2.30-2.45 (m, 1 H, CH de CH2), 2.73-2.87 (m, 1 H, CH) , 3.36 (s, 3 H, S02CH3) , 3.60 (s, 3 H, OCH3), 3.82 (t, J = 7.8 Hz, 1 H, ArCHCO) , 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 1 H, OCH de OCH2) , 4.25 (t, J = 6.0 Hz, 1 H, OCH de OCH2), 4.43 (dd, J = 7.8, 5.9 Hz, 1 H, OCH de OCH2) , 4.55 (dd, J = 7.8, 5.9 Hz, 1 H, OCH de OCH2) , 7.54 (dd, Jo = 8.6 Hz, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.70 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 8.00 (d, Jo = 8.6 Hz, 1 H, Ar) . Se disuelve el 2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-oxetan-3-il-propionato de metilo (1.0 g, 3.00 mmoles) en me-tanol (50 mi) y se trata a 25°C con una solución de hidróxido de litio monohidratado (0.50 g, 11.92 mmoles) en agua (1 mi). Se agita a 25°C durante 1.5 h. Se concentra la mezcla de reacción con vacio para eliminar el metanol. Se diluye con agua la fase acuosa restante y se acidifica a pH=3 con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico. Se extrae con cloruro de metileno (3 x 50 mi) , se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el ácido 2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-oxetan-3-il-propiónico (0.87 g, 91%) en forma de sólido blanco. ^"H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 2.01-2.14 (m, 1 H, CH de CH2) , 2.25-2.41 (m, 1 H, CH de CH2) , 2.75-2.89 (m, 1 H, CH) , 3.36 (s, 3 H, S02CH3) , 3.68 (t, J = 7.8 Hz, 1 H, ArCHCO) , 4.13 (t, J = 6.3 Hz, 1 H, OCH de OCH2) , 4.27 (t, J = 6.3 Hz, 1 H, OCH de OCH2) , 4.44 (dd, J = 7.9, 5.9 Hz, 1 H, OCH de OCH2) , 4.57 (dd, J = 7.9, 5.9 Hz, 1 H, OCH de OCH2), 7.54 (dd, Jo = 8.1 Hz, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.68 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 8.00 (d, Jo = 8.1 Hz, 1 H, Ar), 12.77 (ancha s, 1 H, C02H) . Se enfría a 0°C una la mezcla de reacción de ácido 2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-oxetan-3-il-propiónico (0.18 g, 0.56 mmoles), 1- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -2-metil-propan-2-ol (obtenido en el Ejemplo 80, 0.1 g, 0.64 mmoles) y trietil-amina (0.17 mi, 1.24 mmoles) en cloruro de metileno (15 mi). A esta solución se le añade hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (0.25 g, 0.56 mmoles) . Se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 24 h. Pasado este tiempo, se concentra la mezcla de reacción con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 40 g, de metanol al 3% en cloruro de metileno a metanol al 5% en cloruro de metileno) se obtiene la 2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il] -3-oxetan-3-il-propionamida (0.1 g, 40%) en forma de mezcla enantiomérica 1:1, en forma de sólido gomoso blanco. ^-H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.02 (s, 3 H, CH3) , 1.04 (s, 3 H, CH3) , 2.01-2.15 (m, 1 H, CH de CH2) , 2.32-2.47 (m, 1 H, CH de CH2) , 2.75-2.91 (m, 1 H, CH), 3.31 (s, 3 H, S02CH3) , 3.69-3.79 (m, 1 H, ArCHCO) , 3.85 (s, 2 H, NCH2) , 4.16-4.30 (m, 2 H, 2 x OCH de 2 x OCH2), 4.47-4.57 (m, 2 H, 2 x OCH de 2 x OCH2) , 4.65 (s, 1 H, OH), 6.44 (d, J = 2.4 Hz, 1 H, Ar) , 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.57 (dd, Jo = 8.3 Hz, Jm = 1.4 Hz, 1 H, Ar) , 7.70 (d, Jm = 1.4 Hz, 1 H, Ar) , 8.00 (d, Jo = 8.3 Hz, 1 H, Ar) , 10.77 (s, 1 H, NH) . Se separa la mezcla 1:1 de enantiómeros de la 2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -3-oxetan-3-il-propionamida en los compuestos individuales por cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) en un sistema Berger MultiGram II de cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) (Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE) (columna quiral: Daicel AD-H, 250 mm x 30 mm de diámetro interior, tamaño de partícula = 5 µp?, temperatura: 35°C, caudal de 70 ml/min y contrapresión de 100, metanol como modificador de fase móvil y detección UV: 220 nm) , obteniéndose los dos enantiómeros puros. El primer pico eluido correspondiente al enantiómero activo, la 2(R)- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -3-oxetan-3-il-propionamida, que se aisla en forma de sólido blanco mate (29 mg) . [OÍ] 30589 = +4.70° (c = 0.47, cloroformo); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.02 (s, 3 H, CH3) , 1.04 (s, 3 H, CH3) , 2.01-2.15 (m, 1 H, CH de CH2), 2.32-2.47 (m, 1 H, CH de CH2) , 2.75-2.91 (m, 1 H, CH) , 3.33 (s, 3 H, S02CH3) , 3.69-3.79 (m, 1 H, ArCHCO) , 3.85 (s, 2 H, NCH2), 4.16-4.30 (m, 2 H, 2 x OCH de 2 x OCH2) , 4.47-4.57 (m, 2 H, 2 x OCH de 2 x OCH2) , 4.65 (s, 1 H, OH), 6.44 (d, J = 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1 H, Ar) , 7.57 (dd, Jo = 8.4 Hz, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.70 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 8.00 (d, Jo = 8.4 Hz, 1 H, Ar) , 10.77 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 93 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -3- (3-oxo-ciclobutil) -propionamida A una solución de acetona (12.6 mi) en metanol (150 mi) se añade por goteo el bromo (20 mi) durante un periodo de 1 h. Inicialmente, la reacción es ligeramente exotérmica, por lo que se aplica un baño de hielo. Una vez finalizada la adición, se retira el baño de hielo y se agita la mezcla de reacción, de color rojo oscuro, a 25°C durante 24 h. Pasado este tiempo, se enfria la mezcla de reacción en un baño de hielo/acetona y se agita durante 1 h. Por filtración del precipitado y lavado con metanol frío se obtiene el 1,3-dibromo-2 , 2-dimetoxi-propano (14.72 g, 32%) en forma de sólido blanco. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) d ppm = 3.30 (s, 6 H, 2 x OCH3) , 3.59 (s, 4 H, 2 x BrCH2) . Se añade malonato de dietilo (14.3 mi, 94.20 minóles) a una suspensión agitada de hidruro sódico (4.75 g, 98.90 mmoles, dispersión al 50% en aceite) en N,N-dimetilformamida (40 mi) a una velocidad tal que la temperatura se mantenga por debajo de 40°C. Cuando cesa el desprendimiento de hidrógeno se añade el 1, 3-dibromo-2, 2-dimetoxi-propano (12.34 g, 47.09 mmoles) en una porción y se calienta la mezcla de reacción a 135°C durante 48 h. A la mezcla de reacción enfriada se le añade una solución acuosa de cloruro amónico (100 g en 1.6 mi) y se extrae con hexano (4 x 50 mi) . Se reúnen los extractos, se lavan con agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacio. Se recupera el 1 , 3-dibromo-2 , 2-dimetoxi-propano (6.9 g) sin reaccionar por recristalización en metanol. Se concentra el liquido filtrado y se eliminan las fracciones más volátiles por destilación a presión reducida, obteniéndose el ¦ 3, 3-dimetoxi-ciclobutano-1 , 1-dicarboxilato de dietilo (3.05 g, 25%) en forma de aceite ligeramente amarillo. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) d ppm = 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 6 H, 2 x CH3) , 2.73 (s, 4 H, 2 x CH2) , 3.15 (s, 6 H, 2 x OCH3) , 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 4 H, 2 x OCH2) . Se agita a reflujo durante 50 h el 3 , 3-dimetoxi-ciclobutano-1 , 1-dicarboxilato de dietilo (4.72 g, 18.15 mmoles) con ácido clorhídrico del 20% (50 mi) . Después de enfriar se extrae de modo continuo la solución con éter durante 20 h. Se elimina el éter a presión reducida, se trata el residuo con hexanos y se enfría. Por filtración y lavado con hexanos se obtiene el ácido 3-oxo-ciclobutancarboxílico (1.4 g, 70%) en forma de sólido marrón. A la solución del ácido 3-oxo-ciclobutancarboxílico (1.0 g, 8.77 mmoles) en metanol (12 mi) se le añade el ortoformiato de trimetilo (6 mi, 58.29 mmoles) y una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico monohidratado . Se agita la mezcla de reacción a reflujo durante 2 h. Después se enfría y se concentra con vacío para eliminar el metanol. Se disuelve el residuo restante en éter, se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose el 3, 3-dimetoxi-ciclobutanocarboxilato de metilo (1.48 g, 97%) en forma de aceite amarillo. 1H-N R (300 MHz, CDC13) d ppm = 2.33-2.51 (m, 4 H, 2 x CH2) , 2.82-2.97 (m, 1 H, CH), 3.16 (s, 3 H, OCH3) , 3.18 (s, 3 H, OCH3) , 3.71 (s, 3 H, C02CH3) . Se añade por goteo una solución de 3 , 3-dimetoxi-ciclobutanocarboxilato de metilo (1.48 g, 8.49 minóles) en tetrahidrofurano (5 mi) a una suspensión enfriada a 0°C de hidruro de litio y aluminio (0.39 g, 10.19 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mi). Se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 17 h. Pasado este tiempo, se añaden con precaución el acetato de etilo (1 mi) y unos pocos cristales de sulfato sódico decahidratado y se agita hasta que cesa el desprendimiento de gas. Se filtra el residuo resultante a través de un lecho corto de Celite, se lava con acetato de etilo y se concentra con vacio, obteniéndose el ( 3 , 3-dimetoxi-ciclobutil ) -metanol (1.04 g, 84%) en forma de aceite ligeramente amarillo. XH-NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm = 1.57 (ancha s, 1 H, OH), 1.82-1.97 (m, 2 H, CH2), 2.23-2.36 (m, 3 H, CH2 y CH) , 3.14 (s, 3 H, OCH3) , 3.16 (s, 3 H, OCH3) , 3.64-3.68 (m, 2 H, OCH2) . En un matraz de fondo redondo se introducen la trifenilfosfina (2.42 g, 9.25 mmoles) e imidazol (1.26 g, 18.49 mmoles) en cloruro de metileno (20 mi) y se enfrian a 0°C sobre un baño de hielo. A esta solución enfriada se le añade yodo (2.35 g, 9.'25 mmoles). Una vez se ha disuelto el yodo se añade una solución de ( 3 , 3-dimetoxi-ciclobutil ) - metanol (1.04 g, 7.11 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml). Se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 30 min y después a 25°C durante 2 h. Pasado este tiempo se vierte la mezcla de reacción sobre agua enfriada con hielo (50 ml) y se extrae con cloruro de metileno (2 x 30 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con tiosulfato sódico 1.0 N (50 ml) , se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacio. Por cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, malla de 230-400, de acetato de etilo al 30% en hexanos a acetato de etilo al 40% en hexanos) se obtiene el 3-yodometil-l , 1-dimetoxi-ciclobutano (1.34 g, 74%) en forma de aceite ligeramente amarillo. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) d ppm = 1.72-1.81 (m, 2 H, CH2), 2.28-2.53 (m, 3 H, CH2 y CH) , 3.14 (s, 3 H, OCH3) , 3.16 (s, 3 H, OCH3) , 3.29 (d, J = 7.7 Hz, 2 H, ICH2) . En un matraz de fondo redondo se introducen el tetrahidrofurano (20 ml) y el 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexametildisilazano (1.4 ml, 6.95 mmoles) y se enfrían a -78°C en un baño de acetona/hielo seco. A esta solución enfriada se le añade el n-butil-litio (solución 2.5 M en hexanos, 2.7 ml, 6.65 mmoles) y se agita a -78°C durante 15 min. A esta solución enfriada se le añade por goteo una solución de 2- ( 3-cloro-4-metilsulfanil-fenil ) -N- (2 (R) -hidroxi-1 (R) -metil-2 (R) -fenil-etil ) -N-metil-acetamida (obtenida del modo descrito en PCT O 2004/ 052869, ejemplo 1, 1.1 g, 3.00 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) por goteo. Se agita a -78°C durante 15 min y después a 0°C durante 20 min. Pasado este tiempo, se enfria de nuevo la mezcla de reacción a -78°C y se le añade por goteo a -78°C en el mismo tiempo una solución de 3-yodometil-1.1-dimetoxi-ciclobutano (1.0 g, 3.90 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mi) y 1 , 3-dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (0.80 mi, 6.65 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a -78 °C durante 1 h, a 0°C durante 2 h y después a 25°C durante 18 h. Pasado este tiempo, se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa saturada de cloruro amónico, después con ácido sulfúrico al 10%, agua y finalmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacio. Por cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, malla de 230-400, de acetona/acetato de etilo/hexanos 2:3:7 a acetona/acetato de etilo/hexanos 2:3:5) se obtiene la 2 (R) - ( 3-cloro-4-metilsulfanil-fenil ) -3- (3, 3-dimetoxi-ciclobutil) -N- (2 (R) -hidroxi-1 (R) -metil-2 (R) -fenil-etil ) -N-metil-propionamida (1.04 g, 70%) en forma de sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 0.56, 0.90 (2 x d, J = 6.8 Hz, 3 H, CH3) , 1.49-2.24 (m, 7 H, 3 x CH2 y CH) , 2.44, 2.49 (2 x s, 3 H, SCH3) , 2.75, 2.75 (2 x s, 3 H, NCH3) , 2.98, 2.99 (4 x s, 6 H, 2 x OCH3) , 3.77, 3.89 (2 x t, J = 7.0 Hz, 1 H, ArCHCO) , 4.01, 4.68 (2 x ancha m, 1 H, NCH) , 4.47-4.53 (m, 1 H, OCH) , 5.23, 5.57 (2 x d, J = 4.0 Hz, 1 H, OH) , 7.11-7.45 (m, 8 H, Ar) . A la solución de 2 (R) - (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil) -3- (3, 3-dimetoxi-ciclobutil) -N- (2 (R) -hidroxi-1 (R) -metil-2 (R) -fenil-etil ) -N-metil-propionamida (0.67 g, 1.36 mmoles) en 1.4 dioxano (5 mi) se le añade lentamente ácido sulfúrico 9 N (4 mi), se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 30 min y se agita a 25°C durante 17 h. Pasado este tiempo sigue habiendo material de partida sin consumir, según indica la HPLC, de modo que se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 2 h más. Se enfria la mezcla de reacción a 0°C, se le añade agua (20 mi) con precaución y se agita durante 1 h. Se separan por filtración los sólidos resultantes y se lavan con agua. Se disuelven los sólidos resultantes en ácido acético glacial (5 mi) con calentamiento. Se añade una pequeña cantidad de agua a la solución, que entonces se enfria a 25°C y se le añade más agua (10 mi). Después de agitar durante 1 h se separan los sólidos por filtración, se lavan con agua y se secan, obteniéndose el ácido 2 (R) - ( 3-cloro-4-metilsulfanil-fenil ) -3-( 3-oxo-ciclobutil ) -propiónico (0.318 g, 79%) en forma de sólido marrón. [ ] 27 589= -67.2 ° (c = 1.1, cloroformo); 1H-NMR (300 MHz, CDC13) d ppm = 2.04-2.18 (m, 1 H, CH de CH2) , 2.22-2.24 (m, 2 H, CH y CH de CH2) , 2.47 (s, 3 H, SCH3) , 2.60-2.84 (m, 2 H, 2 x CH o 2 x CH2) , 3.03-3.23 (m, 2 H, 2 x CH o 2 x CH2), 3.51 (m, 1 H, ArCHC02) , 7.13 (d, Jo = 8.4 Hz, 1 H, Ar) , 7.21 (d, Jo = 8.4 Hz, 1 H, Ar) , 7.33 (s, 1 H, Ar) . Se disuelve la solución del ácido 2 (R) - ( 3-cloro-4-metilsulfanil-fenil ) -3- ( 3-oxo-ciclobutil ) -propiónico (0.56 g, 1.88 mmoles) en acetona (15 mi), se enfria a 0°C sobre un baño de hielo y se le añade peroximonosulfato potásico (Oxone R, 2.3 g, 3.76 mmoles) en agua (6 mi) . Se retira el baño de hielo y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 20 min. Después de este tiempo se filtra, se lava con acetona y se concentra con vacio para eliminar la acetona. Se disuelve el residuo en acetato de etilo, se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacio. Se disuelve la mezcla de reacción resultante en metanol y se enfria a 0°C sobre un baño de hielo. Se le añade lentamente el permanganato potásico (0.32 g, 2.02 mmoles) disuelto en agua (8 mi) . Se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 3 h. Pasado este tiempo se filtra a través de un lecho corto de Celite, se lava con metanol y se concentra con vacio. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 40 g, metanol al 3% en cloruro de metileno + un 1% de ácido acético) se obtiene el ácido 2(R)-( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- (3-oxo-ciclobutil) -propiónico (0.13 g, 21%) en forma de espuma blanca. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) d ppm = 2.07-2.18 (m, 1 H, CH de CH2) , 2.26- 2.50 (m, 2 H, CH y CH de CH2) , 2.64-2.85 (m, 2 H, 2 x CH o 2 x CH2), 3.09-3.24 (m, 2 H, 2 x CH o 2 x CH2) , 3.28 (s, 3 H, S02CH3), 3.65 (t, J = 7.4 Hz, 1 H, ArCHC02) , 7.44 (dd, Jm = 1.6 Hz, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.55 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.15 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) . Se enfria a 0°C una solución del ácido 2(R)-(3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3- (3-oxo-ciclobutil) -propiónico (0.12 g, 0.36 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi). A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 0.22 mi, 0.43 mmoles) y N, -dimetilformamida (dos gotas), lo cual produce desprendimiento de gas, después se agita a 0°C durante 20 minutos y a 25°C durante 40 min. Pasado este tiempo, se concentra la mezcla de reacción con vacio y se somete a destilación azeotrópica con cloruro de metileno (10 mi). Se disuelve de nuevo la mezcla de reacción en cloruro de metileno (10 mi), obteniéndose el 2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ( 3-oxo-ciclobutil ) -cloruro de propionilo en bruto como solución 0.012M, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. Se añade lentamente una solución de 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- (3-oxo-ciclobutil) -cloruro de propionilo en cloruro de metileno (solución 0.036 M, 5 mi, 0.18 mmoles) a una solución enfriada a 0°C de l-(3-aminopirazol-l-il ) -2-metil-propan-2-ol (obtenido en el Ejemplo 80, 31 mg, 0.20 mmoles) y 2 , 6-lutidina (31 µ?, 0.27 mmoles) en cloruro de metileno (6 mi) . Se continúa la agitación de la mezcla de reacción a 0°C durante 15 min y a 25°C durante 4 h. Después de la concentración con vacio se purifica con un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 40 g, acetato de etilo al 100%), obteniéndose la 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -1H-pirazol-3-il ] -3- ( 3-oxo-ciclobutil ) -propionamida (54 mg, 63%) en forma de sólido blanco mate. [ ] 30589 =-6.6° (c = 5.9, CHC13); 1H-NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm = 1.03, 1.04 (2 x s, 6 H, 2 x CH3), 1.93-2.40 (m, 3 H, CH y CH2) , 2.66-2.85 (m, 2 H, 2 x CH o 2 x CH2) , 2.98-3.12 (m, 2 H, 2 x CH o 2 x CH2) , 3.34 (s, 3 H, S02CH3) , 3.87 (s, 2 H, NCH2) , 3.85-3.91 (m, 1 H, ArCHC02) , 6.46 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.52 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.61 (dd, Jm = 1.6 Hz, Jo = 8.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.73 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 8.02 (d, Jo = 8.3 Hz, 1 H, Ar) , 10.84 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 94 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -N- [1- (2-metoxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il ] -3- (3-oxo-ciclobutil) propionamida En un matraz de boca redonda se introduce el 2-metil-1- ( 3-nitro-pirazol-l-il ) -propan-2-ol (ejemplo 74, 1.39 g, 7.51 mmoles) disuelto en N, N-dimetilformamida (25 mi). A esta solución se le añade hidruro sódico (667 mg, 9.01 mmoles, dispersión al 60% en aceite) y se agita durante 15 min hasta que cesa el desprendimiento de gas. Se le añade yoduro de metilo (700 µ?, 11.26 mmoles) y se agita a 25°C durante 2 h. Se interrumpe la reacción con agua (250 mi) . Se traspasa la mezcla de reacción a un embudo de decantación y se extrae con acetato de etilo (250 mi) . Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se concentra con gel de sílice (3 g) con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40M, gel de sílice, acetato de etilo al 20% en hexanos) , obteniéndose el 1- (2-metoxi-2-metil-propil) -3-nitro-lH-pirazol (1.33 g, 88%) en forma de aceite incoloro. En un frasco agitador de Parr se introducen el 1- ( 2-metoxi-2-metil-propil ) -3-nitro-lH-pirazol (1.33 g, 6.68 mmoles), paladio al 10% sobre carbón activo (135 mg) y etanol (50 mi). Se coloca el frasco en el agitador Parr con una presión de hidrógeno de 50 psi ( 3.51kg/cm2 ) durante 2 h. Se filtra la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite, se lava con etanol y se concentra con vacío con gel de sílice (3 g) y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, metanol al 5% en acetato de etilo) , obteniéndose la 1- (2-metoxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-ilamina (802 mg, 71%) en forma de aceite incoloro. EM ES-HR m/e calculado para el C23H33N3O5S (M+H)+ 464.2214, observado = 464.2208; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.04 (s, 6 H, 2 x CH3) , 3.13 (s, 3H, OCH3) , 3.80 (s, 2 H, NCH2) , 4.48 (ancha s, 2 H, NH2) , 5.38 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) . En un matraz de fondo redondo se introduce periodato sódico (0.29 g, 1.36 mmoles) en agua (1.0 mi). Se le añade una solución del ácido 2 (R) - (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil ) -3- ( 3-oxo-ciclobutil ) -propiónico (obtenido del modo descrito en el ejemplo 93, 0.22 g, 0.74 mmoles) en metanol (3 mi) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 6 h. Pasado este tiempo, se separan los sólidos por filtración, se concentra con vacio el liquido filtrado y se somete a destilación azeotrópica con acetonitrilo (2 x 10 mi) . Se obtiene un sólido blanco mate que se disuelve en metanol (4 mi); a este se le añade permanganato potásico (0.17 g, 1.07 mmoles) en agua (2 mi) y se agita a 25°C durante -5 h. Pasado este tiempo, sigue habiendo material de partida sin consumir, según la HPLC, de modo que se añade otra porción de permanganato potásico (80 mg, 0.51 mmoles) en agua (1 mi) y se agita durante una noche. La mezcla de reacción sigue conteniendo material de partida sin consumir, a pesar de ello se somete a purificación. Se filtra la mezcla de reacción a través d Celite y se lava con una solución de metanol/cloruro de metileno (1:1). Se concentra con vacio la fase orgánica y se somete a destilación azeotrópica con acetonitrilo (3 x 10 mi) . Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 40 g, metanol al 3% en cloruro de metileno + 1% de ácido acético) se obtiene el ácido 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3 - (3-oxo-ciclobut il ) -propiónico (65 mg, 27%) en forma de sólido gomoso blanco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.93-2.32 (m, 3 H, CH y CH2) , 2.63-2.80 (m, 2 H, 2 x CH o 2 x CH2) , 2.90-3.13 (m, 2 H, 2 x CH o 2 x CH2) , 3.35 (s, 3 H, S02CH3) , 3.72 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, ArCHC02) , 7.58 (dd, Jm = 1.6 Hz, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.72 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar ) , 8.02 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 12.81 (ancha s, 1 H, C02H) . Se enfria a 0°C una solución del ácido 2(R)- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3- (3-oxo-ciclobutil) -propiónico (65 mg, 0.20 mmoles) en cloruro de metileno (8 mi) . A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 120 µ?, 0.24 mmoles) y N , N-dime t i 1 f ormami da (una gota) , a continuación se agita a 0°C durante 20 minutos y a 25°C durante 40 min. Pasado este tiempo, se concentra la mezcla de reacción con vacío y se somete a destilación azeotrópica con cloruro de metileno (10 mi) . En un matraz aparte se enfria a 0°C sobre un baño de hielo una solución de la 1 - ( 2 -me t oxi -2 -me t i 1 -propi 1 ) - 1H-pirazol-3-ilamina (36 mg, 0.22 mmoles) y 2,6-lutidina (34 µ?, 0.29 mmoles) en cloruro de metileno (8 mi) . A esta solución se le añade por goteo la solución del cloruro de ácido en cloruro de metileno (5 mi) . Una vez finalizada la adición se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 15 min y a 25°C durante 18 h. Pasado este tiempo se concentra la mezcla de reacción con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 40 g, de acetato de etilo al 50% en hexanos a acetato de etilo al 100%) se obtiene la 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulf onil-fenil ) -N- [1- (2-metoxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -3 - (3-oxo-ciclobutil ) -propionamida (49 mg, 52%) en forma de sólido blanco mate. [a] 29589 = -14.0° (c = 0.55, CHC 13 ) ; 1H-N R (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.04, 1.05 (2 x s, 6 H, 2 x CH3) , 1.93-2.40 (m, 3 H, CH y CH2) , 2.69-2.84 (m, 2 H, 2 x CH o 2 x CH2) , 2.99-3.12 (m, 2 H, 2 x CH o 2 x CH2) , 3.14 (s, 3 H, OCH3) , 3.34 (s, 3 H, S02CH3) , 3.88 (t, J = 7.8 Hz, 1 H, ArCHC02) , 3.98 (s, 2 H, NCH2) , 6.47 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.49 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.61 (dd, Jm = 1.2 Hz, Jo = 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (d, Jm = 1.2 Hz, 1 H , Ar) , 8.02 (d, Jo = 8.3 Hz, 1 H , Ar) , 10.84 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 95 3-ciclopentil-N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -1H-pirazol-3-il] -2- (R) - (4-metansulfonil-fenil) -propionamida disuelve una solución del ácido 3-ciclopentil (R) - ( 4-metansulfonil-fenil ) -propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 3, 60 mg, 0.20 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) y N,N-dime t i 1 f o rmami da (una gota) y se enfria a 0°C. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 117 µ?, 0.23 mmoles), lo cual produce desprendimiento de gas, y se agita a 0°C durante 15 minutos y a 25°C durante 1 h. Pasado este tiempo, se concentra la mezcla de reacción con vacio a 1/6 del volumen original. En un matraz aparte se enfria a 0°C sobre un baño de hielo una solución del 1- (3-amino-pirazol-l-il ) -2-metil-propan-2-ol (obtenido del modo descrito en el ejemplo 80 , 34 mg, 0.22 mmoles) y 2,6-lutidina (35 µ?, 0.30 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) . A esta solución se le añade por goteo la solución del cloruro de ácido diluida con otra porción de cloruro de metileno (2 mi) . Una vez finalizada la adición, se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 horas. Pasado este tiempo se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (10 mi) , se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 10 mi) y una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (1 x 10 mi) , se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 4 g, de acetato de etilo al 20% en hexanos a acetato de etilo al 80% en hexanos) se obtiene la 3 - c i c 1 opent i 1 - - [ 1 - ( 2 -h idr oxi -2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il]-2-(R)-(4-met ansul foni 1- fenil ) -propionamida (65 mg, 75%) en forma de espuma blanca. [OÍ] 30589 = -20.0° (c = 0.13, cloruro de metileno) ; E ES-HR m/e calculado para el C22H3iN304S ( +H)+ 434.2108, observado = 434.2108; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3) , 1.10 (m, 2 H, CH2) , 1.35-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.08 (m, 1 H, CH) , 3.18 (s, 3 H, S02CH3) , 3.86 (s, 2 H, NCH2) , 3.93 (m, 1 H, ArCHCO) , 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J = 2.1 Hz, 1 H, Ar) , 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1 H, Ar) , 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2 H, Ar) , 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2 H , Ar) , 10.78 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 96 (R) -2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil) -propionamida Se disuelve una solución del ácido (R) -2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2003/095438, ejemplo 48, 280 mg, 0.81 mmoles) en cloruro de metileno (15 mi) y N, N-dimetilformamida (una gota) y se enfria a 0°C. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 467 µ?, 0.93 mmoles), lo cual produce desprendimiento de gas, se calienta a 25°C y se agita durante 1 h. Pasado este tiempo, se concentra la mezcla de reacción con vacio hasta aprox. 3 mi y se le añade otra porción de cloruro de metileno (~5 mi) para obtener una solución aprox. 0.10 del cloruro de (R)-2-(3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -propionilo que se utiliza. En un matraz de fondo redondo se introducen el 1- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -2-metil-propan-2-ol (obtenido del modo descrito en el ejemplo 80, 35 mg, 0.22 mmoles), la 2,6-lutidina (35 µ?, 0.30 mmoles) y cloruro de metileno (5 mi) y se enfrian 0°C sobre un baño de hielo. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de (R) -2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -propionilo en cloruro de metileno (solución ~0.10 M, 2 mi, 0.20 mmoles). Se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 h. Pasado este tiempo se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (5 mi) , se traspasa a un embudo de decantación, se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mi) y con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (10 mi) , después se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 4 g, de acetato de etilo al 50% en hexanos a acetato de etilo al 100% en hexanos) se obtiene el (R) -2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -1H-pirazol-3-il ] -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -propionamida (88 mg, 91%) en forma de espuma blanca. [a] 30589 = -79.0° (c = 0.10, cloruro de metileno) ; EM ES-HR m/e calculado para el C22H28 3O5SCI (M+H)+ = 482.1511, observado = 482.1511; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.03 (s, 3 H, CH3) , 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.50 (m, 1 H, CH) , 1.79-2.29 (m, 8 H, 4 x CH2) , 3.34 (s, 3 H, SO2CH3) , 3.87 (s, 2 H, NCH2) , 3.96 (m, 1 H, ArCHCO) , 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.51 (d, J = 1.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.62 (d, Jo = 8.0 Hz, 1 H, Ar) , 7.73 (s, 1 H, Ar) , 8.02 (d, Jo = 8.0 Hz, 1 H, Ar) , 10.85 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 97 (R) -2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -N- [1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3-il ] -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -propionamida En un matraz de fondo redondo se introducen la 1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3-ilamina (obtenida en el ejemplo 72, 32 mg, 0.22 mmoles) , la 2,6-lutidina (35 µ?, 0.30 mmoles) y el cloruro de metileno (5 mi), que se enfrian a 0°C sobre un baño de hielo. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de (R) -2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil) -propionilo en cloruro de metileno (obtenido del modo descrito en el ejemplo 96, solución ~0.10 M, 2 mi, 0.20 mmoles). Se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 h. Pasado este tiempo se diluye la mezcla de reacción con cloruro' de metileno (5 mi) , se traspasa a un embudo de decantación y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mi), después con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (10 mi), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 4 g, de acetato de etilo al 60% en hexanos a acetato de etilo al 100% en hexanos) se obtiene la (R) -2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -N- [1- ( 2-metoxi-etil ) -lH-pirazol-3-il] -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil) -propionamida (71 mg, 76%) en forma de espuma blanca. [a] 30589 = -90.0° (c = 0.14, cloruro de metileno) ; EM ES-HR m/e calculado para el C21H26N3O5SCI (M+H)+ = 468.1355, observado = 468.1354; 1H-N R (300 MHz, DMSO-de) d = 1.51 (m, 1 H, CH) , 1.79-2.29 (m, 8 H, 4 x CH2) , 3.19 (s, 3 H, OCH3) , 3.34 (s, 3 H, S02CH3) , 3.61 (t, J = 5.1 Hz, 2 H, OCH2), 3.95 (m, 1 H, ArCHCO) , 4.12 (t, J = 5.1 Hz, 2 H, NCH2), 6.42 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, Ar) , 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.62 (d, Jo = 8.1 Hz, 1 H, Ar) , 7.73 (s, 1 H, Ar) , 8.02 (d, Jo = 8.1 Hz, 1 H, Ar) , 10.85 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 98 (R) -2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -N- [1- (3-hidroxi-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil) -propionamida En un matraz de fondo redondo se introducen el 3- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -propan-l-ol (obtenido en el Ejemplo 23, 32 mg, 0.22 inmoles) , la 2,6-lutidina (35 µ?, 0.30 mmoles) y cloruro de metileno (5 mi), que se enfrian a 0°C sobre un baño de hielo. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de (R) -2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil) -propionilo en cloruro de metileno (obtenido del modo descrito en el ejemplo 96, solución -0.10 M, 2 mi, 0.20 mmoles). Se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 h. Pasado este tiempo se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (5 mi) se traspasa a un embudo de decantación, se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mi) y con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (10 mi), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 4 g, de acetato de etilo al 70% en hexanos a acetato de etilo al 100% en hexanos) se obtiene la (R) -2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -N- [1- ( 3-hidroxipropil ) -lH-pirazol-3-il ] -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil) -propionamida (83 mg, 88%) en forma de espuma blanca. [a] 30589 = -88.0° (c = 0.10, cloruro de metileno); EM ES-HR m/e calculado para el C21H26 3O5SCI (M+H) + = 468.1355, observado = 468.1354; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ? 1.51 (m, 1 H, CH) , 1.78-2.32 (m, 10 H, 5 x CH2) , 3.34 (ancha s, 5 H, OCH2 y SO2CH3) , 3.95 (m, 1 H, ArCHCO) , 4.02 (t, J = 6.5 Hz, 2 H, NCH2) , 4.56 (t, J = 4.7 Hz, 1 H, OH), 6.41 (s, 1 H, Ar), 7.56 (s, 1 H, Ar) , 7.61 (d, Jo = 8.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.73 (s, 1 H, Ar) , 8.02 (d, Jo = 8.3 Hz, 1 H, Ar) , 10.84 (s, 1 H, NH) .

Ejemplo 99 (R) -2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -N- [1- (2- hidroxi-etil ) -lH-pirazol-3-il] -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) - propionamida En un matraz de fondo redondo se introducen la 1- [2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil] -lH-pirazol-3-ilamina (obtenida en el ejemplo 67, 54 mg, 0.22 mmoles) , la 2,6- lutidina (35 µ?, 0.30 mmoles) y el cloruro de metileno (5 mi), que se enfrian a 0°C sobre un baño de hielo. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de (R) -2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3- ( (R) -3-oxo- ciclopentil ) -propionilo en cloruro de metileno (obtenido del modo descrito en el ejemplo 96, solución ~0.10 M, 2 mi, 0.20 mmoles) . Se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 h. Pasado este tiempo se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (5 mi), se traspasa a un embudo de decantación, se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mi) y con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (10 mi), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 4 g, de acetato de etilo al 50% en hexanos a acetato de etilo al 70% en hexanos) se obtiene la (R) -N- { 1- [2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -lH-pirazol-3-il } -2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -propionamida (88 mg, 77%) en forma de espuma amarilla. [a] 30589 = -74.3° (c = 0.14, cloruro de metileno) ; EM ES-HR m/e calculado para el C26H38N3O5SSÍCI (M+H)+ = 568.2063, observado = 568.2063; XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = -0.09 (s, 6 H, 2 x SiCH3) , 0.77 (s, 9 H, 3 x CH3), 1.51 (m, 1 H, CH) , 1.79-2.29 (m, 8 H, 4 x CH2) , 3.34 (s, 3 H, SO2CH3) , 3.84 (m, 2 H, OCH2) , 3.96 (m, 1 H, ArCHCO) , 3.96 (m, 2 H, NCH2) , 6.41 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.61 (dd, Jo = 8.2 Hz, Jm = I.4 Hz, 1 H, Ar) , 7.73 (d, Jm = 1.4 Hz, 1 H, Ar) , 8.01 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.83 (s, 1 H, NH) . En un matraz de fondo redondo se introducen la (R) - N-{ 1- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -lH-pirazol-3-il}-2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -propionamida (85 mg, 0.15 mmoles), el tetrahidrofurano (2 mi), agua (0.5 mi) y ácido acético (2 mi) . Se agita esta solución a 25°C hasta que se haya consumido el material de partida (~4 h) . Se diluye la mezcla de reacción con agua (10 mi) y se traspasa a un embudo de decantación, donde se extrae con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mi), se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacio. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 4 g, de acetato de etilo al 100% a metanol al 5% en acetato de etilo) se obtiene la (R) -2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -N- [1- ( 2-hidroxi-etil ) -lH-pirazol-3-il ] -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -propionamida (67 mg, 99%) en forma de espuma blanca. [a] 2958g = -11.5° (c = 0.13, cloruro de metileno) ; E ES-HR m/e calculado para el C20H24 3O5SCI (M+H)+ = 454.1198, observado = 454.1193; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 1.51 (m, 1 H, CH) , 1.78-2.30 (m, 8 H, 4 x CH2) , 3.34 (s, 3 H, S02CH3) , 3.67 (q, J = 5.4 Hz, 2 H, OCH2) , 3.96 (m, 1 H, ArCHCO) , 4.00 (m, 2 H, NCH2), 4.84 (t, J = 5.4 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J = 2.1 Hz, 1 H, Ar) , 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1 H, Ar) , 7.62 (d, Jo = 8.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.73 (s, 1 H, Ar) , 8.02 (d, Jo = 8.3 Hz, 1 H, Ar) , 10.85 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 100 (R) -3-ciclopentil-N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -2- ( 4-metansulfonil-3-metoxi-fenil ) -propionamida En un matraz de fondo redondo se introduce en atmósfera de argón el metanol (50 mi) y se le añade en pequeñas porciones el sodio metálico (1.15 g, 45.35 minóles) .

Se agita a 25°C durante 1 h. Se concentra con vacío y se somete a destilación azeotrópica con acetonitrilo . Al residuo sólido se le añade en atmósfera de argón el ácido 2-(3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT O200058293, ejemplo 12, 3.00 g, 9.07 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (25 mi) . Se agita y se calienta a 75°C durante 1 h. Se enfría de nuevo la solución a 25°C y se diluye con agua (120 mi) . Se filtra la solución a través de Celite y se lava con agua. Se ajusta el líquido filtrado a pH =2 con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. Se extrae con acetato de etilo (200 mi) y se seca con sulfato sódico. La solución se filtra y se concentran con vacío. Se separa el material racémico en bruto en sus componentes quirales por cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) en un sistema Berger MultiGram II de cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) (Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE) (columna quiral: Daicel OJ-H, 250 rain ? 30 mm de diámetro interior, tamaño de partícula = 5 µp?, temperatura: 35°C, caudal de 70 ml/min y contrapresión de 100 bar, 12% de una mezcla 1:1 de etanol/ acetonitrilo como modificador de fase móvil y detección UV: 220 nm) , obteniéndose el ácido (R) -3-ciclopentil-2- ( 4-metansulfonil-3-metoxi-fenil ) -propiónico (segundo compuesto eluido, 1.31 g, 44%) en forma de espuma blanca. [OÍ] 31589 = -47.4° (c = 0.23, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el Ci6H2205S (M+H)+ 327.1261, observado = 327.1262; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 1.10 (m, 2 H, CH2) , 1.36-1.81 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.00 (m, 1 H, CH) , 3.22 (s, 3 H, S02CH3) , 3.66 (t, J = 7.7 ??,? H, ArCHCO) , 3.95 (s, 3 H, OCH3) , 7.10 (dd, Jm - 1.4 Hz, Jo = 8.1 Hz, 1 H, Ar) , 7.22 (d, Jm = 1.4 Hz, 1 H, Ar) , 7.74 (d, Jo = 8.1 Hz, 1 H, Ar) , 12.56 (s, 1 H, C02H) . Se disuelve una solución del ácido (R)-3-ciclopentil-2- ( 4-metansulfonil-3-metoxi-fenil ) -propiónico (60 mg, 0.18 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) y N,N-dimetilformamida (una gota) y se enfria a 0°C. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 110 µ?, 0.21 mmoles), lo cual produce desprendimiento de gas; se calienta a 25°C y se agita durante 1 h. Pasado este tiempo, se concentra la mezcla de reacción con vacio hasta aprox. 2 mi. En un matraz de fondo redondo aparte se introducen el l-(3-amino-pirazol-l-il ) -2-metil-propan-2-ol (obtenido del modo descrito en el ejemplo 80, 31 mg, 0.20 mmoles), la 2,6-lutidina (32 µ?, 0.28 mmoles) y cloruro de metileno (5 mi), que se enfrian a 0°C sobre un baño de hielo. A esta solución se le añade por goteo la solución mencionada antes del cloruro de ácido. Se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 h. Pasado este tiempo se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (5 mi), se traspasa a un embudo de decantación, se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mi) y con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (10 mi), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 4 g, de acetato de etilo al 70% en hexanos a acetato de etilo al 85% en hexanos) se obtiene la (R) -3-ciclopentil-N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il] -2- ( 4-metansulfonil-3-metoxi-fenil ) -propionamida (61 mg, 73%) en forma de espuma blanca. [ ] 28589 = -26.0° (c = 0.10, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el C23H33N3O5S (M+H)+ = 464.2214, observado = 464.2211; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3) , 1.10 (m, 2 H, CH2) , 1.35-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.11 (m, 1 H, CH) , 3.20 (s, 3 H, S02CH3) , 3.86 (s, 2 H, NCH2), 3.90 (ancha, 1 H, ArCHCO) , 3.95 (s, 3 H, OCH3) , 4.65 (s, 1 H, OH), 6.46 (s, 1 H, Ar) , 7.15 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.27 (s, 1 H, Ar) , 7.50 (s, 1 H, Ar) , 7.74 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 10.73 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 101 (R) -2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- (2-isopropoxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida En un matraz de fondo redondo se introduce el 2-isopropoxi-etanol (700 mg, 6.72 mmoles) disuelto en cloruro de metileno (15 mi) y se enfría a 0°C sobre un baño de hielo. A esta solución se le añade trietilamina (1.2 mi, 8.7 mmoles) y cloruro de para-toluensulfonilo (1.54 g, 8.06 mmoles). Se deja calentar lentamente la solución resultante a 25°C y se agita durante 16 h. Pasado este tiempo, se traspasa la mezcla de reacción a un embudo de decantación y se lava con agua (15 mi) . Se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno (2 x 20 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 40 g, acetato de etilo al 25% en hexanos) se obtiene el tolueno-4-sulfonato de 2-isopropoxi-etilo (1.41 g, 81%). En un matraz de fondo redondo se reúnen el tolueno- 4-sulfonato de 2-isopropoxi-etilo (1.41 g, 5.45 mmoles) e yoduro sódico (1.06 g, 7.09 mmoles) en acetona (15 mi). Se calienta esta la mezcla de reacción a 60°C durante 16 h. Pasado este tiempo se enfría la mezcla de reacción a 25°C, se separan los sólidos por filtración y se lavan con acetona. Se concentra con vacío el líquido filtrado. Se trata el residuo con cloruro de metileno y se separan los sólidos por filtración. Se concentra con vacío el líquido filtrado, obteniéndose el 2- (2-yodo-etoxi ) -propano (896 mg, 77%) en forma de aceite ligeramente amarillo. EM EI-HR m/e calculado para el C5HnIO (M+) = 213.9855, observado = 213.9860; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) d = 1.81 (d, J = 6.2 Hz, 6 H, 2 x CH3) , 3.23 (t, J = 7.0 Hz, 2 H, ICH2), 3.66 (m, 1 H, OCH) , 3.69 (t, J = 7.0 Hz, 2 H, OCH2) . En un matraz de fondo redondo se introducen el 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 315 mg, 2.79 mmoles) y N, N-dimetilformamida seca (5 mi). Se trata esta solución con hidruro sódico (95%, 80 mg, 3.35 mmoles) y se produce un desprendimiento de gas. Se agita a 25°C durante 15 min más. Se añade 2- ( 2-yodo-etoxi ) -propano (896 mg, 4.18 mmoles) a la mezcla de reacción y se agita a 25°C durante 6 h. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (10 mi) y se lava con agua (2 x 10 mi) . Se reúnen las fases acuosas y se extraen con acetato de etilo (2 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de salmuera (10 mi), se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacio. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 12 g, de acetato de etilo al 25% en hexanos a acetato de etilo al 35% en hexanos) se obtiene el 1- (2-isopropoxi-etil ) -3-nitro-lH-pirazol (428 mg, 77%) en forma de aceite ligeramente amarillo. En un frasco de agitador Parr se introducen el 1- ( 2-isopropoxi-etil ) -3-nitro-lH-pirazol (428 mg, 2.14 mmoles), paladio al 10% sobre carbón activo (50 mg) y etanol (20 mi) . Se coloca el frasco en el agitador Parr con una presión de hidrógeno de 50 psi (3.51kg/cm2) durante 2 h. Se filtra la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite, se lava con etanol y se concentra con vacio, obteniéndose la l-(2-isopropoxi-etil ) -lH-pirazol-3-ilamina (360 mg, 99%) en forma de aceite transparente, ligeramente amarillo. EM ES-HR m/e calculado para el C8Hi5N3 (M+H)+ = 170.1288, observado = 170.1287; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) d = 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 6 H, 2 x CH3) , 3.43 (ancha, 2 H, NH2) , 3.49 (m, 1 H, OCH) , 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2 H, OCH2) , 4.05 (t, J = 5.6 Hz, 2 H, NCH2) , 5.57 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) . Se disuelve una solución del ácido 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 120 mg, 0.36 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) y N,N-dimetilformamida (una gota) y se enfria a 0°C. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 210 µ?, 0.42 mmoles) , lo cual produce desprendimiento de gas; se deja calentar a 25°C y se agita a 25°C durante 1 h. Pasado este tiempo, se concentra la mezcla de reacción con vacio a 1/3 del volumen original. En un matraz aparte se enfria a 0°C sobre un baño de hielo una solución de la l-(2-isopropoxietil) -lH-pirazol-3-ilamina (67 mg, 0.40 mmoles) y 2,6-lutidina (63 µ?, 0.54 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) . A esta solución se le añade por goteo la solución del cloruro de ácido preparada antes, diluida con otra porción de cloruro de metileno (2 mi). Una vez finalizada la adición se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 horas. Pasado este tiempo se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (10 mi), se traspasa a un embudo de decantación y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mi), con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (10 mi), después se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 4 g, de acetato de etilo al 40% en hexanos a acetato de etilo al 60% en hexanos) se obtiene la (R) -2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- (2-isopropoxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida (168 mg, 96%) en forma de espuma blanca. [a] 28589 = +10.0° .(c = 0.43, cloruro de metileno); EM ES-HR m/e calculado para el C23H32N3O4SCI (M+H) + = 482.1875, observado = 482.1874; 1H-NMR (300 Hz, DMSO-d6) d = 1.01 (d, J = 6.1 Hz, 6 H, 2 x CH3) , 1.11 (m, 2 H, CH2) , 1.38-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.09 (m, 1 H, CH) , 3.34 (s, 3 H, S02CH3), 3.47 (m, 1 H, OCH) , 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 2 H, OCH2) , 3.91 (m, 1 H, ArCHCO) , 4.08 (t, J = 5.5 Hz, 2 H, NCH2) , 6.41 (d, J - 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.59 (dd, Jm = 1.6 Hz, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.70 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 8.01 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 10.78 (s, 1 H, NH) .

Ejemplo 102 (R) -3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil ) -N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il] -propionamida disuelve una solución del ácido 3-ciclopentil 2 (R) - (3, 4-dicloro-fenil ) -propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2002/046173 Al, ejemplo 3, 375 mg, 1.31 mmoles) en cloruro de metileno (20 mi) y N, N-dimetilformamida (una gota) y se enfria a 0°C. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 753 µ?, 1.76 mmoles), lo cual produce desprendimiento de gas; se calienta a 25°C y se agita durante 1 h. Pasado este tiempo, se concentra la mezcla de reacción con vacio hasta aprox. 5 mi y entonces se le añade otra porción de cloruro de metileno (~3 mi) para conseguir una solución aprox. 0.16 M de cloruro de 3-ciclopentil-2 (R) - (3, 4-dicloro-fenil) -propionilo que se utiliza. En un matraz de fondo redondo se introducen el 1- ( 3-amino-pirazol-l-il) -2-metil-propan-2-ol (obtenido del modo descrito en el ejemplo 80, 56 mg, 0.36 mmoles), la 2,6-lutidina (57 mi, 0.49 mmoles) y cloruro de metileno (5 mi), que se enfrian a 0°C sobre un baño de hielo. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de 3-ciclopentil-2 (R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionilo en cloruro de metileno (solución ~0.16 M, 2 mi, 0.33 mmoles) . Se deja calentar la mezcla de reacción a 25 °C y se agita durante 16 h. Pasado este tiempo se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (5 mi) , se traspasa a un embudo de decantación, se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mi) y con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (10 mi), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 4 g, de acetato de etilo al 20% en hexanos a acetato de etilo al 45% en hexanos) se obtiene la (R)-3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N-[l-(2-hidroxi-2-me t i 1 -pr op i 1 ) - 1 H-p i ra z o 1 - 3 - i 1 ] -p rop i onami da (102 mg, 74%) en forma de espuma blanca. [a] 30589 = -13.3° (c = 0.12, cloruro de metileno) ; EM ES-HR m/e calculado para el C21H27 3O2CI2 (M+H)+ 424.1553, observado 454.1553; XH-N R (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.04 (s, 6 H, 2 x CH3), 1.09 (m, 2 H, CH2) , 1.34-1.79 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.03 (m, 1 H, CH), 3.80 (m, 1 H, ArCHCO) , 3.86 (s, 2 H, NCH2) , 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (s, 1 H, Ar) , 7.35 (ancha d, 1 H, Ar) , 7.51 (s, 1 H, Ar) , 7.58 (m, 2 H, Ar) , 10.73 (s, 1 H, NH) .

Ejemplo 103 (R) -3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil ) -N- [1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida En un matraz de fondo redondo se introducen la 1- ( 2-metoxi-etil ) -lH-pirazol-3-ilamina (obtenida en el ejemplo 72, 51 mg, 0.36 mmoles), la 2,6-lutidina (57 µ?, 0.49 mmoles) y cloruro de metileno (5 mi) , que se enfrian a 0°C sobre un baño de hielo. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de 3-ciclopentil-2 (R) - (3, 4-dicloro-fenil ) -propionilo en cloruro de metileno (obtenido del modo descrito en el ejemplo 102, solución -0.16 M, 2 mi, 0.33 mmoles) . Se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 h. Pasado este tiempo se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (5 mi) ; se traspasa a un embudo .de decantación, se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mi) y con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (10 mi), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 4 g, de acetato de etilo al 25% en hexanos a acetato de etilo al 45% en hexanos) se obtiene la (R) -3-ciclopentil-2- (3, 4- dicloro-fenil) -N- [1- (2-metoxi-etil ) -lH-pirazol-3-il] -propionamida (85 mg, 63%) en forma de espuma blanca. [a] 30589 = -24.0° (c = 0.10, cloruro de metileno) ; EM ES-HR m/e calculado para el C20H25 3O2CI2 (M+H)+ 410.1397, observado = 410.1396; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 1.09 (m, 2 H, CH2) , 1.38-1.79 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.05 (m, 1 H, CH) , 3.19 (s, 3 H, OCH3) , 3.61 (t, J = 5.4 Hz, 2 H, OCH2) , 3.79 (m, 1 H, ArCHCO) , 4.12 (t, J = 5.4 Hz, 2 H, NCH2) , 6.41 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.34 (dd, Jm = 2.1 Hz, Jo = 8.4 Hz, 1 H, Ar) , 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.59 (d, Jo = 8.4 Hz, 1 H, Ar) , 7.59 (d, Jm = 2.1 Hz, 1 H, Ar) , 10.72 (s, 1 H, NH) . .Ejemplo 104 (R) -3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N- [1- (3-hidroxi-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida En un matraz de fondo redondo se introducen el 3-( 3-amino-pirazol-l-il ) -propan-l-ol (obtenido en el Ejemplo 23, 51 mg, 0.36 mmoles), la 2,6-lutidina (57 µ?, 0.49 mmoles) y cloruro de metileno (5 mi) , que se enfrian a 0°C sobre un baño de hielo. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de 3-ciclopentil-2 (R) - ( 3 , 4-dicloro-fenil) -propionilo en cloruro de metileno (obtenido del modo descrito en el ejemplo 102, solución -0.16 M, 2 mi, 0.33 mmoles). Se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 h. Pasado este tiempo se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (5 mi) , se traspasa a un embudo de decantación, se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mi) y con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (10 mi) , se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 4 g, de acetato de etilo al 40% en hexanos a acetato de etilo al 65% en hexanos) se obtiene la (R)-3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N- [1- (3-hidroxi-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida (99 mg, 74%) en forma de espuma blanca. [OÍ] 30589 = -27.3° (c = 0.11, cloruro de metileno) ; EM ES-HR m/e calculado para el C20H25 3O2CI2 (M+H)+ 410.1397, observado = 410.1398; XH-NMR (400 MHz, DMS0-d6) d = 1.10 (m, 2 H, CH2) , 1.35-1.78 (m, 8 H, 4 x CH2) , 1.85 (m, 2 H, CH2) , 2.04 (m, 1 H, CH) , 3.34 (t, J = 6.4 Hz, 2 H, OCH2) , 3.79 (m, 1 H, ArCHCO) , 4.02 (t, J = 6.8 Hz, 2 H, NCH2) , 4.56 (ancha, 1 H, OH) , 6.41 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.35 (dd, Jm = 2.0 Hz, Jo = 8.4 Hz, 1 H, Ar) , 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.59 (d, Jo = 8.4 Hz, 1 H, Ar) , 7,59 (s, 1 H, Ar) , 10.71 (s, 1 H, NH) .

Ejemplo 105 (R) -3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil ) hidroxi-etil ) -lH-pirazol-3-il] -propionamida En un matraz de fondo redondo se introducen la 1-[2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -lH-pirazol-3-ilamina (obtenida en el ejemplo 67, 86 mg, 0.36 mmoles), la 2,6-lutidina (57 µ?, 0.49 mmoles) y cloruro de metileno (5 mi), que se enfrian a 0°C sobre un baño de hielo. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de 3-ciclopentil-2 (R) - (3, 4-dicloro-fenil ) -propionilo en cloruro de metileno (obtenido del modo descrito en el ejemplo 102, solución -0.16 , 2 mi, 0.33 mmoles) . Se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 h. Pasado este tiempo se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (5 mi), se traspasa a un embudo de decantación, se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mi) y con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (10 mi), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 4 g, acetato de etilo al 20% en hexanos) se obtiene la (R) -N- { 1- [2- ( ter-butil-dimetil- silañiloxi ) -etil] -lH-pirazol-3-il}-3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionamida (128 mg, 77%) en forma de espuma blanca. [a] 30589 = -74.3° (c = 0.14, cloruro de metileno) ; EM ES-HR m/e calculado para el C25H37N3O2SÍCI2 (M+H)+ 510.2105, observado = 510.2105; 1H-N R (300 MHz, D SO-d6) d = -0.09 (s, 6 H, 2 x SiCH3) , 0.77 (s, 9 H, 3 x CH3) , 1.10 (m, 2 H, CH2) , 1.35-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.05 (m, 1 H, CH) , 3.81 (m, 1 H, ArCHCO) , 3.84 (t, J = 5.4 Hz, 2 H, OCH2) , 4.04 (t, J = 5.4 Hz, 2 H, NCH2), 6.40 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.34 (dd, Jm = 2.1 Hz, Jo = 8.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.51 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.58 (d, Jo = 8.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.59 (d, Jm = 2.1 Hz, 1 H, Ar) , 10.68 (s, 1 H, NH) . En un matraz de fondo redondo se introducen la (R) -N- { 1- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -lH-pirazol-3-il } -3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionamida (128 mg, 0.25 mmoles), el etanol (10 mi) y ácido clorhídrico concentrado (2 gotas) . Se agita esta solución a 25°C hasta que se haya consumido el material de partida (~1 h) . Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (30 mi) y se traspasa a un embudo de decantación, donde se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mi). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 4 g, de acetato de etilo al 20% en hexanos a acetato de etilo al 60% en hexanos) se obtiene la (R) -3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N- [1-(2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida (89 mg, 90%) en forma de espuma blanca. [ ] 30589 = -22.2° (c = 0.18, cloruro de metileno) ; EM ES-HR m/e calculado para el Ci9H23 302Cl2 (M+H)+ 418.1059, observado = 418.1061; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 1.10 (m, 2 H, CH2) , 1.35-1.79 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.05 (m, 1 H, CH) , 3.67 (q, J = 5.6 Hz, 2 H, OCH2) , 3.79 (m, 1 H, ArCHCO) , 4.00 (t, J = 5.6 Hz, 2 H, NCH2) , 4.83 (t, J = 5.4 Hz, 1 H, OH), 6.40 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.34 (dd, Jm = 2.0 Hz, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.58 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.59 (s, 1 H, Ar) , 10.71 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 106 2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3- ( (R) -3,3-difluoro-ciclopentil ) -N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -1H-pirazol-3-il ] -propionamida En un matraz de fondo redondo se introducen el ácido (R) -2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2003/095438, ejemplo 48, 500 mg, 1.45 moles) y cloruro de metileno (5 mi) . A esta solución se le añade el trifluoruro de (dimetilamino) azufre (957 µ?, 7.25 mmoles) , se calienta la mezcla de reacción en un baño de aceite a 60°C durante 8 h, se enfria a 25°C y se agita durante 40 h. Pasado este tiempo, se interrumpe la reacción con metanol (2 mi) y agua (10 mi) . Se traspasa a un embudo de decantación y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno (3 x 20 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacio. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 12 g, de acetato de etilo al 15% en hexanos a acetato de etilo al 40% en hexanos) se obtiene el (R) -2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ( (R) -3, 3-difluoro-ciclopentil) -propionato de metilo (294 mg, 53%) en forma de aceite amarillo. [OÍ] 28589 = -67.2° (c = 0.18, cloruro de metileno); EM ES-HR m/e calculado para el Ci6Hi904SClF2 (M+Na)+ 403.0553, observado = 403.0552; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 0.78-1.21 (m, 6 H, 3 x CH2), 1.52-1.99 (m, 7 H, CH y 3 x CH2) , 3.65 (s, 3 H, OCH3), 4.56, 4.61 (2 x d, Jvis = 17.9 Hz, 2 H, NCH2) , 4.79 (dd, J = 4.6 Hz, J = 11.3 Hz, 1 H, NCH) , 7.50 (m, 1 H, Ar) , 7.59 (m, 2 H, Ar) . Se disuelve el (R) -2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3- ( (R) -3, 3-difluoro-ciclopentil) -propionato de metilo (294 mg, 0.77 mmoles) en etanol (8 mi) y se trata a 25°C con una solución de hidróxido de litio monohidratado (81 mg, 1.9 mmoles) en agua (2 mi) . Se agita a 25°C hasta que se haya consumido todo el material de partida, según la CCF (~1 h) . Se concentra la mezcla de reacción con vacio para eliminar el etanol. Se acidifica la fase acuosa restante a pH=2 con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico. Se extrae con acetato de etilo (3 x 20 mi), se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el ácido 2- ( 3-cloro-4-metansulf.onil-fenil) -3- ( (R) -3, 3-difluoro-ciclopentil) -propiónico (242 mg, 86%) en forma de mezcla de diaestereómeros , en forma de espuma ligeramente amarilla. EM ES-HR m/e calculado para el CI5HI704SC1F2 (M+Na)+ = 389.0396, observado = 389.0394; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) d = 1.06-2.38 (m, 9 H, CH y 4 x CH2) , 3.28 (s, 3 H, S02CH3) , 3.65 (m, 1 H, ArCH) , 7.42 (m, 1 H, Ar) , 7.54 (m, 1 H, Ar), 8.14 (m, 1 H, Ar) . Se disuelve una solución del ácido 2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ( (R) -3, 3-difluoro-ciclopentil ) -propiónico (240 mg, 0.65 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) y N, N-dimetilformamida (una gota) y se enfría a 0°C. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 376 µ?, 0.75 mmoles) , lo cual produce desprendimiento de gas; se agita a 0°C durante 15 min, se calienta a 25°C y se agita durante 1 h. Pasado este tiempo, se concentra la mezcla de reacción con vacío hasta aprox. 2 mi y entonces se añade otra porción de cloruro de metileno (~2 mi) para conseguir una solución aprox. 0.16 M del cloruro de 2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3- ( (R) -3, 3-difluoro-ciclopentil) -propionilo que se utiliza . En un matraz de fondo redondo se introducen el 1- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -2-metil-propan-2-ol (obtenido del modo descrito en el ejemplo 80, 56 mg, 0.36 mmoles) , la 2,6-lutidina (54 µ?, 0.49 mmoles) y cloruro de metileno (10 mi), que se enfrian a 0°C sobre un baño de hielo. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de 2-(3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3- ( (R) -3, 3-difluoro-ciclopentil ) -propionilo (solución -0.16 M, 2 mi, 0.33 mmoles). Se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 h. Pasado este tiempo se interrumpe la reacción con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mi), se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (10 mi), se traspasa a un embudo de decantación y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa cloruro de metileno (3 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (10 mi), se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 12 g, acetato de etilo al 55% en hexanos) se obtiene la 2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ( (R) -3, 3-difluoro-ciclopentil) -N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3- il ] -propionamida (en forma de mezcla de dos diaestereómeros , 90 mg, 55%) en forma de espuma blanca. EM ES-HR m/e calculado para el C22H28 3O SCIF2 (M+H)+ = 504.1530, observado = 504.1526; XH-NMR (300 MHz , DMSO-d6) d = 1.03 (s, 3 H, CH3) , 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.42 (m, 1 H, CH) , 1.68-2.33 (m, 8 H, 4 x CH2) , 3.34 (s, 3 H, SO2CH3) , 3.87 (s, 2 H, NCH2) , 3.90 (m, 1 H, ArCHCO) , 4.66 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.60 (d, Jo = 8.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.71 (s, 1 H, Ar), 8.02 (d, Jo = 8.3 Hz, 1 H, Ar) , 10.85 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 107 2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ( (R) -3, 3-difluoro-ciclopentil ) -N- [1- ( 2-metoxi-2-metil-propil ) -1H-pirazol-3-il] -propionamida En un matraz de fondo redondo se introducen la 1- ( 2-metoxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-ilamina (obtenida del modo descrito en el ejemplo 94, 61 mg, 0.36 mmoles), la 2,6-lutidina (54 µ?, 0.49 mmoles) y el cloruro de metileno (10 mi), que se enfrian a 0°C sobre un baño de hielo. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de 2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3- ( (R) -3, 3-difluoro-ciclopentil ) -propionilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 106, solución -0.16 M, 2 mi, 0.33 mmoles). Se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 h. Pasado este tiempo se interrumpe la reacción con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mi), se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (10 mi), se traspasa a un embudo de decantación y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa cloruro de metileno (3 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (10 mi), se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 12 g, de acetato de etilo al 35% en hexanos a acetato de etilo al 70% en hexanos) se obtiene la 2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ( (R) -3, 3-difluoro-ciclopentil ) -N- [1- ( 2-metoxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il] -propionamida (en forma de mezcla de dos diaestereómeros , 130 mg, 77%) en forma de espuma blanca mate. EM ES-HR m/e calculado para el C23H30N3O4SCIF2 ( +H)+ = 518.1687, observado = 518.1684; 1H-NMR (300 Hz, DMSO-d6) d = 1.04 (s, 3 H, CH3) , 1.05 (s, 3 H, CH3) , 1.42 (m, 1 H, CH) , 1.64-2.31 (m, 8 H, 4 x CH2) , 3.14 (s, 3 H, OCH3) , 3.34 (s, 3 H, S02CH3) , 3.91 (m, 1 H, ArCHCO) , 3.97 (s, 2 H, NCH2), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.71 (s, 1 H, Ar), 8.02 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 10.84 (s, 1 H, NH) .

Ejemplo 108 N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -2-(4-metansulfonil-3-metil-fenil) -3- (R) -tetrahidro-furan-2-il-propionamida matraz de fondo redondo y en atmósfera argón se introducen el tetrahidrofurano (30 mi) y la diisopropil-amina (787 mi, 5.62 mmoles) , que se enfrían a -78°C en un baño de acetona/hielo seco. A esta solución enfriada se le añade n-butil-litio (solución 2.5 M en hexanos, 2.2 mi, 5.38 mmoles) y se agita a -78°C durante 15 min. A esta solución enfriada se le añade por goteo una solución de (3-metil-4-metilsulfanil-fenil) -acetato de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 89, 1.03 g, 4.89 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) y 1 , 3-dimetil-3 , , 5 , 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (3 mi). Se agita a -78°C durante una hora. Pasado este tiempo se añade por goteo a -78°C el 2 ( R) -yodometil-tetrahidrofurano (ejemplo 87, 1.55 g, 7.33 mmoles) en 1 , 3-dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (2 mi) . Se deja calentar lentamente la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 h. Pasado este tiempo, se interrumpe la reacción con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (30 mi) y después se extrae con acetato de etilo (3 x 20 mi) . Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 40 g, acetato de etilo al 2% en hexanos) se obtiene el 2- (3-metil-4-metilsulfanil-fenil) -3- (R) -tetrahidro-furan-2-il-propionato de metilo (952 mg, 79%) en forma de mezcla de dos diaestereómeros, en- forma de aceite amarillo. Se disuelve la mezcla de diaestereómeros del 2- (3-metil-4-metilsulfanil-fenil ) -3- (R) -tetrahidro-furan-2-il-propionato de metilo (200 mg, 0.68 mmoles) en metanol (5 mi), se le añade tungstato sódico dihidratado (11 mg, 0.03 mmoles) y se enfria la solución a 0°C. A esta solución enfriada se le añade una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (5 mi) , se retira el baño de hielo, se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 h. Pasado este tiempo se enfria la mezcla de reacción a 0°C sobre un baño de hielo y se trata muy lentamente con una solución acuosa saturada de nitrito sódico (5 mi) . Se transfiere la mezcla de reacción a un embudo de decantación y se extrae con una solución de cloroformo/metanol (3/2) (3 x 20 mi) . Se concentran los extractos con vacio, se disuelven de nuevo en cloruro de metileno, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacio. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 12 g, de acetato de etilo al 35% en hexanos a acetato de etilo al 50% en hexanos) se obtiene el 2- (4-metansulfonil-3-metil-fenil) -3- (R) -tetrahidro-furan-2-il-propionato de metilo (123 mg, 56%) en forma de mezcla de dos diaestereómeros , que es un sólido pegajoso blanco. Se disuelve la mezcla de diaestereómeros del 2- (4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -3- (R) -tetrahidro-furan-2-il-propionato de metilo (123 mg, 0.38 mmoles) en etanol (4 mi) y se trata a 25°C con una solución de hidróxido de litio monohidratado (23 mg, 0.94 mmoles) en agua (1 mi). Se agita a 25°C hasta que se haya consumido todo el material de partida, según la CCF. Se concentra la mezcla de reacción con vacio para eliminar el etanol. Se acidifica la fase acuosa restante a pH=2 con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico. Se extrae con acetato de etilo (3 x 20 mi) , se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el ácido 2- (4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -3- (R) -tetrahidro-furan-2-il-propiónico (108 mg, 92%) en forma de mezcla de dos diaestereómeros, en forma de espuma. Se disuelve una solución de la mezcla de diaestereómeros del ácido 2- ( 4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -3- (R) -tetrahidro-furan-2-il-propiónico (108 mg, 0.35 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) y N, -dimetilformamida (una gota) y se enfría a 0°C. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 199 µ?, 0.40 mmoles), lo cual produce desprendimiento de gas; se agita a 0°C durante 15 minutos y a 25°C durante 30 min. Pasado este tiempo se concentra la mezcla de reacción con vacio hasta ~ 1 mi . En un matraz aparte se enfria a 0°C sobre un baño de hielo una solución de 1- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -2-metil-propan-2-ol (obtenido en el Ejemplo 80, 60 mg, 0.38 mmoles), 2,6-lutidina (57 µ?, 0.52 mmoles) y cloruro de metileno (5 mi) . A esta solución se le añade por goteo la solución de cloruro de ácido, diluida con otra porción de cloruro de metileno (2 mi) . Una vez finalizada la adición se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 horas. Pasado este tiempo se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (10 mi), se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 20 mi) y se extraen las fases acuosas con cloruro de metileno (2 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (1 x 10 mi), se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 12 g, de acetato de etilo al 55% en hexanos a acetato de etilo al 95% en hexanos) se obtiene la N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il ] -2- (4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -3- (R) -tetrahidro-furan-2-il-propionamida (99 mg, 64%) en forma de mezcla aprox. 1:1 de los diaestereómeros , en forma de espuma blanca. EM ES-HR m/e calculado para el C22H31N3O5S ( +Na)+ = 472.1876, observado = 472.1879; 1H-NMR (300 MHz, D S0-d6) d = 1.03 (s, 6 H, 2 x CH3) , 1.43 (m, 1 H, CH de CH2) , 1.61-1.98 (m, 4 H, 2 x CH2) , 2.09-2.40 (m, 1 H, CH de CH2), 2.61 (s, 3 H, ArCH3) , 3.17 (s, 3 H, S02CH3) , 3.43-3.78 (m, 3 H, OCH y OCH2), 3.85 (s, 2 H, NCH2) , 3.91-4.06 (m, 1 H, ArCHCO) , 4.64 (s, 1 H, OH), 6.44 (m, 1 H, Ar) , 7.47 (ancha s, 1 H, Ar) , 7.45 (ancha d, 1 H, Ar), 7.50 (m, 1 H, Ar) , 7.85 (ancha d, 1 H, Ar) , 10.70.10.76 (2 x s, 1 H, NH) . Ejemplo 109 (R) -2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3- ( (R) -3, 3-difluoro-ciclopentil) -N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida Se separa la mezcla ~1:1 de los diaestereómeros de la 2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3- ( (R) -3, 3-difluoro-ciclopentil) -N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida (obtenida en el ejemplo 106, 90 mg) en los diaestereómeros individuales por cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) en un sistema Berger MultiGram II de cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) (Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE) (columna quiral: Daicel OD-H, 250 mm * 30 mm de diámetro interior, tamaño de partícula = 5 um, temperatura: 35°C, caudal de 70 ml/min y contrapresión de 100 bar, un 20% de metanol como modificador de fase móvil, detección UV: 220 nm) , obteniéndose los dos diaestereómeros puros: el primer pico eluido es la (R) -2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3- ( (R) -3, 3-difluoro-ciclopentil) -N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida, diaeste-reómero que se aisla en forma de espuma blanca (29 mg) . [a]25589 = -14.0° (c = 0.10, cloruro de metileno) ; E ES-HR m/e calculado para el C22H28N304SC1F2 (M+Na)+ = 526.1349, observado = 526.1346; ^-NMR (400 MHz, CDC13) d = 1.15 (s, 3 H, CH3) , 1.17 (s, 3 H, CH3) , 1.45 (m, 1 H, CH) , 1.55 (ancha s, 1 H, OH), 1.66-2.39 (m, 8 H, 4 x CH2) , 3.28' (s, 3 H, S02CH3), 3.53 (m, 1 H, ArCHCO) , 3.94 (s, 2 H, NCH2) , 6.72 (ancha s, 1 H, Ar), 7.33 (ancha s, 1 H, Ar) , 7.48 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.61 (s, 1 H, Ar), 7.94 (ancha s, 1 H, NH) , 8.14 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) . Ejemplo 110 (R) -2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3- ( (R) -3,3-difluoro-ciclopentil) -N- [1- ( 2-metoxi-2-metil-propil ) -1H-pirazol-3-il ] -propionamida Se separa la mezcla -1:1 de diaestereómeros de la 2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ( (R) -3, 3-difluoro-ciclopentil) -N- [1- (2-metoxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida (obtenida en el ejemplo 107, 130 mg) en los diaestereomeros individuales por cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) en un sistema Berger MultiGram II de cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) (Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE) (columna quiral: Daicel OD-H, 250 mm * 30 mm de diámetro interior, tamaño de partícula = 5 µ??, temperatura: 35°C, caudal de 70 ml/min y contrapresión de 100 bar, un 20% de metanol como modificador de fase móvil, detección UV : 220 nm) , obteniéndose los dos diaestereomeros puros: el primer pico eluido es la (R) -2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3 - ( (R) -3, 3-difluoro-ciclopentil) -N- [1- (2-meto-xi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida, diaestereómero que se aisla en forma de espuma blanca (49 mg) . [a] 31589 = -21.7 ° (c = 0.12, cloruro de metileno) ; EM ES-HR m/e calculado para el C23H30N3O4SCIF2 (M+Na)+ = 540.1506, observado 540.1505; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d = 1.04 (s, 3 H, CH3) , 1.05 (s, 3 H, CH3) , 1.41 (m, 1 H, CH) , 1.68-2.25 (m, 8 H, 4 x CH2) , 3.14 (s, 3 H, OCH3), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3) , 3.91 (m, 1 H, ArCHCO), 3.97 (s, 2 H, NCH2) , 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.60 (dd, Jm = 1.4 Hz, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.71 (d, Jm = 1.4 Hz, 1 H, Ar) , 8.01 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 10.83 (s, 1 H, NH) .

Ejemplo 111 (R) -N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3- 1] -2- ( 4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -3- (R) -tetrahidro-furan -il-propionamida Se separa la mezcla -1:1 de diaestereómeros de la N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il ] -2- (4-metansulfonil-3-metil-fenil) -3- (R) -tetrahidro-furan-2-il-propionamida (obtenida en el ejemplo 108, 90 mg) en los diaestereómeros por cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) en un sistema Berger MultiGram II de cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) ( ettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE) (columna quiral: (R,R)-Whelk O 1, 250 mm ? 20 mm de diámetro interior, tamaño de partícula: 10 µt , temperatura: 35°C, caudal de 70 ml/min y contrapresión de 100 bar, un 25% de metanol como modificador de fase móvil, detección UV: 220 nm) , obteniéndose los dos diaestereómeros puros: el primer pico eluido corresponde a la (R)-N-[l-(2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -2- ( -metansulfonil-3-metil-fenil ) -3- (R) -tetrahidro-furan-2-il-propionamida, diaestereómero que se aisla en forma de espuma blanca (39 mg) , [a] 31589 = -41.3° (c = 0.15, cloruro de metileno) ; EM ES- HR m/e calculado para el C22H31N3O5S (M+H)+ = 450.2057, observado = 450.2056; 1H-N R (400 MHz, DMS0-d6) d = 1.02 (s, 3 H, CH3), 1.03 (s, 3 H, CH3) , 1.41 (m, 1 H, CH de CH2) , 1.68-1.93 (m, 4 H, 2 x CH2) , 2.17 (m, 1 H, CH de CH2) , 2.62 (s, 3 H, ArCH3) , 3.18 (s, 3 H, S02CH3) , 3.45-3.57 (m, 2 H, OCH y OCH de OCH2) , 3.72 (m, 1 H, OCH de OCH2) , 3.86 (s, 2 H, NCH2) , 3.95 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, ArCHCO) , 4.64 (s, 1 H, OH), 6.44 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.44 (ancha s, 1 H, Ar) , 7.45 (ancha d, 1 H, Ar, ) 7.49 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.85 (d, Jo = 8.0 Hz, 1 H, Ar), 10.70 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 112 2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ( (S) -3, 3-difluoro-ciclopentil ) -N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -1H-pirazol-3-il ] -propionamida En un matraz de fondo redondo se introducen el ácido (R) -2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3- ( (S) -3-oxo-ciclopentil ) -propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2003/ 095438, ejemplo 47, 520 mg, 1.51 mmoles) y cloruro de metileno (15 mi) . A esta solución se le añade el trifluoruro de (dimetilamino) azufre (952 µ?, 7.5 mmoles) y se calienta la mezcla de reacción en un baño de aceite a 60°C durante 16 h.

Pasado este tiempo se interrumpe la reacción con metanol (2 mi) y agua (10 mi) . Se traspasa la mezcla a un embudo de decantación y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno (3 x 15 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacio. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 12 g, de acetato de etilo al 25% en hexanos a acetato de etilo al 50% en hexanos) se obtiene el (R) -2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3- ( (S) -3 , 3-difluoro-ciclopentil ) -propionato de metilo (224 mg, 39%) en forma de aceite amarillo, [a] 30589 = -44.1° (c = 0.22, cloruro de metileno) ; EM EI-HR m/e calculado para el Ci6Hi904SClF2 (M+) = 380.0661, observado = 380.0660; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) d = 1.38-2.35 (m, 9 H, CH y 4 x CH2) , 3.28 (s, 3 H, S02CH3) , 3.63 (m, 1 H, ArCH), 3.71 (s, 3 H, OCH3) , 7.41 (m, 1 H, Ar) , 7.53 (ancha s, 1 H, Ar) , 8.12 (m, 1 H, Ar) . Se disuelve el ( R) -2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3- ( (S) -3, 3-difluoro-ciclopentil) -propionato de metilo (224 mg, 0.59 mmoles) en etanol (8 mi) y se trata a 25°C con una solución de hidróxido de litio monohidratado (62 mg, 1.47 mmoles) en agua (2 mi) . Se agita a 25°C hasta que se haya consumido todo el material de partida, según la CCF (~1 h) . Se concentra la mezcla de reacción con vacio para eliminar el etanol. Se acidifica la fase acuosa restante a pH=2 con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico. Se extrae después con acetato de etilo (3 x 20 mi), se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacio, obteniéndose el ácido 2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ( (S) -3, 3-difluoro-ciclopentil) -propiónico (210 mg, 97%) en forma de mezcla de dos diaestereómeros , en forma de aceite incoloro transparente. Se disuelve una solución del ácido 2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ( (S) -3, 3-difluoro-ciclopentil ) -propiónico (210 mg, 0.57 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) y N, N-dimetilformamida (una gota) y se enfria a 0°C. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 329 µ?, 0.66 mmoles), lo cual produce desprendimiento de gas, y se agita a 0°C durante 15 min, se calienta a 25°C y se agita durante 1 h. Pasado este tiempo, se concentra la mezcla de reacción con vacio hasta aprox. 2 mi . En otro matraz de fondo redondo se introducen el 1- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -2-metil-propan-2-ol (obtenido del modo descrito en el ejemplo 80, 97 mg, 0.63 mmoles), la 2,6-lutidina (95 mi, 0.86 mmoles) y cloruro de metileno (10 mi) , que se enfrian a 0°C sobre un baño de hielo. A esta solución se le añade por goteo la solución del cloruro de ácido preparado, diluida con otra porción de cloruro de metileno (2 mi) . Se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 h. Pasado este tiempo se diluye con cloruro de metileno (10 mi) . Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mi) . Se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno (2 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (10 mi) , se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacío. Por purificación en un sistema de vaporización instantánea con columna Isco (columna de 12 g, de acetato de etilo al 40% en hexanos a acetato de etilo al 65% en hexanos) se obtiene la 2-(3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3- ( (S) -3, 3-difluoro-ciclopentil) -N- [1-(2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida (en forma de mezcla de dos diaestereómeros, 207 mg, 72%), en forma de espuma ligeramente amarilla. EM ES-HR m/e calculado para el C22H28 3O4SCIF2 (M+H) + = 504.1530, observado = 504.1526; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3) , 1.42 (m, 1 H, CH) , 1.64-2.29 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.34 (s, 3 H, S(¾CH3) , 3.87 (s, 2 H, NCH2) , 3.90 (m, 1 H, ArCHCO), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, Ar) , 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, Jo = 8.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.71 (s, 1 H, Ar) , 8.01 (d, Jo = 8.3 Hz, 1 H, Ar) , 10.85 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 113 (R) -3-ciclopentil-N- [1- (2-hidroxi-etil ) -lH-pirazol-3-il] -2- (4-metansulfonil-3-metoxi-fenil) -propionamida En un matraz e on o redondo y en atmósfera argón se introduce el ácido (R) -3-ciclopentil-2- metansulfonil-3-metoxi-fenil ) -propiónico (obtenido en el Ejemplo 100, 61 mg, 0.19 mmoles), que se disuelve en cloruro de metileno (2 mi) y N, N-dimetilformamida (2 gotas) . A esta solución se le añade una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2.0 M, 100 µ?, 0.20 mmoles). A raíz de la adición se produce desprendimiento de gas. Se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 30 min. Pasado este tiempo se enfria la mezcla de reacción a 0°C sobre un baño de hielo, se le añade 2,6-lutidina (47 µ?, 0.38 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 30 min. A esta solución se le añade la 1- [2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil ] -lH-pirazol-3-ilamina (obtenida en el ejemplo 67, 45 mg, 0.19 mmoles). Se calienta la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 2 h. Pasado este tiempo, se interrumpe la reacción con una pequeña cantidad de metanol, se concentra con gel de sílice (2 g) con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, acetato de etilo al 50% en hexanos) , obteniéndose la (R) -N-{ 1- [2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -lH-pirazol-3-il } -3-ciclopentil-2- (4-metansulfonil-3-metoxi-fenil ) -propionamida (15 mg, 15%). En un matraz de fondo redondo se introducen la (R) -N- { 1- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -lH-pirazol-3-il } -3-ciclopentil-2- (4-metansulfonil-3-metoxi-fenil) -propionamida (14 mg, 0.03 mmoles), tetrahidrofurano (2 mi), agua (0.5 mi) y ácido acético (2 mi) . Se agita a 25°C durante 2 h y pasado este tiempo se añade ácido clorhídrico concentrado (2 gotas) y se completa la reacción en 20 min. Se separa la mezcla de reacción y se purifica en un sistema de cromatografía de vaporización instantánea en columna Biotage (columna 12M, gel de sílice, metanol al 10% en acetato de etilo) , obteniéndose la (R) -3-ciclopentil-N- [1- (2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -2- (4-metansulfonil-3-metoxi-fenil) -propionamida (4 mg, 31%), [a] 30589 = -40.0° (c = 0.10, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el C21H29N3O5S (M+H)+ = 436.1901, observado = 436.1902; """H-NMR (300 Hz, DMSO-d6) d = 1.13 (m, 2 H, CH2), 1.36-1.83 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.13 (m, 1 H, CH) , 3.20 (s, 3 H, SO2CH3) , 3.66 (m, 2 H, OCH2) , 3.86 (m, 1 H, ArCHCO) , 3.95 (s, 3 H, OCH3) , 3.99 (t, J = 5.7 Hz, 2 H, NCH2) , 4.83 (t, J = 5.3 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.14 (dd, Jm = 1.2 Hz, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.27 (d, Jm = 1.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.73 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 10.72 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 114 (R) -2- ( 3-ciano-4-metansulf onil-f enil ) -3-ciclopentil-N- [1- (2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida Se separa una mezcla racémica del ácido 2-(3-ciano-4-metansulf onil-f enil) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT O2002/046173 , ejemplo 26, 1.45 g) en los compuestos quirales individuales por cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) en un sistema Berger MultiGram II de cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) (Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE) (columna quiral: Daicel OJ-H, 250 mm ? 30 mm de diámetro interior, tamaño de partícula = 5 \im, temperatura: 35°C, caudal de 70 ml/min y contrapresión de 100 bar, un 15% de metanol como modificador de fase móvil y detección UV: 220 nm) ) , obteniéndose los dos enantiómeros puros: el segundo pico eluido es el ácido (R) -2- ( 3-ciano-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico, que se aisla en forma de sólido blanco (615 mg) . [a] 29589 = -39.5° (c = 0.21, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el Ci6Hi9N04S (M+Na)+ = 344.0927, observado = 344.0927; 1H-NMR (400 Hz, CDC13) d = 1.12 (m, 2 H, CH2), 1.44-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.16 (m, 1 H, CH) , 3.28 (s, 3 H, S02CH3), 3.77 (t, J = 7.7 Hz, 1 H, ArCH) , 7.77 (dd, Jm = 1.8 Hz, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.89 (d, Jm = 1.8 Hz, 1 H, Ar) , 8.16 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) . En un matraz de fondo redondo se introducen el ácido (R) -2- ( 3-ciano-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (75 mg, 0.23 mmoles), cloruro de metileno (2 mi) y N, N-dimetilformamida (3 gotas). A esta solución se le añade una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2.0 M, 130 µ?, 0.26 mmoles). A raíz de la adición se produce un desprendimiento de gas. Se agita esta mezcla a 25°C durante 30 min, después de este tiempo se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en cloruro de metileno (2 mi) y se añade por goteo a 0°C a una solución de la l-[2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -lH-pirazol-3-ilamina (obtenida en el ejemplo 67, 56 mg, 0.23 mmoles), 2,6-lutidina (55 mi, 0.46 mmoles) y cloruro de metileno (2 mi) . Se deja calentar a 25°C y se agita durante 2 h. Pasado este tiempo se interrumpe la reacción con una pequeña cantidad de metanol, se concentra la mezcla con gel de sílice (2 g) con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, acetato de etilo al 40% en hexanos) , obteniéndose la (R) -N- { 1- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil] -lH-pirazol-3-il}-2- (3-ciano-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionamida (105 mg, 84%) en forma de espuma blanca, [OÍ] 24589 = -11.0° (c = 0.20, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el C27H40N4O4SSÍ (M+H)+ = 545.2613, observado = 545.2603; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d = -0.05 (s, 6 H, 2 x S1CH3) , 0.84 (s, 9 H, 3 x CH3) , 1.14 (m, 2 H, CH2) , 1.46-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.24 (m, 1 H, CH) , 3.27 (s, 3 H, SO2CH3) , 3.59 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, ArCH) , 3.87 (t, J = 5.3 Hz, 2 H, OCH2), 4.08 (t, J = 5.3 Hz, 2 H, NCH2) , 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.35 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.84 (dd, Jm = 1.8 Hz, Jo = 8.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.91 (ancha s, 1 H, NH) , 7.97 (d, Jm = 1.8 Hz, 1 H, Ar) , 8.15 (d, Jo = 8.3 Hz, 1 H, Ar) . En un matraz de fondo redondo se introducen la (R)-N-{l-[2- ( ter-but il-dimet il-silaniloxi ) -etil]-lH-pirazol-3-il}-2- ( 3-ciano-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionamida (102 mg , 0.19 mmoles) , etanol (2 mi) y ácido clorhídrico concentrado (3 gotas) . Se agita a 25 °C durante 1 h. Se diluye la mezcla de reacción con un poco de acetonit rilo , se concentra con gel de sílice (2 g) con vacío y se purifica en un sistema Biotage de cromatografía de vaporización instantánea (columna 40S, gel de sílice, de acetato de etilo al 100% a metanol al 10% en acetato de etilo), obteniéndose la ( R) -2 - ( 3-ciano- -metansulfonil-fenil ) - 3-ciclopentil-N-[l- ( 2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida (63 mg, 77%) en forma de sólido ligeramente amarillo. [a] 30589 = -40.0° (c = 0.10, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el C21H26 4C S (M+H)+ = 431.1748, observado = 431.1749; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d = I.12 (m, 2 H, CH2), 1.38-1.78 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.12 (m, 1 H, CH) , 3.36 (s, 3 H, S02CH3) , 3.67 (m, 2 H, OCH2) , 3.86 (m, 3 H, ArCHCO y NCH2) , 4.83 (t, J = 5.3 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.95 (dd, Jm = 1.6 Hz, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 8.11 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.11 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 10.83 (s, 1 H, NH) .

Ejemplo 115 (R) -2- (3-ciano-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il] -propionamida En un matraz de fondo redondo se introducen el ácido (R) -2- ( 3-ciano-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido en el Ejemplo 114, 65 mg, 0.20 mmoles), cloruro de metileno (2 mi) y N, N-dimetilformamida (2 gotas). A esta solución se le añade una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2.0 M, 110 µ?, 0.22 mmoles) . A raíz de esta adición se produce un desprendimiento de gas. Se agita la mezcla a 25°C durante 30 min, después de este tiempo se concentra con vacio. Se disuelve el residuo en cloruro de metileno (2 mi) y se añade por goteo a 0°C a una solución de 1- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -2-metil-propan-2-ol (obtenido del modo descrito en el ejemplo 80, 29 mg, 0.19 mmoles), 2,6-lutidina (46 µ?, 0.40 mmoles) y cloruro de metileno (2 mi) . Se deja calentar a 25°C y se agita durante 1 h. Pasado este tiempo se interrumpe la reacción con una pequeña cantidad de metanol, se diluye con cloruro de metileno, se concentra con gel de sílice (2 g) con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, de acetato de etilo al 50% en hexanos a acetato de etilo al 80% en hexanos), obteniéndose la (R) -2- (3-ciano-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -1H-pirazol-3-il ] -propionamida (57 mg, 62%) en forma de espuma blanca, [a] 2558g = -5.3° (c = 0.17, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el C23H3oN404S (M+H)+ = 459.2061, observado = 459.2060; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 1.03 (s, 3 H, CH3) , 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.11 (m, 2 H, CH2) , 1.38-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.11 (m, 1 H, CH) , 3.36 (s, 3 H, S02CH3) , 3.87 (s, 2 H, NCH2), 3.99 (m, 1 H, ArCHCO) , 4.65 (s, 1 H, OH), 6.44 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.51 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.95 (dd, Jm = 1.6 Hz, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 8.10 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 8.10 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 10.84 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 116 (R) -2- ( 3-ciano-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- (3-hidroxi-propil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida En un matraz de fondo redondo se introducen el ácido (R) -2- ( 3-ciano-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido en el Ejemplo 114, 65 mg, 0.20 mmoles), cloruro de metileno (2 mi) y N, N-dimetilformamida (2 gotas). ? esta solución se le añade una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2.0 M, 110 µ?, 0.22 mmoles) . A raíz de esta adición se produce un desprendimiento de gas. Se agita la mezcla a 25°C durante 30 min, después de este tiempo se concentra con vacio. Se disuelve el residuo en cloruro de metileno (2 mi) y se añade por goteo a 0°C a una solución de 3- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -propan-l-ol (obtenido en el Ejemplo 23, 29 mg, 0.20 mmoles), 2,6-lutidina (46 µ?, 0.40 mmoles) y cloruro de metileno (2 mi) . Se deja calentar a 25°C y se agita durante 1 h. Pasado este tiempo se interrumpe la reacción con una pequeña cantidad de metanol, se diluye la mezcla con cloruro de metileno, se concentra con gel de silice (2 g) con vacio y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, de acetato de etilo al 50% en hexanos a metanol al 10% en acetato de etilo), obteniéndose la (R)-2- ( 3-ciano-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- (3-hidroxi-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida (60 mg, 68%) en forma de espuma blanca. [a] 25589 = -6.2° (c = 0.21, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el C22H28 4O4 S (M+H)+ = 445.1904, observado = 445.1903; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 1.11 (m, 2 H, CH2), 1.38-1.90 (m, 10 H, 5 x CH2) , 2.12 (m, 1 H, CH) , 3.33 (ancha m, 2 H, OCH2) , 3.36 (s, 3 H, S02CH3) , 3.98 (m, 1 H, ArCHCO) , 4.02 (t, J = 7.1 Hz, 2 H, NCH2) , 4.56 (t, J = 5.0 Hz, 1 H, OH), 6.40 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.94 (dd, Jm = 1.6 Hz, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 8.10 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 8.10 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 10.83 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 117 (R) -2- ( 3-ciano-4\-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- ( 2-metoxi-etil ) -lH-pirazol-3-il] -propionamida En un matraz de fondo redondo se introducen el ácido (R) -2- (3-ciano-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido en el Ejemplo 114, 65 mg, 0.20 mmoles), cloruro de metileno (2 mi) y N, N-dimetilformamida (2 gotas). A esta solución se le añade una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2.0 M, 110 µ?, 0.22 mmoles). A raíz de esta adición se produce un desprendimiento de gas. Se agita la mezcla a 25°C durante 30 min, después de este tiempo se concentra con vacio. Se disuelve el residuo en cloruro de metileno (2 mi) y se añade por goteo a 0°C a una solución de 1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3-ilamina (obtenida en el ejemplo 72, 29 mg, 0.20 mmoles), 2,6-lutidina (46 µ?, 0.40 mmoles) y cloruro de metileno (2 mi) . Se deja calentar a 25°C y se agita durante 1 h. Pasado este tiempo se interrumpe la reacción con una pequeña cantidad de metanol, se diluye con cloruro de metileno, se concentra con gel de sílice (2 g) con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, de acetato de etilo al 50% en hexanos a acetato de etilo al 80% en hexanos), obteniéndose la (R) -2- (3-ciano-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- ( 2-metoxi-etil ) -1H-pirazol-3-il] -propionamida (67 mg, 75%) en forma de goma incolora. [a] 25589 = -9.4° (c = 0.16, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el C22H28N 04S (M+H)+ = 445.1904, observado = 445.1904; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 1.12 (m, 2 H, CH2) , 1.38-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.12 (m, 1 H, CH) , 3.19 (s, 3 H, OCH3), 3.36 (s, 3 H, S02CH3) , 3.61 (t, J = 5.3 Hz, 2 H, OCH2) , 3.89 (m, 1 H, ArCHCO) , 4.12 (t, J = 5.3 Hz, 2 H, NCH2) , 6.41 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.95 (dd, Jm = 1.6 Hz, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 8.11 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.11 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 10.84 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 118 (R) -N- [1- (2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-3-il ] -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil) -2- ( 3-trifluorometil-fenil ) -propionamida En un matraz de fondo redondo y en atmósfera de argón se introducen el tetrahidrofurano seco (40 mi) y 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexametildisilazano (4.15 mi, 19.64 mmoles). Se enfria esta solución a -78 °C y se trata por goteo con una solución de n-butil-litio (solución 2.5M en hexanos, 7.53 mi, 18.79 mmoles). Se agita a -78°C durante 15 min. Se le añade lentamente una solución de la N- (2 (R) -hidroxi-1 (R) -metil-2 (R) -fenil-etil) -N-metil-2- ( 3-trifluorometil-fenil ) -acetamida (obtenida del modo descrito en el ejemplo 79, 3.00 g, 8.54 mmoles) en tetrahidrofurano seco (30 mi) , formándose una solución de color ámbar oscuro. Se calienta la solución a 0°C y se agita durante 30 min. Pasado este tiempo se enfria de nuevo la mezcla de reacción a-78°C y se trata por goteo con una solución de (S) -2-yodometil-8 , 8-dimetil-6, 10-dioxa-espiro [4.5] decano (J. Org. Chem. 22, 4152-4, 1983; 3.70 g, 11.96 mmoles) en 2 , 3-dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (2.26 mi, 18.79 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 16 h. Se diluye con acetato de etilo (200 mi), se traspasa a un embudo de decantación, se lava con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (100 mi) y con una solución acuosa saturada de salmuera (100 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacio. Por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, malla de 230-400, acetato de etilo al 50% en hexanos) se obtiene la (R)-3-((R)-8, 8-dimetil-6, 10-dioxa-espiro [4.5] dec-2-il) -N- ( (IR, 2R) -2- hidroxi-l-metil-2-fenil-etil ) -N-metil-2- ( 3-trifluorometil-fenil ) -propionamida (2.77 g, 60%) en forma de espuma ligeramente dorada, [a] 26589 = -64.0° (c = 0.20, metanol) ; EM ES-HR m/e calculado para el C30H38NO4 F3 (M+H)+ = 534.2826, observado = 534.2824; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) d = 0.54.1,14 (2 x d, J = 6.7 Hz, 3 H, CH3) , 0.96 (m, 6 H, 2 x CH3) , 1.18-2.32 (m, 10 H, OH y CH y 4 x CH2) , 2.73.2,91 (2 x s, 3 H, NCH3) , 3.46 (s, 4 H, 2 x OCH2) , 3.69.4, 09 (2 x ancha m, 1 H, ArCHCO) , 4.39 (ancha, 1 H, NCH) , 4.52 (ancha m, 1 H, OCH) , 7.23-7.55 (m, 9 H, Ar) . Se trata una solución de la (R) -3- ( (R) -8 , 8-dimetil-6, 10-dioxa-espiro [4.5] dec-2-il) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etil ) -N-metil-2- ( 3-trifluorometil-fenil ) -propionamida (250 mg, 0.47 Mióles) en dioxano (2.5 mi) con una solución acuosa 9 N de ácido sulfúrico (1.5 mi). Se calienta la solución resultante a 110°C durante 16 h. Después se enfria la mezcla de reacción, se diluye con agua (50 mi) , se extrae con una solución 3/2 de cloroformo/metanol (2 x 25 mi) y se concentra. Se disuelve el residuo resultante en acetonitrilo, se concentra con gel de sílice (2 g) y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, acetato de etilo al 60% en hexanos), obteniéndose el ácido (R) -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil) -2- (3-trifluorometil-fenil ) -propiónico (102 mg, 73%) en forma de aceite amarillo pálido, [a] 22589 = -86.1° (c = 0.18, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el C15H15O3F3 (M+Na)+ = 323.0865, observado = 323.0865; XH-NM (400 MHz, CDCI3) d = 1.55 (m, 1 H, CH) , 1.82-2.47 (m, 8 H, 4 x CH2) , 3.73 (t, J = 7.8 Hz, 1 H, ArCHCO) , 7.47-7.61 (m, 4 H, Ar) . A 25°C y en atmósfera de argón se disuelve el ácido (R) -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -2- ( 3-trifluorometil-fenil ) -pro-piónico (85 mg, 0.28 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi) y N, N-dimetilformamida (tres gotas). A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 150 µ?, 0.29 mmoles), lo cual produce desprendimiento de gas y se agita a 25°C durante 30 minutos, después de este tiempo se concentra con vacio. Se disuelve el residuo en cloruro de metileno (2 mi) y se añade por goteo a 0°C a una solución de la 1- [2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil ] -lH-pirazol-3-ilamina (obtenida en el ejemplo 67, 68 mg, 0.28 mmoles), 2,6-lutidina (66 µ?, 0.56 mmoles) y cloruro de metileno (2 mi) . Se deja calentar a 25°C y se agita durante 1.5 h. Pasado este tiempo se interrumpe la reacción con una pequeña cantidad de metanol, se concentra la mezcla con gel de sílice (2 g) con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, acetato de etilo al 50% en hexanos), obteniéndose la (R) -N- { 1- [2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -lH-pirazol-3-il}-3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -2- ( 3-trifluorometil-fenil ) -propionamida (85 mg, 57%) en forma de aceite amarillo, [a] 589 = -9.4° (c = 0.16, metanol) ; EM ES-HR m/e calculado para el C26H36N3O3SÍF3 (M+Na)+ = 546.2370, observado = 546.2367; 1H-NMR (300 Hz, CDC13) d = -0.06 (s, 6 H, 2 x S1CH3) , 0.83 (s, 9 H, 3 x CH3) , 1.57 (m, 1 H, CH) , 1.82-2.47 (m, 8 H, 4 x CH2) , 3.57 (m, 1 H, ArCHCO) , 3.85 (t, J = 5.3 Hz, 2 H, OCH2) , 4.05 (t, J = 5.3 Hz, 2 H, NCH2) , 6.64 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.32 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.46-7.62 (m, 4 H, Ar) , 7.67 (ancha s, 1 H, NH) . En un matraz que contiene la (R) -N- { 1- [2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil ] -lH-pirazol-3-il } -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -2- ( 3-trifluorometil-fenil ) -propionamida (70 mg, 0.13 mmoles) se introducen el etanol (2 mi) y ácido clorhídrico concentrado (tres gotas) y se agita a 25°C durante 1 h. Se diluye con acetonitrilo, se absorbe sobre gel de sílice (2 g) con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, de acetato de etilo al 80% en hexanos a metanol al 10% en acetato de etilo), obteniéndose la (R)-N-[1- (2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -2- ( 3-trifluorometil-fenil ) -propionamida (49 mg, 89%) en forma de espuma amarilla, [OÍ] 25589 = -79.3° (c = 0.14, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el C2oH22N303F3 (M+H)+ = 410.1686, observado = 410.1687; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = I.51 (m, 1 H, CH) , 1.73-2.30 (m, 8 H, 4 x CH2) , 3.66 (m, 2 H, OCH2), 3.95 (m, 1 H, ArCHCO), 3.99 (m, 2 H, NCH2) , 4.83 (t, J = 5.4 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, Ar) , 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, Ar) , 7.60 (m, 2 H, Ar) , 7.69 (ancha d, 1 H, Ar), 7.73 (ancha s, 1 H, Ar) , 10.79 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 119 (R) -N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -2- ( 3-trifluorometil-fenil ) -propionamida Se disuelve A 25°C y en atmósfera de argón se disuelve el ácido ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -2- ( 3-trifluorometil-fenil) -propiónico (obtenido en el Ejemplo 118, 90 mg, 0.30 mmoles) en cloruro de metileno (3 mi) y N,N-dimetilformamida (tres gotas) . A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 160 µ?, 0.32 mmoles), lo cual produce desprendimiento de gas, se agita a 25°C durante 30 minutos, después de este tiempo se concentra con vacio. Se disuelve el residuo en cloruro de metileno (3 mi) y se añade por goteo a 0°C a una solución de 1- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -2-metil-propan-2-ol (obtenido del modo descrito en el ejemplo 80, 47 mg, 0.30 mmoles), 2,6-lutidina (70 µ?, 0.60 mmoles) y cloruro de metileno (3 mi) . Se deja calentar a 25°C y se agita durante 1 h. Pasado este tiempo se interrumpe la reacción con una pequeña cantidad de metanol, se diluye la mezcla con cloruro de metileno, se concentra con gel de sílice (2 g) con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, de acetato de etilo al 50% en hexanos a acetato de etilo al 100%), obteniéndose la (R) -N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -2- (3-trifluorometil-fenil ) -propionamida (84 mg) , que todavía contiene impurezas. Se purifica este material por HPLC en fase inversa. Se concentra el material purificado con vacío, se disuelve en acetato de etilo y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose la (R) -N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil) -2- ( 3-trifluorometil-fenil ) -propionamida pura (53 mg, 40%) en forma de espuma blanca, [ ] 2 9589 = -67.5° (c = 0.12, metanol); E ES-HR m/e calculado para el C22H26 3O3 F3 (M+H)+ = 438.1999, observado = 438.1999; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 1.03 (s, 3 H, CH3) , 1.04 (s, 3 H, CH3) , 1.50 (m, 1 H, CH) , 1.73-2.30 (m, 8 H, 4 x CH2) , 3.87 (s, 2 H, NCH2), 3.95 (m, 1 H, ArCHCO) , 4.64 (s, 1 H, OH), 6.46 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.60 (m, 2 H, Ar), 7.69 (ancha d, 1 H, Ar) , 7.73 (ancha s, 1 H, Ar) , 10.79 (s, 1 H, NH) .

Ejemplo 120 (R) -N- [1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3-il ] -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -2- (3-trifluorometil-fenil) -propionamida A 25°C y atmósfera de argón se disuelve el ácido (R) -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil) -2- (3-trifluorometil-fenil ) -propiónico (obtenido en el Ejemplo 118, 90 mg, 0.30 mmoles) en cloruro de metileno (3 mi) y N, N-dimetilformamida (tres gotas) . A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 160 µ?, 0.32 mmoles), lo cual produce desprendimiento de gas, y se agita a 25°C durante 30 minutos, después de este tiempo se concentra con vacio. Se disuelve el residuo en cloruro de metileno (3 mi) y se añade por goteo a 0°C a una solución de 1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3-ilamina (obtenida en el ejemplo 72, 42 mg, 0.20 mmoles), 2,6-lutidina (70 µ?, 0.60 mmoles) y cloruro de metileno (3 mi). Se deja calentar a 25°C y se agita durante 1 h. Pasado este tiempo se interrumpe la reacción con una pequeña cantidad de metanol, se diluye la mezcla con cloruro de metileno, se concentra con gel de sílice (2 g) con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, de acetato de etilo al 50% en hexanos a acetato de etilo al 100%), obteniéndose la (R) -N- [1- (2-metoxi-etil ) -lH-pirazol-3-il] -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -2- (3-trifluorometil-fenil) -propionamida (79 mg, 62%) en forma de goma amarilla pálida, [ ] 2 589 = -79.3° (c = 0.14, metanol) ; EM ES-HR m/e calculado para el C21H24N3O3 F3 (M+H)+ = 424.1843, observado = 424.1841; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 1.51 (m, 1 H, CH) , 1.74-2.29 (m, 8 H, 4 x CH2) , 3.19 (s, '3 H, 0CH3) , 3.61 (t, J = 5.3 Hz, 2 H, OCH2) , 3.94 (m, 1 H, ArCHCO) , 4.12 (t, J = 5.3 Hz, 2 H, NCH2) , 6.42 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.60 (m, 2 H, Ar) , 7.69 (ancha d, 1 H, Ar), 7.73 (ancha s, 1 H, Ar) , 10.80 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 121 (R) -N- [1- (3-hidroxi-propil) -lH-pirazol-3-il] -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil) -2- ( 3-trifluorometil-fenil ) -propionamida A 25°C y en atmósfera de argón se disuelve el ácido (R) -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil) -2- ( 3-trifluorometil-fenil ) -propiónico (obtenido en el Ejemplo 118, 90 mg, 0.30 mmoles) en cloruro de metileno (3 mi) y N, -dimetilformamida (tres gotas) . A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 160 µ?, 0.32 mmoles) , lo cual produce desprendimiento de gas, se agita a 25°C durante 30 minutos, después de este tiempo se concentra con vacio. Se disuelve el residuo en cloruro de metileno (3 mi) y se añade por goteo a 0°C a una solución de 3- (3-amino-pirazol-l-il) -propan-l-ol (obtenido en el Ejemplo 23, 43 mg, 0.30 mmoles), 2,6-lutidina (70 µ?, 0.60 mmoles) y cloruro de metileno (3 mi) . Se deja calentar a 25°C y se agita durante 1 h. Pasado este tiempo, se interrumpe la reacción con una pequeña cantidad de metanol, se diluye la mezcla con cloruro de metileno, se concentra con gel de sílice (2 g) con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, de acetato de etilo al 50% en hexanos a metanol al 5% en acetato de etilo), obteniéndose la (R)-N-[l-( 3-hidroxi-propil ) -lH-pirazol-3-il] -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -2- ( 3-trifluorometil-fenil ) -propionamida (63 mg, 50%) en forma de espuma blanca mate, [OÍ] 29589 = -60.6° (c = 0.16, metanol); E ES-HR m/e calculado para el C21H24N3O3 F3 (M+H)+ = 424.1843, observado = 424.1842; 1H-NMR (300 MHz , DMSO-d6) d = 1.51 (m, 1 H, CH) , 1.74-2.29 (m, 10 H, 5 x CH2) , 3.33 (m, 2 H, OCH2) , 3.94 (m, 1 H, ArCHCO) , 4.02 (t, J = 6.8 Hz, 2 H, NCH2), 4.55 (t, J = 5.4 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.60 (m, 2 H, Ar), 7.69 (ancha d, 1 H, Ar) , 7.73 (ancha s, 1 H, Ar) , .78 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 122 (R) -N- [1- (2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-3-il ] -2 metansulfonil-3-metil-fenil ) -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) propionamida En un matraz de fondo redondo y en atmósfera de argón se introducen el tetrahidrofurano seco (30 mi) y 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexametildisilazano (4.25 mi, 20.08 mmoles). Se enfría esta solución a -78°C y se trata por goteo con una solución de n-butil-litio (solución 2.5M en hexanos, 7.70 mi, 19.21 mmoles). Se agita a -78°C durante 15 min. Se le añade lentamente una solución de N- ( ( IR, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etil) -N-metil-2- ( 3-metil-4-metilsulfanil-fenil ) -acetamida (obtenida del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 57, 3.00 g, 8.73 mmoles) en tetrahidrofurano seco (30 mi) . Se calienta la solución a 0°C y se agita durante 60 min, formándose una solución anaranjada. Pasado este tiempo se enfría de nuevo la mezcla de reacción a -78°C y se trata por goteo con una solución de ( S ) -2-yodometil-8 , 8-dimetil-6, 10-dioxa-espiro [4.5] decano (J. Org. Chem. 22, 4152-4, 1983; 3.78 g, 12.22 mmoles) en 2 , 3-dimetil-3 , , 5 , 6-tetrahidro- 2 ( 1H) -pirimidinona (2.31 ml, 19.21 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 16 h. Se diluye con acetato de etilo (200 ml) , se traspasa a un embudo de decantación, se lava con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (100 ml) y una solución acuosa saturada de salmuera (100 ml) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacio. Por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice 60 de Merck, malla de 230-400, acetato de etilo al 50% en hexanos) se obtiene la (R)-3-((R)-8, 8-dimetil-6, 10-dioxa-espiro [ 4.5 ] dec-2-il ) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etil ) -N-metil-2- (3-metil-4-metilsulfanil-fenil ) -propionamida (4.18 g, 91%) en forma de espuma blanca, [a] 28589 = -59.2° (c = 0.26, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el C31H43NO4S (M+H)+ = 526.2986, observado = 526.2976. Se trata una solución de (R) -3- ( (R) -8 , 8-dimetil-6, 10-dioxa-espiro [4.5] dec-2-i1) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etil ) -N-metil-2- ( 3-metil-4-metilsulfanil-fenil ) -propionamida (1.35 g, 2.57 mmoles) en dioxano (14 ml) con una solución acuosa 9 N de ácido sulfúrico (8 ml). Se calienta la solución resultante a 110°C durante 16 h. Después se enfría la mezcla de reacción, se diluye con agua (150 ml) , se extrae con una solución 3/2 de cloroformo/metanol (2 x 50 ml) , se reúnen los extractos orgánicos y se concentran. Se disuelve el residuo resultante en acetonitrilo, se concentra con gel de sílice (3 g) y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40L, gel de sílice, acetato de etilo al 60% en hexanos) , obteniéndose el ácido (R) -2- ( 3-metil-4-metilsulfanil-fenil ) -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -propiónico (674 mg, 90%) en forma de goma amarilla pálida, [a] 28589 = -115.4° (c = 0.35, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el Ci6H2o03S ( +Na)+ = 315.1025, observado = 315.1025; ^"H-NMR (300 MHz, D SO-d6) d = 1.46 (m, 1 H, CH), 1.76-2.32 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.22 (s, 3 H, ArCH3), 2.44 (s, 3 H, SCH3) , 3.48 (m, 1 H, ArCHCO) , 7.14 (m, 3 H, Ar) , 12.31 (s, 1 H, C02H) . En un matraz se introducen el periodato sódico (725 mg, 3.38 mmoles) y agua (6 mi). A esta solución se le añade el ácido (R) -2- ( 3-meti1- -metilsulfanil-fenil ) -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -propiónico (525 mg, 1.80 mmoles) en metanol (11 mi) . Se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 1 h, después de este tiempo se forma un precipitado blanco. Se filtra la mezcla de reacción a través de un cartucho de Celite y se lava el lecho de Celite con cloroformo. Se concentra el líquido filtrado con vacío y se somete a destilación azeotrópica con acetonitrilo . Se disuelve el residuo en metanol (20 mi), se añade lentamente a una solución de permanganato potásico (425 mg, 2.70 mmoles) en agua (5 mi) y se agita a 25°C durante 1 h. Pasado este tiempo, la mezcla de reacción adquiere un color marrón oscuro, se separan los sólidos por filtración y se lava con metanol. Se concentra el liquido filtrado con vacio, se disuelve el residuo en acetonitrilo con una pequeña cantidad de metanol, se concentra con gel de sílice (2 g) con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40M, gel de sílice, metanol al 20% en acetato de etilo), obteniéndose el ácido (R)-2-(4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -propiónico (523 mg, 90%) en forma de sólido blanco, [ ] 31589 = -90.0° (c = 0.15, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el Ci6H2o05S (M+H)+ = 325.1104, observado = 325.1104; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.48 (m, 1 H, CH) , 1.78-2.35 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.63 (s, 3 H, ArCH3) , 3.20 (s, 3 H, S02CH3) , 3.67 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, ArCHCO) , 7.42 (m, 2 H, Ar) , 7.85 (d, Jo = 8.6 Hz, 1 H, Ar) , 12.64 (s, 1 H, C02H) . A 25°C y en atmósfera de argón se disuelve el ácido (R) -2- (4-metansulfonil-3-metil-fenil) -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -propiónico (85 mg, 0.26 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi) y N, N-dimetilformamida (tres gotas). A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 140 µ?, 0.27 mmoles), lo cual produce desprendimiento de gas, se agita a 25°C durante 30 minutos, después de este tiempo se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en cloruro de metileno (2 mi) y se añade por goteo a 0°C a una solución de l-[2-(ter- butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -lH-pirazol-3-ilamina (obtenida en el ejemplo 67, 63 mg, 0.26 mmoles) , 2,6-lutidina (62 µ?, 0.52 mmoles) y cloruro de metileno (2 mi) . Se deja calentar a 25°C y se agita durante 1 h. Pasado este tiempo se interrumpe la reacción con una pequeña cantidad de metanol, se concentra la mezcla con gel de sílice (2 g) con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, de acetato de etilo al 50% en hexanos a acetato de etilo al 80% en hexanos), obteniéndose la (R) -N- { 1- [2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -lH-pirazol-3-il } -2- ( 4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -3- ( ( R) -3-oxo-ciclopentil ) -propionamida (109 mg, 77%) en forma de aceite amarillo, [a] 25589 = -50.0° (c = 0.21, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el C27H4iN305SSi (M+H)+ = 548.2609, observado = 548.2609; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) d = -0.06 (s, 6 H, 2 x SiCH3), 0.84 (s, 9 H, 3 x CH3) , 1.57 (m, 1 H, CH) , 1.82-2.47 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.72 (s, 3 H, ArCH3) , 3.09 (s, 3 H, S02CH3) , 3.55 (t, J = 7.3 Hz, 1 H, ArCHCO) , 3.85 (t, J = 5.3 Hz, 2 H, OCH2) , 4.06 (t, J = 5.3 Hz, 2 H, NCH2) , 6.64 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.35 (m, 3 H, Ar) , 7.75 (ancha s, 1 H, NH), 8.03 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) . En un matraz que contiene la (R) -N- { 1- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil] -lH-pirazol-3-il } -2- (4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil) -propionamida (100 mg, 0.18 mmoles) se introduce el etanol (3 mi) y ácido clorhídrico concentrado (tres gotas) y se agita a 25°C durante 45 min. Se diluye con acetonitrilo, se absorbe sobre gel de sílice (2 g) con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, de acetato de etilo al 80% en hexanos a metanol al 10% en acetato de etilo) , obteniéndose la (R) -N- [1- (2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -2- (4-metansulfonil-3-metil-fenil) -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil) -propionamida (55 mg, 69%) en forma de espuma amarilla, [a]32589 = -73.6° (c = 0.14, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el C2iH27N3(¾S (M+H)+ = 434.1745, observado = 434.1745; 1H- MR (400 Hz, CMSO-d6) d = 1.51 (m, 1 H, CH) , 1.77-2.28 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.63 (s, 3 H, ArCH3) , 3.18 (s, 3 H, SO2CH3) , 3.67 (q, J = 5.5 Hz, 2 H, 0CH2), 3.91 (m, 1 H, ArCHCO) , 3.99 (t, J = 5.5 Hz, 2 H, NCH2), 4.82 (t, J = 5.5 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.46 (ancha s, 1 H, Ar) , 7.47 (ancha d, 1 H, Ar) , 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.86 (d, Jo = 8.5 Hz, 1 H, Ar) , 10.77 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 123 (R) -N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -2- ( 4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil) -propionamida A 25°C y en atmósfera de argón se disuelve el ácido (R) -2- ( 4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -3- ( (R) -3-oxo- ciclopentil) -propiónico (obtenido en el Ejemplo 122, 65 mg, 0.20 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi) y N,N-dimetilformamida (dos gotas). A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 110 µ?, 0.21 mmoles), lo cual produce desprendimiento de gas, y se agita a 25°C durante 30 minutos, después de este tiempo se concentra con vacio. Se disuelve el residuo en cloruro de metileno (2 mi) y se añade por goteo a 0°C a una solución de 1- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -2-metil-propan-2-ol (obtenido del modo descrito en el ejemplo 80, 31 mg, 0.20 mmoles), 2,6-lutidina (46 µ?, 0.40 mmoles) y cloruro de metileno (2 mi) . Se deja calentar a 25°C y se agita durante 1 h. Pasado este tiempo se interrumpe la reacción con una pequeña cantidad de metanol, se diluye la mezcla con cloruro de metileno, se concentra con gel de sílice (2 g) con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, de acetato de etilo al 50% en hexanos a acetato de etilo al 100%), obteniéndose la (R) -N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il ] -2- ( 4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -3-( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -propionamida (71 mg, 77%) en forma de espuma blanca, [a] 32589 = -63.3° (c = 0.15, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el C23H3iN305S (M+H)+ = 462.2057, observado = 462.2058; 1H-NMR (300 MHz, D SO-d6) d = 1.03 (s, 3 H, CH3) , 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.50 (m, 1 H, CH) , 1.76-2.30 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.62 (s, 3 H, ArCH3) , 3.18 (s, 3 H, S02CH3) , 3.86 (s, 2 H, NCH2) , 3.91 (m, 1 H, ArCHCO) , 4.65 (s, 1 H, OH) , 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (ancha s, 1 H, Ar) , 7.47 (ancha d, 1 H, Ar) , 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.85 (d, Jo = 8.5 Hz, 1 H, Ar) , 10.79 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 124 (R) -N- [1- (3-hidroxi-propil) -lH-pirazol-3-il] -2- (4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -propionamida A 25°C y en atmósfera de argón se disuelve el ácido (R) -2- (4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -3 - ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -propiónico (obtenido en el Ejemplo 122, 65 mg, 0.20 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi) y N, N-dimetilf ormamida (dos gotas) . A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 110 µ?, 0.21 mmoles) , lo cual produce desprendimiento de gas, y se agita a 25°C durante 30 minutos, después de este tiempo se concentra con vacio. Se disuelve el residuo en cloruro de metileno (2 mi) y se añade por goteo a 0°C a una solución de 3- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -propan-l-ol (obtenido en el Ejemplo 23, 29 mg, 0.20 mmoles) , 2,6-lutidina (46 µ?, 0.40 mmoles) y cloruro de metileno (2 mi) . Se deja calentar a 25°C y se agita durante 1 h. Pasado este tiempo se interrumpe la reacción con una pequeña cantidad de metanol, se diluye la mezcla con cloruro de metileno, se concentra con gel de sílice (2 g) con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, de acetato de etilo al 80% en hexanos a metanol al 10% en acetato de etilo) , obteniéndose la (R)-N-[l-(3-hidroxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-2-(4-metansulf onil-3-metil-fenil ) -3- ( (R) -3-oxo-ci-clopent il ) -propionamida (74 mg, 83%) en forma de goma incolora, [a]32589 = -23.3° (c = 0.15, metanol) ; EM ES-HR m/e calculado para el C 2 2 H 2 9 N 3 O 5 S (M+H)+ = 448.1901, observado = 448.1901; 1H-N R (300 MHz, DMSO-d6) d = 1.50 (m, 1 H, CH) , 1.76-2.29 (m, 10 H, 5 x CH2) , 2.62 (s, 3 H, ArCH3), 3.18 (s, 3 H, S02CH3) , 3.33 (m, 2 H, OCH2) , 3.90 (m, 1 H, ArCHCO) , 4.01 (t, J = 6.9 Hz, 2 H, NCH2) , 4.56 (t, J = 5.1 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (ancha s, 1 H, Ar) , 7.46 (ancha d, 1 H, Ar) , 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.85 (d, Jo = 8.6 Hz, 1 H, Ar) , 10.78 (s, 1 H, NH) .

Ejemplo 125 (R) -2- ( -metansulfonil-3-metil-fenil ) -N- [1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3-il ] -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -propionamida A 25°C y en atmósfera de argón se disuelve el ácido (R) -2- ( 4-metansulfonil-3-metil-fenil) -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -propiónico (obtenido en el Ejemplo 122, 97 mg, 0.30 mmoles) en cloruro de metileno (3 mi) y N,N-dimetilformamida (tres gotas) . A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 160 µ?, 0.32 mmoles), lo cual produce desprendimiento de gas, y se agita a 25°C durante 30 minutos, después de este tiempo se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en cloruro de metileno (3 mi) y se añade por goteo a 0°C a una solución de 1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3-ilamina (obtenida en el ejemplo 72, 42 mg, 0.20 mmoles), 2,6-lutidina (70 µ?, 0.60 mmoles) y cloruro de metileno (3 mi) . Se deja calentar a 25°C y se agita durante 1 h. Pasado este tiempo se interrumpe la reacción con una pequeña cantidad de metanol, se diluye la mezcla con cloruro de metileno, se concentra con gel de sílice (2 g) con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, de acetato de etilo al 50% en hexanos a metanol al 5% en acetato de etilo), obteniéndose la (R)-2-(4-metansulfonil-3-metil-fenil) -N- [1- ( 2-metoxi-etil ) -lH-pirazol-3-il ] -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -propionamida (121 mg, 90%) en forma de goma incolora, [a] 30589 = -53.5° (c = 0.17, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el C22H29N3O5S (M+H)+ = 448.1901, observado = 448.1900; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 1.50 (m, 1 H, CH), 1.75-2.30 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.62 (s, 3 H, ArCH3) , 3.17 (s, 3 H, OCH3) , 3.19 (s, 3 H, S02CH3) , 3.61 (t, J = 5.3 Hz, 2 H, OCH2) , 3.90 (m, 1 H, ArCHCO) , 4.11 (t, J = 5.3 Hz, 2 H, NCH2) , 6.41 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.45 (ancha s, 1 H, Ar) , 7.47 (ancha d, 1 H, Ar) , 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.85 (d, Jo = 8.6 Hz, 1 H, Ar) , 10.79 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 126 (R) -2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- ( 2-metoxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida En un matraz de fondo redondo, a 25°C y atmósfera de argón se disuelve el ácido 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 165 mg, 0.50 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) y N, N-dimetilformamida (tres gotas) . A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 270 µ?, 0.53 mmoles), lo cual produce desprendimiento de gas, y se agita a 25°C durante 30 minutos, después de este tiempo se concentra con vacio. Se disuelve el residuo en cloruro de metileno (5 mi) y se añade por goteo a 0°C a una solución de 1- ( 2-metoxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-ilamina (obtenida en el ejemplo 94, 85 mg, 0.50 mmoles), 2,6-lutidina (130 µ?, 1.00 mmoles) y cloruro de metileno (5 mi). Se deja calentar a 25°C y se agita durante 1.5 h. Pasado este tiempo, se interrumpe la reacción con una pequeña cantidad de metanol. Se diluye la mezcla con acetato de etilo y una cantidad muy pequeña de metanol (<10%) , se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada 1N de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra, se concentra con gel de sílice (2 g) con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, acetato de etilo al 50% en hexanos), obteniéndose la (R) -2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- (2-metoxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida (211 mg, 90%) en forma de espuma blanca, [ ] 31589 = -3.04° (c = 0.23, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el C23H32N3O4SCI (M+H)+ = 482.1875, observado = 482.1873; ^"H-NMR (300 MHz , DMSO-d6) d = 1.04 (s, 3 H, CH3) , 1.05 (s, 3 H, CH3) , 1.11 (m, 2 H, CH2) , 1.36-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.09 (m, 1 H, CH) , 3.13 (s, 3 H, OCH3) , 3.33 (s, 3 H, SO2CH3) , 3.92 (m, 1 H, ArCHCO) , 3.97 (s, 2 H, NCH2), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (dd, Jm = 1.5 Hz, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.70 (d, Jm = 1.5 Hz, 1 H, Ar) , 8.00 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 10.80 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 127 (R) -2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclobutil-N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il] -propionamida En un matraz de fondo redondo y dos cuellos se introducen en atmósfera de argón el tetrahidrofurano seco (20 mi) y el 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexametildisilazano (1.42 mi, 6.72 mmoles) . Se enfria esta solución a -78°C y se trata por goteo con una solución de n-butil-litio (solución 2.5 M en hexanos, 2.60 mi, 6.42 mmoles). Se agita a -78°C durante 15 min. Se le añade una solución de la 2- ( 3-cloro-4-metilsulfanil-fenil ) -N- ( ( IR, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etil) -N-metil-acetamida (obtenida del modo descrito en PCT O 2004/052869 Al, ejemplo 1, 1.06 g, 2.92 mmoles) en tetrahidrofurano seco (20 mi) . Se calienta la solución a 0°C y se agita durante 1 h. Pasado este tiempo se enfría de nuevo la solución amarilla a -78°C y se trata por goteo con una solución de bromometil-ciclobutano (610 mg, 4.09 mmoles) en 2 , 3-dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (0.80 mi, 6.42 mmoles). Se calienta la mezcla de reacción y se agita a 0°C durante 16 h. Se diluye con acetato de etilo (120 mi), se traspasa a un embudo de decantación y se lava con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (40 mi), después con una solución acuosa saturada de salmuera (40 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío con gel de sílice (4 g) y se purifican por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40M, gel de sílice, de acetato de etilo al 50% en hexanos a acetato de etilo al 80% en hexanos), obteniéndose la (R)-2- (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil) -3-ciclobutil-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etil ) -N-metil-propionamida (361 mg, 29%) . Se trata una solución de la (R) -2- (3-cloro-4-metil-sulfanil-fenil) -3-ciclobutil-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etil ) -N-metil-propionamida (330 mg, 0.76 mmoles) en dioxano (4 mi) con una solución acuosa 9 N de ácido sulfúrico (2 mi). Se calienta la solución resultante a 110°C durante 16 h. Después se enfría la mezcla de reacción, se diluye con agua (75 mi), se extrae con una solución 3/2 de cloroformo/ metanol (2 x 50 mi) y se concentra. Se disuelve el residuo resultante en acetonitrilo, se concentra con gel de sílice (3 g) y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, acetato de etilo al 80%. en hexanos), obteniéndose el ácido (R) -2- (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil) -3-ciclobutil-propiónico (154 mg, 71%) en forma de aceite viscoso amarillo, [a] 30589 = -48.3° (c = 0.18, cloruro de metileno) ; E ES-HR m/e calculado para el Ci4Hi702SCl (M+Na)+ = 307.0530, observado = 307.0530; 1H-NMR (300 Hz, DMSO-d6) d = 1.47-2.16 (m, 9 H, CH y 4 x CH2), 2.47 (s, 3 H, SCH3) , 3.40 (t, J = 7.3 Hz, 1 H, ArCHCO) , 7.25 (s, 2 H, Ar) , 7.34 (s, 1 H, Ar) , 12.41 (s, 1 H, C02H) . Se introducen en un matraz el periodato sódico (187 mg, 0.86 mmoles) y agua (1.5 mi). A esta solución se le añade por goteo el ácido (R) -2- ( 3-cloro-4-metilsulfanil-fenil ) -3-ciclobutil-propiónico (132 mg, 0.46 mmoles) en metanol (3.5 mi) . Se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 1 h, después de este tiempo se forma un precipitado blanco. La cromatografía de capa fina indica que la reacción no se ha completado, por lo que se añade otra porción de periodato sódico (120 mg, 0.5 mmoles) en agua (1 mi) y se agita durante 1 h más, se guarda la mezcla de reacción a 4°C durante 16 h. Se filtra a través de un cartucho de Celite, se concentra con vacío y se somete a destilación azeotrópica con acetonitrilo. Se disuelve el residuo en metanol (6 mi), se vierte lentamente sobre una solución de permanganato potásico (85 mg, 0.51 mmoles) en agua (1.5 mi) y se agita a 25°C durante 1 h. Pasado este tiempo se concentra la mezcla de reacción con vacio, se disuelve el residuo en acetonitrilo, se concentra con gel de sílice (2 g) con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, de acetato de etilo al 80% en hexanos a metanol al 10% en acetato de etilo) , obteniéndose el ácido (R) -2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclobutil-propiónico (95 mg, 65%) en forma de goma incolora, [a] 30589 = -42.0° (c = 0.20, cloruro de metileno) ; EM ES-HR m/e calculado para el Ci4Hi704SCl (M+Na)+ = 339.0428, observado = 339.0427; 1H-N R (300 MHz, DMSO-d6) d = 1.49-2.16 (m, 9 H, CH y 4 x CH2) , 3.36 (s, 3 H, S02CH3) , 3.60 (t, J -7.3 Hz, 1 H, ArCHCO) , 7.54 (dd, Jm = 1.5 Hz, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.67 (d, Jm = 1.5 Hz, 1 H, Ar) , 7.99 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 12.71 (s, 1 H, C02H) . A 25°C y atmósfera de argón se introduce en un matraz el ácido (R) -2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclobutil-propiónico (85 mg, 0.27 mmoles), que se disuelve en cloruro de metileno (2 mi) y N, -dimetilformamida (dos gotas) . A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 140 µ?, 0.28 mmoles), lo cual produce desprendimiento de gas, y se agita a 25°C durante 30 minutos, después de este tiempo se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en cloruro de metileno (2 mi) y se añade por goteo a 0°C a una solución de 1- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -2-metil-propan-2-ol (obtenido del modo descrito en el ejemplo 80, 42 mg, 0.27 mmoles), 2,6-lutidina (63 µ?, 0.54 mmoles) y cloruro de metileno (2 mi). Se deja calentar a 25°C y se agita durante 1.5 h. Pasado este tiempo, se interrumpe la reacción con una pequeña cantidad de metanol y se diluye con acetato de etilo (20 mi) . Se lava con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (10 mi) y a una solución acuosa saturada de salmuera (10 mi). Se seca con sulfato sódico, se filtra, se concentra con gel de sílice (2 g) con vacío y se purifica en un sistema de cromatografía de vaporización instantánea en columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, de acetato de etilo al 100% en hexanos a metanol al 10% en acetato de etilo), obteniéndose la (R) -2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclobutil-N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida (80 mg, 66%) en forma de espuma blanca, EM ES-HR m/e calculado para el C21H28 3O4SCI (M+H)+ = 454.1562, observado = 454.1557; 1H-N R (300 MHz, DMSO-dg) d = 1.03 (s, 3 H, CH3) , 1.04 (s, 3 H, CH3) , 1.49-2.21 (m, 9 H, CH y 4 x CH2) , 3.33 (s, 3 H, S02CH3) , 3.79 (m, 1 H, ArCHCO) , 3.87 (s, 2 H, NCH2) , 4.65 (s, 1 H, OH), 6.44 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.57 (dd, Jm = 1.5 Hz, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.67 (d, Jm = 1.5 Hz, 1 H, Ar) , 8.00 (d, Jo = 8.2 Hz, 1 H, Ar) , 10.76 (s, 1 H, NH) .

Ejemplo 128 (R) -3-ciclobutil-N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il ] -2- ( 4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -propionamida En un matraz de fondo redondo y dos cuellos se introducen en atmósfera de argón el tetrahidrofurano seco (20 mi) y el 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexametildisilazano (1.42 mi, 6.72 mmoles) . Se enfria esta solución a -78°C y se trata por goteo con una solución de n-butil-litio (solución 2.5 M en hexanos, 2.60 mi, 6.42 mmoles). Se agita a -78°C durante 15 min. Se le añade lentamente una solución de N- ( ( IR, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etil) -N-metil-2- ( 3-metil-4-metilsulfanil-fenil ) -acetamida (obtenida del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 57, 1.00 g, 2.92 mmoles) en tetrahidrofurano seco (20 mi) . Se calienta la solución a 0°C y se agita durante 1 h. Pasado este tiempo se enfria de nuevo la solución amarilla a -78°C y se trata por goteo con una solución de bromometil-ciclobutano (610 mg, 4.09 mmoles) en 2, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (0.80 mi, 6.42 mmoles) . Se calienta la mezcla de reacción y se agita a 0°C durante 20 h. Se diluye con acetato de etilo (200 mi), se traspasa a un embudo de decantación, se lava con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (50 mi) y con una solución acuosa saturada de salmuera (50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se concentran con vacio con gel de sílice (4 g) y se purifican por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40M, gel de sílice, acetato de etilo al 40% en hexanos), obteniéndose la (R) -3-ciclobutil-N- ( ( IR, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etil ) -N-metil-2- (3-metil-4-metilsulfanil-fenil ) -propionamida (302 mg, 25%) en forma de sólido blanco, EM ES-HR m/e calculado para el C25H33NO2S (M+H)+ = 412.2305, observado = 412.2303; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, rotámeros) d = 0.49.0,88 (2 x d, J = 6.9 Hz, 3 H, CH3) , 1.37-2.09 (m, 9 H, CH y 4 x CH2) , 2.16.2,20 (2 x s, 3 H, ArCH3) , 2.39.2, 44 (2 x s, 3 H, NCH3) , 2.68.2, 72 (2 x s, 3 H, SCH3) , 3.60.3,74 (2 x t, J = 7.1 Hz, 1 H, ArCHCO) , 4.00.4,65 (2 x m, 1 H, NCH) , 4.48 (m, 1 H, OCH) , 5.22.5,52 (2 x d, J = 3.9 Hz, 1 H, OH), 6.95-7.18 (m, 5 H, Ar) , 7.24-7.40 (m, 3 H, Ar) . Se trata una solución de (R) -3-ciclobutil-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etil) -N-metil-2- (3-metil-4-metilsulfanil-fenil) -propionamida (300 mg, 0.73 mmoles) en dioxano (4 mi) con una solución acuosa 9 N de ácido sulfúrico (2 mi). Se calienta la solución resultante a 110°C durante 16 h. Después se enfría la mezcla de reacción, se diluye con agua (75 mi), se extrae con una solución 3/2 de cloroformo/metanol (2 x 50 mi) y se concentra. Se disuelve el residuo resultante en cloruro de metileno, se concentra con gel de sílice (2 g) y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, acetato de etilo al 80% en hexanos) , obteniéndose el ácido (R) -3-ciclobutil-2- (3-metil-4-metilsulfanil-fenil ) -propiónico (148 mg, 77%); [a] 30589 = -48.3° (c = 0.18, cloruro de metileno); EM EI-HR m/e calculado para el Ci5H2o02S (M+) = 264.1184, observado = 264.1183; 1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) d = 1.47-2.14 (m, 9 H, CH y 4 x CH2), 2.21 (s, 3 H, ArCH3) , 2.43 (s, 3 H, SCH3) , 3.30 (t, J = 7.4 Hz, 1 H, ArCHCO), 7.05-7.15 (m, 3 H, Ar) , 12.28 (s, 1 H, C02H) . Se introducen en un matraz el periodato sódico (203 mg, 0.94 mmoles) y agua (1.5 mi). A esta solución se le añade por goteo el ácido (R) -3-ciclobutil-2- ( 3-metil-4-metilsulfanil-fenil ) -propiónico (132 mg, 0.50 mmoles) en metanol (3.5 mi) . Se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 1 h, después de este tiempo se ha formado un precipitado blanco. Se filtra la mezcla de reacción a través de un cartucho de Celite, se lava con metanol, se guarda en congelador en forma de solución durante 16 h y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en metanol (6 mi), se añade lentamente a una solución de permanganato potásico (92 mg, 0.55 mmoles) en agua (1.5 mi) y se agita a 25°C durante 45 min. Pasado este tiempo se filtra la mezcla de reacción a través de Celite y se lava con metanol. Se concentra con vacio, se disuelve el residuo en acetonitrilo, se concentra con gel de sílice (2 g) con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, de acetato de etilo al 80% en hexanos a metanol al 10% en acetato de etilo) , obteniéndose el ácido (R) -3-ciclobutil-2- ( 4-metansulfonil-3-metil-fenil) -propiónico (103. mg, 70%) en forma de aceite incoloro, [a] 30589 = -42.0° (c = 0.20, cloruro de metileno) ; E ES-HR m/e calculado para el Ci5H2o04S (M+H)+ = 297.1155, observado = 297.1155; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 1.47-2.14 (m, 9 H, CH y 4 x CH2) , 2.62 (s, 3 H, ArCH3) , 3.20 (s, 3 H, S02CH3) , 3.48 (t, J = 7.4 Hz, 1 H, ArCHCO) , 7.36 (m, 2 H, Ar) , 7.84 (d, Jo = 8.3 Hz, 1 H, Ar) , 12.55 (s, 1 H, C02H) . En un matraz se disuelve a 25°C y atmósfera de argón el ácido (R) -3-ciclobutil-2- ( -metansulfonil-3-metil-fenil ) -propiónico (88 mg, 0.30 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi) y N, N-dimetilformamida (dos gotas). A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 160 µ?, 0.32 mmoles), lo cual produce desprendimiento de gas, y se agita a 25°C durante 30 minutos, después de este tiempo se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en cloruro de metileno (2 mi) y se añade por goteo a 0°C a una solución de l-(3-amino-pirazol-l-il) -2-metil-propan-2-ol (obtenido del modo descrito en el ejemplo 80, 47 mg , 0.30 mmoles) , 2 , 6-lutidina (70 µ?, 0.60 mmoles) y cloruro de metileno (2 mi) . Se deja calentar a 25°C y se agita durante 1 h. Pasado este tiempo se interrumpe la reacción con una pequeña cantidad de metanol y se diluye la mezcla con acetato de etilo (20 mi) . Se lava con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (10 mi) y una solución acuosa saturada de salmuera (10 mi) . Se seca con sulfato sódico, se filtra, se concentra con gel de sílice (2 g) con vacío y se purifica en un sistema de cromatografía de vaporización instantánea Biotage (columna 40S, gel de sílice, de acetato de etilo al 50% en hexanos a acetato de etilo al 80%) , obteniéndose la ( R ) - 3 - c i el obut i 1 -N- [ 1 - ( 2 -h i dr ox i - 2 -metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -2- (4-metansulfonil-3-met il-f enil ) -propionamida (93 mg, 72%) en forma de espuma blanca, [OÍ] 29589 = - 14.7° (c = 0.19, cloruro de metileno) ; EM ES-HR m/e calculado para el C22H3iN304S (M+H)+ = 434.2108, observado = 434.2108; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 1.03 (s, 3 H, CH3) , 1.04 (s, 3 H, CH3) , 1.49-2.21 (m, 9 H, CH y 4 x CH2) , 2.62 (s, 3 H, ArCH3), 3.17 (s, 3 H, S02CH3) , 3.73 (m, 1 H, ArCHCO) , 3.86 (s, 2 H, NCH2), 4.64 (s, 1 H, OH) , 6.44 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.42 (m, 2 H, Ar), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.84 (d, Jo = 8.6 Hz, 1 H, Ar) , 10.70 . H, NH) . Ejemplo 129 (R) -3-ciclopentil-2- (4-ciclopropanosulfonil-fenil) - (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida En un matraz de fondo redondo se introducen el cloruro de metileno (100 mi) y tricloruro de aluminio (9.87 g, 74.01 mmoles) y se enfria 0°C sobre un baño de hielo. Se añade por goteo el cloro-oxo-acetato de etilo (6.46 mi, 58.03 mmoles) manteniendo la temperatura de la solución por debajo de 5°C y se agita a 0°C durante 30 min. Pasado este tiempo se añade por goteo una solución de ciclopropilsulfanil-benceno (8.00 g, 53.24 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) manteniendo la temperatura de la solución por debajo de 5°C. Se retira el baño de hielo, se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 3 h. Después se enfria de nuevo la mezcla de reacción a 0°C sobre un baño de hielo y se le añade por goteo agua-hielo (20 mi) manteniendo la temperatura de la solución por debajo de 20°C. Se agita durante 15 min, se traspasa a un embudo de decantación y se separa. Se lava la fase orgánica con agua (2 x 25 mi), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 25 mi) y agua (25 mi) , se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio, obteniéndose ( 4-ciclopropilsulfanil-fenil ) -oxo-acetato de etilo (12.19 g, 91%) en forma de aceite amarillo, que se utiliza sin más purificación. En un matraz se disuelve el ( 4-ciclopropilsulfanil-fenil ) -oxo-acetato de etilo (9.19 g, 36.71 mmoles) en tolueno (20 mi) y se calienta a 50°C en un baño de aceite. A esta solución calentada se le añade por goteo una solución acuosa de hidróxido sódico (solución 3 M, 15.17 mi, 45.52 mmoles) manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 60°C. Se agita la mezcla de reacción a 50°C durante 1.5 h. Pasado este tiempo se retira la mezcla de reacción del baño de aceite y se le añade por goteo el ácido clorhídrico concentrado (3.5 mi, 42.2 mmoles) estando todavía a 50°C. Se deja enfriar a 25°C y se agita durante 16 h. Se separan los sólidos por filtración y se lavan con agua (10 mi) y tolueno (10 mi), obteniéndose el ácido ( 4-ciclopropilsulfanil-fenil ) -oxo-acético (3.41 g, 42%) en forma de sólido blanco, que se utiliza sin más purificación. En un matraz de tres cuellos, equipado con varilla agitadora superior y condensador de reflujo se introduce la hidracina hidratada (4.77 mi, 153.4 mmoles), que se enfría a -78°C en un baño de acetona-hielo seco. Cuando la solución alcanza los -50°C se retira el baño y se añade en una porción el ácido ( 4-ciclopropilsulfanil-fenil ) -oxo-acético (3.41 g, .34 mmoles). La temperatura sube debido a que la reacción es exotérmica, después se calienta a 80°C en un baño de aceite. Cuando la mezcla de reacción alcanza los 80°C se trata con hidróxido potásico (593 mg, 9.20 mmoles) y se agita vigorosamente. Cuando la mezcla de reacción alcanza de nuevo los 80°C se le añade una segunda porción de hidróxido potásico (593 mg, 9.20 mmoles) y se deja enfriar de nuevo a 80°C. Se repite este ciclo dos veces más, añadiendo cada vez hidróxido potásico (593 mg, 9.20 mmoles). Se calienta la mezcla de reacción a 100°C durante 16 h, durante este tiempo se convierte en una solución homogénea, amarilla y transparente. Se enfria a 25°C y se le añade agua (3 mi) . Se traspasa a un embudo de decantación y se le añade otra porción de agua (3 mi) y éter de dietilo (10 mi). Se separan las fases y se traspasa la fase acuosa separada a un matraz. Se extrae la fase orgánica con agua (5 mi) y esta fase acuosa se combina con la primera. A las fases acuosas se les añade heptano (5 mi) y se agitan vigorosamente. Se enfria esta solución a 0°C sobre un baño de hielo y se trata por goteo con ácido clorhídrico concentrado (~7 mi) durante 30 min hasta que la fase acuosa alcanza un pH=2 manteniendo la temperatura de la solución por debajo 50°C durante el proceso de adición, con lo cual se enturbia. Se deja enfriar a 25°C y se agita durante 3 h. Se filtra para separar los sólidos, se lavan los sólidos con ácido clorhídrico acuoso 1N (1.5 mi), agua (2 x 1.5 mi), heptano (5 mi) y una mezcla 1:1 de heptano:éter de dietilo (5 mi), después se seca el sólido en una estufa conectada al vacio, obteniéndose el ácido (4-ciclopropilsulfanil-fenil ) -acético (2.70 g, 85%) en forma de sólido amarillo. Se equipa un matraz de fondo redondo y tres cuellos con varilla de agitación, embudo de decantación, tubo de entrada para gas argón y termómetro. Se introducen en él el ácido ( 4-ciclopropilsulfanil-fenil ) -acético (1.20 g, 5.76 mmoles) , acetona (15 mi) y carbonato potásico (2.39 g, 17.28 mmoles) y se enfria a -10°C. A esta solución heterogénea enfriada se le añade lentamente, por goteo, el cloruro de trimetilacetilo (745 µ?, 6.05 mmoles) para mantener la temperatura por debajo de -10°C a lo largo de la adición. Se agita a -10°C durante 15 min, se calienta a 0°C, se agita durante 10 min más y se enfria de nuevo a -10°C. A la mezcla de reacción se le añade en una porción la (lR,2R)-(-)-pseudoefedrina (1.43 g, 8.64 mmoles), la reacción es exotérmica, y después se deja enfriar otra vez. Se agita a -10°C durante 10 min, se calienta a 25°C y se agita durante 1 h. Pasado este tiempo se interrumpe la reacción con agua (10 mi) y se traspasa la mezcla a un embudo de decantación y se le añade acetato de etilo (25 mi) . Se separan las fases, se lava la fase orgánica con agua (2 x 10 mi) y se extraen de nuevo las fases orgánicas con acetato de etilo (3 x 25 mi), se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacio. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 120 g, de acetato de etilo al 40% en hexanos a acetato de etilo al 65% en hexanos) se obtiene la 2- (4-ciclopropilsulfanil-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etil) -N-metil-acetamida (1.75 g, 85%) en forma de sólido blanco, [a] 25589 = -52.6° (c = 0.19, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el C21H25 O2S (M+Na)+ = 378.1498, observado = 378.1498; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, rotámeros) d = 0.56 (m, 2 H, 2 x CH de 2CH2) , 0.80, 0.85 (2 x d, J = 6.9 Hz, 3 H, CH3), 1.06 (m, 2 H, 2 x CH de 2CH2) , 2.26 (m, 1 H, SCH) , 2.78, 2.85 (2 x s, 3 H, NCH3), 3.51, 3.77 (AB, Jgem = 15.6 Hz, 1 H, ArCH2), 3.59 (s, 1 H, ArCH2) , 3.98, 4.66 (2 x m, 1 H, NCH) , 4.53 (m, 1 H, OCH) , 5.32, 5.54 (2 x d, J = 4.2 Hz, 1 H, OH), 7.07, 7.08 (2 x d, J = 8.4 Hz, 2 H, Ar) , 7.22-7.41 (m, 7 H, Ar) . En un matraz de fondo redondo, equipado con varilla agitadora y tubo de entrada de gas argón, se introduce el tetrahidrofurano (10 mi) y se enfria a -78°C. Se añade el 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexametildisilazano (1.2 mi, 5.69 mmoles) y por goteo se efectúa la adición de una solución de n-butil-litio (solución 2.5M en hexanos, 2.12 mi, 5.32 mmoles) y se agita a -78 °C durante 15 min. Pasado este tiempo se añade por goteo durante 10 min una solución de 2- ( 4-ciclopropilsulfanil-fenil ) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etil ) -N-metil-acetamida (900 mg, 2.53 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mi), manteniendo la reacción por debajo -60°C. Se agita durante 15 min, se calienta 0°C, se agita durante 20 min y se enfria de nuevo a -78 °C. Se trata por goteo con una solución de yodometilciclopentano (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 798 mg, 3.79 mmoles) en 2,3-dimetil-3 , , 5 , 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (643 µ?, 5.32 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción a -78°C durante 30 min, se calienta a 0°C y se agita durante 3 h. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (30 mi) y se lava con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (3 x 10 mi) . Se reúnen las fases acuosas y se extraen con acetato de etilo (2 x 10 mi) . Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de salmuera (15 mi) , se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 12 g, de acetato de etilo al 25% en hexanos a acetato de etilo al 40% en hexanos) se obtiene la (R) -3-ciclopentil-2- ( 4-ciclopropilsulfanil-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etil ) -N-metil-propionamida (719 mg, 65%) en forma de aceite incoloro transparente, [a]25589 = -52.6° (c = 0.19, metanol) ; EM ES-HR m/e calculado para el C27H35NO2S (M+H)+ = 438.2462, observado = 438.2461. Se trata una solución de la (R) -3-ciclopentil-2- (4-ciclopropilsulfanil-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etil ) -N-metil-propionamida (715 mg, 1.63 mmoles) en dioxano (5 mi) con una solución acuosa 9 N de ácido sulfúrico (1.3 mi). Se calienta la solución resultante a 105°C durante 16 h. Después se enfria la mezcla de reacción, se diluye con agua (13 mi), se extrae con una solución 3/2 de cloroformo/metanol (3 x 20 mi), se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 12 g, de acetato de etilo al 10% en hexanos a acetato de etilo al 80% en hexanos) se obtiene el ácido (R) -3-ciclopentil-2- ( 4-ciclopropilsulfanil-fenil ) -propiónico (278 mg, 59%) en forma de sólido blanco, [ ] 25589 = -52.6° (c = 0.19, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el C17H22O2S (M-H) ~ = 289.1268, observado = 289.1268; 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) d = 1.61-2.05 (m, 4 H, 2 x CH2) , 2.4.5 (s, 3 H, ArCH3), 3.76 (m, 2 H, 0CH2) , 4.00 (m, 2 H, S03CH2) , 4.08 (m, 1 H, OCH) , 7.35 (ancha d, 2 H, Ar) , 7.81 (ancha d, 2 H, Ar) . Se introducen en un matraz el ácido (R) -3-ciclopentil-2- ( 4-ciclopropilsulfanil-fenil ) -propiónico (120 mg, 0.41 mmoles), tetrahidrofurano (500 µ?) y ácido fórmico (780 mi, 2.06 mmoles) . Se enfrian a 0°C sobre un baño de hielo y se tratan con una solución de peróxido de hidrógeno del 30% (234 µ?, 2.06 mmoles). Se deja calentar lentamente a 25°C y se agita durante 16 h. Se enfria a 0°C y se interrumpe la reacción por adición de una solución acuosa saturada de sulfito sódico (3 mi) y se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 20 mi), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 12 g, de acetato de etilo al 20% en hexanos a acetato de etilo al 100%) se obtiene el ácido (R) -3-ciclopentil-2- ( -ciclopropanosulfonil-fenil ) -propiónico (123 mg, 92%) en forma de sólido blanco. Se disuelve una solución del ácido (R) -3-ciclopentil-2- ( -ciclopropanosulfonil-fenil ) -propiónico (50 mg, 0.16 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) y N,N-dimetilformamida (una gota) y se enfria a 0°C. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 93 µ?, 0.19 mmoles), lo cual produce desprendimiento de gas, y se agita a 0°C durante 10 min; se deja calentar a 25°C y se agita a 25°C durante 25 min. Pasado este tiempo se concentra la mezcla de reacción con vacio a ~1 mi. En un matraz aparte se enfria a 0°C sobre un baño de hielo una solución de l-(3-amino-pirazol-l-il ) -2-metil-propan-2-ol (obtenido del modo descrito en el ejemplo 80, 36 mg, 0.23 mmoles), 2,6-lutidina (34 µ?, 0.31 mmoles) y cloruro de metileno (5 mi). A esta solución se le añade por goteo la solución del cloruro de ácido preparado, diluida con otra porción de cloruro de metileno (1 mi) . Una vez finalizada la adición se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 horas. Pasado este tiempo se interrumpe la reacción con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mi) y se traspasa la mezcla a un embudo de decantación, en donde se extrae con cloruro de metileno (3 x 10 mi) . Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (10 mi), se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 12 g, de acetato de etilo al 55% en hexanos a acetato de etilo al 70% en hexanos) se obtiene la (R) -3-ciclopentil-2- (4-ciclopropanosulfonil-fenil) -N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida (42 mg, 59%) en forma de espuma blanca, [ ] 30589 = -12.0° (c = 0.10, cloruro de metileno); EM ES-HR m/e calculado para el C24H33N3O4S (M+H)+ = 460.2265, observado = 460.2264; 1H-NMR (300 Hz, DMSO-dg) d ppm = 0.96-1.21 (m, 6 H, 3 x CH2) , 1.03 (s, 3 H, CH3) , 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.35-1.81 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.10 (m, 1 H, CH) , 2.81 (m, 1 H, SCH), 3.86 (s, 2 H, NCH2) , 3.93 (m, 1 H, ArCHCO) , 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J = 2.1 Hz, 1 H, Ar) , 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1 H, Ar) , 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2 H, Ar), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2 H, Ar) , 10.78 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 130 (R) -3-ciclopentil-N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il] -2- [4- (propano-2-sulf onil ) -fenil] -propionamida En un matraz de fondo redondo se introducen cloruro de metileno (70 mi) y tricloruro de aluminio (6.09 g, 45.65 mmoles) y se enfrian a 0°C sobre un baño de hielo. Se les añade por goteo el cloro-oxo-acetato de etilo (3.98 mi, 35.79 mmoles) manteniendo la temperatura de la solución por debajo de 5°C y se agita a 0°C durante 30 min. Pasado este tiempo se añade por una solución de isopropilsulfanil-benceno (5.00 g, 32.84 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) manteniendo la temperatura de la solución por debajo de 5°C. Se retira el baño de hielo, se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 3 h. Después se enfria de nuevo la mezcla de reacción a 0°C sobre un baño de hielo y se le añade por goteo agua-hielo (20 mi) manteniendo la temperatura de la solución por debajo de 20°C. Se agita durante 15 min, se traspasa a un embudo de decantación y se separa. Se lava la fase orgánica con agua (2 x 25 mi), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 25 mi) y agua (25 mi), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio, obteniéndose el ( -isopropilsulfanil-fenil ) -oxo-acetato de etilo (5.85 g, 71%) en forma de aceite amarillo, que se utiliza sin más purificación. En un matraz se disuelve el ( 4-isopropilsulfanil-fenil ) -oxo-acetato de etilo (4.00 g, 15.85 mmoles) en tolueno (10 mi) y se calienta a 50°C en un baño de aceite. A esta solución se le añade por goteo una solución acuosa de hidróxido sódico (solución 3 M, 6.55 mi, 19.66 mmoles) por goteo manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 60°C. Se agita la mezcla de reacción a 50°C durante 1.5 h. Pasado este tiempo se retira la mezcla de reacción del baño de aceite y se le añade por goteo ácido clorhídrico concentrado (1.52 mi, 18.23 mmoles) estando todavía a 50°C. Se deja enfriar a 25°C y se agita durante 16 h. Se separa el sólido por filtración, que demuestra ser higroscópico, de modo que el papel de filtro se lava con cloruro de metileno y se traspasa el líquido filtrado a un embudo de decantación. Se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno (3 x 20 mi) , se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose el ácido ( 4-isopropil-sulfanil-fenil ) -oxo-acético (3.35 g, 94%) en forma de sólido aceitoso amarillo (tiene una pequeña impureza, pero se utiliza el material sin más purificación) . En un matraz de tres cuellos, equipado con agitador mecánico y condensador de reflujo, se introduce la hidracina hidratada (8.0 mi) y se enfría a -78°C en un baño acetona-hielo seco. Cuando la solución alcanza los -50°C se le añade en un porción el ácido ( 4-isopropilsulfanil-fenil ) -oxo-acético (4.50 g, 20.00 mmoles), se emplea una cantidad adicional de hidracina hidratada (2 mi) para facilitar el trasvase de este material al matraz de reacción. La temperatura sube porque la reacción es exotérmica, después se calienta la mezcla en un baño de aceite hasta 80°C. Cuando alcanza los 80°C se trata con hidróxido potásico (700 mg, 12.48 mmoles) y se agita vigorosamente. Se repite tres veces más la adición de hidróxido potásico (700 mg, 12.48 mmoles) a intervalos de 5 minutos. Se calienta la mezcla de reacción a 95°C durante 16 h. Se enfria a 25°C y se le añade agua (7 mi) . Se traspasa a un embudo de decantación, se le añade otra porción de agua (7 mi) y éter de dietilo (15 mi) . Se separan las fases y se pasa la fase acuosa separada a un matraz. Se extrae la fase orgánica con agua (7 mi) y esta fase acuosa se reúne con la primera. A la fase acuosa se le añade heptano (10 mi) y se agita vigorosamente. Se enfria esta solución a 0°C sobre un baño de hielo y se trata por goteo con ácido clorhídrico concentrado (~20 mi) durante 30 min, hasta que la fase acuosa alcanza un pH=2 manteniendo la temperatura de la solución por debajo de 30°C durante el proceso de adición. Se deja enfriar a 25°C y se agita durante 1 h, formándose una goma amarilla que se separa. Se extrae la solución con una mezcla 3/2 de cloroformo/metanol (2 x 50 mi) , se concentra el residuo, se trata con acetonitrilo, se concentra y una vez concentrado el cloroformo se obtiene el ácido (4-isopropilsulfanil-fenil ) -acético (2.16 g, 51%) en forma de semisólido amarillo. EM ES-HR m/e calculado para el CiiHi 02S (M+H)+ = 211.0788, observado = 211.0786; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 6 H, 2 x CH3) , 3.44 (m, 1 H, SCH) , 3.55 (s, 2 H, ArCH2) , 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, Ar) , 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, Ar) . En un matraz de fondo redondo y dos cuellos se introducen el ácido ( 4-isopropilsulfanil-fenil ) -acético (1.05 g, 5.00 mmoles) , acetona (15 mi) y carbonato potásico (2.07 g, 15.00 mmoles) y se enfria a -10°C. A esta solución heterogénea enfriada se le añade lentamente, por goteo, el cloruro de trimetilacetilo (650 µ?, 5.25 mmoles) manteniendo la temperatura por debajo -10°C a lo largo de la adición. Se agita a -10°C durante 15 min, se calienta a 0°C y se agita durante 10 min más y después se enfria de nuevo a -10°C. A la mezcla de reacción se le añade en una porción la (IR, 2R)-(-) -pseudoefedrina (1.24 g, 7.50 mmoles). Se agita a -10°C durante 10 min, se calienta a 25°C y se agita durante 1 h. Pasado este tiempo se interrumpe la reacción con agua (25 mi), se traspasa la mezcla de reacción a un embudo de decantación y se extrae con acetato de etilo (2 x 30 mi) . Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de salmuera (25 mi) , se secan con sulfato sódico, se filtran, se concentran con gel de sílice (4 g) con vacío se purifican en un sistema Biotage de cromatografía de vaporización instantánea (columna 40M, gel de sílice, acetato de etilo al 60% en hexanos), obteniéndose la N- ( ( IR, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etil ) -2- ( 4-isopropilsulfanil-fenil ) -N-metil-acetamida (1.08 g, 60%) en forma de aceite amarillo. EM ES-HR m/e calculado para el C2iH27N02S (M+Na)+ = 380.1654, observado = 380.1653; 1H-NMR (300 MHz, CDC13, rotámeros) d = 0.25.1,24 (2 ? d, J = 6.7 Hz, 3 H, CH3) , 1.08 (m, 2 H, CH2) , 1.15.1,30 (2 x d, J = 7.0 Hz, 6 H, 2 x CH3) , 1.42-1.90 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10 (m, 1 H, CH) , 2.72.2,91 (2 x s, 3 H, NCH3) , 3.35 (m, 1 H, SCH) , 3.60, 3.98 (m, 1 H, ArCHCO) , 4.13.4,34 (2 x ancha m, 1 H, NCH) , 4.54 (d, J = 8.9 Hz, 0.3 H, OCH) , 4.60 (d, J = 7.2 Hz, 0.7 H, OCH), 7.18 (m, 2 H, Ar) , 7.24-7.47 (m, 7 H, Ar) . En un matraz de fondo redondo y en atmósfera de argón se introducen el tetrahidrofurano seco (10 mi) y 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexametildisilazano (1.47 mi, 6.95 mmoles). Se enfria esta solución a -78 °C y se trata por goteo con una solución de ' n-butil-litio (solución 2.5 M en hexanos, 2.66 mi, 6.64 mmoles). Se agita a -78°C durante 15 min. Se le añade lentamente una solución de N- ( ( IR, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etil ) -2- (4-isopropilsulfanil-fenil) -N-metil-acetamida (1.08 g, 3.02 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 mi) . Se calienta la solución a 0°C y se agita durante 1 h. Pasado este tiempo se enfria de nuevo la mezcla de reacción a -78°C y se trata por goteo con una solución de yodometilciclopentano (obtenido del modo descrito en PCT O 2004/052869 Al, ejemplo 1, 888 mg, 4.23 mmoles) en 2,3-dimetil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (800 µ?, 6.64 mmoles) . Se calienta la mezcla de reacción a 0°C y se agita durante 16 h. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 mi) , se traspasa a un embudo de decantación, se lava con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (50 mi) y con una solución acuosa saturada de salmuera (50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se concentran con vacío con gel de sílice (4 g) y se purifican en un sistema Biotage de cromatografía de vaporización instantánea (columna 40S, gel de sílice, de acetato de etilo al 20% en hexanos a acetato de etilo al 40% en hexanos), obteniéndose la (R) -3-ciclopentil-N- ( ( IR, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etil ) -2- (4-isopropilsulfanil-fenil) -N-metil-propionamida (839 mg, 63%) en forma de aceite viscoso amarillo. E ES-HR m/e calculado para el C27H37 O2S (M+H)+ = 440.2618, observado = 440.2167. Se trata una solución de (R) -3-ciclopentil-N- ( ( IR, 2R) -2-hidroxi-l-meti1-2-fenil-etil ) -2- ( 4-isopropilsulfanil-fenil ) -N-metil-propionamida (830 mg, 1.89 mmoles) en dioxano (10 mi) con una solución acuosa 9 N de ácido sulfúrico (6.0 mi). Se calienta la solución resultante a 110°C durante 16 h. Después se enfría la mezcla de reacción, se diluye con agua (100 mi) y se extrae con una solución 3/2 de cloroformo/ metanol (2 x 50 mi). Se concentra la fase orgánica, se disuelve el residuo en acetonitrilo, se le añade gel de sílice (4 g) , se concentra con vacío y se purifica en un sistema Biotage de cromatografía de vaporización instantánea (columna 40S, gel de sílice, acetato de etilo al 60% en hexanos) , obteniéndose el ácido (R)-3-ciclopentil-2- ( 4-isopropilsulfanil-fenil ) -propiónico (479 mg, 87%) en forma de aceite viscoso amarillo. [a] 28589 = -52.3° (c = 0.22, metanol) ; EM ES-HR m/e calculado para el Ci7H2402S (M+Na)+ = 315.1389, observado = 315.1388; 1H-NMR JT (300 MHz, DMSO-d6) d = 1.07 (m, 2 H, CH2) , 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 6 H, 2 x CH3), 1.37-1.78 (m, 8 H, 4 x CH2) , 1.94 (m, 1 H, CH) , 3.45 (m, 1 H, SCH), 3.49 (d, J = 7.5 Hz, 1 H, ArCHCO) , 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, Ar), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, Ar) , 12.35 (ancha, 1 H, C02H) . Se introducen en un matraz el ácido (R)-3-ciclopentil-2- ( 4-isopropilsulfanil-fenil ) -propiónico (250 mg, 0.86 mmoles) , tetrahidrofurano (1 mi) y ácido fórmico (1.6 mi, 4.30 mmoles). Se enfrian 0°C sobre un baño de hielo y se tratan con una solución de peróxido de hidrógeno al 30% (500 µ?, 4.30 mmoles) . Se deja calentar lentamente a 25°C y se agita durante 16 h. Se enfria a 0°C, se interrumpe la reacción con la adición lenta de una solución acuosa saturada de sulfito sódico (~6 mi) , se diluye con agua (20 mi) , se extrae con cloroformo/metanol (3:2, 2 x 20 mi) y se concentra con vacio. Se disuelve el residuo en acetonitrilo, se añade gel de sílice (3 g) , se concentra y después se purifica en un sistema Biotage de cromatografía de vaporización instantánea (columna 40S, gel de sílice, acetato de etilo al 60%) , obteniéndose el ácido (R) -3-ciclopentil-2- [4- (propano-2- sulfonil ) -fenil ] -propiónico (235 mg, 85%) en forma de sólido blanco. [a] 30589 = -43.0° (c = 0.20, metanol) ; E ES-HR m/e calculado para el Ci7H2404S (M+H)+ = 325.1468, observado = 325.1467; 1H-N R (300 MHz, DMSO-d6) d = 1.08 (m, 2 H, CH2) , 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6 H, 2 x CH3) , 1.33-1.81 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.01 (m, 1 H, CH) , 3.40 (m, 1 H, SCH) , 3.69 (d, J = 7.6 Hz, 1 H, ArCHCO) , 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, Ar) , 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, Ar), 12.59 (ancha, 1 H, C02H) . A 25°C y atmósfera de argón se disuelve el ácido (R) -3-ciclopentil-2- [4- (propano-2-sulfonil ) -fenil] -propiónico (100 mg, 0.31 mmoles) en cloruro de metileno (3 mi) y N,N-dimetilformamida (tres gotas) . A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 180 µ?, 0.33 mmoles), lo cual produce desprendimiento de gas, y se agita a 25°C durante 15 minutos; después de este tiempo se concentra con vacio. Se disuelve el residuo en cloruro de metileno (3 mi) y se añade por goteo a 0°C a una solución de 1- (3-amino-pirazol-l-il) -2-metil-propan-2-ol (obtenido del modo descrito en el ejemplo 80, 50 mg, 0.31 mmoles), 2,6-lutidina (100 mi, 0.62 mmoles) y cloruro de metileno (3 mi) . Se deja calentar a 25°C y se agita durante 3 h. Pasado este tiempo, se interrumpe la reacción con una pequeña cantidad de metanol y se diluye con cloruro de metileno. Se lava con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de salmuera, se seca con sulfato sódico, se concentra con gel de sílice (2 g) con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en una columna Biotage (columna 40S, gel de sílice, de acetato de etilo al 60% en hexanos a acetato de etilo al 100%), obteniéndose la (R) -3-ciclopentil-N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il] -2- [4- (propano-2-sulfonil ) -fenil ] -propionamida (83 mg, 58%) en forma de espuma blanca. [a] 3 0 589 = -8.3° (c = 0.18, metanol); EM ES-HR m/e calculado para el C24H35N3O4 S (M+H)+ = 462.2421, observado = 462.2421; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.03 (s, 3 H, CH3) , 1.04 (s, 3 H, CH3) , 1.11 (m, 2 H, CH2) , 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 6 H, 2 x CH3), 1.35-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.10 (m, 1 H, CH), 3.36 (m, 1 H, S02CH) , 3.86 (s, 2 H, NCH2) , 3.93 (m, 1 H, ArCHCO) , 4.65 (s, 1 H, OH), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1 H, Ar) , 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1 H, Ar) , 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, Ar) , 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, Ar) , 10.79 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 131 (R) -3-ciclopentil-N- [1- ( (R) -2 , 3-dihidroxi-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -2- (4-metansulfonil-3-metil-fenil) -propionamida disuelve una solución del ácido 3-ciclopentil 2 (R) - (4-metansulfonil-3-metil-fenil) -propiónico (obtenido del modo descrito en PCT O 2004/052869 Al, ejemplo 57, 360 mg, 1.16 mmoles) en cloruro de metileno (8 mi) y se enfria a 0°C. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 640 µ?, 1.27 mmoles) y N, N-dimetilformamida (una gota) y se agita a 0°C durante 20 minutos y a 25°C durante 30 minutos. Pasado este tiempo se concentra la mezcla de reacción con vacio. En un matraz aparte se enfria a 0°C sobre un baño de hielo una solución del 3- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -propano- (R) -1, 2-diol (obtenido del modo descrito en el ejemplo 35, 200 mg, 1.27 mmoles), 2,6-lutidina (200 µ?, 1.74 mmoles) y cloruro de metileno (6 mi). A esta solución se le añade por goteo la solución de del cloruro de ácido preparado, diluida con otra porción de cloruro de metileno (8 mi). Una vez finalizada la adición se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos, se deja calentar a 25°C y se agita durante 18 h. Pasado este tiempo se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (20 mi) y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 mi) y una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (20 mi) . Cada fase acuosa se extrae de nuevo con acetato de etilo (30 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 80 g, acetato de etilo al 100%) se obtiene la (R) -3-ciclopentil-N- [ 1- ( (R) -2 , 3-dihidroxi-propil ) -lH-pirazol-3-il] -2- ( 4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -propionamida (220 mg, 42%) en forma de sólido blanco mate. [a] 30589 = +5.8° (c = 0.65, metanol); E ES-HR m/e calculado para el C22H31N3O5S ( +H)+ = 450.2057, observado = 450.2057; 1ti-NMR (300 MHz, DMS0-d6) d ppm = 1.09 (m, 2 H, CH2), 1.33-1.81 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10 (m, 1 H, CH) , 2.61 (s, 3 H, ArCH3), 3.17 (s, 3 H, S02CH3), 3.26 (s, 2 H, OCH2), 3.72 (ancha m, 1 H, OCH) , 3.82 (dd, J = 7.6 Hz, 13.5 Hz, 1H, NCH de NCH2 ) , 3.83 (m, 1 H, ArCHCO) , 4.05 (dd, J = 4.0 Hz, 13.5 Hz, 1 H, NCH de NCH2), 4.70 (t, J = 5.6 Hz, 1 H, OH), 4.92 (d, J = 5.3 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.44 (m, 2 H, Ar), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.84 (d, Jo = 8.7 Hz, 1 H, Ar) , 10.74 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 132 (R) -2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- (2, 3-dihidroxi-3-metil-butil ) -lH-pirazol-3-il] -propionamida Se trata una mezcla de ferricianuro potásico (21 mg, 0.06 mmoles) , carbonato potásico (8.9 mg, 0.06 mmoles) y (DHQ)2PHAL (0.3 mg, 3%) con una solución de agua/alcohol ter- butilico (5 mi, 1:1) y se agita a 25°C durante 5 min (hasta obtener una solución transparente) . Se trata la mezcla de reacción con una solución 0.2 M de tetróxido de osmio en tolueno (1 µ?, 1%) y se enfria a 0°C. Se le añade la 2- (R) -( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- (3-metil-but-2-enil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida (obtenida del modo descrito en el ejemplo 51, 10 mg, 0.022 mmoles) y metansulfonamida (2 mg, 0.02 mmoles). Se agita la mezcla heterogénea a 0°C durante 20 h. Pasado este tiempo se retira el baño de enfriamiento y se trata la mezcla con agitación con acetato de etilo (15 mi) y sulfito sódico (50 mg, 0.39 mmoles) . A esta solución se le añade agua (20 mi) y se separan las fases. Se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacio. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 4 g, de acetato de etilo al 70% en hexanos a acetato de etilo al 100%) se obtiene la (R) -2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- (2, 3-dihidroxi-3-metil-butil ) -lH-pirazol-3il ] propionamida (6.7 mg, 63%) en forma de diaestereómero individual de estereoquímica desconocida en el centro del carbono del hidroxilo, [a] 29589 = -10.2° (c = 0.48, metanol) ; E ES-HR m/e calculado para el C23H32C1 305S (M+H)+ = 498.1824, observado = 498.1824; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.05 (s, 3 H, CH3), 1.09 (s, 3 H, CH3), 1.11 (m, 2 H, CH2), 1.39- 1.79 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10 (m, 1 H, CH) , 3.34 (s, 3 H, S02CH3), 3.46 (m, 1 H, OCH) , 3.75 (dd, J = 9.6 Hz, 13.5 ??,??, NCH de NCH2), 3.90 (m, 1 H, ArCHCO) , 4.21 (d, J = 13.5 Hz, 1 H, NCH de NCH2 ) , 4.42 (s, 1 H, OH) , 4.82 (d, J = 6.3 Hz, 1 H, OH), 6.39 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.51 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.59 (dd, Jo = 8.3, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 7.70 (d, Jm = 1.6 Hz, 1 H, Ar) , 8.01 (d, Jo = 8.3 Hz, 1 H, Ar) , 10.78 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 133 (R) -N- [1- (2-amino-etil) -lH-pirazol-3-il] -2- (3- cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionamida A una solución de 3-nitro-lH-pirazol (obtenido en el Ejemplo 3, 1.56 g, 13.79 mmoles) en N, N-dimetilformamida anhidra (20 mi) se le añade en atmósfera de nitrógeno y con agitación una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (592 mg, 25.72 mmoles). Una vez ha cesado la efervescencia, se agita la mezcla durante 15 min más y se le añade el ( 2-bromoetil ) -carbamato de ter-butilo (3.94 g, 17.58 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 12 h más. Se elimina el disolvente con vacio, se diluye con cloruro de metileno y se lava con ácido clorhídrico 1 N y salmuera. Se purifica el producto en bruto obtenido por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea de 40 g; de acetato de etilo al 0% en hexanos a acetato de etilo al 50% en hexanos), obteniéndose el l-(2-etil-carbamato de ter-butilo) -3-nitro-lH-pirazol (1.07 g, 30%) en forma de sólido blanco. A una solución que contiene el 1- ( 2-etil-carbamato de ter-butilo) -3-nitro-lH-pirazol (205 mg, 0.80 mmoles) en etanol (10 mi) se le añade paladio al 10% sobre carbón activo húmedo (~50 mg) . Se carga el frasco con hidrógeno gaseoso (desde un globo) y se agita la mezcla a 25°C durante 3 h. Se filtra la mezcla a través de un cartucho de Celite y se concentra con vacío, obteniéndose el 1- ( 2-etil-carbamato de ter-butilo) -3-amino-lH-pirazol deseado (177 mg, 86%) en forma de sólido. A una solución que contiene el ácido 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (obtenido del modo descrito en PCT O 2004/052869 Al, ejemplo 1, 216 mg, 0.30 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) se le añade a 25°C una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (343 µ?, 0.68 mmoles) y N, N' -dimetilformamida (3 gotas). Se observa efervescencia. Se agita la mezcla durante 30 min en atmósfera de nitrógeno. Se concentra la mezcla a sequedad. Se disuelve de nuevo el residuo en cloruro de metileno (5 mi) . Se añade esta solución a una solución de 1-(2-etil-carbamato de ter-butilo) -3-amino-lH-pirazol (169 mg, 0.65 minóles) y 2,6-lutidina (152 µ?, 1.31 mmoles). Se deja que la reacción prosiga durante 2 h. Se lava la solución de la reacción con una solución acuosa 2 M de ácido clorhídrico, salmuera, se seca con sulfato magnésico, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de metanol al 0% en cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno) , obteniéndose el (2R- { 3- [2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopenti1-propionilamino] -pirazol-l-il } -etil) -carbamato de ter-butilo (312 mg, 89%) en forma de sólido blanco. Se agita a 25°C durante 2 h una solución de (2R-{3- [2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionil-amino] -pirazol-l-il } -etil ) -carbamato de ter-butilo (107 mg, 0.20 mmoles) en diclorometano (3 mi) y ácido trifluoroacético (2 mi). Se concentra la mezcla de reacción, se diluye con diclorometano y se lava con una solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera. Se concentra la fase orgánica, obteniéndose la (2R-{ 3- [2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-il } -etil ) -amina (63 mg, 72%) en forma de sólido blanco mate amorfo. EM ES-HR m/e calculado para el C2oH27N403SCl (M+H)+ = 439.1565, observado = 439.1565; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.11 (m, 2 H, CH2), 1.37-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.07 (m, 1 H, CH) , 2.89 (t, J = 6.1 Hz, 2 H, CH2N), 3.12 (ancha, 2 H, NH2) , 3.34 (s, 3 H, S02CH3) , 3.92 (dd, J = 6.4 Hz, 8.5 Hz, 1H, ArCHCO) , 3.95 (t, J = 6.1 Hz, 2 H, ArNCH2) , 6.42 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.56 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.60 (dd, Jm = 1.5 Hz, Jo = 8.3 Hz, 1H, Ar), 7.70 (d, Jm = 1.5 Hz, 1H, Ar) , 8.01 (d, Jo = 8.7 Hz, 1 H, Ar) , 10.80 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 134 (R) -3-ciclopentil-N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -2- ( 3-metansulfonil-fenil ) -propionamida A una solución agitada del ácido 3- (metiltio) fenil acético (3.0 g, 16.46 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 mi) se le añade carbonato potásico (5.68 g, 41.15 mmoles) y se continúa la agitación a 25°C durante 30 min. Se enfria la mezcla de reacción en un baño de agua-hielo, se le añade lentamente, con una jeringuilla, el cloruro de trimetilacetilo (2.08 g, 17.28 mmoles) y se continúa la agitación a 0°C durante 30 min. Se añade lentamente a 0°C la IR, 2R- (-) -pseudoefedrina (3.54 g, 21.40 mmoles) y se continúa la agitación durante 30 min. Se añade agua (20 mi) y se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C. Se vierte la mezcla de reacción sobre agua (20 mi) y se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fracciones acetato de etilo con agua, ácido clorhídrico acuoso 2N, solución saturada de bicarbonato sódico y una solución saturada de cloruro sódico y se secan con sulfato magnésico. Por filtración y concentración se obtiene la N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etil ) -N-metil-2- ( 3-metilsulfanil-fenil ) -acetamida (1.60 g, 30%) en forma de aceite amarillo. Este producto se utiliza sin más purificación . A una solución de 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexametildisilazano (1.81 g, 11.19 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mi) enfriada a -20°C en atmósfera de nitrógeno se le añade lentamente el n-butil-litio (6.4 mi de una solución 1.6 M, 10.21 mmoles) manteniendo la temperatura a -20°C durante 30 min. Se añade lentamente la N- (( IR, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etil) -N-metil-2- ( 3-metilsulfanil-fenil ) -acetamida (1.60 g, 4.86 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mi) a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura a -20°C. Una vez finalizada la adición se calienta la mezcla de reacción a 0°C y se agita durante 30 min. Se añade a 0°C una solución de 2,3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (1.31 g, 10.21 mmoles) y yodometilciclopentano (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 1.23 g, 5.84 mmoles) a la mezcla de reacción y se continúa la agitación durante 3 h. Se vierte la mezcla de reacción sobre agua (60 mi) y se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fracciones acetato de etilo con agua, una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico, una solución saturada de bicarbonato sódico y una solución saturada de cloruro sódico y se secan con sulfato magnésico. Por filtración y concentración se obtiene el producto en bruto, que se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de acetato de etilo al 0% en hexanos a acetato de etilo al 50% en hexanos) , obteniéndose la ( R) -3-ciclopentil-N- ( ( IR, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etil ) -N-metil-2- ( 3-metilsulfanil-fenil ) -propionamida (1.16 g, 58%) en forma de sólido pegajoso transparente. A una solución agitada de la (R) -3-ciclopentil-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etil) -N-metil-2- (3-metil-sulfanil-fenil ) -propionamida (1.16 g, 2.82 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mi) se le añade ácido sulfúrico acuoso 9 N (10 mi) y se agita la mezcla de reacción a 110°C durante 18 h. Se enfría la mezcla de reacción a 25°C, se diluye con agua (25 mi) y se vierte sobre cloruro de metileno (30 mi) . Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno (2 x 30 mi) . Se reúnen las fases cloruro de metileno, se lavan con agua y una solución saturada de cloruro sódico y se secan con sulfato magnésico. Por filtración y concentración se obtiene el producto en bruto, que se purifica por cromatografía de vaporización instantánea en columna ISCO (columna Teledyne Isco RediSep de vaporización instantánea 40 g; de acetato de etilo al 0% en hexanos a acetato de etilo al 50% en hexanos), obteniéndose el ácido (R) -3-ciclopentil-2-(3-metilsulfanil-fenil) -propiónico (712 mg, 96%) en forma de sólido blanco. A una solución agitada de periodato sódico (1.07 g, 4.98 mmoles) en agua (10 mi) se le añade una solución del ácido (R) -3-ciclopentil-2- ( 3-metilsulfanil-fenil ) -propiónico (700 mg, 2.65 mmoles) en metanol (15 mi) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 1 h. Se filtra la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite, se lavan los sólidos con metanol y cloroformo. Se concentra el liquido filtrado y se somete a destilación azeotropica con benceno para eliminar las trazas de agua, obteniéndose el ácido (R) -3-ciclopentil-2- ( 3-metilsulfinil-fenil ) -propiónico en forma de sólido blanco, que se disuelve en metanol (20 mi) . A esta solución agitada se le añade lentamente el permanganato potásico (630 mg, 3.98 mmoles) en agua (6 mi) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 1 h. Se filtra la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se lavan los sólidos con metanol. Por concentración del liquido filtrado se obtiene el ácido (R) -3-ciclopentil-2- ( 3-metilsulfonil-fenil ) -propiónico (705 mg, 90%) en forma de sólido blanco. A una solución agitada del ácido (R) -3-ciclopentil-2- ( 3-metilsulfonil-fenil ) -propiónico (200 mg, 0.65 mmoles) en benceno (10 mi) se le añade el cloruro de oxalilo (123 mg, 0.97 mmoles) y DMF (1 gota) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 1 h. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se disuelve el residuo en cloruro de metileno (10 mi) en atmósfera de nitrógeno. A esta solución agitada se le añade la N, N' -diisopropiletilamina (125 mg, 0.97 mmoles) y 1- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -2-metil-propan-2-ol (obtenido del modo descrito en el ejemplo 80, 130 mg, 0.84 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 18 h y se diluye con cloruro de metileno (30 mi) . Se lava el cloruro de metileno con agua, una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico, una solución saturada de bicarbonato sódico y una solución saturada de cloruro sódico y se seca con sulfato magnésico. Por filtración y concentración se obtiene el producto en bruto, que se purifica por cromatografía de columna de vaporización instantánea (columna Biotage 40S de vaporización instantánea; acetato de etilo al 80% en hexanos), obteniéndose la (R) -3-ciclopentil-N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il] -2- ( 3-metansulfonil-fenil ) -propionamida (92 mg, 32%) en forma de sólido blanco. [OÍ] 28589 = -8.9° (c = 0.1, metanol) ; EM ES-HR m/e calculado para el C22H3iN304S (M+H)+ = 434.2108, observado = 434.2108; 1H-NMR (400 Hz, DMSO-de) d ppm = 1.03 (s, 3 H, CH3) , 1.05 (s, 3 H, CH3) , 1.12 (m, 2 H, CH2) , 1.37-1.79 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.13 (m, 1 H, CH) , 3.21 (s, 3 H, S02CH3) , 3.86 (s, 2 H, NCH2) , 3.93 (m, 1 H, ArCHCO) , 4.64 (s, 1 H, OH) , 6.46 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.61 (t, J = 7.7' Hz, 1 H, Ar) , 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.93 (s, 1 H, Ar) , 10.78 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 135 (R) -3-ciclopentil-2- ( 3-metansulfonil-fenil ) -N- [1- ( 2-metoxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il] -propionamida A una solución agitada del ácido (R) -3-ciclopentil-2- (3-metilsulfonil-fenil) -propiónico (obtenido en el Ejemplo 134, 200 mg, 0.65 mmoles) en benceno (10 mi) se le añade el cloruro de oxalilo (123 mg, 0.97 mmoles) y D F (1 gota) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 3 h. Se concentra a presión reducida y se disuelve el residuo en cloruro de metileno (10 mi) en atmósfera de nitrógeno. A esta solución agitada se le añade el ?,?' -diisopropiletilamina (125 mg, 0.97 mmoles) y 1- ( 2-metoxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-ilamina (obtenida en el ejemplo 94, 130 mg, 0.84 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 18 h y se diluye con cloruro de metileno (30 mi) . Se lava el cloruro de metileno con agua, una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico, una solución saturada de bicarbonato sódico y una solución saturada de cloruro sódico y se seca con sulfato magnésico. Por filtración y concentración se obtiene el producto en bruto que se purifica por cromatografía de columna de vaporización instantánea (columna Biotage 40S de vaporización instantánea; acetato de etilo al 70% en hexanos) , obteniéndose la (R) -3-ciclopentil-2- (3-metansulfonil-fenil ) -N- [1- ( 2-metoxi-2-metil-propil ) -1H-pirazol-3-il ] -propionamida (157 mg, 55%) en forma de sólido blanco. EM ES-HR m/e calculado para el C23H33N304S (M+H)+ = 448.2265, observado = 448.2265; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.04 (s, 3 H, CH3) , 1.05 (s, 3 H, CH3) , 1.10 (m, 2 H, CH2) , 1.35-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.13 (m, 1 H, CH) , 3.13 (s, 3 H, OCH3), 3.21 (s, 3 H, S02CH3) , 3.94 (m, 1 H, ArCHCO) , 3.96 (s, 2 H, NCH2) , 6.46 (d, J = 2.1 Hz, 1 H, Ar) , 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1 H, Ar) , 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.94 (s, 1 H, Ar) , 10.79 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 136 3-ciclopentil-2- (1.1-dioxo-benzo [b] tiofen-5-il) -N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il] -propionamida Se introducen en un matraz el 5-metil- benzo [b] tiofeno (3.64 g, 24.56 mmoles) y tetracloruro de carbono (75 mi) . A esta mezcla se le añaden la N-bromosuccinimida (5.68g, 31.92 mmoles) y el peróxido de benzoilo (892 mg, 3.68 mmoles) y se calienta la solución de la reacción a 76°C durante 6 h. Pasado este tiempo se enfria la mezcla de reacción a 0°C sobre un baño de hielo, se separan los sólidos por filtración, se concentra el liquido filtrado con vacio y se purifica en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 120 g, acetato de etilo al 3% en hexanos) , obteniéndose el 5-bromometil-benzo [b] tiofeno (5.27 g, 94%) en forma de sólido amarillo. En un matraz de fondo redondo se introducen el 5-bromometil-benzo [b] tiofeno (5.27 g, 23.20 mmoles), cianuro sódico (1.59 g, 32.49 mmoles) y N, N-dimetilformamida (50 mi) y se agitan a 25°C durante 24 h. Pasado este tiempo se disuelve la mezcla de reacción en agua (30 mi), se extrae con acetato de etilo (3 x 30 mi) , se seca con sulfato sódico y se purifica en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 120 g, de acetato de etilo al 3% en hexanos a acetato de etilo al 20% en hexanos), obteniéndose el benzo [b] tiofen-5-il-acetonitrilo (2.23 g, 55%) en forma de sólido amarillo. En un matraz de fondo redondo se introducen el benzo [b] tiofen-5-il-acetonitrilo (700 mg, 4.04 mmoles), el sulfato ácido de tetrabutil-amonio (1.37 g, 4.04 mmoles) y una solución de hidróxido sódico al 47% en agua (646 µ?, 8.08 mmoles) . A esta solución bien agitada se le añade el yodometilciclopentano (obtenido del modo descrito en PCT O 2004/052869 Al, ejemplo 1, 1.69 g, 8.08 mmoles) y se mantiene la mezcla vigorosamente agitada en ebullición a reflujo durante 6 h. Se diluye la mezcla de reacción con agua (5 mi) y cloruro de metileno (10 mi) y se extrae con cloruro de metileno (3 x 20 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacio. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 40 g, de acetato de etilo al 3% en hexanos a acetato de etilo al 5% en hexanos) se obtiene el 2-benzo [b] tiofen-5-il-3-ciclopentil-propionitrilo (416 mg, 40%) en forma de aceite amarillo. EM ES-HR m/e calculado para el C16Hi7NS (M+H)+ = 256.115, observado = 256.115. En un matraz de fondo redondo se introducen el 2-benzo [b] tiofen-5-il-3-ciclopentil-propionitrilo (50 mg, 0.19 mmoles) y una mezcla 1:1 de una solución de hidróxido potásico acuoso del 45%:etanol (2 mi) y se calienta a reflujo hasta que se completa la reacción (~ 6 h) . Pasado este tiempo se elimina el etanol con vacio y se trata la solución resultante con ácido clorhídrico acuoso 1 N hasta alcanzar un pH = 2. Se extrae con acetato de etilo (3 x 10 mi), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Así se obtiene el ácido 2-benzo [b] tiofen-5-il-3-ciclopentil-propiónico (45 mg, 84%) en forma de sólido parduzco, de una pureza de ~75%, este material se emplea en el paso siguiente sin más purificación. Se introducen en un matraz el ácido 2-benzo [b] tiofen-5-il-3-ciclopentil-propiónico (45 mg, 0.16 mmoles) y el ácido fórmico (1.5 mi) . Se enfrian a 0°C sobre un baño de hielo y se tratan con una solución de peróxido de hidrógeno del 30% (1.5 mi). Se. deja calentar lentamente a 25°C y se agita durante 6 h. Se enfria a 0°C, se interrumpe la reacción por adición lenta de una solución acuosa saturada de sulfito sódico, se extrae con acetato de etilo (3 x 20 mi), se seca con sulfato magnésico, se filtra, se concentra con vacío y se somete a destilación azeotrópica con tolueno, obteniéndose el ácido 3-ciclopentil-2- ( 1.1-dioxo-benzo [b] tiofen-5-il ) -propiónico (36 mg, 73%) en forma de sólido ligeramente marrón, que se emplea en la reacción siguiente sin purificar. Se disuelve una solución del ácido 3-ciclopentil-2-( 1.1-dioxo-benzo [b] tiofen-5-il ) -propiónico (36 mg, 0.12 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) y N, N-dimetilformamida (una gota) y se enfría a 0°C. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 , 67 µ?, 0.14 mmoles), lo cual produce desprendimiento de gas, se agita a 0°C durante 10 min, se deja calentar a 25°C y se agita durante 1 h. Pasado este tiempo se concentra la mezcla de reacción con vacío hasta -1.5 mi. En un matraz aparte se enfría a 0°C sobre un baño de hielo una solución de 1- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -2-metil-propan-2-ol (obtenido del modo descrito en el ejemplo 80, 20 mg, 0.13 mmoles) , 2,6-lutidina (20 µ?, 0.18 mmoles) y cloruro de metileno (5 mi) . A esta solución se le añade por goteo la solución de ya preparada del cloruro de ácido, diluida con otra porción de cloruro de metileno (1 mi) . Una vez finalizada la adición se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 horas. Pasado este tiempo se interrumpe la reacción con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mi) y se traspasa la mezcla a un embudo de decantación, en donde se extrae con cloruro de metileno (3 x 10 mi) . Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (20 mi), se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 4 g, de acetato de etilo al 50% en hexanos a acetato de etilo al 75% en hexanos) se obtiene la 3-ciclopentil-2- ( 1.1-dioxo-benzo [b] tiofen-5-il) -N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -1H-pirazol-3-il ] -propionamida (23 mg, 43%) en forma de espuma blanca mate (es una mezcla racémica) . EM ES-HR m/e calculado para el C23H29N3O4 S (M+H)+ = 444.1952, observado = 444.1949; 1H-NMR (400 MHz, D SO-d6) d ppm = 1.03 (s, 3 H, CH3) , 1.05 (s, 3 H, CH3), 1.11 (m, 2 H, CH2) , 1.37-1.78 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.06 (m, 1 H, CH), 3.87 (s, 2 H, NCH2) , 3.93 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, ArCHCO) , 4.64 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.35 (d, J = 6.9 Hz, 1 H, Ar) , 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1 H, Ar) , 7.58 (dd, Jo = 7.8 Hz, Jm = 1.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.61 (d, Jm = 1.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.67 (d, J = 6.9 Hz, 1 H, Ar) , 7.79 (d, Jo = 7.8 Hz, 1 H, Ar), 10.78 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 137 ( R) -3-ciclopent i 1-2- ( 1.1-dioxo-benzo [b]tiofen-5-il) -N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida Se separa la mezcla racémica de la 3-ciclopentil-2- (1.1-dioxo-benzo [b] tiofen-5-il) -N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida (obtenida en el ejemplo 136, 20 mg) en los enantiómeros individuales por cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) en un sistema Berger MultiGram II de cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) (Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE) (columna quiral: (R,R)-Whelk O 1, 250 mm * 20 mm de diámetro interior, tamaño de partícula = 10 µ?t?, temperatura: 35°C, caudal de 50 ml/min y contrapresión de 100 bar, un 40% de metanol como modificador de fase móvil, detección UV: 220 nm) , obteniéndose el enantiómero puro: el primer pico eluido es la ( R) -3-ciclopent il-2- ( 1.1-dioxo-benzo [b] tiofen-5-il ) -N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida, enantiómero que se aisla en forma de sólido blanco (7 mg) , [a] 31589 = -5.0° (c = 0.18, cloruro de metileno) ; EM ES-HR m/e calculado para el C23H29N3O4 S (M+H)+ = 444.1952, observado = 444.1950; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.03 (s, 3 H, 'CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.11 (m, 2 H, CH2) , 1.37-1.78 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.06 (m, 1 H, CH) , 3.87 (s, 2 H, NCH2) , 3.93 (dd, J = 6.9 Hz, 8.1 Hz, 1 H, ArCHCO) , 4.64 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.35 (d, J = 6.9 Hz, 1 H, Ar) , 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (dd, Jo = 7.8 Hz, Jra = 1.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.61 (d, Jm = 1.3 Hz, 1 H, Ar) , 7.67 (d, J = 6.9 Hz, 1 H, Ar) , 7.79 (d, Jo = 7.8 Hz, 1 H, Ar) , 10.78 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 138 3-ciclopentil-2- ( 1. l-dioxo-2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofen-5-il) -N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -1H-pirazol-3-il ] -propionamida En un frasco de agitador Parr se introducen el 1,1-dióxido de benzo [b] tiofeno (5.0 g, 30.08 mmoles) , paladio sobre carbón activo (500 mg) y etanol (100 mi) . Se coloca el frasco en el agitador Parr y se carga con una presión de hidrógeno de 50 psi (3.51kg/cm2) durante 1 h. Se saca la mezcla de reacción del agitador Parr, se filtra a través de un cartucho de Celite y se concentra con vacio, obteniéndose 1,1-dióxido de 2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofeno (5.06 g, 100%) en forma de sólido blanco. Se añade a 25°C una suspensión de 1,1-dióxido de 2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofeno (5.06 g, 30.08 mmoles) en éter de dietilo (150 mi) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (10.27 g, 270.27 mmoles) en éter de dietilo (150 mi) . Pasado este tiempo se calienta a reflujo durante 4 h (cuidado: si el calentamiento es muy rápido, la reacción puede ser muy exotérmica y provocar pérdida del material que escapa por el condensador de reflujo) . Se enfria a 0°C sobre un baño de hielo y se añade muy lentamente agua (50 mi) . Se disuelve el material resultante en ácido clorhídrico acuoso 4 M (1 mi) . Se extrae la fase acuosa con éter de dietilo (3 x 200 mi). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el material por filtración a través de un cartucho de gel de sílice empleando pentano como disolvente, de este modo se obtiene el 2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofeno (1.88 g, 46%) en forma de aceite incoloro transparente. A una solución de 2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofeno (1.88 g, 13.8 mmoles) en cloruro de metileno (20 mi) se le añade por goteo a -10°C una solución de cloruro de acetilo (1.85 mi, 25.9 mmoles) y cloruro de aluminio (1.84 g, 13.8 mmoles) en cloruro de metileno (20 mi) manteniendo la temperatura por debajo de -6°C durante el período de adición. Una vez finalizada la adición se agita la mezcla de reacción a -10°C durante 30 min más, se le añaden hielo (40 mi) y ácido clorhídrico concentrado (6 mi), se extrae con cloruro de metileno (3 x 20 mi) , se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 80 g, éter de dietilo al 10% en hexanos) se obtiene la l-(2,3-dihidrobenzo [b] tiofen-5-il ) -etanona (1.93 g, 78%) en forma de aceite incoloro transparente. Se introducen en un matraz la 1- ( 2 , 3-dihidro-benzo-[b] tiofen-5-il) -etanona, la morfolina (1.41 mi, 16.19 mmoles), azufre (345 mg, 10.79 mmoles) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (41 mg, 0.22 mmoles) y se calientan a 129°C durante 5 h. Pasado este tiempo, se enfría la mezcla de reacción a 25°C y se le añade metanol (6 mi) . Se concentra la mezcla de reacción con vacío, se purifica en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 80 g, de éter de dietilo al 15% en hexanos a acetato de etilo al 30% en hexanos), obteniéndose la 2- (2, 3-dihidro-benzo [b] tiofen-5-il) -1-morfolin-4-il-etanotiona (1.85 g, 61%) en forma de sólido marrón. En un matraz de fondo redondo dotado de condensador de reflujo se introduce la 2- (2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofen-5-il ) -1-morfolin-4-il-etanotiona (1.85 g, 6.62 mmoles) y se le añaden ácido acético (7.7 mi), ácido sulfúrico concentrado (1.1 mi) y agua (2 mi). Se calienta la mezcla de reacción a 100°C durante 4 h. Pasado este tiempo se vierte la solución sobre agua (40 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacio. Se purifica por HPLC en fase inversa, obteniéndose el ácido ( 2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofen-5-il ) -acético (525 mg, 41%) en forma de sólido blanco. En un matraz de fondo redondo se introducen el ácido (2, 3-dihidro-benzo [b] tiofen-5-il) -acético (525 mg, 2.70 mmoles), metanol (15 mi) e ácido clorhídrico (2 gotas). Se calienta la mezcla de reacción a 65°C durante 16 h. Se concentra con vacío para eliminar el metanol, se diluye con agua (20 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mi), se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el (2, 3-dihidro-benzo [b] tiofen-5-il) -acetato de metilo (528 mg, 94%) en forma de aceite amarillo: E ES-HR m/e calculado para el C11H1202S (M+H)+ = 209.0631, observado = 209.0631. En un matraz de fondo redondo, equipado con una varilla agitadora y un tubo de entrada de argón, se introduce el tetrahidrofurano (10 mi) y se enfría a -78°C. Después se añade la diisopropil-amina (155 µ?, 1.10 mmoles), a continuación se añade por goteo una solución de n-butil-litio (solución 2.5M en hexanos, 422 µ?, 1.06 mmoles) y se agita a -78°C durante 15 min. Pasado este tiempo se añade por goteo una solución de (2, 3-dihidro-benzo [b] tiofen-5-il) -acetato de metilo (200 mg, 0.96 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mi) y 2, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (0.5 mi). Se agita a -78°C durante 1 h. Se trata por goteo con una solución de yodometilciclopentano (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 302 mg, 1.44 mmoles) en 2 , 3-dimetil-3 , , 5 , 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (0.5 mi). Se agita la mezcla de reacción a -78°C, se deja calentar gradualmente a 25°C y se agita a 25°C durante 16 h. Se diluye la mezcla de reacción con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (30 mi) . Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 20 mi) . Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de 12 g, acetato de etilo al 2% en hexanos) se obtiene el 3-ciclopentil-2- (2, 3-dihidro-benzo [b] tiofen-5-il) -propionato de metilo (193 mg, 69) . Se introducen en un matraz el 3-ciclopentil-2- (2, 3-dihidro-benzo [b] tiofen-5-il ) -propionato de metilo (192 mg, 0.66 mmoles), el ácido fórmico (2.0 mi) y tetrahidrofurano (2 mi) . Se enfrian a 0°C sobre un baño de hielo y se tratan con una solución de peróxido de hidrógeno del 30% (1.5 mi). Se deja calentar lentamente a 25°C y se agita durante 16 h. Se enfría a 0°C, se interrumpe la reacción por adición lenta de una solución acuosa saturada de sulfito sódico, se extrae con acetato de etilo (3 x 20 mi), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose el 3-ciclo-pentil-2- ( 1. l-dioxo-2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofen-5-il ) -propionato de metilo (184 mg, 87%) en forma de sólido blanco. Se disuelve el 3-ciclopentil-2- ( 1. l-dioxo-2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofen-5-il ) -propionato de metilo (184 mg, 0.57 mmoles) en etanol (4 mi) y se trata a 25°C con una solución de hidróxido de litio monohidratado (34 mg, 1.43 mmoles) en agua (1.5 mi) . Se agita a 25°C hasta que se haya consumido todo el material de partida, según la CCF (~1 h) . Se concentra la mezcla de reacción con vacío para eliminar el etanol. Se acidifica la fase acuosa restante a pH=2 con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico. Se extrae con acetato de etilo (3 x 20 mi), se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el ácido 3-ciclopentil-2- ( 1.1-dioxo-2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofen-5-il ) -propiónico (114 mg, 65%) en forma de sólido blanco: EM EI-HR m/e calculado para el Ci6H2o04S ( +) = 308.1082, observado = 308.1075. Se disuelve una solución del ácido 3-ciclopentil-2- ( 1. l-dioxo-2 , 3-dihidro-benzo [b]tiofen-5-il) -propiónico (114 mg, 0.37 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) y N, N-dimetil- formamida (una gota) y se enfría a 0°C. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 212 µ?, 0.43 mmoles) , lo cual produce desprendimiento de gas, se agita a 0°C durante 15 min, se deja calentar a 25°C y se agita durante 1 h. Pasado este tiempo se concentra la mezcla de reacción con vacío a -1.5 mi. En un matraz aparte se enfría a 0°C en baño de hielo una solución de 1- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -2-metil-propan-2-ol (obtenido del modo descrito en el ejemplo 80, 63 mg, 0.41 mmoles), 2,6-lutidina (61 µ?, 0.55 mmoles) y cloruro de metileno (5 mi) . A esta solución se le añade por goteo la solución ya preparada del cloruro de ácido, diluida con otra porción de cloruro de metileno (1 mi). Una vez finalizada la adición se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 horas. Pasado este tiempo se diluye la mezcla de reacción con cloruro de metileno (10 mi) y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (15 mi) . Se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno (2 x 10 mi) . Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (10 mi), se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacío. Por purificación mediante HPLC en fase inversa se obtiene la 3-ciclopentil-2-( 1. l-dioxo-2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofen-5-il ) -N- [ 1- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida (103 mg, 63%) en forma de espuma blanca (es una mezcla racémica) . EM ES-HR m/e calculado para el C23H31N3O4 S (M+H)+ = 446.2108, observado = 446.2109; 1H-N R (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.03 (s, 3 H, CH3) , 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.10 (m, 2 H, CH2) , 1.38-1.79 (m, 8 H, 4 x CH2) , 2.07 (m, 1 H, CH) , 3.33 (t, J = 6.8 Hz, 2 H, ArCH2), 3.56 (t, J = 6.8 Hz, 2 H, S02CH2) , 3.86 (s, 2 H, NCH2), 3.91 (m, 1 H, ArCHCO) , 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, Ar) , 7.51 (m, 3 H, Ar) , 7.69 (d, Jo = 8.5 Hz, 1 H, Ar) , 10.75 (s, 1 H, NH) . Ejemplo 139 (R) -2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- (2, 3-dihidroxi-3-metil-butil ) -lH-pirazol-3-il] -propionamida Se trata una mezcla de ferricianuro potásico (0.06 mmoles, 3.0 equiv.), carbonato potásico (0.06 mmoles, 3.0 equiv.) y (DHQD)2PHAL (0.0006 mmoles, 0.03 equiv.) con una solución 1/1 de agua/alcohol ter-butilico (5 mi) y se agita a 25°C durante 5 min. Se trata la mezcla de reacción con una solución 0.2 M de tetróxido de osmio en tolueno (0.0002 mmoles, 0.01 equiv.) y se enfría a 0°C. Se le añade la 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- (3-metil-but-2-enil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida (obtenida del modo descrito en el ejemplo 51, 0.02 mmoles, 1 equiv. ) y metansulf onamida (0.02 equiv.) . Se agita la mezcla heterogénea a 0°C durante 20 h. Pasado este tiempo se retira el baño de enfriamiento y se trata la mezcla con agitación con acetato de etilo (15 mi) y sulfito sódico (0.36 mmoles, 18 equiv. ) . A esta solución se le añade agua (20 mi) y se separan las fases. Se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacio. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash se obtiene la (R) -2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3- ciclopentil-N- [ 1- (2, 3-dihidroxi-3-metil-butil) -lH-pirazol-3- il]propionamida como diaestereómero individual de estereoquímica desconocida en el centro del carbono del hidroxilo pero que tiene la configuración opuesta a la del estereocentro del hidroxilo del ejemplo 132. Ejemplo 140 (R) -2- ( 3-cloro-4-ciclopentanosulf onil-f enil ) -3- ciclopentil-N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] - propionamida En un tubo sellado, dotado de un septo para permitir la protección de gas inerte argón a los materiales contenidos en su interior, se introducen el 2-cloro-bencentiol (20 mmoles) y la N, -dimetilformamida (15 mi). A esta solución se le añade en atmósfera de argón el hidruro sódico (1.1 equiv.) en pequeñas porciones. Una vez finalizada la adición se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 20 min más. A esta solución se le añade el bromuro de ciclopentilo (1.1 equiv) y se sella el tubo que contiene la mezcla de reacción y se coloca en un baño de aceite que se calienta a 100°C durante 20 h. Pasado este tiempo se enfria la mezcla de reacción a 25°C, se vierte sobre hielo triturado y se extrae con éter de dietilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacio. Se destila el liquido resultante, obteniéndose el l-cloro-2-ciclopentilsulfanil-benceno . En un matraz de fondo redondo se introducen el cloruro de metileno (100 mi) y tricloruro de aluminio (1.39 equiv.) y se enfrian a 0°C sobre un baño de hielo. A esta solución se le añade por goteo el cloro-oxo-acetato de etilo (1.09 equiv.) manteniendo la temperatura de la solución por debajo de 5°C y se agita a 0°C durante 30 min. Pasado este tiempo se añade por goteo una solución del l-cloro-2-ciclopentilsulfanil-benceno (50.0 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) manteniendo la temperatura de la solución por debajo de 5°C. Se retira el baño de hielo, se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 3 h. Se enfria de nuevo la mezcla de reacción a 0°C sobre un baño de hielo y entonces se añade agua-hielo (20 mi) por goteo manteniendo la temperatura de la solución por debajo de 20°C. Se agita durante 15 min, se traspasa a un embudo de decantación y se separa. Se lava la fase orgánica con agua (2 x 25 mi), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 25 mi) y agua (25 mi), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio, obteniéndose el (3-cloro-4-ciclopentilsulfanil-fenil ) -oxo-acetato de etilo. En un matraz se disuelve el (3-cloro-4-ciclopentilsulfanil-fenil) -oxo-acetato de etilo (35.00 mmoles) en tolueno (20 mi) y se calienta a 50°C en un baño de aceite. A esta solución calentada se le añade por goteo una solución acuosa de hidróxido sódico (solución 3 M, 1.24 equiv. ) manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 60°C. Se agita la mezcla de reacción a 50°C durante 1.5 h. Pasado este tiempo se retira el baño de aceite y se le añade por goteo ácido clorhídrico concentrado (1.52 equiv.) cuando la mezcla de reacción está todavía a 50°C. Se deja enfriar a 25°C y se agita durante 16 h. Se separan los sólidos por filtración y se lava con agua (10 mi) y tolueno (10 mi), obteniéndose el ácido (3-cloro-4-ciclopentilsulfanil-fenil) -oxo-acético . En un matraz de tres cuellos, equipado con agitador mecánico superior y un condensador de reflujo, se introduce la hidracina hidratada (10 equiv.) y se enfría a -78°C con un baño de acetona-hielo seco. Cuando la solución alcanza -50°C se retira el baño y se le añade el ácido (3-cloro-4-ciclopentilsulfanil-fenil ) -oxo-acético (15.00 mmoles) en una porción. Se calienta a 80°c en un baño de aceite. Cuando la mezcla de reacción alcanza los 80°C se trata con hidróxido potásico (0.60 equiv.) y se agita vigorosamente. Cuando la mezcla de reacción recupera los 80°C se le añade una segunda porción de hidróxido potásico (0.60 equiv.) y se deja enfriar de nuevo a 80°C. Se repite este ciclo dos veces más, añadiendo hidróxido potásico (0.60 equiv.) cada vez. Se calienta la mezcla de reacción a 100°C durante 16 h. Se enfría a 25°C y se le añade agua (3 mi) . Se traspasa la mezcla a un embudo de decantación y se le añade otra porción de agua (3 mi) y éter de dietilo (10 mi) . Se separan las fases y se traspasa la fase acuosa separada a un matraz. Se extrae la fase orgánica con agua (5 mi) y esta fase acuosa se reúne con la primera. A la fase acuosa se le añade heptano (5 mi) y se agita vigorosamente. Se enfría esta solución a 0°C sobre un baño de hielo y se trata por goteo con ácido clorhídrico concentrado (~7 mi) durante 30 min hasta que la fase acuosa alcanza un pH=2 manteniendo la temperatura de la solución por debajo de 50°C durante el proceso de adición. Se deja enfriar a 25°C y se agita durante 3 h. Se filtra para separar los sólidos, estos se lavan con ácido clorhídrico acuoso 1N (1.5 mi), agua (2 x 1.5 mi), heptano (5 mi) y una mezcla 1:1 de heptano:éter de dietilo (5 mi) y se seca el sólido en una estufa conectada al vacío, obteniéndose el ácido ( 3-cloro-4-ciclopentilsulfanil-fenil ) -acético . Se equipa un matraz de fondo redondo y se agita tres veces con una varilla agitadora, un embudo de decantación, un tubo de entrada de argón y un termómetro. Se introducen en él el ácido ( 3-cloro-4-ciclopentilsulfanilfenil ) -acético (5.00 mmoles), acetona (15 mi) y carbonato potásico (3.0 equiv.) y se enfría a -10°C. A esta solución enfriada se le añade lentamente, por goteo, el cloruro de trimetilacetilo (1.05 equiv.) para mantener la temperatura por debajo de -10°C a lo largo de toda la adición. Se agita a -10°C durante 15 min, se calienta a 0°C se agita durante 10 min más y se enfría de nuevo a -10°C. A la mezcla de reacción se le añade la (IR, 2R) - ( - ) -pseudoefedrina (1.5 equiv.) en una porción. Se agita a -10°C durante 10 min, se calienta a 25°C y se agita durante 1 h. Pasado este tiempo se interrumpe la reacción con agua (10 mi), se traspasa la mezcla de reacción a un embudo de decantación y se le añade acetato de etilo (25 mi) . Se separan las fases, se lava la fase orgánica con agua (2 x 10 mi), se extraen de nuevo las fases orgánicas con acetato de etilo (3 x 25 mi), se secan con sulfato magné-sico, se filtran y se concentran con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (cartucho de gel de sílice) se obtiene la 2- (3-cloro-4-ciclopentilsulfanil-fenil) -N- ( ( IR, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etil ) -N-metil-acetamida . En un matraz de fondo redondo, equipado con varilla agitadora, y tubo de entrada de argón, se introduce el tetrahidrofurano (10 mi) y se enfría a -78°C. Se le añade el 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexametildisilazano (2.25 equiv. ) y seguidamente se le añade por goteo una solución de n-butil-litio (solución 2.5 M en hexanos, 2.10 equiv.) que se agita a -78°C durante 15 min. Pasado este tiempo se añade por goteo durante 10 min una solución de 2- ( 4-ciclopropilsulfanil-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etil) -N-metil-acetamida (2.5 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mi) manteniendo la mezcla de reacción por debajo de -60°C. Se agita durante 15 min, se calienta a 0°C, se agita durante 20 min y se enfría de nuevo a -78°C. Se trata por goteo con una solución de yodometilciclopentano (obtenido del modo descrito en PCT WO 2004/052869 Al, ejemplo 1, 1.50 equiv.) en 2 , 3-dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidró-2 ( 1H) -pirimidinona (2.10 equiv.). Se agita la mezcla de reacción a -78°C durante 30 min, se calienta a 0°C y se agita durante 3 h. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (30 mi) y se lava con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (3 x 10 mi) . Se reúnen las fases acuosas y se extraen con acetato de etilo (2 x 10 mi) . Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de salmuera (15 mi) y se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacio. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de gel de sílice) se obtiene la (R)-3-ciclopentil-2- ( 3-cloro-4-ciclopentilsulfanil-fenil ) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etil) -N-metil-propionamida . Se trata una solución de (R) -3-ciclopéntil-2- ( 3-cloro-4-ciclopentilsulfanil-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etil ) -N-metil-propionamida (1.5 mmoles) en dioxano (5 mi) con una solución acuosa 9 N de ácido sulfúrico (1.5 mi). Se calienta la solución resultante a 105°C durante 16 h. Se enfría, se diluye con agua (13 mi), se extrae con una solución 3/2 de cloroformo/metanol (3 x 20 mi), se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de gel de sílice) se obtiene el ácido (R) -2- ( 3-cloro-4-ciclopentilsulfanil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico . En un matraz se introducen el ácido (R) -2- (3-cloro-4-ciclopentilsulfanil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (0.50 mmoles), tetrahidrofurano (500 µ?) y ácido fórmico (5.0 equiv. ) . Se enfrían a 0°C sobre un baño de hielo y se tratan con una solución de peróxido de hidrógeno del 30% (5.0 equiv.). Se deja calentar lentamente a 25°C y se agita durante 16 h. Se enfría a 0°C, se interrumpe la reacción con la adición lenta de una solución acuosa saturada de sulfito sódico (3 mi), se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 20 mi), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de gel de sílice) se obtiene el ácido (R) -2- (3-cloro-4-ciclopentanosulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico. Se disuelve una solución del ácido (R) -2- ( 3-cloro-4-ciclopentanosulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (0.15 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) y N, N-dimetilformamida (una gota) y se enfría a 0°C. A esta solución se le añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (solución 2 M, 1.2 equiv.), se deja calentar a 25°C y se agita a 25°C durante 1 h. Pasado este tiempo se concentra la mezcla de reacción con vacío a 1/3 del volumen original. En un matraz aparte se enfría a 0°C sobre un baño de hielo una solución de 1- ( 3-amino-pirazol-l-il ) -2-metil-propan-2-ol (obtenido del modo descrito en el ejemplo 80, 1.5 equiv.), 2,6-lutidina (2.0 equiv.) y cloruro de metileno (5 mi) . A esta solución se le añade por goteo la solución del cloruro de ácido ya preparado, diluida con otra porción de cloruro de metileno (2 mi). Una vez finalizada la adición se deja calentar la mezcla de reacción a 25°C y se agita durante 16 horas. Pasado este tiempo se diluye con cloruro de metileno (10 mi) , se traspasa a un embudo de decantación, se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mi) y con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (10 mi), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentran con vacío. Por purificación en un sistema AnaLogix Intelliflash (columna de gel de sílice) se obtiene la (R)-2-( 3-cloro-4-ciclopentanosulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il] -propionamida . Ejemplo 141 Actividad de glucocinasa "in vitro" Los compuestos de la fórmula I, que incluyen a los compuestos descritos en los ejemplos, activan la glucocinasa "in vitro" por el procedimiento descrito en este ejemplo. De este modo aumenta el flujo del metabolismo de la glucosa, que produce una mayor secreción de insulina. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I son activadores de glucocinasa, útiles para aumentar la secreción de insulina. Protocolo de ensayo de glucocinasa "in vitro": Se ensaya la glucocinasa (GK) asociando la producción del glucosa-6-fosfato a la generación de NADH con la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PDH, 0.75-1 k-unidades/mg; Boehringer annheim, Indianapolis , IN) del Leuconostoc mesenteroides como enzima de asociación (esquema de reacción 2) . GK G6PDH D-Glusosa - ATP »>Glusoca-6 fosfato 7^?6-Fosfogluconolactona NAD NADH Esquema de reacción 2 Se expresa la GK1 recombinante de hígado humano en E. coli como proteína de fusión glutationa-S-transferasa (GST-GK) [Liang y col., 1995] y se purifica por cromatografía en una columna de afinidad de glutationa-Sepharose 4B aplicando el procedimiento indicado por el fabricante (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) . Los estudios previos han demostrado que las propiedades enzimáticas de la GK nativa y de la GST-GK son esencialmente idénticas (Liang y col., 1995; Neet y col., 1990). Se realiza el ensayo a 25°C en una placa de cultivo de tejido de 96 cavidades y fondo plano de Costar (Cambridge, MA) con un volumen final de incubación de 120 µ?. La reacción de incubación contiene lo siguiente: regulador de pH 25 mM de Hepes (pH 7.1) , 25 mM de KC1, 5 mM de D-glucosa, 1 mM de ATP, 1.8 mM de NAD, 2 mM de MgCl2, 1 µ? de s o rbi t a - 6 - f o s f a t o , 1 mM de dit iotreitol , fármaco a ensayar o 10% de DMSO, 1.8 unidades/ral G6PDH y GK (véase a continuación) . Todos los reactivos orgánicos tienen una pureza >98% y se adquieren a Boehringer Mannheim con la excepción de la D-glucosa y el Hepes que son de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO. Se disuelven los compuestos de ensayo en DMSO y se añaden a las mezclas de reacción de incubación menos GST-GK en un volumen de 12 µ?, llegando a una concentración final de DMSO de 10%. Se pre-incuba esta mezcla en una cámara de temperatura controlada de un espectrofotómetro de microplaca del tipo SPECTRAmax 250 (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) durante 10 minutos para conseguir el equilibrio de temperatura y se inicia la reacción por adición de 20 µ? de GST-GK. Después de la adición de la enzima se hace el seguimiento del incremento de la densidad óptica (OD) a 340 nm durante un periodo de incubación de 10 minutos, como indicativo de la actividad de la GK. Se añade GST-GK suficiente para producir un incremento de la OD340 de 0.08 a 0.1 unidades durante un periodo de incubación de 10 minutos en las cavidades que contienen un 10% de DMSO, pero ningún compuesto de ensayo. Los ensayos previos permiten establecer que la reacción de la GK es lineal en este periodo de tiempo, incluso en presencia de activadores que producen un aumento 5 veces mayor de la actividad de la GK. Se compara la actividad de la GK en las cavidades de control con la actividad en las cavidades que contienen los activadores de GK de ensayo y se calcula la concentración de activador que produce un aumento del 50% en la actividad de la GK, es decir, la SCi .5. Todos de los compuestos de la fórmula I descritos en los ejemplos tienen una SC1. 5 inferior o igual a 100 µ? y siguiente se recogen algunos valores Referencias Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, M . A., Magnuson, M. y Matschinsky, F. M. : Variable effects of maturity-onset-diabetes-of -youth (MODY) -associated glucokinase mutations on the substrate interactions and stability of the enzyme. Biochem. J. 309, 167-173, 1995. Neet, K., Keenan, R. P. y Tippett, P.S. : Observation of a kinetic slo transition in monomeric glucokinase. Biochemist ry 2_9, 770-777 , 1990.

Ejemplo 142 Actividad de la glucocinasa "in vivo" Protocolo de exploración del Activador de glucocinasa "in vivo" en ratones magros y obesos inducidos or la dieta Se administra a ratones C57BL/6J magros y obesos inducidos por dieta (DIO) mediante la entrega por vía oral de un activador de glucocinasa (GK) (50 mg/kg de peso corporal a los ratones magros, 25 mg/kg de peso corporal a los ratones DIO) seguida por un periodo de ayunas de dos horas. Se efectúan determinaciones de glucosa en sangre cuatro veces durante un periodo de estudio seis horas después de la dosis. Se adquieren los ratones C57B1/6J de Jackson Laboratory (Bar Harbor, Me) y se mantienen en un ciclo de luz-oscuridad con las luces encendidas entre las 0600 y las 1800 horas. Para los estudios de los ratones magros, estos se reciben con una edad de seis semanas y se les concede acceso libre a la dieta de control (pienso LabDiet 5001, PMI Nutrition, Brentwood, MO) y en la época del ensayo tienen una edad de por lo menos 11 semanas. Para los estudios del modelo DIO, se reciben los ratones con una edad de cinco semanas y se les concede acceso libre ad libitum a una Dieta Alta en Grasa Bio-Serv F3282 (Frenchtown, NJ) y, en el momento del ensayo, tienen una edad por lo menos de 16 semanas. Los ensayos se realizan durante la fase de luz dentro del ciclo de luz-oscuridad. Se pesan los ratones (n=6) y se mantienen en ayunas durante un periodo de dos horas antes del tratamiento oral. Se formulan los activadores de GK en un portador del tipo Gelucire (etanol : Gelucire44/14 : PEG400 cantidad suf. 4:66:30 v/p/v. En los estudios con los ratones magros, estos reciben una dosis oral de 5.0 µ? por gramo de peso corporal, 5 ml/kg x 10.0 mg/ml de formulación equivalen a una dosis de 50 mg/kg. Para los estudios con los ratones DIO, estos reciben una dosis oral de 5.0 µ? por gramo de peso corporal, 5.0 mg/ml x 5 mg/ml de formulación equivalente a una dosis de 25 mg/kg. Inmediatamente antes de administrar la dosis, se realiza una lectura predosis de la glucosa en sangre (tiempo cero) por incisión de una pequeña porción de la cola del animal (~1 mm) y recogida de 15 µ? de sangre en un tubo capilar heparinizado para el análisis. Después de la administración del activador de GK se realizan lecturas adicionales de la glucosa en sangre, tomando muestras de la misma herida de la cola al cabo de 2, 4 y 6 horas después de la dosis. Los resultados se interpretan comparan los valores medios de glucosa en sangre de los seis ratones tratados con portador con los seis ratones tratados con el activador de GK durante un periodo de estudio de seis horas. Se consideran compuestos preferidos los que presentan una disminución de la glucosa en sangre estadísticamente significativa (p = 0.05) si se compara con el portador para dos puntos temporales consecutivos del ensayo. En la siguiente tabla se recogen los datos de la disminución de la glucosa en% de un número representativo de compuestos de la presente invención frente al control al cabo de 2 horas después de administrar una dosis de 25 mg/kg a los ratones DIO: Ejemplo galénico A Se pueden fabricar tabletas que contienen los siguientes ingredientes por un método convencional. Ingredientes mg por tableta Compuesto de la fórmula I 10.0-100.0 Lactosa 125.0 Almidón de maíz 75.0 Talco 4.0 Estearato magnésico 1.0 Ejemplo galénico B Se pueden fabricar cápsulas que contienen los ingredientes siguientes por un método convencional. Ingredientes mg por cápsula Compuesto de la fórmula I 25.0 Lactosa 150.0 Almidón de maíz 20.0 Talco 5.0 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Un compuesto de la fórmula (I): caracterizado porque R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, amino, hidroxiamino, ciano, nitro, alquilo inferior, -OR5, -C(0)OR6, perfluoro-alquilo inferior, alquiltio inferior, perfluoro-alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, cicloalquil-alquilsulfonilo inferior, (alcoxi inferior) -alquilsulfonilo inferior, perfluoro-alquilsulfonilo inferior y sulfonamido; o R1 y R2, junto con el anillo fenilo, al que están unidos, forman un grupo seleccionado entre el grupo formado por 2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofeno, 1-óxido de 2,3-dihidro-benzo [b] tiofeno, 1,1-dióxido de 2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofeno, benzo [b] tiofeno, 1-óxido de benzo [b] tiofeno, 1,1-dióxido de benzo [b] tiofeno, tiocromano, 1-óxido de tiocromano y 1,1- dióxido de tiocromano; R3 es un cicloalquilo, un bicicloalquilo o un heterociclo mono- o biciclico de 1-3 heteroátomos, seleccionado entre N, 0 y S, el cicloalquilo o heterociclo está sin sustituir o mono-, bi- o trisustituido por grupos seleccionados entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, carbonilo y alquilsulfonilo inferior; R4 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; R5 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, fenilo, bencilo, fenilo sustituido y bencilo sustituido; R6 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, bencilo y bencilo sustituido; R7 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alcoxi, perfluoroalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroximetilo, C(0)0Y', en donde Y' es H o alquilo inferior y -O-C (O) -CH3; R8 es hidrógeno o alquilo inferior; R9 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, cicloalquilo y alquilo inferior; R10 se selecciona entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi inferior, amino, metilamino, dimetilamino o -NH-CH2-cicloalquilo; R11 se selecciona entre el grupo formado por hidroxi, amino, alquilamino inferior, ciclopropil-metil-amino, metoxi y NHCH2CH2CH2L, en donde L es metoxi, hidroxi o dimetilamino ; R12 es hidrógeno o alquilo inferior; R13 es hidrógeno o alquilo inferior; R14 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, S02X' , en donde X' es alquilo inferior, y C(0)Y", en donde Y" es alquilo inferior u 0-alquilo; R15 se selecciona entre el grupo formado por hidroxi, metoxi, t-butoxi, alquilo inferior, 2-hidroxi-2-metil-propilo, amino, metilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, morfolino, fenilamino, bencilamino, alilcarbamoil-alquilo inferior, alilamino, pirazin-2-ilamino y NH-(CH2)VZ, en donde Z es metoxi o morfolino; R16 es alquilo inferior; R17 es metoxi; R se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior y C(0)R', en donde R' es alquilo inferior; X e Y se seleccionan independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior, metoxi, S02X", en donde X" es alquilo o cicloalquilo; m es el número 0, 1, 2, 3 ó 4; en donde, si m es 0, R7 no puede ser hidroxi, alcoxi, pefluoroalcoxi , amino, alquilamino ni dialquilamino; n es el número 0, 1 ó 2; p es el número 0 ó 1; q es el número 0, 1 ó 2; y v es el número 2 ó 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. - El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilsulfonilo inferior y cicloalquil-alquilsulfonilo inferior .
3. - El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R1 es metansulfonilo, cloro o hidrógeno.
4. - El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior, -OR5, en donde R5 es alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro-alquilo inferior y alquilsulfonilo inferior.
5.- El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, cloro, metilo, trifluorometilo y ciano.
6.- El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2, junto con el anillo fenilo, al que están unidos, forman un grupo seleccionado entre 1,1-dióxido de 2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofeno y 1,1-dióxido de benzo [b] tiofeno .
7. - El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R3 se selecciona entre el grupo formado por en los que R es hidrógeno o alquilo inferior.
8.- El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R3 se selecciona entre el grupo formado por ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, el cicloalquilo o heterociclo está sin sustituir o mono- o bisustituido por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, carbonilo o alquilsulfonilo inferior.
9. - El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R3 se selecciona entre el grupo formado por ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 3-oxociclobutilo, 3-oxociclopentilo y 3, 3-difluorociclopentilo .
10. - El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R3 es cicloalquilo de C3-C7.
11.- El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R3 es ciclopentilo o tetrahidro-piran-4-ilo .
12.- El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R4 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono; y R7 se selecciona entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi, amino y -0-C (O) -CH3; R8 es hidrógeno o alquilo inferior; R9 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, cicloalquilo y alquilo inferior; R10 se selecciona entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi inferior, amino, metilamino, dimetilamino o -NH-CH2-cicloalquilo; R11 se selecciona entre el grupo formado por hidroxi, amino, metoxi y NHCH2CH2CH2L, en donde L es metoxi, hidroxi o dimetilamino; R12 es hidrógeno o alquilo inferior; R13 es hidrógeno o alquilo inferior; R14 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, S02X' , en donde X' es alquilo inferior y C(0)Y", en donde Y" es alquilo inferior u 0-alquilo; R15 se selecciona entre el grupo formado por hidroxi, metoxi, t-butoxi, alquilo inferior, 2-hidroxi-2-metil-propilo, amino, metilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, morfolino, fenilamino, bencilamino, alilamino y NH-(CH2)VZ, en donde Z es metoxi o morfolino; R16 es alquilo inferior; R es metoxi; R18 es hidrógeno o alquilo inferior; X e Y se seleccionan independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior y metoxi; m es el número 0, 1, 2, 3 ó 4; en donde, si m es 0, R7 no puede ser hidroxi, alcoxi ni amino; n es el número 0, 1 ó 2; p es el número 0 ó 1; q es el número 0, 1 ó 2; y v es el número 2 ó 3.
13. - El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R4 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono.
14. - El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R4 es en donde R7 se selecciona entre el grupo formado hidroxi, alcoxi, amino y -0-C(0)-CH3; R8 es hidrógeno o alquilo inferior; R se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, cicloalquilo y alquilo inferior; y m es el número 0, 1, 2, 3 ó 4; en donde, si m es 0, R7 no puede ser hidroxi, alcoxi ni amino.
15. - El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R7 es hidroxi o alcoxi.
16. - El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R4 se selecciona entre en donde R8 es hidrógeno o alquilo inferior; y R9 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, cicloalquilo y alquilo inferior.
17.- El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R4 se selecciona entre en las que R10 se selecciona entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi inferior, amino, metilamino, dimetilamino y - NH-CH2-cicloalquilo; R11 se selecciona entre el grupo formado por hidroxi, amino, metoxi y NHCH2CH2CH2L , en donde L es metoxi, hidroxi o dimetilamino; R12 es hidrógeno o alquilo inferior; R13 es hidrógeno o alquilo inferior; y R14 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, S02X' , en donde X' es alquilo inferior o C(0)Y", en donde Y" es alquilo inferior u 0-alquilo .
18.- El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R4 se selecciona entre en donde R15 se selecciona entre el grupo formado por hidroxi, metoxi, t-butoxi, alquilo inferior, 2-hidroxi-2-metil-propilo, amino, metilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, morfolino, fenilamino, bencilamino, alilamino y NH-(CH2)VZ, en donde Z es metoxi o morfolino; R16 es alquilo inferior; n es el número 0, 1 ó 2; y p es el número 0 ó 1.
19.- El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R4 se selecciona entre el grupo formado por metilo, hexilo, carboximetilo, metilcarbamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo, dietilcarbamoilmetilo, 2-morfolin-4-il-2-oxo-etilo, 2-ter-butoxicarbonil-etilo, 2-carboxi-etilo, 2-metilcarbamoil-etilo, 2-propilcarbamoil-etilo, 2-dimetilcarbamoil-etilo, 3-morfolin-4-il-3-oxo-propilo, 2- (3-metoxi-propilcarbamoil) -etilo, 2-alilcarbamoil-etilo, 2-metoxicarbonil-etilo, carbamoilmetilo, metansulfonilmetilo, 3-hidroxi-propilo, bencilo, 4-cloro-bencilo, 4-ciano-bencilo, 4-metil-bencilo, 4-metoxi-bencilo, 3, 4-dicloro-bencilo, fenetilo, propionilo, propilo, etansulfonilo, metilcarbamoilo, 3-hidroxi-3-metil-butirilo, etilo, butilo, octilo, isobutilo, 3-metil-butilo, 4-carboxi-bencilo, 4-carbamoil-bencilo, 3-hidroxi-3-metil-butilo, 3-metil-but-2-enilo, 4-hidroxi-but-2-inilo, 4-hidroxi-butilo, isopropilo, 3-amino-bencilo, 3-carbamoil-bencilo, 2-hidroxi-etilo, ciclo-propilmetilo, 2-acetoxi-etilo, 2-metoxi-etilo, 1-hidroxi-ciclopropilmetilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 2-hidroxi-propilo, 2-metoxi-etilo y 3-hidroxi-propilo.
20.- El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es metansulfonilo, cloro o hidrógeno; y R3 es ciclopentilo o tetrahidro-piran-4-ilo .
21. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es metansulfonilo, cloro o hidrógeno; y R4 se selecciona entre el grupo formado por metilo, hexilo, carboximetilo, metilcarbamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo, dietilcarbamoilmetilo, 2-morfolin-4-il-2-oxo-etilo, 2-ter-butoxicarbonil-etilo, 2-carboxi-etilo, 2-metilcarbamoil-etilo, 2-propilcarbamoil-etilo, 2-dimetil-carbamoil-etilo, 3-morfolin-4-il-3-oxo-propilo, 2-(3-metoxi-propilcarbamoil ) -etilo, 2-alilcarbamoil-etilo, 2-metoxicarbonil-etilo, carbamoilmetilo, metansulfonilmetilo, 3-hidroxi-propilo, bencilo, 4-cloro-bencilo, 4-ciano-bencilo, 4-metil-bencilo, 4-metoxi-bencilo, 3, 4-dicloro-bencilo, fenetilo, propionilo, propilo, etansulfonilo, metilcarbamoilo, 3-hidroxi-3-metil-butirilo, etilo, butilo, octilo, isobutilo, 3-metil-butilo, 4-carboxi-bencilo, 4-carbamoil-bencilo, 3-hidroxi-3-metil-butilo, 3-metil-but-2-enilo, 4-hidroxi-but-2-inilo, 4-hidroxi-butilo, isopropilo, 3-amino-bencilo, 3-carbamoil-bencilo, 2-hidroxi-etilo, ciclopropilmetilo, 2-acetoxi-etilo, 2-metoxi-etilo, 1-hidroxi-ciclopropilmetilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 2-hidroxi-propilo, 2-metoxi-etilo y 3-hidroxi-propilo.
22.- El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es cloro, metilo, trifluorometilo o ciano; y R3 es ciclopentilo o tetrahidro-piran-4-ilo .
23. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es cloro, metilo, trifluorometilo o ciano; y R4 se selecciona entre el grupo formado por metilo, ¦ hexilo, carboximetilo, metilcarbamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo, dietilcarbamoilmetilo, 2-morfolin-4-il-2-oxo-etilo, 2-ter-butoxicarbonil-etilo, 2-carboxi-etilo, 2-metilcarbamoil-etilo, 2-propilcarbamoil-etilo, 2-dimetilcarbamoil-etilo, 3-morfolin-4-il-3-oxo-propilo, 2- (3-metoxi-propilcarbamoil ) -etilo, 2-alilcarbamoil-etilo, 2-metoxicarbonil-etilo, carbamoilmetilo, metansulfonilmetilo, 3-hidroxi-propilo, bencilo, 4-cloro-bencilo, 4-ciano-bencilo, 4-metil-bencilo, 4-metoxi-bencilo, 3, -dicloro-bencilo, fenetilo, propionilo, propilo, etansulfonilo, metilcarbamoilo, 3-hidroxi-3-metil-butirilo, etilo, butilo, octilo, isobutilo, 3-metil-butilo, 4-carboxi-bencilo, 4-carbamoil-bencilo, 3-hidroxi-3-metil-butilo, 3-metil-but-2-enilo, 4-hidroxi-but-2-inilo, 4-hidroxi-butilo, isopropilo, 3-amino-bencilo, 3-carbamoil-bencilo, 2-hidroxi-etilo, ciclopropilmetilo, 2-acetoxi-etilo, 2-metoxi-etilo, 1-hidroxi-ciclopropilmetilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 2-hidroxi-propilo, 2-metoxi-etilo y 3-hidroxi-propilo.
24. - El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es metansulfonilo; y R2 es cloro o metilo.
25. - El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es metansulfonilo; y R3 es ciclopentilo .
26. - El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona entre : 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propil) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida, 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propil) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida acetato de - { 3- [2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-il} -etilo, 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida, 3-ciclopentil-N- [1- ( 2-hidroxi-etil ) -lH-pirazol-3-il] -2 (R) - ( 4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -propionamida, 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- ( 1-hidroxi-ciclopropilmetil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida , 3-ciclopentil-N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -1H-pirazol-3-il ] -2 (R) - (4-metansulfonil-3-metil-fenil) - propionamida , 3-ciclopentil-2 (R) - ( 4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -N- [1- (2-metoxi-etil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida y 3-ciclopentil-N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -1H-pirazol-3-il] -2 (R) - ( 3-trifluorometil-fenil ) -propionamida .
27.- El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona entre : 3-ciclopentil-N- [1- ( 3-hidroxi-propil ) -lH-pirazol-3-il] -2 (R) - (3-trifluorometil-fenil) -propionamida, (R) -2- ( 3-ciano-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- (2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida, (R) -2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- ( 2-metoxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida, N- [ 1- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il] -2 (R) - ( 4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -3- (tetrahidro-piran-4-il) -propionamida, 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -3- ( tetrahidro-furan-2 (R) -il) -propionamida, 2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -3- (3-oxo-ciclobutil) -propionamida, (R) -3-ciclopentil-2- (3, -dicloro-fenil ) -N- [1- (2-hidroxi-etil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida y (R) -3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil ) -N- [1- (3-hidroxi-propil ) -lH-pirazol-3-il] -propionamida.
28.- El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: (R) -3-ciclopentil-2- (3, 4 -dicloro-fenil ) -N- [1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida, (R) -3-ciclopentil-2- (3, -dicloro-fenil) -N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida, (R) -2- ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- ( 2-isopropoxi-etil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida, (R) -2- ( 3-cloro-4 -metansulfonil-fenil ) -N- [ 1- (2-hidroxi-etil ) -lH-pirazol-3-il] -3- ( (R) -3-oxo-ciclopentil ) -propionamida, 3-ciclopentil-N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -1H-pirazol-3-il ] -2- (R) - ( -metansulfonil-fenil ) -propionamida, 3-ciclopentil-N- [1- (2-metoxi-etil ) -lH-pirazol-3-il] -2 (R) - ( 3-trifluorometil-fenil ) -propionamida, 3-ciclopentil-N- [1- ( 3-hidroxi-propil ) -lH-pirazol-3-il] -2 (R) - ( 4-metansulfonil-3-metil-fenil ) -propionamida, 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -N- [1- (2-hidroxi-etil ) -lH-pirazol-3-il ] -3- (tetrahidro-piran-4-il) -propionamida y 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- (2-metoxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida .
29. - El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es metansulfonilo, ciclopropan sulfonilo o isopropansulfonilo; R2 es cloro o hidrógeno; y R3 es ciclopentilo o ciclobutilo.
30. - El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona entre : 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- ( 4-metansulfonil-bencil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida, 2 (R) - ( 3-cloro-4 -metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- ( 3-hidroxi-propil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida, N- (l-bencil-lH-pirazol-3-il) -2 (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionamida, 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- ( l-etil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida, 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- ( l-ciclopropilmetil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida, 2 (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- ( -metoxi-bencil ) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida, 2- (R) - ( 3-cloro-4-metansulfonil-fenil ) -3- ciclopentil-N- ( l-butil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida, 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- ( l-iso-pentil-lH-pirazol-3-il ) -propionamida, 4- { 3- [2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -N- ( 3-metoxi-propil) -benzamida, 3- {3-[2-(R)- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopenti1-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -N-metil-benzamida, 2- (R) - (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [1- (2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida , 4- {3-[2-(R)- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclopenti1-propionilamino] -pirazol-l-ilmetil } -ciclohexancarboxilato de metilo, (R) -2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3- ( (R) -3,3-difluoro-ciclopentil ) -N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -1H-pirazol-3-il ] -propionamida, (R) -2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3- ( (R) -3, 3-difluoro-ciclopentil ) -N- [1- (2-metoxi-2-metil-propil ) -1H-pirazol-3-il ] -propionamida, (R) -2- ( 3-ciano-4-metansulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- [1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -lH-pirazol-3-il ] propionamida , (R) -2- (3-cloro-4-metansulfonil-fenil) -3-ciclobutil N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -propionamida, (R) -3-ciclopentil-2- ( 4-ciclopropanosulfonil-fenil ) -N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il ] -propionamida y (R) -3-ciclopentil-N- [1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -1H-pirazol-3-il] -2- [4- (propano-2-sulfonil) -fenil] -propionamida.
31.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable .
32.- Un método para el tratamiento de una enfermedad y/o trastorno metabolico, caracterizado porque consiste en el paso de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un paciente que lo necesite.
33. - El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la enfermedad es la diabetes mellitus.
34. - Un proceso para la obtención de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizado porque consiste en a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X) en donde R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula (IX) en donde R4 tiene el significado definido en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de la fórmula y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
35. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizado porque es para el uso como sustancias terapéuticamente activas.
36. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 caracterizado porque es para el uso como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento de una enfermedad y/o trastorno metabólico.
37. - El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de una enfermedad y/o trastorno metabólico.
38. - El uso de conformidad con la reivindicación 37 para el tratamiento de la diabetes mellitus.