ES2261476T3 - Derivados de quinolina y quinazolina que inhiben la farnesil-tranferasa como inhibidores de farnesil-tranferasa. - Google Patents
Derivados de quinolina y quinazolina que inhiben la farnesil-tranferasa como inhibidores de farnesil-tranferasa.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable o forma estereoquímicamente isómera de los mismos, en donde r y s son cada uno independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; t es 0, 1, 2 ó 3; >Y1-Y2 - es un radical trivalente de fórmula >C=N- (y-1) >C=CR9- (y-2) en donde R es hidrógeno, halo, ciano, alquiloC1 - 6, hidroxi-alquiloC1 - 6, alquiloxiC1 - 6-alquiloC1 - 6, -(CR R 21 )p-cicloalquiloC3 - 10, alqueniloC2 - 6, alquiniloC2 - 6, alquiloxiC1 - 6, halocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquiloxi C1 - 6carbonilo, arilo o un grupo de fórmula -NR 22 R 23 , -alquiloC1 - 6-NR 22 R 23 , -alqueniloC2 - 6-NR 22 R 23 , -CONR 22 R 23 o -NR 22 -alquiloC1 - 6-NR 22 R 23 ; p es 0 a 5; R 20 y R 21 son independientemente hidrógeno o alquilo C1 - 6 y se definen independientemente para cada iteración de p que excede de 1; R 22 y R 23 son independientemente hidrógeno, alquiloC1 - 6 o -(CR 20 R 21 )p-cicloalquiloC3 - 10, o junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman unanillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre y sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, alquiloC1 - 6, halo-alquiloC1 - 6, alquiloxiC1 - 6, OCF3, hidroxicarbonilo, alquiloxiC1 - 6-carbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-(alquilC1 - 6)-aminocarbonilo, amino, mono- o di(alquilC1 - 6)amino, alquilsulfonilaminoC1 - 6, oxima o fenilo; cada R 1 y R 2 son independientemente azido, hidroxi, halo, ciano, nitro, alquiloC1 - 6, -(CR 20 R 21 )p-cicloalquiloC3 - 10, ciano-alquiloC1 - 6, hidroxi-alquiloC1 - 6, alquiloxiC1 - 6-alquiloC1 - 6, hidroxicarbonil-alquiloxiC1 - 6-alquiloC1 - 6, R 24 S-al-quiloC1- 6, trihalometilo, aril-alquiloC1 - 6, Het 2 -alquiloC1 - 6, -alquilC1 - 6-NR 22 R 23 , -alquilC1 - 6NR 22 -alquilC1 - 6-NR 22 R 23 , -alquilC1 - 6-NR 22 COalquiloC1 - 6, -alquilC1 - 6-NR 22 COAlkAr 2 , -alquilC1 -6-NR 22 COAr 2 , alquilC1 - 6sulfonilamino-alquil-C1- 6, alquiloxiC1 - 6, hidroxi-alquiloxiC1 - 6, alquil-oxiC1 - 6-alquiloxiC1 - 6, -OalquilC1 - 6-NR 22 R 23 , trihalometoxi, aril-al-quiloxiC1- 6, Het 2 -alquiloxiC1 - 6, alquiltioC1 - 6, alqueniloC2 - 6, ciano-alqueniloC2 - 6, -alqueniloC2 - 6-NR 22 R 23 , hidroxicar-bonil-alqueniloC2 - 6, alquiloxiC1 - 6-carbonil-alqueniloC2 - 6, alquiniloC2 - 6, -CHO, alquilC1 - 6-carbonilo, hidroxi-alquilC1 - 6-carbonilo, hidroxicarbonilo, alquil-oxiC1 - 6carbonilo, -CONR 22 R 23 , -CONR 22 -alquilC1 - 6-NR 22 R 23 , -CONR 22 -alquilC1- 6-Het 2 , -CONR 22 -alquilC1 - 6-Ar 2 , -CONR 22 -O-alquilC1 - 6, -CONR 22 -alqueniloC1 - 6, -NR 22 R 23 , -OC(O)R 24 , -CR 24 =NR 25 , -CR 24 =N-OR 25 , -NR 24 C(O)NR 22 R 23 , -NR 24 SO2R 25 , -NR 24 C(O)R 25 , -S(O)0 - 2R 24 , -SO2NR 24 R 25 , -C(NR 26 R 27 )=NR 28 ; -Sn(R 24 )3, -SiR 24 R 24 R 25 , -B(OR 24 )2, -P(O)OR 24 OR 25 , ariloxi, Het 2 -oxi, o un grupo de fórmula -Z, -CO-Z o -CO-NR y -Z
Description
Derivados de quinolina y quinazolina que inhiben
la farnesil-transferasa como inhibidores de
farnesil-transferasa.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de quinolina y quinazolina sustituidos en posición 2, la
preparación de los mismos, composiciones farmacéuticas que
comprenden dichos nuevos compuestos y el uso de estos compuestos
como medicamento, así como métodos de tratamiento por administración
de dichos compuestos.
Los oncogenes codifican frecuentemente
componentes proteínicos de caminos de transducción de señales que
conducen a la estimulación del crecimiento celular y la
mitogénesis. La expresión de oncogenes en células cultivadas
conduce a la transformación celular, caracterizada por la capacidad
de las células para crecer en agar blando y el crecimiento de las
células como focos densos que carecen de la inhibición de contacto
exhibida por las células no transformadas. La mutación y/o
sobre-expresión de ciertos oncogenes está asociada
frecuentemente con el cáncer humano. Un grupo particular de
oncogenes conocido como ras ha sido identificado en
mamíferos, aves, insectos, moluscos, plantas, hongos y levaduras.
La familia de oncogenes ras de mamífero está constituida por tres
miembros principales ("isoformas"): oncogenes H-ras,
K-ras y N-ras. Estos oncogenes ras codifican
proteínas muy relacionadas conocidas genéricamente como p21^{ras}.
Una vez unidas a las membranas plasmáticas, las formas mutantes u
oncogénicas de p21^{ras} proporcionarán una señal para la
transformación y el crecimiento incontrolado de células tumorales
malignas. Para adquirir este potencial de transformación, el
precursor de la oncoproteína p21^{ras} tiene que sufrir una
farnesilación catalizada enzimáticamente del residuo cisteína
localizado en un tetrapéptido carboxi-terminal. Por
consiguiente, los inhibidores de la enzima que cataliza esta
modificación, es decir farnesil-transferasa,
prevendrán la fijación a la membrana de p21^{ras} y bloquearán el
crecimiento aberrante de los tumores transformados por ras.
Por tanto, está aceptado generalmente en la técnica que los
inhibidores de farnesil-transferasa pueden ser muy
útiles como agentes anti-cáncer para tumores en los
cuales ras contribuye a la transformación.
Dado que las formas oncogénicas mutadas de ras
se encuentran frecuentemente en muchos cánceres humanos, muy
particularmente en más del 50% de los carcinomas de colon y de
páncreas (Col et al., Science, vol 260,
1834-1837, 1993), se ha sugerido que los inhibidores
de farnesil-transferasa pueden ser muy útiles contra
estos tipos de cáncer.
En el documento EP-0.371.564 se
describen derivados de quinolina y quinolinona sustituidos con
(1H-azol-1-ilmetilo) que
suprimen la eliminación de ácidos retinoicos del plasma. Algunos de
estos compuestos tienen la capacidad de inhibir la formación de
andrógenos a partir de progestinas y/o inhibir la acción del
complejo enzimático de las aromatasas.
En las Memorias Descriptivas de Patente
Internacional WO97/16443, WO97/21701, WO98/40383 y WO98/49157, se
describen derivados de 2-quinolona que exhiben
actividad inhibidora de la farnesil-transferasa. La
Memoria Descriptiva de Patente Internacional WO00/39082 describe
una clase de nuevos compuestos de quinolina que contienen un anillo
en posición 1,2, que llevan un imidazol unido a nitrógeno o a
carbono, que exhiben actividad inhibidora de la
farnesil-protein-transferasa y
geranil-geranil-transferasa. Ciertos
compuestos de quinolina sustituidos en posición 2, que incluyen
ciertos compuestos de tipo 2-amino,
2-metilo, 2-aldehído y
2-cloro, se describen también, pero únicamente como
compuestos intermedios para la preparación de los compuestos
anillados. Diversos derivados de quinolina sustituidos en posición
2 se describen también en el documento EP 1106612. Otros compuestos
de quinolona que tienen actividad inhibidora de la
farnesil-transferasa se describen en los documentos
WO00/12498, 00/12499 y 00/47574, así como en el documento EP
1106612.
Inesperadamente, se ha encontrado que los
presentes compuestos de quinolina y quinazolina sustituidos en
posición 2 exhiben actividad inhibidora de la
farnesil-protein-transferasa.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula (I):
o una sal o N-óxido
farmacéuticamente aceptable o forma estereoquímicamente isómera de
los mismos, en
donde
r y s son cada uno
independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó
5;
t es 0, 1, 2 ó
3;
>Y^{1}-Y^{2}
- es un radical trivalente de
fórmula
- >C=N-
- (y-1)
- >C=CR^{9}-
- (y-2)
- \quad
- en donde R^{9} es hidrógeno, halo, ciano, alquiloC_{1-6}, hidroxi-alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}-alquiloC_{1-6}, -(CR^{20} R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, alqueniloC_{2-6}, alquiniloC_{2-6}, alquiloxiC_{1-6}, halocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquiloxi C_{1-6}carbonilo, arilo o un grupo de fórmula -NR^{22}R^{23}, -alquiloC_{1-6}-NR^{22}R^{23}, -alqueniloC_{2-6}-NR^{22}R^{23}, -CONR^{22} R^{23} o -NR^{22}-alquiloC_{1-6}-NR^{22}R^{23};
- \quad
- p es 0 a 5;
- \quad
- R^{20} y R^{21} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} y se definen independientemente para cada iteración de p que excede de 1;
- \quad
- R^{22} y R^{23} son independientemente hidrógeno, alquiloC_{1-6} o -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, o junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre y sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, alquiloC_{1-6}, halo-alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo, alquiloxiC_{1-6}-carbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-(alquilC_{1-6})-aminocarbonilo, amino, mono- o di(alquilC_{1-6})amino, alquilsulfonilaminoC_{1-6}, oxima o fenilo;
cada R^{1} y R^{2} son independientemente
azido, hidroxi, halo, ciano, nitro,
alquiloC_{1-6},
-(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10},
ciano-alquiloC_{1-6},
hidroxi-alquiloC_{1-6},
alquiloxiC_{1-6}-alquiloC_{1-6},
hidroxicarbonil-alquiloxiC_{1-6}-alquiloC_{1-6},
R^{24}S-al-
quiloC_{1-6}, trihalometilo; aril-alquiloC_{1-6}, Het^{2}-alquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}-NR^{22}R^{23}, -alquilC_{1-6}NR^{22}-alquilC_{1-6}-NR^{22}R^{23}, -alquilC_{1-6}-NR^{22}COalquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}-NR^{22}COAlkAr^{2}, -alquilC_{1-6}-NR^{22}COAr^{2}, alquilC_{1-6}sulfonilamino-alquil-C_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}, hidroxi-alquiloxiC_{1-6}, alquil-oxiC_{1-6}-alquiloxiC_{1-6}, -OalquilC_{1-6}-NR^{22}R^{23}, trihalometoxi, aril-al-
quiloxiC_{1-6}, Het^{2}-alquiloxiC_{1-6}, alquiltioC_{1-6}, alqueniloC_{2-6}, ciano-alqueniloC_{2-6}, -alqueniloC_{2-6}-NR^{22}R^{23}, hidroxicarbonil-alqueniloC_{2-6}, alquiloxiC_{1-6}-carbonil-alqueniloC_{2-6}, alquiniloC_{2-6}, -CHO, alquilC_{1-6}-carbonilo, hidroxi-alquil
C_{1-6}-carbonilo, hidroxicarbonilo, alquiloxiC_{1-6}carbonilo, -CONR^{22}R^{23}, -CONR^{22}-alquilC_{1-6}-NR^{22}R^{23}, -CONR^{22}-alquil
C_{1-6}-Het^{2}, -CONR^{22}-alquilC_{1-6}-Ar^{2}, -CONR^{22}-O-alquilC_{1-6}, -CONR^{22}-alqueniloC_{1-6}, -NR^{22}R^{23}, -OC(O)R^{24}, -CR^{24}=N
R^{25}, -CR^{24}=N-OR^{25}, -NR^{24}C(O)NR^{22}R^{23}, -NR^{24}SO_{2}R^{25}, -NR^{24}C(O)R^{25}, -S(O)_{0-2}R^{24}, -SO_{2}NR^{24}R^{25},
quiloC_{1-6}, trihalometilo; aril-alquiloC_{1-6}, Het^{2}-alquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}-NR^{22}R^{23}, -alquilC_{1-6}NR^{22}-alquilC_{1-6}-NR^{22}R^{23}, -alquilC_{1-6}-NR^{22}COalquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}-NR^{22}COAlkAr^{2}, -alquilC_{1-6}-NR^{22}COAr^{2}, alquilC_{1-6}sulfonilamino-alquil-C_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}, hidroxi-alquiloxiC_{1-6}, alquil-oxiC_{1-6}-alquiloxiC_{1-6}, -OalquilC_{1-6}-NR^{22}R^{23}, trihalometoxi, aril-al-
quiloxiC_{1-6}, Het^{2}-alquiloxiC_{1-6}, alquiltioC_{1-6}, alqueniloC_{2-6}, ciano-alqueniloC_{2-6}, -alqueniloC_{2-6}-NR^{22}R^{23}, hidroxicarbonil-alqueniloC_{2-6}, alquiloxiC_{1-6}-carbonil-alqueniloC_{2-6}, alquiniloC_{2-6}, -CHO, alquilC_{1-6}-carbonilo, hidroxi-alquil
C_{1-6}-carbonilo, hidroxicarbonilo, alquiloxiC_{1-6}carbonilo, -CONR^{22}R^{23}, -CONR^{22}-alquilC_{1-6}-NR^{22}R^{23}, -CONR^{22}-alquil
C_{1-6}-Het^{2}, -CONR^{22}-alquilC_{1-6}-Ar^{2}, -CONR^{22}-O-alquilC_{1-6}, -CONR^{22}-alqueniloC_{1-6}, -NR^{22}R^{23}, -OC(O)R^{24}, -CR^{24}=N
R^{25}, -CR^{24}=N-OR^{25}, -NR^{24}C(O)NR^{22}R^{23}, -NR^{24}SO_{2}R^{25}, -NR^{24}C(O)R^{25}, -S(O)_{0-2}R^{24}, -SO_{2}NR^{24}R^{25},
-C(NR^{26}R^{27})=NR^{28};
-Sn(R^{24})_{3},
-SiR^{24}R^{24}R^{25}, -B(OR^{24})_{2},
-P(O)OR^{24}OR^{25},
ariloxi, Het^{2}-oxi,
o un grupo de fórmula
- -Z, \hskip0,3cm -CO-Z \hskip0,3cm o \hskip0,3cm -CO-NR^{y}-Z
- \quad
- en donde R^{y} es hidrógeno o alquiloC_{1-4} y Z es fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, estando sustituido opcionalmente el anillo fenilo o heterocíclico _{} con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltioC_{1-6}, hidroxi, -NR^{22}R^{23}, alquilsulfonilaminoC_{1-6}, alquiloC_{1-6}, halo-alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6} o fenilo; o
- \quad
- dos sustituyentes R^{1} y R^{2} adyacentes uno a otro en el anillo de fenilo pueden formar juntos independientemente un radical bivalente de fórmula
- -O-CH_{2}-O-
- (a-1)
- -O-CH_{2}-CH_{2}-O-
- (a-2)
- -O-CH=CH-
- (a-3)
- -O-CH_{2}-CH_{2}-
- (a-4)
- -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
- (a-5)
- -CH=CH-CH=CH-
- (a-6)
- \quad
- R^{24} y R^{25} son independientemente hidrógeno, alquiloC_{1-6}, -(CR_{20}R_{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10} o aril-alquiloC_{1-6};
- \quad
- R^{26}, R^{27} y R^{28} son independientemente hidrógeno y alquiloC_{1-6} o C(O)-alquiloC_{1-6};
- R^{3}
- es hidrógeno, halo, ciano, alquiloC_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, halo-alquiloC_{1-6}, ciano-alquiloC_{1-6}, hidroxi-alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}-alquiloC_{1-6}, aril-C_{1-6}-alquiloxi-alquiloC_{1-6}, alquiltioC_{1-6}-alquiloC_{1-6}, hidroxicarbonil-alquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6}-carbonilo-alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}-carbonil-alquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}-NR^{22} R^{23}, -alquilC_{1-6}-CONR^{22}R^{23}, aril-alquiloC_{1-6}, Het^{2}-alquiloC_{1-6}, alqueniloC_{2-6}, alquenilC_{2-6}-NR^{22}R^{23}, alquini- loC_{2-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxiC_{1-6}-carbonilo, arilo, o Het^{2};
- \quad
- o un radical de fórmula
- -O-R^{10}
- (b-1)
- -S-R^{10}
- (b-2)
- -NR^{11}R^{12}
- (b-3) o
- -N=CR^{10}R^{11}
- (b-4)
- \quad
- en donde R^{10} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, aril-alquiloC_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquiniloC_{2-6}, alquilC_{1-6}-carbonilo, arilo, un grupo de fórmula -NR^{22}R^{23}R o -alquilC_{1-6}-C(O)O-alquilC_{1-6}-NR^{22}R^{23}, o un radical de fórmula -Alk-OR^{13} o -Alk-NR^{14}R^{15};
- \quad
- R^{11} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, alqueniloC_{2-6}, alquiniloC_{2-6}, arilo o aril-alquiloC_{1-6};
- \quad
- R^{12} es hidrógeno, hidroxi, alquiloC_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, alquilC_{1-6}-carbonil-alquilo C_{1-6}, aril-alquiloC_{1-6}, alqueniloC_{2-6}, alquiniloC_{2-6}, arilo, alquiloxiC_{1-6}, un grupo de fórmula -NR^{22} R^{23}, alquilC_{1-6}-carbonilamino, alquilC_{1-6}-carbonilo, halo-alquilC_{1-6}-carbonilo, aril-alquilC_{1-6}-carbonilo, arilcarbonilo, al-quiloxiC_{1-6}-carbonilo, trihalo-alquiloxiC_{1-6}-carbonilo, alquiloxiC_{1-6}-alquil C_{1-6}-carbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilC_{1-6})-aminocarbonilo en donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de sustituyentes arilo y alquiloxiC_{1-6}-carbonilo; aminocarbonilcarbonilo, mono o di(alquilC_{1-6})amino-alquilC_{1-6}-carbonilo, o un radical de fórmula -Alk-OR^{13} o Alk-NR^{14}R^{15};
- \quad
- en donde Alk es alcanodiíloC_{1-6};
- \quad
- R^{13} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, alqueniloC_{2-6}, alquiniloC_{2-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, hidroxi-alquiloC_{1-6}, arilo o aril-alquiloC_{1-6};
- \quad
- R^{14} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, alqueniloC_{2-6}, alquiniloC_{2-6}, arilo o aril-alquiloC_{1-6};
- \quad
- R^{15} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, alqueniloC_{2-6}, alquiniloC_{2-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, arilo o aril-alquiloC_{1-6};
- R^{4}
- es un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde R^{16} es hidrógeno, halo, alquiloC_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, hidroxi-alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}-alquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6}-S(O)_{0-2}-alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}, alquiltioC_{1-6}, un grupo de fórmula -NR^{22}R^{23}, hidroxicarbonilo, alquiloxiC_{1-6}-carbonilo o arilo,
- \quad
- R^{17} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, hidroxi-alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}-alquiloC_{1-6}, aril-alquiloC_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometil-alquiloC_{1-6}, hidroxicarbonil-alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}carbonil-alquiloC_{1-6}, mono- o di-(alquilC_{1-6})aminosulfonilo o -alquilC_{1-6}-p(O)OR^{24}OR^{25};
- \quad
- R^{18} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, aril-alquiloC_{1-6} o alquiloxiC_{1-6}-alquiloC_{1-6};
- \quad
- R^{18a} es hidrógeno, -SH o –S-alquiloC_{1-4},
- R^{5}
- es ciano, hidroxi, halo, alquiloC_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, alqueniloC_{2-6}, alquiniloC_{2-6}, alquiloxiC_{1-6}, aril-alquiloxiC_{1-6}, Het^{2}-alquiloxiC_{1-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxiC_{1-6}-carbonilo, o un grupo de fórmula -NR^{22}R^{23} o -CONR^{22}R^{23};
- R^{7}
- es (A) un grupo seleccionado de:
- (A1) alquilo C_{1-10},
- (A2) -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, alqueniloC_{2-6} o alquiniloC_{2-6}, o
- (A3) alquiltioC_{1-6},
- estando los grupos (A1), (A2), y (A3) sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de:
- (Aa) halo, ciano, -OR^{29}, COOR^{29}, -CONR^{22}R^{23}, o -NR^{22}R^{23}; o
- (Ab) -OAlkNR^{22}R^{23}, -OAlkCONR^{22}R^{23}, -COOAlkAr^{2}, -NR^{22}AlkNR^{22}R^{23}, -NR^{22}AlkCN, -NR^{22}Alk-hidroxi-alquilo C_{1-6}, -NR^{22}AlkO-alquiloC_{1-6}, -NR^{22}AlkCOO-alquiloC_{1-6}, NR^{22}AlkSAlk-Ar^{2}, -NR^{22}Alk-Ar^{2}, -NR^{22}Alk-Het^{2} o -NR^{22}-alqueniloC_{2-6};
- o R^{7} es
- (B) un grupo seleccionado de:
- (B1) -COOR^{29}, -CHO, -COC-alquiloC_{1-6}, -CONR^{22}R^{23}, -NR^{22}R^{23} o -NHCO-alquiloC_{1-15}; o
- (B2) -COAlkAr^{2}; -COAlkHet^{2},
- -CONR^{22}(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, -CONR^{22}-alquenilo-C_{2-6}, -CONR^{22}Ar^{2}, -CONR^{22}Het^{2}, CONR^{22}Alk NR^{22}R^{23}, -CONR^{22}AlkAr^{2}, -CONR^{22}AlkHet^{2}, -NHCO(CR^{20}R^{21})_{p}-ciclo-alquiloC_{3-10}, -NHCO-alquenilo C_{2-10}, -NHCOAlkO-alquiloC_{1-6}, -NHCOAlkOCO-alquiloC_{1-6}, -NHCOAlkCOO-alquiloC_{1-6}, -NHCOAr^{2}, -NHCOOAr^{2}, -NHCOAlkAr^{2}, -NHCO-alquenilC_{2-6}-Ar^{2}, -NHCOAlkOAr^{2}, -NHCO-AlkSAr^{2}, -NHCOHet^{2}, -NHCOAlkHet^{2}, -NHCO-alquenilC_{2-6}-Het^{2}, -NHCOAlkOHet^{2}, -NHCOAlkSHet^{2}, -NHCONR^{22a}R^{23a}, -NH CSNR^{22a}R^{23a} en los cuales R^{22a} y R^{23a} representan grupos representados arriba por R^{22} y R^{23} o adicionalmente uno o dos grupos seleccionados de alqueniloC_{2-6},
- \quad
- -AlkCOO-alquiloC_{1-6}, Ar^{2}, Het^{2}, -AlkAr^{2}, -AlkHet^{2}, o -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}; y R^{29} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, Ar^{2}-alquiloC_{1-6}, Het^{2}-alquiloC_{1-6};
- un grupo de fórmula -NR^{24}SO_{2}R^{25};
- un grupo de fórmula -C(NR^{26}R^{27})=NR^{28};
- un grupo de fórmula -NH-NH-R^{40} en el cual R^{40} es Ar^{2}, Het^{2}, -alquilC_{1-6}-Ar^{2}, -C(O)Het^{2}, -C(O)Ar^{2}, -C(O)-alquiloC_{1-6}, -C(O)-alquilC_{1-6}-Ar^{2}, -C(O)NHAr^{2}, -C(S)NHAr^{2}, -C(S)-alquiloC_{1-6},
- un grupo oxima, alquilC_{1-6}-oxima o aril-alquilC_{1-6}-oxima;
- o R^{7} es (C) un grupo de fórmula:
- (C1) -Z-Ar^{2} o -Z-Het^{2}, o
- (C2) -Z-O-Ar^{2} o -Z-S-Ar^{2}
- en donde Z es (Ca) un enlace químico, o un grupo alcanodiíloC_{1-6} o alquenodiíloC_{2-6} sustituido opcionalmente con hidroxi, un grupo de fórmula -NR^{22}R^{23}, OR^{24} o ciano; o
- (Cb) un grupo carbonilo;
- Ar^{2} es fenilo, naftilo o fenilo o naftilo sustituidos con uno a cinco sustituyentes, cada uno de los cuales
- \quad
- se selecciona independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, alquiloC_{1-6}, halo-alquiloC_{1-6}, -alquilNR^{22}R^{23}, alquiloxiC_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo, alquiloxiC_{1-6}-carbonilo, -CONR^{22}R^{23}, -NR^{22} R^{23}, alquilC_{1-6}-sulfonilamino, oxima o fenilo, o un sustituyente bivalente de fórmula -O-CH_{2}-O- o -O-CH_{2}-CH_{2}-O-;
- Het^{2}
- es un anillo heterocíclico mono- o bi-cíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno y sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, alquiloC_{1-6}, halo-alquiloC_{1-6}, -alquilNR^{22}R^{23}, -alquiloxiC_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo, alquiloxiC_{1-6}-carbonilo, -CONR^{22}R^{23}, -NR^{22}R^{23}, alquilC_{1-6}-sulfonilamino, oxima o fenilo;
con la condición de que (A) cuando r y s son
ambos 1, t es 0, R^{1} es 3-cloro, R^{2} es
4-cloro, R^{3} es hidroxilo, R^{4} es
1-metil-1H-imidazol-5-ilo
y >Y^{1}-Y^{2} es un radical de fórmula
(y-2), en la cual R^{9} es hidrógeno, entonces
R^{7} no es amino, metilo o -CHO; y (B) cuando
>Y^{1}-Y^{2} es un radical de fórmula
(y-2) y R^{4} es un radical de fórmula
(c-1) o (c-2), entonces el grupo
R^{7} es
(i) un grupo A1 sustituido con sustituyentes
(Ab), un grupo (A2) sustituido con sustituyentes (Aa) (distinto de
halo) o (Ab), o un grupo (A3) sustituido opcionalmente con
sustituyentes (Aa) o (Ab) como se define arriba;
o
o
(ii) un grupo (B2) como se define arriba; o
(iii) un grupo (C1) en el cual Z es (Cb), o un
grupo (C2) como se define arriba.
Tal como se utiliza en las definiciones que
anteceden y en lo sucesivo, halo es genérico para fluoro, cloro,
bromo y yodo; alquiloC_{1-4} define radicales
hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen
de 1 a 4 átomos de carbono tales como, v.g. metilo, etilo, propilo,
butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo
y análogos; alquiloC_{1-6} incluye
alquiloC_{1-4} y los homólogos superiores de los
mismos que tienen 5 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo,
pentilo, 2-metil-butilo, hexilo,
2-metilpentilo y análogos;
alcanodiíloC_{1-6} define radicales
hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal y ramificada
que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo,
metileno, 1,2-etanodiílo,
1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo,
1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo y
los isómeros ramificados de los mismos;
halo-alquiloC_{1-6} define
alquiloC_{1-6} que contiene uno o más
sustituyentes halógeno, por ejemplo trifluorometilo;
alqueniloC_{2-6} define radicales hidrocarbonados
de cadena lineal y ramificada que contienen un enlace doble y que
tienen de 2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etenilo,
2-propenilo, 3-butenilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo,
3-metil-2-butenilo,
y análogos. El término "S(O)" hace referencia a un
sulfóxido y "S(O)_{2}" a una sulfona. Arilo
define fenilo, naftalenilo o fenilo sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo,
alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}
o trifluorometilo, ciano, hidroxicarbonilo.
Debe entenderse que las sales de adición de
ácido farmacéuticamente aceptables que se mencionan anteriormente
en esta memoria comprenden las formas de sal de adición de ácido
terapéuticamente activas y no tóxicas que son capaces de formar los
compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) que tienen
propiedades básicas pueden convertirse en sus sales de adición de
ácido farmacéuticamente aceptables por tratamiento de dicha forma
de base con un ácido apropiado. Ácidos apropiados comprenden, por
ejemplo, ácidos inorgánicos tales hidrácidos halogenados, v.g.
ácido clorhídrico o ácido bromhídrico; sulfúrico; nítrico; fosfórico
y los ácidos análogos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo,
acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico,
malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico,
fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico,
p-tolueno-sulfónico, ciclámico, salicílico,
p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos análo-
gos.
gos.
El término sales de adición de ácido comprende
también los hidratos y las formas de adición de disolvente que
pueden formar los compuestos de fórmula (I). Ejemplos de tales
formas son v.g. hidratos, alcoholatos y análogas.
El término formas estereoquímicamente isómeras
de los compuestos de fórmula (I), tal como se utiliza anteriormente
en esta memoria, define todos los compuestos posibles constituidos
por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero
que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son
intercambiables, que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A
no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química
de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas isómeras
estereoquímicamente posibles que puede poseer dicho compuesto.
Dicha mezcla puede contener todos los diastereoisómeros y/o
enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto.
Todas las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de
fórmula (I) tanto en forma pura como en mezclas entre ellos, deben
considerarse abarcadas dentro del alcance de la presente
invención.
invención.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden
existir también en sus formas tautómeras. Tales formas, aunque no
se indique explícitamente en la fórmula anterior, deben considerarse
incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Cada vez que se utilice en lo sucesivo, debe
entenderse que el término "compuestos de fórmula (I)" incluye
también las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y
todas las formas estereoisómeras.
En la exposición que sigue de compuestos
preferidos de acuerdo con la invención, se apreciará que las
salvedades arriba indicadas en relación con la fórmula (I) serán
aplicables todavía.
\newpage
Ejemplos de compuestos de fórmula (I) incluyen
aquéllos en los cuales se aplican una o más de las restricciones
siguientes:
\bullet r y s son cada uno
independientemente 0, 1 ó
2;
\bullet t es 0 ó
1;
\bullet
>Y^{1}-Y^{2}- es un radical trivalente de
fórmula
- >C=CR^{9}-
- (y-2)
- \quad
- en donde R^{9} es hidrógeno, ciano, halo, alquiloC_{1-6}, hidroxi-alquiloC_{1-6}, hidroxicarbonilo o aminocarbonilo;
- \bullet R^{1}
- es halo, alquiloC_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, trihalometilo, trihalometoxi, alqueniloC_{2-6}, hidroxicarbonil-alqueniloC_{2-6}, alquiniloC_{2-6}, alquiloxiC_{1-6}, hidroxi-alquiloxiC_{1-6}, amino-alquiloxiC_{1-6}, alquiltioC_{1-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxiC_{1-6}-carbonilo, -CONR^{22}R^{23}, o -CH=NOR^{25}; o dos sustituyentes R^{1} adyacentes uno a otro en el anillo de fenilo pueden formar juntos independientemente un radical bivalente de fórmula
- -O-CH_{2}-O-
- (a-1)
- -O-CH_{2}-CH_{2}-O-
- (a-2)
- \bullet R^{2}
- es halo, ciano, nitro, ciano-alquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}-NR^{22}R^{23}; ciano-alqueniloC_{2-6}, -NR^{22}R^{23}, CHO, -alquil-oxiC_{1-6}-carbonilo, -CONR^{22}R^{23}; o
- \quad
- dos sustituyentes R^{2} adyacentes uno a otro en el anillo de fenilo pueden formar juntos independientemente un radical bivalente de fórmula
- -O-CH_{2}-O-
- (a-1)
- -O-CH_{2}-CH_{2}-O-
- (a-2)
- \bullet R^{3}
- es hidrógeno, halo, alquiloC_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, halo-alquiloC_{1-6}, ciano-alquiloC_{1-6}, hidroxi-alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}-alquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}-NR^{22}R^{23}, Het^{2}-alquiloC_{1-6}, -alqueniloC_{2-6}-NR^{22}R^{23}, o -Het^{2}; o un grupo de fórmula
- -O-R^{10}
- (b-1)
- -NR^{11}R^{12}
- (b-3)
- \quad
- en donde R^{10} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, o -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, o un grupo de fórmula -Alk-OR^{13} o -Alk-NR^{14}R^{15};
- \quad
- R^{11} es hidrógeno o alquiloC_{1-6};
- \quad
- R^{12} es hidrógeno, hidroxi, alquiloC_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, alquiloxiC_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, aminocarbonilo, o un radical de fórmula -Alk-OR^{13} o Alk-NR^{14}R^{15};
- \quad
- en donde Alk es alcanodiíloC_{1-6};
- \quad
- R^{13} es hidrógeno, alquiloC_{1-6} o -(CR^{20}R^{21})_{p}-ciclo-alquiloC_{3-10};
- \quad
- R^{14} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, o -(CR^{20}R^{21})_{p}-ciclo-alquiloC_{3-10};
- \quad
- R^{15} es hidrógeno o alquiloC_{1-6};
- \bullet R^{4}
- es un radical de fórmula (c-2) o (c-3)
- \quad
- en donde R^{16} es hidrógeno, halo, o alquiloC_{1-6},
- \quad
- R^{17} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, alquiloxiC_{1-6}-alquiloC_{1-6} o trifluorometilo;
- \quad
- R^{18} es hidrógeno, alquiloC_{1-6} o (CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10};
- \quad
- R^{18a} es hidrógeno;
- \quad
- R^{5} es ciano, halo, alquiloC_{1-6}, alquiniloC_{2-6}, alquiloxiC_{1-6} o alquiloxiC_{1-6}carbonilo;
- \bullet R^{7}
- es ciano, un grupo alquiloC_{1-10}, alqueniloC_{2-6} o alquiniloC_{2-6} o un grupo alquilo C_{1-10}, alqueniloC_{2-6} o alquiniloC_{2-6} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, -OR^{29}, -COOR^{25} y -CONR^{22}R^{23}, -NR^{22}AlkNR^{22}R^{23}, -NR^{22}-alqueniloC_{2-6}; o un grupo de fórmula: -COOR^{29}, -CONR^{22}R^{23}, -CONR^{22}-(CR^{20} R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, -CONR^{22}-alqueniloC_{2-6}, -CONR^{22}Het^{2}, -CONR^{22}Alk-NR^{22}R^{23}, -NHCOalquiloC_{1-6}, -NHCOHet^{2} o -NHCOAlkHet^{2};
- \bullet Het^{2}
- es un anillo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tiofenilo, tiazolilo u oxazolilo, o un anillo heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros, especialmente uno en el cual un anillo de benceno está condensado a un anillo heterocíclico que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, por ejemplo indolilo, quinolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo o benzodioxolanilo.
Un grupo de compuestos interesantes está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual se
aplican una o más de las restricciones siguientes:
\bullet
>Y^{1}-Y^{2}- es un radical trivalente de
fórmula (y-2), en donde R^{9} es hidrógeno, halo,
alquiloC_{1-4}, hidroxicarbonilo, o
alquiloxiC_{1-4}-carbonilo;
- \bullet r
- es 0, 1 ó 2;
- \bullet s
- es 0 ó 1;
- \bullet t
- es 0;
- \bullet R^{1}
- es halo, alquiloC_{1-6} o dos sustituyentes R^{1} orto uno con respecto al otro en el anillo de fenilo, pueden formar juntos independientemente un radical bivalente de fórmula (a-1);
- \bullet R^{2}
- es halo, ciano, nitro, CHO, oxima, o dos sustituyentes R^{2}, orto uno con respecto al otro en el anillo de fenilo pueden formar juntos independientemente un radical bivalente de fórmula (a-1);
- \bullet R^{3}
- es halo, Het^{2} o un grupo de fórmula (b-1) o (b-3) en donde
- \quad
- R^{10} es hidrógeno o un grupo de fórmula -Alk-OR^{13},
- \quad
- R^{11} es hidrógeno;
- \quad
- R^{12} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6}-carbonilo, hidroxi, alquiloxiC_{1-6} o mono- o di-C_{1-6}(alquil)amino-alquilC_{1-6}-carbonilo;
- \quad
- Alk es alcanodiíloC_{1-6} y R^{13} es hidrógeno;
- \bullet R^{4}
- es un grupo de fórmula (c-2) o (c-3) en donde
- \quad
- R^{16} es hidrógeno, halo o mono- o di(alquilC_{1-4})-amino);
- \quad
- R^{17} es hidrógeno o alquiloC_{1-6};
- \quad
- R^{18} es hidrógeno o alquiloC_{1-6};
- \quad
- R^{18a} es hidrógeno;
- \bullet R^{7}
- es ciano, un grupo alquiloC_{1-10} o un grupo alquiloC_{1-10} sustituido con amino, -NR^{22}AlkNR^{22}R^{23} o -NR^{22}alque- nilo-C_{2-6}; o R^{7} es
- \quad
- alqueniloC_{2-6}, COOR^{29}, -CONR^{22}R^{23}, -CONR^{22}Het^{2}, -CONR^{22}-alquilC_{1-6}-Het^{2}, -CONR^{22}(CR^{20}R^{21})_{p}-ciclo- alquiloC_{3-10}, -NHCO-alquiloC_{1-6} o Z-Het^{2} donde Z es un grupo carbonilo
\bullet arilo es
fenilo.
Un grupo particular de compuestos está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual
>Y^{1}-Y^{2} es un radical trivalente de
fórmula (y-2), r es 0 ó 1, s es 1, t es 0,
R^{1} es halo,
alquiloC_{(1-4)} o forma un radical bivalente de
fórmula (a-1),
R^{2} es halo, ciano o
alquiloC_{1-4},
R^{3} es hidrógeno o un radical de fórmula
(b-1) o (b-3),
R^{10} es hidrógeno o
-Alk-OR^{13}, R^{11} es hidrógeno y R^{12} es
hidrógeno o
alquilC_{1-6}-carbonilo y
R^{13} es hidrógeno;
R^{4} es un radical de fórmula
(c-2) o (c-3), en donde R^{16} es
hidrógeno, R^{17} es alquiloC_{1-6}, R^{18}
es alquiloC_{1-6}, R^{18a} es hidrógeno;
y R^{7} es ciano,
un grupo alquiloC_{1-10} o
alqueniloC_{2-6} o un grupo
alquiloC_{1-10} o
alqueniloC_{2-6} sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de: -NR^{22}R^{23},
-NR^{22}AlkNR^{22}R^{23} y
-NR^{22}-alqueniloC_{2-6};
o R^{7} es un grupo de fórmula:
-COOR^{29}, -CONR^{22}R^{23},
-CONR^{22}(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10},
-CONR^{22}-alqueniloC_{2-6},
-CONR^{22}Ar^{2}, -CONR^{22}
Het^{2}, -CONR^{22}Alk-NR^{22}R^{23}, -CONR^{22}AlkAr^{2}, -CONR^{22}AlkHet^{2} o -NHCOalquiloC_{1-10};
Het^{2}, -CONR^{22}Alk-NR^{22}R^{23}, -CONR^{22}AlkAr^{2}, -CONR^{22}AlkHet^{2} o -NHCOalquiloC_{1-10};
o un grupo de fórmula
-Z-Het^{2}
en la cual Z es un enlace químico o un grupo
carbonilo.
Compuestos más preferidos son aquellos
compuestos de fórmula (I) en la cual
>Y^{1}-Y^{2} es un radical trivalente de
fórmula (y-2), r es 0 ó 1, s es 1, t es 0, R^{1}
es halo, preferiblemente cloro y muy preferiblemente
3-cloro, R^{2} es halo, preferiblemente
4-cloro o 4-fluoro, o ciano,
preferiblemente 4-ciano, R^{3} es hidrógeno o un
radical de fórmula (b-1) o (b-3),
R^{9} es hidrógeno, R^{10} es hidrógeno, R^{11} es hidrógeno,
y R^{12} es hidrógeno,
R^{4} es un radical de fórmula
(c-2) o (c-3), en donde R^{16} es
hidrógeno, R^{17} es alquiloC_{1-6}, R^{18}
es alquiloC_{1-6}, y R^{18a} es hidrógeno;
y R^{7} es ciano o un grupo de fórmula
-COOR^{29}
-CONR^{22}R^{23}
-CONR^{22}(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}
-CONR^{22}alqueniloC_{2-6}
-CONR^{22}AlkNR^{22}R^{23}
o un grupo de fórmula
-Z-Het^{2} en la cual Z es un enlace químico o un
grupo carbonilo.
Compuestos especialmente preferidos son aquellos
compuestos de fórmula (I) en la cual
>Y^{1}-Y^{2} es un radical trivalente de
fórmula (y-2), r y s son 1, t es 0, R^{1} es halo,
preferiblemente cloro, y muy preferiblemente
3-cloro o R^{1} es
alquiloC_{1-4}, preferiblemente
3-metilo, R^{2} es halo, preferiblemente cloro, y
muy preferiblemente 4-cloro, o ciano,
preferiblemente 4-ciano, R^{3} es un radical de
fórmula (b-1) o (b-3), R^{9} es
hidrógeno, R^{10} y R^{11} son hidrógeno y R^{12} es hidrógeno
o hidroxi, R^{4} es un radical de fórmula (c-2) o
(c-3), en donde R^{16} es hidrógeno, R^{17} es
alquiloC_{1-6}, preferiblemente metilo, R^{18}
es alquiloC_{1-6}, preferiblemente metilo,
R^{18a} es hidrógeno; y R^{7} se selecciona de ciano,
hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo,
n-propilaminocarbonilo,
n-butilaminocarbonilo, ciclopropilaminocarbonilo,
prop-1-en-2-ilaminocarbonilo,
1-etoxicarbonil-piperidin-4-ilamino-carbonilo,
dimetilaminoetilaminocarbonilo,
4-morfoliniletilaminocarbonilo,
4-metilpiperazinilcarbonilo o
3-piridilo.
Los compuestos más preferidos de acuerdo con la
invención son:
(\pm)-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-2-[(2-propenilamino)metil]-6-quinolinameta-
nol,
nol,
(\pm)-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-2-[[[2-(dietilamino)etil]amino]metil]-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinolinametanol,
(\pm)-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-2-[[[2-(1-pirrolidinil)etil]amino]metil]-6-qui-
nolinametanol,
nolinametanol,
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-N-(2-propenil)-2-quinolinacarboxamida,*
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-N-[2-(dimetilamino)etil]-2-quinolinacarboxamida,*
\newpage
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-N-(2-(4-morfolinil)etil]-2-quinolinacarbo-
xamida,*
xamida,*
(\pm)-4-[[[4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-quinolinil]carbonil]amino]-1-piperidinacarboxilato
de etilo,
(\pm)-1-(4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-quinolinilcarbonil]piperidina,*
(\pm)-1-[4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-2-quinolinacarbonil]-4-metilpiperazina,*
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-N-(2-furanilmetil)-2-quinolinacarboxami-
da,
da,
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-N-ciclopropil-2-quinolinacarboxamida,*
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-N-[2-(1-pirrolidinil)etil]-2-quinolinacarboxamida,*
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-N-(4-piridinilmetil)-2-quinolinacarboxamida,
(\pm)-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-2-metil-\alpha-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-6-quinolinametanamina,
(\pm)-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-2-metil-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinazolinametanol,
(\pm)-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-2-metil-\alpha-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-6-quinolinametanol,
y
(\pm)-2-amino-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinazolinametanol,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Se prefieren particularmente los compuestos
identificados por un asterisco.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales o
N-óxidos farmacéuticamente aceptables o formas estereoquímicamente
isómeras pueden prepararse de manera convencional, por ejemplo, por
un proceso que comprende:
a) someter a ciclación un compuesto de fórmula
(II):
con (i) un compuesto de fórmula
(III):
(III)R^{7}-CO-CH_{3}
- o (ii) un compuesto de fórmula R^{9}CH_{2}CN para formar un compuesto de fórmula (I) en la cual R^{7} es amino y R^{9} es hidrógeno, alquiloC_{1-6} o arilo; o
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual W^{1} representa un
grupo reemplazable o reactivo, con un reactivo que sirve o bien para
reemplazar el grupo W^{1} en el compuesto (IV) con un grupo
R^{7} o para reaccionar con el grupo W^{1} a fin de formar un
grupo R^{7};
o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual W^{2} es un grupo
reemplazable, con un reactivo de imidazol que sirve para reemplazar
el grupo W^{2} con un grupo R^{4} de fórmula
(c-1);
o
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un reactivo de imidazol para
formar un compuesto de fórmula (I) en la cual R^{4} es un grupo de
fórmula (c-2), o con un reactivo de
3-mercapto-4-metil-1,2,4-triazol
para formar un compuesto de fórmula (I) en la cual R^{4} es un
grupo de fórmula (c-3), o con un grupo
3-bromopiridilo para formar un compuesto de fórmula
(I) en la cual R^{4} es un grupo de fórmula
(c-4);
\newpage
e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VII):
con un grupo ciano para formar un
compuesto de fórmula (I) en la cual R^{7} es un grupo
ciano;
y opcionalmente efectuar una o más de las
conversiones siguientes en cualquier orden deseado:
- i)
- convertir un compuesto de fórmula (I) en un compuesto de fórmula (I) diferente;
- ii)
- convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo;
- iii)
- convertir una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) en el compuesto originario de fórmula (I);
- iv)
- preparar una forma estereoquímicamente isómera de un compuesto de fórmula (I) o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Con relación al proceso a) (i), la ciclación
puede efectuarse por ejemplo por reacción de los compuestos de
fórmulas (II) y (III) en presencia de un ácido tal como ácido
sulfúrico, y en un disolvente ácido tal como ácido acético o ácido
trifluoroacético. Con relación al proceso a) (ii), la reacción del
compuesto de fórmula (I) y acetonitrilo se efectúa ventajosamente
en presencia de hidruro de sodio.
Con relación al proceso b), por ejemplo para la
preparación de compuestos de fórmula (I) en la cual R^{7}
comprende (a) un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o
heterociclo, esto puede realizarse por ejemplo por reacción de un
compuesto de fórmula (IV) en la cual W^{1} es halo,
preferiblemente cloro, con un compuesto organometálico, v.g. un
compuesto de boro o estaño de fórmula
R^{7}-B(OH)_{2} o
R^{7}-Sn(R^{m})_{3}
en la cual R^{m} es alquiloC_{1-4},
conduciéndose la reacción en un disolvente orgánico tal como
dioxano o dimetilformamida, y a una temperatura de
60-140ºC y en presencia de un catalizador de
paladio-trifenilfosfina.
Para la preparación de compuestos de fórmula (I)
en la cual R^{7} es un grupo hidroxicarbonilo, un compuesto de
fórmula (IV) en la cual W^{1} es halo puede hacerse reaccionar con
monóxido de carbono a presión super-atmosférica en
presencia de un catalizador de
Pd(OAc)_{2}-PPh_{3}, con un
alcanolC_{1-6} para formar el compuesto
correspondiente de fórmula (I) en la cual R^{7} es un grupo
alquiloxiC_{1-6}-carbonilo que
puede convertirse en el grupo hidroxicarbonilo correspondiente, por
ejemplo por hidrólisis con hidróxido de litio. Para la preparación
de compuestos de fórmula (I) en la cual R^{7} es un grupo amino,
un compuesto de fórmula (IV) en la cual W^{1} es halo puede
hacerse reaccionar con hidrazina y reducirse luego por un
catalizador de Ni Raney.
Los compuestos de fórmula (IV) en la cual
W^{1} es un grupo halocarbonilo, por ejemplo -COCl, pueden hacerse
reaccionar por ejemplo con una amina de fórmula HNR^{22}R^{23}
para formar un compuesto de fórmula (I) en la cual R^{7} es un
grupo de fórmula -CONR^{22}R^{23}.
Los compuestos de fórmula (IV) en la cual
W^{1} es un grupo aldehído, pueden someterse a las reacciones
siguientes de acuerdo con el proceso b):
i) tratamiento con un agente reductor tal como
borohidruro de sodio, v.g. en un disolvente tal como
tetrahidrofurano, para formar un compuesto de fórmula (I) en la
cual R^{7} es un grupo hidroximetilo;
ii) tratamiento con hidroxilamina, v.g. en
etanol como disolvente y a una temperatura elevada para formar un
compuesto de fórmula (I) en la cual R^{7} es un grupo de fórmula
-CH=NOH;
iii) tratamiento con un reactivo de
(EtO)_{2}P(O)CH_{2}CO_{2}Et en presencia
de terc-butóxido de potasio y en tetrahidrofurano
como disolvente para formar un compuesto de fórmula (I) en la cual
R^{7} es un grupo de fórmula -CH=CHCO_{2}Et;
iv) tratamiento con
(EtO)_{2}P(O)CH_{2}CN en presencia de
terc-butóxido de potasio y en tetrahidrofurano como
disolvente para formar un compuesto de fórmula (I) en la cual
R^{7} es un grupo de fórmula -CH=CH-CN.
Con relación al proceso c), esto puede
efectuarse por ejemplo por alquilación en N de un compuesto
intermedio de fórmula (V), en la cual W^{2} es un grupo lábil
apropiado tal como, por ejemplo, cloro, bromo,
metanosulfon-iloxi o bencenosulfoniloxi, con un
compuesto intermedio de fórmula (IX) para formar un compuesto de
fórmula (I) en la cual R^{4} es un grupo de fórmula
(c-1) representado por compuestos de fórmula
(I-a):
La reacción puede efectuarse en un disolvente
inerte en la reacción tal como, por ejemplo, acetonitrilo, y
opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por
ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio o trietilamina.
La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción
puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo.
Asimismo, los compuestos de fórmula
(I-a) se pueden preparar por reacción de un
compuesto intermedio de fórmula (V) en la cual W^{2} es hidroxi
con un compuesto intermedio de fórmula (X), en la cual Y es oxígeno
o azufre, tal como, por ejemplo, un
1,1'-carbonildiimidazol.
Dicha reacción se puede conducir
convenientemente en un disolvente inerte en la reacción, tal como,
v.g., tetrahidrofurano, opcionalmente en presencia de una base, tal
como hidruro de sodio, y a una temperatura comprendida entre la
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de
reacción.
Con relación al proceso d), éste puede
utilizarse para introducir el grupo R^{4}, por ejemplo por
reacción de un compuesto de fórmula (VI) en la cual R^{x} es
R^{2} con un reactivo de imidazol para formar un compuesto de
fórmula (I) en la cual R^{4} es un grupo de fórmula
(c-2), o con un reactivo
3-mercapto-4-alquilC_{1-6}-1,2,4-triazol
para formar el derivado correspondiente
3-mercapto-4-alquilC_{1-6}-1,2,4-triazol,
que se metila opcionalmente para formar el derivado
3-metilmercapto correspondiente, seguido por
eliminación del grupo 3-mercapto o
3-metilmercapto para formar un compuesto de fórmula
(I) en la cual R^{4} es un grupo de fórmula (c-3)
en la cual R^{18} es un grupo alquiloC_{1-6}; o
con un grupo 3-bromopiridilo para formar un
compuesto de fórmula (I) en la cual R^{4} es un grupo de fórmula
(c-4). De modo más detallado, los compuestos de
fórmula (I) en la cual R^{4} representa un radical de fórmula
(c-2), R^{3} es hidroxi y R^{17} es
alquiloC_{1-6}, compuestos a los que se hace
referencia como compuestos de fórmula
(I-b-1), se pueden preparar por
reacción de una cetona intermedia de fórmula (VI) con un compuesto
intermedio de fórmula (III-1). Dicha reacción
requiere la presencia de una base fuerte adecuada, tal como, por
ejemplo, butil-litio en un disolvente apropiado, tal
como, por ejemplo, tetrahidrofurano, y la presencia de un derivado
de silano apropiado, tal como, por ejemplo, trietilclorosilano.
Durante el procedimiento de acabado se hidroliza un derivado de
silano intermedio. Pueden aplicarse también otros procedimientos con
grupos protectores análogos a derivados de silano.
Asimismo, los compuestos de fórmula (I), en la
cual R^{4} es un radical de fórmula (c-2), R^{3}
es hidroxi y R^{17} es hidrógeno, compuestos a los que se hace
referencia como compuestos de fórmula
(I-b-2), se pueden preparar por
reacción de una cetona intermedia de fórmula (VI) con un compuesto
intermedio de fórmula (III-2), en la cual PG es un
grupo protector tal como, por ejemplo, un grupo sulfonilo, v.g. un
grupo dimetilamino-sulfonilo, que puede retirarse
después de la reacción de adición. Dicha reacción se conduce
análogamente a la preparación de compuestos de fórmula
(I-b-1), seguido por eliminación del
grupo protector PG, obteniéndose compuestos de fórmula
(I-b-2).
Con relación al proceso e), el compuesto de
fórmula (VII) puede hacerse reaccionar por ejemplo con cianuro de
trimetilsililo en un disolvente orgánico, por ejemplo diclorometano
a la temperatura ambiente y en presencia de cloruro de
dimetilcarbamilo.
Ejemplos de la interconversión de un compuesto
de fórmula (I) en un compuesto de fórmula (I) diferente incluye
las reacciones siguientes:
a) los compuestos de fórmula
(I-b) pueden convertirse en compuestos de fórmula
(I-e), definidos como un compuesto de fórmula (I)
en la cual R^{4} es un radical de fórmula (c-2) y
R^{3} es hidrógeno, sometiendo los compuestos de fórmula
(I-b) a condiciones de reducción apropiadas, tales
como, v.g. agitación en ácido acético en presencia de formamida, o
tratamiento con borohidruro de sodio/ácido trifluoroacético;
b) los compuestos de fórmula
(I-b) se pueden convertir en compuestos de fórmula
(I-f) en la cual R^{3} es halo, por reacción de
los compuestos de fórmula (I-b) con un agente de
halogenación adecuado, tal como, v.g. cloruro de tionilo o
tribromuro de fósforo. Sucesivamente, los compuestos de fórmula
(I-f) se pueden tratar con un reactivo de fórmula
H-NR^{11}R^{12} en un disolvente inerte en la
reacción, obteniéndose con ello compuestos de fórmula
(I-g);
\vskip1.000000\baselineskip
c) los compuestos de
(I-b) se pueden convertir en compuestos de fórmula
(I-g) por ejemplo por tratamiento con SOCl_{2}, y
luego NH_{3}/iPrOH, v.g. en tetrahidrofurano como disolvente, o
por tratamiento con acetato de amonio a una temperatura comprendida
entre 120 y 180ºC, o por tratamiento con sulfamida a una temperatura
que va desde 120 a
180ºC;
d) los compuestos de fórmula
(I-f) se pueden convertir en compuestos de fórmula
(I-c) por ejemplo por tratamiento con SnCl_{2} en
presencia de HCl concentrado y ácido acético a reflujo;
e) Los compuestos de fórmula (I) en la cual
R^{7} es un grupo de fórmula -CH=NOH se pueden convertir en un
compuesto correspondiente de fórmula (I) en la cual R^{7} es ciano
por tratamiento con CDI preferiblemente en tetrahidrofurano como
disolvente;
f) los compuestos de fórmula (I) en la cual
R^{7} es un grupo ciano se pueden convertir en un compuesto
correspondiente de fórmula (I) en la cual R^{7} es un grupo
aminometilo por ejemplo por tratamiento con un agente reductor tal
como hidruro de litio y aluminio v.g. en tetrahidrofurano como
disolvente o por hidrogenación en presencia de un catalizador de
paladio;
g) los compuestos de fórmula (I) en la cual
R^{7} es un grupo alquiloC_{1-10}, v.g. metilo,
se pueden convertir en un compuesto correspondiente de fórmula (I)
en la cual R^{7} es un grupo hidroxicarbonilo, por ejemplo por
tratamiento con SeO_{2}, v.g. en dioxano como disolvente;
h) los compuestos de fórmula (I) en la cual
R^{7} es un grupo hidroxicarbonilo, se pueden convertir en un
compuesto correspondiente de fórmula (I) en la cual R^{7} es un
grupo aminocarbonilo por ejemplo por tratamiento con SOCl_{2},
seguido por NH_{3}/iPrOH, v.g. en tetrahidrofurano como
disolvente;
i) los compuestos de fórmula (I) en la cual
R^{7} es un grupo amino, se pueden convertir en un compuesto
correspondiente de fórmula (I) en la cual R^{7} es un grupo
carbonilamino por ejemplo por tratamiento con un agente de
acilación apropiado o en un compuesto de fórmula (I) en la cual
R^{7} es un grupo aminocarbonilo o un grupo urea o tiourea por
tratamiento con un ácido, un isocianato o isotiocianato,
respectivamente.
Los compuestos utilizados como materiales de
partida en los procesos arriba descritos para preparar compuestos
de fórmula (I) se pueden preparar de manera convencional utilizando
procesos conocidos en la técnica o que son análogos a los mismos.
Así, por ejemplo, los compuestos de fórmula (II) utilizados como
materiales de partida en el proceso a) se pueden preparar
utilizando procesos como los descritos en la Memoria Descriptiva de
Patente Internacional No. WO97/21701.
Los compuestos de fórmula (IV) utilizados como
materiales de partida en el proceso b) se pueden preparar utilizando
procesos como los descritos en la Memoria Descriptiva de Patente
Internacional WO00/39082 a la que se ha hecho referencia
anteriormente. Ejemplos del grupo W^{1} en tales compuestos
incluyen los grupos halo y aldehído. Tales procesos son
especialmente útiles para la preparación de materiales de partida en
los cuales R^{3} es -OR^{10}, especialmente cuando R^{3} es
-OH. Los compuestos resultantes de fórmula (I) se pueden convertir
luego en otros compuestos de fórmula (I) por transformación del
grupo -OH de manera convencional, por ejemplo como se ha descrito
arriba.
Los compuestos de fórmulas (V) y (VI) utilizados
como materiales de partida en los procesos c) y d) respectivamente
se pueden preparar por procedimientos descritos en la Memoria
Descriptiva de Patente Internacional No. WO98/49157 o por procesos
análogos a ellos. El grupo R^{7} en estos compuestos se puede
introducir durante la formación del anillo que contiene el o los
heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo utilizando procedimientos
análogos a los descritos para el proceso b) anteriormente.
Los compuestos de fórmula (VII) utilizados como
materiales de partida en el proceso e) se pueden preparar por
ejemplo como se describe en la Memoria Descriptiva de Patente
Internacional No. WO97/21701.
Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los
compuestos intermedios tienen al menos un centro estereogénico en
su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en una
configuración R o S.
Los compuestos de fórmula (I) como se preparan
en los procesos descritos anteriormente en esta memoria son
generalmente mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse
unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en
la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden
convertir en las formas de sal diastereoisómeras correspondientes
por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal
diastereoisómeras se separan subsiguientemente, por ejemplo, por
cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se
liberan de ellas por medio de álcali. Una manera alternativa de
separación de las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula
(I) implica cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria
quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras se pueden
derivar también de las formas isómeras estereoquímicamente puras
correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal
que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Preferiblemente, si
se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se
sintetizará por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos
métodos emplearán con ventaja materiales de partida
enantioméricamente
puros.
puros.
Los compuestos de fórmula (I), las sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables y formas
estereoisómeras de los mismos tienen propiedades farmacológicas
valiosas en el sentido de que poseen un efecto inhibidor potente de
la farnesil-protein-transferasa
(FPTasa).
Esta invención proporciona un método para
inhibir el crecimiento anormal de las células, con inclusión de
células transformadas, por administración de una cantidad eficaz de
un compuesto de la invención. El crecimiento anormal de las células
hace referencia a un crecimiento celular independiente de los
mecanismos reguladores normales (v.g. pérdida de la inhibición de
contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células
tumorales (tumores) que expresan un oncogén ras activado); (2)
células tumorales en las cuales la proteína ras está activada como
resultado de la mutación oncogénica de otro gen; (3) células
benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las
cuales ocurre activación aberrante de ras. Adicionalmente, se
ha sugerido en la bibliografía que los oncogenes ras no sólo
contribuyen al crecimiento de tumores in vivo por un efecto
directo sobre el crecimiento de células tumorales, sino también
indirectamente, es decir por facilitación de la angiogénesis
inducida por tumores (Rak, J. et al., Cancer Research,
55, 4575-4580, 1995). Por tanto, podría
pensarse que el ataque farmacológicamente específico de los
oncogenes mutantes ras reprimiera el crecimiento de tumores
sólidos in vivo, en parte, por inhibición de la angiogénesis
inducida por el tumor.
Esta invención proporciona también un método
para inhibir el crecimiento de tumores por administración de una
cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, a un
individuo, v.g., un mamífero (y más particularmente un humano) que
se encuentra en necesidad de dicho tratamiento. En particular, esta
invención proporciona un método para inhibir el crecimiento de
tumores que expresan un oncogén ras activado por
administración de una cantidad eficaz de los compuestos de la
presente invención. Ejemplos de tumores que pueden ser inhibidos,
pero sin carácter limitante, son cáncer de pulmón (v.g.
adenocarcinoma y con inclusión del cáncer de pulmón de células no
pequeñas), cánceres de páncreas (v.g. carcinoma pancreático tal
como, por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), cánceres de
colon (v.g., carcinomas colorrectales, tales como, por ejemplo,
adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cáncer de próstata con
inclusión de la enfermedad avanzada, tumores hematopoyéticos de
linaje linfoide (v.g. leucemia linfocítica aguda, linfoma de células
B, linfoma de Burkitt), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia
mielógena aguda (AML)), cáncer folicular del tiroides, síndrome
mielodisplástico (MDS), tumores de origen mesenquimático (v.g.
fibrosarcomas y rabdomiosarcomas), melanomas, teratocarcinomas,
neuroblastomas, gliomas, tumor benigno de la piel (v.g.
queratoacantomas), carcinoma de mama (v.g. carcinoma de mama
avanzado), carcinoma de riñón, carcinoma de ovario, carcinoma de
vejiga y carcinoma epidérmico.
Esta invención puede proporcionar también un
método para inhibir enfermedades proliferativas, tanto benignas
como malignas, en las cuales las proteínas ras están activadas
aberrantemente como resultado de la mutación oncogénica en genes;
realizándose dicha inhibición por la administración de una cantidad
eficaz de los compuestos descritos en esta memoria, a un individuo
que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento. Por ejemplo, el
trastorno proliferativo benigno neurofibromatosis, o tumores en los
cuales está activado ras debido a mutación o sobreexpresión de
oncogenes de tirosina-quinasa, puede ser inhibido
por los compuestos de esta invención.
El compuesto de acuerdo con la invención puede
utilizarse para otros propósitos terapéuticos, por ejemplo:
- a)
- la sensibilización de tumores a la radioterapia por administración del compuesto de acuerdo con la invención antes, durante o después de la irradiación del tumor para tratamiento del cáncer, por ejemplo como se describe en el documento WO00/01411;
- b)
- tratamiento de artropatías tales como artritis reumatoide, osteoartritis, artritis juvenil, gota, poliartritis, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y lupus eritematoso sistémico, por ejemplo como se describe en el documento WO00/01386;
- c)
- inhibición de la proliferación de células musculares lisas con inclusión de trastornos proliferativos vasculares, ateroesclerosis y restenosis, por ejemplo como se describe en el documento WO98/55124;
- d)
- tratamiento de afecciones inflamatorias tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, enfermedad de recazo inverso, conjuntivitis, asma, ARDS, enfermedad de Behcets, recazo de trasplantes, urticaria, dermatitis alérgica, alopecia areata, escleroderma, exantema, ezcema, dermatomiositis, acné, diabetes, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Kawasaki, esclerosis múltiple, enfisema, fibrosis quística y bronquitis crónica;
- e)
- tratamiento de la endometriosis, fibroides uterinos, hemorragia uterina disfuncional e hiperplasia endometrial;
- f)
- tratamiento de la vascularización ocular con inclusión de vasculopatía que afecta a los vasos retinianos y coroideos;
- g)
- tratamiento de patologías resultantes de la fijación a la membrana de la proteína g heterotrímera con inclusión de enfermedades relacionadas con las funciones o trastornos biológicos siguientes: olor, sabor, luz, percepción, neurotransmisión, neurodegeneración, funcionamiento de las glándulas endocrinas y exocrinas, regulación autocrina y paracrina, presión sanguínea, embriogénesis, infecciones virales, funciones inmunológicas, diabetes, obesidad;
- h)
- inhibición de la morfogénesis viral por ejemplo por inhibición de la prenilación o las reacciones de post-prenilación de una proteína viral tal como el antígeno delta grande del virus de la hepatitis D; y el tratamiento de infecciones de HIV;
- i)
- tratamiento de la enfermedad de riñón poliquístico;
- j)
- supresión de la inducción del óxido nítrico inducible, con inclusión de trastornos mediados por óxido nítrico o citoquinas, coque séptico, inhibición de la apoptosis e inhibición de la citotoxicidad del óxido nítrico;
- k)
- tratamiento de la malaria.
Los compuestos de la presente invención son
particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades
proliferativas, tanto benignas como malignas, en las cuales la
isoforma B de K-ras está activada como resultado de
mutación oncogénica.
Así pues, la presente invención se refiere a los
compuestos de fórmula (I) para uso como medicina así como al uso de
estos compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un
medicamento para tratar una o más de las afecciones arriba
mencionadas.
Para el tratamiento de las afecciones
anteriores, el compuesto de la invención puede emplearse
ventajosamente en combinación con uno o más agentes medicinales
distintos tales como agentes anti-cáncer,
seleccionados por ejemplo de compuestos de coordinación de platino,
por ejemplo cisplatino o carboplatino, compuestos de taxano, por
ejemplo paclitaxel o docetaxel, compuestos de camptotecina, por
ejemplo irinotecán o topotecán, alcaloides
anti-tumor de la vinca, por ejemplo vinblastina,
vincristina o vinorelbina, derivados nucleosídicos
anti-tumor, por ejemplo
5-fluorouracilo, gemcitabina o capecitabina,
mostazas nitrogenadas o agentes alquilantes de nitrosourea, por
ejemplo ciclofosfamida, clorambucil, carmustina o lomustina,
derivados anti-tumor de antraciclina, por ejemplo
daunorrubicina, doxorrubicina o idarrubicina, anticuerpos HER2, por
ejemplo trastzumab; y derivados anti-tumor de
podofilotoxina, por ejemplo etoposido o teniposido; y agentes
antiestrógenos con inclusión de antagonistas de receptores
estrogénicos o moduladores selectivos de receptores estrogénicos,
preferiblemente tamoxifén, o alternativamente toremifeno,
droloxifeno, faslodex y raloxifeno, o inhibidores de las aromatasas
tales como exemestano, anastrozol, letrazol y vorozol.
Para el tratamiento del cáncer, los compuestos
de acuerdo con la presente invención pueden administrarse a un
paciente como se describe anteriormente en asociación con
irradiación; dicho tratamiento puede ser especialmente beneficioso,
dado que los inhibidores de la farnesil-transferasa
pueden actuar como radiosensibilizadores, por ejemplo como se
describe en la Memoria Descriptiva de Patente Internacional
WO00/01411, mejorando el efecto terapéutico de dicha
irradiación.
Irradiación significa radiación ionizante, y en
particular radiación gamma, especialmente la emitida por
aceleradores lineales o por radionucleidos que son de uso común
actualmente. La irradiación del tumor por radionucleidos puede ser
externa o interna.
Preferiblemente, la administración del inhibidor
de la farnesil-transferasa comienza hasta un mes, en
particular hasta 10 días o una semana, antes de la irradiación del
tumor. Adicionalmente, es ventajoso fraccionar la irradiación del
tumor y mantener la administración del inhibidor de la
farnesil-transferasa en el intervalo comprendido
entre la primera y la última sesión de irradiación.
La cantidad de inhibidor de la
farnesil-protein-transferasa, la
dosis de irradiación y la intermitencia de las dosis de irradiación
dependerán de una serie de parámetros tales como el tipo de tumor,
su localización, la reacción de los pacientes a la quimio- o
radioterapia y finalmente corresponde al médico y los radiólogos la
determinación en cada caso individual.
La presente invención concierne también a un
método de terapia del cáncer para un hospedador que padece un
tumor, que comprende los pasos de
- -
- administrar una cantidad eficaz sensibilizadora de la radiación de un inhibidor de la farnesil-protein-transferasa de acuerdo con la invención antes, durante o después de
- -
- administrar la radiación a dicho hospedador en la proximidad al tumor.
Teniendo en cuenta sus útiles propiedades
farmacológicas, los presentes compuestos pueden formularse en
diversas formas farmacéuticas para propósitos de
administración.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, una cantidad eficaz de un compuesto particular, en
forma de sal de adición de base o de ácido, como el ingrediente
activo se combina en mezcla íntima con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran
diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada
para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se
encuentran deseablemente en forma de dosificación unitaria,
preferiblemente, por administración por vía oral, rectal,
percutánea, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la
preparación de las composiciones en forma de dosificación oral,
pueden emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales,
tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y
análogos en el caso de preparaciones líquidas orales tales como
suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos
tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglomerantes,
agentes desintegradores y análogos en el caso de polvos, píldoras,
cápsulas y tabletas.
Debido a su facilidad de administración,
tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación
oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean evidentemente vehículos
farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el
vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran
parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo para
favorecer la solubilidad. Pueden prepararse por ejemplo soluciones
inyectables en las cuales el vehículo comprende solución salina,
solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de
glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo
caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de
suspensión y análogos. En las composiciones adecuadas para
administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un
agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante
adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de
cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no
causan un efecto deletéreo significativo a la piel. Dichos aditivos
pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles
para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se
pueden administrar de diversas maneras, v.g., como un parche
transdérmico, como una aplicación local por toque, o como un
ungüento.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma de
dosificación unitaria para facilidad de administración y
uniformidad de dosificación. Forma de dosificación unitaria, tal
como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones de
esta memoria, hace referencia a unidades físicamente discretas
adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad
predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el
efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo
farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación
unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o
recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas,
soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas de té,
cucharadas de mesa y análogas, así como múltiplos segregados de las
mismas.
Los expertos en la técnica podrían determinar
fácilmente la cantidad eficaz a partir de los resultados de los
ensayos que se presentan más adelante en esta memoria. En general se
contempla que una cantidad eficaz podría ser desde 0,01 mg/kg a 100
mg/kg de peso corporal, y en particular desde 0,05 mg/kg a 10 mg/kg
de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis
requerida como dos, tres, cuatro o más sub-dosis a
intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas
sub-dosis pueden formularse con formas de
dosificación unitarias, que contienen por ejemplo 0,5 a 500 mg, y
en particular 1 mg a 200 mg de ingrediente activo por forma de
dosificación unitaria.
Los ejemplos siguientes se proporcionan para
propósitos de ilustración.
En lo sucesivo, "THF" significa
tetrahidrofurano, "DIPE" significa diisopropiléter, "DME"
significa 1,2-dimetoxietano, "EtOAc" significa
acetato de etilo, "Et_{3}N" significa trietilamina,
"DCM" significa diclorometano y "BuLi" significa
n-butil-litio.
Ejemplo
A1
a) Una mezcla de
(\pm)-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-2-metil-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinolinametanol
(0,0316 mol), descrito en la Memoria Descriptiva de Patente
Internacional WO00/39082, en NH_{2}CHO (60 ml) y ácido acético
(120 ml) se agitó a 160ºC durante 6 horas, se vertió en hielo, se
basificó con NH_{4}OH y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se
separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el
disolvente hasta sequedad, obteniéndose 14,6 g de
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-)metil]-2-metilquinolina
(compuesto intermedio 1).
b) Una mezcla del compuesto intermedio (1) y
SeO_{2} (0,0436 mol) en dioxano (74 ml) y agua (5 ml) se agitó a
110ºC durante 24 horas, se llevó luego a la temperatura ambiente, se
filtró sobre celita y se lavó con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH. Se
evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 80/20/3;
70-200 \mum). Las fracciones puras se recogieron
y se evaporó el disolvente, obteniéndose 4,1 g de ácido
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-quinolinacarboxílico
(compuesto intermedio 2).
c) Una mezcla de compuesto intermedio (2) en
cloruro de tionilo (5 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 4
horas y se evaporó el disolvente. La mezcla se recogió en DCM y se
evaporó hasta sequedad, obteniéndose 0,54 g (100%) de cloruro de
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-quinolinacarbonilo,
monohidrocloruro (compuesto intermedio 3).
El producto se utilizó sin purificación ulterior
en el paso de reacción siguiente.
Ejemplo
A2
Una mezcla de
N-[2-(3-clorobenzoil)-4-(4-cloro-benzoil)fenil]acetamida
(0,008 mol), descrita en la Memoria Descriptiva de Patente
Internacional WO97/16443, en NH_{3}/iPrOH (4,5M) (17 ml) se agitó
a 160ºC durante 6 horas en una pequeña bomba, se enfrió, se vertió
en agua con hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó,
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc 80/20; 15-40
\mum). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el
disolvente. El residuo (1,2 g) se cristalizó en dietil-éter. El
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 1,13 g
(36%) de
(4-clorofenil)[4-(3-clorofenil)-2-metil-6-quinazolinil]metanona,
pf. 182ºC (compuesto intermedio 4).
Ejemplo
A3
a) Una mezcla de
2-(4-clorofenil)-2-(4-nitrofenil)-1,3-dioxolano
(0,082 mol), descrito en la Memoria Descriptiva de Patente
Internacional WO97/16443,
3-metilbenceno-acetonitrilo (0,147
mol) e hidróxido de sodio (0,41 mol) en metanol (75 ml) se agitó a
la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua, se separó
el precipitado por filtración, se lavó con agua y metanol frío y se
secó, obteniéndose 29,6 g (92%) de
5-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-3-(3-metilfenil)-2,1-bencisoxazol
(compuesto intermedio 5).
b) El compuesto intermedio (5) (0,074 mol) en
THF (300 ml) se hidrogenó con Pd/C (4 g) como catalizador a la
temperatura ambiente durante 3 h a una presión de 2 bar en un
aparato Parr. Después de la absorción de H_{2} (1 eq), el
catalizador se filtró a través de celita, se lavó con DCM y el
precipitado se evaporó hasta sequedad. El producto se utilizó sin
purificación ulterior, obteniéndose 29 g (100%) de
[2-amino-5-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil](3-metilfenil)-metanona
(compuesto intermedio 6).
c) Se añadió anhídrido acético (0,148 mol) a una
solución de compuesto intermedio (6) (0,074 mol) en tolueno (350
ml) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 2 h. La
mezcla se evaporó hasta sequedad, se recogió el residuo en
dietil-éter y se evaporó hasta sequedad. El producto se utilizó sin
purificación ulterior, obteniéndose 32 g (100%) de
N-[4-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-2-(3-metilbenzoil)fenil]-acetamida
(compuesto intermedio 7).
d) Se añadió poco a poco
2-metil-2-propanol,
sal potásica (0,296 mol) a la temperatura ambiente a una solución
de compuesto intermedio (7) (0,074 mol) en DME (400 ml) y la mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 5 días. Se añadió agua y
la mezcla se extrajo con DCM y un poco de metanol. La capa orgánica
se secó (MgSO_{4}), se separó por filtración y se evaporó hasta
sequedad. El producto se utilizó sin purificación ulterior,
obteniéndose 32 g (100%) de
6-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-4-(3-metilfenil)-2(1H)-quinolinona
(compuesto intermedio 8).
e) Una mezcla de compuesto intermedio (8) (0,074
mol) en HCl 3N (400 ml) y metanol (20 ml) se agitó y se calentó a
reflujo durante 2 h. La mezcla se filtró, se lavó el precipitado con
agua y dietiléter y se secó. El producto se utilizó sin
purificación ulterior, obteniéndose 26 g (94%) de
6-(4-clorobenzoil)-4-(3-metilfenil)-2(1H)-quinolinona
(compuesto intermedio 9).
f) Una mezcla de compuesto intermedio (9)
(0,0535 mol) en cloruro de fosforilo (200 ml) se agitó a 100ºC
durante 4 horas. El disolvente se evaporó hasta sequedad. El
residuo se recogió en agua con hielo. El precipitado se separó por
filtración, se empastó con agua y se recogió en DCM. La solución
orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó
hasta sequedad, obteniéndose 21 g (100%) de
[2-cloro-4-(3-metilfenil)-6-quinolinil](4-clorofenil)-metanona,
pf. 199ºC (compuesto intermedio 10).
Ejemplo
A4
Una mezcla de
2-cloro-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinazolinametanol
(0,0040 mol), descrito en la Memoria Descriptiva de Patente Internacional WO00/39082, en hidrazina (20 ml) y dioxano (40 ml) se agitó a 70ºC durante 20 minutos. Se añadió solución saturada de cloruro de sodio. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (2,15 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH); 95/5 hasta 90/10; 70-200 \mum). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,5 g (76%)
de 4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-2-hidrazino-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinazolinametanol, pf. 186ºC (com-
puesto intermedio 11).
(0,0040 mol), descrito en la Memoria Descriptiva de Patente Internacional WO00/39082, en hidrazina (20 ml) y dioxano (40 ml) se agitó a 70ºC durante 20 minutos. Se añadió solución saturada de cloruro de sodio. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (2,15 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH); 95/5 hasta 90/10; 70-200 \mum). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,5 g (76%)
de 4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-2-hidrazino-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinazolinametanol, pf. 186ºC (com-
puesto intermedio 11).
Ejemplo
A5
a) Se añadió gota a gota BuLi 1,6M en hexano
(0,0814 mol) a -70ºC en corriente de N_{2} a una mezcla de
3-bromo-piridina (0,0814 mol) en
dietil-éter (150 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora. Se
añadió gota a gota una mezcla de
(4-clorofenil)[3-(3-clorofenil)-2,1-bencisoxazol-5-il]metanona
(0,0543 mol), descrita en la Memoria Descriptiva de Patente
Internacional WO97/21701, en THF (200 ml). La mezcla se agitó a
-70ºC durante 1 hora, se dejó calentar a -30ºC y se hidrolizó. Se
añadió EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo (27 g)
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97,5/2,5/0,1;
20-45 \mum). Las fracciones puras se recogieron y
se evaporó el disolvente, obteniéndose 9,1 g (37,6%) de una fracción
que se cristalizó en EtOAc y DIPE. El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 1,5 g (6,2%) de
3-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(3-piridinil)-2,1-bencisoxazol-5-metanol,
pf. 199ºC (compuesto intermedio 12).
b) Se añadió gota a gota TiCl_{3} al 15% en
H_{2}O (0,163 mol) a la temperatura ambiente a una mezcla de
compuesto intermedio (12) (0,031 mol) en THF (100 ml). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas, se vertió en agua
con hielo, se extrajo con DCM y se alcalinizó con carbonato de
potasio. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y el disolvente se evaporó hasta sequedad, obteniéndose 13,5
g (100%) de
[2-amino-5-[(4-clorofenil)-3-piridinilmetil]fenil](3-clorofenil)-metanona
(compuesto intermedio 13).
c) Una mezcla de 2-propanona
(0,09 mol) en H_{2}SO_{4} (0,45 ml) se añadió a una mezcla de
compuesto intermedio (13) (0,03 mol) en ácido acético (110 ml). La
mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante una noche, se vertió
en agua con hielo, se basificó con una solución diluida de
NH_{4}OH y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta
sequedad. Este producto se utilizó sin purificación ulterior,
obteniéndose (85%) de
4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-3-piridilmetil]-2-metil-quinolina
(compuesto intermedio 14).
d) Se añadió SeO_{2} (0,019 mol) a una mezcla
de compuesto intermedio (14) (0,019 mol) en dioxano (90 ml) y agua
(8,78 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 3
horas, se filtró sobre celita y se lavó con DCM. Se separó la capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente
hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
98,5/1,5; 15-35 \mum). Las fracciones puras F1 y
F2 se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,8 g
(26%) de F1 y 0,5 g de F2. Se cristalizó F2 en CH_{3}CN. El
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,25 g
(26%) de
4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-3-piridinilmetil]-2-quinolinacarboxaldehído,
pf. 168ºC (compuesto intermedio 15).
Ejemplo
B1
Se añadió NH_{2}OH.HCl (0,00246 mol) a una
solución de
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-quinolinacarboxaldehído
(0,00164 mol), descrito en la Memoria Descriptiva de Patente
Internacional WO00/39082, en etanol (8 ml). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió en K_{2}CO_{3}
(10%) y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó,
se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
tolueno/iPrOH/NH_{4}OH 85/15/1; 15-40 \mum).
Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó,
obteniéndose 0,29 g (35%) de
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-quinolinacarboxaldehído-oxima
de configuración E/Z indeterminada, pf. 205ºC.
Ejemplo
B2
Se añadió
2-metil-2-propanol,
sal potásica (0,005 mol) a la temperatura ambiente a una solución de
(dietilfosfono)acetato de etilo (0,005 mol) en THF (10 ml)
en corriente de N_{2}. Se añadió una solución de
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil)-1H-imidazol-5-il)metil]-2-quinolinacarboxaldehído
(0,0039 mol) (véase Ejemplo B1) en THF (20 ml). La mezcla se agitó
a la temperatura ambiente durante 7 horas, se vertió en agua con
hielo y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó,
se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 96,5/3,5/0,2;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,84 g de
(\pm)-(E)-3-[4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-quinolinilpropenoato
de etilo, pf. 80ºC.
Ejemplo
B3
Se añadió poco a poco
2-metil-2-propanol,
sal potásica (0,0045 mol) a 5ºC a una solución de
(cianometil)fosfonato de dietilo (0,0045 mol) en THF (15 ml)
en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución
de
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-quinolinacarboxaldehído
(0,0041 mol) (véase Ejemplo B1) en THF (20 ml). La mezcla se agitó
a la temperatura ambiente durante 4 horas, se vertió en H_{2}O y
se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró
y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH; 96/4/0,2;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en
2-propanona/dietil-éter. El precipitado se separó
por filtración y se secó, obteniéndose 0,5 g de
(\pm)-(E)-3-[4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-quinolinil]-2-propenonitrilo,
pf. 200ºC.
Ejemplo
B4
Una mezcla de
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-quinolinacarboxaldehído
(0,000205 mol) (véase Ejemplo B1),
N,N-dietiletanodiamina (0,000512 mol) y ácido acético
(0,1 ml) en acetonitrilo (2 ml) se agitó durante 2 horas a la
temperatura ambiente. Se añadió NaBH_{3}CN (0,03 g) y la mezcla
resultante se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se
añadió agua (1 ml) y se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por HPLC, obteniéndose
(\pm)-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-2-[[[2-(dietilamino)etil]amino]metil]-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinolinametanol,
MS (ESI) m/z: 588, 590, 592 (MH^{+}).
Ejemplo
B5
Una mezcla de
(\pm)-2-cloro-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinolinametanol
(0,0061 mol), descrito en la Memoria Descriptiva de Patente Internacional WO00/39082, tributil-(1-etoxietenil)-estannano (0,0091 mol) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,0007 mol) en dioxano (30 ml) se agitó a 80ºC durante 24 horas, se enfrió y se vertió en agua con hielo. Se añadió EtOAc y la mezcla se filtró sobre celita. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 3,8 g de (\pm)-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-2-(1-etoxietenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinolinametanol.
(0,0061 mol), descrito en la Memoria Descriptiva de Patente Internacional WO00/39082, tributil-(1-etoxietenil)-estannano (0,0091 mol) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,0007 mol) en dioxano (30 ml) se agitó a 80ºC durante 24 horas, se enfrió y se vertió en agua con hielo. Se añadió EtOAc y la mezcla se filtró sobre celita. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 3,8 g de (\pm)-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-2-(1-etoxietenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinolinametanol.
Ejemplo
B6
Una mezcla de
2-cloro-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinazolinametanol
(0,004 mol), descrito en la Memoria Descriptiva de Patente Internacional WO00/39082, 1-metil-5-(tributil-estannil)-1H-imidazol (0,02 mol), Pd(PPh_{3})_{4} (0,0008 mol) y trietilamina (0,006 mol) en tolueno (30 ml) se agitó a 100ºC durante 6 horas, se llevó luego a la temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo. Se añadió EtOAc. La mezcla se basificó con carbonato de potasio al 10%. El precipitado se filtró sobre celita y la celita se lavó luego con EtOAc. El filtrado se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,5; 15-40 \mum). Se recogió una sola fracción y se evaporó el disolvente. Esta fracción se lavó con dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó a vacío, obteniéndose 0,5 g (23%) de 4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha,2-bis(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinazolinametanol, pf. 160ºC).
(0,004 mol), descrito en la Memoria Descriptiva de Patente Internacional WO00/39082, 1-metil-5-(tributil-estannil)-1H-imidazol (0,02 mol), Pd(PPh_{3})_{4} (0,0008 mol) y trietilamina (0,006 mol) en tolueno (30 ml) se agitó a 100ºC durante 6 horas, se llevó luego a la temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo. Se añadió EtOAc. La mezcla se basificó con carbonato de potasio al 10%. El precipitado se filtró sobre celita y la celita se lavó luego con EtOAc. El filtrado se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,5; 15-40 \mum). Se recogió una sola fracción y se evaporó el disolvente. Esta fracción se lavó con dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó a vacío, obteniéndose 0,5 g (23%) de 4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha,2-bis(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinazolinametanol, pf. 160ºC).
Ejemplo
B7
Una mezcla de monohidrocloruro de cloruro de
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-quinolinacarbonilo
(0,00564 mol), compuesto intermedio (3), obtenido en el Ejemplo
A1c, y
N,N-dimetil-1,2-etanodiamina,
(0,0282 mol) en THF (50 ml) se agitó durante 1 hora a 5ºC y a la
temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua y la mezcla
se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se evaporó y el
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 93/7/0,5;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente, obteniéndose después de cristalización en
acetonitrilo 0,7 g (22%) de
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-2-quinolinacarboxamida,
pf. 184ºC.
Ejemplo
B8
Una mezcla de
(\pm)-2-amino-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinolina-metanol
(0,00021 mol), descrito en la Memoria Descriptiva de Patente
Internacional WO00/39082, y cloruro de
2-furancarbonilo (0,00063 mol) en THF (1 ml) se
calentó durante 5 horas a 60ºC. Se evaporó el disolvente y el
residuo se purificó por HPLC. Las fracciones de producto se
recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose
(\pm)-N-[4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-quinolinil]-2-furancarboxamida,
MS (ESI) m/z: 569, 571, 573.
Ejemplo
B9
Una mezcla de
(\pm)-2-amino-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinolina-metanol
(0,000210 mol) (véase Ejemplo B8) e
isocianato-benceno (0,000630 mol; 3 equiv) en THF (1
ml) se agitó durante 5 horas a 60ºC. Se añadió agua (unas cuantas
gotas). Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por HPLC.
Las fracciones de producto se recogieron y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 0,071 g (56,77%) de
(\pm)-N-[4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-quinolinil]-N'-fenilurea,
MS (ESI) m/z: 594, 596, 598.
\newpage
Ejemplo
B10
Una mezcla de
(\pm)-2-amino-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinolina-metanol
(0,000210 mol) (véase Ejemplo B8), ácido
4-bromobenzoico (0,000252 mol), monohidrocloruro de
N'-(etilcarbonimi-
doil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (0,000315 mol), 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,000315 mol; 1,5 equiv) y Et_{3}N
(0,000315 mol) en THF (2 ml) se agitó durante 18 horas a la temperatura ambiente, y se recogió luego en EtOAc y H_{2}O. La capa orgánica se separó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por HPLC. Las fracciones de producto se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,065 g (41%) de (\pm)-4-bromo-N-[4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-quinolinil]benzamida, MS (ESI) m/z: 657, 659, 661, 663.
doil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (0,000315 mol), 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,000315 mol; 1,5 equiv) y Et_{3}N
(0,000315 mol) en THF (2 ml) se agitó durante 18 horas a la temperatura ambiente, y se recogió luego en EtOAc y H_{2}O. La capa orgánica se separó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por HPLC. Las fracciones de producto se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,065 g (41%) de (\pm)-4-bromo-N-[4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-quinolinil]benzamida, MS (ESI) m/z: 657, 659, 661, 663.
Ejemplo
B11
Una mezcla de
(\pm)-(E)-3-[4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-quinolinil]-2-propenonitrilo
(0,0008 mol), obtenido en el Ejemplo B3, y MnO_{2} (0,02 mol) en
1,4-dioxano (15 ml) y agua (0,8 ml) se agitó a
100ºC durante 24 horas y se enfrió luego, se vertió sobre celita y
se lavó con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo
(0,205 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: tolueno/iPrOH/NH_{4}OH; 80/20/0,5;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. El residuo (0,044 g) se recogió en
CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se lavó con
K_{2}CO_{3} (10%), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó
el disolvente, para dar 0,024 g de
(\pm)-(E)-3-[4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-quinolinil]-2-propenamida
(6%), pf. 80ºC.
Ejemplo
B12
Una mezcla de
2-cloro-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinazolinametanol
(0,001 mol), descrito en la Memoria Descriptiva de Patente Internacional WO00/39082, acetato de paladio(II) (0,0001 mol), PPh_{3} (0,0015 mol) y K_{2}CO_{3} (0,002 mol) en 2-propanol (5 ml) y DMF (5 ml) se agitó a 90ºC durante 18 horas a una presión de 5 bar, se filtró sobre celita y se lavó con EtOAc. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,77 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 96/4/0,2; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,125 g (23%) de 1-metiletil-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-,2-quinazolinacarboxilato, pf. 80ºC.
(0,001 mol), descrito en la Memoria Descriptiva de Patente Internacional WO00/39082, acetato de paladio(II) (0,0001 mol), PPh_{3} (0,0015 mol) y K_{2}CO_{3} (0,002 mol) en 2-propanol (5 ml) y DMF (5 ml) se agitó a 90ºC durante 18 horas a una presión de 5 bar, se filtró sobre celita y se lavó con EtOAc. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,77 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 96/4/0,2; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,125 g (23%) de 1-metiletil-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-,2-quinazolinacarboxilato, pf. 80ºC.
Ejemplo
B13
Se añadió gota a gota BuLi (2,9 ml; 0,0046 mol)
a -70ºC a una solución de
1-metil-1H-imidazol (0,0046
mol) en THF (7 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a
-70ºC durante 15 min. Se añadió clorotrietil-silano
(0,0048 mol). La mezcla se agitó a -70ºC durante 15 min. Se añadió
gota a gota n-BuLi (2,6 ml; 0,0041 mol). La mezcla
se agitó a -70ºC durante 15 min. Se añadió gota a gota una solución
de compuesto intermedio (4) (0,00264 mol) obtenido en el Ejemplo
A2, en THF (20 ml) a -70ºC. La mezcla se agitó a -70ºC durante 1
hora, se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. Se separó
la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo (2,1 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH; 95/5/0,2;
15-40 \mum). Las fracciones puras se recogieron y
se evaporó el disolvente. El residuo (0,59 g) se cristalizó en
dietiléter. El precipitado se separó por filtración y se secó,
obteniéndose 0,49 g (40%) de
4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-2-metil-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinazolinametanol;
pf. 223ºC.
Ejemplo
B14
a) Se añadió
4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol
(0,0484 mol) a -70ºC a THF (230 ml) en corriente de N_{2}. Se
añadió gota a gota n-BuLi (0,0969 mol) a -70ºC. La
mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora y luego a 0ºC durante 1
hora, después de lo cual se enfrió a -70ºC. Se añadió poco a poco
(4-clorofenil)[4-(3-clorofenil)-2-metil-6-quinolinil]-metanona
(0,0255 mol) descrita en la Memoria Descriptiva de Patente
Internacional WO00/39082. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 20 horas, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc.
Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se
evaporó el disolvente. El residuo (13 g, 100%) se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH; 92/8/0,2;
15-35 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente, obteniéndose 8 g (62%) de
4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(5-mercapto-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metil-6-quinolinametanol,
pf. 166ºC.
b) Se añadió yodometano (0,0074 mol) a una
mezcla de
4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(5-mercapto-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metil-6-quinolinametanol
(0,0049 mol), obtenido en el Ejemplo B14a, en hidróxido de sodio
(12,5 ml) y THF (25 ml), se agitó la mezcla a la temperatura
ambiente durante 2 horas, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc.
La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó el
disolvente. El residuo (2,5 g, 97%) se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH; 97/3/0,1;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. El residuo (2,2 g, 86%) se cristalizó en
2-propanona/dietil-éter. El precipitado se separó
por filtración y se secó, obteniéndose 2 g (78%) de
4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-2-metil-\alpha-[4-metil-5-metiltio)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-6-quinolinametanol,
pf. 142ºC.
\newpage
Ejemplo
B15
Una mezcla de
4-3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(5-mercapto-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metil-6-quinolinametanol
(0,0020 mol), obtenido en el Ejemplo B14a, en THF (5 ml) se añadió
gota a gota a 5ºC a una mezcla de nitrito de sodio (0,0020 mol) en
ácido nítrico (2 ml) y agua (2 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante
5 minutos, se vertió en carbonato de potasio al 10% y se extrajo
con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se
filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre Kromasil 10 \mum (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH; 90/10). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en
CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y se secó,
obteniéndose 0,5 g (53%) de
4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-2-metil-\alpha-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-6-quinolinametanol
monohidratado, pf. 150ºC.
Ejemplo
B16
a) Una mezcla de
4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-2-metil-\alpha-[4-metil-5-(metiltio)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-6-quinolinametanol
(0,0019 mol), obtenido en el Ejemplo B14, en cloruro de tionilo (20
ml) se agitó a 60ºC durante 4 horas y se enfrió luego. Se evaporó
el disolvente. El residuo se recogió en DCM. Se evaporó el
disolvente hasta sequedad, obteniéndose monocloruro de
6-[cloro(4-clorofenil)[4-metil-5-(metiltio)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-metil]-4-(3-clorofenil)-2-metil-quinolina.
Este producto se utilizó sin purificación ulterior.
b) Se añadió gota a gota una solución saturada
de NH_{3}/isopropanol (12 ml) a 0ºC a una mezcla de
6-[cloro(4-clorofenil)[4-metil-5-(metiltio)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-metil]-4-(3-clorofenil)-2-metil-quinolina
(0,0019 mol) en THF (12 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 18 horas, se vertió en agua con hielo y se extrajo
con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se
filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (1,2 g, 100%) se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4} 96/4/0,5). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,78 g
(78%) de
4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-2-metil-\alpha-[4-metil-5-(metiltio)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-6-quinolinametanamina,
pf. 128ºC.
Ejemplo
B17
Se añadió níquel Raney a la temperatura ambiente
a una mezcla de
4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-2-metil-\alpha-[4-metil-5-(metiltio)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-6-quinol-inametanamina
(0,0012 mol), obtenida en el Ejemplo B16, en
2-propanona (40 ml) en corriente de N_{2}. La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas, se
filtró sobre celita, se lavó con DCM y se evaporó el disolvente
hasta sequedad. El residuo se cristalizó en dietil-éter. El
precipitado se separó por filtración y se secó. El residuo (0,31 g,
52%) se purificó dos veces por cromatografía en columna sobre
Kromasil (eluyente: CH_{3}OH/H_{2}O 80/20 y luego
CH_{3}CN/H_{2}O 35/65; 10 \mum). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,13 g (22%) de
4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-2-metil-\alpha-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-6-quinolinametanamina,
MS (ESI) m/z: 474, 476, 478.
Ejemplo
B18
a) Se añadió gota a gota BuLi 1,6M (40 ml) a
-70ºC en corriente de N_{2} a una mezcla de
1-metil-1H-imidazol (0,0642
mol) en THF (100 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 min. Se
añadió ClSiEt_{3} (0,0642 mol). La mezcla se llevó lentamente a
10ºC y se enfrió de nuevo a -70ºC. Se añadió gota a gota BuLi 1,6M
(40 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora, se llevó a
-40ºC y se enfrió de nuevo a -70ºC. Se añadió una mezcla del
compuesto intermedio (10) (0,0535 mol), obtenido en el Ejemplo A3f,
en THF (200 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante
1 hora, se hidrolizó y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo (36 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95,5/4,5/0,2; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 17,6 g (69,5%) de 2-cloro-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-4-(3-metilfenil)-6-quinolinametanol.
1 hora, se hidrolizó y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo (36 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95,5/4,5/0,2; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 17,6 g (69,5%) de 2-cloro-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-4-(3-metilfenil)-6-quinolinametanol.
b) Una mezcla de
2-cloro-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-4-(3-metilfenil)-6-quinolinametanol
(obtenido en la etapa a) (0,000211 mol) en
2-amino-etanol (1 ml) se calentó a
100ºC durante 5 horas, y se purificó luego por HPLC. Las fracciones
de producto se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose
0,039 g (37%) de
\alpha-(4-clorofenil)-2-[(2-hidroxietil)amino]-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-4-(3-metilfenil)-6-quinolinametanol,
MS (ESI) m/z: 499, 501.
Ejemplo
B19
Se añadió poco a poco níquel Raney (6 g) a la
temperatura ambiente a una mezcla de compuesto intermedio (11)
(0,004 mol) obtenido en el Ejemplo A4, en
2-metil-2-propanol
(20 ml) y agua (20 ml). La mezcla se agitó a 100ºC durante 7 horas,
se llevó luego a la temperatura ambiente y se filtró sobre celita.
La celita se lavó con EtOAc. Se extrajo el filtrado con EtOAc. Se
separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se
evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,5;
15-40 \mum). Las fracciones puras se recogieron y
se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,1 g (57%) de la fracción
1. Parte de esta fracción 1 (0,3 g) se cristalizó en
CH_{3}CN/EtOH. El precipitado se separó por filtración y se secó a
vacío, obteniéndose 0,2 g de
2-amino-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinazolinametanol,
pf. 235ºC.
Ejemplo
B20
Una mezcla de compuesto intermedio (11) (0,0131
mol), obtenido en el Ejemplo A4, y éster etílico del ácido
oxo-acético (0,0170 mol) en dioxano (65 ml) se agitó
a 100ºC durante 2 horas, se vertió en agua y se extrajo con DCM. Se
separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se
evaporó el disolvente hasta sequedad. Parte del residuo (0,75 g) se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 90/10/0,5;
15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones F1 y F2,
y se evaporó el disolvente. La primera fracción se cristalizó en
CH_{3}CN/DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó,
obteniéndose 0,23 g (31%) de
(A)[[4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-quinazolinil]hidrazono]-(2E)-etanoato
de etilo, pf. 222ºC. La segunda fracción se cristalizó en DIPE. El
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,26 g
(35%) de (B)
[[4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-quinazolinil]hidrazono]-(2E)-etanoato
de etilo, pf. 170ºC.
Ejemplo
B21
Una mezcla de
2-amino-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinazolinametanol
(0,00021 mol), obtenido en el Ejemplo B19, y 1-isotiocianato-2-metoxi-etano (3 equiv. 0,00063 mol) en THF (1 ml) se calentó a 60ºC durante 5 horas. Se añadieron unas cuantas gotas de agua. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se purificó por HPLC. Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,003 g (2,4%) de N-[4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-quinazolinil]-N'-(2-metoxietil)-tiourea, MS (ESI) m/z: 593, 595, 597.
(0,00021 mol), obtenido en el Ejemplo B19, y 1-isotiocianato-2-metoxi-etano (3 equiv. 0,00063 mol) en THF (1 ml) se calentó a 60ºC durante 5 horas. Se añadieron unas cuantas gotas de agua. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se purificó por HPLC. Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,003 g (2,4%) de N-[4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-quinazolinil]-N'-(2-metoxietil)-tiourea, MS (ESI) m/z: 593, 595, 597.
Ejemplo
B22
Una mezcla de
2-amino-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinazolinametanol
(0,00021 mol) obtenido en el Ejemplo B19, y 2-isocianato-propano (3 equiv, 0,00063 mol) en THF (1 ml) se calentó a 60ºC durante 5 horas. Se añadieron unas cuantas gotas de agua. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se purificó por HPLC. Las fracciones de producto se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,024 g (20,3%) de N-[4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-quinazolinil]-N'-(1-metiletil)-urea, MS (ESI) m/z: 561, 563, 565.
(0,00021 mol) obtenido en el Ejemplo B19, y 2-isocianato-propano (3 equiv, 0,00063 mol) en THF (1 ml) se calentó a 60ºC durante 5 horas. Se añadieron unas cuantas gotas de agua. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se purificó por HPLC. Las fracciones de producto se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,024 g (20,3%) de N-[4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-quinazolinil]-N'-(1-metiletil)-urea, MS (ESI) m/z: 561, 563, 565.
Ejemplo
B23
Una mezcla de
2-amino-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinazolinametanol
(0,00021 mol), obtenido en el Ejemplo B19, ácido ciclohexanocarboxílico (1,2 equiv, 0,000252 mol), monohidrocloruro de N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (1,5 equiv, 0,000315 mol), 1-hidroxi-1H-benzotriazol (1,5 equiv, 0,000315 mol) y trietilamina (1,5 equiv, 0,000315 mol) en THF (2 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas, y se recogió luego en agua. Se separó la capa orgánica y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por HPLC. Las fracciones de producto se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,006 g (4,8%) de N-[4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-quinazolinil]-ciclohexanocarboxamida, MS (ESI) m/z: 586, 588, 590.
(0,00021 mol), obtenido en el Ejemplo B19, ácido ciclohexanocarboxílico (1,2 equiv, 0,000252 mol), monohidrocloruro de N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (1,5 equiv, 0,000315 mol), 1-hidroxi-1H-benzotriazol (1,5 equiv, 0,000315 mol) y trietilamina (1,5 equiv, 0,000315 mol) en THF (2 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas, y se recogió luego en agua. Se separó la capa orgánica y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por HPLC. Las fracciones de producto se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,006 g (4,8%) de N-[4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-quinazolinil]-ciclohexanocarboxamida, MS (ESI) m/z: 586, 588, 590.
Ejemplo
B24
Una mezcla de etinil-benceno
(0,0021 mol), Pd/PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,0002 mol) y
yoduro de cobre(I) (0,0002 mol) se añadió a la temperatura
ambiente a una mezcla de
(\pm)-2-cloro-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinolinametanol
(0,0014 mol), descrito en la Memoria Descriptiva de Patente
Internacional WO00/39082, en N-etil-etanamina
(7 ml) y DMF (7 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante una noche, y luego a la temperatura
ambiente durante 3 días, se vertió en agua con hielo y se extrajo
con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó tres veces con agua,
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El
residuo (1,2 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2} 100 a
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2, 98/2; 35-70
\mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 0,5 g de una fracción que se recogió en
dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó. El
residuo (0,28 g) se purificó por cromatografía en columna sobre
Kromasil (eluyente: CH_{3}CN/CH_{3}COONH_{4} 1% 75/25; 10
\mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, obteniéndose: 0,279 g de un producto que se secó a 90ºC
a vacío durante 4 horas, obteniéndose 0,14 g (18%) de
4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-cloro-fenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-2-(feniletinil)-6-quinolinametanol,
pf. 154ºC.
Los compuestos siguientes se prepararon
análogamente a uno de los ejemplos anteriores (el número de ejemplo
análogo al cual se prepararon los mismos se indica entre paréntesis
cuadrados. Los datos espectrales de masas (ms) se dan para los
picos MH+, determinados por ionización mediante pulverización
electrónica (ESI).
Ejemplo
C.1
Se realizó un ensayo in vitro para
inhibición de la farnesil-transferasa esencialmente
como se describe en el documento WO98/40383, páginas
33-34.
Ejemplo
C.2
El ensayo de reversión del fenotipo de las
células transformadas por ras se realizó esencialmente como se
describe en el documento WO98/40383, páginas
34-36.
\newpage
Ejemplo
C.3
El modelo de tumor secundario al inhibidor de la
farnesil-protein-transferasa se
utilizó como se describe en el documento WO98/40383, página 37.
Una mezcla de 100 g de un compuesto de fórmula
(I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcla bien y se
humidifica después de ello con una solución de 5 g de
dodecil-sulfato de sodio y 10 g de
polivinil-pirrolidona en aproximadamente 200 ml de
agua. La mezcla húmeda en polvo se tamiza, se seca y se tamiza
nuevamente. Se añaden luego 100 g de celulosa microcristalina y 15
g de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcla bien el todo y se
comprime en tabletas, obteniéndose 10.000 tabletas, cada una de las
cuales comprende 10 mg de un compuesto de fórmula (I).
A una solución de 10 g de
metil-celulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se
añade una solución de 5 g de etil-celulosa en 150
ml de diclorometano. se añaden luego 75 ml de diclorometano y 2,5 ml
de 1,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de
polietilen-glicol y se disuelven en 75 ml de
diclorometano. Se añade la última solución a la primera y se añaden
luego 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de
polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión concentrada de
colorante, y se homogeneíza el todo. Los núcleos de las tabletas se
recubren con la mixtura así obtenida en un aparato de
recubrimiento.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula (I):
o una sal o N-óxido
farmacéuticamente aceptable o forma estereoquímicamente isómera de
los mismos, en
donde
r y s son cada uno
independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó
5;
t es 0, 1, 2 ó
3;
>Y^{1}-Y^{2}
- es un radical trivalente de
fórmula
- >C=N-
- (y-1)
- >C=CR^{9}-
- (y-2)
- \quad
- en donde R^{9} es hidrógeno, halo, ciano, alquiloC_{1-6}, hidroxi-alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}-alquiloC_{1-6}, -(CR^{20} R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, alqueniloC_{2-6}, alquiniloC_{2-6}, alquiloxiC_{1-6}, halocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquiloxi C_{1-6}carbonilo, arilo o un grupo de fórmula -NR^{22}R^{23}, -alquiloC_{1-6}-NR^{22}R^{23}, -alqueniloC_{2-6}-NR^{22}R^{23}, -CONR^{22} R^{23} o -NR^{22}-alquiloC_{1-6}-NR^{22}R^{23};
- \quad
- p es 0 a 5;
- \quad
- R^{20} y R^{21} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} y se definen independientemente para cada iteración de p que excede de 1;
- \quad
- R^{22} y R^{23} son independientemente hidrógeno, alquiloC_{1-6} o -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, o junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre y sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, alquiloC_{1-6}, halo-alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo, alquiloxiC_{1-6}-carbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-(alquilC_{1-6})-aminocarbonilo, amino, mono- o di(alquilC_{1-6})amino, alquilsulfonilaminoC_{1-6}, oxima o fenilo;
cada R^{1} y R^{2} son independientemente
azido, hidroxi, halo, ciano, nitro,
alquiloC_{1-6},
-(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10},
ciano-alquiloC_{1-6},
hidroxi-alquiloC_{1-6},
alquiloxiC_{1-6}-alquiloC_{1-6},
hidroxicarbonil-alquiloxiC_{1-6}-alquiloC_{1-6},
R^{24}S-al-
quiloC_{1-6}, trihalometilo, aril-alquiloC_{1-6}, Het^{2}-alquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}-NR^{22}R^{23}, -alquilC_{1-6}NR^{22}-alquilC_{1-6}-NR^{22}R^{23}, -alquilC_{1-6}-NR^{22}COalquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}-NR^{22}COAlkAr^{2}, -alquilC_{1-6}-NR^{22}COAr^{2}, alquilC_{1-6}sulfonilamino-alquil-C_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}, hidroxi-alquiloxiC_{1-6}, alquil-oxiC_{1-6}-alquiloxiC_{1-6}, -OalquilC_{1-6}-NR^{22}R^{23}, trihalometoxi, aril-al-
quiloxiC_{1-6}, Het^{2}-alquiloxiC_{1-6}, alquiltioC_{1-6}, alqueniloC_{2-6}, ciano-alqueniloC_{2-6}, -alqueniloC_{2-6}-NR^{22}R^{23}, hidroxicarbonil-alqueniloC_{2-6}, alquiloxiC_{1-6}-carbonil-alqueniloC_{2-6}, alquiniloC_{2-6}, -CHO, alquilC_{1-6}-carbonilo, hidroxi-alquil
C_{1-6}-carbonilo, hidroxicarbonilo, alquil-oxiC_{1-6}carbonilo, -CONR^{22}R^{23}, -CONR^{22}-alquilC_{1-6}-NR^{22}R^{23}, -CONR^{22}-
alquilC_{1-6}-Het^{2}, -CONR^{22}-alquilC_{1-6}-Ar^{2}, -CONR^{22}-O-alquilC_{1-6}, -CONR^{22}-alqueniloC_{1-6}, -NR^{22}R^{23}, -OC(O)R^{24},
-CR^{24}=NR^{25}, -CR^{24}=N-OR^{25}, -NR^{24}C(O)NR^{22}R^{23}, -NR^{24}SO_{2}R^{25}, -NR^{24}C(O)R^{25}, -S(O)_{0-2}R^{24}, -SO_{2}NR^{24}R^{25},
quiloC_{1-6}, trihalometilo, aril-alquiloC_{1-6}, Het^{2}-alquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}-NR^{22}R^{23}, -alquilC_{1-6}NR^{22}-alquilC_{1-6}-NR^{22}R^{23}, -alquilC_{1-6}-NR^{22}COalquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}-NR^{22}COAlkAr^{2}, -alquilC_{1-6}-NR^{22}COAr^{2}, alquilC_{1-6}sulfonilamino-alquil-C_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}, hidroxi-alquiloxiC_{1-6}, alquil-oxiC_{1-6}-alquiloxiC_{1-6}, -OalquilC_{1-6}-NR^{22}R^{23}, trihalometoxi, aril-al-
quiloxiC_{1-6}, Het^{2}-alquiloxiC_{1-6}, alquiltioC_{1-6}, alqueniloC_{2-6}, ciano-alqueniloC_{2-6}, -alqueniloC_{2-6}-NR^{22}R^{23}, hidroxicarbonil-alqueniloC_{2-6}, alquiloxiC_{1-6}-carbonil-alqueniloC_{2-6}, alquiniloC_{2-6}, -CHO, alquilC_{1-6}-carbonilo, hidroxi-alquil
C_{1-6}-carbonilo, hidroxicarbonilo, alquil-oxiC_{1-6}carbonilo, -CONR^{22}R^{23}, -CONR^{22}-alquilC_{1-6}-NR^{22}R^{23}, -CONR^{22}-
alquilC_{1-6}-Het^{2}, -CONR^{22}-alquilC_{1-6}-Ar^{2}, -CONR^{22}-O-alquilC_{1-6}, -CONR^{22}-alqueniloC_{1-6}, -NR^{22}R^{23}, -OC(O)R^{24},
-CR^{24}=NR^{25}, -CR^{24}=N-OR^{25}, -NR^{24}C(O)NR^{22}R^{23}, -NR^{24}SO_{2}R^{25}, -NR^{24}C(O)R^{25}, -S(O)_{0-2}R^{24}, -SO_{2}NR^{24}R^{25},
-C(NR^{26}R^{27})=NR^{28};
-Sn(R^{24})_{3},
-SiR^{24}R^{24}R^{25}, -B(OR^{24})_{2},
-P(O)OR^{24}OR^{25},
ariloxi, Het^{2}-oxi,
o un grupo de fórmula
- -Z, \hskip0.3cm -CO-Z \hskip0.3cm o \hskip0.3cm -CO-NR^{y}-Z
- \quad
- en donde R^{y} es hidrógeno o alquiloC_{1-4} y Z es fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, estando sustituido opcionalmente el anillo fenilo o heterocíclico _{} con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltioC_{1-6}, hidroxi, -NR^{22}R^{23}, alquilsulfonilaminoC_{1-6}, alquiloC_{1-6}, halo-alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6} o fenilo; o
- \quad
- dos sustituyentes R^{1} y R^{2} adyacentes uno a otro en el anillo de fenilo pueden formar juntos independientemente un radical bivalente de fórmula
- -O-CH_{2}-O-
- (a-1)
- -O-CH_{2}-CH_{2}-O-
- (a-2)
- -O-CH=CH-
- (a-3)
- -O-CH_{2}-CH_{2}-
- (a-4)
- -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
- (a-5)
- -CH=CH-CH=CH-
- (a-6)
- \quad
- R^{24} y R^{25} son independientemente hidrógeno, alquiloC_{1-6}, -(CR_{20}R_{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10} o aril-alquiloC_{1-6};
- \quad
- R^{26}, R^{27} y R^{28} son independientemente hidrógeno y alquiloC_{1-6} o C(O)-alquiloC_{1-6};
- R^{3}
- es hidrógeno, halo, ciano, alquiloC_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, halo-alquiloC_{1-6}, ciano-alquiloC_{1-6}, hidroxi-alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}-alquiloC_{1-6}, aril-C_{1-6}-alquiloxi-alquiloC_{1-6}, alquiltioC_{1-6}-alquiloC_{1-6}, hidroxicarbonil-alquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6}-carbonilo-alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}-carbonil-alquiloC_{1-6}, -alquilC_{1-6}-NR^{22} R^{23}, -alquilC_{1-6}-CONR^{22}R^{23}, aril-alquiloC_{1-6}, Het^{2}-alquiloC_{1-6}, alqueniloC_{2-6}, alquenilC_{2-6}-NR^{22}R^{23}, alquini- loC_{2-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxiC_{1-6}-carbonilo, arilo, o Het^{2};
- \quad
- o un radical de fórmula
- -O-R^{10}
- (b-1)
- -S-R^{10}
- (b-2)
- -NR^{11}R^{12}
- (b-3) o
- -N=CR^{10}R^{11}
- (b-4)
- \quad
- en donde R^{10} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, aril-alquiloC_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquiniloC_{2-6}, alquilC_{1-6}-carbonilo, arilo, un grupo de fórmula -NR^{22}R^{23}R o -alquilC_{1-6}-C(O)O-alquilC_{1-6}-NR^{22}R^{23}, o un radical de fórmula -Alk-OR^{13} o -Alk-NR^{14}R^{15};
- \quad
- R^{11} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, alqueniloC_{2-6}, alquiniloC_{2-6}, arilo o aril-alquiloC_{1-6};
- \quad
- R^{12} es hidrógeno, hidroxi, alquiloC_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, alquilC_{1-6}-carbonil-alquilo C_{1-6}, aril-alquiloC_{1-6}, alqueniloC_{2-6}, alquiniloC_{2-6}, arilo, alquiloxiC_{1-6}, un grupo de fórmula -NR^{22} R^{23}, alquilC_{1-6}-carbonilamino, alquilC_{1-6}-carbonilo, halo-alquilC_{1-6}-carbonilo, aril-alquilC_{1-6}-carbonilo, arilcarbonilo, alquiloxiC_{1-6}-carbonilo, trihalo-alquiloxiC_{1-6}-carbonilo, alquiloxiC_{1-6}-alquil C_{1-6}-carbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilC_{1-6})-aminocarbonilo en donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de sustituyentes arilo y alquiloxiC_{1-6}-carbonilo; aminocarbonilcarbonilo, mono o di(alquilC_{1-6})amino-alquilC_{1-6}-carbonilo, o un radical de fórmula -Alk-OR^{13} o Alk-NR^{14}R^{15};
- \quad
- en donde Alk es alcanodiíloC_{1-6};
- \quad
- R^{13} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, alqueniloC_{2-6}, alquiniloC_{2-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, hidroxi-alquiloC_{1-6}, arilo o aril-alquiloC_{1-6};
- \quad
- R^{14} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, alqueniloC_{2-6}, alquiniloC_{2-6}, arilo o aril-alquiloC_{1-6};
- \quad
- R^{15} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, alqueniloC_{2-6}, alquiniloC_{2-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, arilo o aril-alquiloC_{1-6};
- R^{4}
- es un radical de fórmula
- \quad
- en donde R^{16} es hidrógeno, halo, alquiloC_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, hidroxi-alquiloC_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquiloC_{1-6}, alquilC_{1-6}-S(O)_{0-2}-alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}, alquiltioC_{1-6}, un grupo de fórmula -NR^{22}R^{23}, hidroxicarbonilo, alquiloxiC_{1-6}-carbonilo o arilo,
- \quad
- R^{17} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-ciclo-alquiloC_{3-10}, hidroxi-alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}-alquiloC_{1-6}, aril-alquiloC_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometil-alquiloC_{1-6}, hidroxicarbonil-alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}carbonil-alquiloC_{1-6}, mono- o di-(alquilC_{1-6})aminosulfonilo o -alquilC_{1-6}-p(O)OR^{24}OR^{25};
- \quad
- R^{18} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-ciclo-alquiloC_{3-10}, aril-alquiloC_{1-6} o alquiloxiC_{1-6}-alquiloC_{1-6};
- \quad
- R^{18a} es hidrógeno, -SH o –S-alquiloC_{1-4},
- R^{5}
- es ciano, hidroxi, halo, alquiloC_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, alqueniloC_{2-6}, alquiniloC_{2-6}, alquiloxiC_{1-6}, aril-alquiloxiC_{1-6}, Het^{2}-alquiloxiC_{1-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxiC_{1-6}-carbonilo, o un grupo de fórmula -NR^{22}R^{23} o -CONR^{22}R^{23};
- R^{7}
- es (A) un grupo seleccionado de:
- (A1) alquilo C_{1-10},
- (A2) -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, alqueniloC_{2-6} o alquiniloC_{2-6}, o
- (A3) alquiltioC_{1-6},
- estando los grupos (A1), (A2), y (A3) sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de:
- (Aa) halo, ciano, -OR^{29}, COOR^{29}, -CONR^{22}R^{23}, o -NR^{22}R^{23}; o
- (Ab) -OAlkNR^{22}R^{23}, -OAlkCONR^{22}R^{23}, -COOAlkAr^{2}, -NR^{22}AlkNR^{22}R^{23}, -NR^{22}AlkCN, -NR^{22}Alk-hidroxi-alquilo C_{1-6}, -NR^{22}AlkO-alquiloC_{1-6}, -NR^{22}AlkCOO-alquiloC_{1-6}, NR^{22}AlkSAlk-Ar^{2}, -NR^{22}Alk-Ar^{2}, -NR^{22}Alk-Het^{2} o -NR^{22}-alqueniloC_{2-6};
- o R^{7} es
- (B) un grupo seleccionado de:
- (B1) -COOR^{29}, -CHO, -COC-alquiloC_{1-6}, -CONR^{22}R^{23}, -NR^{22}R^{23} o -NHCO-alquiloC_{1-15}; o
- (B2) -COAlkAr^{2}; -COAlkHet^{2},
- -CONR^{22}(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, -CONR^{22}-alquenilo-C_{2-6}, -CONR^{22}Ar^{2}, -CONR^{22}Het^{2}, CONR^{22}Alk NR^{22}R^{23}, -CONR^{22}AlkAr^{2}, -CONR^{22}AlkHet^{2}, -NHCO(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, -NHCO-alquenilo C_{2-10}, -NHCOAlkO-alquiloC_{1-6}, -NHCOAlkOCO-alquiloC_{1-6}, -NHCOAlkCOO-alquiloC_{1-6}, -NHCOAr^{2}, -NHCOOAr^{2}, -NHCOAlkAr^{2}, -NHCO-alquenilC_{2-6}-Ar^{2}, -NHCOAlkOAr^{2}, -NHCO-AlkSAr^{2}, -NHCOHet^{2}, -NHCOAlkHet^{2}, -NHCO-alquenilC_{2-6}-Het^{2}, -NHCOAlkOHet^{2}, -NHCOAlkSHet^{2}, -NHCONR^{22a}R^{23a}, -NH CSNR^{22a}R^{23a} en los cuales R^{22a} y R^{23a} representan grupos representados arriba por R^{22} y R^{23} o adicionalmente uno o dos grupos seleccionados de alqueniloC_{2-6},
- \quad
- -AlkCOO-alquiloC_{1-6}, Ar^{2}, Het^{2}, -AlkAr^{2}, -AlkHet^{2}, o -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}; y R^{29} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, Ar^{2}-alquiloC_{1-6}, Het^{2}-alquiloC_{1-6};
- un grupo de fórmula -NR^{24}SO_{2}R^{25};
- un grupo de fórmula -C(NR^{26}R^{27})=NR^{28};
- un grupo de fórmula -NH-NH-R^{40} en el cual R^{40} es Ar^{2}, Het^{2}, -alquilC_{1-6}-Ar^{2}, -C(O)Het^{2}, -C(O)Ar^{2}, -C(O)-alquiloC_{1-6}, -C(O)-alquilC_{1-6}-Ar^{2}, -C(O)NHAr^{2}, -C(S)NHAr^{2}, -C(S)-alquiloC_{1-6},
- un grupo oxima, alquilC_{1-6}-oxima o aril-alquilC_{1-6}-oxima;
- o R^{7} es (C) un grupo de fórmula:
- (C1) -Z-Ar^{2} o -Z-Het^{2}, o
- (C2) -Z-O-Ar^{2} o -Z-S-Ar^{2}
- en donde Z es (Ca) un enlace químico, o un grupo alcanodiíloC_{1-6} o alquenodiíloC_{2-6} sustituido opcionalmente con hidroxi, un grupo de fórmula -NR^{22}R^{23}, OR^{24} o ciano; o
- (Cb) un grupo carbonilo;
- Ar^{2} es fenilo, naftilo o fenilo o naftilo sustituidos con uno a cinco sustituyentes, cada uno de los cuales
- \quad
- se selecciona independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, alquiloC_{1-6}, halo-alquiloC_{1-6}, -alquilNR^{22}R^{23}, alquiloxiC_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo, alquiloxiC_{1-6}-carbonilo, -CONR^{22}R^{23}, -NR^{22} R^{23}, alquilC_{1-6}-sulfonilamino, oxima o fenilo, o un sustituyente bivalente de fórmula -O-CH_{2}-O- o -O-CH_{2}-CH_{2}-O-;
- Het^{2}
- es un anillo heterocíclico mono- o bi-cíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno y sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, alquiloC_{1-6}, halo-alquiloC_{1-6}, -alquilNR^{22}R^{23}, -alquiloxiC_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo, alquiloxiC_{1-6}-carbonilo, -CONR^{22}R^{23}, -NR^{22}R^{23}, alquilC_{1-6}-sulfonilamino, oxima o fenilo;
con la condición de que (A) cuando r y s son
ambos 1, t es 0, R^{1} es 3-cloro, R^{2} es
4-cloro, R^{3} es hidroxilo, R^{4} es
1-metil-1H-imidazol-5-ilo
y >Y^{1}-Y^{2} es un radical de fórmula
(y-2), en la cual R^{9} es hidrógeno, entonces
R^{7} no es amino, metilo o -CHO; y (B) cuando
>Y^{1}-Y^{2} es un radical de fórmula
(y-2) y R^{4} es un radical de fórmula
(c-1) o (c-2), entonces el grupo
R^{7} es
(i) un grupo A1 sustituido con sustituyentes
(Ab), un grupo (A2) sustituido con sustituyentes (Aa) (distinto de
halo) o (Ab), o un grupo (A3) sustituido opcionalmente con
sustituyentes (Aa) o (Ab) como se define arriba; o
(ii) un grupo (B2) como se define arriba; o
(iii) un grupo (C1) en el cual Z es (Cb), o un
grupo (C2) como se define arriba.
2. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual:
r y s son cada uno
independientemente 0, 1 ó
2;
t es 0 ó
1;
>Y^{1}-Y^{2}- es un radical
trivalente de
fórmula
- >C=CR^{9}-
- (y-2)
en donde R^{9} es hidrógeno,
ciano, halo, alquiloC_{1-6},
hidroxi-alquiloC_{1-6},
hidroxicarbonilo o
aminocarbonilo;
- R^{1}
- es halo, alquiloC_{1-6}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, trihalometilo, trihalometoxi, alqueniloC_{2-6}, hidroxicarbonil-alqueniloC_{2-6}, alquiniloC_{2-6}, alquiloxiC_{1-6}, hidroxi-alquiloxiC_{1-6}, amino-alquiloxiC_{1-6}, alquiltioC_{1-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxiC_{1-6}-carbonilo, -CONR^{22}R^{23}, o -CH=NOR^{25}; o dos sustituyentes R^{1} adyacentes uno a otro en el anillo de fenilo pueden formar juntos independientemente un radical bivalente de fórmula
- -O-CH_{2}-O-
- (a-1)
- -O-CH_{2}-CH_{2}-O-
- (a-2)
R^{2} es halo, ciano, nitro,
ciano-alquiloC_{1-6},
-alquilC_{1-6}-NR^{22}R^{23};
ciano-alqueniloC_{2-6},
-NR^{22}R^{23}, CHO, -alquiloxi
C_{1-6}-carbonilo, -CONR^{22}R^{23}; o
C_{1-6}-carbonilo, -CONR^{22}R^{23}; o
dos sustituyentes R^{2} adyacentes uno a otro
en el anillo de fenilo pueden formar juntos independientemente un
radical bivalente de fórmula
- -O-CH_{2}-O-
- (a-1)
- -O-CH_{2}-CH_{2}-O-
- (a-2)
R^{3} es hidrógeno, halo,
alquiloC_{1-6},
-(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10},
halo-alquiloC_{1-6},
ciano-alquiloC_{1-6},
hidroxi-alquiloC_{1-6},
alquiloxiC_{1-6}-alquiloC_{1-6},
-alquilC_{1-6}-NR^{22}R^{23},
Het^{2}-alquiloC_{1-6},
-alqueniloC_{2-6}-NR^{22}R^{23},
o -Het^{2}; o un grupo de fórmula
- -O-R^{10}
- (b-1)
- -NR^{11}R^{12}
- (b-3)
en donde R^{10} es hidrógeno,
alquiloC_{1-6}, o
-(CR^{20}R^{21})_{p}-ciclo-alquiloC_{3-10},
o un grupo de fórmula -Alk-OR^{13} o
-Alk-NR^{14}R^{15};
R^{11} es hidrógeno o
alquiloC_{1-6};
R^{12} es hidrógeno, hidroxi,
alquiloC_{1-6},
-(CR^{20}R^{21})_{p}-ciclo-alquiloC_{3-10},
alquiloxiC_{1-6},
alquilcarboniloC_{1-6}, aminocarbonilo, o un
radical de fórmula -Alk-OR^{13} o
Alk-NR^{14}R^{15};
en donde Alk es
alcanodiíloC_{1-6};
R^{13} es hidrógeno,
alquiloC_{1-6} o
-(CR^{20}R^{21})_{p}-ciclo-alquiloC_{3-10};
R^{14} es hidrógeno,
alquiloC_{1-6}, o
-(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquilo-C_{3-10};
R^{15} es hidrógeno o
alquiloC_{1-6};
R^{4} es un radical de fórmula
(c-2) o (c-3)
en donde R^{16} es hidrógeno, halo, o
alquiloC_{1-6},
R^{17} es hidrógeno,
alquiloC_{1-6},
-(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10},
alquiloxiC_{1-6}-alquiloC_{1-6}
o trifluorometilo;
R^{18} es hidrógeno,
alquiloC_{1-6} o
(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10};
R^{18a} es hidrógeno;
R^{5} es ciano, halo,
alquiloC_{1-6},
alquiniloC_{2-6},
alquiloxiC_{1-6} o
alquiloxiC_{1-6}carbonilo;
R^{7} es ciano, un grupo
alquiloC_{1-10},
alqueniloC_{2-6} o
alquiniloC_{2-6} o un grupo alquilo
C_{1-10}, alqueniloC_{2-6} o
alquinilo
C_{2-6} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, -OR^{29}, -COOR^{25} y -CONR^{22}R^{23}, -NR^{22}AlkNR^{22}R^{23}, -NR^{22}-alqueniloC_{2-6}; o un grupo de fórmula: -COOR^{29}, -CONR^{22}R^{23}, -CONR^{22}-(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, -CON
R^{22}-alqueniloC_{2-6}, -CONR^{22}Het^{2}, -CONR^{22}Alk-NR^{22}R^{23}, -NHCOalquiloC_{1-6}, -NHCOHet^{2} o -NHCOAlkHet^{2};
C_{2-6} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, -OR^{29}, -COOR^{25} y -CONR^{22}R^{23}, -NR^{22}AlkNR^{22}R^{23}, -NR^{22}-alqueniloC_{2-6}; o un grupo de fórmula: -COOR^{29}, -CONR^{22}R^{23}, -CONR^{22}-(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}, -CON
R^{22}-alqueniloC_{2-6}, -CONR^{22}Het^{2}, -CONR^{22}Alk-NR^{22}R^{23}, -NHCOalquiloC_{1-6}, -NHCOHet^{2} o -NHCOAlkHet^{2};
Het^{2} es un anillo heterocíclico monocíclico
de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos
seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, por ejemplo
pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo,
furilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tiofenilo,
tiazolilo u oxazolilo, o un anillo heterocíclico bicíclico de 9 ó
10 miembros, especialmente uno en el cual un anillo de benceno está
condensado a un anillo heterocíclico que contiene uno, dos o tres
heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, por
ejemplo indolilo, quinolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo o benzodioxolanilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual:
>Y^{1}-Y^{2}- es un
radical trivalente de fórmula (y-2), en donde
R^{9} es hidrógeno, halo, alquiloC_{1-4},
hidroxicarbonilo, o
alquiloxiC_{1-4}-carbonilo;
r es 0, 1 ó 2;
s es 0 ó 1;
t es 0;
R^{1} es halo,
alquiloC_{1-6} o dos sustituyentes R^{1} orto
uno con respecto al otro en el anillo de fenilo pueden formar
juntos independientemente un radical bivalente de fórmula
(a-1);
R^{2} es halo, ciano, nitro, CHO, oxima, o dos
sustituyentes R^{2}, orto uno con respecto al otro en el anillo
de fenilo pueden formar juntos independientemente un radical
bivalente de fórmula (a-1);
R^{3} es halo, Het^{2} o un grupo de fórmula
(b-1) o (b-3) en donde
R^{10} es hidrógeno o un grupo de fórmula
-Alk-OR^{13},
R^{11} es hidrógeno;
R^{12} es hidrógeno,
alquiloC_{1-6},
alquilC_{1-6}-carbonilo, hidroxi,
alquiloxiC_{1-6} o mono- o
di-C_{1-6}(alquil)amino-alquil
C_{1-6}-carbonilo;
C_{1-6}-carbonilo;
Alk es alcanodiíloC_{1-6} y
R^{13} es hidrógeno;
R^{4} es un grupo de fórmula
(c-2) o (c-3) en donde
R^{16} es hidrógeno, halo o mono- o
di(alquilC_{1-4})amino);
R^{17} es hidrógeno o
alquiloC_{1-6};
R^{18} es hidrógeno o
alquiloC_{1-6};
R^{18a} es hidrógeno;
R^{7} es ciano, un grupo
alquiloC_{1-10} o un grupo
alquiloC_{1-10} sustituido con amino,
-NR^{22}AlkNR^{22}R^{23} o -NR^{23}alqueni-
lo-C_{2-6}; o R^{7} es
lo-C_{2-6}; o R^{7} es
alqueniloC_{2-6}, COOR^{29},
-CONR^{22}R^{23}, -CONR^{22}Het^{2}, -CONR^{22}-
alquilC_{1-6}-Het^{2},
-CONR^{22}(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquilo
C_{3-10}, -NHCO-alquiloC_{1-6} o Z-Het^{2} donde Z es un grupo carbonilo; y
C_{3-10}, -NHCO-alquiloC_{1-6} o Z-Het^{2} donde Z es un grupo carbonilo; y
arilo es fenilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual: >Y^{1}-Y^{2}
es un radical trivalente de fórmula (y-2), r es 0 ó
1, s es 1, t es 0,
R^{1} es halo,
alquiloC_{(1-4)} o forma un radical bivalente de
fórmula (a-1),
R^{2} es halo, ciano o
alquiloC_{1-4},
R^{3} es hidrógeno o un radical de fórmula
(b-1) o (b-3),
R^{10} es hidrógeno o
-Alk-OR^{13}, R^{11} es hidrógeno y R^{12} es
hidrógeno o
alquilC_{1-6}-carbonilo y
R^{13} es hidrógeno; R^{4} es un radical de fórmula
(c-2) o (c-3), en donde R^{16} es
hidrógeno, R^{17} es alquiloC_{1-6}, R^{18}
es alquiloC_{1-6}, R^{18a} es hidrógeno;
y R^{7} es ciano,
un grupo alquiloC_{1-10} o
alqueniloC_{2-6} o un grupo
alquiloC_{1-10} o
alqueniloC_{2-6} sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de: -NR^{22}R^{23},
-NR^{22}AlkNR^{22}R^{23} y
-NR^{22}-alqueniloC_{2-6};
o R^{7} es un grupo de fórmula:
-COOR^{29}, -CONR^{22}R^{23},
-CONR^{22}(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10},
-CONR^{22}-alqueniloC_{2-6},
-CONR^{22}Ar^{2}, -CONR^{22}
Het^{2}, -CONR^{22}Alk-NR^{22}R^{23}, -CONR^{22}AlkAr^{2}, -CONR^{22}AlkHet^{2} o -NHCOalquiloC_{1-10};
Het^{2}, -CONR^{22}Alk-NR^{22}R^{23}, -CONR^{22}AlkAr^{2}, -CONR^{22}AlkHet^{2} o -NHCOalquiloC_{1-10};
o un grupo de fórmula
-Z-Het^{2}
en la cual Z es un enlace químico o un grupo
carbonilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual: >Y^{1}-Y^{2} es
un radical trivalente de fórmula (y-2), r es 0 ó 1,
s es 1, t es 0, R^{1} es halo, preferiblemente cloro y muy
preferiblemente 3-cloro, R^{2} es halo,
preferiblemente 4-cloro o 4-fluoro,
o ciano, preferiblemente 4-ciano, R^{3} es
hidrógeno o un radical de fórmula (b-1) o
(b-3), R^{9} es hidrógeno, R^{10} es hidrógeno,
R^{11} es hidrógeno, y R^{12} es hidrógeno, R^{4} es un
radical de fórmula (c-2) o (c-3), en
donde R^{16} es hidrógeno, R^{17} es
alquiloC_{1-6}, R^{18} es
alquiloC_{1-6}, y R^{18a} es hidrógeno;
y R^{7} es ciano o un grupo de fórmula
-COOR^{29}
-CONR^{22}R^{23}
-CONR^{22}(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquiloC_{3-10}
-CONR^{22}alqueniloC_{2-6}
-CONR^{22}AlkNR^{22}R^{23}
o un grupo de fórmula
-Z-Het^{2} en la cual Z es un enlace químico o un
grupo carbonilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual: >Y^{1}-Y^{2} es
un radical trivalente de fórmula (y-2), r y s son
1, t es 0, R^{1} es halo, preferiblemente cloro, y muy
preferiblemente 3-cloro o R^{1} es
alquiloC_{1-4}, preferiblemente
3-metilo, R^{2} es halo, preferiblemente cloro, y
muy preferiblemente 4-cloro, o ciano,
preferiblemente 4-ciano, R^{3} es un radical de
fórmula (b-1) o (b-3), R^{9} es
hidrógeno, R^{10} y R^{11} son hidrógeno y R^{12} es
hidrógeno o hidroxi, R^{4} es un radical de fórmula
(c-2) o (c-3), en donde R^{16} es
hidrógeno, R^{17} es alquiloC_{1-6},
preferiblemente metilo, R^{18} es
alquiloC_{1-6}, preferiblemente metilo, R^{18a}
es hidrógeno; y R^{7} se selecciona de ciano, hidroxicarbonilo,
aminocarbonilo, metilaminocarbonilo,
n-propilaminocarbonilo,
n-butilaminocarbonilo,
ciclopropil-aminocarbonilo,
prop-1-en-2-ilaminocarbonilo,
1-etoxi-carbonil-piperidin-4-ilamino-carbonilo,
dimetilaminoetil-aminocarbonilo,
4-morfoliniletilaminocarbonilo,
4-metil-piperazinilcarbonilo o
3-piridilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, seleccionado de:
(\pm)-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-2-[(2-propenilamino)metil]-6-quinolina-metanol,
(\pm)-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-2-[[[2-(dietil-amino)etil]amino]metil]-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinolinametanol,
(\pm)-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-2-[[[2-(1-pirrolidinil)etil]amino]metil]-6-qui-
nolinametanol,
nolinametanol,
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-N-(2-propenil)-2-quinolinacarboxamida,
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-N-[2-(dimetilamino)etil]-2-quinolinacar-
boxamida,
boxamida,
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-N-(2-(4-morfolinil)etil]-2-quinolinacarbo-
xamida,
xamida,
(\pm)-4-[[[4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-quinolinil]carbonil]amino]-1-piperidinacarboxilato
de etilo,
(\pm)-1-(4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-quinolinilcarbonil]piperidina,
(\pm)-1-[4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-2-quinolinacarbonil]-4-metilpiperazina,
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-N-(2-furanilmetil)-2-quinolinacarboxami-
da,
da,
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-N-ciclopropil-2-quinolinacarboxamida,
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-N-[2-(1-pirrolidinil)etil]-2-quinolinacarboxamida,
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-N-(4-piridinilmetil)-2-quinolinacarboxamida,
(\pm)-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-2-metil-\alpha-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-6-quinolinametanamina,
(\pm)-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-2-metil-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinazolinametanol,
(\pm)-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-2-metil-\alpha-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-6-quinolinametanol,
y
(\pm)-2-amino-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-quinazolinametanol,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
8. Un proceso para la preparación de un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:
a) someter a ciclación un compuesto de fórmula
(II):
con (i) un compuesto de fórmula
(III):
(III)R^{7}-CO-CH_{3}
- o (ii) un compuesto de fórmula R^{9}CH_{2}CN para formar un compuesto de fórmula (I) en la cual R^{7} es amino y R^{9} es hidrógeno, alquiloC_{1-6} o arilo; o
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual W^{1} representa un
grupo reemplazable o reactivo, con un reactivo que sirve o bien para
reemplazar el grupo W^{1} en el compuesto (IV) con un grupo
R^{7} o para reaccionar con el grupo W^{1} a fin de formar un
grupo R^{7};
o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(V):
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual W^{2} es un grupo
reemplazable, con un reactivo de imidazol que sirve para reemplazar
el grupo W^{2} con un grupo R^{4} de fórmula
(c-1);
o
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VI):
con un reactivo de imidazol para
formar un compuesto de fórmula (I) en la cual R^{4} es un grupo de
fórmula (c-2), o con un reactivo de
3-mercapto-4-metil-1,2,4-triazol
para formar un compuesto de fórmula (I) en la cual R^{4} es un
grupo de fórmula (c-3);
o
e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VII):
con un grupo ciano para formar un
compuesto de fórmula (I) en la cual R^{7} es un grupo
ciano;
y opcionalmente efectuar una o más de las
conversiones siguientes en cualquier orden deseado:
i) convertir un compuesto de fórmula (I) en un
compuesto de fórmula (I) diferente;
ii) convertir un compuesto de fórmula (I) en una
sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo;
iii) convertir una sal o N-óxido
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) en el
compuesto originario de fórmula (I);
iv) preparar una forma estereoquímicamente
isómera de un compuesto de fórmula (I) o una sal o N-óxido
farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7 para uso como medicina.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9, para uso en la inhibición del crecimiento de
tumores.
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