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TWI441814B - 環戊基丙烯醯胺衍生物 - Google Patents

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Publication number
TWI441814B
TWI441814B TW98114046A TW98114046A TWI441814B TW I441814 B TWI441814 B TW I441814B TW 98114046 A TW98114046 A TW 98114046A TW 98114046 A TW98114046 A TW 98114046A TW I441814 B TWI441814 B TW I441814B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
difluorocyclopentyl
decylamine
methylsulfonyl
group
Prior art date
Application number
TW98114046A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200951115A (en
Inventor
Yasumichi Fukuda
Yoshikazu Asahina
Masanori Takadoi
Masanori Yamamoto
Original Assignee
Kyorin Seiyaku Kk
Teijin Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Seiyaku Kk, Teijin Pharma Ltd filed Critical Kyorin Seiyaku Kk
Publication of TW200951115A publication Critical patent/TW200951115A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI441814B publication Critical patent/TWI441814B/zh

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Description

環戊基丙烯醯胺衍生物
本發明係關於葡萄糖激酶(以下有時簡稱為GK)之活性化物質。又，本發明係關於將GK之活性化物質作為有效成分之使用於糖尿病、肥胖等治療或預防上的醫藥組成物。
日本厚生勞動省於平成14年之患者調查中得知，日本的糖尿病之總患者數為228萬人，於同年所進行糖尿病實態調查中合倂「有強烈懷疑為糖尿病之人」與「無法否定糖尿病之可能性的人」則增加至1620萬人而成為問題。
於日本國內，日本人具有胰島素分泌能較為弱之基因要素，胰島素分泌不健全成為主要因素。然而，因飲食生活之歐美化，近年來胰島素抵抗性的患者數徐徐增加。因此，可望一種對於胰島素分泌不健全與胰島素抵抗性皆具有有效性的藥劑。
可催化葡萄糖之磷酸化的葡萄糖激酶(GK)可作為體內葡萄糖感測器發揮其功能，可亢進高葡萄糖時胰島素之分泌或肝臟中之葡萄糖利用。糖尿病患者因體內葡萄糖濃度之恆常性未保持於正常狀態下，故藉由活化GK，胰臟中可促進葡萄糖濃度依賴性的胰島素分泌，於肝臟中可引起葡萄糖利用之亢進或葡萄糖釋出之抑制(dual action)，進而降低血糖(非專利文獻1～3)。因此，可望提供一種可作為糖尿病治療藥於胰島素分泌不健全(胰臟作用)與胰島素抵抗性(肝臟作用)雙方顯示效果之GK活性化物質。
作為如此GK活性化物質，已知有芳基環烷基丙醯胺類(專利文獻1)、2,3-二取代反式鏈烯烴系N-芳香族雜環-或脲丙醯胺類(專利文獻2)、炔基苯基雜芳香環醯胺(專利文獻3)、海因類(專利文獻4)、取代苯基乙醯胺類(專利文獻5)、對-烷基、烯丙基、環雜烷基或雜芳基(羰基或磺醯基)胺取代苯基醯胺類(專利文獻6)、α-醯基及α-雜原子取代苯乙醯胺類(專利文獻7)、四唑基苯基乙醯胺類(專利文獻8)、縮環雜芳香族類(專利文獻9)、具有雜環或1個碳被取代之環鏈烷的苯基乙醯胺類(專利文獻10)等各式各樣醯胺化合物(專利文獻11～21)。然而，尚未揭示具有2個氟原子於環戊基之相異碳原子上進行取代之結構的丙烯酸醯胺化合物。
[專利文獻]
[專利文獻1]WO2000/058293號說明書
[專利文獻2]WO2001/044216號說明書
[專利文獻3]WO2001/083465號說明書
[專利文獻4]WO2001/083478號說明書
[專利文獻5]WO2001/085706號說明書
[專利文獻6]WO2001/085707號說明書
[專利文獻7]WO2002/008209號說明書
[專利文獻8]WO2002/014312號說明書
[專利文獻9]WO2002/046173號說明書
[專利文獻10]WO2003/095438號說明書
[專利文獻11]WO2004/052869號說明書
[專利文獻12]WO2004/072031號說明書
[專利文獻13]WO2004/072066號說明書
[專利文獻14]WO2005/103021號說明書
[專利文獻15]WO2006/016174號說明書
[專利文獻16]WO2006/016178號說明書
[專利文獻17]WO2006/016194號說明書
[專利文獻18]WO2006/059163號說明書
[專利文獻19]美國專利第6911545號說明書
[專利文獻20]WO2007/026761號說明書
[專利文獻21]WO2008/012227號說明書
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Diabetes 45,223-241(1996)
[非專利文獻2]Diabetes 41,792-806(1992)
(非專利文獻3]FASEB J.10,1213-1218(1996)
本發明提供一種具有優良GK活性化作用或血糖降低作用之化合物，其係以可使用於糖尿病、肥胖等之治療或預防上為目的。
本發明者們欲解決上述課題，進行詳細檢討結果，發現於丙烯酸醯胺化合物之第3位上具有3,4-二氟代環戊基者中，具有某種特定立體結構的化合物顯示優良GK活性化作用、血糖降低作用，而完成本發明。
即，本發明為1)一種一般式(1)所示化合物或藥學上可被許可之鹽，其特徵為
(式中，R1 及R2 表示相同或相異之氫原子、鹵素原子、胺基、羥基、羥基胺基、硝基、氰基、胺磺醯基、C1 ～C6 的烷基、C1 ～C6 的烷氧基、C1 ～C6 的烷基磺胺基、C1 ～C6 的烷基亞磺醯基、C1 ～C6 的烷基磺醯基或C1 ～C6 烷氧基-C1 ～C6 烷基磺醯基，A表示可具有取代基之雜芳基)。
2)R1 及R2 為相同或相異之氫原子、鹵素原子或C1 ～C6 的烷基磺醯基之1)所記載之化合物或藥學上可被許可之鹽。
3)R1 為氫原子或鹵素原子，R2 為C1 ～C6 的烷基磺醯基之1)所記載之化合物或藥學上可被許可之鹽。
4)R1 為氫原子，R2 為C1 ～C6 的烷基磺醯基之1)所記載之化合物或藥學上可被許可之鹽。
5)R1 為氫原子，R2 為環丙基磺醯基之1)所記載之化合物或藥學上可被許可之鹽。
6)R1 為氫原子，R2 為甲基磺醯基之1)所記載之化合物或藥學上可被許可之鹽。
7)一般式(1a)
(式中，R1 、R2 及A與前述定義相同)
所示1)～6)中任一所記載之化合物或藥學上可被許可之鹽。
8)一般式(1b)
(式中，R1 、R2 及A與前述定義相同)
所示1)～6)中任一所記載之化合物或藥學上可被許可之鹽。
9)A為無取代或鹵素原子、可由鹵素原子或羥基所取代之C1 ～C6 的烷基、可由鹵素原子或羥基所取代之C1 ～C6 的烷氧基、由硝基、氰基、或式-(O)p (CH2 )m C(O)OR3
(式中，R3 表示氫原子或C1 ～C6 的烷基，m表示0～2之整數示，p表示0或1)所示基單次取代之雜芳基的1)～8)中任一所記載之化合物或藥學上可被許可之鹽。
10)A為由鹵素原子、C1 ～C6 的烷基或C1 ～C6 的羥基烷基單次取代之雜芳基的1)～8)中任一所記載之化合物或藥學上可被許可之鹽。
11)A為可由鹵素原子或羥基所取代之C1 ～C6 的烷氧基或由C1 ～C3 烷氧基-C1 ～C3 烷氧基單次取代之雜芳基的1)～8)中任一所記載之化合物或藥學上可被許可之鹽。
12)A為以可由鹵素原子或羥基所取代之C1 ～C6 的烷基磺胺基單次取代之雜芳基的1)～8)中任一所記載之化合物或藥學上可被許可之鹽。
13)A為無取代或經單次取代之5員或6員芳香族雜環，該芳香族雜環為含有選自硫原子、氧原子、氮原子之1～3個雜原子，其中1個雜原子為鄰接於結合環原子之氮原子的9)～12)中任一所記載之化合物或藥學上可被許可之鹽。
14)A為具有無取代或經單次取代的5員或6員芳香族雜環之縮合雜環，該芳香族雜環含有選自硫原子、氧原子、氮原子之1～3個雜原子，其中1個雜原子為鄰接於結合環原子之氮原子的9)～12)中任一所記載之化合物或藥學上可被許可之鹽。
15)A為無取代或具有取代基之選自下述之芳香族雜環的9)～12)中任一所記載之化合物或藥學上可被許可之鹽。
16)選自(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(5-氟代噻唑-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、(+)-(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(-)-(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(+)-(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[4-(1,2-二羥基乙基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(-)-(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[4-(1,2-二羥基乙基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-N-(4-第三丁基噻唑-2-基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-{4-[2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]噻唑-2-基}丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[4-(2-羥基乙基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(N,N-二甲基胺磺醯基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基磺醯基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(吡啶-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(5-氟代吡啶-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-[5-(甲硫基)吡啶-2-基]丙烯酸醯胺、(E)-N-(5-環丙基吡啶-2-基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(羥基甲基)吡啶-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(N,N-二甲基胺磺醯基)吡啶-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(吡嗪-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(5-乙基吡嗪-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(2-甲基乙氧基)吡嗪-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(3-甲氧基丙氧基)吡嗪-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(2-乙氧基乙氧基)吡嗪-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]吡嗪-2-基}丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(2-羥基乙硫基)吡嗪-2-基]丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-{5-[2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙氧基]吡嗪-2-基}丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(2-羥基乙氧基)吡嗪-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-{5-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基]吡嗪-2-基}-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-{5-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基]吡嗪-2-基}-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-{5-[(2R)-1,2-二羥基乙基]吡嗪-2-基}-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-{5-[(2S)-1,2-二羥基乙基]吡嗪-2-基}-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、5-{(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)]丙烯酸醯胺}吡嗪-2-基膦酸二乙基、(5-{(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)]丙烯酸醯胺}吡嗪-2-基)甲基膦酸二乙基、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[1-甲基-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[1-(二氟代甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[1-(2-氟代乙基)-1H-吡唑43-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-[1-(2,2,2-三氟代乙基)-1H-吡唑-3-基]丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-{1-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-1H-吡唑-3-基}-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-{1-[(2S)-2,3-二羥基丙基]-1H-吡唑-3-基}-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(異噁唑-3-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(6-甲氧基苯並[d]噻唑-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[6-(二氟代甲氧基)苯並[d]噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(2-甲氧基乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、及(E)-2-{2-[(R)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸醯胺]噻唑並[5,4-b]吡啶-5-氧基}乙酸乙酯所成群之1)所記載之化合物或藥學上可被許可之鹽。
17)選自(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(5-氟代噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-N-(5-溴噻唑-2-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(4-甲基噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、(+)-(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基)噻唑-2-基]丙烯酸醯胺、(-)-(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基)噻唑-2-基]丙烯酸醯胺、(E)-N-(4-第三丁基噻唑-2-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基磺醯基)噻唑-2-基]丙烯酸醯胺、3-{2-[(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸醯胺]噻唑-4-基}丙酸甲酯、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(吡啶-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(甲硫基)吡啶-2-基]丙烯酸醯胺、(E)-N-(5-環丙基吡啶-2-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(羥基甲基)吡啶-2-基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(N,N-二甲基胺磺醯基)吡啶-2-基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(吡嗪-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(5-乙基吡嗪-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(甲硫基)吡嗪-2-基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(2-甲基乙氧基)吡嗪-2-基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(3-甲氧基丙氧基)吡嗪-2-基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(2-乙氧基乙氧基)吡嗪-2-基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]吡嗪-2-基}丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-{5-[2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙氧基]吡嗪-2-基}丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(2-羥基乙氧基)吡嗪-2-基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-{5-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基]吡嗪-2-基}丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-{5-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基]吡嗪-2-基}丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-{5-[(2R)-1,2-二羥基乙基]吡嗪-2-基}丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-{5-[(2S)-1,2-二羥基乙基]吡嗪-2-基}丙烯酸醯胺、5-{(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸醯胺}吡嗪-2-基膦酸二乙基、(5-{(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸醯胺}吡嗪-2-基)甲基膦酸二乙基、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[1-甲基-1H-吡唑-3-基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[1-乙基-1H-吡唑-3-基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[1-(2-氟代乙基)-1H-吡唑-3-基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基〕丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基］丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(1-{〔(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基〕甲基}-1H-吡唑-3-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-{1-〔(2S)-2,3-二羥基丙基〕-1H-吡唑-3-基}丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-{1-〔(2R)-2,3-二羥基丙基〕-1H-吡唑-3-基}丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(1-{〔(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基〕甲基}-1H-吡唑-3-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(異噁唑-3-基)丙烯酸醯胺、(E)-N-(苯並〔d］噻唑-2-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基］-N-(6-甲氧基苯並〔d］噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔6-(二氟代甲氧基) 苯並〔d〕噻唑-2-基〕丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(6-氟代苯並〔d〕噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、2-{(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕丙烯酸醯胺}苯並〔d〕噻唑-6-羧酸2-甲基乙基、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(噻唑並〔5,4-b〕吡啶-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-N-(5-丁氧基噻唑並〔5,4-b〕吡啶-2-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔5-(2-甲氧基乙氧基)噻唑並〔5,4-b〕吡啶-2-基〕丙烯酸醯胺、及2-{2-〔(R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕丙烯酸醯胺〕噻唑並〔5,4-b〕吡啶-5-氧基}乙酸乙酯所成群之1)所記載之化合物或藥學上可被許可之鹽。
18)選自(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-〔4-(乙基磺醯基)苯基〕-N-(噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-〔4-(乙基磺醯基)苯基〕-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烯酸醯胺、及(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-〔4-(乙基磺醯基)苯基〕-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙烯酸醯胺所成群之1)所記載之化合物或藥學上可被許可之鹽。
19)選自(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(2-甲氧基乙基磺醯基)苯基]-N-(噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(2-甲氧基乙基磺醯基)苯基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烯酸醯胺、及(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(2-甲氧基乙基磺醯基)苯基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙烯酸醯胺所成群之1)所記載之化合物或藥學上可被許可之鹽。
20)投與1)～19)中任一所記載之化合物或藥學上可被許可之鹽的糖尿病之治療或預防方法。
21)使用於製造治療或預防糖尿病之醫藥之1)～19)中任一所記載之化合物或藥學上可被許可之鹽的使用。
22)含有1)～19)中任一所記載之化合物或藥學上可被許可之鹽及藥學上可被許可的載體之醫藥組成物、
23)一般式(2)
(式中，R1 及R2 表示相同或相異之氫原子、鹵素原子、胺基、羥基、羥基胺基、硝基、氰基、胺磺醯基、C1 ～C6 的烷基、C1 ～C6 的烷氧基、C1 ～C6 的烷基磺胺基、C1 ～C6 的烷基亞磺醯基、C1 ～C6 的烷基磺醯基或C1 ～C6 烷氧基-C1 ～C6 烷基磺醯基。)所示化合物。
24)R1 為氫原子，R2 為環丙基磺醯基之23)所記載之化合物。
25)R1 為氫原子，R2 為甲基磺醯基之23)所記載之化合物。
藉由本發明提供一種具有優良GK活性化作用或血糖降低作用，且副作用(例如，QT間隔延長(與hERG電流抑制有關)、胰島素誘發性低血糖症等)較少的化合物，且於糖尿病、肥胖等治療或預防上優良的醫藥提供成為可能。
[實施發明之最佳形態]
鹵素原子表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C1 ～C6 的烷基表示碳數1～6之直鏈或分支鏈的烷基或碳數3～6的環狀烷基，例如可舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、sec-丁基、第三丁基、環丙基、環丁基等。
所謂C1 ～C6 的烷氧基為碳數1～6之直鏈或分支鏈的烷氧基或碳數3～6的環狀烷氧基，例如可舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、sec-丁氧基、第三丁氧基、環丙氧基、環丁氧基等。
所謂C1 ～C6 的烷基磺胺基為碳數1～6的直鏈或分支鏈的烷基磺胺基或碳數3～6的環狀的烷基磺胺基，例如可舉出甲基磺胺基、乙基磺胺基、丙基磺胺基、異丙基磺胺基、丁基磺胺基、異丁基磺胺基、sec-丁基磺胺基、第三丁基磺胺基、環丙基磺胺基、環丁基磺胺基、環戊基磺胺基等。
所謂C1 ~C6 的烷基亞磺醯基為，碳數1~6的直鏈或分支鏈的烷基亞磺醯基或碳數3~6的環狀的烷基亞磺醯基，例如可舉出甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、丁基亞磺醯基、異丁基亞磺醯基、sec-丁基亞磺醯基、第三丁基亞磺醯基、環丙基亞磺醯基、環丁基亞磺醯基、環戊基亞磺醯基等。
所謂C1 ~C6 的烷基磺醯基為碳數1~6的直鏈或分支鏈的烷基磺醯基或碳數3~6的環狀的烷基磺醯基，例如可舉出甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、異丁基磺醯基、sec-丁基磺醯基、第三丁基磺醯基、環丙基磺醯基、環丁基磺醯基、環戊基磺醯基等。
所謂C1 ~C6 烷氧基-C1 ~C6 烷基磺醯基為碳數1~6的直鏈或分支鏈的烷氧基或碳數3~6的環狀烷氧基所取代之碳數1~6的直鏈或分支鏈的烷基磺醯基，例如可舉出甲氧基甲基磺醯基、甲氧基乙基磺醯基、甲氧基丙基磺醯基、異丙氧基甲基磺醯基、環丙氧基甲基磺醯基等。
雜芳基為，作為環之構成原子含有選自硫原子、氧原子、氮原子之1~3個雜原子的5員或6員芳香族雜環，該芳香族雜環可任意地與苯環或5員或6員芳香族雜環形成縮合環。作為較佳雜芳基，該芳香族雜環為含有選自硫原子、氧原子、氮原子之1~3個雜原子，其中可舉出1 個雜原子為鄰接於結合環原子的氮原子之基。且，所謂結合環原子為與醯胺基之氮原子的結合相關的環內原子，作為如此結合環原子以碳原子為佳。
作為較佳雜芳基，可舉出噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、三嗪基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、吡啶並噻唑基、喹啉基等。更佳為噻唑基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基、噻唑並〔5,4-b〕吡啶基、噻二唑基或吡啶並噻唑基。
作為A之「可具有取代基之雜芳基」以無取代或單次取代之雜芳基為佳，作為取代基可舉出鹵素原子、可由鹵素原子或羥基所取代之C1 ~C6 的烷基(甲基、第三丁基、環丙基、氟代乙基、二氟代甲基、1,2-二羥基乙基等)、可由鹵素原子或羥基所取代之C1 ~C6 的烷氧基、C1 ~C3 烷氧基-C1 ~C3 烷氧基、C1 ~C3 烷氧基羰基-C1 ~C3 烷氧基、C1 ~C3 烷氧基羰基-C1 ~C6 烷基磺胺基、C1 ~C6 的烷基磺胺基、可由C1 ~C3 烷基所取代之C1 ~C6 的胺烷基磺胺基、可由C1 ~C6 的烷基磺胺基-C1 ~C6 烷氧基、芳基(苯基等)、雜芳基、可由C1 ~C6 的烷基所取代之脂肪族雜環基(嗎啉代基、間二氧雜環戊烯基等)、脂肪族雜環基羰基、脂肪族雜環基磺醯基、脂肪族雜環基-C1 ~C3 烷基、脂肪族雜環基-C1 ~C3 烷氧基、脂肪族雜環氧基-C1 ~C3 烷氧基、可由C1 ~C3 烷基所取代之胺磺醯基、C1 ~C6 的羥基烷基磺胺基、硝基、氰基、式
-(O)p (CH2 )m C(O)OR3
(式中，R3 表示氫原子、C1 ～C6 的烷基或C1 ～C3 烷氧基-C1 ～C3 烷基，m為0～2之整數，p表示0或1)所示基、式
-(CH2 )mP(O)R4 R5
(式中，R4 及R5 表示相同或相異之羥基、C1 ～C3 的烷基或C1 ～C3 烷氧基，m表示0～2之整數)所示基。
所謂藥學上可被許可之鹽為可與鹽酸、溴化氫酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸等之無機或有機酸之任意鹽等。
作為本發明化合物之具體例，含有以下化合物及其藥學上可被許可之鹽。
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(5-氟代噻唑-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、(+)-(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(-)-(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(十)-(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[4-(1,2-二羥基乙基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(-)-(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[4-(1,2-二羥基乙基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-N-(4-第三丁基噻唑-2-基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-{4-[2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基]噻唑-2-基}丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[4-(2-羥基乙基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(N,N-二甲基胺磺醯基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基磺醯基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(吡啶-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(5-氟代吡啶-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-[5-(甲硫基)吡啶-2-基]丙烯酸醯胺、(E)-N-(5-環丙基吡啶-2-基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(羥基甲基)吡啶-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(N,N-二甲基胺磺醯基)吡啶-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(吡嗪-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(5-乙基吡嗪-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(2-甲基乙氧基)吡嗪-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(3-甲氧基丙氧基)吡嗪-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(2-乙氧基乙氧基)吡嗪-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]吡嗪-2-基}丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(2-羥基乙硫基)吡嗪-2-基]丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-{5-[2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙氧基]吡嗪-2-基}丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(2-羥基乙氧基)吡嗪-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-{5-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基]吡嗪-2-基}-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-{5-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基]吡嗪-2-基}-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-{5-[(2R)-1,2-二羥基乙基]吡嗪-2-基}-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-{5-[(2S)-1,2-二羥基乙基]吡嗪-2-基}-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、5-{(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)]丙烯酸醯胺}吡嗪-2-基膦酸二乙基、(5-{(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)]丙烯酸醯胺}吡嗪-2-基)甲基膦酸二乙基、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[1-甲基-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[1-(二氟代甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[1-(2-氟代乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-[1-(2,2,2-三氟代乙基)-1H-吡唑-3-基]丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-{1-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-1H-吡唑-3-基}-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-{1-[(2S)-2,3-二羥基丙基]-1H-吡唑-3-基}-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(異噁唑-3-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(6-甲氧基苯並[d]噻唑-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[6-(二氟代甲氧基)苯並[d]噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(2-甲氧基乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基]-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-2-{2-[(R)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸醯胺]噻唑並[5,4-b]吡啶-5-氧基}乙酸乙酯、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(5-氟代噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-N-(5-溴噻唑-2-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(4-甲基噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、(+)-(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基)噻唑-2-基]丙烯酸醯胺、(-)-(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]N-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基)噻唑-2-基]丙烯酸醯胺、(E)-N-(4-第三丁基噻唑-2-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基磺醯基)噻唑-2-基]丙烯酸醯胺、3-{2-[(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸醯胺]噻唑-4-基}丙酸甲酯、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(吡啶-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(甲硫基)吡啶-2-基]丙烯酸醯胺、(E)-N-(5-環丙基吡啶-2-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(羥基甲基)吡啶-2-基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(N,N-二甲基胺磺醯基)吡啶-2-基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(吡嗪-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(5-乙基吡嗪-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(甲硫基)吡嗪-2-基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(2-甲基乙氧基)吡嗪-2-基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(3-甲氧基丙氧基)吡嗪-2-基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(2-乙氧基乙氧基)吡嗪-2-基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]吡嗪-2-基}丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-{5-[2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙氧基]吡嗪-2-基}丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(2-羥基乙氧基)吡嗪-2-基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-{5-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基]吡嗪-2-基}丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-{5-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基]吡嗪-2-基}丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-{5-[(2R)-1,2-二羥基乙基]吡嗪-2-基}丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-{5-[(2S)-1,2-二羥基乙基]吡嗪-2-基}丙烯酸醯胺、5-{(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸醯胺}吡嗪-2-基膦酸二乙基、(5-{(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸醯胺}吡嗪-2-基)甲基膦酸二乙基、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[1-甲基-1H-吡唑-3-基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[1-乙基-1H-吡唑-3-基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[1-(2-氟代乙基)-1H-吡唑-3-基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基]丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(1-{〔(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基］甲基}-1H-吡唑-3-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-{1-〔(2R)-2,3-二羥基丙基〕-1H-吡唑-3-基}丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(1-{〔(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基〕甲基}-1H-吡唑-3-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(異噁唑-3-基)丙烯酸醯胺、(E)-N-(苯並〔d〕噻唑-2-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(6-甲氧基苯並〔d〕噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔6-(二氟代甲氧基)苯並〔d〕噻唑-2-基〕丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(6-氟代苯並〔d〕噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、2-{(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕丙烯酸醯胺}苯並〔d〕噻唑-6-羧酸1-甲基乙基、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(噻唑並〔5,4-b〕 吡啶-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-N-(5-丁氧基噻唑並〔5,4-b〕吡啶-2-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔5-(2-甲氧基乙氧基)噻唑並〔5,4-b〕吡啶-2-基〕丙烯酸醯胺、2-{2-〔(R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕丙烯酸醯胺〕噻唑並〔5,4-b〕吡啶-5-氧基}乙酸乙酯、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-〔4-(乙基磺醯基)苯基〕-N-(噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-〔4-(乙基磺醯基)苯基〕-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-〔4-(乙基磺醯基)苯基〕-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-〔4-(2-甲氧基乙基磺醯基)苯基〕-N-(噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-〔4-(2-甲氧基乙基磺醯基)苯基〕-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-〔4-(2-甲氧基乙基磺醯基)苯基〕-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙烯酸醯胺。
本發明的一般式(1)所示化合物為將一般式(2)所示化合物作為中間體，例如依據下述製造步驟可製造。
(式中，R1 、R2 及A與前述定義相同)
本步驟為將前述一般式(2)所示化合物與雜芳基胺於適當試藥存在下進行反應，製造出前述一般式(1)所示化合物者。
本反應可適宜地採用使用一般縮合劑的方法、或活性酯法、混合酸無水物法、酸鹵化物法、或碳化二亞胺法等而進行。作為使用於如此反應時的試藥，例如可舉出氯化亞碸、草醯氯、N,N’-二環己基碳化二亞胺、N,N’-二異丙基碳化二亞胺、1-甲基-2-溴吡啶鎓碘、N,N’-羰基二咪唑、二苯基磷氯酸、二苯基磷酸疊氮基、N,N-二琥珀酰亞胺基碳酸酯、N,N’-二琥珀酰亞胺基草酸酯、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽、氯甲酸乙基、氯甲酸異丁基、苯並三唑-1-基-氧基-參(二甲基胺)鏻六氟代磷酸酯、N-溴琥珀醯亞胺/三苯基膦等。本步驟中，使用上述試藥時可同時使用鹼或縮合補助劑。作為使用於該情況的鹼，僅不影響到反應，可使用任何一種鹼，例如可於如甲氧化鈉、乙氧化鈉之鹼金屬烷氧化物、如氫化鈉、氫化鉀之鹼金屬氫化物、如n-丁基鋰、鋰雙(三甲基甲矽烷基)醯胺、鈉雙(三甲基甲矽烷基)醯胺、鉀雙(三甲基甲矽烷基)醯胺之鹼金屬有機鹼、三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N-甲基嗎啉、咪唑、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯等三級有機鹼、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機鹼之存在下進行。又作為縮合補助劑，例如可使用N-羥基苯並三唑水和物、N-羥基琥珀醯亞胺、N-羥基-5-原菠烯基-2,3-二羧亞胺、3-羥基-3,4-二氫-4-側氧基-1,2,3-苯並三唑、五氟代酚等。作為反應溶劑，僅不會影響到反應即可，可使用任何不限定之溶劑，例如可適用如戊烷、己烷、環己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴系溶劑、二乙醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷等醚系溶劑、乙腈、丙腈、硝基甲烷、硝基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基哌啶酮、環丁碸、或二甲基亞碸等非質子性極性溶劑。反應一般於-78℃～200℃下可順利進行。
又,本發明的一般式(1)及(2)所示化合物亦可依據下述製造步驟而製造。
(式中，R6 表示可具有取代基之烷氧基或亦可具有取代基之胺基，R7 表示硼酸衍生物、鹵素原子或三氟代甲烷磺醯氧基，X表示鹵素原子。R1 及R2 與前述定義相同)
(第一步驟)
本步驟為將(3)於乙二醛與鹼的存在下進行反應，製造丙烯酸衍生物(4)者。作為本反應所使用的鹼，可舉出鋰二異丙基醯胺、鋰雙(三甲基甲矽烷基)醯胺、鈉雙(三甲基甲矽烷基)醯胺、鉀雙(三甲基甲矽烷基)醯胺等鹼金屬醯胺、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物、碳酸鉀、第三丁氧基鉀、n-丁基鋰等，但本反應中較適用鋰雙(三甲基甲矽烷基)醯胺。
本反應所使用的溶劑，僅不影響反應者即可使用任何一種溶劑，例如可使用、戊烷、己烷、環己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴系溶劑、二乙醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷等醚系溶劑等。反應於-80℃～80℃下可順利進行。
(第二步驟)
本步驟為將前述第一步驟所得之前述式(4)所示3-(3,4-二氟代環戊基)丙烯酸衍生物，使用分子狀鹵素進行鹵化後，使鹼起用後製造3,4-二氟代環戊基)-2-鹵代丙烯酸衍生物者。
本反應所使用的鹼，可舉出碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫及碳酸鋇等碳酸鹽、或三乙基胺、二異丙基乙基胺、N,N,N,N-四甲基伸乙基二胺、二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯、二氮雜雙環[4.3.0]-5-壬烯、膦腈鹼及五異丙基胍等有機鹼，但本反應中以三乙基胺較佳。
本反應所使用的溶劑，僅不影響反應即可使用任何一種，例如可使用戊烷、己烷、環己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴系溶劑、二乙醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷等醚系溶劑等。反應於-80℃～80℃下順利進行。
(第三步驟)
本步驟為觸媒及鹼存在下，將一般式(6)所示化合物與前述第二步驟所得之前述式(5)所示3-(3,4-二氟代環戊基)-2-鹵代丙烯酸衍生物進行反應，製造3-(3,4-二氟代環戊基)-2-(取代苯基)丙烯酸衍生物者。
一般式中，R7 為鹵素原子或三氟代甲烷磺醯氧基時，例如於1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物等鈀錯體與乙酸鉀等之乙酸鹽存在下，使硼酸或3,3-二甲基-2-丁酸酯二硼等作用後可轉換為硼酸衍生物後使用。如此所得之硼酸衍生物經分離純化後使用、或於反應系中調整。
作為本反應所使用的觸媒，可使用肆三苯基膦鈀、乙酸鈀、1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物等鈀錯體。
本反應所使用的鹼，可使用碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫及碳酸鋇等碳酸鹽、乙酸鉀、乙酸鈉等乙酸鹽。
本反應所使用的溶劑，僅不影響反應即可使用任何一種，例如可使用戊烷、己烷、環己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴系溶劑、二乙醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷等醚系溶劑、乙腈、丙腈、硝基甲烷、硝基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、及苯甲醇等醇系溶劑及水等單一或組合2種類及3種類後使用。反應於-80℃～150℃可順利進行。
又，本發明的一型態係關於將式(1)所示化合物或藥學上可被許可之鹽作為有效成分之醫藥。本發明之醫藥因具有GK活性化作用或血糖降低作用，故可使用於1型糖尿病、2型糖尿病、高脂血症(高LDL膽固醇血症、高三酸甘油酯血症及低HDL膽固醇血症)、肥胖、胰島素抵抗性、耐糖能力異常、代謝症候群等之治療或預防上。
本發明的醫藥可藉由經口或直腸內、皮下、靜脈內、肌肉內、經皮等非經口投與。
欲使本發明的化合物或藥學上可被許可之鹽作為醫藥使用時，可為固體組成物、液體組成物、及其他組成物之任何形態亦可，視必要而選出最適者。本發明的醫藥為，本發明化合物中可添加藥學上可被許可之載體而製造。具體為添加常用賦形劑、增量劑、結合劑、崩壞劑、被覆劑、糖衣劑、pH調整劑、溶解劑、或水性或非水性溶劑等，藉由常用製劑技術，可調製成錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、散劑、液劑、乳劑、懸濁劑、注射劑等。
本發明化合物或藥學上可被許可之鹽的投與量可依疾病、症狀、體重、年齡、性別、投與途徑等而相異，但對於成人而言，於經口投與之情況時，較佳約0.01～約1000mg/kg體重/日，更佳為約0.5～約200mg/kg體重/日，此可分為1日1次或數次進行投與。
本發明化合物或藥學上可被許可之鹽，視必要可與1種以上GK之活性化物質以外的藥劑倂用。例如可適用含有磺醯基尿素類、雙胍類、胰高血糖激素對抗物、α-葡糖苷酶阻斷劑、胰島素分泌促進物質、胰島素增感劑等之1或此以上之抗糖尿病劑或抗高血糖劑或抗肥胖劑的組合而得到。
作為磺醯基尿素類，可舉出Glyburide、Glimepiride、Glipiride、Glipizide、Chlorpropamide、Gliclazide、Glisoxepide、Acetohexamide、Glibornuride、Tolbutamide、Tolazamide、Carbutamide、Gliquidone、Glyhexamide、Fenbutamide、Tolsiclamide等，作為雙胍類，可舉出Metformin、Phenformin、Buformin等，作為胰高血糖激素對抗物，可舉出肽或非肽胰高血糖激素對抗物，作為α-葡糖苷酶阻斷劑，可舉出Acarbose、Voglibose、Miglitol等，作為胰島素增感劑，可舉出Troglitazone、Rosiglitazone、Pioglitazone、Ciglitazone等，作為抗肥胖劑，可舉出Sibutramine、Orlistat等。本發明化合物或藥學上可被許可之鹽與其他抗糖尿病劑、抗高血糖劑或抗肥胖劑可同時、連續或分別地投與。
實施例1
3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(甲硫基)苯基]丙烯酸乙基
將(1α,3α,4α)-(3,4-二氟代環戊基)甲基三苯基鏻碘化物(2.67g)懸浮於四氫呋喃(10mL)，於-40℃氬氣環境下加入鋰雙(三甲基甲矽烷基)醯胺(1mol/L四氫呋喃溶液，5.30mL)後，同溫度下進行2小時攪拌。再於反應混合物中-40℃冷卻下滴入2-[(4-甲硫基)苯基]側氧基乙酸乙酯(1.12g)之四氫呋喃(3.70mL)溶液後，同溫度下進行2小時，再於室溫下進行18小時攪拌。於反應混合物中加入水(10mL)，再以3mol/L鹽酸使其成為pH2後，將四氫呋喃減壓餾去，將殘留物以乙酸乙酯(20mL×2)進行萃取。合倂乙酸乙酯萃取液，以飽和食鹽水進行洗淨(10mL)，以無水硫酸鈉乾燥後過濾並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱色層析法(溶離溶劑；己烷：乙酸乙酯=4：1)純化後得到3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(甲硫基)苯基]丙烯酸乙酯(1.54g)。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ1.27(t、J=7.3Hz、3H)、1.30(t、J=7.3Hz、3H)、1.84-2.19(m、6H)、2.28-2.42(m、2H)、2.49(s、3H)、2.50(s、3H)、2.55-2.69(m、1H)、3.17-3.31(m、1H)、4.21(q、J=7.3Hz、2H)、4.27(q、J=7.3Hz、2H)、4.68-5.04(m、4H)、6.13(d、J=9.8Hz、1H)、7.00(d、J=10.4Hz、1H)、7.03-7.08(m、2H)、7.22-7.25(m、6H)。
MS(ESI+ )m/z：327(MH+ )。
實施例2
3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(甲基磺醯基)苯基]丙烯酸乙酯
將3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(甲硫基)苯基]丙烯酸乙酯(3.00g)溶解於二氯甲烷(31mL),於冰水浴上冷卻下加入m-氯過安息香酸(5.37g)，同溫度進行0.5小時、再於室溫下進行1.5小時攪拌。過濾反應混合物中之不溶物，將濾液以二氯甲烷(42mL)稀釋。將該二氯甲烷溶液以10%亞硫酸鈉水溶液(20mL×2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL×2)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥後過濾並減壓濃縮，得到3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(甲基磺醯基)苯基]丙烯酸乙酯(3.41g)。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ1.30(t、J=7.3Hz、3H)、1.31(t、J=7.3Hz、3H)、1.86-2.20(m、6H)、2.30-2.56(m、3H)、3.06(s、3H)、3.10(s、3H)、3.35-3.48(m、1H)、4.24(q、J=7.3Hz、2H)、4.29(q、J=7.3Hz、2H)、4.69-5.10(m、4H)、6.29(d、J=9.8Hz、1H)、7.09(d、J=10.4Hz、1H)、7.33-7.38(m、2H)、7.48-7.53(m、2H)、7.89-7.93(m、2H)、7.93-7.97(m、2H)。
MS(EI)m/z：358(M+ )。
實施例3
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(甲基磺醯基)苯基]丙烯酸甲酯
將3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(甲基磺醯基)苯基]丙烯酸乙酯(5.00g)懸浮於甲醇(26mL)，室溫下滴入由460mg之鈉與20mL之甲醇所調製的甲氧化鈉溶液，室溫下進行3小時攪拌。將甲醇減壓餾去後過濾所得之殘渣，並以甲醇(50mL)洗淨，得到(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(甲基磺醯基)苯基]丙烯酸甲酯(3.98g)。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ1.87-2.20(m、4H)、2.43-2.58(m、1H)、3.10(s、3H)、3.78(s、3H)、4.69-4.95(m、2H)、7.12(d、J=11.0Hz、1H)、7.34(d、J=7.9Hz、2H)、7.96(d、J=7.9Hz、2H)。
MS(EI)m/z：344(M+ )。
實施例4
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(甲基磺醯基)苯基]丙烯酸
於(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(甲基磺醯基)苯基]丙烯酸甲酯(3.95g)加入濃硫酸(6.89mL)、乙酸(37.1mL)、及水(22.5mL)之混合液，於103℃(內溫)下進行3小時加熱攪拌。放冷後將反應液減壓餾去，於殘渣中加入水(37mL)並過濾析出物，以水(100mL)洗淨。將濾取物溶解於飽和碳酸氫鈉水溶液，並進行二氯甲烷之萃取(15mL×2)。冰水浴中冷卻下於水層中加入濃鹽酸使其酸性化，過濾析出物後以水(100mL)洗淨，得到(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(甲基磺醯基)苯基]丙烯酸(3.26g)。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ 1.88-2.21(m、4H)、2.47-2.62(m、1H)、3.09(s、3H)、4.73-4.97(m、2H)、7.24(d、J=10.4Hz、1H)、7.34-7.39(m、2H)、7.94-7.99(m、2H)。MS(EI) m/z：330(M+ )。
實施例5
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(甲基磺醯基)苯基]-N-(噻唑-2-基)丙烯酸醯胺(發明化合物1A)
於(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(甲基磺醯基)苯基]丙烯酸(343mg)加入氯化亞碸(3.43mL)，並進行45分鐘加熱迴流。冷卻至室溫後，餾去氯化亞碸，加入甲苯(3mL×3)並減壓餾去。於所得之殘渣中以食鹽-冰水浴上加入2-胺噻唑(104mg)之吡啶溶液(1.37mL)，室溫進行1小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯(30mL)稀釋，再以1mol/L鹽酸(30mL×2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL×2)、飽和食鹽水(30mL)之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾，並將溶劑減壓餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱色層析法(溶離溶劑；氯仿：甲醇=50：1)純化，再將所得之化合物使用二乙醚進行洗淨，得到(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(甲基磺醯基)苯基]-N-(噻唑-2-基)丙烯酸醯胺(154mg)。
MS(ESI+ )m/z：413(MH+ )。
HRMS(ESI+ )for C18 H19 F2 N2 O3 S2 (MH+ )：calcd、413.08051；found、413.08048。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ1.82-2.01(m、2H)、2.07-2.25(m、2H)、2.48-2.60(m、1H)、3.25(s、3H)、4.84-5.08(m、2H)、7.83(d、J=10.4Hz、1H)、7.21(brs、1H)、7.47(d、J=8.6Hz、2H)、7.51(d、J=3.1Hz、1H)、7.94(d、J=8.6Hz、2H)、12.4(brs、1H)。
實施例6
發明化合物2A～62A藉由與實施例5同樣操作下製造。
且，表中之旋光度為發明化合物7A、8A、40A、41A、53A、54A以甲醇作為溶劑，發明化合物51A、52A係以二氯甲烷作為溶劑，其他係以氯仿作為溶劑下進行測定。
實施例7
(E)-2-[4-(環丙硫基)苯基]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸乙酯
將(1α,3α,4α)-(3,4-二氟代環戊基)甲基三苯基鏻碘化物(60.9g)懸浮於四氫呋喃(186mL)，於冰水浴中冷卻下加入鋰雙(三甲基甲矽烷基)醯胺(1mol/L四氫呋喃溶液，120mL)後，同溫度下再進行1小時攪拌。其次於反應混合物中冰水浴上冷卻下滴入[(4-環丙硫基)苯基]側氧基乙酸乙酯(25.0g)之四氫呋喃(120mL)溶液後，同溫度下進行1小時、再於室溫下進行5小時攪拌。於反應混合物中加入水(230mL)，再以1mol/L鹽酸使其成為pH6後，將四氫呋喃減壓餾去，將殘留物以乙酸乙酯(2×540mL)萃取。合倂乙酸乙酯萃取液，再以飽和食鹽水(180mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱色層析法(溶離溶劑；己烷：乙酸乙酯=4：1)純化，得到(E)-2-[4-(環丙硫基)苯基]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸乙酯(12.2g)、(Z)-2-[4-(環丙硫基)苯基]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸乙酯(7.71g)、及E、Z混合物之2-[4-(環丙硫基)苯基]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸乙酯(14.5g)。其中僅標題化合物進行以下步驟。
MS(EI)m/z：352(M+ )。
HRMS(EI)for C19 H22 F2 N2 O2 S(M+ )：calcd、352.1309；found、352.1302。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ0.69-0.73(m、2H)、1.04-1.11(m、2H)、1.28(t、J=7.3Hz、3H)、1.89-2.03(m、2H)、2.06-2.21(m、3H)、2.58-2.69(m、1H)、4.22(q、J=7.3Hz、2H)、4.73-4.92(m、2H)、6.97(d、J=10.4Hz、1H)、7.03-7.37(m、2H)。
實施例8
(E)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸乙酯
將(E)-2-[4-(環丙硫基)苯基]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸乙酯(8.81g)溶解於二氯甲烷(90mL)，於冰水浴上冷卻下加入m-氯過安息香酸(14.6g)後，同溫度下進行1小時、再於室溫下進行1小時攪拌。過濾去除反應混合物中之不溶物，將濾液以二氯甲烷(150mL)稀釋。將該二氯甲烷溶液以10%亞硫酸鈉水溶液(2×35mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×35mL)、水(35mL)洗淨，再以無水硫酸鈉進行乾燥後過濾並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱色層析法(溶離溶劑；己烷：乙酸乙酯=1：1)純化，得到(E)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸乙酯(9.54g)。
MS(EI)m/z：384(M+ )。
HRMS(EI)for C19 H22 F2 N2 O4 S(M+ )：calcd、384.1207；found、384.1163。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ1.03-1.10(m、2H)、1.30(t、J=7.3Hz、3H)、1.34-1.41(m、2H)、1.91-2.17(m、4H)、2.47-2.58(m、2H)、4.24(q、J=7.3Hz、2H)、4.74-4.94(m、2H)、7.08(d、J=10.4Hz、1H)、7.32-7.35(m、2H)、7.87-7.92(m、2H)。
實施例9
(E)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸
於(E)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸乙酯(9.54g)加入濃硫酸(15.0mL)、乙酸(80.0mL)、及水(48.0mL)之混合液，於98℃(內溫)下進行6小時加熱攪拌。放冷後使反應液減壓餾去，於殘渣中加入水(80mL)並濾出析出物再進行水洗。將濾取物溶解於飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)，再以二氯甲烷(50mL×2)進行洗淨。於冰水浴中冷卻下於水層加入濃鹽酸使其成為酸性(pH1)，濾取析出物。將濾取物以水(100mL)洗淨後得到(E)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸(7.79g)。
MS(EI)m/z：356(M+ )。
HRMS(EI)for C17 H18 F2 N2 O4 S(M+ )：calcd、356.0894；found、356.0870。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ1.05-1.10(m、2H)、1.30-1.41(m、2H)、1.91-2.19(m、4H)、2.46-2.62(m、2H)、4.76-4.94(m、2H)、7.24(d、J=11.0Hz、1H)、7.34-7.36(m、2H)、7.91-7.93(m、2H)。
實施例10
(E)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(噻唑-2-基)丙烯酸醯胺(發明化合物1B)
於(E)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸(108mg)加入氯化亞碸(1.00mL)，進行1.5小時加熱迴流。室溫下冷卻後，餾去氯化亞碸，加入甲苯(0.5mL)並減壓餾去。將所得之殘渣溶解於脫水四氫呋喃(0.4mL)，以食鹽-冰水浴上加入2-胺噻唑(30.3mg)之吡啶溶液(0.40mL)，室溫下進行1小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯(5mL)稀釋，再以1mol/L鹽酸(8mL×2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(3mL)、飽和食鹽水(3mL)之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾，將溶劑減壓餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱色層析法(溶離溶劑；氯仿：丙酮=20：1)純化，再將所得之化合物使用二乙醚進行洗淨後得到(E)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(噻唑-2-基)丙烯酸醯胺(66.5mg)。
MS(ESI+ )m/z：439.1(MH+ )。
HRMS(ESI+ )for C20 H21 F2 N2 O3 S2 (MH+ )：calcd、439.09616；found、439.09701。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ1.17(ddd、J=13.4、6.7、2.5Hz、2H)、1.45(ddd、J=10.4、6.1、1.8Hz、2H)、1.93-2.17(m、4H)、2.37-2.17(m、1H)、2.57(tt、J=8.0、4.9Hz、1H)、4.73-4.94(m、2H)、7.03(d、J=3.7Hz、1H)、7.27(d、J=9.4Hz、1H)、7.41(d J=3.67Hz、1H)、7.45(dt、J=8.6、1.8Hz、2H)、8.03(dt、J=8.5、1.8Hz、2H)、8.51(brs、1H)。
實施例11
發明化合物2B～109B藉由與實施例10同樣操作下製造。
且表中之旋光度為發明化合物6B、7B以甲醇作為溶劑，其他以氯仿作為溶劑下進行測定。
實施例12
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(乙硫基)苯基]丙烯酸乙酯
依據實施例1之方法，由(1α,3α,4α)-(3,4-二氟代環戊基)甲基三苯基鏻碘化物(3.00g)、及2-[(4-乙硫基)苯基]側氧基乙酸乙酯(1.34g)得到(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(乙硫基)苯基]丙烯酸乙酯(773mg)、(Z)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(乙硫基)苯基]丙烯酸乙酯(498mg)、及E,Z混合物之3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(乙硫基)苯基]丙烯酸乙酯(249mg)。其中僅標題化合物進行下步驟。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ1.28(t、J=7.3Hz、3H)、1.35(t、J=7.3Hz、3H)、1.88-2.18(m、4H)、2.55-2.68(m、1H)、2.97(q、J=7.3Hz、2H)、4.22(q、J=7.3Hz、2H)、4.70-4.96(m、2H)、6.97(d、J=10.4Hz、1H)、7.05(d、J=8.6Hz、2H)、7.29(d、J=8.6Hz、2H)。
MS(ESI+ )m/z：341.1(MH+ )。
實施例13
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(乙基磺醯基)苯基]丙烯酸乙基
依據實施例2之方法，由實施例12之(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(乙硫基)苯基]丙烯酸乙基(730mg)得到(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(乙基磺醯基)苯基]丙烯酸乙基(665mg)。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ1.18-1.40(m、6H)、1.90-2.20(m、4H)、2.45-2.58(m、1H)、3.16(q、J=7.3Hz、2H)、4.24(q、J=7.3Hz、2H)、4.71-4.95(m、2H)、7.09(d、J=10.4Hz、1H)、7.35(d、J=7.9Hz、2H)、7.92(d、J=7.9Hz、2H)。
MS(ESI+ )m/z：373.1(MH+ )。
實施例14
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(乙基磺醯基)苯基]丙烯酸
具實施例4之方法，由實施例13之(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(乙基磺醯基)苯基]丙烯酸乙基(634mg)得到(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(乙基磺醯基)苯基]丙烯酸(420mg)。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ1.33(t、J=7.3Hz、3H)、1.88-2.21(m、4H)、2.47-2.62(m、1H)、3.15(q、J=7.3Hz、2H)、4.71-4.99(m、2H)、7.24(d、J=10.4Hz、1H)、7.36(d、J=7.9Hz、2H)、7.93(d、J=7.9Hz、2H)。
MS(ESI+ )m/z：345.1(MH+ )。
實施例15
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(乙基磺醯基)苯基]-N-(噻唑-2-基)丙烯酸醯胺(發明化合物1C)
依據實施例5之方法，由實施例14之(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(乙基磺醯基)苯基]丙烯酸(100mg)、及2-胺噻唑(29.0mg)得到(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(乙基磺醯基)苯基]-N-(噻唑-2-基)丙烯酸醯胺(47.4mg)。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ1.42(t、J=7.3Hz、3H)、1.90-2.19(m、4H)、2.31-2.45(m、1H)、3.23(q、J=7.3Hz、2H)、4.69-4.97(m、2H)、7.02(d、J=3.3Hz、1H)、7.26(d、J=10.4Hz、1H)、7.42(d、J=3.3Hz、1H)、7.47(d、J=8.6Hz、2H)、8.04(d、J=8.6Hz、2H)、8.54(brs、1H)。
MS(ESI+ )m/z：427.1(MH+ )。
HRMS(ESI+ )for C19 H21 F2 N2 O3 S2 (MH+ )：calcd、427.09616；found、427.09624。
實施例16
將發明化合物2C、3C與實施例15同樣操作下製造。
實施例17
2-[4-(2-甲氧基乙硫基)苯基]-2-側氧基乙酸乙酯
於氯化鋁(破碎狀)(13.2g)之二氯甲烷懸濁液(127mL)中，冰冷攪拌下滴入氯乙醛酸乙酯(8.76mL)，再滴入(2-甲氧基乙基)苯基硫化物(12.0g)。室溫下進行2小時攪拌，將反應混合液注入於冰水(200mL)中並進行10分鐘攪拌。分層後將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨(40mL×3)，其次以飽和食鹽水進行洗淨(60mL)。以無水硫酸鈉進行乾燥後過濾後減壓餾去。將所得之殘渣以管柱層析法(矽膠、己烷：乙酸乙酯=4：1)純化，得到2-[4-(2-甲氧基乙硫基)苯基]-2-側氧基乙酸乙酯(1.98g)。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ1.42(t、J=7.0Hz、3H)、3.23(t、J=6.7Hz、2H)、3.39(s、3H)、3.65(t、J=6.7Hz、2H)、4.44(q、J=7.0Hz、2H)、7.36(d、J=8.6Hz、2H)、7.92(d、J=8.6Hz、2H)。
MS(ESI+ )m/z：269.1(MH+ )。
實施例18
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(甲氧基乙硫基)苯基]丙烯酸乙基
依據實施例1之方法，得到(1α,3α,4α)-(3,4-二氟代環戊基)甲基鏻碘化物(3.00g)、及實施例17的2-[4-(2-甲氧基乙硫基)苯基]-2-側氧基乙酸乙酯(1.51g)、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(甲氧基乙硫基)苯基]丙烯酸乙基(639mg)、(Z)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(甲氧基乙硫基)苯基]丙烯酸乙基(67mg)、及E、Z混合物之3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(甲氧基乙硫基)苯基]丙烯酸乙基(1.01g)。其中僅標題化合物進行下步驟。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ1.28(t、J=7.1Hz、3H)、1.86-2.19(m、4H)、2.54-2.67(m、1H)、3.14(t、J=6.7Hz、2H)、3.38(s、3H)、3.61(t、J=6.7Hz、2H)、4.22(q、J=7.1Hz、2H)、4.71-4.94(m、2H)、6.97(d、J=10.4Hz、1H)、7.06(d、J=8.6Hz、2H)、7.34(d、J=8.6Hz、2H)。
MS(ESI+ )m/z：339.1(MH+)。
實施例19
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(2-甲氧基乙基磺醯基)苯基]丙烯酸乙基
依據實施例2之方法，由實施例18的(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(甲氧基乙硫基)苯基]丙烯酸乙基(600mg)得到(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(2-甲氧基乙基磺醯基)苯基]丙烯酸乙基(573mg)。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ1.29(t、J=7.1Hz、3H)、1.90-2.18(m、4H)、2.45-2.57(m、1H)、3.26(s、3H)、3.42(t、J=6.4Hz、2H)、3.79(t、J=6.4Hz、2H)、4.23(q、J=7.1Hz、2H)、4.73-4.95(m、2H)、7.09(d、J=10.4Hz、1H)、7.34(d、J=8.6Hz、2H)、7.92(d、J=8.6Hz、2H)。
MS(CI+ )m/z：403.1(MH+ )。
實施例20
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(2-甲氧基乙基磺醯基)苯基]丙烯酸
依據實施例4之方法,由實施例19的(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(2-甲氧基乙基磺醯基)苯基]丙烯酸乙基(550mg)得到(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(2-甲氧基乙基磺醯基)苯基]丙烯酸(428mg)。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ1.91-2.19(m、4H)、2.49-2.61(m、1H)、3.26(s、3H)、3.42(t、J=6.1Hz、2H)、3.79(t、J=6.1Hz、2H)、4.74-4.96(m、2H)、7.23(d、J=10.4Hz、1H)、7.35(d、J=7.9Hz、2H)、7.93(d、J=7.9Hz、2H)。
MS(CI+ )m/z：375.1(MH+ )。
實施例21
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4(2-甲氧基乙基磺醯基)苯基]-N-(噻唑-2-基)丙烯酸醯胺
依據實施例5之方法，由實施例20之(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(2-甲氧基乙基磺醯基)苯基]丙烯酸(100mg)、及2-胺噻唑(26.7mg)得到(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(2-甲氧基乙基磺醯基)苯基]-N-(噻唑-2-基)丙烯酸醯胺(44.8mg)。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ 1.90-2.20(m、4H)、2.38-2.52(m、1H)、3.31(s、3H)、3.48(t、J=5.8Hz、2H)、3.87(t、J=5.8Hz、2H)、4.72-4.95(m、2H)、7.01(d、J=3.7Hz、1H)、7.26(d、J=10.4Hz、1H)、7.40(d、J=3.7Hz、1H)、7.45(d、J=7.9Hz、2H)、8.05(d、J=7.9Hz、2H)、8.63(brs、1H)。
MS(ESI+ )m/z：457.1(MH+ )。
HRMS(ESI+ )for C20 H23 F2 N2 O4 S2 (MH+ )：calcd、457.10673；found、457.10653。
實施例22
發明化合物2D、3D藉由與實施例21同樣操作製造。
實施例23
乙基2-(5-{(E)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸醯胺}吡嗪-2-氧基)乙酸
第一步驟
5-(4-甲氧基苯甲氧基)吡嗪-2-胺
於4-甲氧基苯甲醇(2.14mL)，室溫中氬氣環境下加入氫化鈉(油性、60%)(78.8mg)，同條件下進行30分鐘攪拌。其次將反應混合液移至金屬封管，加入銅粉末(146mg)、及2-胺-5-溴吡嗪(300mg)，於160℃下進行約6小時加熱攪拌。冷卻後將25%氨水溶液、及水注入反應液中，室溫下進行1小時攪拌，將反應混合液以矽藻土過濾。於濾液中加入水(20mL)，再以乙酸乙酯進行萃取(20mL×3)。將有機層以飽和食鹽水(50mL)洗淨後以無水硫酸鈉乾燥，過濾後將溶劑減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶離溶劑；己烷：乙酸乙酯=3：1)純化後得到5-(4-甲氧基苯甲氧基)吡嗪-2-胺(104mg)。
1 H NMR(CHCl3 、400MHz)‧3.81(s、3H)、4.12(brs、2H)、5.21(s、2H)、6.90(d、J=8.5Hz、2H)、7.37(d、J=8.5Hz、2H)、7.56(d、J=1.2Hz、1H)、7.79(d、J=1.2Hz、1H)。
MS(EI)m/z：231.1(M+ )。
HRMS(EI+ )for C12 H13 N3 O2 (M+ )：calcd、231.1008；found、231.0988。
第二步驟
(E)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(4-甲氧基苯甲氧基)吡嗪-2-基]丙烯酸醯胺
於實施例10所得之(E)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸之氯酸(146mg)的脫水四氫呋喃(0.49mL)溶液中，室溫中氬氣環境下滴入5-(4-甲氧基苯甲氧基)吡嗪-2-胺(90mg)之脫水吡啶溶液(0.49mL)，室溫下進行約2小時攪拌。於反應混合液加入乙酸乙酯，以10%檸檬酸水溶液進行洗淨。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液進行洗淨(10mL×2)後，將有機層以飽和食鹽水洗淨(10mL)後，再以無水硫酸鈉進行乾燥，過濾後將溶劑減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶離溶劑；己烷：乙酸乙酯=1：1)純化，得到(E)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(4-甲氧基苯甲氧基)吡嗪-2-基]丙烯酸醯胺(160mg)。
1 H NMR(CHCl3 、400MHz)‧1.10-1.17(m、2H)、1.40-1.48(m、2H)、1.94-2.20(m、4H)、2.36-2.49(m、1H)、2.51-2.59(m、1H)、3.81(s、3H)、4.72-4.94(m、2H)、5.32(s、2H)、6.90(d、J=8.5Hz、2H)、7.15(d、J=10.3Hz、1H)、7.38(d、J=8.5Hz、2H)、7.44(brs、1H)、7.46(d、J=8.5Hz、2H)、7.86(d、J=1.2Hz、1H)、8.02(d、J=8.5Hz、2H)、9.13(d、J=1.2Hz、1H)。
MS(ESI+ )m/z：570.2(MH+ )。
HRMS(ESI+ )for C29 H30 F2 N3 O5 S(MH+ )：calcd、570.18742；found、570.18681。
第三步驟
(E)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(5-羥基吡嗪-2-基)
丙烯酸醯胺
於(E)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-[5-(4-甲氧基苯甲氧基)吡嗪-2-基]丙烯酸醯胺(100mg)之脫水二氯甲烷溶液(1mL)中，室溫中氬氣環境下加入三氟乙酸(1mL)，進行5分鐘攪拌。於反應混合液加入飽和碳酸氫鈉水溶液使pH至8，再以氯仿進行萃取(20mL×2)。將有機層以飽和食鹽水洗淨(20mL)後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後將溶劑減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶離溶劑；氯仿：丙酮=5：1)純化，得到(E)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(5-羥基吡嗪-2-基)丙烯酸醯胺(41mg)。
1 H NMR(CHCl3 、400MHz)‧1.11-1.18(m、2H)、1.41-1.48(m、2H)、1.92-2.18(m、4H)、2.36-2.49(m、1H)、2.52-2.60(m、1H)、4.74-4.95(m、2H)、7.11(d、J=10.9Hz、1H)、7.28(brs、1H)、7.44(d、J=8.5Hz、2H)、7.95(d、J=1.2Hz、1H)、8.03(d、J=8.5Hz、2H)、8.48(d、J=1.2Hz、1H)。
MS(ESI+ )m/z：450.1(MH+ )。
HRMS(ESI+ )for C21 H22 F2 N3 O4 S(MH+ )：calcd、450.12991；found、450.12959。
第四步驟
乙基2-(5-{(E)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸醯胺}吡嗪-2-氧基)乙酸
於(E)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-N-(5-羥基吡嗪-2-基)丙烯酸醯胺(150mg)之脫水甲苯溶液(5mL)中，室溫中氬氣環境下加入溴乙酸乙酯(74μL)、及氧化銀(92.9mg)，氬氣環境下100℃中進行約22小時之加熱攪拌。冷卻後將反應混合液以矽藻土過濾，將過濾後溶劑進行減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(溶離溶劑；氯仿：丙酮=5：1)純化，得到乙基2-(5-{(E)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸醯胺}吡嗪-2-氧基)乙酸(35mg)。
IR(ATR)3300、2983、1746、1666、1603、1519、1400、1375、1353、1316、1292、1208、1186、1140、1087、1044、1025、994、972cm-1 。
1 H NMR(CHCl3 、400 MHz)‧1.11-1.18(m、2H)、1.29(t、J=7.3Hz、3H)、1.41-1.48(m、2H)、1.92-2.20(m、4H)、2.35-2.48(m、1H)、2.52-2.60(m、1H)、4.24(q、J=7.3Hz、2H)、4.73-4.95(m、2H)、4.90(s、2H)、7.15(d、J=10.3Hz、1H)、7.45(d、J=8.5Hz、2H)、7.47(brs、1H)、7.98(d、J=1.2Hz、1H)、8.03(d、J=8.5Hz、2H)、9.08(d、J=1.2Hz、1H)。
MS(ESI+ )m/z：536.2(MH+ )。
HRMS(ESI+ )for C25 H28 F2 N3 O6 S(MH+ )：calcd、536.16696；found、536.16654。
實施例24
2-(5-{(E)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸醯胺}吡嗪-2-氧基)乙酸
IR(ATR)3304、2942、2535、1729、1665、1609、1520、1469、1437、1360、1314、1288、1239、1200、1177、1141、1071、1048、1028、994、973cm-1 。
1 H NMR(DMSO、400MHz)‧1.00-1.18(m、4H)、1.81-2.00(m、2H)、2.06-2.25(m、2H)、2.45-2.60(m、1H)、2.85-2.92(m、1H)、4.83(s、2H)、4.83-5.06(m、2H)、6.69(d、J=10.3Hz、1H)、7.47(d、J=8.5Hz、2H)、7.89(d、J=8.5Hz、2H)、8.21(d、J=1.2Hz、1H)、8.72(d、J=1.2Hz、1H)、10.7(s、1H)、13.0(brs、1H)。
MS(ESI+ )m/z：508.1(MH+ )。
HRMS(ESI+ )for C23 H24 F2 N3 O6 S(MH+ )：calcd、508.13539；found、508.13523。
參考例1
(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基甲基三苯基鏻碘化物
第一步驟
安息香酸((1α,3β,4β)-3,4-二羥基環戊基]甲酯
將N-甲基嗎啉N-氧化物(50%水溶液、22.0mL)及四氧化鋨(2.5% t-丁醇溶液、1.90mL)溶解於丙酮(190mL)，一邊攪拌一邊將安息香酸(3-環戊烯-1-基)甲基(wO93/18009、特表平7-506816)(20.2g)之丙酮(125mL)溶液經105分鐘滴下後，於室溫再進行15小時攪拌。於反應混合物中加入氯仿(310mL)及水(190mL)，再分出有機層。將分出的有機層以1mol/L鹽酸(2×90mL)、水(90mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)之順序進行洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。於殘渣中加入甲苯(120mL)，濾取出所析出之晶體，得到安息香酸((1α,3β,4β)-3,4-二羥基環戊基]甲酯(16.9g)。
1 H NMR(CDCl3 )δ 1.71-1.78(m、2H)、1.95-2.02(m、2H)、2.27(br、2H)、2.75-2.87(m、1H)、4.19-4.23(m、4H)、7.43-7.47(m、2H)、7.55-7.59(m、1H)、8.01-8.04(m、2H)。
將濾液減壓濃縮，得到安息香酸[(1α,3β,4β)-3,4-二羥基環戊基]甲酯與安息香酸[(1β,3β,4β)-3,4-二羥基環戊基]甲酯之混合物(4.23g，由1 HNMR之積分比得知約1：2之混合物)。
1 H NMR(CDCl3 )δ1.58-1.65(m、1.3H)、1.71-1.78(m、0.7H)、1.96-2.17(m、2H)、2.75-2.85(m、1H)、4.09-4.32(m、4H)、7.42-7.46(m、2H)、7.54-7.59(m、1H)、8.01-8.06(m、2H)。
第二步驟
安息香酸(3aα,5α,6aα)-(四氫-4H-環戊-1,3,2-二氧硫醇-5-基)甲基酯S,S-二氧化物
將安息香酸[(1α,3β,4β)-3,4-二羥基環戊基]甲酯(5.00g)懸浮於四氯化碳(75mL)，加入氯化亞碸(1.90mL)，一邊攪拌下一邊進行1.5小時加熱迴流。於反應混合物中追加氯化亞碸(0.50mL)，一邊攪拌下再進行1小時加熱迴流。將反應混合物減壓濃縮，於殘渣中加入甲苯(25mL)並減壓濃縮後，經減壓乾燥得到安息香酸(3aα,5α,6aα)-(四氫-4H-環戊-1,3,2-二氧硫醇-5-基)甲基酯S-氧化物(6.09g)。混合所得之安息香酸(3aα,5α,6aα)-(四氫-4H-環戊-1,3,2-二氧硫醇-5-基)甲基酯S-氧化物(4.27g)、乙腈(30mL)及四氯化碳(30mL)，加入過碘酸鈉(6.46g)、氯化釕水和物(31.3mg)後加入水(30mL)，室溫下進行30分鐘攪拌。於反應混合物中加入二氯甲烷(50mL)，過濾不溶物後，分出濾液之有機層，將水層以二氯甲烷(50mL)進行萃取。合倂有機層與二氯甲烷萃取液，以1mol/L硫代硫酸鈉水溶液(2×40mL)，再以水(2×40mL)進行洗淨，經無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將殘渣進行減壓乾燥後得到安息香酸(3aα,5α,6aα)-(四氫-4H-環戊-1,3,2-二氧硫醇-5-基)甲基酯S,S-二氧化物(4.35g)。
MS(CI+ )m/z：299(MH+ )。
HRMS(CI+ )for C13 H15 O6 S(MH+ )：calcd、299.0589；found、299.0593。
第三步驟
安息香酸[(1α,3α,4β)-3-氟代-4-羥基環戊基]甲基
將四丁基銨氟化物水和物(571mg)溶解於脫水乙腈(5mL)後減壓濃縮。將同樣操作進行2次重複後，將殘渣於40℃下進行45分鐘減壓乾燥。將該殘渣溶解於脫水乙腈(5mL)，加入安息香酸(3aα,5α,6aα)-(四氫-4H-環戊-1,3,2-二氧硫醇-5-基)甲基酯S,S-二氧化物(500mg)並攪拌下進行45分鐘加熱迴流後，將反應混合物減壓濃縮。將殘渣溶解於乙醇(5mL)，加入硫酸(0.15mL)並攪拌下進行10分鐘加熱迴流後，將反應混合物減壓濃縮。將殘渣溶解於乙酸乙酯(40mL)，以飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)，再以飽和食鹽水(5mL)進行洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱(溶離溶劑：己烷/乙酸乙酯=1：1)純化，得到安息香酸[(1α,3α,4β)-3-氟代-4-羥基環戊基]甲基(342mg)。
MS(EI)m/z：238(M+ )。
HRMS(EI)for C13 H15 FO3 (M+ )：calcd、238.1005；found、238.1046。
第四步驟
安息香酸[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代-環戊基]甲酯
將安息香酸[(1α,3α,4β)-3-氟代-4-羥基環戊基]甲基(326mg)溶解於脫水四氫呋喃(5mL),加入雙(2-甲氧基乙基)胺硫三氟化物(455mg)之脫水四氫呋喃(2mL)溶液，一邊攪拌下進行1.5小時加熱迴流。將反應混合物分散於飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)中，再以乙酸乙酯(2×30mL)進行萃取。合倂乙酸乙酯萃取液,以飽和食鹽水(2×10mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱(溶離溶劑：己烷/乙酸乙酯=4：1)純化，得到安息香酸[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代-環戊基]甲基(233mg)。
MS(CI+ )m/z：241(MH+ )。
HRMS(CI+ )for C13 H15 F2 O2 (MH+ )：calcd、241.1040；found、241.1043。
第五步驟
[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]甲醇
將安息香酸[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]甲基(221mg)溶解於乙醇(3mL)，加入碳酸鉀(191mg)之水(1mL)溶液，一邊攪拌下進行4小時加熱迴流。將反應混合物進行減壓濃縮，將殘渣以矽膠管柱(溶離溶劑：己烷/乙酸乙酯=1：2)純化，得到[(1α,3α,4α)-3、4-二氟代環戊基]甲醇(123mg)。
MS(CI+ )m/z：137(MH+ )。
HRMS(CI+ )for C6 H11 F2 O(MH+ )：calcd、137.0778；found、137.0801。
第六步驟
(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基甲基碘化物
於咪唑(64.5mg)及三苯基膦(124mg)之二氯甲烷溶液(2.0mL)，冰冷下加入碘(120mg)並於室溫下進行30分鐘攪拌後，加入[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]甲醇(43.0mg)之二氯甲烷溶液(0.5mL)，並於室溫下進行4小時攪拌後，濾去不溶物。將濾液濃縮後所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基甲基碘化物(28.0mg)。
MS(EI)m/z：246(M+ )。
HRMS(EI)for C6 H9 F2 I(M+ )：calcd、245.9717；found、245.9741。
第七步驟
(1α,3α,4α)-(3,4-二氟代環戊基)甲基三苯基鏻碘化物
混合(1α,3α,4α)-(3,4-二氟代環戊基)甲基碘化物(9.84g)、三苯基膦(12.6g)、及乙腈(3mL)，於90～95℃下進行4小時攪拌。於反應混合物中追加乙腈(2mL)，於90～95℃再進行20小時攪拌。冷卻後，於反應混合物中加入二乙醚(50mL)，過濾取出析出之結晶。將濾取的結晶懸浮於二乙醚(50mL)後濾取，將結晶以適量二乙醚進行洗淨後減壓乾燥後得到標題化合物(20g)。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ1.72-1.85(m、2H)、2.17-2.29(m、2H)、2.69-2.82(m、1H)、3.86(dd、J=7.3、2.4Hz、1H)、3.89(dd、J=7.3、2.4Hz、1H)、4.74-4.92(m、2H)、7.31-7.90(m、15H)。
參考例2
2-(5-胺吡嗪-2-基硫代基)乙醇
參考WO2004/052869所記載之方法，於2-胺-5-溴吡嗪1.00g(5.75mmoL)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(15.1mL)中加入2-羥基-1-乙烷硫醇(0.93mL)、肆(三苯基膦)鈀(3.39g)，封管中進行120℃之約3小時加熱攪拌。冷卻後將反應混合物以水稀釋，再以(二氯甲烷：乙醇=5：1)混合液進行萃取(100mL×6)。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後過濾，再將溶劑減壓餾去。將殘渣以管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1後，以乙酸乙酯、再以乙酸乙酯：甲醇=10：1)純化後，施予再結晶(氯仿)後得到470mg之黃色針狀晶的標題化合物(產率44%)。
MS(EI+ )m/z：171(M+ )。
HRMS(EI+ )for C6 H9 N3 OS(M+ )：calcd、171.0466；found、171.0451。
參考例3
5-[2-(甲硫基)乙氧基]吡嗪-2-胺
參考wO2007007886所記載之方法，冰冷中攪拌下於甲硫基乙醇(7.88mL)加入氫化鈉(50%油狀物)(314mg)，再加入銅(490mg)、及2-胺-5-溴吡嗪(1.00g)。將反應混合物放入於高壓加熱釜，再以160℃進行約5小時加熱攪拌。冷卻後於反應混合物中加入水(50mL)與乙酸乙酯(50mL)稀釋後，加入25%氨水(2mL)使其成為鹼性。將反應混合物以矽藻土過濾，分層為有機層與水層。將水層以乙酸乙酯進行萃取(50mL×2)，合倂之有機層以無水硫酸鈉乾燥過濾，再將溶劑減壓餾去。將殘渣以矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)，再以prepara-tive TLC(氯仿：甲醇=10：1後以NH矽膠、己烷：丙酮=3：1)純化，得到59.2mg之白色粉末狀晶的標題化合物(產率6%)。
MS(EI+ )m/z：185(M+ )。
HRMS(EI+ )for C7 H11 N3 OS(M+ )：calcd、185.0623；found、185.0613。
參考例4
5-(2-乙氧基乙氧基)吡嗪-2-胺
依據參考例3之方法，由2-胺-5-溴吡嗪(3.48g)、及乙氧基乙醇(36.0g)得到1.50g之黃色結晶的標題化合物(產率41%)。
MS(EI+ )m/z：183(M+ )。
HRMS(EI+ )for C8 H13 N3 O2 (M+ )：calcd、183.1008；found、183.0996。
參考例5
5-(3-甲氧基丙氧基)吡嗪-2-胺
依據參考例3之方法，由2-胺-5-溴吡嗪(3.48g)、及甲氧基丙醇(18.0g)得到644mg之黃色結晶的標題化合物(產率18%)。
MS(EI+ )m/z：183(M+ )。
HRMS(EI+ )for C8 H13 N3 O2 (M+ )：calcd、183.1008；found、183.1011。
參考例6
5-[2-(二甲基胺)乙氧基]吡嗪-2-胺
依據參考例3之方法，由2-胺-5-溴吡嗪(500mg)、及2-二甲基胺乙醇(2.56g)得到121mg之黃色油狀物的標題化合物(產率23%)。
MS(CI)m/z：183(MH+ )。
HRMS(CI)for C8 H15 N4 O(MH+ )：calcd、183.1246；found、183.1242。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ2.33(s、6H)、2.70(t、J=5.8Hz、2H)、4.12(brs、2H)、4.31(t、J=5.8Hz、2H)、7.53(d、J=1.2Hz、1H)、7.80(d、J=1.2Hz、1H)。
IR(ATR)：1280、1630、3330cm-1 。
參考例7
5-[2-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)丙氧基]吡嗪-2-胺
依據參考例3之方法，由2-胺-5-溴吡嗪(299mg)與2-甲基-2-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-1-丙醇(1.50g)得到60mg之茶色粉末狀晶的標題化合物(產率13%)。
MS(CI)m/z：268(MH+ )。
HRMS(CI)for C13 H22 N3 O3 (MH+ )：calcd、268.1661；found、268.1645。
1H NMR(400MHz、CDCl3 )δ 1.35(s、6H)、1.46-1.52(m、4H)、1.59-1.72(m、1H)、1.76-1.88(m、1H)、3.43(td、J=8.3、4.3Hz、1H)、3.94(ddd、J=11.6、5.2、3.7Hz、1H)、4.11(d、J=10.4Hz、1H)、4.16(d、J=10.4Hz、1H)、4.21(s、2H)、4.88(q、J=2.9Hz、1H)、7.54(d、J=1.8Hz、1H)、7.79(d、J=1.8Hz、1H)。
IR(ATR)：1620、1487、1379cm-1 。
參考例8
1-[2-(二甲基胺)-2-甲基丙基]-1H-吡唑-3-胺
於3-硝基-1H-吡唑(196mg)之脫水DMF溶液(2mL)中，冰冷下加入氫化鈉(156mg)，室溫下進行15分鐘攪拌。其次加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烷-2-胺之DMF溶液(0.52mL)，室溫下進行約24小時攪拌。將反應混合物於冰冷下加入飽和氯化銨水溶液(25mL)、及乙酸乙酯(25mL)並攪拌、分層。將有機層以飽和食鹽水(100mL)洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，將濾液減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(矽膠、中性球狀、乙酸乙酯：己烷=1：1)純化，得到90.9mg的黃色粉末狀晶之N,N,2-三甲基-1-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-胺(產率2%)。
MS(CI)m/z：213(MH+ )。
HRMS(CI)for C9 H17 N4 O2 (MH+ )：calcd、213.1352；found、213.1314。
將N,N,2-三甲基-1-(3-硝基-1H-唑唑-1-基)丙烷-2-胺(70.6mg)溶解於乙醇-乙酸乙酯混合液(4：1、5mL)，添加10%鈀-碳(7mg)後於101kPa下進行約2小時之接觸還原。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(矽膠NH、乙酸乙酯：己烷=1：1)純化，得到56.8mg之黃色油狀物的標題化合物(產率94%)。
MS(CI)m/z：183(MH+ )。
HRMS(CI)for C9 H14 N4 (MH+ )：calcd、183.1610；found、183.1615。
1 H NMR(400 MHz、CDCl3 )δ1.50(s、6H)、2.03(s、6H)、2.53(s、2H)、3.59(s、2H)、5.56(d、J=2.4Hz、1H)、7.28(d、J=2.4Hz、1H)。
IR(ATR)：1617、1541、1492cm-1 。
參考例9
5-(2-溴乙硫基)噻唑-2-胺
於5-(2-羥基乙硫基)噻唑-2-胺(2.00g)之二氯甲烷(74.6mL)懸濁液中，冰冷下加入三苯基膦(12.1g)、咪唑(3.86g)、及四溴化碳(4.44g)，冰冷下進行4小時攪拌。於反應混合物加入二氯甲烷(200mL)、及水(100mL)並萃取。將有機層以飽和食鹽水(100mL)洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將濾液減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(矽膠中性球狀，乙酸乙酯：己烷=1：10，再以1：2)純化，再以己烷進行洗淨，得到1.06g之白色粉末晶的標題化合物(產率39%)。
MS(EI)m/z：238(M+ )。
HRMS(EI)for C5 H7 BrN2 S2 (M+ )：calcd、237.9234；found、237.9212。
參考例10
5-(3-溴丙硫基)噻唑-2-胺
依據參考例9之方法，由5-(3-羥基丙硫基)噻唑-2-胺(5.00g)得到450mg之黃色油狀物的標題化合物(產率7%)。
MS(ESI)m/z：253(MH+ )。
HRMS(ESI)forC6 H10 BrN2 S2 (M+ )：calcd、252.94688；found、252.94629。
參考例11
5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙硫基]噻唑-2-胺
於參考例9之化合物(150mg)中加入1-甲基哌嗪(3.47mL)，於60℃下進行2小時加熱攪拌。冷卻後將反應混合物減壓濃縮，於殘渣中加入二氯甲烷(10mL)、及飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)並萃取。萃取進行2次，將合倂之有機層以飽和食鹽水(7mL)洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，並減壓餾去。將所得之非晶質以二異丙醚洗淨，得到137mg之白色粉末狀晶的標題化合物(產率84%)。
熔點106～108℃
EIMS m/z：258(M+ )。
HRMS(EI)for C10 H18 N4 S2 (M+ )：calcd、258.0973；found、258.0978。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ2.28(s、3H)、2.35-2.57(m、8H)、2.61(dd、J=8.0、4.3Hz、2H)、2.77(dd、J=8.0、4.3Hz、2H)、4.95(s、2H)、7.09(s、1H)。
IR(ATR)：1653、1527、1485cm-1 。
參考例12
(S)-5-[2-(3-氟代吡咯烷-1-基)乙硫基]噻唑-2-胺
依據參考例11之方法，由參考例9之化合物(200mg)、(S)-3-氟代吡咯烷鹽酸鹽(210mg)、及三乙基胺(0.50mL)得到82.3mg之白色粉末狀晶的標題化合物(產率40%)。
熔點144～145℃
[α]D 24 -4°(c0.41、DMSO)
EIMS m/z：247(M+ )。
HRMS(EI)for C9 H14 FN3 S2 (M+ )：calcd、247.0613；found、247.0646。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ1.94-2.22(m、2H)、2.42-2.51(m、1H)、2.70-2.91(m、7H)、4.99(s、2H)、5.06-5.25(m、1H)、7.10(s、1H)。
IR(ATR)：1649、1533、1491cm-1 。
參考例13
(R)-5-[2-(3-氟代吡咯烷-1-基)乙硫基]噻唑-2-胺
依據參考例11之方法，由參考例9之化合物(200mg)、(R)-3-氟代吡咯烷鹽酸鹽(210mg)、及三乙基胺(0.50mL)得到98.8mg之白色粉末狀晶的標題化合物(產率48%)。
熔點147℃
[α]D 23 +3°(c0.43、DMSO)
EIMS m/z：247(M+ )。
HRMS(EI)for C9 H14 FN3 S2 (M+ )：calcd、247.0613；found、247.0622。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ1.94-2.22(m、2H)、2.42-2.51(m、1H)、2.70-2.91(m、7H)、4.99(s、2H)、5.06-5.25(m、1H)、7.10(s、1H)。
IR(ATR)：1649、1533、1491cm-1 。
參考例14
5-[2-(4,4-二氟代哌啶-1-基)乙硫基]噻唑-2-胺
依據參考例11之方法，由參考例9之化合物(200mg)、4,4-二氟代哌啶鹽酸鹽(263mg)、及三乙基胺(0.50mL)得到68.9mg之白色粉末狀晶的標題化合物(產率30%)。
熔點127℃
EIMS m/z：279(M+ )。
HRMS(EI)for C10 H15 F2 N3 S2 (M+ )：calcd、279.0675；found、279.0679。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ1.93-2.06(m、4H)、2.56(t、J=5.5Hz、4H)、2.64(dd、J=8.9、5.8Hz、2H)、2.76(dd、J=8.9、5.8Hz、2H)、5.21(s、2H)、7.08(s、1H)。
IR(ATR)：1609、1519、1478cm-1 。
參考例15
1-[2-(2-胺噻唑-5-基硫代基)乙基]哌啶-4-羧酸乙基
依據參考例11之方法，由參考例9之化合物(150mg)、哌啶-4-羧酸乙基(4.83mL)得到150mg之白色粉末狀晶的標題化合物(產率76%)。
熔點80～81℃
MS(CI)m/z：316(MH+ )。
HRMS(CI)for C13 H22 N3 O2 S2 (MH+ )：calcd、316.1153；found、316.1141。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ1.25(t、J=7.1Hz、3H)、1.68-1.80(m、2H)、1.82-1.92(m、2H)、2.04-2.10(m、2H)、2.21-2.31(m、1H)、2.55-2.59(m、2H)、2.75-2.80(m、2H)、2.80-2.88(m、2H)、4.13(q、J=7.1Hz、2H)、5.00(s、2H)、7.08(s、1H)。
IR(ATR)：1707、1524、1448cm-1 。
參考例16
(S)-{1-[2-(2-胺噻唑-5-基硫代基)乙基]吡咯烷-2-基}甲醇
依據參考例11之方法，由參考例9之化合物(150mg)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(3.10mL)得到130mg之白色粉末狀晶的標題化合物(產率80%)。
熔點98-99℃
[α]D 24 -90°(c0.54、CHCl3 )。
MS(CI)m/z：260(MH+ )。
HRMS(CI)for C10 H18 N3 OS2 (MH+ )：calcd、260.0891；found、260.0892。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ1.70-1.95(m、4H)、2.27(q、J=8.6Hz、1H)、2.53-2.60(m、1H)、2.60-2.68(m、1H)、2.75-2.83(m、2H)、2.90-2.97(m、1H)、3.14-3.20(m、1H)、3.38(dd、J=11.0、2.4Hz、1H)、3.62(dd、J=11.0、3.7Hz、1H)、4.96(s、2H)、7.12(s、1H)。
IR(ATR)：3161、1516、1498cm-1 。
參考例17
5-{2-[cis-3,4-二氟代吡咯烷-1-基]乙硫基}噻唑-2-胺
依據參考例11之方法，使用參考例9之化合物(200mg)、cis-3,4-二氟代吡咯烷鹽酸鹽(100mg)、及二異丙基胺(141mg)進行反應，途中添加碘化鉀(12mg)，得到35.0mg之白色粉末狀晶的標題化合物(產率19%)。
MS(CI)m/z：266(MH+ )。
HRMS(CI)for C9 H14 F2 N3 S2 (MH+ )：calcd、266.0597；found、266.0577。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ2.71-2.80(m、4H)、2.81-2.94(m、2H)、3.04-3.14(m、2H)、4.89-5.12(m、2H)、5.00(s、2H)、7.09(s、1H)。
IR(ATR)：1645、1530、1490cm-1 。
參考例18
5-{2-[cis-2,2-二甲基四氫-5H-1,3-二氧[4,5-c]吡咯-5-基]乙硫基}噻唑-2-胺
依據參考例11之方法，由參考例9之化合物(330mg)、cis-2,2-二甲基四氫-5H-1,3-二氧[4,5-c]吡咯(280mg)得到127mg之白色粉末狀晶的標題化合物(產率30%)。
MS(ESI)m/z：302(MH+ )。
HRMS(ESI)forC12 H20 N3 O2 S2 (MH+ )：calcd、302.09969；found、302.09926。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ1.31(s、3H)、1.52(s、3H)、2.10-2.17(m、2H)、2.62-2.66(m、2H)、2.74-2.78(m、2H)3.06(d、J=11.6Hz、2H)、4.62-4.65(m、2H)、4.96(s、2H)、7.08(s、1H)。
IR(ATR)：1644、1513、1483cm-1 。
參考例19
(S)-1-[2-(2-胺噻唑-5-基硫代基)乙基]吡咯烷-2-羧酸甲酯
依據參考例11之方法，由參考例9之化合物(200mg)、(S)-吡咯烷-2-羧酸甲基鹽酸鹽(277mg)、及三乙基胺(0.50mL)得到85.7mg之黃色油狀物的標題化合物(產率36%)。
[α]D 25 -85°(c0.25、CHCl3 )。
MS(CI)m/z：288(MH+ )。
HRMS(CI)for C11 H18 N3 O2 S2 (MH+ )：calcd、288.0840；found、288.0837。
1 H NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ1.74-1.87(m、1H)、1.87-2.00(m、2H)、2.04-2.18(m、1H)、2.41(q、J=8.2Hz、1H)、2.66-2.72(m、1H)、2.77(dd、J=7.9、6.7Hz、2H)、2.90-2.96(m、1H)、3.15(td、J=8.3、3.1Hz、1H)、3.23(dd、J=8.6、5.5Hz、1H)、3.71(s、3H)、5.00(s、2H)、7.10(s、1H)。
IR(ATR)：3293、3124、2949、2815、1732、1517、1484cm-1 。
參考例20
(S)-1-[2-(2-胺噻唑-5-基硫代基)乙基]吡咯烷-2-羧酸乙基
依據參考例11之方法，由參考例9之化合物(800mg)、(S)-吡咯烷-2-羧酸乙基鹽酸鹽(15g)、及異丙基胺(9.00g)得到580mg之黃色油狀物的標題化合物(產率58%)。
[α]D 25 -61°(c0.28、CHCl3 )。
MS(CI)m/z：302(MH+ )。
HRMS(CI)for C12 H20 N3 O2 S2 (MH+ )：calcd、302.0997；found、302.1012。
1 H NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ1.27(t、J=6.7Hz、3H)、1.74-1.85(m、1H)、1.85-2.00(m、2H)、2.05-2.18(m、1H)、2.38-2.48(m、1H)、2.66-2.72(m、1H)、2.77(t、J=7.3Hz、2H)、2.90-2.97(m、1H)、3.13-3.22(m、2H)、4.17(qd、J=7.3、1.2Hz、2H)、5.35(s、2H)、7.07(s、1H)。
IR(ATR)：1728、1619、1517cm-1 。
參考例21
5-[3-(二甲基胺)丙硫基]噻唑-2-胺
依據參考例11之方法，由參考例10之化合物(100mg)、二甲基胺(2M甲醇溶液、9.90mL)得到53.5mg之無色粉末狀晶的標題化合物(產率62%)。
MS(APCI)m/z：216(MH+ )。
HRMS(APCI)forC8 H14 N3 S2 (MH+ )：calcd、216.06291；found、216.06354。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ1.72-1.79(m、2H)、2.20(s、6H)、2.35(t、J=7.3Hz、2H)、2.68(t、J=7.3Hz、2H)、5.26(s、2H)、7.07(s、1H)。
IR(ATR)：1647、1514、1493cm-1 。
參考例22
(Z)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸乙基
於參考例1所合成之[(1α,3α,4α)-(3,4-二氟代環戊基)甲基]三苯基鏻碘化物(20.3g,40mmol)的無水四氫呋喃(70mL)溶液中，氬氣環境下，4℃下加入鋰雙(三甲基甲矽烷基)醯胺(1mol/L四氫呋喃溶液，41.1mL,41.1mmol)，同溫度下進行1小時攪拌。其次於4℃下加入乙醛酸乙酯(4.24g,41.5mmol)之無水四氫呋喃(50mL)溶液後，室溫下進行24小時攪拌。其次於4℃下加入水(20mL)後，加入1mol/L鹽酸水溶液，將有機層進行減壓濃縮。將殘渣以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：4)分離純化後，得到薄黃色油狀物之表題化合物5.25g。
MS(EI+ )m/z：204(M+ )。
HRMS(EI+ )for C10 H14 F2 O2 (M+ )：calcd、204.0962；found、204.0942。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ1.29(t、J=7.1Hz、3H)、1.74-1.90(m、2H)、2.26-2.42(m、2H)、3.84-3.98(m、1H)、4.16(q、J=7.1Hz、2H)、4.80-4.90(m、1H)、4.92-5.02(m、1H)、5.74(dd、J=11.6、1.2Hz、1H)、6.22(dd、J=11.0、9.8Hz、1H)。
參考例23
(Z)-2-溴-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸乙酯
於參考例22的化合物(5.00g，24.5mmol)之四氯化碳(15mL)的溶液中，氬氣環境下於-6℃下加入溴(1.19mL，23.2mmol)後，室溫下進行7小時攪拌。將反應混合物進行減壓濃縮，於殘渣加入無水二氯甲烷(40mL)。其次於氬氣環境下，於4℃中加入三乙基胺(4.10mL,29.4mmol)，室溫下進行12小時攪拌。於反應混合物中加入水並分層後，將水層以二氯甲烷萃取，合倂有機層再以1mol/L鹽酸水溶液、飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：5)進行分離純化，得到無色油狀物之表題化合物7.33g。
MS(EI+ )m/z：282(M+ )。
HRMS(EI+ )for C10 H13 BrF2 O2 (M+ )：calcd、282.0067；found、282.0081。
1 H NMR(400MHz、CDCl3 )δ1.34(t、J=7.3Hz、3H)、1.86-2.02(m、2H)、2.28-2.44(m、2H)、3.08-3.20(m、1H)、4.29(q、J=7.3Hz、2H)、4.84-4.94(m、1H)、4.96-5.06(m、1H)、7.29(d、J=9.2Hz、1H)。
參考例24
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(甲基磺醯基)苯基]丙烯酸乙酯
於4-溴甲基磺醯基苯(79.0mg,0.33mmol)的二甲基甲醯胺(1mL)溶液中加入3,3-二甲基-2-丁酸酯二硼(88.0mg,0.35mmol)、1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物(8mg)、及乙酸鉀(98.0mg,1.00mmol)，於氬氣環境下120℃中進行80分鐘攪拌。其次加入(Z)-2-溴-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]丙烯酸乙酯(100.0mg,0.33mmol)、1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物(10mg)及2mol/L碳酸鈉水溶液(1mL)，氬氣環境下於80℃中進行2小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取，將有機層以水、再以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1)進行分離純化，得到表題化合物39.3mg。
參考例25
(E)-3-[(1β,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(甲基磺醯基)苯基]-N-(噻唑-2-基)丙烯酸醯胺(比較化合物1)
使用由參考例1之第一步驟所得的安息香酸[(1β,3β,4β)-3,4-二羥基環戊基]甲酯，進行與參考例1之第二步驟以下第七步驟的同樣反應，合成(1β,3α,4α)-(3,4-二氟代環戊基)甲基三苯基鏻碘化物，再進行實施例1至實施例5的變換後得到標題化合物。
參考例26
(E)-3-[(3α,4β)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(甲基磺醯基)苯基]-N-(噻唑-2-基)丙烯酸醯胺(比較化合物2)、及
(E)-3-[(3β,4α)-3,4-二氟代環戊基]-2-[4-(甲基磺醯基)苯基]-N-(噻唑-2-基)丙烯酸醯胺(比較化合物3)
使用參考例1的第三步驟所得之安息香酸[(1α,3α,4β)-3-氟代-4-羥基環戊基]甲酯，進行藉由羥基之光延反應的立體反轉後，與參考例1的第四步驟同樣下進行氟化後，經由酯基之水解、羥基甲基之氧化而轉換為羧酸體。將此與(S)-4-苯基噁唑烷酮進行縮合後分出非對映異構物，除去不對稱補助基後還原為甲醇體，依序進行參考例1之第六步驟以下的反應後得到標題化合物。
試驗例1GK活性測定
GK活性並非直接測定藉由酵素反應所生成之葡萄糖6磷酸，其為調查藉由測定葡萄糖-6-脫氫酶之共軛反應所生成之NADH量。
(重組GK之調製)
人類肝臟型、胰臟型GK之選殖及重組蛋白的取得
參考於GeneBank上所登錄的人類肝臟型GK之序列Accession Number；NM_033507、人類胰臟型GK之序列Accession Number；NM_000162，將各人類肝臟cDNA(Clontech公司製)、人類胰臟cDNA(Clontech公司製)作為鑄型，藉由Pyrobest DNA聚合酶(TaKaRa公司製)進行PCR選殖。進一步於C末端側上進行(His)6標識，於大腸菌內之可溶性部分表現His-tag融合蛋白。將菌體經超音波破碎後，進行離心分離而回收澄清液。將回收之澄清液以金屬螯合親和層析法進行純化。
純化後將該酵素於-80℃下保存於12.5mM HEPES(pH7.3)、75mM KCl、0.5mM MgCl2 、0.5mM DTT、2.5mM葡萄糖、50%甘油中。
(GK活性測定)
分析為使用Costar製的平底2分之1區域96孔板，於25℃進行。恆溫培養混合液最終調製為含有25mM HEPES緩衝液(pH7.1)(Invitrogen公司製)、25mM KCl(和光純藥製)、2mM MgCl2 (和光純藥製)、5mMD-葡萄糖(和光純藥製)、1mM ATP(Roche公司製)、1mM NAD(Sigma製)、1mM二硫蘇糖醇(和光純藥製)、5Unit/mL G6PDH(Sigma製)、0.1% BSA(Sigma公司製)試驗化合物或5% DMSO及GK。
被驗化合物預先溶解於DMSO，將2μL添加於含有HEPES緩衝液(pH7.1)、KCl、MgCl2、 D-葡萄糖、ATP、NAD及二硫蘇糖醇之溶液20μL。其次，加入含有G6PDH、BSA及重組GK之溶液18μL後開始反應。於5%DMSO存在下加入GK使每1分鐘的吸光度增加部分成為0.002至0.003之間。反應開始後，使用SPECTRAmax190微量盤分光光度計(Molecular Devices公司製)，340nm中之吸光度增加於每15分鐘進行測定，使用開始10分鐘之增加部分進行活性評估。
發明化合物1A、26A、27A、31A、44A、49A、1B、2B、4B、31B、38B、41B、53B、21B、26B與未含有此之孔(well)比較，確認10μM中200%以上的人類肝臟GK活性化作用。特別為發明化合物1A之EC50 顯示1μM以下，但發明化合物1A之立體異構物的比較化合物1～3之EC50 皆為10μM以上。
試驗例2血糖降低試驗
使用ICR大鼠(雄性，7-9週齡；日本Charles River公司)，測定被驗化合物對於血糖值之作用。將各化合物溶解於Gelucire44/14(商品名，Gatefosse公司製)：PEG400=60：40之混合液中，對於未餵食2小時的大鼠進行經口投與(30mg/kg，10mL/kg)。投與前(Pre值)及投與後0.5、2及4小時之時間點，由尾靜脈以塗佈乙二胺四乙酸2鉀之採血管進行採血，以離心分離(4℃，3,600×g，3分鐘)得到血漿試品。
將各試品以生理食鹽水進行稀釋5倍後，使用葡萄糖CII-Testwako(商品名，和光純藥製)測定血糖值。於96孔平板上各放入10μL/孔的試品、生理食鹽水及葡萄糖標準液100mg/dL(將葡萄糖標準液200mg/dL以生理食鹽水稀釋2倍)，再添加發色液150μL/孔後，於37℃中靜置5分鐘使其發色。測定為使用En Vision 2103 Multilabel Reader(商品名，PerkinElmer公司製)，以OD505nm進行測定。由各採血點對於Pre值的降低率算出葡萄糖降低率(各採血點對於Pre值之平均降低率)。
發明化合物1A、26A、27A、31A、44A、1B、2B、11B、12B、21B、26B、62A、31B、79B、103B、108B、4B、38B、53B、46A、58A、41B被確認出35%以上之葡萄糖降低率。特別為發明化合物1A顯示50%以上的降低率，發明化合物1A的立體異構物之比較化合物1～3之降低率皆未達30%。
試驗例3血糖降低及胰島素分泌促進試驗之用量依賴性
使用ICR大鼠(雄性，7-9週齡；日本Charles River公司)，測定藉由被驗化合物對於血糖值及胰島素分泌之作用。將各化合物溶解於Gelucire44/14(商品名，Gatefosse公司製)：PEG400=60：40之混合液，對於未餵食2小時之大鼠進行經口投與(30mg/kg，10mL/kg)。投與前(Pre值)及投與後0.5、1、2及4小時之時間點，由尾靜脈以塗佈乙二胺四乙酸2鉀之採血管進行採血，經離心分離(4℃，3,600×g，3分鐘)後得到血漿試品。
將各試品以生理食鹽水進行5倍稀釋後，使用葡萄糖CII-Testwako(商品名，和光純藥製)測定血糖值。於96孔平板上各放入10μL/孔的試品、生理食鹽水及葡萄糖標準液100mg/dL(將葡萄糖標準液200mg/dL以生理食鹽水稀釋2倍)，並添加150μL/孔之發色液後，於37℃下靜置5分鐘使其發色。測定為使用En Vision 2103 Multilabel Reader(商品名，PerkinElmer公司製)，以OD505nm進行測定。由各採血點的血糖值算出葡萄糖Area Under the Curve0.5-4hr (葡萄糖AUC0.5-4hr )。
使用各試品之原液，以Morinaga胰島素測定套組(商品名，森永生科學研究所製)測定胰島素濃度。由各採血點的胰島素值算出InsulinArea Under the Curve0.5-4hr (Insulin AUC0.5-4hr )。
試驗例4對於重症糖尿病db/db大鼠之耐糖能力異常之作用
將對於重症糖尿病db/db大鼠之耐糖能力異常的被驗化合物作用，依據Fyfe們的方法(Diabetologia.2007 Jun ；50(6)：1277-87)進行試驗。使用db/db大鼠(雄性，7週齡；日本Charles River)，被驗化合物之對於耐糖能力異常之作用。將被驗化合物溶解於Gelucire44/14(商品名，Gatefosse公司製)：PEG400=60：40之混合液，對於未餵食16～20小時之大鼠進行經口投與，藥液投與1小時後進行葡萄糖溶液5g/kg投與之糖負荷試驗。藥液投與1小時前、糖負荷前、糖負荷後0.25、0.5、1、2及4小時之時間點，由尾靜脈以塗佈乙二胺四乙酸2鉀之採血管進行採血，離心分離後得到血漿試品。將各試品以生理食鹽水稀釋10倍後，使用葡萄糖C-II套組(商品名，和光純藥工業公司製)測定血糖值，算出糖負荷後0.25-4小時之血糖值AUC作為「糖負荷後血糖」。
EC50 及ED50 為，將控制群數據為0時的各群血糖降低率作為藥效指標，使用血中被驗化合物濃度(Cmax)及投與量並算出。
試驗例5hERG電流抑制試驗
使用轉染humam ether-a-go-go-related gene(hERG)之HEK293細胞，電位固定下通過細胞膜全體之hERG電流以全細胞電位箝制法(Whole-cell patch clamp recording)。欲確認細胞之hERG電流，將膜電位保持於-80mV，定期性地外加去極化脈衝。當所產生的電流安定後，將溶解被驗物質之灌流液(適用液)進行10分鐘灌流。藉由對被驗物質之hERG通道的作用施予+20mV、1.5秒之去極化脈衝後，繼續以-50mV、1.5秒之再分極脈衝所誘導的尾電流變化進行評估。刺激為10秒1次之頻度下進行。實驗於34℃下進行。將保持膜電位中之電流值為基準下，求得最大尾電流絕對值，算出對於被驗物質適用前的最大尾電流之使用10分鐘後之變化率(抑制率)。
添加發明化合物1A、12A、44A、18B、31B、41B、71B、103B、4B、31A、38B、68B至30μM時的hERG皆為50%以下。
 產業上可利用性
本發明之葡萄糖激酶活性化物質具有優良GK活性化作用或血糖降低作用，因副作用(例如、QT間隔延長(與hERG電流抑制有關連)、胰島素誘發性低血糖症等)較少，故可作為治療或預防糖尿病、肥胖等之醫藥使用。

Claims (24)

  1. 一種一般式(1)所示化合物或藥學上可被許可之鹽，其特徵為 (式中，R1 及R2 表示相同或相異之氫原子、鹵素原子、胺基、羥基、羥基胺基、硝基、氰基、C1 ~C6 的烷基、C1 ~C6 的烷氧基、C1 ~C6 的烷基亞磺醯基、C1 ~C6 的烷基磺醯基或C1 ~C6 烷氧基-C1 ~C6 烷基磺醯基，A表示作為環的構成原子含有選自硫原子、氧原子、及氮原子之1~3個雜原子的5員或6員芳香族雜環之可具有取代基之雜芳基；該芳香族雜環可任意與苯環或5員或6員芳香族雜環形成縮合環；前述雜芳基具有取代基時，該取代基為選自鹵素原子、可由鹵素原子或羥基所取代之C1 ~C6 的烷基、可由鹵素原子或羥基所取代之C1 ~C6 的烷氧基、C1 ~C3 烷氧基-C1 ~C3 烷氧基、C1 ~C3 烷氧基羰基-C1 ~C3 烷氧基、C1 ~C3 烷氧基羰基-C1 ~C6 烷基磺胺基、C1 ~C6 的烷基磺胺基、可由C1 ~C3 烷基所取代之C1 ~C6 的胺烷基磺胺基、C1 ~C6 的烷基磺胺基-C1 ~C6 烷氧基、芳基、雜芳基、可由C1 ~C6 的烷基所取代之脂肪族雜環基、脂肪族雜環基羰基、脂肪族雜環基磺醯基、脂肪族雜環基-C1 ~C3 烷基、脂肪族雜環基-C1 ~C3 烷氧基、脂肪族 雜環氧基-C1 ~C3 烷氧基、可由C1 ~C3 烷基所取代之胺磺醯基、C1 ~C6 的羥基烷基磺胺基、硝基、氰基、式- (O)p (CH2 )m C(O)OR3 (式中，R3 表示氫原子、C1 ~C6 的烷基或C1 ~C3 烷氧基-C1 ~C3 烷基，m為0~2之整數，p表示0或1)所示基、式- (CH2 )m P(O)R4 R5 (式中，R4 及R5 表示相同或相異之羥基、C1 ~C3 的烷基或C1 ~C3 烷氧基，m表示0~2之整數)所示基所成群之至少1種者。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或藥學上可被許可之鹽，其中R1 及R2 為相同或相異之氫原子、鹵素原子或C1 ~C6 的烷基磺醯基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或藥學上可被許可之鹽，其中R1 為氫原子或鹵素原子，R2 為C1 ~C6 的烷基磺醯基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或藥學上可被許可之鹽，其中R1 為氫原子，R2 為C1 ~C6 的烷基磺醯基。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物或藥學上可被許可之鹽，其中R1 為氫原子，R2 為環丙基磺醯基。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物或藥學上可被許可之鹽，其中R1 為氫原子，R2 為甲基磺醯基。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物或藥學上可被許可之鹽，其為一般式(1a) (式中，R1 、R2 及A與前述定義相同)。
  8. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物或藥學上可被許可之鹽，其為一般式(1b) (式中，R1 、R2 及A與前述定義相同)。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物或藥學上可被許可之鹽，其中A為無取代或鹵素原子、可由鹵素原子或羥基所取代之C1 ~C6 的烷基、可由鹵素原子或羥基所取代之C1 ~C6 的烷氧基、由硝基、氰基、或式- (O)p (CH2 )m C(O)OR3 (式中，R3 表示氫原子或C1 ~C6 的烷基，m表示0~2之整數示，p表示0或1)所示基單次取代之雜芳基。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物或藥學上可被許可之鹽，其中A為由鹵素原子、C1 ~C6 的烷基或C1 ~C6 的羥基烷基單次取代之雜芳基。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物或藥學上可被許 可之鹽，其中A為可由鹵素原子或羥基所取代之C1 ~C6 的烷氧基或由C1 ~C3 烷氧基-C1 ~C3 烷氧基單次取代之雜芳基。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物或藥學上可被許可之鹽，其中A為以可由鹵素原子或羥基所取代之C1 ~C6 的烷基磺胺基單次取代之雜芳基。
  13. 如申請專利範圍第9項至第12項中任一項之化合物或藥學上可被許可之鹽，其中A為無取代或經單次取代之5員或6員芳香族雜環，該芳香族雜環為含有選自硫原子、氧原子、氮原子之1~3個雜原子，其中1個雜原子為鄰接於結合環原子之氮原子。
  14. 如申請專利範圍第9項至第12項中任一項之化合物或藥學上可被許可之鹽，其中A為具有無取代或經單次取代的5員或6員芳香族雜環之縮合雜環，該芳香族雜環含有選自硫原子、氧原子、氮原子之1~3個雜原子，其中1個雜原子為鄰接於結合環原子之氮原子。
  15. 如申請專利範圍第9項至第12項中任一項之化合物或藥學上可被許可之鹽，其中A為無取代或具有取代基之選自下述之芳香族雜環；
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物或藥學上可被許可之鹽，其為選自(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(5-氟代噻唑-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(4-甲基 噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、(+)-(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基)噻唑-2-基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(-)-(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基)噻唑-2-基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(+)-(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基］-N-〔4-(1,2-二羥基乙基)噻唑-2-基］-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(-)-(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔4-(1,2-二羥基乙基)噻唑-2-基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-N-(4-第三丁基噻唑-2-基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-{4-〔2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙基〕噻唑-2-基}丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔4-(2-羥基乙基)噻唑-2-基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔5-(N,N-二甲基胺磺醯基)噻唑-2-基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔5-(4-甲基哌嗪-1-基磺醯基)噻唑-2-基〕-2-(4- (甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基］-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(吡啶-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(5-氟代吡啶-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-〔5-(甲硫基)吡啶-2-基〕丙烯酸醯胺、(E)-N-(5-環丙基吡啶-2-基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔5-(羥基甲基)吡啶-2-基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔5-(N,N-二甲基胺磺醯基)吡啶-2-基〕-2-(4-(甲基磺醯 基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(吡嗪-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(5-乙基吡嗪-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔5-(2-甲基乙氧基)吡嗪-2-基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔5-(3-甲氧基丙氧基)吡嗪-2-基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔5-(2-乙氧基乙氧基)吡嗪-2-基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-{5-〔2-(甲硫基)乙氧基〕吡嗪-2-基}丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔5-(2-羥基乙硫基)吡嗪-2-基〕丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-{5- 〔2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙氧基〕吡嗪-2-基}丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔5-(2-羥基乙氧基)吡嗪-2-基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-{5-〔(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基〕吡嗪-2-基}-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-{5-〔(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基〕吡嗪-2-基}-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-{5-〔(2R)-1,2-二羥基乙基〕吡嗪-2-基}-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-{5-〔(2S)-1,2-二羥基乙基〕吡嗪-2-基}-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、5-{(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)〕丙烯酸醯胺}吡嗪-2-基膦酸二乙基、(5-{(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)〕丙烯酸醯胺}吡嗪-2-基)甲基膦酸二乙基、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔1-甲基-1H-吡唑-3-基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔1-乙基-1H-吡唑-3-基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔1-(二氟代甲基)-1H-吡唑-3-基〕-2-(4-(甲 基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔1-(2-氟代乙基)-1H-吡唑-3-基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-〔1-(2,2,2-三氟代乙基)-1H-吡唑-3-基〕丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(1-{〔(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基〕甲基}-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(1-{〔(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基〕甲基}-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-{1-〔(2R)-2,3-二羥基丙基〕-1H-吡唑-3-基}-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-{1-〔(2S)-2,3-二羥基丙基〕-1H-吡唑-3-基}-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(異噁唑-3-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(6-甲氧 基苯並〔d〕噻唑-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔6-(二氟代甲氧基)苯並〔d〕噻唑-2-基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔5-(2-甲氧基乙氧基)噻唑並〔5,4-b〕吡啶-2-基〕-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸醯胺、及(E)-2-{2-〔(R)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕丙烯酸醯胺〕噻唑並〔5,4-b〕吡啶-5-氧基}乙酸乙酯所成群者。
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物或藥學上可被許可之鹽，其為選自(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(5-氟代噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-N-(5-溴噻唑-2-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(4-甲基噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、(+)-(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基)噻唑-2-基〕 丙烯酸醯胺、(-)-(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基)噻唑-2-基〕丙烯酸醯胺、(E)-N-(4-第三丁基噻唑-2-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔5-(4-甲基哌嗪-1-基磺醯基)噻唑-2-基〕丙烯酸醯胺、3-{2-〔(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕丙烯酸醯胺〕噻唑-4-基}丙酸甲酯、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(吡啶-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔5-(甲硫基)吡啶-2-基〕丙烯酸醯胺、(E)-N-(5-環丙基吡啶-2-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯 基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔5-(羥基甲基)吡啶-2-基〕丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔5-(N,N-二甲基胺磺醯基)吡啶-2-基〕丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(吡嗪-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(5-乙基吡嗪-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基］-N-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔5-(甲硫基)吡嗪-2-基〕丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔5-(2-甲基乙氧基)吡嗪-2-基〕丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基〕丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔5-(3-甲氧基丙氧基)吡嗪-2-基〕丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3- 〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔5-(2-乙氧基乙氧基)吡嗪-2-基〕丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-{5-〔2-(甲硫基)乙氧基〕吡嗪-2-基}丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-{5-〔2-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)乙氧基〕吡嗪-2-基}丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔5-(2-羥基乙氧基)吡嗪-2-基〕丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-{5-〔(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基〕吡嗪-2-基}丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-{5-〔(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基〕吡嗪-2-基}丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-{5-〔(2R)-1,2-二羥基乙基〕吡嗪-2-基}丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-{5-〔(2S)-1,2-二羥基乙基〕吡嗪-2-基}丙烯酸醯胺、5-{(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕丙烯酸醯胺}吡嗪-2-基膦酸二乙基、(5-{(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕丙烯酸醯胺}吡嗪-2-基)甲基膦酸二乙基、(E)-2-(4- (環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基］-N-〔1-甲基-1H-吡唑-3-基〕丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔1-乙基-1H-吡唑-3-基〕丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔1-(2-氟代乙基)-1H-吡唑-3-基〕丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基〕丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基〕丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(1-{〔(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基］甲基}-1H-吡唑-3-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-{1-〔(2S)-2,3-二羥基丙基〕-1H-吡唑-3-基}丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-{1-〔(2R)-2,3-二羥基丙基〕-1H-吡唑-3-基}丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基］-N-(1-{〔(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基〕甲基}-1H-吡唑-3-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N- (異噁唑-3-基)丙烯酸醯胺、(E)-N-(苯並〔d〕噻唑-2-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(6-甲氧基苯並〔d〕噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔6-(二氟代甲氧基)苯並〔d〕噻唑-2-基〕丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(6-氟代苯並〔d〕噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、2-{(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕丙烯酸醯胺}苯並〔d〕噻唑-6-羧酸1-甲基乙基、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-(噻唑並〔5,4-b〕吡啶-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-N-(5-丁氧基噻唑並〔5,4-b〕吡啶-2-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕丙烯酸醯胺、(E)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-N-〔5-(2-甲氧基乙氧基)噻唑並〔5,4-b〕吡啶-2-基〕丙烯酸醯胺、及2-{2-〔(R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕丙烯酸醯胺〕噻唑並〔5,4-b〕吡啶-5-氧基}乙酸乙酯所成群者。
  18. 如申請專利範圍第1項之化合物或藥學上可被許 可之鹽，其為選自(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-〔4-(乙基磺醯基)苯基〕-N-(噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-〔4-(乙基磺醯基)苯基〕-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烯酸醯胺、及(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-〔4-(乙基磺醯基)苯基〕-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙烯酸醯胺所成群者。
  19. 如申請專利範圍第1項之化合物或藥學上可被許可之鹽，其為選自(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-〔4-(2-甲氧基乙基磺醯基)苯基〕-N-(噻唑-2-基)丙烯酸醯胺、(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-〔4-(2-甲氧基乙基磺醯基)苯基〕-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烯酸醯胺、及(E)-3-〔(1α,3α,4α)-3,4-二氟代環戊基〕-2-〔4-(2-甲氧基乙基磺醯基)苯基〕-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙烯酸醯胺所成群者。
  20. 一種用途，其特徵將如申請專利範圍第1項至第19項中任一項之化合物或藥學上可被許可之鹽使用於製造治療糖尿病之醫藥之用途。
  21. 一種醫藥組成物，其特徵為含有如申請專利範圍第1項至第19項中任一項之化合物或藥學上可被許可之鹽及藥學上可被許可的載體。
  22. 一種一般式(2)所示化合物， (式中，R1 及R2 表示相同或相異之氫原子、鹵素原子、胺基、羥基、羥基胺基、硝基、氰基、C1 ~C6 的烷基、C1 ~C6 的烷氧基、C1 ~C6 的烷基亞磺醯基、C1 ~C6 的烷基磺醯基或C1 ~C6 烷氧基-C1 ~C6 烷基磺醯基)。
  23. 如申請專利範圍第22項之化合物，其中R1 為氫原子，R2 為環丙基磺醯基。
  24. 如申請專利範圍第22項之化合物，其中R1 為氫原子，R2 為甲基磺醯基。
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