ES2971626T3

ES2971626T3 - Un proceso novedoso para la síntesis de 1-aril-1-trifluorometilciclopropanos

Info

Publication number: ES2971626T3
Application number: ES18702308T
Authority: ES
Inventors: Lee Mclaren; Daniel To; David Tovell; Stefan Abele
Original assignee: Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2017-02-06
Filing date: 2018-02-05
Publication date: 2024-06-06
Anticipated expiration: 2038-02-05
Also published as: KR102608490B1; IL268456A; CN110234622A; JP6972144B2; IL268456B; TWI808960B; EP3577099B1; US10899695B2; MX376203B; MA47409A; CA3050348A1; MX2019009242A; EP3577099A1; WO2018141961A1; US20190375702A1; TW201833069A; JP2020506939A; CN110234622B; KR20190116350A; EP3577099C0

Abstract

La presente invención se refiere a un proceso para la fabricación de 1-aril-1-trifluorometilciclopropanos, que sirven como intermedios para la fabricación de bloqueadores de los canales T de calcio de fórmula general (A) que se describen en el documento WO 2015/186056. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Un proceso novedoso para la síntesis de 1-aril-1-trifluorometilciclopropanos

La presente invención se refiere a un proceso para la fabricación de 1-aril-1-trifluorometilciclopropanos, que sirven como intermedios para la fabricación de bloqueadores de los canales de calcio T de fórmula general (A):

que se describen en el documento WO 2015/186056.

La molécula diana de la presente invención es el ácido fenilacético de fórmula (I):

Se produce en el documento WO 2015/186056 a partir del compuesto de fórmula (II), en donde R1 es Br, mediante un acoplamiento de Negishi con el reactivo de Rieke cloruro de (2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)cinc (II), seguido de desprotección del éster ferc-butílico (véase el Esquema 1):

Esquema 1:

El problema de este proceso, sin embargo, es que sería muy difícil y costoso ampliarlo para la fabricación de cantidades mayores.

Por lo tanto, el objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para la fabricación del compuesto de fórmula (I) que supere los problemas del estado de la técnica, es decir, un proceso que pueda ampliarse para preparar el producto deseado.

Son concebibles varios enfoques para la síntesis del compuesto de fórmula (I). Dichos enfoques se describirán como las rutas 1,2, 3 y 4 en el Esquema 2. Una característica común de todos estos enfoques es la desoxotrifluoración de un precursor de ácido carboxílico apropiado (VIII), (X), (IIa) y (Ilb), para obtener el grupo trifluorometilo deseado en los compuestos de fórmula (IX), (XI), (Illa) y (IIIb).

Esquema 2:

Ruta 1 Ruta 2 Ruta 3 Ruta 4

El material de partida (VIII) se puede sintetizar mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, los materiales de partida (X), (Ila) y (IIb) están disponibles comercialmente. Como estos cuatro sustratos sólo difieren en el residuo en la posición 4 del anillo de benceno (cianometilo, Me, Br, H), es decir, en una posición remota del grupo ácido carboxílico (a seis átomos de C de distancia), el experto no esperará diferencias significativas en la selectividad o conversión cuando se somete a SF4. Sorprendentemente, las diferencias resultaron ser abundantes.

Los sustratos (VIII) y (X) no dieron ningún producto deseado. La reacción del derivado de cianometilo (VIII) con SF4 y HF en DCM dio principalmente fluoruro ácido, y las condiciones de reacción forzadas, como un aumento diez veces de la carga de HF o tiempos de reacción prolongados a 100 °C, sólo condujeron a la descomposición. La reacción del derivado de metilo (X) con SF4 y HF en DCM solo dio fluoruro ácido, y las condiciones forzadas, como el uso de HF como disolvente o un tiempo de reacción prolongado solo condujeron de nuevo a la descomposición.

Por el contrario, el derivado de bromo (IIb) dio una conversión del 50% en el producto trifluorometilo deseado en condiciones suaves. Cuando la reacción se llevó a cabo a 100 °C durante 35 h, se observó una conversión del 85 %. Se observó un aumento inesperado en la reactividad, la selectividad y la conversión al someter el derivado H (IIa) a condiciones suaves de SF4 y HF en diclorometano. Se logró una conversión completa con una selectividad excelente (>90 % de pureza GC) a favor del producto (Illa).

No ha evidencia de condiciones que funcionen sólo para una gama particularmente estrecha de ácido ciclopropanocarboxílico sustituido con fenilo

La alta reactividad del sustrato (IIb) hacia la desoxotrifluoración con SF4 para dar el compuesto (Illb) es aún más sorprendente cuando se comparan los derivados de bromo estrechamente relacionados (IIc) y (Ild). El único producto aislado en ambos últimos casos fue el fluoruro ácido. Cuando las reacciones se llevaron a cabo a temperatura más alta o en HF puro para convertir el fluoruro ácido en el producto trifluorometilo deseado, el fluoruro ácido se aisló junto con los productos de descomposición. Un experto en la técnica no habría predicho diferencias tan significativas entre esos sustratos estructuralmente similares.

Esquema 3:

Sorprendente selectividad y reactividad puestas en perspectiva con la técnica anterior para la desoxotrifluoración de ácidos c/'cloprop/'l-carboxílicos y ácidosfenilacéticos

El sustrato (IIa) tiene a) un ácido fenilacético y b) un resto de ácido ciclopropilcarboxílico. Tanto los ácidos fenilacéticos como los ácidos ciclopropilcarboxílicos son sustratos particularmente difíciles para la desoxotrifluoración mediada por SF4.

a) Condiciones sorprendentemente suaves. El ácido fenilacético se transformó en (2,2,2-trifluoroetil)benceno con SF4con un rendimiento del 55 % (Dmowskietal.,Roczniki Chemii 1974, 48, 1697). Sólo se obtuvieron rendimientos superiores de hasta el 90 % con ácidos fenilacéticos con un sustituyente aceptor de electrones en la posición 4, por ejemplo un grupo nitro (Trofymchuket al.Synthesis 2012, 44, 1974-1976). Más importante aún, una monoalquilación del átomo de carbono a del ácido fenilacético, como, por ejemplo, en el ácido indano-1 -carboxílico, da como resultado un rendimiento de la reacción de desoxofluoración de sólo el 48 % (Lorentzenet al.,J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 2181, SF4 en hexano, 70 °C); por lo tanto, se esperaría que el rendimiento de los ácidos fenilacéticos geminalmente dialquilados, tales como el compuesto (IIa), fuera incluso menor. Se sabe que los grupos donadores de electrones (y los grupos que pueden estar conjugados con el grupo fluorocarbonilo en los fluoruros de acilo, efecto M) desactivan la etapa del fluoruro de acilo al grupo CF3, véanse Dmowskiet al.,Roczniki Chemii 1974, 48, 1697 (pág. 1702), Dmowski, Polish J. Chem. 1978, 52, 547 (pág. 554-556), y Burmakovet al.J Org. Chem. USSR (Engl. Transl.) 1972, 8, 153-154.

Por lo tanto, es sorprendente obtener una conversión completa con el compuesto (IIa) y una buena conversión con el compuesto (IIb) en comparación con el ácido fenilacético, usando condiciones bastante suaves, es decir, diluidas.

b) Condiciones sorprendentemente suaves. El ácido ciclopropanocarboxílico es un sustrato muy difícil de hacer reaccionar con SF4 (Dmowskiet al.,Roczniki Chemii 1974, 48, 1697): el rendimiento fue del 6%con SF4 (2,3 2,5 equiv.) a 120 °C durante 3 h, "el ácido ciclopropanocarboxílico presenta una reactividad especialmente baja" (pág. 1701). Para obtener un rendimiento mayor (56 %), se tuvo que añadir HF (1,5 equiv.) (Dmowskiet al.,Polish J. Chem. 1978, 52, 547).

Ejemplos adicionales que muestran la necesidad de condiciones duras para la transformación de un ácido ciclopropilcarboxílico en el derivado de CF3:

a) Hellet al.,J. Fluorine Chem. 2000, 104, 297-301: El ácido 1-(etoxicarbonil)ciclopropano-1-carboxílico requirió SF4 puro a 60 °C durante 21 h. Incluso en estas condiciones drásticas, se obtuvo una mezcla aproximadamente 1:1 del fluoruro ácido intermedio y el producto CF3 deseado. La aplicación de condiciones más suaves para otros ácidos ciclopropanocarboxílicos geminalmente disustituidos solo dio el fluoruro ácido.

b) Pustovitet al.J. Fluorine Chem. 1994, 69, 225-229: El ácido trans-ciclopropano-1,2-dicarboxílico reaccionó en SF4 puro (8 equiv.) a 125 °C durante 5 h con rendimiento moderado (48 %).

c) Dmowskiet al.J. Fluorine Chem. 2000, 102, 141-146: El ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico requirió SF4 puro (6 equiv.) a 120 °C durante 24 h para una conversión completa con un rendimiento moderado (59 %).

A continuación se describirá la presente invención y se presentarán diversas realizaciones de la invención.

1) En una primera realización, la presente invención se refiere a un proceso para la fabricación del compuesto de fórmula (I):

comprendiendo dicho proceso la reacción de un compuesto de fórmula (II):

II

en donde R1 es H o Br,

con SF4 y HF, para dar un compuesto de fórmula (III):

III

en donde R1 es H o Br.

2) En una realización de la invención de acuerdo con el punto 1), R1 es H.

3) En una realización de la invención de acuerdo con el punto 1), R1 es Br.

4) En una realización de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1) a 3), la reacción del compuesto de fórmula (II) se hace en un disolvente seleccionado de diclorometano, dicloroetano, cloroformo y tolueno. La cantidad de disolvente es de 1 a 15 vol.

5) En una realización, el disolvente usado en uno cualquiera de los puntos 1) a 4) es diclorometano.

6) En una realización adicional de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1) a 5), la cantidad de SF4 es de 2 a 10 equivalentes en relación con el compuesto del material de partida (II). Los límites inferiores de SF4 son 2,0, 2,3, 2,5, 2,7, 2,8 y 2,9 equivalentes, los límites superiores son 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 y 3,5 equivalentes. Debe entenderse que cada límite inferior se puede combinar con cada límite superior. Por lo tanto, todas las combinaciones se divulgarán en el presente documento. Una cantidad preferida de SF4 es de 2,8 a 3,5 equivalentes, particularmente se prefieren de 2,9 a 3,2 equivalentes, por ejemplo, 3 equivalentes.

7) En una realización de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1), o 4) a 6), R1 es H, y la cantidad de HF es de 0,4 a 2,5 equivalentes. Los límites inferiores de HF son 0,4, 0,45, 0,5 y 0,8 equivalentes.

Los límites superiores son 1,2, 1,5, 1,7, 2,0 y 2,5 equivalentes. Debe entenderse que cada límite inferior se puede combinar con cada límite superior. Por lo tanto, todas las combinaciones se divulgarán en el presente documento. Una cantidad preferida de HF es de 0,5 a 1,5 equivalentes, son más preferidos de 0,8 a 1,2 equivalentes, por ejemplo, 1 equivalente.

Estos límites se basan en experimentos que se han aplicado en la reacción del compuesto (Ila) con SF4 y en diclorometano como disolvente. Al principio, la reacción se realizó con 2,4 equivalentes de HF, lo que dio un material en bruto con impurezas que requirieron tres destilaciones para proporcionar el compuesto deseado con suficiente pureza. En experimentos posteriores, la cantidad de HF se redujo en un intervalo de 0,45 a 1,03 equivalentes (tabla 1). Parece que las diversas cantidades de HF dieron un producto de pureza similar, pero los rendimientos aislados se redujeron con cantidades más bajas de HF. Probablemente esto se debe a una menor conversión del material de partida a lo largo del tiempo de reacción, que en cada caso fue de 16 h. Sin embargo, en cada ocasión, se aisló el producto deseado con necesidad de una sola destilación con respecto a las tres destilaciones cuando se habían usado 2,4 equivalentes de HF.

La tabla 1 muestra un resumen de las reacciones de fluoración del compuesto (IIa) en DCM (1 vol), HF anhidro, SF4 (3,0 equiv.), 75 °C, 16 h.

Tabla 1:

reacción Cantidad de HF rendimiento (g)a), (%)

1 170 ml 0,45 1847, 54%

2 200 ml 0,54 2018, 59%

3 300 ml 0,81 2409, 70 %

4 400 ml 1,03 2678,78 %

<a)>Después de la destilación.

8) En una realización de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1), o 4) a 6), R1 es Br y la cantidad de HF es de 1,5 a 2,5 equivalentes. Los límites inferiores de HF son 1,5, 1,7 y 1,9 equivalentes. Los límites superiores son 2,5, 2,3 y 2,1 equivalentes. Debe entenderse que cada límite inferior se puede combinar con cada límite superior, por lo tanto, todas las combinaciones se divulgarán en el presente documento. Una cantidad preferida de HF es de 1,7 a 2,3 equivalentes, son más preferidos de 1,9 a 2,1 equivalentes, por ejemplo, 2 equivalentes.

9) En una realización de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1) o 4) a 7), R1 es H y la temperatura de reacción para la desoxotrifluoración es de 65 °C a 85 °C, preferentemente de 70 °C a 80 °C, más preferentemente de 73 °C a 77 °C, por ejemplo, aproximadamente 75 °C, en donde la reacción se realiza en un recipiente cerrado.

10) En una realización de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1), 4) a 6) u 8), R1 es Br y la temperatura de reacción para la desoxotrifluoración es de 65 °C a 110 °C, preferentemente de 90 °C a 110 °C, por ejemplo, aproximadamente 100 °C, en donde la reacción se realiza en un recipiente cerrado.

11) Los tiempos de reacción se encuentran típicamente en el intervalo de 11 a 40 horas. En caso de que R1 sea H, el tiempo de reacción es preferentemente de 11 a 21 horas, por ejemplo, aproximadamente 16 horas. En caso de que R1 sea Br, el tiempo de reacción es preferentemente de 30 a 40 horas, por ejemplo, aproximadamente 35 horas.

12) Una relación adicional de la invención se refiere a un proceso de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1) a 11), comprendiendo dicho proceso además la reacción de un compuesto de fórmula (III):

en donde R1 es Br, con:

R2OOC COOR2

IV

para dar un compuesto de fórmula (V):

en donde R2 es metilo, etilo, isopropilo, n-butilo o bencilo.

Además del malonato de dialquilo (IV), la reacción requiere un disolvente, K3PO4, Pd(OAc)2 y (2-bifenil)di-fercbutilfosfina (también conocida como JohnPhos) u otros ligandos de fosfina. El malonato de dialquilo, preferentemente el malonato de dimetilo, se añade en ligero exceso en comparación con el compuesto (III) (1 equivalente), es decir, el malonato de dialquilo se añade en una cantidad de 1,01 a 1,1 equivalentes, preferentemente de 1,03 a 1,07 equivalentes, por ejemplo, 1,05 equivalentes. K3PO4 se añade en de 2 a 5 equivalentes. Los límites inferiores de K3PO4 son 2,0, 2,3, 2,5 y 2,7 equivalentes. Los límites superiores son 5,0, 4,5, 4,0, 3,5 y 3,2 equivalentes. Debe entenderse que cada límite inferior se puede combinar con cada límite superior, por lo tanto, todas las combinaciones se divulgarán en el presente documento. Preferentemente se usan aproximadamente 3 equivalentes. Se añade Pd(OAc)2 en cantidades catalíticas, es decir, en de 0,01 a 0,1 equivalentes, preferentemente de 0,01 a 0,06 equivalentes, por ejemplo, 0,03 equivalentes. Se añade (2-bifenil)di-ferc-butilfosfina en la cantidad de 0,02 a 0.2 equivalentes, preferentemente de 0,02 a 0,12 equivalentes, por ejemplo, en 0,06 equivalentes. El disolvente puede ser tolueno, dioxano, acetonitrilo y otros con punto de ebullición similar, siendo preferido el tolueno.

13) En una realización de acuerdo con el punto 12), R2 es metilo.

14) En una realización de la invención, se puede aislar el compuesto (V).

15) En una realización de la invención, el compuesto (V) se usa en la siguiente etapa sin aislamiento y/o purificación adicional, pero se usa tal cual, en el disolvente orgánico de la reacción anterior.

El proceso para la transformación del compuesto (IIIb) en el compuesto (I) se representa en el Esquema 4 para el caso preferido en el que R2 es metilo:

malonato de dimetilo

) Una relación adicional de la invención se refiere a un proceso de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 12) a ), comprendiendo dicho proceso además una de las siguientes etapas:

a) tratamiento del compuesto de fórmula (V):

en donde R2 es metilo, etilo, isopropilo, n-butilo o bencilo (preferentemente metilo),

con una solución de NaOH, seguido de

tratamiento con HCl a 75-100 °C; o

b) tratamiento del compuesto de fórmula (V), en donde R2 es metilo, etilo, isopropilo, n-butilo o bencilo (preferentemente metilo),

con una solución de NaOH, seguido de tratamiento con HCl a 15-30 °C para obtener un producto intermedio de fórmula (VII):

seguido de descarboxilación con HCl a 75-100 °C para obtener el producto de fórmula (I):

Para obtener el compuesto (I) deseado, la presente invención comprende dos alternativas.

17) La primera alternativa del punto 16) usa una reacción de hidrólisis-descarboxilación en un solo paso. De este modo, el compuesto (V) (1 equivalente) en un disolvente orgánico tal como tolueno, clorobenceno, heptano o diclorometano, preferentemente tolueno, se somete a un exceso de NaOH, preferentemente una solución acuosa al 32 % de NaOH. Como alternativa, también son posibles otras bases, por ejemplo, KOH o LiOH. Preferentemente, se usa NaOH en una cantidad de 2-5 equiv., preferentemente 3,5 equiv. La reacción de hidrólisis se realiza a temperatura de reflujo, es decir, de aproximadamente 100 a 105 °C cuando se usa tolueno como disolvente orgánico.

Después de terminar la hidrólisis, el producto se recoge en la fase acuosa, que tiene un valor de pH básico, por ejemplo, pH 14. Preferentemente, se aplica la evaporación conjunta con tolueno, antes de que se inicie la etapa de descarboxilación.

La descarboxilación se realiza con un ácido acuoso tal como HCl o H2SO4, preferentemente HCl, más preferentemente HCl al 32 %. La fase acuosa se mantiene ácida y el compuesto del producto (I) se recoge en la fase orgánica y se seca.

18) De acuerdo con la segunda alternativa del punto 16), se aísla el compuesto ácido intermedio (VII), antes de someterlo a descarboxilación. En una primera etapa, el compuesto (V) se disolvió en un disolvente orgánico tal como tolueno, clorobenceno, heptano o diclorometano, preferentemente en tolueno, y se sometió a agua y una base, preferentemente NaOH, preferentemente una solución acuosa al 32 % de NaOH. La base se toma en una cantidad de 2-5 equiv., preferentemente 3,5 equiv. Después de la hidrólisis, el ácido VII se precipita mediante la adición de un ácido, preferentemente HCl, preferentemente HCl al 32 %, a 15-30 °C; el pH de la fase acuosa se ajusta a pH 1-2. En una segunda etapa, el compuesto (VII) se somete a descarboxilación disolviendo el compuesto (VII) en agua y NaOH, preferentemente NaOH al 32 %, seguido de descarboxilación en medio azeotrópico ácido, que comprende preferentemente HCl al 20 %, con el fin de proporcionar el compuesto producto deseado (I).

19) Una relación adicional de la invención se refiere a un proceso para la fabricación del compuesto de fórmula (III):

comprendiendo dicho proceso la reacción de un compuesto de fórmula (II):

en donde R1 es H o Br, con SF4 y HF.

Preferentemente, las condiciones adicionales se eligen de una cualquiera de las realizaciones 4) a 11), excluyendo la realización 1).

20) Una relación adicional de la invención se refiere al proceso de acuerdo con el punto 19), en donde se usa diclorometano como disolvente.

21) Una relación adicional de la invención se refiere al proceso de acuerdo con la realización 19) o 20), en donde se añade SF4 en una cantidad de 2,7 a 10 equivalentes, preferentemente en una cantidad de 2,8 a 3.5 equivalentes.

22) Una relación adicional de la invención se refiere al proceso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 19) a 21), en donde R1 es H, y la cantidad de HF es de 0,4 a 2,5 equivalentes, preferentemente de 0,5 a 1.5 equivalentes.

23) Una relación adicional de la invención se refiere al proceso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 19) a 21), en donde R1 es Br, y la cantidad de HF es de 1,5 a 2,5 equivalentes, preferentemente de 1,7 a 2,3 equivalentes.

24) Una relación adicional de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (Va):

en donde R2 es metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, bencilo o H, o una sal de dicho compuesto.

25) Una relación adicional de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (Va) de acuerdo con la realización 24), en donde R2 es H.

26) Una relación adicional de la invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (Va) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 24) o 25), o una sal del mismo, en un proceso para fabricar el compuesto de fórmula (I) como se define en el punto 1), o una sal del mismo. Las sales se seleccionan de una sal de Li, Na, K, Mg, Ca o N<r4+>,<en donde R representa independientemente entre sí H o alquilo (C1-4).>

El término "alquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. El término "alquilo (Cx-y)" (siendo cada uno de x e y un número entero), se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, que contiene x e y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo (C1-4) contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo (C1-4) son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo e isobutilo. Se prefieren metilo y etilo. Es mucho más preferido metilo.

Por lo tanto, esta invención se refiere particularmente a los procesos de fabricación, los compuestos y usos como se definen en una de las realizaciones 1), 19), 24) y 26), o a estos procesos de fabricación, compuestos y usos limitados adicionales en consideración de sus dependencias respectivas por las características de una cualquiera de las realizaciones 2) a 18), 20) a 23) y 25).

ABREVIATURAS Y TÉRMINOS USADOS EN ESTE TEXTO

Las siguientes abreviaturas se usan a lo largo de toda la memoria descriptiva y los ejemplos:

Ac acetilo

Ac. acuoso

pe. punto de ebullición

DCM diclorometano

equiv. equivalente o equivalentes

TE temperatura externa

GC cromatografía de gases

h hora u horas

IPC Control en proceso

TI temperatura interna

JohnPhos (2-bifenil)di-ferc-butilfosfina

LC-MS cromatografía líquida - espectroscopía de masas

min minuto o minutos

MS espectroscopía de masas

MTBE ferc-butil-metil éter

RMN resonancia magnética nuclear

org. orgánico

rpm vueltas por minuto

ta temperatura ambiente

% a/a porcentaje determinado por relación de área

TFA ácido trifluoroacético

1 vol significa 1 l de disolvente por 1 kg de material de partida de

Vol referencia

en peso 1 en peso significa 1 kg de reactivo por 1 kg de material de partida

de referencia

Método de LC-MS

Columna: Waters XBridge C18, 4,6 x 30 mm, 2,5 pm

Longitud de onda: 210 nm

Eluyente de preparación: 7:3 de acetonitrilo/agua, 0,240 ml/min

Volumen de inyección: 1,00 pl

Flujo: 4,5 ml/min

Eluyente A: agua-TFA al 0,04 %

Eluyente B: acetonitrilo

Gradiente: 0,00-0,01 min: 5 % de B, 1,00-1,45 min: 95 % de B, 1,55-1,60 min: 5 % de B

Parte experimental

1. 1-(trifluoromet¡l)c¡cloprop¡l)benceno Illa

Se cargó ácido 1-fenil-1-ciclopropano carboxílico (1,0 equiv.) (disponible comercialmente, Acros, N.° 17068) en un autoclave de acero inoxidable de 15 l. Se preparó una mezcla de diclorometano (1 vol) y hidrogenofluoruro anhidro (1 equiv.) en una botella de polipropileno de 5 l y se transfirió al autoclave. Se presurizó SF4 (3,0 equiv.) en el recipiente y se calentó a 75 °C durante 16 h. Cuando se enfriaron, los volátiles se ventilaron a través de un depurador de hidróxido de potasio concentrado y el contenido se transfirió a un recipiente de 20 litros de hielo. El recipiente se lavó con diclorometano presurizado (0,5 vol). A continuación, la solución se basificó cuidadosamente con una solución al 50 % (5 vol) de hidróxido de potasio manteniendo la temperatura por debajo de 25 °C. La mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 1 vol). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a 50 °C a presión atmosférica para dar el material en bruto en forma de un líquido de color pardo que contenía diclorometano al 36 % (mediante espectros de 1H RMN). El producto se purificó por destilación a un p.e. de 78-80 °C a 0,04 bar (30 mmHg) para dar el producto deseado con un rendimiento del 78 %. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8: 0,01-1,15 (m, 2 H), 1,33-1,56 (m, 2 H), 7,28-7,79 (m, 5H); 19F RMN (300 MHz) 8: 3,05.

2. 1-bromo-4-(1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l)benceno lllb

Se puso ácido 1-(4-bromo-fenil)ciclopropano carboxílico (1 equiv.) (disponible comercialmente, Matrix Scientific, N.° 82869) en un autoclave. Se añadió una mezcla de HF anhidro (2 equiv.) y diclorometano (2 vol), seguido de SF4 (3 equiv.). A continuación, el recipiente se calentó a 100 °C durante 35 h. La reacción se enfrió a ta, los volátiles se dejaron ventilar a través de un depurador de hidróxido y el contenido de los recipientes se transfirió a un recipiente de 5 l de hielo (1 vol) y se lavó con diclorometano (0,5 vol). La solución se basificó cuidadosamente con una solución de hidrogenocarbonato de potasio. Una vez que la solución alcanzó el pH 8, la mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 1 vol). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión atmosférica. El producto en bruto se purificó por destilación a 85 °C a 0,0013 bar (1 mmHg) para dar el producto deseado (58 %, >95 % de ensayo por 1H RMN y GC) en forma de un líquido de color amarillo pálido. Los datos analíticos corresponden a los publicados (ACS Medicinal Chemistry Letters, 2013, 4, 514-516). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 8: 1,01-1,05 (m, 2 H), 1,36-1,41 (m, 2 H), 7,33-7,39 (m, 2 H), 7,48-7,51 (m, 2 H).

3. 1-met¡l-4-(1-(trifluoromet¡l)c¡cloprop¡l)benceno XI

Se puso ácido 1 -(p-tolil)ciclopropano carboxílico (1 equiv.) (disponible comercialmente, Acros, N.° 17070) en un autoclave. Se añadió una mezcla de HF anhidro (2 equiv.) y diclorometano (2vol), seguido de SF4 (3 equiv.). A continuación, el recipiente se calentó a 100 °C durante 72 h. La reacción se enfrió a ta, los volátiles se dejaron ventilar a través de un depurador de hidróxido y el contenido de los recipientes se transfirió a un recipiente de 5 l de hielo (1 vol) y se lavó con diclorometano (0,5 vol). Se observó una cantidad significativa de alquitrán negro. La mezcla se basificó cuidadosamente con una solución de hidrogenocarbonato de potasio. Una vez que la solución alcanzó un pH de 8, la mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 1 vol). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se destilaron a presión atmosférica. Las RMN 1H y 19F no mostraron ningún producto deseado, principalmente productos de descomposición.

4. 2-(4-(1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l)fen¡l)aceton¡tr¡lo IX

Se preparó ácido 1-(4-(c¡anomet¡l)fen¡l)c¡clopropano-1-carboxíl¡co (VIII) a partir de ácido 1 -(p-tolil)ciclopropano carboxílico mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica.

Una solución de ácido 1-(4-(c¡anomet¡l)fen¡l)c¡clopropano-1-carboxíl¡co (VIII) (20 g, 1 equiv.) y diclorometano (1 vol) se agitó y se añadió HF anhidro (2 equiv.). Se evacuó el autoclave de 250 ml y la solución se transfirió al autoclave al vacío. Se añadió SF4 (3 equiv.) a presión de nitrógeno y la reacción se calentó a 75 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a ta, se transfirió a un recipiente de 5 l de hielo (1 vol) y se lavó con diclorometano (0.5 vol). La mezcla se basificó cuidadosamente con una solución de hidrogenocarbonato de potasio. Una vez que la solución alcanzó un pH de 8, la mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 1 vol). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión atmosférica para dar un material alquitranado. Las RMN 1H y 19F no mostraron ningún producto deseado, principalmente fluoruro ácido.

5. 1-bromo-3-(1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l)benceno IIIc

5.1 1-(3-bromo-fenil)ddopropano-1-carbonitrílo

Se pusieron 3-bromofenilacetonitrilo (1 equiv.), 1-bromo-2-cloroetano (1.5 equiv.) y cloruro de benciltrietilamonio (0.08 equiv.) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 5 l y se agitaron durante 15 min. Se añadió una solución ac. de hidróxido de sodio al 50 % (6 equiv.) durante 30 min. La reacción se calentó a 60 °C durante 16 h. El IPC mostró una finalización del 100 %. La reacción se enfrió a ta y se añadieron agua (3,3 vol) y CH2Ch (3,3 vol), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo además con CH2Ch (3,3 vol) y los productos orgánicos combinados se lavaron con agua (3,3 vol), HCl 1 M (3,3 vol) y salmuera (3,3 vol). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por destilación para dar un producto limpio (95-97 %). 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8: 1,36-1,51 (m, 2 H), 1,70-1,85 (m, 2 H), 7,22-7,29 (m, 2 H), 7,41-7,48 (m, 2 H).

5.2 Ácido 1-(3-bromo-fenil)ddopropano-1-carboxWco

Se pusieron 1-(3-bromo-fen¡l)c¡clopropano-1-carbon¡tr¡lo (1 equiv.), hidróxido de litio (2 equiv.) y agua (6,0 vol) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 5 l. La reacción se calentó a reflujo (110 °C) durante 16 h. La reacción se enfrió a ta y se diluyó con agua (5 vol). El producto acuoso se lavó con CH2Ch (2 x 3 vol) y, a continuación, el producto acuoso se acidificó a pH 3 usando HCl concentrado (-1 vol). A continuación, este se extrajo con MTBE (2 x 3 vol), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar un polvo cristalino de color blanco (-92 %). 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8: 1,21-1,35 (m, 2 H), 1,62-1,76 (m, 2 H), 7,17-7,22 (m, 1 H), 7,28-7,31 (m, 1 H), 7,40-7,47 (m, 1 H), 7,51-7,52 (m, 1 H).

5.3 1-bmmo-3-(1-(trífluommetil)ddopmpil)benceno IIIc

Se puso ácido 1-(3-bromo-fen¡l)c¡clopropano-1-carboxíl¡co (1 equiv.) en un autoclave. A este se le añadieron diclorometano (2 vol), HF anhidro (2 equiv.) seguido de SF4(3 equiv.). A continuación, el recipiente se calentó a 100 °C durante 36 h. La reacción se enfrió a ta, se transfirió a un recipiente de 5 l de hielo (1 vol) y se lavó con diclorometano (0.5 vol). La solución se basificó cuidadosamente con una solución de hidrogenocarbonato de potasio. Una vez que la solución alcanzó el pH 8, la mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 1 vol). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión atmosférica para producir una mezcla de fluoruro ácido y productos de descomposición.

6. 1-bromo-2-(1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l)benceno IIId

Se puso ácido 1-(2-bromo-fenil)ciclopropano carboxílico (1 equiv.) (disponible comercialmente, Combi-Blocks) en un autoclave y a este se le añadieron diclorometano (2 vol), HF anhidro (2 equiv.), seguido de SF4 (3 equiv.). A continuación, el recipiente se calentó a 100 °C durante 36 h. La reacción se enfrió a ta, se transfirió a un recipiente de 5 l de hielo (1 vol) y se lavó con diclorometano (0.5 vol). La solución se basificó cuidadosamente con una solución de hidrogenocarbonato de potasio. Una vez que la solución alcanzó un pH de 8, la mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 1 vol). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión atmosférica para producir el fluoruro ácido.

7. 1-bromo-4-(1-(tr¡fluorometil)c¡cloprop¡l)benceno IIIb

La preparación se ha realizado de forma análoga al documento US2013/0196964 A1 [1340-1342].

7.1 Preparación del catalizador:

En matraz de 3 bocas de 5 l se cargó una solución de bromuro de cinc (0,05 equiv.) en metanol anhidro (0,85 vol), Se añadió montmorillonita K10 (0,24 vol) con agitación a ta en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a ta durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el matraz se conectó a una configuración de destilación. El metanol residual se eliminó por calentamiento a 200 °C a vacío suave (-0,6 bar (-450 mmHg)) durante una noche para dar un sólido fino de color rosa/beige (aprox. 205 g). El catalizador se almacenó en un frasco de vidrio para su uso según sea necesario.

7.2 Bromación:

En un matraz con reborde de 20 l se cargaron 1-fenil-1-(trifluorometil)ciclopropano (1,0 equiv.), pentano (6 vol) y el "catalizador de bromuro de cinc activado" (preparado anteriormente, 0,3 vol). A continuación, el matraz se cubrió completamente para reducir la incidencia de la luz y se añadió gota a gota bromo (2,0 equiv.) durante 15 minutos a ta. La mezcla se dejó en agitación a ta durante 16 horas. Los análisis por GC y 19F RMN indicaron que la reacción estaba completa. La lámina se eliminó y la mezcla de reacción se enfrió a -15 °C. Se añadió una solución de metabisulfito de sodio (0,62 equiv.) en agua (2,35 vol) y la mezcla bifásica se agitó hasta que se eliminó el color del bromo durante 30 min. Este se filtró para eliminar las sales precipitadas y el sólido se suspendió en pentano (2 x 3 vol) y se filtró. La mezcla bifásica combinada se separó y la capa acuosa se extrajo con pentano (4,4 vol). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo pálido (Promedio al 93 %). El producto se purificó por destilación al p.e. 82-88 °C a 0,0013 bar (1 mmHg) para dar el producto deseado (rendimiento del 78 %). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8: 1,01-1,05 (m, 2 H), 1,36-1,41 (m, 2 H), 7,33-7,39 (m, 2 H), 7,48-7,51 (m, 2 H).

8. 2-(4-(1-(Tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l)fen¡l)malonato de dimetilo V y ácido 2-(4-(1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l)fen¡l)acét¡co I

8.1 En un reactor se cargaron K3PO4 (3 equiv.) y tolueno (10 vol). Después de tres ciclos de vacío de nitrógeno, el disolvente (4,7 vol) se eliminó por destilación a una temperatura de camisa de 110 °C y 250-280 mbar. Nota: Volumen residual en el reactor de aproximadamente 5 vol. Se añadió 1-bromo-4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)benceno (1.0 equiv.) al reactor a 20 °C. Por separado, en un matraz de fondo redondo, Pd(OAc)2 (0,03 equiv.), JohnPhos (0,06 equiv.) y tolueno (0,2 vol) se desgasificaron al vacío con nitrógeno (vacío aplicado a 80-100 mbar hasta que apareció burbujeo, seguido se presurización con nitrógeno a presión atmosférica). Esta suspensión se introdujo en el reactor con presión de nitrógeno. Se añadió malonato de dimetilo (1,05 equiv.) a 20 °C, seguido de un aclarado de las líneas con tolueno (0,4 vol). El reactor se desgasificó al vacío con nitrógeno como se ha descrito anteriormente. La mezcla se agitó (270 rpm) a reflujo a una temperatura de camisa de 125-130 °C durante 2 h 20 min. El control en proceso (IPC, aprox. 10 ml de mezcla de reacción retirada a 95-100 °C; se mezclaron 20-30 pl de la misma con 1 ml de acetonitrilo/agua, 1:1, y se filtraron) por GC-MS mostró >99 % de conversión. Después del enfriamiento a 20-30 °C, la suspensión se filtró sobre un filtro tipo Nutcha equipado con una tela de Teflon. La torta se lavó con tolueno (2 vol) mediante aplicación de vacío. El filtrado (aproximadamente 8 vol) se concentró a una temperatura de camisa de 110 °C y 300 mbar hasta un volumen residual de 1,2-1,6 vol para proporcionar 2-(4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)malonato de dimetilo (V, R2 = metilo) en forma de una solución de color negro en tolueno que se usó tal cual en la siguiente etapa. Una alícuota se retiró a sequedad: solución al 52 % p/p, el residuo solidificó para dar un sólido de color pardo brillante. Rendimiento: 96 % en forma de una solución en tolueno. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8: 1,02-1,07 (m, 2 H), 1,35-1,39 (m, 2 H), 3,77-3,82 (m, 6 H), 4,66-4,69 (m, 1 H), 7,38-7,41 (m, 2 H), 7,46-7,50 (m, 2 H).

8.2 Ácido 2-(4-(1-(trifluorometil)cidopropil)fenil)acético I

Hidrólisis-descarboxilación

A la solución de 2-(4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)malonato de dimetilo (V, R2 = metilo) en tolueno (para el cálculo del rendimiento, se asume un rendimiento del 100 % de la etapa anterior) se le añadieron agua (3,4 vol) y NaOH al 32 % (1,2 vol). La mezcla se calentó a reflujo a una TE 100-105 °C (TI 86 °C) durante 2,5 h. El IPC (LC-MS) mostró la conversión completa al 2-(4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)malonato de sodio (VI). Después del enfriamiento a 25 °C, se añadió tolueno (0,4 vol) y la fase se separó. La fase acuosa se hizo circular a través de un cartucho de carbón 3M a ta durante 30 min. El color cambió de una solución de color pardo-naranja a una solución de color amarillo. Se usó agua (1 vol) para el aclarado y se añadió a la fase acuosa filtrada al reactor. Se añadió tolueno (2 vol) y el disolvente (orgánico: 2 vol, acuoso: 0,4 vol) se eliminó por destilación a una temperatura de camisa de 80-100 °C (TI 80-86 °C) y a presión reducida (800-900 mbar). Se añadió tolueno (2 vol) y el disolvente (orgánico: 2 vol, acuoso: 0,4 vol) se eliminó por destilación a una temperatura de camisa de 80-100 °C y a presión reducida (800-900 mbar). Se añadió tolueno (1,2 vol) y el disolvente (orgánico: 1,2 vol, acuoso: 0,2 vol) se eliminó por destilación a una temperatura de camisa de 80-100 °C y a presión reducida (600-900 mbar). Después del enfriamiento a 25 °C, el contenido del reactor (4,7 vol) se transfirió a un tanque de alimentación y se añadió a HCl al 32 % (5,0 equiv.) a 80-90 °C durante 50 min. La mezcla se agitó a 95-100 °C durante 2 h 15 min. El IPC (LC-MS) mostró una conversión completa. Se añadió tolueno (2,4 vol) a la emulsión de color beige, y se enfrió a 25 °C para la separación de fases. La fase orgánica se lavó con (2,4 vol), se filtró a través de un filtro pulidor Whatman Polycap (aproximadamente 70 um), y se retiró a sequedad en un evaporador rotatorio a 55 °C y a presión reducida (100-8 mbar) para proporcionar el producto deseado en forma de un polvo de color amarillo claro. Rendimiento: 68 % en las dos etapas. 100 % a/a por LC-MS. Ensayo de 1H RMN: 96 % p/p. P.f. 99,5-100,1 °C. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 5: 0,99-1,09 (m, 2 H), 1,33-1,40 (m, 2 H), 3,64-3,71 (m, 2 H), 7,27-7,31 (m, 2 H), 7,42-7,47 (m, 2 H).

9. Ácido 2-(4-(1-(tr¡fluorometil)c¡cloprop¡l)fen¡l)malón¡co (VII) y ácido 2-(4-(1-(tr¡fluorometil)c¡cloprop¡l)fen¡l)acét¡co I

9.1 Ácido 2-(4-(1-(trífluorometil)ddopropil)fenil)malónico VII

En un matraz de doble camisa de 5 l, una mezcla de 2-(4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)malonato de dimetilo (V) (1 equiv.), tolueno (1 vol), agua (3 vol) y NaOH al 32 % (3,5 equiv.) se calentó a reflujo, temperatura de baño 105 100 °C. Después de 70 min a reflujo (conversión del 98 % por LC-MS), la mezcla se enfrió a ta, se filtró sobre un lecho de Celite (0,7 en peso), y el filtro se lavó con agua (2 x 0,5 vol). Las capas se separaron. La fase acuosa (pH 14) se lavó con tolueno (1 vol). En el reactor limpio, la fase acuosa se ajustó a pH 1-2 mediante la adición de HCl al 32 % (3,5 equiv.) a 20-30 °C. La suspensión de color blanco espesa se enfrió a 10 °C y se filtró. La torta se lavó con agua (3 x 1 vol) y se secó al aire durante una noche para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido fino de color blanquecino mojado con agua. Rendimiento sin corregir para el agua (106 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO) 8: 1,09-1,16 (m, 2 H), 1,30-1,36 (m, 2 H), 4,66-4,73 (m, 1 H), 7,26-7,48 (m, 4 H), 12,40-13,46 (m, 2 H).

9.2 Ácido 2-(4-(1-(trifluorometil)ddopropil)fenil)acético I

Se suspendió ácido 2-(4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)malónico VII (mojado con agua) en agua (1 vol) y se añadió NaOH al 32 % (0,85 equiv.) para lograr una solución de color naranja transparente después de la agitación a 25 °C durante 15 min. Esta fase acuosa se lavó con tolueno (1 vol). La fase acuosa viscosa se filtró sobre un lecho de Celite (0,08 en peso)/carbón (0,12 en peso)/Celite (0,08 en peso), y la torta se lavó con agua (0,2 vol). El reactor se lavó con agua y acetona (precipitación de color negro-gris, no soluble en tolueno). Se calentó a reflujo HCl al 24,5 % (10 equiv.) (camisa a 120 °C) durante 40 min para alcanzar el estado estable azeotrópico de aproximadamente el 20 % de HCl. Se añadió la solución básica de la sal de sodio de ácido 2-(4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)malónico (filtrado anterior, 4 vol) al HCl a reflujo (temperatura del baño de aceite de 120 °C) durante 50 min. El IPC indicó una conversión del 67 %. La suspensión de color blanco se convirtió en una emulsión. Después de la agitación a reflujo durante 60 min más, se formó una precipitación. El IPC indicó una conversión del 99 %. La mezcla se enfrió a 0 °C durante 20 min, se filtró, la torta se lavó con agua (6 x 1 vol), y se secó al aire durante 16 h para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido granular de color blanco. Rendimiento (67 %). 100 % a/a por LC-MS. >99,5 % p/p de ensayo de RMN. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 5: 0,99-1,09 (m, 2 H), 1,33-1,40 (m, 2 H), 3,64-3,71 (m, 2 H), 7,27-7,31 (m, 2 H), 7,42-7,47 (m, 2 H).

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la fabricación del compuesto de fórmula (I):

comprendiendo dicho proceso la reacción de un compuesto de fórmula (II):

II en donde R1 es H o Br, con SF4 y HF, para dar un compuesto de fórmula (III):

en donde R1 es H o Br.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es H.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es Br.
4. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde se usa diclorometano como disolvente.
5. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde se añade SF4 en una cantidad de 2 a 10 equivalentes.
6. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1,4 y 5, en donde R1 es H y la cantidad de HF es de 0,4 a 2,5 equivalentes.
7. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1,4 y 5, en donde R1 es Br y la cantidad de HF es de 1,5 a 2,5 equivalentes.
8. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, comprendiendo dicho proceso la reacción de un compuesto de fórmula (III):

en donde R1 es Br, con: R2OOC COOR2 IV para dar un compuesto de fórmula (V):

en donde R2 es metilo, etilo, isopropilo, n-butilo o bencilo.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R2 es metilo.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, que comprende además K<í>PO4, Pd(OAc)2 y (2-bifenil)-di-fercbutilfosfina.
11. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, que comprende una de las siguientes etapas: a) tratamiento del compuesto de fórmula (V), en donde R2 es metilo, etilo, isopropilo, n-butilo o bencilo, con una solución de NaOH, seguido de tratamiento con HCl a 75-100 °C; o b) tratamiento del compuesto de fórmula (V), en donde R2 es metilo, etilo, isopropilo, n-butilo o bencilo, con una solución de NaOH, seguido de tratamiento con HCl a 15-30 °C para obtener un producto intermedio de fórmula (VII):

seguido de descarboxilación con HCl a 75-100 °C para obtener el producto de fórmula (I).
12. Un proceso para la fabricación del compuesto de fórmula (III):

comprendiendo dicho proceso la reacción de un compuesto de fórmula (II):

en donde R1 es H o Br, con SF4 y HF.
13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde se usa diclorometano como disolvente.
14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12 o 13, en donde se añade SF4 en una cantidad de 2,7 a 10 equivalentes.
15. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en donde R1 es H, y la cantidad de HF es de 0,4 a 2,5 equivalentes.
16. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en donde R1 es Br, y la cantidad de HF es de 1,5 a 2,5 equivalentes.
17. Un compuesto de fórmula (Va):

en donde R2 es metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, bencilo o H, o una sal de dicho compuesto.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, o una sal del mismo, en donde R2 es H.
19. Uso del compuesto de fórmula (Va) de acuerdo con la reivindicación 17 o 18, o una sal del mismo, en un proceso para fabricar el compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo.