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JP5449144B2 - シクロペンチルアクリル酸アミド誘導体 - Google Patents

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JP5449144B2 JP2010510034A JP2010510034A JP5449144B2 JP 5449144 B2 JP5449144 B2 JP 5449144B2 JP 2010510034 A JP2010510034 A JP 2010510034A JP 2010510034 A JP2010510034 A JP 2010510034A JP 5449144 B2 JP5449144 B2 JP 5449144B2
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由和 朝比奈
雅法 高土居
眞則 山本
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Teijin Pharma Ltd
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Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Teijin Pharma Ltd
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Description

本発明は、グルコキナーゼ（以下、ＧＫと略すことがある）の活性化物質に関する。また、本発明はＧＫの活性化物質を有効成分とする糖尿病、肥満などの治療又は予防のための医薬組成物に関する。
厚生労働省平成14年の患者調査では、日本の糖尿病の総患者数は228万人であり、同年行われた糖尿病実態調査では「糖尿病が強く疑われる人」と「糖尿病の可能性が否定できない人」を合わせると1620万人と増加しており問題となっている。
国内市場は、日本人はインスリン分泌能が弱いという遺伝的要因があり、インスリン分泌不全が中心となっている。しかし、食生活の欧米化から近年インスリン抵抗性の患者数が徐々に増加してきている。このためインスリン分泌不全とインスリン抵抗性のどちらに対しても有効性が期待できる薬剤が望ましい。
グルコースのリン酸化を触媒するグルコキナーゼ（ＧＫ）は、体内グルコースセンサーとして機能しており、高グルコース時にインスリンの分泌や肝臓におけるグルコース利用を亢進させる。糖尿病患者は体内グルコース濃度の恒常性が正常に保たれていない状態であることから、ＧＫを活性化させることにより、膵臓ではグルコース濃度依存性のインスリン分泌を促進させ、肝臓においてはグルコース利用の亢進やグルコース放出の抑制をおこし（ｄｕａｌ ａｃｔｉｏｎ）、血糖を低下させる（非特許文献１〜３）。それ故、糖尿病治療薬としてインスリン分泌不全（膵臓作用）とインスリン抵抗性（肝臓作用）両方に効果を示すＧＫ活性化物質を提供するのが望ましい。
このようなＧＫ活性化物質として、アリールシクロアルキルプロピオンアミド類（特許文献１）、２，３−ジ置換トランスオレフィン系Ｎ−芳香族複素環−又はウレイドプロピオンアミド類（特許文献２）、アルキニルフェニルヘテロ芳香環アミド（特許文献３）、ヒダントイン類（特許文献４）、置換フェニルアセトアミド類（特許文献５）、パラ−アルキル、アリル、シクロヘテロアルキル又はヘテロアリール（カルボニル又はスルホニル）アミン置換フェニルアミド類（特許文献６）、アルファ−アシル及びアルファ−ヘテロ原子置換ベンゼンアセトアミド類（特許文献７）、テトラゾリルフェニルアセトアミド類（特許文献８）、縮環ヘテロ芳香族類（特許文献９）、ヘテロ環若しくは炭素員の１個が置換されたシクロアルカンを有するフェニルアセトアミド類（特許文献１０）など様々なアミド化合物が知られている（特許文献１１〜２１）。しかし、２個のフッ素原子がシクロペンチル基の異なる炭素原子に置換した構造を有するアクリル酸アミド化合物については開示がない。
WO2000/058293号パンフレット WO2001/044216号パンフレット WO2001/083465号パンフレット WO2001/083478号パンフレット WO2001/085706号パンフレット WO2001/085707号パンフレット WO2002/008209号パンフレット WO2002/014312号パンフレット WO2002/046173号パンフレット WO2003/095438号パンフレット WO2004/052869号パンフレット WO2004/072031号パンフレット WO2004/072066号パンフレット WO2005/103021号パンフレット WO2006/016174号パンフレット WO2006/016178号パンフレット WO2006/016194号パンフレット WO2006/059163号パンフレット 米国特許第6911545号明細書 WO2007/026761号パンフレット WO2008/012227号パンフレット
Diabetes 45，223−241(1996) Diabetes 41，792−806(1992) FASEB J．10，1213−1218(1996)
本発明は、優れたＧＫ活性化作用又は血糖降下作用を有する化合物を提供し、糖尿病、肥満などの治療又は予防に役立てることを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、アクリル酸アミド化合物の３位に３，４−ジフルオロシクロペンチル基を有するものの中で、ある特定の立体構造を持つ化合物が優れたＧＫ活性化作用、血糖降下作用を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
１）一般式（１）
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基、ヒドロキシアミノ基、ニトロ基、シアノ基、スルファモイル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基を示し、Ａは置換基を有してもよいヘテロアリール基を示す。）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩、
２） Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基である１）記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、
３） Ｒ１が水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基である１）記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、
４） Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基である１）記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、
５） Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がシクロプロピルスルホニル基である１）記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、
６） Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がメチルスルホニル基である１）記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、
７） 一般式（１ａ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは前記定義に同じ）
で表される１）〜６）のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、
８） 一般式（１ｂ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは前記定義に同じ）
で表される１）〜６）のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、
９） Ａが、無置換又はハロゲン原子、ハロゲン原子若しくは水酸基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ハロゲン原子若しくは水酸基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、若しくは式
-（Ｏ）ｐ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ３
（式中、Ｒ３ は水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を示し、ｍは０〜２の整数を示し、ｐは０又は１を示す。）で表される基でモノ置換されたヘテロアリール基である１）〜８）のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、
１０） Ａが、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基又はＣ１〜Ｃ６のヒドロキシアルキル基でモノ置換されたヘテロアリール基である１）〜８）のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、
１１） Ａが、ハロゲン原子若しくは水酸基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基でモノ置換されたヘテロアリール基である１）〜８）のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、
１２） Ａが、ハロゲン原子若しくは水酸基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルスルファニル基でモノ置換されたヘテロアリール基である１）〜８）のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、
１３） Ａが、無置換又はモノ置換された５員又は６員芳香族複素環であって、該芳香族複素環は硫黄原子、酸素原子、窒素原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、そのうち１個のヘテロ原子は結合環原子に隣接する窒素原子である９）〜１２）のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、
１４） Ａが、無置換又はモノ置換された５員又は６員芳香族複素環を有する縮合複素環であって、該芳香族複素環は硫黄原子、酸素原子、窒素原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、そのうち１個のヘテロ原子は結合環原子に隣接する窒素原子である９）〜１２）のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、
１５） Ａが、無置換又は置換基を有する下記より選ばれる芳香族複素環である９）〜１２）のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、
１６） （Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、（＋）−（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）チアゾール−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（−）−（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）チアゾール−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（＋）−（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）チアゾール−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（−）−（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）チアゾール−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］チアゾール−２−イル｝アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）チアゾール−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）チアゾール−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）チアゾール−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−［５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−Ｎ−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−エチルピラジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−メチルエトキシ）ピラジン−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（３−メトキシプロポキシ）ピラジン−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−エトキシエトキシ）ピラジン−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピラジン−２−イル｝アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−ヒドロキシエチルチオ）ピラジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−｛５−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ピラジン−２−イル｝アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピラジン−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］ピラジン−２−イル｝−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］ピラジン−２−イル｝−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］ピラジン−２−イル｝−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］ピラジン−２−イル｝−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、５−｛（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）］アクリル酸アミド｝ピラジン−２−イルホスホン酸ジエチル、（５−｛（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）］アクリル酸アミド｝ピラジン−２−イル）メチルホスホン酸ジエチル、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオ
ロシクロペンチル］−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−メトキシエトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、及び（Ｅ）−２−｛２−［（Ｒ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝酢酸エチルからなる群より選ばれる１）記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、
１７） （Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、（＋）−（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）チアゾール−２−イル］アクリル酸アミド、（−）−（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）チアゾール−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）チアゾール−２−イル］アクリル酸アミド、３−｛２−［（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド］チアゾール−４−イル｝プロピオン酸メチル、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−Ｎ−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−エチルピラジン−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（メチルチオ）ピラジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−メチルエトキシ）ピラジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（３−メトキシプロポキシ）ピラジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−エトキシエトキシ）ピラジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピラジン−２−イル｝アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ピラジン−２−イル｝アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピラジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］ピラジン−２−イル｝アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］ピラジン−２−イル｝アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］ピラジン−２−イル｝アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］ピラジン−２−イル｝アクリル酸アミド、５−｛（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド｝ピラジン−２−イルホスホン酸ジエチル、（５−｛（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド｝ピラジン−２−イル）メチルホスホン酸ジエチル、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、２−｛（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド｝ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸２−メチルエチル、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフル
オロシクロペンチル］−Ｎ−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−Ｎ−（５−ブトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−メトキシエトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アクリル酸アミド、及び２−｛２−［（Ｒ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝酢酸エチルからなる群より選ばれる１）記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、
１８） （Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）アクリル酸アミド、及び（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アクリル酸アミドからなる群より選ばれる１）記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、
１９） （Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（２−メトキシエチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（２−メトキシエチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）アクリル酸アミド、及び（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（２−メトキシエチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アクリル酸アミドからなる群より選ばれる１）記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、
２０) １）〜１９）のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与する糖尿病の治療又は予防方法、
２１）糖尿病の治療又は予防のための医薬を製造するための１）〜１９）のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用、
２２） １）〜１９）のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容されうる担体を含有する医薬組成物、
２３） 一般式（２）
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基、ヒドロキシアミノ基、ニトロ基、シアノ基、スルファモイル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基を示す。）で表される化合物、
２４）Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がシクロプロピルスルホニル基である２３）記載の化合物、
２５）Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がメチルスルホニル基である２３）記載の化合物、
に関する。
本発明により、優れたＧＫ活性化作用又は血糖降下作用を有し、副作用（例えば、ＱＴ間隔延長(ｈＥＲＧ電流抑制に関連する)、インスリン誘導性低血糖症など）の少ない化合物が提供され、糖尿病、肥満などの治療又は予防に優れた医薬の提供が可能となった。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基又は炭素数３〜６の環状アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基などを挙げることができる。
Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基又は炭素数３〜６の環状アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基などを挙げることができる。
Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルファニル基とは、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキルスルファニル基又は炭素数３〜６の環状のアルキルスルファニル基であり、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、イソブチルスルファニル基、sec-ブチルスルファニル基、tert-ブチルスルファニル基、シクロプロピルスルファニル基、シクロブチルスルファニル基、シクロペンチルスルファニル基などを挙げることができる。
Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルフィニル基とは、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキルスルフィニル基又は炭素数３〜６の環状のアルキルスルフィニル基であり、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、sec-ブチルスルフィニル基、tert-ブチルスルフィニル基、シクロプロピルスルフィニル基、シクロブチルスルフィニル基、シクロペンチルスルフィニル基などを挙げることができる。
Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基とは、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキルスルホニル基又は炭素数３〜６の環状のアルキルスルホニル基であり、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、sec-ブチルスルホニル基、tert-ブチルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルフォニル基などを挙げることができる。
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基とは、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基又は炭素数３〜６の環状アルコキシ基で置換された炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキルスルホニル基であり、例えば、メトキシメチルスルホニル基、メトキシエチルスルホニル基、メトキシプロピルスルホニル基、イソプロポキシメチルスルホニル基、シクロプロポキシメチルスルホニル基などを挙げることができる。
ヘテロアリール基は、環の構成原子として硫黄原子、酸素原子、窒素原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員芳香族複素環であって、該芳香族複素環は任意にベンゼン環又は５員若しくは６員芳香族複素環と縮合環を形成してもよい。好ましいヘテロアリール基としては、該芳香族複素環が硫黄原子、酸素原子、窒素原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、そのうち１個のヘテロ原子が結合環原子に隣接する窒素原子である基が挙げられる。なお、結合環原子とは、アミド基の窒素原子との結合にあずかる環内原子を意味し、このような結合環原子としては炭素原子が好ましい。
好ましいヘテロアリール基としては、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、トリアジニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピリドチアゾリル基、キノリニル基などが挙げられる。更に好ましくはチアゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリジル基、チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジニル基、チアジアゾリル基又はピリドチアゾリル基である。
Ａの「置換基を有してもよいヘテロアリール基」としては、無置換又はモノ置換のヘテロアリール基が好ましく、置換基としてはハロゲン原子、ハロゲン原子又は水酸基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基（メチル基、tert-ブチル基、シクロプロピル基、フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基など）、ハロゲン原子又は水酸基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアミノアルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルファニル−Ｃ１〜Ｃ6アルコキシ基、アリール基（フェニル基など）、ヘテロアリール基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基で置換されていてもよい脂肪族ヘテロシクリル基（モリホリノ基、ジオキソリル基など）、脂肪族ヘテロシクリルカルボニル基、脂肪族ヘテロシクリルスルホニル基、脂肪族ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、脂肪族ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、脂肪族ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されてもよいアミノスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ６のヒドロキシアルキルスルファニル基、ニトロ基、シアノ基、式
-（Ｏ）p（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ３
（式中、Ｒ３は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基を示し、ｍは０〜２の整数、ｐは０又は１を示す。）で表される基、式
-（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｒ４Ｒ５
（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって水酸基、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基を示し、ｍは０〜２の整数を示す。）で表される基が挙げられる。
薬学的に許容されるその塩とは、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、などのような無機又は有機の酸との任意の塩などである。
本発明化合物の具体例としては以下の化合物及びその薬学的に許容される塩を含む。
（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、（＋）−（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）チアゾール−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（−）−（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）チアゾール−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（＋）−（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）チアゾール−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（−）−（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）チアゾール−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］チアゾール−２−イル｝アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）チアゾール−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）チアゾール−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）チアゾール−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−［５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−Ｎ−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−エチルピラジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−メチルエトキシ）ピラジン−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（３−メトキシプロポキシ）ピラジン−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−エトキシエトキシ）ピラジン−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピラジン−２−イル｝アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−ヒドロキシエチルチオ）ピラジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−｛５−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ピラジン−２−イル｝アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピラジン−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］ピラジン−２−イル｝−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］ピラジン−２−イル｝−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］ピラジン−２−イル｝−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］ピラジン−２−イル｝−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、５−｛（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）］アクリル酸アミド｝ピラジン−２−イルホスホン酸ジエチル、（５−｛（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）］アクリル酸アミド｝ピラジン−２−イル）メチルホスホン酸ジエチル、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロ
ペンチル］−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−メトキシエトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−｛２−［（Ｒ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝酢酸エチル、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、（＋）−（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）チアゾール−２−イル］アクリル酸アミド、（−）−（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）チアゾール−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）チアゾール−２−イル］アクリル酸アミド、３−｛２−［（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド］チアゾール−４−イル｝プロピオン酸メチル、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−Ｎ−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−エチルピラジン−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（メチルチオ）ピラジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−メチルエトキシ）ピラジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（３−メトキシプロポキシ）ピラジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−エトキシエトキシ）ピラジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピラジン−２−イル｝アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ピラジン−２−イル｝アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピラジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］ピラジン−２−イル｝アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］ピラジン−２−イル｝アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］ピラジン−２−イル｝アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］ピラジン−２−イル｝アクリル酸アミド、５−｛（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド｝ピラジン−２−イルホスホン酸ジエチル、（５−｛（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド｝ピラジン−２−イル）メチルホスホン酸ジエチル、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸ア
ミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、２−｛（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド｝ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸２−メチルエチル、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−Ｎ−（５−ブトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−メトキシエトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アクリル酸アミド、２−｛２−［（Ｒ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝酢酸エチル、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（２−メトキシエチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（２−メトキシエチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（２−メトキシエチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アクリル酸アミド。
本発明の一般式（１）で示される化合物は、一般式（２）で表される化合物を中間体として例えば下記の製造工程に従って製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは前記定義に同じ）
本工程は、前記一般式（２）で表される化合物とヘテロアリールアミンを適当な試薬存在下で反応させ、前記一般式（１）で表される化合物を製造するものである。
本反応は、一般的な縮合剤を用いる方法か、活性エステル法、混合酸無水物法、酸ハロゲン化物法、又はカルボジイミド法等を適宜採用して行うことができる。このような反応の場合に用いられる試薬としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−メチル−２−ブロモピリジニウムヨージド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸クロリド、ジフェニルリン酸アジド、Ｎ，Ｎ−ジスクシニミジルカーボネート、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルオキザレート、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、ベンゾトリアゾ−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト、Ｎ−ブロモスクシンイミド／トリフェニルホスフィン等が挙げられる。本工程においては、上記試薬と共に塩基や縮合補助剤を用いてもよい。この場合に用いられる塩基としては、反応に関与しない限りいかなる塩基も用いることができるが、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ-ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下で行うことができる。また縮合補助剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、ペンタフルオロフェノール等を用いることができる。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピペリドン、スルホラン、又はジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は、通常−78℃〜200℃で円滑に進行する。
また、本発明の一般式（１）及び（２）で示される化合物は、下記の製造工程に従っても製造することができる。
（式中、Ｒ６は置換基を有していてもよいアルコキシ基又は置換基を有していてもよいアミノ基を示し、Ｒ７はホウ酸誘導体、ハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒ１及びＲ２は前記定義に同じ）
（第一工程）
本工程は、（３）をグリオキシルアルデヒドと塩基存在下で反応させて、アクリル酸誘導体（４）を製造するものである。本反応で用いられる塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物、炭酸カリウム、tert-ブトキシカリウム、n-ブチルリチウムなどが例示できるが、本反応ではリチウムビス（トリメチルシリル）アミドが好適である。
本反応に用いる溶媒は、反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒などが用いられる。反応は-80℃〜80℃で、円滑に進行する。
（第二工程）
本工程は、前記第一工程で得られる前記式(４)で表される３−（３，4−ジフルオロシクロペンチル）アクリル酸誘導体を、分子状ハロゲンを用いてハロゲン化した後、塩基を作用させて３−（３，4−ジフルオロシクロペンチル）−２−ハロゲノアクリル酸誘導体を製造するものである。
本反応で用いる塩基には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムおよび炭酸バリウムなどの炭酸塩、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N, N, N-テトラメチルエチレンジアミン、ジアザビシクロ[5. 4. 0]-7-ウンデセン、ジアザビシクロ[4. 3.0]-5-ノネン、ホスファゼンベースおよびペンタイソプロピルグアニジンなどの有機塩基が例示できるが、本反応にはトリエチルアミンが好適である。
本反応に用いる溶媒は、反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒などが用いられる。反応は-80℃〜80℃で、円滑に進行する。
（第三工程）
本工程は、触媒および塩基存在下、一般式（６）で表される化合物を前記第二工程で得られる前記式(５)で表される３−（３，4−ジフルオロシクロペンチル）−２−ハロゲノアクリル酸誘導体と反応させて、３−（３，4−ジフルオロシクロペンチル）−２−（置換フェニル）アクリル酸誘導体を製造するものである。
一般式中、Ｒ７が、ハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合には、例えば１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド等のパラジウム錯体と酢酸カリウムなどの酢酸塩存在下、ホウ酸またはピナコレートジボロンなどを作用させることによりホウ酸誘導体へと変換して用いることができる。かくして得られるホウ酸誘導体は単離精製して用いるか、または反応系中で調整する。
本反応で用いる触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド等のパラジウム錯体を用いることができる。
本反応で用いる塩基には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムおよび炭酸バリウムなどの炭酸塩、酢酸カリウム、酢酸ナトリムなどの酢酸塩が用いられる。
本反応に用いる溶媒は、反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール、およびベンジルアルコール等のアルコール系溶媒および水などを単一または２種類および３種類を組み合わせて用いられる。反応は-80℃〜150℃で、円滑に進行する。
また、本発明の一態様は、式（１）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする医薬に関する。本発明の医薬は、ＧＫ活性化作用又は血糖降下作用を有することから、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症（高ＬＤＬコレステロール血症、高トリグリセライド血症及び低ＨＤＬコレステロール血症）、肥満、インスリン抵抗性、耐糖能異常、メタボリックシンドロームなどの治療又は予防に有用である。
本発明の医薬は、経口又は直腸内、皮下、静脈内、筋肉内、経皮等の非経口投与することができる。
本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物、及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容される担体を配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤、又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、などに調製することができる。
本発明化合物又は薬学的に許容されるその塩の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し、経口投与の場合、好ましくは約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、より好ましくは約０．５〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、これを１日１回又は数回に分けて投与することができる。
本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、必要であれば1種以上のＧＫの活性化物質以外の薬剤と併用することができる。例えば、スルホニル尿素類、ビグアニド類、グルカゴンアンタゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進物質、インスリン増感剤等を含む１又はそれ以上の抗糖尿病剤若しくは抗高血糖剤又は抗肥満剤との組合せで適宜用いられ得る。
スルホニル尿素類としては、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、グリソキセピド、アセトヘキサミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド等が挙げられ、ビグアニド類としては、メトフォルミン、フェンフォルミン、ブフォルミン等などが挙げられ、グルカゴンアンタゴニストとしては、ペプチド又は非ペプチドグルカゴンアンタゴニストが挙げられ、α−グルコシダーゼ阻害剤としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール等が挙げられ、インスリン増感剤としては、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾン等が挙げられ、抗肥満剤としては、シブトラミン、オルリスタット等が挙げられる。本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、他の抗糖尿病剤、抗高血糖剤又は抗肥満剤と、同時、連続又は分割して投与することができる。
実施例１
３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（メチルチオ）フェニル］アクリル酸エチル
（１α，３α，４α）−（３，４−ジフルオロシクロペンチル）メチルトリフェニルホスホニウムヨージド（２．６７ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁し、−４０℃アルゴン雰囲気下リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、５．３０ｍＬ）を加えた後、同温度で２時間撹拌した。次いで反応混合物に−４０℃で冷却しながら２−［（４−メチルチオ）フェニル］オキソ酢酸エチル（１．１２ ｇ）のテトラヒドロフラン（３．７０ｍＬ）溶液を滴下した後、同温度で２時間、さらに室温で１８時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、３ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２とした後、テトラヒドロフランを減圧留去し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄（１０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（メチルチオ）フェニル］アクリル酸エチル（１．５４ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, J =7.3 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.84-2.19 (m, 6H), 2.28-2.42 (m, 2H),2.49 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.55-2.69 (m, 1H), 3.17-3.31 (m, 1H), 4.21 (q, J =7.3 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.68-5.04 (m, 4H), 6.13 (d, J = 9.8 Hz,1H), 7.00 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.03-7.08 (m, 2H), 7.22-7.25 (m, 6H).
MS (ESI+) m/z: 327 (MH+).
実施例２
３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］アクリル酸エチル
３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（メチルチオ）フェニル］アクリル酸エチル（３．００ｇ）をジクロロメタン（３１ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながらｍ−クロロ過安息香酸（５．３７ｇ）を加え、同温度で０．５時間、さらに室温で１．５時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液をジクロロメタン（４２ｍＬ）で希釈した。このジクロロメタン溶液を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮し、３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］アクリル酸エチル（３．４１ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, J =7.3 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.86-2.20 (m, 6H), 2.30-2.56 (m, 3H),3.06 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.35-3.48 (m, 1H), 4.24 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.29(q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.69-5.10 (m, 4H), 6.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J =10.4 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.48-7.53 (m,2H), 7.89-7.93 (m, 2H), 7.93-7.97(m, 2H).
MS (EI) m/z: 358 (M+).
実施例３
（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］アクリル酸メチル
３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］アクリル酸エチル（５．００ｇ）をメタノール（２６ｍＬ）に懸濁し、室温下４６０ｍｇのナトリウムと２０ｍＬのメタノールから調製したナトリウムメトキシド溶液を滴下し、室温で３時間攪拌した。メタノールを減圧留去し、得られた残渣を濾取し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］アクリル酸メチル（３．９８ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.87-2.20 (m,4H), 2.43-2.58 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.69-4.95 (m, 2H), 7.12 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H).
MS (EI) m/z: 344 (M+).
実施例４
（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］アクリル酸
（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］アクリル酸メチル（３．９５ｇ）に濃硫酸（６．８９ｍＬ）、酢酸（３７．１ｍＬ）、および水（２２．５ｍＬ）の混液を加え、１０３℃（内温）で３時間加熱攪拌した。放冷後反応液を減圧留去し、残渣に水（３７ｍＬ）を加えて析出物を濾取し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。濾取物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、ジクロロメタン抽出（１５ｍＬ×２）した。水層に氷水浴上で冷却しながら濃塩酸を加えて酸性化し、析出物を濾取し、水（１００ｍＬ）で洗浄して（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］アクリル酸（３．２６g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.88-2.21 (m,4H), 2.47-2.62 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 4.73-4.97 (m, 2H), 7.24 (d, J = 10.4 Hz,1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.94-7.99 (m, 2H).MS (EI) m/z: 330 (M+).
実施例５
（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アクリル酸アミド（発明化合物１Ａ）
（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］アクリル酸（３４３ｍｇ）に塩化チオニル（３．４３ｍＬ）を加え４５分加熱還流した。室温に冷却後、塩化チオニルを留去し、トルエン（３ｍＬ×３）を加え減圧留去した。得られた残渣に食塩―氷水浴上で２−アミノチアゾール（１０４ｍｇ）のピリジン溶液（１．３７ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３０ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、さらに得られた化合物をジエチルエーテルを用いて洗浄し、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アクリル酸アミド（１５４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 413 (MH+).
HRMS (ESI+) for C18H19F2N2O3S2(MH+):calcd, 413.08051; found, 413.08048.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.82-2.01 (m,2H), 2.07-2.25 (m, 2H), 2.48-2.60 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 4.84-5.08 (m, 2H),7.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.21 (brs, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 12.4 (brs, 1H).
実施例６
発明化合物２Ａ〜６２Ａを実施例５と同様な操作により製造した。
なお、表中の旋光度は、発明化合物７Ａ、８Ａ、４０Ａ、４１Ａ、５３Ａ、５４Ａはメタノールを溶媒として、発明化合物５１Ａ、５２Ａはジクロロメタンを溶媒として、残りはクロロホルムを溶媒として測定した。
実施例７
（Ｅ）−２−［４−（シクロプロピルチオ）フェニル］−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸エチル
（１α，３α，４α）−（３，４−ジフルオロシクロペンチル）メチルトリフェニルホスホニウムヨージド（６０．９ｇ）をテトラヒドロフラン（１８６ｍＬ）に懸濁し、氷水浴上で冷却しながらリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１２０ ｍＬ）を加えた後、同温度でさらに１時間撹拌した。次いで反応混合物に氷水浴上で冷却しながら［（４−シクロプロピルチオ）フェニル］オキソ酢酸エチル（２５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液を滴下した後、同温度で１時間、さらに室温で５時間撹拌した。反応混合物に水（２３０ｍＬ）を加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ６とした後、テトラヒドロフランを減圧留去し、残留物を酢酸エチル（２×５４０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、飽和食塩水（１８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、（Ｅ）−２−［４−（シクロプロピルチオ）フェニル］−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸エチル（１２．２ｇ）、（Ｚ）−２−［４−（シクロプロピルチオ）フェニル］−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸エチル（７．７１ｇ）、およびＥ、Ｚ混合物である２−［４−（シクロプロピルチオ）フェニル］−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸エチル（１４．５ｇ）を得た。このうち標題化合物のみを次工程へ進めた。
MS (EI) m/z: 352 (M+).
HRMS (EI) for C19H22F2N2O2S(M+): calcd, 352.1309; found, 352.1302.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.69-0.73 (m,2H), 1.04-1.11 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.89-2.03 (m, 2H), 2.06-2.21(m, 3H), 2.58-2.69 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.73-4.92 (m, 2H), 6.97(d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.03-7.37 (m, 2H).
実施例８
（Ｅ）−２−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル］−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸エチル
（Ｅ）−２−［４−（シクロプロピルチオ）フェニル］−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸エチル（８．８１ｇ）をジクロロメタン（９０ ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながらｍ−クロロ過安息香酸（１４．６ｇ）を加えた後、同温度で１時間、さらに室温で１時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。このジクロロメタン溶液を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（２×３５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３５ｍＬ）、水（３５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、（Ｅ）−２−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル］−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸エチル（９．５４ ｇ）を得た。
MS (EI) m/z: 384 (M+).
HRMS (EI) for C19H22F2N2O4S(M+): calcd, 384.1207; found, 384.1163.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.03-1.10 (m,2H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.34-1.41 (m, 2H), 1.91-2.17 (m, 4H), 2.47-2.58(m, 2H), 4.24 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.74-4.94 (m, 2H), 7.08 (d, J = 10.4 Hz,1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.87-7.92 (m, 2H).
実施例９
（Ｅ）−２−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル］−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸
（Ｅ）−２−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル］−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸エチル（９．５４ｇ）に濃硫酸（１５．０ｍＬ）、酢酸（８０．０ｍＬ）、および水（４８．０ｍＬ）の混液を加え、９８℃（内温）で６時間加熱攪拌した。放冷後反応液を減圧留去し、残渣に水（８０ｍＬ）を加えて析出物を濾取し、水洗した。濾取物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（５０ ｍＬｘ２）で洗浄した。水層に氷水浴上で冷却しながら濃塩酸を加えて酸性（ｐＨ１）とし、析出物を濾取した。濾取物を水（１００ｍＬ）で洗浄して（Ｅ）−２−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル］−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸（７．７９ｇ）を得た。
MS (EI) m/z: 356 (M+).
HRMS (EI) for C17H18F2N2O4S(M+): calcd, 356.0894; found, 356.0870.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05-1.10 (m,2H), 1.30-1.41 (m, 2H), 1.91-2.19 (m, 4H), 2.46-2.62 (m, 2H), 4.76-4.94 (m,2H), 7.24 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.34-7.36 (m,2H), 7.91-7.93 (m, 2H).
実施例１０
（Ｅ）−２−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル］−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アクリル酸アミド（発明化合物１Ｂ）
（Ｅ）−２−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル］−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸（１０８ｍｇ）に塩化チオニル（１．００ｍＬ）を加え１．５時間加熱還流した。室温に冷却後、塩化チオニルを留去し、トルエン（０．５ｍＬ）を加え減圧留去した。得られた残渣を脱水テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）に溶解し、食塩―氷水浴上で２−アミノチアゾール（３０．３ｍｇ）のピリジン溶液（０．４０ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）、飽和食塩水（３ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製し、さらに得られた化合物をジエチルエーテルを用いて洗浄し、（Ｅ）−２−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル］−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アクリル酸アミド（６６．５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+) m/z: 439.1 (MH+).
HRMS (ESI+) for C20H21F2N2O3S2(MH+):calcd, 439.09616; found, 439.09701.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (ddd, J =13.4, 6.7, 2.5 Hz, 2H), 1.45 (ddd, J =10.4, 6.1, 1.8 Hz, 2H), 1.93-2.17 (m,4H), 2.37-2.17 (m, 1H), 2.57 (tt, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 4.73-4.94 (m, 2H), 7.03(d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.4 Hz,1H), 7.41 (d J = 3.67 Hz, 1H), 7.45(dt, J = 8.6, 1.8 Hz, 2H), 8.03 (dt, J = 8.5, 1.8 Hz, 2H), 8.51 (brs, 1H).
実施例１１
発明化合物２Ｂ〜１０９Ｂを実施例１０と同様な操作により製造した。
なお、表中の旋光度は、発明化合物６Ｂ、７Ｂはメタノールを溶媒として、残りはクロロホルムを溶媒として測定した。
実施例１２
（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（エチルチオ）フェニル］アクリル酸エチル
実施例１の方法に従って、（１α，３α，４α）−（３，４−ジフルオロシクロペンチル）メチルトリフェニルホスホニウムヨージド（３．００ｇ）、および２−［（４−エチルチオ）フェニル］オキソ酢酸エチル（１．３４ ｇ）から、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（エチルチオ）フェニル］アクリル酸エチル（７７３ ｍｇ）、（Ｚ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（エチルチオ）フェニル］アクリル酸エチル（４９８ ｍｇ）、およびＥ，Ｚ混合物である３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（エチルチオ）フェニル］アクリル酸エチル（２４９ ｍｇ）を得た。このうち標題化合物のみを次工程へ進めた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J =7.3 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.88-2.18 (m, 4H), 2.55-2.68 (m, 1H),2.97 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.70-4.96 (m, 2H), 6.97 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
MS (ESI+) m/z: 341.1 (MH+).
実施例１３
（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アクリル酸エチル
実施例２の方法に従って、実施例１２の（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（エチルチオ）フェニル］アクリル酸エチル（７３０ ｍｇ）から（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アクリル酸エチル（６６５ ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.40 (m,6H), 1.90-2.20 (m, 4H), 2.45-2.58 (m, 1H), 3.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.24 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 4.71-4.95 (m, 2H), 7.09 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 2H).
MS (ESI+) m/z: 373.1 (MH+).
実施例１４
（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アクリル酸
実施例４の方法に従って、実施例１３の（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アクリル酸エチル（６３４ ｍｇ）から（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アクリル酸（４２０ ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (t, J =7.3 Hz, 3H), 1.88-2.21 (m, 4H), 2.47-2.62 (m, 1H), 3.15 (q, J = 7.3 Hz, 2H),4.71-4.99 (m, 2H), 7.24 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.93(d, J = 7.9 Hz, 2H).
MS (ESI+) m/z: 345.1 (MH+).
実施例１５
（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アクリル酸アミド（発明化合物１Ｃ）
実施例５の方法に従って、実施例１４の（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アクリル酸（１００ ｍｇ）、および２−アミノチアゾール（２９．０ ｍｇ）から（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アクリル酸アミド（４７．４ ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (t, J =7.3 Hz, 3H), 1.90-2.19 (m, 4H), 2.31-2.45 (m, 1H), 3.23 (q, J = 7.3 Hz, 2H),4.69-4.97 (m, 2H), 7.02 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.42(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.54 (brs,1H).
MS (ESI+) m/z: 427.1 (MH+).
HRMS (ESI+) for C19H21F2N2O3S2(MH+): calcd, 427.09616; found, 427.09624.
実施例１６
発明化合物２Ｃ、３Ｃを実施例１５と同様な操作により製造した。
実施例１７
２−［４−（２−メトキシエチルチオ）フェニル］−２−オキソ酢酸エチル
塩化アルミニウム（破砕状）（１３．２ ｇ）の塩化メチレン懸濁液（１２７ ｍＬ）に、氷冷攪拌下クロログリオキシル酸エチル（８．７６ ｍＬ）を滴下し、次いで（２−メトキシエチル）フェニルスルフィド（１２．０ｇ）を滴下した。室温下２時間攪拌し、反応混合液を氷水（２００ ｍＬ）に注ぎ１０分間攪拌した。分層した後有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄（４０ ｍＬｘ３）し、次いで飽和食塩水で洗浄（６０ ｍＬ）した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、２−［４−（２−メトキシエチルチオ）フェニル］−２−オキソ酢酸エチル（１．９８ ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (t, J =7.0 Hz, 3H), 3.23 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.7 Hz, 2H),4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
MS (ESI+) m/z: 269.1 (MH+).
実施例１８
（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（メトキシエチルチオ）フェニル］アクリル酸エチル
実施例１の方法に従って、（１α，３α，４α）−（３，４−ジフルオロシクロペンチル）メチルホスホニウムヨージド（３．００ ｇ）、および実施例１７の２−［４−（２−メトキシエチルチオ）フェニル］−２−オキソ酢酸エチル（１．５１ ｇ）から、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（メトキシエチルチオ）フェニル］アクリル酸エチル（６３９ ｍｇ）、（Ｚ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（メトキシエチルチオ）フェニル］アクリル酸エチル（６７ ｍｇ）、およびＥ、Ｚ混合物である３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（メトキシエチルチオ）フェニル］アクリル酸エチル（１．０１ ｇ）を得た。このうち標題化合物のみを次工程へ進めた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J =7.1 Hz, 3H), 1.86-2.19 (m, 4H), 2.54-2.67 (m, 1H), 3.14 (t, J = 6.7 Hz, 2H),3.38 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.71-4.94 (m,2H), 6.97 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz,2H).
MS (ESI+) m/z: 339.1 (MH+).
実施例１９
（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（２−メトキシエチルスルホニル）フェニル］アクリル酸エチル
実施例２の方法に従って、実施例１８の（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（メトキシエチルチオ）フェニル］アクリル酸エチル（６００ ｍｇ）から（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（２−メトキシエチルスルホニル）フェニル］アクリル酸エチル（５７３ ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (t, J =7.1 Hz, 3H), 1.90-2.18 (m, 4H), 2.45-2.57 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.42 (t, J =6.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.73-4.95 (m,2H), 7.09 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz,2H).
MS (CI+) m/z: 403.1 (MH+).
実施例２０
（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（２-メトキシエチルスルホニル）フェニル］アクリル酸
実施例４の方法に従って、実施例１９の（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（２−メトキシエチルスルホニル）フェニル］アクリル酸エチル（５５０ ｍｇ）から（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（２-メトキシエチルスルホニル）フェニル］アクリル酸（４２８ ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.91-2.19 (m,4H), 2.49-2.61 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.42 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.79 (t, J =6.1 Hz, 2H), 4.74-4.96 (m, 2H), 7.23 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz,2H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 2H).
MS (CI+) m/z: 375.1 (MH+).
実施例２１
（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（２−メトキシエチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アクリル酸アミド
実施例５の方法に従って、実施例２０の（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（２-メトキシエチルスルホニル）フェニル］アクリル酸（１００ ｍｇ）、および２−アミノチアゾール（２６．７ ｍｇ）から（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（２−メトキシエチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アクリル酸アミド（４４．８ ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.90-2.20 (m,4H), 2.38-2.52 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.48 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.87 (t, J =5.8 Hz, 2H), 4.72-4.95 (m, 2H), 7.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 10.4 Hz,1H), 7.40 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz,2H), 8.63 (brs, 1H).
MS (ESI+) m/z: 457.1 (MH+).
HRMS (ESI+) for C20H23F2N2O4S2(MH+): calcd, 457.10673; found, 457.10653.
実施例２２
発明化合物２Ｄ、３Ｄを実施例２１と同様な操作により製造した。
実施例２３
エチル ２−（５−｛（Ｅ）−２−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル］−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド｝ピラジン−２−イルオキシ）酢酸
第一工程
５−（４−メトキシベンジルオキシ）ピラジン−２−アミン
４−メトキシベンジルアルコール（２．１４ｍＬ）に室温アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム(油性、６０％)（７８．８ｍｇ）を加え、同条件下３０分間撹拌した。次いで反応混合液を金属封管に移し、銅粉末（１４６ｍｇ）、及び２−アミノ−５−ブロモピラジン（３００ｍｇ）を加え、１６０℃で約６時間加熱攪拌した。冷後２５％アンモニア水溶液、及び水を反応液に注ぎ、室温下１時間撹拌し、反応混合液をセライトろ過した。ろ液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル抽出（２０ｍＬｘ３）した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン:酢酸エチル＝３：１）で精製し、５−（４−メトキシベンジルオキシ）ピラジン−２−アミン（１０４ｍｇ）を得た。
1H NMR (CHCl3, 400 MHz) ・3.81(s, 3H), 4.12 (brs, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
MS (EI) m/z: 231.1 (M+).
HRMS (EI+) for C12H13N3O2
(M+): calcd, 231.1008; found, 231.0988.
第二工程
（Ｅ）−２−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル］−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（４−メトキシベンジルオキシ）ピラジン−２−イル］アクリル酸アミド
実施例１０で得られた（Ｅ）−２−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル］−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸の酸塩化物（１４６ｍｇ）の脱水テトラヒドロフラン（０．４９ｍＬ）溶液に、室温アルゴン雰囲気下５−（４−メトキシベンジルオキシ）ピラジン−２−アミン（９０ｍｇ）の脱水ピリジン溶液（０．４９ｍＬ）を滴下し、室温にて約２時間攪拌した。反応混合液に酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液で洗浄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄（１０ｍＬｘ２）した後、有機層を飽和食塩水で洗浄（１０ｍＬ）した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン:酢酸エチル＝１：１）で精製し、（Ｅ）−２−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル］−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（４−メトキシベンジルオキシ）ピラジン−２−イル］アクリル酸アミド（１６０ｍｇ）を得た。
1H NMR (CHCl3, 400 MHz) ・1.10-1.17 (m, 2H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.94-2.20 (m, 4H), 2.36-2.49 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.72-4.94 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (brs, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 9.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
MS (ESI+) m/z: 570.2 (MH+).
HRMS (ESI+) for C29H30F2N3O5S
(MH+): calcd, 570.18742; found, 570.18681.
第三工程
（Ｅ）−２−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル］−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）アクリル酸アミド
（Ｅ）−２−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル］−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（４−メトキシベンジルオキシ）ピラジン−２−イル］アクリル酸アミド（１００ｍｇ）の脱水ジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に、室温アルゴン雰囲気下トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを８とし、クロロホルム抽出（２０ｍＬｘ２）した。有機層を飽和食塩水で洗浄（２０ｍＬ）した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム:アセトン＝５：１）で精製し、（Ｅ）−２−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル］−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）アクリル酸アミド（４１ｍｇ）を得た。
1H NMR (CHCl3, 400 MHz) ・1.11-1.18 (m, 2H), 1.41-1.48 (m, 2H), 1.92-2.18 (m, 4H), 2.36-2.49 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 4.74-4.95 (m, 2H), 7.11 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.28 (brs, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
MS (ESI+) m/z: 450.1 (MH+).
HRMS (ESI+) for C21H22F2N3O4S
(MH+): calcd, 450.12991; found, 450.12959.
第四工程
エチル ２−（５−｛（Ｅ）−２−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル］−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド｝ピラジン−２−イルオキシ）酢酸
（Ｅ）−２−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル］−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）アクリル酸アミド（１５０ｍｇ）の脱水トルエン溶液（５ｍＬ）に、室温アルゴン雰囲気下ブロモ酢酸エチル（７４μＬ）、及び酸化銀（９２．９ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下１００℃で約２２時間加熱攪拌した。冷後反応混合液をセライトろ過し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム:アセトン＝５：１）で精製し、エチル ２−（５−｛（Ｅ）−２−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル］−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド｝ピラジン−２−イルオキシ）酢酸（３５ｍｇ）を得た。IR
(ATR) 3300, 2983, 1746, 1666, 1603, 1519, 1400, 1375, 1353, 1316, 1292, 1208,1186, 1140, 1087, 1044, 1025, 994, 972 cm-1.
1H NMR (CHCl3, 400 MHz) ・1.11-1.18 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.41-1.48 (m, 2H), 1.92-2.20 (m, 4H), 2.35-2.48 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 4.24 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.73-4.95 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.15 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (brs, 1H), 7.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 9.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
MS (ESI+) m/z: 536.2 (MH+).
HRMS (ESI+) for C25H28F2N3O6S
(MH+): calcd, 536.16696; found, 536.16654.
実施例２４
２−（５−｛（Ｅ）−２−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル］−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド｝ピラジン−２−イルオキシ）酢酸
IR (ATR) 3304, 2942, 2535, 1729, 1665, 1609, 1520, 1469, 1437, 1360, 1314, 1288, 1239, 1200, 1177, 1141, 1071, 1048, 1028, 994, 973 cm-1．
1H NMR (DMSO, 400 MHz) ・1.00-1.18 (m、4H), 1.81-2.00 (m、2H), 2.06-2.25 (m、2H), 2.45-2.60 (m、1H), 2.85-2.92 (m、1H), 4.83 (s、2H), 4.83-5.06 (m、2H), 6.69 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 10.7 (s, 1H), 13.0 (brs, 1H)．
MS (ESI+) m/z: 508.1 (MH+).
HRMS (ESI+) for C23H24F2N3O6S
(MH+): calcd, 508.13539; found, 508.13523.
参考例１
（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチルメチルトリフェニルホスホニウムヨージド
第一工程
安息香酸［（１α，３β，４β）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル］メチル
Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（５０％水溶液、２２．０ｍＬ）及び四酸化オスミウム（２．５% t−ブタノール溶液、１．９０ｍＬ）をアセトン（１９０ｍＬ）に溶解し、攪拌しながら安息香酸（３−シクロペンテン−１−イル）メチル（ＷＯ９３／１８００９、特表平７−５０６８１６）（２０．２ｇ）のアセトン（１２５ｍＬ）溶液を１０５分かけて滴下した後、室温でさらに１５時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム（３１０ｍＬ）及び水（１９０ｍＬ）を加えて有機層を分取した。分取した有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２×９０ｍＬ）、水（９０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にトルエン（１２０ｍＬ）を加えて析出晶を濾取し、安息香酸［（１α，３β，４β）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル］メチル（１６．９ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.71-1.78 (m, 2H),1.95-2.02 (m, 2H), 2.27 (br, 2H), 2.75-2.87(m, 1H), 4.19-4.23 (m, 4H),7.43-7.47 (m, 2H), 7.55-7.59 (m, 1H), 8.01-8.04 (m,2H).
濾液を減圧濃縮し、安息香酸［（１α，３β，４β）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルと安息香酸［（１β，３β，４β）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルの混合物（４．２３ｇ、１ＨＮＭＲの積分比から約１：２の混合物）を得た。1H
NMR (CDCl3) δ 1.58-1.65(m, 1.3H), 1.71-1.78 (m, 0.7H), 1.96-2.17 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 1H), 4.09-4.32(m, 4H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.54-7.59 (m, 1H), 8.01-8.06 (m, 2H).
第二工程
安息香酸（３ａα，５α，６ａα）−（テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１，３，２−ジオキサチオール−５−イル）メチルエステルＳ，Ｓ−ジオキシド
安息香酸［（１α，３β，４β）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル］メチル（５．００ｇ）を四塩化炭素（７５ｍＬ）に懸濁し、塩化チオニル（１．９０ｍＬ）を加え、攪拌しながら１．５時間加熱還流した。反応混合物に塩化チオニル（０．５０ｍＬ）を追加し、攪拌しながらさらに１時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にトルエン（２５ｍＬ）を加えて減圧濃縮後、減圧乾燥して安息香酸（３ａα，５α，６ａα）−（テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１，３，２−ジオキサチオール−５−イル）メチルエステルＳ−オキシド（６．０９ｇ）を得た。得られた安息香酸（３ａα，５α，６ａα）−（テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１，３，２−ジオキサチオール−５−イル）メチルエステルＳ−オキシド（４．２７ｇ）、アセトニトリル（３０ｍＬ）及び四塩化炭素（３０ｍＬ）を混合し、過よう素酸ナトリウム（６．４６ｇ）、塩化ルテニウム水和物（３１．３ ｍｇ）次いで水（３０ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、不溶物を濾去した後、濾液の有機層を分取し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層とジクロロメタン抽出液を合わせ、１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液（２×４０ｍＬ）、次いで水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を減圧乾燥し、安息香酸（３ａα，５α，６ａα）−（テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１，３，２−ジオキサチオール−５−イル）メチルエステルＳ，Ｓ−ジオキシド（４．３５ｇ）を得た。
MS (CI+) m/z: 299 (MH+).
HRMS (CI+) for C13H15O6S(MH+): calcd, 299.0589; found, 299.0593.
第三工程
安息香酸［（１α，３α，４β）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロペンチル］メチル
テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（５７１ｍｇ）を脱水アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、減圧濃縮した。同様の操作をあと２回繰り返した後、残渣を４０℃で４５分間減圧乾燥した。この残渣を脱水アセトニトリル（５ ｍL）に溶解し、安息香酸（３ａα，５α，６ａα）−（テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１，３，２−ジオキサチオール−５−イル）メチルエステルＳ，Ｓ−ジオキシド（５００ ｍｇ）を加え、攪拌しながら４５分間加熱還流した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、硫酸（０．１５ｍＬ）を加え、攪拌しながら１０分加熱還流した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）次いで飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、安息香酸［（１α，３α，４β）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロペンチル］メチル（３４２ｍｇ）を得た。
MS (EI) m/z: 238 (M+).
HRMS (EI) for C13H15FO3(M+):calcd,
238.1005; found, 238.1046.
第四工程
安息香酸［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロ−シクロペンチル］メチル
安息香酸［（１α，３α，４β）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロペンチル］メチル（３２６ｍｇ）を脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（４５５ｍｇ）の脱水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、攪拌しながら１．５時間加熱還流した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ ｍＬ）中にあけ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、飽和食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製し、安息香酸［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロ−シクロペンチル］メチル（２３３ ｍｇ）を得た。
MS (CI+) m/z: 241 (MH+).
HRMS (CI+) for C13H15F2O2(MH+):calcd,
241.1040; found, 241.1043.
第五工程
［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］メタノール
安息香酸［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］メチル（２２１ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１９１ｍｇ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、攪拌しながら４時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）で精製し、［（１α，３α，４α）−３、４−ジフルオロシクロペンチル］メタノール（１２３ｍｇ）を得た。
MS (CI+) m/z: 137 (MH+).
HRMS (CI+) for C6H11F2O(MH+):
calcd, 137.0778; found, 137.0801.
第六工程
（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチルメチルヨージド
イミダゾール（６４．５ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１２４ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２．０ｍＬ）に氷冷下でヨウ素（１２０ｍｇ）を加えて室温で３０分間撹拌した後、［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］メタノール（４３．０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（０．５ｍＬ）を加えて室温で４時間撹拌した後、不溶物を濾去した。濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチルメチルヨージド（２８．０ｍｇ）を得た。
MS (EI) m/z: 246 (M+).
HRMS (EI) for C6H9F2I(M+): calcd, 245.9717; found, 245.9741.
第七工程
（１α，３α，４α）−（３，４−ジフルオロシクロペンチル）メチルトリフェニルホスホニウムヨージド
（１α，３α，４α）−（３，４−ジフルオロシクロペンチル）メチルヨージド（９．８４ｇ）、トリフェニルホスフィン（１２．６ｇ）、およびアセトニトリル（３ｍＬ）を混合し、９０〜９５℃で４時間撹拌した。反応混合物にアセトニトリル（２ｍＬ）を追加し、９０〜９５℃でさらに２０時間撹拌した。冷後、反応混合物にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、析出した結晶をろ取した。ろ取した結晶をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に懸濁してろ取し、結晶を適量のジエチルエーテルで洗浄後減圧乾燥し、標題化合物（２０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.85 (m,2H), 2.17-2.29 (m, 2H), 2.69-2.82 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 3.89(dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 4.74-4.92 (m, 2H), 7.31-7.90 (m, 15H).
参考例２
２−（５−アミノピラジン−２−イルチオ）エタノール
ＷＯ２００４／０５２８６９記載の方法を参考に、２−アミノ−５−ブロモピラジン１．００ｇ（５．７５ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１５．１ｍＬ）に２−ヒドロキシ−１−エタンチオール（０．９３ ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．３９ｇ）を加え、封管中１２０℃で約３時間加熱攪拌した。冷後反応混合物を水で希釈し、（ジクロロメタン：エタノール＝５：１）混液で抽出した（１００ｍＬ×６）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、次いで酢酸エチル、次いで酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製後、再結晶（クロロホルム）に付し、４７０ ｍｇの黄色針状晶である標題化合物を得た（収率４４％）。
MS (EI+) m/z: 171 (M+).
HRMS (EI+) for C6H9N3OS(M+): calcd, 171.0466; found, 171.0451.
参考例３
５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピラジン−２−アミン
ＷＯ２００７００７８８６記載の方法を参考に、氷冷攪拌下メチルチオエタノール（７．８８ｍＬ）に水素化ナトリウム（５０％油状物）（３１４ｍｇ）を加え、次いで銅（４９０ｍｇ）、および２−アミノ−５−ブロモピラジン（１．００ｇ）を加えた。反応混合物をオートクレーブに入れ、１６０℃で約５時間加熱攪拌した。冷後反応混合物に水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）を入れて希釈後、２５％アンモニア水（２ｍＬ）を加えて塩基性にした。反応混合物をセライトろ過し、有機層と水層を分層した。水層を酢酸エチル抽出（５０ｍＬ×２）し、合した有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）、次いでプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１、次いでＮＨシリカゲル、ヘキサン：アセトン＝３：１）で精製し、５９．２ｍｇの白色粉末状晶である標題化合物を得た（収率６％）。
MS (EI+) m/z: 185 (M+).
HRMS (EI+) for C7H11N3OS(M+): calcd, 185.0623; found, 185.0613.
参考例４
５−（２−エトキシエトキシ）ピラジン−２−アミン
参考例３の方法に従って、２−アミノ−５−ブロモピラジン（３．４８ｇ）、およびエトキシエタノール（３６．０ｇ）から１．５０ｇの黄色結晶である標題化合物を得た（収率４１％）。
MS (EI+) m/z: 183 (M+).
HRMS (EI+) for C8H13N3O2(M+):calcd, 183.1008; found, 183.0996.
参考例５
５−（３−メトキシプロポキシ）ピラジン−２−アミン
参考例３の方法に従って、２−アミノ−５−ブロモピラジン（３．４８ｇ）、およびメトキシプロパノール（１８．０ｇ）から６４４ｍｇの黄色結晶である標題化合物を得た（収率１８％）。
MS (EI+) m/z: 183 (M+).
HRMS (EI+) for C8H13N3O2(M+):calcd, 183.1008; found, 183.1011.
参考例６
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピラジン−２−アミン
参考例３の方法に従って、２−アミノ−５−ブロモピラジン（５００ｍｇ）、および２−ジメチルアミノエタノール（２．５６ｇ）から、１２１ｍｇの黄色油状物である標題化合物を得た（収率２３％）。
MS (CI) m/z:183 (MH+).
HRMS (CI) for C8H15N4O(MH+): calcd, 183.1246; found, 183.1242.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.33(s, 6H), 2.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.12 (brs, 2H), 4.31(t, J = 5.8 Hz, 2H),7.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
IR (ATR): 1280,1630, 3330 cm-1.
参考例７
５−［２−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］ピラジン−２−アミン
参考例３の方法に従って、２−アミノ−５−ブロモピラジン（２９９ｍｇ）と２−メチル−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−１−プロパノール（１．５０ｇ）から６０ｍｇの茶色粉末状晶である標題化合物を得た（収率１３％）。
MS (CI) m/z:268 (MH+).
HRMS (CI) for C13H22N3O3(MH+): calcd, 268.1661; found, 268.1645.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35(s, 6H), 1.46-1.52 (m, 4H), 1.59-1.72 (m, 1H), 1.76-1.88 (m, 1H), 3.43 (td, J =8.3, 4.3 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 11.6, 5.2, 3.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 10.4 Hz,1H), 4.16 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.88 (q, J = 2.9 Hz, 1H), 7.54(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
IR (ATR): 1620,1487, 1379 cm-1.
参考例８
１−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１９６ｍｇ）の脱水ＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、氷冷下水素化ナトリウム（１５６ｍｇ）を加え、室温下１５分間攪拌した。次いで１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパン−２−アミンのＤＭＦ溶液（０．５２ｍＬ）を加え、室温にて約２４時間攪拌した。反応混合物を氷冷しながら飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）、および酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えて攪拌し、分層した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、中性球状、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)で精製し、９０．９ｍｇの黄色粉末状晶であるＮ，Ｎ，２−トリメチル−１−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−アミンを得た（収率２％）。
MS (CI) m/z:213 (MH+).
HRMS (CI) for C9H17N4O2(MH+): calcd, 213.1352; found, 213.1314.
Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−アミン（７０．６ｍｇ）をエタノール−酢酸エチル混液（４：１、５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（７ｍｇ）を添加して１０１ｋＰａにて約２時間接触還元した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲルＮＨ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)で精製し、５６．８ｍｇの黄色油状物である標題化合物を得た（収率９４％）。
MS (CI) m/z:183 (MH+).
HRMS (CI) for C9H14N4(MH+): calcd, 183.1610; found, 183.1615.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50(s, 6H), 2.03 (s, 6H), 2.53 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 5.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H),7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
IR (ATR): 1617,1541, 1492 cm-1.
参考例９
５−（２−ブロモエチルチオ）チアゾール−２−アミン
５−（２−ヒドロキシエチルチオ）チアゾール−２−アミン（２．００ｇ）の塩化メチレン（７４．６ｍＬ）懸濁液に、氷冷下トリフェニルホスフィン（１２．１ｇ）、イミダゾール（３．８６ｇ）、及び四臭化炭素（４．４４ｇ）を加え、氷冷下４時間攪拌した。反応混合物に塩化メチレン（２００ｍＬ）、および水（１００ｍＬ）を加え抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル中性球状、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０、次いで１：２）で精製し、さらにヘキサンで洗浄し、１．０６ｇの白色粉末晶である標題化合物を得た（収率３９％）。
MS (EI) m/z:238 (M+).
HRMS (EI) for C5H7BrN2S2(M+): calcd, 237.9234; found, 237.9212.
参考例１０
５−（３−ブロモプロピルチオ）チアゾール−２−アミン
参考例９の方法に従って、５−（３−ヒドロキシプロピルチオ）チアゾール−２−アミン（５．００ｇ）から４５０ｍｇの黄色油状物である標題化合物を得た（収率７％）。
MS (ESI) m/z:253 (MH+).
HRMS (ESI) forC6H10BrN2S2 (M+): calcd,252.94688; found, 252.94629.
参考例１１
５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルチオ］チアゾール−２−アミン
参考例９の化合物（１５０ｍｇ）に１−メチルピペラジン（３．４７ｍＬ）を加え、６０℃で２時間加熱攪拌した。冷後反応混合物を減圧濃縮し、残渣に塩化メチレン（１０ｍＬ）、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え抽出した。抽出を２度行い、合一した有機層を飽和食塩水（７ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧留去した。得られたアモルファスをジイソプロピルエーテルで洗浄し、１３７ｍｇの白色粉末状晶である標題化合物を得た（収率８４％）。
融点１０６〜１０８℃
EIMS m/z: 258(M+).
HRMS (EI) for C10H18N4S2(M+): calcd, 258.0973; found, 258.0978.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.28(s, 3H), 2.35-2.57 (m, 8H), 2.61 (dd, J = 8.0, 4.3 Hz, 2H), 2.77 (dd, J = 8.0,4.3 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.09 (s, 1H).
IR (ATR): 1653,1527, 1485 cm-1.
参考例１２
（Ｓ）−５−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチルチオ］チアゾール−２−アミン
参考例１１の方法に従って、参考例９の化合物（２００ｍｇ）、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（２１０ｍｇ）、およびトリエチルアミン（０．５０ｍＬ）から８２．３ｍｇの白色粉末状晶である標題化合物を得た（収率４０％）。
融点１４４〜１４５℃
[α]D 24 -4°(c0.41, DMSO)
EIMS m/z: 247(M+).
HRMS (EI) for C9H14FN3S2(M+): calcd, 247.0613; found, 247.0646.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.94-2.22 (m, 2H), 2.42-2.51 (m, 1H), 2.70-2.91 (m, 7H), 4.99 (s, 2H),5.06-5.25 (m, 1H), 7.10 (s, 1H).
IR (ATR): 1649,1533, 1491 cm-1.
参考例１３
（Ｒ）−５−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチルチオ］チアゾール−２−アミン
参考例１１の方法に従って、参考例９の化合物（２００ｍｇ）、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（２１０ｍｇ）、およびトリエチルアミン（０．５０ｍＬ）から９８．８ｍｇの白色粉末状晶である標題化合物を得た（収率４８％）。
融点１４７℃
[α]D 23 +3°(c0.43, DMSO)
EIMS m/z: 247(M+).
HRMS (EI) for C9H14FN3S2(M+): calcd, 247.0613; found, 247.0622.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.94-2.22 (m, 2H), 2.42-2.51 (m, 1H), 2.70-2.91 (m, 7H), 4.99 (s, 2H),5.06-5.25 (m, 1H), 7.10 (s, 1H).
IR (ATR): 1649,1533, 1491 cm-1.
参考例１４
５−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチルチオ］チアゾール−２−アミン
参考例１１の方法に従って、参考例９の化合物（２００ｍｇ）、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（２６３ｍｇ）、およびトリエチルアミン（０．５０ｍＬ）から６８．９ｍｇの白色粉末状晶である標題化合物を得た（収率３０％）。
融点１２７℃
EIMS m/z: 279(M+).
HRMS (EI) for C10H15F2N3S2(M+): calcd, 279.0675; found, 279.0679.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.93-2.06 (m, 4H), 2.56 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 2.64 (dd, J = 8.9, 5.8 Hz, 2H),2.76 (dd, J = 8.9, 5.8 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.08 (s, 1H).
IR (ATR): 1609,1519, 1478 cm-1.
参考例１５
１−［２−（２−アミノチアゾール−５−イルチオ）エチル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル
参考例１１の方法に従って、参考例９の化合物（１５０ｍｇ）、ピペリジン−４−カルボン酸エチル（４．８３ｍＬ）から１５０ｍｇの白色粉末状晶である標題化合物を得た（収率７６％）。
融点８０〜８１℃
MS (CI) m/z:316 (MH+).
HRMS (CI) for C13H22N3O2S2(MH+): calcd, 316.1153; found, 316.1141.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.04-2.10 (m, 2H),2.21-2.31 (m, 1H), 2.55-2.59 (m, 2H), 2.75-2.80 (m, 2H), 2.80-2.88 (m, 2H),4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.08 (s, 1H).
IR (ATR): 1707,1524, 1448 cm-1.
参考例１６
（Ｓ）−｛１−［２−（２−アミノチアゾール−５−イルチオ）エチル］ピロリジン−２−イル｝メタノール
参考例１１の方法に従って、参考例９の化合物（１５０ｍｇ）、（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（３．１０ｍＬ）から１３０ｍｇの白色粉末状晶である標題化合物を得た（収率８０％）。
融点９８−９９℃
[α]D 24 -90°(c0.54, CHCl3).
MS (CI) m/z:260 (MH+).
HRMS (CI) for C10H18N3OS2(MH+): calcd, 260.0891; found, 260.0892.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.70-1.95 (m, 4H), 2.27 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.60-2.68 (m,1H), 2.75-2.83 (m, 2H), 2.90-2.97 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 1H), 3.38 (dd, J =11.0, 2.4 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 7.12 (s, 1H).
IR (ATR): 3161,1516, 1498 cm-1.
参考例１７
５−｛２−［ｃｉｓ−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］エチルチオ｝チアゾール−２−アミン
参考例１１の方法に従って、参考例９の化合物（２００ｍｇ）、ｃｉｓ−３，４−ジフルオロピロリジン塩酸塩（１００ｍｇ）、およびジイソプロピルアミン（１４１ｍｇ）を用いて反応を行い、途中ヨウ化カリウム（１２ｍｇ）を添加し、３５．０ｍｇの白色粉末状晶である標題化合物を得た（収率１９％）。
MS (CI) m/z:266 (MH+).
HRMS (CI) for C9H14F2N3S2(MH+): calcd, 266.0597; found, 266.0577.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.71-2.80 (m, 4H), 2.81-2.94 (m, 2H), 3.04-3.14 (m, 2H), 4.89-5.12 (m, 2H),5.00 (s, 2H), 7.09 (s, 1H).
IR (ATR): 1645,1530, 1490 cm-1.
参考例１８
５−｛２−［ｃｉｓ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−５Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル］エチルチオ｝チアゾール−２−アミン
参考例１１の方法に従って、参考例９の化合物（３３０ｍｇ）、ｃｉｓ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−５Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール（２８０ｍｇ）から１２７ｍｇの白色粉末状晶である標題化合物を得た（収率３０％）。
MS (ESI) m/z:302 (MH+).
HRMS (ESI) forC12H20N3O2S2
(MH+):calcd, 302.09969; found, 302.09926.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31(s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.62-2.66 (m, 2H), 2.74-2.78 (m, 2H)3.06 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.62-4.65 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.08 (s, 1H).
IR (ATR): 1644,1513, 1483 cm-1.
参考例１９
（Ｓ）−１−［２−（２−アミノチアゾール−５−イルチオ）エチル］ピロリジン−２−カルボン酸メチル
参考例１１の方法に従って、参考例９の化合物（２００ｍｇ）、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（２７７ｍｇ）、およびトリエチルアミン（０．５０ｍＬ）から８５．７ｍｇの黄色油状物である標題化合物を得た（収率３６％）。
[α]D 25 -85°(c0.25, CHCl3).
MS (CI) m/z:288 (MH+).
HRMS (CI) for C11H18N3O2S2(MH+): calcd, 288.0840; found, 288.0837.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.74-1.87 (m, 1H), 1.87-2.00 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 1H), 2.41 (q, J = 8.2 Hz,1H), 2.66-2.72 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 7.9, 6.7 Hz, 2H), 2.90-2.96 (m, 1H), 3.15(td, J = 8.3, 3.1 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 5.00(s, 2H), 7.10 (s, 1H).
IR (ATR): 3293,3124, 2949, 2815, 1732, 1517, 1484 cm-1.
参考例２０
（Ｓ）−１−［２−（２−アミノチアゾール−５−イルチオ）エチル］ピロリジン−２−カルボン酸エチル
参考例１１の方法に従って、参考例９の化合物（８００ｍｇ）、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチル塩酸塩（１５ｇ）、およびイソプロピルアミン（９．００ｇ）から５８０ｍｇの黄色油状物である標題化合物を得た（収率５８％）。
[α]D 25-61o (c0.28, CHCl3).
MS (CI) m/z:302 (MH+).
HRMS (CI) for C12H20N3O2S2(MH+): calcd, 302.0997; found, 302.1012.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.27 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.85-2.00 (m, 2H), 2.05-2.18 (m,1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.66-2.72 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.90-2.97(m, 1H), 3.13-3.22 (m, 2H), 4.17 (qd, J = 7.3, 1.2 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.07(s, 1H).
IR (ATR): 1728,1619, 1517 cm-1.
参考例２１
５−［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］チアゾール−２−アミン
参考例１１の方法に従って、参考例１０の化合物（１００ｍｇ）、ジメチルアミン（２Ｍメタノール溶液、９．９０ｍＬ）から５３．５ｍｇの無色粉末状晶である標題化合物を得た（収率６２％）。
MS (APCI) m/z:216 (MH+).
HRMS (APCI) forC8H14N3S2 (MH+): calcd,216.06291; found, 216.06354.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.79(m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.26(s, 2H), 7.07 (s, 1H).
IR (ATR): 1647, 1514, 1493 cm-1.
参考例２２
（Ｚ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸エチル
参考例１で合成した［（１α，３α，４α）−（３，４−ジフルオロシクロペンチル）メチル］トリフェニルホスホニウムヨージド（２０．３ｇ，４０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、4℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍｏｌ/Ｌ テトラヒドロフラン溶液, ４１．１ ｍＬ， ４１．１ ｍｍｏｌ）を加えて、同温度で1時間撹拌した。次いで、４℃でグリオキシル酸エチル（４．２４ ｇ，４１．５ ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）溶液を加えた後、室温で24時間撹拌した。次に４℃で、水（２０ ｍＬ）を加えた後に、１ ｍｏｌ/Ｌ塩酸水溶液を加えて、有機層を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出して、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で分離精製し、薄黄色油状物の表題化合物５．２５ｇを得た。
MS (EI+) m/z: 204 (M+).
HRMS (EI+)for C10H14F2O2
(M+):calcd, 204.0962; found, 204.0942.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.29 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.74-1.90 (m, 2H), 2.26-2.42 (m, 2H), 3.84-3.98 (m, 1H), 4.16 (q, J =7.1 Hz, 2H), 4.80-4.90 (m, 1H), 4.92-5.02 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 11.6, 1.2 Hz,1H), 6.22 (dd, J = 11.0, 9.8 Hz, 1H).
参考例２３
（Ｚ）−２−ブロモ−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸エチル
参考例２２の化合物（５．００ ｇ，２４．５ ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１５ ｍＬ）の溶液にアルゴン雰囲気下、−６℃で臭素（１．１９ ｍＬ， ２３．２ ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で７時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、残渣に無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）を加えた。次にアルゴン雰囲気下、４℃でトリエチルアミン（４．１０ ｍＬ， ２９．４ ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に水を加えて分層した後、水層をジクロロメタンで抽出して、有機層を合わせて１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で分離精製し、無色油状物の表題化合物７．３３ｇを得た。
MS (EI+) m/z: 282 (M+).
HRMS (EI+)for C10H13BrF2O2
(M+):calcd, 282.0067; found, 282.0081.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.34 (t, J = 7.3Hz, 3H), 1.86-2.02 (m, 2H), 2.28-2.44 (m, 2H), 3.08-3.20 (m, 1H), 4.29 (q, J =7.3 Hz, 2H), 4.84-4.94 (m, 1H), 4.96-5.06 (m, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
参考例２４
（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］アクリル酸エチル
４−ブロモメチルスルホニルベンゼン（７９．０ ｍｇ，０．３３ ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ ｍＬ）溶液にピナコレートジボロン（８８．０ ｍｇ， ０．３５ ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（８ｍｇ）、および酢酸カリウム（９８．０ ｍｇ， １．００ ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴン雰囲気下、１２０℃で８０分間撹拌した。次に、（Ｚ）−２−ブロモ−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸エチル（１００．０ｍｇ，０．３３ ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（１０ ｍｇ）および２ ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて、アルゴン雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出して、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で分離精製し、表題化合物３９．３ｍｇを得た。
参考例２５
（Ｅ）−３−［（１β，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アクリル酸アミド（比較化合物１）
参考例１の第一工程で得られた安息香酸［（１β，３β，４β）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルを用いて参考例１の第二工程以下第七工程と同様に反応を行って（１β，３α，４α）−（３，４−ジフルオロシクロペンチル）メチルトリフェニルホスホニウムヨージドを合成し、さらに実施例１から実施例５に至る変換を行って標題化合物を得た。
参考例２６
（Ｅ）−３−［（３α，４β）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アクリル酸アミド（比較化合物２）、および
（Ｅ）−３−［（３β，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アクリル酸アミド（比較化合物３）
参考例１の第三工程で得られた安息香酸［（１α，３α，４β）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロペンチル］メチルを用いて、水酸基の光延反応による立体反転に次ぐ参考例１の第四工程と同じくするフッ素化を経た後、エステル基の加水分解、ヒドロキシメチル基の酸化によりカルボン酸体へ変換した。これを（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジノンと縮合した後ジアステレオマーを分割し、不斉補助基を除去した後にメタノール体へ還元し、参考例１の第六工程以下の反応を順次行って標題化合物を得た。
試験例１ ＧＫ活性測定
ＧＫ活性は酵素反応により生成するグルコース６リン酸を直接測定するのではなく、グルコース−６−デヒドロゲナーゼによる共役反応によって生成するＮＡＤＨ量を測定することによって調べた。
（リコンビナントＧＫの調製）
ヒト肝臓型、膵臓型ＧＫのクローニング及び組換え蛋白の取得
ＧｅｎｅＢａｎｋ上に登録されているヒト肝臓型ＧＫの配列Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｕｍｂｅｒ；ＮＭ＿０３３５０７、ヒト膵臓型ＧＫの配列Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｕｍｂｅｒ；ＮＭ＿０００１６２を参考にして、それぞれヒト肝臓ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製）、ヒト膵臓ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製）を鋳型としてＰｙｒｏｂｅｓｔ ＤＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＴａＫａＲａ社製）によりＰＣＲクローニングを行った。さらにＣ末端側に（Ｈｉｓ）６標識してＨｉｓタグ融合蛋白として大腸菌内で可溶性画分に発現させた。菌体を超音波破砕したのち、遠心分離を行い上清を回収した。回収した上清を金属キレートアフィニティークロマトグラフィーで精製した。
精製後、この酵素を、１２．５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、７５ｍＭ ＫＣｌ、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ ＤＴＴ、２．５ｍＭ Ｇｌｕｃｏｓｅ、５０％ Ｇｌｙｃｅｒｏｌにて−８０℃に保存した。
（ＧＫ活性測定）
アッセイはＣｏｓｔａｒ製の平底の２分の１エリア９６穴プレートを用いて２５℃で行った。インキュベーション混合液は、最終的に２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．１）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）、２５ｍＭ ＫＣｌ（和光純薬製）、２ｍＭ ＭｇＣｌ２（和光純薬製）、５ｍＭＤ−グルコース（和光純薬製）、１ｍＭ ＡＴＰ（Ｒｏｃｈｅ社製）、１ｍＭ ＮＡＤ（Ｓｉｇｍａ製）、１ｍＭジチオスレイトール（和光純薬製）、５Ｕｎｉｔ／ｍＬ Ｇ６ＰＤＨ（Ｓｉｇｍａ製）、０．１％ ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ社製）試験化合物或いは５％ＤＭＳＯ及びＧＫが含まれるように調製した。
被験化合物は予めＤＭＳＯに溶解し、２μＬをＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．１）、ＫＣｌ、ＭｇＣｌ２、Ｄ−グルコース、ＡＴＰ、ＮＡＤ及びジチオスレイトールを含む溶液２０μＬに添加した。次に、Ｇ６ＰＤＨ、ＢＳＡ及びリコンビナントＧＫを含む溶液を１８μＬ加え反応を開始させた。ＧＫは５％ＤＭＳＯ存在下で１分間あたりの吸光度増加分が０．００２から０．００３の間になるように加えた。反応開始後、ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ１９０マイクロプレート分光光度計（モレキュラーデバイス社製）を用いて、３４０ｎｍにおける吸光度の増加を１５分間測定し、始めの１０分間の増加分を用いて活性を評価した。
発明化合物１Ａ、２６Ａ、２７Ａ、３１Ａ、４４Ａ、４９Ａ、１Ｂ、２Ｂ、４Ｂ、３１Ｂ、３８Ｂ、４１Ｂ、５３Ｂ、２１Ｂ、２６Ｂは、それを含まないウェルと比較して１０μＭで２００％以上のヒト肝臓ＧＫ活性化作用が認められた。特に発明化合物１ＡのＥＣ５０は、１μＭ以下を示したが、発明化合物１Ａの立体異性体である比較化合物１〜３のＥＣ５０は、いずれも１０μＭ以上であった。
試験例２ 血糖降下試験
ＩＣＲマウス(雄性、７−９週齢；日本チャールズリバー社)を使用し、被験化合物による血糖値への作用を測定した。各々の化合物をＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４（商品名、Ｇａｔｅｆｏｓｓｅ社製）：ＰＥＧ４００＝６０：４０の混合液に溶解させ、餌を２時間抜いたマウスに経口投与(３０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ)した。投与直前(Ｐｒｅ値)および投与後０．５、２および４時間のポイントで尾静脈よりエチレンジアミン四酢酸２カリウムをコーティングした採血管で採血し、遠心分離(４℃、３，６００×ｇ、３分間)して血漿サンプルを得た。
各サンプルを生理食塩水で５倍希釈してグルコースＣII−テストワコー（商品名、和光純薬製）を用いて血糖値を測定した。９６穴平板プレートにサンプル、生理食塩水およびブドウ糖標準液１００ｍｇ／ｄＬ（ブドウ糖標準液２００ｍｇ／ｄＬを生理食塩水で２倍希釈した）の各々１０μＬ／穴をセットして発色液を１５０μＬ／穴添加後、３７℃に５分間静置して発色させた。測定はＥｎ Ｖｉｓｉｏｎ ２１０３ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（商品名、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）を使用しＯＤ５０５ｎｍで測定した。各採血ポイントのＰｒｅ値に対する低下率からグルコース低下率（各採血ポイントのＰｒｅ値に対する低下率の平均）を算出した。
発明化合物１Ａ、２６Ａ、２７Ａ、３１Ａ、４４Ａ、１Ｂ、２Ｂ、１１Ｂ、１２Ｂ、２１Ｂ、２６Ｂ、６２Ａ、３１Ｂ、７９Ｂ、１０３Ｂ、１０８Ｂ、４Ｂ、３８Ｂ、５３Ｂ、４６Ａ、５８Ａ、４１Ｂは、３５％以上のグルコース低下率が認められた。特に発明化合物１Ａは５０％以上の低下率を示したが、発明化合物１Ａの立体異性体である比較化合物１〜３は、いずれも３０％未満の低下率であった。
試験例３ 血糖降下およびインスリン分泌促進試験の用量依存性
ＩＣＲマウス(雄性、７−９週齢；日本チャールズリバー社)を使用し、被験化合物による血糖値およびインスリン分泌への作用を測定した。各々の化合物をＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４（商品名、Ｇａｔｅｆｏｓｓｅ社製）：ＰＥＧ４００＝６０：４０の混合液に溶解させ、餌を２時間抜いたマウスに経口投与(３０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ)した。投与直前(Ｐｒｅ値)および投与後０．５、１、２および４時間のポイントで尾静脈よりエチレンジアミン四酢酸２カリウムをコーティングした採血管で採血し、遠心分離(４℃、３，６００×ｇ、３分間)して血漿サンプルを得た。
各サンプルを生理食塩水で５倍希釈してグルコースＣII−テストワコー（商品名、和光純薬製）を用いて血糖値を測定した。９６穴平板プレートにサンプル、生理食塩水およびブドウ糖標準液１００ｍｇ／ｄＬ（ブドウ糖標準液２００ｍｇ／ｄＬを生理食塩水で２倍希釈した）の各々１０μＬ／穴をセットして発色液を１５０μＬ／穴添加後、３７℃に５分間静置して発色させた。測定はＥｎ Ｖｉｓｉｏｎ ２１０３ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（商品名、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）を使用しＯＤ５０５ｎｍで測定した。各採血ポイントの血糖値からＧｌｕｃｏｓｅＡｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅ０．５−４ ｈｒ（Ｇｌｕｃｏｓｅ ＡＵＣ０．５−４ ｈｒ）を算出した。
各サンプルの原液を用いてモリナガインスリン測定キット（商品名、森永生科学研究所製）を用いてインスリン濃度を測定した。各採血ポイントのインスリン値からＩｎｓｕｌｉｎＡｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅ０．５−４ ｈｒ（Ｉｎｓｕｌｉｎ ＡＵＣ０．５−４ ｈｒ）を算出した。
試験例４ 重症糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスの耐糖能異常に対する作用
重症糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスの耐糖能異常に対する被験化合物の作用を、Ｆｙｆｅらの方法（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．２００７ Ｊｕｎ；５０（６）：１２７７−８７）に準じた方法にて試験した。ｄｂ／ｄｂマウス（雄性、７週齢；日本チャールス・リバー）を使用し、被験化合物の耐糖能異常に対する作用を測定した。被験化合物をＧｅｌｕｃｉｒｅ４４/１４（商品名、Ｇａｔｅｆｏｓｓｅ社製）:ＰＥＧ４００＝６０：４０の混合液に溶解させ、餌を１６〜２０時間抜いたマウスに経口投与し、薬液投与１時間後にグルコース溶液５ｇ／ｋｇ投与による糖負荷を行った。薬液投与１時間前、糖負荷前、糖負荷後０．２５、０．５、１、２及び４時間のポイントで尾静脈よりエチレンジアミン四酢酸２カリウムをコーティングした採血管で採血し、遠心分離して血漿サンプルを得た。各サンプルを生理食塩水で１０倍希釈してグルコースＣ−IIキット（商品名、和光純薬工業社製）を用いて血糖値を測定し、糖負荷後０．２５−４時間の血糖値ＡＵＣを算出して「糖負荷後血糖」とした。
ＥＣ５０及びＥＤ５０は、コントロール群のデータを０としたときの各群の血糖低下率を薬効の指標として、血中被験化合物濃度（Ｃｍａｘ）及び投与量を用いて算出した。
試験例５ ｈＥＲＧ電流抑制試験
humam ether-a-go-go-related gene (ｈＥＲＧ) をトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を用い、電位固定下で細胞膜全体を通過したｈＥＲＧ電流をホールセルパッチクランプ法で記録した。細胞のｈＥＲＧ電流を確認するため、膜電位を−８０ｍＶに保持して定期的に脱分極パルスを加えた。発生する電流が安定した後、被験物質を溶解させた灌流液(適用液)を１０分間灌流させた。被験物質のｈＥＲＧチャネルに対する作用は＋２０ｍＶ、１．５秒間の脱分極パルスに続く−５０ｍＶ、１．５秒間の再分極パルスによって誘導されるｔａｉｌ電流の変化によって評価した。刺激は１０秒に１回の頻度で行った。実験は３４℃で行った。保持膜電位における電流値を基準に最大ｔａｉｌ電流の絶対値を求め、被験物質適用前の最大ｔａｉｌ電流に対する適用１０分後の変化率（抑制率）を算出した。

発明化合物１Ａ、１２Ａ、４４Ａ、１８Ｂ、３１Ｂ、４１Ｂ、７１Ｂ、１０３Ｂ、４Ｂ、３１Ａ、３８Ｂ、６８Ｂを３０μＭ添加した際のｈＥＲＧは、いずれも５０％以下であった。
本発明のグルコキナーゼ活性化物質は、優れたＧＫ活性化作用又は血糖降下作用を有し、副作用（例えば、ＱＴ間隔延長(ｈＥＲＧ電流抑制に関連する）、インスリン誘導性低血糖症など）が少ないので、糖尿病、肥満などの治療又は予防のための医薬として有用である。

Claims (25)

  1. 一般式（１）

    （式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基、ヒドロキシアミノ基、ニトロ基、シアノ基、スルファモイル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基を示し、Ａは置換基を有してもよいヘテロアリール基を示す。）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基である請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｒ１が水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基である請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基である請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がシクロプロピルスルホニル基である請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がメチルスルホニル基である請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  7. 一般式（１ａ）

    （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは前記定義に同じ）
    で表される請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  8. 一般式（１ｂ）

    （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは前記定義に同じ）
    で表される請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  9. Ａが、無置換又はハロゲン原子、ハロゲン原子若しくは水酸基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ハロゲン原子若しくは水酸基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、若しくは式

    -（Ｏ）ｐ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ３

    （式中、Ｒ３は水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を示し、ｍは０〜２の整数を示し、ｐは０又は１を示す。）で表される基でモノ置換されたヘテロアリール基である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  10. Ａが、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基又はＣ１〜Ｃ６のヒドロキシアルキル基でモノ置換されたヘテロアリール基である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  11. Ａが、ハロゲン原子若しくは水酸基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基でモノ置換されたヘテロアリール基である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  12. Ａが、ハロゲン原子若しくは水酸基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルスルファニル基でモノ置換されたヘテロアリール基である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  13. Ａが、無置換又はモノ置換された５員又は６員芳香族複素環であって、該芳香族複素環は硫黄原子、酸素原子、窒素原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、そのうち１個のヘテロ原子は結合環原子に隣接する窒素原子である請求項９〜１２のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  14. Ａが、無置換又はモノ置換された５員又は６員芳香族複素環を有する縮合複素環であって、該芳香族複素環は硫黄原子、酸素原子、窒素原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、そのうち１個のヘテロ原子は結合環原子に隣接する窒素原子である請求項９〜１２のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  15. Ａが、無置換又は置換基を有する下記より選ばれる芳香族複素環である請求項９〜１２のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  16. （Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、（＋）−（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）チアゾール−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（−）−（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）チアゾール−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（＋）−（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）チアゾール−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（−）−（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）チアゾール−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］チアゾール−２−イル｝アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）チアゾール−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）チアゾール−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）チアゾール−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−［５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−Ｎ−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−エチルピラジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−メチルエトキシ）ピラジン−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（３−メトキシプロポキシ）ピラジン−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−エトキシエトキシ）ピラジン−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピラジン−２−イル｝アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−ヒドロキシエチルチオ）ピラジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−｛５−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ピラジン−２−イル｝アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピラジン−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］ピラジン−２−イル｝−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］ピラジン−２−イル｝−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］ピラジン−２−イル｝−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］ピラジン−２−イル｝−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、５−｛（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）］アクリル酸アミド｝ピラジン−２−イルホスホン酸ジエチル、（５−｛（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）］アクリル酸アミド｝ピラジン−２−イル）メチルホスホン酸ジエチル、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛１−［（２Ｓ）−２，３−ジ
    ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−メトキシエトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸アミド、及び（Ｅ）−２−｛２−［（Ｒ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝酢酸エチルからなる群より選ばれる請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  17. （Ｅ）−２−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル］−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、（＋）−（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）チアゾール−２−イル］アクリル酸アミド、（−）−（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）チアゾール−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）チアゾール−２−イル］アクリル酸アミド、３−｛２−［（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド］チアゾール−４−イル｝プロピオン酸メチル、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−Ｎ−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−エチルピラジン−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（メチルチオ）ピラジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−メチルエトキシ）ピラジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（３−メトキシプロポキシ）ピラジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−エトキシエトキシ）ピラジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピラジン−２−イル｝アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ピラジン−２−イル｝アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピラジン−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］ピラジン−２−イル｝アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］ピラジン−２−イル｝アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］ピラジン−２−イル｝アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛５−［（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］ピラジン−２−イル｝アクリル酸アミド、５−｛（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド｝ピラジン−２−イルホスホン酸ジエチル、（５−｛（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド｝ピラジン−２−イル）メチルホスホン酸ジエチル、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−｛１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、２−｛（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド｝ベンゾ［ｄ
    ］チアゾール−６−カルボン酸１−メチルエチル、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−Ｎ−（５−ブトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド、（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−Ｎ−［５−（２−メトキシエトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アクリル酸アミド、及び２−｛２−［（Ｒ）−２−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］アクリル酸アミド］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝酢酸エチルからなる群より選ばれる請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  18. （Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）アクリル酸アミド、及び（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アクリル酸アミドからなる群より選ばれる請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  19. （Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（２−メトキシエチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アクリル酸アミド、（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（２−メトキシエチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）アクリル酸アミド、及び（Ｅ）−３−［（１α，３α，４α）−３，４−ジフルオロシクロペンチル］−２−［４−（２−メトキシエチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アクリル酸アミドからなる群より選ばれる請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  20. 請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する、糖尿病の治療又は予防するための医薬。
  21. 糖尿病の治療又は予防のための医薬を製造するための請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
  22. 請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容されうる担体を含有する医薬組成物。
  23. 一般式（２）

    （式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基、ヒドロキシアミノ基、ニトロ基、シアノ基、スルファモイル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基を示す。）で表される化合物。
  24. Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がシクロプロピルスルホニル基である請求項２３記載の化合物。
  25. Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がメチルスルホニル基である請求項２３記載の化合物。
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