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KR20000062284A - 인자 Ｘａ 억제제로서의 질소 함유 헤테로방향족 화합물 - Google Patents

인자 Ｘａ 억제제로서의 질소 함유 헤테로방향족 화합물 Download PDF

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KR20000062284A
KR20000062284A KR19997005679A KR19997005679A KR20000062284A KR 20000062284 A KR20000062284 A KR 20000062284A KR 19997005679 A KR19997005679 A KR 19997005679A KR 19997005679 A KR19997005679 A KR 19997005679A KR 20000062284 A KR20000062284 A KR 20000062284A
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KR
South Korea
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aminocarbonyl
pyrazole
methyl
phenyl
biphen
Prior art date
Application number
KR19997005679A
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English (en)
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도날드 조셉 필립 핀토
제임스 러셀 프루이트
조셉 카치올라
존 매튜 페빅
키 한
마이클 제임스 오르와트
미미 리펜 쿠안
카렌 아니타 로시
Original Assignee
블레어 큐. 퍼거슨
듀폰 파마슈티컬즈 컴퍼니
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Publication date
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Application filed by 블레어 큐. 퍼거슨, 듀폰 파마슈티컬즈 컴퍼니 filed Critical 블레어 큐. 퍼거슨
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Abstract

본 발명은 인자 Xa의 억제제로서 유용한, 하기 화학식 I의 질소 함유 헤테로방향족 화합물 및 그의 유도체, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 형태에 관한 것이다.
〈화학식 I〉
상기 식에서, J는 N 또는 NH이고, D는 C(=NH)NH2일 수 있다.

Description

인자 Ｘａ 억제제로서의 질소 함유 헤테로방향족 화합물 {Nitrogen Containing Heteroaromatics as Factor Xa Inhibitors}
WO95/18111에는 하기 화학식의 염기성 및 산성 말단을 함유하는 피브리노겐 수용체 길항제가 개시되어 있다.
상기 식에서, R1은 염기성 말단이고, U는 알킬렌 또는 헤테로원자 링커이고, V는 헤테로싸이클일 수 있고, 분자의 우측 부분은 산성 말단을 나타낸다. 본 발명에서 특허청구되는 화합물은 WO95/18111의 산성 말단을 함유하지 않는다.
미국 특허 제5,463,071호에서, Himmelsbach 등은 헤테로싸이클이 방향족일 수 있고, 기 A-B-C- 및 F-E-D-가 고리계에 부착된 하기 화학식의 5원 헤테로싸이클인 세포 응집 억제제를 기술하였다.
A-B-C-는 방향족 고리에 부착된 염기성기를 포함하는 다양한 치환체일 수 있다. F-E-D-기는 그러나 본 발명과 상이한 산성 관능기를 갖는다. 또한, 이들 화합물의 인자 Xa 억제제로서의 용도는 논의되지 않았다.
Baker 등은 미국 특허 제5,317,103호에서 하기 화학식의 인돌 치환 5원 헤테로방향족 화합물인 5-HT1작용제를 논의하였다.
상기 식에서, R1은 피롤리딘 또는 피페리딘이고, A는 아미노 및 아미디노를 포함하는 염기성기일 수 있다. 그러나, Baker 등은 A가 본 발명에서 특허청구되는 헤테로방향족 화합물에 함유되는 것과 같은 치환된 고리계일 수 있음을 나타내지 않았다.
Baker 등은 WO94/02477에서 하기 화학식의 이미다졸, 트리아졸 또는 테트라졸인 5-HT1작용제를 논의하였다.
상기 식에서, R1은 질소 함유 고리계 또는 질소 치환된 시클로부탄이고, A는 아미노 및 아미디노를 포함하는 염기성기일 수 있다. 그러나, Baker 등은 A가 본 발명에서 특허청구되는 헤테로방향족 화합물에 함유되는 것과 같은 치환된 고리계일 수 있음을 나타내지 않았다.
Tidwell 등은 문헌[J. Med. Chem. 1978, 21(7), 613-623]에 3,5-비스(4-아미디노페닐)피롤을 포함하여 일련의 디아릴아미딘 유도체를 기재하였다. 상기 일련의 화합물을 트롬빈, 트립신 및 췌장 칼리크레인에 대해 시험하였다. 특허청구되는 본 발명에는 상기 종류의 화합물이 포함되지 않았다.
그의 실제적인 주요 역할이 프로트롬빈의 제한적인 단백질 분해에 의한 트롬빈의 생성인 활성화 인자 Xa는 혈액 응고의 공통적인 최종 경로에서 내부 및 외부의 활성화 메카니즘을 연결하는 중추적인 위치에 있다. 그의 전구체로부터 피브린 응혈을 생성시키는 경로의 최종 세린 프로테아제인 트롬빈의 생성은 프로트롬비나제 복합체(인자 Xa, 인자 V, Ca+2및 포스포리피드)의 형성에 의해 증폭된다. 1분자의 인자 Xa는 트롬빈 138 분자를 생성시킬 수 있는 것으로 계산되기 때문에 [Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629], 인자 Xa의 억제는 혈액 응고 시스템의 방해시에 트롬빈의 불활성화보다 더 효과적일 수 있다.
따라서, 인자 Xa의 효과적이고 특이적인 억제제는 혈전색전증 치료를 위한 잠재적으로 가치있는 치료제로서 요구된다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 한 목적은 인자 Xa 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물로서 유용한 신규한 질소 함유 방향족 헤테로사이클을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 형태를 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 형태를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전증 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
후술되는 상세한 설명을 통하여 명백하게 되는 상기 및 기타 목적은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 형태가 효과적인 인자 Xa 억제제라는 본 발명자들의 발견에 의해 달성되었다.
상기 식에서 A, B, D, E, G, J, M, R1a, R1b, s 및 m/z는 하기 정의된 바와 같다.
본 발명은 일반적으로 트립신 유사 세린 프로테아제 효소, 특히 인자 Xa의 억제제인 질소 함유 헤테로방향족 화합물, 이를 함유하는 제약 조성물, 및 이를 혈전색전증 질환의 치료 및 예방을 위한 항응고제로서 사용하기 위한 방법에 관한 것이다.
[1] 따라서, 제1 실시형태에서 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물 또는 스테레오이소머 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
〈화학식 I〉
상기 식에서,
고리 M은 J 외에 0 내지 3개의 N 원자를 함유하되, M이 2개의 N 원자를 함유하면 R1b는 존재하지 않고, M이 3개의 N 원자를 함유하면 R1a및 R1b는 존재하지 않고;
J는 N 또는 NH이고;
D는 CN, C(=NR8)NR7R9, NHC(=NR8)NR7R9, NR8CH(=NR7), C(O)NR7R8및 (CR8R9)tNR7R8로부터 선택되되, D는 E 상에서 G에 대해 메타 또는 파라로 치환되고;
E는 1개의 R로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피페리디닐로부터 선택되거나; 또는
D-E-G는 함께 1개의 R로 치환된 피리딜이고;
R은 H, 할로겐, (CH2)tOR3, C1-4알킬, OCF3및 CF3로부터 선택되고;
G는 존재하지 않거나 NHCH2, OCH2및 SCH2로부터 선택되되, s가 0일때 G는 고리 M 상의 탄소 원자에 부착되고;
Z는 C1-4알킬렌, (CH2)rO(CH2)r, (CH2)rNR3(CH2)r, (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)(CH2)r, (CH2)rOC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)O(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r, (CH2)rSO2NR3(CH2)r, (CH2)rNR3SO2(CH2)r, 및 (CH2)rNR3SO2NR3(CH2)r로부터 선택되되, Z는 고리 M 또는 기 A와 N-N, N-O, N-S, NCH2N, NCH2O 또는 NCH2S 결합을 형성하지 않고;
R1a및 R1b는 독립적으로 존재하지 않거나 -(CH2)r-R1', NCH2R1", OCH2R1", SCH2R1", N(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1'및 S(CH2)2(CH2)tR1'로부터 선택되거나, 또는 함께 0 내지 2의 R4로 치환된 5 내지 8원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화된, N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리를 형성하고;
R1'는 H, C1-3알킬, 할로, (CF2)rCF3, OR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, 0 내지 2의 R4로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 0 내지 2의 R4로 치환된 5 내지 10원의 헤테로시클릭 시스템으로부터 선택되고;
R1"는 H, C(O)R2b, C(O)NR2R2a, S(O)R2b, S(O)2R2b및 SO2NR2R2a로부터 선택되고;
R2는 각각의 경우에 H, CF3, C1-6알킬, 벤질, 0 내지 2의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 0 내지 2의 R4b로 치환된 5 내지 6원의 헤테로시클릭 시스템으로부터 선택되고;
R2a는 각각의 경우에 H, CF3, C1-6알킬, 벤질, 0 내지 2의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 0 내지 2의 R4b로 치환된 5 내지 6원의 헤테로시클릭 시스템으로부터 선택되고;
R2b는 각각의 경우에 CF3, C1-4알콕시, C1-6알킬, 벤질, 0 내지 2의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 0 내지 2의 R4b로 치환된 5 내지 6원의 헤테로시클릭 시스템으로부터 선택되고;
R2c는 각각의 경우에 CF3, OH, C1-4알콕시, C1-6알킬, 벤질, 0 내지 2의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 0 내지 2의 R4b로 치환된 5 내지 6원의 헤테로시클릭 시스템으로부터 선택되거나; 또는
R2및 R2b는 함께 0 내지 2의 R4b로 치환된 5 내지 6원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화된, N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 고리를 형성하고;
R3은 각각의 경우 H, C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고;
R3a는 각각의 경우 H, C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고;
A는 0 내지 2의 R4로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 0 내지 2의 R4로 치환된 5 내지 10원의 헤테로시클릭 시스템으로부터 선택되고;
B는 X-Y, NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, NR2C(=NR2)NR2R2a, 0 내지 2의 R4a로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 0 내지 2의 R4a로 치환된 5 내지 10원의 헤테로시클릭 시스템으로부터 선택되고;
X는 C1-4알킬렌, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR2(NR1"R2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)-, -S(O)p-, -S(O)pCR2R2a-, -CR2R2aS(O)p-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-, -CR2R2aS(O)2NR2-, -NR2S(O)2NR2-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO-, 및 -OCR2R2a-로부터 선택되고;
Y는 (CH2)rNR2R2a, 0 내지 2의 R4a로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 0 내지 2의 R4a로 치환된 5 내지 10원의 헤테로시클릭 시스템으로부터 선택되되, X-Y는 N-N, O-N 또는 S-N 결합을 형성하지 않고;
R4는 각각의 경우 =O, (CH2)rOR2, 할로, C1-4알킬, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, NR2SO2R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3, NCH2R1", OCH2R1", SCH2R1", N(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1', 및 S(CH2)2(CH2)tR1'로부터 선택되거나; 또는
한개의 R4는 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 방향족 헤테로사이클이고;
R4a는 각각의 경우 =O, (CH2)rOR2, 할로, C1-4알킬, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, NR2SO2R5, S(O)pR5및 (CF2)rCF3로부터 선택되거나; 또는
한개의 R4a는 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 0 내지 1의 R5로 치환된 5 내지 6원의 방향족 헤테로사이클이고;
R4b는 각각의 경우 =O, (CH2)rOR2, 할로, C1-4알킬, -CN, NO2, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a, NR3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2-C1-4알킬, NR3SO2CF3, NR3SO2-페닐, S(O)pCF3, S(O)p-C1-4알킬, S(O)p-페닐 및 (CF2)rCF3로부터 선택되고;
R5는 각각의 경우 CF3, C1-6알킬, 0 내지 2의 R6으로 치환된 페닐 및 0 내지 2의 R6으로 치환된 벤질로부터 선택되고;
R6은 각각의 경우 H, OH, (CH2)rOR2, 할로, C1-4알킬, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a및 NR2SO2C1-4알킬로부터 선택되고;
R7은 각각의 경우 H, OH, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시, C1-4알콕시카르보닐, (CH2)n-페닐, C6-10아릴옥시, C6-10아릴옥시카르보닐, C6-10아릴메틸카르보닐, C1-4알킬카르보닐옥시 C1-4알콕시카르보닐, C6-10아릴카르보닐옥시 C1-4알콕시카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 및 페닐 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되고;
R8은 각각의 경우 H, C1-6알킬 및 (CH2)n-페닐로부터 선택되거나; 또는
R7및 R8은 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는, 5 또는 6원의 포화 고리를 형성하고;
R9는 각각의 경우 H, C1-6알킬 및 (CH2)n-페닐로부터 선택되고;
n은 각각의 경우 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
m은 각각의 경우 0, 1 및 2로부터 선택되고;
p는 각각의 경우 0, 1 및 2로부터 선택되고;
r은 각각의 경우 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
s는 각각의 경우 0, 1 및 2로부터 선택되고;
t는 각각의 경우 0 및 1로부터 선택되되;
D-E-G-(CH2)s- 및 -Z-A-B 모두가 벤즈아미딘인 것은 아니다.
[2] 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia 내지 Ih의 신규 화합물을 제공한다.
상기 식에서, 기 D-E- 및 -Z-A-B는 고리 상의 인접 원자에 결합하고;
Z는 CH2O, OCH2, CH2NH, NHCH2, C(O), CH2C(O), C(O)CH2, NHC(O), C(O)NH, CH2S(O)2, S(O)2(CH2), SO2NH 및 NHSO2로부터 선택되되, Z는 고리 M 또는 기 A와 함께 N-N, N-O, NCH2N 또는 NCH2O를 형성하지 않고;
A는 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴 및 이소인다졸릴과 같은 0 내지 2의 R4로 치환된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 시스템 중의 하나로부터 선택되고;
B는 Y, X-Y, NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a및 NR2C(=NR2)NR2R2a로부터 선택되고;
X는 C1-4알킬렌, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR2(NR2R2a)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO-, 및 -OCR2R2a-로부터 선택되고;
Y는 NR2R2a이되, X-Y는 N-N 또는 O-N 결합을 형성하지 않거나; 또는
Y는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴 및 이소인다졸릴과 같은 0 내지 2의 R4a로 치환된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 시스템 중의 하나로부터 선택되거나; 또는
Y는 하기 비시클릭 헤테로아릴 고리 시스템으로부터 선택되고;
K는 O, S, NH 및 N으로부터 선택된다.
[3] 보다 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIa 내지 IIf의 신규 화합물을 제공한다.
상기 식에서, Z는 C(O), CH2C(O), C(O)CH2, NHC(O), C(O)NH, C(O)N(CH3), CH2S(O)2, S(O)2(CH2), SO2NH 및 NHSO2로부터 선택되되, Z는 고리 M 또는 기 A와 함께 N-N 또는 NCH2N 결합을 형성하지 않는다.
[4] 더욱 더 바람직한 실시형태에서, 본 발명은
E가 R로 치환된 페닐 또는 R로 치환된 2-피리딜이고;
D가 NH2, C(O)NH2, C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NHCH3, CH(CH3)NH2및 C(CH3)2NH2로부터 선택되되, D는 E 상에서 고리 M에 대해 메타 또는 파라 치환되고;
R이 H, OCH3, Cl 및 F로부터 선택되는 화학식 IIa 내지 IIf의 신규 화합물을 제공한다.
[5] 더욱 더 바람직한 실시형태에서, 본 발명은
D-E가 3-아미노페닐, 3-아미디노페닐, 3-아미노메틸페닐, 3-아미노카르보닐페닐, 3-(메틸아미노메틸)페닐, 3-(1-아미노에틸)페닐, 3-(2-아미노-2-프로필)페닐, 4-클로로-3-아미노페닐, 4-클로로-3-아미디노페닐, 4-클로로-3-아미노메틸페닐, 4-클로로-3-(메틸아미노페닐)페닐, 4-플루오로-3-아미노페닐, 4-플루오로-3-아미디노페닐, 4-플루오로-3-아미노메틸페닐, 4-플루오로-3-(메틸아미노메틸)페닐, 6-아미노피리드-2-일, 6-아미디노피리드-2-일, 6-아미노메틸피리드-2-일, 6-아디노카르보닐피리드-2-일, 6-(메틸아미노메틸)피리드-2-일, 6-(1-아미노에틸)피리드-2-일 및 6-(2-아미노-2-프로필)피리드-2-일로부터 선택되는 화학식 IIa 내지 IIf의 신규 화합물을 제공한다.
[6] 더욱 더 바람직한 실시형태에서, 본 발명은
Z가 C(O)CH2및 CONH이되, Z는 기 A와 함께 N-N 결합을 형성하지 않고;
A가 페닐, 피리딜 및 피리미딜로부터 선택되고, 0 내지 2의 R4로 치환되고;
B가 X-Y, 페닐, 피롤리디노, 모르폴리노, 1,2,3-트리아졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택되고, 0 내지 1의 R4a로 치환되고;
R4가 각각의 경우 OH, (CH2)rOR2, 할로, C1-4알킬, (CH2)rNR2R2a및 (CF2)rCF3로부터 선택되고;
R4a가 C1-4알킬, CF3, S(O)pR5, SO2NR2R2a및 1-CF3-테트라졸-2-일로부터 선택되고;
R5가 각각의 경우 CF3, C1-6알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고;
X가 CH2또는 C(O)이고;
Y가 피롤리디노 및 모르폴리노로부터 선택되는 화학식 IIa 내지 IIf의 신규 화합물을 제공한다.
[7] 더욱 더 바람직한 실시형태에서, 본 발명은
A가 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피리미딜, 2-Cl-페닐, 3-Cl-페닐, 2-F-페닐, 3-F-페닐, 2-메틸페닐, 2-아미노페닐 및 2-메톡시페닐로부터 선택되고,
B가 2-CF3-페닐, 2-(아미노술포닐)페닐, 2-(메틸아미노술포닐)페닐, 2-(디메틸아미노술포닐)페닐, 1-피롤리디노카르보닐, 2-(메틸술포닐)페닐, 4-모르폴리노, 2-(1'-CF3-테트라졸-2-일)페닐, 4-모르폴리노카르보닐, 2-메틸-1-이미다졸릴, 5-메틸-1-이미다졸릴, 2-메틸술포닐-1-이미다졸릴 및 5-메틸-1,2,3-트리아졸릴로부터 선택되는 화학식 IIa 내지 IIf의 신규 화합물을 제공한다.
[8] 더욱 더 바람직한 실시형태에서, 본 발명은
E가 R로 치환된 페닐 또는 R로 치환된 2-피리딜이고;
D가 NH2, C(O)NH2, C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NHCH3, CH(CH3)NH2및 C(CH3)2NH2로부터 선택되되, D는 E 상에서 고리 M에 대해 메타 또는 파라 치환되고;
R이 H, OCH3, Cl 및 F로부터 선택되고;
Z가 C(O)CH2및 CONH이되, Z는 기 A와 함께 N-N 결합을 형성하지 않고;
A가 페닐, 피리딜 및 피리미딜로부터 선택되고, 0 내지 2의 R4로 치환되고;
B가 X-Y, 페닐, 피롤리디노, 모르폴리노, 1,2,3-트리아졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택되고, 0 내지 1의 R4a로 치환되고;
R4가 각각의 경우 OH, (CH2)rOR2, 할로, C1-4알킬, (CH2)rNR2R2a및 (CF2)rCF3로부터 선택되고;
R4a가 C1-4알킬, CF3, S(O)pR5, SO2NR2R2a및 1-CF3-테트라졸-2-일로부터 선택되고;
R5가 각각의 경우 CF3, C1-6알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고;
X가 CH2또는 C(O)이고;
Y가 피롤리디노 및 모르폴리노로부터 선택되는 화학식 IIa 내지 IIf의 신규 화합물을 제공한다.
[9] 더욱 더 바람직한 실시형태에서, 본 발명은
D-E가 3-아미노페닐, 3-아미디노페닐, 3-아미노메틸페닐, 3-아미노카르보닐페닐, 3-(메틸아미노메틸)페닐, 3-(1-아미노에틸)페닐, 3-(2-아미노-2-프로필)페닐, 4-클로로-3-아미노페닐, 4-클로로-3-아미디노페닐, 4-클로로-3-아미노메틸페닐, 4-클로로-3-(메틸아미노페닐)페닐, 4-플루오로-3-아미노페닐, 4-플루오로-3-아미디노페닐, 4-플루오로-3-아미노메틸페닐, 4-플루오로-3-(메틸아미노메틸)페닐, 6-아미노피리드-2-일, 6-아미디노피리드-2-일, 6-아미노메틸피리드-2-일, 6-아미노카르보닐피리드-2-일, 6-(메틸아미노메틸)피리드-2-일, 6-(1-아미노에틸)피리드-2-일 및 6-(2-아미노-2-프로필)피리드-2-일로부터 선택되고;
A가 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피리미딜, 2-Cl-페닐, 3-Cl-페닐, 2-F-페닐, 3-F-페닐, 2-메틸페닐, 2-아미노페닐 및 2-메톡시페닐로부터 선택되고,
B가 2-CF3-페닐, 2-(아미노술포닐)페닐, 2-(메틸아미노술포닐)페닐, 2-(디메틸아미노술포닐)페닐, 1-피롤리디노카르보닐, 2-(메틸술포닐)페닐, 4-모르폴리노, 2-(1'-CF3-테트라졸-2-일)페닐, 4-모르폴리노카르보닐, 2-메틸-1-이미다졸릴, 5-메틸-1-이미다졸릴, 2-메틸술포닐-1-이미다졸릴 및 5-메틸-1,2,3-트리아졸릴로부터 선택되는 화학식 IIa 내지 IIf의 신규 화합물을 제공한다.
[10] 더욱 더 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 화학식 IIa의 신규 화합물을 제공한다.
[11] 더욱 더 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 화학식 IIb의 신규 화합물을 제공한다.
[12] 더욱 더 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 화학식 IIc의 신규 화합물을 제공한다.
[13] 더욱 더 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 화학식 IId의 신규 화합물을 제공한다.
[14] 더욱 더 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 화학식 IIe의 신규 화합물을 제공한다.
[15] 더욱 더 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 화학식 IIf의 신규 화합물을 제공한다.
[16] 더욱 더 바람직한 실시형태에서, 본 발명은
D가 C(=NR8)NR7R9, C(O)NR7R8, NR7R8및 CH2NR7R8로부터 선택되되, D는 E 상에서 고리 M에 대해 메타 또는 파라 치환되고;
E가 R로 치환된 페닐 또는 R로 치환된 피리딜이고;
R이 H, Cl, F, OR3, CH3, CH2CH3, OCF3, 및 CF3로부터 선택되고;
Z가 C(O), CH2C(O), C(O)CH2, NHC(O) 및 C(O)NH로부터 선택되되, Z는 고리 M 또는 기 A와 함께 N-N 결합을 형성하지 않고;
R1a및 R1b는 독립적으로 존재하지 않거나 -(CH2)r-R1', NCH2R1", OCH2R1", SCH2R1", N(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1'및 S(CH2)2(CH2)tR1'로부터 선택되거나, 또는 함께 0 내지 2의 R4로 치환된 5 내지 8원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된, N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리를 형성하고;
R1'는 각각의 경우 H, C1-3알킬, 할로, (CF2)rCF3, OR2, NR2R2a, C(O)R2c, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, NR2C(O)R2b, NR2C(O)2R2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a및 NR2SO2R2b로부터 선택되고;
A는 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴과 같은 0 내지 2의 R4로 치환된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 시스템 중의 하나로부터 선택되고;
B는 Y, X-Y, NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a및 NR2C(=NR2)NR2R2a로부터 선택되고;
X는 CH2, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CH(NR2R2a)-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -NR2C(O)NR2-, -NR2- 및 O로부터 선택되고;
Y는 NR2R2a이되, X-Y는 N-N 또는 O-N 결합을 형성하지 않거나; 또는
Y는 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴과 같은 0 내지 2의 R4a로 치환된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 시스템 중의 하나로부터 선택되고;
R4는 각각의 경우 =O, OH, Cl, F, C1-4알킬, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, NR2SO2R5, S(O)pR5및 (CF2)rCF3로부터 선택되고;
R4a는 각각의 경우 =O, OH, Cl, F, C1-4알킬, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, NR2SO2R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3및 1-CH3-테트라졸-2-일로부터 선택되고;
R5는 각각의 경우 CF3, C1-6알킬, 0 내지 2의 R6으로 치환된 페닐 및 0 내지 2의 R6으로 치환된 벤질로부터 선택되고;
R6은 각각의 경우 H, =O, OH, OR2, Cl, F, CH3, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2및 SO2NR2R2a로부터 선택되고;
R7은 각각의 경우 H, OH, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시, C1-4알콕시카르보닐, 벤질, C6-10아릴옥시, C6-10아릴옥시카르보닐, C6-10아릴메틸카르보닐, C1-4알킬카르보닐옥시 C1-4알콕시카르보닐, C6-10아릴카르보닐옥시 C1-4알콕시카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 및 페닐 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되고;
R8은 각각의 경우 H, C1-6알킬 및 벤질로부터 선택되거나; 또는
R7및 R8은 함께 모르폴리노기를 형성하고;
R9가 각각의 경우 H, C1-6알킬 및 벤질로부터 선택되는 화학식 IIa 내지 IIf의 신규 화합물을 제공한다.
[17] 더욱 더 바람직한 실시형태에서, 본 발명은
E가 R로 치환된 페닐 또는 R로 치환된 2-피리딜이고;
R이 H, Cl, F, OCH3, CH3, OCF3, 및 CF3로부터 선택되고;
Z가 C(O)CH2및 C(O)NH로부터 선택되되, Z는 기 A와 함께 N-N 결합을 형성하지 않고;
R1a가 H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR2R2a, S(O)pR2b, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)pR2b, C(O)R2c, CH2C(O)R2c, C(O)NR2R2a및 SO2NR2R2a로부터 선택되고;
R1b가 H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR2R2a, S(O)pR2b, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)pR2b, C(O)R2c, CH2C(O)R2c, C(O)NR2R2a및 SO2NR2R2a로부터 선택되고;
A가 페닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴과 같은 0 내지 2의 R4로 치환된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 시스템 중의 하나로부터 선택되고;
B가 Y 및 X-Y로부터 선택되고;
X가 CH2, -CR2(CR2R2b)-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CH(NR2R2a)-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -NR2C(O)NR2-, -NR2- 및 O로부터 선택되고;
Y가 NR2R2a이되, X-Y는 N-N 또는 O-N 결합을 형성하지 않거나; 또는
Y는 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴과 같은 0 내지 2의 R4a로 치환된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 시스템 중의 하나로부터 선택되고;
R2가 각각의 경우 H, CF3, CH3, 벤질 및 페닐로부터 선택되고;
R2a가 각각의 경우 H, CF3, CH3, 벤질 및 페닐로부터 선택되고;
R2b가 각각의 경우 CF3, OCH3, CH3, 벤질 및 페닐로부터 선택되고;
R2c가 각각의 경우 CF3, OH, OCH3, CH3, 벤질 및 페닐로부터 선택되거나; 또는
R2및 R2a는 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는, 5 또는 6원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 불포화된 고리를 형성하고;
R3이 각각의 경우 H, CH3, CH2CH3및 페닐로부터 선택되고;
R3a가 각각의 경우 H, CH3, CH2CH3및 페닐로부터 선택되고;
R4가 각각의 경우 OH, Cl, F, CH3, CH2CH3, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a및 CF3로부터 선택되고;
R4a가 각각의 경우 OH, Cl, F, CH3, CH2CH3, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(O)R2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)pR5, CF3및 1-CH3-테트라졸-2-일로부터 선택되고;
R5이 각각의 경우 CF3, C1-6알킬, 0 내지 2개의 R6으로 치환된 페닐 및 1개의 R6으로 치환된 벤질로부터 선택되고;
R6이 각각의 경우 H, OH, OCH3, Cl, F, CH3, CN, NO2, NR2R2a, CH2NR2R2a및 SO2NR2R2a로부터 선택되고;
R7이 각각의 경우 H, OH, C1-3알킬, C1-3알킬카르보닐, C1-3알콕시, C1-4알콕시카르보닐, 벤질, 페녹시, 페녹시카르보닐, 벤질카르보닐, C1-4알킬카르보닐옥시 C1-4알콕시카르보닐, 페닐카르보닐옥시 C1-4알콕시카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 및 페닐 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되고;
R8이 각각의 경우 H, CH3및 벤질로부터 선택되거나; 또는
R7및 R8은 함께 모르폴리노기를 형성하고;
R9가 각각의 경우 H, CH3및 벤질로부터 선택되는 화학식 IIa 내지 IIf의 신규 화합물을 제공한다.
[18] 더욱 더 바람직한 실시형태에서, 본 발명은
R1a가 존재하지 않거나, H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR2R2a, S(O)pR2b, C(O)NR2R2a, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)pR2b, C(O)R2c, CH2C(O)R2c및 SO2NR2R2a로부터 선택되고;
R1b가 존재하지 않거나, H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR2R2a, S(O)pR2b, C(O)NR2R2a, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)pR2b, C(O)R2b, CH2C(O)R2b및 SO2NR2R2a로부터 선택되고;
A가 페닐, 피리딜 및 피리미딜과 같은 0 내지 2의 R4로 치환된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 시스템 중의 하나로부터 선택되고;
B가 Y 및 X-Y로부터 선택되고;
X가 -C(O)- 및 O로부터 선택되고;
Y가 NR2R2a이되, X-Y는 O-N 결합을 형성하지 않거나; 또는
Y는 페닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴과 같은 0 내지 2의 R4a로 치환된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 시스템 중의 하나로부터 선택되고;
R2가 각각의 경우 H, CF3, CH3, 벤질 및 페닐로부터 선택되고;
R2a가 각각의 경우 H, CF3, CH3, 벤질 및 페닐로부터 선택되고;
R2b가 각각의 경우 CF3, OCH3, CH3, 벤질 및 페닐로부터 선택되고;
R2c가 각각의 경우 CF3, OH, OCH3, CH3, 벤질 및 페닐로부터 선택되거나; 또는
R2및 R2a는 함께 피롤리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리노로부터 선택되는 고리계를 형성하고;
R4가 각각의 경우 Cl, F, CH3, NR2R2a및 CF3로부터 선택되고;
R4a가 각각의 경우 Cl, F, CH3, SO2NR2R2a, S(O)pR5및 CF3로부터 선택되고;
R5가 각각의 경우 CF3및 CH3로부터 선택되는 화학식 IIa 내지 IIf의 신규 화합물을 제공한다.
[19] 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기 군으로부터 선택된다:
1-(3-아미디노페닐)-2-[[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-아미노카르보닐]피롤;
1-(3-아미디노페닐)-2-[[(2'-tert-부틸아미노술포닐-[l,l']-비펜-4-일)-아미노카르보닐]피롤;
1-(3-아미디노페닐)-2-[[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-아미노카르보닐]-4-브로모피롤;
1-(3-아미디노페닐)-2-[[5-(2'-아미노술포닐펜-1-일)피리딘-2-일]-아미노카르보닐]피롤;
1-벤질-3-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-4-(3-아미디노페닐)피롤;
1-벤질-3-[(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-4-(3-아미디노페닐)피롤;
1-(3-아미디노페닐)-4-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-이미다졸;
1-(3-아미디노페닐)-4-[(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-이미다졸;
1-(3-아미디노페닐)-2-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-이미다졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-(2'-(5"-CF3-테트라졸릴)-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-4-클로로-3-메틸-피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-((2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-4-메톡시-5-((2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-(4'-(이미다졸-1-일-페닐)아미노카르보닐)피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(2"-술포닐메틸)페녹시페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,l']-비펜-4-일)메틸카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-1,2,3-트리아졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-((2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)테트라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-((2'-아미노술포닐-3-클로로-[1,l']-비펜-4-일)메틸티오)테트라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-3-클로로-[1,1']-비펜-4-일)메틸술폭시드]테트라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-3-클로로-[1,1']-비펜-4-일)메틸술포닐]테트라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-2-[[5-(2'-아미노술포닐페닐-1-일)피리딘-2-일]-아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-2-[[5-(2'-아미노술포닐페닐-l-일)피리미딘-2-일]-아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-((2'-아미노술포닐-2-클로로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-2-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-4'-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-트리플루오로메틸-[l,l']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(3-클로로-2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(3-플루오로-2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-2-[[5-(2'-트리플루오로메틸페닐-1-일)피리딘-2-일]-아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(3-클로로-2'-플루오로-[1,l']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[l,l']-비펜-4-일)(N'-메틸)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-n-부틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-n-부틸-5-[((2'-아미노술포닐페닐-l-일)피리딘-2-일)-아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-n-부틸-5-[((2'-트리플루오로메틸페닐-l-일)피리딘-2-일)-아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-메틸술포닐-[l,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-4-메톡시-5-((2'-트리플루오로메틸-[l,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4-트리플루오로메틸페닐)아미노카르보닐피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-4-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-이미다졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[((2'-아미노술포닐페닐-1-일)피리딘-2-일)-아미노카르보닐]-1,2,3-트리아졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-1,2,3-트리아졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸;
3-메틸-l-(3-아미디노페닐)-5-(4'-(4"-클로로페닐)티아졸-2'-일)아미노카르보닐)피라졸;
1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[(2'-트리플루오로메틸술피드-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[(2'-트리플루오로메틸술폭시드-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[(2'-트리플루오로메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[4'-(카르복시메틸)페닐아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[4'-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[4'-(N,N-디메틸아미노술포닐)페닐아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[(4'-tert-부틸아미노술포닐페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[(4'-아미노술포닐페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[(4'-트리플루오로메틸페닐)-아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[(4'-벤질술포닐피페리딜)-아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-N-메틸아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(4'-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)-아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[[5-(2'-아미노술포닐페닐)피리딘-2-일]아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-시아노페닐)-5-[[5-(2'-아미노술포닐페닐)피리딘-2-일]아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-트리플루오로메틸-[l,l']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐)-3-클로로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-트리플루오로메틸)-3-클로로-[1,l']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-n-부틸피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-n-부틸피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[[5-(2'-아미노술포닐페닐)피리딘-2-일]아미노카르보닐]-3-n-부틸피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-4-메톡시피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-술포닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-3-브로모-[l,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-3-브로모-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐)-[1,1']-비펜-4-일)메틸카르보닐]피라졸;
1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-[5-[(2'-아미노술포닐펜-1-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[[5-(2'-t-부틸아미노술포닐페닐)피리미딘-2-일]아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[[5-(2'-아미노술포닐페닐)피리미딘-2-일]아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-[[5-(2'-아미노술포닐페닐)피리미딘-2-일]아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-시아노페닐)-5-[((4'-(이미다졸-l-일)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(4'-(모르폴린-1-일)페닐)-아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-[(4'-(모르폴린-l-일)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[[5-(2'-아미노술포닐페닐)피리딘-2-일]아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-[[5-(2'-아미노술포닐페닐)피리딘-2-일]아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(4'-(3-메틸테트라졸-l-일)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-(2'-나프틸아미노술포닐)-3-메틸-피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(4-브로모페닐)아미노술포닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[((2'-트리플루오로메틸페닐)피리드-2-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[((2'-아미노술포닐-l-일)피리미드-5-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[3-클로로-(2'-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(3-플루오로-2'-플루오로-[l,l']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐))-3-메틸-5-[(3-플루오로-2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐))-3-메틸-5-[5-(2'-플루오로펜-1-일)피리드-2-일]아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[[5-(2'-tert-부틸아미노술포닐페닐)피리미드-2-일]아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[[5-(2'-아미노술포닐페닐)-[1,6]-디히드로피리미드-2-일]아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4-(피리드-3'-일)펜-l-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[[2-(2'-피리딜)에틸]아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(3-페닐프로필)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[4-(피리드-2'-일)펜-l-일아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4-(이소프로필옥시)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(5-(2'-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4-(피페리디노술포닐)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4-(피페리디노카르보닐)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노-4-플루오로페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미노카르보닐-4-플루오로페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[l,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-메틸-3-(3-아미디노)페닐-4-[(2'-아미노술포닐-[l,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[[4-(피라졸-4'-일)펜-1-일]아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-([5-(2'-메틸술포닐페닐)피리드-2-일]아미노카르보닐)피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-([5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미드-2-일)아미노카르보닐)피라졸;
1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-([5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미드-2-일]아미노카르보닐)피라졸;
1-(3-아미노카르보닐페닐)-3-메틸-5-([5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미드-2-일]아미노카르보닐)피라졸;
1-(3-(N-아미노아미디노)페닐)-3-메틸-5-[(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-(N-아미노아미디노)페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-(N-메틸-N-히드록시아미디노)페닐)-3-메틸-5-[(4'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-(N-메틸아미디노)페닐)-3-메틸-5-[(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-(N-메틸아미디노)페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[l,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐페닐)피리딘-2-일]아미노카르보닐]테트라졸;
1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-{[5-[(2'-아미노술포닐페닐)피리딘-2-일]아미노카르보닐}테트라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-{[5-(2'-트리플루오로메틸펜-l-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐}테트라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(4'-브로모펜-1-일)아미노카르보닐]테트라졸;
1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-{[5-(2'-트리플루오로메틸펜-l-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐}테트라졸;
5-(3-아미디노페닐)-l-[(2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)메틸]테트라졸;
1-[(3-아미디노페닐)메틸]-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-[(4-아미디노페닐)메틸]-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-2-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]이미다졸;
1-(3-아미디노페닐)-4-메틸-2-[(2'-아미노술포닐-[l,l']-비펜-4-일)아미노카르보닐]이미다졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-클로로-4-메틸-2-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]이미다졸;
5-(3-아미디노페닐)-2-메틸-4-[(2'-아미노술포닐-[l,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]이미다졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(벤즈이미다졸-1-일)펜-l-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미노카르보닐페닐)-3-메틸-5-[(4'-(벤즈이미다졸-1-일)펜-1-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(2-메틸이미다졸-l-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미노카르보닐페닐)-3-메틸-5-[(4'-(2-메틸이미다졸-l-일)페닐)아미노카르보닐)피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[[4'-(1,2,4-트리아졸-2-일)-페닐]아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-((4'-시클로헥실페닐)아미노카르보닐)피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[[l,l']-비펜-4-일아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-((4'-모르폴리노페닐)아미노카르보닐)피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-((2-트리플루오로메틸)테트라졸-l-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-3-메틸-5-[(4'-((2-트리플루오로메틸)테트라졸-l-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[((4'-(N,N-디메틸아미노)카르보닐아미노)펜-l'-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N,N-디에틸아미노)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미노카르보닐페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N,N-디에틸아미노)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(1-테트라졸릴)페닐)아미노카르보닐)피라졸;
1-(3-아미노카르보닐페닐)-3-메틸-5-((4'-(1-테트라졸릴)페닐)아미노카르보닐)피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-아세틸피페리진-1-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-tert-부틸옥시카르보닐피페리진-1-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-((4'-피페리진-1-일-페닐)아미노카르보닐)피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((4'-시클로헥실페닐)아미노카르보닐)피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-모르폴리노)-3'-클로로페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[l,l']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸티오)피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[l,l']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸술피닐)피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[l,l']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸술포닐)피라졸;
1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-[(2'-트리플루오로메틸-[l,l']-비펜-4-일)메틸]테트라졸;
1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-{[(2'-아미노술포닐-[l,l']-비펜-4-일)메틸}테트라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(4'-시클로펜틸옥시페닐)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(3-((피리드-2-일)메틸아미노)페닐)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-이미다졸릴)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-[(4'-N-모르폴리노)-3-클로로페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-피롤리디노카르보닐)-3'-클로로페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-모르폴리노카르보닐)-3-클로로페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-시아노페닐)-5-[(4'-(N-이미다졸릴)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(4'-(N-이미다졸릴)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(4'-(N-메틸테트라졸론-1-일)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3'-아미노카르보닐페닐)-5-[(2'-아미노술포닐페닐-[1,1']-비펜-4-일)메틸카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[4'-(피롤리디노메틸)페닐)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-아미노페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(2'-아미노페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미노-4'-클로로페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미노-4'-플루오로페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미노-4'-메톡시페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미노-4'-클로로페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸;
1-(3-아미노-4'-클로로페닐)-5-{[(2'-아미노술포닐페닐)피리딘-2-일]아미노카르보닐}테트라졸;
1-(3-아미노-4'-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐페닐)피리드-2-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-아미노메틸-4'-메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-아미노메틸-4'-플루오로페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(4'-(N-피롤리디노-카르보닐)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-에틸카르복시아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-(1'-이미노-1'-(N-모르폴리노))메틸)페닐)-5-[(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-(1'-이미노-1'-(N-모르폴리노))메틸)페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-[N-((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시카르보닐)아미디노]페닐-5-((2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(피리드-2-일)-3-메틸-5-[(3-플루오로-2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(6-브로모피리딘-2-일)-3-메틸-5-[(3-플루오로-2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미노-4-클로로페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-3-클로로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸;
1-(3-아미노-4-클로로페닐)-5-[(4'-(1-피롤리디노카르보닐)페닐)아미노카르보닐]테트라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]이미다졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-메틸술포닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]이미다졸;
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]이미다졸;
1-[3-(메틸아미노메틸)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-[3-(메틸아미노메틸)페닐]-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-4-메톡시-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2-플루오로-4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(3-플루오로-4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-술포닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(5-(2'-아미노술포닐페닐-[1,6-디히드로]피리미드-2-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(5-(2'-아미노술포닐페닐)피리미드-2-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-[3-(2'-에틸아미노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-[3-(1-(N-모르폴리노)이미노)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[2-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-1-히드록시에틸]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-[3-아미노메틸페닐]-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미노메틸페닐]-5-[(5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미드-2-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-[3-아미디노페닐]-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-[3-아미디노페닐]-5-[(3-플루오로-2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미노메틸)페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐메틸]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미노메틸)페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸술포닐메틸)피라졸;
1-(3-아미디노)페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸아미노술포닐메틸)피라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸아미노술포닐메틸)피라졸;
1-(3-(N-카르복시메틸)아미디노페닐)-5-[(5-(2'-아미노술포닐페닐)피리미드-2-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-3-메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-1,2,3-트리아졸;
1-(3-아미노메틸-4-메틸)페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-아미노메틸-4-플루오로)페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-아미노메틸-4-클로로)페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-아미노메틸-4-플루오로)페닐-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미노메틸)페닐-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
1-(3-아미노메틸)페닐-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(3-플루오로-4-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-3-메틸-5-[(3-플루오로-4-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((3-플루오로-4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-(([1,1']-비펜-4-일)옥시메틸)피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-[([1,1']-비펜-4-일)옥시메틸]피라졸;
1-(3-카르복스아미도페닐)-3-트리플루오로메틸-5-(([1,1']-비펜-4-일)옥시메틸)피라졸;
1-(3-아미디노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((2-플루오로-4-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸;
1-(3-카르복스아미도페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((2-플루오로-4-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((3-트리플루오로메틸-4-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-3-에틸-5-[(3-플루오로-2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)피라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-3-에틸-5-((3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일))아미노카르보닐)피라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-3-에틸-5-[(2-플루오로-4-(2-메틸술포닐이미다졸-1-일)페닐)]아미노카르보닐)피라졸;
1-[(6-(아미노메틸)피리드-2-일)]-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-[(6-(N-히드록시아미디노)피리드-2-일)]-3-메틸-5-[(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-[(6-아미디노피리드-2-일)]-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-[6-아미디노피리드-2-일]-3-메틸-5-[3-플루오로-(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-3-메틸-5-((2-메톡시-4-(N-모르폴리노)페닐]아미노카르보닐)피라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-3-메틸-5-[4'-(3"-메틸-5"-옥소-3"-피라졸린-2"-일)-페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-[3-(아미노메틸)페닐]-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸티오)피라졸;
1-(3-아미노메틸-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
에틸 1-[3-(아미노메틸)-페닐]-5-[3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실레이트;
1-[3-(아미노메틸)페닐]-5-[3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실산;
1-[3-(아미노메틸)페닐]-3-[아미노카르보닐]-5-[3-플루오로-(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
에틸 1-[3-(아미노메틸)-페닐]-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-4-카르복실레이트;
1-[3-(아미노메틸)페닐]-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸티오)피라졸;
1-[3-(아미노메틸)페닐]-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸술포닐)피라졸;
1-[3-(아미노메틸)페닐]-5-[(4-(5-(메톡시아미노카르보닐)이미다졸-1-일)펜-1-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(4-(5-(메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)펜-1-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸; 및 제약상 허용되는 그의 염.
제2 실시형태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 신규 제약 조성물을 제공한다.
제3 실시형태에서, 본 발명은 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전증 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
정의
본원에서 기술되는 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭 치환 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미체 형태로 단리될 수 있다. 예를 들어 라세미체 형태의 분리 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 광학 활성 형태를 제조하는 방법이 당업계에 공지되어 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등과 같은 많은 기하 이성질체도 본원에서 기술되는 화합물에 존재할 수 있고, 모든 상기 안정한 이성질체는 본 발명에 포함된다. 본 발명 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 설명되고, 이성질체의 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 구체적인 입체 화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 지시되지 않으면, 특정 구조체의 모든 키랄, 디아스테레오머, 라세미체 형태 및 모든 기하 이성질체가 의도된다.
본원에서 용어 "치환된"은 지시된 원자 상의 하나 이상의 수소가 나타낸 군 중에서 선택된 기로 치환되되, 지시된 원자의 일반적인 원자가를 초과하지 않고 치환이 안정한 화합물을 생성시킨다는 것을 의미한다. 치환체가 케토 (즉 =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소가 치환된다.
임의의 치환기(예를 들어 R6)가 화합물의 임의의 구성 성분 또는 화학식에 1회 이상 존재하는 경우, 각각의 경우에 그 치환기의 정의는 다른 각각의 경우에서의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어 기가 0 내지 2개의 R6으로 치환되는 경우, 상기 기는 2개 이하의 R6으로 임의 치환될 수 있고, R6은 각각의 경우에 R6의 정으로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환체 및(또는) 치환기의 조합은 상기 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용된다.
치환체에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결시키는 결합을 생성시키는 경우, 상기 치환체는 고리 내의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환체를 제시된 화학식의 화합물의 나머지에 결합하도록 만드는 원자를 나타내지 않은 채로 치환체가 나열되는 경우, 상기 치환체는 상기 치환체 내의 임의의 원자를 통하여 결합될 수 있다. 치환체 및(또는) 치환기의 조합은 상기 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용된다.
본원에서 "C1-6알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄의 포화 지방족 탄화수소기를 포함하는 의미이고, 그 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. "알케닐"은 사슬을 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합 및 직쇄 또는 분지쇄 배열의 탄화수소 사슬, 예를 들어 에테닐, 프로페닐 등을 포함하는 의미이다.
"할로"또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하고, "반대이온"은 염소, 브롬, 히드록시드, 아세테이트, 술페이트 등과 같은 작은 음 하전 물질종을 의미한다.
"카르보사이클"또는 "카르보시클릭 잔기"는 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 또는 방향족일 수 있는 3 내지 7원의 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7 내지 13원의 비시클릭 또는 트리시클릭을 의미한다. 상기 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸 또는 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함한다.
용어 "헤테로사이클"또는 "헤테로시클릭 시스템"은 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 포화된 (방향족)이고 탄소 원자 및 N, O 및 S로 구성되는 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성되는 안정한 5 내지 7원의 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7 내지 10원의 비시클릭 헤테로시클릭 고리로서, 상기 정의된 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리에 융합된 비시클릭기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자의 펜던트기에 부착되어 안정한 구조를 생성시킬 수 있다. 본원에서 기술되는 헤테로시클릭 고리는 생성되는 화합물이 안정하다면 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 구체적으로 설명하면, 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내의 S 또는 O 원자의 총수가 1을 초과할 때 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내의 S 또는 O 원자의 총수가 1 이하가 바람직하다. 용어 "방향족 헤테로시클릭 시스템"은 탄소 원자 및 N, O 및 S로 구성되는 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성되는 안정한 5 내지 7원의 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7 내지 10원의 비시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리를 의미한다. 방향족 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수는 1 이하가 바람직하다.
헤테로사이클의 예는 1H-인다졸, 2-피롤리도닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4-피페리도닐, 4aH-카르바졸, 4H-퀴놀리지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, β-카르볼리닐, 크로마닐, 크로메틸, 시놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐페리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 파라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 카르볼리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-이아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 잔테닐을 포함한다. 바람직한 헤테로사이클은 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐 또는 이사티노일을 포함한다. 또한, 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합 고리 및 스피로 화합물도 포함된다.
구문 "제약상 허용되는"은 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접하하여 사용하기 적합한, 합리적인 잇점/위험 비율이 균형잡힌, 건전한 의학적 판단 범위 내의 화합물, 물질, 조성물 및(또는) 투여 형태를 지칭하기 위해 사용된다.
"제약상 허용되는 염"은 모화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체를 의미한다. 제약상 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염, 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 예를 들어 비독성의 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비독성 염 또는 4급 암모늄염을 포함한다. 예를 들어, 상기 통상의 비독성 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실시나, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 상기 염은 모 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중의 화학양론적 양의 적합한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있고, 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 본원에 참고로 포함된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418]에 기재되어 있다.
"전구약물"은 포유동물 대상에게 투여시에 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출하는 공유결합된 담체를 포함하는 의미이다. 화학식 I의 전구약물은 통상의 조작에 의해 또는 체내에서 모 화합물로 절단되는 방식으로 화합물에 존재하는 관능기를 변형시켜 제조된다. 전구약물은 화학식 I의 전구약물 또는 화합물이 포유동물 대상에게 투여될 때 절단되어 유리 히드록실, 유리 아미노 또는 유리 술프히드릴기를 형성하는 임의의 기에 히드록시, 아미노 또는 술프히드릴기가 결합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 화학식 I의 화합물의 알콜 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 등을 포함한다. 바람직한 전구약물은 D가 C(=NR7)NH2또는 그의 토토머 C(=NH)NHR7이고, R7이 OH, C1-4알콕시, C6-10아릴옥시, C1-4알콕시카르보닐, C6-10아릴옥시카르보닐, C6-10아릴메틸카르보닐, C1-4알킬카르보닐옥시 C1-4알콕시카르보닐, 및 C6-10아릴카르보닐옥시 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되는 아미딘 전구약물이다. 보다 바람직한 전구약물은 R7이 OH, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시카르보닐, 메톡시카르보닐, 및 메틸카르보닐옥시메톡시카르보닐이다.
"안정한 화합물"및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순로로의 단리 및 효능있는 치료제로의 제제화시에 존속할 정도로 충분히 강한 화합물을 의미한다.
합성
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 숙련가에게 공지된 많은 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 합성 방법과 함께 후술하는 방법을 사용하여 또는 당업자가 이해할 수 있는 그의 변이법을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 이하에서 설명되는 것을 포함하고 이에 제한되지 않는다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적합하고 수행되는 전환에 적합한 용매 중에서 수행된다. 유기 합성 분야의 숙련가는 분자에 존재하는 관능기가 목적하는 전환에 적합하여야 한다는 것을 이해할 것이다. 이것은 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해서 합성 단계의 변경 또는 다른 반응식에 대한 특정 반응식의 선택을 요구할 것이다. 또한, 상기 분야에서 임의의 합성 경로의 계획시에 고려할 다른 주요 사항은 본 발명에서 설명되는 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보화에 사용되는 보호기의 현명한 선택이라는 것을 인식할 것이다. 숙련된 기술자에게 많은 대안을 설명하는 권위있는 보고서는 Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991이다. 본원에서 인용하는 모든 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
고리 M이 피롤인 화학식 I의 화합물은 반응식 1-9에 기재된 공정에 의해 제조할 수 있다. 반응식 1에서는, Q-E가 피롤 질소에 부착되고, Q가 화학식 I의 D로 전환될 수 있는 관능기이고, Re가 화학식 I의 Z-A-B로 전환될 수 있는 관능기이고, Rf가 화학식 I의 R1a이거나 R1a로 전환될 수 있는 것인 피롤을 제조하는 방법을 나타낸 것이다. 아세트산 중의 브롬을 사용한 푸란의 산화는 아민 Q-E-NH2와 반응하여 피롤을 생성시킬 수 있는 2,5-디아세톡시디히드로푸란을 생성시킬 수 있다. 옥시염화인 및 DMF를 사용한 Vilsmeier-Haack 포르밀화는 C-2에서 피롤 고리를 우선적으로 아실화시킬 수 있다. 생성 알데히드의 산화는 카르복실산을 생성시킬 수 있다. 카르복실산은 이어서 유도된 1차 아민의 Hofman 분해(Huisgen et al., Chem. Ber. 1960, 93, 65) 또는 유도된 아실 아지드의 Curtius 재배열 (J. Prakt. Chem. 1909, 42, 477)을 사용하여 아민 유도체로 전환시킬 수 있다. 피롤 고리에 부착된 황 원자를 함유하는 유도체는 술폰산을 제공하는 피리딘 삼산화황 착체를 사용한 직접 술폰화 또는 티오시안화구리(II)를 사용한 처리 (J. Het. Chem. 1988, 25, 431), 이어서 수소화붕소나트륨을 사용한 중간체 티오시아네이트의 환원에 의해 메르캅탄을 생성시킴으로써 수득할 수 있다.
반응식 2에서는, Q-E가 2 위치에 부착되고, Rf및Rg가 모두 수소이거나 화학식 I의 R1a및 R1b로 전환될 수 있는 기인 피롤의 제조 방법을 나타낸 것이다. Hantzsch 피롤 합성은 1차 아민의 존재 하에 α-할로 케톤 또는 알데히드를 사용한 적합한 β-케토에스테르의 고리화를 수반하는 가변적(versatile) 반응이다 (Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1890, 23, 1474). β-케토에스테르는 알킬말론화칼륨의 마그네슘 음이온 부가, 이어서 탈카르복실화에 의해 산 클로라이드 (X=Cl)로부터 제조될 수 있다 (Synthesis 1993, 290). 별법으로, β-케토에스테르는 α-브로모아세테이트를 사용한 Reformatsky 반응, 이어서 산화에 의해 적합한 알데히드 (R = H)로부터 제조될 수 있다. 1차 아민의 존재 하에 α-할로 케톤 또는 알데히드를 사용한 고리화는 피롤을 생성시킬 수 있다. 3-카르보알콕시 피롤의 산성 가수분해는 카르복실산을 생성시킬 수 있다. 3-아미노 치환체를 함유하는 피롤은 Curtius 재배열을 수행하기 위해 포스포릴 아지드 및 트리에틸아민으로 처리하여 가수분해시 3-아미노피롤을 생성시킬 수 있는 이소시아네이트를 생성시킴으로써 산으로부터 제조할 수 있다 (J. Med. Chem. 1981, 24, 33). C-3에 황 원자를 함유하는 피롤은 Hunsdiecker 방법을 사용하여 3-브로모 유도체를 생성시킴으로써 산으로부터 제조될 수 있다. 알킬리튬 시약을 사용한 저온에서의 할로겐-금속 교환은 다양한 친전자체, 예를 들어 티올을 직접 생성시키는 S8또는 수소화붕소나트륨으로 환원시킬 수 있는 티오시아네이트를 생성시키는 Cu(SCN)2로 켄칭시킬 수 있는 3-리티오 유도체를 생성시킬 수 있다. 티올은 추가로 KMnO4와 같은 산화제에 의해 술폰산 유도체로 산화될 수 있다.
반응식 3에서는, Q-E가 3 위치에 부착된 피롤의 제조 방법을 나타낸 것이다. 이 반응식은 β-케토에스테르를 사용한 α-아미노케톤의 축합을 수반하는 매우 가변적인 Knorr 피롤 합성에 의존한다. α-아미노케톤은 니트로소화, 이어서 아연/아세트산을 사용한 환원에 의해 β-케토에스테르(반응식 2)로부터 제조될 수 있다. 적합한 β-케토에스테르를 사용한 α-아미노케톤의 축합은 우수한 수율로 피롤을 생성시킬 수 있다. 이들 중간체는 매우 가변성이서, 치환 패턴이 상이한 매우 다양한 치환체를 갖는 피롤로 전환될 수 있다. Re(Z-A-B 전구체)가 2 위치에 존재하는 경우, 산성 가수분해는 C-3 에스테르를 선택적으로 가수분해시킬 수 있다. 이어서, 가열하여 탈카르복실화를 실시한다. 2-카르복실산의 가수분해는 염기성 조건 하에서 달성될 수 있다. 상기한 산의 Curtius 재배열은 아미노 유도체를 생성시킬 수 있다. C-2에 부착된 황 원자를 갖는 화합물을 제조하기 위해서, 염기성 가수분해 및 탈카르복실화를 수행하여 C-2 비치환 피롤을 생성시킬 수 있다. 이들 피롤은 친전자체에 의해 치환되어 티올 (Cu(SCN)2, 이어서 NaBH4) 및 술폰산 (피리딘 SO3복합체 또는 클로로술폰산)을 생성시킬 수 있다. 화학식 I에 함유된 R1a기는 잔류 에스테르 또는 Rf로부터 유도될 수 있다. 별법으로, 티올 및 술폰산 유도체는 상기한 바와 같은 카르복실산의 조작에 의해 C-2 산으로부터 유도될 수 있다.
반응식 4에서는, Q-E가 3 위치에 부착된 피롤의 제조 방법을 나타낸 것이다. 상기한 바와 같이 β-케토에스테르를 사용한 α-아미노케톤의 고리화는 피롤을 생성시킬 수 있다. 염기성 조건 하의 가수분해는 가열시 탈카르복실화되어 2-비치환된 피롤을 생성시키는 C-2를 선택적으로 가수분해시킬 수 있다. C-3 에스테르는 이어서 산성 조건 하에서 가수분해되어 3-카르복시피롤을 생성시킬 수 있다. 상기한 바와 같은 조건 하에서의 Curtius 재배열은 3-아미노피롤을 생성시킬 수 있다. 카르복실산은 3-메르캅토 및 3-술폰산 유도체 제조에 사용될 수 있다. Hunsdiecker 방법을 사용하여 3-브로모피롤을 제조할 수 있다. 저온에서의 t-BuLi를 사용한 할로겐-금속 교환, 이어서 이소시안화구리를 사용한 켄칭은 C-3에 이소시아네이트기를 도입시킨다. 상기 중간체는 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 3-메트캅토피롤을 생성시킬 수 있다. 별법으로, 카르복실산은 탈카르복실화되어 트리이소프로필실릴 (TIPS)과 같은 부피가 큰 보호기로 N-보호될 수 있는 피롤을 생성시킬 수 있다. 상기 부피가 큰 기는 피롤 고리의 C-3으로 친전자체를 치환시킨다. 따라서, 이소시안화구리와의 반응, 이어서 수소화붕소나트륨 환원, 이어서 불소 도입된 TIPS 탈보호는 3-메르캅토피롤을 생성시킬 수 있다. N-보호된 피롤의 피리딘 삼산화황 복합체를 사용한 술폰화는 다시 피롤의 C-3로 향하게 되어 TIPS 탈보호 후에 3-술폰산을 생성시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에 사용될 수 있는 피롤 합성의 또다른 일반적인 방법을 반응식 5에 나타내었다. 이 방법 (Cushman et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 4999)은 N-메톡시-N-메틸아미드의 초기 제조 및 이어서 알킬 그리냐르 시약(케톤의 생성을 위해)의 부가 또는 수소화알루미늄리튬 또는 수소화디이소부틸알루미늄과 같은 수소화물 환원제를 사용한 환원에 의해 α-아미노산으로부터 용이하게 얻을 수 있는 N-보호된 α-아미노케톤 및 N-보호된 α-아미노알데히드를 사용한다. 상기 알데히드 및 케톤은 추가의 케톤의 에놀레이트와 반응시켜 산성 조건 하에서 피롤로 고리화되는 중간체 알돌 부가 생성물을 생성시킬 수 있다. 상기 방법에서 반응 파트너는 광범위하고, 당업계의 숙련가는 적절하게 선택하여 상이한 피롤을 제조할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물의 제조에 유용한 피롤 합성의 또다른 매우 일반적인 방법은 반응식 6에 도시한 Paal-Knorr 반응이다. 이 반응은 1,4-디케톤 또는 1,4-케토알데히드와 1차 아민과의 반응에 의한 피롤의 생성을 수반한다. 출발 물질 1,4-디케톤 및 1,4-케토알데히드는 표준 에놀레이트 화학을 사용하여 또는 유기 합성 분야의 숙련가에 공지된 다른 방법에 의해 합성될 수 있다. 반응 파트너는 광범위하고, 당업계의 숙련가는 적절하게 선택하여 상이한 피롤을 제조할 수 있다.
반응식 7에서는, Re가 카르복실산 에스테르기인 반응식 1-6의 화합물이 Z-A-B 잔기를 함유하는 화합물로 전환되는 방법을 나타낸 것이다. 아미드 링커 (화학식 I, Z = -CONH-)의 경우, Re가 카르보알콕시일 때 상기한 바와 같은 치환 패턴에 따라 염기성 또는 산성 조건 하에 산으로 가수분해될 수 있다. 티오닐 클로라이드를 사용한 산 클로라이드의 형성 및 적합한 아민 H2N-A-B의 부가는 아미드 결합 화합물을 생성시킬 수 있다. 별법으로, 산은 BOP-Cl, HBTU 또는 DCC와 같은 적합한 펩티드 커플링제의 존재 하에 아민 H2N-A-B와 조합될 수 있다. 다른 방법에서, 에스테르는 트리메틸알루미늄의 아민 H2N-A-B에 대한 부가에 의해 제조된 알루미늄 시약과 직접 커플링될 수 있다.
화학식 I의 에테르 또는 티오에테르 결합 화합물(Z = -CH2O-, -CH2S-)을 형성하기 위해, 산은 알콜로 환원시킬 수 있다. 상기 전환에 바람직한 방법은 보란 THF 복합체를 사용한 환원 또는 수소화붕소나트륨을 사용한 혼합 무수물의 환원을 수반하는 방법이다 (IBCF=이소부틸 클로로포르메이트 및 NMM=N-메틸포르몰린). 화학식 I의 에테르 및 티오에테르 결합 화합물의 완성은 적합한 페놀, 티오페놀 또는 히드록시- 또는 메르캅토헤테로사이클 HX-A-B (X = O, S) (화학식 I, A = 아릴 또는 헤테로아릴)을 사용한 Mitsonobu 프로토콜에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 다른 에테르 또는 티오에테르 (X = O, S)는 알콜의 적합한 이탈기, 예를 들어 토실레이트로의 초기 전환에 따라 제조될 수 있다. X = S인 경우, 티오에테르는 추가로 산화되어 술폰(화학식 I, Z = -CH2SO2-)을 제조할 수 있다.
화학식 I의 아민 결합 화합물 (Z = -CH2NH-)를 제조하기 위해, 알콜은 많은 방법에 의해 알데히드로 산화될 수 있고, Swern 산화 및 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC)를 사용한 산화가 바람직하다. 별법으로, 알데히드는 상기 반응식에서 기술한 바와 같이 Vilsmeier-Haack 방법에 의해 피롤 고리의 직접 형성에 의해 직접 제조할 수 있다. 적합한 아민 H2N-A-B 및 수소화붕소시안나트륨을 사용한 알데히드의 환원적 아민화는 아민 결합된 화합물을 생성시킬 수 있다.
또한, 알데히드는 화학식 I의 케톤 결합 화합물 (Z = -COCH2-) 제조에 사용될 수 있다. 유기금속 물질종을 사용한 처리는 알콜을 생성시킬 수 있다. 유기금속 물질종(M = 마그네슘 또는 아연)은 바람직하게는 금속 마그네슘 또는 아연을 사용한 처리에 의해 대응하는 할라이드로부터 제조될 수 있다. 이들 시약은 알데히드와 용이하게 반응하여 알콜을 생성시킬 수 있어야 한다. 임의의 많은 방법, 예를 들어 Swern 산화 또는 PCC 산화에 의한 알콜의 산화는 케톤 결합 화합물을 생성시킬 수 있다.
연결기 m/z가 고리 M에 부착된 질소 원자를 함유하는 화학식 I의 다른 화합물은 반응식 8에 나타낸 바와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다. 아민은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 적합한 술포닐 클로라이드 B-A-SO2Cl을 사용한 처리에 의해 술폰아미드 (화학식 I, m/z-NHSO2-)로 전환될 수 있다. 아민은 염기의 존재 하에 적합한 산 클로라이드 Cl-CO-A-B를 사용한 처리 또는 DCC, HBTU 또는 BOP와 같은 적합한 펩티드 커플링제의 존재 하에 적합한 카르복실산 HO-CO-A-B를 사용한 처리에 의해 아미드 (화학식 I, Z = -NHCO-)로 전환될 수 있다. 또한, 아민은 적합한 알데히드 OHC-A-B를 사용한 환원적 아민화에 의해 아민 연결 화합물 (화학식 I, Z = -NHCH2-)로 전환될 수 있다.
연결기 Z가 고리 M에 부착된 황 원자를 함유하는 화학식 I의 다른 화합물은 반응식 9에 나타낸 바와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다. 오염화인을 사용한 술폰산의 처리 및 이어서 적합한 아민 H2N-A-B를 사용한 처리는 술폰아미드 결합 화합물 (화학식 I, Z = -SO2NH-)을 생성시킬 수 있다. 티올은 염기의 존재 하에 적합한 알킬화 시약으로 알킬화되어 티오에테르 (화학식 I, Z = -SCH2-)를 생성시킬 수 있다. 이들 화합물은 추가로 다양한 시약에 의해 산화되어 술폰 결합 화합물 (화학식 I, Z = -SO2CH2-)을 생성시킬 수 있다.
고리 M이 이미다졸인 화학식 I의 화합물은 반응식 10-16에 나타낸 방법을 사용하여 형성할 수 있다. N-치환 이미다졸 유도체는 반응식 10 (여기서 V'는 V 또는 (CH2)nV의 전구체이고, V는 니트로, 아미노, 티오, 히드록시, 술폰산, 술폰산 에스테르, 술포닐 클로라이드, 에스테르, 산 또는 할라이드이고, n은 0 및 1이고, PG는 수소 또는 보호기임)에 나타낸 일반적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 치환은 염기, Cu/CuBr/염기 또는 Pd/염기와 같은 촉매의 존재 하에 할로겐 함유 단편 Q-E-G-Hal을 사용한 이미다졸의 커플링 및 이어서 V'의 (CH2)nV로의 전환에 의해 달성될 수 있다. 이어서, Q는 D로 전환될 수 있고, 최종적으로 V는 반응식 7-9에 개관한 방법에 따라 -Z-A-B로 전환될 수 있다. 별법으로, V는 Z-A-B로 전환된 후 N이 탈보호될 수 있다. 이 생성물은 이어서 상기와 같이 커플링되어 목적하는 이미다졸을 수득할 수 있다.
아미디노-페닐-이미다졸 유도체를 제조하는 한 방법을 반응식 11에 나타내었다. 4-이미다졸 카르복실산은 티오닐 클로라이드로 처리한 후 염기의 존재 하에 H2N-A-B로 커플링시키고, 이어서 염기의 존재 하에 3-플루오로벤조니트릴과 함께 가열시킬 수 있다. 당업계의 숙련가에게 공지된 표준 방법을 사용한 Pinner 반응을 사용하여 아미디노 기를 형성할 수 있다.
1,2-이치환된 및 1,5-이치환된 이미다졸 유도체는 반응식 12 (여기서 R1b는 수소 또는 알킬기이고, U는 알데히드, 에스테르, 산, 아미드, 아미노, 티올, 히드록시, 술폰산, 술폰산 에스테르, 술포닐 클로라이드 또는 메틸렌 할라이드임)에 나타낸 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 a는 염기, Cu/CuBr/염기 또는 Pd/염기와 같은 촉매의 존재 하의 커플링을 수반한다. R1b가 수소일 때, 리튬 염기로 탈양성자화시키고, 포르메이트, 포름아미드, 이산화탄소, 술포닐 클로라이드 (이산화황 및 이어서 염소) 또는 이소시아네이트에 의해 트래핑시켜 1,2-이치환된 이미다졸을 생성시킬 수 있다 (경로 b1). 또한, 경로 b1에서, R1b가 CH3일 때 SeO2, MnO2, NaIO4/촉매 RhCl3, 또는 NBS로 산화시켜 U를 형성시킬 수 있다. R1b가 수소일 때 리튬 염기 및 트리메틸실릴 클로라이드를 사용한 순차적인 탈양성자화 및 켄칭, 이어서 리튬 염기를 사용한 제2 탈양성자화 및 포르메이트, 프롬아미드, 이산화탄소, 술포닐 클로라이드 (이산화황, 이어서 염소) 또는 이소시아네이트를 사용한 켄칭을 통하여 1,5-이치환 이미다졸을 생성시킬 수 있다 (경로 b2). R1b가 수소가 아닐 때, 경로 b2의 과정을 다시 사용하여 1,5-이치환 이미다졸을 형성시킬 수 있다 (경로 b3).
1,2-이치환된 및 1,5-이치환된 이미다졸 유도체의 바람직한 제조 방법을 반응식 13에 나타내었다. 이미다졸은 염기의 존재 하에 3-플루오로벤조니트릴로 가열할 수 있다. 이어서, 커플링된 생성물을 알킬 리튬 염기로 처리하고 ClCO2Me로 켄칭시켜 1,2-이치환 화합물을 생성시킬 수 있다. 트리메틸알루미늄 중의 H2N-A-B로 제조된 용액을 사용한 추가 처리를 통하여 아미드를 생성시킬 수 있고, 이것은 Pinner 반응을 통하여 추가로 변형되어 목적하는 화합물을 형성할 수 있다. 1,5-이치환 화합물은 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 초기 음이온은 보호되고, 제2 음이온이 형성된 후 상기한 바와 같이 켄칭된다. 추가 변형은 1,2-이치환 화합물과 동일한 방법을 따라 실시할 수 있다.
1,2-이치환 이미다졸 유도체의 다른 제조 방법은 반응식 14에 나타내었다. N-치환 이미다졸과 시아네이트의 반응에 의해 아미드를 수득할 수 있다. 이 아미드를 이어서 후술되는 바와 같은 기 B와 커플링시킬 수 있다.
1,5-이치환 이미다졸 유도체의 다른 제조 방법은 반응식 15에 나타내었다. 2-브로모에틸아세테이트를 사용한 알킬화 후에 염기, 예를 들어 NaOMe 또는 LDA의 존재하에 Gold 시약과 반응시켜 에스테르 치환 이미다졸을 형성할 수 있고, 이것은 상기한 바와 같이 추가로 변형될 수 있다.
2,4,5-삼치환 또는 4,5-이치환 이미다졸 유도체의 일반적인 제조 방법은 반응식 16에 나타내었다. Q-E-G 단편의 금속 할로겐 교환 후에, 나타낸 아미드와 반응시키고, NBS로 브롬화시키고, 과량의 NH3및 R1aCO2H로 고리화시켜 이미다졸을 생성시킬 수 있다. 이것은 이어서 상기한 바와 같이 변형될 수 있다.
4,5-이치환 트리아졸 유도체의 일반적인 제조 방법은 반응식 17에 나타내었다. 에틸 프로피올레이트는 CuI/Pd의 존재 하에 치환된 후 NaN3와 반응하여 트리아졸을 형성할 수 있다. 트리아졸은 상기한 바와 같이 전환될 수 있다.
Z가 -CONH-인 본 발명의 테트라졸 화합물은 반응식 18에 예시한 바와 같이 제조할 수 있다. 적합하게 치환된 아민은 에틸 옥살릴 클로라이드로 아실화시킬 수 있다. 생성 아미드는 문헌 [Duncia, J. Org. Chem. 1991, 2395-2400, 또는 Thomas, Synthesis 1993, 767-768]에 기재된 방법에 의해 테트라졸로 전환될 수 있다. 아미드는 먼저 이미노일 클로라이드로 전환될 수 있고 이어서 NaN3와 반응하여 5-카르보에톡시테트라졸을 형성할 수 있다 [J. Org. Chem. 1993, 58, 32-35 및 Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1015-1020]. 5-카르보에톡시테트라졸은 이어서 반응식 7에 기재한 바와 같이 추가로 변형될 수 있다.
또한, Z가 -CO-인 본 발명의 테트라졸 화합물은 적합하게 치환된 아실 클로라이드를 출발 물질로서 사용하여 이미노일 클로라이드를 통하여 제조할 수 있다 [Chem. Ber. 1961, 94, 1116 및 J. Org. Chem. 1976, 41, 1073). 케톤-링커는 Z가 알킬인 화합물로 환원될 수 있다.
반응식 18에 나타낸 방법은 또한 E-Q가 반응식 19에 나타낸 테트라졸의 탄소 원자에 연결된 화합물의 합성에도 사용될 수 있다. 5-치환된 테트라졸은 이어서 알킬화 또는 아실화되어 목적 생성물을 얻을 수 있다.
Z가 -SO2NH-, -S-, -S(O)-, SO2-인 본 발명의 테트라졸 화합물은 반응식 20에 나타낸 바와 같이 제조된 티올로부터 제조될 수 있다. 적합하게 치환된 티오이소시아네이트는 아지드화나트륨과 반응하여 5-티오테트라졸을 생성시킬 수 있다 (J. Org. Chem. 1967, 32, 3580-3592). 티오 화합물은 반응식 9에 나타낸 바와 같이 변형될 수 있다.
Z가 -O-인 본 발명의 테트라졸 화합물은 적합하게 치환된 이소시아네이트를 출발 물질로서 사용하여 반응식 20에 기재된 것과 동일한 방법을 통하여 제조할 수 있다. 히드록시 화합물은 반응식 9에 나타낸 바와 같이 변형될 수 있다.
Z가 -NH-, -NHCO-, -NHSO2-인 본 발명의 테트라졸 화합물은 반응식 21에 나타낸 바와 같이 Smiles 재배열에 의해 제조될 수 있는 5-아미노테트라졸로부터 제조될 수 있다. 반응식 20에서 제조된 티오 화합물은 2-클로로아세트아미드로 알킬화시킬 수 있다. 생성 화합물은 이어서 에탄올계 수산화나트륨 중에서 환류시켜 대응하는 5-아미노-테트라졸을 생성시킬 수 있다 (Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 3331-3334). 생성 5-아미노-테트라졸은 이어서 알킬화 또는 아실화되어 목적 생성물을 형성할 수 있다.
화학식 I의 피라졸 (예를 들어 반응식 22에 나타낸 것)은 다양한 디케토 에스테르를 사용하여 적합하게 치환된 히드라진의 축합에 의해 제조할 수 있다. 상기 종류의 축합은 일반적으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 효과적으로 분리될 수 있는 피라졸 레지오이소머의 혼합물을 생성시킬 수 있다. 에스테르는 상기한 바와 같이 Z-A-B로 전환될 수 있다.
별법으로, 반응식 22에서 출발 디케톤이 CO2Et 대신에 CH3를 함유하는 경우, 생성 메틸 피라졸은 분리되어 반응식 12의 경로 b1에서와 같이 산화되어 피라졸 카르복실산을 형성할 수 있다.
케토이미데이트가 히드라진을 사용한 축합에 사용될 경우, 대응하는 피라졸 아미노 에스테르가 수득된다 (반응식 23). 상기 전구체의 화학식 I의 최종 화합물로의 전환은 적합한 보호기를 사용한 아미노 관능기의 보호에 의해 또는 탈보호(예를 들어 술폰아미드)시킨 후 에스테르를 상기와 같이 변형시킴으로써 달성될 수 있다.
반응식 24에 나타낸 바와 같이, 4 위치가 치환된 피라졸은 초기 화합물의 브롬화 (디클로로메탄 또는 아세트산 중의 브롬 또는 NBS)에 의해 제조할 수 있다. 4-브로모-피라졸의 4-카르복실산 피라졸로의 전환은 유기 합성 분야의 숙련가에게 공지된 많은 방법에 의해 수행될 수 있다. 상기한 바와 같은 추가 처리를 통하여 본 발명의 피라졸을 생성시킬 수 있다.
또한, 피라졸은 반응식 25에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 브로모-피라졸은 반응식 24에 나타낸 바와 같이 형성시킬 수 있다. QE는 이어서 팔라듐 촉매화 Suzuki 가교커플링 방법을 사용하여 커플링시킬 수 있다. 상기한 바와 같이 추가 변형을 실시할 수 있다.
5-치환 페닐피라졸은 반응식 26에 나타낸 방법에 의해 제조할 수 있다. 5-히드록시 피라졸의 그의 트리플레이트 (디클로로메탄 중의 트리플산 무수물, 루티딘) 또는 브로마이드 (POBr3)로의 전환, 이어서 적합하게 치환된 페닐보론산을 사용한 팔라듐 Suzuki 가교커플링은 5-치환 피라졸을 생성시킨다. 상기 전구체의 4-브로모 유도체로의 전환, 이어서 반응식 24에 나타낸 바와 같은 카르보닐화는 화학식 I의 화합물을 생성시킬 수 있는 적합한 에스테르를 생성시킨다.
본 발명의 1-치환-1,2,3-트리아졸은 반응식 27에 나타낸 바와 같이 적합하게 치환된 아지드를 다양한 친쌍극자체를 사용한 처리에 의해 제조할 수 있다 (Tetrahedron 1971, 27, 845 및 J. Amer. Chem. Soc. 1951, 73, 1207). 일반적으로 용이하게 분리될 수 있는 레지오이소머의 혼합물을 수득하여 트리아졸 카르복실산을 제조할 수 있다. 상기한 바와 같은 전환을 통하여 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명의 1,2,4-트리아졸은 니트릴이미늄 종 (트리에틸아민 및 클로로 히드라존의 처리로부터 유도됨) 및 적합한 니트릴 친쌍극자체의 시클로 부가에 의해 문헌 [Huisgen et al., Liebigs Ann. Chem. 1962, 653, 105]에 기재된 방법에 의해 수득할 수 있다 (반응식 28). 상기 방법은 1, 3 및 5 위치에서 상이한 치환 패턴을 갖는 다양한 1,2,4-트리아졸을 제공한다.
또한, 1,2,4-트리아졸은 문헌[Zecchi et al., Synthesis 1986, 9, 772]에 따라 아자 Wittig 축합에 의해 제조할 수 있다 (반응식 29).
-E-D(Q) 치환체가 트리아졸의 5 위치에 있는 1,2,4-트리아졸은 반응식 30에 나타낸 바와 같이 수득할 수 있다.
본 발명의 1,3,4-트리아졸은 문헌 [Moderhack et al., J. Prakt. Chem. 1996, 338, 169]의 방법을 통하여 수득할 수 있다. 반응식 31에 나타낸 바와 같이, 상기 반응은 적합하게 치환된 시판되는 티오이소시아네이트를 사용한 축합에 의한 시클릭 티오우레아 유도체의 형성을 수반한다. 이어서, 티오노-우레아 상의 알킬화 또는 친핵체 치환 반응은 티오-알킬 또는 아릴 중간체를 생성시키고, 이는 가수분해, 산화, 탈카르복실화되어 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 5-H 2-티오-트리아졸 중간체를 생성시킬 수 있다. 별법으로, 티오노-우레아 중간체는 2-H 트리아졸로 직접 산화된 후, 에스테르로 전환되어 상기한 바와 같이 변형될 수 있다. 또한, 티오노-우레아 중간체는 상기한 방법에 의해 술포닐 클로라이드로 산화될 수 있다.
반응식 32에 나타낸 이미다졸은 n-부틸글리옥실레이트를 사용한 3-시아노아닐린의 축합에 의해 이민을 생성시킨 후, 염기성 메탄올 중의 토실MIC로 처리하여 목적하는 이미다졸 화합물을 생성시킬 수 있다. 표준 조건 하에서 에스테르의 커플링은 상이한 유사체를 생성시키고, 이것은 추가로 처리되어 예를 들어 벤질아민 또는 벤즈아미딘을 생성시킬 수 있다.
AB가 비페닐아민 또는 유사한 아민인 본 발명의 화합물은 반응식 33에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 4-브로모아닐린은 Boc-유도체로서 보호하여 Suzuki 조건 하에서 페닐보론산에 커플링시킬 수 있다 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 189). TFA를 사용한 탈보호는 아미노비페닐 화합물을 생성시킨다. A 및(또는) B가 헤테로사이클인 다른 유사한 아민은 적합하게 치환된 보론산 및 아릴브로마이드를 사용하여 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 브로모아닐린은 먼저 상기한 바와 같이 고리 구조의 코어에 연결시킨 후 Suzuki 반응을 수행하여 목적 생성물을 수득할 수 있다.
A-B가 A-X-Y인 본 발명의 화합물은 반응식 34에 나타낸 피페라진 유도체와 같이 제조할 수 있다.
반응식 35는 X가 NH, O 또는 S인 시클릭 기를 커플링시키는 방법을 나타낸 것이다.
B가 X-Y로서 정의될 때, 다음과 같은 방법이 적용된다. 기 A 및 B는 문헌에 공지된 시판 제품을 통하여 구입하거나 유기 합성 분야의 숙련가에게 공지된 표준 방법을 적용하여 합성할 수 있다. A 및 B의 유사체에 부착되는 필요한 반응성 관능기도 문헌에 공지된 시판 제품을 통하여 구입하거나 유기 합성 분야의 숙련가에게 공지된 표준 방법을 적용하여 합성할 수 있다. A를 B에 커플링시키는데 필요한 화학 방법은 하기 표에 개관하였다.
A와 B 사이에 아미드, 에스테르, 우레아, 술폰아미드 및 술파미드 결합의 제조
반응 번호 A가 함유하는 기 Y의 반응성 치환체 생성물 A-X-Y
1 치환체로서 A-NHR2 ClC(O)-Y A-NR2-C(O)-Y
2 고리 또는 사슬의 일부로서 2차 NH ClC(O)-Y A-C(O)-Y
3 치환체로서 A-OH ClC(O)-Y A-O-C(O)-Y
4 치환체로서 A-NHR2 ClC(O)-CR2R2a-Y A-NR2-C(O)-CR2R2a-Y
5 고리 또는 사슬의 일부로서 2차 NH ClC(O)-CR2R2a-Y A-C(O)-CR2R2a-Y
6 치환체로서 A-OH ClC(O)-CR2R2a-Y A-O-C(O)-CR2R2a-Y
7 치환체로서 A-NHR3 ClC(O)-NR2-Y A-NR2-C(O)NR2a-Y
8 고리 또는 사슬의 일부로서 2차 NH ClC(O)-NR2-Y A-C(O)NR2-Y
9 치환체로서 A-OH ClC(O)-NR2-Y A-O-C(O)NR2-Y
10 치환체로서 A-NHR2 ClSO2-Y A-NR2-SO2-Y
11 고리 또는 사슬의 일부로서 2차 NH ClSO2-Y A-SO2-Y
12 치환체로서 A-NHR2 ClSO2-CR2R2a-Y A-NR2-SO2-CR2R2a-Y
13 고리 또는 사슬의 일부로서 2차 NH ClSO2-CR2R2a-Y A-SO2-CR2R2a-Y
14 치환체로서 A-NHR2 ClSO2-NR2-Y A-NR2-SO2-NR2-Y
15 고리 또는 사슬의 일부로서 2차 NH ClSO2-NR2-Y A-SO2-NR2-Y
16 A-C(O)Cl 치환체로서 HO-Y A-C(O)-O-Y
17 A-C(O)Cl 치환체로서 NHR2-Y A-C(O)-NR2-Y
18 A-C(O)Cl 고리 또는 사슬의 일부로서 2차 NH A-C(O)-Y
19 A-CR2R2aC(O)Cl 치환체로서 HO-Y A-CR2R2aC(O)-O-Y
20 A-CR2R2aC(O)Cl 치환체로서 NHR2-Y A-CR2R2aC(O)-NR2-Y
21 A-CR2R2aC(O)Cl 고리 또는 사슬의 일부로서 2차 NH A-CR2R2aC(O)-Y
22 A-SO2Cl 치환체로서 NHR2-Y A-SO2-NR2-Y
23 A-SO2Cl 고리 또는 사슬의 일부로서 2차 NH A-SO2-Y
24 A-CR2R2aSO2Cl 치환체로서 NHR2-Y A-CR2R2aSO2-NR2-Y
25 A-CR2R2aSO2Cl 고리 또는 사슬의 일부로서 2차 NH A-CR2R2aSO2-Y
표 A의 화학 방법은 클로로카본, 피리딘, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 비양성자성 용매 중에서 용매의 -20℃ 내지 환류 온도에서 트리알킬아민 염기와 함께 또는 염기 없이 수행할 수 있다.
A와 B 사이에 케톤 결합의 제조
반응 번호 A가 함유하는 기 Y의 반응성 치환체 생성물 A-X-Y
1 A-C(O)Cl BrMg-Y A-C(O)-Y
2 A-CR2R2aC(O)Cl BrMg-Y A-CR2R2aC(O)-Y
3 A-C(O)Cl BrMgCR2R2a-Y A-C(O)CR2R2a-Y
4 A-CR2R2aC(O)Cl BrMgCR2R2a-Y A-CR2R2aC(O)CR2R2a-Y
표 B의 커플링 방법은 다양한 방법에 의해 수행할 수 있다. Y에 필요한 그리냐르 시약은 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 무수 에테르, 디메톡시에탄 또는 테트라히드로푸란 중에서 Y의 할로겐 유사체로부터 제조된다. 이 그리냐르 시약은 매우 조절된 조건, 즉 저온 (-20℃ 이하)에서 매우 과량의 산 클로라이드와, 또는 용매로서의 디메틸 술파이드 중의 촉매적 또는 화학양론적 브롬화구리/디메틸 술파이드 착체 또는 이의 변이체와 직접 반응할 수 있다. 유용한 다른 방법은 문헌[Carson and Prout, Org. Syn. Col. Vol. 3 (1995) 601)에 따른 그리냐르 시약의 카드뮴 시약으로의 전환 또는 문헌 [Fiandanese et al., Tetrahedron Lett., (1984) 4805]에 따른 Fe(acac)3에 의해 매개된 커플링, 또는 망간 (II) 촉매에 의해 매개되는 커플링(Cahiez and Laboue, Tetrahedron Lett., 33(31), (1992) 4437)을 포함한다.
A와 B 사이에 에테르 및 티오에테르 결합의 제조
반응 번호 A가 함유하는 기 Y의 반응성 치환체 생성물 A-X-Y
1 A-OH Br-Y A-O-Y
2 A-CR2R2a-OH Br-Y A-CR2R2aO-Y
3 A-OH Br-CR2R2a-Y A-OCR2R2a-Y
4 A-SH Br-Y A-S-Y
5 A-CR2R2a-SH Br-Y A-CR2R2aS-Y
6 A-SH Br-CR2R2a-Y A-SCR2R2a-Y
표 C의 에테르 및 티오에테르 결합은 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 t-부톡시화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 실온 내지 사용되는 용매의 환류 온도에서 아세톤, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 2개의 성분을 반응시켜 제조할 수 있다.
표 3의 티오에테르로부터 -SO- 및 -SO2- 결합의 제조
반응번호 출발 물질 알루미나(습식)/옥손(Greenhalgh,Synlett, (1992) 235)으로 산화된 경우의 생성물 m-클로로퍼벤조산 (Satoh et al., Chem. Lett. (1992) 381)으로 산화된 경우의 생성물
1 A-S-Y A-S(O)-Y A-SO2-Y
2 A-CR2R2aS-Y A-CR2R2aS(O)-Y A-CR2R2aSO2-Y
3 A-SCR2R2a-Y A-S(O)CR2R2a-Y A-SO2CR2R2a-Y
표 C의 티오에테르는 표 D의 술폭시드 및 술폰 유사체의 제조를 위한 편리한 출발 물질로서 기능하다. 습식 알루미나 및 옥손의 조합은 티오에테르의 술폭시드로의 산화를 위한 신뢰할 수 있는 시약을 제공할 수 있고, m-클로로퍼벤조산 산화는 술폰을 생성시킬 것이다.
관능기 Q를 화학식 I의 기 D로 전환시키는 몇개의 방법을 표 E에 나타내었다. Q 및 D에 대한 가능한 모든 관능기를 나타낸 것은 아니고 제시된 합성 방법이 포괄적이지 않지만, 표 E는 유기 합성 분야의 숙련가에게 유용한 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 전략 및 전환 방법을 예시한 것이다. 표 E의 반응 1에는, Pinner 방법에 의한 니트릴의 아미딘으로의 전환을 나타내었고, 반응 2에는 히드라이드 환원제에 의한 니트릴의 메틸렌 아민으로의 직접 환원을 예시하였다. 반응 3에는, 그의 에스테르 또는 필요한 경우 니트릴로부터 용이하게 유도될 수 있는 카르복실산의 메틸렌 아민의 제조시의 유용성을 나타낸 것이다. 본 합성 경로는 최종 생성물을 형성하는 경로 중에 제조되는 몇몇 안정한 중간체들로 인해 매우 탄력적이다. 개략한 바와 같이, 혼합 무수물과 같은 활성화 유사체의 형성은 산을 메틸렌 알코올로 약하게 환원시키며, 이는 다시 술포닐화 또는 할로겐화에 의해 이탈기로 전환되거나, 화학자의 필요에 따라 합성의 후반 단계에서 전환시키는 적합한 보호기로 보호될 수 있다. 일단 메틸렌 알코올이 이렇게 활성화되면, 아지드 음이온과 같은 효과적인 질소 친핵체로 교체시켜 다시 다른 적합한 안정한 유사체 - 메틸렌 아지드 -를 제공할 수 있고, 이는 메틸렌 아민의 보호형으로서 사용하거나 환원에 의해 메틸린 아민기로 직접 전환시킬 수 있다. 반응 4는 아민 관능기가 화학식 1의 기 E에 결합을 통해 직접 부착하는 문제를 설명하였다. 다시, 카르복실산은 기 D에 대한 이러한 선택에 대한 간편한 경로를 제공한다. 잘 공지된 Curtius 재배열을 본원에서 설명하였고, 활성화 산 유사체를 사용하여 아실 아지드를 형성할 수 있고, 이는 열 분해시 재배열되어 대응하는 이소시아네이트로 된다. 이어서, 이소시아네이트 중간체를 적합한 알코올을 첨가하고 더욱 가열하여 안정한 카르바메이트로서 포획할 수 있다. 이 카르바메이트는 아민에 대한 적합한 보호기로서 사용되어 분해되어 직접 원하는 D기로 될 수 있다. 별법으로, 이소시아네이트 중간체를 물로 켄칭시켜 아민을 직접 제공하는 것이 편리할 수 있다.
본 발명의 다른 특징은 하기 예시적인 실시태양의 설명에서 명백해 질 것이며, 이는 본 발명을 예시하기 위해 제공되며 본 발명을 제한하려는 의도는 없다.
플루오로-메틸술폰 중간체
4-아미노-3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비페닐, 히드로클로라이드
A 부분: 4-브로모-N-t-부톡시카르보닐-2-플루오로아닐린의 제조
수소화나트륨 1.16 g (60 %, 29 밀리몰)을 건조 DMF 75 ㎖ 중 4-브로모-2-플루오로 아닐린 5.01 g (26 밀리몰) 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 얼음조를 제거하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 디-t-부틸 디카르보네이트 6.33 g (29 밀리몰)을 첨가하고 반응물을 65 ℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응물을 H2O로 조금씩 켄칭한 후 H2O로 4회 추출하였다. 제1의 두 수성 추출물을 한데 합하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 한데 합하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2, CHCl3및 EtOAc 혼합물에 용해시키고 여과시켜 자색 불순물을 제거한 후 농축하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (30 % CH2Cl2/헥산)하여 오렌지색 고상물 4.76 g (62 %)을 얻었다.1HNMR (DMSO) δ: 9.07 (bs, 1H), 7.57 (td, 1H, J=8.7, J'=2.2), 7.49 (dd, 1H, J=10.2, J'=2.2), 7.30 (dt, 1H, J=8.8, J'=1.1), 1.42 (s, 9H)ppm.
B 부분: 4-(부톡시카르보닐아미노)-3-플루오로-2'-메틸티오-[1,1']-비페닐의 제조
벤젠 180 ㎖ 중 4-브로모-N-t-부톡시카르보닐-2-플루오로아닐린 6.44 g (22 밀리몰), 2-(메틸티오)페닐보론산 6.00 g (36 밀리몰), 수성 탄산나트륨 36 ㎖ (2.0 M, 72 밀리몰), 테트라부틸암모늄 브로마이드 360 ㎎ (1.1 밀리몰), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드의 혼합물을 함유하는 플라스크를 고진공하에 잠시 2회 배기시키고 아르곤으로 충전하고 5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 층들을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 한데 합하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (0-30 % EtOAc/헥산)하여 목적하는 생성물 6.50 g (88 %)을 얻었다.1HNMR (CHCl3) δ: 8.14 (bt, 1H, J=8.1), 7.30 (m, 2H), 7.17 (m, 4H), 6.75 (bs, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)ppm.
C 부분: 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비페닐의 제조
4-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-플루오로-2'-메틸티오-[1,1']-비페닐 6.50 g (19.5 밀리몰)을 CH2Cl2150 ㎖ 중에서 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. m-CPBA 14.8 g (57-86 %)을 첨가하고 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 아황산나트륨으로 추출하고 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 한데 합하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (20-30 % EtOAc/헥산)하여 목적하는 생성물 6.92 g (97 %)을 얻었다.1HNMR (CHCl3) δ: 8.22 (dd, 2H, J=7.7, J'=1.5), 7.64 (td, 1H, J=7.3, J'=1.5), 7.56 (td, 1H, J=7.7, J'=1.5), 7.35 (dd, 1H, J=7.3, J'=1.5), 7.30 (dd, J=11.7, J'=2.2), 7.17 (d, 1H, J=8.8), 6.82 (bs, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)ppm.
D 부분: 4-아미노-3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비페닐, 히드로클로라이드의 제조
4-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비페닐 1.04 g (2.8 밀리몰)을 HCl/디옥산 10 ㎖ (4.0 M)에 용해시키고 19시간 동안 교반시켰다. 고상물을 Et2O로 분쇄시키고 여과하여 백색 고성물 813 ㎎ (95 %)을 얻었다.1HNMR (DMSO) δ: 8.03 (dd, 1H, J=8.0, J'=1.4), 7.69 (td, 1H, J=7.7, J'=1.1), 7.59 (t, 1H, J=7.4), 7.36 (d, 1H, J=7.3), 7.12 (d, 1H, J=12.4), 6.94 (m, 2H), 2.78 (s, 3H)ppm.
〈실시예 1 및 2〉
1-(3-아미디노페닐)-2-[[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-아미노카르보닐]피롤, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 1), 및 1-(3-아미디노페닐)-2-[[2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-아미노카르보닐]피롤, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 2)
A 부분: 1-(3-시아노페닐) 피롤의 제조
3-아미노벤조니트릴 47.45 g (0.401 몰) 및 2,5-디메톡시테트라히드로푸란 58.4 g (0.441 몰, 59.5 ㎖)을 아세트산 200 ㎖ 중에서 용해시키고 밤새 가열 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트 250 ㎖로 희석하고 염수 200 ㎖에 이어 포화 탄산나트륨 수용액 200 ㎖로 3회 세척하였다. 유기물을 황산마그세슘 상에서 건조시키고 실리카 겔 플러그를 통해 여과시켰다. 휘발물을 진공하에 제거하고 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 갈색 고상물 62.82 g (93 %)으로서 얻었다. MS (H2O-CI) 169 (M+H)+.
B 부분. 1-(3-시아노페닐)피롤-2-카르복스알데히드의 제조
옥시염화인을 15분에 걸쳐 0 ℃에서 디메틸포름아미드 14.02 g (191.84 밀리몰, 14.1 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 15분 동안 교반시키고, 용액을 0 ℃로 다시 냉각한 후 1,2-디클로로에탄 100 ㎖를 첨가하였다. 1,2-디클로로에탄 250 ㎖ 중 1-(3-시아노페닐) 피롤 29.33 g (191.84 밀리몰)의 용액을 첨가 깔대기를 통해 천천히 첨가하고 혼합물을 15분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각하고 소듐 아세테이트 86.55 g (1.01 몰)을 첨가하고 용액을 15분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 에틸 아세테이트 250 ㎖로 희석하고 유기물을 염수에 이어 포화 수성 탄산나트륨 250 ㎖로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 실리카 겔 플러그를 통해 여과시키고 휘발물을 진공하에 제거하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 28.4 g (83 %)을 얻었다. MS (NH3-CI) 214 (M+NH4)+.
C 부분. 1-(3-시아노페닐) 피롤-2-카르복실산
1:1 아세톤/물 300 ㎖ 중 1-(3-시아노페닐) 피롤-2-카르복스알데히드 5.14 g (26.20 밀리몰)의 냉각 용액에 15분에 걸쳐 과망간산칼륨 12.42 g (78.60 밀리몰)을 첨가하고 반응물을 실온으로 가온시켰다. 출발 물질을 소모시킨 후 아황산수소나트륨 10.90 g (104.8 밀리몰)을 첨가하고 용액을 10 % HCl로 산성화시켰다. 용액을 셀라이트 플러그를 통해 여과시키고 에틸 아세테이트로 희석하고 염수 200 ㎖로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고 진공하에 건조하였다. 유기물을 메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 4.11 g (74 %)을 연백색 고상물로서 얻었다. MS (ESI) 211.2 (M-H)_.
D 부분. 1-(3-시아노페닐)-2-[[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-아미노카르보닐] 피롤의 제조
무수 DMF 50 ㎖ 중 1-(3-시아노페닐) 피롤-2-카르복실산 2.77 g (13.05 밀리몰)의 용액에 트리에틸아민 1.98 ㎖ (19.58 밀리몰), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 8.66 g (19.58 밀리몰) 및 (2'-N-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-아민 6.03 g (19.84 밀리몰)을 첨가하고 50 ℃로 밤새 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 반복적으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 휘발물을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 3:2 헥산/에틸 아세테이트로 플래쉬 크로마토그래피 정제시키고 휘발물을 진공하에 제거하여 표제 화합물 1.9 g (29 %)을 얻었다. MS (NH3-CI) 516 (M+NH4)+.
E 부분. 1-(3-아미디노페닐)-2-[[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-아미노카르보닐]피롤, 트리플루오아세트산 염 (실시예 1) 및 1-(3-아미디노페닐)-2-[[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-아미노카르보닐] 피롤, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 2)의 제조
피롤의 1-(3-시아노페닐)-2-[[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-아미노카르보닐] 0.37 g (0.74 밀리몰)을 무수 메틸 아세테이트 60 ㎖ 및 무수 메탄올 0.30 ㎖ (7.4 밀리몰) 용액에 첨가하고 빙수조 내에서 냉각시켰다. 기체상 HCl을 15분 동안 버블링시키고 용액을 멈추게 하고 실온에서 밤새 교반시켰다. 휘발물을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 고진공하에 1시간 동안 건조시켰다. 이어서 잔류물을 무수 메탄올 100 ㎖ 중에서 용해시키고 탄산암모늄 0.43 g (4.45 밀리몰)과 한데 합하고 밤새 실온에서 교반시켰다. 휘발물을 진공하에 제거하고 잔류물을 정제 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5 % THF와 H2O/CH3CN 기울기 용출)에 의해 정제하여 1-(3-아미디노페닐)-2-[[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-아미노카르보닐] 피롤, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 1)을 백색 고상물로서 얻어 동결 건조시켰다. MS (ESI) 460.3 (M+H)+; 또한 1-(3-아미디노페닐)2-[[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-아미노카르보닐]피롤, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 2)을 단리시켰다. MS (ESI) 516.4 (M+H)+.
〈실시예 3〉
1-(3-아미디노페닐)-2-[[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-아미노카르보닐]-4-브로모피롤, 트리플루오로아세트산 염
A 부분. 1-(3-시아노페닐)-2-포르밀-4-브로모-피롤의 제조
실시예 1, B 부분의 1-(3-시아노페닐) 피롤-2-카르복스알데히드 6.06 g (30.89 밀리몰)을 무수 THF 150 ㎖ 중 N-브로모숙신이미드 6.60 g (37.06 밀리몰)과 한데 합하고 실온에서 밤새 교반시켰다. 잔류물을 CCl4중에서 가열하고 여과시켰다. 이어서 잔류물을 CHCl3/EtOAc 중에서 용해시키고 실리카 겔 플러그를 통해 여과시키고 휘발물을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 4.49 g (53 %)을 담갈색 고상물로서 얻었다. MS (NH3-CI) 292 (M+NH4)+.
B 부분. 1-(3-아미디노페닐)-2-[[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-4-브로모피롤, 트리플루오로아세트산 염의 제조
실시예 1, C 내지 E 부분에 기재된 방법을 따라 1-(3-시아노페닐)-2-포르밀-4-브로모-피롤을 백색 고상물의 표제 화합물로 전환시켜 HPLC 정제시켰다. MS (ESI) 538.2 (M+H)+.
〈실시예 4〉
1-(3-아미디노페닐)-2-[[5-(2'-아미노술포닐페닐)-1-일)-피리딘-2-일]-아미노카르보닐]피롤, 트리플루오로아세트산 염
A 부분. 1-(3-시아노페닐)-2-[[5-(2'-t-부틸아미노술포닐페닐)-1-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐]피롤의 제조
실시예 1, C 부분으로부터의 1-(3-시아노페닐) 피롤-2-카르복실산 1.00 g (4.7 밀리몰), 염화옥살릴 0.61 ㎖ (7.06 밀리몰) 및 DMF 3 방울을 실온에서 무수 CH2Cl250 ㎖ 중에서 한데 합하고 4시간 동안 교반시켰다. 휘발물을 진공하에 제거하고 잔류물을 고진공하에 1시간 동안 건조시켰다. 이어서 잔류물을 CH2Cl250 ㎖ 중에서 용해시킨 후 4-디메틸아미노피리딘 1.15 g (9.4 밀리몰)을 첨가하고 용액을 실온에서 5분 동안 교반시킨 후 [5-(2'-아미노술포닐페닐)-1-일) 피리딘-2-일]-아민 1.44 g (4.7 밀리몰)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 실리카 겔 플로그를 통해 여과시키고 휘발물을 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (1:2 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.84 g (36 %)을 황갈색 고상물로서 얻었다. MS (ESI) 500.3 (M+H)+.
B 부분. 1-(3-아미디노페닐)-2-[[5-(2'-아미노술포닐페닐)1-일]피리딘-2-일]-아미노카르보닐]피롤, 트리플루오로아세트산 염의 제조
실시예 1, E 부분에 기재된 방법에 따라 1-(3-시아노페닐)-2-[[5-(2'-t-부틸아미노술포닐페닐)-1-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐]피롤을 HPLC 정제에 따라 백색 고상물의 표제 화합물로 전환시켰다. MS (ESI) 461.3 (M+H)+.
〈실시예 5 및 6〉
1-벤질-3-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-4-(3-아미디노페닐)피롤, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 5) 및 1-벤질-3-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-4-(3-아미디노페닐)피롤, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 6)
A 부분. 에틸 3-(3-시아노페닐)프로피올레이트의 제조
-78 ℃에서 테트라히드로푸란 750 ㎖ 중 에틸 프로피올레이트 25.0 g (0.25 몰)의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액 102 ㎖, 0.25 몰)을 적가하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후 염화아연 104.2 g (0.76 몰)을 테트라히드로푸란 900 ㎖ 중에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 점차적으로 가온시켰다. 상기 용액에 3-요오도벤조니트릴 29.2 g (0.13 몰) 및 비스 트리페닐포스핀 팔라듐 (II) 클로라이드 4.56 g (6.5 밀리몰)을 첨가하고 얻은 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물에 물 150 ㎖ 및 에테르 150 ㎖를 첨가하고 혼합물을 실라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 에테르로 추출하고 한데 합한 추출물을 염수로 3회 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 실리카 겔의 두꺼운 패드를 통해 여과시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 헥산 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 8.8 g (35 %)을 황갈색 고상물로서 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 7.85 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 4.30 (q, 2H), 1.37 (t, 3H).
B 부분. 1-벤질-3-카르보에톡시-4-(3-시아노페닐)- 3-피롤린의 제조
염화메틸렌 400 ㎖ 중 N-벤질-N-(트리메틸실릴메틸)-아미노메틸 메틸 에테르 12.25 g (51.2 밀리몰)의 용액에 0 ℃에서 에틸 3-(3-시아노페닐)프로피올레이트 6.79 g (34.1 밀리몰)에 이어 트리플루오로아세트산 0.20 ㎖ (2.6 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고 K2CO3상에서 건조시키고 실리카 겔 큰 패드를 통해 여과시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (5:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출)에 의해 표제 화합물 3.2 g (28 %)을 얻었다. MS (ESI) 333.4 (M+H)+.
C 부분. 1-벤질-3-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-4-(3-시아노페닐)- 3-피롤린의 제조
염화메틸렌 50 ㎖ 중 (2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-아민 1.10 g (3.6 밀리몰)의 용액에 실온에서 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2.0 M 용액 6.6 ㎖, 13.2 밀리몰)을 적가하였다. 용액을 기체 발생이 멈출 때까지 교반시킨 후 (30 분) 염화메틸렌 5 ㎖ 중 1-벤질-3-카르보에톡시-4-(3-시아노페닐)- 3-피롤린 1.0 g (3.0 밀리몰)을 첨가하였다. 얻은 용액을 40 ℃에서 2시간 동안 교반시키고 실온으로 냉각시키고 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (4:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.58 g (34 %)을 얻었다. MS (ESI) 591.5 (M+H)+.
D 부분. 1-벤질-3-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-4-(3-시아노페닐)피롤의 제조
벤젠 20 ㎖ 중 1-벤질-3-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-4-(3-시아노페닐)- 3-피롤린 0.47 g (0.8 밀리몰)의 용액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ) 0.27 g (1.2 밀리몰)을 첨가하고 얻은 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 냉각하고 여과시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (5:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.25 g (53 %)을 얻었다. MS (ESI) 589.6 (M+H)+.
E 부분. 1-벤질-3-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-4-(3-아미디노페닐)피롤, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 5) 및 1-벤질-3-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-4-(3-아미디노페닐)피롤, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 6)의 제조
무수 메탄올 50 ㎖ 중 1-벤질-3-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-4-(3-시아노페닐)피롤 0.25 g (0.42 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 무수 HCl 기체를 용액을 통해 30분 동안 버블링시켰다 (용액이 포화될 때까지). 플라스크를 밀봉하고 16시간 동안 0 ℃에서 방치시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 얻은 고상물을 무수 메탄올 20 ㎖ 중에서 용해시키고 탄산암모늄 0.20 g (2.1 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 정제 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5 % THF와 H2O/CH3CN 기울기 용출)에 의해 정제하여 1-벤질-3-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-4-(3-아미디노페닐)피롤, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 5) 120 ㎎ (40 %)을 동결 건조시켜 백색 분말로서 얻었다. MS (ESI)550.3 (M+H)+. 또한, 1-벤질-3-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-4-(3-아미디노페닐)피롤, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 6) 40 ㎎ (13 %)을 동결 건조에 의해 백색 분말로서 얻었다. MS (ESI) 606.5 (M+H)+.
〈실시예 7 및 8〉
1-(3-아미디노페닐)-4-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-이미다졸 (실시예 7) 및 1-(3-아미디노페닐)-4-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)-이미다졸 (실시예 8)
A 부분. 4-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-이미다졸의 제조
CH3CN 30 ㎖ 중 4-이미다졸카르복실산 168 ㎎ (1.5 밀리몰)의 현탁액에 염화티오닐 714 ㎎ (6 밀리몰)을 첨가하고 얻은 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 휘발물을 제거한 후 황색 잔류물을 피리딘 10 ㎖ 중 4-[(o-SO2-t-Bu)-페닐]아닐린 304 ㎎ (1 밀리몰)과 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 피리딘의 중발에 의해 잔류물을 얻어, 이를 EtOAc 중에서 용해시키고 물, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 조 물질을 농축하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 378 ㎎ (95 % 수율)을 얻었다.1HNMR (CD3OD) δ: 8.10 (dd, J=7.7 Hz, 1.1Hz, 1H), 7.79 (d, J=3.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (td, J=7.7 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.1 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 (dd, J=7.7 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 1.06 (s, 9H); LRMS: 399.3 (M+H)+.
B 부분. 1-(3-시아노페닐)-4-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-이미다졸의 제조
DMF 중 K2CO3의 존재하에 4-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-이미다졸을 3-플루오로벤조니트릴 121 ㎎ (1 밀리몰)과 100 ℃에서 8시간 동안 가열하여 약 정량 수율로 표제 화합물을 얻었다.1HNMR (아세톤, d6) δ: 9.47 (s, 1H), 8.39 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 8.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.65 (td, J=7.3 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.7 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.38 (dd, J=8.4 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 2.80 (s, 1H), 1.03 (s, 9H); LRMS: 500.1 (M+H)+.
C 부분. 1-(3-아미디노페닐-4-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-이미다졸 (실시예 7) 및 1-(3-아미디노페닐)-4-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-이미다졸 (실시예 8)의 제조
1-(3-시아노페닐)-4-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-이미다졸을 표준 방법에 의해 추가로 피너 (Pinner) 반응시켜 실시예 7의 생성물 309 ㎎ (수율 62 %) 및 실시예 8의 생성물 67 ㎎ (수율 12 %)을 얻었다.
실시예 7:1HNMR (CD3OD) δ: 8.32 (d, J=1.4 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=7.7 Hz, J=1.4 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61 (td, J=7.7 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.52 (td, J=7.7 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (dd, J=7.3 Hz, J=1.1 Hz, 1H);13C NMR (CD3OD) δ: 167.59, 162.59, 143.08, 141.63, 139.32, 138.97, 138.68, 137.58, 137.33, 133.72, 132.94, 132.44, 131.62, 131.28, 128.72, 128.66, 128.49, 127.66, 122.94, 122.12, 121.00; ESMS: 461.3 (M+H)+; HRMS: 461.1387 (실측치), 461.1396 (계산치).
실시예 8:1HNMR (CD3OD) δ: 8.33 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (dd, J=8.4 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=8.1 Hz, J=2.2 Hz, 1H), 7.88-7.80 (m, 3H), 7.79 (d, J=8.4 Hz 2H), 7.61 (td, J=7.7 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.53 (td, J=7.7 Hz, J=1.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (dd, J=7.3 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 1.02 (s, 9H);13C NMR (CD3OD) δ: 167.58, 162.57, 143.51, 141.65, 139.02, 138.68, 138.68, 137.30, 133.89, 133.05, 132.44, 131.64, 131.52, 128.72, 129.53, 128.77, 128.50, 127.65, 122.96, 122.12, 120.99, 55.06, 30.11; ESMS: 517.4 (M+H)+; HRMS: 517.2025 (실측치), 517.2022 (계산치); 분석: (C27H28N6O3S1+ 1.35TFA + 0.17HCl + 0.6H2O) C, H, N, S, F, Cl.
〈실시예 9〉
1-(3-아미디노페닐)-2-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-이미다졸
A 부분: 1-(3-시아노페닐)이미다졸의 제조
3-플루오로벤조니트릴 4.84 g (40 밀리몰)을 이미다졸 2.72 g (40 밀리몰)과 함께 DMF 중 K2CO3의 존재하에 100 ℃에서 8시간 동안 가열하여 표제 화합물을 정량 수율로 백색 고상물로서 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 7.89 (s, 1H), 7.70 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.68-7.58 (m, 3H), 7.30 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H); LRMS: 170 (M+H)+.
B 부분: 메틸 1-(3-시아노페닐)이미다졸-2-일 카르복실레이트의 제조
1-(3-시아노페닐)이미다졸 1.52 g (9 밀리몰)을 THF 60 ㎖ 중 n-BuLi 6.3 ㎖ (1.6 M)로 -78 ℃에서 40분 동안 천천히 처리한 후 상기 온도에서 클로로메틸포르메이트 942 ㎎ (10 밀리몰)으로 천천히 켄칭하였다. 얻은 혼합물을 -78 ℃에서 교반시키고 실온으로 2시간 동안 가온한 후 물 및 에틸 아세테이트에 따라 부었다. 유기 층을 분리시키고 물, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 제거한 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 염화메틸렌 (1:1)로 정제하여 표제 화합물 1.33 g (65 %)을 백색 고상물로서 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 7.80-7.77 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (s, 1H); LRMS: 228 (M+H)+.
C 부분: 1-(3-시아노페닐)-2-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-이미다졸의 제조
CH2Cl220 ㎖ 중 4-[(o-SO2tBu)-페닐]아닐린 304 ㎎ (1 밀리몰)의 교반 용액에 트리메틸알루미늄 1 ㎖ (헥산 중 2M)를 0 ℃에서 천천히 첨가하고 얻은 혼합물을 실온으로 15분에 걸쳐 가온시켰다. CH2Cl25 ㎖ 중 메틸 1-(3-시아노페닐)이미다졸-2-일 카르복실레이트의 용액을 첨가한 후 얻은 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 유기 층을 분리시키고 물, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 제거한 후 잔류물을 칼럼 크르마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 염화메틸렌 (1:1)로 정제하여 표제 화합물 260 ㎎ (52 %)을 백색 고상물로서 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 9.41 (s, 1H), 8.15 (dd, J=7.7 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=7.3 Hz, J=1.1 Hz, 1H), 7.74-7.57 (m, 6H), 7.55 (td, J=7.7 Hz, J=1.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.8 Hz, J=1.8 Hz, 2H), 7.29 (dd, J=8.1 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=0.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 0.99 (s, 9H); LRMS: 500.1 (M+H)+.
D 부분: 1-(3-아미디노페닐)-2-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-이미다졸의 제조
1-(3-시아노페닐)-2-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-이미다졸을 피너 반응시켜 표제 화합물 120 ㎎ (50 %)을 얻었다.1HNMR (CD3OD) δ: 8.08 (dd, J=7.7 Hz, J=1.1 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.83 (dd, J=8.4 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=7.3 Hz, J=1.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (dd, J=7.3 Hz, J=1.1 Hz, 1H); ESMS: 461 (M+H)+.
〈실시예 10〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-피라졸, 트리플루오로아세트산
A 부분: 에틸 1-(3-브로모페닐)-3-메틸-피라졸-5-일 카르복실레이트 및 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-메틸-피라졸-3-일 카르복실레이트의 제조
2-브로모페닐히드라진 히드로클로라이드 6.5 g (0.029 몰)을 3-메톡시-트리클로로아세틸크로토네이트의 에탄올 용액에 조금씩 첨가하였다 (Fischer 등, Synthesis 1991, 83). 반응 혼합물을 48시간 동안 환류시키고 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ㎖ 중에서 용해시키고 HCl 50 ㎖ (1N), 염수 50 ㎖로 세척하고 건조시켰다 (황산마그네슘). 증발에 의해 오일을 얻어, 이를 실리카겔 크로마토그래피하여(헥산:에틸아세테이트, 6:1) 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-메틸-피라졸-3-일 카르복실레이트 3.73 g 및 에틸 에틸 1-(3-브로모페닐)-3-메틸-피라졸-5-일 카르복실레이트 3.65 g을 순수 화합물로서 얻었다. 상기 방법으로 얻은 피라졸 카르복실레이트를 B 부분에 직접 사용하였다.
B 부분: 에틸 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-피라졸-5-일 카르복실레이트의 제조
에틸 1-(3'-브로모페닐)-3-메틸-피라졸-5-일 카르복실레이트 2.3 g을 N-메틸-피롤리디논 4 ㎖ 중에서 용해시키고 상기 용액에 CuCN 1 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 물 100 ㎖로 켄칭하고 유기물을 에틸아세테이트 100 ㎖씩 2회 추출하고 건조시켰다 (황산마그네슘). 이어서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 3:1)하여 표제 화합물 0.59 g을 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 7.76 (t, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.58 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.3 (q, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.31 (t, 3H)ppm; IR (neat), 2230, 1728, 1586, 1540, 1494, 1438, 1298, 1242, 1106, 1046, 760, 682cm-1. 화학 이온화 질량 스펙트럼 m/z (상대 강도) 256 (M+H, 100).
C 부분: 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-피라졸-5-일 카르복실산의 제조
에틸 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-피라졸-5-일 카르복실레이트 0.55 g을 THF 20 ㎖ 중에서 용해시키고 상기 용액에 LiOH 5.6 ㎖ (0.5 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후 물 50 ㎖로 켄칭하였다. 미반응 유기물을 에틸아세테이트 50 ㎖씩 2회 추출하였다. 수성 층을 산성화하고 에틸아세테이트 50 ㎖로 2회 추출하고 건조시키고 (황산마그네슘) 증발시켜 순수 산을 얻었다.1HNMR (DMSO D6) δ: 8.02 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.27 (s, 3H) ppm; IR (PEC) 2930, 2232, 1724, 1710, 1540, 1496, 1458, 1276, 1230, 1186, 1146, 1112, 900, 768, 754, 690cm-1; 화학 이온화 질량 스펙트럼 m/z (상대 강도) 228 (M+H, 100).
D 부분: 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-피라졸의 제조
1-(3-시아노페닐)-3-메틸-피라졸-5-일 카르복실산 0.2 g의 디클로로메탄 용액 20 ㎖에 염화옥살릴 0.11 ㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 상기 용액에 2-t-부틸술폰아미드-1-비페닐 아닐린 0.27 g 및 트리에틸아민 0.5 ㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후 물 50 ㎖로 켄칭하고 유기물을 에틸아세테이트 50 ㎖로 2회 추출하고 염수 50 ㎖로 세척하고 건조시켰다 (황산마그네슘). 증발시켜 오일을 얻어 이를 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄:MeOH, 9:1)하여 표제 화합물 0.45 g을 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 8.16 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.68 (d, 3H), 7.58 (m, 2H) 7.50 (md, 3H), 7.30 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.03 (s, 9H) ppm; IR(PEC), 3320, 2976, 2232, 1682, 1592, 1540, 1522, 1488, 1464, 1438, 1368, 1320, 1242, 1152, 1128, 758, 682, 608cm-1; 화학 이온화 질량 스펙트럼 m/z (상대 강도) 458 (M+H, 100).
E 부분: 1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-피라졸, 트리플루오로아세트산의 제조
1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-피라졸 0.39 g을 무수 MeOH 20 ㎖의 포화 HCl 용액 중에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후 MeOH를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH 20 ㎖ 중에서 재용해시키고 과량의 탄산암모늄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. MeOH를 증발하고 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 화합물 0.15 g을 이의 TFA 염으로서 얻었다.1HNMR (DMSO d6) δ: 10.66 (s, 1H), 9.44 (s, 1.5H), 9.09 (s, 1.5H), 8.03 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 2.50 (s, 3H) ppm; IR (PEC) 3288, 1704, 1660, 1592, 1526, 1484, 1438, 1322, 1206, 1160, 762, 724cm-1; C24H22N6O3S에 대한 고분해능 질량 스펙트럼 계산치 475.155236, 실측치 475.153767.
〈실시예 11〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]-피라졸, 트리플루오로아세트산
A 부분. 5-아미노-1-(3'-시아노페닐)-3-메틸피라졸의 제조
3-아미노크로토니트릴 1 g (12.2 밀리몰) 및 3-시아노페닐 히드라진 히드로클로라이드 2 g (11.8 밀리몰)을 한데 합하고 1:1 에탄올/아세트산 20 ㎖ 중에서 4시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 농축하고 잔류물을 희석된 NaOH로 염기성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 불순한 아민 1.2 g을 얻었다. 상기 아민을 희석 HCl 중에서 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 NaOH로 염기성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하고 MgSO4상에서 건조시켜 아민 0.66 g (28 %)을 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 7.97 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.57 (s+d, 2H), 5.51 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.23 (s, 3H); MS (H2O/GC) m/z 199 (M+H+).
B 부분: 1-(3'-시아노페닐)-3-메틸-5-((4'-브로모페닐)카르보닐아미노)피라졸의 제조
염화메틸렌 20 ㎖ 중 A 부분의 생성물 0.66 g (3.3 밀리몰)에 0 ℃에서 헵탄 중 2M 트리메틸알루미늄 8.3 ㎖ (16.7 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반시키고 메틸-4-브로모벤조에이트 0.72 g (3.3 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반시켰다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고 염화메틸렌으로 추출하고 건조시켰다 (Na2SO4). 염화메틸렌/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 0.48 g (45 %)을 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 7.86 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.69 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.69 Hz, 1H), 7.63 (m, 4H), 7.60 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 2.36 (s, 3H); MS (ESI) m/z 381.1-383.1 (M+H+).
C 부분: 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]-피라졸, 트리플루오로아세트산의 제조
상기 B 부분 아미드 0.4 g (1 밀리몰), 2-(t-부틸술폰아미드)-페닐보론산 0.38 g (1.5 밀리몰), 2M Na2CO31.3 ㎖, 톨루엔 10 ㎖ 및 에탄올 10 ㎖의 혼합물을 질소로 탈기시킨 후 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 10 ㎎을 첨가하였다. 반응물을 밤새 가열 환류시킨 후 냉각하고 여과시키고 농축하였다. 잔류물을 물로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시켰다 (MgSO4). 조 생성물을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 발포체 0.46 g (86 %)을 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 7.94 (m, 5H), 7.63 (m, 7H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 0.99 (s, 9H); MS m/z 514.3 (M+H+).
D 부분. 1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]-피라졸, 트리플루오로아세트산의 제조
이어서 D 부분으로부터의 생성물을 표준 피너 아미딘 서열에 처리하여 정제 HPLC (아세토니트릴/물, 0.05 % TFA 함유)에 의해 목적하는 벤자미딘을 무색 결정으로서 얻었다 (수율 44 %).1HNMR (DMSO-d6) δ: 10.57 (s, 1H), 9.43 (s, 1.5H), 9.14 (s, 1.5H), 8.07 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.94 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.39 (s, 2H), 7.35 (m, 1H), 2.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z 475.2 (M+H+); C24H22N6O3S1(TFA) 1:4 (H2O) 1에 대한 분석 계산치: C 49.36; H 3.93; N 12.89; 실측치 C 49.69; H 3.71; N 12.77.
〈실시예 12〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-(2'-(5''-CF3-테트라졸릴)-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)피라졸
A 부분. 2-(5'-CF3-테트라졸릴)비페닐아닐린의 제조
2'-트리플루오로아세트아닐리드-1-니트로-비페닐 0.15 g (0.48 밀리몰)의 저온 용액 (0 ℃) CCl43 ㎖에 트리페닐포스핀 0.24 g (0.97 밀리몰)을 첨가하고 반응물을 0.15분 동안 저온에서 교반시키고 실온으로 가온시킨 후 밤새 부드럽게 환류시켰다. 용매의 증발에 의해 잔류물을 얻었고, 이를 헥산 20 ㎖로 처리하고 여과시키고 증발시켜 조 클로로이민을 얻으며, 이를 아세토니트릴 10 ㎖ 중에서 용해시켰다. 상기 용액에 소듐 아지드 0.038 g (0.58 밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매의 증발에 이어 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 4:1)에 의해 정제하여 목적하는 니트로-비페닐테트라졸 전구체 0.12 g을 연황색 고상물로서 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 8.2 (d, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.3 (d, 2H) ppm; 암모니아 CI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 353.0 (M+NH4 +100). 이어서 상기 니트로 비페닐 화합물을 에탄올 20 ㎖ 중에서 10 % Pd/C 상에서 6시간 동안 수소화시켜 여과 후에 표제 화합물 0.11 g을 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 7.70 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.8 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 3.75 (bd, 2H) ppm; 암모니아 CI 질량 스팩트럼 분석 m/z (상대 강도) 323 (M+NH4 +100).
B 부분. 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-(2'-(5''-CF3-테트라졸릴)-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)피라졸의 제조
이어서 2-(5'-CF3-테트라졸릴)-[1,1']-비페닐아닐린을 상기 기재된 바와 같이 산 염화물 방법을 통해 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-피라졸-5-카르복실산 0.09 g (0.39 밀리몰)에 커플링시켜 표제 화합물 0.12 g을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 9.6:0.4)에 의해 무색 고상물로서 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 7.82 (s, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.61 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.50 (d, 1H), 2.40 (s, 3H) ppm; 암모니아 CI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 532.0 (M+NH4 +, 100).
C 부분. 1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-(2'-(5''-CF3-테트라졸릴)-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)피라졸의 제조
이어서 B로부터의 생성물을 상기 기재된 바와 같은 피너 아미딘 반응 순서에 처리하여 정제 HPLC (아세토니트릴: 물, 0.05 % TFA 함유) 후에 표제 화합물을 무색 결정으로서 얻었다.1HNMR (DMSOd6) δ: 10.61 (s, 1H), 9.42 (s, 2H), 9.12 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.82 (t, 2H), 7.75 (m, 4H), 7.62 (d, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 2.32 (s, 3H) ppm; ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 532.4 (M+H, 100); CHNFO에 대한 고분해능 질량 스펙트럼 계산치 532.182116, 실측치 532.18271
〈실시예 13〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-4-클로로-3-메틸-피라졸, 트리플루오로아세트산
A 부분. 4-클로로-1-(3'-시아노페닐)-3-메틸-5-((2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)피라졸의 제조
메틸-1-(3'-시아노페닐)-3-메틸-피라졸-5-카르복실레이트 255 ㎎ (1 밀리몰)을 환류 아세토니트릴 10 ㎖ 중에서 3시간 동안 NCS 139 ㎎ (1.05 밀리몰)으로 염소화 반응시켜 목적하는 4-클로로피라졸 카르복실레이트를 정량 수율로 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 7.72-7.70 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 2H), 4.31 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.0, 3H); LRMS: 290 (M+H).
디클로로메탄 5 ㎖ 중 에스테르를 2'-t-부틸-술폰아미드-비페닐아닐린 및 트리메틸알루미늄 1 ㎖ (헥산 중 2M)의 미리 처리된 디클로로메탄 20 ㎖ 용액에 0 ℃에서 첨가하고 얻은 혼합물을 실온으로 15분에 걸쳐 가온시킨 후 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 물로 켄칭하고 CH2Cl2200 ㎖로 추출하고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 유기 층을 분리시키고 물 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. CH2Cl2의 제거 후에 잔류물을 에틸아세테이트 및 염화메틸렌 (1:1)로 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 330 ㎎ (60.3 %)을 백색 고상물로서 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 8.38 (s, 1H), 8.17 (dd, J=8.7, J=1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=7.7 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.29 (dd, J=7.3 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.03 (s, 9H); LRMS: 548 (M+H).
B 부분. 1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-4-클로로-3-메틸-피라졸, 트리플루오로아세트산의 제조
이어서 A 부분의 생성물을 표준 피너 아미딘 순서에 처리하여 정제 HPLC 및 CH3CN-H2O-TFA로 정제한 후에 표제 화합물 350 ㎎을 얻었다.1HNMR (CD3OD) δ: 8.09 (dd, J=8.1 Hz, J=1.4 Hz, 1H), 8.00 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.81 (td, J=7.7 Hz, J=1.9 Hz, 2H), 7.71 (d J=8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59 (dd, J=7.3 Hz, J=1.4 Hz, 1H), 7.52 (td, J=7.7 Hz, J=1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=8.4 Hz, J=1.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H); ESMS: 509.1 (M+H)+.
〈실시예 14〉
1-(3-아미디노페닐)-5-((2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)-3-트리플루오로메틸피라졸
A 부분. 1-(3-시아노페닐)-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸의 제조
1,1,1-트리플루오로-2,4-펜탄디온 1.35 ㎖ (11.2 밀리몰)를 빙초산 20 ㎖, 2-메톡시에탄올 10 ㎖ 중 3-브로모페닐히드라진 히드로클로라이드 3 g (13.4 밀리몰)과 한데 합하고 2시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 연속적으로 희석 HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 조 물질을 실시카 겔 상에서 용출액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (8:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 두 개 이성질체의 88/12 혼합물이며, 목적하는 5-메틸피라졸 이성질체가 미리 우세하였다. 상기 혼합물을 1-메틸 피롤리딘 7 ㎖ 및 구리 시아나이드 1.3 g (14.5 밀리몰)와 한데 합하고 밤새 가열 환류시켰다. 반응물을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고 여과시켰다. 여액을 물 및 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 5-메틸피라졸 이성질체 0.66 g (24 %)을 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 7.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.67 (t, J=8.06 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 2.42 (s, 3H); MS (NH3) m/z 252.1 (M+H+), 269.2 (M+NH4 +).
B 부분. 1-(3-시아노페닐)-5-히드록시메틸-3-트리플루오로메틸피라졸의 제조
A 부분에서 얻은 화합물 0.65 g (2.59 밀리몰)에 n-브로모숙신이미드 0.48 g (2.7 밀리몰) 및 벤조일 퍼옥시드 20 mgs을 첨가하고 반응 혼합물을 사염화탄소 20 ㎖ 중에서 6시간 동안 가얼 환류시켰다. 반을물을 냉각시키고 여과하고 농축하여 조 브롬화물을 얻었다. 브롬화물을 1:1 디옥산/물 20 ㎖ 및 탄산칼슘 0.46 g (4.6 밀리몰)과 한데 합하고 증기조 상에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 여과하고 여액을 농축시켰다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시켰다 (MgSO4). 조 생성물을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고상물 0.31 g (44 %)을 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 8.07 (s, 1H), 8.01 (dd, J=2.2, 8.05 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.68 (t, J=8.05 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.72 (d, J=5.85 Hz, 2H), 2.02 (t, J=5.86 Hz, 1H); MS (NH3) m/z 268.1 (M+H+), 285 (M+NH4 +).
C 부분. 1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸피라졸-5-카르복실산의 제조
상기 알콜 0.18 g (0.67 밀리몰)에 아세토니트릴 5 ㎖, 물 5 ㎖ 중 과요오드산나트륨 0.3 g (1.4 밀리몰), 및 루테늄 (III)클로라이드 히드레이트의 하나의 결정을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 여과시키고 농축하였다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시켜 (MgSO4) 산 0.17 g (89.9 %)을 얻었다.1HNMR (CDCl3+DMSO-d6) δ: 7.82 (d, J=1.47 Hz), 7.78 (dd, J=8.0, 1.47 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.3, 8.42, 1H), 7.29 (s, 1H); MS (ESI) m/z 280.2 (M-H).
D 부분. 1-(3-시아노페닐)-5-((2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)-3-트리플루오로메틸피라졸의 제조
염화메틸렌 중 산 0.35 g (1.2 밀리몰)에 염화옥살릴 0.15 ㎖ (1.7 밀리몰) 및 DMF 2방울을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반시킨 후 진공에서 농축시켰다. 산 염화물을 2'-t-부틸술폰아미드-비페닐아닐린 0.38 g (1.25 밀리몰), 염화메틸렌 10 ㎖ 및 N,N-디메틸아미노피리딘 0.38 g (3.1 밀리몰)과 한데 합하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 희석 HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 조 생성물을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 발포체 0.41 g (58 %)을 얻었다.1HNMR (CDCl3+DMSO-d6) δ: 9.88 (s, 1H), 8.18 (dd, J=7.69, 1.47 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.79 (m, 4H), 7.64 (m, 3H), 7.50 (m, 3H), 7.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 1.02 (s, 9H); MS (ESI) m/z 590.14 (M+Na).
E 부분. 1-(3-아미디노페닐)-5-((2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)-3-트리플루오로메틸피라졸의 제조
이어서 D 부분으로부터의 생성물을 표준 피너 아미딘 순서에 처리하여 정제 HPLC (아세토니트릴/물, 0.05 % TFA 함유) 후에 표제 화합물을 무색 결정으로 얻었다 (수율 46 %).1HNMR (DMSO-d6) δ: 10.85 (s, 1H), 9.47 (s, 1.5H), 9.20 (s, 1.5H), 8.05 (s, 1H), 8.04 (dd, J=7.69, 1.84 Hz, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.82 (d, J=7.69 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.79 Hz, 2H), 7.62 (m, 2H); 7.39 (d, J=8.43 Hz, 2H), 7.32 (s+m, 3H); MS (ESI) m/z 529.03 (M+H+); C24H19F3N6O3S1(TFA) 1.2 (H2O) 1에 대한 분석. 계산치 C 46.40; H 3.27; N 12.30; 실측치 C 46.11; H 3.06; N 12.05.
〈실시예 15〉
1-(3-아미디노페닐)-4-메톡시-5-((2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)-3-트리플루오로메틸피라졸
A 부분. 1-(3-브로모페닐)-4-메톡시-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸의 제조
3-브로모페닐히드라진 9.4 g (50.5 밀리몰) 및 트리플루오로아세트알데히드 히드레이트 8.7 g (75 밀리몰)을 100 ℃로 1시간 동안 가열시켰다. 반응물을 냉각하고 염화메틸렌으로 희석하고 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 조 히드라존에 40 % 수성 피루브산 알데히드 22.6 g (126 밀리몰), MgSO413 g, 부틸 아세테이트 150 ㎖ 및 아세트산 여러 방울을 첨가하고 반응믈을 밤새 가열 환류시켰다. 반응물을 여과시키고 농축하였다. 잔류물을 1 N NaOH 중에서 용해시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성 층을 HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시켰다 (MgSO4). 조 오렌지색 고상물 11.3 g (70 %)을 수거하였다. 상기 고상물에 아세톤 50 ㎖, K2CO37.3 g (53 밀리몰) 및 요오도메탄 8.8 ㎖ (140 밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 여과시키고 농축하고 조 생성물을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일 6.9 g (60 %)을 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 7.65 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=2.2, 6.96 Hz, 1H), 7.39 (s+m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); MS (H2O/GC) m/z 335-337 (M+H+).
B 부분. 1-(3-시아노페닐)-4-메톡시-5-메틸-3-트리플루오로메틸 피라졸의 제조
1-(3-브로모페닐)-4-메톡시-5-메틸-3-트리플루오로메틸 피라졸 6.9 g (20.6 밀리몰) 및 CuCN 2.8 g (30.9 밀리몰)을 N-메틸피롤리디논 12 ㎖ 중에서 한데 합하고 18시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 생성물을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고상물 4.2 g (72 %)을 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 7.79 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.66 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); MS (H2O/GC) m/z 282 (M+H+); IR (KBr) 2232, 1588, 1320, 1170, 1120, 804 cm-1; C13H10F3N3O1에 대한 분석 계산치: C 55.52; H 3.58; N 14.94; 실측치 C 55.44; H 3.76; N 14.95.
C 부분. 5-브로모메틸-1-(3-시아노페닐)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸피라졸의 제조
B 부분의 생성물 2.65 g (9.40 밀리몰)에 n-브로모숙신이미드 1.76 g (9.90 밀리몰), CCl415 ㎖ 및 과산화벤조일 10 ㎎을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 가열 환류시킨 후 냉각시키고 여과시켰다. 조 브롬화물을 1:1 디옥산/물 20 ㎖ 중에서 용해시키고 CaCO31.7 g (16.9 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 고상물 2.2 g (79 %)을 얻었다. 샘플을 염화메틸렌/헥산으로부터 재결정화시켰다.1HNMR (CDCl3) δ: 8.10 (m, 1H), 8.05 (dd, J=8, 1.46 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.69 Hz, 1H), 4.67 (d, J=5.13 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.17 (t, J=5.13 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 288.2 (M+H+); C13H10F3N3O2에 대한 분석 계산치: C 52.53; H 3.39; N 14.14; 실측치 C 52.35; H 3.21; N 14.13.
D 부분. 1-(3-시아노페닐)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸피라졸-5-카르복실산의 제조
CH3CN 5 ㎖ 중 C 부분의 생성물 0.64 g (2.2 밀리몰)에 0 ℃에서 물 5 ㎖ 중 과요오드산나트륨 0.98 g (4.5 밀리몰)에 이어 염화루테늄 (III)의 하나의 결정을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 저온에서 교반시킨 후 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 농축하고 에틸 아세테이트 및 희석 NaOH 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고 농축하여 알데히드 0.42 g (66 %)을 얻었다. 염기성 층을 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시켜 (MgSO4) 카르복실산 0.16 g (23 %)을 얻었다. 알데히드 0.42 g (1.40 밀리몰)에 에탄올 50 ㎖, 질산염 0.48 g (2.8 밀리몰) 및 0.5 N NaOH 12 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반시킨 후 셀라이트를 통해 여과시키고 농축하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시켜 (MgSO4) 표제 화합물 0.4 g (91 %)을 얻었다.1HNMR (CDCl3+DMSO-d6)δ: 7.80 (m, 3H), 7.61 (m, 1H), 4.01 (s, 3H)
E 부분. 1-(3-시아노페닐)-4-메톡시-5-((2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)-3-트리플루오로메틸피라졸-5-카르복실산의 제조
D 부분의 산 0.44 g (1.4 밀리몰)에 염화메틸렌 15 ㎖, 염화옥살릴 0.17 ㎖ (1.9 밀리몰) 및 DMF 2방울을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반시킨 후 농축하였다. 조 산 염화물에 2'-t-부틸술폰아미드-비페닐아닐린 0.43 g (1.4 밀리몰), 염화메틸렌 15 ㎖ 및 트리에틸아민 0.8 ㎖ (5.6 밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반시킨 후 염화메틸렌으로 희석하고 희석 HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고 건조시켜 (MgSO4) 발포체 0.6 g (52 %)을 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 9.03 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.79 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 1.03 (s, 9H); MS (ESI) m/z 598.4 (M+H+).
F 부분. 1-(3-아미디노페닐)-4-메톡시-5-((2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)-3-트리플루오로메틸피라졸의 제조
D 부분으로부터의 생성물을 표준 피너 아미딘 순서에 처리하여 정제 HPLC (아세토니트릴/물, 0.05 % TFA 함유) 후에 목적하는 벤자미딘을 무색 결정으로서 얻었다 (수율 46 %).1HNMR (DMSO-d6) δ: 11.05 (s, 1H), 9.49 (s, 1.5H), 9.22 (s, 1.5H), 8.03 (m, 2H), 7.89 (m, 3H), 7.65 (m+d, J=8.05 Hz, 4H), 7.39 (m+d, J=8.40 Hz, 5H), 3.96 (s, 3H); MS (ESI) m/z 559.4 (M+H+); C25H21F3N6O4S(TFA)에 대한 분석 계산치: C 48.22; H 3.31; N 12.50; 실측치 C 47.86; H 3.34; N 12.24.
〈실시예 16〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-(4'-(이미다졸-1-일-페닐)아미노카르보닐)피라졸
A 부분. 1-(4-아미노페닐)이미다졸의 제조
1-(4-니트로페닐)이미다졸 5.0 g 및 메탄올 200 ㎖를 한데 합하여 주위 온도에서 용액을 형성하였다. 탄소 상에 10 % 팔라듐의 촉매 양을 첨가하여 용액을 현탁액으로 변화시켰다. 수소 분위기하에 반응 혼합물을 방치하여 환원을 개시하였다. 반응을 밤새 15시간 동안 주위 온도에서 진행시켰다. 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 촉매를 분리시켰다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 생성물 3.99 g을 연황색 고상물로서 얻었다.1HNMR (DMSO d6) δ: 7.95 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.60 (d, 2H), 5.25 (s, 2H) ppm. LRMS(GC/MS) m/z 160 (M+H, 100).
B 부분. N-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-[((4'-이미다졸-1-일)-페닐)아미노카르보닐]피라졸의 제조
N-(3-시아노페닐)-3-메틸-피라졸-5- 카르복실산 0.203 g 및 디클로로메탄 10 ㎖에 염화옥살릴 및 DMF 2방울을 첨가하였다. 반응을 밤새 진행시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 고진공하에 방치시켜 조 산 염화물을 얻은 후, 이를 A 부분의 생성물과 표준 조건하에 커플링시켜 표준 정제 기술 후에 표제 화합물 0.118 g을 얻었다.1HNMR (DMSO-d6) δ: 10.73 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90-7.60 (착물, 8H), 7.00 (s, 1H), 2.30 (s, 3H) ppm. LRMS(ESI) m/z 369.2 (M+H, 100). HRMS (NH3-CI) 계산치 369.146384, 실측치 369.145884.
C 부분. N-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[((4'-이미다졸-1-일)-페닐)아미노카르보닐]피라졸의 제조
B 부분에서 얻은 벤조니트릴을 에틸 이미데이트를 통해 벤자미딘으로 표준 변환시켜 벤조니트릴 0.113 g을 HPLC 정제 후에 벤자미딘 비스-TFA 염 0.070 g으로 전환시켰다.1HNMR (DMSO-d6) δ: 10.65 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 9.00 (s, 2H) 8.19 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80-7.55 (착물, 8H), 7.06 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 2.30 (s, 3H)ppm. LRMS (ESI) m/z 386.1 (M+H, 2) 193.7 (100). HRMS(FAB) 계산치 386.172933, 실측치 386.173388.
〈실시예 17〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(2''-술포닐메틸)페녹시페닐)아미노카르보닐]피라졸의 제조
A 부분. 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(2''-술포닐메틸)페녹시페닐)아미노카르보닐]피라졸의 제조
4-(2'-술포닐메틸)페녹시-1-아미노페닐을 상기 기재된 바와 같은 표준 산 염화물 프로토콜에 의해 1-(3-시아노)페닐-3-메틸-5-피라졸 카르복실산과 커플링시켜 표제 화합물을 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 8.05 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.55 (m, 4H), 7.10 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) ppm; 암모니아 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 490 (M+NH4 +, 100).
B 부분. 1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(2''-술포닐메틸)페녹시페닐)아미노카르보닐]피라졸의 제조
A 부분에서 얻은 생성물을 피너 아미딘 반응 순서에 처리하여 정제 HPLC (아세토니트릴: 물, 0.05 % TFA 함유) 후에 표제 화합물을 무색 결정으로서 얻었다.1HNMR (DMSO d6) δ: 10.64 (s, 1H), 9.43 (s, 2H), 9.08 (s, 2H), 7.95 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.34 (t, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) ppm; ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 490 (M+H, 100); CHNSO에 대한 고분해능 질량 스펙트럼 계산치 490.153564, 실측치 490.153759.
〈실시예 18〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)메틸카르보닐]-피라졸
A 부분. 1-(3-시아노페닐)-5-[(4'-브로모페닐)메틸카르보닐]-3-메틸피라졸의 제조
THF 3 ㎖ 중 아연 0.19 g (2.9 밀리몰)에 디브로모에탄 여러 방울을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 가열 환류시킨 후 0 ℃로 냉각시켰다. 활성 아연에 THF 6 ㎖ 중 4-브로모벤질 브로마이드 0.59 g (2.3 밀리몰)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 -78 ℃에서 LiCl 0.2 g (4.7 밀리몰) 및 CuCN 0.21 g (2.3 밀리몰)의 THF 5 ㎖의 용액으로 캐뉼레이팅하였다. 혼합물을 -10 ℃로 5분 동안 가온시킨 후 -78 ℃로 냉각시키고 THF 5 ㎖ 중 1-(3-시아노페닐)-5-카르복시-3-메틸피라졸 0.45 g (1.98 밀리몰)의 산 염화물을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 생성물을 용출액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 고상물 0.15 g (17 %)을 얻었다.1HNMR (CDCl3)δ: 7.67 (dd, J=1.83, 6.96Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.49 (d, J=8.42Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.42Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.39 (s, 3H); MS (NH3) m/z 380-382 (M+H)+, 397-399 (M+NH4)+.
B 부분. 1-(3-시아노페닐)-5-[2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)메틸카르보닐]-3-메틸피라졸의 제조
상기 브롬화물 0.14 g (0.37 밀리몰), 2M Na2CO31 ㎖, 2-t-부틸술폰아미드 보론산 0.13 g (0.50 밀리몰) 및 1:1 에탄올/톨루엔 15 ㎖의 혼합물을 질소로 15분 동안 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 2 ㎎을 첨가하고 반응물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 용해시키고 물로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 생성물을 용출액으로 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 투명 점성 오일 0.19 g (100 %)을 얻었다.1HNMR (CDCl3)δ: 8.18 (dd, J=1.46, 7.69Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.40Hz, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.05Hz, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.48 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 0.97 (s, 9H); MS (ESI) m/z 535.19 (M+Na)+.
C 부분. 1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)메틸카르보닐]-피라졸의 제조
표제 화합물을 상기 기재된 표준 피너-아미딘 순서에 따라 수율 37 %로 얻었다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 9.39 (s, 1.5H), 9.03 (s, 1.5H), 8.03 (dd, J=7.32, 1.83Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (m, 7H), 4.34 (s, 2H), 2.34 (s, 3H); MS (ESI) m/z 474.18 (M+H)+.
〈실시예 19〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-1,2,3-트리아졸
표제 화합물을 상기 기재된 일반적인 방법을 따라 N-1(메타-시아노페닐)-1,2,3-트리아졸-2-카르복실산으로부터 무색 결정으로서 얻었다 (Sheehan 등, J. Amer. Chem. Soc. 1951, 73, 1207).1HNMR (DMSO-d6)δ: 10.9 (s, 1H), 9.49 (bs, 1.5H), 9.20 (bs, 1.5H), 9.60 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06-7.95 (m, 3H), 7.88-7.80 (t, 1H), 7.69-7.56 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.29 (bs, 3H) ppm; ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 463 (M+H, 100); C21H19N8SO3에 대한 고분해능 질량 스펙트럼 분석 계산치 463.130084, 실측치 463.129575.
〈실시예 20〉
1-(3-아미디노페닐)-5-((2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)테트라졸, 트리플루오로아세트산 염
A 부분. 1-(3-시아노페닐)-5-[(4'-브로모페닐)아미노카르보닐]테트라졸의 제조
4-브로모아닐린을 CH2Cl225 ㎖ 중에서 용해시켰다. 트리메틸알루미늄 (헵탄 7 ㎖ 중 2M, 14 밀리몰)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2하에서 15분 동안 교반시켰다. 이어서, CH2Cl225 ㎖ 중 1-(3-시아노페닐)-5-카르보에톡시-테트라졸 0.77 g (3.16 밀리몰)의 용액을 첨가하였다 (실시예 24의 A 부분에서 제조됨). 혼합물을 실온에서 1주에 걸쳐 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl로 조심스럽게 켄칭하였다. CH2Cl2로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 농축하고 실리카 겔 상에서 (CH2Cl2로 용출함) 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 0.30 g을 얻었다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 6.05 (q, 4H); 7.85 (t, 1H); 8.10 (t, 2H); 8.35 (s, 1H); 11.5 (s, 1H). MS (NH3-CI) 386 (M+NH4)+.
B 부분. 1-(3-시아노페닐)-5-((2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)테트라졸의 제조
A 부분으로부터의 물질 0.30 g (0.813 밀리몰) 및 2-트리플루오로메틸 페닐보론산 0.2 g (1.06 밀리몰)을 EtOH/톨루엔 (4.2 ㎖/10 ㎖) 중에서 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 교반시키고 N2하에서 30분 동안 버블링시켰다. 이어서 K2CO3(2 M 0.82 ㎖, 1.63 밀리몰), 테트라부틸암모늄 브로마이드 13 ㎎ (0.04 밀리몰) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 46 ㎎ (0.04 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 N2하에서 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 중에서 용해시키고 물 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 농축하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (CH2Cl2로 용출함) 표제 화합물 0.35 g을 얻었다.1HNMR (CDCl3)δ: 7.15-7.95 (m, 12H); 9.15 (s, 1H). MS (NH3-CI) 452 (M+NH4)+.
C 부분. 1-(3-아미디노페닐)-5-((2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)테트라졸, 트리플루오로아세트산 염의 제조
B 부분으로부터의 물질을 무수 CHCl310 ㎖ 및 무수 CH3OH 10 ㎖ 중에서 용해시켰다. 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고 HCl 기체를 용액이 포화될 때까지 버블링시켰다. 반응 혼합물을 밀봉하고 12시간 동안 냉각기에서 유지시켰다. 용매를 제거하고 고상물을 진공하에 건조시켰다. 고상물을 무수 CH3OH 20 ㎖ 중에서 재용해시키고 암모늄 아세테이트 0.63 g (10 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하였다. 고상물을 CH3CN/H2O/TFA 중에서 용해시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 150.0 ㎎을 얻었다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 7.30 내지 8.25 (m, 12H); 9.20 (s, 1H); 9.50 (s, 1H); 11.55 (s, 1H). MS (ESI) 452.2 (M+H)+.
〈실시예 21〉
1-(3-아미디노페닐)-5-((2'-아미노술포닐-3-클로로-[1,1']-비펜-4-일)메틸티오)테트라졸, 트리플루오로아세트산 염
A 부분. 1-(3-시아노페닐)-5-티오-테트라졸의 제조
m-시아노페닐티오이소시아네이트 3.20 g (20 밀리몰)을 CHCl340 ㎖ 중에서 용해시켰다. 혼합물을 가열하여 출발 물질을 용해시키고 H2O 30 ㎖ 중 NaN32.64 g (80 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 N2하에 1.5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고 두 개의 층을 분리시켰다. 수성 층을 농축 HCl로 산성화시켰다. 백색 침전물을 여과시키고 건조하여 목적하는 생성물 3.33 g을 얻었다.1HNMR (아세톤-d6)δ: 7.86 (t, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.38 (d, 1H), 8.53 (s, 1H).
B 부분. 2'-t-부틸아미노술포닐-4-브로모메틸-3-클로로-[1,1']-비페닐의 제조
2'-t-부틸아미노술포닐-3-클로로-4-메틸-[1,1']-비페닐을 NBS/CCl4중에서 환류시킴으로써 브로모-화합물로 전환시켰다.
C 부분. 1-(3-시아노페닐)-5-((2'-t-부틸아미노술포닐-3-클로로-[1,1']-비펜-4-일)메틸티오)테트라졸의 제조
1-(3-시아노페닐)-5-티오-테트라졸 0.22 g (1.08 밀리몰) 및 2'-t-부틸아미노술포닐-4-브로모메틸-3-클로로-[1,1']-비페닐 0.45 g (1.08 밀리몰)을 THF 20 ㎖와 함께 첨가하였다. 트리에틸아민 0.15 ㎖ (1.08 밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 N2하에서 30분 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 CH2Cl2중에서 용해시키고 실리카 겔 상에서 헥산 중 30 % EtOAc로 크로마토그래피하여 백색 발포체 0.40 g을 얻었다.1HNMR (CDCl3)δ: 1.03 (s, 9H); 3.58 (s, 1H); 4.82 (s, 2H); 7.26 (d, 1H); 7.37 (d, 1H); 7.53 (m, 3H); 7.75 (d, 2H); 7.82-7.92 (m, 3H), 8.16 (d, 1H). MS (ESI) 539.3 (M+H)+.
D 부분. 1-(3-아미디노페닐)-5-((2'-아미노술포닐-3-클로로-[1,1']-비펜-4-일)메틸티오)테트라졸, 트리플루오로아세트산 염의 제조
1-(3-시아노페닐)-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-3-클로로-[1,1']-비펜-4-일)메틸티오]테트라졸 0.24 g (0.45 밀리몰)을 CHCl320 ㎖ 및 무수 CH3OH 2 ㎖ 중에서 용해시켰다. 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고 HCl 기체를 용액이 포화될 때까지 버블링시켰다. 반응 혼합물을 밀봉하고 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 고상물을 진공하에 건조시켰다. 고상물을 무수 CH3OH 10 ㎖ 중에서 재용해시키고 암모늄 아세테이트 0.21 g (6 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고 실온에서 12시간 교반시켰다. 용매를 제거하였다. 고상물을 CH3CN/H2O/TFA 중에서 용해시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 0.11 g을 얻었다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 4.79 (s, 2H); 7.30-7.69 (m, 8H); 7.90 (t, 1H); 8.02 (m, 3H); 8.11 (s, 1H); 9.20 (s, 2H); 9.48 (s, 2H). MS (ESI) 500.2 (M+H)+.
〈실시예 22 및 23〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-3-클로로-[1,1']-비펜-4-일)메틸술폭시드]테트라졸, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 22) 및 1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-3-클로로-[1,1']-비펜-4-일)메틸술포닐]테트라졸, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 23)
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-3-클로로-[1,1']-비펜-4-일)메틸티오]테트라졸, 트리플루오로아세트산 염 80.0 ㎎ (0.13 밀리몰)을 메탄올 10 ㎖ 중에서 용해시켰다. 옥손 0.32 g (0.52 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2하에 72시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고 고상물을 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축한 후 CH3CN/H2O/TFA 중에서 용해시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 술폭시드 48 ㎎ 및 술폰 23 ㎎을 얻었다.1HNMR (술폭시드, CH3OH-d4)δ: 5.08 (q, 2H); 7.25-7.32 (m, 4H); 7.50-7.63 (m, 4H); 7.85 (m, 2H); 8.00-8.10 (m, 3H), MS (ESI) 500.2 (M+H)+.1HNMR (술포닐, DMSO-d6)δ: 5.37 (s, 2H); 7.30-7.69 (m, 7H); 7.82-8.10 (m, 5H); 8.20 (s, 1H); 9.18 (s, 2H); 9.52 (s, 2H). MS (ESI) 532.2 (M+H)+.
〈실시예 24〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸, 트리플루오로아세트산 염
A 부분. 1-(3-시아노페닐)-5-카르보에톡시 테트라졸의 제조
3-아미노벤조니트릴 5.0 g (42.3 밀리몰)을 CH2Cl2100 ㎖ 중에서 용해시켰다. 트리에틸아민 6.5 ㎖ (46.5 밀리몰)에 이어 에틸 옥살릴 클로라이드 4.73 ㎖ (42.3 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2하에 15분 동안 교반시켰다. CH2Cl2로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. CH2Cl2용액을 MgSO4상에서 건조시키고 농축하여 황갈색 고상물 6.33 g을 얻었다. 이어서 아미드 3.00 g (13.72 밀리몰)을 CCl450 ㎖ 중 트리페닐포스핀 5.4 g (20.58 밀리몰)의 용액과 함께 20시간 동안 환류시켰다. 용액을 0 ℃에서 15분 동안 교반시킨 후 아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 헥산을 첨가하였다. 침전물을 여과 제거시켰다. 여액을 고상물로 농축하였다. 이어서 이를 CH3CN 100 ㎖ 중에서 용해시키고 NaN30.89 g (1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2하에 12시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하였다. 고상물을 EtOAc 중에서 용해시키고 물 및 염수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고 농축하고 실리카 겔 상에서 (CH2Cl2로 용출함) 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 2.50 g을 얻었다.1HNMR (아세톤-d6)δ: 1.24 (t, 3H); 4.38 (q, 2H); 7.90 (t, 1H); 8.11 (m, 2H); 8.24 (s, 1H). MS (DCI-NH3) 261 (M+NH4)+.
B 부분. 1-(3-시아노페닐)-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸의 제조
2'-t-부틸아미노술포닐-4-아미노-[1,1']-비페닐 0.25 g (0.82 밀리몰)을 무수 CH2Cl210 ㎖ 중에서 용해시키고 트리메틸알루미늄 1.64 ㎖ (헵탄 중 2 M 용액)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2하에 15분 동안 교반시키고 1-(3-시아노페닐)-5-카르보에톡시-테트라졸 0.20 g (0.82 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2하에 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 0.1N 수성 HCl로 조심스럽게 켄칭하였다. CHCl2로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 이어서 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시키고 실리카 겔 상에서 (5 % EtOAc/CH2Cl2) 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 0.22 g을 얻었다. MS (ESI) 502.3 (M+H)+.
C 부분. 1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸, 트리플루오로아세트산 염의 제조
B 부분으로부터의 물질을 무수 CHCl320 ㎖ 및 무수 CH3OH 5 ㎖ 중에서 용해시켰다. 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고 HCl 기체를 용액이 포화될 때까지 버블링시켰다. 반응 혼합물을 밀봉하고 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 고상물을 진공하에 건조시켰다. 고상물을 무수 CH3OH 10 ㎖ 중에서 재용해시키고 암모늄 아세테이트 0.34 g (10 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하였다. 고상물을 CH3CN/H2O/TFA 중에서 용해시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 80.0 ㎎을 얻었다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 7.28 (m, 3H); 7.37 (d, 2H); 7.60 (m, 2H); 7.78 (d, 2H); 7.89 (t, 1H); 8.02 (t, 2H); 8.15 (d, 1H); 8.20 (s, 1H), 9.14 (s, 2H); 9.50 (s, 2H); 11.52 (s, 1H). MS (ESI) 463.3 (M+H)+.
하기 표 1에 나타낸 실시예 25 내지 48을 상기 기재된 방법을 사용하여 제조하였다.
〈실시예 49〉
3-메틸-1-(3-아미디노페닐)-5-(4'-(4''-클로로페닐)티아졸-2'-일)아미노카르보닐)피라졸
A 부분. 3-메틸-1-(3-시아노페닐)-5-(4'-(4''-클로로페닐)티아졸-2'-일아미노카르보닐)피라졸의 제조
1-(3-시아노페닐)-3-메틸피라졸-5-카르복실산 70 ㎎ (0.31 밀리몰)을 DMAP 191 ㎎ (1.5 밀리몰) 및 DMF 5 ㎖ 중 BOP 시약 (벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)토스포늄 헥사플루오로포스페이트) 442 ㎎ (1 밀리몰)의 존재하에 2-아미노-4-(4'-클로로페닐)티아졸 168 ㎎ (0.8 밀리몰)과 60 ℃에서 16시간 동안 반응시켜 표제 화합물 100 ㎎ (77 %)을 얻었다.
B 부분. 3-메틸-1-(3-아미디노페닐)-5-(4'-(4''-클로로페닐)티아졸-2'-일아미노카르보닐)피라졸의 제조
표준 방법하에 피너 반응을 사용하여 표제 화합물 39 ㎎ (17 %)을 얻었다.1HNMR (CD3OD)δ: 7.93 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.86 (dd, J=7.3Hz, J=1.8Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.70 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 2.38 (s, 3H); HRMS: 437.0951 (M+H)+.
〈실시예 50〉
1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[(2'-트리플루오로메틸술피드-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
A 부분. 2'-트리플루오로메틸티오-1-아미노비페닐의 제조
4-아미노트리플루오로메틸아세틸-페닐본론산을 2-브로모-1-트리플루오로메틸티오-벤젠과 팔라듐 촉매화 수주키 교차-커플링 방법에 처리하여 2'-트리플루오로메틸티오-1-아미노트리플루오로메틸아세틸-비페닐을 수율 72 %로 얻었다.1HNMR (CDCl3)δ: 8.53 (bs, 1H), 7.78 (d, J=8Hz, 1H), 7.62 (d, J=8Hz, 2H), 7.48-7.60 (m, 1H), 7.29-7.46 (m, 5H) ppm;19F NMR (CDCl3)δ: -42.5 (s, 3F) 및 -76.2 (s, 3F); 암모니아 CI 질량 스펙트럼 m/z (상대 강도) 383 (M+NH4 +, 100) 366 (M+H, 100). 이어서 비누화 반응 (메탄올 중 1N NaOH)시켜 표제 화합물을 80 % 수율로 얻었다.1HNMR (CDCl3)δ: 7.77 (d, J=8Hz, 1H), 7.30-7.55 (m, 4H), 7.09 (d, J=4Hz, 2H), 6.70 (d, J=8Hz, 2H), 3.69-3.80 (bs, 2H) ppm; 암모니아 CI 질량 스펙트럼 m/z (상대강도) 256 (M+H, 100);19F (CDCl3)δ: -42.5 ppm.
B 부분. 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-[(2'-트리플루오로메틸술피드)-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-피라졸의 제조
이어서 실시예 10에 예시된 바와 같은 피라졸 산 염화물과 A 부분에서 얻은 생성물을 커플링시켜 목적하는 커플링된 페닐니트릴 유사체를 75 % 수율로 얻었다.1HNMR (CDCl3)δ: 8.13 (bs, 1H), 7.70 (dd, J=1.8 ＆ 7.4Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.48 (t, j=7.7Hz, 2H), 7.38 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 2.36 (s, 3H) ppm; ESI 질량 스펙트럼 m/z (상대 강도) 501 (M+Na, 92), 479 (M+H, 100);19F NMR (CDCl3)δ: -42.4 ppm.
C 부분.
실시예 10에 예시된 바와 같이 피너 아미드화 반응 프로토콜을 따라 정제 HPLC (역상, CH3CN:물) 후에 목적하는 벤자미딘 화합물을 무색 결정으로서 50 % 수율로 얻었다.1HNMR (CD3OD)δ: 10.7 (s, 1H), 9.43 (bs, 1.5H), 9.07 (bs, 1.5H), 7.98 (s, 1H), 7.89-7.65 (m, 8H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.35 (d, J=8Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 2.37 (s, 1H) ppm; ESI 질량 스펙트럼 m/z (상대 강도) 496 (M+Na, 100); C25H21N5F3SO에 대한 HRMS 계산치 496.141892, 실측치 496.142995.
〈실시예 51 및 52〉
1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[(2'-트리플루오로메틸술폭시드-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 (실시예 51) 및 1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[(2'-트리플루오로메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 (실시예 52)
실시예 50의 C 부분에서 얻은 생성물을 메탄올/물 9:1 중에서 OXONE(R)10 eq로 산화 처리하여 술폭시드 및 술포닐 생성물의 혼합물을 얻었다. 정제 HPLC (역상, CH3CN:물)에 의해 순수 술폭시드 (동결건조 후 무색 결정)를 45 % 수율로 얻었다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 9.40 (bs, 1.5H), 9.04 (bs, 2H), 8.08 (d, J=8Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84-7.68 (m, 8H), 7.50 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 2.35 (s, 3H) ppm; ESI 질량 스펙트럼 m/z 512. 술포닐 생성물을 또한 무색 결정으로서 15 % 수율로 얻었다 (동결건조 후 무색 결정).1HNMR (DMSO-d6)δ: 9.43 (bs, 1.5H), 9.07 (bsS, 2H), 8.23 (d, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89-7.69 (m, 7H), 7.55 (d, j=8Hz, 1H), 7.26 (d, J=8Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 2.37 (s, 2H) ppm; ESI 질량 스펙트럼 m/z 528.1.
〈실시예 53〉
1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[4'-(카르보닐메틸)페닐아미노카르보닐]피라졸
메틸-4-아미노-벤조에이트를 실시예 10에 예시된 방법에 의해 피라졸 산 염화물에 커플링시켜 벤조니트릴 커플링된 생성물을 정량 수율로 얻었다.1HNMR (CDCl3)δ: 8.01 (d, J=8Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78-7.53 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.39 (s, 3H) ppm; ESI 질량 스펙트럼 m/z (상대 강도) 361 (M+H, 100). 이어서 니트릴을 실시예 10에 예시된 바와 같이 피너 아미딘 반응 순서에 처리하여 정제 HPLC 분리 후에 목적하는 생성물 (무색 결정)을 50 % 수율로 얻었다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 9.40 (bs, 1.5H), 9.18 (bs, 1.5H), 7.91 (m, 3H), 7.86-7.64 (m, 65H), 7.08 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.37 (s, 2H) ppm; ESI 질량 스펙트럼 m/z (상대 강도) 378 (M+H, 100); C20H20N5O3에 대한 HRMS 계산치 378.156615, 실측치 378.158283.
〈실시예 54〉
1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[4'-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐아미노카르보닐]피라졸
상기에서 얻은 커플링된 벤조니프릴 피라졸 메틸 에스테르를 비누화 반응 (LiOH, THF/물)시킨 후 산성화 (1N HCl)시켜 상응하는 카르복실산 생성물을 얻어, 이를 산 염화물에 의해 디메틸 아미드 유도체로 전환시켰다. 이어서 실시예 10에 사용된 피너 아미딘 반응 프로토콜에 의해 목적하는 생성물을 무색 결정으로서 50 % 수율로 얻었다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 10.7 (s, 1H), 9.40 (bs, 2H), 9.04 (bs, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.84-7.68 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 2.95 (bs, 6H), 2.36 (s, 3H) ppm; ESI 질량 스펙트럼 m/z (상대 강도) 391 (M+H, 100).
〈실시예 55〉
1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[4'-(N,N-디메틸아미노술포닐)페닐아미노카르보닐]피라졸
실시예 10에서 얻은 피라졸 산 염화물과 4-아미노-N,N-디메틸벤젠-술폰아미드를 커플링시켜 목적하는 벤조니트릴-피라졸 커플링된 생성물을 수율 90 %로 얻었다.1HNMR (CDCl3)δ: 8.09 (s, 1H), 7.80-7.65 (m, 7H), 7.54 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 2.71 (s, 6H), 2.40 (s, 3H) ppm; 암모니아 CI 질량 스펙트럼 (상대 강도) 410 (M+H, 100). 상기에서 얻은 니트릴을 실시예 10에 예시된 바와 같이 피너 아미딘 반응 프로토콜 처리하여 목적하는 생성물을 정제 HPLC (역상, 아세토니트릴:물) 정제에 의해 무색 결정으로서 수율 70 %로 얻었다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 10.8 (s, 1H), 9.39 (bs, 1.5H), 9.17 (bs, 1.5H), 7.89 (m, 3H), 7.79 (m, 1H), 7.77-7.63 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.45 (s, 3H) ppm; ESI 질량 스펙트럼 m/z (상대 강도) 426 (M+H, 100).
〈실시예 56 및 57〉
1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[(4'-t-부틸아미노술포닐페닐)아미노카르보닐]피라졸 (실시예 56) 및 1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[(4'-아미노술포닐페닐)아미노카르보닐]피라졸 (실시예 57)
4-아미노-N-t-부틸벤젠-술폰아미드를 실시예 10에서 얻은 피라졸 산 염화물과 커플링하여 목적하는 커플링된 벤조니트릴 전구체를 수율 80 %로 얻었다.1HNMR (CDCl3)δ: 8.35 (bs, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.71 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 3H), 7.53 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.20 (s, 9H) ppm; ESI 질량 스펙트럼 m/z (상대 강도) 460 (M+Na, 100). 438 (M+H, 20). 상기에서 얻은 니트릴을 실시예 19에 예기된 바와 같이 피너 아미딘 반응 프로토콜 처리하여 목적하는 생성물을 정제 HPLC (역상, 아세토니트릴:물) 정제에 의해 무색 결정으로서 5 % 수율로 얻었다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 10.8 (s, 1H), 9.41 (bs, 1.5H), 9.20 (bs, 1.5H), 7.97 (s, 1H), 7.84-7.77 (m, 9H), 7.47 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 2.35 (s, 3H) ppm; ESI 질량 스펙트럼 m/z (상대 강도) 455 (M+H, 100). 탈 t-부틸화 술폰아미드를 30 %의 수율로 얻었다 (무색 결정).1HNMR(DMSO-d6)δ: 10.85 (s, 1H), 9.40 (bs, 4), 7.95 (s, 1H), 7.89-7.66 (m, 7H), 7.07 (s, 1H), 2.34 (s, 3H) ppm; ESI 질량 스펙트럼 381.3.
〈실시예 58〉
1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[(4'-트리플루오로메틸페닐)-아미노카르보닐]피라졸
4-아미노-1-트리플루오로메틸벤젠을 실시예 10에서 얻은 산 염화물과 커플링시켜 목적하는 벤조니트릴 전구체를 80 % 수율로 얻었다.1HNMR (CDCl3)δ: 8.17 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.50 (m, 7H), 6.73 (s, 1H), 2.39 (s, 3H) ppm; 암모니아 CI 질량 스펙트럼 388 (M+NH4, 34). 371 (M+H, 100). 상기에서 얻은 니트릴을 실시예 19에 예시된 바와 같이 피너 아미딘 반응 프로토콜 처리하여 목적하는 생성물을 정제 HPLC (역상, 아세토니트릴:물) 정제에 의해 무색 결정으로서 60 % 수율로 얻었다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 9.40 (bs, 1.5H), 9.20 (bs, 1.5H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83-7.75 (dd, J=7.6 ＆ 8.4Hz), 7.68-7.53 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 2.29 (s, 2H) ppm; ESI 질량 스펙트럼 m/z (상대 강도) 388.1 (M+H, 100); C19H17N5F3O에 대한 HRMS 계산치 388.138520, 실측치 388.139013.
〈실시예 59〉
1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[(4'-벤질술포닐피페리딜)-아미노카르보닐]피라졸
4-아미노-1-벤질술포닐피페리딘을 실시예 10에서 얻은 산 염화물과 커플링시켜 목적하는 커플링된 생성물을 얻어, 실시예 10 예시된 바와 같이 피너 아미딘 반응 프로토콜 처리하여 목적하는 생성물을 정제 HPLC (역상, 아세토니트릴:물) 정제에 의해 무색 결정으로서 15 % 수율로 얻었다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 9.40 (bs, 1.5H), 9.00 (bs, 1.5H), 8.59 (d, J=8Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.38 (m, 5H), 6.79 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.50 (bd, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 2.28 (s, 3H) ppm; ESI 질량 스펙트럼 m/z (상대 강도) 481 (M+H, 100); C14H29N6에 대한 HRMS 계산치 481.202186. 실측치 481.201227.
〈실시예 60〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-N-메틸아미노카르보닐]-3-메틸피라졸, 트리플루오로아세트산 염
A 부분. 1-(3-시아노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-N-메틸아미노카르보닐]-3-메틸피라졸의 합성
1-(3-시아노페닐)-3-메틸-피라졸-5-일 카르복실 산 및 2-t-부틸술폰아미드-1-비페닐-N-메틸 아닐린을 표준 커플링시켜 황색 발포체 (67 %)를 얻었다.1HNMR (CDCl3)δ: 8.16 (d, J=7.69Hz, 1H), 7.63 (m, 6H), 7.33 (m, 3H), 6.83 (brd m, 2H), 6.23 (s, 1H), 3.43 (s 및 m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.02 (s, 9H); MS (ESI) m/z 528.4 (M+H)+, 550.4 (M+Na)+.
B 부분.
실시예 10에 예시된 바와 같은 피너 아미딘 반응 프로토콜에 의해 목적하는 생성물을 얻었다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 9.45 (s, 1.5H), 9.12 (S, 1.5H), 8.16 (d, j=7.69Hz, 1H), 7.81 (m, 7H), 7.30 (m, 5H), 7.15 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.12 (s, 3H) ppm; HRMS 489.170886 (계산치); 489.170289 (실측치); C25H24N6O3S (TFA)1.1 (H2O) 0.3에 대한 분석 계산치 C: 52.74, H: 4.18, N: 13.57, 실측치 C:52.67, H:4.28, N:13.57.
〈실시예 61〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[(4'-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)-아미노카르보닐]-3-메틸피라졸, 트리플루오로아세트산 염
A 부분. 2-t-부틸술폰아미드-4-플루오로-1-비페닐 트리플루오로아세트아미드의 제조
1-브로모-2-t-부틸술폰아미드-4-플루오로벤젠 (J. Indian Chem. Soc. Vol. 38, No. 2, 1961, 117) 및 4-트리플루오로아세트아미드-1-페닐 보론산을 표준 수주키 커플링시켜 고상물 (57 %)을 얻었다.1HNMR (CDCl3)δ: 8.11 (dd, j=2.19, 6.59Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.70 (d, j=8.79Hz, 2H), 7.61 (d, j=8.79Hz, 2H), 7.30 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 1.27 (s, 9H) ppm; MS (DCI) m/z 436(M+NH4)+; C18H18F4N2O3S1에 대한 분석 계산치 C:51.67, H:4.34, N:6.70, 실측치 C:51.66, H:4.26, N:6.65.
B 부분. 2-t-부틸술폰아미드-4-플루오로-1-비페닐 아닐린의 제조
메탄올 중 A 부분으로부터의 화합물 0.93 g (2.2 밀리몰)에 0.5 M LiOH 8 ㎖ (4 밀리몰)를 첨가하고 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 냉각하고 농축하였다. 수성 잔류물을 CH2Cl2로 추출하였다. 한데 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고 건조시켜 (MgSO4) 고상물 0.7 g (98 %)을 얻었다. mp=158-160 ℃,1HNMR (CDCl3)δ: 8.07 (dd, j=2.2, 6.96Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.40 (d, j=8.43Hz, 2H), 4.75 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 1.25 (s, 9H) ppm, MS (DCI) m/z 340 (M+NH4)+.
C 부분:
1-(3-시아노페닐)-3-메틸-피라졸-5-일 카르복실산 및 2-t-부틸술폰아미드-4-플루오로-1-비페닐 아닐린을 표준 커플링시켜 불순한 니트릴을 수율 85 %로 얻었고, 이를 다음 단계에 사용하였다. MS (DCI) m/z 531 (M+H)+, 549 (M+NH4)+.
D 부분:
C 부분으로부터의 니트릴을 표준 피너 조건에 처리하여 표제 아미딘을 얻었다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 10.7 (s, 1H), 9.43 (s, 1.5H), 9.01 (s, 1.5H), 7.99 (m, 3H), 7.81 (d, j=7.69Hz, 2H), 7.81 (m, 5H), 7.68 (d, j=8.79Hz, 2H), 7.55 (t, j=8.79Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 2.27 (s, 3H); HRMS 493.145814 (계산치); 493.145228 (실측치).
〈실시예 62〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[[5-(2'-아미노술포닐페닐)피리딘-2-일]아미노카르보닐]-3-메틸피라졸, 트리플루오로아세트산 염
A 부분. 1-(3-시아노페닐)-5-[[5-(2'-t-부틸아미노술포닐페닐)피리딘-2-일]아미노카르보닐]-3-메틸피라졸의 합성
1-(3-시아노페닐)-3-메틸-피라졸-5-일 카르복실산 및 2-t-부틸술폰아미드-1-피리딜 페닐 아닐린을 표준 커플링시켜 표제 화합물 (44 %)을 얻었다.1HNMR (CDCl3)δ: 8.59 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.23 (t, H=8.42, 2H), 7.94 (m, 7H), 6.77 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.10 (s, 9H) ppm, MS (ESI) 515.4 (M+H)+.
B 부분:
상기 화합물을 표준 피너 반응 및 HPLC 정제 (35 %) 처리하였다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 11.21 (s, 1H), 9.44 (s, 1.5H), 9.23 (s, 1.5H), 8.37 (t, j=1.47Hz, 1H), 8.07 (dd, j=7.30, 1.47Hz, 1H), 7.99 (d, j=7.69Hz, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.79 (dd, j=9.52, 2.20Hz, 2H), 7.73 (d, j=7.69Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.40 (dd, j=2.20, 7.69Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 2.33 (s, 3H) ppm; HRMS 476.150485 (계산치), 476.149493 (실측치); C23H21N7O3S (TFA) 1.9에 대한 분석 계산치 C:46.51, H:3.33, N:14.17, 실측치 C;46.60, H:3.51, N:14.17.
〈실시예 63〉
1-(3-시아노페닐)-5-[[5-(2'-아미노술포닐페닐)피리딘-2-일]아미노카르보닐]-3-메틸피라졸 트리플루오로아세트산 염
1-(3-시아노페닐)-5-[[5-(2'-t-부틸아미노술포닐페닐)피리딘-2-일]아미노카르보닐]-3-메틸피라졸 0.18 g (0.28 밀리몰)을 트리플루오로아세트산 6 ㎖ 중에서 15분 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 69 ㎎ (43 %)을 얻었다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 11.15 (s, 1H), 8.37 (d, j=2.20Hz, 1H), 8.07 (m, 3H), 7.89 (d, j=7.69Hz, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.70 (d, j=8.05Hz, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.40 (dd, j=1.83, 6.96Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), ppm; HRMS 459.123936 (계산치), 459.122035 (실측치); C23H18N6O3S1(TFA)0.6에 대한 분석 계산치: C:55.16, H:3.56, N:15.95, 실측치 C:54.89, H:3.69, N:15.67.
〈실시예 64〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸피라졸, 트리플루오로아세트산 염
A 부분:
2-트리플루오로메틸브로모벤젠 및 4-트리플루오로아세트아미드 페닐보론산을 표준 수주키 반응으로 한데 합하여 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (6:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 2-트리플루오로메틸-1-비페닐 트리플루오로아세트아미드를 수율 28 %로 얻었다.1HNMR (CDCl3)δ: 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, j=7.69Hz, 1H), 7.64 (d, j=8.43Hz, 2H), 7.58 (d, j=6.59Hz, 1H). 7.51 (m, 1H), 7.39 (d, j=8.42Hz, 2H), 7.33 (m, 1H) ppm, MS(ESI) m/z 334(M+H)+. 2-트리플루오로메틸-1-비페닐-트리플루오로아세트아미드를 상기 기재한 바와 같이 염기와 가수분해시켜 유리 아닐린 (90 %)을 얻었고, 이를 정제하지 않으며 다음 단계에 사용하였다. MS (DCI) m/z 238.1 (M+H)+, 255.1 (M+NH4)+.
B 부분. 1-(3-시아노페닐)-5-[(2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)-아미노카르보닐]-3-메틸 피라졸의 제조
1-(3-시아노페닐)-3-메틸-피라졸-5-일 카르복실산 및 2-트리플루오로메틸-1-비페닐 아닐린을 표준 커플링시켜 황색 발포체 (50 %)를 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z 447.3 (M+H)+.
C 부분.
B 부분으로부터의 니트릴을 표준 피너 조건에 처리하고, HPLC에 의해 정제하고 냉동 건조시켜 표제 화합물 (32 %)을 얻었다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 10.68 (s, 1H), 9.44 (s, 1.5H), 9.10 (s, 1.5H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, j=7.7Hz, 2H), 7.76 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 7.40 (d, j=7.33Hz, 1H), 7.31 (d, j=8.40Hz, d), 7.04 (s, 1H), 2.35 (S, 3H) ppm, HRMS: 464.169820 (계산치), 464.171171 (실측치): C25H20F3N5O (TFA)에 대한 분석 계산치 C:56.16, H:3.67, N:12.13, 실측치 C:55.77, H:3.79, N:11.85.
〈실시예 65〉
1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸피라졸
1-(3-시아노페닐)-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일-아미노카르보닐]-3-메틸 피라졸 0.18 g (0.36 밀리몰)에 농축 황산 5 ㎖를 첨가하고 반응물을 48시간 동안 교반시켰다. 얼음 및 물을 첨가하여 고상물을 침전시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 실리카 겔 상에서 용출액으로서 염화메틸렌 중 1-10 % 메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 88 ㎎ (52 %)을 얻었다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 10.63 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.69 (d, j=8.42Hz, 2H), 7.62 (m, 5H), 7.36 (d, j=8.42Hz, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 2.50 (S, 3H) ppm, HRMS 476.139251 (계산치), 476.139200 (실측치).
〈실시예 66〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐)-3-클로로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸피라졸
A 부분:
1-(3-시아노페닐)-3-메틸-피라졸-5-일 카르복실산 및 4-브로모-2-클로로아닐린을 표준 조건에 의해 커플링시켰다 (67 %).1HNMR (CDCl3)δ: 8.27 (d, j=8.79Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82 (t, j=1.80Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.42 (dd, j=8.78, 2.2Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.41 (s, 3H) ppm.
B 부분:
A 부분으로부터의 브로모 화합물 0.4 g (0.96 밀리몰), 2-t-부틸술폰아미드 페닐보론산 0.32 g (1.2 밀리몰), 2 M 탄산나트륨 1 ㎖ 및 1:1 톨루엔/에탄올을 한데 합하고 질소로 탈기시켰다. 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0) 1 ㎎을 첨가하고 반응물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응물을 여과시키고 농축하고 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시켰다 (MgSO4). 실리카 겔 상에서 용출액으로서 1:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.43 g (81 %)을 얻었다.1HNMR (CDCl3)δ: 8.45 (d, j=8.42Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (dd, j=1.47, 7.69Hz, 1H), 7.85 (d, j=1.83Hz, 1H), 7.79 (d, j=8.05Hz, 1H), 7.72 (d, j=7.69Hz, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.39 (dd, j=2.20, 8.79Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.67 (S, 1H), 2.43 (S, 3H), 1.07 (S, 9H) ppm., MS (ESI) m/z 548.3 (M+H)+, 570.3 (M+Na)+.
C 부분:
B 부분으로부터의 니트릴을 표준 피너 조건에 처리하여 아미딘 (43 %)을 얻었다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 10.36 (s, 1H), 9.43 (s, 1.5H), 9.09 (s, 1.5H), 8.05 (dd, j=6.96, 2.20Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (d, j=7.32Hz, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.57 (d, j=6.59Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 2.35 (s, 3H) ppm, HRMS 509.116263 (계산치), 509.117360 (실측치); C23H21ClN6O3S1(TFA) (H2O)에 대한 분석 계산치 C:48.72, H:3.77, N:13.11, 실측치 C:48.56, H:3.53, N:12.75.
〈실시예 67〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-트리플루오로메틸)-3-클로로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸피라졸, 트리플루오로아세트산 염
A 부분:
1:1 톨루엔/에탄올 10 ㎖ 중 N-(2-클로로-4-브로모페닐)-1-(3-시아노페닐)-3-메틸피라졸 카르복스아미드 0.4 g (0.96 밀리몰), 2-트리플루오로메틸페닐보론산 0.24 g (1.2 밀리몰), 1M 탄산나트륨 1 ㎖를 질소 탈기시켰다. 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0) 1 ㎎을 첨가하고 반응물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응물을 여과시키고 농축하고 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시켰다 (MgSO4). 실리카 겔 상에서 용출액으로서 1:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.41 g (90 %)을 얻었다.1HNMR (CDCl3)δ: 8.40 (d, j=8.42Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (d, j=1.83Hz, 1H), 7.77 (d, j=8.05Hz, 2H), 7.71 (d, j=7.60Hz, 1H), 7.60 (t, j=8.05Hz, 2H), 7.52 (t, j=7.69Hz, 1H), 7.42 (d, j=1.84Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 2.42 (s, 3H) ppm, MS (ESI) m/z 481.2 (M+H)+. 503 (M+Na)+.
B 부분:
A 부분으로부터의 니트릴을 표준 피너 조건에 처리하여 아미딘 (36 %)을 얻었다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 10.4 (s, 1H), 9.43 (s, 1.5H), 9.13 (s, 1.5H), 7.96 (d, j=1.83, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.76 (m, 3H), 7.62 (d, j=8.06Hz, 1H), 7.52 (d, j=1.83Hz, 1H), 7.47 (d, j=7.69Hz, 1H), 7.34 (dd, j=8.42, 1.83Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 2.35 (s, 3H) ppm, HRMS 498.130848 (계산치), 498.128257 (실측치); C25H19ClF3N5O (TFA)에 대한 분석 계산치 C:53.00, H:3.29, N:11.44. 실측치 C:53.33, H:3.36, N:11.55.
〈실시예 68〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-n-부틸피라졸, 트리플루오로아세트산 염
A 부분. 에틸 1-(3-시아노페닐)-3-n-부틸-피라졸-5-일 카르복실레이트의 합성
에틸 2-메톡시이미노-4-옥소옥타노에이트 (W. T. Aston 등, J. Het. Chem., 30 (1993)2, 307) 0.69 g (3.0 밀리몰) 및 3-시아노페닐 히드라진 히드로클로라이드 0.66 g (3.9 밀리몰)을 아세트산 15 ㎖ 중에서 한데 합하고 18시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1 N HCl 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 레지오이소머 (regioisomers) 혼합물 (ca. 9:1)을 얻고 실리카 겔 상에서 용출액으로서 4:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리시켜 목적하는 이성질체 0.56 g (63 %)을 황색 오일로서 얻었다.1HNMR (CDCl3)δ: 7.77 (d, j=1.83Hz, 1H), 7.70 (d, j=7.69, 1.83Hz, 2H), 7.58 (t, j=7.6Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.30 (q, j=6.96Hz, 2H), 2.72 (t, j=7.69Hz, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.32 (t, j=6.96Hz, 3H), 0.98 (t, j=7.33Hz, 3H), ppm; MS (DCI) m/z 298 (M+H)+.
B 부분. 1-(3-시아노페닐)-3-n-부틸-피라졸-5-일 카르복실산의 제조
A 부분으로부터의 에스테르 0.96 g (3.2 밀리몰)을 THF/물 5 ㎖ 중 1N NaOH 5 ㎖로 18시간 동안 가수분해시켰다. 산-염기로 후처리하여 산 0.8 g (92 %)을 얻었다.1HNMR (CDCl3)δ: 7.79 (d, j=1.83Hz, 1H), 7.75 (dd, j=1.1, 8.05Hz, 1H), 7.66 (d, j=7.69Hz, 1H), 7.56 (t, j=7.69Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.71 (t, j=7.32Hz, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.97 (t, j=7.32Hz, 3H) ppm; MS (DCI) m/z 270 (M+H)+.
C 부분: 1-(3-시아노페닐)-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일) 아미노카르보닐]-3-N-부틸피라졸의 제조
에틸 1-(3-시아노페닐)-3-n-부틸-피라졸-5-일 카르복실레이트 및 2-t-부틸술폰아미드-1-비페닐 아닐린을 표준 커플링시켜 황색 고상물 (73 %)을 얻었다.1HNMR (CDCl3)δ: 8.17 (dd, j=1.1, 7.69Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, j=8.06, 1H), 7.68 (s+d, j=7.69Hz, 3H), 7.55 (m, 5H), 7.31 (dd, j=1.4, 7.7Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 2.77 (t, j=7.69Hz, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.03 (s, 9H), 1.00 (t, j=7.69Hz, 3H) ppm.
D 부분:
A 부분으로부터의 니트릴을 표준 피너 조건에 처리하여 표제 아미딘 (57 %)을 얻었다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 10.65 (s, 1H), 9.44 (s, 1.5H), 9.08 (s, 1.5H), 7.83 (m, 3H), 7.70 (d, j=9.15Hz, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.37 (d, j=8.42Hz, 2H), 7.32 (d, j=7.32Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 2.72 (t, J=7.69Hz, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 0.97 (t, j=7.33Hz, 3H) ppm, HRMS 517.202186 (계산치), 517.201333 (실측치); C27H28N6O3S (TFA) (H2O)0.8에 대한 분석 계산치 C:54.00, H:4.78, N:3.03; 실측치 C:54.23, H:4.46, N:12.80.
〈실시예 69〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-N-부틸피라졸, 트리플루오로아세트산 염
A 부분: 1-(3-시아노페닐)-5-[(2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-N-부틸 피라졸의 제조
에틸 1-(3-시아노페닐)-3-n-부틸-피라졸-5-일 카르복실레이트 및 2-트리플루오로메틸-1-비페닐 아닐른을 표준 커플링시켜 니트릴을 얻었다.1HNMR (CDCl3)δ: 7.86 (s, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.66 (m, 2H), 7.56 (m, 4H), 7.33 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 2.76 (t, j=7.96Hz, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 0.98 (t, j=7.32Hz, 3H) ppm; MS (ESI) m/z 489 (M+H)+.
B 부분:
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-N-부틸 피라졸을 A 부분으로부터의 니트릴로부터 표준 피너 조건에 의해 제조하였다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 10.00 (s, 1H), 9.43 (s, 1.5H), 9.02 (s, 1.5H), 7.96 (s, 1H), 7.84-7.70 (m, 7H), 7.63 (t, j=7.69Hz, 1H), 7.40 (d, j=7.33Hz, 1H), 7.31 (d, j=8.42Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 2.72 (t, j=7.33Hz, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.97 (t, j=7.33Hz, 3H) ppm; HRMS 506.216771 (계산치), 506.214378 (실측치); C28H26F3N5O (TFA) (H2O) 0.8에 대한 분석 계산치 C:56.84, H:4.55, N:11.05, 실측치 C;56.99, H:4.41, N:10.99.
〈실시예 70〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[[5-(2'-아미노술포닐페닐)피리딘-2-일]아미노카르보닐]-3-n-부틸피라졸, 트리플루오로아세트산 염
A 부분: 1-(3-시아노페닐)-5-[[5-(2'-t-부틸술폰아미노카르보닐페닐)피리딘-2-일]-아미노카르보닐]-3-n-부틸피라졸의 제조
1-(3-시아노페닐)-3-n-부틸-피라졸-5-일 카르복실산 및 5-(2'-t-부틸술폰아미노카르보닐페닐)피리딘-2-일 아민을 표준 커플링시켜 니트릴 (25 %)을 얻었다.1HNMR (CDCl3)δ: 8.59 (1H, s), 8.37 (d, j=2.20Hz, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.30 (dd, j=1.47, 9.15Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 2.76 (t, j=7.33Hz, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.10 (s, 9H), 0.98 (t, j=7.33Hz, 3H) ppm; MS (ESI) m/z 557.29 (M+H)+, 579.27 (M+NH4)+.
B 부분:
1-(3-아미디노페닐)-5-[[5-(2'-아미노술포닐페닐)피리딘-2-일]아미노카르보닐]-3-부틸 피라놀, 트리플루오로아세트산 염을 표준 피너 조건에 의해 A 부분에서의 니트릴로부터 제조하였다 (51 %).1HNMR (DMSO-d6)δ: 11.21 (s, 1H), 9.43 (s, 1.5H), 9.04 (s, 1.5H), 8.37 (d, j=2.20Hz, 1H), 8.07 (dd, j=1.83, 7.32Hz, 1H), 8.02 (d, j=8.79Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.73 (d, j=7.69Hz, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.40 (dd, j=1.83, 6.96Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 2.70 (t, j=7.32Hz, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.32Hz, 3H) ppm; HRMS 518.197435 (계산치), 518.195873 (실측치); C26H27N7O3S (TFA)1.5에 대한 분석 계산치 C:50.58, H:4.17, N;14.24, 실측치 C:50.76, H:4.12, N:14.26.
〈실시예 71〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-4-메톡시피라졸 트리플루오로아세트산 염
A 부분: 1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-4-메톡시-5-[(2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
1HNMR (CDCl3)δ: 8.97 (s, 1H), 7.80 (t, j=1.83Hz, 1H), 7.76 (s+m, 3H), 7.61 (d+m, j=8.70Hz, 4H), 7.50 (t, j=7.32Hz, 1H), 7.34 (d+m, j=8.0Hz, 3H), 4.17 (s, 3H) ppm; MS (DCI) m/z 531.2 (M+N)+.
B 부분:
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-4-메톡시-피라졸, 트리플루오로아세트산 염을 표준 피너 조건에 의해 A 부분의 니트릴로부터 제조하였다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 11.06 (s, 1H), 9.47 (s, 1.5H), 9.15 (s, 1.5H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (m, 4H), 7.75 (m, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.40 (d, j=7.33Hz, 1H), 7.33 (d, j=8.42Hz, 2H), 3.96 (s, 3H) ppm; HRMS 548.152120 (계산치), 548.150458 (실측치); C26H19F6N5O2(TFA)1.3 (H2O)0.5에 대한 분석 계산치: C:48.75, H:3.05, N:9.94, 실측치 C:49.04, H:2.70, N:9.85.
〈실시예 72〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸피라졸, 트리플루오로아세트산 염
A 부분: 1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-(4-브로모벤젠)아미노카르보닐]피라졸의 제조
1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸-5-일 카르복실산 및 4-브로모아닐린을 표준 커플링시켜 표제 화합물을 수율 77 %로 얻었다. ms (DCI) m/z 452-454 (M+H)+.
B 부분: 1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸의 제조
A 부분의 브로모 화합물과 2-트리플루오로메틸 페닐 보론산을 표준 커플링시켜 표제 화합물 (80.7 %)을 얻었다.1HNMR (CDCl3)δ: 7.88 (m, 5H), 7.65 (d, j=8.06Hz, 1H), 7.59 (m, 4H), 7.35 (d, j=8.79Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (s, 1H) ppm; MS (ESI) m/z 501.2 (M+H)+.
C 부분:
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸, 트리플루오로아세트산 염을 표준 피너 조건에 의해 B 부분의 니트릴로부터 제조하였다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 10.86 (s, 1H), 9.46 (S, 1.5H), 9.11 (s, 1.5H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, j=8.06Hz, 2H), 7.84 (d, j=9.16Hz, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.73 (d, j=8.43Hz, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.40 (d, j=7.69Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.43Hz, 2H) ppm; HRMS 518.141555 (계산치), 518.141456 (실측치); C25H17F6N5O (TFA)1.1에 대한 분석 계산치 C:50.82, H:2.84, N:10.89, 실측치 C:50.57, H:2.96, N:10.75.
〈실시예 73〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-술포닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸, 트리플루오로아세트산 염
A 부분: 1-(3-시아노페닐)-5-[(2'-술포닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸
1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸페닐 및 2-술포닐메틸-1-비페닐 아닐린을 표준 커플링시켜 니트릴을 수율 65 %로 얻었다.1HNMR (CDCl3)δ: 9.81 (s, 1H), 8.24 (d, j=8.06Hz, 1H), 7.86 (d, j=1.83Hz, 1H), 7.82 (m, 4H), 7.66 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.44 (d, j=6.23Hz, 2H), 7.37 (dd, j=7.30, 1.46Hz, 1H), 2.68 (s, 3H) ppm; MS (ESI) 533.11 (M+Na)+.
B 부분:
표제 화합물을 표준 피너 조건에 의해 A 부분의 니트릴로부터 제조하였다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 10.92 (s, 1H), 9.47 (s, 1.5H), 9.27 (s, 1.5H), 8.11 (dd, j=7.69, 1.1Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.79 (m, 6H), 7.41 (s+m, 2H), 2.85 (s, 3H) ppm; HRMS 528.131721 (계산치), 528.1331 (실측치); C25N20F3N5O3S (TFA) (H2O)0.6에 대한 분석 계산치: C:49.71, H:3.43, N:10.74, 실측치 C:49.48, H:3.35, N:10.97.
〈실시예 74〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-3-브로모-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸, 트리플루오로아세트산 염
A 부분: 1-(3-시아노)페닐-3-메틸-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-3-브로모-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-피라졸의 합성
표제 화합물을 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-피라졸 산 및 4-아미노-2'-t-부틸아미노술포닐-3-브로모-[1,1']-비펜-4-일을 표준 산 염화물 커플링시킴으로써 얻었다 (71 %).1HNMR (CDCl3) δ: 8.44 (d, J=8.79Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.18 (dd, j=1.47, 7.69Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.75 (d, j=1.83Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.43 (dd, J=1.83, 8.43Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.08 (s, 9H) ppm;MS (ESI) 614-616 (M+Na)+.
B 부분:
표제 화합물을 표준 피너 조건에 의해 A 부분의 니트릴로부터 제조하였다.1HNMR(DMSO-d6) δ: 10.35 (s, 1H), 9.43 (s, 1.5H), 9.08 (s, 1.5H), 8.05 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.74 (d, J=7.69, 1H), 7.70 (d, j=1.83Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.53 (d, j=8.05Hz, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.35 (s, 3H); HRMS 553.065747 (계산치), 553.066135 (실측치); C24H21BrN6O3S (TFA)(H20) 0.5에 대한 분석 계산치 C:46.16, H:3.43, N:12.42, 실측치 C:46.06, H:3.15, N:12.14.
〈실시예 75〉
1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-3-브로모-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸 피라졸, 트리플루오로아세트산 염
0 ℃로 냉각된 1-(3-시아노)페닐-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-3-브로모-[1,1']-비펜-4-일]아미노술포닐]-피라졸 (실시예 74의 A 부분) 82 ㎎ (0.14 밀리몰)에 농축 황산 5 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 18시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고 반응물을 염화메틸렌으로 추출하였다. HPLC에 의해 정제하여 표제 아미드 35 ㎎ (46 %)을 얻었다.1HNMR (DMSO-d6) δ: 10.27 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.90 (d, j=7.32Hz, 1H), 7.68 (d, j=1.84Hz, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.56 (dd, j=8.4, 2.2Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.34 (s, 3H) ppm; HRMS 554.049762 (계산치), 554.051045 (실측치).
〈실시예 76〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐)-[1,1']-비펜-4-일)메틸카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산 염
A 부분: 1-[(3-시아노페닐)-5-(4-브로모페닐)아세틸]-3-메틸피라졸의 제조
THF 10 ㎖ 중 아연 0.56 g (8.6 밀리몰)에 1,2-디브로모에탄 5방울을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 가열 환류시킨 후 0 ℃로 냉각하고 THF 15 ㎖ 중 4-브로모벤질브로마이드 1.85 g (7.4 밀리몰)을 적가하였다. 반응물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 LiCl 0.6 g (1.4 밀리몰), CuCN 0.62 g (7.0 밀리몰) 및 THF 20 ㎖의 현탁액으로 캐뉼레이팅하였다. -20 ℃로 5분 동안 가온한 후 반응물을 -78 ℃로 재냉각시키고 THF 15 ㎖ 중 갓 제조된 1-(3-시아노페닐)-3-메틸피라졸-5-일 카르복실산 염화물 1.4 g (5.7 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 실리카 겔 상에서 용출액으로서 2:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.62 g (28 %)을 얻었다.1HNMR(CDCl3) δ: 7.67 (dd, j=1.83, 6.96Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.49 (d, j=8.42Hz, 2H), 7.13 (d, j=8.42Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.39 (s, 3H) ppm; MS (NH3-CI) 380-382 (M+H)+, 397-399 (M+NH4)+.
B 부분:
A 부분의 생성물 0.6 g (1.6 밀리몰)에 2-t-부틸아미노술포닐 페닐보론산 0.57 g (2.2 밀리몰), 1:1 에탄올/톨루엔 중 2M 탄산나트륨 3 ㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 질소 스트림으로 탈기시켰다. 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 0.3 g을 첨가하고 반응물을 24시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 냉각하고 여과시키고 농축하였다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 실리카 겔 상에서 용출액으로서 3:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.62 g (77 %)을 얻었다.1HNMR(CDCl3) δ: 8.18 (dd, j=1.46, 7.69Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.52 (d+m, J=8.40, Hz, 4H), 7.34 (d+m, j=8.05Hz, 3H), 6.95 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.48 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 0.97 (s, 9H) ppm; MS (ESI) 513.2 (M+H)+, 535.2 (M+Na)+.
C 부분:
이어서 표준 피너 아미딘 반응 순서에 의해 표제 화합물을 무색 결정으로서 얻었다.1HNMR(DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1.5H), 9.03 (s, 1.5H), 8.03 (dd, j=7.32, 1.83Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (m, 7H), 4.34 (s, 2H), 2.34 (s, 3H) ppm: HRMS 474.159987 (계산치), 474.161536 (실측치.); C25H23N5O3S (TFA)(H20) 0.5에 대한 분석 계산치 C:54.36, H:4.22, N:11.74, 실측치 C:54.39, H:3.87, N:11.65
〈실시예 77〉
1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-[5-[(2'-아미노술포닐펜-1-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐]-3-메틸피라졸, 트리플루오로아세트산 염
1-(3-시아노페닐)-5-[[5-[(2'-t-부틸아미노술포닐펜-1-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐]-3-메틸피라졸을 상기 기재된 방법 (실시예 75)에 의해 표제 아미드로 전환시켰다.1HNMR(DMSO-d6)δ: 11.15 (s, 1H), 8.35 (d, j=2.19Hz, 1H), 8.12 (m, 4H), 7.90 (m, 1H), 7.81 (dd, j=2.20, 8.79Hz, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 2.32 (s, 3H) ppm; HRMS 477.134500 (계산치), 477.135223 (실측치).
〈실시예 78〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[[5-(2'-t-부틸아미노술포닐페닐)피리미딘-2-일]아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸, 트리플루오로아세트산 염
A 부분:
1-(3-시아노페닐)-5-[[5-(2'-t-부틸아미노술포닐페닐)피리미딘-2-일]-아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸 피라졸을 표준 커플링 프로토콜에 의해 얻었다.1HNMR(CDCl3)δ: 9.13 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.22 (dd, j=1.47, 7.69Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.75 (dd, j=1.46, 6.59Hz, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 1.13 (s, 9H) ppm; MS (ESI) 570.1 (M+Na)+, 592.1 (M+Na+).
B 부분:
이어서 표준 피너 아미딘 반응 순서에 의해 표제 화합물을 무색 결정으로서 얻었다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 11.64 (s, 1H), 9.46 (s, 1.5H), 9.11 (s, 1.5H), 8.63 (s, 2H), 8.09 (dd, j=7.69, 1.83Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.42 (dd, j=1.46, 8.79 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 1.03 (s, 9H) ppm; HRMS 587.180069 (계산치), 587.177999 (실측치); C26H25F3N8O3S(TFA)1.1에 대한 분석 계산치 C:47.57, H:3.69, N:15.74, 실측치 C:47.51, H:3.54, N:15.41.
〈실시예 79〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[[5-(2'-아미노술포닐페닐)피리미딘-2-일]아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸, 트리플루오로아세트산 염
1-(3-시아노페닐)-5-[[5-(2'-t-부틸아미노술포닐페닐)피리미딘-2-일]-아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸 0.275 g (0.39 밀리몰)을 TFA 중에서 1시간 동안 가열 환류시켰다. TFA를 제거하고 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 0.2 g (80 %)을 얻었다.1HNMR(DMSO-d6)δ: 11.63 (s, 1H), 9.46 (s, 1.5H), 9.42 (s, 1.5H), 8.66 (s, 2H), 8.08 (m, 2H), 7.96 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.54 (s, 2H), 7.45 (m, 1H) ppm; HRMS 531.117468 (계산치), 531.117523 (실측치); C22H17F3N8O3S(TFA)1.1 (H2O)0.5에 대한 분석 계산치 C:43.71, H:2.90, N:16.85, 실측치 C:43.99, H:2.62, N:16.54.
〈실시예 80〉
1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-[[5-(2'-아미노술포닐페닐)피리미딘-2-일]아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸피리졸
1-(3-시아노페닐)-5-[[5-(2'-t-부틸아미노술포닐페닐)피리딘-2-일]아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸 피라졸 0.5 g (0.8 밀리몰)을 0 ℃로 냉각하고 농축 H2SO45 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 냉각시켰다. 빙수를 첨가하고 침전된 고상물을 수거하고 에틸 아세테이트 중에서 용해시키고 건조하였다 (MgSO4). 먼저, 실리카 겔 상에서 용출액으로서 1-10 % 메탄올/염화메틸렌을 사용하여 크로마토그래피한 후 HPLC에 의해 정제하여 표제 아미드 72 ㎎ (14 %)을 얻었다.1HNMR(DMSO-d6)δ: 11.59 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 3H), 7.72 (m, 4H), 7.64 (d, j=7.33Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.43 (d, j=7.33Hz, 1H) ppm; HRMS 532.096112 (계산치), 532.098037 (실측치); C22H16F3N7O4S(TFA)0.5에 대한 분석 계산치 C:46.99, H:2.83, N:16.66, 실측치 C:46.86, H:2.74, N:16.35.
〈실시예 81〉
1-(3-시아노페닐)-5-[((4'-(이미다졸-1-일)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸피라졸, 트리플루오로아세트산 염
A 부분:
1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸-5-일-카르복실산 0.5 g (1.8 밀리몰)을 4-이미다졸릴 아닐린 0.3 g (1.8 밀리몰)과 표준 조건에 의해 커플링하고 HPLC에 의해 정제하여 생성물 0.67 g (71 %)을 얻었다.1HNMR(DMSO-d6)δ: 9.55 (s, 1H), 8.22 (d, j=5.49Hz, 2H), 8.04 (d, j=7.69Hz, 1H), 7.96 (d, j=8.06Hz, 1H), 7.89 (s+d, j=8.79Hz, 3H), 7.80 (m, 4H) ppm;HRMS 423.118119 (계산치), 423.116015 (실측치); C21H13F3N6O(TFA)에 대한 분석 계산치 C:51.50, H:2.63, N:15.67, 실측치 C:51.52, H:2.71, N:15.49.
B 부분:
1-(3-시아노페닐)-5-((4'-(이미다졸-1-일)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸피라졸을 표준 피너 및 정제 조건에 처리하여 표제 아미딘 (79 %)을 무색 결정으로서 얻었다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 11.02 (s, 1H), 9.46 (s, 1.5H), 9.42 (s, 1H), 9.22 (s, 1.5H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (t, j=7.69Hz, 2H), 7.88 (d, j=8.79Hz, 2H), 7.80 (m, 3H), 7.79 (d, j=9.0Hz, 2H) ppm; HRMS 440.144668 (계산치), 440.144557 (실측치).
〈실시예 82 및 83〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[(4'-(모르폴린-1-일)페닐)-아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸피라졸, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 82) 및 1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-[(4'-(모르폴린-1-일)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸피라졸, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 83)
A 부분:
1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸-5-일 카르복실산 0.34 g (1.2 밀리몰)을 4-(4-모르폴리노) 아닐린 0.22 g (1.2 밀리몰)과 표준 조건에 의해 커플링하여 생성물 0.53 g (69 %)을 얻었다.1HNMR(CDCl3)δ: 9.63 (s, 1H), 7.85 (d, j=1.46Hz, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.74 (d, j=7.69Hz, 1H), 7.60 (t, j=8.06Hz, 1H), 7.53 (d, j=8.79Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.89 (d, j=9.15Hz, 2H), 3.87 (m, 4H) ppm; MS (ESI) 442.1 (M+H)+.
B 부분: 1-(3-아미디노페닐)-5-[(4'-(모르폴린-1-일)페닐) 아미노카르보닐]-3-트리플루오로-메틸피라졸 트리플루오로아세트산 염의 합성
A 부분의 니트릴을 표준 피너 조건 처리하여 아미딘을 무색 결정으로서 수율 65 %로 얻었다.1HNMR(DMSO-d6)δ: 10.56 (s, 1H), 9.45 (s, 1.5H), 9.13 (s, 1.5H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.79 (t, j=7.69Hz, 1H), 1.69 (s, 1H), 7.51 (d, j=9.16Hz, 2H), 6.94 (d, j=8.80Hz, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.08 (m, 4H) ppm; HRMS 459.175634 (계산치), 459.173592 (실측치): C22H21F3N6O2(TFA)2.7 (H2O)0.1에 대한 분석 계산치 C:42.85, H:3.14, N:10.94, 실측치 C:42.87, H:2.78, N:10.80.
C 부분:
또한 아미드를 B 부분의 피너 반응으로부터 분리시켰다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 10.54 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.50 (d, j=8.78Hz, 2H), 6.94 (d, j=8.78Hz, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.07 (m, 4H) ppm; MS (ESI) 460.1 (M+H)+, 482 (M+Na)+.
〈실시예 84 및 85〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[[5-(2'-아미노술포닐페닐)피리딘-2-일]아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸 피라졸, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 84) 및 1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-[[5-(2'-아미노술포닐페닐)피리딘-2-일]아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸피라졸, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 85)
A 부분: 1-(3-시아노페닐)-5-[[5-(2'-t-부틸아미노술포닐)-1-일)피리딘-2-일]-아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸 피라졸.
1HNMR(CDCl3)δ: 8.75 (s, 1H), 8.35 (d, j=1.83Hz, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.87 (m, 4H), 7.66 (t, j=7.69Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 4.30 (s, 1H), 1.11 (s, 9H) ppm; MS (ESI) 569.1 (M+H)+, 591.1 (M+Na)+
B 부분:
이어서 표준 피너 아미딘 반응 순서에 의해 표제 화합물을 무색 결정으로서 얻었다.1HNMR(DMSO-d6)δ:11.46 (s, 1H), 9.47 (s, 1.5H), 9.21 (s, 1.5H), 8.39 (d, j=1.84Hz, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.97 (m, 4H), 7.82 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.40 (dd, j=2.20Hz, 7.69 Hz, 1H) ppm; MS (ESI) 530.1 (M+H)+. C23H18F3N7O3S(TFA)2에 대한 분석 계산치 C:42.81, H:2.66, N:12.24, 실측치 C:42.99, H:2.44, N:12.77.
C 부분:
또한 아미드는 B 부분의 피너 반응으로부터 단리시켰다.1HNMR(DMSO-d6)δ: 11.42 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (m, 4H), 7.82 (m, 2H), 7.70 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.39 (dd, j=7.69, 2.2Hz, 1H) ppm; HRMS 531.106235 (계산치), 531.108937 (실측치).
〈실시예 86〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[(4'-(3-메틸테트라졸-1-일)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸피라졸, 트리플루오로아세트산 염
A 부분: 4-테트라졸릴 니트로벤젠의 합성
4-니트로벤조니트릴 2 g (13.5 밀리몰), 소듐 아지드 0.92 g (14 밀리몰) 및 트리부틸틴 클로라이드 3.8 ㎖ (14 밀리몰)를 툴루엔 30 ㎖ 중에서 한데 합하고 18시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 과량의 1N NaOH로 추출하였다. 수성 층을 냉각시키고 농축 HCl로 산성화시키고 침전된 고상물을 여과 제거하고 진공에서 건조시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 고상물과 한데 합하고 건조시켜 (MgSO4) 1.4 g (56 %)을 얻었다.1HNMR(DMSO-d6)δ: 8.48 (d, j=8.79Hz, 2H), 8.34 (d, j=8.79Hz, 2H) ppm; MS (ES-) 190.0 (M-H)
B 부분:
DMF 10 ㎖ 중 4-테트라조일 니트로벤젠 1.16 g (6.1 밀리몰) 및 요오도메탄 0.53 ㎖ (8.5 밀리몰)에 0 ℃에서 60 % 수소화나트륨 0.29 g (7.3 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 24시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시켰다 (MgSO4). 실리카 겔 상에서 용출액으로서 4:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 주 이성질체, 4-(3-메틸테트라졸)니트로벤젠 0.9 g (72 %)을 얻었다.1HNMR(CDCl3)δ: 8.38 (d, j=9.16Hz, 2H), 8.35 (d, j=9.52Hz, 2H), 4.45 (s, 3H) ppm; MS (NH3-CI) 206 (M+H)+, 176 (M+H-NO).
C 부분:
4-(3-메틸테트라졸)니트로벤젠 0.67 g (3.3 밀리몰)을 에탄올 15 ㎖ 및 트리플루오로아세트산 1 ㎖ 중에서 방치하였다. 탄소 상에 10 % 팔라듐의 촉매 양을 첨가하고 혼합물을 수소 기구하에 방치시켰다. 반응물을 4시간 동안 교반시킨 후 여과시키고 농축하였다. 얻은 (MS 176 (M+H)+) 4-(3-메틸테트라졸) 아닐린 트리플루오로아세트산 염을 다음 단계에 직접 사용하였다. 4-(3-메틸테트라졸) 아닐린 트리플루오로아세트산 염 및 1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일 카르복실산을 표준 조건에 의해 커플링하여 1-(3-시아노페닐)-5-[(4'-(3-메틸테트라졸-1-일)페닐) 아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸피라졸을 얻었다.1HNMR(CDCl3)δ: 10.45 (s, 1H), 8.11 (d, j=8.79Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.82 (d, j=8.79Hz, 2H), 7.77 (dd, j=7.69, 1.46Hz, 2H), 7.63 (t, j=7.69Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.40 (s, 3H) ppm; MS (ESI) 439 (M+H)+, 460.9(M+Na)+.
D 부분:
C 부분의 니트릴을 표준 피너 조건에 처리하여 1-(3-아미디노페닐)-5-[(4'-(3-메틸테트라졸-1-일)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸피라졸, 트리플루오로아세트산 염을 얻었다.1HNMR(DMSO-d6)δ: 10.97 (s, 1H), 9.47 (s, 1.5H), 9.24 (s, 1.5H), 8.07 (d, j=8.79Hz, 2H), 8.06 (m, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.86 (d, j=8.78Hz, 2H), 4.41 (s, 3H) ppm HRMS 456.150816 (계산치), 456.152474 (실측치); C20H16F3N9O(TFA)1.2에 대한 분석 계산치 C: 45.43. H: 2.93, N: 21.29, C:45.37, H:3.18, N:21.39.
〈실시예 87〉
1-(3-아미디노페닐)-5-(2'-나프틸아미노술포닐)-3-메틸피라졸, 트리플루오로아세트산 염
A 부분:
염화메틸렌 15 ㎖ 중 5-아미노-1-(3-시아노페닐)-3-메틸피라졸 0.5 g (2.5 밀리몰)에 2-나프틸술포닐 클로라이드 0.63 g (2.8 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.46 ㎖ (3.3 밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반시켰으나, TLC에 의해 완결하지는 않았다. N,N-디메틸아미노피리딘의 몇몇의 결정을 첨가하고 반응물을 5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 냉각하고 희석하고 1N HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 조 NMR 및 질량 스팩트럼에 의해 주 생성물이 비스-술폰아미드임을 알게 되었다. MS (ESI) 579 (M+H)+, 601 (M+Na)+.
B 부분:
실시예 A의 조 비스-술폰아미드를 표준 피너 조건 처리하고 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 모노-술폰아미드 표제 화합물 0.3 g (50 %)을 얻었다.1HNMR(DMSO-d6)δ: 9.36 (s, 1.5H), 9.07 (s, 1.5H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (d, j=7.69Hz, 1H), 8.09 (t, j=8.79Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (m, 6H), 7.60 (d, j=7.69Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 2.12 (s, 3H) ppm; HRMS 406.133772 (계산치), 406.133617 (실측치)
〈실시예 88〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[(4-브로모페닐)아미노술포닐]-3-메틸피라졸, 트리플루오로아세트산 염
A 부분:
염화메틸렌 15 ㎖ 중 5-아미노-1-(3-시아노페닐)-3-메틸피라졸 0.5 g (2.5 밀리몰)에 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 0.7 g (2.8 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.46 ㎖ (3.3 밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반시켰으나, TLC에 의해 완결되지는 않았다. N,N-디메틸아미노피리딘 몇몇의 결정을 첨가하고 반응물을 5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 냉각하고 희석하고 1N HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 조 NMR 및 질량 스펙트럼에 의해 주 생성물이 비스-술폰아미드임을 알게 되었다. MS (ESI) 634-636.6 (M+H)+, 655-657.2 (M+Na)+.
B 부분:
A 부분의 조 비스-술폰아미드를 표준 피너 조건 처리하고 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 모노-술폰아미드 표제 화합물 0.22 g (44 %)을 얻었다.1HNMR(DMSO-d6)δ: 9.40 (s, 1.5H), 9.18 (s, 1.5H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.74 (d, j=8.40Hz, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.53 (d, j=8.42Hz, 2H), 5.89 (s, 1H), 2.17 (s, 3H) ppm; HRMS 434.028633 (계산치), 434.029892 (실측치).
〈실시예 89〉
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸피라졸, 트리플루오로아세트산 염
1-(3-시아노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸피라졸 0.19 g (0.41 밀리몰)에 에탄올 20 ㎖, TFA 0.5 ㎖ 및 탄소 상에 10 % 팔라듐 10 ㎎을 첨가하였다. 혼합물을 H2하에 (1기압) 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 여과하고 농축하고 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 17 ㎎ (9 %)을 얻었다.1HMR(DMSO-d6)δ:10.66 (s, 1H), 8.22 (brd, 2H), 8.03 (dd, j=1.47, 6.22Hz, 1H), 7.70 (d, j=8.79Hz, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.64 (m, 5H), 7.37 (d, j=8.43Hz, 2H), 7.32 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.13 (d, j=4.03Hz, 2H), 2.33 (s, 3H) ppm; HRMS 462.159987 (계산치), 462.158938 (실측치).
〈실시예 90〉
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸피라졸, 트리플루오로아세트산 염
1-(3-시아노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸피라졸을 수소화 반응에 의해 표제 화합물로 환원시켰다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 10.89 (s, 1H), 8.25 (brd s, 1H), 8.04 (d, j=7.33Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (d+s, j=6.96Hz, 3H), 7.60 (m, 4H), 7.39 (d, j=8.43Hz, 2H), 7.32 (s+d, j=6.94Hz, 3H), 4.17 (d, j=5.49Hz, 2H) ppm; HRMS 516.131721 (계산치), 516.130109 (실측치); C24H20F3N5O3S(TFA) 1.2에 대한 분석 계산치 C:48.61, H:3.28, N:10.74, 실측치 C:48.35, H:3.18, N:10.69
〈실시예 91〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[((2'-트리플루오로메틸페닐)피리드-2-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산 염
표제 화합물을 상기 기재된 바와 같은 표준 피너 아미딘 반응 순서 및 정제 프로토콜에 따라 무색 결정으로서 얻었다.1HNMR (DMSO)δ: 11.21 (s, 1H); 9.39 (s, 2H); 9.11 (s, 2H); 8.31 (s, 1H); 8.00 (d, 1H); 7.93 (s, 1H), 7.86-7.63 (m, 7H); 7.45 (d, 1H); 7.16 (s, 1H); 2.29 (s, 3H) ppm; LRMS (ESI) 465.3 C24H20N6F3O1에 대한 (M+H)+HRMS 465.165069 (계산치), 465.165566 (실측치)
〈실시예 92〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[((2'-아미노술포닐-1-일)피리미드-5-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산 염
표제 화합물을 상기 기재된 바와 같은 표준 피너 아미딘 반응 순서 및 정제 프로토콜에 따라 무색 결정으로서 얻었다.1HNMR(DMSO)δ: 11.39 (s, 1H); 9.43 (s, 2H); 9.08 (s, 2H); 8.65 (s, 2H); 8.08-8.05 (m, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.83 (m, 1H); 7.78-7.68 (m, 4H); 7.54 (s, 2H); 7.46-7.43 (m, 1H); 7.09 (s, 1H); 2.33 (s, 3H), ppm; LRMS (ESI) 477.2 (M+H)+; C22H21N8O3S1에 대한 HRMS 477.148419 (계산치), 477.146755 (실측치))
〈실시예 93〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산 염
표제 화합물을 상기 기재된 바와 같은 표준 피너 아미딘 반응 순서 및 정제 프로토콜에 따라 무색 결정으로서 얻었다.1HNMR (DMSO)δ: 10.68 (s, 1H); 9.43 (s, 2H); 9.13 (s, 2H); 7.96 (s, 1H); 7.83-7.67 (m, 6H); 7.55 (d, 2H); 7.41 (m, 1H); 7.33-7.27 (m, 2H); 7.05 (s, 1H); 2.35 (s, 3H) ppm; LRMS (ESI) 4145.3 (M+H)+; C24H21N5O1F1에 대한 HRMS 414.173014 (계산치); 414.172475 (실측치).
〈실시예 94〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[3-클로로-(2'-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산 염
표제 화합물을 상기 기재된 바와 같은 표준 피너 아미딘 반응 순서 및 정제 프로토콜에 따라 무색 결정으로서 얻었다.1HNMR(DMSO)δ: 10.43 (s, 1H): 9.43 (S, 2H); 9.10 (s, 2H); 7.95 (s, 1H); 7.82 (m, 2H); 7.73 (m, 2H); 7.68-7.54 (m, 3H); 7.46 (m, 1H); 7.38-7.30 (m, 2H); 7.07 (s, 1H); 2.35 (s, 3H) ppm; LRMS (ESI) 448.2 (M+H)+ C24H20N5OFCl에 대한 HRMS 448.134041 (계산치), 448.133737 (실측치).
〈실시예 95〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[3-플루오로-(2'-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산 염
표제 화합물을 상기 기재된 바와 같은 표준 피너 아미딘 반응 순서 및 정제 프로토콜에 따라 무색 결정으로서 얻었다.1HNMR(DMSO)δ: 10.47 (s, 1H); 9.43 (s, 2H); 9.09 (s, 2H): 7.96 (s, 1H); 7.87-7.60 (m, 6H); 7.52 (m, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.07 (s, 1H); 2.34 (s, 3H) ppm; LRMS (ESI) 482.2 (M+H)+; C25H2N5OF4에 대한 HRMS 482.160398 (계산치); 482.157655 (실측치).
〈실시예 96〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[3-플루오로-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산 염
표제 화합물을 상기 기재된 바와 같은 표준 피너 아미딘 반응 순서 및 정제 프로토콜에 따라 무색 결정으로서 얻었다.1HNMR(DMSO)δ: 10.45 (s, 1H); 9.43 (s, 2H); 9.09 (s, 2H); 8.04 (m, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.80 (m, 2H); 7.73 (d, 1H); 7.65 (m, 3H); 7.43 (s, 2H); 7.36-7.29 (m, 2H); 7.22 (m, 1H); 7.06 (s, 1H); 2.34 (s, 3H) ppm; LRMS (ESI) 493.2 (M+H)+; C24H22N6O3SF에 대한 HRMS 493.145814 (계산치), 493.146092 (실측치).
〈실시예 97〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[5-(2'-플루오로펜-1-일)피리드-2-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산 염
표제 화합물을 상기 기재된 바와 같은 표준 피너 아미딘 반응 순서 및 정제 프로토콜에 따라 무색 결정으로서 얻었다.1HNMR(DMSO)δ: 11.25 (s, 1H); 9.43 (s, 2H); 9.09 (s, 2H); 8.59 (s, 1H); 8.10-8.07 (d, j=8.79, 1H); 8.02-7.96 (m, 2H); 7.85-7.79 (m, 2H): 7.73-7.70 (d, j=8.06, 1H); 7.64-7.59 (m, 1H); 7.49-7.44 (m, 1H); 7.39-7.31 (m, 2H); 7.21 (s, 1H): 2.33 (s, 3H) ppm; LRMS (ESI)415.2 (M+H)+; C23H2ON6F에 대한 HRMS 415.168263 (계산치); 425.168444 (실측치)
〈실시예 98〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[[5-(2'-t-부틸아미노술포닐페닐)피리미드-2-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산 염
표제 화합물을 상기 기재된 바와 같은 표준 피너 아미딘 반응 순서 및 정제 프로토콜에 따라 무색 결정으로서 얻었다.1HNMR(DMSO)δ: 11.40 (s, 1H); 9.43 (s, 2H); 9.08 (s, 2H); 8.62 (s, 2H); 8.09-8.06 (m, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.83-7.65 (m, 6H); 7.43-7.40 (m, 1H); 7.08 (s, 1H); 2.32 (s, 3H); 1.04 (s, 9H) ppm; LRMS (ESI) 533.3 (M+H)+; C26H29N8O3S에 대한 HRMS 533.208334 (계산치), 533.207170 (실측치)
〈실시예 99〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[[5-(2'-아미노술포닐페닐)-[1,6]-디히드로피리미드-2-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산 염
표제 화합물을 상기 기재된 바와 같은 표준 피너 아미딘 반응 순서 및 정제 프로토콜에 따라 무색 결정으로서 얻었다.1HNMR (DMSO)δ: 9.95 (s, 1H); 9.38 (s, 2H); 9.29 (s, 1H); 9.25 (s, 2h); 7.95-7.92 (m, 2H); 7.84 (d, j=7.81, 1H); 7.79 (d, j=8.79, 1H); 7.70-7.66 (t, j=8.06, j=7.81, 1H); 7.58-7.56 (t, j=7.57, 1H); 7.54-7.49 (t, j=7.57, 1H); 7.48 (s, 2H); 7.40 (d, j=7.57, 1H); 6.86 (s, 1H); 6.13 (s, 1H); 4.24 (s, 2H); 2.28 (s, 3H) ppm; LRMS (ESI) 579.2 (M+H)+; C22H23N8O3S에 대한 HRMS 579.161384 (계산치), 579.161293 (실측치).
〈실시예 100〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4-(피리드-3'-일)펜-1-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산 염
표제 화합물을 상기 기재된 바와 같은 표준 피너 아미딘 반응 순서 및 정제 프로토콜에 따라 무색 결정으로서 얻었다.1HNMR(DMSO)δ: 10.71 (s, 1H); 9.43 (s, 2H); 9.11 (s, 2H); 8.98 (s, 1H); 8.64 (m, 1H); 8.28-8.25 (d, J=8.43, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.84-7.06 (m, 8H); 7.06 (s, 1H); 2.35 (s, 3H), ppmLRMS (ESI) 379.2 (M+H)+; C23H21N6O에 대한 HRMS 379.177685 (계산치), 379.176514 (실측치).
〈실시예 101〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[[2-(2'-피리딜)에틸]아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산 염
표제 화합물을 상기 기재된 바와 같은 표준 피너 아미딘 반응 순서 및 정제 프로토콜에 따라 무색 결정으로서 얻었다.1HNMR(DMSO)δ: 9.40 (s, 2H); 9.16 (s, 2H); 8.81 (m, 1H); 8.68 (m, 1H); 8.09 (m, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.80-7.77 (d, j=8.06, 1H); 7.64-7.54 (m, 4H); 6.72 (s, 1H); 3.61-3.55 (q, 2H); 3.09-3.05 (t, 2H); 2.26 (s, 3H), ppm; LRMS (ESI) 349.1 (M+H)+; C19H21N6O에 대한 HRMS 349.177685 (계산치); 349.175374 (실측치).
〈실시예 102〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(3-페닐프로필)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산 염
표제 화합물을 상기 기재된 바와 같은 표준 피너 아미딘 반응 순서 및 정제 프로토콜에 따라 무색 결정으로서 얻었다.1HNMR(DMSO)δ: 9.41 (s, 2H); 9.11 (s, 2H); 8.72 (m, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.81-7.77 (m, 1H); 7.68 (m, 2H); 7.31-7.18 (m, 5H); 6.77 (s, 1H); 3.21-3.14 (q, j=6.60, 2H); 2.62-2.57 (t, j=7.69, 2H); 2.28 (s, 3H); 1.82-1.73) (qu, j=7.32, 2H) ppm; LRMS (ESI) 362.1 (M+H)+; C21H24N5O에 대한 HRMS 362.198086 (계산치); 362.197157 (실측치).
〈실시예 103〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[4-(피리드-2'-일)펜-1-일아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산 염
표제 화합물을 상기 기재된 바와 같은 표준 피너 아미딘 반응 순서 및 정제 프로토콜에 따라 무색 결정으로서 얻었다.1HNMR(DMSO)δ: 10.70 (s, 1H); 9.43 (s, 2H); 9.08 (s, 2H); 8.66 (m, 1H); 8.10 (m, 2H); 7.96-7.88 (m, 3H); 7.84-7.76 (m, 4H); 7.73 (m, 1H); 7.38 (m, 1H); 7.06 (s, 1H); 2.35 (s, 3H) ppm; LRMS (ESI) 397.1 (M+H)+; C23H21N6O에 대한 HRMS 397.177685 (계산치); 397.179670 (실측치)
〈실시예 104〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4-(이소프로필옥시)페닐)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산 염
표제 화합물을 상기 기재된 바와 같은 표준 피너 아미딘 반응 순서 및 정제 프로토콜에 따라 무색 결정으로서 얻었다.1HNMR(DMSO)δ: 10.40 (s, 1H); 9.42 (s, 2H); 9.06 (s, 2H); 7.94 (s, 1H); 7.82 (d, j=7.32, 1H); 7.75-7.65 (m, 2H); 7.54 (d, j=9.16, 2H); 6.97 (s, 1H); 6.89 (d, j=8.79, 2H); 4.57-4.53 (m, 1H); 2.32 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.23 (s, 3H), ppm LRMS (ESI) 378.1 (M+H)+; C21H24N5O2에 대한 HRMS 378.193000 (계산치); 378.194610 (실측치)
〈실시예 105〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(5-(2'-트리플루오로메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산 염
표제 화합물을 상기 기재된 바와 같은 표준 피너 아미딘 반응 순서 및 정제 프로토콜에 따라 무색 결정으로서 얻었다.1HNMR(DMSO) δ: 11.45 (s, 1H): 9.43 (s, 2H); 9.09 (s, 2H); 8.69 (s, 2H); 7.96 (s, 1H); 7.93 (d, j=8.06, 1H); 7.84-7.67 (m, 5H); 7.57 (d, j=7.69, 1H); 7.10 (s, 1H); 2.32 (s, 3H) ppm; LRMS (ESI) 466.1 (M+H)+; C23H19N7F3O에 대한 466.163004 (계산치), 466.161823 (실측치)
〈실시예 106〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4-피페리디노술포닐)페닐)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산 염
표제 화합물을 상기 기재된 바와 같은 표준 피너 아미딘 반응 순서 및 정제 프로토콜에 따라 무색 결정으로서 얻었다.1HNMR(DMSO)δ: 10.90 (s, 1H); 9.42 (s, 2H); 9.19 (s, 2H); 7.95 (m, 3H); 7.80 (m, 2H); 7.70 (m, 3H); 7.08 (s, 1H); 2.85 (m, 4H); 2.35 (s, 3H); 1.54 (m, 4H); 1.35 (brd, 2H); ppm LRMS (ESI) (M+H)+ 467.1; C23H27N6O3S에 대한 HRMS 467.186536 (계산치); 467.185030 (실측치)
〈실시예 107〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4-(피페리디노카르보닐)페닐)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산 염
표제 화합물을 상기 기재된 바와 같은 표준 피너 아미딘 반응 순서 및 정제 프로토콜에 따라 무색 결정으로서 얻었다.1HNMR(DMSO)δ: 10.69 (s, 1H); 9.43 (s, 2H); 9.12 (s, 2H); 7.95 (s, 1H); 7.83 (m, 1H): 7.77-7.96 (m, 4H); 7.37 (d, j=8.79, 2H); 7.04 (s, 1H); 3.31 (brd, 2H); 3.54 (brd, 2H); 2.34 (s, 3H); 1.60 (brd, 2H); 1.50 (brd, 4H) ppm; LRMS (ESI) 431.1 (M+H)+.
〈실시예 108 및 109〉
1-(3-아미디노-4-플루오로페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-피라졸, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 108) 및 1-(3-아미노카르보닐-4-플루오로페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-피라졸 (실시예 109)
A 부분: 2-플루오로-5-아미노벤조니트릴의 제조
에틸 아세테이트 50 ㎖ 중 2-플루오로-5-니트로벤조니트릴 2.0 g (12 밀리몰)의 용액에 염화주석 27.0 g (120 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류하에 교반시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 150 ㎖ 및 포화 중탄산나트륨 150 ㎖ 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고 물 75 ㎖로 5회, 염수 75 ㎖로 세척하고 (무수) 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 2-플루오로-5-아미노벤조니트릴 1.4 g을 순수 화합물로서 얻었다.
B 부분: 3-시아노-4-플루오로페닐히드라진 틴 클로라이드의 제조
농축 HCl 15 ㎖ 중 2-플루오로-5-아미노벤조니트릴 1.4 g (10.3 밀리몰)의 용액에 0 ℃에서 냉수 3 ㎖ 중 아질산나트륨 0.71 g (10.3 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 첨가 후 반응물을 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반시키고 냉수 5 ㎖ 중 염화주석 6.95 g (30.9 밀리몰) 용액을 적가하였다. 슬러리를 냉각기에서 밤새 냉각하고 고상물을 여과하고 염수 20 ㎖, 석유 에테르:에테르 (2:1) 30 ㎖로 세척하고 공기 건조시켜 3-시아노-4-플루오로페닐히드라진 틴 클로라이드 2.5 g을 얻었다.
C 부분: 에틸 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-메틸-피라졸-5-일 카르복실레이트의 제조
아세트산 15 ㎖ 중 3-시아노-4-플루오로페닐히드라진 틴 클로라이드 0.9 g (2.65 밀리몰)의 혼합물에 옥심을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 아세트산을 회전 증발기 상에서 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트 30 ㎖ 및 중탄산나트륨 25 ㎖ 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고 물 20 ㎖로 3회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축하고 플래쉬 크로마토그래피 (에틸아세테이트:헥산, 1:5)하여 에틸 1-(3-시아노-4'-플루오로페닐)-3-메틸-피라졸-5-일 카르복실레이트 0.7 g을 얻었다.
D 부분: 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-메틸-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐)-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-피라졸의 제조
염화메틸렌 5 ㎖ 중 비페닐 아민 167 ㎎ (0.55 밀리몰)의 용액에 주사기를 통해 트리메틸 알루미늄 (헥산 중 2.0 M, 1.1 밀리몰) 0.55 ㎖를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 20분 동안 교반시킨 후 염화메틸렌 5 ㎖ 중 에틸 1-(3-시아노-4'-플루오로페닐)-3-메틸-피라졸-5-일 카르복실레이트 100 ㎎ (0.37 밀리몰)의 용액을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 ℃에서 질소하에 밤새 교반시켰다. 염화메틸렌을 제거하고 잔류물을 HCl (10 %) 5 ㎖로 켄칭하고 에틸아세테이트 20 ㎖ 및 HCl (10 %) 15 ㎖ 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고 HCl (10 %) 10 ㎖로 3회 및 물 10 ㎖로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-메틸-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-피라졸 150 ㎎을 순수 화합물로서 얻었다.1HNMR(CDCl3)δ: 8.21 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.60-7.46 (m, 5H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.03 (s, 9H) ppm; ESI m/z (상대 강도) 554 (M+Na, 100).
E 부분: 1-(3-아미디노-4-플루오로페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-피라졸, 트리플루오로아세트산 염 및 1-(3-카르복스아미도-4-플루오로페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-피라졸의 제조
1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-메틸-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-피라졸 150 ㎎을 무수 메탄올 10 ㎖의 포화 HCl 용액 중에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 이어서 메탄올을 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 10 ㎖ 중에서 재용해시키고 과량의 탄산암모늄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 메탄올을 증발시키고 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 TFA 염으로서 1-(3-아미디노-4-플루오로페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)-피라졸 20 ㎎,1HNMR (CD3OD)δ: 8.07-8.04 (m, 3H), 7.63 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.42-7.55 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 2.34 (s, 3H) ppm; ESI m/z (상대 강도) 493 (M+H, 100) 및 1-(3-아미노카르보닐-4-플루오로페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-피라졸 10 ㎎을 얻었다.1HNMR(DMSO d6)δ: 10.59 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.81 (br, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.60-7.49 (m, 4H), 7.38-7.26 (m, 4H), 7.21 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 2.29 (s, 3H). C24H20FN5O4S에 대한 고분해능 질량 스펙트럼 계산치 (M+H)+: 494.129829, 실측치: 494.131923.
〈실시예 110〉
1-메틸-3-(3-아미디노)페닐-4-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
A 부분:
에틸-3-시아노벤조일아세테이트 2.01 g 및 N,N-디메틸디에틸아세탈 50 ㎖의 혼합물을 밤새 부드럽게 가열 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발하여 농후한 점성의 적색 오일을 얻었고, 이를 무수 메탄올 50 ㎖ 중에서 재용해시켰다. 이어서 상기 용액에 N-메틸히드라진 0.43 g을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 피라졸의 레지오이소머 혼합물을 함유하는 점성 오일로 농축시켰다. 임의로 추가로 정제하지 않고 상기에서 얻은 피라졸의 혼합물 0.45 g (1.79 밀리몰)을 2'-t-부틸술폰아미드-1-아미노비페닐 0.54 g (1.79 밀리몰) 및 트리메틸알루미늄 5.37 ㎖ (10.7 밀리몰)의 디클로로메탄 50 ㎖ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후 희석 HCl (1N)로 켄칭하였다. 유기물을 에틸아세테이트 50 ㎖로 2회 추출하고 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 무색 잔류물을 얻었다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:MeOH, 9:1)하여 커플링된 피라졸의 레지오이소머 혼합물을 얻었다. 정제 HPLC 역상(아세토니트릴: 물 기울기 유동)에 의해 순수 1-메틸-3-(3-시아노)페닐-4-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 0.35 g을 무색 오일로서 분리시켰다.1HNMR(CDCl3)δ: 8.14 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83-7.65 (m, 4H), 7.60-7.41 (m, 6H), 7.27 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (s, 1H), 1.00 (s, 9H) ppm; ESI 질량 스펙트럼 536 (M+Na, 45), 514 (M+H, 100).
B 부분:
A 부분의 생성물을 실시예 10에 기재된 바와 같이 피너 아미딘 반응 순서에 처리하여 정제 HPLC 분리 및 동결건조 후에 표제 화합물 0.15 g을 무색 결정으로서 얻었다.1HNMR(DMSO-d6)δ: 9.90 (s, 1H), 9.37 (bs, 1.5H), 9.29 (bs, 1.5H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.90 (bs, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.69-7.50 (m, 4H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.17 (bs, 1H), 3.98 (s, 3H) ppm; ESI 질량 스펙트럼 m/z (상대 강도) 475.3 (M+H, 100)
〈실시예 111〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[[4-(피라졸-4'-일)펜-1-일]아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산 염
A 부분:
4-요오도피라졸 (20 밀리몰)을 실온에서 2시간 동안 THF 60 ㎖ 중 Et3N (30 밀리몰) 및 (Boc)2O (22 밀리몰)로 처리하여 N-Boc-4-요오도피라졸 5.88 g (100 %)을 형성하였다. THF 100 ㎖ 중 N-Boc-4-요오도피라졸릴을 Pd(Ph3P)41.1 g (1 밀리몰)의 존재하에 질소하에 78 ℃에서 밤새 헥사메틸디틴 (20 밀리몰)과 반응시켰다. 수성 10 % KF를 첨가하고 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과시키고 농축한 후 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-트리메틸틴피라졸 유도체 5 g (75 %)을 백색 고상물로서 얻었다.
B 부분:
A 부분으로부터의 생성물 (10 밀리몰)을 Pd(Ph3P)40.36 g (0.3 밀리몰)의 존재하에 질소하에 78 ℃에서 4-니트로브로모벤젠 (10 밀리몰)로 밤새 처리한 후 상기 기재한 바와 같이 후처리하여 4-피라졸로-니트로벤젠 유도체 0.95 g (33 %)을 얻었다. Pd 0.09 g (C 상에 5 %)의 존재하에 실온에서 16시간 동안 MeOH 150 ㎖ 중에서 수소화 (0.85 g, 2.94 밀리몰)하여 아닐린 유도체 0.76 g (100 %)을 얻었다.
C 부분:
B로부터의 생성물을 환류하에 1.5 동안 Et3N 1 ㎖와 함께 피라졸 산 염화물과 표준 커플링시킨 후 통상적으로 후처리하고 정제하여 커플링된 아미드 피라졸-벤조니트릴 유도체 255 ㎎ (55 %)을 얻었고, 이를 피너 아미딘 순서에 처리하여 정제후에 무색 표제 화합물 148 ㎎ (70 %)을 얻었다.1HNMR(CD3OD)δ: 7.93 (bs, 2H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.80 (td, J=7.4 Hz, J=1.2 Hz, 2H), 7.70 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.60-7.54 (m, 2H), 6.93 (d, J=1.9 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H);13C NMR (CD3OD)δ: 167.92, 159.84, 151.36, 142.27, 139.28, 137.30, 131.43, 131.07, 130.51, 128.33, 126.99, 125.48, 122.48, 110.77, 13.29; ESMS: m/z 386.3 (M+H, 100); C21H20N7O1에 대한 HRMS 계산치 386.1729, 실측치 386.1738.
〈실시예 112〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-([5-(2'-메틸술포닐페닐)피리드-2-일]아미노카르보닐)피라졸 트리플루오로아세테이트
A 부분: 2-(테트라부톡시카르보닐)아미노-5-브로모피리딘 및 2-[비스(테트라부톡시카르보닐)아미노]-5-브로모피리딘의 제조
수소화나트륨 1.27 g (60 %, 32 밀리몰)을 THF 75 ㎖ 중 2-아미노-5-브로모피리딘 5.0 g (29 밀리몰)에 0 ℃에서 첨가하였다. 얼음조를 제거하고 반응물을 25분 동안 실온에서 교반시켰다. 디-t-부틸 디카르보네이트 6.94 g (32 밀리몰)을 첨가하고 반응물을 15시간 동안 환류시켰다. 냉각한 후 반응물을 물로 조심스럽게 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 한데 합한 유기물을 포화 NH4Cl 및 포화 NaHCO3로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 (5-7.5 % EtOAc/헥산에 이어 100 % CHCl3) 상에서 크로마토그래피하여 모노-보호 생성물 2.85 g (36 %) 및 비스-보호 생성물 1.87 g (17 %)을 얻었다.1HNMR (모노, CDCl3) δ: 8.32 (d, 1H, J=2.2), 8.13 (bs, 1H), 7.91 (d, 1H, J=8.8), 7.75 (dd, 1H, J=8.8, J'=2.2), 1.54 (s, 9H);1HNMR(비스, CDCl3)δ: 8.53 (d, 1H, J=2.5), 7.18 (d, 1H, J=8.4), 1.45 (s, 18H).
B 부분: 2-[비스(테트라부톡시카르보닐)아미노]-5-(2'-메틸티오페닐)피리딘의 제조
2-[비스(테트라부톡시카르보닐)아미노]-5-브로모피리딘 1.87 g (5.0 밀리몰)을 벤젠 120 ㎖ 중에서 용해시켰다. 2-메틸티오페닐보론산 1.95 g (11.5 밀리몰), 수성 탄산나트륨 12 ㎖ (2.0 M, 24 밀리몰), 테트라부틸 암모늄 브로마이드 80 ㎎ (0.25 밀리몰) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 175 ㎎ (0.25 밀리몰)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 진공 및 아르곤으로 퍼징한 후 16시간 동안 환류시켰다. 냉각된 혼합물을 EtOAC 및 물로 희석하였다. 층들을 분리하고 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (10-20 % EtOAC/헥산)하여 진한 오일 1.82 g (87.1 %)을 얻었다.
1HNMR(CDCl3)δ: 8.51 (d, 1H, J=2.2), 7.83 (dd, 1H, J=8.1, J'=2.2), 7.30 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), 1.47 (s, 18H).
C 부분: 2-[비스(테트라부톡시카르보닐)아미노-5-(2'-메틸술포닐페닐)피리딘의 제조
2-[비스(테트라부톡시카르보닐)아미노]-5-(2'-메틸티오페닐)피리딘 1.69 g (4.1 밀리몰)을 MeOH 20 ㎖ 중에서 용해시켰다. 분리 비이커 중에서 옥손 10 g의 용액을 물 49 ㎖로 희석하여 얻었다. 상기 용액의 일부 14.5 ㎖ (4.8 밀리몰)를 제거하고 포화 Na3PO4용액 4.0 ㎖로 pH 4로 조절하였다. 상기 혼합물을 반응물에 첨가하고 22시간 동안 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 물로 희석하고 CHCl3로 추출하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (40-75 % EtOAc/헥산)하여 술폰 1.19 g (65 %)을 얻었다.1HNMR(CDCl3)δ: 8.48 (d, 1H, J=1.8), 8.26 (dd, 1H, J=8.1, J'=1.5), 7.95 (dd, 1H, J=8.1, J'=2.2), 7.71 (td, 1H, J=7.4, J'=1.5), 7.64 (td, 1H, J=7.7, J'=1.4), 7.40 (dd, 1H, J=7.3, J'=1.4), 7,36 (d, 1H, J=8.8), 2.68 (s, 3H), 1.48 (s, 18H).
D 부분: 2-아미노-5-(2'-메틸술포닐페닐)피리딘 히드로클로라이드의 제조
2-[비스-(테트라부톡시카르보닐)아미노-5-(2'-메틸술포닐페닐)피리딘 1.18 g (2.6 밀리몰) 및 2-(t-톡시카르보닐)아미노-5-(2'-메틸술포닐페닐)피리딘 1.62 g (4.6 밀리몰)을 HCl/디옥산 30 ㎖ (4.0M) 중에서 현탁시키고 23시간 동안 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 Et2O로 희석하고 여과하여 황갈색 고상물 2.27 g (100%)을 얻었다.1HNMR(DMSO)δ: 8.09 (m, 3H), 7.98 (d, 1H, J=1.8 ), 7.90 (dd, 1H, J=9.1, J'=2.2), 7.75 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H, J=7.3, J'=1.1), 6.98 (d, 1H, J=9.1), 3.04 (s, 3H).
E 부분: 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-([5-(2'-메틸술포닐페닐)피리드-2-일]아미노카르보닐)피라졸의 제조
염화옥살릴 175 ㎕ (2.0 밀리몰) 및 DMF 2방울을 CH2Cl25 ㎖ 중 1-(3-시아노페닐)-3-메틸피라졸-5-카르복실산 300 ㎎ (1.3 밀리몰)에 첨가하고 아르곤하에 160분 동안 교반시켰다. 얻어진 용액을 증발시키고 CH2Cl25 ㎖ 상에서 재용해시켰다. 4-디메틸아미노피리딘 484 ㎎ (4.0 밀리몰) 및 2-아미노-5-(2'-메틸술포닐페닐)피리딘 히드로클로라이드 376 ㎎ (1.3 밀리몰)을 첨가하고 실온에서 아르곤하에 수일 동안 교반시켰다. 반응물을 증발시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (50-100 % EtOAc/헥산에 이어 1 % MeOH/EtOAc)하여 목적하는 생성물 303 ㎎ (50 %)을 얻었다.1HNMR(CDCl3)δ: 8.54 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J=2.2), 8.25 (d, 2H, J=8.4), 7.82 (m, 2H), 7.66 (m, 5H), 7.37 (dd, 1H, J=7.7, J'=1.5), 6.76 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
F 부분: 1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-([5-(2'-메틸술포닐페닐)피리드-2-일]아미노카르보닐)피라졸 트리플루오로아세테이트의 제조
1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-([5-(2'-메틸술포닐페닐)피리드-2-일]아미노카르보닐)피라졸 300 ㎎ (0.66 밀리몰)을 건조 CHCl315 ㎖ 및 건조 MeOH 5 ㎖ 중에서 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. H2SO445 ㎖를 NaCl 200 g에 90분에 걸쳐 첨가하여 HCl (g)을 발생시키고 반응물로 버블링시켰다. 발생기를 제거하고 반응물을 밀봉하고 냉장기 (4 ℃) 중에서 밤새 방치하였다. 반응물을 증발시키고 건조 MeOH 10 ㎖ 중에서 재용해시켰다. 탄산암모늄 316 ㎎ (3.3 밀리몰)을 첨가하고 반응물을 20시간 동안 실온에서 교반시키고 증발시켰다. 조 생성물을 C-18 역상 칼럼 (10-70 % MeCN/H2O/0.05 % TFA) 상에서 정제 HPLC에 의해 정제하여 백색 분말 161 ㎎ (42 %)을 얻었다.1HNMR(DMSO)δ: 11.21 (s, 1H), 9.38 (s, 2H), 8.96 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=7.3), 7.99 (d, 1H, J=8.5), 7.92 (s, 1H), 7.73 (m, 6H), 7.42 (d, 1H, J=7.7), 7.16 (s, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), C24H23N6O3S에 대한 HRMS 계산치: 475.1552; 실측치, 475.1554
〈실시예 113, 114 및 115〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-([5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미드-2-일]아미노카르보닐)피라졸 트리플루오로아세테이트, (실시예 113) 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-([5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미드-2-일]아미노카르보닐)피라졸, (실시예 114) 및 1-(3-아미노카르보닐페닐)-3-메틸-5-([5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미드-2-일]아미노카르보닐)피라졸 (실시예 115)
A 부분: 2-메틸티오페닐보론산의 제조
2-브로모티오아니졸 29.0 g (143 밀리몰)을 건조 THF 400 ㎖ 중에서 용해시키고 -75 ℃로 냉각시켰다. N-BuLi 62.0 ㎖ (헥산 중 2.5 M, 155 밀리몰)를 50분에 걸쳐 첨가하였다. 25분 동안 교반시킨 후 트리이소프로필 보레이트 46 ㎖ (199 밀리몰)를 35분에 걸쳐 첨가하였다. 냉각조를 제거하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 얻어진 용액을 얼음조에서 냉각시키고 6 M HCl 100 ㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시키고 원래 부피의 약 1/2로 농축시켰다. 농축 용액을 Et2O 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 2 M NaOH로 추출하였고, 이를 후속적으로 6 M HCl로 재산성화시키고 Et2O로 여러회 추출하였다. Et2O 세척물을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 베이지색 고상물 20.4 g (85 %)을 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 8.01 (dd, 1H, J=7.3, J'=1.4), 7.53 (dd, 1H, J=7.7, J'=1.1), 7.43 (td, 1H, J=7.3, J'=1.8), 7.34 (td, 1H, J=7.3, J'=1.5), 6.22 (s, 2H), 2.50 (s, 3H).
B 부분: 2-[비스(t-부톡시카르보닐)아미노]-5-브로모피리미딘의 제조
수소화나트륨 5.06 g (60 %, 127 밀리몰)을 건조 THF 500 ㎖ 중 2-아미노-5-브로모피리미딘 10.0 g (57 밀리몰)에 2 부분으로 0 ℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후 디-t-부틸 디카르보네이트 27.6 g (126 밀리몰)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 17시간 동안 환류시키고 조심스럽게 물로 켄칭하고 농축시켰다. 농축 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 추출하였다. 한데 합한 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 모든 유기 층을 한데 합하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (10-15 % EtOAc/헥산)하여 목적하는 생성물 15.48 g (72 %)을 얻었다.
1HNMR (CDCl3) δ: 8.78 (s, 2H), 1.47 (s, 18H).
C 부분: 2-[비스(t-부톡시카르보닐)아미노]-5-(2'-메틸티오페닐)피리미딘의 제조
2-[비스(t-부톡시카르보닐)아미노]-5-브로모피리미딘 2.00 g (5.3 밀리몰)을 벤젠 130 ㎖ 중에서 용해시켰다. 2-메틸티오페닐보론산 2.24 g (13.3 밀리몰), 수성 탄산나트륨 13 ㎖ (2.0 M, 26 밀리몰), 테트라부틸 암모늄 브로마이드 86 ㎎ (0.26 밀리몰) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 190 ㎎ (0.27 밀리몰)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 진공 및 아르곤으로 퍼징한 후 17시간 동안 환류시켰다. 냉각된 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층들을 분리하고 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (50 % EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하고, 증발시키고 실리카 겔 상에서 제2의 크로마토그래피 (30-50 % EtOAc/헥산)하여 목적하는 생성물 2.13 g (96 %)을 얻었다.
1HNMR (CDCl3) δ: 8.81 (s, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.49 (s, 18H).
D 부분: 2-[비스(t-부톡시카르보닐)아미노]-5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미딘의 제조
2-[비스(t-부톡시카르보닐)아미노]-5-(2'-메틸티오페닐)피리미딘 2.13 g (5.1 밀리몰)을 MeOH 20 ㎖ 중에서 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 분리 비이커에서 옥손 용액 5.49 g을 물 27 ㎖로 희석하여 얻었다. 상기 용액의 일부 17 ㎖ (5.6 밀리몰)를 제거하고 Na3PO4포화 용액 4.7 ㎖로 pH 4.2로 조절하였다. 상기 혼합물을 반응물에 첨가하고 23시간 동안 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 물로 희석하고 CHCl3로 추출시켰다. 유기물을 한데 합하고 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (50-100 % EtOAc/헥산)하여 술폰 1.28 g (56 %)을 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 8.81 (s, 2H), 8.28 (dd, 1H, J=7.6, J′=1.4), 7.72 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H, J=7.3, J′=1.4), 2.76 (s, 3H), 1.50 (s, 18H).
E 부분: 2-아미노-5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
2-[비스(t-부톡시카르보닐)아미노]-5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미딘 1.28 g (2.8 밀리몰)을 HCl/디옥산 10 ㎖ (4.0 M) 중에서 현탁시키고 20시간 동안 실온에서 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 Et2O로 분쇄시키고 여과하여 백색 고상물 772 ㎎ (95 %)을 얻었다.1HNMR (CDCl3+ MeOD 몇 방울) δ: 8.53 (s, 2H), 8.22 (dd, 1H, J=7.7, J′=1.8), 7.77 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H, J=7.4, J′=1.5), 2.94 (s, 3H).
F 부분: 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-([5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미드-2-일]아미노카르보닐)피라졸의 제조
염화옥살릴 175 ㎕ (2.0 밀리몰) 및 DMF 2 방울을 CH2Cl25 ㎖ 중 1-(3-시아노페닐)-3-메틸피라졸-5-카르복실산 300 ㎎ (1.3 밀리몰)에 첨가하고 아르곤하에 120분 동안 교반시켰다. 얻어진 용액을 증발시키고 CH2Cl25 ㎖ 중에서 재용해시켰다. 4-디메틸아미노피리딘 480 ㎎ (3.9 밀리몰) 및 2-아미노-5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미딘 히드로클로라이드 377 ㎎ (1.3 밀리몰)을 첨가하고 실온에서 아르곤하에 5일 동안 교반시켰다. 조 반응물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (2-5 % MeOH/CHCl3)하여 조 생성물을 얻었고, 이를 CHCl3중에서 재용해시키고 1M HCl로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 투명 생성물 486 ㎎ (80 %)을 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 8.69 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H, J=7.7, J′=1.5), 7.84 (m, 1H), 7.73 (m, 4H), 7.55 (t, 1H, J=7.6), 7.35 (dd, 1H, J=7.3, J′=1.4), 6.79 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
G 부분: 1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-([5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미드-2-일)아미노카르보닐)피라졸 트리플루오로아세테이트, 및 1-(3-아미노카르보닐페닐)-3-메틸-5-([5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미드-2-일]아미노카르보닐)피라졸의 제조
1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-([5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미드-2-일]아미노카르보닐)피라졸 471 ㎎ (1.0 밀리몰)을 건조 CHCl315 ㎖ 및 건조 MeOH 5 ㎖ 중에서 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. H2SO445 ㎖를 NaCl 480 g에 30분에 걸쳐 첨가하여 HCl (g)을 발생시키고 반응물로 버블링시켰다. 발생기를 제거하고 반응물을 밀봉하고 냉장기 (4 ℃) 내에서 18시간 동안 방치시켰다. 반응물을 증발시키고 건조 MeOH 15 ㎖ 중에서 재용해시켰다. 탄산암모늄 487 ㎎ (5.1 밀리몰)을 첨가하고 반응물을 20시간 동안 실온에서 교반시키고 증발시켰다. 조 생성물을 MeCN, 물, TFA, DMSO 및 MeOH의 혼합물 중에서 용해/현탁시켰다. 가용성 부분을 C-18 역상 칼럼 (10-70 % MeCN/H2O/0.05 % TFA) 상에서 정제 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 아미딘 0.31 g (51 %)을 TFA 염으로서 얻었다.1HNMR(DMSO)δ: 11.38 (s, 1H), 9.39 (s, 2H), 9.00 (s, 2H), 8.67 (s, 2H), 8.10 (dd, 1H, J=8.1, J'=1.5), 7.92 (m, 1H), 7.74 (m, 5H), 7.49 (dd, 1H, J=7.3, J'=1.1), 7.06 (s, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), C23H22N7O3S에 대한 HRMS 계산치; 476.1505, 실측치: 476.1529.
제2의 생성물을 정제 HPLC로부터 단리시키고 실리카 겔 (10 % MeOH/CHCl3) 상에서 정제하기 위하여 상기로부터 불용성 고상물을 한데 합하였다. 조 아미드를 톨루엔 중에 현탁시키고 여과시켰다. 이에 따라 얻어진 백색 고상물은 목적하는 아미드 52 ㎎ (11 %)이었다.1HNMR (DMSO) δ: 11.33 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.08 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.48 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). C23H21N6O4S에 대한 HRMS 계산치: 477.1345; 실측치, 477.1350.
〈실시예 116〉
1-(3-N-아미노아미디노)페닐)-3-메틸-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산 염
1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 150 ㎎을 무수 CH3OH 중에서 용해시키고 0 ℃로 냉각하였다. 무수 HCl을 15분 동안 반응을 통해 버블링시켰다. 얻어진 용액을 실온으로 18시간 동안 가온시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. LRMS (M+H)+=489 C25H23N5O4S1. 50 ㎎을 무수 CH3OH 10 ㎖ 중에서 용해시켰다. 히드라진 0.10 ㎖를 첨가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. HPLC에 의해 정제를 수행하여 2.5 ㎎ (HPLC에 의한 순도 98 %)을 얻었다. C28H31N7O3S1(M+H)+에 대한 HRMS 계산치 490.162947, 실측치 490.164868. 1HNMR (CD3OD) δ: 1.02 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.305 (d, 1H, J=7.69 Hz), 7.53 (t, 1H, 7.69 Hz), 6.64-7.85 (m, 7H), 8.085 (d, 1H, J=8.06 Hz).
〈실시예 117〉
1-(3-N-아미노아미디노)페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산 염
3-[4-(2-(N-부틸아미노술포닐)페닐)아미노페닐-3-메틸-5-카르복시피라졸]시아노페닐 1.0 g을 무수 CH3OH 중에서 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 무수 HCl을 15분 동안 반응을 통해 버블링시켰다. 얻어진 용액을 실온으로 18시간 동안 가온시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. LRMS (M+H)+=489 C25H23N5O4S1. 300 ㎎을 무수 CH3OH 10 ㎖ 중에서 용해시켰다. 히드라진 0.023 ㎖를 첨가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공하에 농축하였다. HPLC에 의해 정제하여 23 ㎎ (HPLC에 의한 순도 98 %)을 얻었다. C24H23N7O3S1(M+H)+에 대한 HRMS 계산치 546.228735, 실측치 546.228088.1HNMR (CD3OD) δ: 2.38 (s, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.33 Hz), 7.495 (d, 2H, J=7.33 Hz), 7.59-7.86 (m, 7H), 8.08 (d, 1H, J=7.69 Hz).
〈실시예 118〉
1-(3-N-메틸-N-히드록시아미디노)페닐)-3-메틸-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산 염
3-[4-(2-t-부틸아미노술포닐)페닐)아미노 페닐-3-메틸-5-카르복시피라졸]시아노페닐 300 ㎎을 CH3OH 25 ㎖ 중에서 용해/현탁시켰다. 트리에틸아민 0.098 ㎖를 N,N-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 0.048 g과 함께 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공하에 농축하였다. 실리카 겔 상에서 용출액으로서 10 % CH3OH/CH2Cl2를 사용하여 정제하여 360 ㎎을 얻었다. C29H32N6O4S1(M+H)+에 대한 HRMS 계산치 561.228401, 실측치 561.22987. 1HNMR (CD3OD) δ: 1.02 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.305 (d, 1H, J=7.69 Hz), 7.42 (d, 2H, J=8.79 Hz), 3.53 (t, 1H, J=8.06 Hz), 7.60 (t, 1H, J=7.32 Hz), 7.65 (d, 2H, J=8.06 Hz), 7.70-7.78 (m, 4H), 8.085 (d, 1H, J=7.69 Hz).
〈실시예 119〉
1-(3-(N-메틸아미디노)페닐)-3-메틸-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산 염
1-(3-N-메틸-N-히드록시-아미디노)페닐)-3-메틸-5-[(2'-n-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 300 ㎎을 아세트산 25 ㎖ 중에서 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 0.106 ㎖를 첨가학 반응물을 실온에서 35분 동안 교반시켰다. 10 % Pd/C 300 ㎎을 첨가하고 반응 용기를 파르 진탕기 (H250 psi) 상에서 17시간 동안 방치시켰다. 반응물을 C-라이트를 통해 여과하고 혼합물을 진공하에 농축하였다. HPLC에 의해 정제하여 33 ㎎ (HPLC에 의한 순도 97 %)을 얻었다. C29H32N6O3S1(M+H)+에 대한 HRMS 계산치 545.233486, 실측치 545.2330791HNMR (CD3OD) δ: 1.02 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J=7.33 Hz), 7.425 (d, 2H, J=8.42 Hz) 7.50 (t, 1H, J=7.69 Hz), 7.57-7.64 (m, 3H), 7.685 (d, 1H, J=7.32 Hz), 7.73-7.77 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.085 (d, 1H, J=7.70 Hz).
〈실시예 120〉
1-(3-N-메틸아미디노)페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산 염
1-(3'-(N-메틸-N-히드록시-아미디노)페닐)-3-메틸-5-[(2'-n-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 347 ㎎을 트리플루오로아세트산 10 ㎖ 중에서 용해시키고 50 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공하에 농축하였다 (346 ㎎) C25H24N6O4S1에 대한 LRMS (M+H)+=505. 상기 물질 346 ㎎을 아세트산 100 ㎖ 중에서 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 0.116 ㎖를 첨가하고 반응물을 35분 동안 실온에서 교반시켰다. 10 % Pd/C 300 ㎎을 첨가하고 반응을 18시간 동안 파르 진탕기 (H250 psi) 상에서 방치시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고 혼합물을 진공하에 농축하였다. HPLC에 의해 정제하여 80 ㎎ (HPLC에 의한 순도 98 %)을 얻었다. C25H24N6O3S1(M+H)+에 대한 HRMS 계산치 489.172971, 실측치 489.172971 1HNMR (CD3OD) δ: 2.38 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.33 Hz), 7.395 (d, 2H, J=8.79 Hz) 7.51 (t, 1H, J=7.32 Hz), 7.57-7.68 (m, 6H), 8.085 (d, 1H, J=7.47 Hz).
〈실시예 121〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐페닐)피리딘-2-일]아미노카르보닐)테트라졸, 트리플루오로아세트산 염
상기 기재된 (실시예 24) 표준 피너 반응 순서 및 정제 프로토콜을 따라 표제 화합물을 무색 결정으로서 제조하였다.1HNMR (DMSO) δ: 8.40-6.95 (m, 11H); 9.25 (s, 1H); 9.50 (s, 1H); 11.55 (s, 1H). MS (ESI) 464.17 (M+H)+.
〈실시예 122〉
1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-{[5-(2'-아미노술포닐페닐)피리딘-2-일]아미노카르보닐)테트라졸
상기 기재된 표준 피너에 이어 가수분해 및 정제 프로토콜을 따라 표제 화합물을 무색 결정으로서 제조하였다.1HNMR (DMSO) δ: 8.40-7.39 (m, 11H); 11.55 (s, 1H). MS (ESI) 465.11 (M+H)+.
〈실시예 123〉
1-(3-아미디노페닐)-5-{[5-(2'-트리플루오로메틸펜-1-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐)테트라졸, 트리플루오로아세트산 염
상기 기재된 표준 피너 반응 순서 및 정제 프로토콜을 따라 표제 화합물을 무색 결정으로서 제조하였다.1HNMR (DMSO) δ: 8.40-7.49 (m, 11H); 9.25 (s, 1H); 9.5 (s, 1H); 11.60 (s, 1H); MS (ESI) 453.20 (M+H)+.
〈실시예 124〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[(4'-브로모펜-1-일)아미노카르보닐]테트라졸, 트리플루오로아세트산 염
상기 기재된 표준 피너 아미딘 반응 순서 및 정제 프로토콜을 따라 표제 화합물을 무색 결정으로서 제조하였다.1HNMR (DMSO) δ: 8.20-7.55 (m, 8H); 9.20 (s, 1H); 9.5 (s, 1H); 11.55 (s, 1H); MS (ESI) 386.03 (M+H)+.
〈실시예 125〉
1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-{[5-(2'-트리플루오로메틸펜-1-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐}테트라졸
상기 기재된 표준 피너에 이어 가수분해 반응 순서 및 정제 프로토콜을 따라 표제 화합물을 무색 결정으로서 제조하였다.1HNMR (DMSO) δ: 8.40-7.50 (m, 11H); 11.60 (s, 1H). MS (ESI) 454.12 (M+H)+.
〈실시예 126〉
5-(3-아미디노페닐)-1-[(2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)메틸]테트라졸, 트리플루오로아세트산 염
A 부분: N-(4-브로모페닐메틸)-3-시아노벤자미드의 제조
4-브로모벤질아민 HCl 3.36 g (15.1 밀리몰)을 CH2Cl2100 ㎖ 중에서 용해시켰다. 트리에틸아민 8.4 ㎖ (60 밀리몰)에 이어 3-시아노벤질 클로라이드 2.50 g (15.1 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2하에 15분 동안 교반시켰다. 이를 CH2Cl2로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. CH2Cl2용액을 MgSO4상에서 건조시키고 목적하는 생성물 3.5 g으로 농축하였다.
1HNMR (CDCl3) δ: 4.60 (d, 2H); 7.0 (s, 1H); 7.20 to 8.20 (m, 8H). MS (DCI-NH3) 315 (M+H)+.
B 부분. 1-(4-브로모페닐메틸)-5-(3-시아노페닐)테트라졸의 제조
A 부분으로부터의 물질 3.2 g (10 밀리몰)을 CH3CN 100 ㎖ 중에서 용해시키고 NaN30.7 g (10 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음조에서 냉각하고 트리플산 무수물 1.7 ㎖ (10 밀리몰)를 첨가하였다. 이어서, 얼음조를 제거하고 실온에서 N2하에 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고 농축하고 실리카 겔 (CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 2.0 g을 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 5.60 (s, 2H); 7.05-7.90 (m, 8H). MS (NH3-CI) 340, 342 (M+H)+.
C 부분. 5-(3-시아노페닐)-1-[(2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)메틸]테트라졸의 제조
B로부터의 물질 0.36 g (1.06 밀리몰) 및 2-트리플루오로메틸 페닐보론산 0.24 g (1.26 밀리몰)을 벤젠 30 ㎖ 중에서 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 교반시키고 N2로 30분 동안 버블링시켰다. 이어서, K2CO3(2M 2 ㎖, 4 밀리몰), 테트라부틸암모늄 브로마이드 50 ㎎ (0.15 밀리몰) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 200 ㎎ (0.17 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 N2하에 4시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2중에서 용해시키고 물 및 염수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고 농축하고 실리카 겔 (CH2Cl2로 용출함) 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 0.41 g을 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 5.70 (s, 2H); 7.10 to 7.85 (m, 12H). MS (NH3-CI) 406.1 (M+H)+.
D 부분. 5-(3-아미디노페닐)-1-[(2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)메틸]테트라졸, 트리플루오로아세트산 염의 제조
C 부분으로부터의 물질을 무수 CHCl310 ㎖ 및 무수 CH3OH 10 ㎖ 중에서 용해시켰다. 혼합물을 얼음조에서 냉각하고 HCl 기체를 용액이 포화될 때까지 버블링시켰다. 반응 혼합물을 밀봉하고 0 ℃에서 12시간 동안 유지시켰다. 용매를 제거하고 고상물을 진공하에 건조시켰다. 얻어진 고상물을 무수 CH3OH 20 ㎖ 중에서 재용해시키고 암모늄 아세테이트 0.77 g (10 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하였다. 고상물을 CH3CN/H2O/TFA 중에서 용해시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물 150.0 ㎎을 얻었다.1HNMR (DMSO-d6) δ: 5.95 (s, 1H); 7.19 to 8.20 (m, 12H); 9.35 (s, 1H); 9.50 (s, 1H). (ESI) 423.17 (M+H)+.
〈실시예 127〉
1-[(3-아미디노페닐)메틸]-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산 염
A 부분. 에틸 1-[(3-시아노페닐)메틸]-3-메틸피라졸-5-카르복실레이트의 제조
디메틸포름아미드 50 ㎖ 중 에틸 3-메틸피라졸-5-카르복실레이트 2.0 g (13.0 밀리몰)의 용액에 요오드화칼륨 6.46 g (38.9 밀리몰)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 65 ℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 수성 소듐 티오술페이트로 2회 및 염수로 2회 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출함)에 의해 정제하여 표제 화합물 2.5 g (71 %)을 얻었다. MS (ESI) 270 (M+H)+.
B 부분. 1-[(3-시아노페닐)메틸)-3-메틸피라졸-5-카르복실레이트의 제조
메탄올 20 ㎖ 중 에틸 1-[(3-시아노페닐)메틸]-3-메틸피라졸-5-카르복실레이트 2.37 g (8.80 밀리몰)의 용액에 수산화나트륨 0.70 g (17.6 밀리몰)을 첨가하고 얻어진 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 10 % 수성 HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 2회 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축하여 표제 화합물 1.9 g (90 %)을 얻었고, 이를 정제하지 않고 사용하였다.
MS (ESI) 242 (M+H)+.
C 부분. 1-[(3-시아노페닐)메틸]-3-메틸-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸의 제조
디메틸포름아미드 20 ㎖ 중 1-[(3-시아노페닐)메틸]-3-메틸피라졸-5-카르복실레이트 1.80 g (7.46 밀리몰)의 용액에 (2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아민 2.50 g (8.21 밀리몰), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 4.95 g (BOP 시약, 11.19 밀리몰) 및 트리에틸아민 1.13 g (11.19 밀리몰)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온으로 냉각한 후 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 4회 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출)하여 표제 화합물 1.9 g (49 %)을 얻었다. MS (ESI) 528 (M+H)+.
D 부분. 1-[(3-아미디노페닐)메틸]-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산 염의 제조
메틸 아세테이트 40 ㎖ 중 1-[(3-시아노페닐)메틸]-3-메틸-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일]아미노카르보닐]피라졸의 용액 1.77 g (3.35 밀리몰)에 무수 메탄올 1.36 ㎖ (33.5 밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 이어서 무수 HCl을 15분 동안 용액을 통해 버블링시켰다. 용액에 마개를 막고 밤새 시온에서 교반시켰다. 휘발물을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 고진공하에 1시간 동안 건조시켰다. 이어서 잔류물을 무수 메탄올 100 ㎖ 중에서 용해시켰다. 탄산암모늄 1.93 g (20.21 밀리몰)을 첨가하고 반응물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 휘발물을 진공하에 제거하고 잔류물을 정제 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5 % TFA와 함께 H2O/CH3CN 기울기 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. MS (ESI) 489 (M+H)+.
〈실시예 128〉
1-[(4-아미디노페닐)메틸]-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산 염
A 부분. 에틸 1-[(4-시아노페닐)메틸]-3-메틸피라졸-5-카르복실레이트의 제조
에틸-3-메틸피라졸-5-카르복실레이트 2.50 g (16.21 밀리몰)을 4-시아노벤질 브로마이드 3.18 g (16.21 밀리몰) 및 요오드화칼륨 8.07 g (48.65 밀리몰)과 반응시켜 표제 화합물 3.1 g (70 %)을 얻었다. MS (ESI) 270 (M+H)+.
B 부분. 5-카르복시-1-[(4-시아노페닐)메틸]-3-메틸피라졸의 제조
에틸-1-[(4-시아노페닐)메틸]-3-메틸피라졸-5-카르복실레이트 2.96 g (10.99 밀리몰)을 상기 기재된 방법에 따라 표제 화합물 2.4 g (91 %)로 전환시켰다. MS (ESI) 242 (M+H)+.
C 부분. 1-[(4-시아노페닐)메틸]-3-메틸-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸의 제조
5-카르복시-1-[(4-시아노페닐)메틸]-3-메틸피라졸-5-카르복실레이트 2.29 g (9.49 밀리몰)을 상기 기재된 방법에 따라 표제 화합물 2.0 g (40 %)로 전환시켰다. MS (ESI) 528 (M+H)+.
D 부분. 1-[(4-아미디노페닐)메틸]-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산 염의 제조
1-[(4-시아노페닐)메틸]-3-메틸-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 0.78 g (1.47 밀리몰)을 상기 기재된 방법에 따라 표제 화합물로 전환시켰다. MS (ESI) 489 (M+H)+.
〈실시예 129〉
1-(3-아미디노페닐)-2-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]이미다졸, 트리플루오로아세트산 염
A 부분.
3-플루오로벤조니트릴 4.84 g (40 밀리몰)을 DMF 중 K2CO3의 존재하에 이미다졸 2.72 g (40 밀리몰)과 함께 100 ℃에서 8시간 동안 가열하여 백색 고상물로서 커플링된 생성물을 정량 수율로 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 7.89 (s, 1H), 7.70 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.68-7.58 (m, 3H), 7.30 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H); LRMS: 170 (M+H)+.
B 부분.
A 부분으로부터의 생성물 1.52 g (9 밀리몰)을 THF 60 ㎖ 중 n-BuLi 6.3 ㎖ (1.6 M)로 -78 ℃에서 40분 동안 천천히 처리한 후 클로로메틸포르메이트 942 ㎎ (10 밀리몰)으로 상기 온도에서 천천히 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 -78 ℃에소 교반시키고 실온으로 2시간에 걸쳐 가온하였다. 이어서 물 및 에틸 아세테이트에 따라 부었다. 유기 층을 분리시키고 물, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 제거한 후 잔류물을 에틸 아세테이트 및 염화메틸렌 (1:1)로 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-이미다졸릴페닐에틸에스테르 유도체 1.33 g (65 %)을 백색 고상물로서 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 7.80-7.77 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), LRMS: 228 (M+H)+.
C 부분:
CH2Cl220 ㎖ 중 4-[(o-SO2tBu)-페닐]아닐린의 교반 용액 304 ㎎ (1 밀리몰)에 트리메틸알루미늄 1 ㎖ (헥산 중 2M)를 0 ℃에서 천천히 첨가하고 얻어진 혼합물을 실온으로 15분에 걸쳐 가온시켰다. CH2Cl25 ㎖ 중 B로부터의 생성물을 적가하고 얻어진 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 유기 층을 분리시키고 물, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 제거한 후 잔류물을 용출액으로 에틸 아세테이트 및 염화메틸렌 (1:1)으로 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 커플링된 생성물 260 ㎎ (52 %)을 백색 고상물로서 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 9.41 (s, 1H), 8.15 (dd, J=7.7 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=7.3 Hz, J=1.1 Hz, 1H), 7.74-7.57 (m, 6H), 7.55 (td, J=7.7 Hz, J=1.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.8 Hz, J=1.8 Hz, 2H), 7.29 (dd, J=8.1 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=0.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 0.99 (s, 9H); LRMS: 500.1 (M+H)+.
D 부분:
이어서 표준 피너 아미딘 및 정제 방법에 의해 표제 생성물 120 ㎎ (50 %)을 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ: 8.08 (dd, J=7.7 Hz, J=1.1Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.83 (dd, J=8.4 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=7.3 Hz, J=1.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (dd, J=7.3 Hz, J=1.1 Hz, 1H); ESMS: 461 (M+H)+.
〈실시예 130〉
1-(3-아미디노페닐)-4-메틸-2-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]이미다졸
에틸-1-(3-시아노페닐)-4-메틸-이미다졸릴-2-카르복실레이트를 상기 기재된 표준 커플링 방법에 따라 제조하였다. 이를 표준 바인레브(Weinreb) 조건 (트리메틸알루미늄)에 따라 커플링하고 피너 아미딘 반응 프로토콜에 처리한 후 정제의 통상적인 방법에 따라 표제 화합물을 무색 결정으로서 얻었다.
1HNMR (CD3OD) δ: 8.09 (dd, J=8.1 Hz, J=1.1 Hz, 1H), 7.89 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.72 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=7.7 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.50 (td, J=7.7 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 (dd, J=7.7 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 2.33 (s, 3H); 13C NMR (CD3OD) δ: 167.73, 158.04, 143.04, 141.49, 140.47, 139.62, 138.64, 137.53, 133.65, 133.45, 132.93, 132.76, 132.35, 131.25, 130.55, 129.09, 128.74, 128.63, 126.69, 120.87, 13.27; ESMS: m/z 475.19 (M+H, 100); C24H23N6O3S1에 대한 HRMS 계산치 475.1552 실측치 475.1548.
〈실시예 131〉
1-(3-아미디노페닐)-5-클로로-4-메틸-2-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]이미다졸
카본테트라클로라이드를 환류하는 동안 에틸-1-(3-시아노페닐)-4-메틸-이미다졸-2-카르복실레이트를 NCS로 염소화하여 5-클로로이미다졸 유도체를 얻었고, 이를 피너 아미딘 반응 프로토콜에 이어 정제의 통상적인 방법에 처리하여 표제 화합물을 145 ㎎ (34.8 %)을 무색 결정으로서 얻었다.1HNMR (CD3OD) δ: 8.07 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H); 13C NMR (CD3OD) δ: 167.63, 157.41, 143.05, 141.47, 139.26, 138.46, 138.32, 137.59, 135.51, 134.27, 133.63, 132.91, 131.48, 131.22, 130.84, 129.98, 128.74, 128.61, 128.43, 120.98, 12.22; ESMS: m/z 509.1 (M+H, 100); C24H22N6O3S1에 대한 HRMS 계산치 509.1163 실측치 509.1172.
〈실시예 132〉
5-(3-아미디노페닐)-2-메틸-4-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]이미다졸
A 부분:
에틸-2-메틸-4-(3'-시아노)페닐-5-카르복실레이트를 에틸-2-브로모-(3-시아노)벤조일아세테이트 및 아세트산 중 암모늄 아세테이트의 반응을 통해 20 % 수율로 제조하였다.1HNMR (CDCl3) δ: 10.03 (BS, 1H), 8.25 (bs, 1H), 8.17 (bd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 4.30 (q, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.30 (t, 3H) ppm; 암모니아 CI 질량 스펙트럼 272 (M+H, 100).
B 부분.
A 부분으로부터의 생성물과 2'-t-부틸아미노술포닐-1-아미노비페닐 및 트리메틸알루미늄을 바인레브 커플링시켜 목적하는 커플링된 생성물을 얻은 후 이를 표준 피너 아미딘 반응 및 통상적인 정제 프로토콜에 처리하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 얻었다.1HNMR (CD3OD) δ: 8.29 (s, 1H), 8.10 (dd, J=7.9 Hz, J=1.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.70 (bs, 2H), 7.61 (td, J=7.6 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.52 (td, J=7.6 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.33 (dd, J=7.6 Hz, J=1.2 Hz, 1H), 2.53 (bs, 3H); C24H22N6O3S1에 대한 ESMS: m/z 475.1 (M+H, 100).
〈실시예 113 및 134〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(벤지미다졸-1-일)펜-1-일)아미노카르보닐]피라졸 및 1-(3-아미노카르보닐페닐)-3-메틸-5-[(4'-(벤지미다졸-1-일)펜-1-일)아미노카르보닐]피라졸
A 부분. N-(4-니트로페닐)벤지미다졸의 제조
무수 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중 4-브로모니트로벤젠 1.26 g 및 벤지미다졸 0.74 g의 현탁액을 제조하였다. 반응 혼합물에 탄산칼륨 0.94 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃로 72시간 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 물 100 ㎖로 희석하고 에틸 아세테이트 50 ㎖로 3회 추출하였다. 얻어진 유기물을 진공하에 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었다. LRMS (NH3-CI): 240, (M+H, 100),1HNMR (CDCl3) δ: 8.50 (d, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (착물, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.63 (착물, 1H), 7.42 (착물, 2H).
B 부분. N-(4-아미노페닐)벤지미다졸의 제조
조 N-(4-니트로페닐)벤지미다졸 0.6 g 및 메탄올 20 ㎖ 중 탄소 상에 10 % 팔라듐의 촉매량의 현탁액을 제조하였다. 반응 혼합물을 수소 1기압하에 방치시키고 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1"셀라이트 패드를 통과시키고 여액을 진공하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. LRMS (NH3-CI): 210, (M+H, 100),1HNMR (DMSO-d6) δ: 9.25 (s, 1H), 7.83 (착물, 1H), 7.60 (착물, 1H), 7.47 (착물, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.80 (d, 2H).
C 부분. N-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(벤지미다졸-1-일)펜-1-일)아미노카르보닐]피라졸의 제조
N-(3-시아노페닐)-3-메틸-피라졸 5-카르복실산 0.16 g 및 디클로로메탄 25 ㎖에 염화옥살릴 0.07 ㎖ 및 DMF 2방울을 첨가하였다. 반응을 밤새 진행시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 고진공하에 방치시켜 조 산 염화물을 얻은 후 이를 표준 조건하에 B 부분의 생성물과 커플링하여 조 N-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-((4'-N-벤지미다졸-1-일-페닐)아미노카르보닐)피라졸을 얻었다. LRMS (ESI): 419 (M+H, 20), 210 (M+2H)++.
D 부분. N-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-벤지미다졸-1-일)펜-1-일)아미노카르보닐]피라졸의 제조
C 부분에서 얻은 벤조니트릴을 에틸 이미데이트를 통해 벤자미딘으로 표준 변환시켜 표준 HPLC 정제 후에 조 벤조니트릴 0.24 g을 벤자미딘 비스-TFA 염 0.02 g으로 전환시켰다. LRMS (ES+): 436.21 (M+H), HRMS (FAB): 계산치: 436.188584 질량: 436.191317 및 벤자미드 0.003 g LRMS (ES+): 437 (M+H), 459 (M+Na), HRMS (NH3-CI): 계산치: 437.172599 질량:437.173670.1HNMR (DMSO-d6, 300MHz) δ: 10.76 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 9.02 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.76 (착물, 3H), 7.64 (착물, 4H), 7.32 (착물, 2H), 7.05 (s, 1H), 2.30 (s, 3H).
〈실시예 135 및 136〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(2-메틸이미다졸릴)페닐)아미노카르보닐]피라졸 및 1-(3-아미노카르보닐페닐)-3-메틸-5-[(4'-(2-메틸이미다졸릴)페닐)아미노카르보닐)피라졸
A 부분. N-(4-니트로페닐)-2-메틸이미다졸의 제조
2-메틸이미다졸 1.04 g을 DMF 60 ㎖ 중에서 오일 분산액 중 수소화나트륨 0.56 g (60 %)로 냉각시키며 처리하였다. 0.33 시간 후에 4-브로모니트로벤젠을 0.5시간에 걸쳐 3회로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 밤새 가온시켰다. 혼합물을 1.0 M HCl 용액 100 ㎖로 희석하고 에틸 아세테이트 30 ㎖로 3회 추출하였다. 추출물을 한데 합하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 얻어진 유기물을 진공하에 농축하였다. 표준 크로마토그래피 기술에 의해 조 물질을 정제하여 정제 생성물을 결정질 고상물로서 얻었다. LRMS (NH3-CI): 204, (M+H, 100),1HNMR (CDCl3) δ: 8.40 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 2.43 (s, 3H).
B 부분. 1-(4-아미노페닐)-2-메틸이미다졸의 제조
N-(4-니트로페닐)-2-메틸이미다졸 0.47 g을 메탄올 15 ㎖ 중 탄소 상에 10 % 팔라듐 촉매량으로 처리하였다. 혼합물을 수소 분위기하에 방치하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시킨 후 1"셀라이트 패드에 통과시켰다. 얻어진 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 얻었다. LRMS (NH3-CI): 174, (M+H, 100),1HNMR (CDCl3) δ: 7.05 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.60 (d, 2H), 5.34 (s, 2H), 2.13 (s, 3H).
C 부분. N-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-((4'-2-메틸이미다졸릴페닐)아미노카르보닐)피라졸의 제조
N-(3-시아노페닐)-3-메틸-피라졸 5-카르복실산 0.24 g 및 디클로로메탄 20 ㎖에 염화옥살릴 0.14 ㎖ 및 DMF 2방울을 첨가하였다. 반응을 밤새 진행시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 고진공하에 방치시켜 조 산염화물을 얻은 후 이를 B 부분의 생성물로 표준 조건하에 커플링시켜 단리된 표제 화합물을 염화수소염으로서 얻었다. LRMS (ESI): 383 (M+H, 100),1HNMR (DMSO-d6) δ: 10.90 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.10 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
D 부분. 1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-2-메틸이미다졸릴)페닐)아미노카르보닐]피라졸 및 1-(3-아미노카르보닐페닐)-3-메틸-5-[(4'-2-메틸이미다졸릴)페닐)아미노카르보닐]피라졸의 제조
N-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-((4'-2-메틸이미다졸릴페닐)아미노카르보닐)피라졸을 피너 합성 및 탄산암모늄으로의 이미데이트의 후속적인 처리에 의한 아미드화를 통해 상응하는 벤자미딘으로 전환시켰다. 이어서 조 혼합물을 표준 HPLC 기술에 의해 정제하여 동결건조 후에 벤자미딘을 백색 고상물로서 얻었다. LRMS (ES+): 400 (M+H, 100); HRMS: 계산치: 400.188584, 질량: 400.1881131HNMR (DMSO-d6, 300MHz) δ: 10.87 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 9.30 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). 상응하는 벤자미드를 정제 동안에 부산물로서 단리시켰다. LRMS (ES+): 410 (M+H) HRMS (NH3-CI): 계산치. 401.172599 질량: 401.170225;1HNMR (DMSO-d6, 300MHz) δ: 10.77 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.77 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (착물, 3H), 7.36 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 2.30 (s, 3H).
〈실시예 137〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[[4'-(1,2,4-트리아졸-2-일)-페닐]아미노카르보닐]피라졸
A 부분. 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-((4'-(1,2,4-트리아졸릴)페닐)아미노카르보닐)피라졸
피라졸 산 염화물을 표준 방법에 의해 발생시키고 시판되고 있는 4-(1-N-1,2,4-트리아졸로)아닐린 0.18 g에 표준 DMAP 커플링을 사용하여 커플링시켜 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-((4'-(1,2,4-트리아놀-1-일)페닐)아미노카르보닐)피라졸을 얻었다. 조 생성물을 메탄올: 염화메틸렌 2:1로부터 재결정하여 생성물을 백색 고상물로서 얻었다.1HNMR (DMSO-d6, 300MHz) δ: 10.57 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (착물, 6H), 7.65 (t, 1H), 7.00 (s, 1H), 2.29 (s, 3H).
B 부분. 1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-((4'-1,2,4-트리아졸릴)페닐)아미노카르보닐)피라졸의 제조
A 부분에서 얻은 벤조니트릴을 에틸 이미데이트를 통해 벤자미딘으로의 표준 변환에 의해 표준 HPLC 정제 후에 벤조니트릴을 벤자미딘 비스-TFA 염 0.13 g으로 전환시켰다. LRMS (ES+): 387 (M+H) HRMS (NH3-CI): 계산치. 387.168182 질량: 387.166790;1HNMR (DMSO-d6, 300MHz) δ: 10.70 (s, 1H), 9.39 (s, 2H), 9.20 (2, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (m, 5H), 7.70 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 2.31 (s, 3H).
〈실시예 138〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-((4'-시클로헥실페닐)아미노카르보닐)피라졸
A 부분. 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-((4'-시클로헥실페닐)아미노카르보닐)피라졸의 제조
피라졸 산 염화물을 표준 방법으로 발생시키고 표준 DMAP 커플링을 사용하여 시판되고 있는 4-시클로헥실아닐린 0.19 g으로 커플링하여 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-((4'-시클로헥실페닐)아미노카르보닐)피라졸을 얻었다. LRMS (NH3-CI): 385 (M+H), 402 (M+NH4),1HNMR (DMSO, 300MHz) δ: 10.40 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.71 (착물, 5H), 1.13 (착물, 5H).
B 부분. 1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-((4'-시클로헥실페닐)아미노카르보닐)피라졸의 제조
A 부분에서 얻은 벤조니트릴을 에틸 이미데이트를 통해 벤자미딘으로 표준 변환시켜 조 벤조니트릴을 벤자미딘 TFA 염으로 전환시켰다. 조 생성물을 표준 HPLC 정제 의해 정제하였다. LRMS (ES+): 402 (M+H) HRMS (NH3-CI): 계산치. 402.229386 질량: 402.227504.1HNMR (DMSO-d6, 300MHz) δ: 10.30 (s, 1H), 9.38 (s, 2H), 9.07 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.71 (착물, 5H), 1.32 (착물, 5H).
〈실시예 139〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[1,1']-비펜-4-일아미노카르보닐]피라졸
A 부분. 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-[[1,1']-비펜-4-일아미노카르보닐]피라졸의 제조
피라졸 산 염화물을 표준 방법에 의해 발생시키고 표준 DMAP 커플링을 사용하여 시판되고 있는 4-아미노비페닐 0.19 g으로 커플링하여 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-[[1,1']-비펜-4-일아미노카르보닐]피라졸을 얻었다. LRMS (NH3-CI): 379 (M+H), 396 (M+NH4) HRMS (NH3-CI): 계산치: 396.182436 질량: 396181736.1HNMR (DMSO-d6, 300MHz) δ: 10.57 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (착물, 6H), 7.65 (t, 1H), 7.00 (s, 1H), 2.29 (s, 3H).
B 부분. 1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[[1,1']-비펜-4-일아미노카르보닐]피라졸의 제조
B 부분에서 얻은 벤조니트릴을 에틸 이미데이트를 통해 벤자미딘으로 표준 변환시켜 조 벤조니트릴을 벤자미딘 TFA 염으로 전환시켰다. 조 생성물을 표준 HPLC 정제 기술에 의해 정제하였다. LRMS (ES+): 396 (M+H) HRMS (NH3-CI): 계산치. 396.181736 질량: 396.182436
1HNMR (DMSO, 300MHz) δ: 10.60 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 8.99 (s, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.80 (착물, 5H), 7.61 (m, 4H), 7.41 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 2.29 (s, 3H).
〈실시예 140〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-((4'-모르폴리노페닐)아미노카르보닐)피라졸
A 부분. 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-((4'-모르폴리노페닐)아미노카르보닐)피라졸
피라졸 산 염화물을 피라졸 산으로부터 표준 방법에 의해 얻고 표준 DMPA 커플링을 사용하여 시판되고 있는 4-모르폴리노아닐린 0.26 g과 커플링하여 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-((4'-모르폴리노페닐)아미노카르보닐)피라졸을 얻었다. LRMS (NH3-CI): 388 (M+H),1HNMR (DMSO, 300MHz) δ: 10.30 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.62 (t, 6H), 7.49 (d, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.87 (d, 2H), 3.69 (t, 4H), 3.02 (t, 4H), 2.25 (s, 3H).
B 부분.
A 부분에서 얻은 벤조니트릴을 에틸 이미데이트를 통한 벤자미딘으로 표준 변환하여 조 벤조니트릴을 벤자미딘 비스-TFA 염으로 전환시켰다. 조 생성물을 표준 HPLC 정제에 의해 정제하였다. LRMS (ES+): 405 (M+H) HRMS (NH3-CI): 계산치: 405.203899 질량: 405.201545.1HNMR (DMSO-d6300MHz) δ: 10.38 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 9.12 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.90 (d, 2H), 3.80 (t, 4H), 3.01 (t, 4H), 2.29 (s, 3H).
〈실시예 141〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-((2-트리플루오로메틸)테트라졸-1-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸
A 부분. 4-(2-트리플루오로테트라졸릴)니트로벤젠의 제조
시판되고 있는 4-니트로아닐린 3.0 g을 트리플루오로아세트산 무수물의 존재하에 트리플루오로메틸아세틸화시켜 조 N-트리플루오로아세틸-4-니트로아닐린을 얻었다. LRMS (NH3-CI): 252 (M+NH4);1HNMR (DMSO-d6300MHz) δ: 11.75 (s, 1H), 8.28 (d, 2H), 7.92 (d, 2H). 이어서 조 물질을 사염화탄소 중에서 트리페닐포스핀으로 처리하여 클로로이민을 얻었다.1HNMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.35 (d, 2H), 7.15 (d, 2H). 조 클로로이민을 아세토니트릴 중 소듐 아지드와 함께 4-(2-트리플루오로메틸테트라졸)니트로벤젠으로 고리화하였다.1HNMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.54 (d, 2H), 7.80 (d, 2H). 조 2-트리플루오로메틸테트라졸로아닐린을 분쇄시켜 반-조 생성물을 얻었고, 이를 탄소 상에 10 % 팔라듐과 함께 아닐린으로 촉매적으로 환원시켰다. LRMS (NH4-CI): 230 (M+H), 247 (M+NH4),1HNMR (DMSO-d6, 300MHz) δ: 7.256 (d, 2H), 6.65 (d, 2H).
B 부분. 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-[(4'-((2-트리플루오로메틸)테트라졸릴)페닐)아미노카르보닐]피라졸의 제조
피라졸 산 염화물을 표준 방법에 의해 얻고 표준 DMAP 커플링을 사용하여 4-(2-트리플루오로메틸테트라졸로)아닐린 0.49 g과 커플링하여 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-((4'-(2-트리플루오로메틸테트라졸)-1-일-페닐)아미노카르보닐)피라졸을 얻었다. LRMS (NH3-CI): 439 (M+H), 461 (M+Na+), 877 (2 M+H), 899 (2M+Na);1HNMR (DMSO-d6, 300MHz) δ: 10.87 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 2.29 (s, 3H).
C 부분. 1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-((2-트리플루오로메틸)테트라졸릴)페닐)아미노카르보닐]피라졸의 제조
B 부분에서 얻은 벤조니트릴을 에틸 이미데이트를 통해 벤자미딘으로 표준 변환하여 HPLC 정제 후에 조 벤조니트릴을 벤자이민 TFA 염으로 전환시켰다.
LRMS (ES+): 456 (M+H) HRMS (NH3-CI): 계산치: 456.150816 질량: 456.150428
1HNMR (DMSO-d6300MHz) δ: 10.92 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 9.18 (s, 2H), 7.90 (착물, 3H), 7.78 (m, 2H), 7.67 (착물, 3H), 7.08 (s, 1H), 2.32 (s, 3H).
〈실시예 142〉
1-(3-아미노메틸페닐)-3-메틸-5-[(4'-((2-트리플루오로메틸)테트라졸-1-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸
1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-((4'-(2-트리플루오로메틸테트라졸릴)페닐)아미노카르보닐)피라졸 0.06 g을 수소 분위기하에 TFA/메탄올 중 탄소 상에 10 % 팔라듐과 반응시켰다. 몇 시간 후 반응 혼합물을 1 인치 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 표준 HPLC 방법에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 얻었다. LRMS (NH4-CI): 443 (M+H) HRMS (NH4-CI): 계산치: 443.155567 질량: 443.155567;1HNMR (DMSO-d6300MHz) δ: 10.90 (s, 1H), 8.20 (brd. s, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (착물, 3H), 6.97 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.29 (s, 3H).
〈실시예 143〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[((4'-(N,N-디메틸아미노)카르보닐아미노)펜-1'-일)아미노카르보닐]피라졸
파트 A. 4-((N,N-디메틸아미노)카르보닐아미노)-1-니트로벤젠의 제조
1.56 g의 4-니트로아닐린을 0℃에서 DMF 중 60% 오일 분산액 중 0.50 g의 수소화나트륨으로 처리하였다. 20분 후 1.04 ㎖의 N,N-디메틸카르바밀 클로라이드를 적가하였다. 혼합물을 주변 온도로 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 150 ㎖의 빙수에 부었다. 1시간 동안 방치하였다. 진공 여과에 의해 침전을 단리하였다. LRMS (NH3-CI): 210 (M+H), 227 (M+NH4).1HNMR (DMSO-d6, 300㎒) δ: 8.97 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 2.91 (s, 6H).
파트 B. 1-아미노-4-((N,N-디메틸아미노)카르보닐아미노)벤젠의 제조
1.66 g의 4-N,N-디메틸우레아 니트로벤젠을 메탄올 중에서 촉매량의 탄소상 10% 팔라듐으로 처리하고, 35 psi 수소 하에 1시간 동안 놓았다. 1인치 셀라이트층을 통해 통과시키고, 여액을 농축시켜 고진공 후에 고체를 얻었다. LRMS (NH3-CI): 180 (M+H)
파트 C. 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-[(4'-((N,N-디메틸아미노)카르보닐아미노)펜-1'-일)아미노카르보닐]피라졸의 제조
0.37 g의 4-N,N-디메틸우레아 아닐린을 디클로로메탄 중에서 표준 DMAP 커플링에 의해 0.46 g의 N-(3-시아노페닐)-3-메틸-피라졸-5-카르복실산 염화물에 커플링시켰다. 수적의 DMF를 첨가하여 반응을 촉진시켰다. N-(3-시아노페닐)-3-메틸-피라졸-5-카르복실산 염화물은 상기한 절차에 의해 제조하였다. 원하는 생성물을 표준 정제법으로 정제하였다.
파트 D. 1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-((N,N-디메틸아미노)카르보닐아미노)펜-1'-일)아미노카르보닐]피라졸의 제조
파트 C에서 얻은 벤조니트릴을 에틸 이미데이트를 통해 벤즈아미딘으로 표준 전환시켜, 조 벤조니트릴을 HPLC 정제 후 벤즈아미딘 TFA염으로 전환시켰다.
〈실시예 144 및 145〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N,N-디에틸아미노)페닐)아미노카르보닐]피라졸 (실시예 144) 및 1-(3-아미노카르보닐페닐)-3-메틸-5-((4'-(N,N-디에틸아미노)페닐)아미노카르보닐)피라졸 (실시예 145)
파트 A. 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N,N-디에틸아미노)페닐)아미노카르보닐]피라졸의 제조
표준 방법으로 피라졸 산 염화물을 생성하고, 표준 DMAP 커플링을 이용하여 0.24 g의 시판되는 N,N-디에틸-1,4-페닐렌디아민에 커플링시켜, 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-((4'-N,N-디에틸아미노아닐린)아미노카르보닐)피라졸을 얻었다.
파트 B. 1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N,N-디에틸아미노)페닐)아미노카르보닐]피라졸의 제조
파트 A에서 얻은 벤조니트릴을 에틸 이미데이트를 통해 벤즈아미딘으로 표준 전환시켜, 0.24 g의 조 벤조니트릴을 HPLC 정제 후 0.256 g의 벤즈아미딘 비스-TFA염으로 전환시켰다. LRMS (ES+): 391 (M+H) HRMS (NH3-CI): 계산치: 391.224635. 질량: 391.224109. HPLC 정제 중에 0.017 g의 벤즈아미드가 또한 단리되었다. LRMS (ESI+): 392 (M+H) HRMS (NH3-CI): 계산치: 392.208650, 질량: 392.207700.
〈실시예 146 및 147〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(1-테트라졸릴)페닐)아미노카르보닐]피라졸 (실시예 146) 및 1-(3-아미노카르보닐페닐)-3-메틸-5-((4'-(1-테트라졸릴)페닐)아미노카르보닐)피라졸 (실시예 147)
파트 A. 4-N-포르밀아미노니트로벤젠의 제조
0.69 g의 4-아미노니트로벤젠을 0℃에서 THF 중 무수 아세트산포름산으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 동안 55℃로 가온하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 고진공에 놓아 조생성물을 얻었다. LRMS (NH3-CI): 184 (M+NH4).
파트 B. 4-(1-테트라졸릴)니트로벤젠의 제조
THF 중 상기 화합물, 2.63 g의 트리페닐포스핀, 1.15 g의 TMS 아지드 및 1.75 g의 DEAD 시약의 용액을 제조하였다. 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 농축시켜 조생성물을 얻고, 이를 표준 크로마토그래피법으로 정제하였다. LRMS (NH3-CI): 209 (M+NH4),1HNMR (DMSO-d6, 300㎒) δ: 10.35 (s, 1H), 8.48 (d, 2H), 8.20 (d, 2H).
파트 C. 4-(1-테트라졸릴)아닐린의 제조
4-(1-테트라졸릴)니트로벤젠을 메탄올 중에서 탄소상 10% 팔라듐으로 처리하고, 2시간 동안 40 psi 수소 하에 놓았다. 반응 혼합물을 1 인치 셀라이트층을 통해 통과시키고, 여액을 농축시켜 조생성물을 얻었다. LRMS (NH3-CI): 162 (M+H), 179 (M+NH4).1HNMR (DMSO-d6, 300㎒)δ: 9.79 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 6.67 (d, 2H).
파트 D. 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(1-테트라졸릴)페닐)아미노카르보닐]피라졸의 제조
피라졸 산 염화물을 표준 방법으로 생성하고, 표준 DMAP 커플링을 이용하여 0.26 g의 4-(1-테트라졸릴)아닐린에 커플링시켜 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-((4'-(1-테트라졸릴)페닐)아미노카르보닐)피라졸을 얻었다. 이 조물질을 직접 사용하였다.
파트 E. 1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-((4'-(1-테트라졸릴)페닐)아미노카르보닐)피라졸의 제조
파트 D에서 얻은 벤조니트릴을 에틸 이미데이트를 통해 벤즈아미딘으로 표준 전환시켜, 조 벤조니트릴을 HPLC 정제 후 0.014 g의 벤즈아미딘 TFA염으로 전환시켰다.
HPLC 정제 동안 0.007 g의 벤즈아미드가 또한 단리되었다.
〈실시예 148, 149 및 150〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-아세틸피페리진-1-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸, 1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-3급-부틸옥시카르보닐피페리진-1-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸 및 1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-((4'-피페리진-1-일-페닐)아미노카르보닐)피라졸
파트 A. 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-3급-부틸옥시카르보닐피페리진-1-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸의 제조
피라졸 산 염화물을 표준 방법으로 생성하고 표준 DMAP 커플링을 이용하여 0.23 g의 4-(N-boc-피페리진)아닐린 (이는 시판 1-(4-니트로페닐)피페라진으로부터 쉽게 제조됨)에 커플링시켜 조 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-((4'-N-3급-부틸옥시카르보닐피페리진-1-페닐)아미노카르보닐)피라졸을 얻었다. 조생성물을 표준 크로마토그래피법으로 정제하였다.
파트 B. 1-(3-아미독심페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-3급-부틸옥시카르보닐피페리진-1-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸의 제조
0.29 g의 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-((4'-N-3급-부틸옥시카르보닐피페리진-1-일페닐)아미노카르보닐)피라졸을 에탄올/물 중 0.15 g의 히드록실아민 염산염 및 0.11 g의 탄산나트륨으로 처리하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 수세척으로 후처리하고, 생성된 유기물을 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 아미독심을 얻었다.
파트 C. 1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-3급-부틸옥시카르보닐피페리진-1-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸 및 1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-아세틸피페라진-1-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸의 제조
조 아미독심을 아세트산과 무수 아세트산으로 0.5시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물에 촉매량의 탄소상 10% 팔라듐을 첨가하고, 50 psi에서 4시간 동안 파르 (Parr) 수소화 장치에 놓았다. 1 인치 셀라이트층을 통해 통과시키고, 여액을 농축시켜 조 벤즈아미딘을 얻었다. 표준 HPLC법으로 정제하였다. N-아세틸 화합물:
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-아세틸피페라진-1-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸은 N-boc 화합물 외에 부산물로서 단리되었다.
파트 D. 1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-피페리진-1-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸의 제조
0.043 g의 1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-((4'-N-3급-부틸옥시카르보닐피페리진-1-페닐)아미노카르보닐)피라졸을 주변 온도에서 3시간 동안 TFA로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조생성물을 얻었다. 조물질을 표준 HPLC법으로 정제하였다.
〈실시예 151〉
1-(3-아미디노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((4'-시클로헥실페닐)아미노카르보닐)피라졸
파트 A. 1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((4'-시클로헥실페닐)아미노카르보닐)피라졸의 제조
0.25 g의 N-(3-시아노페닐)-3-메틸-피라졸-5-카르복실산을 표준 절차에 의해 그의 상응하는 산 염화물로 전환시키고, 메틸렌 클로라이드 중에서 DMAP의 존재 하에 0.15 g의 4-시클로헥실아닐린과 반응시켜, 후처리하고 표준 크로마토그래피법으로 정제한 후 표제 화합물을 얻었다.
파트 B. 1-(3-아미디노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((4'-시클로헥실페닐)아미노카르보닐)피라졸의 제조
시아노 유도체를 상기한 바와 같이 아미독심을 통해 아미디노 유도체로 전환시켰다. 아미독심을 또한 상기한 바와 같이 아세트산/무수 아세트산에 의해 상응하는 아세테이트로 전환시키고, 수소 분위기 하에 탄소상 10% 팔라듐으로 촉매적 환원시킴으로써 벤즈아미딘으로 환원시켰다. 조생성물을 표준 HPLC법으로 정제하여 TFA염을 얻었다.
〈실시예 152〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-모르폴리노)-3'-클로로페닐)아미노카르보닐]피라졸
파트 A. 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-모르폴리노)-3'-클로로페닐))아미노카르보닐)피라졸의 제조
N-(3-시아노페닐)-3-메틸-피라졸-5-카르복실산을 표준 절차에 의해 그의 상응하는 산 염화물로 전환시켰다. 0.30 g의 산 염화물을 메틸렌 클로라이드 중에서 DMAP의 존재 하에 0.26 g의 시판되는 2-클로로-4-모르폴리노아닐린과 반응시켜, 후처리하고 표준 크로마토그래피법으로 정제한 후 생성물을 얻었다.
파트 B. 1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-모르폴리노)-3'-클로로페닐)아미노카르보닐]피라졸의 제조
시아노 유도체를 상기한 바와 같이 아미독심을 통해 아미디노 유도체로 전환시켰다. 아미독심을 또한 상기한 바와 같이 아세트산/무수 아세트산에 의해 상응하는 아세테이트로 전환시키고, 수소 분위기 하에 탄소상 10% 팔라듐으로 촉매적 환원시킴으로써 벤즈아미딘으로 환원시켰다. 조생성물을 표준 HPLC법으로 정제하여 비스 TFA염을 얻었다.
〈실시예 153〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸티오)피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A. 에틸 N-(3-시아노페닐)글리신의 제조
N2하에 200 ㎖의 DMF 중 15.11 g (128 밀리몰)의 3-아미노벤조니트릴의 용액에 23.50 g (141 밀리몰)의 에틸 브로모아세테이트 및 14.95 g (141 밀리몰)의 무수 탄산나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 70℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 물 (500 ㎖)을 첨가하고, 침전이형성될 때까지 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 고체를 모으고, 100 ㎖의 물로 세척한 다음, 진공에서 건조시켜 19.97 g (76%)의 원하는 화합물을 황색-오렌지색 고체로서 수득하였다.1HNMR (CDCl3) δ: 7.26 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.53 (br s, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.92 (d, 2H), 1.21 (t, 3H).
파트 B. N-(3-시아노페닐)글리신의 제조
N2하에 100 ㎖의 THF 중 17.00 g (83.2 밀리몰)의 에틸 N-(3-시아노페닐)글리신의 용액에 20 ㎖의 물 중 3.67 g (87.4 밀리몰)의 수산화리튬 일수화물을 첨가하였다. 15시간 후, 혼합물을 진한 염산으로 pH 3으로 산성화시켰고, 침전이 형성되었다. 고체를 모으고, 100 ㎖의 물로 세척한 다음, 진공에서 건조시켜 14.15 g (97%)의 원하는 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.1HNMR (CDCl3)δ: 7.28 (dt, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.00 (s, 2H).
파트 C. N-(3-시아노페닐)-N-니트로소글리신의 제조
15 ㎖의 물 중 아질산나트륨 (5.54 g, 80.3 밀리몰)을 N2하에 65 ㎖의 물 중 N-(3-시아노페닐)글리신 (14.15 g, 80.3 밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 이를 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 진한 염산으로 pH 3으로 산성화시켰고, 침전이 형성되었다. 고체를 모으고, 50 ㎖의 물로 세척한 다음 진공에서 건조시켜 16.06 g (98%)의 원하는 화합물을 회색 고체로서 수득하였다.1HNMR (CDCl3) δ: 13.22 (br s, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.99 (ddd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.72 (t, 1H), 4.78 (s, 2H).
파트 D. 1-(3-시아노페닐)-4-옥시-1,2,3-옥사디아졸의 제조
N-(3-시아노페닐)-N-니트로소글리신 (6.97 g, 34 밀리몰)을 32 ㎖의 무수 아세트산에 용해시키고 5시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 200 ㎖의 빙수에 부었다. 30분간 교반하여 과량의 무수 아세트산을 분해시킨 후, 반응 혼합물을 여과하여 5.99 g (94%)의 백색 고체를 얻었다.1HNMR (CDCl3)δ: 8.08 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.4, 1H), 7.99 (d, J=7.7, 1H), 7.82 (dd, J=8.4, 7.7, 1H), 6.81 (s, 1H).
파트 E. 1-(3-시아노페닐)-4-옥시-5-메틸티오-1,2,3-옥사디아졸의 제조
1-(3-시아노페닐)-4-옥시-1,2,3-옥사디아졸 (1.48 g, 7.9 밀리몰)을 30 ㎖의 무수 DMSO에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 아세틸 클로라이드 (1.25 g, 15.9 밀리몰)를 N2하에 액체 표면 아래로 시린지를 통해 매우 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 ㎖의 Et2O로 희석하고, 25 ㎖의 포화 수성 NaHCO3으로 2회 세척하였다. 이어서, 25 ㎖의 물로 3회 세척하여 DMSO를 제거하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 1.5 g의 적색 고체를 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다. MS (NH3-CI) m/z 234.0 (M+H).
파트 F. 메틸 1-(3-시아노페닐)-3-메틸티오-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
조 1-(3-시아노페닐)-4-옥시-5-메틸티오-1,2,3-옥사디아졸 (0.95 g, 3.90 밀리몰) 및 메틸 프로피올레이트 (3.28 g, 39.1 밀리몰)를 40 ㎖의 CH2Cl2에 용해시키고 석영 반응 용기를 N2로 퍼징시켰다. 반응 혼합물을 레이오넷(Rayonet) RPR-100 광화학 반응기에서 14시간 동안 광을 조사하였다. 조생성물을 진공에서 농축시킨 다음 실리카겔 상에서 20% EtOAc/헥산으로 크로마토그래피시켜 0.34 g (32%)의 황색 고체를 얻었다.1HNMR (CDCl3)δ: 7.77 (t, J=1.8, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.57 (t, J=8.1, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
파트 G. 1-(3-시아노페닐)-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(티오메틸)피라졸의 제조
4-아미노-2'-메틸술포닐-[1,1']비페닐 (65.7 ㎎, 0.216 밀리몰)을 2 ㎖의 CH2Cl2에 현탁시키고, 0.51 ㎖의 헵탄 중 트리메틸알루미늄 2M 용액을 시린지를 통해 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반하고, 메틸 1-(3-시아노페닐)-3-메틸티오-피라졸-5-카르복실레이트 (56.2 ㎎, 0.206 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 더 교반하였다. 1N HCl을 pH 2까지 조심스럽게 첨가하여 알루미늄 반응제를 켄칭시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 10 ㎖의 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 30% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피한 후 원하는 생성물 (83 ㎎, 74%)을 수득하였다.
파트 H. 1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸티오)피라졸, 트리플루오로아세트산염의 제조
1-(3-시아노페닐)-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(티오메틸)피라졸 (83 ㎎, 0.15 밀리몰)을 5 ㎖의 메탄올 및 10 ㎖의 클로로포름에 용해시켰다. 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, HCl 기체를 30분간 버블링시켜 용액에 포화시켰다. 혼합물을 밀봉하고 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 고체를 다음 단계에 사용하였다.
상기 형성된 이미데이트를 0.15 g (1.6 밀리몰)의 탄산암모늄 및 10 ㎖의 메탄올에 첨가하였다. 혼합물을 N2하에 14시간 동안 교반하였다. 용매를 감압에서 제거하였다. 조 벤즈아미딘을 H2O/CH3CN 중 0.5% TFA로 용출시키는 HPLC (C18 역상)로 정제하여 64 ㎎ (84%)의 원하는 염을 얻었다.
〈실시예 154 및 155〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸술피닐)피라졸, 트리플루오로아세트산염 (실시예 154) 및 1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸술포닐)피라졸, 트리플루오로아세트산염 (실시예 155)
10 ㎖ 메탄올 중 1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸티오)피라졸, 트리플루오로아세트산염 (54 ㎎, 0.11 밀리몰)의 용액에 Oxone(66 ㎎, 0.11 몰)을 첨가하고, 반응물을 14시간 동안 교반하였다. 용매를 감압에서 제거하였다. 조 술폭시드를 H2O/CH3CN 중 0.5% TFA으로 용출시키는 HPLC (C18 역상)로 정제하여 22 ㎎ (38%)의 원하는 염을 얻었다.
다른 생성물인 술폰 (28 ㎎, 47%)이 칼럼으로부터 단리되었다.
〈실시예 156〉
1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-[(2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)메틸]테트라졸
표제 화합물을 상기한 방법으로 제조하였다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 5.85 (s, 2H), 7.10 내지 8.25 (m, 12H). MS (ESI) 424.14 (M+H)+.
〈실시예 157〉
1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-{[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)메틸}테트라졸
표제 화합물을 상기한 방법으로 제조하였다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 5.85 (s, 2H), 7.15 내지 8.25 (m, 12H). MS (ESI) 435.12 (M+H)+.
〈실시예 158〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[(4'-시클로펜틸옥시페닐)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A: 4-시클로페닐옥시-아닐린 (4-플루오로니트로벤젠을 시클로펜탄올의 음이온으로 치환시킨 다음, 메탄올 중에서 촉매적 (10% Pd/C) 환원시켜 얻음)을 N1-(3-시아노페닐)-3-메틸-피라졸-5-카르복실산에서 유래된 산 염화물과 표준 커플링시켜 아미드 전구체를 담황색 오일로서 얻었다.
파트 B: 정제 (표준 방법으로)한 후, 표준 핀너(Pinner)/아미딘 반응시켜 표제 화합물을 무색 결정으로서 얻었다.
〈실시예 159〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[(3-((피리드-2-일)메틸아미노)페닐)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A: 3-((피리드-2-일)메틸아미노)아닐린 [3-니트로아닐린과 2-피리딜카르복스알데히드로부터 2단계 반응(축합 및 환원)으로 원하는 비스 아닐린 유도체를 얻음:1HNMR (CDCl3)δ: 8.58 (d, J=5.13, 1H), 7.67 (t, J=7.69, 1H), 7.35 (d, J=7.69, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.99 (t, J=7.69, 8.06, 1H), 6.14 (m, 2H), 6.01 (m, 1H), 4.66 (brd, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.56 (brd, 2H) ppm; 질량 스펙트럼 분석 (NH3-CI) 200 (M+H, 100)]을 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-피라졸-5-카르복실산에서 유래된 산 염화물과 표준 커플링시켜 커플링된 벤조니트릴 전구체를 얻고, 이를 표준 핀너 반응시켜 원하는 벤즈아미드 화합물을 무색 결정으로 수득하였다.
〈실시예 160〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-이미다졸릴)페닐)아미노카르보닐]피라졸
파트 A: N-(4-니트로페닐)이미다졸의 제조
4-이미다졸로-니트로벤젠 (5 g)을 200 ㎖의 메탄올 중에서 20시간 동안 수소첨가시키고(10% Pd/C), 반응 혼합물을 셀라이트층을 통해 여과하고 용매를 증발시켜 3.99 g의 조생성물을 얻었고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 질량 스펙트럼 분석 (H2O-GC/MS):160 (M+H, 100).
파트 B: 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-이미다졸릴)페닐)아미노카르보닐]피라졸의 제조
파트 A의 생성물을 상기한 산 염화물 방법을 통해 1-(3-시아노페닐)-3-메틸피라졸-5-카르복실산에 커플링시켜 원하는 아미드를 얻은 다음, 이를 표준 역상 HPLC법으로 정제하여 원하는 물질을 수득하였다.
파트 C: 1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-이미다졸릴)페닐)아미노카르보닐]피라졸의 제조
파트 B의 생성물을 표준 핀너 아미딘 반응시켜, HPLC 정제 후 원하는 벤즈아미딘을 수득하였다.
〈실시예 161〉
1-(3-아미디노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-[(4'-(N-모르폴리노)-3-클로로페닐)아미노카르보닐]피라졸
파트 A: 1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-[(4'-(N-모르폴리노)-3-클로로페닐아미노카르보닐]피라졸의 제조
시판 2-클로로-4-모르폴리노아닐린을 통상의 조건 하에 N-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸-5-카르복실산과 그의 산 염화물을 통해 표준 커플링시켜 원하는 커플링된 생성물을 수득하였다.
파트 B: 1-(3-아미디노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((4'-N-모르폴리노)-3-클로로페닐)아미노카르보닐]피라졸의 제조
파트 A의 시아노 화합물을 상기한 바와 같이 아미독심을 통해 아미디노 유도체로 전환시켰다. 아미독심을 상기한 바와 같이 표제 화합물로 환원시켰다 (아세트산/무수 아세트산 및 수소 분위기 하에 탄소상 10% 팔라듐을 사용한 아세테이트의 촉매적 환원). 조생성물을 표준 HPLC법으로 정제하여 원하는 화합물을 그의 비스 TFA염으로 수득하였다.
〈실시예 162〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-피롤리디노카르보닐)-3'-클로로페닐)아미노카르보닐]피라졸
파트 A: 4'-피롤리디노카르보닐-3-클로로니트로벤젠의 제조
4-니트로-3-클로로벤조산 (1.61 g)의 디클로로메탄 용액에 N-메틸모르폴린 (1.93 ㎖) 및 이소부틸클로로포르메이트 (1.04 ㎖)를 첨가한 후 피롤리딘 (0.67 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 수성 후처리하고 에틸 아세테이트로 추출하여 조생성물을 수득하였고, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다. LRMS (NH3-CI): 255 (M+H).
파트 B: 4'-(피롤리디노카르보닐)-3-클로로아닐린의 제조
조 4'-(피롤리디노카르보닐)-3-클로로니트로벤젠을 20 ㎖ 메탄올 중에서 촉매량의 탄소상 10% 팔라듐으로 처리하고 10 psi 수소 하에 15시간 동안 놓았다. 1"셀라이트층을 통해 통과시키고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고 3×20㎖부의 1.0M HCl로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 진공에서 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드/메탄올로 재결정화하여 1.80 g의 결정성 4'-카르복스아미도피롤리디노-3-클로로아닐린을 수득하였다.
파트 C: 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-[(4'-피롤리디노카르보닐)-3-클로로페닐)]아미노카르보닐)피라졸의 제조
파트 B의 생성물을 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-피라졸-5-카르복실산 염화물로부터 유래된 산 염화물과 표준 커플링시켜 원하는 커플링된 생성물을 수득하였다.
파트 D: 1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-피롤리디노카르보닐)-3-클로로페닐)아미노카르보닐]피라졸의 제조
파트 C의 벤조니트릴 생성물을 상기한 표준 조건으로 원하는 벤즈아미딘으로 전환시켰다. 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 그의 트리플루오로아세트산염으로서 수득하였다.
〈실시예 163〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-모르폴리노카르보닐)-3-클로로페닐)아미노카르보닐]피라졸
파트 A: 4-(N-모르폴리노카르보닐)-3-클로로니트로벤젠의 제조
4-니트로벤조일 클로라이드 (2.41 g)의 디클로로메탄 용액에 0℃에서 75 ㎖ 메틸렌 클로라이드 중 모르폴린 (3.40 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간에 걸쳐 주변 온도로 가온한 다음, 물 (100 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 물 (50 ㎖)과 1.0M HCl (50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 진공에서 농축시켰다. 조물질을 더 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. 질량 스펙트럼 분석 (NH3-CI): 237 (M+H, 100). 이어서, 상기 수득한 생성물을 촉매적 환원시키고 (60 ㎖ 메탄올 중에서 탄소상 10% 팔라듐, 10 psi 수소 하에 3시간 동안 놓음), 셀라이트층을 통해 여과하고 증발시켜 원하는 아닐린 유도체를 수득하였다.1HNMR (DMSO-d6, 300㎒)δ: 7.09 (d, 2H), 6.50 (d, 2H), 3.54 (t, 4H), 3.44 (t, 4H), 3.29 (s, 2H) ppm; 질량 스펙트럼 분석 (NH3-CI): 207 (M+H, 100).
파트 B: 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-[4'-(N-모르폴리노카르보닐)-3-클로로페닐)아미노카르보닐]피라졸의 제조
파트 A의 생성물을 N-(3-시아노페닐)-3-메틸피라졸-5-카르복실산으로부터 유래된 산 염화물과 표준 커플링시킨 다음 통상적으로 후처리하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한 (오일) 후 원하는 생성물을 수득하였다.
파트 C: 1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-모르폴리노카르보닐)페닐)아미노카르보닐]피라졸의 제조
파트 B의 생성물을 벤즈아미딘으로 표준 전환시켜, 역상 HPLC로 정제한 후 원하는 생성물을 수득하였다.
〈실시예 164〉
1-(3-시아노페닐)-5-[(4'-(N-이미다졸릴)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸피라졸, 트리플루오로아세트산
1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸-5-일 카르복실산 (0.5 g, 1.8 밀리몰)을 표준 조건으로 4-이미다조일 아닐린 (0.3 g, 1.8 밀리몰)과 커플링시키고 HPLC로 정제하여 0.67 g (71%)의 생성물을 수득하였다.
〈실시예 165〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[(4'-(N-이미다졸릴)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸피라졸, 트리플루오로아세트산
1-(3-시아노페닐)-5-[(4'-이미다졸-1-일페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸피라졸을 표준 핀너 아미딘 반응시키고 표준 조건 하에 정제하여 표제 아미딘 (79%)을 수득하였다.
〈실시예 166〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[(4'-(N-메틸테트라졸론-1-일)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸피라졸, 트리플루오로아세트산
파트 A: 4-니트로벤조산을 문헌[토셀리(Toselli, M.) 및 자네라티오(Zaneratio, P.), J.C.S. Perk. Trans. 1992, 1, 1101]의 절차에 따라 4-니트로페닐테트라졸론으로 전환시켰다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 8.46 (d, J=9.15㎐, 2H), 8.22 (d, J=9.16㎐, 2H).
파트 B: 0℃에서 DMF (10 ㎖) 중 4-니트로페닐테트라졸론 (0.8 g, 3.9 밀리몰)에 요오도메탄 (0.38 ㎖) 및 60% 수소화나트륨 (0.23 g)을 첨가하였다. 반응물을 주변 온도로 가온시키고 24시간 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시켰다 (MgSO4). 조생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하고 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화시켜 0.35 g (41%)의 생성물을 수득하였다. MS (DCI) m/z 192 (M+H-NO)+, 209 (M+NH4-NO)+.
파트 C: 파트 B의 니트로 화합물 (0.215 g, 0.97 밀리몰)을 촉매량의 탄소상 10% 팔라듐의 존재 하에 1 기압 수소 하에 수소첨가시켜 아닐린을 수득하였다. 질량 스펙트럼 분석 (DCI) m/z 192 (M+H)+, 209 (M+NH4)+.
파트 D: 1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸-5-일 카르복실산 (0.38 g, 1.4 밀리몰)을 표준 절차에 의해 파트 C의 아닐린과 커플링시켜 니트릴을 43% 수율로 수득하였다.1HNMR (CDCl3)δ: 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J=9.16 ㎐, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.67 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 3.71 (s, 3H) ppm; MS(ESI) m/z= 454.9 (M+H)+, 477 (M+Na)+.
파트 E: 파트 D의 니트릴을 표준 핀너 조건으로 반응시켜 표제 아미딘을 53% 수율로 수득하였다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 10.93 (s, 1H), 9.46 (s, 1.5H), 9.12 (s, 1.5H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J=7.69 ㎐, 2H), 7.84 (s, 4H), 7.81 (m, 2H), 3.61 (s, 3H) ppm; HRMS 472.145731 (계산치), 472.145205 (측정치); C20H16F3N9O2(TFA)1.2에 대한 분석, 계산치 C: 44.23, H: 2.85, N: 20.73, 측정치 C: 44.40, H: 2.85, N: 20.15.
〈실시예 167〉
1-(3'-아미노카르보닐페닐)-5-[(2'-아미노술포닐페닐-[1,1']-비펜-4-일)메틸카르보닐]-3-메틸-피라졸
HPLC 분리 프로토콜을 통해 핀너 반응으로부터 표제 아미드를 단리하였다.
〈실시예 168〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[4'-(피롤리디노메틸)페닐)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸, 트리플루오로아세트산염
4-(피롤리디노메틸)아닐린을 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-피라졸-5-카르복실산에서 유래된 산 염화물과 표준 커플링시켜 커플링된 벤조니트릴 전구체를 얻고, 이를 표준 핀너 아미딘 반응시켜 정제한 후 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다.
〈실시예 169〉
1-(3-아미노페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
파트 A: 15 ㎖의 무수 에탄올 중 시판되는 3-니트로페닐히드라진 염산염 (1.00 g, 5.27 밀리몰)에 1,1,1-트리클로로-4-메톡시-3-펜텐-2-온 (1.15 g, 5.27 밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실라카겔 플래쉬 크로마토그래피시켰다. 첫번째 용출 분획은 원하는 에틸 (3-니트로페닐)-3-메틸-5-피라졸 카르복실레이트이었다. MS (ES+) 276.1 (M+H)+(100%). 에스테르 (110 ㎎, 0.400 밀리몰)를 웨인렙 (Weinreb's) 트리메틸알루미늄 공정을 이용하여 (2'-3급-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아민 (122 ㎎, 0.400 밀리몰)과 커플링시켰다. 조제용 TLC (용출액 50% 에틸 아세테이트/헥산)한 후, 178.2 ㎎ (83% 수율)의 1-(3-니트로페닐)-3-메틸-5-[(2'-3급-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸을 무색 고체로서 단리하였다. MS (ES+) 551.24 (M+NH4)+(30%); 556.18 (M+Na)+(100%).
파트 B: 파트 A의 생성물 170.5 ㎎ (0.320 밀리몰)을 5 ㎖의 트리플루오로아세트산 중에서 12시간 환류시켰다. 조제용 TLC (용출매 10% 메탄올/클로로포름)하여 1-(3-니트로페닐)-3-메틸-5-[(2'-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 478.23 (M+H)+(30%); 500.21 (M+Na)+(100%). HRMS (FAB+)(M+H)+: 계산치 478.118516; 실측치 478.117673.
파트 C: 파트 B의 생성물 64.3 ㎎ (0.135 밀리몰)을 촉매적 수소첨가시켜 (1 atm 수소 하에 에탄올 중 5% Pd/C) 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.1HNMR (CD3OD)δ: 8.08 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.61-7.30 (m, 8H), 7.13 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 6.72 (m, 3H), 2.33 (s, 3H). MS (ESI+) 448.11 (M+H)+(35%): 470.16 (M+Na)+(100%). HRMS (FAB+)(M+H)+: 계산치 448.144337; 측정치 448.144965.
〈실시예 170〉
1-(2'-아미노페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
실시예 169와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.1HNMR (CD3OD) δ: 8.14-8.03 (m, 2H), 7.58-6.74 (m, 11H), 2.47 (s, 3H). MS (ES+) 448.12 (M+H)+(60%): 470.16 (M+Na)+(100%).
〈실시예 171〉
1-(3-아미노-4'-클로로페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
실시예 169와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.1HNMR (CD3OD)δ: 8.08 (d, J=6.9 ㎐, 1H), 8.07-7.23 (m, 8H), 6.91 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.66 (dd, J=8.43, 2.56 ㎐, 1H), 2.33 (s, 3H). MS (ES+) 482.0 (M+H)+(80%); 484.0 (30%); 504.0 (M+Na)+(100%); 506.0 (40%).
〈실시예 172〉
1-(3-아미노-4'-플루오로페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
실시예 169와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.1HNMR (CD3OD)δ: 8.14-8.03 (m, 2H), 7.58-6.74 (m, 11H), 2.47 (s, 3H). MS (ES+) 466.0 (M+H)+(5%); 488.0 (M+Na)+(100%).
〈실시예 173〉
1-(3-아미노-4'-메톡시페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
실시예 169와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.1HNMR (CD3OD)δ: 8.10 (d, J=6.6 ㎐, 1H), 7.63-7.31 (m, 7H), 6.89-6.72 (m, 4H), 3.88 (s, 3H). 2.34 (s, 3H). MS (ES+) 478.1 (M+H)+(25%); 500.0 (M+Na)+(100%).
〈실시예 174〉
1-(3-아미노-4'-클로로페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A: 1-(3-니트로-4-클로로페닐)-5-카르보에톡시테트라졸의 제조
4-클로로-3-니트로아닐린 (10.36 g, 60 밀리몰)을 CH2Cl2(100 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (10 ㎖, 70 밀리몰)을 첨가한 후 에틸 옥살릴 클로라이드 (6.8 ㎖, 60 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2하에 15분간 교반하였다. 이를 CH2Cl2로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. CH2Cl2용액을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜 연황색 고체 (15.53 g)를 수득하였다.
상기 아미드 (5.5 g, 20.2 밀리몰)를 100 ㎖의 CCl4중에서 트리페닐포스핀 (7.87 g, 30 밀리몰)의 용액과 함께 4시간 동안 환류시켰다 (용액을 0℃에서 15분간 교반한 후 아미드를 첨가하였다). 반응 혼합물을 냉각시키고 침전을 여과하였다. 여액을 농축시켜 고체를 얻었다. 이어서, 이를 100 ㎖의 CH3CN에 용해시키고, NaN3(1.31 g, 1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2하에 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 고체를 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 이를 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카겔 (CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피시켜 3.19 g의 원하는 생성물을 수득하였다.1HNMR (CDCl3)δ: 1.35 (t, 3H), 4.42 (q, 2H), 7.50-7.70 (m, 2H), 8.10 (s, 1H). MS (DCI-NH3) 315 (M+NH4)+.
파트 B: 1-(3-니트로-4-클로로페닐)-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸의 제조
2'-t-부틸아미노술포닐-4-아미노-[1,1']-비페닐 (1.33 g, 4.37 밀리몰)을 40 ㎖의 무수 CH2Cl2에 용해시키고, 트리메틸알루미늄 (헵탄 중 2M 용액, 11 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2하에 15분간 교반하였다. 이어서, 무수 CH2Cl2(40 ㎖) 중 파트 A의 물질 (1.30 g, 4.37 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 조심스럽게 켄칭시켰다. 이를 CH2Cl2로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카겔 (CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피시켜 1.5 g의 원하는 생성물을 수득하였다. MS(ESI) 554.1 (M-H)+.
파트 C: 1-(3-니트로-4-클로로페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸의 제조
파트 B의 물질 (1.5 g, 2.7 밀리몰) 및 트리플루오로아세트산 (20 ㎖)을 실온에서 N2하에 밤새 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 제거하고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 (10% EtOAc/CH2Cl2) 0.72 g의 원하는 생성물을 수득하였다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 7.25 내지 8.20 (m, 11H), 8.69 (s, 1H), 11.55 (s, 1H). MS (ESI) 497.9:499.9 (3:1) (M-H)+.
파트 D: 1-(3-아미노-4-클로로페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸, 트리플루오로아세트산염의 제조
파트 C의 물질 (0.72 g, 1.44 밀리몰)을 EtOAc (30 ㎖)에 용해시켰다. SnCl2·2H2O (2.59 g, 11.52 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 pH 8.0까지 포화 NaHCO3을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3층 사이에 분배시켰다. EtOAc층을 물 및 염수로 세척하였다. 이를 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 고체를 CH3CN/TFA에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 300 ㎎의 원하는 생성물을 수득하였다.1HNMR(DMSO-d6)δ: 6.80 내지 8.00 (m, 11H); 11.40 (s, 1H). MS (DCI-NH3) 470.0 (M+H)+.
〈실시예 175〉
1-(3-아미노-4'-클로로페닐)-5-{[(2'-아미노술포닐페닐)피리딘-2-일]아미노카르보닐}테트라졸, 트리플루오로아세트산염
실시예 171의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.1HNMR(DMSO-d6)δ: 6.80 내지 8.40 (m, 10H); 11.70 (s, 1H). MS (ESI) 471.20 (M+H)+.
〈실시예 176〉
1-(3-아미노-4'-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸, 트리플루오로아세트산염
실시예 174의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.1HNMR(DMSO-d6)δ: 6.80 내지 8.05 (m, 11H); 11.15 (s, 1H). MS (ESI) 466.0 (M+H)+.
〈실시예 177〉
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐페닐)피리드-2-일)아미노카르보닐]-3-메틸피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A: 에틸-1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-피라졸-카르복실레이트 (2.7 g, 10.58 밀리몰)을 메탄올 (50 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 빙초산 (2 ㎖) 및 탄소상 10% 팔라듐 (촉매)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 수소첨가시키고 (50 psi), 셀라이트 상에서 여과하고 증발시켜 조 벤질아민염을 얻었다. 더 정제하지 않고, 조 아민을 포화 중탄산나트륨 용액 중에서 CBzCl로 처리하여 카르보벤질옥시 유도체로 전환시켰다. 유기층을 에틸 아세테이트 (2×100 ㎖)로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 조생성물 (2.15 g)을 수득하였다. 이어서, 오일을 16시간 동안 수성 THF 중 LiOH (0.22 g, 5.5 밀리몰)로 가수분해시켰다. 반응 혼합물을 물 (500 ㎖)로 켄칭시키고, 비반응 생성물을 에틸 아세테이트 (2×100 ㎖)로 추출하였다. 수성층을 주의깊게 산성화한(1N HCl) 후, 에틸 아세테이트 (2×100 ㎖)로 추출하고, 건조시키고 (황산마그네슘) 증발시켜 순수한 산 (1.23 g)을 수득하였다; ESI(-ve) 362 (M-H, 100).
파트 B: 파트 A의 생성물을 2-아미노-5-(2'-3급-부틸아미노술포닐페닐)피리딘과 표준 커플링 (TBTU, 무수 THF 중 트리에틸아민)시켜 원하는 아미드 유도체를 얻고, 이를 밤새 탈수소시켰다 (10% Pd/C, 메탄올, 벌룬(balloon)). 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 증발시켜 연황색 오일을 얻었다. 표준 역상 기법으로 정제한 후 원하는 생성물을 무색 결정으로 수득하였다.
〈실시예 178〉
1-(3-아미노메틸-4'-메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A: 에틸 1-(3-시아노-4-메틸페닐)-3-메틸-5-피라졸-카르복실레이트를 상기한 표준 축합 (아세트산 중 3-시아노-4-메틸페닐-히드라진 및 에틸 2-(N-(메톡시)이미노)-4-옥소펜타노에이트) 반응 프로토콜에 따라 무색 결정으로 제조하였다.
파트 B: 파트 A의 생성물을 1-아미노-2'-3급-부틸아미노술포닐-비페닐과 표준 웨인렙 커플링시켜 원하는 커플링된 생성물을 수득하였다.
파트 C: 파트 B의 생성물을 상기한 바와 같이 산성 메탄올 중에서 50 psi에서 수소첨가시킨 다음, TFA (니트(neat))로 처리하고, 표준 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다.
〈실시예 179〉
1-(3-아미노메틸-4'-플루오로페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸, 트리플루오로아세트산염
3-시아노-4-플루오로페닐 히드라진으로부터 상기한 방법으로 표제 벤질아민을 수득하였다.
〈실시예 180〉
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(4'-(N-피롤리디노-카르보닐)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸피라졸, 트리플루오로아세트산
파트 A. 1-(3-시아노페닐)-5-[(4'-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸피라졸의 제조
1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸-5-일 카르복실산 (0.5 g, 1.8 밀리몰)을 표준 조건에 의해 4-(N-피롤리디노카르보닐)아닐린 (0.3 g, 1.8 밀리몰)과 커플링시켜 0.4 g (56%)의 백색 고체를 수득하였다.
파트 B. 파트 A의 니트릴 (0.4 g, 0.88 밀리몰) 탄소상 10% 팔라듐 (50 ㎎) 및 에탄올 (20 ㎖)을 파르 장치에 놓고 40 psi에서 18시간 동안 수소첨가시켰다. 반응물을 여과하고 농축하였다. 조생성물을 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 0.38 g (76%)의 표제 아민을 수득하였다.
〈실시예 181〉
1-(3-에틸카르복시아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-아미노카르보닐]-3-메틸 피라졸
DMF (5 ㎖) 중 1-(3-시아노페닐)-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸피라졸 (88 ㎎, 0.15 밀리몰)에 에틸 클로로포르메이트 (0.017 ㎖, 0.17 밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.052 ㎖, 0.037 밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 연속하여 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용출매로서 3-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 27 ㎎ (33%)의 표제 화합물을 수득하였다.
〈실시예 182 및 183〉
1-(3-(1'-이미노-1'-(N-모르폴리노))메틸)페닐)-5-[(2'-3급-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸, 트리플루오로아세트산염 및 1-(3-(1'-이미노-1'-(N-모르폴리노))메틸)페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A. 친핵기로서 무수 모르폴린을 사용하여 표준 핀너 반응 프로토콜을 통해 전구체 니트릴로부터 모르폴리노 아미딘 화합물을 제조하였다. 이어서, 표준 HPLC 정제하여 원하는 모르폴리노 아미딘 화합물을 무색 결정으로 수득하였다.
파트 B. THF 중 파트 A의 생성물을 가열함으로서 3급-부틸기를 제거한 후, 표준 HPLC 정제하여 원하는 모르폴리노 아미딘 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
〈실시예 184〉
1-[3-[N-((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시카르보닐)아미디노]페닐]-5-((2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸피라졸
파트 A. 0℃에서 클로로포름 (5 ㎖) 중 4-히드록시메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 (0.227 g, 1.75 밀리몰) [알페기아니, 엠.(Alpegiani, M.) 등, Syn. Com. 1992, 22(9), 1277]에 피리딘 (0.15 ㎖) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.387 g, 1.9 밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 주변 온도로 가온시키고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 조 디옥솔론을 다음 단계에 사용하였다.
파트 B. DMF (1 ㎖) 중 1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸피라졸 (80 ㎎, 0.14 밀리몰)에 파트 A의 디옥솔론 및 트리에틸아민 (0.038 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 메틸렌 클로라이드 중 3-5% 메탄올을 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 47 ㎎ (55%)의 표제 디옥솔론을 수득하였다.
〈실시예 185〉
1-(피리드-2-일)-3-메틸-5-[(3-플루오로-2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
2-피리딘 히드라진·HCl을 사용하여 상기한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. LRMS (M+H)+m/z: 452.
〈실시예 186〉
1-(6-브로모피리딘-2-일)-3-메틸-5-[(3-플루오로-2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
상기한 방법을 이용하여, 에틸 3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸카르복실레이트를 수득하였다. 이어서, 이 화합물을 다음 절차에 따라 N-브로모숙신아미드로 처리하였다.
사염화탄소 (40 ㎖) 중 3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸카르복실산 (1.63 g, 7.0483 밀리몰) 및 N-브로모숙신이미드 (2.51 g, 2.0 당량)의 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 고체 불순물을 제거하고 사염화탄소 (30 ㎖)로 세척하였다. 여액을 증발시키고 3:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 칼럼 (200 g) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.258 g의 순수한 3-메틸-1-(6-브로모피리딘-2-일)-1H-피라졸카르복실산 (12%)을 수득하였다.
이후, 상기한 방법에 따라 3-메틸-1-(6-브로모피리딘-2-일)-1H-피라졸카르복실산의 산 염화물을 3-플루오로-4-((2-N-t-부틸술폰아미도)페닐)아닐린과 커플링시키고, 환류 트리플루오로아세트산을 사용하여 t-부틸 보호기를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS (M+H)+m/z: 530.
〈실시예 187〉
1-(3-아미노-4-클로로페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-3-클로로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸, 트리플루오로아세트산염
실시예 174에 기재된 방법과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
〈실시예 188〉
1-(3-아미노-4-클로로페닐)-5-[(4'-(1-피롤리디노카르보닐)페닐)아미노카르보닐]테트라졸, 트리플루오로아세트산염
실시예 174에 기재된 방법과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
〈실시예 189〉
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸, 트리플루오로아세트산염
실시예 24의 파트 B에 나타낸 바와 같이 제조한 1-(3-시아노페닐)-5-[2'-(t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸 (0.20 g, 0.40 밀리몰)을 10 ㎖의 EtOAc 및 10 ㎖의 EtOH에 용해시켰다. TFA (1 ㎖) 및 탄소상 팔라듐 (10%)을 첨가하였다. 혼합물을 30 psi에서 18시간 동안 수소첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 이를 5 ㎖의 TFA에 용해시키고 N2하에 30분 동안 환류시켰다. 진공에서 용매를 제거하고, 생성된 물질을 역상 HPLC로 정제하여 59.8 ㎎의 표제 화합물을 98% 순도로 수득하였다.
〈실시예 190〉
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸, 트리플루오로아세트산염
실시예 189에 기재된 방법과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
〈실시예 191〉
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]이미다졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A: 에틸 알코올 (50 ㎖) 중 3-아미노-벤조니트릴 (6.3 g, 53.4 밀리몰)의 용액을 n-부틸 글리옥실레이트 (7.0 g, 53.8 밀리몰)로 처리하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 이민 (4.0 g, 33%)을 무색 오일로서 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도): 232 (M+H, 100).
파트 B: 메틸 알코올 (10 ㎖) 중 파트 A의 이민 (1.6 g, 6.9 밀리몰)의 용액에 탄산칼륨 (1.9 g, 13.9 밀리몰) 및 토실메틸 이소시아네이트 (2.3 g, 11.8 밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 교반한 다음, 감압에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 포화 염화나트륨 용액으로 처리하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 추출물을 농축하고 메틸 알코올로 연마하였다. 침전을 모으고 건조시켜 원하는 메틸 1-(3-시아노페닐)-이미다졸-5-카르복실레이트 (1.5 g, 94%)을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도): 227 (M+H, 100).
파트 C: 메틸렌 클로라이드 (3 ㎖) 중 (2'-3급-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아민 (3.5 밀리몰)의 용액을 AlMe3 (헥산 중 2M, 1.8 ㎖, 3.5 밀리몰)으로 적가 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반한 다음, 파트 B의 생성물 (0.16 g, 0.7 밀리몰)로 처리하고 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% HCl로 조심스럽게 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (메탄올/메틸렌 클로라이드, 1:9)로 정제하여 커플링된 아미드 화합물 (0.22 g, 28%)을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도): 500 (M+, 100). 상기한 방법으로 벤조니트릴을 벤질아민으로 환원시킨 후, 표준 HPLC 정제하여 순수한 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다.
〈실시예 192〉
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-메틸술포닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]이미다졸, 트리플루오로아세트산염
실시예 197에 기재된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
〈실시예 193〉
1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]이미다졸, 트리플루오로아세트산염
실시예 197의 파트 C에서 수득한 벤조니트릴을 핀너-아미딘 반응시키고, 상기한 방법으로 더욱 정제하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도):
〈실시예 194〉
1-[3-(메틸아미노메틸)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A. 에틸 1-[3-(N-t-부톡시카르보닐-아미노메틸)페닐]-3-메틸피라졸카르복실레이트의 제조
N2하에 10 ㎖의 THF 중 1.52 g (5.14 밀리몰)의 에틸 1-[3-(아미노메틸)페닐]-3-메틸피라졸카르복실레이트 염산염의 용액에 1.49 g (14.7 밀리몰)의 트리에틸아민 및 1.35 g (6.17 밀리몰)의 디-t-부틸 디카르보네이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (25 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 25 ㎖의 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 원하는 생성물 (1.85 g, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다.1HNMR (CDCl3)δ: 7.34 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 4.87 (b s, 1H), 4.37 (d, J=7, 2H), 4.22 (q, J=7, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.45 (t, 9H), 1.24 (t, J=7, 3H).
파트 B. 에틸 1-[3-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노메틸)페닐]-3-메틸피라졸카르복실레이트의 제조
N2하에 10 ㎖의 THF 중 1.85 g (5.15 밀리몰)의 에틸 1-[3-(N-t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐]-3-메틸피라졸카르복실레이트의 용액에 0.15 g (5.88 밀리몰)의 95% 수소화나트륨을 첨가하였다. 1시간 후, 기체 발생이 중단되었고, 0.83 g (5.88 밀리몰)의 메틸 요오다이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (25 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 25 ㎖의 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨 후, 실리카 상에서 20% EtOAc/헥산으로 크로마토그래피시켜 원하는 생성물 (0.52 g, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다. 추가의 0.83 g의 비메틸화 출발 물질을 또한 단리하였다.1HNMR (CDCl3)δ: 7.40 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 4.47 (b s, 2H), 4.22 (q, J=7, 2H), 2.83 (b m, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.47 (b s, 9H), 1.23 (t, J=7, 3H).
파트 C. 1-[3-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노메틸)페닐]-3-메틸피라졸카르복실산의 제조
5 ㎖의 THF 중 0.52 g (1.39 밀리몰)의 에틸 1-[3-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노메틸)페닐]-3-메틸피라졸-카르복실레이트의 용액에 1.4 ㎖ (1.4 밀리몰)의 1M 수성 수산화리튬을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 물 (10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 25 ㎖의 에테르로 2회 추출하였다. 수성층을 1N HCl로 pH 4로 산성화하고 25 ㎖의 에테르로 3회 추출하였다. 제2 세트의 추출로부터의 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 원하는 생성물 (0.35 g, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다.1HNMR (CDCl3)δ: 7.38 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 4.46 (b s, 2H), 2.83 (b m, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.46 (b s, 9H).
파트 D. 1-[3-(메틸아미노메틸)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸)피라졸카르복스아미드, 트리플루오로아세트산염의 제조
10 ㎖의 CH2Cl2중 1-[3-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노메틸)페닐]-3-메틸피라졸카르복실산 (0.176 g, 0.509 밀리몰)의 용액에 10 ㎕의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (97 ㎎, 0.763 밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 Ar 하에 1.5시간 동안 교반한 후, 용매를 높은 진공 하에 증발시켰다. 생성된 고체를 10 ㎖의 CH2Cl2에 재용해시키고, 트리에틸아민 (0.15 g, 1.53 밀리몰) 및 2'-(t-부틸아미노술포닐)-3-플루오로-[1,1']-비페닐 (0.172 g, 0.534 밀리몰)을 첨가하였다. Ar 하에 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시키고 혼합물을 5 ㎖의 TFA에 용해시켰다. 이 용액을 4시간 동안 50℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 조 벤질아민을 H2O/CH3CN 중 0.5% TFA로 용출시키는 HPLC (C18 역상)로 정제하여 60 ㎎ (19%)의 원하는 염을 수득하였다.
〈실시예 195〉
1-[3-(메틸아미노메틸)페닐]-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸피라졸, 트리플루오로아세트산염
10 ㎖의 CH2Cl2중 1-[3-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노메틸)페닐]-3-메틸피라졸카르복실산 (0.176 g, 0.509 밀리몰)의 용액에 10 ㎕의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (97 ㎎, 0.763 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 Ar 하에 1.5시간 동안 교반한 다음, 용매를 높은 진공 하에 증발시켰다. 생성된 고체를 10 ㎖의 CH2Cl2에 재용해시키고, 트리에틸아민 (0.15 g, 1.53 밀리몰) 및 2'-(메틸술포닐)-3-플루오로-[1,1']-비페닐 (0.172 g, 0.534 밀리몰)을 첨가하였다. Ar 하에 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시키고 혼합물을 5 ㎖의 TFA에 용해시켰다. 이 용액을 4시간 동안 50℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 조 벤질아민을 H2O/CH3CN 중 0.5% TFA로 용출시키는 HPLC (C18 역상)로 정제하여 140 ㎎ (45%)의 원하는 염을 수득하였다.
〈실시예 196〉
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-4-메톡시-3-트리플루오로메틸 피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A. 1-(3-시아노페닐)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸피라졸 카르복실산 (0.69 g, 2.2 밀리몰)에 CH2Cl2(15 ㎖), 옥살릴 클로라이드 (0.27 ㎖, 3.1 밀리몰) 및 3적의 DMF를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 신선한 CH2Cl2(15 ㎖), 4-브로모-아닐린 (0.38 g, 2.2 밀리몰) 및 DMAP (0.68 g, 5.5 밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. CH2Cl2로 희석하고, 1N HCl, 포화 NaHCO3및 염수로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), CH2Cl2/헥산으로 재결정화시켜 0.5 g (48%)의 순수한 생성물과 0.43 g의 여액을 얻었다.1HNMR (CDCl3)δ: 8.90 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.72 (dd, J=1.83, 6.96 ㎐, 1H), 7.63 (t, J=8.06 ㎐, 1H), 7.46 (s, 4H), 4.15 (s, 3H)ppm; ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도): 482-484 (M+H, 100).
파트 B. 파트 A의 브로모 화합물 (0.4 g, 0.86 밀리몰)에 2-티오메틸 페닐보론산 (0.18 g, 1.1 밀리몰), 2M Na2CO3(1 ㎖), 톨루엔 (15 ㎖) 및 에탄올 (15 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) (40 ㎎)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시켰다 (MgSO4). 화합물을 (4:1) 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 0.195 g (46%)의 황색 고체를 수득하였다.1HNMR (CDCl3)δ: 8.95 (s, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.63 (d, J=8.42 ㎐, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.43 ㎐, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 2.37 (s, 3H) ppm.
파트 C. 0℃로 냉각시킨 CH2Cl2(15 ㎖) 중 파트 B의 생성물 (0.19 g, 0.37 밀리몰)에 m-클로로퍼벤조산 (0.33 g, 1.1 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 주변 온도로 밤새 가온하였다. 반응물을 물, 중아황산나트륨 용액 및 NaHCO3로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 화합물을 (1:1) 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 0.192 g (95%)의 황색 고체를 수득하였다.1HNMR (CDCl3) δ: 9.02 (s, 1H), 8.24 (dd, J=1.46, 7.69 ㎐, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.66 (d, J=8.06 ㎐, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.49 (d, J=8.79 ㎐, 2H), 7.37 (dd, J=1.46, 7.69 ㎐, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.68 (s, 3H); ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도): 563 (M+Na, 100).
파트 D. 파트 C의 생성물을 24시간 동안 50 psi에서 탄소상 10% 팔라듐 촉매를 사용하여 EtOH/TFA 중에서 수소첨가하였다. 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물 0.16 g (69.6%)를 수득하였다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 11.11 (s, 1H), 8.25 (brd s, 2H), 8.10 (d, J=8.06 ㎐, 1H), 7.77 (s+d, J=8.79 ㎐, 2H), 7.69 (s+d, J=7.32 ㎐, 3H), 7.60 (s+m, 3H), 7.41 (m, 3H), 4.15 (brd s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.88 (s, 3H) ppm; HRMS 545.147037 (계산치), 545.146284 (측정치); C26H23F3N4O4S(TFA)(H2O)1.3에 대한 원소 분석; 계산치 C:49.31, H:3.93, N:8.22. 측정치 C:49.46, H:3.62, N:8.09.
〈실시예 197〉
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2-플루오로-4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A. CH2Cl2(40 ㎖) 중 1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸피라졸 카르복실산 (0.29 g, 1.0 밀리몰)에 옥살릴 클로라이드 (0.135 ㎖, 1.6 밀리몰) 및 수적의 DMF를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 산 염화물에 신선한 CH2Cl2(40 ㎖), 2-플루오로-4-(N-피롤리디노카르보닐)아닐린 (0.22 g, 1 밀리몰) 및 DMAP (0.32 g, 2.6 밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl 및 NaHCO3로 연속하여 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 화합물을 (1:1.5) 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 0.345 g (71%)를 수득하였다.
파트 B. 파트 A의 생성물을 24시간 동안 50 psi에서 탄소상 10% 팔라듐 촉매를 사용하여 EtOH/TFA 중에서 수소첨가시켰다. 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 0.34 g (80%)의 생성물을 수득하였다.
〈실시예 198〉
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(3-플루오로-4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A. 1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸피라졸 카르복실산 및 3-플루오로-4-(N-카르보닐피롤리디노)아닐린을 앞서 실시예에서와 같이 산 염화물을 통하여 81% 수율로 커플링시켰다.
파트 B. 파트 A의 생성물을 24시간 동안 50 psi에서 탄소상 10% 팔라듐 촉매를 사용하여 EtOH/TFA 중에서 수소첨가시켰다. 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 0.38 g (84%)의 생성물을 수득하였다.
〈실시예 199〉
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-술포닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸, 트리플루오로아세트산염
1-(3-시아노페닐)-5-[(2'-술포닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸 (상기한 합성법)을 24시간 동안 50 psi에서 탄소상 10% 팔라듐 촉매를 사용하여 EtOH/TFA 중에서 수소첨가시켰다. 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
〈실시예 200〉
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A. 1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸피라졸 카르복실산 및 1-(2'-3급부틸아미노술포닐-[1,1']-3-플루오로비페닐아닐린을 앞서 실시예에서와 같이 산 염화물을 통하여 76% 수율로 커플링시켰다.
파트 B. 파트 A의 생성물을 TFA 중에서 30분 동안 환류시킨 다음, 24시간 동안 50 psi에서 탄소상 10% 팔라듐 촉매를 사용하고, 이어서 24시간 동안 50 psi에서 산화백금(II) 촉매를 사용하여 EtOH/TFA 중에서 수소첨가시켰다. 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 0.16 g (44%)의 생성물을 수득하였다.
〈실시예 201 및 실시예 202〉
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(5-(2'-아미노술포닐페닐)-[1,6-디히드로]피리미드-2-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸, 트리플루오로아세트산염 및 1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(5-(2'-아미노술포닐페닐)피리미드-2-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸, 트리플루오로아세트산염
1-(3-시아노페닐)-5-[(5-(2'-3급부틸아미노술포닐페닐-4-일)피리미드-2-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로-메틸 피라졸 (0.3 g, 0.5 밀리몰; 상기한 합성법)을 먼저 탄소상 10% 팔라듐을 사용하고, 이어서 산화백금(II)를 첨가하여 40 psi에서 24시간 동안 에탄올/아세트산 중에서 수소첨가시켰다. 반응물을 여과하고, 농축시키고, TFA 중에서 30분 동안 환류시켰다. 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 소량의 2가지 생성물을 수득하였다. 수득된 제1 생성물 (64.5 ㎎)은 디히드로 화합물이었다.
제2 생성물은 피리미딜 동족체이다.
〈실시예 203〉
1-[3-(2'-에틸아미노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸 피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A. DMF (12 ㎖) 중 1-(3-시아노페닐)-5-히드록시메틸-3-트리플루오로메틸 피라졸 (1.8 g, 6.7 밀리몰)에 3급-부틸디메틸실릴클로라이드 (1 g, 7.1 밀리몰) 및 이미다졸 (0.94 g, 13.8 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), (4:1) 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 1.88 g (73%)을 수득하였다.
파트 B. 0℃에서 THF (15 ㎖) 중 파트 A의 생성물 (0.4 g, 1.0 밀리몰)에 메틸 마그네슘 클로라이드 (0.9 ㎖, 2.6 밀리몰)를 첨가하고, 반응물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 메탄올 (25 ㎖), 이어서 수소화붕소나트륨 (0.2 g, 5 밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 추출하고 건조시켰다 (MgSO4). 조 오일을 CH2Cl2에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 디-3급-부틸카르바메이트 (0.23 g, 1.1 밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.15 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 및 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 조물질을 THF에 용해시키고, THF (1.46 ㎖) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). (2:1) 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 0.187 g (47%)을 수득하였다.
파트 C. 0℃에서 아세토니트릴 (5 ㎖) 중 파트 B의 생성물 (0.17 g, 0.44 밀리몰)에 염화루테늄(III)의 몇개의 결정과 과요오드산나트륨 (0.2 g, 0.9 밀리몰)의 수용액을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반한 다음, 여과하고 농축시켰다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시켰다 (MgSO4). ESI (-ve) 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도): 398 (M-H, 100).
파트 D. CH2Cl2(5 ㎖) 중 파트 C의 생성물 (0.17 g, 0.4 밀리몰) 및 4-브로모아닐린 (0.073 g, 0.4 밀리몰)에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.11 g, 0.57 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반한 다음, 물 및 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). (1:1) 헥산/에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔 플러그를 통해 여과하여 0.148 g의 백색 폼을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도): 575-577 (M+Na)+.
파트 E. 파트 D의 생성물 (0.14 g, 0.26 밀리몰)을 표준 스즈끼(Suzuki) 공정으로 2-3급-부틸술폰아미드 페닐 보론산에 커플링시켰다. 이 반응의 조생성물을 TFA 중에서 20분 동안 환류로 가열하였다. 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 77 ㎎ (46%)의 생성물을 수득하였다.
〈실시예 204〉
1-[3-(1-(N-모르폴리노)이미노)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸피라졸, 트리플루오로아세트산염
0℃에서 (2:1) CHCl3/MeOH (30 ㎖) 중 1-(3-시아노페닐)-5-[(2'-3급-부틸아미노술포닐-3-플루오로-[1.1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸 피라졸 (0.23 g, 0.39 밀리몰)에 HCl 기체를 15분 동안 버블링시켰다. 플라스크를 밀봉하고 18시간 동안 냉장고에 두었다. 용매를 제거하고, 모르폴린 (0.2 ㎖) 및 신선한 메탄올을 첨가하였다. 반응물을 마개를 하고 48시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 TFA 중에서 15분간 환류로 가열하였다. 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 0.146 g (51%)의 생성물을 수득하였다.
〈실시예 205〉
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[2-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-1-히드록시에틸]-3-트리플루오로메틸-피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A. CH2Cl2(40 ㎖) 중 1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸피라졸-5-카르복실산 (1 g, 3.6 밀리몰)에 옥살릴 클로라이드 (0.4 ㎖, 4.9 밀리몰) 및 수적의 DMF를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 다음, 진공에서 용매를 제거하였다. 별도의 플라스크에서, 디브로모에탄 (0.1 ㎖)을 THF (5 ㎖) 중 활성화 Zn (0.35 g, 5.3 밀리몰)에 첨가하였다. 혼합물을 5분간 환류로 가열한 다음, 0℃로 냉각시키고 THF (5 ㎖) 중 4-브로모-벤질브로마이드 (1.1 g, 4.3 밀리몰)을 0.5시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 0℃에서 유지시킨 다음, -78℃에서 CuCN (0.38 g, 4.3 밀리몰), LiCl (0.36 g, 8.5 밀리몰) 및 THF (10 ㎖)의 혼합물로 캐눌라를 통해 첨가하였다. 반응물을 5분간 -20℃로 가온시킨 다음, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 고체 산 염화물을 THF (20 ㎖)에 현탁시키고 상기 냉각 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 서서히 실온으로 가온시킨 다음, 여과하고 농축시켰다. (2:1) 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 0.55 g (37%) 백색 폼을 수득하였다. MS (ESI) m/z= 433.9-432 (M-H)+.
파트 B. 파트 A의 생성물 (0.53 g, 1.2 밀리몰)을 표준 스즈끼 공정으로 2-3급-부틸아미노술포닐-페닐 보론산 (0.39 g, 1.7 밀리몰)에 커플링시켰다. (4:1) 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 0.32 g (46%)의 케토-니트릴 커플링된 생성물을 수득하였다. MS (ESI) m/z= 565 (M-H)+.
파트 C. 파트 B의 생성물 (0.05 g, 0.08 밀리몰)에 CH2Cl2(10 ㎖) 및 테트라-N-부틸암모늄 보로하이드리드 (0.08 g, 0.31 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 제거하고 10% HCl로 교체하고, 1시간 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 디에틸 에테르로 추출하고, 50% NaOH로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시켰다 (MgSO4). 디에틸 에테르층은 3급-부틸 보호된 중간체를 함유하였다. 에테르를 농축시키고 잔류물을 TFA 중에서 15분간 가열하였다. 모든 생성물을 합하고, 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 0.01 g (18%)의 생성물을 수득하였다.
〈실시예 206〉
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸 피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A. CH2Cl2(40 ㎖) 중 1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸피라졸-5-카르복실산 (1 g, 3.6 밀리몰)에 옥살릴 클로라이드 (0.43 ㎖, 4.9 밀리몰) 및 수적의 DMF를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반한 다음, 진공에서 용매를 제거하였다. 신선한 CH2Cl2(40 ㎖)를 첨가한 다음, 4-브로모-2-플루오로아닐린 (0.68 g, 3.6 밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.09 g, 8.9 밀리몰)을 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 반응물을 1N HCl 및 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켜 1.55 g의 조 브롬화물을 수득하였다. ESI (-ve) 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 450.8-452.8 (M-H, 100).
파트 B. 파트 A의 브롬화물 (0.5 g, 1.1 밀리몰), 2-티오메틸 페닐보론산 (0.26 g, 1.5 밀리몰) 및 2M Na2CO3(2 ㎖)을 (1:1) 에탄올/톨루엔 (20 ㎖)에 혼합하고, 질소를 버블링시켜 30분 동안 탈기시켰다. 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) (50 ㎎)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시켰다 (MgSO4). 커플링된 생성물을 용출매로서 (1:1) 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 플러그를 통해 정제하고 다음 단계에 사용하였다. 티오메틸 화합물을 CH2Cl2(50 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, MCPBA (0.67 g, 2.2 밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 48시간 동안 교반한 후, 수성 중아황산나트륨 및 염수로 연속하여 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 술폰을 용출매로서 (1:1) 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 플러그를 통해 정제하여 0.34 g을 수득하였다.1HNMR (CDCl3)δ: 8.25 (t, 1H), 7.90-7.15 (m, 12H), 2.39 (s, 3H)ppm. ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z 550.7 (M+Na)+, 526.7 (M-H)+.
파트 C. 파트 B의 생성물 (0.34 g, 0.6 밀리몰)을 (1:2) 메탄올/에탄올 (70 ㎖) 및 TFA (1 ㎖) 중에서 24시간 동안 50 psi에서 탄소상 10% 팔라듐 촉매를 사용하여 수소첨가시켰다. 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 0.21 g (50%)의 생성물을 수득하였다.
〈실시예 207〉
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미드-2-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸 피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A. 1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸피라졸 카르복실-5-산 (2.2 g, 7.8 밀리몰)을 진한 황산 (1 ㎖)을 함유하는 메탄올 중에서 48시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, NaHCO3(포화) 및 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 에스테르를 MeOH/TFA에서 24시간 동안 40 psi에서 탄소상 10% 팔라듐 촉매를 사용하여 수소첨가시켰다. 반응물을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, 1N NaOH (35 ㎖) 및 벤질 클로로포르메이트 (1.2 ㎖, 8.6 밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, 분리하고 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 물 중 LiOH (0.5 g, 11.8 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시켜 (MgSO4) 1.83 g (57%)의 백색 고체를 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도): 417.9 (M-H, 100).
파트 B. 파트 A의 산 (0.46 g, 1.1 밀리몰)을 표준 산 염화물 공정으로 2-아미노-5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미딘 (0.31 g, 1.1 밀리몰)과 커플링시켜 0.3 g (42%)의 카르보벤질옥시 보호된 중간체를 수득하였다. 중간체를 45분 동안 TFA 중에서 환류로 가열하고, 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 0.16 g (총 23%)의 생성물을 수득하였다.
〈실시예 208〉
1-[3-아미디노페닐]-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸 피라졸, 트리플루오로아세트산염
실시예 206에서와 같이 제조한 니트릴을 표준 핀너 반응 조건에 놓고, 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 0.067 g (27%)의 원하는 표제 화합물을 수득하였다.
〈실시예 209〉
1-[3-아미디노페닐]-5-[(3-플루오로-2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸 피라졸, 트리플루오로아세트산염
실시예 207에서와 같이 제조한 니트릴을 표준 핀너 반응 조건에 놓고, 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 0.042 g (25%)의 생성물을 수득하였다. HRMS 547.117549 (계산치), 547.117400 (측정치).
〈실시예 210〉
1-(3-아미노메틸)페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐메틸]-3-트리플루오로메틸 피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A. CH2Cl2(100 ㎖) 중 N-카르보벤질옥시 보호된 카르복실산 (5 g, 11.9 밀리몰) (실시예 207에 설명됨)에 옥살릴 클로라이드 (1.5 ㎖, 16.7 밀리몰) 및 DMF (0.5 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하고 생성된 황색 고체를 폐기하였다. 별도의 플라스크에서, 디브로모에탄 (0.3 ㎖)을 THF (30 ㎖) 중 활성화 Zn (1.87 g, 28 밀리몰)에 첨가하였다. 혼합물을 5분간 환류로 가열한 다음, 0℃로 냉각시키고, THF (45 ㎖) 중 4-브로모-벤질브로마이드 (5.96 g, 24.9 밀리몰)을 0.5시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 0℃에서 유지한 다음, -78℃에서 CuCN (2.24 g, 25 밀리몰), LiCl (1.52 g, 36 밀리몰) 및 THF (15 ㎖)의 혼합물로 캐눌라를 통해 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 -20℃로 가온시킨 다음, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 고체 산 염화물을 THF (50 ㎖) 중에 현탁시키고 상기 냉각 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 유지하고, 0℃에서 1시간 동안 유지한 다음 20℃에서 1시간 동안 유지하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, 여과하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 조심스럽게 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 건조시켰다 (Na2SO4). (1:1) 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하고 재결정화시켜 (CH2Cl2/헥산), 여액으로부터 2.8 g의 순수한 생성물과 2.5 g의 약간 불순한 생성물을 수득하였다.
파트 B. 파트 A의 생성물 (0.5 g, 0.88 밀리몰)을 표준 스즈끼 공정으로 2-3급-부틸아미노술포닐페닐 보론산 (0.3 g, 1.1 밀리몰)에 커플링시켰다. (2:1) 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 0.36 g의 커플링된 생성물을 수득하였다. 비등 TFA에서 탈보호시키고 (20 분), 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 0.2 g (64%)의 생성물을 수득하였다.
〈실시예 211〉
1-(3-아미노메틸)페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸술포닐메틸)피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A. 실시예 10의 파트 B에서 수득한 피라졸 (1 g, 3.92 밀리몰)을 CCl4에 용해시킨 다음, NBS (1.1 g, 6.27 밀리몰) 및 벤조일페록시드 (0.038 g, 0.5 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 제거한 후, 50 ㎖의 물을 첨가한 다음, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 진공에서 농축한 후, 플래쉬 크로마토그래피 (2:3/헥산:메틸렌 클로라이드)로 정제하여 0.55 g의 원하는 브로모메틸 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
파트 B. DMF 중 파트 A의 생성물 (0.55 g, 1.65 밀리몰)에 KSMe (0.16 g, 1.81 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류로 가열하였다. 용액을 물 (1 ㎖)로 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 통하여 2시간 동안 공기를 버블링시키고, 여액을 진공에서 농축한 후, 플래쉬 크로마토그래피 (3:2/헥산:EtOAc)로 정제하여 0.14 g의 메틸술포닐 메틸 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 암모니아 CI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도): 334.1 (M+H, 100).1HNMR (CDCl3)δ: 7.77-7.69 (m, 4H), 7.61 (t, J=8.05, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.30 (q, J=6.96, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.32 (t, J=6.96, 3H) ppm.
파트 C. 파트 B의 생성물을 2'-3급-부틸아미노술포닐-[1,1']-비페닐 아닐린과 표준 웨인렙 커플링시킨 후, 통상적으로 산 켄칭하고, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피시켜 0.13 g의 원하는 커플링된 생성물을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도): 613.8 (75).1HNMR (CDCl3)δ: 8.35 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75-7.55 (m, 8H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.02 (s, 9H) ppm.
파트 D. 에탄올 (50 ㎖)에 용해시킨 파트 C의 생성물 (0.13 g, 0.22 밀리몰)에 10% Pd/C (20 ㎎) 및 2 ㎖ AcOH를 첨가하였다. 이 용액을 파르 장치에서 50 psi에서 18시간 동안 수소첨가시킨 후, 셀라이트층을 통해 여과하고 농축시켜 환원된 조생성물을 수득하고, 이를 TFA (6 ㎖)로 처리하고 50분 동안 환류로 가열하였다. 용매를 제거한 후, 표준 HPLC 역상 기법을 통해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도): 540.1 (M+H, 100).
〈실시예 212〉
1-(3-아미디노)페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸아미노술포닐메틸)피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A. DMF 중 실시예 211의 파트 A의 생성물 (1.1 g, 3.29 밀리몰)에 NaN3(0.24 g, 3.62 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 ㎖)로 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 농축하여 0.93 g의 조 아지도메틸 화합물을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도): 297.1 (M+H, 100).1HNMR (CDCl3)δ: 7.77 (m, 3H), 7.59 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.30 (q, J=7, 2H), 1.31 (t, J=7, 3H) ppm.
파트 B. THF 중 파트 A의 생성물 (0.54 g, 1.82 밀리몰)에 PPh3(0.53 g, 2.01 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. HCl (1N, 50 ㎖)을 첨가하고, 유기층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공에서 증발시켜 원하는 아미노메틸 화합물 (0.32 g)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도): 271.1 (M+H, 100).1HNMR (CDCl3)δ: 7.77 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.30 (q, J=7, 2H), 3.96 (s, 2H), 1.31 (t, J=7, 3H) ppm.
파트 C. CH2Cl2중 파트 B의 생성물 (0.43 g, 1.59 밀리몰)에 트리에틸아민 (1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, CH3SO2Cl (1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고 1N HCl, NaHCO3(포화) 및 염수로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시켰다. 진공에서 증발시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (4:1/헥산:EtOAc)로 정제하여 0.42 g의 원하는 메틸술폰아미드 피라졸 전구체를 수득하였다. 암모니아 CI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도): 349.0 (M+H, 100).1HNMR (CDCl3)δ: 7.76 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.44 (d, J=6.3, 2H), 4.29 (q, J=7.3, 2H), 3.325 (s, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.31 (t, J=7.3, 3H) ppm.
파트 D. 파트 C의 생성물을 2'-3급-부틸아미노술포닐-[1,1']-비페닐아민과 표준 웨인렙 커플링시킨 후, 통상적으로 산 켄칭하고, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피시켜 원하는 커플링된 생성물을 수득하였다. ESI (-ve) 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도): 605.1 (M-H, 100).1HNMR (CDCl3)d: 8.55 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.74 (m, 5H), 7.56 (m, 6H), 7.30 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.46 (d, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.04 (s, 9H) ppm.
파트 E. 표준 핀너-아미딘 반응시킨 후 역상 HPLC법으로 정제하고 동결건조시켜 원하는 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
〈실시예 213〉
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸아미노술포닐메틸)피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A. 실시예 203의 파트 C의 생성물을 4-브로모-2-플루오로아닐린과 표준 웨인렙 커플링시켜 원하는 아미드를 수득하였다.
파트 B. 파트 A의 생성물을 2-티오메틸보론산과 표준 스즈끼 커플링시켜 원하는 2'-티오메틸-비페닐 중간체를 수득하였다.
파트 C. CH2Cl2중 파트 B의 생성물 (0.54 g, 1.01 밀리몰)에 MCPBA (0.52 g, 3.03 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2에 용해시키고, NaHCO3(포화), 중아황산나트륨 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 여과하고 진공에서 여액을 농축한 후, 플래쉬 크로마토그래피 (1:1/헥산:EtOAc)로 정제하여 0.53 g의 술포닐메틸 유도체를 백색 고체로서 수득하였다.
파트 D. 파트 C의 생성물을 상기한 바와 같이 수소첨가시켜 역상 HPLC 및 동결건조시킨 후 원하는 벤질아민 동족체를 무색 결정으로서 수득하였다.
〈실시예 214〉
1-(3-(N-카르복시메틸)아미디노페닐)-5-[(5-(2'-아미노술포닐페닐)피리미드-2-일)아미노카르보닐]-3-메틸피라졸, 트리플루오로아세트산염
DMF 중 실시예 92의 화합물 (100 ㎎, 0.19 밀리몰)에 메틸클로로포르메이트 (36 ㎎, 0.38 밀리몰) 및 Et3N을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 100 ㎖의 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜, 역상 HPLC로 정제한 후 원하는 카르바메이트를 수득하였고 [ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도): 590.9 (100)], 이를 TFA로 처리하고 0.5시간 동안 약한 환류로 가열하였다. TFA를 증발시킨 후 HPLC 역상을 통해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
〈실시예 215〉
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A. 2'-술포닐메틸-비페닐아민을 실시예 10의 파트 B에서 얻은 피라졸 에스테르에 표준 웨인렙 커플링시킨 다음 표준 후처리하여, 실리카겔 정제한 후 원하는 커플링된 아미드 전구체를 수득하였다.
파트 B. EtOH 중 파트 A의 생성물 (0.48 g, 1.05 밀리몰)에 10% Pd/C (80 ㎎) 및 1 ㎖의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 파르 장치에서 50 psi에서 18시간 동안 수소첨가하였다. 셀라이트 층을 통해 여과하고 진공에서 여액을 농축시킨 후, 역상 조제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
〈실시예 216〉
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-3-메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸 피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A: 2'-3급-부틸아미노술포닐-2-메틸-비페닐아민을 상기 수득한 피라졸 에스테르와 표준 웨인렙 커플링시켜 원하는 커플링된 아미드 전구체를 수득하였다.
파트 B: 벤조니트릴을 벤질아민으로 환원시킨 후 3급-부틸기를 제거하고, 표준 역상 HPLC 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
〈실시예 217〉
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-1,2,3-트리아졸, 트리플루오로아세트산염
4-브로모-2-플루오로-아닐린을 실시예 46의 제조에 사용된 바와 같은 앞서 수득한 1,2,3-트리아졸-5-카르복실산과 표준 웨인렙 커플링시켜, 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후 커플링된 아미드 트리아졸 유도체를 수득하였다.1HNMR (CDCl3)d: 8.23 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.86 (m, 4H), 7.68 (m, 1H), 7.34 (m, 2H) ppm. ESI (-ve) 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도): 383.8 (100) 및 385.7 (80). 이 중간체를 2-티오메틸 보론산과 표준 스즈끼 커플링시킨 후 디클로로메탄 중에서 MCPBA로 산화시켜 원하는 비페닐술포닐 유도체를 수득하였다.1HNMR (CDCl3)δ: 8.34 (m, 3H), 8.05 (bd, 1H), 7.93 (m, 3H), 7.74 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 2.74 (s, 3H) ppm. ESI (-ve) 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도): 459.9 (M-H, 100). 이어서, 이 중간체를 벤질아민으로 환원시키고 상기한 표준 조건으로 정제하였다.
〈실시예 218〉
1-(3-아미노메틸-4-메틸)페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A: 2-메틸-4-아미노-벤조니트릴 (10 g, 78.12 밀리몰)의 냉각 (0℃) 산성 (진한 HCl, 100 ㎖) 용액에 미리 물 (20 ㎖)에 용해시킨 아질산나트륨 (8.08 g, 117.19 밀리몰)을 첨가하였다. 아질산나트륨을 첨가하는 동안 반응 온도를 냉각 상태로 유지하였다. 0.5시간 더 교반한 후, 진한 HCl (50 ㎖) 중 SnCl2의 용액을 적가하였다. 즉시 침전이 일어났다. 반응 혼합물을 0℃에서 18시간 더 교반한 후, 여과하고, 냉수 (1000 ㎖), 이어서, 석유 에테르/에테르 (2:1, 500 ㎖)의 용액으로 세척하였다. 잔류물을 진공에서 밤새 건조시켜 총 중량 8.15 g의 조 히드라진 주석염을 수득하였다.
파트 B: 파트 A에서 수득한 주석염을 빙초산 (100 ㎖) 중에 교반하였다. 이어서, 이 용액에 에틸 2,4-디옥소발레레이트 (4.59 g, 24.55 밀리몰)로부터 유래된 메톡시옥심을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 가볍게 환류시켰다. 아세트산을 증발 제거한 다음, 잔류물을 물 (200 ㎖)로 켄칭시켰다. 유기층을 에틸 아세테이트 (2×100 ㎖)로 추출하고, 포화 중탄산나트륨 (2×50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 세척하고 건조시켰다 (황산마그네슘). 이어서, 칼럼 크로마토그래피시켜 (실리카겔, 에틸 아세테이트:헥산 2:8) 원하는 피라졸 카르복실레이트 (4 g)을 연황색 오일로서 수득하고, 이를 정치시켜 결정화하였다.
파트 C: 파트 B의 생성물을 상기한 바와 같이 2'-3급-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일-아민과 표준 웨인렙 트리메틸알루미늄 커플링시켰다. 이어서, 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 (메틸렌 클로라이드:메탄올, 9:1) 조물질을 90% 수율로 수득하였다.1HNMR (CDCl3)δ: 8.30 (bs, 1H), 8.13 (bd, 1H), 7.78-7.23 (m, 10H), 6.78 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.01 (s, 9H) ppm; ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 528 (M+H, 100).
파트 D: 파트 C의 생성물을 탄소상 10% 팔라듐을 사용하여 산성 매질 (메탄올, 아세트산) 중에서 50 psi의 수소압에서 밤새 환원시켰다 (파르 장치). 용매를 증발시킨 다음, 조생성물을 TFA (환류) 중에서 0.5시간 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시켜 조 벤질아민 생성물을 얻은 다음, 이를 제조용 HPLC 정제하여 (5% TFA를 함유하는 아세토니트릴:물 구배) 원하는 벤질아민을 얇은 판상 무색 결정으로 수득하였다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 10.6 (s, 3H), 8.14 (bs, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 4.07 (bd, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H) ppm; ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 476.2 (M+H, 100).
〈실시예 219〉
1-(3-아미노메틸-4-플루오로)페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸피라졸, 트리플루오로아세트산염
피라졸 화합물을 상기한 절차에 따라 쉽게 이용가능한 4-플루오로-3-시아노-페닐히드라진 주석염 (상응하는 아닐린으로부터 제조함) 및 에틸-2,4-디옥소발레레이트로부터 유래된 옥심으로부터 제조하였다. 피라졸을 2'-3급-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일-아민과 표준 웨인렙 커플링시켜 원하는 커플링된 아미드 전구체를 얻은 다음, 이를 탄소상 10% 팔라듐을 사용하여 표준 환원 반응시켰다 (50 psi 수소압, 메탄올:아세트산). 용매를 증발시킨 다음 0.5시간 동안 TFA로 처리한 다음 상기한 바와 같이 조제용 HPLC하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 8.25 (bs, 3H), 8.00 (d, 1H), 7.78-7.23 (cp, 12H), 6.95 (s, 1H), 4.14 (m, 2H), 2.30 (s, 3H) ppm; ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 480.2 (M+H, 100).
〈실시예 220〉
1-(3-아미노메틸-4-클로로)페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸피라졸, 트리플루오로아세트산염
피라졸 화합물을 상기한 절차에 따라 쉽게 이용가능한 4-클로로-3-시아노-페닐히드라진 주석염 (상응하는 아닐린으로부터 제조함) 및 에틸-2,4-디옥소발레레이트로부터 유래된 옥심으로부터 제조하였다.1HNMR (CDCl3)δ: 7.78 (d, 1H), 7.86-7.55 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.24 (q, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.28 (t, 3H) ppm; ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 290 (M+H, 100). 상기 수득한 피라졸을 2'-3급-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일-아민과 표준 웨인렙 커플링시켜 원하는 커플링된 아미드 전구체를 얻은 다음, 이를 디클로로메탄 중에서 테트라부틸암모늄 보로하이드리드 (1.5 당량)으로 24시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 TFA 중에서 0.5시간 동안 가볍게 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후, 상기한 바와 같이 조제용 HPLC하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다.1HNMR(DMSO-d6) δ: 8.25 (bs, 3H), 8.00 (d, 1H), 7.78-7.23 (cp, 12H), 6.95 (s, 1H), 4.14 (m, 2H), 2.30 (s, 3H) ppm; ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 497.1 (M+H, 100).
〈실시예 221〉
1-(3-아미노메틸-4-플루오로)페닐-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸피라졸, 트리플루오로아세트산염
상기한 바와 같이 제조한 벤조니트릴 전구체 화합물을 환원시켜 (탄소상 10% 팔라듐, 메탄올/아세트산, 50 psi 수소에서), 제조용 HPLC 정제하고 동결건조시킨 후 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다.1HNMR(DMSO-d6) δ: 10.68 (s, 1H), 8.27 (bs, 2H), 8.02 (dd, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68-7.60 (m, 4H), 7.61-7.43 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.20 (dd, 2H), 4.18 (bd, 2H) ppm; ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 551.9 (M+H, 100).
〈실시예 222〉
1-(3-아미노메틸)페닐-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A. 에틸 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-카르복실레이트를 상기한 바와 같이 웨인렙 공정으로 2'-3급-부틸아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일-아민과 커플링시켜 원하는 커플링된 아미드 화합물을 수득하였다. 이 경우, 1.5 당량의 비페닐 동족체를 사용하여 커플링을 촉진시켰다. 실리카겔 (메틸렌 클로라이드/메탄올, 9/1)을 통해 정제하여 순수한 아미드 (60%)를 연황색 오일로서 수득하였다.
파트 B. 파트 A의 생성물을 상기한 바와 같이 환원시켜 (10% Pd/C, MeOH/AcOH, 50 psi 수소압에서), 상응하는 벤질아민으로 전환시켰다. 용매를 증발시킨 후, TFA를 사용하여 3급-부틸기를 표준 제거하고 조제용 HPLC로 정제하여 순수한 표제 화합물을 무색 결정 (60%)로서 수득하였다.
〈실시예 223〉
1-(3-아미노메틸)페닐-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A. 에틸 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-카르복실레이트를 상기한 바와 같이 웨인렙 공정으로 2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일-아민 (이는 앞서 2-티오메틸페닐보론산을 4-브로모-2-플루오로 아닐린과 스즈끼 커플링시켜 제조함)과 커플링시켜 원하는 커플링된 아미드 화합물을 수득하였다. 실리카겔 (메틸렌 클로라이드/메탄올, 9/1)을 통해 정제하여 순수한 아미드 (80%)를 무색 고체로서 수득하였다. 아미드는 또한 먼저 2-플루오로-4-브로모-아닐린을 상기 피라졸 카르복실레이트와 커플링 (웨인렙)시킨 후, 2-티오메틸-페닐보론산과 스즈끼 커플링시키고 산화시켜 술포닐 유도체를 얻음으로써 수득하였다.
파트 B. 파트 A의 생성물을 상기한 바와 같이 환원시키고 HPLC 정제하여 원하는 화합물을 무색 결정 (70%)으로 수득하였다.
〈실시예 224〉
1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(3-플루오로-4-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐]피라졸 비스-트리플루오로아세트산염
파트 A. N-(3-플루오로-4-니트로페닐)모르폴린의 제조
3,4-디플루오로니트로벤젠 (10.0 g, 62.86 밀리몰)을 모르폴린 (6.03 ㎖, 69.14 밀리몰), 디이소프로필아민 (11.83 ㎖, 67.89 밀리몰) 및 35 ㎖의 에틸 아세테이트의 냉각 용액 (0℃)에 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 48시간에 걸쳐 주변 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 25 ㎖의 메틸렌 클로라이드, 100 ㎖의 에틸 아세테이트 및 50 ㎖의 물로 희석시켰다. 분리시키고 수성 2×25 ㎖의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 조물질을 아세톤 및 물로부터 재결정화시켜 12.55 g의 황색 결정성 고체를 수득하였다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 7.99 (m, 2H), 7.14 (t, 1H, J=8.79 ㎐), 3.71 (bt, 4H, J=4.56 ㎐), 3.23 (bt, 4H, J=4.76 ㎐). ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 227 (M+H).
파트 B. N-(3-플루오로-4-아미노페닐)모르폴린의 제조
N-(3-플루오로-4-니트로페닐)모르폴린 (6.01 g, 26.59 밀리몰) 및 촉매량의 탄소상 팔라듐 (10%)을 파르 플라스크에서 100 ㎖의 메탄올에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 2시간 동안 60 psi에서 파르 수소화 장치에 놓았다. 반응 혼합물을 셀라이트층을 통해 통과시키고, 여액을 감압하에 농축시켜 4.50 g의 N-(3-플루오로-4-아미노페닐)모르폴린을 색이 좋지 않은 고체로서 수득하였다.1HNMR(DMSO-d6) δ: 6.73 (t, 1H, J=9.34), 6.28 (m, 2H), 3.64 (bt, 4H, J=4.58 ㎐), 2.76 (bt, 4H, J=4.58 ㎐). ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 197 (M+H, 100).19FNMR (DMSO-d6) δ: -124.455.
파트 C. 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-((3-플루오로-4-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸의 제조
디메틸아미노피리딘 (0.28 g, 2.25 밀리몰)을 20 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-피라졸-5-카르복실산 염화물 (0.46 g, 1.88 밀리몰) 및 N-(3-플루오로-4-아미노페닐)모르폴린 (0.37 g, 1.88 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 72시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.070 g의 순수한 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-((3-플루오로-4-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸을 수득하였다.
파트 D. 1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-((3-플루오로-4-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸의 제조
1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-((3-플루오로-4-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸 (0.070 g, 0.173 밀리몰)을 0℃에서 2 ㎖의 클로로포름 및 2 ㎖의 에탄올에 용해시켰다. 염화수소 기체를 반응 혼합물을 통해 1시간 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 15시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 2시간 동안 높은 진공 하에 놓았다. 이어서, 조 이미데이트를 2 ㎖의 에탄올에 용해시키고, 탄산암모늄 (0.25 g, 2.60 밀리몰)을 주변 온도에서 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 72시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 표준 HPLC 방법으로 정제하여 0.016 g의 순수한 1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-((3-플루오로-4-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸을 수득하였다.
〈실시예 225〉
1-(3-아미노메틸페닐)-3-메틸-5-[(3-플루오로-4-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐]피라졸 비스-트리플루오로아세테이트
파트 A. 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-((3'-플루오로-4'-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸의 제조
디메틸아미노피리딘 (0.18 g, 1.47 밀리몰)을 20 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중 N-(시아노페닐)-3-메틸-피라졸-5-카르복실산 염화물 (0.30 g, 1.22 밀리몰) 및 상기 제조한 N-(3-플루오로-4-아미노페닐)모르폴린 (0.24 g, 1.22 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 72시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.070 g의 순수한 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-((3'-플루오로-4'-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸을 수득하였다.
파트 B. 1-(3-아미노메틸페닐)-3-메틸-5-((3'-플루오로-4'-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)-피라졸의 제조
1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-((3'-플루오로-4'-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸 (0.21 g, 0.519 밀리몰)을 촉매량의 탄소상 팔라듐 (10%)과 함께 15 ㎖의 메탄올 및 1 ㎖의 트리플루오로아세트산에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 60 psi에서 20시간 동안 파르 수소화 장치에 놓았다. 반응 혼합물을 셀라이트층을 통해 통과시키고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 조물질을 표준 HPLC 방법으로 정제하여 순수한 1-(3-아미노메틸페닐)-3-메틸-5-((3'-플루오로-4'-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸을 수득하였다.
〈실시예 226〉
1-(3-아미노메틸페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((3-플루오로-4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸 비스-트리플루오로아세트산염
파트 A. 3-플루오로-4-(2-메틸이미다졸-1-일)니트로-벤젠의 제조
2-메틸이미다졸 (1.0 g, 12.18 밀리몰)을 100 ㎖의 DMF 중 3,4-디플루오로니트로벤젠의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물에 탄산칼륨 (2.02 g, 14.61 밀리몰)을 첨가하고 24시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 100 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 6×50 ㎖의 물 및 3×50 ㎖의 염수로 세척하였다. 생성된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 생성된 유기층을 감압하에 농축시켜 1.66 g의 조 3-플루오로-4-N-(2-메틸이미다졸-1-일)니트로-벤젠을 수득하였다.1HNMR(DMSO-d6, 300㎒) δ: 8.42 (dd, 1H, J1=2.4 ㎐, J2=10 ㎐), 8.21 (m, 1H), 7.86 (t, 1H, J=8.4), 7.34 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 2.21 (s, 1H). ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 221.9 (M+H, 100).19F NMR (DMSO-d6) δ: -118.512.
파트 B. 3-플루오로-4-(2-메틸이미다졸-1-일)아닐린의 제조
3-플루오로-4-N-(2-메틸이미다졸-1-일)니트로벤젠 (1.66 g, 7.51 밀리몰)을 30 ㎖의 메탄올 중 탄소상 팔라듐 (10%)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 psi에서 20시간 동안 파르 수소화 장치에 놓았다. 반응 혼합물을 셀라이트층을 통해 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켜 1.40 g의 조 3-플루오로-4-N-(2-메틸이미다졸-1-일)아닐린을 수득하였다.1HNMR(DMSO-d6, 300㎒) δ: 7.02 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.43 (m, 2H), 5.70 (bs, 1H), 2.07 (s, 3H). ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도).19F NMR (DMSO-d6) δ: -124.344.
파트 C. 1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((3'-플루오로-4'-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐)-아미노카르보닐]피라졸의 제조
디메틸아미노피리딘 (0.19 g, 1.56 밀리몰)을 10 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중 N-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸-5-카르복실산 염화물 (0.39 g, 1.30 밀리몰) 및 3-플루오로-4-(2-메틸이미다졸-1-일)아닐린 (0.25 g, 1.30 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 5시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.16 g의 순수한 1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((3'-플루오로-4'-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐)-아미노카르보닐)피라졸을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 455.2 (M+H, 100).
파트 D. 1-(3-아미노메틸페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((3'-플루오로-4'-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐)아미노카르보닐)피라졸 비스-트리플루오로아세테이트의 제조
파트 C에서 수득한 벤조니트릴 (0.16 g, 0.344 밀리몰)을 촉매적 수소첨가에 의해 표준 전환시켜, HPLC 정제 후 0.050 g의 1-(3-메틸아미노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((3'-플루오로-4'-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐)아미노카르보닐)피라졸 비스-트리플루오로아세테이트를 수득하였다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 11.25 (s, 1H), 7.91-7.52 (m, 10H), 4.12 (m, 2H), 2.43 (s, 3H). ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 459.1 (M+H, 100). HRMS(NH3-CI); C22H19N6OF4에 대한 계산치: 459.155647, 측정치 459.154688.
〈실시예 227〉
1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-(([1,1']-비펜-4-일)옥시메틸)피라졸
파트 A. 1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-(([1,1']-비펜-4-일)옥시메틸)피라졸의 제조
디에틸아조디카르복실레이트 (0.41 ㎖, 2.59 밀리몰)를 15 ㎖의 THF 중 상기한 1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-히드록시메틸피라졸 (0.46 g, 1.73 밀리몰), 4-히드록시-[1,1']-비페닐 (0.44 g, 2.59 밀리몰) 및 트리페닐포스핀 (0.68 g, 2.59 밀리몰)의 용액에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 ㎖의 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 조물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.040 g의 순수한 1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-(([1,1']-비펜-4-일)옥시메틸)피라졸을 수득하였다.1HNMR(DMSO-d6) δ: 8.01 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.44 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.05 (s, 2H). ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 410 (M+H, 100), 437 (M+NH4, 63).
〈실시예 228 및 229〉
1-(3-아미디노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-(([1,1']-비펜-4-일)옥시메틸)피라졸 (실시예 228) 및 1-(3-카르복스아미도페닐)-3-트리플루오로메틸-5-(([1,1']-비펜-4-일)옥시메틸)피라졸 (실시예 229)
파트 A. 1-(3-아미디노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-[(([1,1']-비펜-4-일)옥시메틸)피라졸 및 1-(3-카르복스아미도페닐)-3-트리플루오로메틸-5-(([1,1']-비펜-4-일)옥시메틸)피라졸의 제조
상기한 바와 같이 1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-(([1,1']-비펜-4-일)옥시메틸)피라졸을 표준 핀너-아미딘 전환시켜, HPLC 정제 후 0.022 g의 1-(3-아미디노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-(([1,1']-비펜-4-일)옥시메틸)피라졸 {1HNMR (DMSO-d6)δ: 9.42 (bs, 2H), 9.16 (bs, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=8.1 ㎐), 7.91 (d, 1H, J=8.1 ㎐), 7.79 (t, 1H, J=8.1 ㎐), 7.56 (m, 4H), 7.39 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.01 (d, 2H, J=8.79 ㎐), 5.26 (s, 2H). ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 437 (M+H, 100). HRMS(NH3-CI); C24H20N4OF3에 대한 계산치: 437.158921, 측정치 437.157809} 및 0.002 g의 1-(3-카르복스아미도페닐)-3-트리플루오로메틸-5-(([1,1']-비펜-4-일)옥시메틸)피라졸 {1HNMR (DMSO-d6, 300㎒) δ: 8.18 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=7.7 ㎐), 7.78 (d, 1H, J=9.2 ㎐), 7.68-7.53 (m, 5H), 7.39 (t, 2H, J=7.7 ㎐), 7.27 (dd, 2H, J1=7.3 ㎐, J2=7.0 ㎐), 7.18 (s, 1H), 7.01 (d, 2H, J=8.8 ㎐), 5.21 (s, 2H). ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 479 (M+H+MeCN). HRMS(NH3-CI); C24H20N4OF3에 대한 계산치: 437.15892, 측정치 437.157809}을 수득하였다.
〈실시예 230 및 231〉
1-(3-아미디노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((2-플루오로-4-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸 비스-트리플루오로 아세테이트 및 1-(3-카르복스아미도페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((2-플루오로-4-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸
파트 A. 2-플루오로-4-(N-모르폴리노)아닐린의 제조
모르폴린 (10.0 ㎖, 115 밀리몰)을 4-브로모-2-플루오로아닐린 (1.03 g, 5.42 밀리몰), 브롬화구리(I) (0.039 g, 0.27 밀리몰) 및 탄산칼륨 (1.50 g, 10.84 밀리몰)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 130℃로 가열하고, 감압하에 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.11 g의 순수한 2-플루오로-4-(N-모르폴리노)아닐린을 수득하였다.1HNMR(DMSO-d6) δ: 6.73 (dd, 1H, J1=8.8 ㎐, J2=9.9 ㎐), 6.64 (dd, 1H, J1=2.6 ㎐, J2=13.2 ㎐), 6.57 (m, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.02 (m, 4H). ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 197 (M+H, 100).19FNMR (DMSO-d6, 300㎒) δ: -133.
파트 B. 1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((2'-플루오로-4'-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸의 제조
5 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중 2-플루오로-4-(N-모르폴리노)아닐린 (0.11 g, 0.56 밀리몰)을 10 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중 N-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸-5-카르복실산 염화물 (0.17 g, 0.56 밀리몰) 및 디메틸아미노피리딘 (0.082 g, 0.67 밀리몰)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.19 g의 순수한 1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-플루오로-4'-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐]피라졸을 수득하였다.1HNMR (DMSO-d6) δ: 7.94 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.61 (dd, 2H, J1=7.7 ㎐, J2=8.1 ㎐), 7.12 (s, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.14 (m, 4H).
파트 C. 1-(3-아미디노페닐)-3-트리플루오로-메틸-5-((2'-플루오로-4'-(N-모르폴리노)페닐)아미노-카르보닐)피라졸 비스-트리플루오로아세테이트 및 1-(3-카르복스아미도페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((2'-플루오로-4'-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸의 제조
1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((2'-플루오로-4'-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸을 표준 핀너-아미딘 전환시켜 HPLC 정제한 후 0.10 g의 1-(3-아미디노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-플루오로-4'-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐]피라졸 비스-트리플루오로아세테이트 {1HNMR (DMSO-d6, 300㎒)δ: 10.35 (s, 1H), 9.40 (bs, 2H), 9.11 (bs, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (t, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.84-6.71 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.09-3.06 (m, 4H). ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 476.5 (M+H, 100). HRMS(CI); C22H21N6O2F4에 대한 계산치: 477.166212, 측정치 477.166415.19F NMR (DMSO-d6, 300㎒) δ: -61.354, -74.772} 및 0.002 g의 1-(3-카르복스아미도페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((2'-플루오로-4'-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸 {1HNMR (DMSO-d6) δ: 10.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98-7.94 (m, 2H), 7.64-7.50 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.83-6.70 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.09-3.66 (m, 4H). ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 477.5 (M+H, 100).19F NMR (DMSO-d6) δ: -61.274, -74.363. HRMS(CI); C22H20N5O3F4에 대한 계산치: 478.150228, 측정치 478.147507}을 수득하였다.
〈실시예 232〉
1-(3-아미노메틸페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((3-트리플루오로메틸-4-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸 비스-트리플루오로아세테이트
파트 A. 3-트리플루오로메틸-4-N-모르폴리노아닐린의 제조
3-트리플루오로메틸-4-N-모르폴리노니트로벤젠 (1.0 g, 3.62 밀리몰)을 25 ㎖의 메탄올 중 탄소상 팔라듐 (10%)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 24시간 동안 1 기압의 H2하에 놓았다. 반응 혼합물을 셀라이트층을 통해 통과시키고, 여액을 감압하에 농축시켜 원하는 아닐린을 정량적 수율로 수득하였다.1HNMR(DMSO-d6) δ: 7.20 (d, 1H, J=7.2 ㎐), 6.92 (d, 1H, J=2.6), 6.81 (dd, 1H, J1=2.9 ㎐, J2=8.4 ㎐), 3.80 (m, 4H), 3.74 (bs, 2H), 2.83 (bt, 4H, J=4.4 ㎐), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.09-3.06 (m, 4H). 암모니아 CI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 247 (M+H, 100).
파트 B. 1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((3'-트리플루오로메틸-4'-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸의 제조
디메틸아미노피리딘 (0.25 g, 2.01 밀리몰)을 20 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중 3-트리플루오로메틸-4-N-모르폴리노아닐린 (0.41 g, 1.67 밀리몰) 및 N-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸-5-카르복실산 염화물 (0.50 g, 1.67 밀리몰)의 약간의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.38 g의 순수한 1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((3'-트리플루오로메틸-4'-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸을 수득하였다.1HNMR(DMSO-d6, 300㎒)δ: 7.79 (m, 5H), 7.62 (dd, 1H, J1=7.7 ㎐, J2=8.1 ㎐), 7.38 (d, 1H, J=8.4 ㎐), 7.15 (s, 1H), 3.83 (bt, 4H, J=4.4), 2.91 (bt, 4H, J=4.4 ㎐). 암모니아 CI 질량 스펙트럼 분석 m/z(상대 강도) 510 (M+H, 100).19F NMR (DMSO-d6) δ: -61.033 및 -62.854.
파트 C. 1-(3-아미디노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((3'-트리플루오로메틸-4'-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸 비스-트리플루오로아세테이트의 제조
1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((3'-트리플루오로-메틸-4'-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸 (0.38 g, 0.75 밀리몰)을 상기한 바와 같이 표준 촉매적 환원시켜 상응하는 벤질아민으로 전환시켜, HPLC 정제한 후 0.19 g의 1-(3-아미디노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((3'-트리플루오로메틸-4'-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸 비스-트리플루오로아세테이트를 수득하였다.1HNMR (DMSO-d6) δ: 10.92 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=2.6 ㎐), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 4H), 4.11 (bs, 2H), 3.67-3.64 (m, 4H), 2.78 (bt, 4H, J=4.4 ㎐), ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z(상대 강도) 514 (M+H, 100).19F NMR (DMSO-d6, 300㎒) δ: -59.557, -61.305 및 -74.290. HRMS(CI): C23H22N5O2F6에 대한 계산치: 514.167770. 측정치 514.166332.
〈실시예 233〉
1-(3-아미노메틸페닐)-3-에틸-5-[(3-플루오로-2'-3급-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
파트 A. 에틸-2,4-디옥소헥사노에이트의 제조
나트륨 금속 (16.50 g, 717.39 밀리몰)을 200 ㎖의 에탄올에 용해시켰다. 용액을 냉각시키고, 2-부타논 (64.26 ㎖, 717.39 밀리몰)을 용액에 첨가하였다. 0.10시간 후, 디에틸 옥살레이트 (97.43 ㎖, 717.39 밀리몰)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 65℃로 가온하고, 감압하에 농축시키고 200 ㎖의 1.0M 염산 용액을 처리하였다. 200 ㎖ EtOAc로 추출하고 유기층을 2×150 ㎖의 물 및 2×150 ㎖ 염수 용액으로 세척하였다. 생성된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 21.13 g의 순수한 에틸-2,4-디옥소헥사노에이트를 수득하였다.1HNMR (CDCl3)δ: 14.40 (bs, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 2.54 (q, 2H, J=7.7 ㎐), 1.41-1.36 (m, 3H), 1.18 (t, 3H, J=7.2 ㎐).
파트 B. 에틸(2-메틸이미노)-4-옥소헥사노에이트의 제조
에틸 2,4-디옥소헥사노에이트 (21.13 g, 0.12 밀리몰) 및 메톡실아민 염산염 (10.26 g, 0.12 밀리몰)을 500 ㎖의 무수 에탄올 중 3Å 분자체 (30 g)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 기계적으로 교반하였다. 이어서, 현탁액을 셀라이트층을 통해 여과하고, 생성된 여액을 농축시켜 조생성물을 얻었다. 조물질을 플래쉬 크로마토그래피하여 6.07 g의 순수한 에틸(2-메틸이미노)-4-옥소헥사노에이트를 수득하였다.
파트 C. 에틸(N-(3-시아노페닐)-3-에틸)피라졸-5-카르복실레이트의 제조
50 ㎖의 빙초산 중 에틸(2-메톡시이미노)-4-옥소헥사노에이트 (1.0 g, 4.98 밀리몰)의 용액에 3-시아노-페닐히드라진 염산염 (0.84 g, 4.98 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 온도로 가온하고, 감압하에 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.98 g의 에틸(N-(3-시아노페닐)-3-에틸)피라졸-5-카르복실레이트를 수득하였다.
파트 D. 1-(3-시아노페닐)-3-에틸-5-((4-브로모-2-플루오로페닐))아미노카르보닐)피라졸의 제조
20 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중 4-브로모-2-플루오로아닐린 (2.06 g, 10.82 밀리몰) 및 에틸 (3-시아노페닐)-3-에틸)피라졸-5-카르복실레이트 (0.97 g, 3.61 밀리몰)의 용액에 트리메틸알루미늄 (헥산 중 2.0M, 5.41 ㎖, 10.82 밀리몰)을 0.3시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 72시간 동안 교반하고, 1.0M 염산염 용액으로 주의깊게 켄칭시키고, 4×50 ㎖의 1.0M 염산염 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.23 g의 1-(3-시아노페닐)-3-에틸-5-[(4-브로모-2-플루오로페닐)]아미노카르보닐)피라졸을 수득하였다.
파트 E. 1-(3-시아노페닐)-3-에틸-5-[(3-플루오로-2-3급부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸의 제조
10 ㎖의 에탄올 및 20 ㎖의 톨루엔 중 1-(3-시아노페닐)-3-에틸-5-((4-브로모-2-플루오로페닐))아미노카르보닐)피라졸 (0.23 g, 0.56 밀리몰), 2-3급-부틸아미노술포닐페닐보론산 (0.17 g, 0.67 밀리몰) 및 탄산나트륨 (0.12 g, 1.12 밀리몰)의 질소로 퍼징시킨 용액에 촉매 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 80℃로 가열하고, 감압하에 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.13 g의 1-(3-아미노메틸페닐)-3-에틸-5-[(2'-플루오로-2-3급부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸을 수득하였다.
파트 F. 1-(3-아미노메틸페닐)-3-에틸-5-[(3-플루오로-(2-3급부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))아미노카르보닐]피라졸의 제조
파트 C에서 수득한 벤조니트릴을 촉매적 환원시켜 벤질아민으로 표준 전환시킨 후 환류 트리플루오로아세트산으로 처리하여 1-(3-시아노페닐)-3-에틸-5-[(3-플루오로-2-3급부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸을 1-(3-아미노메틸페닐)-3-에틸-5-[(3-플루오로-2-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 트리플루오로아세테이트로 전환시켰다. 조생성물을 표준 HPLC 정제 방법으로 정제하였다.
〈실시예 234〉
1-(3-아미노메틸페닐)-3-에틸-5-((3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일))아미노카르보닐]피라졸 트리플루오로아세테이트
파트 A. 1-(3-시아노페닐)-3-에틸)피라졸-5-카르복실산 염화물의 제조
100 ㎖의 물 및 150 ㎖의 테트라히드로푸란 중 에틸 1-(3-시아노페닐)-3-에틸)피라졸-5-카르복실레이트 (7.13 g, 26.51 밀리몰)의 냉각 용액 (0℃)에 수산화리튬 (1.33 g, 31.81 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주변 온도로 가온하고 감압하에 농축시켰다. 생성된 수성 용액을 3×100 ㎖의 디에틸에테르로 세척하고, 진한 염산 용액으로 산성화시켜 백색 침전을 얻고, 이를 진공 여과하여 단리하였다. 백색 고체를 24시간 동안 높은 진공 하에 놓고, 일부 (0.31 g, 1.27 밀리몰)을 10 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중 옥살릴 클로라이드 (0.17 ㎖, 1.90 밀리몰) 및 디메틸포름아미드 (0.1 ㎖)로 처리하였다. 주변 온도에서 24시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 고체를 높은 진공 하에 놓아 조 1-(3-시아노페닐)-3-에틸)피라졸-5-카르복실산 염화물을 수득하였다. 조 산 염화물을 더 정제하지 않고 사용하였다.
파트 B. 1-(3-시아노페닐)-3-에틸-5-((3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)피라졸의 제조
10 ㎖의 디클로로메탄 중 2-플루오로-2'-메틸술포닐페닐)아닐린 염산염 (0.38 g, 1.27 밀리몰) 및 조 1-(3-시아노페닐)-3-에틸)피라졸-5-카르복실산 염화물 (1.27 밀리몰)의 용액에 디메틸아미노피리딘 (0.34 g, 2.79 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.23 g의 1-(3-시아노페닐)-3-에틸-5-((2'-플루오로-2-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일))아미노카르보닐)피라졸을 수득하였다.
파트 C. 1-(3-아미노메틸페닐)-3-에틸-5-(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)피라졸의 제조
10 ㎖ 메탄올 중 1-(3-시아노페닐)-3-에틸-5-((2'-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)피라졸 (0.103 g, 0.211 밀리몰) 및 염화코발트 (0.003 g, 0.021 밀리몰)의 현탁액에 수소화붕소나트륨 (0.016 g, 0.422 밀리몰)을 첨가하였다. 1시간 후, 부가의 수소화붕소나트륨 (0.016 g, 0.422 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 1.0M 염산 용액에 용해시켜 백색 침전을 얻었다. 진공 여과로 침전을 단리하고, 고체를 HPLC로 정제하여 0.030 g의 순수한 1-(3-아미노메틸페닐)-3-에틸-5-(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)피라졸 트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
〈실시예 235〉
1-(3-아미노메틸페닐)-3-에틸-5-[(2-플루오로-4-(2-메틸술포닐이미다졸-1-일)페닐)]아미노카르보닐)피라졸 트리플루오로아세테이트
파트 A. 4-(2'-메틸티오이미다졸-1-일)니트로벤젠의 제조
175 ㎖의 아세톤 중 탄산칼륨 (40.07 g, 22.60 밀리몰)의 교반 용액에 1-(4-니트로페닐)이미다졸린-2-티온 (5.0 g, 22.60 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 요오도메탄 (1.44 ㎖, 23.05 밀리몰)을 적가하고, 20시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 생성된 고체를 200 ㎖의 물에 용해시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 5.29 g의 조 4-(2'-메틸티오이미다졸-1-일)니트로벤젠을 수득하였다.
파트 B. 4-(2'-메틸술포닐이미다졸-1-일)니트로벤젠의 제조
40 ㎖의 디클로로메탄 중 4-(2'-메틸티오이미다졸-1-일)니트로벤젠 (1.05 g, 4.47 밀리몰)의 냉각 용액 (0℃)에 메타-클로로페록시벤조산 (1.54 g, 8.94 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간에 걸쳐 주변 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 3×75 ㎖의 1.0M 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 생성된 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 0.98 g의 조 4-(2'-메틸술포닐이미다졸-1-일)니트로벤젠을 수득하였다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 8.39 (d, 2H, J=8.7 ㎐), 7.73 (d, 2H, J=8.7 ㎐), 7.28-7.23 (m, 2H), 3.43 (s, 3H). 암모니아 CI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 268 (M+H, 100).
파트 C. 4-(2'-메틸술포닐이미다졸-1-일)아닐린의 제조
4-(2'-메틸술포닐이미다졸-1-일)니트로벤젠 (0.98 g, 3.67 밀리몰)을 메탄올 중에서 탄소상 팔라듐 (10%)으로 표준 촉매적 환원시켜 0.80 g의 4-(2'-메틸술포닐이미다졸-1-일)아닐린을 수득하였다.1HNMR (CDCl3)δ: 7.24 (d, 2H, J=8.7 ㎐), 7.15 (dd, 2H, J1=18.3 ㎐, J2=18.6 ㎐), 6.72 (d, 2H, J=8.7 ㎐), 3.30 (s, 3H). 암모니아 CI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 238 (M+H, 100).
파트 D. 1-(3-시아노페닐)-3-에틸-5-((2'-플루오로-4'-(2-메틸술포닐이미다졸-1-일)페닐))아미노카르보닐)피라졸의 제조
디메틸아미노피리딘 (0.42 g, 3.48 밀리몰)을 15 ㎖의 디클로로메탄 중 4-(2'-메틸술포닐이미다졸-1-일)아닐린 (0.37 g, 1.58 밀리몰) 및 1-(3-시아노페닐)-3-에틸)피라졸-5-카르복실산 염화물 (1.58 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 15시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.37 g의 1-(3-시아노페닐)-3-에틸-5-[(2'-플루오로-4'-(2-메틸술포닐이미다졸-1-일)페닐)]아미노카르보닐)피라졸을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 460.9 (M+H, 100), 482.9 (M+Na).
파트 E. 1-(3-아미노메틸페닐)-3-에틸-5-[(2'-플루오로-4'-(2-메틸술포닐이미다졸-1-일)페닐)]아미노카르보닐)피라졸의 제조
1-(3-시아노페닐)-3-에틸-5-[(2'-플루오로-4'-(2-메틸술포닐이미다졸-1-일)페닐)]아미노카르보닐)피라졸을 메탄올 중 탄소상 팔라듐 (10%)를 사용하여 표준 촉매적 환원시켜, HPLC 정제한 후 0.10 g의 1-(3-아미노메틸페닐)-3-에틸-5-[(2'-플루오로-4'-(2-메틸술포닐이미다졸-1-일)페닐)]아미노카르보닐)피라졸 트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
〈실시예 236〉
1-[(6-(아미노메틸)피리드-2-일)]-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A. 에틸 1-[피리드-2-일]-3-메틸피라졸-5-카르복실레이트의 제조
15 ㎖의 빙초산 중 2-히드라지노피리딘 (0.68 g, 6.24 밀리몰)의 용액에 에틸 2-메톡시이미노-4-옥소펜타노에이트 (0.90 g, 4.80 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(3:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 0.4 g (36%)의 표제 화합물을 수득하였다.1HNMR (CDCl3)δ: 8.45 (dd, 1H), 7.82 (td, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.25 (q, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.23 (t, 3H). 암모니아 CI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 232 (M+H, 100).
파트 B. 에틸 1-[6-시아노피리드-2-일]-3-메틸피라졸-5-카르복실레이트의 제조
10 ㎖의 빙초산 중 에틸 1-[피리드-2-일]-3-메틸피라졸-5-카르복실레이트 (1.4 g, 6.05 밀리몰)의 용액에 6 ㎖(과량)의 30% H2O2를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 포화 수성 탄산나트륨에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 생성된 조 N-옥시드를 20 ㎖의 테트라히드로푸란에 용해시킨 다음, 트리메틸실릴 시아나이드 (2.4 ㎖, 18.2 밀리몰)에 이어, 디메틸카르바모일 클로라이드 (1.7 ㎖, 18.2 밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (3:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 0.66 g (43%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1HNMR (CDCl3)δ: 7.98 (m, 2H), 7.61 (td, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.38 (q, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.32 (t, 3H). 암모니아 CI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 257 (M+H, 100).
파트 C. 1-[(6-시아노피리드-2-일)]-3-메틸-5-[(2'-3급-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸의 제조
25℃에서 20 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중 (2'-3급-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아민 (0.24 g, 0.78 밀리몰)의 용액에 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2.0M 용액 1.2 ㎖, 2.34 밀리몰)을 적가하였다. 생성된 용액을 기체 발생이 관찰되지 않을 때까지 (∼15분) 교반하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드 중 용액으로서 에틸 1-[6-시아노피리드-2-일]-3-메틸피라졸-5-카르복실레이트 (0.20 g, 0.78 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 25℃로 냉각시키고 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 층들을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 0.15 g (38%)의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
파트 D. 1-[(6-(아미노메틸)피리드-2-일)]-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산염의 제조
15 ㎖의 무수 에탄올 중 1-[(6-시아노피리드-2-일)]-3-메틸-5-[(2'-3급-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 (0.14 g, 0.27 밀리몰)의 용액에 12N HCl (0.023 ㎖, 0.27 밀리몰) 및 10% Pd/C 촉매 (30 ㎎)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 atm의 H2하에 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트층을 통해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 3 ㎖의 트리플루오로아세트산에 용해시키고 80℃에서 20분간 교반하였다. 이 용액을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 조제용 HPLC (C18 역상 칼름, 0.5% TFA를 갖는 H2O/CH3CN 구배로 용출)로 정제하고 동결건조시켜 70 ㎎ (45%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
〈실시예 237〉
1-[(6-(N-히드록시아미디노)피리드-2-일)]-3-메틸-5-[(2'-3급-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
1-[(6-(N-히드록시아미디노)피리드-2-일)]-3-메틸-5-[(2'-3급-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸의 제조
5 ㎖의 무수 에탄올 중 1-[(6-시아노피리드-2-일)]-3-메틸-5-[(2'-3급-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 (0.11 g, 0.21 밀리몰)의 용액에 히드록실아민 염산염 (0.054 g, 0.77 밀리몰) 및 탄산나트륨 (0.039 g, 0.36 밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 고체 잔류물을 에테르로 연마하여 80 ㎎ (68%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
〈실시예 238〉
1-[(6-아미디노피리드-2-일)]-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산염
1-[(6-아미디노피리드-2-일)]-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산염의 제조
20 ㎖의 무수 에탄올 중 1-[(6-시아노피리드-2-일)]-3-메틸-5-[(2'-3급-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 (0.28 g, 0.54 밀리몰)의 용액에 트리에틸아민 (0.38 ㎖, 2.7 밀리몰)을 첨가하였다. 이 용액을 통해 20분 동안 황화수소 기체를 서서히 버블링시켰다 (과량의 H2S는 클로록스(Chlorox) 표백제를 통해 세정하였다). 플라스크를 단단히 마개를 하고, 실온에서 밤새 정치시켰다. 용액을 진공에서 농축시켰다. 조 티오아미드 잔류물을 10 ㎖의 아세톤에 용해시킨 다음, 2 ㎖(과량)의 메틸 요오다이드를 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시킨 다음, 암모늄 아세테이트 (메탄올 중 1.5M 용액 1.8 ㎖, 2.7 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시키고 80℃에서 20분간 교반한 다음, 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 조제용 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA를 갖는 H2O/CH3CN 구배로 용출)로 정제하고 동결건조시켜 78 ㎎ (24%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
〈실시예 239〉
1-[(6-아미디노피리드-2-일)]-3-메틸-5-[3-플루오로-(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A. 에틸 1-[(6-티오카르보닐아미노)피리드-2-일]-3-메틸피라졸-5-카르복실레이트의 제조
100 ㎖의 무수 에탄올 중 에틸 1-[6-시아노피리드-2-일]-3-메틸피라졸-5-카르복실레이트의 용액에 트리에틸아민 (2.7 ㎖, 19.4 밀리몰)을 첨가하였다. 이 용액을 통해 20분 동안 황화수소 기체를 서서히 버블링시켰다 (과량의 H2S는 클로록스 표백제를 통해 세정하였다). 플라스크를 단단히 마개를 하고, 실온에서 밤새 정치시켰다. 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 10% 수성 HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜 1.1 g (97%)의 표제 화합물을 수득하였고, 이는 충분히 순수하므로 정제하지 않고 사용하였다.
파트 B. 1-[(6-티오카르보닐아미노)피리드-2-일]-3-메틸-5-[(1-브로모-3-플루오로페닐-4-일)아미노카르보닐]피라졸의 제조
150 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중 4-브로모-2-플루오로아닐린 (2.17 g, 11.4 밀리몰)의 용액에 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액 11.4 ㎖, 22.8 밀리몰)을 적가하였다. 이 용액을 기체 방출이 그칠 때까지 (15 내지 20분) 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드 중 에틸 1-[(6-티오카르보닐아미노)피리드-2-일]-3-메틸피라졸-5-카르복실레이트 (1.1 g, 3.8 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 용액을 환류에서 18시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄을 적가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 층들을 분리하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 고체 잔류물을 에테르로 연마하여 정제하고, 남은 고체를 진공에서 건조시켜 1.26 g (76%)의 표제 화합물을 수득하였다.
파트 C. 1-[(6-(N-3급-부틸옥시카르보닐)아미노이미노메틸)피리드-2-일]-3-메틸-5-[(1-브로모-3-플루오로페닐-4-일)아미노카르보닐]피라졸의 제조
100 ㎖의 아세톤 중 1-[(6-티오카르보닐아미노)피리드-2-일]-3-메틸-5-[(1-브로모-3-플루오로페닐-4-일)아미노카르보닐]피라졸 (1.09 g, 2.51 밀리몰)의 용액에 12 ㎖(과량)의 메틸 요오다이드를 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시킨 다음, 암모늄 아세테이트 (메탄올 중 1.5M 용액 8.3 ㎖, 12.5 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고 진공에서 농축시켜 1.0g의 조 아미딘을 수득하였다. 10 ㎖의 피리딘 중 0.5 g (1.2 밀리몰)의 이 잔류물에 디-3급-부틸 디카르보네이트 (0.52 g, 2.4 밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.29 g, 2.4 밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 10% 수성 HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 0.15 g (24%)의 표제 화합물을 수득하였다.
파트 D. 1-[(6-(N-3급-부틸옥시카르보닐)아미노이미노메틸)피리드-2-일]-3-메틸-5-[3-플루오로-(2'-티오메톡시-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸의 제조
15 ㎖의 벤젠 중 1-[(6-(N-3급-부틸옥시카르보닐)아미노이미노메틸)피리드-2-일]-3-메틸-5-[(1-브로모-3-플루오로페닐-4-일)아미노카르보닐]피라졸 (0.15 g, 0.29 밀리몰)의 용액에 2-티오메톡시페닐 보론산 (0.07 g, 0.42 밀리몰), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.01 g, 0.03 밀리몰), 탄산나트륨 (0.09 g, 0.85 밀리몰) 및 0.80 ㎖의 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 스트림으로 탈기시킨 다음, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0.06 g, 0.05 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 셀라이트를 통하여 여과하고 진공에서 농축시켜 0.157 g (95%)의 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질은 충분히 순수하므로 정제하지 않고 사용하였다.
파트 E. 1-[6-아미디노피리드-2-일]-3-메틸-5-[3-플루오로-(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산염의 제조
20 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중 1-[(6-(N-3급-부틸옥시카르보닐)아미노이미노메틸)피리드-2-일]-3-메틸-5-[3-플루오로-(2'-티오메톡시-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 (0.157 g, 0.28 밀리몰)의 용액에 3-클로로페록시벤조산 (0.17 g, 0.99 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 메타중아황산나트륨, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 5 ㎖의 트리플루오로아세트산에 용해시키고 80℃에서 20분간 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 조제용 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA를 갖는 H2O/CH3CN 구배로 용출)로 정제하고 동결건조시켜 80 ㎎ (47%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
〈실시예 240〉
1-(3-아미노메틸페닐)-3-메틸-5-((2-메톡시-4-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸 트리플루오로아세테이트
파트 A. 1-(3-N-(벤질옥시카르보닐)아미노페닐)-3-메틸-5-((2-메톡시-4-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸의 제조
DMF (10 ㎖) 중 1-(3-N-(벤질옥시카르보닐)아미노페닐)-3-메틸-피라졸-5-카르복실산 (183 ㎎, 0.5 밀리몰)의 용액에 PyBrop (브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 280 ㎎, 0.6 밀리몰)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (1 ㎖)을 첨가하고 추가로 10분간 교반하였다. 이어서, 이 용액에 2-메톡시-4-N-모르폴린-아닐린 (125 ㎎, 0.6 밀리몰)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여기에 DOWEX (50WX8-100 이온 교환 수지, 0.5 g)을 첨가하고 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 EtOAc (50 ㎖)로 세척하였다. 여액을 염수 (5×10 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, EtOAc를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (261 ㎎, 95%)을 수득하였다.
파트 B. 1-(3-아미노페닐)-3-메틸-5-((2-메톡시-4-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸 트리플루오로아세테이트의 제조
1-(3-N-(벤질옥시카르보닐)아미노페닐)-3-메틸-5-((2-메톡시-4-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸 (100 ㎎, 0.18 밀리몰)에 트리플루오로아세트산 (5 ㎖)을 첨가하고 생성된 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 용액을 농축시키고 에틸 아세테이트를 사용하여 TLC판에서 정제하여 점성 액체 (60 ㎎, 80%)를 수득하였다.
〈실시예 241〉
1-(3-아미노메틸페닐)-3-메틸-5-[4'-(3"-메틸-5"-옥소-3"-피라졸린-2"-일)-페닐)아미노카르보닐]피라졸 트리플루오로아세테이트
파트 A. 1-(3-N-(벤질옥시카르보닐)아미노페닐)-3-메틸-5-((4'-(3"-메틸-5"-옥소-3"-피라졸린-2"-일)-페닐)아미노카르보닐)-피라졸의 제조
DMF (5 ㎖) 중 1-(3-N-(벤질옥시카르보닐)아미노페닐)-3-메틸-피라졸-5-카르복실산 (150 ㎎, 0.41 밀리몰)의 용액에 PyBrop (브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 233 ㎎, 0.5 밀리몰)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 이 용액에 N,N-디메틸피리딘 (70 ㎎, 0.57 밀리몰)을 첨가하고 추가로 10분간 교반하였다. 2-(4-아미노페닐)-3-메틸-3-피라졸린-5-온 (125 ㎎, 0.6 밀리몰)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 ㎖)로 희석하고, 1N HCl (10 ㎖) 및 염수 (5×10 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (260 ㎎)을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 537.2 (M+1, 100)
파트 B. 1-(3-아미노페닐)-3-메틸-5-((2'-메톡시-4'-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸 트리플루오로아세테이트의 제조
1-(3-N-(벤질옥시카르보닐)아미노페닐)-3-메틸-5-((4'-(3"-메틸-5"-옥소-3"-피라졸린-2"-일)-페닐)아미노카르보닐)-피라졸 (260 ㎎)에 트리플루오로아세트산 (5 ㎖)을 첨가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 용액을 농축시키고, TLC판에서 에틸 아세테이트로 정제하여 점성 액체 (120 ㎎, 2 단계에 대해 74.6%)를 수득하였다.
〈실시예 242〉
1-[(3-(아미노메틸)페닐]-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸티오)피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A. 1,1-디(메틸티오)에틸렌의 제조
아르곤 하에 기계 교반기 및 응축기가 장치된 2 L 플라스크에서, 용기 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 메틸 마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3.0M, 84 ㎖, 252 밀리몰)를 THF (168 ㎖) 중에 1.0M로 희석하였다. THF (23 ㎖) 중 이황화탄소 (22.6 ㎖, 376 밀리몰)를 30분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 135분 동안 40℃에서 유지하였다. 열을 제거하고, 반응물을 -72℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서 리튬 디이소프로필아미드 (헵탄, THF 및 에틸벤젠 중 2.0M, 126 ㎖, 252 밀리몰)를 35분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 점조한 어두운 오랜지-적색 페이스트를 160분 동안 -60℃ 부근에 유지시켰다. 디메틸 술페이트 (48 ㎖, 504 밀리몰)를 45분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 70분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 기계 교반기를 끄고, 반응물을 실온에서 17시간 동안 정치시켰다. 생성된 혼합물을 Et2O (300 ㎖)로 희석하고, 수성 중탄산나트륨 (20%, 500 ㎖)에 부었다. 모든 조작에서 아르곤 분위기를 유지하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 수성 중탄산나트륨 (25%, 200 ㎖)로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 약 100 ㎖로 농축시켰다. 생성된 오일을 진공 하에 증류하여 (70℃ 헤드 온도, 10 토르), 에틸벤젠으로 오염된 25.37 g의 생성물을 수득하였다 (순수한 생성물의 추정 수율; 15.29 g, 52%).1HNMR (CDCl3)δ: 5.24 (s, 1H), 2.36 (s, 6H)ppm.
파트 B. 메틸 4,4-디(메틸티오)-2-옥소-부트-3-에노에이트의 제조
Et2O (125 ㎖) 중 1,1'-디(메틸티오)에틸렌 (9.95 g의 화합물을 함유하는 19.73 g, 83 밀리몰)의 용액을 아르곤 하에 -60℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 (5.6 ㎖, 64 밀리몰)를 3분에 걸쳐 첨가하고, 내부 온도를 -55℃로 하였다. 반응물을 20분에 걸쳐 -15℃로 가온하고, 무수 메탄올 (20 ㎖, 494 밀리몰)을 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 계속 가온하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 Et2O로 희석하고 아르곤 하에 여과하여 황색 고체 (8.28 g, 63%)를 수득하였다.1HNMR (CDCl3)δ: 6.84 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.55 (s, 3H) ppm.
파트 C. 메틸 1-(3-시아노페닐)-3-(메틸티오)피라졸-5-카르복실레이트의 제조
메틸 4,4-디(메틸티오)-2-옥소-부트-3-에노에니트 (2.0 g, 9.7 밀리몰), 트리에틸아민 (1.5 ㎖, 10.7 밀리몰) 및 m-시아노페닐히드라진 염산염 (1.81 g, 10.7 밀리몰)의 혼합물을 무수 메탄올 (20 ㎖) 중에서 혼합하고 47시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응물을 증발시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 (CH2Cl2, 이어서 40% EtOAc/헥산), 부분적으로 정제된 중간체 (1.91 g)을 얻고, 이를 아세토니트릴 (85 ㎖)에 재용해시키고, 23시간 동안 환류시켰다. 조 반응 혼합물을 CH2Cl2중에서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 원하는 피라졸 (780 ㎎, 29%)을 수득하였다.1HNMR (CDCl3)δ: 7.78 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)ppm.
파트 D. 메틸 1-[3-(아미노메틸)페닐]-3-(메틸티오)피라졸-5-카르복실레이트의 제조
무수 DMF (50 ㎖) 중 메틸 1-(3-시아노페닐)-3-(메틸티오)피라졸-5-카르복실레이트 (777 ㎎, 2.8 밀리몰)의 용액에 CoCl2(39 ㎎, 0.30 밀리몰) 및 NaBH4(158 ㎎, 4.2 밀리몰)를 첨가하였다. 처음 용액은 에메랄드 녹색이었고, 암흑색으로 변했다. 2시간 동안 교반한 후, 부가의 NaBH4(145 ㎎, 3.8 밀리몰)를 첨가하였다. 다시 3시간 후, 부가의 CoCl2(330 ㎎, 2.5 밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 17시간 동안 계속 교반하였다. 메탄올 (10 ㎖)을 첨가하고 40분간 교반하여 반응물을 켄칭시켰다. 반응물을 30 ㎖로 농축시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 (0%-100% EtOAc/헥산, 이어서, 10-30% MeOH/CHCl3) 원하는 생성물 (198 ㎎, 25%)을 수득하였다.1HNMR (CDCl3)δ: 7.41 (m, 3H), 7.30 (d, 1H, J=7.3), 6.90 (s, 1H), 4.02 (bs, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.54 (s, 3H)ppm.
파트 E. 메틸 1-[3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐]-3-(메틸티오)피라졸-5-카르복실레이트의 제조
디-t-부틸 디카르보네이트 (184 ㎎, 0.84 밀리몰)를 무수 THF (8 ㎖) 중 메틸 1-[3-(아미노메틸)페닐]-3-(메틸티오)피라졸-5-카르복실레이트 (195 ㎎, 0.70 밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 3시간 교반한 후, 부가의 THF (5 ㎖)을 첨가하여 용해를 돕는다. 반응물을 16시간 더 교반하고, 부가의 디-t-부틸 디카르보네이트 (54 ㎎, 0.25 밀리몰)를 첨가하였다. 다시 5시간 후, 트리에틸아민 (100 ㎕, 0.72 밀리몰)을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 2회 추출하였다. 수성층을 합하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 (30% EtOAc) 원하는 생성물 (228 ㎎, 86%)을 수득하였다.1HNMR (CDCl3)δ: 7.37 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 4.87 (bs, 1H), 4.38 (d, 2H, J=5.8), 3.79 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)ppm.
파트 F. 1-[3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐]-3-(메틸티오)피라졸-5-카르복실산의 제조
THF (2 ㎖) 중 메틸 1-[3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐]-3-(메틸티오)피라졸-5-카르복실레이트 (50 ㎎, 0.13 밀리몰)의 용액에 수성 LiOH (1.0M, 160 ㎕, 0.16 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 용액을 19시간 동안 교반하였다. 부가의 LiOH (30 ㎕, 0.03 밀리몰)을 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O 및 Et2O/EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 추출물을 HCl (0.1M, 1.0 ㎖) 및 얼음으로 중화시켰다. 이 수용액을 Et2O/EtOAc로 1회 추출하였다. 부가의 HCl (0.1M, 0.5 ㎖)을 첨가하고, 다시 Et2O/EtOAc로 추출하였다. 부가의 HCl (0.1M, 0.4 ㎖)을 첨가하여 최종 pH를 3.5로 하였다. 이를 다시 EtOAc로 추출하였다. 산성화한 후 유기 추출물을 합하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 원하는 생성물 (54 ㎎, 100%)을 수득하였다.1HNMR (CDCl3)δ: 7.33 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 4.35 (bd, 2H, J=4.4), 4.27 (bs, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.45 (s, 9H) ppm.
파트 G. 1-[3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐]-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸티오)피라졸의 제조
DMF (3 또는 4적)를 무수 CH2Cl2(3 ㎖) 중 1-[3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐]-3-(메틸티오)피라졸-5-카르복실산 (94 ㎎, 0.26 밀리몰) 및 옥살릴 클로라이드 (35 ㎕, 0.40 밀리몰)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 55분간 교반하고 증발시켰다. 수분 후, 높은 진공 하에 화합물을 CH2Cl2(3 ㎖)에 재용해시키고, 4-아미노-2'-메틸술포닐-[1,1']-비페닐 염산염 (85 ㎎, 0.30 밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 (85 ㎎, 0.70 밀리몰)을 첨가하고 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 수성 NaHCO3에 이어, 수성 HCl (0.1M, 얼음으로 냉각)로 추출하였다. 고체 NaCl을 첨가하여 분리를 돕는다. 유기층을 제거하고, 수용액을 EtOAc로 추가로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 (50% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래시켜 원하는 생성물 (65 ㎎, 43%)을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z = 615 (M+Na)+.
파트 H. 1-[3-(아미노메틸)페닐]-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸티오)피라졸, 트리플루오로아세트산염의 제조
1-[3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐]-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸티오)피라졸 (65 ㎎, 0.11 밀리몰)을 CH2Cl2(3 ㎖) 및 TFA (1 ㎖)에 용해시키고 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고 제조용 HPLC (10-90% MeCN/H2O/0.5% TFA)로 정제하여 원하는 생성물 (37 ㎎, 55%)을 수득하였다.1HNMR (DMSO)δ: 10.78 (s, 1H), 8.21 (bs, 2H), 8.08 (d, 1H, J=7.7), 7.70 (m, 5H), 7.45 (m, 6H), 7.16 (s, 1H), 4.13 (bd, 2H, J=4.8), 2.84 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)ppm. ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z = 493 (M+H, 100).
〈실시예 243〉
1-(3-아미노메틸-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A. 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-5-메틸 피라졸의 제조
아세트산 (150 ㎖) 중 3-시아노-4-플루오로페닐히드라진 주석 염화물 (10 g, 26.6 밀리몰)의 혼합물에 1,1,1-트리플루오로-2,4-펜탄디온 (4.09 g, 26.6 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 감압 하에 회전 증발기에서 아세트산을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 및 물 (150 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 물 (3×100 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 1:10)시켜 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-5-메틸 피라졸 (4.0 g)을 수득하였다. CI 질량 스펙트럼 m/z (상대 강도) 270 (M+H, 100).
파트 B. 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-5-브로모메틸 피라졸의 제조
사염화탄소 (50 ㎖) 중 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-5-메틸 피라졸 (4.0 g, 14.87 밀리몰)의 용액에 NBS (2.65 g, 14.87 밀리몰) 및 벤조일 페록시드 (0.36 g, 1.48 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 감압 하에 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (80 ㎖)와 중탄산나트륨 (포화, 80 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고 물 (60 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피시켜 (에틸 아세테이트:헥산, 1:10) 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-5-브로모메틸 피라졸 (2.5 g)을 수득하였다. CI 질량 스펙트럼 m/z (상대 강도) 348 (M+H, 100).
파트 C. 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-5-히드록시메틸 피라졸의 제조
DMSO (40 ㎖) 중 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-5-브로모메틸 피라졸 (2.5 g, 7.18 밀리몰)의 용액에 산화구리(I) (2.16 g, 15.08 밀리몰) 및 물 (12 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터층을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 세척하고, 여액을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 및 물 (50 ㎖) 사이에 분배시키고, 유기상을 분리시키고 물 (3×30 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 1:6)시켜 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-5-히드록시메틸 피라졸 (1.7 g)을 수득하였다. CI 질량 스펙트럼 m/z (상대 강도) 286 (M+H, 100).
파트 D. 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-5-히드록시카르보닐메틸 피라졸의 제조
아세토니트릴 (30 ㎖) 중 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-5-히드록시메틸 피라졸 (1.5 g, 5.26 밀리몰)의 용액에 0℃에서 NaIO4(2.65 g, 11.05 밀리몰), 촉매량의 RuCl3및 물 (30 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 밤새 교반하였다. 아세토니트릴을 회전 증발기에서 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트 (60 ㎖) 및 HCl (10%, 25 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-5-히드록시카르보닐메틸 피라졸 (1.4 g)을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 m/z (상대 강도) 298 (M-H, 100).
파트 E. 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)-피라졸의 제조
메틸렌 클로라이드 (20 ㎖) 중 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-5-히드록시카르보닐메틸 피라졸 (0.20 g, 0.67 밀리몰)의 용액에 ClCOCOCl (0.84 g, 6.7 밀리몰) 및 1적의 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 회전 증발기에서 메틸렌 클로라이드 및 과량의 ClCOCOCl을 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (20 ㎖)에 재용해시키고, 용액에 2'-메틸술포닐-[1,1']-3-플루오로-4-아미노-비페닐 (0.20 g, 0.67 밀리몰) 및 DMAP (0.25 g, 2.01 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날, 메틸렌 클로라이드를 감압 하에 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 ㎖) 및 HCl (10%, 20 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리시키고 물 (2×20 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)-피라졸 (0.32 g)을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 m/z (상대 강도) 569 (M+Na, 100).
파트 F. 1-(3-아미노메틸-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-피라졸 트리플루오로아세트산염의 제조
에탄올 (20 ㎖) 중 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)-피라졸 (50 ㎎)의 용액에 팔라듐 (활성 탄소상 10%, 40 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 45 psi에서 밤새 수소첨가시켰다. 다음 날, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC (RP 구배) 상에서 정제하여 1-(3-아미노메틸-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-피라졸 (40 ㎎)을 트리플루오로아세트산염으로 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 m/z (상대 강도) 551 (M+H, 100).
〈실시예 244〉
에틸 1-[3-(아미노메틸)-페닐]-5-[3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염
파트 A. 에틸 4-(2-푸릴)-2,4-디옥소부타노에이트의 제조
300 ㎖의 에탄올 중 나트륨 에톡시드 (에탄올 중 21% 용액 75 ㎖, 0.20 몰)의 용액에 30분에 걸쳐 200 ㎖의 테트라히드로푸란 중 2-아세틸푸란 (20.0 g, 0.18 몰) 및 디에톡옥살레이트 (26.5 g, 0.18 몰)의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 에테르로 세척하였다. 고체를 물에 용해시키고 10% HCl로 산성화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜 21.9 g (57%)의 표제 화합물을 수득하였다.1HNMR (CDCl3)δ: 7.68 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.62 (dd, 1H), 4.39 (q, 2H), 1.40 (t, 3H) ppm.
파트 B. 에틸 1-[(3-시아노)페닐]-5-[푸르-2-일]피라졸-3-카르복실레이트의 제조
50 ㎖의 무수 에탄올 중 에틸 4-(2-푸릴)-2,4-디옥소부타노에이트 (3.00 g, 14.3 밀리몰)의 용액에 3-히드라지노벤조니트릴 (2.09 g, 15.7 밀리몰) 및 p-톨루엔술폰산 (2.45 g, 14.3 밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실리카겔 층을 통해 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산에서 재결정화시켜 3.1 g (70%)의 표제 화합물을 수득하였다.1HNMR (CDCl3)δ: 7.80-7.70 (m, 4H), 7.58 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.45 (q, 2H), 1.42 (t, 3H)ppm. ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z 308.1 (M+H)+.
파트 C. 에틸 1-[(3-시아노)페닐]-5-[카르복시]피라졸-3-카르복실레이트의 제조
50 ㎖의 아세토니트릴/물/사염화탄소의 2:3:2 혼합물 중 에틸 1-[(3-시아노)페닐]-5-[푸르-2-일]피라졸-3-카르복실레이트 (1.00 g, 3.25 밀리몰)의 용액에 나트륨 페리오데이트 (3.13 g, 14.64 밀리몰) 및 삼염화루테늄 수화물 (0.015 g, 0.071 밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 연마하여 0.9 g (96%)의 표제 화합물을 수득하였다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 8.15 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.30 (q, 2H), 1.27 (t, 3H) ppm. ESI 질량 스펙트럼 분석: (AP+) m/z 286.1 (M+H)+.
파트 D. 에틸 1-(3-시아노페닐)-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실레이트의 제조
10 ㎖의 벤젠 중 에틸 1-[(3-시아노)페닐]-5-[카르복시]피라졸-3-카르복실레이트 (0.49 g, 1.72 밀리몰)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.22 ㎖, 2.58 밀리몰) 및 약 3적의 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 다음, 여기에 (3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아민 (0.52 g, 1.72 밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.63 g, 5.17 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 수성 HCl, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (2:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 0.70 g (76%)의 표제 화합물을 수득하였다.
파트 E. 에틸 1-[3-(아미노메틸)페닐]-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염의 제조
100 ㎖의 무수 에탄올 중 에틸 1-[(3-시아노)페닐]-5-[(3-플루오로)-(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실레이트 (0.20 g, 0.38 밀리몰)의 용액에 2 ㎖의 트리플루오로아세트산 및 50 ㎎의 탄소상 10% 팔라듐 촉매를 첨가하였다. 이 혼합물을 파르 장치에서 50 psi의 수소 하에 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트층을 통해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA를 갖는 H2O/CH3CN 구배로 용출함)로 정제하고 동결건조시켜 130 ㎎ (53%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
〈실시예 245〉
1-[3-(아미노메틸)페닐]-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실산, 트리플루오로아세트산염
5 ㎖의 1:1 에탄올/물 중 에틸 1-[3-(아미노메틸)-페닐]-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염 (0.03 g, 0.05 밀리몰)의 용액에 수산화칼륨 (0.013 g, 0.23 밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 수적의 트리플루오로아세트산을 첨가하여 산성화시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 제조용 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA를 갖는 H2O/CH3CN 구배로 용출함)로 정제하고 동결건조시켜 15 ㎎ (52%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
〈실시예 246〉
1-[3-(아미노메틸)페닐]-3-[아미노카르보닐]-5-[3-플루오로-(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A. 에틸 1-[3-(N-(3급-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-페닐]-5-[3-플루오로-(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실레이트의 제조
10 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중 실시예 244의 에틸 1-[3-(아미노메틸)-페닐]-5-[3-플루오로-(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실레이트 (0.26 g, 0.40 밀리몰)의 용액에 디-3급-부틸 디카르보네이트 (0.09 g, 0.40 밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.15 g, 1.20 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 10% 수성 HCl, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (2:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 0.24 g (80%)의 표제 화합물을 수득하였다.1HNMR (CDCl3)δ: 8.28 (t, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.89 (넓은 s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 7.30-7.20 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 4.86 (넓은 s, 1H), 4.40 (q, 2H), 4.33 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.40 (t, 3H), 1.37 (s, 9H) ppm. ESI (-ve) 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) m/z 635.2 (M-H, 100).
파트 B. 1-[3-(아미노메틸)-페닐]-3-[아미노카르보닐]-5-[3-플루오로-(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산염
20 ㎖의 1:1 테트라히드로푸란/물 중 에틸 1-[3-(N-(3급-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-페닐]-5-[3-플루오로-(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실레이트 (0.24 g, 0.38 밀리몰)의 용액에 수산화칼륨 (0.08 g, 1.5 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 폐기하였다. 수성층을 수성 HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10 ㎖의 아세토니트릴에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민 (0.10 ㎖, 0.71 밀리몰) 및 이소-부틸 클로로포르메이트 (0.067 ㎖, 0.52 밀리몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 30분간 교반한 다음, 여기에 암모니아 (메탄올 중 2M 용액 0.95 ㎖, 1.88 밀리몰)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 실온으로 가온하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 10% 수성 HCl, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 5 ㎖의 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA를 갖는 H2O/CH3CN 구배로 용출함)로 정제하고 동결건조시켜 115 ㎎ (40%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 9.53 (s, 1H), 8.78 (넓은 s, 3H), 8.04 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.15 (넓은 s, 1H), 3.99 (넓은 s, 2H), 2.60 (s, 3H) ppm. ESI (+ve) 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) (ESI) m/z 508.2 (M+H, 100).
〈실시예 247〉
에틸 1-[3-(아미노메틸)-페닐]-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염
파트 A. N-(3-시아노페닐)-트리플루오로아세토히드라조노일 브로마이드의 제조
20 ㎖의 무수 에탄올 중 3-히드라지노벤조니트릴 HCl염 (1.3 g, 7.66 밀리몰)의 용액에 트리플루오로아세트알데히드 에틸 헤미아세탈 (1.33 g, 9.19 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 반응물을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10 ㎖의 디메틸포름아미드에 용해시킨 다음, N-브로모숙신이미드 (1.36 g, 7.66 밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜 2.1 g (95%)의 표제 화합물을 수득하였고, 이는 충분히 순수하므로 정제하지 않고 사용하였다.1HNMR (CDCl3)δ: 8.16 (넓은 s, 1H), 7.47-7.30 (m, 4H) ppm.
파트 B. 에틸 3-(2-푸릴)-3-옥소프로파노에이트의 제조
200 ㎖의 테트라히드로푸란 중 헥산으로 세척한 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액 3.5 g, 90.8 밀리몰)의 현탁액에 디에틸 카르보네이트 (10.7 g, 90.8 밀리몰) 및 2-아세틸푸란 (5.0 g, 45.4 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 1시간 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 10% 수성 HCl을 서서히 첨가하여 켄칭시켰다. 테트라히드로푸란을 진공에서 제거하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜 6.9 g (83%)의 표제 화합물을 수득하였고, 이는 충분히 순수하므로 정제하지 않고 사용하였다.1HNMR (CDCl3)δ: 7.61 (t, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.25 (t, 3H) ppm.
파트 C. 에틸 1-[(3-시아노)페닐]-3-트리플루오로메틸-5-[푸릴-2-일]피라졸-4-카르복실레이트의 제조
20 ㎖의 무수 에탄올 중 에틸 3-(2-푸릴)-3-옥소프로파노에이트 (1.87 g, 10.26 밀리몰)의 용액에 나트륨 에톡시드 (에탄올 중 21% 용액 2.6 ㎖, 6.84 밀리몰)을 첨가하였다. 이어서, 여기에 무수 에탄올 중 N-(3-시아노페닐)-트리플루오로아세토히드라조노일 브로마이드 (1.0 g, 3.42 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 다음, 에테르로 희석하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 물, 포화 탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (4:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 0.80 g (63%)의 표제 화합물을 수득하였다.1HNMR (CDCl3)δ: 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.33 (q, 2H), 1.32 (t, 3H) ppm.
파트 D. 에틸 1-[(3-시아노)페닐]-3-트리플루오로메틸-5-[카르복시]피라졸-4-카르복실레이트의 제조
30 ㎖의 아세토니트릴/물/사염화탄소의 2:3:2 혼합물 중 에틸 1-[(3-시아노)페닐]-3-트리플루오로메틸-5-[푸릴-2-일]피라졸-4-카르복실레이트 (0.75 g, 2.0 밀리몰)의 용액에 나트륨 페리오데이트 (1.92 g, 9.0 밀리몰) 및 삼염화루테늄 수화물 (0.008 g, 0.04 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 이 잔류물을 1:1 헥산/에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 탄산나트륨으로 추출하였다. 수성층을 HCl로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이들 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜 0.40 g (56%)의 표제 화합물을 수득하였고, 이는 충분히 순수하므로 정제하지 않고 사용하였다.1HNMR (CDCl3)δ: 7.82 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 4.55 (q, 2H), 1.47 (t, 3H) ppm. ESI (-ve) 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 352.1 (M-H, 100).
파트 E. 에틸 1-[(3-시아노)페닐]-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-4-카르복실레이트의 제조
10 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중 에틸 1-[(3-시아노)페닐]-3-트리플루오로메틸-5-[카르복시]피라졸-4-카르복실레이트 (0.33 g, 0.93 밀리몰)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.12 ㎖, 1.4 밀리몰) 및 약 3적의 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 다음, 여기에 4-디메틸아미노피리딘 (0.34 g, 2.79 밀리몰) 및 (2-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아민 염산염 (0.28 g, 0.93 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 수성 HCl, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (2:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 0.25 g (45%)의 표제 화합물을 수득하였다.
파트 F. 에틸 1-[3-(아미노메틸)-페닐]-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-4-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산염의 제조
20 ㎖의 무수 에탄올 중 에틸 1-[(3-시아노)페닐]-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-4-카르복실레이트 (0.13 g, 0.22 밀리몰)의 용액에 진한 HCl (0.018 ㎖, 0.22 밀리몰) 및 20 ㎎의 탄소상 10% 팔라듐을 첨가하였다. 이 혼합물을 1 atm의 수소 하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트층을 통해 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA를 갖는 H2O/CH3CN 구배로 용출)로 정제하고 동결건조시켜 35 ㎎ (21%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
〈실시예 248〉
1-[3-(아미노메틸)페닐]-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸티오)피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A: 1-[3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐]-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸티오)피라졸의 제조
DMF (3적)를 무수 CH2Cl2(30 ㎖) 중 1-[3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐]-3-(메틸티오)피라졸-5-카르복실산 (553 ㎎, 1.5 밀리몰) 및 옥살릴 클로라이드 (260 ㎕, 3.0 밀리몰)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 증발시켰다. 생성된 고체를 무수 CH2Cl2(30 ㎖)에 재용해시키고, 4-디메틸아미노피리딘 (585 ㎎, 4.8 밀리몰)을 첨가하였다. 4분간 교반한 후, 4-아미노-3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비페닐, 염산염 (530 ㎎, 1.8 밀리몰)을 5분에 걸쳐 적가하고 22시간 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3로 1회 추출한 다음, 0.1M HCl의 냉각 용액으로 1회 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 (40-50% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피시켜 원하는 생성물 (376 ㎎, 41%)을 수득하였다.
파트 B: 1-[3-(아미노메틸)페닐]-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸티오)피라졸의 제조
1-[3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐]-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸티오)피라졸 (287 ㎎, 0.47 밀리몰)을 CH2Cl2(5 ㎖) 및 TFA (5 ㎖)에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 제조용 HPLC (10-70% MeCN/H2O/0.5% TFA)로 정제하여 원하는 생성물 (271 ㎎, 92%)을 수득하였다.
〈실시예 249〉
1-[3-(아미노메틸)페닐]-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸술포닐)피라졸, 트리플루오로아세트산염
MCPBA (110 ㎎, 57-86%)를 CH2Cl2(5 ㎖) 중 1-[3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐]-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸티오)피라졸 (89 ㎎, 0.15 밀리몰)에 첨가하고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 Na2SO3로 1회, 이어서, 포화 NaHCO3로 1회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조생성물을 CH2Cl2(1.5 ㎖) 및 TFA (1.5 ㎖)에 재용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 증발시키고 제조용 HPLC (10-70% MeCN/H2O/0.05% TFA)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.1HNMR (DMSO-d6)δ: 10.75 (s, 1H), 8.20 (bs, 3H), 8.06 (dd, 1H, J=8.0, J'=1.5), 7.70 (m, 5H), 7.56 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 7.20 (dd, J=8.1 및 1.7 ㎐, 1H), 4.11 (d, 2H, J=5.5), 3.36 (s, 3H), 2.91 (s, 3H) ppm. ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 543 (M+H, 100).
〈실시예 250〉
1-[3-(아미노메틸)페닐]-5-[(4-(5-메톡시아미노카르보닐)이미다졸-1-일)펜-1-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A: 에틸 알코올 (50 ㎖) 중 4-아미노-니트로벤젠 (5.3 g, 38.4 밀리몰)의 용액을 n-부틸 글리옥실레이트 (10.0 g, 76.9 밀리몰)로 처리하였다. 환류에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압에서 농축시켰다. 잔류물을 정제하지 않고 다음 단계를 수행하였다. 메틸 알코올 (50 ㎖) 중 이민 (10.0 g, 40.0 밀리몰)의 용액에 탄산칼륨 (11.0 g, 80.0 밀리몰) 및 토실메틸 이소시아네이트 (11.7 g, 60.0 밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 포화 염화나트륨 용액으로 처리하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시키고, 메틸 알코올로 연마하였다. 침전을 모으고 건조시켜 이미다졸 (5.9 g, 59%, 2 단계)을 얻었다. MeOH 중에서 18시간에 걸쳐 50 psi에서 10% Pd/C를 사용하여 아닐린으로 환원시켰다. MS(ESI) m/z (상대 강도) 216 (M++H, 100).
파트 B: 파트 A의 생성물을 상기한 산 염화물 방법을 통해 1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸피라졸 카르복실산에 커플링시켰다. 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 4:3)로 정제하여 순수한 커플링된 생성물을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 481 (M++H, 100).
파트 C: THF (3 ㎖) 중 파트 B의 생성물 (200 ㎎, 0.4 밀리몰)을 1N NaOH (0.8 ㎖, 0.8 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 1N HCl로 pH 7로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 산 (100 ㎎, 0.2 밀리몰)을 THF (5 ㎖)에 용해시키고, DIEA (0.001 ㎖, 0.6 밀리몰), 메톡실아민 염산염 (0.030 g, 0.36 밀리몰) 및 TBTU (83 ㎎, 0.2 밀리몰)로 처리하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물로 처리하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (메탄올/메틸렌 클로라이드, 1:9)로 정제하여 메톡시 히드록사메이트 중간체 (60 ㎎, 56%)를 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도), 496 (M++H, 100). 이어서, 표준 조건을 통하여 니트릴을 벤질아민으로 환원시켰다.1HNMR (CD3OD)δ: 3.74 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 7.78 (m, 2H), 7.80 (m, 3H) ppm. ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 442 (M++H, 100).
〈실시예 251〉
1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(4-(5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)펜-1-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸피라졸, 트리플루오로아세트산염
파트 A: TFA (10 ㎖) 중 4-3급-부틸-[1-(4-니트로페닐)]-5-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일-카르복실레이트 (메이브릿지 케미칼 캄파니(Maybridge Chemical Company) 0.5 g, 1.6 밀리몰) 용액을 18시간에 걸쳐 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 표준 조건으로 아닐린으로 환원시켰고 정제하지 않았다.1HNMR (CDCl3)δ: 2.36 (s, 3H), 6.83 (d, J=8.8㎐, 2H), 7.23 (d, J=8.8㎐, 2H), 7.80 (s, 1H) ppm. ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 175 (M++H, 100).
파트 B: 상기 중간체를 상기한 산 염화물 방법으로 1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸피라졸 카르복실산과 커플링시킨 후, 니트릴을 벤질아민으로 환원시키고 역상 기법의 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.1HNMR (CD3OD)δ: 2.35 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 7.51 (d, J=9.5㎐, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.89 (d, J=9.2㎐, 2H) ppm. ESI 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 500 (M++H, 100).
〈표 1a〉
〈표 1b〉
달리 제시되지 않는다면, D는 메타 위치이고 아미디노(AM)이며 R은 존재하지 않는다.
* D = 에틸카르복시아미디노.
* * D = 1"-이미노-1"-N-모포리노)메틸.
* * * D = N-((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시카르보닐)아미디노.
하기 표는 본 발명의 대표적인 실시예를 포함한다. 각 표에 있어 기재사항은 표의 시작 부분의 화학식과 쌍을 이룬다. 예를 들어, 표 2에서 실시예 1은 화학식 a-nn의 각자와 쌍을 이루고, 표 3의 실시예 1은 화학식 a-nn의 각자와 쌍을 이룬다.
하기 기들은 하기 표의 A기들과 쌍을 이룬다.
〈표 2〉
〈표 3〉
〈표 4〉
〈표 5〉
〈표 6〉
각각의 실시예에 있어서, DE는 (A) 피리딘-4-일-CH, (B) 2-아미노-피리미딘-4-일, (C) 6-아미노-피리딘-2-일, (D) 3-아미디노-4-F-페닐 또는 (E) N-아미디노-3-피페리디닐이다.
〈표 7〉
각 실시예에 있어서, DE는 (a) 피리딘-4-일-CH2이거나, (b) 2-아미노-피리미딘-4-일이거나, (c) 6-아미노-피리딘-2-일이거나, (d) 3-아미디노-4-F-페닐이거나, (e) N-아미디노-3-피페리디닐이다.
효용
본 발명의 화합물은 포유동물의 혈전색전증 질환의 치료 또는 예방을 위한 항응혈제로서 유용하다. 본원에 사용되는 용어 "혈전색전증 질환"은 예를 들면, 불안정성 앙기나, 1회 또는 재발성 심근 경색, 허혈성 돌연사, 일시적 허혈성 발작, 뇌졸중, 아테롬성동맥경화증, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상동맥 및 뇌동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신 색전증 및 폐 색전증을 포함하는, 동맥 또는 정맥 심혈관 또는 뇌혈관 혈전색전증 질환을 포함한다. 본 발명의 화합물의 항응혈 효과는 인자 Xa 또는 트롬빈의 억제로 인한 것으로 생각된다.
인자 Xa의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 유효성은 정제된 사람 인자 Xa 및 합성 기질을 사용하여 측정하였다. 인자 Xa가 색원체 기질 S2222 (카비 파마시아(Kabi Pharmacia, 오하이오주 프랭클린)를 가수분해하는 속도를 본 발명의 화합물의 부재 및 존재하에 측정하였다. 기질이 가수분해되면 pNA가 방출되며, 이를 405㎚에서 흡광도의 증가를 측정함으로써 분광광도계로 모니터하였다. 억제제의 존재하에 405㎚에서 흡광도 변화율의 감소가 효소 억제의 표시이다. 이 분석 결과를 억제 상수 Ki로 나타냈다.
인자 Xa 측정은 0.20M NaCl 및 0.5% PEG 8000을 함유하는 0.10M 인산나트륨 완충액 pH, 7.5에서 수행하였다. 기질 가수분해에 대한 미켈리스(Michaelis) 상수 Km은 라인위버(Lineweaver) 및 버크(Burk)의 방법을 이용하여 25℃에서 측정하였다. Ki값은 0.2 내지 0.5 nM의 사람 인자 Xa (엔자임 리서치 래보래토리스(Enzyme Research Laboratories, 인디애나주 사우쓰벤드)를 억제제의 존재하에 기질 (0.02 mM 내지 1 mM)과 반응시켜 측정하였다. 30분 동안 반응을 진행시키고, 25 내지 30분의 시간틀에서 속도 (흡광도 변화율/시간)를 측정하였다. 다음 관계식을 사용하여 Ki값을 산출하였다.
(vo-vs)/vs= I/(Ki(1+S/Km))
상기 식에서, vo는 억제제의 부재하에 대조군의 속도이고;
vs는 억제제의 존재하의 속도이며;
I는 억제제의 농도이며;
Ki는 효소:억제제 착물의 해리 상수이며;
S는 기질의 농도이며;
Km은 미캘리스 상수이다.
상기 방법을 이용하여, 본 발명의 많은 화합물들이 Ki≤10 μM을 나타내는 것으로 밝혀졌고, 이는 본 발명의 화합물의 효과적인 Xa 억제제로서의 효용을 확증한다.
본 발명의 화합물의 항혈전 효과는 토끼 동정맥(AV) 션트(shunt) 혈전증 모델에서 측정할 수 있다. 이 모델에서, 크실라진 (10 ㎎/㎏ 근육 주사) 및 케타민 (50 ㎎/㎏ 근육 주사)의 혼합물로 마취시킨 2 내지 3㎏의 토끼를 이용하였다. 염수로 충전시킨 AV 션트 장치를 대퇴 동맥 및 대퇴 정맥 캐눌라 사이에 연결시켰다. AV 션트 장치는 견사(silk) 조각을 갖는 6 ㎝의 타이곤(tygon) 튜브 조각으로 이루어진다. 혈액은 대퇴 동맥에서 AV-션트를 통해 대퇴 정맥으로 흐를 것이다. 혈류를 견사에 노출시키면 상당한 혈전이 형성될 것이다. 40분 후, 션트를 분리시키고, 혈전으로 덮힌 견사를 칭량하였다. AV 션트를 개방시키기 전에 시험 약물 또는 비히클을 투여할 것이다 (정맥내, 복강내, 피하 또는 경구). 각 시험군에 대해 혈전 형성의 억제%를 측정하였다. ID50 값 (혈전 형성을 50% 억제하는 투여량)은 선회귀 분석으로 추정하였다.
화학식 I의 화합물은 또한 세린 프로테아제, 특히, 사람 트롬빈, 혈장 칼리크레인 및 플라스민의 억제제로서 유용할 수 있다. 이들의 억제 작용으로 인해, 이들 화합물은 앞서 언급한 종류의 효소에 의해 촉매되는 생리학적 반응, 혈액 응고 및 염증의 예방 또는 치료에 사용하도록 처방된다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 심근 경색과 같은 상승된 트롬빈 활성으로 인해 발병하는 질병 치료용 약물로서, 및 진단 또는 다른 상업적인 목적으로 혈액을 혈장으로 가공하는 데 있어서 항응혈제로서 사용되는 시약으로서 효용을 갖는다.
본 발명의 몇몇 화합물은 정제된 시스템에서 트롬빈에 의한 소분자 기질의 분해를 억제시키는 그들의 능력에 의해 세린 프로테아제 트롬빈의 직접 작용성 억제제로서 나타났다. 시험관내 억제 상수를 본원에 참고로 인용한 문헌[케트너 (Kettner) 등, J. Biol. Chem. 265, 18289-18297 (1990)]에 기재된 방법으로 측정하였다. 이들 분석에서는, 색원체 기질 S2238 (헬레나 래보래토리스 (Helena Laboratories, 텍사스주 버몬트))의 트롬빈 매개된 가수분해를 분광광도계로 모니터하였다. 분석 혼합물에 억제제를 첨가하면 흡광도가 감소하며, 이는 트롬빈 억제의 표시이다. 0.10M 인산나트륨 완충액 pH 7.5, 0.20M NaCl 및 0.5% PEG 6000 중 0.2 nM 농도의 사람 트롬빈 (엔자임 리서치 래보래토리스, 인크, 인디애나주 사우쓰 벤드)을 0.20 내지 0.02 mM의 다양한 기질 농도에서 배양하였다. 25 내지 30분 배양한 후, 트롬빈 활성을 기질 가수분해에 의해 증가하는 405 ㎚에서의 흡광도의 증가율을 모니터함으로써 분석하였다. 억제 상수는 라인위버 및 버크의 표준 방법을 이용하여 기질 농도의 함수로서의 반응 속도의 역플롯에서 유도된다. 상기 방법을 이용하여, 본 발명의 몇몇 화합물을 평가하였고, 10 μm 이하의 Ki를 나타내는 것으로 밝혀졌으며, 이는 본 발명의 화합물의 효과적인 트롬빈 억제제로서의 효용을 확증한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 부가의 치료제와 배합하여 투여할 수 있다. 이는 다른 항응혈제 또는 응혈 억제제, 항혈소판제 또는 혈소판 억제제, 트롬빈 억제제, 또는 혈전용해제 또는 피브린용해제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 포유동물에게 치료 유효량으로 투여한다. "치료 유효량"은 단독으로 또는 추가의 치료제와 배합하여 투여할때 혈전색전증 질병 상태 또는 질병의 진행을 예방하거나 개선시키기 위해 효과적인 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다.
"배합 투여"또는 "배합 요법"은 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 부가의 치료제를 치료하고자 하는 포유동물에 동시에 투여하는 것을 의미한다. 배합 투여할 때, 각각의 성분은 동일 시간에 투여하거나 상이한 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여할 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 원하는 치료 효과를 제공하도록 충분히 근접한 시간에 개별적으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물과 배합하여 사용할 수 있는 다른 항응혈제 (또는 응혈 억제제)는 와르파린 및 헤파린 뿐만 아니라, 발명의 배경 이하에 기재한 문헌에 설명된 것과 같은 다른 인자 Xa의 억제제를 포함한다.
본원에 사용하는 용어 "항혈소판제 (또는 혈소판 억제제)"는 예를 들면, 혈소판의 응집, 부착 또는 과립 분비를 억제함으로써 혈소판 기능을 억제하는 약제를 나타낸다. 그러한 약제는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존 및 피록시캄과 같은 각종 공지 비스테로이드성 소염제 (NSAIDS)와 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 전구약물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. NSAIDS 중 아스피린(아세틸살리실산 또는 ASA) 및 피록시캄이 바람직하다. 다른 적합한 항혈소판제는 티클로피딘과 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 전구약물을 포함한다. 티클로피딘은 사용시 위장관에 자극이 적은 것으로 알려져 있으므로 또한 바람직한 화합물이다. 또 다른 적합한 혈소판 억제제는 IIb/IIIa 길항제, 트롬복산-A2-수용체 길항제 및 트롬복산-A2-합성효소 억제제, 및 제약학적으로 허용되는 이들의 염 또는 전구약물을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "트롬빈 억제제 (또는 항트롬빈제)"은 세린 프로테아제 트롬빈의 억제제를 나타낸다. 트롬빈을 억제함으로써, 트롬빈 매개된 혈소판 활성화 (즉, 예를 들면, 혈소판의 응집, 및(또는) 플라스미노겐 활성화제 억제제-1 및(또는) 세로토닌의 과립 분비) 및(또는) 피브린 형성과 같은 각종 트롬빈 매개된 과정을 중단시킨다. 많은 트롬빈 억제제가 당업계의 숙련인에게 공지되어 있고, 이들 억제제는 본 발명의 화합물과 배합하여 사용하는 것이 고려된다. 그러한 억제제는 보로아르기닌 유도체, 보로펩티드, 헤파린, 히루딘 및 아르가트로반과 제약학적으로 허용되는 이들의 염 및 전구약물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 보로아르기닌 유도체 및 보로펩티드는 라이신, 오르니틴, 아르기닌, 호모아르기닌 및 그의 상응하는 이소티오우로늄 동족체의 C-말단 a-아미노보론산 유도체와 같은, 보론산의 N-아세틸 및 펩티드 유도체를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "히루딘"은 디술파토히루딘과 같은 본원에서 히루로그(hirulog)로 칭하는 히루딘의 적합한 유도체 또는 동족체를 포함한다. 보로펩티드 트롬빈 억제제는 본원에 참고로 인용한 케트너 등의 미국 특허 제5,187,157호 및 유럽 특허 출원 공개 제293 881 A2호에 기재되어 있는 화합물을 포함한다. 다른 적합한 보로아르기닌 유도체 및 보로펩티드 트롬빈 억제제는 본원에 참고로 인용한 PCT 출원 공개 제92/07869호 및 유럽 특허 출원 공개 제471,651 A2호에 기재되어 있는 것을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "혈전용해(또는 피브린용해) 제제 (또는 혈전용해제 또는 피브린용해제)"는 응혈(혈전(thrombi))을 용해시키는 약제를 나타낸다. 그러한 약제는 조직 플라스미노겐 활성화제, 아니스트렙라제, 유로키나제 또는 스트렙토키나제와 제약학적으로 허용되는 이들의 염 또는 전구약물을 포함한다. 본원에서 사용하는 용어 "아니스트렙라제"는 예를 들면, 본원에 참고로 인용한 유럽 특허 출원 제028,489호에 기재되어 있는 바와 같은 아니솔화(anisoylated) 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 착물을 나타낸다. 본원에서 사용하는 용어 "유로키나제"는 중쇄 및 단쇄 유로키나제를 모두 나타내는 것으로 의도되며, 또한, 본원에서 후자는 프로유로키나제로 칭한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물을 그러한 부가적인 치료제와 배합하여 투여하면 화합물 및 약제 단독일때 보다 효능면에서 잇점을 제공할 수 있고, 각각을 더 적은 투여량으로 사용하도록 하면서 그러한 잇점을 제공할 수 있다. 보다 적은 투여량에서는 부작용 가능성이 최소화되어, 안전성 한계를 증가시킨다.
본 발명의 화합물은 또한 인자 Xa의 억제를 포함하는 시험 또는 분석에서 표준 또는 참조 화합물로서, 예를 들면, 품질 표준 또는 대조물로서 유용하다. 그러한 화합물은 예를 들면, 인자 Xa를 포함하는 제약연구용으로 상업용 킷트로 제공될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 그의 공지 활성을 미지 활성을 갖는 화합물에 비교하기 위해 분석에서 참조용으로 사용할 수 있다. 이는 실험자가 분석을 정확하게 수행하고, 특히 시험 화합물이 참조 화합물의 유도체인 경우 비교 기준을 제공하도록 할 것이다. 신규 분석법 또는 프로토콜을 개발할 때, 그들의 유효성을 시험하기 위해 본 발명의 화합물을 사용할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 또한, 인자 Xa를 포함하는 진단 분석에서 사용할 수 있다. 예를 들면, 색원체 기질 S2222를 시험 샘플과 임의로 본 발명의 화합물 중 하나를 함유하는 일련의 용액에 첨가하여, 미지 샘플 중 인자 Xa의 존재를 결정할 수 있을 것이다. 시험 샘플을 함유하는 용액 중에서 pNA의 생산이 관찰되지만, 본 발명의 화합물의 존재하에 그렇지 않으면, 인자 Xa가 존재하는 것으로 결론지을 수 있다.
투여량 및 제형
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐제 (이들은 각각 지속 방출 또는 지연(timed) 방출 제형을 포함한다), 환제, 분말제, 과립제, 엘릭실제, 팅크제, 현탁제, 시럽제 및 유제와 같은 경구 투여형으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 정맥내 (볼러스 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여할 수 있으며, 이들은 모두 제약 업계의 숙련인에게 잘 공지된 투여형을 이용한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여할 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로와 표준 제약 실시를 기초로 선택된 제약학적 담체와 함께 투여할 것이다.
본 발명의 화합물에 대한 투여법은 물론 특정 약물의 약물동력학적 특성 및 그의 투여 방식과 투여 경로; 수여자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학 조건 및 체중; 증상의 특성과 정도; 동시 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로; 환자의 신기능과 간기능, 및 원하는 효과와 같은 공지의 요소에 따라 변할 것이다. 의사나 수의사는 혈전색전증 질환의 진행을 예방하거나, 대항하거나 저지하기 위해 필요한 약물 유효량을 결정하고 처방할 수 있다.
일반적인 지침으로서, 처방된 효과를 위해 사용할 때 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은 약 0.001 내지 1000 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 약 0.01 내지 100 ㎎/㎏ 체중/일, 및 가장 바람직하게는 약 1.0 내지 20 ㎎/㎏/일 범위일 것이다. 정맥내 투여에서는, 가장 바람직한 투여량은 일정 속도 주입 동안 약 1 내지 약 10 ㎎/㎏/분 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 1일 1회 투여량으로 투여할 수 있거나, 전체 1일 투여량을 1일 2, 3 또는 4회의 분할 투여량으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소 사용을 통해 비강내 형태로, 또는 경피 피부 패치제를 사용하여 경피 경로로 투여할 수 있다. 경피 전달계 형태로 투여할 때, 투여량은 물론 투여 치료기간 전체에서 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다.
본 발명의 화합물은 대개 의도된 투여 형태 (즉, 경구용 정제, 캡슐제, 엘릭실제 및 시럽제 등)에 관해 적합하게 선택되고 종래 제약 실시와 일치되는 적합한 제약학적 희석제, 부형제 또는 담체 (본원에서 총괄하여 제약학적 담체로 칭함)와의 혼합물로서 투여한다.
예를 들면, 정제 또는 캡슐제 형태로 경구 투여하는 경우, 활성 약물 성분은 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨 및 소르비톨 등과 같은 경구용 비독성의 제약학적으로 허용되는 불활성 담체와 혼합할 수 있고; 액체 형태로 경구 투여하는 경우, 경구용 약물 성분을 에탄올, 글리세롤 및 물과 같은 임의의 경구용 비독성의 제약학적으로 허용되는 불활성 담체와 혼합할 수 있다. 또한, 요구되고 필요한 경우, 혼합물에 적합한 결합제, 윤활제, 붕괴제 및 착색제를 포함시킬 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당 (예를 들면, 글루코스 또는 베타-락토스), 옥수수 감미제, 천연 및 합성 고무 (예를 들면, 아카시아, 트라가칸트) 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스 등을 포함한다. 이들 투여형에 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨 및 염화나트륨 등을 포함한다. 붕괴제는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트 및 잔탄 고무 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 작은 단층 소낭(unilamellar vesicle), 큰 단층 소낭 및 다층 소낭과 같은 리포좀 전달계 형태로 투여할 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적지향성 약물 담체로서의 가용성 중합체에 결합시킬 수 있다. 그러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리라이신을 포함할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 약물의 제어 방출을 성취하기 위해 유용한 생분해성 중합체의 종류, 예를 들면, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트, 및 히드로겔의 가교결합된 또는 양성친화성 블록 공중합체에 결합시킬 수 있다.
투여에 적합한 투여형 (제약 조성물)은 투여 단위당 약 1 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 이들 제약 조성물에서, 활성 성분은 조성물의 전체 중량을 기준으로 보통 약 0.5 내지 95% 중량의 양으로 존재할 것이다.
젤라틴 캡슐제는 활성 성분 및 미분 담체, 예를 들면, 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 압축 정제를 제조하기 위해 유사한 희석제를 사용할 수 있다. 정제 및 캡슐제는 모두 시간에 걸쳐 의약을 연속 방출하도록 지속 방출 제품으로 제작할 수 있다. 압축 정제는 임의의 불쾌한 맛을 감추고 대기로부터 정제를 보호하기 위해 당 코팅하거나 필름 코팅할 수 있거나, 위장관에서 선택적으로 분해되도록 장용 코팅할 수 있다.
경구 투여용 액체 투여형은 환자 허용성을 높이기 위해 착색제와 조미제를 함유할 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 덱스트로스 (글루코스)와 관련 당 용액, 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 비경구용 용액제에 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액제는 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 및 필요한 경우 완충 물질을 함유한다. 적합한 안정화제는 단독 또는 배합된 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제이다. 시트르산과 그의 염 및 나트륨 EDTA가 또한 사용된다. 또한, 비경구 용액제는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤, 및 클로로부탄올과 같은 방부제를 함유할 수 있다.
적합한 제약학적 담체는 당업계의 표준 참조 문헌인 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물의 투여에 유용한 대표적인 제약 투여형을 다음과 같이 예시할 수 있다.
캡슐제
각각 100 ㎎의 미분 활성 성분, 150 ㎎의 락토스, 50 ㎎의 셀룰로스 및 6 ㎎의 스테아르산마그네슘으로 표준 2피스 경질 젤라틴 캡슐을 충전시켜 많은 단위 캡슐제를 제조할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐제
대두유, 면실유 또는 올리브유와 같은 식용유 중 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 포지티브 교체 펌프로 젤라틴 중에 주입하여 100 ㎎의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성할 수 있다. 캡슐을 세척하고 건조시켜야 한다.
정제
정제는 투여 단위가 100 ㎎의 활성 성분, 0.2 ㎎의 콜로이드성 이산화규소, 5 ㎎의 스테아르산마그네슘, 275 ㎎의 미세결정성 셀룰로스, 11 ㎎의 전분 및 98.8 ㎎의 락토스가 되도록 통상의 절차로 제조할 수 있다. 맛 또는 지연 흡수를 증진시키기 위해 적절한 코팅을 적용할 수 있다.
주사제
주사 투여에 적합한 비경구용 조성물은 1.5 중량%의 활성 성분을 10 부피%의 프로필렌 글리콜 및 물에서 교반함으로써 제조할 수 있다. 용액제는 염화나트륨으로 등장화시키고 멸균시켜야 한다.
현탁제
각각 5 ㎖이 100 ㎎의 미분 활성 성분, 200 ㎎의 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 5 ㎎의 벤조산나트륨, 1.0 g의 소르비톨 용액 (U.S.P.) 및 0.025 ㎖의 바닐린을 함유하도록 경구 투여용 수성 현탁제를 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물을 다른 항응혈제와 혼합하는 경우, 예를 들면, 1일 투여량은 환자 체중 1㎏ 당 약 0.1 내지 100 ㎎의 화학식 I의 화합물 및 약 1 내지 7.5 ㎎의 제2 항응혈제일 수 있다. 정제 투여형에 대해, 일반적으로, 본 발명의 화합물은 투여 단위당 약 5 내지 10 ㎎의 양으로 존재할 수 있고, 제2 항응혈제는 투여 단위당 약 1 내지 5 ㎎의 양으로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 항혈소판제와 배합 투여하는 경우, 일반적인 지침으로서, 1일 투여량은 대개 환자 체중 1㎏ 당 약 0.01 내지 25 ㎎의 화학식 I의 화합물과 약 50 내지 150 ㎎의 항혈소판제, 바람직하게는 약 0.1 내지 1 ㎎의 화학식 I의 화합물과 약 1 내지 3 ㎎의 항혈소판제일 수 있다.
본 발명의 화합물을 혈전용해제와 배합 투여하는 경우, 대개 1일 투여량은 환자 체중 1 ㎏ 당 약 0.1 내지 1 ㎎의 화학식 I의 화합물일 수 있으며, 혈전용해제의 경우, 단독으로 투여될때의 혈전용해제의 통상적인 투여량은 화학식 I의 화합물과 함께 투여할 때 약 70 내지 80% 감소될 수 있다.
2종 이상의 상기 제2 치료제를 화학식 I의 화합물과 함께 투여하는 경우, 일반적으로 전형적인 1일 투여량 및 전형적인 투여형 중 각각의 성분의 양은 배합 투여될 때 치료제들의 상가적 또는 상승적 효과 때문에 단독으로 투여될 때의 약물의 통상적인 투여량에 비해 감소될 수 있다.
특히 단일 투여 단위로 제공할 때, 혼합된 활성 성분들 사이에 화학적 상호작용이 일어날 가능성이 있다. 이 때문에, 화학식 I의 화합물 및 제2 치료제를 단일 투여 단위 중에 혼합할 때, 이들은 활성 성분들이 단일 투여 단위 내에 혼합되어도, 활성 성분들 사이의 물리적 접촉을 최소화시키는 (즉, 감소시키는) 방식으로 제형화된다. 예를 들면, 한 활성 성분을 장용 코팅할 수 있다. 활성 성분들 중 하나를 장용 코팅함으로써, 혼합된 활성 성분들 사이의 접촉을 최소화시킬 수 있을 뿐만 아니라, 이들 성분들 중 하나가 위에서 방출되지 않고 장관 내에서 방출되도록 위장관내에서 이들 성분들 중 한 성분의 방출을 조절할 수 있다. 또한, 활성 성분들 중 하나를, 위장관 전체에서 지속 방출시키고 혼합된 활성 성분들 사이의 물리적 접촉을 최소화시키는 물질로 코팅할 수 있다. 더욱이, 지속 방출 성분은 이 성분의 방출이 장관에서만 일어나도록 추가로 장용 코팅할 수 있다. 또 다른 방법은 활성 성분들을 더욱 분리시키기 위해 한 성분을 지속 및(또는) 장용 방출 중합체로 코팅하고, 다른 성분을 또한 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 또는 당업계에 공지된 다른 적절한 물질로 코팅한 배합 제품의 제형을 포함한다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가의 장벽을 형성한다.
단일 투여형으로 투여하거나 동일한 방식으로 동일 시간에 별개의 투여형으로 투여하거나 상관없이, 이들 방법과 본 발명의 배합 제품의 성분들 사이의 접촉을 최소화시키는 다른 방법은 일단 본 발명 명세서를 참고하면 당업계의 숙련인에게 쉽게 명백해 질 것이다.
명백하게, 상기 교시 내용에 비추어 본 발명의 수많은 변형과 변경이 가능하다. 따라서, 첨부된 청구 범위 내에서, 본원에서 구체적으로 설명한 것과는 다른 방법으로 본 발명을 실시할 수 있음이 이해된다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 스테레오이소머 또는 제약상 허용되는 염.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서,
    고리 M은 J 외에 0 내지 3개의 N 원자를 함유하되, M이 2개의 N 원자를 함유하면 R1b는 존재하지 않고, M이 3개의 N 원자를 함유하면 R1a및 R1b는 존재하지 않고;
    J는 N 또는 NH이고;
    D는 CN, C(=NR8)NR7R9, NHC(=NR8)NR7R9, NR8CH(=NR7), C(O)NR7R8및 (CR8R9)tNR7R8로부터 선택되되, D는 E 상에서 G에 대해 메타 또는 파라로 치환되고;
    E는 1개의 R로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피페리디닐로부터 선택되거나; 또는
    D-E-G는 함께 1개의 R로 치환된 피리딜이고;
    R은 H, 할로겐, (CH2)tOR3, C1-4알킬, OCF3및 CF3로부터 선택되고;
    G는 존재하지 않거나 NHCH2, OCH2및 SCH2로부터 선택되되, s가 0일때 G는 고리 M 상의 탄소 원자에 부착되고;
    Z는 C1-4알킬렌, (CH2)rO(CH2)r, (CH2)rNR3(CH2)r, (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)(CH2)r, (CH2)rOC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)O(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r, (CH2)rSO2NR3(CH2)r, (CH2)rNR3SO2(CH2)r, 및 (CH2)rNR3SO2NR3(CH2)r로부터 선택되되, Z는 고리 M 또는 기 A와 N-N, N-O, N-S, NCH2N, NCH2O 또는 NCH2S 결합을 형성하지 않고;
    R1a및 R1b는 독립적으로 존재하지 않거나 -(CH2)r-R1', NCH2R1", OCH2R1", SCH2R1", N(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1'및 S(CH2)2(CH2)tR1'로부터 선택되거나, 또는 함께 0 내지 2의 R4로 치환된 5 내지 8원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화된, N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리를 형성하고;
    R1'는 H, C1-3알킬, 할로, (CF2)rCF3, OR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, 0 내지 2의 R4로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 0 내지 2의 R4로 치환된 5 내지 10원의 헤테로시클릭 시스템으로부터 선택되고;
    R1"는 H, C(O)R2b, C(O)NR2R2a, S(O)R2b, S(O)2R2b및 SO2NR2R2a로부터 선택되고;
    R2는 각각의 경우에 H, CF3, C1-6알킬, 벤질, 0 내지 2의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 0 내지 2의 R4b로 치환된 5 내지 6원의 헤테로시클릭 시스템으로부터 선택되고;
    R2a는 각각의 경우에 H, CF3, C1-6알킬, 벤질, 0 내지 2의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 0 내지 2의 R4b로 치환된 5 내지 6원의 헤테로시클릭 시스템으로부터 선택되고;
    R2b는 각각의 경우에 CF3, C1-4알콕시, C1-6알킬, 벤질, 0 내지 2의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 0 내지 2의 R4b로 치환된 5 내지 6원의 헤테로시클릭 시스템으로부터 선택되고;
    R2c는 각각의 경우에 CF3, OH, C1-4알콕시, C1-6알킬, 벤질, 0 내지 2의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 0 내지 2의 R4b로 치환된 5 내지 6원의 헤테로시클릭 시스템으로부터 선택되거나; 또는
    R2및 R2b는 함께 0 내지 2의 R4b로 치환된 5 내지 6원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화된, N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 고리를 형성하고;
    R3은 각각의 경우 H, C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고;
    R3a는 각각의 경우 H, C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고;
    A는 0 내지 2의 R4로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 0 내지 2의 R4로 치환된 5 내지 10원의 헤테로시클릭 시스템으로부터 선택되고;
    B는 X-Y, NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, NR2C(=NR2)NR2R2a, 0 내지 2의 R4a로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 0 내지 2의 R4a로 치환된 5 내지 10원의 헤테로시클릭 시스템으로부터 선택되고;
    X는 C1-4알킬렌, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR2(NR1"R2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)-, -S(O)p-, -S(O)pCR2R2a-, -CR2R2aS(O)p-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-, -CR2R2aS(O)2NR2-, -NR2S(O)2NR2-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO-, 및 -OCR2R2a-로부터 선택되고;
    Y는 (CH2)rNR2R2a, 0 내지 2의 R4a로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 0 내지 2의 R4a로 치환된 5 내지 10원의 헤테로시클릭 시스템으로부터 선택되되, X-Y는 N-N, O-N 또는 S-N 결합을 형성하지 않고;
    R4는 각각의 경우 =O, (CH2)rOR2, 할로, C1-4알킬, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, NR2SO2R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3, NCH2R1", OCH2R1", SCH2R1", N(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1', 및 S(CH2)2(CH2)tR1'로부터 선택되거나; 또는
    한개의 R4는 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 방향족 헤테로사이클이고;
    R4a는 각각의 경우 =O, (CH2)rOR2, 할로, C1-4알킬, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, NR2SO2R5, S(O)pR5및 (CF2)rCF3로부터 선택되거나; 또는
    한개의 R4a는 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 0 내지 1의 R5로 치환된 5 내지 6원의 방향족 헤테로사이클이고;
    R4b는 각각의 경우 =O, (CH2)rOR2, 할로, C1-4알킬, -CN, NO2, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a, NR3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2-C1-4알킬, NR3SO2CF3, NR3SO2-페닐, S(O)pCF3, S(O)p-C1-4알킬, S(O)p-페닐 및 (CF2)rCF3로부터 선택되고;
    R5는 각각의 경우 CF3, C1-6알킬, 0 내지 2의 R6으로 치환된 페닐 및 0 내지 2의 R6으로 치환된 벤질로부터 선택되고;
    R6은 각각의 경우 H, OH, (CH2)rOR2, 할로, C1-4알킬, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a및 NR2SO2C1-4알킬로부터 선택되고;
    R7은 각각의 경우 H, OH, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시, C1-4알콕시카르보닐, (CH2)n-페닐, C6-10아릴옥시, C6-10아릴옥시카르보닐, C6-10아릴메틸카르보닐, C1-4알킬카르보닐옥시 C1-4알콕시카르보닐, C6-10아릴카르보닐옥시 C1-4알콕시카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 및 페닐 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되고;
    R8은 각각의 경우 H, C1-6알킬 및 (CH2)n-페닐로부터 선택되거나; 또는
    R7및 R8은 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는, 5 또는 6원의 포화 고리를 형성하고;
    R9는 각각의 경우 H, C1-6알킬 및 (CH2)n-페닐로부터 선택되고;
    n은 각각의 경우 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    m은 각각의 경우 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    p는 각각의 경우 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    r은 각각의 경우 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    s는 각각의 경우 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    t는 각각의 경우 0 및 1로부터 선택되되;
    D-E-G-(CH2)s- 및 -Z-A-B 모두가 벤즈아미딘인 것은 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia 내지 Ih의 화합물.
    상기 식에서, 기 D-E- 및 -Z-A-B는 고리 상의 인접 원자에 결합하고;
    Z는 CH2O, OCH2, CH2NH, NHCH2, C(O), CH2C(O), C(O)CH2, NHC(O), C(O)NH, CH2S(O)2, S(O)2(CH2), SO2NH 및 NHSO2로부터 선택되되, Z는 고리 M 또는 기 A와 함께 N-N, N-O, NCH2N 또는 NCH2O를 형성하지 않고;
    A는 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴 및 이소인다졸릴과 같은 0 내지 2의 R4로 치환된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 시스템 중의 하나로부터 선택되고;
    B는 Y, X-Y, NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a및 NR2C(=NR2)NR2R2a로부터 선택되고;
    X는 C1-4알킬렌, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR2(NR2R2a)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO-, 및 -OCR2R2a-로부터 선택되고;
    Y는 NR2R2a이되, X-Y는 N-N 또는 O-N 결합을 형성하지 않거나; 또는
    Y는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴 및 이소인다졸릴과 같은 0 내지 2의 R4a로 치환된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 시스템 중의 하나로부터 선택되거나; 또는
    Y는 하기 비시클릭 헤테로아릴 고리 시스템으로부터 선택되고;
    K는 O, S, NH 및 N으로부터 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식 IIa 내지 IIf의 화합물.
    상기 식에서, Z는 C(O), CH2C(O), C(O)CH2, NHC(O), C(O)NH, C(O)N(CH3), CH2S(O)2, S(O)2(CH2), SO2NH 및 NHSO2로부터 선택되되, Z는 고리 M 또는 기 A와 함께 N-N 또는 NCH2N 결합을 형성하지 않는다.
  4. 제3항에 있어서,
    E가 R로 치환된 페닐 또는 R로 치환된 2-피리딜이고;
    D가 NH2, C(O)NH2, C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NHCH3, CH(CH3)NH2및 C(CH3)2NH2로부터 선택되되, D는 E 상에서 고리 M에 대해 메타 또는 파라 치환되고;
    R이 H, OCH3, Cl 및 F로부터 선택되는 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    D-E가 3-아미노페닐, 3-아미디노페닐, 3-아미노메틸페닐, 3-아미노카르보닐페닐, 3-(메틸아미노메틸)페닐, 3-(1-아미노에틸)페닐, 3-(2-아미노-2-프로필)페닐, 4-클로로-3-아미노페닐, 4-클로로-3-아미디노페닐, 4-클로로-3-아미노메틸페닐, 4-클로로-3-(메틸아미노페닐)페닐, 4-플루오로-3-아미노페닐, 4-플루오로-3-아미디노페닐, 4-플루오로-3-아미노메틸페닐, 4-플루오로-3-(메틸아미노메틸)페닐, 6-아미노피리드-2-일, 6-아미디노피리드-2-일, 6-아미노메틸피리드-2-일, 6-아미노카르보닐피리드-2-일, 6-(메틸아미노메틸)피리드-2-일, 6-(1-아미노에틸)피리드-2-일 및 6-(2-아미노-2-프로필)피리드-2-일로부터 선택되는 화합물.
  6. 제3항에 있어서,
    Z가 C(O)CH2및 CONH이되, Z는 기 A와 함께 N-N 결합을 형성하지 않고;
    A가 페닐, 피리딜 및 피리미딜로부터 선택되고, 0 내지 2의 R4로 치환되고;
    B가 X-Y, 페닐, 피롤리디노, 모르폴리노, 1,2,3-트리아졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택되고, 0 내지 1의 R4a로 치환되고;
    R4가 각각의 경우 OH, (CH2)rOR2, 할로, C1-4알킬, (CH2)rNR2R2a및 (CF2)rCF3로부터 선택되고;
    R4a가 C1-4알킬, CF3, S(O)pR5, SO2NR2R2a및 1-CF3-테트라졸-2-일로부터 선택되고;
    R5가 각각의 경우 CF3, C1-6알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고;
    X가 CH2또는 C(O)이고;
    Y가 피롤리디노 및 모르폴리노로부터 선택되는 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    A가 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피리미딜, 2-Cl-페닐, 3-Cl-페닐, 2-F-페닐, 3-F-페닐, 2-메틸페닐, 2-아미노페닐 및 2-메톡시페닐로부터 선택되고,
    B가 2-CF3-페닐, 2-(아미노술포닐)페닐, 2-(메틸아미노술포닐)페닐, 2-(디메틸아미노술포닐)페닐, 1-피롤리디노카르보닐, 2-(메틸술포닐)페닐, 4-모르폴리노, 2-(1'-CF3-테트라졸-2-일)페닐, 4-모르폴리노카르보닐, 2-메틸-1-이미다졸릴, 5-메틸-1-이미다졸릴, 2-메틸술포닐-1-이미다졸릴 및 5-메틸-1,2,3-트리아졸릴로부터 선택되는 화합물.
  8. 제3항에 있어서,
    E가 R로 치환된 페닐 또는 R로 치환된 2-피리딜이고;
    D가 NH2, C(O)NH2, C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NHCH3, CH(CH3)NH2및 C(CH3)2NH2로부터 선택되되, D는 E 상에서 고리 M에 대해 메타 또는 파라 치환되고;
    R이 H, OCH3, Cl 및 F로부터 선택되고;
    Z가 C(O)CH2및 CONH이되, Z는 기 A와 함께 N-N 결합을 형성하지 않고;
    A가 페닐, 피리딜 및 피리미딜로부터 선택되고, 0 내지 2의 R4로 치환되고;
    B가 X-Y, 페닐, 피롤리디노, 모르폴리노, 1,2,3-트리아졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택되고, 0 내지 1의 R4a로 치환되고;
    R4가 각각의 경우 OH, (CH2)rOR2, 할로, C1-4알킬, (CH2)rNR2R2a및 (CF2)rCF3로부터 선택되고;
    R4a가 C1-4알킬, CF3, S(O)pR5, SO2NR2R2a및 1-CF3-테트라졸-2-일로부터 선택되고;
    R5가 각각의 경우 CF3, C1-6알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고;
    X가 CH2또는 C(O)이고;
    Y가 피롤리디노 및 모르폴리노로부터 선택되는 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    D-E가 3-아미노페닐, 3-아미디노페닐, 3-아미노메틸페닐, 3-아미노카르보닐페닐, 3-(메틸아미노메틸)페닐, 3-(1-아미노에틸)페닐, 3-(2-아미노-2-프로필)페닐, 4-클로로-3-아미노페닐, 4-클로로-3-아미디노페닐, 4-클로로-3-아미노메틸페닐, 4-클로로-3-(메틸아미노페닐)페닐, 4-플루오로-3-아미노페닐, 4-플루오로-3-아미디노페닐, 4-플루오로-3-아미노메틸페닐, 4-플루오로-3-(메틸아미노메틸)페닐, 6-아미노피리드-2-일, 6-아미디노피리드-2-일, 6-아미노메틸피리드-2-일, 6-아미노카르보닐피리드-2-일, 6-(메틸아미노메틸)피리드-2-일, 6-(1-아미노에틸)피리드-2-일 및 6-(2-아미노-2-프로필)피리드-2-일로부터 선택되고;
    A가 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피리미딜, 2-Cl-페닐, 3-Cl-페닐, 2-F-페닐, 3-F-페닐, 2-메틸페닐, 2-아미노페닐 및 2-메톡시페닐로부터 선택되고,
    B가 2-CF3-페닐, 2-(아미노술포닐)페닐, 2-(메틸아미노술포닐)페닐, 2-(디메틸아미노술포닐)페닐, 1-피롤리디노카르보닐, 2-(메틸술포닐)페닐, 4-모르폴리노, 2-(1'-CF3-테트라졸-2-일)페닐, 4-모르폴리노카르보닐, 2-메틸-1-이미다졸릴, 5-메틸-1-이미다졸릴, 2-메틸술포닐-1-이미다졸릴 및 5-메틸-1,2,3-트리아졸릴로부터 선택되는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 화학식 IIa의 화합물.
  11. 제9항에 있어서, 화학식 IIb의 화합물.
  12. 제9항에 있어서, 화학식 IIc의 화합물.
  13. 제9항에 있어서, 화학식 IId의 화합물.
  14. 제9항에 있어서, 화학식 IIe의 화합물.
  15. 제9항에 있어서, 화학식 IIf의 화합물.
  16. 제3항에 있어서,
    D가 C(=NR8)NR7R9, C(O)NR7R8, NR7R8및 CH2NR7R8로부터 선택되되, D는 E 상에서 고리 M에 대해 메타 또는 파라 치환되고;
    E가 R로 치환된 페닐 또는 R로 치환된 피리딜이고;
    R이 H, Cl, F, OR3, CH3, CH2CH3, OCF3, 및 CF3로부터 선택되고;
    Z가 C(O), CH2C(O), C(O)CH2, NHC(O) 및 C(O)NH로부터 선택되되, Z는 고리 M 또는 기 A와 함께 N-N 결합을 형성하지 않고;
    R1a및 R1b는 독립적으로 존재하지 않거나 -(CH2)r-R1', NCH2R1", OCH2R1", SCH2R1", N(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1'및 S(CH2)2(CH2)tR1'로부터 선택되거나, 또는 함께 0 내지 2의 R4로 치환된 5 내지 8원의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된, N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리를 형성하고;
    R1'는 각각의 경우 H, C1-3알킬, 할로, (CF2)rCF3, OR2, NR2R2a, C(O)R2c, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, NR2C(O)R2b, NR2C(O)2R2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a및 NR2SO2R2b로부터 선택되고;
    A는 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴과 같은 0 내지 2의 R4로 치환된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 시스템 중의 하나로부터 선택되고;
    B는 Y, X-Y, NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a및 NR2C(=NR2)NR2R2a로부터 선택되고;
    X는 CH2, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CH(NR2R2a)-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -NR2C(O)NR2-, -NR2- 및 O로부터 선택되고;
    Y는 NR2R2a이되, X-Y는 N-N 또는 O-N 결합을 형성하지 않거나; 또는
    Y는 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴과 같은 0 내지 2의 R4a로 치환된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 시스템 중의 하나로부터 선택되고;
    R4는 각각의 경우 =O, OH, Cl, F, C1-4알킬, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, NR2SO2R5, S(O)pR5및 (CF2)rCF3로부터 선택되고;
    R4a는 각각의 경우 =O, OH, Cl, F, C1-4알킬, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, NR2SO2R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3및 1-CH3-테트라졸-2-일로부터 선택되고;
    R5는 각각의 경우 CF3, C1-6알킬, 0 내지 2의 R6으로 치환된 페닐 및 0 내지 2의 R6으로 치환된 벤질로부터 선택되고;
    R6은 각각의 경우 H, =O, OH, OR2, Cl, F, CH3, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2및 SO2NR2R2a로부터 선택되고;
    R7은 각각의 경우 H, OH, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시, C1-4알콕시카르보닐, 벤질, C6-10아릴옥시, C6-10아릴옥시카르보닐, C6-10아릴메틸카르보닐, C1-4알킬카르보닐옥시 C1-4알콕시카르보닐, C6-10아릴카르보닐옥시 C1-4알콕시카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 및 페닐 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되고;
    R8은 각각의 경우 H, C1-6알킬 및 벤질로부터 선택되거나; 또는
    R7및 R8은 함께 모르폴리노기를 형성하고;
    R9가 각각의 경우 H, C1-6알킬 및 벤질로부터 선택되는 화합물.
  17. 제16항에 있어서,
    E가 R로 치환된 페닐 또는 R로 치환된 2-피리딜이고;
    R이 H, Cl, F, OCH3, CH3, OCF3, 및 CF3로부터 선택되고;
    Z가 C(O)CH2및 C(O)NH로부터 선택되되, Z는 기 A와 함께 N-N 결합을 형성하지 않고;
    R1a가 H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR2R2a, S(O)pR2b, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)pR2b, C(O)R2c, CH2C(O)R2c, C(O)NR2R2a및 SO2NR2R2a로부터 선택되고;
    R1b가 H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR2R2a, S(O)pR2b, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)pR2b, C(O)R2c, CH2C(O)R2c, C(O)NR2R2a및 SO2NR2R2a로부터 선택되고;
    A가 페닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴과 같은 0 내지 2의 R4로 치환된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 시스템 중의 하나로부터 선택되고;
    B가 Y 및 X-Y로부터 선택되고;
    X가 CH2, -CR2(CR2R2b)-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CH(NR2R2a)-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -NR2C(O)NR2-, -NR2- 및 O로부터 선택되고;
    Y가 NR2R2a이되, X-Y는 N-N 또는 O-N 결합을 형성하지 않거나; 또는
    Y는 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴과 같은 0 내지 2의 R4a로 치환된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 시스템 중의 하나로부터 선택되고;
    R2가 각각의 경우 H, CF3, CH3, 벤질 및 페닐로부터 선택되고;
    R2a가 각각의 경우 H, CF3, CH3, 벤질 및 페닐로부터 선택되고;
    R2b가 각각의 경우 CF3, OCH3, CH3, 벤질 및 페닐로부터 선택되고;
    R2c가 각각의 경우 CF3, OH, OCH3, CH3, 벤질 및 페닐로부터 선택되거나; 또는
    R2및 R2a는 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택되는 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는, 5 또는 6원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 불포화된 고리를 형성하고;
    R3이 각각의 경우 H, CH3, CH2CH3및 페닐로부터 선택되고;
    R3a가 각각의 경우 H, CH3, CH2CH3및 페닐로부터 선택되고;
    R4가 각각의 경우 OH, Cl, F, CH3, CH2CH3, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a및 CF3로부터 선택되고;
    R4a가 각각의 경우 OH, Cl, F, CH3, CH2CH3, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(O)R2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)pR5, CF3및 1-CH3-테트라졸-2-일로부터 선택되고;
    R5이 각각의 경우 CF3, C1-6알킬, 0 내지 2개의 R6으로 치환된 페닐 및 1개의 R6으로 치환된 벤질로부터 선택되고;
    R6이 각각의 경우 H, OH, OCH3, Cl, F, CH3, CN, NO2, NR2R2a, CH2NR2R2a및 SO2NR2R2a로부터 선택되고;
    R7이 각각의 경우 H, OH, C1-3알킬, C1-3알킬카르보닐, C1-3알콕시, C1-4알콕시카르보닐, 벤질, 페녹시, 페녹시카르보닐, 벤질카르보닐, C1-4알킬카르보닐옥시 C1-4알콕시카르보닐, 페닐카르보닐옥시 C1-4알콕시카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 및 페닐 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되고;
    R8이 각각의 경우 H, CH3및 벤질로부터 선택되거나; 또는
    R7및 R8은 함께 모르폴리노기를 형성하고;
    R9가 각각의 경우 H, CH3및 벤질로부터 선택되는 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    R1a가 존재하지 않거나, H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR2R2a, S(O)pR2b, C(O)NR2R2a, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)pR2b, C(O)R2c, CH2C(O)R2c및 SO2NR2R2a로부터 선택되고;
    R1b가 존재하지 않거나, H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR2R2a, S(O)pR2b, C(O)NR2R2a, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)pR2b, C(O)R2b, CH2C(O)R2b및 SO2NR2R2a로부터 선택되고;
    A가 페닐, 피리딜 및 피리미딜과 같은 0 내지 2의 R4로 치환된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 시스템 중의 하나로부터 선택되고;
    B가 Y 및 X-Y로부터 선택되고;
    X가 -C(O)- 및 O로부터 선택되고;
    Y가 NR2R2a이되, X-Y는 O-N 결합을 형성하지 않거나; 또는
    Y는 페닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴과 같은 0 내지 2의 R4a로 치환된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 시스템 중의 하나로부터 선택되고;
    R2가 각각의 경우 H, CF3, CH3, 벤질 및 페닐로부터 선택되고;
    R2a가 각각의 경우 H, CF3, CH3, 벤질 및 페닐로부터 선택되고;
    R2b가 각각의 경우 CF3, OCH3, CH3, 벤질 및 페닐로부터 선택되고;
    R2c가 각각의 경우 CF3, OH, OCH3, CH3, 벤질 및 페닐로부터 선택되거나; 또는
    R2및 R2a는 함께 피롤리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리노로부터 선택되는 고리계를 형성하고;
    R4가 각각의 경우 Cl, F, CH3, NR2R2a및 CF3로부터 선택되고;
    R4a가 각각의 경우 Cl, F, CH3, SO2NR2R2a, S(O)pR5및 CF3로부터 선택되고;
    R5가 각각의 경우 CF3및 CH3로부터 선택되는 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    1-(3-아미디노페닐)-2-[[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-아미노카르보닐]피롤;
    1-(3-아미디노페닐)-2-[[(2'-tert-부틸아미노술포닐-[l,l']-비펜-4-일)-아미노카르보닐]피롤;
    1-(3-아미디노페닐)-2-[[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-아미노카르보닐]-4-브로모피롤;
    1-(3-아미디노페닐)-2-[[5-(2'-아미노술포닐펜-1-일)피리딘-2-일]-아미노카르보닐]피롤;
    1-벤질-3-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-4-(3-아미디노페닐)피롤;
    1-벤질-3-[(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-4-(3-아미디노페닐)피롤;
    1-(3-아미디노페닐)-4-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-이미다졸;
    1-(3-아미디노페닐)-4-[(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-이미다졸;
    1-(3-아미디노페닐)-2-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-이미다졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-(2'-(5"-CF3-테트라졸릴)-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-4-클로로-3-메틸-피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-((2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-4-메톡시-5-((2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-(4'-(이미다졸-1-일-페닐)아미노카르보닐)피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(2"-술포닐메틸)페녹시페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,l']-비펜-4-일)메틸카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-1,2,3-트리아졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-((2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)테트라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-((2'-아미노술포닐-3-클로로-[1,l']-비펜-4-일)메틸티오)테트라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-3-클로로-[1,1']-비펜-4-일)메틸술폭시드]테트라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-3-클로로-[1,1']-비펜-4-일)메틸술포닐]테트라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-2-[[5-(2'-아미노술포닐페닐-1-일)피리딘-2-일]-아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-2-[[5-(2'-아미노술포닐페닐-l-일)피리미딘-2-일]-아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-((2'-아미노술포닐-2-클로로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-2-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-4'-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-트리플루오로메틸-[l,l']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(3-클로로-2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(3-플루오로-2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-2-[[5-(2'-트리플루오로메틸페닐-1-일)피리딘-2-일]-아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(3-클로로-2'-플루오로-[1,l']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[l,l']-비펜-4-일)(N'-메틸)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-n-부틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-n-부틸-5-[((2'-아미노술포닐페닐-l-일)피리딘-2-일)-아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-n-부틸-5-[((2'-트리플루오로메틸페닐-l-일)피리딘-2-일)-아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-메틸술포닐-[l,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-4-메톡시-5-((2'-트리플루오로메틸-[l,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4-트리플루오로메틸페닐)아미노카르보닐피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-4-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-이미다졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[((2'-아미노술포닐페닐-1-일)피리딘-2-일)-아미노카르보닐]-1,2,3-트리아졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-1,2,3-트리아졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸;
    3-메틸-l-(3-아미디노페닐)-5-(4'-(4"-클로로페닐)티아졸-2'-일)아미노카르보닐)피라졸;
    1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[(2'-트리플루오로메틸술피드-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[(2'-트리플루오로메틸술폭시드-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[(2'-트리플루오로메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[4'-(카르복시메틸)페닐아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[4'-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[4'-(N,N-디메틸아미노술포닐)페닐아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[(4'-tert-부틸아미노술포닐페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[(4'-아미노술포닐페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[(4'-트리플루오로메틸페닐)-아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노)페닐-3-메틸-5-[(4'-벤질술포닐피페리딜)-아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-N-메틸아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(4'-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)-아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[[5-(2'-아미노술포닐페닐)피리딘-2-일]아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    1-(3-시아노페닐)-5-[[5-(2'-아미노술포닐페닐)피리딘-2-일]아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-트리플루오로메틸-[l,l']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐)-3-클로로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    및 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-트리플루오로메틸)-3-클로로-[1,l']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-n-부틸피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-n-부틸피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[[5-(2'-아미노술포닐페닐)피리딘-2-일]아미노카르보닐]-3-n-부틸피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-4-메톡시피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-술포닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-3-브로모-[l,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-3-브로모-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐)-[1,1']-비펜-4-일)메틸카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-[5-[(2'-아미노술포닐펜-1-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[[5-(2'-t-부틸아미노술포닐페닐)피리미딘-2-일]아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[[5-(2'-아미노술포닐페닐)피리미딘-2-일]아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-[[5-(2'-아미노술포닐페닐)피리미딘-2-일]아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-시아노페닐)-5-[((4'-(이미다졸-l-일)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(4'-(모르폴린-1-일)페닐)-아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-[(4'-(모르폴린-l-일)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[[5-(2'-아미노술포닐페닐)피리딘-2-일]아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-[[5-(2'-아미노술포닐페닐)피리딘-2-일]아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(4'-(3-메틸테트라졸-l-일)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-(2'-나프틸아미노술포닐)-3-메틸-피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(4-브로모페닐)아미노술포닐]-3-메틸-피라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[((2'-트리플루오로메틸페닐)피리드-2-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[((2'-아미노술포닐-l-일)피리미드-5-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(2'-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[3-클로로-(2'-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(3-플루오로-2'-플루오로-[l,l']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐))-3-메틸-5-[(3-플루오로-2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐))-3-메틸-5-[5-(2'-플루오로펜-1-일)피리드-2-일]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[[5-(2'-tert-부틸아미노술포닐페닐)피리미드-2-일]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[[5-(2'-아미노술포닐페닐)-[1,6]-디히드로피리미드-2-일]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4-(피리드-3'-일)펜-l-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[[2-(2'-피리딜)에틸]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(3-페닐프로필)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[4-(피리드-2'-일)펜-l-일아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4-(이소프로필옥시)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(5-(2'-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4-(피페리디노술포닐)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4-(피페리디노카르보닐)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노-4-플루오로페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미노카르보닐-4-플루오로페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[l,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-메틸-3-(3-아미디노)페닐-4-[(2'-아미노술포닐-[l,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[[4-(피라졸-4'-일)펜-1-일]아미노카르보닐]피라졸;
    및 제약상 허용되는 염으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-([5-(2'-메틸술포닐페닐)피리드-2-일]아미노카르보닐)피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-([5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미드-2-일)아미노카르보닐)피라졸;
    1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-([5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미드-2-일]아미노카르보닐)피라졸;
    1-(3-아미노카르보닐페닐)-3-메틸-5-([5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미드-2-일]아미노카르보닐)피라졸;
    1-(3-(N-아미노아미디노)페닐)-3-메틸-5-[(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-(N-아미노아미디노)페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-(N-메틸-N-히드록시아미디노)페닐)-3-메틸-5-[(4'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-(N-메틸아미디노)페닐)-3-메틸-5-[(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-(N-메틸아미디노)페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[l,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐페닐)피리딘-2-일]아미노카르보닐]테트라졸;
    1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-{[5-[(2'-아미노술포닐페닐)피리딘-2-일]아미노카르보닐}테트라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-{[5-(2'-트리플루오로메틸펜-l-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐}테트라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(4'-브로모펜-1-일)아미노카르보닐]테트라졸;
    1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-{[5-(2'-트리플루오로메틸펜-l-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐}테트라졸;
    5-(3-아미디노페닐)-l-[(2'-트리플루오로메틸-[1,1']-비펜-4-일)메틸]테트라졸;
    1-[(3-아미디노페닐)메틸]-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-[(4-아미디노페닐)메틸]-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-2-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]이미다졸;
    1-(3-아미디노페닐)-4-메틸-2-[(2'-아미노술포닐-[l,l']-비펜-4-일)아미노카르보닐]이미다졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-클로로-4-메틸-2-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]이미다졸;
    5-(3-아미디노페닐)-2-메틸-4-[(2'-아미노술포닐-[l,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]이미다졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(벤즈이미다졸-1-일)펜-l-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미노카르보닐페닐)-3-메틸-5-[(4'-(벤즈이미다졸-1-일)펜-1-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(2-메틸이미다졸-l-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미노카르보닐페닐)-3-메틸-5-[(4'-(2-메틸이미다졸-l-일)페닐)아미노카르보닐)피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[[4'-(1,2,4-트리아졸-2-일)-페닐]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-((4'-시클로헥실페닐)아미노카르보닐)피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[[l,l']-비펜-4-일아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-((4'-모르폴리노페닐)아미노카르보닐)피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-((2-트리플루오로메틸)테트라졸-l-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-3-메틸-5-[(4'-((2-트리플루오로메틸)테트라졸-l-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[((4'-(N,N-디메틸아미노)카르보닐아미노)펜-l'-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N,N-디에틸아미노)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미노카르보닐페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N,N-디에틸아미노)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(1-테트라졸릴)페닐)아미노카르보닐)피라졸;
    1-(3-아미노카르보닐페닐)-3-메틸-5-((4'-(1-테트라졸릴)페닐)아미노카르보닐)피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-아세틸피페리진-1-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-tert-부틸옥시카르보닐피페리진-1-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-((4'-피페리진-1-일-페닐)아미노카르보닐)피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((4'-시클로헥실페닐)아미노카르보닐)피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-모르폴리노)-3'-클로로페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[l,l']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸티오)피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[l,l']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸술피닐)피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[l,l']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸술포닐)피라졸;
    1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-[(2'-트리플루오로메틸-[l,l']-비펜-4-일)메틸]테트라졸;
    1-(3-아미노카르보닐페닐)-5-{[(2'-아미노술포닐-[l,l']-비펜-4-일)메틸}테트라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(4'-시클로펜틸옥시페닐)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(3-((피리드-2-일)메틸아미노)페닐)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-이미다졸릴)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-[(4'-N-모르폴리노)-3-클로로페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-피롤리디노카르보닐)-3'-클로로페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(4'-(N-모르폴리노카르보닐)-3-클로로페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-시아노페닐)-5-[(4'-(N-이미다졸릴)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(4'-(N-이미다졸릴)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(4'-(N-메틸테트라졸론-1-일)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3'-아미노카르보닐페닐)-5-[(2'-아미노술포닐페닐-[1,1']-비펜-4-일)메틸카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    및 제약상 허용되는 염으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    1-(3-아미디노페닐)-5-[4'-(피롤리디노메틸)페닐)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    1-(3-아미노페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(2'-아미노페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미노-4'-클로로페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미노-4'-플루오로페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미노-4'-메톡시페닐)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미노-4'-클로로페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸;
    1-(3-아미노-4'-클로로페닐)-5-{[(2'-아미노술포닐페닐)피리딘-2-일]아미노카르보닐}테트라졸;
    1-(3-아미노-4'-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐페닐)피리드-2-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    1-(3-아미노메틸-4'-메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    1-(3-아미노메틸-4'-플루오로페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(4'-(N-피롤리디노-카르보닐)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-에틸카르복시아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    1-(3-(1'-이미노-1'-(N-모르폴리노))메틸)페닐)-5-[(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    1-(3-(1'-이미노-1'-(N-모르폴리노))메틸)페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    1-(3-[N-((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시카르보닐)아미디노]페닐-5-((2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    1-(피리드-2-일)-3-메틸-5-[(3-플루오로-2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(6-브로모피리딘-2-일)-3-메틸-5-[(3-플루오로-2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미노-4-클로로페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-3-클로로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸;
    1-(3-아미노-4-클로로페닐)-5-[(4'-(1-피롤리디노카르보닐)페닐)아미노카르보닐]테트라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]이미다졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-메틸술포닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]이미다졸;
    1-(3-아미디노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]이미다졸;
    1-[3-(메틸아미노메틸)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    1-[3-(메틸아미노메틸)페닐]-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-4-메톡시-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2-플루오로-4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(3-플루오로-4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-술포닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(5-(2'-아미노술포닐페닐-[1,6-디히드로]피리미드-2-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(5-(2'-아미노술포닐페닐)피리미드-2-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-[3-(2'-에틸아미노페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-[3-(1-(N-모르폴리노)이미노)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-5-[2-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-1-히드록시에틸]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-[3-아미노메틸페닐]-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐]-5-[(5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미드-2-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-[3-아미디노페닐]-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-[3-아미디노페닐]-5-[(3-플루오로-2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    및 제약상 허용되는 염으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    1-(3-아미노메틸)페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐메틸]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미노메틸)페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸술포닐메틸)피라졸;
    1-(3-아미디노)페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸아미노술포닐메틸)피라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸아미노술포닐메틸)피라졸;
    1-(3-(N-카르복시메틸)아미디노페닐)-5-[(5-(2'-아미노술포닐페닐)피리미드-2-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-3-메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-1,2,3-트리아졸;
    1-(3-아미노메틸-4-메틸)페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    1-(3-아미노메틸-4-플루오로)페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    1-(3-아미노메틸-4-클로로)페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    1-(3-아미노메틸-4-플루오로)페닐-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미노메틸)페닐-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-메틸-피라졸;
    1-(3-아미노메틸)페닐-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-메틸-5-[(3-플루오로-4-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-3-메틸-5-[(3-플루오로-4-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((3-플루오로-4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-(([1,1']-비펜-4-일)옥시메틸)피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-[([1,1']-비펜-4-일)옥시메틸]피라졸;
    1-(3-카르복스아미도페닐)-3-트리플루오로메틸-5-(([1,1']-비펜-4-일)옥시메틸)피라졸;
    1-(3-아미디노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((2-플루오로-4-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸;
    1-(3-카르복스아미도페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((2-플루오로-4-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-3-트리플루오로메틸-5-((3-트리플루오로메틸-4-(N-모르폴리노)페닐)아미노카르보닐)피라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-3-에틸-5-[(3-플루오로-2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)피라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-3-에틸-5-((3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일))아미노카르보닐)피라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-3-에틸-5-[(2-플루오로-4-(2-메틸술포닐이미다졸-1-일)페닐)]아미노카르보닐)피라졸;
    1-[(6-(아미노메틸)피리드-2-일)]-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-[(6-(N-히드록시아미디노)피리드-2-일)]-3-메틸-5-[(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-[(6-아미디노피리드-2-일)]-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-[6-아미디노피리드-2-일]-3-메틸-5-[3-플루오로-(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-3-메틸-5-((2-메톡시-4-(N-모르폴리노)페닐]아미노카르보닐)피라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-3-메틸-5-[4'-(3"-메틸-5"-옥소-3"-피라졸린-2"-일)-페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-[3-(아미노메틸)페닐]-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸티오)피라졸;
    1-(3-아미노메틸-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    에틸 1-[3-(아미노메틸)-페닐]-5-[3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실레이트;
    1-[3-(아미노메틸)페닐]-5-[3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실산;
    1-[3-(아미노메틸)페닐]-3-[아미노카르보닐]-5-[3-플루오로-(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    에틸 1-[3-(아미노메틸)-페닐]-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-4-카르복실레이트;
    1-[3-(아미노메틸)페닐]-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸티오)피라졸;
    1-[3-(아미노메틸)페닐]-5-[(3-플루오로-2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-3-(메틸술포닐)피라졸;
    1-[3-(아미노메틸)페닐]-5-[(4-(5-(메톡시아미노카르보닐)이미다졸-1-일)펜-1-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸;
    1-(3-아미노메틸페닐)-5-[(4-(5-(메틸-1,2,3-트리아졸-1-일)펜-1-일)아미노카르보닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸; 및
    제약상 허용되는 염으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 화합물.
  24. 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  25. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전증 질환의 치료 또는 예방 방법.
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Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998052944A1 (en) * 1997-05-19 1998-11-26 Sugen, Inc. Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders
EP0993448A1 (en) * 1997-06-19 2000-04-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (AMIDINO)6-MEMBERED AROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
JP2001526268A (ja) * 1997-12-22 2001-12-18 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害剤としての、オルト−置換Ｐ１を有する、窒素含有複素環式芳香族化合物
US6271237B1 (en) 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
US6900228B1 (en) 1998-03-10 2005-05-31 Research Triangle Institute Opiate compounds, methods of making and methods of use
AU3110999A (en) 1998-03-27 1999-10-18 Du Pont Pharmaceuticals Company Disubstituted pyrazolines and triazolines as factor xa inhibitors
CA2348740A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Ruth R. Wexler Thrombin or factor xa inhibitors
US6399627B1 (en) 1999-02-11 2002-06-04 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
EP1159273A1 (en) 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
US6794412B1 (en) 1999-03-11 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin
IL144798A0 (en) * 1999-03-11 2002-06-30 Du Pont Pharm Co Treatment of thrombosis by combined use of a factor xa inhibitor and aspirin, tissue plasminogen activator (tpa), a gpiib/iiia antagonist, low molecular weight heparin or heparin
EP1185508A2 (en) 1999-05-24 2002-03-13 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
WO2000071516A2 (en) * 1999-05-24 2000-11-30 Cor Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
US6673817B1 (en) 1999-05-24 2004-01-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
BR0013200A (pt) 1999-07-16 2002-05-07 Bristol Myers Squibb Pharma Co Compostos derivados de heterobiciclos contendo nitrogênio, composições farmacêuticas, método de tratamento ou prevenção de uma disfunção tromboembólica e uso dos compostos
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
HUP0203954A2 (hu) * 1999-09-17 2003-03-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Xa faktor inhibitorok
US6632815B2 (en) 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6720317B1 (en) 1999-09-17 2004-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
BR0014076A (pt) * 1999-09-17 2002-10-15 Millennium Pharm Inc Benzamidas e inibidores correlatos do fator xa
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
US6329527B1 (en) * 1999-10-21 2001-12-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Synthesis of 1,3,5-trisubstituted pyrazoles
US6407256B1 (en) 1999-11-03 2002-06-18 Bristol Myers Squibb Co Cyano-pyrrole, cyano-imidazole, cyano-pyrazole, and cyano-triazole compounds as factor Xa inhibitors
EP1226123A1 (en) * 1999-11-03 2002-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyano compounds as factor xa inhibitors
ES2254385T3 (es) 2000-02-29 2006-06-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa.
MY138097A (en) 2000-03-22 2009-04-30 Du Pont Insecticidal anthranilamides
US6599926B2 (en) 2000-06-23 2003-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl-phenyl substituted factor Xa inhibitors
AU2001268712A1 (en) 2000-06-23 2002-01-08 Bristol-Myers Squibb Company 1 - (heteroaryl-phenyl) - condensed pyrazol derivatives as factor Xa inhibitors
EP1310488A4 (en) * 2000-08-09 2005-08-10 Mitsubishi Pharma Corp CONDENSED BICYCLIC AMIDE COMPOUNDS AND MEDICAL USES THEREOF
EP1373194B1 (en) * 2001-03-30 2007-08-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. BENZAMIDE INHIBITORS OF FACTOR Xa
US7312235B2 (en) 2001-03-30 2007-12-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide inhibitors of factor Xa
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
DE10139060A1 (de) 2001-08-08 2003-02-20 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
AR036872A1 (es) 2001-08-13 2004-10-13 Du Pont Compuesto de antranilamida, composicion que lo comprende y metodo para controlar una plaga de invertebrados
MY142967A (en) 2001-08-13 2011-01-31 Du Pont Method for controlling particular insect pests by applying anthranilamide compounds
JP4445751B2 (ja) 2001-08-15 2010-04-07 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 無脊椎有害生物を防除するためのｏ−複素環式置換アリールアミド
JP4095959B2 (ja) 2001-08-15 2008-06-04 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 無脊椎有害生物を防除するためのオルト置換アリールアミド類
BR0212183B1 (pt) 2001-08-16 2014-10-21 Du Pont “composto de antranilamida substituída, seus n-óxidos e sais, método para o controle de uma praga invertebrada e composição para o controle de uma praga invertebrada”
PL204263B1 (pl) 2001-09-21 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Pochodna 1H-pirazolo[3,4-c]pirydyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie
TWI320039B (en) 2001-09-21 2010-02-01 Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
TW200724033A (en) 2001-09-21 2007-07-01 Du Pont Anthranilamide arthropodicide treatment
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
TW200303309A (en) 2001-12-04 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Novel n-[4-(1h-imidazol-1-yl)-2-fluorophenyl]-3-trifluoromethyl)-1h-pyrazole-5-carboxamides as factor Xa inhibitors
TW200302225A (en) 2001-12-04 2003-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted amino methyl factor Xa inhibitors
WO2003062226A1 (en) 2002-01-22 2003-07-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Quinazoline(di) ones for invertebrate pest control
US7312214B2 (en) 2002-05-10 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Company 1, 1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor Xa inhibitors
AU2003245464A1 (en) 2002-06-13 2003-12-31 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazole and pyrrole carboxamide insecticides
DE10229070A1 (de) * 2002-06-28 2004-01-15 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 5
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
JP4648705B2 (ja) 2002-11-15 2011-03-09 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 新規アントラニルアミド殺虫剤
HUE025683T2 (hu) 2002-12-03 2016-04-28 Pharmacyclics Llc VIIA faktor inhibitor 2-(2-hidroxi-bifenil-3-il)-1H-benzoimidazol-5-karboxamidin-származékok
US7429581B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1433788A1 (en) * 2002-12-23 2004-06-30 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
BR0317731A (pt) * 2002-12-23 2005-11-22 4Sc Ag Compostos de ácido cicloalqueno dicarboxìlicos como agentes antiinflamatórios, imunomoduladores e antiproliferativos
JP2006513205A (ja) * 2002-12-31 2006-04-20 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐ２ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
ES2424840T3 (es) 2003-01-28 2013-10-09 E.I. Du Pont De Nemours And Company Insecticidas tipo ciano antranilamida
CA2518318A1 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
US20040220170A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-04 Atkinson Robert N. Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
EP1620405A2 (en) * 2003-05-01 2006-02-01 Abbott Laboratories Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
DK2298743T3 (da) 2003-06-26 2012-11-26 Novartis Ag p38-Kinaseinhibitorer på grundlag af en 5-leddet heterocyclisk ring
NZ544756A (en) 2003-07-22 2009-09-25 Astex Therapeutics Ltd 3,4-Disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) modulators
AU2004279412B2 (en) 2003-10-09 2010-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thioether-substituted benzamides as inhibitors of Factor Xa
TWI258478B (en) 2003-10-31 2006-07-21 Arena Pharm Inc Tetrazole derivatives and methods of treatment of metabolic-related disorders thereof
EP1568698A1 (en) 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
TWI349666B (en) * 2004-03-12 2011-10-01 Lundbeck & Co As H Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives
US7521470B2 (en) 2004-06-18 2009-04-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
CA2571124A1 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h`1,2,4!triazin-2-yl!-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursers
GT200500179A (es) 2004-07-01 2006-02-23 Mezclas sinergistas de agentes de antranilamida para el control de plagas de invertebrados
JP5173192B2 (ja) 2004-09-30 2013-03-27 武田薬品工業株式会社 プロトンポンプ阻害薬
WO2006055951A2 (en) 2004-11-19 2006-05-26 Portola Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroisoquinolines as factor xa inhibitors
WO2006063113A2 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Portola Pharmaceuticals, Inc. Ureas as factor xa inhibitors
EP1824831A2 (en) 2004-12-16 2007-08-29 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2006083477A2 (en) 2005-01-07 2006-08-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
US7803822B2 (en) 2005-04-06 2010-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Triazole derivative and use thereof
WO2006122319A2 (en) 2005-05-11 2006-11-16 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
EA200800321A1 (ru) 2005-07-14 2008-06-30 Такеда Сан Диего, Инк. Ингибиторы гистондеацетилазы
JP5039703B2 (ja) 2005-08-24 2012-10-03 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 無脊椎有害生物防除用アントラニルアミド
ATE504567T1 (de) 2005-08-30 2011-04-15 Takeda Pharmaceutical 1-heterocyclylsulfonyl, 2-aminomethyl, 5- (hetero-) aryl-substitutierte 1-h-pyrrolderivate als säuresekretionshemmer
CN102336702B (zh) 2005-11-08 2015-02-11 米伦纽姆医药公司 Xa因子抑制剂n-(5-氯-2-吡啶基)-2-[[4-[(二甲氨基)亚氨基甲基]苯甲酰基]氨基]-5-甲氧基-苯甲酰胺的医药盐和多晶型
JP2007186507A (ja) * 2005-12-15 2007-07-26 Nippon Nohyaku Co Ltd フタルアミド誘導体及び農園芸用殺虫剤並びにその使用方法
TWI324908B (en) 2006-01-05 2010-05-21 Du Pont Liquid formulations of carboxamide arthropodicides
CA2647862A1 (en) 2006-03-31 2007-10-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Acid secretion inhibitor
EP1894924A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
AU2007309570B2 (en) 2006-10-20 2012-07-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators
US8106070B2 (en) 2006-10-20 2012-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators
JP2010506917A (ja) 2006-10-20 2010-03-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ボンベシンレセプターサブタイプ３モジュレーターとしての置換イミダゾール
PT2404906E (pt) 2006-11-02 2015-11-02 Millennium Pharm Inc Métodos de sintetizar sais farmacêuticos de um inibidor de fator xa
JP2010509392A (ja) 2006-11-13 2010-03-25 ファイザー・プロダクツ・インク ジアリール、ジピリジニルおよびアリール−ピリジニル誘導体ならびにその使用
CN101605788A (zh) 2006-12-11 2009-12-16 默克公司 用作铃蟾肽受体亚型-3调节剂的取代的二氮杂磺酰胺类化合物
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
US8933105B2 (en) 2007-02-28 2015-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrole compounds
EP2532239A3 (en) * 2007-04-03 2013-03-13 E. I. du Pont de Nemours and Company Substituted benzene fungicides
UA105185C2 (uk) 2008-08-27 2014-04-25 Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед Піроли
KR101656906B1 (ko) 2009-03-26 2016-09-12 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 피라졸 화합물
JP2012529432A (ja) 2009-06-05 2012-11-22 リンク・メディスン・コーポレーション アミノピロリジノン誘導体及びその使用
EA015918B1 (ru) 2010-03-03 2011-12-30 Дмитрий Геннадьевич ТОВБИН УРЕТАНЫ, МОЧЕВИНЫ, АМИДЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Xa
NZ603156A (en) 2010-03-30 2014-10-31 Verseon Corp Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
JP6313312B2 (ja) 2012-10-02 2018-04-18 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 農薬としての複素環化合物
US20140179712A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
US9828345B2 (en) 2013-02-28 2017-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors
JP6479749B2 (ja) 2013-03-15 2019-03-06 ヴァーセオン コーポレイション トロンビン阻害剤としてのハロゲノピラゾール
RU2019101889A (ru) 2013-03-15 2019-03-28 Версеон Корпорейшн Полизамещенные ароматические соединения в качестве ингибиторов сериновых протеаз
AU2014365740A1 (en) * 2013-12-19 2016-05-26 Grünenthal GmbH Fluoromethyl-substituted pyrrole carboxamides iv
ES2660760T3 (es) * 2013-12-19 2018-03-26 Grünenthal GmbH Pirrolocarboxamidas fluorometil-sustituidas como bloqueantes del canal de Ca CaV2.2
KR102510427B1 (ko) * 2014-03-07 2023-03-14 바이오크리스트파마슈티컬즈,인코포레이티드 인간 혈장 칼리크레인 저해제
TWI675827B (zh) 2014-06-03 2019-11-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 吡唑化合物
CN104072439B (zh) * 2014-07-23 2015-11-04 张远强 卤素取代的四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104072436B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 对位取代的四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104072438B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 二烷氧代四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104086502B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 卤代四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
WO2016041892A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Triazole compounds as t-type calcium channel blockers
AU2015317522A1 (en) 2014-09-17 2017-03-23 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
WO2016055790A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Redx Pharma Plc N-pyridinyl acetamide derivatives as wnt signalling pathway inhibitors
CN107108565B (zh) 2014-10-08 2019-08-23 莱德克斯制药公共有限公司 作为wnt信号传送途径的抑制剂的n-吡啶基乙酰胺衍生物
CA2977993A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Verseon Corporation Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors
IL267306B (en) 2016-12-16 2022-07-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical combination comprising a t-type calcium channel blocker
CA3050348A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd A novel process for the synthesis of 1-aryl-1-trifluoromethylcyclopropanes
WO2018224455A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Basf Se Substituted cyclopropyl derivatives
WO2020036133A1 (ja) * 2018-08-17 2020-02-20 クミアイ化学工業株式会社 ３－（１ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）安息香酸アミド誘導体及び有害生物防除剤
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
WO2021138540A1 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Berg Llc Polycyclic amides as ube2k modulators for treating cancer
CN116068081B (zh) * 2022-12-30 2024-06-21 上海荣迪生物技术有限公司 一种检测氟尿嘧啶注射液中氟乙醛的方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE663344A (ko) 1964-05-04
CH535777A (de) 1967-03-01 1973-04-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung neuer azacycloaliphatischer Verbindungen
JPS5536447A (en) * 1978-09-07 1980-03-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Butyramide derivative
DK93087A (da) 1986-02-27 1987-08-28 Duphar Int Res Hidtil ukendte aryl substituerede (n-piperidinyl)methyl- og (n-piperazinyl)methylazoler med antipsykotiske egenskaber
DE3633840A1 (de) * 1986-10-04 1988-04-14 Hoechst Ag Phenylpyrazolcarbonsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung als pflanzenwachstumsregulatoren und safener
JPH02129171A (ja) * 1988-11-08 1990-05-17 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾールカルボキサニリド誘導体及び有害生物防除剤
JPH0341072A (ja) * 1989-07-07 1991-02-21 Hokko Chem Ind Co Ltd トリアゾールカルボン酸アミド誘導体および除草剤
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
JPH04247081A (ja) * 1991-02-01 1992-09-03 Takeda Chem Ind Ltd ５員複素環酸アミド類
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
EP0651749A1 (en) 1992-07-24 1995-05-10 MERCK SHARP & DOHME LTD. Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
GB9225141D0 (en) 1992-12-01 1993-01-20 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB9324244D0 (en) 1993-11-25 1994-01-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1996014302A1 (en) 1994-11-08 1996-05-17 Eisai Co., Ltd. Pyrazole derivatives exhibiting anti-inflammatory and analgesic effects
JPH08143565A (ja) * 1994-11-16 1996-06-04 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンズアミド化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CZ225699A3 (cs) 2000-09-13
AU5602098A (en) 1998-07-17
JP2001509145A (ja) 2001-07-10
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EA003056B1 (ru) 2002-12-26
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ES2331860T3 (es) 2010-01-18
HRP970698A2 (en) 1998-10-31
IL130286A0 (en) 2000-06-01
EP0946508B1 (en) 2009-09-23
LV12430B (en) 2000-07-20
LV12430A (lv) 2000-02-20
DE69739593D1 (de) 2009-11-05
HUP0000735A3 (en) 2002-03-28
MX9905878A (en) 2000-01-01
EA199900591A1 (ru) 2000-08-28

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