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PT2275414E - Derivado de amida do ácido ciclopentacrílico - Google Patents

Derivado de amida do ácido ciclopentacrílico Download PDF

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Publication number
PT2275414E
PT2275414E PT97386247T PT09738624T PT2275414E PT 2275414 E PT2275414 E PT 2275414E PT 97386247 T PT97386247 T PT 97386247T PT 09738624 T PT09738624 T PT 09738624T PT 2275414 E PT2275414 E PT 2275414E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
phenyl
difluorocyclopentyl
acrylamide
cyclopropylsulfonyl
methylsulfonyl
Prior art date
Application number
PT97386247T
Other languages
English (en)
Inventor
Yasumichi Fukuda
Yoshikazu Asahina
Masanori Takadoi
Original Assignee
Teijin Pharma Ltd
Kyorin Seiyaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Pharma Ltd, Kyorin Seiyaku Kk filed Critical Teijin Pharma Ltd
Publication of PT2275414E publication Critical patent/PT2275414E/pt

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Description

DESCRIÇÃO
DERIVADO DE AMIDA DO ÁCIDO CICLOPENTACRÍLICO
DOMÍNIO TÉCNICO A presente invenção tem por objeto um ativador de glicocinase (que pode ser abreviada como GC) . A presente invenção também tem por objeto uma composição farmacêutica para o tratamento ou a prevenção de diabetes, obesidade e similares, que contém, como principio ativo, o ativador de GC.
TÉCNICA ANTERIOR
De acordo com um inquérito feito a doentes, realizado pelo Ministério da Saúde, do Trabalho e do Bem-Estar do Japão, em Heisei 14 (2002), o número total de doentes com diabetes no Japão é de 2,28 milhões. Além disso, de acordo com um inquérito feito a doentes, realizado no mesmo ano, o número total de pessoas de que "se suspeita fortemente que tenham diabetes" e pessoas nas quais "a possibilidade de terem diabetes não pode ser negada" tem aumentado para 16,20 milhões e este aumento tem sido percebido como um problema.
Dado que a capacidade de segregar insulina é baixa nos japoneses, devido a fatores genéticos, o mercado interno japonês é caracterizado pela deficiência da secreção de insulina. Contudo, devido à ocidentalização dos hábitos dietéticos japoneses, o número de doentes com resistência à insulina tem vindo gradualmente a aumentar nos últimos anos. De acordo com isto, há uma procura de fármacos que se espera que sejam eficazes tanto para a deficiência de secreção de insulina como para a resistência à insulina. A glicocinase (GC), que catalisa a fosforilação de glicose, funciona como um sensor de glicose no corpo e aumenta a utilização de glicose no figado e a secreção de insulina num estado de glicose elevada. Nos doentes com diabetes, a homeostase da concentração de glicose no corpo não se mantém num estado normal. Por isso, por meio da ativação de GC, a secreção de insulina no pâncreas, que depende da concentração de glicose, está facilitada. Assim, a ativação da GC aumenta a utilização de glicose e suprime a produção de glicose. Esta dupla ação reduz o nivel de glicose no sangue (documentos 1 a 3 fora das patentes). Por isso, é desejável providenciar ativadores de GC, úteis como fármacos para a diabetes que são eficazes tanto para a deficiência de secreção de insulina (ação no pâncreas), como para a resistência à insulina (ação no figado). Vários compostos de amidas são conhecidos como ativadores de GC. Exemplos desses compostos de amida incluem: propionamidas de arilo e cicloalquilo (documento 1 das patentes); propionamidas trans-olefinicas N-hetero-aromáticas, duplamente substituídas nas posições 2 e 3 ou propionamidas de ureido (documento 2 das patentes); amidas heteroaromáticas de alcinilo e fenilo (documento 3 das patentes); hidantoínas (documento 4 das patentes); fenilacetamidas substituídas (documento 5 das patentes); fenil-amidas substituídas com para-alquilo, arilo, ciclo-heteroalquilo ou heteroaril-amino (carbonilo ou sulfonilo) (documento 6 das patentes); acetamidas de benzeno substituídas com alfa-acilo e alfa-heteroátomos (documento 7 das patentes); tetrazolil-fenil-acetamidas (documento 9 das patentes); fenilacetamidas com um cicloalcano com um único átomo de carbono substituído ou um heterociclo (documento 10 das patentes); e outros compostos de amida (documentos de patentes 11 a 21). Contudo, estes documentos de patentes não descrevem compostos de acrilamida em que dois átomos de flúor estão ligados a diferentes átomos de carbono de um grupo ciclopentilo.
DOCUMENTOS DA TÉCNICA ANTERIOR
DOCUMENTOS DE PATENTES
[Documento 1 de patentes]
Folheto da W02004/05829 [Documento 2 de patentes]
Folheto da W02001/04421 [Documento 3 de patentes]
Folheto da W02001/08346 [Documento 4 de patentes]
Folheto da W02001/083478 [Documento 5 de patentes]
Folheto da W02001/085706 [Documento 6 de patentes]
Folheto da W02001/085707 [Documento 7 de patentes]
Folheto da W02002/00820 [Documento 8 de patentes]
Folheto da W02002/014312 [Documento 9 de patentes]
Folheto da W02002/046173 [Documento 10 de patentes]
Folheto da W02003/095438 [Documento 11 de patentes] W02 004/052869 [Documento 12 de patentes] W02 004/07203 [Documento 13 de patentes] W02004/072066 [Documento 14 de patentes]
Folheto da W02005/103021 [Documento 15 de patentes]
Folheto da W02006/016174 [Documento 16 de patentes]
Folheto da W02006/016178 [Documento 17 de patentes]
Folheto da W02006/016194 [Documento 18 de patentes]
Folheto da W02006/059163 [Documento 19 de patentes] patente norte-americana No. 6 911 545 [Documento 20 de patentes]
Folheto da W02007/026761 [Documento 21 de patentes]
Folheto da W02008/012227
DOCUMENTOS NÃO PERTENCENTES A PATENTES
[Documento 1 não pertencente a patentes] Diabetes 45, 223-241 (1996) [Documento 2 não pertencente a patentes] Diabetes 41, 792-806 (1992) [Documento 3 não pertencente a patentes] FASEB J.10, 1213-1218 (1996)
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA PRESENTE INVENÇÃO
Constitui um objeto da presente invenção providenciar compostos com um excelente efeito de ativação de GC ou um excelente efeito hipoglicémico, para fazer uso dos compostos para o tratamento ou a prevenção de diabetes, obesidade e similares.
MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS
Os requerentes realizaram estudos aprofundados para resolver os problemas anteriores e verificaram que, entre os compostos de acrilamida, com um grupo 3,4-difluorociclo-pentilo na posição 3, os compostos com estruturas especificas sob o ponto de vista estereoquímico têm excelentes efeitos hipoglicémicos e de ativação de GC. Assim se completou a presente invenção.
De acordo com isto, a presente invenção tem por objeto o seguinte: 1 1
Um composto representado pela fórmula geral (1) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico:
em que R1 e R2 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo amino, um grupo hidroxilo, um grupo hidroxiamino, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo sulfamoilo, um grupo alquilo Ci a Ce, um grupo alcoxi Ci a Ce, um grupo (alquil Ci a Ce)sulfanilo, um grupo (alquil Ci a C6) sulfinilo, um grupo (alquil Ci a C6) sulfonilo ou um grupo (alcoxi Ci a C6) - (alquil Ci a C6) sulfonilo e A representa um grupo heteroarilo substituído ou insubstituído. (2) 0 composto de acordo com (1) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R1 e R2 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo (alquil Ci a C6)sulfonilo. (3) 0 composto de acordo com (1) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R1 representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um grupo (alquil Ci a C6) sulfonilo. (4) 0 composto de acordo com (1) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R1 representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um grupo ciclopropilsulfonilo. (5) 0 composto de acordo com (1) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R1 representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um grupo metilsulfonilo. (6) 0 composto de acordo com um qualquer de (1) a (5) ou um seu sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que o composto é representado pela fórmula geral (la): 1
em que R1, R2 e A têm os significados definidos em (1). (7) 0 composto de acordo com um qualquer de (1) a (5) ou um seu sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que o composto é representado pela fórmula geral (lb):
em que R1, R2 e A têm os significados definidos em (1). (8) 0 composto de acordo com um qualquer de (1) a (7) ou um seu sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que A representa um grupo heteroarilo insubstituido ou um grupo heteroarilo que está mono-substituído com um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci a C 6 eventualmente substituído com um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi Ci a C6 eventualmente substituído com um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxilo, um grupo nitro, um grupo ciano ou um grupo representado pela fórmula -(0)p (CH2)mC(0)OR3 em que R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci a Ce, m representa um número inteiro de 0 a 2 e p representa 0 ou 1. (9) 0 composto de acordo com um qualquer de (1) a (7) ou um seu sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que A representa um grupo heteroarilo que está mono-substituído com um um grupo (alquil Ci a Ce)sulfanilo que está eventualmente substituído com um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxilo. (10) O composto de acordo com um qualquer de (8) a (9) ou um seu sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que A representa um anel hétero-aromático com cinco ou seis átomos no núcleo, insubstituído ou mono-substituído, contendo o anel heteroaromático 1 a 3 heteroátomos selecionados entre um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio e um átomo de azoto, um dos quais é um átomo de azoto adjacente a um átomo de ligação do anel. (11) O composto de acordo com um qualquer de (8) a (9) ou um seu sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que A representa um composto heterocíclico fundido, insubstituído ou mono-substituído com um anel heteroaromático com cinco ou seis átomos no núcleo, contendo o anel heteroaromático 1 a 3 heteroátomos selecionados entre um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio e um átomo de azoto, sendo um dos heteroátomos um átomo de azoto adjacente a um átomo de ligação do anel. (12) O composto de acordo com um qualquer de (8) a (9) ou um seu sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que A representa um anel hétero-aromático insubstituído ou substituído selecionado entre os seguinte anéis:
(13) 0 composto de acordo com (l)ou um seu sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, selecionado no grupo que consiste em (E)-3-[ (Ια,3α,4a)- 3.4- difluorociclopeptil]-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-N- (tiazol-2-il)acrilamida, (E)—3—[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-(4-(metil-sulfonil)fenil)acrilamida, (E)-N-(5-clorotiazol-2-il)- 3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-(4-(metilsulf onil ) fenil ) acrilamida, (Ε)-3-[(1α, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-metiltiazol-2-il)acrilamida, (Ε)-3-[(1α, 3a, 4a)-3,4- di-fluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-(5-metiltiazol-2-il)acrilamida, ( + )- (E)-3-[ (la, 3a, 4a)- 3.4- difluorociclopentil]-N-[4-(2,2-dimetil-l,3-di- oxolan-4-il)tiazol-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-acrilamida, (-)-(E)-3-[ (la,3a,4a)-3,4-difluorociclo pent il] -N-[4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)tiazol-2- il]-2-(4- (metilsulfonil)fenil)acrilamida, ( + ) - (E)-3- [(1α, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[4-(1,2-di- hidroxietil)tiazol-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil) -acrilamida, (-) - (E)-3-[ (la,3a,4a)-3,4-difluorociclo- pentil]-N-[4-(l,2-dihidroxietil)tiazol-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-N-[4-terc-butil- tiazol-2-il]-3-[(la, 3a,4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3- [ (la,3a,4a)- 3,4-difluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-{4-[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etil]tiazol-2-il}-acrilamida, (E)-3-[ (la,3a,4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[4-(2-hidroxietil)tiazol-2-il]-2-(4-(metilsulfonil) -fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro ciclopent il ] -N-[5-(N,N-dimetilsulfamoil)tiazol-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil)-N-[5-(4-metilpiperazino-l-ilsulfonil)tiazol-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil) -acrilamida, (E)-3-[(la,3a,4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il) -acrilamida, (E)-3-[ (la,3a,4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-(3 -meti1-1,2,4-tiadiazol-5-il)acrilamida, (E)-3- [ (la,3a,4a)-3,4-difluorociclopentil] -N-(3-etil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-2-(4-(metil-sulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-N-(3-metoxi-l,2,4-tiadiazol-5-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil) -fenil)-N-(p iridin-2-il)acrilamida, (E)—3—[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(5-fluoropiridin-2-il) -2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-N- (5-cloro-piridin-2-il)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil) - fenil)-N-[5-(metiltio)piridin-2-il]acrilamida, (E)-N- (5-ciclopropilpiridin-2-il)-3-[(Ια, 3α, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil)fenil) -acril-amida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo-pentil]-N-[5-(hidroximetil)piridin-2-il)-2-(4-(metil-sulfonil) -fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro- ciclopentil]-N-[5-(N,N-dimetilsulfamoil)-piridin-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)—3—[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil) -fenil)-N-(pirazin-2-il)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)- 3.4- difluorociclopentil]-N-(5-metil-pirazin-2-il) -2-(4- (metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)- 3.4- difluorociclopentil]-N-(5-etil-pirazin-2-il)-2- (4- (metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)- 3.4- difluorociclopentil]-N-(5-metoxipirazin-2-il)-2-(4- (metilsulfonil)fenil)acril-amida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)- 3.4- difluorociclopentil]-N-[5-(2-metiletoxi)pirazin-2- il]-2-(4-(metilsulfonil)-fenil)acrilamida, (E)-3- [ (la, 3a, 4a)-3,4-difluoro-ciclopentil]-N-[5-(2-metoxietoxi)- pirazin-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(3- metoxipropoxi)pirazin-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo pentil] -N-[5-(2-etoxietoxi)-pirazin-2-il-l-2-(4-(metilsulf onil ) fenil ) acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-{5-[2-(metiltio)etoxi]pirazin-2-il}acrilamida, (E)-2- (4- (metilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro ciclopentil ] -N-[5-(2-hidroxietil-tio)pirazin-2-il]-acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo pentil] -2-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-{5-[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]pirazin-2-il]-acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo-pentil]-N-[5-(2- (hidroxietoxi)pirazin-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo- pentil]-N-{5-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-di-oxolan-4-il]-pirazin-2-il}-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-acrilamida, (Ε)-3-[(1α, 3α, 4a)-3,4-difluorociclo-pentil]-N-(5- [ (4S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il]-pirazin-2-il) -2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(3a, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-{5 —[ (2R)-l,2-di-hidroxi-etil]pirazin-2-il}-2-(4-(metilsul-fonil)fenil)-acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di-fluorociclopentil]-N-{5-[ (2 S)-1,2-di-hidroxietil]-pirazin-2-il}-2-(4-(metil-sulfonil)fenil)acrilamida, 5-{(E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4- difluorociclopentil-2-(4-(metilsulfonil)fenil)]acrilamida) pirazin-2-ilfosfonato de dietilo, (5-{ (E)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo-pentil-2-(4-(metilsulfonil) - fenil)]acrilamida}pirazin-2-il)metilfosfonato de dietilo, (E)-3-[(la, 3a, 4a) -3,4-difluorociclopentil]-N- [1-metil-lH-pirazol-3-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil) -acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo- pentil]-N-[1-etil-lH-pirazol-3-il]-2-(4-(metil-sulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-N-[1-(difluorometil)-lH-pirazol-3-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3- [ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[1-(2-fluoroetil)- lH-pirazol-3-il]-2-(4-(metilsulfonil)-fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro-ciclopentil]-2-(4- (metilsulfonil)fenil)-N-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4- difluorociclopentil]-N-[1-(2-hidroxietil)-lH-pirazol-3-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3- [ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[1-(2-hidroxi-2- metilpropil)-lH-pirazol-3-il]-2-(4-(metil-sulfonil)fenil)-acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di-fluorociclopentil]-N-(1-{[(4R)-2,2-dimetil-l, 3-di-oxolan-4-il]metil}-lH-pirazol-3-il)-2-(4-(metilsulf onil ) fenil ) acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-N-(1—{[(4S)-2,2-dimetil],3-dioxolan-4-il]metil}-lH-pirazol-3-il)-2-(4-(metilsulfonil) -fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro ciclopent il]-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-1H-pirazol-3-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-{1- [(2S)-2,3-di-hidroxipropil]-lH-pirazol-3-il)-2- (4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)- 3,4-difluorociclopentil]-N-(isoxazol-3-il)-2-(4-(metilsulf onil ) fenil ) acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-N-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il) -2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[6-(difluorometoxi) -benzo[d]tiazol-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N- [5-(2-metoxietoxi)tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida e (E)—2 — (2—[(R)—2—(4 — (metilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro ciclopent il] acrilamida]tiazol[5,4-b]piridin-2-iloxi]-acetato de etilo. (14) 0 composto de acordo com (1) ou urn seu sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, selecionado no grupo que consiste em (E)-2-[4-(ciclopropilsulfonil)fenil]-3- [ (la,3a,9a)-3,4-difluoro-ciclopentil)-N-(tiazol-2-il)acrilamida, (E)-2-(4- (ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)acrilamida, (E)-N-(5-bromotiazol-2-il)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)-fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-acril amida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(4-metiltiazol-2-il)-acrilamida, (E)-2- (4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3- [(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(5-metil- tiazol-2-il)acrilamida, ( + )- (E)-2-(4-(ciclopropil- sulfonil)fenil)-3-[(Ια, 3α, 4α)-3,4-difluorociclo- pentil]-N-[4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)tiazol-2-il]acrilamida, (-) - (E)-2- (4-(ciclopropilsulfonil)- fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)tiazol-2-il]acrilamida, (E)-N-(4-tert-butiltiazol-2-il)-2-(4-(ciclopropilsulfonil )fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo- pentil]acrilamida, (E)-2- (4-(ciclopropilsulfonil)- fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)tiazol-2-il]acrilamida, 3 —{2 — [ (E)-2 - (4 - (ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]acrilamida]tiazol-4-il]-propionato de metilo, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)-fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N- (1,2,4-tiadiazol-5-il)acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil )fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro ciclopent il ] -N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(3-etil-l,2,4-tiadiazol-5-il)acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(3-fenil- 1,2,4-tiadiazol-5-il)acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil )fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil] -N-(piridin-2-il)acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-N-[5-(metiltio)piridin-2-il]acrilamida, (E)-N-(5-ciclopropilpiridin-2-il)-2-(4-(ciclopropilsulfonil )fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro ciclopentil] acrilamida, (E)-2- (4-(ciclopropilsulfonil)-fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(hidroximetil)piridin-2-il]acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil )fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro ciclopent il ] -N-[5-(N,N-dimetilsulfamoil)piridin-2-il]-acrilamida, (E)-2- (4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3- [(Ια, 3α, 4α)-3,4-difluorociclopentil]-Ν-(pirazin-2- il)acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(5-metil- pirazin-2-il)acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilsulfonil )fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil] -N-(5-etilpirazin-2-il)acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-N-(5-metoxipirazin-2-il)acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)- 3.4- difluorociclopentil]-N-[5-(metiltio)pirazin-2-il]- acrilamida, (E)-2- (4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-ΙΕ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(2-metil- etoxi)pirazin-2-il]acrilamida, (E)-2 - (4 - (ciclopropilo- sulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo pentil] -N-[5-(2-metoxietoxi)pirazin-2-il]acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)- 3.4- difluorociclopentil]-N-[5-(3-metoxipropoxi)pirazin- 2- il]acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilsulfonil)fenil)- 3- [(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(2-etoxi- etoxi)pirazin-2-il]acrilamida, (E)-2 - (4 - (ciclopropilo- sulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo pent il ] -N-[5-[2-(metiltio)etoxilpirazin-2-il]acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]pirazin-2-il]acrilamida, (E)-2- (4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-N-[5-(2-(hidroxietoxi)pirazin-2-il)-acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3- [(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-{5-[(4R)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il]pirazin-2-il)acrilamida, (E) -2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4- difluorociclopentil]-N-[5—[(4S)—2,2-dimetil-1,3-di-oxolan-4-il]pirazin-2-il)acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil )fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro- ciclopentil]-N-{5-[(2R)-l,2-di-hidroxietil]pirazin-2-il}acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(1α, 3α, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-{5-[(2S)-1,2- dihidroxietil]pir azin-2-il)acrilamida, 5-{ (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluoro-ciclopentil]acrilamida}pirazin-2-il-fosfonato de dietilo, (5 —{ (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]acrilamida}- pirazin-2-il-metilfosfonato de dietilo, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-N-(1-metil-lH-pirazol-3-il)acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(1-etil-lH-pirazol-3-il)acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(2-(2-fluoro- etil)-lH-pirazol-3-il)acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil )fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro ciclopentil] -N-[1-(2-hidroxietil)-lH-pirazol-3-il]-acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3- [(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-lH-pirazol-3-il]acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-N-(1—{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-di-oxolan-4-il]metil}-lH-pirazol-3-il}acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-N-(1—{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-di-oxolan-4-il]metil}-lH-pirazol-3-il}acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-N-{1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-1H-pirazol-3-il}acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilo- sulfonil)fenil)-3-[ (la,3a,4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-{1-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-lH-pirazol-3-il)acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(isoxazol-3-il) acril- amida, (E)-N-(benzo[d]tiazol-2-il)-2-(4-(ciclopropilo- sulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo- pentil]acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilsulfonil)- fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil )fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro- ciclopentil]-N-[6-difluorometoxi) benzo[d]tiazol-2-il]-acrilamida, (E)-2- (4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3- [(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(6-fluoro- benzo[d]tiazol-2-il)acrilamida, 2-{ (E)-2- (4-(ciclopropilsulfonil )fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di-fluoro ciclopent il]acrilamida}benzo[d]tiazol-6-carboxilato de 1- metiletilo, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3- [(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(tiazol[5,4- b]piridin-2-il)acrilamida, (E)-N-(5-butoxitiazol[5,4— b]piridin-2-il)-2-(4-(ciclopropilsulfonil) fenil) -3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]acrilamida, (E) - 2- (4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4- difluorociclopentil]-N-[5-(2-metoxietoxi)tiazol[5,4-b]-piridin-2-il)acrilamida e 2-{2-[(R)-2-(4-(ciclo-propil-sulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo pent il] acrilamida]tiazol[5,4-b]piridin-5-iloxi)acetato de etilo. (15) 0 composto de acordo com (1) ou urn seu sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, selecionado no grupo que consiste em (Ε)-3-[(1α, 3α, 4α) -3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(etilsulfonil)fenil]-N-(t iazol-2-il)acrilamida, (E)—3—[ (la, 3a, 4a)-3,4- difluorociclopentil]-2-[4-(etilsulfonil)fenil]-N- (5-metilpirazin-2-il)acrilamida e (Ε)-3-[(1α, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(etilsulfonil)fenil]-N-(1-metil-lH-pirazol-3-il)acrilamida. (16) 0 composto de acordo com (1) ou um seu sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, selecionado no grupo que consiste em (Ε)-3-[(1α, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(2-metoxietil-sulfonil)fenil]-N-(tiazol-2-il)acrilamida, (E)-3- [ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(2-metoxietil- sulfonil)fenil]-N-(5-metilpirazin-2-il)acrilamida e (Ε)-3-[1α, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(2- metoxietilsulfonil)fenil]-N-(1-metil-lH-pirazol-3-il)-acrilamida. (17) Um composto de acordo com um qualquer de (1) a (16) ou um seu sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, para ser utilizado no tratamento ou na prevenção de diabetes. (18) Utilização de um composto de acordo com um qualquer de (1) a (16) ou de um seu sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, para o fabrico de um produto farmacêutico para o tratamento ou a prevenção de diabetes. (19) Composição farmacêutica contendo um composto de acordo com um qualquer de (1) a (16) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. (20) Um composto representado pela fórmula geral (2):
em que R1 e R2 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo amino, um grupo hidroxilo, um grupo hidroxiamino, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo sulfamoílo, um grupo alquilo Ci a Ce, um grupo alcoxi Ci a Ce, um grupo (alquil Ci a Ce)sulfanilo, um grupo (alquil Ci a C6) sulfinilo, um grupo (alquil Ci a C6) sulfonilo ou um grupo (alcoxi Ci a C6) - (alquil Ci a C6) sulfonilo. (21) 0 composto de acordo com (20), em que R1 representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um grupo ciclopropilsulfonilo. (22) O composto de acordo com (20), em que R1 representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um grupo metilsulfonilo.
VANTAGENS DA PRESENTE INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, providenciam-se compostos com um excelente efeito de ativação de GC ou um excelente efeito hipoglicémico e poucos efeitos secundários (tal como o prolongamento do intervalo de Q-T) (relativamente à supressão atual de ERGh) e hipoglicémia induzida por insulina) e, por isso, são excelentes produtos farmacêuticos para o tratamento ou a prevenção de diabetes, obesidade e similares.
MELHOR PRÁTICA PARA A REALIZAÇÃO DA PRESENTE INVENÇÃO O termo "átomo de halogéneo" refere-se a um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo. A expressão "grupo alquilo Ci a Ce" é um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alquilo cíclico com 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos do grupo alquilo Ci a Ce incluem um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo butilo, um grupo isobutilo, um grupo sec-butilo, um grupo terc-butilo, um grupo ciclopropilo e um grupo ciclobutilo. A expressão "grupo alcoxi Ci a C6" é um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxi cíclico com 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos do grupo alcoxi Ci a Ce incluem um grupo metoxi, um grupo etoxi, um grupo propoxi, um grupo isopropoxi, um grupo butoxi, um grupo isobutoxi, um grupo sec-butoxi, um grupo terc-butoxi, um grupo ciclopropoxi e um grupo ciclobutoxi. A expressão "grupo (alquil Ci a C6)sulfanilo" é um grupo alquilsulfanilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alquilsulfanilo cíclico com 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos do grupo (alquil Ci a C6)sulfanilo incluem um grupo metilsulfanilo, um grupo etilsulfanilo, um grupo propilsulfanilo, um grupo iso-propilsulfanilo, um grupo butilsulfanilo, um grupo iso-butilsulfanilo, um grupo sec-butilsulfanilo, um grupo terc-butilsulfanilo, um grupo ciclopropilsulfanilo e um grupo ciclobutilsulfanilo. A expressão "grupo (alquil Ci a Ce)sulfinilo" é um grupo alquilsulfinilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alquilsulfinilo cíclico com 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos do grupo (alquil Ci a
Ce)sulfinilo incluem um grupo metilsulfinilo, um grupo etilsulfinilo, um grupo propilsulfinilo, um grupo iso-propilsulfinilo, um grupo butilsulfinilo, um grupo iso-butilsulfinilo, um grupo sec-butilsulfinilo, um grupo terc-butilsulfinilo, um grupo ciclopropilsulfinilo e um grupo ciclobutilsulfinilo. A expressão "grupo (alquil Ci a Ce)sulfonilo" é um grupo alquilsulfonilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alquilsulfonilo cíclico com 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos do grupo (alquil Ci a C6)-sulfonilo incluem um grupo metilsulfonilo, um grupo etilsulfonilo, um grupo propilsulfonilo, um grupo isopropilsulfonilo, um grupo butilsulfonilo, um grupo iso-butilsulfonilo, um grupo sec-butilsulfonilo, um grupo terc-butilsulfonilo, um grupo ciclopropilsulfonilo, um grupo ciclobutilsulfonilo e um grupo ciclopentilsulfonilo. A expressão "grupo (alcoxi Ci a C6) - (alquil Cf a Ce)sulfonilo" é um grupo alquilsulfonilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono que está substituído com um grupo alcoxi linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono ou com um grupo alcoxi cíclico com 3 a 6 átomos de carbono. Os seus exemplos incluem um grupo metoxi-metilsulfonilo, um grupo metoxietilsulfonilo, um grupo metoxipropilsulfonilo, um grupo isopropoximetilsulfonilo e um grupo ciclopropoxi-metilsulfonilo. A expressão "grupo heteroarilo" é um anel heteroaromático com cinco ou seus átomos no núcleo contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados entre átomos de enxofre, átomos de oxigénio e átomos de azoto, como átomo constituinte do anel e o anel heteroaromát ico pode eventualmente formar um anel fundido com um anel de benzeno ou um anel heteroaromát ico com cinco ou seis átomos no núcleo. Exemplos preferidos do grupo heteroarilo incluem um grupo em que o anel heteroaromát ico contém 1 a 3 heteroátomos selecionados entre átomos de enxofre, átomos de oxigénio e átomos de azoto e em que um dos heteroátomos é um átomo de azoto adjacente a um átomo de ligação ao anel. 0 átomo de ligação ao anel é um átomo no anel que está envolvido na ligação ao átomo de azoto no grupo amida e prefere-se um átomo de carbono como o átomo de ligação ao anel.
Exemplos preferidos do grupo heteroarilo incluem um grupo tiazolilo, um grupo tiadiazolilo, um grupo pirazolilo, um grupo piridilo, um grupo pirazinilo, um grupo pirimidinilo, um grupo piridazinilo, um grupo oxazolilo, um grupo isoxazolilo, um grupo imidazolilo, um grupo triazinilo, um grupo benzotiazolilo, um grupo benzoxazolilo, um grupo benzimidazolilo, um grupo piridotiazolilo e um grupo quinolinilo. Mais preferencialmente, o grupo heteroarilo é um grupo tiazolilo, um grupo pirazolilo, um grupo pirazinilo, um grupo piridilo, um grupo tiazol[5,4-b]piridinilo, um grupo tiadiazolilo ou um grupo piridotiazolilo.
Preferencialmente, o "grupo heteroarilo substituído ou insubstituído" em A é um grupo heteroarilo insubstituído ou mono-substituído. Exemplos do substituinte incluem: átomos de halogéneo; grupos alquilo Ci a Ce eventualmente substituídos com um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxilo (tal como um grupo metilo, um grupo terc-butilo, um grupo ciclopropilo, um grupo fluoroetilo, um grupo difluorometilo e um grupo 1,2-di-hidroxietilo); grupos alcoxi Ci a C6 eventualmente substituídos com um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxilo; grupos (alcoxi Ci a C3) -alcoxi Ci a C3; grupos (alcoxi Ci a C3) -carbonil-alcoxi Ci a C3; grupos (alcoxi Ci a C3) -carbonilo- (alquil Ci a C6) sulfanilo; grupos (alquil Ci a C3) sulfanilo; grupos (aminoalquilo C3 a C6)sulfanilo eventualmente substituído com um grupo alquilo C3 a C3; grupos (alquil C3 a C6)-sulfanilo-(alcoxi Ci a Ce); grupos arilo (tal como um grupo fenilo), grupos heteroarilo; grupos heterocíclicos alifáticos eventualmente substituídos com um grupo alquilo Ci a C6 (tal como um grupo morfolino e um grupo dioxolilo); grupos heterociclilcarbonilo alifáticos; grupos hétero-ciclilsulfonilo alifáticos; grupos heterociclil-alquilo Ci a C3 alifáticos; grupos heterociclil-alcoxi Ci a C3 alifáticos; grupos heterocicliloxi-alcoxi Ci a C3 alifáticos; grupos amino-sulfonilo eventualmente substituídos com um grupo alquilo Ci a C3; grupos hidroxi-(alquil Ci a C6)sulfanilo; um grupo nitro; um grupo ciano; grupos representados pela fórmula - (0) p (CH2) mC (0) OR3 (em que R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci a C6 ou um grupo (alcoxi Ci a C3) -alquilo Ci a C3, m representa um número inteiro de 0 a 2, e p representa 0 ou 1); e grupos representados pela fórmula - (CH2) mP (0) R4R5 (em que R4 e R5 representam, cada um, independentemente, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo Ci a C3 ou um grupo alcoxi Ci a C3 e m representa um número inteiro de 0 a 2) .
Exemplos do sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico incluem sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico e ácido tartárico.
Exemplos específicos do composto de acordo com a presente invenção incluem os compostos que se seguem e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. (Ε)-3-[(1α, 3α, 4α)-3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(metil- sulfonil)fenil]-N-(tiazol-2-il)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-(4-(me tilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-N-(5-clorotiazol-2-il)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-(4-(metil- sulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-metil-tiazol-2-il)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro ciclopentil) -2- (4- (metilsulfonil)fenil)-N-(5-metiltiazol-2-il)acrilamida, ( + ) - (E)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo pentil] -N-[4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)tiazol-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (-) - (E)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[4-(2,2-dimetil-l,3-di-oxolan-4-il)tiazol-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-acrilamida, ( + ) -(E)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(4-(1,2-dihidroxietil)tiazol-2-il]-2-(4-(metilsulfonil) -fenil)acrilamida, (-) - (E)-3-[ (la, 3a, 4a) -3,4-difluoro ciclopent il ] -N-[4-(1,2-di-hidroxietil)tiazol-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-N-[ 4-tert-butiltiazol- 2-il]-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-(4-(metilsulf onil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la,3a, 4a)-3,4-difluorociclopent il ] -2-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-[4-[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etil]tiazol-2-il}acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[4-(2-hidroxi- etil)tiazol-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(N,N-di- metilsulfamoil)tiazol-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil) -acrilamida, (E)—3—[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(4-metilpiperazine-1-ilsulfonil)tiazol-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4- difluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-(3-metil- 1,2,4-tiadiazol-5-il)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4- difluorociclopentil]-N-(3-etil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-2-(4- (metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4- difluorociclopentil]-N-(3-metoxi-l,2,4-tiadiazol-5-il) -2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)- 3,4-difluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-(piridin-2-il)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro-ciclopentil]-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-(4-(metilsulfonil) -fenil)acrilamida, (E)-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil)fenil) -acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-[5-(metiltio)piridin-2-il]-acrilamida, (E)-N-(5-ciclopropilpiridin-2-il)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil)fenil) -acrilamida, (E)—3—[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(hidroximetil)piridin-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil) -acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(N,N-dimetilsulfamoil)piridin-2-il]-2-(4-(metilsulf onil ) fenil ) acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-(pirazin-2-il)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo pentil] -N-(5-metilpirazin-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil) -acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(5-etilpirazin-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(5-metoxi- pirazin-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(2-metiletoxi)-pirazin-2-il ]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(2-metoxi- etoxi)pirazin-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(3- metoxipropoxi)pirazin-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5- (2-etoxietoxi)pirazin-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2- (4-(metilsulfonil)fenil)-N-{5-[2-(metiltio)etoxi]pirazin-2- il}acrilamida, (E)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(2-hidroxietiltio) -pirazin-2-il)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro ciclopent il] -2-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-{5-[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]pirazin-2-il}acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(2-(hidroxi- etoxi)pirazin-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-{5-[(4R)- 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]pirazin-2-il}-2-(4-(metilsulf onil ) fenil ) acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-N-{5-[ (4S) — 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]pirazin-2-il}-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-{5-[(2R)-1,2-di-hidroxietil]pirazin-2-il}-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-{5- [ (2 S)-l,2-di-hidroxietil]pirazin-2-il}-2-(4-(metilsulf onil) fenil) acrilamida, 5-{ (E)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4- difluorociclopentil-2-(4-(metilsulfonil)fenil) ]-acrilamida }pirazin-2-ilfosfonato de dietilo, (5-{ (E)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil-2-(4-(metilsulfonil) fenil) ] -acrilamida}pirazin-2-il)metilfosfonato de dietilo, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[1-metil-lH- pirazol-3-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[1-etil-lH- pirazol-3-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[1-(difluoro- metil)-lH-pirazol-3-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[1- (2-fluoroetil)-lH-pirazol-3-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro ciclopent il ] -N-[1-(2-hidroxietil)-lH-pirazol-3-il]-2-(4- (metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4- difluorociclopentil]-N-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(1-{[(4R)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-lH-pirazol-3-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil )acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4- difluorociclopentil]-N-(1—{ [(4 S) — 2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il]metil}-lH-pirazol-3-il)-2-(4-(metilsulfonil) fenil) -acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-{1—[(2R)—2,3-dihidroxipropil]-lH-pirazol-3-il}-2-(4-(metilsulf onil ) fenil ) acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-N-{1-[ (2S)-2,3-di-hidroxipropil]-1H-pirazol-3-il}-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3- [(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(isoxazol-3-il)-2-(4-(metilsul fonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)- 3.4- difluorociclopentil]-N-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)-2- (4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)- 3.4- difluorociclopentil]-N-[6-(difluorometoxi) benzo[d]- tiazol-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(2-metoxi- etoxi)tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-2-(4-(metilsulfonil) -fenil)acrilamida, (E)-2- (2-[ (R)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)- 3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]acrilamida]-tiazol-[5,4-b]piridin-2-iloxi) acetato de etilo, (E)—2—[4—( — propilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo pent il]-N-(5-fluorotiazol-2-il)acrilamid e (E)-N-(5-bromo-tiazol-2-il)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilsulfonil) fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil] -N-(4-metiltiazol-2-il)acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil )fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil] -N-(5-metiltiazol-2-il)acrilamida, ( + ) - (E)-2- (4- (ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro ciclopentil] -N-[4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)tiazol-2- il]acrilamida, (-) - (E)-2- (4- (ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[4-(2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4 -il)tiazol-2-il]acrilamida, (E)-N- (4-tert-butiltiazol-2-il)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]acrilamida, (E)-2-(4- (ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro- ciclopentil]-N-[5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)tiazol-2-il]acrilamida, 3 —{2 —[(E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)- 3- [(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]acrilamida]tiazol- 4- il}propionato de metilo, (E)-2-(4-(ciclopropilo- sulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)acrilamida, (E)-2 - (4 - (ciclopropilo- sulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil ) fenil ) -3- [ ( la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo pent il]-N-(3-etil-l,2,4-tiadiazol-5-il) acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-N-(3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il)acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(piridin-2-il)acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4- difluorociclopentil]-N-[5-(metiltio)piridin-2-il]acrilamida, (E)-N-(5-ciclopropilpiridin-2-il)-2-(4-(ciclopropilsulfonil )fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo- pentil]acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(hidroximetil) -piridin-2-il]acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilo-sulfonil)-fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(N,N- dimetilsulfamoil)piridin-2-il]acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil )fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo pentil] -N-(pirazin-2-il)acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilo-sulfonil )fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(5-metilpirazin-2-il)acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilo- sulfonil )fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N- (5-etilpirazin-2-il)acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilo- sulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(5-metoxipirazin-2-il)acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilo- sulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(metiltio)pirazin-2-il]acrilamida, (E)-2-(4-(ciclo- propilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopent il] -N-[5-(2-metiletoxi)pirazin-2-il]acrilamida, (E)-2- (4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-N-[5-(2-metoxietoxi)pirazin-2-il]acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a) -3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(3-metoxipropoxi)pirazin-2-il]acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3- [(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(2-etoxietoxi)-pirazin-2-il]acrilamida, (E)-2- (4-(ciclopropilsulfonil)- fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-{5-[2- (metiltio)etoxi]pirazin-2-il}acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil )fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo pent il ] -N-{5-[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]-pirazin-2-il}acrilamida, (E)-2 - (4 - (ciclopropilo-sulfonil)-fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(2- (hidroxietoxi)pirazin-2-il)acrilamida, (E)-2- (4 - (ciclopropilsulfonil) fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo pentil ]-N-{5-[(4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il]pirazin-2-il}acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-{5-[(4S)-2,2-dimetil- l,3-dioxolan-4-il]pirazin-2-il}acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil )fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4- difluorociclopentil]-N-{5—[(2R)—1,2-dihidroxietil]pir azin- 2-il}acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilsulfonil)fenil)-3- [ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-{5-[ (2 S)-1,2- dihidroxietil]pir azin-2-il}acrilamida, dietil 5—{(E)—2—(4— (ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4- difluorociclopentil]acrilamida}pirazin-2-il fosfonate, dietil (5-{ (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-{ (la, 3a, 4α)-3,4-difluorociclopentil]acrilamida}pirazin-2-il metilfosfonate, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3- [(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(1-metil-lH- pirazol-3-il)acrilamida, (E)-2- (4-(ciclopropilsulfonil)- fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(1-etil- lH-pirazol-3-il)acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilsulfonil)-fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(1-(2- fluoroetil)-lH-pirazol-3-il)acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil )fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo- pentil]-N-[1-(2-hidroxietil)-lH-pirazol-3-il]acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4- difluorociclopentil]-N-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-3-il]acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilsulfonil)- fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(1- {[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-lH-pirazol-3-il)acrilamida, (E)-2- (4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-{1—[(2S)—2,3-di-hidroxi-propil]-lH-pirazol-3-il}acrilamida, (E)-2-(4 - (ciclopropilo-sulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-1 H-pirazol-3-il]acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4- difluorociclopentil]-N-(1—{ [ (4S)-2,2-dimetil-1,3-diox olan-4-il]metil}-lH-pirazol-3-il)acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilsulfonil )fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo pent il] -N-(isoxazol-3-il)acrilamida, (E)-N-(benzo[d]tiazol-2-il)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilo- sulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil )fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo pent il] -N-[6-(difluorometoxi) benzo[d]tiazol-2-il]acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)acrilamida, 2-{ (E)-2- (4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3- [(Ια, 3α, 4α)-3,4-difluorociclopentil]acrilamida}-benzo[d]-tiazol-6-carboxilato de 1-metiletilo, (E)-2-(4-(ciclo-propilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo pentil] -N-(tiazol[5,4-b]piridin-2-il)acrilamida, (E)-N-(5-butoxitiazol[5,4-b]piridin-2-il)-2-(4-(ciclopropil-sulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]- acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(2-metoxietoxi)- tiazol[5,4-b]piridin-2-il]acrilamida, 2 - (2-[ (R)-2-(4- (ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro ciclopentil] acrilamida]tiazolo[5,4-b]piridin-5-iloxi)-acetato de etilo, (Ε)-3-[(1α, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo pentil] -2- [4- (etilsulfonil)fenil]-N-(tiazol-2-il)acrilamida, (E)—3—[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-[4- (etilsulfonil)fenil]-N-(5-metilpirazin-2-il)acrilamida, (Ε)-3-[(1α, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(etil- sulfonil)fenil]-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)acrilamida, (E)-3-[(la,3a,4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(2-metoxietil-sulfonil)fenil]-N-(tiazol-2-il)acrilamida, (Ε)-3-[(1α, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(2-metoxietilsulfonil)-fenil]-N-(5-metilpirazin-2-il)acrilamida e (E)—3—[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(2-metoxietilsulfonil)-fenil]-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)acrilamida. 0 composto representado pela fórmula geral (1) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, pelo processo de produção que se segue, com o composto representado pela fórmula geral (2) como produto intermédio.
em que R1, R2 e A têm os significados definidos antes.
Neste processo, faz-se reagir o composto representado pela fórmula geral (2) com uma heteroarilamina, na presença de um reagente apropriado, para produzir o composto representado pela fórmula geral (1).
Esta reação pode ser realizada utilizando um processo apropriado tal como um processo que utiliza um agente geral de condensação, o processo do éster ativo, o processo do anidrido misto, o processo do halogeneto de ácido ou o processo da carbodi-imida. Exemplos do reagente utilizado na reacção anterior incluem cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo, N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida, N,N'-di-iso-propilcarbodi-imida, iodeto de l-metil-2-bromopiridínio, N,N'-carbonildi-imidazol, cloreto de difenilfosforilo, azida de difenilfosforilo, carbonato de Ν,Ν'-di-succinimidilo, oxalato de N, N'-disuccinimidilo, cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida, cloro-formiato de etilo, cloroformiato de isobutilo, hexa-fluorofosfato de benzotriazo-l-il-oxi-tris(dimetilamino)-fosfónio e N-bromo-succinimida/trifenilfosfina. Neste processo pode utilizar-se uma base e um auxiliar de condensação, em conjunto com o reagente anterior. Pode-se utilizar qualquer base neste processo, desde que não seja envolvida na reação. A reação pode ser realizada na presença dessa base. Exmplos da base incluem: alcóxidos de metais alcalinos tais como metóxio de sódio e etóxido de sódio; hidretos de metais alcalinos tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio; bases orgânicas de metais alcalinos tais como n-butil-litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida sódica e bis(trimetil-silil)amida potássica; bases orgânicas terciárias tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, N-metil-morfolina, imidazol, N-metilpirrolidina, N-metilpiperidina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno e 1,8-diazabiciclo [ 5.4.0]-undec-7-eno; e bases inorgânicas tais como carbonato de potássio e hidrogeno-carbonato de sódio. Exemplos do auciliar de condensação incluem hidrato de N-hidroxi-benzotriazol, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxi-5-norborneno- 2,3-dicarboxi-imida, 3-hidroxi-3,4-di-hidro-4-oxo-l, 2,3-benzotriazol e pentafluorofenol. Pode-se utilizar qualquer dissolvente, como dissolvente da reação, desde que não seja envolvido na reação. Exemplos preferidos desse dissolvente incluem: dissolventes de hidrocarbonetos tais como pentano, hexano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno e xileno; dissolventes de hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono; dissolventes de éter tais como éter dietilico, tetra-hidrofurano e 1,4-dioxano; e dissolventes polares apróticos tais como acetonitrilo, propionitrilo, nitro-metano, nitroetano, N,N-dimetilformamida, N-metil-piperidona, sulfolano e dimetil-sulfóxido. A reação prossegue normalmente lentamente, a -78 2C até 200 2C.
Além disso, os compostos representados pelas fórmulas (1) e (2) da presente invenção também podem ser produzidos com base nas etapas de produção que se seguem.
(em que R6 representa um grupo alcoxi eventualmente substituído ou um grupo amino eventualmente substituído, R7 representa um derivado de ácido bórico, um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometano-sulfoniloxi e X representa um átomo de halogéneo; R1 e R2 têm os significados definidos antes) (Primeira etapa)
Esta etpa é para a produção de um derivado de ácido acrílico (4) por meio da reação do composto representado pela fómula (3) com um glioxialdeído, na presença de uma base. Exemplos da base utilizada incluem amidas de metais alcalinos tais como di-isopropilamida de lítio, bis (tri-metilsilil)amida de lítio, bis (trimetilsilil)amida sódica e bis (trimetilsilil)amida potássica, hidretos de metais tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio e hidreto de potássio, carbonato de potássio, tert-butoxi potássico e n-butil-lítio. Nesta reação prefere-se a bis(trimetilsilil)-amida de lítio.
Pode-se utilizar qualquer dissolvente, como dissolvente utilizado nesta reação, desde que não seja envolvido na reação. Exemplos desse dissolvente incluem dissolventes de hidrocarbonetos tais como pentano, hexano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno e xileno; dissolventes de hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono e dissolventes de éter tais como éter dietilico, tetra-hidrofurano e 1,4-dioxano. A reação prossegue lentamente a -80 2C até 80 2C. (Segunda etapa)
Esta etapa destina-se à produção de um derivado do ácido 3-(3,4-difluorociclopentil)-2-halogeno-acrílico, por halogenação do derivado do ácido 3-(3,4-difluorociclopent il)acrílico representado pela fórmula (4), obtido na primeira etapa, com halogéneo molecular e depois fazendo reagir com uma base.
Exemplos da base utilizada nesta reação incluem sais de ácido carbónico tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de césio e carbonato de bário ou bases orgânicas tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, N,N,N,N-tetrametil-etilenodiamina, diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, diazabi-ciclo[4.3.0]-5-noneno, bases de fosfazeno e pentaisopropil-guanidina. Contudo, nesta reação, prefere-se a trietil-amina.
Pode-se utilizar qualquer dissolvente, como dissolvente utilizado nesta reação, desde que não seja envolvido na reação. Exemplos desse dissolvente incluem dissolventes de hidrocarbonetos tais como pentano, hexano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno e xileno; dissolventes de hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono e dissolventes de éter tais como éter dietilico, tetra-hidrofurano e 1,4-dioxano. A reação prossegue lentamente a -80 2C até 80 2C. (Terceira etapa)
Esta etapa destina-se à produção de um derivado de ácido 3-(3,4-difluorociclopentil)-2-(fenilo substituído)-acrílico por meio da reação de um composto representado pela fórmula (6) com o derivado do ácido 3-(3,4-di-fluorociclopentil)-2-halogeno-acrílico representado pela fórmula (5), obtido antes na segunda etapa, na presença de um catalisador e de uma base.
Na fórmula, se R7 representar um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometano-sulfoniloxi, pode-se fazer reagir, por exemplo, ácido bórico, pinacolato de diboro ou similar para converter o composto num derivado de ácido bórico, para ser utilizado na presença de um complexo de paládio, tal como dicloreto de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) e um sal de ácido acético tal como acetato de potássio. Utiliza-se o derivado de ácido bórico assim obtido depois de ser isolado e purificado ou prepara-se no sistema de reação. Como catalisador utilizado nesta reação, pode-se utilizar tetraquis(trifenilfosfino)paládio, acetato de paládio ou um complexo de paládio tal como cloreto de 1,1-bis-(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II).
Como base utilizada nesta reação, pode-se utilizar um sal de ácido carbónico tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de césio e carbonato de bário ou um sal de ácido acético tal como acetato de potássio e acetato de sódio.
Pode-se utilizar qualquer dissolvente como dissolvente da reação, desde que não seja envolvido na reação. Exemplos desse dissolvente incluem: dissolventes de hidrocarbonetos tais como pentano, hexano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno e xileno; dissolventes de hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono; dissolventes de éter tais como éter dietilico, tetra-hidrofurano e 1,4-dioxano; dissolventes polares apróticos tais como acetonitrilo, propionitrilo, nitrometano, nitroetano, N,N-dimetilformamida e dimetil-sulfóxido; dissolventes de álcool tal como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-l-propanol, 2-metil-2-propanol e álcool benzilico; e água. Pode-se utilizar um tipo de dissolvente ou dois ou três tipos de dissolventes em combinação. A reação prossegue lentamente a -80 2C até 150 2C.
Uma modalidade da presente invenção tem por objeto um produto farmacêutico contendo, como principio ativo, o composto representado pela fórmula (1) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Os produtos farmacêuticos da presente invenção têm um efeito de ativação de GC ou um efeito hipoglicémico e por isso são úteis para o tratamento ou a prevenção de diabetes do tipo I, diabetes do tipo II, hiperlipémia (hiper-colesterolémia de LDL, hipertrigliceridémia e hipocolesterolémia de HDL), obesidade, resistência à insulina, comprometimento da tolerância à glicose, sindrome metabólica e similar. O produto farmacêutico da presente invenção pode ser administrado oralmente ou parentericamente, por exemplo, intraretalmente, subcutaneamente, intravenosamente, intramuscularmente ou percutaneamente. 0 composto da presente invenção ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico pode ser utilizado como produto farmacêutico em qualquer forma (por exemplo, uma composição sólida, uma composição liquida ou outro tipo de composição). Seleciona-se uma forma ótima de acordo com a necessidade. 0 produto farmacêutico da presente invenção pode ser produzido por adição, ao composto da presente invenção, de um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Mais especificamente, adiciona-se ao composto da presente invenção os aditivos normalmente utilizados tal como excipientes, aditivos, ligantes, desintegrantes, revestimentos, agentes de revestimento com açúcar, modificadores de pH e agentes de solubilização, um dissolvente aquoso ou não aquoso e as misturas podem ser formadas em várias formas tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, fármacos em pó, formulações liquidas, emulsões, suspensões e injeções, por qualquer processo de formulação normalmente utilizado. A dose do composto da presente invenção ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico depende do tipo de doença, do estado clínico, do peso, da idade e do género de um doente, da via de administração e similar. A dose oral para um adulto é preferencialmente de cerca de 0,01 a cerca de 1000 mg/kg de peso corporal/dia e, mais preferencialmente, de cerca de 0,5 a cerca de 200 mg/kg de peso corporal/dia. Esta quantidade pode ser administrada numa única dose ou em doses divididas ao longo do dia.
Se necessário, o composto da presente invenção ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico pode ser utilizado em conjunto com um ou mais compostos diferentes dos ativadores de GC. Por exemplo, o composto da presente invenção ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico pode ser utilizado em em combinação com um ou mais agentes anti-obesidade e agentes antidiabéticos (ou hipoglicémicos) incluindo sulfonilureias, biguanidas, antagonistas de glucagon, inibidores de a-glucosidase, promotores da secreção de insulina, sensibilizadores de insulina e similares.
Exemplos das sulfonilureias incluem gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, glisoxepida, aceto-hexamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida, carbutamida, gliquidona, gli-hexamida, fenbutamida e tolciclamida. Exemplos de biguanidas incluem metformina, fenformina e buformina. Exemplos de antagonistas de glucagon incluem antagonistas de glucagon peptídicos e não peptídicos. Exemplos de inibidores de α-glicosidase incluem acarbose, voglibose e miglitol. Exemplos de sensibilizadores de insulina incluem troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona e ciglitazona. Exemplos de agentes anti-obesidade incluem sibutramina e orlistat. 0 composto da presente invenção ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico pode ser administrado simultaneamente, sequencialmente ou separadamente de outros agentes antidiabéticos, hipoglicémicos e anti-obesidade.
Todos os exemplos que não caiam no âmbito da reivindicação 1 são exemplos de referência; os outros representam modalidades da presente invenção.
Exemplo 1 Éster etílico do ácido 3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo- pentil]-2-4-(metiltio)fenil]acrílico
Fez-se uma susupensão de iodeto de (la, 3a, 4a)-(3,4- difluorociclopentil) metiltrifenilfosfónio (2,67 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) . Adicionou-se à suspensão uma solução de bis (trimetilsilil)amida de lítio (a 1 mole/L em tetra-hidrofurano, 5,30 mL), a -40 °C, em atmosfera de árgon e agitou-se a mistura, a -40 °C, durante 2 horas. Em seguida, adicionou-se, gota a gota, à mistura reacional, uma solução de éster etílico do ácido 2-[(4-metiltio)-fenil]oxoacético (1,12 g) em tetra-hidrofurano (3,70 mL) , arrefecida para -40 °C e agitou-se a mistura resultante, a -40 °C, durante 2 horas e depois agitou-se, à temperatura ambiente, durante 18 horas. Adicionou-se água à mistura reacional (10 ml) e ajustou-se o pH da mistura para 2 com ácido clorídrico a 3 mole/L. O tetra-hidrofurano evaporou-se a pressão reduzida e extraiu-se o resíduo com acetato de etilo (20 mL x 2). Combinaram-se os extratos de acetato de etilo, lavaram-se com salmoura saturada, (10 ml), secou-se com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente; hexano : acetato de etilo = 4:1) para se obter éster etílico do ácido 3-[(la, 3α, 4α)-3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(metiltio)fenil]- acrílico (1,54 g) . RMN do (400 MHz, CDC13) δ 1,27 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,84-2,19 (m, 6H) , 2,28-2,42 (m, 2H) , 2,49 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H) , 2,55-2, 69 (m, 1H) , 3,17-3,31 (m, 1H) , 4,21 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 4,27 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 4, 68-5, 04 (m, 4H) , 6,13 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,03-7,08 (m, 2H), 7,22-7,25 (m, 6H). EM (IEP+) m/z: 327 (MH+) .
Exemplo 2 Éster_etílico_do_ácido_3- [ (Ια,_3α,_4α) -3,4- difluorociclopentil]-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acrílico
Dissolveu-se éster etílico do ácido 3-[(Ια, 3α, 4α)- 3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(metiltio)fenil]acrílico (3,00 g) em diclorometano (31 mL) , adicionou-se ácido m-cloroperoxibenzóico (5,37 g) à solução preparada, arrefecida num banho de gelo e agitou-se a mistura, durante 0,5 hora, ao mesmo tempo que se arrefecia num banho de gelo e depois agitou-se, à temperatura ambiente, durante 1,5 horas. Eliminaram-se os materiais insolúveis na mistura reacional por filtração e diluiu-se o filtrado com diclorometano (42 mL) . Lavou-se a solução de diclorometano obtida com uma solução aquosa a 10 % de sulfito de sódio (20 mL x 2), uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (2,0 mL x 2) e salmoura saturada (20 mL), secou-se com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se, a pressão reduzida, para se obter éster etílico do ácido 3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]- 2-[4-(metilsulfonil)fenil]acrílico (3,41 g). RMN do ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,31 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,86-2,20 (m, 6H), 2,30-2,56 (m, 3H), 3,06 (s, 3H) , 3,10 (s, 3H) , 3,35-3,48 (m, 1H) , 4,24 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 4,29 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 4,69-5,10 (m, 4H) , 6,29 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 7,33- 7,38 (m, 2H) , 7,48-7,53 (m,2H), 7, 89-7, 93 (m, 2H) , 7,93- 7, 97 (m, 2H) . EM (IE) m/z: 358 (M+)
Exemplo 3 Éster metílico do ácido (Ε)-3-[(1α, 3a, 4a)-3,4-difluoro- ciclopentil]-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acrílico
Fez-se uma suspensão de éster etílico do ácido 3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(metilsulfonil)- fenil]acrílico (5,00 g) em metanol (26 mL) . Adicionou-se à suspensão obtida, gota a gota, uma solução de metóxido de sódio preparada a partir de 460 mg de sódio e 20 mL de metanol, à temperatura ambiente e agitou-se a mistura resultante, à temperatura ambiente, durante 3 horas. 0 metanol evaporou-se, a pressão reduzida e recolheu-se o resíduo resultante por filtração e lavou-se com metanol (50 mL) para se obter éster metílico do ácido (E)-3-[(la, 3α, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(metilsulfonil)- fenil]acrílico (3,98 g). RMN do ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 1, 87-2,20 (m, 4H) , 2,43-2,58 (m, 1H) , 3,10 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 4, 69-4, 95 (m, 2H) , 7,12 (d, J = 11,0 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 7,96 (d, J = 7,9 Hz, 2H). EM (IE) m/z: 344 (M+)
Exemplo 4 Ácido (Ε)-3-[(1α, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-[4- (metilsulfonil)fenil]acrílico
Adicionou-se uma solução mista de ácido sulfúrico concentrado (6,89 mL) , ácido acético (37,1 mL) e água (22,5 mL) a éster metílico do ácido (Ε)-3-[(1α, 3a, 4a)- 3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acrílico (3,95 g) e agitou-se a mistura, sob aquecimento a 103 °C (temperatura interna), durante 3 horas. Depois de se deixar arrefecer, a mistura reacional evaporou-se, a pressão reduzida. Adicionou-se água (37 ml) ao resíduo e recolheu- se o precipitado por filtração e lavou-se com água (100 ml). Dissolveu-se o precipitado recolhido numa solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e extraiu-se com diclorometano (15 mL x 2). Adicionou-se ácido clorídrico concentrado à camada aquosa, enquanto se arrefecia num banho com gelo, para a tornar ácida. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração e lavou-se com água (100 mL) para se obter ácido (Ε)-3-[(1α, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-acrílico (3,26 g). RMN do ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 1,88-2,21 (m, 4H) , 2,47-2,62 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 4,73-4,97 (m, 2H), 7,24 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 7,34-7,39 (m, 2H) , 7, 94-7, 99 (m, 2H) . EM (IE) m/z: 330 (M+)
Exemplo 5 (Ε)-3-[(1α, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(metil sulf onil)fenil]-N-(tiazol-2-il)acrilamida (composto IA da presente invenção)
Adicionou-se cloreto de tionilo (3,43 mL) a ácido (E)- 3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(metil sulf onil ) fenil ] acrílico (343 mg) e aqueceu-se a mistura, à temperatura de refluxo, durante 45 minutos. Depois arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e eliminou-se o cloreto de tionilo por evaporação. Adicionou-se à mistura tolueno (3 mL x 3) e a mistura resultante evaporou-se a pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo resultante uma solução de 2-aminotiazol (104 mg) em piridina (1,37 mL) num banho de gelo com sal e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Diluiu-se a mistura reacional com acetato de etilo (30 mL) e lavou-se sequencialmente com 1 mole/L de ácido clorídrico (30 mL x 2), uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (30 mL x 2) e salmoura saturada (30 mL), secou-se com sulfato de sódio anidro e filtrou-se e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio : metanol = 50:1) e lavou-se o composto obtido com éter de dietilo para se obter (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(metil- sulfonil)fenil]-N-(tiazol-2-il)acrilamida (154 mg). EM (IEP+) m/z: 413 (MR+) . EMAR (IEP + ) para ChgHigFzNzOsSz (MH+) : calcd., 413, 08051; encontrado, 413,08048. RMN do ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 1,82-2,01 (m, 2H) , 2,07-2,25 (m, 1H) , 2,48-2, 60 (m, 1H) , 3,25 (s, 3H) , 4, 84-5, 08 (m, 2H) , 7,83 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 7,21 (s largo, 1H) , 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,51 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 12,4 (s largo, 1H).
Exemplo 6
Os compostos 2A a 62A da presente invenção foram produzidos de acordo com o mesmo procedimento que foi utilizado no exemplo 5.
Nos quadros que se seguem, mediram-se as rotações óticas dos compostos 7A, 8A, 40A, 41A, 53A e 54A da presente invenção utilizando metanol como dissolvente e mediram-se as rotações óticas dos compostos 51A e 52A da presente invenção utilizando diclorometano. As rotações óticas dos restantes compostos da presente invenção foram medidas utilizando clorofórmio.
[Quadro 1]
Exemplo 7 Éster etílico do ácido (E)-2-[4-(ciclopropiltio)fenil]-3- [(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]acrílico
Fez-se uma suspensão de iodeto de (la, 3a, 4a)-(3,4- difluorociclopentil) metiltrifenilfosfónio (60,9 g) em tetra-hidrofurano (186 mL) . Adicionou-se à suspensão uma solução de bis (trimetilsilil)amida de lítio (a 1 mole/L em solução de tetra-hidrofurano, 120 mL), arrefeceu-se num banho de gelo e agitou-se a mistura, durante 1 hora, arrefecida com um banho de gelo. Adicionou-se à mistura reacional, gota a gota uma solução de éster etílico do ácido (4-ciclopropiltio)fenil]oxoacético (25,0 g) em tetra-hidrofurano (120 mL) , num banho de gelo e agitou-se mais a mistura resultante, durante 1 hora, enquanto se arrefecia num banho de gelo e depois agitou-se mais, à temperatura ambiente, durante 5 horas. Adicionou-se água (230 ml) à mistura reacional e ajustou-se o pH da mistura para 6 com ácido clorídrico a 1 mole/L. Depois o tetra-hidrofurano evaporou-se, a pressão reduzida e extraiu-se o resíduo com acetato de etilo (2 x 540 ml). Combinaram-se os extratos de acetato de etilo, lavaram-se com salmoura saturada, (180 ml), secou-se com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente; hexano : acetato de etilo = 4:1) para se obter éster etílico do ácido (E)-2-[4-(ciclopropiltio)fenil]-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]acrílico (12,2 g) , éster etílico do ácido (Z)-2-[4-(ciclopropiltio)fenil]-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]acrílico (7,71 g) e éster etílico do ácido 2-[4-(ciclopropiltio)fenil]-3-[(Ια, 3α, 4α)-3,4-difluorociclopentil]acrílico (14,5 g) (uma mistura da forma E e da forma Z) . Destes, utilizou-se apenas o composto do título na etapa seguinte. EM (IE) m/z: 352 (M+) . EMAR (IE) para C19H22F2N2O2S (M+) : calcd. 352,1309; encontrado, 352,1302. RMN do ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 0, 69-0,73 (m, 2H) , 1,04-1,11 (m, 2H) , 1,28 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1, 89-2,03 (m, 2H) , 2,06- 2,21 (m, 3H) , 2,58-2, 69 (m, 1H) , 4,22 (q, J =7,3 Hz, 2H) , 4,73-4,92 (m, 2H), 6,97 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,03-7,37 (m, 2H) .
Exemplo 8 Éster etílico do ácido (E)-2-[4-(ciclopropilsulfonil)-fenil]-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]acrílico
Dissolveu-se éster etílico do ácido (E)-2-[4-ciclo-propiltio)fenil]-3-[ (la,3a,4a)-3,4-difluorociclopentil]-acrílico (8,81 g) em diclorometano (90 mL) . Adicionou-se à solução preparada ácido m-cloroperoxibenzóico (14,6 g), arrefecida num banho de gelo e agitou-se a mistura, durante 1 hora, ao mesmo tempo que se arrefecia num banho de gelo e depois agitou-se mais, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Eliminaram-se os materiais insolúveis na mistura reacional por filtração e diluiu-se o filtrado com diclorometano (150 mL). Lavou-se a solução de diclorometano obtida com uma solução aquosa a 10 % de sulfito de sódio (2 x 35 mL), uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio a 10 % (2 x 35 mL) e água (35 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano : acetato de etilo = 1:1) para se obter éster etílico do ácido (E)-2-[4-ciclopropiltio)fenil]-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-acrílico (9,54 g). EM (IE) m/z : 384 (M+) . EMAR (espetro de massa de alta resolução) (IE [impacto de eletrões)]) para C19H22F2N2O4S (M+) : calcd, 384,1207; encontrado, 384,1163.
RMN do ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 1,03-1,10 (m, 2H) , 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,34-1,41 (m, 2H) , 1,91-2,17 (m, 4H) , 2,47- 2,58 (m, 2H) , 4,24 (q, J =7,3 Hz, 2H) , 4,74-4, 94 (m, 2H) , 7,08 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,87-7,92 (m, 2H) .
Exemplo 9 Ácido (E)-2-[4-(ciclopropilsulfonil)fenil]-3-[ (la, 3a, 4a)- 3,4-difluorociclopentil]acrílico
Adicionou-se uma solução mista de ácido sulfúrico concentrado (15,0 mL) , ácido acético (80,0 mL) e água (48,0 mL) a éster metilico do ácido (E)-2-[4-ciclo-propiltio)fenil]-3-[ (la, 3a, 4a)-3, 4-difluorociclopentil]- acrílico (9,54 g) e agitou-se a mistura, sob aquecimento, a 98 °C (temperatura interna), durante 6 horas. Depois de se deixar arrefecer, a mistura reacional evaporou-se, a pressão reduzida. Adicionou-se água (80 ml) ao resíduo e recolheu-se o precipitado por filtração e lavou-se com água. Recolheu-se o precipitado recolhido numa solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (200 ml) e lavou-se com diclorometano (50 mL x 2). Adicionou-se ácido clorídrico concentrado à camada aquosa, enquanto se arrefecia num banho com gelo, para a tornar ácida (pH = 1) e recolheu-se o precipitado por filtração. Lavou-se o precipitado recolhido por filtração com água (100 mL) para se obter ácido (E)-2-[4-(ciclopropilsulfonil)fenil]-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-acrílico (7,79 g). EM (IE) m/z : 356 (M+) . EMAR (IE) para C17H18F2N204S (M+) : calcd, 356, 0894; encontrado, 356,0870. RMN do ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 1,05-1,10 (m, 2H) , 1,30-1,41 (m, 2H) , 1,91-2,19 (m, 4H) , 2,46-2, 62 (m, 2H) , 4,76-4,94 (m, 2H) , 7,24 (d, J = 11,0 Hz, 1H) , 7,34-7,36 (m, 2H) , 7, 91-7, 93 (m, 2H) .
Exemplo 10 (E)-2-[4-(ciclopropilsulfonil)fenil]-3-[(la, 3a, 4a)-3,4- difluorociclopentil]-N-(tiazol-2-il)acrilamida (composto 1B da presente invenção)
Adicionou-se cloreto de tionilo (1,00 mL) a ácido (E) -2-[4-ciclopropiltio)fenil]-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro- ciclopentil]-acrílico (108 mg) e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo, durante 1,5 horas. Depois arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e eliminou-se o cloreto de tionilo por evaporação. Adicionou-se à mistura tolueno (0,5 mL) e a mistura resultante evaporou-se a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo obtido em tetra-hidrofurano anidro (0,4 mL) . Adicionou-se ao resíduo resultante uma solução de 2-aminotiazol (30,3 mg) em piridina (0,40 mL) , arrefecida num banho de gelo com sal e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Diluiu-se a mistura reacional com acetato de etilo (5 mL) e lavou-se sequencialmente com 1 mole/L de ácido clorídrico (8 mL x 2), uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (3 mL) e salmoura saturada (3 mL), secou-se com sulfato de sódio anidro e filtrou-se e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio : acetona =20:1) e lavou-se o composto obtido com éter de dietilo para se obter (E)-2-[4-ciclopropilsulfonil)fenil]-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro- ciclopentil]-N-(tiazol-2-il)acrilamida (66,5 mg). EM (IEP+) m/z: 439, 1 (MH+) . EMAR (IEP+) para C20H21F2N2O3S2 (MH+) : calcd., 439, 09616; encontrado, 439,09701. RMN do ΤΗ (400 MHz CDC13) δ 1,17 (ddd, J = 13,4, 6,7, 2,5 Hz, 2H) , 1,45 (ddd, J = 10,4, 6,1, 1,8 Hz, 2H) , 1,93-2,17 (m, 4H) , 2,37-2,17 (m, 1H) , 2,57 (tt, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H) , 4,73-4, 94 (m, 2H) , 7,03 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 7,27 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 7,41 (d J = 3,67 Hz, 1H) , 7,45 (dt, J = 8,6, 1,8 Hz, 2H), 8,03 (dt, J = 8,5, 1,8 Hz, 2H), 8,51 (s largo, 1H) .
Exemplo 11
Os compostos 2B a 109B da presente invenção foram produzidos de acordo com o procedimento utilizado no exemplo 10.
Nos quadros que se seguem, mediram-se as rotações óticas dos compostos 6B e 7B da presente invenção utilizando metanol como dissolvente e mediram-se as rotações óticas dos restantes compostos da presente invenção utilizando clorofórmio.
Éster etílico do ácido (Ε)-3~[(1α, 3α, 4cQ-3,4-difluoro- ciclopentil]-2-[4-(etiltio)fenil]acrílico
De acordo com o processo descrito no exemplo 1, obteve-se éster etílico do ácido (Ε)-3-[(1α, 3α, 4a)-3,4- difluorociclopentil]-2-4-(etiltio)fenil]acrílico (773 mg), éster etílico do ácido (Z) —3— [ (lot, 3α, 4α)-3,4-difluoro ciclopentil]-2-[4-(etiltio) fenil] acrílico (498 mg) e éster etílico do ácido 3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]- 2-[4-(etiltio)fenil]acrílico (249 mg) (uma mistura da forma E e da forma Z), a partir iodeto de (la, 3a, 4a)-(3,4-di- fluorociclopentil) metiltrifenilfosfónio (3,00 g) e éster etílico do ácido 2-[ (4-etiltio)fenil]oxoacético (1,34 g) . Destes compostos, utilizou-se na etapa seguinte apenas o composto do título. RMN do ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 1,28 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,35 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,88-2,18 (m, 4H), 2,55-2,68 (m, 1H), 2,97 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,22 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,70- 4,96 (m, 2H) , 6,97 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 8,6
Hz, 2H) , 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 2H) . EM (IEP+) m/z: 341,1 (MH+) .
Exemplo 13 Éster etílico do ácido (Ε)-3-[(1α, 3a, 4a)-3,4-difluoro ciclopentil] -2- [4- (etilsulfonil)fenil]acrílico
De acordo com o processo descrito no exemplo 2, obteve-se éster etílico do ácido (Ε)-3-[(1α, 3α, 4a)-3,4- difluorociclopentil]-2-[4-(etilsulfonil)fenil]acrílico (335 mg), a partir do éster etílico do ácido (E)—3—[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(etiltio)fenil]acrílico (730 mg) obtido no exemplo 12. RMN do (400 MHz, CDC13) δ 1,18-1,40 (m, 6H) , 1,90-2,20 (m, 4H) , 2,45-2, 58 (m, 1H) , 3,16 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 4,24 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 4,71-4,95 (m, 2H) , 7,09 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 2H) . EM (IEP+) m/z: 373, 1 (MH+) .
Exemplo 14 Éster etílico do ácido (Ε)-3-[(1α, 3a, 4a)-3,4-difluoro- ciclopentil]-2-[4-(etilsulfonil)fenil]acrílico
De acordo com o processo descrito no exemplo 4, obteve-se ácido (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo- pentil]-2-[4-(etilsulfonil)fenil]acrílico (420 mg), a partir do éster etílico do ácido (Ε)-3-[(1α, 3a, 4a)-3,4- difluorociclopentil]-2-[4-(etilsulfonil)fenil]acrílico (634 mg) obtido no exemplo 13. RMN do ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 1,33 t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,88- 2,21 (m, 4H), 2,47-2,62 (m, 1H), 3,15 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,71-4,99 (m, 2H) , 7,24 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 2H) . EM (IEP+) m/z: 345, 1 (MH+) .
Exemplo 15 (Ε)-3-[(1α, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(etil sulf onil)fenil]-N-(tiazol-2-il)acrilamida (composto 1C da presente invenção)
De acordo com o processo descrito no exemplo 5, obteve-se (Ε)-3-[(1α, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2- [4-(etilsulfonil)fenil]N-(tiazol-2-il)acrilamida (47,4 mg), a partir do ácido (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo- pentil]-2-[4-(etilsulfonil)fenil]acrílico (100 mg) obtido no exemplo 14 e 2-aminotiazol (29,0 mg) . RMN do ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 1,42 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,90-2,19 (m, 4H) , 2,31-2,45 (m, 1H) , 3,23 (g, J = 7,3 Hz, 2H) , 4, 69-4, 97 (m, 2H) , 7,02 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,26 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 2H),8,04 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 8,54 (s largo, 1H) . EM (IEP+) m/z: 427,1 (MH+) . EMAR (IEP4) para CigHziFzNzOaSz (MH+) : calcd., 427,09616; encontrado, 427,09624.
Exemplo 16
Os compostos 2C e 3C da presente invenção foram produzidos de acordo com o procedimento utilizado no exemplo 15.
Exemplo 17 Éster etílico do ácido 2-[4-(2-metoxietiltio)fenil]-2-oxo-acético
Adicionou-se, gota a gota, cloroglioxilato de etilo (8,76 mL) a uma suspensão de cloreto de alumínio (13,2 g, moído) em cloreto de metileno (127 mL) , sob agitação e arrefecimento com gelo e adicionou-se, gota a gota, (2-metoxietil)fenilsulfureto (12,0 g) . Agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Verteu-se a mistura reaccional em água gelada (200 ml) e agitou-se a mistura, durante 10 minutos. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (40 mL x 3) e lavou-se com salmoura saturada (60 mL). Lavou-se a camada orgânica com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna (gel de sílica, hexano : acetato de etilo = 4:1) para se obter éster etílico do ácido 2-[4-metoxietiltio)fenil]2-oxoacético d, 98 g) . RMN do ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 1,42 t, J = 7,0 Hz, 3H) , 3,23 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 3,39 (s, 3H) , 3,65 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 4,44 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H). EM (IEP+) m/z: 269, 1 (MH+) .
Exemplo 18 Éster etílico do ácido (Ε)-3-[(1α, 3α, 4α)-3,4-difluoro- ciclopentil]-2-[4-(metoxietiltio)fenil]acrílico
De acordo com o processo descrito no exemplo 1, obteve-se éster etílico do ácido (E) —3— [ (Ioí, 3α, 4a)-3,4- difluorociclopentil]-2-[4-(metoxietiltio)fenil]acrílico (639 mg), éster etílico do ácido (Z)—3—[ (la, 3a, 4a)-3,4- difluorociclopentil]-2-[4-(metoxietiltio)fenil]acrílico (67 mg) e éster etílico do ácido 3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-2-[4-(metoxietiltio)fenil]acrílico (1,01 g) (uma mistura da forma E e da forma Z), a partir de iodeto de (la, 3a, 4a)-(3,4-difluorociclopentil)-metil- trifenilfosfónio (3,00 g) e éster etílico do ácido 2 — [ (4 — (2-metoxietiltio)fenil]-2-oxoacético (1,51 g), obtido no exemplo 17. Destes compostos, utilizou-se na etapa seguinte apenas o composto do título. RMN do ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,86-2,19 (m, 4H) , 2,54-2, 67 (m, 1H) , 3,14 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 3,38 (s, 3H) , 3,61 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 4,22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4,71-4,94 (m, 2H), 6,97 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 2H) . EM (IEP+) m/z: 339, 1 (MH+) .
Exemplo 19 Éster etílico do ácido (Ε)-3-[(1α, 3α, 4α)-3,4-difluoro- ciclopentil]-2-[4-(1-metoxietilsulfonil)fenil]acrílico
De acordo com o processo descrito no exemplo 2, obteve-se éster etílico do ácido (Ε)-3-[(1α, 3α, 4a)-3,4- difluorociclopentil]-2-[4-(metoxietilsulfonil)fenil]-acrílico (573 mg), a partir de éster etílico do ácido (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(metoxietil- tio)fenil]acrílico (600 mg) obtido no exemplo 18. RMN do 2Η (400 MHz, CDC13) δ 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,90-2,18 (m, 4H) , 2,45-2,57 (m, 1H) , 3,26 (s, 3H) , 3,42 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,79 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 4,23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4,73-4,95 (m, 2H), 7,09 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H) . EM (CI + ) m/z : 403, 1 (MH+) .
Exemplo 20 Ácido (E)—3— [ (lot, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(2- metoxietilsulfonil)fenil]acrílico
De acordo com o processo descrito no exemplo 4, obteve-se ácido (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo- pentil]-2-[4-(2-metoxietilsulfonil)fenil]acrílico (428 mg), a partir de éster etílico do ácido (Ε)-3-[(1α, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(2-metoxietilsulfonil)fenil]-acrílico (550 mg) obtido no exemplo 19. RMN do ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 1,91-2,19 (m, 4H) , 2,49-2,61 (m, 1H) , 3,26 (s, 3H) , 3,42 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 3,79 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,74-4,96 (m, 2H), 7,23 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 2H) . EM (CI + ) m/z: 375, 1 (MH+) .
Exemplo 21 (E) -3- [ (la,_3a,_4a) -3,4-dif luorociclopent il ] -2- [4- (2- metoxietilsulfonil)fenil]-N-(tiazol-2-il)acrilamida
De acordo com o processo descrito no exemplo 5, obteve-se ácido (Ε)-3-((1α, 3α, 4a)-3,4-difluorociclo- pentil]-2-[4-(2-metoxietilsulfonil)fenil]-N-(tiazol-2-il)-acrilamida (44,8 mg), a partir do ácido (Ε)-3-[(1α, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(2-metoxietilsulfonil)-fenil] acrílico (100 mg) obtido no exemplo 20 e 2-aminotiazol (26,7 mg). RMN do ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 1, 90-2,20 (m, 4H) , 2,38-2,52
(m, 1H) , 3,31 (s, 3H) , 3,48 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 3,87 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,72-4,95 (m, 2H), 7,01 (d, J= 3,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 10, 4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 8,63 (s largo, 1H) . EM (IEP+) m/z: 457,1 (MH+) . EMAR (IEP+) para C20H23F2N2O4S2 (MR+) : calcd., 457,10673; encontrado, 457,10653.
Exemplo 22
Os compostos 2D e 3D da presente invenção foram produzidos de acordo com o procedimento utilizado no exemplo 21.
Exemplo 23 2-(5-{ (E)-2-[4-(Ciclopropilsulfonil) fenil]-3-[ (lot, 3α, 4α)- 3,4-difluorociclopentil]acrilamida}pirazin-2-iloxi)acetato de etilo
Primeira etapa 5-(4-Metoxibenziloxi)pirazin-2-amina
Adicionou-se hidreto de sódio (produto oleoso a 60 %) (78,8 mg) a álcool 4-metoxibenzílico (2,14 mL) , à temperatura ambiente, em atmosfera de árgon e agitou-se a msistura, durante 30 minutos, nas mesmas condições. Em seguida, transferiu-se a mistura reacional para um tubo de metal selado. Adicionou-se pós de cobre (146 mg) e 2-amino-5-bromopirazina (300 mg) e aqueceu-se a mistura resultante, a 160 °C, durante cerca de 6 horas. Após o arrefecimento, verteu-se amónia aquosa a 25 % e água na solução reacional. Agitou-se a mistura reaccional, durante 1 h, à temperatura ambiente e depois filtrou-se através de celite. Adicionou-se água (20 mL) ao filtrado e extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo (20 mL χ 3) . Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada (50 ml) . Secou-se a camada orgânica lavada, com sulfato de sódio anidro e filtrou-se e depois eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente de eluição: hexano: acetato de etilo = 3:1) para se obter 5-(4-metoxi- benziloxi)pirazin-2-amina (104 mg). RMN do 2Η (CHC13, 400 MHz) 3,81 (s, 3H) , 4,12 (brs, 2H) , 5,21 (s, 2H) , 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,56 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 1,2 Hz, 1H) . EM (IE) m/z: 231,1 (M+) EMAR (IE) para C12H13F3N204S (M+) : calcd., 231,1008; encontrado, 231,0988.
Segunda etapa (E)-2-[4-(ciclopropilsulfonil) fenil]-3-[ (lot, 3α, 4ot)-3,4- difluorociclopentil]-N-[5-(4-metoxibenziloxi)pirazin-2-il]-acrilamida
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 5-(4-metoxi-benziloxi)pirazin-2-amina (90 mg) em piridina anidra (0,49 mL), à temperatura ambiente, em atmosfera de árgon, a uma solução de um ácido clorídrico (146 mg) da (E)-2-[4-(ciclopropilsulfonil)fenil]-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro- ciclopentil]acrilamida obtida no exemplo 10 em tetra- hidrofurano anidro (0,49 mL) e agitou-se a mistura resultante, durante cerca de 2 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se á mistura reacional acetato de etilo e depois lavou-se a mistura com uma solução aquosa a 10 % de ácido cítrico. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (10 mL x 2) e depois lavou-se com salmoura saturada (10 mL) . Secou-se a camada orgânica lavada, com sulfato de sódio anidro e filtrou-se e depois eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente de eluição: hexano : acetato de etilo = 1:1) para se obter (E)-2-[4-ciclopropilsulfonil)fenil]-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(4-metoxibenziloxi)- pirazin-2-il]acrilamida (160 mg). RMN do ΤΗ (CHC13, 400MHz) 1,10-1,17 (m, 2H), 1,40-1,48 (m, 2H) , 1, 94-2,20 (m, 4H) , 2,36-2,49 (m, 1H) , 2,51-2,59 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 4,72-4, 94 (m, 2H) , 5,32 (s, 2H) , 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,15 (d, J = 10,3 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,44 (s largo, 1H) , 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,86 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 9,13 (d, J = 1,2 Hz, 1H). EM (IEP+) m/z: 570,2 (MH+) . EMAR (IEP+) para C29H30F2N3O5S (MH+) : calcd., 570,18742; encontrado, 570,18681.
Terceira etapa (E)-2-[4-(Ciclopropilsulfonil) fenil]-3-[ (lot, 3α, 4α)-3,4- difluorociclopentil]-N-(5-hidroxipirazin-2-il)acrilamida
Adicionou-se ácido trifluoroacético (1 mL) , à temperatura ambiente, em atmosfera de árgon, a uma solução de (E)-2-[4-(ciclopropilsulfonil)fenil]-3-[(la, 3a, 4a)- 3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(4-metoxibenziloxi)pirazin-2-il]acrilamida (100 mg) em diclorometano anidro (1 mL) e agitou-se a mistura resultante, durante 5 minutos. Adicionou-se à mistura reacional uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio para ajustar o pH para 8. Extraiu-se depois a mistura reaccional com clorofórmio (20 ml x 2) . Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada (20 ml). Secou-se a camada orgânica lavada, depois secou-se com sulfato de sódio anidro e filtrou-se e depois eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente de eluição: clorofórmio : acetona = 5:1) para se obter (E)-2-[4- ciclopropilsulfonil)fenil]-3-[(Ια, 3α, 4α)-3,4-difluoro- ciclopentil]-N-[5-(hidroxipirazin-2-il)acrilamida (41 mg). RMN do (CHC13, 400 MHz) 1,11-1,18 (m, 2H), 1,41-1,48 (m, 2H) , 1,92-2,18 (m, 4H) , 2,36-2,49 (m, 1H) , 2,52-2, 60 (m, 1H) , 4,74-4, 95 (m, 2H) , 7,11 (d, J = 10,9 Hz, 1H) , 7,28 (brs, 1H) , 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H). EM (IEP+) m/z: 450,1 (MH+) . EMAR (IEP+) para C21H22F2N3O4S (MH+) : calcd., 450,12991; encontrado, 450,12959.
Quarta etapa 2-(5-{ (E)-2-[4-(Ciclopropilsulfonil)fenil]-3-[(Ια, 3α, 4α)- 3,4-difluorociclopentil]acrilamida}pirazin-2-iloxi)acetato de etilo
Adicionou-se bromoacetato de etilo (74 pL) e óxido de prata (2,9 mg), à temperatura ambiente, em atmosfera de árgon, a uma solução de (E)-2-[4-(ciclopropilsulfonil)-fenil]-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(5- hidroxipirazin-2-il)acrilamida (150 mg) em tolueno anidro (5 mL) e aqueceu-se a mistura resultante e agitou-se, durante cerca de 22 horas, a 100 2C, em atmosfera de árgon. Arrefeceu-se a mistura reaccional e depois filtrou-se através de celite. Após a filtração, eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna de gel de silica (dissolvente de eluição: clorofórmio : acetona = 5:1) para se obter (E)-2-[ 4-ciclopropilsulfonil)fenil]-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-acrilamida}pirazin-2-iloxi)-acetato de etilo (35 mg). IV (ATR) 3300, 2983, 1746, 1666, 1603, 1519, 1400, 1375, 1353, 1316, 1292, 1208, 1186, 1140, 1087, 1044, 1025, 994, 972 cm-1. RMN do ΤΗ (CHC13, 400 MHz) 1,11-1,18 (m, 2H) , 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,41-1,48 (m, 2H) , 1, 92-2,20 (m, 4H) , 2,35- 2,48 (m, 1H), 2,52-2, 60 (m, 1H) , 4,24 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,73-4, 95 (m, 2H) , 4,90 (s, 2H) , 7,15 (d, J = 10,3 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (s largo, 1H) , 7,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 9,08 (d, J = 1,2 Hz, 1H) . EM (IEP+) m/z: 536,2 (MH+) . EMAR (IEP+) para C25H28F2N306S (MH+) : calcd., 536, 16696; encontrado, 536,16654.
Exemplo 24 oxi)acético Ácido_2 —(5 —{ (E)-2-[4-(ciclopropilsulfonil)fenil]-3-[ (la, 3a,_4a)-3,4-difluorociclopentil]acrilamida}pirazin-2-il-
IV (ATR) 3304, 2942, 2535, 1729, 1665, 1609, 1520, 1469, 1437, 1360, 1314, 1288, 1239, 1200, 1177, 1141, 1071, 1048, 1028, 994, 973 cm-1. RMN do ΤΗ (DMSO, 400 MHz) 1,00-1,18 (m, 4H), 1,81-2,00 (m, 2H), 2,06-2,25 (m, 2H), 2,45-2,60 (m, 1H) , 2, 85-2,92 (m, 1H) , 4,83 (s, 2H) , 4,83-5,06 (m, 2H) , 6,69 (d, J = 10,3 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 8,21 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,72 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 10,7 (s, 1H), 13,0 (s largo, 1H). EM (IEP+) m/z: 508,1 (MH+) . EMAR (IEP+) para C23H24F2N3O6S (MH+) : calcd., 508,13539; encontrado, 508,13523.
Exemplo de referência 1 fenilfosfónio
Iodeto de (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentilmetiltri-
Primeira etapa
Benzoato de [(Ια, 3β, 4β)-3,4-di-hidroxiciclopentil]metilo
Dissolveu-se N-óxido de N-metilmorfolina (solução aquosa a 50 %, 22,0 mL) e tetróxido de ósmio (uma solução a 2,5 % em t-butanol, 1,90 mL) em acetona (190 mL).
Adicionou-se, gota a gota, à solução preparada, uma solução de benzoato de (3-ciclopenten-l-il) metilo (W093/18009 tradução japonesa do pedido de patente internacional PCT No. Hei 7-506816) (20,2 g) em acetona (125 mL) ao longo de 105 minutos, sob agitação e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 15 horas. Adicionou-se à mistura reacional clorofórmio (310 mL) e água (190 mL) e recolheu-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica recolhida, sequencialmente, com 1 mole/L de ácido clorídrico (2 x 90 mL) , água (90 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (60 mL), secou-se com sulfato de sódio anidro e concentrou-se a pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo tolueno (120 mL) e recolheram-se os cristais precipitados, por filtração, para se obter benzoato de [(Ια, 3β, 4β)-3,4-di-hidroxiciclo- pentil]metilo (16,9 g). RMN do (CDC13) δ 1,71-1,78 (m, 2H) , 2, 95-2,02 (m, 2H) , 2,27 (largo, 2H) , 2,75-2,87 (m, 1H) , 4,19-4,23 (m, 4H) , 7,43-7,47 (m, 2H) , 7,55-7,59 (m, 1H) , 8,01-8,04 (m,2H), 8,01-8,04 (m, 2H).
Concentrou-se o filtrado a pressão reduzida para se obter uma mistura de benzoato de [(Ια, 3β, 4p)-3,4-di- hidroxiciclopentil]metilo e benzoato de [ (1β, 3β, 4β)-3,4- di-hidroxiciclopentil]metilo (4,23 g, numa proporção de 1:2 determinada pela proporção da integração da RMN do ΤΗ) . RMN do ΤΗ (CDC13) δ 1,58-1, 65 (m, 1,3H), 1,71-1,78 (m, 0,7H), 1,96-2,17 (m, 2H) , 2,75-2,85 (m, 1H) , 4, 09-4,32 (m, 4H) , 7,42-7,46 (m, 2H), 7,54-7,59 (m, 1H), 8,01-8,06 (m, 2H).
Segunda etapa S,S-dióxido de benzoato de (3aa, 5a, 6aa)-(tetra-hidro-4H- ciclopenta-1,3,2-dioxatiol-5-il)metilo
Fez-se uma suspensão de [(Ια, 3β, 4β)-3,4-di-hidroxi- ciclopentil]metilbenzoato (5,00 g) em tetracloreto de carbono (75 mL). Adicionou-se à suspensão cloreto de tionilo (1,90 mL) e aqueceu-se a mistura, à temperatura de refluxo, sob agitação, durante 1,5 horas. Adicionou-se à mistura reacional mais cloreto de tionilo (0,50 mL) e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo, sob agitação, durante 1 hora. Concentrou-se a mistura reacional, a pressão reduzida e adicionou-se ao resíduo tolueno (25 ml). Concentrou-se a mistura, a pressão reduzida e secou-se, a pressão reduzida, para se obter S-óxido de benzoato de (3aa, 5a, 6aa)-(tetra-hidro-4H- ciclopenta-1,3,2-dioxatiol-5-il) metilo (6,09 g) . Misturou-se o S-óxido de benzoato de (3aa, 5a, 6aa)-(tetra-hidro-4H-ciclopenta-1,3,2-dioxatiol-5-il) metilo obtido (4,27 g) com acetonitrilo (30 mL) e tetracloreto de carbono (30 mL) . Adicionou-se à mistura periodato de sódio (6,46 g), hidrato de cloreto de ruténio (31,3 mg) e depois água (30 mL) e agitou-se a mistura resultante, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Adicionou-se à mistura reacional diclorometano (50 ml) e eliminaram-se os materiais insolúveis por filtração. Depois separou-se a camada orgânica do filtrado e extraiu-se a camada aquosa com diclorometano (50 mL) . Combinou-se a camada orgânica e o extrato de diclorometano. Lavou-se a solução combinada com 1 mole/L de uma solução aquosa de tio-sulfato de sódio (2 x 40 mL) e depois com água (2x40 mL) , secou-se com sulfato de sódio anidro e concentrou-se, a pressão reduzida. Secou-se o resíduo a pressão reduzida para se obter S,S-dióxido de benzoato de (3aa, 5a, 6aa)-(tetra-hidro-4H-ciclopenta- 1,3,2-dioxatiol-5-il) metilo (4,35 g) . EM (CI + ) m/z: 299 (MH+) . EMAR (CI + ) para Ci3Hi505S (MH+) : calcd, 299,0589; encontrado, 299,0593.
Terceira etapa metilo
Benzoato de [(Ια, 3a, 4β)-3-fluor-4-hidroxiciclopentil]-
Dissolveu-se hidrato de fluoreto de tetrabutilamónio (571 mg) em acetonitrilo anidro (5 mL) e concentrou-se a solução preparada, a pressão reduzida. Repetiu-se o mesmo procedimento mais duas vezes e secou-se o resíduo, a pressão reduzida, 40 °C, durante 45 minutos. Dissolveu-se o resíduo resultante em acetonitrilo desidratado (5 mL) . Adicionou-se à solução preparada S,S-dióxido de benzoato de (3aa, 5a, 6aa)-(tetra-hidro-4H-ciclopenta-l,3,2-dioxatiol- 5-il)metilo (500 mg) e aqueceu-se a mistura, à temperatura de refluxo, sob agitação, durante 45 minutos. Depois concentrou-se a mistura reaccional a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em etanol (5 mL) e adicionou-se ácido sulfúrico (0,15 mL) . Aqueceu-se a mistura, à temperatura de refluxo, sob agitação, durante 10 minutos e concentrou-se a mistura reacional, a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (40 mL). Lavou-se a solução resultante com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (5 mL) e depois com salmoura saturada (5 mL), secou-se com sulfato de sódio anidro e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano / acetato de etilo = 1:1) para se obter benzoato de (la, 3a, 4β)-3-fluoro-4-hidroxiciclopentil]metilo (342 mg). EM (IE) m/z: 238 (M+) . EMAR (IE) para Ci3H15F03 (M+) : calcd, 238,1005; encontrado, 238,1046.
Quarta etapa
Benzoato de [(Ια, 3α, 4α)-3,4-difluorciclopentil]metilo
Dissolveu-se benzoato de [(Ια, 3β, 4β)-3-fluoro-4- hidroxiciclopentil]metilo (326 mg) em tetra-hidrofurano anidro (5 mL). Adicionou-se à mistura preparada uma solução de trifluoreto de bis(2-metoxietil)amino-enxofre (455 mg) em tetra-hidrofurano anidro (2 mL) e aqueceu-se a mistura, à temperatura de refluxo, sob agitação, durante 1,5 horas. Adicionou-se a mistura reacional a uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (10 mL) e extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo (2 x 30 mL) . Combinaram-se os extratos de acetato de etilo, lavaram-se com salmoura saturada, (2 x 10 ml), secou-se com sulfato de sódio anidro e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano / acetato de etilo = 4:1) para se obter benzoato de (la, 3a, 4a)-3,4-difluoro-ciclopentil]metilo (233 mg). EM (CI + ) m/z: 241 (MH+) . EMAR (CI + ) para Ci3H15F202 (MH+) : calcd, 241,1040; encontrado, 241,1043.
Quinta etapa [(la, 3a, 4a)-3,4-Difluorciclopentil]metanol
Dissolveu-se benzoato de (la, 3a, 4a)-3,4-difluoro- ciclopentil) metilo (221 mg) em etanol (3 mL) . Adicionou-se à solução preparada uma solução de carbonato de potássio (191 mg) em água (1 mL) e aqueceu-se a mistura, à temperatura de refluxo, sob agitação, durante 4 horas. Concentrou-se a mistura reacional, a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano / acetato de etilo = 1:2) para se obter (la, 3a, 4a)-3,4-difluoro-ciclopentil]metanol (123 mg). EM (CI + ) m/z: 137 (MH+) . EMAR (CI + ) para C6HiiF20 (CI + ) : calcd., 137,0778; encontrado, 137,0801.
Sexta etapa
Iodeto de (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentilmetilo
Adicionou-se iodo (120 mg) a uma solução de imidazol (64,5 mg) e trifenilfosfina (124 mg) em diclorometano (2,0 mL), sob arrefecimento com gelo e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Depois adicionou-se à mistura resultante uma solução de (la, 3a, 4a)-3,4-difluoro-ciclopentil]metanol (43,0 mg) em diclorometano (0,5 mL) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 4 horas e eliminaram-se os materiais insolúveis por filtração. Purificou-se o resíduo obtido por concentração do filtrado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter iodeto de (la, 3a, 4a)-3,4-difluoro-ciclopentil]metilo (28,0 mg). EM (IE) m/z: 246 (M+) . EMAR (IE) para C6H9F2I (M+) : calcd, 245, 9717; encontrado, 245, 9741. Sétima etapa
Iodeto de (la, 3a, 4a) -(3,4-difluorciclopentil) metiltri- fenilfosfónio
Misturou-se iodeto de (la, 3a, 4a)-(3,4-difluoro- ciclopent il ] met ilo (9,84 g) , trifenilfosfina (12,6 g) e acetonitrilo (3 mL) e agitou-se, a 90 a 95 °C, durante 4 horas. Adicionou-se à mistura reacional acetonitrilo (2 mL) e agitou-se mais a mistura, a 90 a 95 °C, durante 20 horas. Depois de se arrefecer, adicionou-se à mistura reacional éter de dietilo (50 mL) e recolheram-se os cristais precipitados por filtração. Fez-se uma suspensão dos cristais recolhidos em éter de dietilo (50 mL) e filtrou-se a suspensão para recolher os cristais. Lavaram-se os cristais recolhidos com uma quantidade apropriada de éter de dietilo e secaram-se, a pressão reduzida, para se obter o composto do título (20 g). RMN do ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 1,72-1,85 (m, 2H) , 2,17-2,29 (m, 2H) , 2, 69-2,82 (m, 1H) , 3,86 (dd, J = 7,3, 2,4 Hz, 1H) , 3.89 (dd, J = 7,3, 2,4 Hz, 1H) , 4,74-4,92 (m, 2H) , 7,31- 7.90 (m, 15H).
Exemplo de referência 2 2-(5-Aminopirazin-2-iltio)etanol
De acordo com o processo descrito em W02004/052869, adicionou-se 2-hidroxi-l-etanotiol (0,93 mL) e tetraquis-(trifenildosdino)paládio (3,39 g) a uma solução de 2-amino-5-bromopirazina (1,00 g, 5,75 mmole) em N,N-dimetil-formamida (15,1 mL) , e aqueceu-se a mistura e agitou-se, a 120 °C num tubo selado, durante cerca de 3 horas. Após o arrefecimento, diluiu-se a mistura reacional com água e extraiu-se com uma solução mista (diclorometano : etanol = 5:1) (100 mL x 6) . Secou-se a camada orgânica, com sulfato de sódio anidro e filtrou-se e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (hexano : acetato de etilo = 1:1, depois acetato de etilo e depois acetato de etilo : metanol = 10:1) e recristalizou (utilizando clorofórmio) para se obter o composto do título sob a forma de cristais amarelos em forma de agulhas (470 mg, rendimento: 44 %). EM (IE+) m/z: 171 (M+) . EMAR (IE+) para C6H9N3OS (M+) : calcd, 171, 0466; encontrado, 171, 0451.
Exemplo de referência 3 5-[2-(Metiltio)etoxi]pirazin-2-amina
De acordo com o processo descrito em W02007007886, adicionou-se hidreto de sódio (produto oleoso a 50 %) (314 mg) a metiltioetanol (7,88 mL) , sob arrefecimento com gelo e agitou-se e depois adicionou-se cobre (490 mg) e 2-amino-5-bromopirazina (1,00 g) . Colocou-se a mistura reacional numa autoclave e aqueceu-se e agitou-se, a 160 °C durante cerca de 5 horas. Depois de se arrefecer, dilui-se a mistura reacional com água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL) e adicionou-se à mistura reacional amónia aquosa a 25 % (2 mL) para a tornar básica. Filtrou-se a mistura reacional através de celite e separou-se a camada orgânica e a camada aquosa. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (50 mL x 2) e combinaram-se os extratos e a camada orgânica, secaram-se com sulfato de sódio anidro e filtraram-se. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (hexano : acetato de etilo = 1:1) e depois por CCF preparativa (clorofórmio : metanol = 10:1, depois em gel de sílica NH, hexano : acetona = 3:1) para se obter o composto do título sob a forma de cristais brancos em pó (59,2 mg, rendimento: 6 %). EM (IE+) m/z: 185 (M+) EMAR (IE+) para C7HnN3OS (M+) : calcd, 185,0623; encontrado, 185,0613.
Exemplo de referência 4 5- (2-Etoxietoxi)pirazin-2-amina
De acordo com o processo descrito no exemplo de referência 3, obteve-se o composto do titulo, sob a forma de cristais amarelos (1,50 g, rendimento: 41 %) a partir de 2-amino-5-bromopirazina (3,48 g) e etoxietanol (36,0 g) . EM (IE+) m/z: 183 (M+) . EMAR (IE+) para C8H13N3O2 (M+) : calcd, 183,1008; encontrado, 183,0996.
Exemplo de referência 5 5-(3-Metoxipropoxi)pirazin-2-amina
De acordo com o processo descrito no exemplo de referência 3, obteve-se o composto do titulo, sob a forma de cristais amarelos (644 mg, rendimento: 18 %) , a partir de 2-amino-5-bromopirazina (3,48 g) e metoxipropanol (18,0 g) . EM (IE+) m/z: 183 (M+) . EMAR (IE+) para 08Ηι3Ν02 (M+) : calcd., 183,1008; encontrado, 183,1011.
Exemplo de referência 6 5-[2 - (Dimetilamino)etoxi]pirazin-2-amina
De acordo com o processo descrito no exemplo de referência 3, obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um óleo amarelo (121 mg, rendimento: 23 %) a partir de 2-amino-5-bromopirazina (500 mg) e 2-(dimetilamino)etanol (2,56 g) . EM (Cl) m/z: 183 (MH+) . EMAR (Cl) para C8H15N4O (MH+) : calcd, 183, 1246; encontrado, 183, 1242. RMN do ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 2,33 (s, 6H) , 2,70 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 4,12 (brs, 2H) , 4,31 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 1,2 Hz, 1H) . IV (ATR) : 1280, 1630, 3330 cm-1.
Exemplo de referência 7 5- [2-Meti1-2- (tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)propoxi]pirazin-2-amina
De acordo com o processo descrito no exemplo de referência 3, obteve-se o composto do titulo, sob a forma de cristais de pó castanho (60 mg, rendimento: 13 %) a
partir de 2-amino-5-bromopirazina (299 mg) e 2-metil-2-[ (tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi]-1-propanol (1,50 g) . EM (Cl) m/z : 268 (MH+) . EMAR (Cl) para C13H22N3O3 (MH+) : calcd., 268,1661; encontrado, 268,1645. RMN do ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 1,35 (s, 6H) , 1, 46-1,52 (m, 4H) , 1,59-1,72 (m, 1H) , 1,76-1, 88 (m, 1H) , 3,43 (td, J = 8,3, 4,3 Hz, 1H) , 3,94 (ddd, J = 11,6, 5,2, 3,7 Hz, 1H) , 4,11 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 4,16 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 4,21 (s, 2H) , 4,88 (q, J = 2,9 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H). IV (ATR) : 1620, 1487, 1379 cm-1.
Exemplo de referência 8 1-[2-(Dimetilamino)2-metilpropil]-lH-pirazol-3-amina
Adicionou-se hidreto de sódio (156 mg) a uma solução de 3-nitro-lH-pirazol (196 mg) em DMF anidro (2 mL) , sob arrefecimento com gelo e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 15 minutos. Adicionou-se à mistura resultante uma solução de 1-cloro-N,N,2-trimetilpropan-2-amina em DMF (0,52 ml) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante cerca de 24 horas. Adicionou-se à mistura reacional uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (25 ml) e acetato de etilo (25 ml) e agitou-se, sob arrefecimento com gelo. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com salmoura saturada (100 ml), secou-se sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se e concentrou-se o filtrado, a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna de gel de sílica (gel de sílica esferas neutras), acetato de etilo : hexano = 1:1) para se obter N,N,2-trimeti1-1-(3-nitro-lH-pirazol-l-il)propan-2-amina sob a forma de cristais de pó amarelo (90,9 mg, rendimento: 25 %). EM (Cl) m/z: 213 (MH+) . EMAR (Cl) para C9H17N4O2 (MH+) : calcd. , 213,1352; encontrado, 213,1314.
Dissolveu-se N,N,2-trimetil-1-(3-nitro-lH-pirazol-l-il)propan-2-amina (70,6 mg) numa solução mista (etanol -acetato de etilo, 4:1, 5 mL) . Depois, adicionou-se à solução preparada paládio em carvão a 10 % (7 mg) e submeteu-se a solução a uma redução catalítica a 101 kPa, durante cerca de 2 horas. Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite e o filtrado evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna de gel de sílica (gel de sílica NH, acetato de etilo : hexano = 1:1) para se obter o composto do título sob a forma de um óleo amarelo (56,8 mg, rendimento: 94 %). EM (Cl) m/z: 183 (MH+) . EMAR (Cl) para C9H14N4 (MH+) : calcd., 183,1610; encontrado, 183,1615. RMN όο^ (400 MHz CDC13) δ 1,50 (s, 6H) , 2,03 (s, 6H) , 2,53 (s, 2H) , 3,59 (s, 2H) , 5,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H) . IV (ATR) : 1617, 1541, 1492 cm-1.
Exemplo de referência 9 5-(2-Bromoetiltio)tiazol-2-amina
Adicionou-se trifenilfosfina (12,1 g) , imidazol (3,86 g) e tetrabrometo de carbono (4,44 g) a uma suspensão de 5-(2-hidroxietiltio)tiazol-2-amina (2,00 g) em cloreto de metileno (74,6 mL) , sob arrefecimento com gelo e agitou-se a mistura, sob arrefecimento com gelo, durante 4 horas.
Adicionou-se à mistura reacional cloreto de metileno (200 mL) e água (100 mL) e extraiu-se a mistura. Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada (100 ml), secou-se com sulfato de sódio anidro e filtrou-se e concentrou-se o filtrado a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna de gel de sílica (gel de sílica esférico neutro), acetato de etilo : hexano = 1:10 e depois a 1:2) e lavou-se com hexano para se obter o composto do título, sob a forma de cristais em pó branco (1,06 g, rendimento: 39 %) . EM (IE) m/z : 238 (M+) . EMAR (IE+) para C5H7BrN2S2 (M+) : calcd., 237, 9234; encontrado, 237,9212.
Exemplo de referência 10 5-(3-Bromopropiltio)tiazol-2-amina
De acordo com o processo descrito no exemplo de referência 9, obteve-se o composto do título, sob a forma de um óleo amarelo (450 mg, rendimento: 7 %) a partir de 5-(3-hidroxipropiltio)tiazol-2-amina (5,00 g). EM (IEP) m/z: 253 (MH+) . EMAR (IEP) para C6H10BrN2S2 (M+) : calcd., 252, 94688; encontrado, 252,94629.
Exemplo de referência 11 5 - [2 - (4-Metilpiperazin-l-il)etiltio]tiazol-2-amina
Adicionou-se 1-metilpiperazina (3,47 mL) ao composto obtido no exemplo de referência 9 (150 mg) e aqueceu-se a mistura e agitou-se, a 60 °C, durante 2 horas. Depois de se arrefecer, concentrou-se a mistura reaccional, a pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo cloreto de metileno (10 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (10 mL) e extraiu-se a mistura. Repetiu-se a extração, duas vezes e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura saturada, (7 ml) , secou-se com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se a pressão reduzida. Lavou-se o produto amorfo obtido com éter di-isopropílico para se obter o composto do título, sob a forma de cristais brancos em pó (137 mg, rendimento: 84 %). Ponto de fusão 106-108 °C IEEM m/z: 258 (M+) . EMAR (IE) para CioHi8N4S2 (M+) : calcd., 258,0973; encontrado, 258,0978. RMN do (400 MHz CDC13) δ 2,28, (s, 3H) , 2,35-2,57 (m, 8H) , 2, 61 (dd, J = 8,0, 4,3 Hz, 2H) , 2,77 (dd, J = 8,0, 4,3 Hz, 2H), 4,95 (s, 2H), 7,09 (s, 1H). IV (ATR) : 1653, 1527, 1485 cm-1.
Exemplo de referência 12 (S)-5-[2 - (3-Fluoropirrolidin-l-il)etiltio]tiazol-2-amina
De acordo com o processo descrito no exemplo de referência 11, obteve-se o composto do titulo, sob a forma de cristais de pó branco (82,3 mg, rendimento: 40 %), a partir do composto obtido no exemplo de referência 9 (200 mg), cloridrato de (S)-3-fluoropirrolidina (210 mg) e trietilamina (0,50 mL).
Ponto de fusão 144-145 °C [a] D24 -4o (cO, 41, DMSO) IEEM m/z : 247 (M+) . EMAR (IE) para C9H14FN3S2 (M+) : calcd, 247,0613; encontrado, 247, 0646. RMN do (400 MHz, CDC13) δ 1, 94-2,22 (m, 2H) , 2,42-2,51 (m, 1H) , 2,70-2,91 (m, 7H) , 4,99 (s, 2H) , 5,06- 5,25 (m, 1H), 7,10 (s, 1H). IV (ATR): 1649, 1533, 14 91 cm-1.
Exemplo de referência 13 (R) -5- [2- (3-Fluoropirrolidin-l-il)etiltio]tiazol-2-amina
De acordo com o processo descrito no exemplo de referência 11, obteve-se o composto do titulo, sob a forma de cristais de pó branco (98,8 mg, rendimento: 48 %), a partir do composto obtido no exemplo de referência 9 (200 mg), cloridrato de (R) -3-fluoropirrolidina (210 mg) e trietilamina (0,50 mL).
Ponto de fusão 147 °C [oc] d23 +3° (cO , 43 . DMSO) IEEM m/z : 247 (M+) . EMAR (IE) para C9H14FN3S2 (M+) : calcd., 247,0613; encontrado, 247,0622. RMN do ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 1, 94-2,22 (m, 2H) , 2,42-2,51 (m, 1H) , 2,70-2,91 (m, 7H) , 4,99 (s, 2H) , 5,06-5,25 (m, 1H), 7,10 (s, 1H). IV (ATR): 1649, 1533, 14 91 cm-1.
Exemplo de referência 14 5 - [2 - (4,4-Difluoropiperidin-l-il)etiltio]tiazol-2-amina
De acordo com o processo descrito no exemplo de referência 11, obteve-se o composto do titulo, sob a forma de cristais de pó branco (68,9 mg, rendimento: 30 %), a partir do composto obtido no exemplo de referência 9 (200 mg), cloridrato de 4,4-difluoropirrolidina (263 mg) e trietilamina (0,50 mL).
Ponto de fusão 127 °C (éter di-isopropílico) IEEM m/z : 279 (M+) . EMAR (IE) para CdoHisFz^Sz (M+) : calcd., 279, 0675; encontrado 279,0679. RMN do ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 1, 93-2,06 (m, 4H) , 2,56 (t, J = 5,5 Hz, 4H) , 2,64 (dd, J = 8,9, 5,8 Hz, 2H) , 2,76 (dd, J = 8,9, 5,8 Hz, 2H) , 5,21 (s, 2H) , 7,08 (s, 1H) . IV (ATR) : 1609, 1519, 1478 cm-1.
Exemplo de referência 15 Éster etílico do ácido 1-[2-(2-aminotiazol-5-iltio)etil]-piperidino-4-carboxílico
De acordo com o processo descrito no exemplo de referência 11, obteve-se o composto do título, sob a forma de cristais de pó branco (150 mg, rendimento: 76 %) , a partir do composto obtido no exemplo de referência 9 (150 mg) e éster etílico do ácido piperidino-4-carboxílico (4,83 mL) .
Ponto de fusão 80-81 °C EM (Cl) m/z: 316 (MH+) . EMAR (Cl) para C13H22N3O2S2 (MH+) : calcd., 316,1153; encontrado, 316,1141. RMN do ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 1, 68-1, 80 (m, 2H) , 1,82-1, 92 (m, 2H) , 2,04-2,10 (m, 2H) , 2,21-2,31 (m, 1H) , 2,55-2,59 (m, 2H) , 2,75-2,80 (m, 2H) , 2,80-2,88 (m, 2H), 4,13 (g, J = 7,1 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 7,08 (s, 1H) . IV (ATR) : 1707, 1524, 1448 cm-1.
Exemplo de referência 16 (S)-[1-[2-(2-Aminotiazol-5-iltio)etil]pirrolidin-2-il]metanol
De acordo com o processo descrito no exemplo de referência 11, obteve-se o composto do titulo, sob a forma de cristais de pó branco (130 mg, rendimento: 80 %) , a partir do composto obtido no exemplo de referência 9 (150 mg) e (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (3,10 mL) .
Ponto de fusão 98-99 °C [a] d24 -90 ° (cO, 54, CHC13) . EM (Cl) m/z: 260 (MH+) . EMAR (Cl) para C10H18N3OS2 (MH+) : calcd., 260,0891; encontrado, 260,0892.
RMN do ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 1,70-1, 95 (m, 4H) , 2,27 (q, J = 8,6 Hz, 1H) , 2,53-2,60 (m, 1H) , 2, 60-2,68 (m, 1H) , 2,75- 2,83 (m, 2H) , 2, 90-2,97 (m, 1H) , 3,14-3,20 (m, 1H) , 3,38 (dd, J = 11,0, 2,4 Hz, 1H) , 3,62 (dd, J = 11,0, 3,7 Hz, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 7,12 (s, 1H) . IV (ATR) : 3161, 1516, 14 98 cm-1.
Exemplo de referência 17 5-[2-[cis-3,4-Difluoroirrolidin-l-il]etiltio]tiazol-2-amina
De acordo com o processo descrito no exemplo de referência 11, obteve-se o composto do titulo, sob a forma de cristais de pó branco (35,0 mg, rendimento: 19 %). Mais especificamente, utilizou-se o composto obtido no exemplo de referência 9 (200 mg), cloridrato de cis-3,4- difluoropirrolidina (100 mg) e di-isopropilamina (141 mg) para a reação e adicionou-se iodeto de potássio (12 mg) durante a reação. EM (Cl) m/z: 266 (MH+) . EMAR (IEP + ) para C9H14F2N3S2 (MH+) : calcd., 266, 0597; encontrado, 266,0577. RMN do ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 2,71-2,80 (m, 4H) , 2,81-2,94 (m, 2H) , 3,04-3,14 (m, 2H) , 4,89-5,12 (m, 2H) , 5,00 (s, 2H) , 7,09 (s, 1H) . IV (ATR) : 1645, 1530, 1490 cm-1.
Exemplo de referência 18 5-[2- (cis-2,2-Dimetiltetra-hidro-5H-l,3-dioxolo[4,5—C]-pirrol-5-il)etiltio]tiazol-2-amina
De acordo com o processo descrito no exemplo de referência 11, obteve-se o composto do titulo, sob a forma de cristais de pó branco (127 mg, rendimento: 30 %) , a partir do composto obtido no exemplo de referência 9 (330 mg) e cis-2,2-dimetiltetra-hidro-5H-l,3-dioxol[4,5-c]-pirrol (280 mg). EM (IEP) m/z: 302 (MH+) . EMAR (Cl) para C^Hzo^OzSz (MH4) : calcd., 302,09969; encontrado, 302,09926. RMN do ΤΗ (400 MHz CDC13) δ 1,31 (s, 3H) , 1.52 (s, 3H) , 2,10-2,17 (m, 2H) , 2,62-2, 66 (m, 2H) , 2,74-2,78 (m, 2H) 3,06 (d, J = 11,6 Hz, 2H) , 4, 62-4, 65 (m, 2H) , 4,96 (s, 2H) , 7,08 (s, 1H) . IV (ATR): 1644, 1513, 1483 cm1.
Exemplo de referência 19 Éster metílico do ácido (S)-1-[2-(2-aminotiazol-5-iltio)-etil]-pirrolidino-2-carboxílico
De acordo com o processo descrito no exemplo de referência 11, obteve-se o composto do título, sob a forma de um óleo amarelo (85,7 mg, rendimento: 36 %) a partir do composto obtido no exemplo de referência 9 (200 mg) , cloridrato de éster metílico do ácido (S)-pirrolidino-2-carboxílico (277 mg) e trietilamina (0,50 mL).
[a]D25 - 85 ° (cO, 25, CHC13) . EM (Cl) m/z: 288 (MH+) . EMAR (Cl) para CnH^NaOzSz (MH+) : calcd., 288,0840; encontrado, 288,0837. RMN do ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,74-1,87 (m, 1H) , 1, 87-2,00 (m, 2H) , 2,04-2,18 (m, 1H) , 2,41 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 2,66-2,72 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 7,9, 6,7 Hz, 2H) , 2, 90-2, 96 (m, 1H) , 3,15 (td, J = 8,3, 3,1 Hz, 1H) , 3,23 (dd, J = 8,6, 5,5 Hz, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 5,00 (s, 2H), 7,10 (s, 1H). IV (ATR): 3293, 3124, 2949, 2815, 1732, 1517, 1484 cm-1. Exemplo de referência 20 Éster etílico do ácido (S)-1-[2-(2-aminotiazol-5-iltio)- etil]-pirrolidino-2-carboxílico
De acordo com o processo descrito no exemplo de referência 11, obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um óleo amarelo (580 mg, rendimento: 58 %), a partir do composto obtido no exemplo de referência 9 (800 mg), cloridrato de éster etílico do ácido (S)-pirrolidino-2-carboxílico (15 g) e isopropilamina (9,00 g).
[a] D25 - -61° (cO, 28, CHC13) . EM (Cl) m/z: 302 (MH+) . EMAR (Cl) para C^Hzo^OzSz (MH+) : calcd., 302,0997; encontrado, 302,1012. RMN do 2H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (t, J = 6,7 Hz, 3H) , 1,74-1,85 (m, 1H) , 1,85-2,00 (m, 2H) , 2,05-2,18 (m, 1H) , 2,38-2,48 (m, 1H), 2,66-2,72 (m, 1H), 2,77 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 2, 90-2, 97 (m, 1H, 3,13-3,22 (m, 2H) , 4,17 (qd, J = 7,3, 1,2 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,07 (s, 1H). IV (ATR) : 1728, 1619, 1517 cm-1.
Exemplo de referência 21 5-[3-(Dimetilamino)propitio]tiazol-2-amina
De acordo com o processo descrito no exemplo de referência 11, obteve-se o composto do título, sob a forma de cristais de pó incolor (53,5 mg, rendimento: 62 %), a partir do composto obtido no exemplo de referência 10 (100 mg) e dimetilamina (uma solução de metanol 2M, 9,9 0 mL) . EM (IQPA - ionização química à pressão atmosférica) m/z: 216 (MH+) . EMAR (IQPA) para C8H14N3S2 (MH+) : calcd., 216, 06291; encontrado, 216,06354. RMN do ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 1,72-1,79 (m, 2H) , 2,20 (s, 6H) , 2,35 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,68 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 5,26 (s, 2H), 7,07 (s, 1H). IV (ATR) : 1647, 1514, 1493 cm-1.
Exemplo de referência 22 (Ζ)-3-(1α, 3α, 4a)-3,4-(difluorociclopentil)acrilato de etilo
Adicionou-se bis-(trimetilsilil)amida de lítio, (uma solução a 1 mole/1 em tetra-hidrofurano, 41,1 ml, 41,1 mmole), em atmosfera de árgon, a 4 °C, a uma solução de iodeto de [(la, 3a, 4a)-(3,4-difluorociclopentil)- metil]trifenilfosfónio (20,3 g, 40 mmole) sintetizada no exemplo de referência 1, em tetra-hidrofurano anidro (70 mL) e agitou-se a mistura resultante, durante 1 hora, aproximadamente à mesma temperatura. Em seguida, adicionou-se uma solução de glioxilato de etilo (4,24 g, 41,5 mmole) em tetra-hidrofurano anidro (50 mL) , a 4 °C e agitou-se a mistura resultante, à temperatura ambiente, durante 24 horas. Em seguida, adicionou-se água (20 mL) , a 4 °C, depois adicionou-se 1 mole/L de uma solução aquosa de ácido clorídrico e concentrou-se a camada orgânica, a pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo obtido com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada. Secou-se a camada orgânica lavada com sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se, a pressão reduzida. Isolou-se e purificou-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo : hexano = 1:4) para se obter 5,25 g do composto do título, sob a forma de uma substância oleosa amarela clara. EM (IE+) m/z: 204 (M+) . EMAR (IE+) para ΟιοΗ14Ε2θ2 (M+) : calcd., 204,0962; encontrado, 204,0942. RMN do ΤΗ (400 MHz, CDC13) 81,29 (t, J = 7,1Hz, 3H) , 1,74- 1,90 (m, 2H) , 2,26-2,42 (m, 2H) , 3, 84-3, 98 (m, 1H) , 4,16 (q, J =7,1 Hz, 2H) , 4, 80-4, 90 (m, 1H) , 4, 92-5, 02 (m, 1H) , 5,74 (dd, J = 11,6, 1,2 Hz, 1H) 6,22 (dd, J = 11,0, 9,8 Hz, 1H) .
Exemplo de referência 23 (Z) -2-bromo-3- [ (la,_3a,_4a) -3, 4-difluorociclopentil] - acrilato de etilo
Adicionou-se bromo (1,19 mL, 23,2 mmole), em atmosfera de árgon, a -6 °C, a uma solução do composto (5,00 g, 24,5 mmole) do exemplo de referência 22, em tetracloreto de carbono (15 mL) e depois agitou-se a mistura resultante, à temperatura ambiente, durante 7 horas. Concentrou-se a mistura reacional, a pressão reduzida e adicionou-se ao resíduo obtido diclorometano anidro (40 ml). Em seguida, em atmosfera de árgon, adicionou-se trietilamina (4,10 mL, 29,4 mmole), a 4 °C e agitou-se a mistura resultante, à temperatura ambiente, durante 12 horas. Adicionou-se água à mistura reaccional e as camadas formadas separaram-se. Depois, extraiu-se a camada aquosa com diclorometano e recolheram-se as camadas orgânicas obtidas. Lavou-se a mistura combinada com 1 mole/L de uma solução aquosa de ácido clorídrico e depois lavou-se com salmoura saturada. Secou-se a mistura lavada com sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Isolou-se e purificou-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo : hexano = 1:5) para se obter 7,33 g do composto do título, sob a forma de uma substância oleosa incolor. EM (IE4) m/z: 282 (M+) . EMAR (IE+) para C10Hi3BrF2O2 (M+) : calcd., 282,0067; encontrado, 282,0081. RMN do 4H (400 MHz, CDC13) δ 1,34 (t, J = 7,3Hz, 3H) , 1,86-2,02 (m, 2H) , 2,28-2,44 (m, 2H) , 3, 08-3,20 (m, 1H) , 4,29 (q, J =7,3 Hz, 2H) , 4, 84-4, 94 (m, 1H) , 4, 96-5, 06 (m, 1H) , 7,29 (d, J = 9,2 Hz, 1H).
Exemplo de referência 24 (Ε)-3-[(1α, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(metil- sulfonil)fenil]acrilato de etilo
Adicionou-se pinacolato de diboro (88,0 mg, 0,35 mmole), dicloreto de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) (8 mg) e acetato de potássio (98,0 mg, 1,00 mmole) a uma solução de 4-bromometilsulfonilbenzeno (79,0 mg, 0,33 mmole) em dimetilformamida (1 mL) e agitou-se a mistura resultante, em atmosfera de árgon, durante 80 minutos, a 120 °C. Em seguida, adicionou-se (Z)-2-bromo-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]acrilato de etilo (100,0 mg, 0,33 mmole), dicloreto de 1,1-bis(difenilfosf ino) ferroceno-paládio (II) (10 mg) e uma solução aquosa de carbonato de sódio a 2 mole/L (1 mL) e agitou-se a mistura resultante, em atmosfera de árgon, durante 2 horas, a 80 °C. Adicionou-se água à mistura reacional. Realizou-se a extração com acetato de etilo e lavou-se a camada orgânica com água e depois com salmoura saturada. Secou-se a camada orgânica lavada, com sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se, a pressão reduzida. Isolou-se e purificou-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo : hexano = 1:1) para se obter 39,3 g do composto do título.
Exemplo de referência 25 (E)—3—[ (1β, 3α, 4α)-3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(metil- sulfonil)fenil]-N-(tiazol-2-il)acrilamida (composto comparativo 1)
Utilizando o benzoato de [ (1β, 3β, 4β)-3,4-di-hidroxi-ciclopentil]metilo, obtido na primeira etapa do exemplo de referência 1, realizaram-se as mesmas reações efectuadas da segunda à sétima etapas do exemplo de referência 1 para sintetizar iodeto de (1 β, 3α, 4α)-(3,4-difluorociclo- pentil) metiltrifenilfosfónio. Depois, realizaram-se as conversões do exemplo 1 ao exemplo 5, para se obter o composto do titulo.
Exemplo de referência 26 (E)-3-[ (3a,_4β)-3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(metil- sulfonil)fenil]-N-(tiazol-2-il)acrilamida (composto comparativo 2) e (E)-3- [ (3β, 4α)-3,4-difluorociclopentil]- 2-[4-(metilsulfonil)fenil]-N-(tiazol-2-il)acrilamida (composto comparativo 3)
Utilizando o benzoato de [(Ια, 3α, 4β)-3-flúoro-4- hidroxiciclopentil]metilo, obtido na terceira etapa do exemplo de referência 1, realizou-se uma reação de
Mitsunobu, com base na estereo-inversão de um grupo hidroxilo, seguido da mesma fluoração, realizada na quarta etapa do exemplo de referência 1. Depois o produto resultante sofreu uma hidrólise do grupo éster e a oxidação do grupo hidroximetilo para converter o produto num ácido carboxilico. Condensou-se este ácido carboxilico com (S)-4-feniloxazolidinona, depois separou-se o diastereómero, eliminou-se o grupo auxiliar assimétrico, depois reduziu-se o produto resultante para um composto de metnaol e realizaram-se as reações da sexta etapa e as estapas subsequentes do exemplo de referência 1, de modo a obter o composto do titulo.
Exemplo de ensaio 1 Medição da actividade de GC
Determinou-se a atividade de GC não por medição direta da quantidade de glicose-6-fosfato produzido pela reação enzimática, mas por medição da quantidade de NADH produzida por uma reação de acoplamento de glicose-6-desidrogenase. (Preparação de GC recombinante)
Clonagem de GC hepática humana e de GC pancreática humana e aquisição de proteínas recombinantes.
Com base na sequência de GC hepática humana disponível no GeneBank (número de acesso: NM_033507) e numa sequência de GC pancreática humana (número de acesso: NM_000162), realizou-se a clonagem por RCP utilizando a polimerase de ADN Pyrobest (produto da Takara Bio Inc.) com ADNc hepático humano (produto da Clontech Laboratories, Inc.) e ADNc pancreático humano (produto da Clontech Laboratories, Inc.) utilizados como matrizes. As enzimas foram expressas, numa forma solúvel, em E. coli, como proteínas de fusão marcadas com His (marcadas com seis resíduos de His no terminal C). As células de E. coli foram submetidas a ultra-sons e centrifugadas e recolheu-se o sobrenadante. Purificou-se o sobrenadante recolhido por cromatografia de afinidade de quelatos de metal.
Após a purificação, armazenaram-se as enzimas em HEPES 12,5 mM (pH 7,3), KC1 75 mM, MgCl2 0,5 mM, DTT 0,5 mM, glicose 2,5 mM e glicerol a 50 %, a -80 °C. (Medição da actividade de GC)
Realizou-se o ensaio a 25 °C utilizando uma placa de 96 poços, de fundo plano, de meia área (produto da Costar).
Preparaou-se uma mistura de incubação de tal maneira que a mistura final continha uma solução tampão de HEPES 25 mM (pH 7,1) (produto da Invitrogen Corporation), KC1 25 mM (produto da Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), MgCl2 2 mM (produto da Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), D-glicose 5 mM (produto da Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), ATP 1 mM (produto da Roche), NAD 1 mM (produto da Sigma), ditiotreitol 1 mM (produto da Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 5 unidades/mL de G6PDH (produto da Sigma), ASB a 0,1 % (produto da Sigma), GC e um composto de ensaio ou DMSO a 5 %.
Primeiro dissolveu-se o composto do ensaio em DMSO e adicionou-se 2 pL da solução preparada a 20 pL de uma solução contendo a solução tampão de HEPES (pH 7,1), KC1, MgCl2, D-glicose, ATP, NAD e ditiotreitol. Em seguida, adicionou-se à mistura 18 pL de uma solução contendo G6PDH, ASB e GC recombinante, para iniciar a reação. Adicionou-se GC de tal forma que um aumento na densidade ótica por minuto, na presença de DMSO a 5 %, fosse entre 0,002 e 0,003. Após o inicio da reação, o aumento da densidade ótica, a 340 nm, foi medido durante 15 minutos utilizando um espetrofotómetro de microplaca SPECTRAmax 190 r (produto da Molecular Devices Corporation) e avaliou-se a atividade utilizando o aumento nos primeiros 10 minutos.
Quando se adicionaram os compostos ΙΑ, 26A, 27A, 31A, 44A, 49A, 1B, 2B, 4B, 31B, 38B, 41B, 53B, 21B e 26B da presente invenção, numa quantidade de 10 pM, verificou-se que o efeito de ativação da GC hepática humana era de 200 % ou mais do que a dos poços que não continham compostos. Em especial, no composto IA da presente invenção, verificou-se que CE50 era de 1 pM ou inferior. Por outro lado, nos compostos comparativos 1-3, verificou-se que cada CE50 era superior a 10 μΜ.
Exemplo de ensaio 2
Ensaio de atividade da hipoglicémia
Os efeitos dos compostos de ensaio nos niveis de glicose no sangue foram medidos utilizando murganhos ICR (machos, 7 a 9 semanas de idade, Charles River Laboratories Japan, Inc.) . Dissolveu-se cada um dos compostos numa mistura de Gelucire 44/14 (nome comercial, produto da Gattefosse) e PEG 400 (60:40) e administrou-se oralmente ao animal, após 2 horas de um período de jejum (30 mg/kg, 10 mL/kg). Colheu-se sangue da veia caudal imediatamente antes da administração (valor prévio) e 0,5, 2 e 4 horas após a administração, utilizando um tubo de recolha de sangue revestido com etilenodiaminetetra-acetato de dipotássio e centrifugou-se (4 °C, 3 600 x g, 3 minutos) para se obter uma amostra de plasma.
Diluiu-se cada amostra, cinco vezes, com uma solução salina fisiológica e mediu-se o nível de glicose no sangue utilizando um teste de Glucose CII da Wako (nome comercial, produto da Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Mais especificamente, colocaram-se as amostras e uma solução-padrão de glicose (100 mg/dL) (obtida por diluição, por duas vezes, de uma solução-padrão de glicose (200 mg/dL) com solução salina fisiológica) em poços de uma placa de 96 poços, de fundo plano, numa quantidade de 10 pL/poço e adicionou-se, a cada poço, 150 pL de um reagente com cor. Deixou-se a placa em repouco, a 37 °C, durante 5 minutos para permitir o desenvolvimento da cor. Realizou-se a medição da DO a 505 nm utilizando um leitor de marcadores múltiplos En Vision 2103 (nome comercial, produto da
PerkinElmer Inc.). Determinou-se a percentagem de redução do nível de glicose no sangue, em cada momento da amostragem, relativamente ao valor prévio e determinou-se, em computador, a taxa de redução de glicose (a média das taxas de redução determinadas).
Nos compostos ΙΑ, 26A, 27A, 31A, 44A, 1B, 2B, 11B, 12B, 2 IB, 26B, 62A, 31B, 79B, 103B, 108B, 4B, 38B, 53B, 46A, 58A e 41B da presente invenção, verificou-se que a taxa de redução da glicose era de 35 % ou mais. Em especial, no composto IA da presente invenção, verificou-se que a taxa de redução era de 50 % ou superior. Por outro lado, no composto comparativo 1-3, verificou-se que cada taxa de redução era inferior a 30 %.
Exemplo de ensaio 3
Dependência da dosagem da hipoglicémia e ensaios de promoção da secreção de insulina
Os efeitos dos compostos de ensaio nos níveis de glicose no sangue e a secreção de insulina foram medidos utilizando murganhos ICR (machos, 7 a 9 semanas de idade, Charles River Laboratories Japan, Inc.) . Dissolveu-se cada um dos compostos numa mistura de Gelucire 44/14 (nome comercial, produto da Gattefosse) e PEG 400 (60:40) e administrou-se oralmente ao animal, após 2 horas de um período de jejum (30 mg/kg, 10 mL/kg). Colheu-se sangue da veia caudal imediatamente antes da administração (valor prévio) e 0,5, 1, 2 e 4 horas após a administração, utilizando um tubo de recolha de sangue revestido com etilenodiaminetetra-acetato de dipotássio e centrifugou-se (4 °C, 3 600 x g, 3 minutos) para se obter uma amostra de plasma.
Diluiu-se cada amostra, cinco vezes, com uma solução salina fisiológica e mediu-se o nivel de glicose no sangue utilizando um teste de Glucose CII da Wako (nome comercial, produto da Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Mais especificamente, colocaram-se amostras, uma solução de soro fisiológico e uma solução-padrão de glicose (100 mg/dL) (obtida por diluição, por duas vezes, de uma solução-padrão de glicose (200 mg/dL) com solução salina fisiológica) em poços de uma placa de 96 poços, de fundo plano, numa quantidade de 10 pL/poço, respetivamente e adicionou-se, a cada poço, 150 pL de um reagente com cor. Deixou-se a placa em repouso, a 37 °C, durante 5 minutos, para permitir o desenvolvimento da cor. Realizou-se a medição da DO, a 505 nm, utilizando um leitor de marcadores múltiplos En Vision 2103 (nome comercial, produto da PerkinElmer Inc.). A área sob a curva0,s-4h de glicose (ASC0,s-4 h de glicose) foi calculada a partir do nivel de glicose no sangue, em cada momento da recolha se sangue.
Mediu-se a concentração de insulina, utilizando uma solução não diluida de cada amostra, com um estojo de medição de insulina da Morinaga (nome comercial, produto da Morinaga Institute of Biological Science Inc.). A área sob a curva0,5-4h de insulina (ASC0,s-4 h de insulina) foi calculada a partir do nivel de insulina no sangue, em cada momento da recolha se sangue.
Exemplo de ensaio 4
Efeitos da tolerância anormal da glicose em murganhos db/db com uma diabetes grave
Analisaram-se os efeitos da tolerância anormal da glicose de murganhos db/db com uma diabetes grave, por um processo com base no processo Fyfe (Diabetologia. Jun 2007; 50 (6) : 1277-87) . Os efeitos dos compostos do ensaio, na tolerância anormal da glicose, foram medidos utilizando murganhos db/db (machos, 7 semanas de idade, Charles River Laboratories Japan, Inc.). Dissolveu-se cada um dos compostos numa mistura de Gelucire 44/14 (nome comercial, produto da Gattefosse) e PEG 400 (60:40) e administrou-se oralmente ao animal, após 16 a 20 horas de um período de jejum. Aplicou-se uma carga glicémica por meio da administração de uma solução de glicose de 5 g/kg, 1 hora após a administração da solução do fármaco. Colheu-se sangue da veia caudal, 1 hora antes da administração da solução do fármaco, antes da carga glicémica e 0,25, 0,5, 1, 2 e 4 horas após a carga glicémica, utilizando um tubo de colheita de sangue revestido com etilenodiaminotetra-acetato dipotássico e centrifugou-se para se obter uma amostra de plasma. Diluiu-se cada amostra, dez vezes, com uma solução salina fisiológica e mediu-se o nível de glicose no sangue utilizando um estojo de Glucose CII (nome comercial, produto da Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). A ASC do nível de glicose no sangue, 0,25 a 4 horas após a carga glicémica, foi calculada como a "glicose no sangue após a carga glicémica".
Calculou-se CE50 e DE50 utilizando a concentração do composto do ensaio no sangue (Cmax) e a quantidade da dose com base na taxa de decréscimo da glicose no sangue para cada grupo como um índice de eficácia do fármaco quando se toma como 0 os dados do grupo de controlo.
Exemplo de ensaio 5
Ensaio de supressão da corrente de ERGh
Utilizando células HEK 293 transfectadas com um gene relacionado com a abundância de éter (ERGh), o ERGh corrente que passou através da membrana completa das células, sob uma voltagem fixa, foi registado por meio de um processo de fixação de um conglomerado de células completas. Para confirmar a real corrente de ERGh da célula, aplicou-se periodicamente impulsos de despolarização enquanto se mantinha o potencial da membrana a -80 mV. Depois da corrente gerada se ter estabilizado, perfundiu-se a célula com um perfusato (solução de aplicação) no qual a substância de ensaio estava dissolvida, durante 10 minutos. Os efeitos da substância de ensaio no canal de ERGh foram avaliados com base na alteração da corrente na cauda induzida por um impulso de despolarização de +20 mV, durante 1,5 segundos, seguido de outro impulso de despolarização, de -50 mV, durante 1,5 segundos. A estimulação foi feita com uma frequência de uma vez de 10 em 10 segundos. Realizou-se o ensaio a 34 °C. O valor absoluto da corrente máxima da cauda foi determinado com base no valor da corrente no potencial mantido na membrana e calculou-se a taxa de alteração (taxa de supressão) 10 minutos após a aplicação da corrente máxima na cauda, desde antes da aplicação da substância de ensaio. O ERGh quando 30 μΜ dos compostos da presente invenção ΙΑ, 12A, 44A, 18B, 31B, 41B, 71B, 103B, 4B, 31A, 38B e 68B eram de 50 % ou menos em todos os casos.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Os ativadores de glicocinase da presente invenção têm um excelente efeito de ativação de GC ou um efeito hipoglicémico e poucos efeitos secundários (tal como o prolongamento do intervalo de Q-T) (relativamente à supressão atual de ERGh) e de hipoglicémia induzida por insulina e, por isso, são úteis como produtos farmacêuticos para o tratamento ou a prevenção de diabetes, obesidade e similares .
Lisboa, 23 de Julho de 2015.

Claims (22)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto representado pela fórmula geral (1) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico:
    caracterizado pelo facto de R1 e R2 representarem, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo amino, um grupo hidroxilo, um grupo hidroxiamino, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo sulfamoílo, um grupo alquilo Ci a C6, um grupo alcoxi Ci a C6, um grupo (alquil Ci a C6) sulfanilo, um grupo (alquil Ci a Ce) sulfinilo, um grupo (alquil Ci a C6) sulfonilo ou um grupo (alcoxi Ci a C6) - (alquil Ci a C 6)sulfonilo e A representa um grupo heteroarilo substituído ou insubstituído.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de R1 e R2 representarem, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo (alquil Ci a C6) sulfonilo.
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de R1 representar um átomo de hidrogénio e R2 representar um grupo (alquil Ci a C6) sulfonilo.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de R1 representar um átomo de hidrogénio e R2 representar um grupo ciclopropilo-sulfonilo.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de R1 representar um átomo de hidrogénio e R2 representar um grupo metilsulfonilo.
  6. 6. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5 ou um seu sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de o composto ser representado pela fórmula geral (la):
    em que R1, R2 e A têm os significados definidos antes.
  7. 7. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5 ou um seu sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de o composto ser representado pela fórmula geral (lb):
    em que R1, R2 e A têm os significados definidos antes.
  8. 8. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7 ou um seu sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de A representar um grupo heteroarilo insubstituido ou um grupo heteroarilo que está mono-substituido com um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci a C6 eventualmente substituído com um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi Ci a Ce eventualmente substituído com um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxilo, um grupo nitro, um grupo ciano ou um grupo representado pela fórmula - (0) p (CH2) mC (0) OR3 em que R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci a C6, m representa um número inteiro de 0 a 2 e p representa 0 ou 1.
  9. 9. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7 ou um seu sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de A representar um grupo heteroarilo que está mono-substituido com um um grupo (alquil Ci a Ce) sulfanilo que está eventualmente substituído com um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxilo.
  10. 10. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 8 ou 9 ou um seu sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de A representar um anel heteroaromát ico com cinco ou seis átomos no núcleo, insubstituido ou mono-substituído, contendo o anel heteroaromático 1 a 3 heteroátomos selecionados entre um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio e um átomo de azoto, um dos quais é um átomo de azoto adjacente a um átomo de ligação do anel.
  11. 11. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 8 ou 9 ou um seu sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de A representar um composto heterociclico fundido, insubstituido ou mono-substituido contendo um anel heteroaromático com cinco ou seis átomos no núcleo, contendo esse anel heteroaromático 1 a 3 heteroátomos selecionados entre um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio e um átomo de azoto, sendo um dos heteroátomos um átomo de azoto adjacente a um átomo de ligação do anel.
  12. 12. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 8 ou 9 ou um seu sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de A representar um anel heteroaromático insubstituido ou substituído, selecionado no grupo que consiste em:
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se selecionar no grupo que consiste em (E)-3-[ (la,3a,4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil)fenil]-N-(tiazol-2-il)acrilamida, (Ε)-3-[(1α, 3α, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(5- fluorotiazol-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-N-(5-clorotiazol-2-il)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4- difluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (Ε)-3-[(1α, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2- (4-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-metiltiazol-2-il)acrilamida, (Ε)-3-[(1α, 3a, 4a)-3,-4-difluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-(5-metiltiazol-2-il)acrilamida, ( + )- (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo pent il] -N-[4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il) tiazol-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (-)- (E)-3- [(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[4-(2,2-di metil-l ,3-dioxolan-4-il)tiazol-2-il]-2-(4-(metilsulf onil ) fenil ) acrilamida, ( + )- (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[4-(1,2-di-hidroxietil)tiazol-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (-)- (E)-3- [(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[4-(1,2-di- hidroxiet il) tiazol-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)- acrilamida, (E)-N-[4-terc-butiltiazol-2-il]-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil) -fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro ciclopentil] -2-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-4-[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etil]tiazol-2-il}acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[4-(2- hidroxietil)tiazol-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil) -acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo pentil ] -N-[5-(N,N-dimetilsulfamoil)tiazol-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)- 3.4- difluorociclopentil]-N-[5-(4-metilpiperazino-l-il- sulfonil)tiazol-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2- (4-(metilsulfonil)fenil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2- (4-(metilsulfonil)fenil)-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo pentil] -N-(3-etil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-2-(4-(metilsulf onil ) fenil ) acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-N-(3-metoxi-l,2,4-tiadiazol-5-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)—3—[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil) -fenil)-N-(piridin-2-il)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)- 3.4- difluorociclopentil]-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-(4- (metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-(4- (metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)- 3.4- difluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil) fenil) -N- [5-(metiltio)piridin-2-il]acrilamida, (E)-N- (5-ciclo-propilpiridin-2-il)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil] -2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3- [(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(hidroxi- metil)piridin-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acril amida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N- [5-(N,N-dimetilsulfamoil)piridin-2-il]-2-(4-(metil- sulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-(pirazin-2-il)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-N-(5-metilpirazin-2-il)-2-(4-(metilsulf onil ) fenil ) acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-N-(5-etilpirazin-2-il)-2-(4-(metilsulf onil ) fenil ) acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-N-(5-metoxipirazin-2-il) -2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)- 3.4- difluorociclopentil]-N-[5-(2-metiletoxi)pirazin-2- il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3- [ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(2-metoxietoxi)- pirazin-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-5-(3- metoxipropoxi)pirazin-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo pent il] -N-[5-(2-etoxietoxi)pirazin-2-il]-2-(4-(metilsulf onil ) fenil ) acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-{5-[2-(metiltio)etoxi]pirazin-2-il}acrilamida, (E)-2- (4- (metilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro ciclopent il ] -N-[5-(2-hidroxietiltio)pirazin-2-il]acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2- (4 - (metilsulfonil)fenil)-N-{5-[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]pirazin-2-il}acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(2-(hidroxietoxi) -pirazin-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-{5- [(4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il]pirazin-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)- 3.4- difluorociclopentil]-N-{5-[(4S)-2,2-dimetil-l,3-di- oxolan-4-il]pirazin-2-il}-2-(4-(metilsulfonil)fenil)- acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo- pentil]-N-{5-[(2R)-l,2-di-hidroxietil]pirazin-2-il}-2- (4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-{5 —[ (2S)-l,2-di-hidroxi-etil]pirazin-2-il}-2-(4-(metilsulfonil) fenil) acrilamida, 5-{ (E)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil- 2- (4-(metilsulfonil)fenil)]acrilamida}pirazin-2-il- fosfonato de dietilo, (5—{ (E)—3—[ (la, 3a, 4a)-3,4- difluorociclopentil-2-(4-(metilsulfonil)fenil)]acril-amida}pirazin-2-il)metilfosfonato de dietilo, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[1-metil-lH- pirazol-3-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[1-etil-lH-pirazol-3-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)—3—[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[1-(di- fluorometil)-lH-pirazol-3-il]-2-(4-(metilsulfonil) -fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro ciclopentil] -N-[1-(2 — fluoroetil)-lH-pirazol-3-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)- 3.4- difluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil) fenil) -N-[1- (2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazol-3-il]acrilamida, (E)—3—[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[1-(2- hidroxietil)-lH-pirazol-3-il]-2-(4-(metilsulfonil) -fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro ciclopentil] -N-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-lH-pirazol- 3- il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3- [ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(1—{[(4R)-2,2-di- metil-1,3-diox olan-4-il]metil}-lH-pirazol-3-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)—3—[(la, 3a, 4a)- 3.4- difluorociclopentil]-N-(1—{[(4S)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il]metil}-lH-pirazol-3-il)-2-(4-(metilsulf onil ) fenil ) acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4- difluorociclopentil]-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxi-propil]-lH-pirazol-3-il}-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo-pentil]-N-{1- [ (2S)-2,3-di-hidroxipropil]-lH-pirazol-3-il}-2 - (4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)- 3,4-difluorociclopentil]-N-(isoxazol-3-il)-2-(4-(metil-sulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-N-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilamida, (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[6-(difluoro-metoxi) -benzo[d]tiazol-2-il]-2-(4-(metilsulfonil)fenil), (E)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(2- metoxietoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il]-2-(4-(metilsulf onil ) fenil ) acrilamida e (E)-2-{ 2-[ (R)-2-(4- (metilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro ciclopent il] acrilamida]tiazolo[5,4-b]piridin-2-iloxil-acetato de etilo.
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou urn seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se selecionar no grupo que consiste em (E)-2-[4-(ciclopropilsulfonil)fenil]-3- [(la,3a,4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(tiazol-2-il)-acrilamida, (E)-2- (4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3- [(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(5-fluoro- tiazol-2-il)acrilamida, (E)-N-(5-bromotiazol-2-il)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilo- sulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopent il]-N-(4-metiltiazol-2-il)acrilamid e (E)-2-(4- (ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-N-(5-metiltiazol-2-il)acrilamida, ( + )- (E)-2- (4- (ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[4-(2,2-dimetil-l,3-di-oxolan-4-il)tiazol-2-il]acrilamida, (-)- (E)-2 - (4- (ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-N-[4-(2,2-dimetil-l,3dioxolan-4-il)- tiazol-2-il]acrilamida, (E)-N-(4-terc-butiltiazol-2- il)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)- 3.4- difluorociclopentil]acrilamida, (E)-2- (4-(ciclopropilsulfonil )fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro ciclopent il-N- [5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)tiazol-2-il]acrilamida, 3 —{2 — [ (E)-2- (4-(ciclopropilsulfonil)-fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-acril amida] tiazol-4-il}propionato de metilo, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluoro-ciclopentil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)- 3.4- difluorociclopentil]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5- il)acrilamida, (E)-2- (4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(3-etil-l,2,4-tiadiazol-5-il)acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilo- sulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo pent il ] -N-(3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il)acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)- 3.4- difluorociclopentil]-N-(piridin-2-il)acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)- 3.4- difluorociclopentil]-N-[5-(metiltio)piridin-2-il]- acrilamida, (E)-N-(5-ciclopropilpiridin-2-il) -2-(4- (ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilo- sulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-33,4-difluorociclo pent il ] -N-[5-(hidroximetii)piridin-2-il]acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)- 3.4- difluorociclopentil]-N-[5-(N,N-dimetilsulfamoil) - piridin-2-il]acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilsulfonil )fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopen- til]-N-(pirazin-2-il)acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil )fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro- ciclopentil]-N-(5-metilpirazin-2-il)acrilamida, (E)-2- (4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-N-(5-etilpirazin-2-il)acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)- 3.4- difluorociclopentil]-N-(5-metoxipirazin-2-il)acril amida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5(metiltio)pirazin-2-il]acrilamida, (E)-2- (4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(2-metil- etoxi)pirazin-2-il]acrilamida, (E)-2 - (4 - (ciclopropilo- sulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo pent il] -N-[5-(2-metoxietoxi)pirazin-2-il]acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)- 3.4- difluorociclopentil]-N-[5-(3-metoxipropoxi)pirazin- 2- il]acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilsulfonil)fenil)- 3- [(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5-(2-etoxi- etoxi)pirazin-2-ilacrilamida, (E)-2 - (4 - (ciclopropilo- sulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo pent il ] -N-{5-[2-(metiltio)etoxi]pirazin-2-il}acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-{5-[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-il oxi)etoxi]pirazin-2-il}acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-N-[5-(2-(hidroxietoxi)pirazin-2-il)-acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3- [(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-{5-[(4R)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il]pirazin-2-il}acrilamida, (E) -2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4- difluorociclopentil]-N-{5—[ (4S)—2,2-dimetil-1,3-di-oxolan-4-il]pirazin-2-il}acrilamida, (E)-2- (4- (ciclo-propilosulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro ciclopent il ] -N-{5-[(2R)-l,2-di-hidroxietil]pirazin-2-il}acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-{5-[(2S)-1,2- dihidroxietil]pirazin-2-il}acrilamida, 5-{ (E)-2-(4- (ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]acrilamida}pirazin-2-il-fosfonato de dietilo, (5 —{ (E)-2- (4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3- [(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]acrilamida}- pirazin-2-ilmetilfosfonato de dietilo, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil )fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro- ciclopentil]-N-(1-metil-lH-pirazol-3-il)acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)- 3,4-difluorociclopentil]-N-(1-etil-lH-pirazol-3-il) -acrilamida, (E)-2- (4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3- [(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(1-(2-fluoro- etil)-lH-pirazol-3-il)acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil )fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro- ciclopentil]-N-[1-(2-hidroxietil)-lH-pirazol-3-il]-acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3- [(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[1-(2-hidroxi- 2- metilpropil)-lH-pirazol-3-il]acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-N-(1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-di-oxolan-4-il]metil}-lH-pirazol-3-il)acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-N-(1-[(2 S)-2,3-di-hidroxipropil]-1H-pirazol-3-il)acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilo- sulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo pent il ] -N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-lH-pirazol-3-il}acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-(l-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil)-lH-pirazol-3-il}acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilsulfonil)fenil)-3- [(la,3a,4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-{1—[(2S)-2,3-di- hidroxipropil] -lH-pirazol-3-il]acrilamida, (E)-2- (4- (ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-N-(isoxazol-3-il)acrilamida, (E)-N-(benzo[d]tiazol-2-il)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)- 3- [(la,3a,4a)-3,4-difluorociclopentil]acrilamida, (E)- 2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(Ια, 3α, 4α)-3,4- difluorociclopentil]-N- ( 6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)-acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3- [(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[6-(difluoro- metoxi)benzo[d]tiazol-2-il]acrilamida, (E)-2-(4-(ciclopropilsulfonil )fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro ciclopent il]-N-(6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)acrilamida, 2- ( (E)-2- (4- (ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[ (la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]acrilamida)benzo[djtiazol-6-carboxilato de 1-metiletilo, (E)-2-(4-(ciclopropilo-sulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo- pentil]-N-(tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)acrilamida, (E)-N- (5-butoxitiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-2-(4-(ciclopropilsulfonil )fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluoro- ciclopentil]acrilamida, (E)-2- (4-(ciclopropilsulfonil)-fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-N-[5- (2-metoxietoxi)tiazol[5,4-b]piridin-2-il]acrilamida e 2-{2-[(R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-[(la, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]acrilamida]tiazolo[5,4-b]-piridin-5-iloxi}acetato de etilo.
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou urn seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se selecionar no grupo que consiste em (Ε)-3-[(1α, 3α, 4α)-3,4-difluorociclo- pentil]-2-[4-(etilsulfonil)fenil]-N-(tiazol-2-il)acrilamida, (Ε)-3-[(1α, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2- [4-(etilsulfonil)fenil]-N-(5-metilpirazin-2-il)acrilamida e (Ε)-3-[(1α, 3a, 4a)-3,4-difluorociclopentil]-2-[4-(etilsulfonil)fenil]-N-(1-metil-lH-pirazol-3-il)-acrilamida.
  16. 16. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se selecionar no grupo que consiste em (Ε)-3-[(1α, 3α, 4a)-3,4-difluorociclo- pentil]-2-[4-(2-metoxietilsulfonil)fenil]-N-(tiazol-2-il)acrilamida, (Ε)-3-[(1α, 3a, 4a)-3,4-difluorociclo- pentil]-2-[4-(2-metoxietilsulfonil)fenil]-N-(5-metil-pirazin-2-il)acrilamida e (Ε)-3-[1α, 3a, 4a)-3,4-di- fluorociclopentil]-2-[4-(2-metoxietilsulfonil)fenil]-N-(1-metil-lH-pirazol-3-il)acrilamida.
  17. 17. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 16 ou um seu sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico caracterizado pelo facto de se destinar ao tratamento ou à prevenção de diabetes.
  18. 18. Utilização de um composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 16 ou um seu sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se destinar fabrico de um produto farmacêutico para o tratamento ou a prevenção de diabetes.
  19. 19. Composição farmacêutica caracterizada pelo facto de conter um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 16 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; e um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  20. 20. Composto representado pela fórmula geral (2):
    caracterizado pelo facto de R1 e R2 representarem, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo amino, um grupo hidroxilo, um grupo hidroxiamino, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo sulfamoílo, um grupo alquilo Ci a Ce, um grupo alcoxi Ci a Ce, um grupo (alquil Ci a Ce) sulfanilo, um grupo (alquil Ci a Ce)sulfinilo, um grupo (alquil Ci a C6) sulfonilo ou um grupo (alcoxi Ci a C6) - (alquil Ci a C6) sulfonilo .
  21. 21. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de R1 representar um átomo de hidrogénio e R2 representar um grupo ciclopro-pilsulfonilo.
  22. 22. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de R1 representar um átomo de hidrogénio e R2 representar um grupo metilsulfonilo. Lisboa, 23 de Julho de 2015.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200831081A (en) * 2006-12-25 2008-08-01 Kyorin Seiyaku Kk Glucokinase activator
UA104742C2 (uk) 2008-12-19 2014-03-11 Эли Лилли Энд Компани Похідні арилциклопропілацетаміду, застосовні як активатори глюкокінази
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2781521A4 (en) 2011-10-19 2015-03-04 Kowa Co NEW SPIROINDOLIN COMPOUND AND MEDICAL AGENT THEREFOR
WO2016196644A1 (en) 2015-06-01 2016-12-08 Bantam Pharmaceutical, Llc Substituted pyrazole and pyrrole compounds and methods for using them for inhibition of initiation of translation and treatment of diseases and disorders relating thereto
TW201825456A (zh) * 2016-11-24 2018-07-16 日商帝人製藥股份有限公司 硫醚化合物的製造方法
MX2019006299A (es) 2016-11-30 2019-11-12 Bantam Pharmaceutical Llc Compuestos de pirazola sustituida y metodos para usarlos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
JP2020513403A (ja) 2016-11-30 2020-05-14 バンタム、ファーマシューティカル、リミテッド、ライアビリティー、カンパニーＢａｎｔａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ， Ｌｌｃ 置換ピラゾールおよびピロール化合物の使用する方法ならびに過剰増殖性疾患の治療のための方法
UY39671A (es) 2021-03-15 2022-10-31 Novartis Ag Derivados de pirazolopiridina y sus usos.
WO2024180018A1 (en) 2023-02-28 2024-09-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh [1,3]thiazolo[4,5-d]-pyrimidin-7-ones as inhibitors of nox4

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9205071D0 (en) 1992-03-09 1992-04-22 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
RU2242469C2 (ru) * 1999-03-29 2004-12-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Активаторы глюкокиназы
NZ514038A (en) 1999-03-29 2004-01-30 Hoffmann La Roche Glucokinase activators
US6353111B1 (en) 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
KR100502033B1 (ko) * 2000-05-03 2005-07-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 알키닐 페닐 헤테로방향족 글루코키나제 활성제
JP3842131B2 (ja) 2000-05-03 2006-11-08 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ヒダントイン含有グルコキナーゼ活性化物質
AU778036B2 (en) * 2000-05-08 2004-11-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
EP1283830B1 (en) 2000-05-08 2008-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Para-amine substituted phenylamide glucokinase activators
US6489485B2 (en) * 2000-05-08 2002-12-03 Hoffmann-La Roche Inc. Para-amine substituted phenylamide glucokinase activators
CA2416229C (en) 2000-07-20 2007-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Alpha-acyl and alpha-heteroatom-substituted benzene acetamide glucokinase activators
US6369232B1 (en) * 2000-08-15 2002-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrazolyl-phenyl acetamide glucokinase activators
US6433188B1 (en) * 2000-12-06 2002-08-13 Wendy Lea Corbett Fused heteroaromatic glucokinase activators
DE60117059T2 (de) 2000-12-06 2006-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Kondensierte heteroaromatische glucokinaseaktivatoren
US6482951B2 (en) 2000-12-13 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Isoindolin-1-one glucokinase activators
US6911545B2 (en) * 2001-12-19 2005-06-28 Hoffman-La Roche Inc. Crystals of glucokinase and methods of growing them
CN1329386C (zh) 2002-04-26 2007-08-01 霍夫曼-拉罗奇有限公司 取代的苯基乙酰胺类及其在制备葡糖激酶激活剂中的应用
AU2003234548A1 (en) * 2002-05-14 2003-12-02 E.I. Du Pont De Nemours And Company Solubilized formulations containing nylon suitable for personal care products
JP2006509774A (ja) 2002-10-03 2006-03-23 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ２型糖尿病の処置において有用なグルコキナーゼアクチベーターとしての置換（チアゾール−２−イル）−アミドまたはスルホンアミド
MY141521A (en) 2002-12-12 2010-05-14 Hoffmann La Roche 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators
AU2003294376A1 (en) 2003-01-06 2004-08-10 Eli Lilly And Company Heteroaryl compounds
JP4621198B2 (ja) 2003-02-11 2011-01-26 プロシディオン・リミテッド トリ（シクロ）置換アミドグルコキナーゼ活性化化合物
PL378117A1 (pl) 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
AU2005229416B2 (en) 2004-04-02 2009-03-26 Novartis Ag Sulfonamide-thiazolpyridine derivatives as glucokinase activators useful the treatment of type 2 diabetes
EP1737870A1 (en) 2004-04-02 2007-01-03 Novartis AG Thiazolopyridine derivates, pharmaceutical conditions containing them and methods of treating glucokinase mediated conditions
EA012204B1 (ru) 2004-04-21 2009-08-28 Прозидион Лимитед Три(цикло)замещённые амидные соединения
GB0418058D0 (en) * 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Fluorination process
GB0418046D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Eantioselective process
WO2006016194A1 (en) 2004-08-12 2006-02-16 Prosidion Limited Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
US20090298745A1 (en) 2004-12-02 2009-12-03 Gerard Hugh Thomas Treatment of Diabetes with Glycogen Phosphorylase Inhibitors
BRPI0518798A2 (pt) 2004-12-03 2008-12-09 Transtech Pharma Inc composto, composiÇço farmacÊutica, e, mÉtodos para tratar diabete tipo ii e para tratar uma condiÇço ou distérbio
JP4033409B1 (ja) 2005-07-11 2008-01-16 田辺三菱製薬株式会社 オキシム誘導体及びその製法
AU2006285834A1 (en) 2005-08-31 2007-03-08 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivative
GT200600429A (es) 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
GT200600428A (es) 2005-09-30 2007-05-21 Compuestos organicos
CN101296917A (zh) * 2005-10-24 2008-10-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 由法沃斯基重排制备环状缩酮化酮及该方法在制备葡糖激酶活化剂70中的应用
EP1948644A1 (en) 2005-11-03 2008-07-30 Prosidion Limited Tricyclo substituted amides
US20080293741A1 (en) * 2005-11-03 2008-11-27 Matthew Colin Thor Fyfe Tricyclo Substituted Amides as Glucokinase Modulators
BRPI0618067A2 (pt) * 2005-11-03 2011-08-16 Prosidion Ltd composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso e processo para a preparação de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
US7888504B2 (en) * 2006-07-06 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
US7910747B2 (en) * 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
CA2657566A1 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazoles as glucokinase activators
TW200831081A (en) 2006-12-25 2008-08-01 Kyorin Seiyaku Kk Glucokinase activator
TW200902489A (en) * 2007-03-07 2009-01-16 Kyorin Seiyaku Kk Glucokinase-activating substance
WO2008119734A2 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
CA2712948A1 (en) * 2008-01-18 2009-07-23 Astellas Pharma Inc. Phenylacetamide derivative

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