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DE60219698T2 - Glukokinase beeinflussende Verbindungen - Google Patents

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DE60219698T3 (de
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Craig Johnstone
Roger James
Darren Mckerrecher
Scott Boyd
Peter Caulkett
Rodney Hargreaves
Clifford David Jones
Suzanne Bowker
Michael Howard Block
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Gruppe von Benzamidverbindungen bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Vorbeugung einer von der Glucokinase (GLK) vermittelten Krankheit bzw. eines von GLK vermittelten Leidens, wodurch die Glucoseschwelle für die Insulinsekretion erniedrigt wird. Weiterhin wird vorhergesagt, daß der Glucosespiegel im Blut durch eine verstärkte Glucoseaufnahme in der Leber erniedrigt wird. Solche Verbindungen können sich für die Behandlung des Typ-2-Diabetes und der Fettleibigkeit eignen. Außerdem betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Benzamidverbindung enthalten, eine Untergruppe von neuen Verbindungen dieser Benzamidverbindungen, und die Verwendung solch einer Verbindung bei den oben beschriebenen Leiden.
  • In den Pankreas-β-Zelle und Leberporenchymzellen ist GLUT2 der wichtigste Glucosetransporter durch die Plasmamembran. Unter physiologischen Glucosekonzentrationen ist die Rate, mit der GLUT2 Glucose durch die Membran transportiert, für die Gesamtrate der Glucoseaufnahme in diesen Zellen nicht limitierend. Die Rate der Glucoseaufnahme wird durch die Rate der Phosphorylierung von Glucose zu Glucose-6-Phosphat (G-6-P) limitiert, die durch die Glycokinase (GLK) katalysiert wird [1]. Die GLK weist einen hohen (6-10 mM) Km-Wert für Glucose auf und wird durch physiologische G-6-P-Konzentrationen nicht gehemmt [1]. Die GLK-Expression ist auf einige wenige Gewebe- und Zelltypen beschränkt, insbesondere Pankreas-β-Zellen und Leberzellen (Hepatocyten) [1]. In diesen Zellen ist die GLK-Aktivität für die Glucoseverwertung geschwindigkeitslimitierend und reguliert daher das Ausmaß der glucoseinduzierten Insulinsekretion und der Glycogensynthese in der Leber. Diese Vorgänge sind bei der Aufrechterhaltung der Glucosehomöostase des Körpers insgesamt kritisch, und beim Diabetes ist die Funktion von beiden gestört [2].
  • Bei einer Unterart des Diabetes, nämlich dem Typ-2-Diabetes mellitus bei Jugendlichen (MODY-2), wird der Diabetes durch Funktionsverlustmutationen der GLK verursacht [3, 4]. Die Hyperglycämie bei MODY-2-Patienten ist das Ergebnis einer diffizienten Glucoseverwertung, und zwar sowohl im Pankreas als auch in der Leber [5]. Eine diffiziente Glucoseverwertung im Pankreas von MODY-2-Patienten führt zu einer erhöhten Schwelle für die glucosestimulierte Insulinsekretion. Umgekehrt wiederum erniedrigen seltene aktivierende Mutationen der GLK diese Schwelle, was zu familiärem Hyperinsulinismus führt [6, 7]. Zusätzlich zu der bei MODY-2-Diabetikern beobachteten verringerten GLK-Aktivität ist die Glucokinaseaktivität in der Leber auch bei Typ-2-Diabetikern erhöht [8]. Die Tatsache, daß die GLK-Überexpression, entweder im ganzen Körper oder selektiv in der Leber, die Entwicklung des Diabetiker-Phänotyps sowohl in ernährungsbedingten als auch in genetischen Modellen dieser Krankheit verhindert oder aufhebt, ist sehr wichtig [9-12]. Weiterhin verbessert die akute Behandlung von Typ-2-Diabetikern mit Fructose die Glucosetoleranz durch Stimulation der Glucoseverwertung in der Leber [13]. Es wird angenommen, daß dieser Effekt durch einen fructoseinduzierten Anstieg der cytosolischen GLK-Aktivität in Leberzellen durch den im folgenden beschriebenen Mechanismus vermittelt wird [13].
  • Die GLK-Aktivität in der Leber wird durch Assoziation mit dem GLK-regulierenden Protein (GLKRP) gehemmt. Der GLK-GLKRP-Komplex wird durch Bindung von Fructose-6-Phosphat (F6P) an das GLKRP stabilisiert und durch Verdrängung dieses Zuckerphosphats durch Fructose-1- Phosphat (F1P) destabilisiert. F1P entsteht durch die fructokinasevermittelte Phosphorylierung von Fructose in der Nahrung. Demzufolge werden die Integrität des GLK/GLKRP-Komplexes und die GLK-Aktivität der Leber ernährungsabhängig reguliert, da F6P im postresorptiven Status erhöht ist, während F1P überwiegend im postprandialen Status vorliegt. Im Gegensatz zu Leberzellen exprimieren die beta-Zellen des Pankreas GLK in Abwesenheit von GLKRP. Die GLK-Aktivität in beta-Zellen wird daher ausschließlich durch die Verfügbarkeit ihres Substrats Glucose reguliert. Kleine Moleküle können die GLK direkt oder durch Destabilisierung des GLK/GLKRP-Komplexes aktivieren. Die erstgenannte Verbindungsklasse soll die Glucoseverwertung sowohl in der Leber als auch im Pankreas stimulieren, wohingegen die letztgenannte Klasse ausschließlich in der Leber wirken soll. Es kann jedoch vorhergesagt werden, daß Verbindungen mit jedem dieser Profile bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes von therapeutischem Nutzen sein werden, da diese Krankheit durch eine gestörte Glucoseverwertung in beiden Geweben gekennzeichnet ist.
  • GLK und GLKRP sowie der KATP-Kanal werden in Neuronen des Hypothalamus exprimiert, einer Hirnregion, die für die Regulierung des Energiehaushaltes und die Steuerung der Nahrungsmittelaufnahme wichtig ist [14-18]. Es wurde gezeigt, daß diese Neuronen appetitfördernde sowie appetitzügelnde Neuropeptide exprimieren [15, 19, 20], und es wurde angenommen, daß es die glucosewahrnehmenden Neuronen im Hypothalamus sind, die durch Veränderungen der Glucosekonzentrationen in der Umgebung entweder gehemmt oder angeregt werden [17, 19, 21, 22]. Die Fähigkeit dieser Neuronen, Veränderungen des Glucosespiegels wahrzunehmen, ist bei verschiedenen genetischen und experimentell induzierten Modellen der Fettleibigkeit gestört [23-28]. Die intrazerebroventrikuläre (icv) Infusion von Glucoseanaloga, die kompetitive Hemmer der Glucokinase darstellen, stimulieren die Nahrungsmittelaufnahme bei schlanken Ratten [29, 30]. Im Gegensatz dazu unterdrückt die icv-Infusion von Glucose die Nahrungsaufnahme [31]. Kleinmolekulare Aktivatoren der GLK könnten daher die Nahrungsmittelaufnahme und die Gewichtszunahme durch den zentralen Effekt auf die GLK verringern. GLK-Aktivatoren könnten daher nicht nur bei Diabetes, sondern auch bei der Behandlung von Eßstörungen, darunter auch Fettleibigkeit, von therapeutischem Nutzen sein. Die Effekte im Hypothalamus sind additiv oder synergistisch zu den Effekten derselben Verbindungen in der Leber und/oder im Pankreas bei der Normalisierung der Glucosehomöostase zur Behandlung von Typ-2-Diabetes. Das GLK/GLKRP-System kann daher als potentieller „Diabositas"-Angriftspunkt beschrieben werden (das heißt, es ist sowohl bei Diabetes als auch bei Adipositas bzw. Fettleibigkeit von Vorteil).
  • In WO0058293 und WO01/44216 (Roche) werden eine Reihe von Benzylcarbamoylverbindungen als Glucokinaseaktivatoren beschrieben. Der Mechanismus, mit Hilfe dessen solche Verbindungen die GLK aktivieren, wird dadurch untersucht, daß der direkte Effekt solcher Verbindungen in einem Test gemessen wird, in dem die GLK-Aktivität mit der NADH-Produktion verknüpft ist, was wiederum optisch gemessen wird – siehe Einzelheiten des invitro-Assays, der in Beispiel A beschrieben ist. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können die GLK direkt oder durch Hemmung der Interaktion von GLKRP mit der GLK aktivieren. Der letztgenannte Mechanismus bietet insofern einen wichtigen Vorteil gegenüber direkten Aktivatoren der GLK, als er keine schweren Hypoglycämie-Episoden verursacht, wie sie nach direkter Stimulation prognostiziert werden. Im Vergleich zu bekannten GLK-Aktivatoren könnten viele Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine vorteilhafte Selektivität zeigen.
  • WO9622282, WO9622293, WO9622294, WO9622295, WO9749707 und WO9749708 beschreiben eine Reihe von Zwischeprodukten, die bei der Herstellung von Verbindungen verwendet werden, die sich als Vasopressinmittel eignen, und die den in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen strukturell ähnlich sind. Strukturell ähnliche Verbindungen sind auch in WO9641795 und JP8143565 (Vasopressinantagonismus), in JP8301760 (Vorbeugung von Hautschädigung) und in EP619116 (Osteopathie) beschrieben.
  • WO01/12621 beschreibt die Herstellung von Isoxazolylpyrimidinen und verwandten Verbindungen als Hemmstoffe von cJUN-N-terminalen Kinasen sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten.
  • Cushman et al [Bioorg Med Chem Lett (1991) 1 (4), 211-14] beschreiben die Synthese von pyridinhaltigen Stilbenen und Amiden und deren Auswertung als Proteintyrosinkinase-Hemmer. Rogers et al [J Med Chem (1981) 24(11) 1284-7] beschreiben mesoionische Purinonanaloga als Hemmer der cyclischen AMP-Phosphodiesterase.
  • WO00/26202 beschreibt die Herstellung von 2-Aminothiazolderivativen als Antitumormittel. GB 2331748 beschreibt die Herstellung von Insektiziden Thiazolderivaten. WO96/36619 beschreibt die Herstellung von Aminothiazolderivativen als Linderungsmittel für Bewegungen des Verdauungstrakts. US 5466715 und US 5258407 beschreiben die Herstellung von 3,4-disubstitutierten Phenolimmunstimulanzien. JP 58069812 beschreibt Hypoglycämie-Pharmazeutika, die Benzamidderivate enthalten. US 3950351 beschreibt 2-Benzamido-5-nitrothiazole, und bei Cavier et al [Eur J Med Chem – Chim Ther (1978) 13(6), 539-43] wird die biologische Bedeutung dieser Verbindungen diskutiert.
  • WO03/000267 beschreibt (Carboxypyridyl)benzamidderivate als GLK-Aktivatoren.
  • Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der Formel (IIf) oder ein Salz oder Solvat davon bereitgestellt.
    Figure 00060001
    worin:
    Het ein monocyclisches Heterocyclyl bedeutet und die Het- und C1-6Alkyl-Gruppen unabhängig gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen aus der Reihe R4 substituiert sind und die C1-6Alkylgruppe gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält;
    X jeweils einen Linker bedeutet, der unabhängig aus der folgenden Reihe stammt:
    -O-Z-, -O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)SO2-Z-, -S02N(R6)-Z-, -CH=CH-Z-, -C=C-Z-, -N(R6)CO-Z-, -CON(R6)-Z-, -C(O)N(R6)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R6)C(O)-Z-, -C(O)-Z-, -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R6)-C(O)-Z-O-Z-, -O-Z-N(R6)-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z-;
    Z jeweils unabhängig eine direkte Bindung, C2-6Alkenylen oder eine Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q- bedeutet;
    R4 jeweils unabhängig aus der folgenden Reihe stammt: Halogen, -CH3-aFa, CN, NH2, C1-6Alkyl, -OC1-6Alkyl, -COOH, -C(O)OC1-6Alkyl, OH oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-6Alkyl und -C(O)OC1-6Alkyl,
    oder R5-X1-, wobei X1 unabhängig wie für X oben definiert ist und R5 aus der folgenden Reihe stammt: Wasserstoff, C1-6Alkyl, -CH3-aFa, Phenyl, Naphthyl, Heterocyclyl oder C3-7Cycloalkyl; und R5 gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig aus der folgenden Reihe stammen: Halogen, C1-6Alkyl, -OC1-6Alkyl, -CH3-aFa, CN, OH, NH2, COOH oder -C(O)OC1-6Alkyl substituiert ist,
    Z1 jeweils unabhängig eine direkte Bindung, C2-6Alkenylen oder eine Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q- bedeutet;
    R3 Heterocyclyl bedeutet, worin das Atom in 2-Stellung des Heterocyclylrings in Bezug auf die Amidgruppe, an die R3 gebunden ist, ein sp2-hybridisierter Stickstoff ist, und R3 gegebenenfalls durch bis zu 2 R7-Gruppen substituiert ist;
    R6 unabhängig aus der Reihe Wasserstoff, C1-6Alkyl oder -C2-4Alkyl-O-C1-4Alkyl stammt;
    R6a unabhängig aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, C1-6Alkyl oder -C2-4Alkyl-O-C1-4Alkyl stammt;
    R7 stammt unabhängig aus der Reihe: C1-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkinyl, (CH2)0-3Aryl, (CH2)0_3Heterocyclyl, (CH2)0-3C3-7Cycloalkyl, OH, C1-6Alkyl-OH, Halogen, C1-6Alkyl-Halogen, OC1-6Alkyl, (CH2)0-3S(O)0-2R8, SH, SO3H, Thioxo, NH2, CN, (CH2)0- 3NHSO2R8, (CH2)0-3COOH, (CH2)0-3-O-(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)OR8, (CH2)0-3C(O)NH2, (CH2)0-3C(O)NH(CH2)0 - 3R8, (CH2)0-3NH(CH2)0-3R8, (CH2)0-3NHC(O)(CH2)0- 3R8; (CH2)0-3C(O)NHSO2-R8 und (CH2)0-3SO2NHC(O)-R8, worin eine Alkylkette, ein Cycloalkylring oder ein Heterocyclylring innerhalb von R7 gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der folgenden Reihe stammen: C1-4Alkyl, OH, Halogen, CN, NH2, N-C1-4Alkylamino, N,N-di-C1-4Alkylamino und OC1-4Alkyl;
    R8 aus der Reihe Wasserstoff, C1-6Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, C3-7Cycloalkyl, OH, C1-6Alkyl-OH, COOH, C(O)OC1-6Alkyl, N(R6)C1-6Alkyl, OC1-6Alkyl, C0-6AlkylOC(O)C1-6Alkyl, C(OH)(C1-6Alkyl)C1-6Alkyl stammt; worin eine Alkylkette oder ein Aryl-, Heterocyclyl- oder Cycloalkylring innerhalb von R8 gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der folgenden Reihe stammen: C1-4Alkyl, OH, Halogen, CN, NH2, -NH-C1-4Alkyl, -N-Di-(C1-4Alkyl) und OC1-4Alkyl;
    a jeweils unabhängig 1, 2 oder 3 bedeutet;
    p eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 bedeutet;
    q eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 bedeutet;
    und p + q < 4;
    mit der Maßgabe, daß:
    • (i) wenn R3 2-Pyridyl bedeutet und X nicht -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N((R6)-C(O)-Z-O-Z- oder -O-Z-N(R6)-Z- bedeutet, dann R3 nicht durch eine R7-Gruppe aus der Reihe COOH oder C(O)OC1-6Alkyl einfach in 5-Stellung substituiert sein kann;
    • (ii) eine unverzweigte, unsubstituierte Alkylkette nicht länger als C6Alkyl sein kann;
    • (iii) nur eine Gruppe X -NHC(O)- oder -C(O)NH-bedeuten kann;
    • (iv) wenn X unabhängig aus der Reihe -C(O)NH-, -NHC(O)-, -O-, -S(O2)NH- oder direkte Bindung, wobei eine Gruppe X-NHC(O)- oder -C(O)NH- bedeutet, stammt, Het-Z1 aus der Reihe 4,5-Dihydro-5-oxo-pyrazolyl, Thienyl oder Pyridyl stammt und Het-Z1 gegebenenfalls durch R4 substituiert ist, dann R3 nicht folgendes bedeuten kann: unsubstituiertes Thiazol, 4,5-Dihydro-5-oxo-pyrazolyl, das durch Trichlorphenyl substituiert ist, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzo[b]thiophen, das durch Ethoxycarbonyl substituiert ist, oder Pyridyl, das gegebenenfalls unabhängig ein- oder zweifach durch Methyl, Ethoxy oder Propylcarbonylamino substituiert ist;
    • (v) wenn R3 2-Pyridyl bedeutet, X Z oder -C(O)-Z-O-Z- bedeutet und (ein) Z so gewählt ist, daß X dadurch eine direkte Bindung, -(CH2)1-4-, -CH=CH-Z- oder -C(o)O-Z- bedeutet, dann R3 nicht in 5-Stellung durch eine R7-Gruppe aus der Reihe COOH oder C(O)OC1-6Alkyl einfach substituiert sein kann.
  • Zur Klarheit: die Numerierung in dem oben genannten Vorbehalt bezieht sich auf am Pyridinring gelegene Amidbindung, R3 im Vorbehalt bezieht sich also auf eine Gruppe der folgenden Struktur:
    Figure 00090001
    den Anknüpfungspunkt an die Amidgruppe in Formel (I) bedeutet.
  • Zur Klarheit: C6Alkyl bedeutet -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3.
  • Zur Klarheit: Beispiele von R3, bei denen R3 Heterocyclyl bedeutet und das Atom in 2-Stellung des R3-Heterocyclus in bezug auf die Amidgruppe, an die R3 gebunden ist, einen sp2-hybridisierten Stickstoff bedeuten, umfassen:
    Figure 00100001
    wobei
    Figure 00100002
    die Bindungsstelle an die Amidgruppe bedeutet.
  • Verbindungen der Formel (IIf) können Salze bilden, die innerhalb des Erfindungsumfangs liegen. Pharmazeutisch annehmbare Salze sind bevorzugt, obwohl sich andere Salze beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung von Verbindungen eignen können.
  • Der Begriff „Aryl" bezieht sich auf Phenyl, Naphthyl oder einen teilweise gesättigten bicyclischen carbocyclischen Ring mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 8 bis 10 Kohlenstoffatome. Beispiele für einen teilweise gesättigten bicyclischen carbocyclischen Rings umfassen: 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl, 1,2,4a,5,8,8a-Hexahydronaphthyl oder 1,3a-Dihydropentalen.
  • Der Begriff „Halogen" umfaßt Chlor, Brom, Fluor und Iod; vorzugsweise Chlor, Brom und Fluor; am meisten bevorzugt Fluor.
  • Der Ausdruck „-CH3-aFa", in dem a eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 ist, bezieht sich auf eine Methylgruppe, in der 1, 2 oder alle 3 Wasserstoffe durch ein Fluoratom ersetzt sind. Beispiele umfassen: Trifluormethyl, Difluormethyl und Fluormethyl. Eine analoge Bezeichnung wird unter Bezug auf die Gruppe -(CH2)1-4CH3-aFa verwendet, wobei Beispiele umfassen: 2,2-Difluorethyl und 3,3,3-Trifluorpropyl.
  • In dieser Beschreibung umfaßt der Begriff „Alkyl" sowohl gerade als auch verzweigtkettige Alkylgruppen. Beispielsweise umfaßt „C1-4Alkyl" Propyl, Isopropyl und t-Butyl. Zur Klarheit: eine Alkylkette kann am Ende der Alkylkette oder in der Mitte einer Alkylkette mit dem Rest des Moleküls verbunden sein, d. h. die Definition von „Alkyl" umfaßt folgende Strukturen:
    Figure 00110001
    wobei
    Figure 00110002
    die Stelle der Anbringung an den Rest des Moleküls darstellt.
  • Ein „Heterocyclyl" ist ein gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter monozyklischer oder fusionierter bicyclischer Ring, der 3-12 Atome enthält, von denen mindestens ein Atom aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt ist, wobei eine -CH2-Gruppe wahlweise durch ein -C(O)- ersetzt sein kann, oder Schwefelatome in einem heterozyklischen Ring können zu S(O)- oder S(O)2-Gruppen oxidiert sein. Ein „heterozyklischer" Ring kann, sofern nicht anders beschrieben, mit Kohlenstoff oder Stickstoff verknüpft sein, es sei denn, die Verknüpfung über Stickstoff führt zu einem geladenen quaternären Stickstoff.
  • Ein „Heterocyclyl" ist vorzugsweise ein gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter monozyklischer oder fusionierter bicyclischer Ring, wobei jeder Ring 5 oder 6 Atome enthält, von denen 1 bis 3 Atome Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff sind, die, sofern nicht anders angegeben, mit Kohlenstoff oder Stickstoff verknüpft sein können, wobei eine -CH2-Gruppe wahlweise durch ein -C(O)- ersetzt sein kann, oder Schwefelatome in einem heterozyklischen Ring können zu S(O)- oder S(O)2-Gruppen oxidiert sein.
  • Beispiele und geeignete Werte des Begriffes „Heterocyclyl" sind Thiazolidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2-Pyrrolidonyl, 2,5-Dioxopyrrolidinyl, 2-Benzoxazolinonyl, 1,1-Dioxotetrahydrothienyl, 2,4-Dioxoimidazolidinyl, 2-Oxo-1,3,4-(4-triazolinyl), 2-Oxazolidinonyl, 5,6-Dihydrouracilyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 2-Azabicyclo[2.2.1]heptyl, 4-Thiazolidonyl, Morpholino, 2-Oxotetrahydrofuranyl, Tetrahydrofuranyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Benzothienyl, Isoxazolyl, Tetrahydropyranyl, Piperidyl, 1-Oxo-1,3-dihydroisoindolyl, Piperazinyl, Thiomorpholino, 1,1-Dioxothiomorpholino, Tetrahydropyranyl, 1,3-Dioxolanyl, Homopiperazinyl, Thienyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Triazolyl, Pyranyl, Indolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, 4-Pyridonyl, Chinolyl und 1-Isochinolonyl.
  • Vorzugsweise bezieht sich der Begriff „Heterocyclyl" auf monozyklische heterozyklische Ringe mit 5- oder 6-gliedrigen Systemen, wie beispielsweise Isoxazolyl, Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidonyl, 2, 5-Dioxopyrrolidinyl, Morpholino, Tetrahydrofuranyl, Piperidyl, Piperazinyl, Thiomorpholino, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Imidazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Indolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Pyridyl.
  • Bevorzugte Beispiele für bicyclischen 5/6- und 6/6-Ringsystemen umfassen Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzthiophenyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Pyridoimidazolyl, Pyrimidoimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Phthalazinyl, Cinnolinyl und Naphthyridinyl.
  • Der Begriff „Cycloalkyl" bezieht sich auf einen gesättigten carbocyclischen Ring, der zwischen 3 und 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise zwischen 3 und 7 Kohlenstoffatome, enthält. Beispiele für C3-7Cycloalkyl umfassen Cycloheptyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl oder Cyclopropyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Beispiele für C1-6Alkyl umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, sec-Butyl, tert-Butyl und 2-Ethylbutyl; Beispiele von C1-6Alkyl-OH umfassen Hydroxymethylen und Hydroxyethylen; Beispiele von C1-6Alkyl-Halogen umfassen Chlormethylen, Fluormethylen, Chlorethylen und Fluorethylen; Beispiele für C2-6Alkenyl umfassen: Ethenyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl oder 2-Methyl-2-butenyl; Beispiele von C2-6Alkinyl umfassen: Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl oder 2-Methyl-2-butinyl, Beispiele für -OC1-6Alkyl umfassen: Methoxy, Ethoxy, Propoxy und tert-Butoxy; Beispiele für -C(O)OC1-6Alkyl umfassen: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und tert.-Butyloxycarbonyl; Beispiele für -NH-C1-4Alkyl umfassen:
    Figure 00130001
    und Beispiele für -N-di-(C1-4Alkyl) umfassen:
    Figure 00140001
  • Zur Klarheit: In der Definition der Linkergruppe „X" ist die rechte Seite der Gruppe an dem Phenylring und die linke Seite an „Z1 oder die Alkylgruppe" angebracht. Dieselbe Ausrichtung gilt für die Linkergruppe „X1", demnach ist die rechte Seite von „X1" an Het oder die Alkylgruppe und die linke Seite an „R5" angebracht.
  • Es versteht sich, daß, insofern wie bestimmte oben definierte Verbindungen der Formel (IIf) aufgrund eines oder mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome in optisch aktiven oder razemischen Formen vorkommen können, die Erfindung in ihrer Definition alle solche optisch aktiven oder razemischen Formen umfaßt, welche die Eigenschaft besitzen, GLK direkt oder über die Hemmung der GLK/GLKRP-Wechselwirkung zu stimulieren. Die Synthese optisch aktiver Formen kann durch Standardtechniken der organischen Chemie durchgeführt werden, die aus dem Stand der Technik gut bekannt sind, beispielsweise durch Synthese aus optisch aktivem Ausgangsmaterial oder durch Auflösung einer razemischen Form. Es versteht sich auch, daß bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können und daß die Erfindung auch jede und alle tautomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt, welche GLK aktivieren.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (IIf) sind solche, worin eine oder mehrere der folgenden Definitionen zutreffen:
    • (4) Jedes X stammt unabhängig aus der Reihe: -Z-, -CH=CH-Z-, -O-Z-, -C(O)-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)CO-Z-, -CON(R6)-Z-, -N(R6)-C(O)-Z-O-Z-, -SO2N(R6)-Z-, -N(R6)SO2-Z- oder -O-Z-N(R6)-Z-; jedes X stammt vorzugsweise aus der Reihe: -Z-, -CH=CH-Z-, -O-Z-, -C(O)-Z-, -C(O)-O-Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)CO-Z-, -N(R6)-C(O)-Z-O-Z- oder -O-Z-N(R6)-Z-; jedes X stammt weiterhin vorzugsweise aus der Reihe: -Z-, -CH=CH-Z-, -O-Z-, -C(O)-Z-, -C(O)-O-Z-, -N(R6)-Z- oder -N(R6)CO-Z-; am stärksten bevorzugt stammt jedes X aus der Reihe: -CH=CH-Z-, -O-Z- oder -C(O)-Z-; jedes Z stammt unabhängig aus der Reihe: direkte Bindung, -(CH2)1-2 oder eine Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-, in der R6a unabhängig aus der Reihe Wasserstoff und C1-4Alkyl stammt; vorzugsweise direkte Bindung, -(CH2)1-2- oder eine Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-, in der R6a unabhängig aus der Reihe Wasserstoff und C1-4Alkyl stammt und p und q unabhängig 0 oder 1 bedeuten; Am stärksten bevorzugt stammt Het-Z1 jeweils aus der Reihe: Morpholino-Z1-, Piperidinyl-Z1-, Piperazinyl-Z1-Pyrrolidinyl-Z1-, Tetrahydro-2H-pyranyl-Z1-, Isoxazolyl-Z1-, Oxazolyl-Z1-, Pyridyl-Z1-Thiazolyl-Z1- oder Thienyl-Z1- jedes Z1 stammt unabhängig aus der Reihe: direkte Bindung, -(CH2)1-2 oder eine Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-, in der R6a unabhängig aus der Reihe Wasserstoff und C1-4Alkyl stammt; vorzugsweise direkte Bindung, -(CH2)1-2- oder eine Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-, in der R6a unabhängig aus der Reihe Wasserstoff und C1-2Alkyl stammt und p und q unabhängig 0 oder 1 bedeuten; weiter vorzugsweise direkte Bindung, -CH2-, -CH2-CH(CH3)- oder -(CH2)2-; am stärksten bevorzugt direkte Bindung, -CH2- oder -C(CH2)2-;
    • (5) Z innerhalb der Bedeutung von X bedeutet eine direkte Bindung und Z1 eine Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-;
    • (6) jedes R4 stammt unabhängig aus der Reihe: Halogen, CH3-aFa (idealerweise CF3) , OCH3-aFa (idealerweise OCF3), CN, C1-6Alkyl, OC1-6Alkyl, COOH, C(O)OC1-6Alkyl, (CH2)0-3COOH, O(CH2)0-3COOH, CO-Phenyl, CONH2, CONH-Phenyl , SO2NH2, SO2C1-6Alkyl, OH oder Phenyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere R5-Gruppen substituiert ist, wobei R5 aus der Reihe Wasserstoff, C1-6Alkyl oder C(O)OC1-6Alkyl stammt; Vorzugsweise stammt jedes R4 aus der Reihe Halogen, CN, C1-6Alkyl, OC1-6Alkyl, COOH;
    • (7) jedes R5 stammt aus der Reihe: C1-6Alkyl, Phenyl, Heterocyclyl oder C3-7Cycloalkyl; Jedes R5 stammt vorzugsweise aus der Reihe: C1-6Alkyl, Tetrahydrofuranyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Thienyl, 1,3-Benzodioxole, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; am stärksten bevorzugt stammt jedes R5 aus der Reihe: CH3, C2H5, Prop-2-yl, Tetrahydrofuranyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Thienyl, 1,3-Benzodioxole, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl;
    • (8) jedes X1 stammt unabhängig aus der Reihe: direkte Bindung, -Z-, -O-C(O)-Z-, -C(O)-O-Z-, -C(O)-Z-, -N(R6)-C(O)-Z-, -C(O)-N(R6)-Z-, -S(O2)-Z-, -N(R6)SO2-Z- oder -SO2N(R6)-Z-; vorzugsweise stammt jedes X1 unabhängig aus der Reihe: direkte Bindung, -Z-, -O-C(O)-Z-, -C(O)-Z-, -N(R6)-C(O)-Z- oder -S(O2)-Z-; am stärksten bevorzugt stammt jedes X1 unabhängig aus der Reihe: direkte Bindung, -CH2-, -O-C(O)-, -C(O)-, -N(CH3)-C(O)-CH2- oder -S(O)2-;
    • (9) gegebenenfalls vorhandene Substituenten an R5 stammen unabhängig aus der Reihe: OH, CN, NH2, C1-6Alkyl, OC1-6Alkyl oder Halogen; vorzugsweise stammen gegebenenfalls vorhandene Substituenten an R5 unabhängig aus der Reihe: OH, C1-6Alkyl, OC1-6Alkyl oder Halogen; am stärksten bevorzugt stammen gegebenenfalls vorhandene Substituenten an R5 unabhängig aus der Reihe: OH, CH3, t-Butyl, OCH3, Chlor oder Fluor;
    • (10) R3 bedeutet Heterocyclyl (vorzugsweise eine stickstoffhaltige Heterocyclylgruppe), das gegebenenfalls durch eine oder mehrere R7-Gruppen substituiert ist; Vorzugsweise bedeutet R3 ein Heterocyclyl, aus der folgenden Reihe:
      Figure 00180001
      stärker bevorzugt stammt R3 aus der Reihe: Thiazol, Thiadiazol, Pyridin, Pyrazin, Pyridazin, Pyrazol, Pyrimidin, Isoxazol, Furan, Benzothiazol, Benzimidazol und Benzoxazol. Stärker bevorzugt stammt R3 aus der Reihe: Thiazol, Benzothiazol, Thiadiazol, Pyridin, Pyrazin, Pyridazin, Pyrazol, Imidazol, Pyrimidin, Oxazol und Indol. Am stärksten bevorzugt stammt R3 aus der Reihe: Pyridin, Thiazol oder Thiadiazol. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung stammt R3 aus der Reihe: Benzothiazol, Thiazol, Thiadiazol, Pyridin, Pyrazine, Pyridazin, Pyrazol, Pyrimidin, Isoxazol und Furan.
    • (11) R3 ist unsubstituiert oder durch eine R7-Gruppe substituiert.
    • (12) Jedes R7 stammt unabhängig aus der Reihe: OH, CN, NH2, SO3H, Thioxo, Halogen, C1-6Alkyl, C1-6Alkyl-OH, O-C1-6Alkyl, Halogen-C1-6Alkyl, (CH2)0-3COOH, (CH2)0-3C(O)OR8, (CH2)0-3NH(CH2)0-3R8, (CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3R8, -(CH2)0-3S(O)0-2R8, -(CH2)0-3N(R6)SO2R8, (CH2)0-3C(O)N(R6)S(O)2R8 oder (CH2)0-3Heterocyclyl; vorzugsweise stammt R7 aus der Reihe: OH, CN, NH2, SO3H, Thioxo, Halogen, C1-4Alkyl, C1-4Alkyl-OH, O-C1-4Alkyl, Halogen-C1-4Alkyl, (CH2)0-1COOH, (CH2)0-1C(O)OR8, (CH2)0-1NH(CH2)0-2R8, (CH2)0-1NHC(O)(CH2)0-2R8, (CH2)0-1C(O)NH(CH2)0-2R8, -(CH2)0-2 S(O)0-2R8, -(CH2)0-1N(R6)SO2R8, (CH2)0-1C(O)N(R6)S(O)2R8 oder (CH2)0-1Heterocyclyl (vorzugsweise stammt das Heterocyclyl aus der Reihe Furanyl, Morpholino, 5-Oxo-oxadiazolyl oder Tetrazolyl); weiter bevorzugt stammt R7 aus der Reihe: COOH, C(O)OC1-6Alkyl, (CH2)0-1C(O)NH(CH2)0-2R8, (CH2)0-3C(O)NHSO2-R8 oder (CH2)0-3SO2NHC(O)-R8; am stärksten bevorzugt stammt R7 aus der Reihe: COOH, C(O)OC1-6Alkyl oder (CH2)0-1C(O)NH(CH2)0-2R8;
    • (13) R8 stammt aus der Reihe: Wasserstoff, OH, COOH, C1-6Alkyl, O-C1-6Alkyl, -C(O)-O-C1-6Alkyl, C0-6AlkylOC(O)C1-6Alkyl, N(R6)C1-6Alkyl, Aryl, Heterocyclyl oder C3-7Cycloalkyl; vorzugsweise stammt R8 aus der Reihe: Wasserstoff, OH, COOH, CH3, Isopropyl, 2-Methylbutyl, Pent-3-yl, -O-CH3, -C(O)-O-C2H5, -CH2-O-C(O)-CH3, -CH2-O-C(O)-C2H5, -C(CH3)2-O-C(O)-CH3, NH-Isopropyl, NH-t-Butyl, N(CH3)-CH3, Phenyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Thienyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl;
    • (14) Bevorzugte gegebenenfalls vorhandene Substituenten an R8 stammen unabhängig aus der Reihe: OH, CN, NH2, Halogen oder C1-6Alkyl; stärker bevorzugte gegebenenfalls vorhandene Substituenten an R8 stammen unabhängig aus der Reihe: OH, Halogen oder C1-6Alkyl; stärker bevorzugte gegebenenfalls vorhandene Substituenten an R8 stammen unabhängig aus der Reihe: OH, Chlor, Fluor und CH3.
  • In einer weiteren bevorzugten Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen in jeder der Gruppen (1)-(X1) oben gilt:
    X stammt unabhängig aus der Reihe: -O-Z-, SO2N(R6)-Z- oder -N(R6)-Z-;
    Z bedeutet eine direkte Bindung oder -CH2-;
    Z1 stammt aus der Reihe direkter Bindung, -CH2-, -(CH2)2- oder
    Figure 00210001
    und
    R3 ist wie oben in einer Verbindung der Formel (IIf) definiert;
    oder ein Salz oder Solvat davon.
  • In einer weiteren bevorzugten Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen in jeder der Gruppen (1)-(X1) oben gilt:
    R3 ist durch mindestens eine R7-Gruppe (vorzugsweise eine R7-Gruppe) substituiert;
    R7 bedeutet eine Gruppe der Formel (CH2)0-3NH(CH2)0-3R8, (CH2)0-3N(R6)S(O)2R8 oder (CH2)0-3-Heterocyclyl (vorzugsweise 5-Oxo-1,2,4-oxadiaxol-3-yl oder -tetrazol-5-yl);
    R3, R6 und R8 sind wie oben in einer Verbindung der Formel (IIf) definiert; oder ein Salz oder Solvat davon.
  • Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz einer erfindungsgemäßen Verbindung ist beispielsweise ein Säureadditionssalz einer erfindungsgemäßen Verbindung, das ausreichend basisch ist, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit beispielsweise einer anorganischen oder organischen Säure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasser, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure oder Maleinsäure. Darüber hinaus ist ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz eines erfindungsgemäßen Benzoxazinonderivates, das ausreichend sauer ist, ein Alkalimetallsalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, beispielsweise ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, das ein physiologisch annehmbares Kation entstehen läßt, beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-hydroxyethyl)arm.
  • Ein weiteres Merkmal der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung der Formel (IIf), wie oben definiert, oder eines ihrer Salze oder Solvate, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (IIf) wie oben definiert, zur Verwendung als ein Arzneimittel bereitgestellt, mit der Maßgabe, daß R3 an Position 4 nicht mit einer R7-Gruppe, ausgewählt aus COOH oder C(O)OC1-6Alkyl, monosubstituiert sein kann, wenn R3 2-Pyridyl ist und X nicht -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N( (R6)-C(O)-Z-O-Z- oder -O-Z-N(R6)-Z- bedeutet.
  • Weiterhin wird erfindungsgemäß eine Verbindung der Formel (IIf) für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer von GLK vermittelten Krankheit, insbesondere Typ-2-Diabetes, bereitgestellt.
  • Für diese Verwendung wird die Verbindung geeigneterweise als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von GLK-vermittelten Krankheiten, insbesondere Diabetes, bereitgestellt, und zwar dadurch, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (IIf) oder eines ihrer Salze oder Solvate an ein Säugetier, das solch einer Behandlung bedarf, verabreicht.
  • Spezifische Krankheiten, die von der erfindungsgemäßen Verbindung oder Zusammensetzung behandelt werden können, umfassen: Blutzuckersenkung bei Diabetes mellitus Typ 2 ohne schweres Risiko einer Hypoglykämie (und Möglichkeit zur Behandlung eines Typ 1 Diabetes mellitus), Dyslipidämie, Fettleibigkeit, Insulinresistenz, metabolisches Syndrom X, eingeschränkte Glucosetoleranz.
  • Wie oben beschrieben, kann das GLK/GLKRP-System als ein potentieller „Diabositas"-Angriffspunkt beschrieben werden (sowohl bei Diabetes als auch bei Fettleibigkeit bzw. Adipositas von Nutzen). Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird daher die Verwendung einer Verbindung der Formel (IIf) oder eines ihrer Salze oder Solvate bei der Herstellung eines Arzneimittels für die kombinierte Behandlung von oder Vorbeugung gegen Diabetes oder Fettleibigkeit bereitgestellt.
  • Gemäß einem anderen erfindungsgemäßen Aspekt wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (IIf) oder eines ihrer Salze oder Solvate bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von oder Vorbeugung gegen Fettleibigkeit bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt wird ein Verfahren zur kombinierten Behandlung von Fettleibigkeit und Diabetes bereitgestellt, indem eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (IIf) oder eines ihrer Salze oder Solvate einem Säugetier, das solch einer Behandlung bedarf, verabreicht wird.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird ein Verfahren zur Behandlung von Fettleibigkeit, bei dem eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (IIf) oder eines ihrer Salze oder Solvate einem Säugetier, das solch einer Behandlung bedarf, verabreicht wird.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in einer Form vorliegen, die sich für die orale Anwendung (beispielsweise Tabletten, Pastillen, Hart- oder Weichkapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Sirupe oder Elixiere), für die topische Anwendung (beispielsweise Cremes, Salben, Gele oder wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen), zur Verabreichung durch Inhalation (beispielsweise als feinteiliges Pulver oder flüssiges Aerosol), zur Verabreichung durch Insufflation (beispielsweise ein feinteiliges Pulver) oder zur parenteralen Verabreichung (beispielsweise eine sterile wäßrige oder ölige Lösung zur intravenösen, subkutanen, intramuskulären oder intramuskulären Gabe oder als Zäpfchen für die rektale Gabe) geeignet ist.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren unter Anwendung herkömmlicher pharmazeutischer Grundstoffe, die aus dem Stand der Technik gut bekannt sind, erhalten werden. Zusammensetzungen, die für die orale Verwendung bestimmt sind, können daher beispielsweise einen oder mehrere Farbstoffe, Süßungsmittel, Geschmacks- oder Konservierungsstoffe enthalten.
  • Geeignete pharmazeutisch annehmbare Grundstoffe für eine Tablettenformulierung umfassen beispielsweise inerte Streckmittel wie Lactose, Natriumcarbonat, Calciumphosphat oder Calciumcarbonat, Granulier- und Sprengmittel wie Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel wie beispielsweise Stärke, Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk; Konservierungsmittel wie Ethyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat und Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure. Tablettenformulierungen können unbeschichtet oder beschichtet sein, um ihren Zerfall und die anschließende Resorption des Wirkstoffes im Magen-Darm-Trakt zu modifizieren oder um ihre Stabilität und/oder ihr Aussehen zu verbessern, wobei in beiden Fällen herkömmliche, aus dem Stand der Technik gut bekannte Beschichtungsmittel und Verfahren verwendet werden.
  • Zusammensetzungen für die orale Verwendung können in Form von Hartgelatinekapseln vorliegen, in denen der Wirkstoff mit einem inerten festen Streckmittel abgemischt ist, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, oder in Form von Weichgelatinekapseln, in denen der Wirkstoff mit Wasser oder einem Öl wie beispielsweise Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl abgemischt ist.
  • Wäßrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff im allgemeinen als fein verteiltes Pulver zusammen mit einem oder mehreren Suspendiermitteln wie beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi und Akaziengummi, Dispergier- oder Netzmitteln wie beispielsweise Lecithin oder Kondensationsprodukten eines Alkylenoxids mit Fettsäuren (beispielsweise Polyoxethylenstearat) oder Kondensationsprodukten von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen wie beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol oder Kondensationsprodukten von Ethylenoxid mit Fettsäurepartialestern und einem Hexitol wie beispielsweise Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Kondensationsprodukten von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen wie beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol oder Kondensationsprodukten von Ethylenoxid mit Fettsäurepartialestern und einem Hexitol wie beispielsweise Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Kondensationsprodukten von Ethylenoxid mit Fettsäurepartialestern und Hexitolanhydriden wie beispielsweise Polyethylensorbitanmonooleat. Die wäßrigen Suspensionen können auch eines oder mehrere Konservierungsmittel enthalten (wie beispielsweise Ethyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat), Antioxidantien (beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Süßungsmittel (wie Saccharose, Saccharin oder Aspartam).
  • Ölige Suspensionen können formuliert werden, indem der Wirkstoff in einem Pflanzenöl (wie beispielsweise Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl) oder in einem Mineralöl (wie beispielsweise flüssigem Paraffin) suspendiert wird. Die öligen Suspensionen können auch ein Verdickungsmittel wie beispielsweise Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol enthalten. Süßungsmittel, wie beispielsweise die oben ausgeführten, und Geschmacksstoffe können zugegeben werden, um eine schmackhafte orale Zubereitung bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxidans wie Ascorbinsäure konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, die für die Herstellung einer wäßrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser geeignet sind, enthalten den Wirkstoff im allgemeinen zusammen mit einem Dispergier- oder Netzmittel, einem Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Beispiele für geeignete Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel sind die oben bereits beschriebenen. Es können auch zusätzliche Exzipienten wie beispielsweise Süßungsmittel, Geschmacksstoffe und Farbstoffe vorhanden sein.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl wie beispielsweise Olivenöl oder Erdnußöl oder ein Mineralöl wie beispielsweise flüssiges Paraffin oder eine Mischung davon sein. Geeignete Emulgatoren sind beispielsweise natürlich vorkommende Gummis wie beispielsweise Akaziengummi oder Traganthgummi, natürlich vorkommende Phosphatide wie beispielsweise Sojabohne, Lecithin, und Ester oder Partialester von Fettsäuren und Hexitolanhydriden (beispielsweise Sorbitanmonooleat) und Kondensationsprodukte der Partialester mit Ethylenoxid wie beispielsweise Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die Emulsionen können auch Süßungsmittel, Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßungsmitteln wie beispielsweise Glycerol, Propylenglycol, Sorbitol, Aspartam oder Saccharose formuliert sein und können auch ein Linderungsmittel, ein Konservierungsmittel, einen Geschmacksstoff und/oder einen Farbstoff enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form einer sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspension vorliegen, die nach bekannten Verfahren unter Verwendung eines oder mehrerer geeigneter Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel wie oben erwähnt formuliert werden können. Eine sterile injizierbare Zubereitung kann eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, wie beispielsweise eine Lösung in 1,3-Butandiol.
  • Zusammensetzungen für die Verabreichung auf dem Inhalationsweg können in Form eines herkömmlichen unter Druck gesetzten Aerosols vorliegen, das so angeordnet ist, daß der Wirkstoff als Aerosol mit fein verteilten Feststoffen oder mit flüssigen Tröpfchen abgegeben wird. Es können herkömmliche Aerosoltreibmittel wie beispielsweise flüchtige fluorierte Kohlenwasserstoffe oder Kohlenwasserstoffe verwendet werden, und die Aerosolvorrichtung ist praktisch angeordnet, um eine abgemessene Wirkstoffmenge abzugeben.
  • Für weitere Informationen über Formulierungen sei der Leser auf Kapitel 25.2 in Band 5 in „Comprehensive Medicinal Chemistry" (Corwin Hansch; Vorsitzender des Redaktionsausschusses), Pergamon Press 1990, verwiesen.
  • Die Wirkstoffmenge, die mit einem oder mehreren Exzipienten kombiniert wird, um eine Einzeldosisform herzustellen, schwankt zwangsläufig je nach dem behandelten Wirt und dem jeweiligen Verabreichungsweg. Beispielsweise enthält eine Formulierung, die für die orale Verabreichung an Menschen bestimmt ist, beispielsweise 0,5 mg bis 2 g Wirkstoff, hergestellt mit einer geeigneten und praktischen Menge von Exzipienten, die von etwa 5 bis etwa 98 Gewichtsprozent der Gesamtzusammensetzung variieren können. Einzeldosisformen enthalten im allgemeinen etwa 1 mg bis etwa 500 mg eines Wirkstoffes. Für weitere Informationen über Verabreichungswege und Dosierungsschemas sei der Leser auf Kapitel 25.3 in Band 5 in „Comprehensive Medicinal Chemistry" (Corwin Hansch; Vorsitzender des Redaktionsausschusses), Pergamon Press 1990, verwiesen.
  • Die Größe der Dosis einer Verbindung der Formel (IIf) für therapeutische oder prophylaktische Zwecke hängt gemäß gut bekannten medizinischen Prinzipien von der Art und Schwere des Leidens, dem Alter und Geschlecht des tierischen oder menschlichen Patienten sowie dem Verabreichungsweg ab.
  • Bei der Verwendung einer Verbindung der Formel (IIf) für therapeutische oder prophylaktische Zwecke wird diese im allgemeinen derart verabreicht, daß eine tägliche Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 mg bis 75 mg je kg Körpergewicht, gegebenenfalls in verteilten Dosen verabreicht, erhalten wird. Beim Einsatz eines parenteralen Weges werden im allgemeinen niedrigere Dosen gegeben. So wird beispielsweise bei intravenöser Verabreichung eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 mg bis 30 mg je kg Körpergewicht verwendet. Entsprechend wird für die Verabreichung mittels Inhalation eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 mg bis 25 mg je kg Körpergewicht verwendet. Die orale Verabreichung ist allerdings bevorzugt.
  • Die im vorliegenden Text beschriebene Erhöhung der GLK-Aktivität kann als alleinige Therapie angewandt werden oder kann außer dem Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine oder mehrere weitere Substanzen und/oder Behandlungen umfassen. Eine solche gemeinsame Behandlung kann mit Hilfe gleichzeitiger, aufeinanderfolgender oder separater Verabreichung der einzelnen Bestandteile der Behandlung erreicht werden. Die gleichzeitige Behandlung kann in Form einer einzelnen Tablette oder in separaten Tabletten erfolgen. Beispielsweise kann eine Chemotherapie bei der Behandlung von Diabetes mellitus die folgenden Behandlungs-Hauptkategorien umfassen:
    • 1) Insulin und Insulinanaloga;
    • 2) Insulinsekretagogen, einschließlich Sulfonylharnstoffe (beispielsweise Glibenclamid, Glipizid) und prandiale Glucoseregulatoren (beispielsweise Repaglinid, Nateglinid);
    • 3) Insulinsensitizer, einschließlich PPARg-Agonisten (beispielsweise Pioglitazon und Rosiglitazon);
    • 4) Stoffe, welche den hepatischen Glucoseausstoß unterdrücken (beispielsweise Metformin);
    • 5) Stoffe, welche die Resorption von Glucose aus dem Darm verringern (beispielsweise Acarbose);
    • 6) Stoffe zur Behandlung der Komplikationen einer länger dauernden Hyperglykämie;
    • 7) Mittel gegen Fettleibigkeit (beispielsweise Sibutramin und Orlistat);
    • 8) Antidyslipidämie-Mittel wie beispielsweise HMG-COA-Reduktasehemmer (Statine, z.B. Pravastatin); PPARa-Agonisten (Fibrate, z.B. Gemfibrozil); Gallensäure-Komplexbildner (Cholestyramin); Cholesterinresorptionshemmer (Pflanzenstanole, synthetische Hemmstoffe); Hemmstoffe der Gallensäureresorption (IBATi) und Nikotinsäure und Analoga (Niacin und Retardformulierungen);
    • 9) Antihypertonika wie beispielsweise Betablocker (z.B. Atenolol, Inderal), ACE-Hemmer (z.B. Lisinopril); Calciumantagonisten (z.B. Nifedipin); Angiotensinrezeptorantagonisten (z.B. Candesartan), a-Antagonisten und Diuretika (z.B. Furosemid, Benzthiazid);
    • 10) Hämostasemodulatoren wie beispielsweise Antithrombotika, Aktivatoren der Fibronolyse und Thrombozytenhemmstoffe, Thrombinantagonisten, Faktor-Xa-Hemmer, Faktor-VIIa-Hemmer), Thrombozytenhemmstoffe (z.B. Aspirin, Clopidogrel), Antikoagulantien (Heparin und niedrigmolekulare Analoga, Hirudin) und Warfarin und
    • 11) Entzündungshemmer wie beispielsweise nicht steroidale Entzündungshemmer (z.B. Aspirin) und steroidale Entzündungshemmer (z.B. Cortison).
  • Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Einzelverbindungen, die als Endprodukte in den Beispielen unten erhalten wurden und deren Salze und Solvate bereitgestellt.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung oder deren Salz kann mit jedem Verfahren hergestellt werden, das bekannterweise auf die Herstellung solcher Verbindungen oder strukturell verwandter Verbindungen angewandt werden kann. Solche Verfahren sind durch die folgenden repräsentativen Schemata (Reaktionsweg 1-18) veranschaulicht, in denen variable Gruppen sofern nicht anders angegeben eine der für Formel (I) definierten Bedeutungen haben. Funktionelle Gruppen können anhand konventioneller Verfahren geschützt oder entschützt werden. Beispiele für Schutzgruppen wie Amino- und Carbonsäure-Schutzgruppen (sowie Mittel der Bildung und gegebenenfalls der Entschützung) siehe T.W. Greene und P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991.
  • Die Kondensation einer Säure mit einem heterozyklischen Amin (Reaktionsweg 1) wird bei der Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen oder bei der Herstellung von Zwischenstufen der Endprodukte eingesetzt. Mit diesen Zwischenstufen können eine oder mehrere weitere Reaktionen (wie beispielsweise Esterhydrolyse, Reaktionsweg 2a und 2b) durchgeführt werden. Die Amidbildung (Reaktionsweg 1) wird am besten über das Säurechlorid erreicht, welches in der Regel unter Verwendung von Oxalylchlorid hergestellt wird. Es können jedoch auch alternative Verfahren zur Säurechloridbildung (wie beispielsweise harzgebundenes Triphenylphosphin mit Kohlenstofftetrachlorid und Dichloromethan) angewandt werden. Darüber hinaus können auch alternative Verfahren der Amidbindungsbildung (wie beispielsweise ein Peptidkopplungsmittel wie beispielsweise EDC oder HATU mit oder ohne Additive wie beispielsweise DIPEA oder DMAP) verwendet werden.
  • Die übrigen Herstellungswege (Reaktionsweg 2-18) bestehen aus einer weiteren Manipulation der Verbindung, in der die Amidbindung nun bereits vorliegt. Weitere Herstellungswege sind in Reaktionswege 19-29 zusammengefaßt. Beispiele für die Reaktionswege 1-29 sind in den Beispielen unten angegeben. Reagenzien und Bedingungen dienen nur der Veranschaulichung und im allgemeinen können auch alternative Verfahren eingesetzt werden.
  • Reaktionsweg 1
    Figure 00320001
  • Zu anderen Amidbildungreaktionen zählen:
    • 1a: Oxalylchlorid in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder einer geeigneten Base;
    • 1b: Kopplungsmittel wie beispielsweise HATU oder EDAC in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder einer geeigneten Base; und
    • 1c: POC13/Pyridin nach Dirk T.S. Rijkers, Hans P.H.M. Adams, H. Coenraad Hemker, Godefridus I. Tesser; Tetrahedron, 1995, 51 (41), S. 11235-11250.
  • Reaktionsweg 2a und 2b
    Figure 00320002
  • Reaktionsweg 3
    Figure 00330001
  • Reaktionsweg 4
    Figure 00330002
  • Reaktionsweg 5
    Figure 00330003
  • Reaktionsweg 6
    Figure 00330004
  • Reaktionsweg 7
    Figure 00330005
  • Reaktionsweg 7b:
    Figure 00340001
  • Reaktionsweg 7c:
    Figure 00340002
  • Reaktionsweg 8:
    Figure 00340003
  • Reaktionsweg 9:
    Figure 00340004
  • Reaktionsweg 10:
    Figure 00350001
  • Reaktionsweg 11
    Figure 00350002
  • Reaktionsweg 12
    Figure 00350003
  • Figure 00360001
  • Reaktionsweg 13
    Figure 00360002
  • Reaktionsweg 14
    Figure 00360003
  • Reaktionsweg 15
    Figure 00360004
  • Reaktionsweg 16
    Figure 00370001
  • Reaktionsweg 17
    Figure 00370002
  • Reaktionsweg 18
    Figure 00370003
  • Reaktionsweg 19
    Figure 00370004
  • Reaktionsweg 20
    Figure 00380001
  • Reaktionsweg 21
    Figure 00380002
  • Reaktionsweg 22
    Figure 00380003
  • Reaktionsweg 23
    Figure 00390001
  • Reaktionsweg 24
    Figure 00390002
  • Reaktionsweg 25
    Figure 00390003
  • Reaktionsweg 26
    Figure 00400001
  • Reaktionsweg 27
    Figure 00400002
  • Reaktionsweg 28
    Figure 00400003
  • Reaktionsweg 29
    Figure 00400004
  • Als ein weiteres Merkmal der Erfindung werden Verfahren für die Synthese von Verbindungen der Formel (IIf) bereitgestellt. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird daher ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel (IIf) bereitgestellt, der folgendes umfaßt:
    • (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIIa) mit einer Verbindung der Formel (IIIb),
      Figure 00410001
      oder worin X1 eine Abgangsgruppe bedeutet;
    • (b) für Verbindungen der Formel (IIf), worin R3 durch -(CH2)0-3COOH substituiert ist, Entschützen einer Verbindung der Formel (IIIc),
      Figure 00410002
      worin P1 eine Schutzgruppe ist;
    • (c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIId) mit einer Verbindung der Formel (IIIe),
      Figure 00420001
      worin X' und X'' Gruppen umfassen, die, wenn sie miteinander umgesetzt werden, die Gruppe X bilden;
    • (d) für eine Verbindung der Formel (IIf), worin X oder X1 -SO-Z- oder -SO2-Z- bedeutet, Oxidieren der entsprechenden Verbindung der Formel (IIf), worin x bzw. X1 -S-Z- bedeutet;
    • (e) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIIf) mit einer Verbindung der Formel (IIIg),
      Figure 00420002
      worin X2 eine Abgangsgruppe ist, und danach gegebenenfalls: i) Umwandeln einer Verbindung der Formel (IIf) in eine andere Verbindung der Formel (IIf); ii) Entfernen von gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen; iii) Bilden eines Salzes oder Solvats davon.
  • Spezifische Reaktionsbedingungen für die obigen Reaktionen sind wie folgt:
    Verfahren a) – wie oben für Reaktionsweg 1) beschrieben;
    Verfahren b) – wie oben für Reaktionsweg 2) beschrieben;
    Verfahren c) – Beispiele für dieses Verfahren lauten folgendermaßen:
    • (i) zur Bildung einer Gruppe, wo X -O-Z- bedeutet, X' eine Gruppe der Formel HO-Z bedeutet und X'' eine Abgangsgruppe bedeutet (oder auch wobei X' eine Gruppe der Formel L2-Z- bedeutet, in der L2 eine Abgangsgruppe bedeutet, und X'' eine Hydroxygruppe bedeutet), werden Verbindungen der Formel (IIId) und (IIIe) in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF oder THF mit einer Base wie Natriumhydrid oder Kalium-tert.-Butylat bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100°C gegebenenfalls unter Metallkatalyse wie Palladium auf Kohle oder Kupfer(I)-iodid miteinander umgesetzt;
    • (ii) zur Bildung einer Gruppe, wo X N(R6)-Z-, X' eine Gruppe der Formel H-(R6)N-Z- bedeutet und X'' eine Abgangsgruppe bedeutet (oder auch X' eine Gruppe der Formel L2-Z- bedeutet, in der L2 eine Abgangsgruppe bedeutet, und X'' eine Gruppe der Formel -N(R6)-H bedeutet), werden Verbindungen der Formel (IIId) und (IIIe) in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF, einem Alkohol oder Acetonitril unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtrisacetoxyborhydrid bei Raumtemperatur miteinander umgesetzt;
    • (iii) zur Bildung einer Gruppe, wo X -SO2N(R6)-Z-bedeutet, X' eine Gruppe der Formal H-N(R6)-Z-bedeutet, in der L2 eine Abgangsgruppe bedeutet, und X'' eine aktive Sulfonylgruppe wie eine Gruppe der Formel -SO2-Cl bedeutet, werden Verbindungen der Formel (IIId) und (IIIe) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, THF oder Pyridin in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Raumtemperatur miteinander umgesetzt;
    • (iv) zur Bildung einer Gruppe, wo X -N(R6)SO2-Z-bedeutet, X' eine aktive Sulfonylgruppe wie eine Gruppe der Formel Cl-SO2-Z-Gruppe bedeutet und X'' eine Gruppe der Formel -N(R6)-L2 bedeutet, in der L2 eine Abgangsgruppe bedeutet, werden Verbindungen der Formel (IIId) und (IIIe) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, THF oder Pyridin in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Raumtemperatur miteinander umgesetzt;
    • (v) zur Bildung einer Gruppe, wo X -C(O)N(R6)-Z-bedeutet, X' eine Gruppe der Formel H-N(R6)-Z-bedeutet, in der L2 eine Abgangsgruppe bedeutet, und X'' eine aktive Carbonylgruppe wie eine Gruppe der Formel -C(O)-Cl bedeutet, werden Verbindungen der Formel (IIId) und (IIIe) in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF, Methylenchlorid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Raumtemperatur miteinander umgesetzt;
    • (vi) zur Bildung einer Gruppe, wo X -N(R6)C(O)-Z-bedeutet, X' eine aktive Carbonylgruppe wie eine Gruppe der Formel Cl-C(O)-Z-Gruppe bedeutet, und X'' eine der Formel -N(R6)-L2 bedeutet, in der L2 eine Abgangsgruppe bedeutet, werden Verbindungen der Formel (IIId) und (IIIe) in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF oder Methylenchlorid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Raumtemperatur miteinander umgesetzt;
    • (vii) zur Bildung einer Gruppe, wo X -CH=CH-Z-bedeutet, kann eine Wittig-Reaktion oder eine Wadsworth-Emmans-Horner-Reaktion verwendet werden. Zum Beispiel hört X' mit einer Aldehydgruppe auf und Het-Z1-X'' ist ein Phosphinderivat der Formel Het-Z1-C–H-P+PH3, die in einer starken Base wie Natriumhydrid oder Kalium-tert.-Butylat, in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100°C umgesetzt werden können.
  • Verfahren d) – Die Oxidation einer Verbindung der Formel (I), in der X oder X1 -S-Z- bedeutet, ist in der Fachwelt gut bekannt; zum Beispiel die Reaktion mit Metachlorperpenzoesäure (MCPBA) wird in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Dichlormethan bei Raumtemperatur. Wird MCPBA im Überschuß eingesetzt, so gelangt man zu einer Verbindung der Formel (I), in der X -S(O2)- bedeutet.
  • Verfahren e) – Das Umsetzen einer Formel (IIIf) mit einer Verbindung der Formel (IIIg) kann in einem polaren Lösungsmittel wie beispielsweise DMF oder in einem unpolaren Lösungsmittel wie beispielsweise THF mit einer starken Base wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C erfolgen, wahlweise mit Metallkatalyse, wie beispielsweise Palladium auf Kohle oder Kupferiodid.
  • Während des Herstellungsverfahrens kann es vorteilhaft sein, eine Schutzgruppe für eine funktionelle Gruppe innerhalb von R2 zu verwenden. Schutzgruppen können durch jedes praktische Verfahren entfernt werden, das in der Literatur als geeignet für die Entfernung der jeweiligen Schutzgruppen beschrieben oder einem Fachmann auf dem Gebiet der Chemie als geeignet für die Entfernung der fraglichen Schutzgruppen bekannt ist, wobei solche Verfahren so gewählt werden, daß die Entfernung der Schutzgruppe mit minimaler Störung anderer Gruppen in dem Molekül erfolgt.
  • Unten sind aus praktischen Gründen spezifische Beispiele von Schutzgruppen angegeben, in denen „Nieder/niedere" angibt, daß die Gruppe, auf die sich dieser Begriff bezieht, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome aufweist. Es versteht sich, daß diese Beispiele nicht erschöpfend sind. Wo unten spezifische Beispiele von Verfahren zum Entfernen von Schutzgruppen gegeben sind, sind diese gleichermaßen nicht erschöpfend. Die Verwendung von Schutzgruppen und Verfahren zum Entschützen, die nicht speziell erwähnt sind, liegt selbstverständlich ebenfalls im Umfang der Erfindung.
  • Eine Carboxy-Schutzgruppe kann der Rest eines esterbildenden aliphatischen oder araliphatischen Alkohols oder eines esterbildenden Silanols sein (wobei der Alkohol bzw. das Silanol vorzugsweise 1-20 Kohlenstoffatome enthalten). Beispiele von Carboxy-Schutzgruppen enthalten gerade oder verzweigtkettige (1-12C)Alkylgruppen (z.B. Isopropyl, t-Butyl); Niederalkoxy-Niederalkyl-Gruppen (z.B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isobutoxymethyl; Niederaliphatische-Acyloxy-Niederalkylgruppen (z.B. Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl); Niederalkoxycarbonyloxy-Niederalkylgruppen (z.B. 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl); Aryl-Niederalkylgruppen (z.B. p-Methoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl und Phthalidyl); Tri(Niederalkyl)silylgruppen (z.B. Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl); Tri(Niederalkyl)silyl-Niederalkylgruppen (z.B. Trimethylsilylethyl) und (2-6C)Alkenylgruppen (z.B. Allyl und Vinylethyl).
  • Zu den Verfahren, die besonders für die Entfernung von Carboxyl-Schutzgruppen geeignet sind, zählen beispielsweise die säure-, metall- oder enzymkatalysierte Hydrolyse.
  • Beispiele von Hydroxy-Schutzgruppen enthalten Niederalkenylgruppen (z.B. Allyl); Niederalkanoylgruppen (z.B. Acetyl); Niederalkoxycarbonylgruppen (z.B. t-Butoxycarbonyl); Niederalkenyloxycarbonylgruppen (z.B. Allyloxycarbonyl); Aryl-Niederalkoxycarbonylgruppen (z.B. Benzoyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl); Niedertrialkyl/Arylsilyl gruppen (z.B. Trimethylsilyl, 1-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl); niedere Arylalkylgruppen (z.B. Benzylgruppen) und Triaryl-Niederalkylgruppen (z.B. Triphenylmethyl).
  • Beispiele für Amino-Schutzgruppen umfassen Formyl-, Aralkylgruppen (z.B. Benzyl und substituiertes Benzyl, z.B. p-Methoxybenzyl, Nitrobenzyl und 2,4-Dimethoxybenzyl, und Triphenylmethyl); Di-2-Anisylmethyl und Furylmethylgruppen; Niederalkoxycarbonyl (z.B. t-Butoxycarbonyl); Niederalkenyloxycarbonyl (z.B. Allyloxycarbonyl); Aryl-Niederalkoxycarbonylgruppen (z.B. Benzyloxycarbonyl, 2-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl; Trialkylsilyl (z.B. Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl); Alkyliden (z.B. Methyliden); Benzyliden und substituierte Benzylidengruppen.
  • Zu den Verfahren, die für die Entfernung von Hydroxy- und Amino-Schutzgruppen geeignet sind, zählen beispielsweise die säure-, base-, metall- oder enzymkatalysierte Hydrolyse oder Photolyse, beispielsweise für Gruppen wie o-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder mit Fluoridionen für Silylgruppen.
  • Zu Beispielen für Schutzgruppen für Amidgruppen zählen Aralkoxymethyl (z.B. Benzyloxymethyl und substituiertes Benzyloxymethyl); Alkoxymethyl (z.B. Methoxymethyl und Trimethylsilylethoxymethyl); Trialkyl/Arylsilyl (z.B. Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsily, t-Butyldiphenylsilyl); Trialkyl/arylsilyloxymethyl (z.B. t-Butyldimethyl-silyloxymethyl, t-Butyldiphenylsilyloxymethyl); 4-Alkoxyphenyl (z.B. 4-Methoxyphenyl); 2,4-Di(alkoxy)phenyl (z.B. 2,4-Dimethoxyphenyl); 4-Alkoxybenzyl (z.B. 4-Methoxybenzyl); 2,4-Di(alkoxy)benzyl (z.B. 2,4-Di(methoxy)benzyl); und Alk-1-enyl (z.B. Allyl, But-1-enyl und substituiertes Vinyl z.B. 2-Phenylvinyl).
  • Aralkoxymethylgruppen können in die Amidgruppe eingeführt werden, indem die letztgenannte Gruppe mit dem geeigneten Aralkoxymethylchlorid umgesetzt und durch katalytische Hydrierung entfernt wird. Alkoxymethyl-, Trialkyl/Arylsilyl- und Trialkyl/Silyloxymethylgruppen können eingeführt werden, indem das Amid mit dem geeigneten Chlorid umgesetzt und mit Säure entfernt wird; oder im Falle der silylhaltigen Gruppen, mit Fluoridionen entfernt wird. Die Alkoxyphenyl- und Alkoxybenzylgruppen werden praktischerweise durch Arylierung oder Alkylierung mit einem geeigneten Halid eingeführt und durch Oxidation mit Ammoniumcernitrat entfernt. Schließlich können Alk-1-enylgruppen eingeführt werden, indem das Amid mit dem entsprechenden Aldehyd umgesetzt und mit Säure entfernt wird.
  • Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung und sollen den Umfang dieser Anmeldung nicht einschränken. Jede in den Beispielen genannte Verbindung stellt einen bestimmten und unabhängigen Aspekt der Erfindung dar. In den folgenden nicht einschränkenden Beispielen gilt, sofern nicht anders angegeben, folgendes:
    • (i) Verdampfungsschritte wurden durch Einrotieren im Vakuum durchgeführt und Aufarbeitungsschritte wurden nach Entfernung von Feststoffrückständen durchgeführt, beispielsweise durch Abfiltrieren von Trocknungsmitteln;
    • (ii) Arbeitsschritte wurden bei Raumtemperatur durchgeführt, das heißt im Bereich von 18-25°C und unter Inertgasatmosphäre wie Argon oder Stickstoff;
    • (iii) Ausbeuten sind nur zur Veranschaulichung angegeben und entsprechen nicht zwingend dem maximal Erreichbaren;
    • (iv) die Strukturen der Endprodukte der Formel (I) wurden durch Kernmagnetresonanz (in der Regel durch Protonenmagnetresonanz) (NMR) und Massenspektrumstechniken bestätigt; Werte der chemischen Verschiebung bei der Protonenmagnetresonanz wurden auf der Delta-Skala gemessen und die Peak-Multiplizitäten sind wie folgt angegeben: s, Singulett, d, Duplett, t, Triplett, m, Multiplett, br, breit; q, Quartett, Quin, Quintett;
    • (v) Zwischenprodukte wurden generell nicht vollständig charakterisiert und die Reinheit wurde mittels Dünnschichtchromatographie (DC), Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC), Infrarot- (IR) oder NMR-Analyse untersucht;
    • (vi) Chromatographiert wurde auf Silica (Merck Silica-Gel 60, 0,040-0,063 mm, 230-400 Mesh); und
    • (vi) Biotage-Säulen bedeutet fertig gepackte Silica-Säulen (von 40 g bis 400 g), Flution mit einer Biotage-Pumpe und einem Fraktionssammlersystem; Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, GB.
  • Abkürzungen
    • ADDP
      Azodicarbonyl)dipiperidin;
      DCM
      Dichlormethan;
      DEAD
      Diethyldiazocarboxylat;
      DIAD
      Di-i-propylazodicarboxylat;
      DIPEA
      Diisopropyethylamin;
      DMSO
      Dimethylsulfoxid;
      DMF
      Dimethylformamid;
      DtAD
      Di-t-Butylazodicarboxylat;
      EDAC/EDC
      1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid;
      HATU
      O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat;
      LCMS
      Liquid Chromatography (Flüssigchromatographie)/Massenspektroskopie;
      MPLC
      Medium Pressure Liquid Chromatography (Flüssig chromatographie bei mittlerem Druck);
      RT
      Raumtemperatur und
      THF
      Tetrahydrofuran
  • Allgemeine Verfahren zur Alkylierung von Mono- und Dihydroxybenzoatestern:
  • In den Beispielen unten wird auf die folgenden allgemeinen Alkylierungsverfahren Bezug genommen:
    Figure 00500001
  • Allgemeines Verfahren A – Synthese von symmetrischen Diethern (R1 = R2)
  • Figure 00500002
    Verbindung (a)
  • Methyl-3,5-dihydroxybenzoat (74,1 g, 0,44 M) wurde in Dimethylformamid (400ml) gelöst, es wurde Kaliumcarbonat (152 g, 1,10 M) zugegeben, 15 Min. gerührt, anschließend wurde 2-Chlorbenzylchlorid (117 ml, 0,92 M) zugegeben und bei 100°C unter Argonatmosphäre erhitzt. Nach 3 Std. wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt, im Vakuum eingeengt, mit Wasser (800 ml) verdünnt, mit Essigester (2 × 600 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert, im Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt, welches mit Diethylether/Isohexan verrieben wurde, um Verbindung (a) als cremefarbenen Feststoff zu erhalten (195 g, 100%); 1H-NMR (d6-DMSO, d-Werte): 3,81 (3H, s); 5,18 (4H, s); 6,98 (1H, m); 7,16 (1H, d); 7,36 (4H, m); 7,50 (2H, m); 7,58 (2H, m).
  • Allgemeines Verfahren B – Synthese von asymmetrischen Diethern (R1 =/ R2)
  • Figure 00510001
    Verbindung (b)
  • Methyl-3,5-dihydroxybenzoat (16,8 g, 0,1 mol) wurde in Dimethylformamid (180 ml) gelöst, es wurde pulverförmiges Kaliumcarbonat (27,6 g, 0,2 mol) zugegeben, gefolgt von 2-Iodopropan (10 ml, 0,1 mol), und die erhaltene Suspension wurde unter Argonatmosphäre bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wurde mit Wasser (11) verdünnt und mit Diethylether (2 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum zu einem hellgelben Öl eingeengt, welches mit Toluol verrieben und filtriert wurde, um nicht umgesetztes Etherausgangsmaterial zu entfernen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographiert (2 × 90 g Biotage-Säule, Flution mit Isohexan enthaltend Essigester (10% Vol./Vol. ansteigend bis 15% Vol./Vol.), wodurch man Methyl-3-hydroxy-5-isopropyloxybenzoat als farblosen Feststoff erhielt (5,3 g, 25%); 1H-NMR (d6-DMSO, d-Werte): 1,2 (6H, d); 3,8 (3H, s); 4,6 (1H, hept); 6,55 (1H, m); 6,85 (1H, m) ; 6,95 (1H, m) ; 9,8 (1H, s).
  • Methyl-3-hydroxy-5-isopropyloxybenzoat (1,5 g, 7,2 mmol) wurde in Dimethylformamid (10 ml) gelöst, es wurde Kaliumcarbonat (2,5 g, 18 mmol) zugegeben, gefolgt von 2-Brombutan (1,2 ml, 11 mmol), und die erhaltene Suspension wurde 7 Stunden lang bei 80°C unter Argonatmosphäre gerührt. Es wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Hexan/Essigester (1:1 Vol./Vol.) verdünnt und nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum zu einem farblosen Öl eingeengt, welches chromatographiert wurde (Flash-Säule auf Silica (20 g), Flution mit Isohexan Essigester (5% Vol./Vol.)), wodurch man Methyl-3-(2-butyloxy)-5-isopropyloxybenzoat als farbloses Öl erhielt (1,06 g); 1H-NMR (d6-DMSO, d-Werte): 0,9 (3H, t); 1,2 (3H, d + 6H, d); 1,6 (2h, m); 3,85 (3H, s); 4,4 (1H, hept); 4,55 (1H, hept); 6,7 (1H, m); 7,0 (2H, m); m/z 267 (M+H)+.
  • Allgemeines Verfahren C – Synthese von asymmetrischen Diethern (R1 =/ R2)
  • Figure 00520001
    Verbindung (c)
  • Methyl-3-hydroxy-5-isopropyloxybenzoat (0,5 g, 2,4 mmol) wurde unter Argonatmosphäre in Dichlormethan (10 ml) gelöst und unter Rühren auf 0°C abgekühlt; die Lösung wurde nacheinander mit Triphenylphosphin (polymergeträgert, 1,19 g, 3,6 mmol), Furfurylalkohol (0,23 ml, 2,7 mmol) und Di-t-butylazodicarboxylat (DtAD, 0,082 g, 3,5 mmol) behandelt, die tropfenweise in Dichlormethan (4 ml) zugegeben wurde, und die erhaltene Lösung wurde 1,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mittels HPLC verfolgt, und weitere Reagenzien wurden zugegeben, bis das Ausgangsphenol verbraucht war – insgesamt wurden an Reagenzien zugegeben: Triphenylphosphin (polymergeträgert, 2,38 g, 3 Äq), Furfurylalkohol (0,53 ml, 2,5 Äq) und DtAD (1,64 g, 3 Äq). Dieser Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und chromatographisch gereinigt (Flash-Säule auf Silica, Flution mit Isohexan enthaltend Essigester (5% Vol./Vol.), wodurch man Methyl-3-(2-furyl methoxy)-5-isopropyloxybenzoat als farbloses Öl erhielt (0,225 g); 1H-NMR (d6-DMSO, d-Werte): 1,25 (6H, d); 3,85 (3H, s); 4,65 (1H, hept); 5,1 (2H, s); 6,45 (1H, m); 6,6 (1H, m); 6,85 (1H, m); 7,05 (1H, m); 7,15 (1H, m) 7,75 (1H, m).
  • Allgemeines Verfahren D – Synthese von asymmetrischen Diethern
  • Figure 00530001
    Verbindung (d)
  • Di-i-propylazodicarboxylat (DIAD, 0,74 ml, 3,7 mM) wurde unter Argon bei Raumtemperatur zu Methyl-(5-isopropoxy-3-methanol)-benzoat (0,56 g, 2,5 mM), Triphenylphosphin (0,98 g, 3,7 mM) und 2-Fluorphenol (0,24 ml, 2,7 mM) in DCM (40 ml) gegeben, nach 10 Minuten eingeengt, auf Silica-Gel gereinigt (10-15% EtOAc/Isohexan), wodurch man die Titelverbindung als hellgelbes Öl erhielt, welches sich im Hochvakuum verfestigte (0,71 g, 90%); 1H-NMR d (d6-DMSO): 1,26 (d, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,64 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,16-7,26 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,58 (s, 1H).
  • Die oben genannten allgemeinen Verfahren dienen nur der Veranschaulichung; zu alternativen Bedingungen, die wahlweise verwendet werden können, zählen: Verwendung alternativer Lösungsmittel (wie beispielsweise Aceton oder Tetrahydrofuran), alternative Stöchiometrien von Reagenzien, alternative Reaktionstemperaturen und alternative Aufreinigungsverfahren.
  • Alle Analysedaten (NMR und/oder MS) entsprachen den vorgeschlagenen Strukturen.
  • REFERENZBEISPIEL A
  • Reaktionsweg 1: 2-[3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoyl)amino]-thiazol
    Figure 00540001
  • Diisopropylethylamin (DIPEA, 0,34 ml, 2,0 mM) und anschließend N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP, 12 mg, 0,1 mM), wurden unter Argon bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 2-Aminothiazol (0,10 g, 1,0 mM) und 3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoesäurechlorid (0,42 g, 1,0 mM) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Nach 80 Min. wurde das Reaktionsgemisch filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als farblosen Feststoff zu erhielt (0,20 g, 41%); 1H-NMR d (d6-DMSO): 5,24 (4H, s); 6,93 (1H, s); 7,26 (1H, d); 7,36-7,43 (6H, m); 7,50 (2H, m); 7,55 (1H, d); 7,61 (2H, m); 12,60 (1H, br s).
  • Zu alternativen Bedingungen, die wahlweise verwendet werden können, zählen: Verwendung eines alternativen Lösungsmittels wie beispielsweise Tetrahydrofuran; Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel mit oder ohne Zugabe von DMAP oder DIPEA; Auflösen des Säurechloridbestandteiles in dem Lösungsmittel der Wahl und Zugeben des Aminbestandteiles dazu.
  • Das benötigte Ausgangsmaterial 3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoesäurechlorid, Verbindung (c), wurde folgenderweise hergestellt:
    Figure 00550001
    Verbindung (a)
  • Methyl-3,5-dihydroxybenzoat (74,1 g, 0,44 M) wurde in Dimethylformamid (400 ml) gelöst, es wurde Kaliumcarbonat (152 g, 1,10 M) zugegeben, 15 Minuten lang gerührt, anschließend wurde 2-Chlorbenzylchlorid (117 ml, 0,92 M) zugegeben und bei 100°C unter Argonatmosphäre erhitzt. Nach 3 Std. wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, im Vakuum eingeengt, mit Wasser (800 ml) verdünnt, mit Essigester (2 × 600 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert, im Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt, das mit Diethylether/Isohexan verrieben wurde, wodurch man Verbindung (a) als cremefarbenen Feststoff erhielt (195 g, 100%); 1H-NMR (d6-DMSO, d-Werte): 3,81 (3H, s); 5,18 (4H, s); 6,98 (1H, m); 7,16 (1H, d); 7,36 (4H, m); 7,50 (2H, m); 7,58 (2H, m)
    Figure 00560001
    Verbindung (b)
  • 2M Natriumhydroxid (700 ml, 1,40M) wurde zu einer Lösung von Verbindung (a), Methyl-3,5-di-(2-chlorbenzyloxy)benzoat, (195 g, 0,45 M) in Methanol (600 ml)/Tetrahydrofuran (150 ml) gegeben und 6 Stunden bei 55°C gerührt. Die organischen Substanzen wurden anschließend im Vakuum entfernt, es wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3-4 angesäuert, der Niederschlag abfiltiert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum bei 60°C getrocknet. Die Verbindung (b) fiel als farbloser Feststoff an (2/3NaCl) (199 g, 100%); 1H-NMR (d6-DMSO, d-Werte): 5,18 (4H, s); 6,93 (1H, m); 7,15 (1H, d); 7,37 (4H, m); 7,49 (2H, m); 7,58 (2H, m).
  • Figure 00560002
    Verbindung (c)
  • Oxalylchlorid (7,91 ml, 91 mM) wurde unter Argon bei Raumtemperatur zu einer Suspension von Verbindung (b), 3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoesäure, 2/3 NaCl (18,3 g, 45,4 mM) in Dichlormethan (500 ml), enthaltend Dimethylformamid (4 Tropfen), gegeben. Nach 16 Stunden wurde der Ansatz unter Argon filtriert, im Vakuum eingeengt, anschließend mit Toluol ausgekreist (2×), wodurch man die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff erhielt (17,5 g, 100%); 1H-NMR (d6-DMSO, d-Werte): 5,18 (4H, s); 6,94 (1H, m); 7,16 (1H, d); 7,35 (4H, m); 7,50 (2H, m); 7,58 (2H, m).
  • REFERENZBEISPIEL B
  • Reaktionsweg 2a: 2-(3-5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoyl] aminothiazol-5-carbonsäure
    Figure 00570001
  • Eine Lösung von Ethyl-2-[3,5-di-(2-chlorbenzyloxy)benzoyl]aminothiazol-5-carboxylat (158 mg, 0,28 mmol) in THF (2 ml) wurde mit Natronlauge (0,57 ml in einer Stärke von 2 M, 1,4 mmol) behandelt und es wurde bei 40-50°C gerührt, bis die Hydrolyse vollständig war (Verfolgung mittels DC, ungefähre Reaktionsdauer: 2 Std.). Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt (5 ml) und mit konz. HCl auf pH 1 angesäuert. Der so gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen (Wasser) und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als farblosen Feststoff erhielt, 130 mg, 1H-NMR d (d6-DMSO): 5,25 (4H, s); 7,0 (1H, s); 7,4 (6H, m); 7,5 (2H, m); 7,6 (2H, m); 8,2 (1H, d).
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde durch einen Reaktionsweg hergestellt, der dem in Beispiel A dargestellten analog ist.
  • REFERENZBEISPIEL C
  • Reaktionsweg 2b: [3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoyl]aminobenzol-3-carbonsäure
    Figure 00580001
  • Eine Suspension von Methyl-[3,5-di-(2-chlorbenzyloxy)benzoyl]aminobenzol-3-carboxylat (455 mg, 1,04 mmol) in THF wurde mit Natronlauge (0,85 ml einer 2M Lösung, 1,7 mmol) behandelt und die Reaktion unter Verfolgung mittels DC bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden Methanol (3 Tropfen) und weitere Natronlauge (2 × 0,85 ml einer 2M Lösung, 3,4 mmol) zugegeben, bis die Hydrolyse vollständig war. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser verdünnt (30 ml) und auf pH 1 angesäuert (2M HCl); der so gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen (Wasser) und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als farblosen Feststoff erhielt, 328 mg, 1H-NMR d (d6-DMSO): 5,25 (4H, s); 7,0 (1H, s); 7,4 (6H, m); 7,5 (2H, m); 7,6 (2H, m); 8.2 (1H, d).
  • Das erforderliche Methylester-Ausgangsmaterial wurde durch ein Verfahren hergestellt, das dem in Beispiel A dargestellten analog ist.
  • REFERENZBEISPIEL D
  • Reaktionsweg 3: 2-[3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoyl]amino-4-methylaminomethylthiazol
    Figure 00590001
  • 2-[3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoyl)amino]-4-chlormethylthiazol (56 mg, 0,10 mM) wurde in 33% Methylamin in denaturiertem Spiritus (4 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 16 Std. lang gerührt. Es wurde im Vakuum eingeengt, mit Methanol verrieben, filtriert und im Hochvakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als farblosen Feststoff erhielt (30 mg, 57%); 1H-NMR (d6-DMSO, d-Werte): 2,63 (3H, m); 4,16 (2H, m); 5,24 (4H, s); 6,99 (1H, s); 7,38-7,44 (7H, m); 7,52 (2H, m); 7,62 (2H, m); 9,06 (1H, br s); 12,75 (1H, br s).
  • 2-[3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoyl)amino]-4-chlormethylthiazol wurde aus 3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoylchlorid (hergestellt nach dem in Beispiel A beschriebenen Verfahren) und 2-Amino-4-chlormethylthiazol (JACS, 1946, 68, 2155; hergestellt nach Reaktionsweg 1, beschrieben in Beispiel A) hergestellt.
  • REFERENZBEISPIEL E
  • Reaktionsweg 4: 2-(3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoyl)amino-6-aminobenzothiazol
    Figure 00600001
  • 2-[3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoyl)amino]-6-nitrobenzothiazol (235 mg, 0,40 mM) wurde in Essigester (40 ml) , Ethanol (20 ml) und Dimethylformamid (5 ml) gelöst. 5% Palladium auf Kohle (46 mg) wurde unter Argonatmosphäre zugegeben, anschließend wurde 16 Std. unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Es wurde durch Celite filtriert, im Vakuum eingeengt, mit Methanol verrieben, wodurch man die Titelverbindung als hellgelben Feststoff erhielt (140 mg, 63%); 1H-NMR (d6-DMSO, d-Werte): 5,19 (2H, br s); 5,23 (4H, s); 6,72 (1H, dd); 6,93 (1H, m); 7,03 (1H, m); 7,35-7,44 (7H, m); 7,51 (2H, m); 7,61 (2H, m); 12,46 (1H, br s).
  • 2-[3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoyl)amino]-6-nitrobenzothiazol wurde aus 3, 5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoylchlorid (hergestellt nach dem in Beispiel A beschriebenen Verfahren) und 2-Amino-6-nitrobenzothiazol (hergestellt nach dem in Beispiel A beschriebenen Reaktionsweg 1) hergestellt. 1H-NMR (d6-DMSO, d-Werte): 5,27 (4H, s); 7,03 (1H, s); 7,38-7,46 (4H, m); 7,49-7,55 (4H, m); 7,65 (2H, m); 7,93 (1H, d); 8,30 (1H, dd); 9,09 (1H, m); 13,28 (1H, br s).
  • REFERENZBEISPIEL F
  • Reaktionsweg 5: 5-(3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzol)amino]-[1,3,4]thiadiazol-2-sulfonsäure
    Figure 00610001
  • 5-[3,5-Di-(2-chlorobenzyloxy)benzoyl)amino]-[1,3,4]thiadiazol-2-thiol (200 mg, 0,38 mM) wurde in 2M NaOH (5 ml) suspendiert, gekühlt (Eisbad), und es wurde 30% wäßriges Wasserstoffperoxid (0,16 ml, 1,54 mM) tropfenweise zugegeben und anschließend auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach 40 Std. wurde filtriert, mit Wasser und anschließend Methanol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als farblosen Feststoff erhielt (122 mg, 57%); 1H-NMR (d6-DMSO, d-Werte): 5,20 (4H, s); 6,68 (1H, m); 7,37 (4H, m); 7,45 (2H, m); 7,50 (2H, m); 7,62 (2H, m). MS (M-H+)– 564, 566.
  • 5-[3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoyl)amino]-[1,3,4]thiadiazol-2-thiol wurde aus 3, 5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoylchlorid und 5-Amino-[1,3,4]thiadiazol-2-thiol (Maybridge) durch den in Beispiel A beschriebenen Reaktionsweg 1 hergestellt. 1H-NMR (d6-DMSO, d-Werte): 5,21 (4H, s); 6,98 (1H, m); 7,34-7,40 (6H, m); 7,50 (2H, m); 7,59 (2H, m). MS (M-H+)– 516, 518.
  • REFERENZBEISPIEL G
  • Reaktionsweg 6: 2-[(3-Isopropyloxy-5-(2-chlorbenzylamino)benzol)amino]-5-thiazolcarbonsäure
    Figure 00620001
  • 2-Chlorbenzaldehyd (0,012 ml, 0,11 mM) wurde unter Inertgasatmosphäre bei Raumtemperatur zu 2-[(3-Isopropoxy-5-aminobenzoyl)amino]-5-thiazolcarbonsäure (29 mg 0,09 mM) und 4A-Molekularsieben (90 mg) in Methanol gegeben. Nach 1 Std. wurde Natriumcyanborhydrid (7 mg, 0,11 mM) zugegeben und der Ansatz 16 Std. lang gerührt. Es wurde filtriert, im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Wasser verrührt, dann mit Essigester (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (20ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbindung als hellgelben Feststoff erhielt (22 mg, 55%); 1H-NMR (d6-DMSO, d-Werte): 1,22 (6H, d); 4,36 (2H, m); 4,58 (1H, m); 6,24 (1H, s); 6,47 (1H, m); 6,84 (2H, m); 7,26 (3H, m); 7,37 (2H, m); 7,45 (1H, m); 7,76 (1H, br s). MS [M-CO, H]' 400, 402.
  • 2-[(3-Isopropyloxy-5-aminobenzoyl)amino]-5-thiazolcarbonsäure wurde wie folgt hergestellt:
    Figure 00620002
    Verbindung (d)
  • 3-Nitro-5-hydroxybenzoesäure (6,1 g, 33,3 mM) wurde in Methanol (150 ml) gelöst, es wurde konzentrierte Schwefelsäure (2,0 ml) zugegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 5 Tage lang gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt, es wurde vorsichtig gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat (60 ml) zugegeben und die wäßrige Schicht mit Essigester (200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (80 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man Verbindung (d) als hellgelben Feststoff erhielt (6,0 g, 91%); 1H-NMR (d6-DMSO, d-Werte): 3,85 (3H, s); 7,67 (1H, m); 7,75 (1H, m); 8,05 (1H, m); 10,88 (1H, br s).
  • Figure 00630001
    Verbindung (e)
  • 2-Iodpropan (0,54 ml, 5,4 mM) wurde unter Argonatmosphäre bei Raumtemperatur zu einer Lösung von Methyl-3-nitro-5-hydroxybenzoat (1,06 g, 5,4 mM) und Kaliumcarbonat (1,12 g, 8,1 mM) in Dimethylformamid (15 ml) gegeben. Der Ansatz wurde bei 60°C 1 Std. lang erhitzt, dann wurde weiteres 2-Iodpropan (0,32 ml, 3,2 mM) zugegeben und für eine weitere Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend im Vakuum eingeengt, und es wurden Wasser (50 ml) und Essigester (100 ml) zugegeben. Die organische Schicht wurde getrennt und mit Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert, im Vakuum eingeengt, wodurch man Verbindung (e) als dünnflüssiges braunes Öl erhielt; 1H-NMR (d6-DMSO, d-Werte): 1,30 (6H, s); 3,90 (3H, s); 4,84 (1H, m); 7,76 (1H, m); 7,89 (1H, m); 8,16 (1H, m).
  • Figure 00640001
    Verbindung (f)
  • 2M Natriumhydroxid (12,3 ml, 24,7 mM) wurde zu einer Lösung von Methyl-(3-nitro-5-isopropoxy)benzoesäure (1,18 g, 4,9 mM) in Methanol (60 ml) gegeben und 5 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend im Vakuum eingeengt, mit 2 M Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert, und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum über Silicagel getrocknet. Man erhielt die Verbindung (f) als cremefarbenen Feststoff (1,04 g, 94%); 1H-NMR (d6-DMSO, d-Werte): 1,30 (6H, s); 4,81 (1H, m); 7,74 (1H, m); 7,85 (1H, m); 8,14 (1H, m). MS (M-H+)– 224.
  • Figure 00640002
    Verbindung (g)
  • Oxalylchlorid (0,75 ml, 8,6 mM) wurde unter Argonatmosphäre bei Raumtemperatur zu 3-Nitro-5-isopropoxybenzoesäure (1,03 g, 4,3 mM) in Dichlormethan (50 ml), enthaltend Dimethylformamid (2 Tropfen), gegeben. Nach 3 Stunden wurde im Vakuum eingeengt und mit Toluol ausgekreist, wodurch man ein oranges Öl erhielt, das in Dichlormethan (40 ml) gelöst wurde. Ethyl-2-aminothiazol-5-carboxylat (0,89 g, 5,1 mM), Diisopropylethylamin (1,77 g, 10,3 mM) und N,N-Dimethylaminopyridin (50 mg, 0,43 mM) wurden zugegeben und 1 Std. lang unter Argonatmosphäre gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und anschließend der hellbraune Rückstand auf Silicagel mit 15 bis 20% Essigester/Isohexan als Elutionsmittel gereinigt. Verbindung (g) fiel als hellgelber Feststoff an (1,56 g, 92%); 1H-NMR (d6-DMSO, d-Werte): 1,32 (6H, d); 4,88 (1H, m); 7,87 (1H, s); 8,05 (1H, s); 8,14 (1H, s); 8,45 (1H, s).
  • Figure 00650001
    Verbindung (h)
  • 10% Palladium auf Kohle (20 mg) wurde unter Argonatmosphäre zu einer Lösung von Ethyl-2-[(3-isopropoxy-5-nitro)benzoylamino]-5-thiazolcarboxylat (209 mg, 0,53 mM) in Essigester (35 ml) gegeben. Es wurde Wasserstoffgas eingeblasen und der Ansatz kräftig 18 Stunden lang gerührt, bevor durch Celite filtriert wurde. Nach Einengen im Vakuum fiel die Verbindung (h) als hellgelber Feststoff an (160 mg, 83%); 1H-NMR (d6-DMSO, d-Werte): 1,25 (6H, d); 1,29 (3H, t); 4,28 (2H, q); 4,58 (1H, m); 5,31 (2H, br s); 6,33 (1H, m); 6,81 (1H, m); 6,87 (1H, s); 8,17 (1H, s).
  • Figure 00650002
    Verbindung (k)
  • 2M Natriumhydroxid (0,3 ml, 0,57 mM) wurde zu einer Lösung von Ethyl-2-[(3-isopropoxy-5-amino)benzoylamino]-5-thiazolcarboxylat (40 mg, 0,11 mM) in Tetrahydrofuran (1,2 ml)/Methanol (0,5 ml) gegeben und 5 Stunden bei 50°C erhitzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Anschließend wurde im Vakuum eingeengt, mit 2 M Salzsäure auf pH 4-5 angesäuert, und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum über Silicagel getrocknet. Die Verbindung (k) fiel als rotbrauner Feststoff an (35 mg, 100%); 1H-NMR (d6-DMSO, a-Werte): 1,27 (6H, d); 4,63 (1H, m); 6,58 (1H, s); 7,05 (1H, s); 7,16 (1H, s); 8,14 (1H, s).
  • REFERENZBEISPIEL H
  • Reaktionsweg 7: 2-[3,5-Dibenzyloxybenzoyl)amino]-5-aminopyridin
    Figure 00660001
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-[(3,5-Dibenzyloxybenzoyl)amino]-5-nitropyridin (910 mg) in DMF (6 ml) wurde Zinkstaub (1300 mg) und eine Lösung von Eisen(III)-chlorid-Hexahydrat (1700 mg) in Wasser (6 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde drei Stunden bei 120°C gerührt und wurde anschließend auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser (50 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet. Das flüchtige Material wurde abgedampft, wodurch ein Feststoff zurückblieb, der im Hochvakuum 24 Stunden bei 100°C getrocknet wurde, wodurch man die Titelverbindung (518 mg) als einen Feststoff erhielt, 1H-NMR (d6-DMSO): 5,17 (m, 6H), 6,80 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,26 to 7,46 (m, 12H), 7,71 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 10,28 (br s, 1H), MS ES+ 426,52 (M+H)+.
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial 6-[(3,5-Dibenzyloxybenzoyl)amino]-3-nitropyridin wurde nach einem Verfahren hergestellt, das analog zu dem in Beispiel A (Reaktionsweg 1) beschrieben ist, ausgehend von 2-Amino-5-nitropyridin; 1H-NMR (d6-DMSO): 5,18 (s, 4H), 6,90 (s, 1H), 7,29-7,50 (m, 12H), 8,42 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 9,23 (s, 1H), 11,46 (br s, 1H), MS ES+ 456,12 (M+H)+.
  • REFERENZBEISPIEL I
  • Reaktionsweg 8: N-{6-[3,5-Dibenzyloxybenzoyl)amino]-pyridin-3-yl}-2-acetoxy-2-methylpropionamid
    Figure 00670001
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-[(3,5-Dibenzyloxybenzoyl)amino]-5-aminopyridin (200 mg) in THF (2 ml) und Pyridin (2 ml) wurde eine Lösung von 2-Acetoxyisobutyrylchlorid (98 mg) in THF (1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Flüchtiges Material wurde anschließend abgedampft. Der Rückstand wurde in Essigester (50 ml) gelöst, mit Wasser (25 ml), Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, wodurch ein Gummi zurückblieb, das unter Ether verrieben wurde, wodurch man die Titelverbindung (211 mg) als Feststoff erhielt; 1H-NMR d (d6-DMSO): 1,55 (s, 6H), 2,08 (s, 3H), 5,18 (s, 4H), 6,85 (s, 1H), 7,29 bis 7,50 (m, 12H), 7,98 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), MS ES– 552,22 (M-H)–.
  • REFERENZBEISPIEL J
  • Reaktionsweg 9: N-{6-[(3,5-Dibenzyloxybenzoyl)amino]-pyridin-3-yl}-2-hydroxy-2-methylpropionamid
    Figure 00680001
  • Zu einer gerührten Lösung von N-{6-[(3,5-Dibenzyloxybenzoyl)amino]-pyridin-3-yl}-2-acetoxy-2-methylpropionamid (158 mg) in Methanol (10 ml) wurde eine Lösung von LiOH·H2O (30 mg) in Wasser (1 ml) und THF (3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Flüchtiges Material wurde abgedampft. Zu dem Rückstand wurde Wasser (10 ml) gegeben und mit 2M Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Essigester gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (120 mg) als Feststoff erhielt; 1H-NMR d (d6-DMSO): 1,35 (s, 6H), 5,18 (s, 4H), 6,88 (s, 1H), 7,28 bis 7,48 (m, 12H), 8,08 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), MS ES+ 512,16 (M+H)+.
  • REFERENZBEISPIEL K
  • Reaktionsweg 10: 3,5-Dibenzyloxy-N-(5-{[(tert.-butylamino)carbonyl]amino}pyridin-2-yl)benzamid
    Figure 00690001
  • Eine Lösung von tert.-Butylisocyanat (51 mg) in THF (5 ml) wurde mit 2-[(3,5-Dibenzyloxybenzoyl)amino]5-aminopyridin (212 mg) behandelt und bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Es wurde weiteres tert.-Butylisocyanat (0,34 ml) zugegeben und 4 Tage bei Raumtemperatur weitergerührt. Flüchtiges Material wurde abgedampft und der Rückstand wurde unter Methanol verrieben, wodurch man die Titelverbindung (159 mg) als Feststoff erhielt; 1H-NMR d(d6-DMSO): 1,30 (s, 9H), 5,18 (s, 4H), 6,09 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,32 bis 7,50 (m, 12H), 7,78 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), MS ES+ 525,61 (M+H)+.
  • REFERENZBEISPIEL L
  • Reaktionsweg 11: 3,5-Di(2-cyanobenzyloxy)-N-{5-[(2-methoxyethyl)amino]pyridin-2-yl}benzamid
    Figure 00690002
  • Zu einer gerührten Lösung von tert.-Butyl-6-({3,5-di(2-cyanobenzyloxy)benzoyl}amino)pyridin-3-yl(2-methoxyethyl)carbamat (237 mg) in Dichlormethan (10 ml) wurde Trifluoressigsäure gegeben (3 ml). Die Lösung wurde drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Flüchtiges Material wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DCM (100 ml) verdünnt, mit 2M Natriumhydroxid (50 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, wodurch man die Titelverbindung (190 mg) als Schaum erhielt; 1H-NMR d (d6-DMSO): 3,22 (t, 2H), 3,28 (2, 3H), 3,50 (t, 2H), 5,31 (s, 4H), 6,92 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,34 (s, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,75 (m, 5H), 7,82 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 10,49 (br s, 1H), MS ES+ 534,41 (M+H)+.
  • Die erforderlichen Ausgangsmaterialien wurden wie folgt hergestellt: Herstellung von tert.-Butyl-2-nitropyridin-5-yl(2-methoxyethyl)carbamat
    Figure 00700001
  • Zu einer Lösung von Cs2CO3 (1430 mg) in Toluol wurden 2-Nitro-5-brompyridin (406 mg), Pd(Ac)2 (44 mg), 1,1-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (322 mg) und 2-Methyloxyethylamin (0,26 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei 85°C unter Stickstoff 16 Stunden lang gerührt und konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Es wurde mit Essigester (100 ml) verdünnt und durch ein Celite-Kissen filtriert. Flüchtiges Material wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silica gereinigt, mit 50-100% Essigester in Hexan eluiert, wodurch man einen Feststoff erhielt, der zu einer Lösung von di-tert.-Butyldicarbonat (436 mg) und N-Dimethylaminopyridin (Kat) in THF (10 ml) gegeben wurde. Die Lösung wurde 14 Stunden bei 75°C gerührt, anschließend auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann wurde das flüchtige Material abgedampft. Der Rückstand wurde in Essigester (100 ml) gelöst, mit Wasser (50 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silica gereinigt, mit 20-40% Essigester in Hexan eluiert, wodurch man die Titelverbindung (359 mg) als Gummi erhielt; 1H-NMR d (CDCl3): 1,49 (s, 9H), 3,33 (s, 6H), 3,62 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 8,06 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), MS ES+ 298,35 (M+H)+.
  • Herstellung von tert.-Butyl-2-aminopyridin-5-yl(2-methoxymethyl)carbamat
    Figure 00710001
  • Zu einer Lösung von tert.-Butyl-2-(6-nitropyridin-3-yl)-4-methoxybutanoat (350 mg) in Ethanol (20 ml) und Essigester (20 ml) wurde 10% Palladium auf Kohle (100 mg) gegeben. Die Suspension wurde 16 Stunden lang unter Wasserstoff bei Raumtemperatur gerührt und durch Celite filtriert. Anschließend wurde das flüchtige Material abgedampft, wodurch man die Titelverbindung (299 mg) als Feststoff erhielt; 1H-NMR d (d6-DMSO): 1,32 (br s, 9H), 3,18 (s, 3H), 3,34 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,37 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H). MS ES+ 268,34 (M+H)+.
  • REFERENZBEISPIEL M
  • Reaktionsweg 12: N-(5-Aminopyridin-2-yl)-3-[(2-chlorbenzyl)oxyl-5-[(2-cyanobenzyl)oxy]benzamid
    Figure 00720001
  • Die Titelverbindung wurde aus N-(5-Nitropyridin-2-yl)-3-[(2-chlorbenzyl)oxy]-5-[(2-cyanobenzyl)oxy]benzamid mittels eines Verfahrens ähnlich wie in Reaktionsweg 7 beschrieben hergestellt.
  • Die erforderlichen Ausgangsmaterialien wurden folgendermaßen hergestellt: Herstellung von 3-{[(5-Nitropyridin-2-yl)aminolcarbonyl}-5-[(2-cyanobenzyl)oxy]phenylacetat
    Figure 00720002
  • Zu einer Lösung von 3-Acetoxy,5-(2-cyanobenzyloxy)benzoesäure (8760 mg) in THF (100 ml) wurden unter Rühren Oxalylchlorid (3,6 ml) und DMF (0,5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Flüchtiges Material wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus THF (60 ml) und Pyridin (40 ml) gelöst. 2-Amino-5-nitropyridin (3919 mg) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 16 Stunden bei 55°C erhitzt. Flüchtiges Material wurde abgedampft, wodurch ein Gummi zurückblieb, das durch Flash- Chromatographie auf Silica gereinigt und mit 1-5% Essigester in Hexan eluiert wurde, wodurch man die Titelverbindung (6200 mg) als einen Feststoff erhielt; 1H-NMR (d6-DMSO): 2,29 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,65 (dm, 1H), 9,21 (m, 1H), 11,57 (s, 1H), MS ES+ 433,48 (M+H)+.
  • Herstellung von N-(5-Nitropyridin-2-yl)-3-[(2-cyanobenzyl)oxy]-5-hydroxybenzamid
    Figure 00730001
  • Eine Suspension von 3-{[(5-Nitropyridin-2-yl)amino]carbonyl}-5-[(2-cyanobenzyl)oxy]phenylacetat (5710 mg) in THF (35 ml) wurde mit 25% NaOMe in Methanol (6 ml) behandelt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit 2 M Salzsäure (25 ml) angesäuert und anschließend mit Essigester (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser (50 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet. Flüchtiges Material wurde abgedampft, wodurch man einen Feststoff erhielt. Dieser wurde mit heißem Methanol gewaschen, um die Titelverbindung (4358 mg) als einen Feststoff zu erhalten, LCMS rt = 2,38 Min (90,5%). ES+ 391,45 (M+H)+.
  • Herstellung von N-(5-Nitropyridin-2-yl)-3-[(2-chlorbenzyl)oxyl]-5-[(2-cyanobenzyl)oxy]benzamid
    Figure 00740001
  • Eine Lösung von N-(5-Nitropyridin-2-yl)-3-[(2-cyanobenzyl) oxy]-5-hydroxybenzamid (195 mg) in DMF (3 ml) wurde mit Ag2CO3 (165 mg) und 2-Chlorbenzylbromid (0,073 ml) behandelt, auf 85°C erhitzt, 17 Stunden unter Stickstoff gerührt und anschließend auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Es wurde Wasser (25 ml) zugegeben. Extraktion mit Essigester (50 ml), Waschen mit Kochsalzlösung (25 ml), Trocknen über MgSO4. Flüchtiges Material wurde abgedampft, wodurch man einen Feststoff erhielt, der durch Flash-Chromatographie auf Silica gereinigt und mit 0-5% Essigester in Dichlormethan eluiert wurde, wodurch man die Titelverbindung (43 mg) als Feststoff erhielt; 1H-NMR d (d6-DMSO): 5,20 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,57 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,64 (dd, 1H), 9,22 (s, 1H), 11,50 (s, 1H), LCMS rt = 3,27 Min (97,4%), ES+ 515,50 (M+H)+.
  • REFERENZBEISPIEL N
  • Reaktionsweg 13: 6-{[3,5-Di-(benzyloxy)benzoyl]amino)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]nicotinamid
    Figure 00740002
  • Diisopropylethylamin (DIPEA, 0,23 ml, 1,3 mM) und anschließend 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (EDC, 126 mg, 0,66 mN), wurden unter Argon bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 2-Dimethylaminoethylamin (0,57 ml, 0,53 mM) und 6-{[3,5-Di-(benzyloxy)benzoyl]amino}nicotinsäure (0,20 g, 0,44 mM) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Nach 16 Stunden wurde im Vakuum eingedampft und anschließend auf SiO2 mit einer Gradientenelution von 10 bis 25% Methanol in Dichlormethan chromatographiert. Die Fraktionen, die Produkt enthielten, wurden eingedampft, wodurch man einen cremefarbenen Feststoff erhielt (0,052 g, 25%); 1H-NMR d (d6-DMSO): 2,67 (6H, s); 3,11 (2H, m); 3,62 (2H, m); 5,18 (4H, s); 6,88 (1H, s); 7,27-7,52 (12H, br m); 8,18-8,36 (2H, m) ; 8,90 (1H, s); 10,20 (1H, br s).
  • REFERENZBEISPIEL O
  • Reaktionsweg 14: 2-[3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoylamino]-5-hydroxymethylpyridin
    Figure 00750001
  • Zu einer kalten (–15°C) Lösung von 2-[3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoyl)amino]-pyridin-5-carbonsäure (305 mg, 0,59 mmol) in Dimethoxyethan (5 ml) wurden 4-Methylmorpholin (80 μl, 1 Äq) und Isobutylchlorformiat (76 μl, 1,02 Äq) gegeben. Es wurde bei –15°C 15 Minuten lang gerührt und dann filtriert; der Rückstand wurde mit Dimethoxyethan (5 × 1 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden auf –15°C abgekühlt und mit einer Suspension von Natriumborhydrid (22 mg, 1 Äq) in Wasser (1 ml) behandelt. Nachdem das Aufbrausen abgeklungen war, wurden Wasser (50 ml) und Essigester (30 ml) zugegeben; es wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde auf Silica aufgezogen. Die erforderliche Verbindung wurde durch Flash-Chromatographie isoliert (Flution mit 5% Methanol in Dichlormethan), wodurch man die Titelverbindung als farblosen Feststoff erhielt (97 mg), 1H-NMR d (d6-DMSO): 4,5 (1H, d), 5,25 (s, 4H), 6,9 (s, 1H), 7,40 (m, 6H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 10,8 (br s, 1H); LCMS rt = 3,25 Min (100%), ES+ 509 (M+H)+.
  • REFERENZBEISPIEL P
  • Reaktionsweg 15: N-{6-[3,5-Di-(2-chlorbenzyloxbenzoyl)amino]-pyridin-2-yl}-2-acetamid
    Figure 00760001
  • Zu einer Lösung von 2-[(3,5-Di-(2-chlorbenzyloxybenzoyl)amino]-6-aminopyridin (220 mg, 0,45 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurden Pyridin (43 mg, 0,54 mmol) und Acetylchlorid (42 mg, 0,54 mmol) gegeben, und es wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit Diethylether verdünnt und nacheinander mit Wasser, 1 M Zitronensäure und Wasser gewaschen; die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch man einen gelben Feststoff erhielt (154 mg). Durch Verreiben mit Methanol erhielt man die Titelverbindung (75 mg), 1H-NMR d (d6-DMSO): 3,3 (3H, s), 5,25 (s, 4H), 6,95 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (m, 2H), 10,14 (br s, 1H), 10,36 (br s, 1H); ES+ 536/538 (M+H)+.
  • Das Ausgangsmaterial 2-[(3,5-Di-(2-chlorbenzyloxybenzoyl)amino]-6-aminopyridin befindet sich im vorliegenden Text als Beispiel Nummer 106.
  • REFERENZBEISPIEL Q
  • Reaktionsweg 16: 3,5-Bis(benzyloxy)-N-[5-(1H-tetraazol-5-yl)pyridin-2-yl]benzamid
    Figure 00770001
  • Tributyltinazid (156 μl, 0,57 mmol) wurde zu einer Suspension von 3,5-Bis(benzyloxy)-N-(5-eyanopyridin-2-yl)benzamid (180 mg, 0,41 mmol) in Toluol (3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückflußbedingungen 16 Stunden lang erhitzt. Die Suspension wurde abgekühlt und zwischen Essigester und Salzsäure (1 M) verteilt. Die organische Schicht wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch MPLC auf Silica MPLC gereinigt (Flution mit 1% Methanol/DCM bis 15% Methanol/DCM). Das Tetrazol fiel als farbloser Feststoff an (113 mg, 57%). 1H-NMR d (d6-DMSO): 5,19 (4H, s); 6,88 (1H, s); 7,26-7,48 (12H, m); 8,40 (1H, d); 8,46 (1H, dd); 9,04 (1H, s); 11,13 (1H, br s); m/z (LCMS; ESI+) 479 (MH+).
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:
  • Herstellung von 3,5-Bis(benzyloxy-N-(5-cyanopyridin-2-yl)benzamid
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 2-Amino-5-cyanopyridin und 3,5-Bis(benzyloxy)benzoylchlorid wie in Beispiel A (Reaktionsweg 1) beschrieben hergestellt; 1H-NMR d (d6-DMSO): 5,19 (4H, s); 6,89 (1H, m); 7,26-7,46 (12H, m); 8,27 (1H, dd); 8,33 (1H, d); 8,84 (1H, s); 11,23 (1H, br s); m/z (LCMS; ESI+) 436 (MH+).
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial 2-Amino-5-cyanopyridin kann käuflich erworben (Bionet Research und andere Anbieter) oder nach dem in WO95/06034 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • REFERENZBEISPIEL R
  • Reaktionsweg 17: 3,5-Bis(benzyloxy)-N-[5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)pyridin-2-yl]benzamid
    Figure 00780001
  • Ethylchlorformiat (32 μl, 0,33 mmol) wurde zu einer Lösung von 3,5-Bis(benzyloxy)-N-{5-[(hydroxyamino)(imino)methyl]pyridin-2-yl}benzamid (140 mg, 0,30 mmol) in Pyridin (5 ml) gegeben. Diese Lösung wurde unter Rückflußbedingungen über Nacht erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. DCM und Methanol wurden verwendet, um das verbliebene Material aufzulösen, und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand auf Silica durch MPLC gereinigt (Flution zunächst mit 5% Methanol/DCM, dann mit 10% Methanol/DCM). Die Titelverbindung fiel als farbloser Feststoff an (103 mg, 70%). 1H-NMR d (d6-DMSO): 5,19 (4H, s); 6,87 (1H, s); 7,28-7,46 (12H, m); 8,21 (1H, dd); 8,38 (1H, d); 8,79 (1H, s); 11,14 (1H, br s); m/z (LCMS; ESI+) 495 (MH+).
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt: Herstellung von 3,5-Bis(benzyloxy)-N-{5-[(hydroxyamino)(imino)methyl]pyridin-2-yl}benzamid
    Figure 00790001
  • Ein Gemisch aus 3,5-Bis(benzyloxy)-N-(5-cyanopyridin-2-yl)benzamid (212 mg, 0,49 mmol), Triethylamin (170 μl, 1,22 mmol) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (85 mg, 1,22 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde unter Rückflußbedingungen über Nacht erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch MPLC auf Silica gereinigt und mit 5% Methanol/DCM, anschließend mit 15% Methanol/DCM eluiert. Die Titelverbindung fiel als farbloser Feststoff an (171 mg, 75%). 1H-NMR d (d6-DMSO): 5,19 (4H, s); 5,92 (2H, s), 6,87 (1H, s); 7,28-7,48 (12H, m); 8,06 (1H, dd); 8,17 (1H, d), 8,65 (1H, s); 9,68 (1H, s); 10,85 (1H, br s); m/z (LCMS; ESI+) 469 (MH+).
  • Das erforderliche 3,5-Bis(benzyloxy)-N-(5-cyanopyridin-2-yl)benzamid wurde, wie in Beispiel P (Reaktionsweg 15) beschrieben hergestellt.
  • REFERENZBEISPIEL S
  • Reaktionsweg 18: ((2-{[3,5-Bis(benzyloxy)benzoyl]-amino}pyridin-5-yl)amino](oxo)essigsäure
    Figure 00800001
  • Methyloxalylchlorid (37 μl, 0,4 mmol) wurde zu einem Gemisch aus N-(5-Aminopyridin-2-yl)-3,5-bis(benzyloxy)benzamid (150 mg, 0,36 mmol) und Triethylamin in DCM (5 ml) gegeben. Es wurde 1 Stunde unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde mit DCM verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organischen Substanzen wurden unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf Silica durch MPLC gereinigt (Flution mit 1% Methanol/DCM bis 15% Methanol/DCM), wodurch man einen farblosen Feststoff erhielt (110 mg). Diese Substanz wurde in THF (2 ml) gelöst. Es wurden Wasser (3 ml) und Natriumhydroxid (0,5 ml, 2M, 1 mmol) zugegeben. Es wurde 1 Stunde gerührt, bevor mit Salzsäure (2M) angesäuert und mit Wasser verdünnt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Titelverbindung fiel als farbloser Feststoff an (88 mg, 50%). 1H-NNM d (d6-DMSO): 5,18 (4H, s); 6,88 (1H, s); 7,30-7,50 (12H, m); 8,17 (2H, s); 8,79 (1H, s); 10,79 (1H, s); 10,93 (1H, br s); m/z (LCMS; ESI+) 498 (MH+).
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde gemäß Beispiel H (Reaktionsweg 7) hergestellt.
  • REFERENZBEISPIEL T:
  • Durch Verfahren, die zu den oben beschriebenen analog sind, wurden auch die folgenden Verbindungen, Beispiel Nummer T1 bis T20 hergestellt.
  • Die Verbindung T9 wurde durch Reaktionsweg 1b (multiparallele Synthese) folgendermaßen hergestellt. Zu der erforderlichen Säure (6,0 mmol) in Dichlormethan (25 ml) wurde 1 Tropfen Dimethylformamid gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Zu der Säure wurde Oxalylchlorid (0,867 ml) gegeben und es wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Genevac DD4 entfernt und der erhaltene Rückstand wurde mit Dichlormethan (3 × 10 ml) ausgekreist und anschließend im Hochvakuum 2 Stunden lang getrocknet. Das erhaltene Säurechlorid wurde dann in THF (30 ml) gelöst, und 5 ml der Lösung wurde einem aus dem Satz aus sechs Aminen in THF/Pyridin (5 ml) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Essigester (5ml) verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde in den automatischen Allex-Extraktor überführt und mit Wasser (2 × 5 ml), Natriumhydrogencarbonat (5 ml), 1 M Zitronensäure (5 ml), Kochsalzlösung (5ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Genevac DD4 feingedampft. Das erhaltene Gummi wurde mit Methanol (1-2 ml) verrieben und der erhaltene Feststoff filtriert, mit Methanol gewaschen und luftgetrocknet.
  • Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • Figure 00850001
    • *In Beispiel 7 wurde das Ester-Zwischenprodukt über den Reaktionsweg 1 hergestellt:
  • Figure 00850002
    • 1H-NMR d (d6-DMSO): 3,90 (3H, s); 5,34 (4H, s); 7,01 (1H, s); 7,43 (2H, s); 7,58 (2H, m); 7,74 (4H, m); 7,91 (2H, d); 9,02 (1H, s); 9,52 (1H, s); 11,57 (1H, br s).
  • BEISPIEL U
  • 2-[3-{2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethoxy}-5-dimethylamino]benzoylamino]-[1,3,4]-thiadiazol (Reaktionsweg 19)
    Figure 00860001
  • Formaldehyd (37% in Wasser) (0,033 ml, 0,44 mM) wurde unter Inertatmosphäre bei Raumtemperatur zu 2-[3-{2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethoxy}-5-amino]benzoylamino][1,3,4]-thiadiazol (27 mg, 0,074 mM) und 4A-Molekularsieben (0,2 g) in Methanol (4 ml)/Acetonitril (3 ml)/g AcOH (2 Tropfen) gegeben. Nach 150 Min. wurde Natriumcyanoborhydrid (7 mg, 0,12 mM) zugegeben und der Ansatz 40 Stunden lang gerührt. Es wurde filtriert und im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit 2 M HCl angesäuert, wodurch ein farbloser Feststoff ausfiel. Reinigung auf Silicagel (50 bis 75% EtOAc/Isohexan) ergab die Titelverbindung als farblosen Feststoff (25 mg, 85%); 1H-NMR d (d6-DMSO): 2,35 (s, 3H), 2,93 (s, 6H), 3,22 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 6,41 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,17 (s, 1H).
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial 2-[3-{2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethoxy}-5-amino]benzoylamino]-[1,3,4]-thiadiazol wurde folgendermaßen hergestellt:
    Figure 00860002
  • 10% Palladium auf Kohle (80 mg) wurde unter Argonatmosphäre zu einer Lösung von 2-[3-{2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethoxy}-5-nitro]benzoylamino]-[1,3,4]-thiadiazol (0,38 g, 0,99 mM) in Essigester (40 ml) gegeben. Es wurde Wasserstoffgas eingeblasen und der Ansatz wurde 18 Stunden lang kräftig gerührt, bevor es durch Celite filtriert, im Vakuum eingeengt und der Katalysator ersetzt wurde (80 mg). Nach nochmals 18stündigem Rühren unter Wasserstoffgas wurde ein weiterer Katalysatoraustausch durchgeführt. Anschließend wurde das Rohanilin auf Silicagel (1% bis 4% MeOH/DCM) gereinigt, wodurch man 2-[3-{2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethoxy}-5-amino]benzoylamino][1,3,4]-thiadiazol als farbloser Feststoff erhielt (0,1 g, 28%); MS (M-H+)– 360.
  • Figure 00870001
  • Oxalylchlorid (0,20 ml, 2,35 mM) wurde bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre zu 3-{2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethoxy}-5-nitrobenzoesäure (0,72 g, 2 mM) in Dichlormethan (30 ml) mit DMF (2 Tropfen) gegeben. Nach 3 Stunden wurde der Ansatz im Vakuum eingeengt und mit Toluol ausgekreist, wodurch man einen cremefarbenen Feststoff erhielt. Das Säurechlorid und 2-Amino-[1,3,4]-thiadiazol (0,19 g, 1,9 mM) wurden in DCM (20 ml) gelöst, anschließend wurden DIPEA (0-96 ml, 5,6 mM) und DMAP (0,04 g, 0,3 mM) zugegeben. Nach Rühren über Nacht unter Argon wurde eingeengt und auf Silicagel (50% bis 75% bis 100% EtOAc/Isohexan) gereinigt, wodurch man einen hellgelben Feststoff erhielt, der mit MeOH verrieben wurde, um 2-[3-{2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethoxy}-5-nitro]benzoylamino]-[1,3,4]-thiadiazol als farblosen Feststoff zu erhalten (0,30 g, 48%); 1H-NMR d (d6-DMSO): 2,37 (s, 3H), 3,26 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,89 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,24 (s, 1H).
  • Figure 00880001
  • DIAD (3,16 ml, 16,1 mM) wurde bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre zu einer gerührten Lösung von Methyl-3-nitro-5-hydroxybenzoat (2,11 g, 10,7 mM), 4-(2-Hydroxyethyl)-5-methylthiazol (1,55 ml, 12,8 mM) und Triphenylphosphin (4,21 g, 16,1 mM) in THF (50 ml) gegeben. Nach 1 Std. wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Diethylether verrieben, wodurch man einen farblosen Feststoff (Triphenylphosphinoxid) erhielt. Diethylether konz., wodurch man ein dunkelbraunes Gummi erhielt, Reinigung auf Silicagel (50% bis 75% EtOAc/Isohexan) ergab das Produkt, das mit reduziertem DIAD und Triphenylphosphinoxid verunreinigt war (6,8 g). Das Rohprodukt wurde in MEOH (80 ml) gelöst/suspendiert, es wurde 2M NaOH (20 ml, 40 mM) zugegeben, bei 65°C 4 Stunden lang erhitzt, anschließend abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (140 ml)/2M NaOH (40 ml) verdünnt, das ausgefällte Triphenylphosphinoxid filtriert, anschließend mit k. HCl auf pH 1-2 angesäuert. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, im Hochvakuum getrocknet, wodurch man 3-{2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethoxy}-5-nitrobenzoesäure als farblosen Feststoff erhielt (3,12 g, 79% über 2 Stufen); 1H-NMR d (d6-DMSO): 2,39 (s, 3H), 3,23 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,93 (s, 1H).
  • REFERENZBEISPIEL V
  • 2-[3-{2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethoxy}-5-hydroxy]benzoylamino)-[1,3,4]-thiadiazol (Reaktionsweg 20)
    Figure 00890001
  • Eine Lösung von 2-[3-{2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethoxy}-5-allyloxy]benzoylamino]-[1,3,4]-thiadiazol (1,1 g, 2,7 mmol) in Tetrahydrofuran (40ml) wurde unter Argonatmosphäre gerührt und mit Meldrum-Saure (0,79 g, 5,4 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (825 mg, 0,7 mmol, 0,25 Äq) behandelt, und die erhaltene gelbe Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Durch Verreiben mit Dichlormethan und dann mit heißem Tetrahydrofuran erhielt man 2-[3-{2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethoxy}-5-hydroxy]benzoylamino]-[1,3,4]-thiadiazol als farblosen Feststoff (0,59 g, 59%), 1H-NMR d (d6-DMSO): 2,35 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 6,55 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 9,8 (br s, 1H); m/z 363 (M+H)+, 361 (M-H)–.
  • Figure 00890002
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial 2-[3-{2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethoxy}-5-allyloxy]benzoylamino]-[1,3,4]-thiadiazol wurde nach dem geeigneten allgemeinen Alkylierungsverfahren hergestellt, und die erhaltene Benzoesäure nach Reaktionsweg 1 mit 1,3,4-Thiadiazol gekoppelt. Die Analysedaten zu allen Zwischenstufen stimmten mit den vorgeschlagenen Strukturen überein.
  • REFERENZBEISPIEL W
  • 2-(3-Isopropoxy-5-dimethylaminomethyl)benzoylaminothiazol (Reaktionsweg 21)
    Figure 00900001
  • Eine Lösung von 2-(3-Isopropoxy-5-formyl)benzoylaminothiazol (0,11 g, 0,39 mmol) in Dichlormethan wurde mit Dimethylamin (0,074 ml einer ca. 5,6 M Lösung in Ethanol, 0,41 mmol, 1,1 Äq) behandelt und unter Argon 10 Min. gerührt. Zu der Lösung wurde Natriumtrisacetoxyborhydrid (0,11 g, 0,53 mmol, 1,4 Äq) gegeben, und das erhaltene Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden weitere Reagenzien zu gegeben (gleiche Mengen wie zuvor), und das Gemisch erneut über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (10 ml) behandelt und 20 Minuten lang gerührt. Danach wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man das Produkt als farbloses Öl erhielt. Dieses wurde in Essigester gelöst und die Lösung mit einer ätherischen Lösung von HCl (Überschuß von 1M) behandelt; der so gebildete Niederschlag wurde unter Argon filtriert und mit Diethylether gewaschen, wodurch man 2-(3-Isopropoxy-5-dimethylaminomethyl)benzoylaminothiazolhydrochlorid als farblosen Feststoff erhielt (0,1 g, 72%), 1H-NMR d (d6-DMSO): 1,31 (d, 6H), 2,71 (s, 6H), 4,26 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 10,66 (bs r, 1H).
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:
  • REFERENZBEISPIEL X
  • 2-(3-Isopropoxy-5-formyl)benzoylaminothiazol (Reaktionsweg 22):
    Figure 00910001
  • Eine Lösung von 2-(3-Isopropoxy-5-hydroxymethyl)benzoylaminothiazol (0,115 g, 0,39 mmol) in Tetrahydrofuran (8 ml) wurde mit Mangandioxid (0,27 g, 3,1 mmol, 8 Äq) behandelt, und die erhaltene Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt; es wurde weiteres Oxidationsmittel (Portionen zu 0,1 g) zugegeben, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war (TLC). Die Suspension wurde filtriert, der Rückstand gut mit Essigester gewaschen, das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat im Vakuum eingedampft, wodurch man das Produkt als hellgelben Feststoff erhielt, 1H-NMR d(d6-DMSO): 1,31 (d, 6H), 4,82 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 12,77 (br s, 1H).
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:
  • REFERENZBEISPIEL Y
  • 2-(3-Isopropoxy-5-hydroxymethyl)benzoylaminothiazol (Reaktionsweg 23)
    Figure 00920001
  • Durch standardmäßige 1stündige Esterspaltung von 2-(3-Isopropoxy-5-acetoxymethyl)benzoylaminothiazol (0,15 g, 0,46 mM) mit 2M NaOH/THF/MeOH erhielt man 2-(3-Isopropoxy-5-hydroxymethyl)benzoylaminothiazol als farblosen Feststoff (0,149 g, 100%); 1H-NMR d (d6-DMSO): 1,28 (d, 6H), 4,51 (s, 2H), 4,71 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 12,50 (br s, 1H).
  • Figure 00920002
  • Das erforderliche 2-(3-Isopropoxy-5-acetoxymethyl)benzoylaminothiazol wurde durch standardmäßige Kopplung zwischen 3-Isopropoxy-5-acetoxymethylbenzoylchlorid und 2-Aminothiazol nach Reaktionsweg 1 hergestellt, wodurch man die Titelverbindung als hellgelbes Öl erhielt, d (d6-DMSO): 1,3 (d, 6H), 2,1 (s, 3H), 4,75 (hegt, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 12,6 (br s, 1H).
  • Die erforderliche 3-Isopropoxy-5-acetoxymethylbenzoesäure wurde folgendermaßen hergestellt:
    Figure 00930001
  • Eine Lösung von 3-Isopropoxy-5-hydroxymethylbenzoesäure (0,77 g, 3,7 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde gekühlt (Eisbad) und unter Argon gerührt; es wurde Pyridin (1,18 ml, 14,6 mmol, 4 kg) zugegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von Acetylchlorid (0,55 ml, 7,7 mmol, 2,1 Äq). Das Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt und dann über 90 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Es wurde Wasser (20 ml) zugegeben, das Gemisch für 2 Stunden gerührt, dann über Nacht stehen gelassen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, der wäßrige Anteil mit Dichlormethan gewaschen, und die Dichlormethanfraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Das erhaltene hellgelbe Öl wurde in Essigester gelöst und die Lösung mit 0,05 M wäßriger HCl. (20 ml) gewaschen; die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man das Produkt als hellgelben Feststoff erhielt, 1H-NMR d (d6-DMSO): 1,25 (d, 6H), 2,06 (s, 3H), 4,65 (hegt, 1H), 5,05 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,46 (s, 1H).
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial 3-Isopropoxy-5-hydroxymethylbenzoesäure wurde folgendermaßen hergestellt:
    Figure 00930002
  • Durch standardmäßige Spaltung von Methyl-3-isopropoxy-5-hydroxymethylbenzoat (1,12 g, 5,0 mM) mit 2 M NaOH/THF/MeOH erhielt man die Titelverbindung als farblosen Feststoff (0,98 g, 94%); 1H-NMR d (d6-DMSO): 1,25 (d, 6H), 4,47 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 5,23 (br s, 1), 7,06 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,45 (s, 1H).
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial Methyl-3-isopropoxy-5-hydroxymethylbenzoat wurde folgendermaßen hergestellt:
    Figure 00940001
  • Monomethyl-5-isopropoxyisophthalat (5,15 g, 21,6 mM) wurde in THF (180 ml) gelöst, auf 2°C gekühlt und Boran:THF-Komplex (72 ml einer 1,5 M Lösung in THF, 0,11 mM) über 15 Minuten tropfenweise zugegeben, wobei eine innere Temperatur von < 5°C aufrechterhalten wurde. Nach 15 Minuten wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 3 Stunden gerührt und dann abgekühlt (Eisbad) und mit Eisstücken gequencht. Wenn keine weitere Reaktion beobachtet wurde, wurde Kochsalzlösung (150 ml)/Diethylether (150 ml) zugegeben. Die organische Schicht wurde entfernt, die wäßrige Schicht mit weiterem Diethylether (1 × 100 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten mit Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Reinigung auf Silicagel (20-25% EtOAc/Isohexan), wodurch man die Titelverbindung als farblosen Feststoff erhielt (3,57 g, 74%); 1H-NMR d (d6-DMSO): 1,26 (d, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,50 (d, 2H), 4,63 (m, 1H), 5,26 (t, 1H (-OH)), 7,10 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,47 (s, 1H).
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial Monomethyl-5-isopropoxyisophthalat wurde folgendermaßen hergestellt:
    Figure 00950001
  • 2M NaOH (1,03 g, 25,9 mM) in Methanol (9 ml) wurde zu einer Lösung von Dimethyl-5-isopropoxyisophthalat (5,68 g, 22,5 mM) in Aceton (45 ml) gegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wurde eingeengt, auf pH 1-2 angesäuert (2M HCl), filtriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, wodurch man 14279/66/1 als farblosen Feststoff erhielt (5,25 g, 98%) (enthält 15-20% Disäure); MS (M-H+)– 237.
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial Dimethyl-5-isopropoxyisophthalat wurde folgendermaßen hergestellt:
    Figure 00950002
  • Dimethyl-5-hydroxyisophthalat (5,2 g, 24,6 mM), Kaliumcarbonat (4,07 g, 29,5 ml), Kaliumiodid (0,82 g, 4,9 mM) und 2-Brompropan (2,4 ml, 25,8 mM) in DMF (50 ml) wurden bei 90°C 3 Stunden erhitzt, wobei anschließend weiteres 2-Brompropan (2,4 ml), Kaliumcarbonat (2,2 g) zugegeben, weitere 4 Stunden erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und eingeengt wurde. Es wurde EtOAc (150 ml) zugegeben, dann mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt, wodurch man ein hellgelbes Öl erhielt, das sich bei Stehenlassen verfestigte (6,0 g, 97%); MS (MH+) 253.
  • REFERENZBEISPIEL Z
  • 2-(3-Isopropoxy-5-formyl)benzoylaminothiazol-5-carbonsäure (Reaktionsweg 24)
    Figure 00960001
  • Eine Lösung von 2-(3-Isopropoxy-5-hydroxymethyl)benzoylaminothiazo1-5-carbonsäure (0,42 g, 1,25 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde mit Dess-Martin-Periodinan (DMP, 0,58 g, 1,37 mmol, 1,1 Äq) behandelt und bei Raumtemperatur 90 Min. gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand mit Dichlormethan behandelt und filtriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigester und gesättigter Natriumbicarbonatlösung enthaltend Natriumthiosulfatlösung verteilt (ca. 7 Äq von 2,1 M), und das erhaltene 2-Phasen-Gemisch wurde kräftig gerührt und dann auf ca. pH 6 angesäuert. Die Titelverbindung wurde durch Filtration als farbloser Feststoff erhalten (0,145 g, 35%), 1H-NMR d (d6-DMSO): 1,32 (d, 6H), 4,79 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 10,03 (s, 1H).
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial 2-(3-Isopropoxy-5-hydroxymethyl)benzoylaminothiazol-5-carbonsäure wurde nach dem in Reaktionsweg 2a angegebenen Verfahren hergestellt und ist als Beispiel II81 dargestellt.
  • REFERENZBEISPIEL AA
  • Z-{2-(3-Isopropoxy-5-(3-methyl-but-1-enyl)] benzoylaminothiazol-5-carbonsäure} (Reaktionsweg 25)
    Figure 00970001
  • Eine Lösung von Isobutyltriphenylphosphoniumbromid (0,45 g, 1,13 mmol, 3,1 Äq) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde mit Kalium-t-butylat (1,1 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 1,13 mmol, 3,1 Äq) behandelt und bei 0°C unter Argon gerührt. Dazu wurde 2-(3-Isopropoxy-5-formyl)benzoylaminothiazo1-5-carbonsäure (0,122 g, 0,36 mmol) gegeben, und die erhaltene Lösung 100 Minuten lang gerührt, wobei sie auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Es wurde Wasser zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt; der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigester verteilt und die Schichten getrennt. Der wäßrige Teil wurde neutralisiert (2 M HCl) und zweimal mit Essigester extrahiert; die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt und der Rückstand chromatographisch auf Silicagel gereinigt (10 g Bondelut-Säule, eluiert mit Dichlormethan mit Methanol, 10% Vol./Vol.), wodurch man die Titelverbindung als farblosen Feststoff erhielt (0,012 g, 9%) ; 1H-NMR d (d6-DMSO): 1,01 (d, 6H), 1,29 (d, 6H), 2,81 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,18 (s, 1H).
  • Die erforderliche 2-(3-Isopropoxy-5-formyl)benzoylaminothiazol-5-carbonsäure wurde nach dem in Beispiel Z (Reaktionsweg 24) beschriebenen Verfahren hergestellt; siehe Beispiel II89.
  • REFERENZBEISPIEL BB
  • 2-[3-Isopropoxy-5-(4-methyl-1-piperidinocarbonylmethylenoxy)]benzoylaminothiazol. (Reaktionsweg 26)
    Figure 00980001
  • Dieses wurde durch standardmäßige Säurechloridkopplung hergestellt (Beispiel A, Reaktionsweg 1), ausgehend von 2-(3-Isopropoxy-5-carboxymethylenoxy)benzoylaminothiazol, wodurch man die Titelverbindung erhielt, 1H-NMR d (d6-DMSO): 1,28 (d, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 3,44 (scheinb. t, 4H), 4,65 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 6,68 (scheinb. t, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,24 (scheinb. d, 2H), 7,55 (scheinb. d, 1H), 12,45 (br s, 1H); m/z 419 (N4+H)+, 417 (M-H)–.
  • Figure 00980002
  • Das erforderliche 2-(3-Isopropoxy-5-carboxymethylenoxy)benzoylaminothiazol wurde aus 2-(3-Isopropoxy-5-methoxycarbonylmethylenoxy) benzoylaminothiazol durch standardmäßige Esterhydrolyse hergestellt (Reaktionsweg 2a); 1H-NMR d (d6-DMSO): 1,28 (d, 6H), 4,69 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 6,66 (scheinb. t, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,27 (scheinb. d, 2H), 7,53 (scheinb. d, 1H); m/z 337,31 (M+H)+ 335,27 (M-H)–.
  • Figure 00990001
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial 2-(3-Isopropoxy-5-methoxycarbonylmethylenoxy) benzoylaminothiazol wurde aus 3-Isopropoxy-5-(methoxycarbonyl)methoxybenzoesäure und 2-Aminothiazol (48% Ausbeute nach Isolieren) durch standardmäßige Säurechloridkopplung hergestellt (Reaktionsweg 1); 1H-NMR d (d6-DMSO): 1,27 (d, 6H), 3,70 (s, 3H), 4,71 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 6,99 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,26-7,27 (m, 2H), 12,53 (s, 1H); m/z 351,31 (M+H)+, 349,28 (M-H)–.
  • Figure 00990002
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde aus 3-Isopropoxy-5-(methoxycarbonylmethylenoxy)benzoesäure durch einfache Veresterung von 3-Isopropoxy-5-(carboxymethylenoxy)benzoesäure (78% Ausbeute nach Isolieren) unter den Bedingungen nach Ram und Charles, Tetrahedron 1997, 53 (21), S.7335-7340, hergestellt: 1H-NMR d (d6-DMSO): 1,25 (d, 6H), 3,69 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 6,71 (scheinb. t, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 12,97 (br s, 1H); m/z 554,27 (2M+NH4)+, 267,26 (M-H)–.
  • 3-Isopropoxy-5-(carboxymethoxy)benzoesäure
    Figure 01000001
  • Die Titelverbindung wurde aus Methyl-(3-isopropoxy-5-(t-butyloxylcarbonyl)methoxy)benzoat (56% Ausbeute nach Isolieren) nach dem Standardhydrolyseverfahren 2a hergestellt. 1H-NMR d(d6-DMSO): 1,25 (d, 6H), 4,62 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 6,67 (scheinb. t, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 12,95 (br s, 1H); m/z 253,27 (M-H)–.
  • Figure 01000002
  • Das erforderliche Methyl-(3-isopropoxy-5-(t-butyloxylcarbonyl)methoxy)benzoat wurde nach dem allgemeinen Alkylierungsverfahren B hergestellt. Die Analysedaten zu allen Zwischenstufen stimmten mit den vorgeschlagenen Strukturen überein.
  • REFERENZBEISPIEL CC
  • 3-Amino-6-(3-isobutyloxy-5-isopropyloxybenzoyl)aminopyridin (Reaktionsweg 7b)
    Figure 01010001
  • Zu einer Lösung von 2-(3-Isobutoxy-5-isopropoxybenzoyl)amino-5-nitropyridin (1,74 g, 4,66 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde unter Inertatmosphäre 10% Pd/C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Wasserstoffatmosphäre gegeben und 16 Stunden lang kräftig gerührt. Es wurde mit Argon gespült und anschließend mit Wasser verdünnt (20 ml) und mit 2 M HCl (5 ml) angesäuert. Die Suspension wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigester (25 ml) und gesättigtem Natriumbicarbonat (25 ml) verteilt und der organische Extrakt über MgSO4 getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum erhielt man die Titelverbindung als braunen Feststoff (1,30 g, 81%). 1H-NMR d (d6-DMSO): 0,97 (d, 6H), 1,26 (d, 6H), 2,00 (m, 1H), 3,78 (d, 2H), 4,69 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,58 (t, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,1 (scheinb. d, 2H), 7,73-7,78 (m, 2H), 10,24 (bs r, 1H); m/z 344,41 (M+H)+.
  • Figure 01010002
  • Das erforderliche 2-(3-Isobutyloxy-5-isopropyloxy)benzoylamino-5-nitropyridin wurde nach Reaktionsweg 1 hergestellt (siehe Beispiel 10 in der Pyridin-Tabelle); 1H-NMR (d6-DMSO): 0,98 (d, 6H), 1,27 (d, 6H), 2,01 (m, 1H), 3,60 (d, 2H), 4,71 (m, 1H), 6,67 (scheinb. t, 1H), 7,17 (scheinb. d, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,63 (dd, 1H), 9,20 (d, 1H), 11,43 (br s, 1H); m/z 374 (M+H)+, 372 (M-H)–.
  • REFERENZBEISPIEL DD
  • 2-((3-Isobutyloxy-5-isopropyloxy)benzoyl)amino-5-(N-methylsulfonyl)-carboxamidopyridin (Reaktionsweg 27)
    Figure 01020001
  • 2-[(3-Isobutyloxy-5-isopropyloxy)benzoyl]aminopyridin-5-carbonsäure (95 mg, 0,255 mmol) wurde unter Inertatmosphäre 16 Stunden lang mit EDC (59 mg, 0,306 mmol), DMAP (37 mg, 0,306 mmol) und Methansulfonamid (36 mg, 0,378 mmol) in DCM (3 ml) gerührt. Der Ansatz wurde mit weiterem DCM (10 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 5 ml) extrahiert. 1 M Zitronensäure (5 ml) und Kochsalzlösung (5 ml). Durch Filtration durch eine PTFE-Membran und Eindampfen im Vakuum erhielt man die Titelverbindung als farblosen kristallinen Feststoff (90 mg, 79%). 1H-NMR d (d6-DMSO): 0,97 (d, 6H), 1,26 (d, 6H), 2,03 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,79 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 6,63 (scheinb. t, 1H), 7,14 (scheinb. d, 2H), 7,70 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,34 (scheinb. d, 1H), (9,83, s, 1H), 10,81 (br s, 1H); m/z 422,37 (M+H)+, 420,30 (M-H)–.
  • Das benötigte Ausgangsmaterial 2-[(3-Isobutyloxy-5-isopropyloxy)benzoyl]aminopyridin-5-carbonsäure wurde aus Methyl-2-[(3-isobutyloxy-5-isopropyloxy)benzoyl]aminopyridin-5-carboxylat durch standardmäßige Hydrolyse (Reaktionsweg 2a) hergestellt.
  • Das benötigte Methyl-2-(3-isobutyloxy-5-isopropyloxy)benzoylaminopyridin-5-carboxylat wurde durch standardmäßige Säurechloridkopplung hergestellt (Reaktionsweg 1);
  • REFERENZBEISPIEL EE
  • 2-{3-Isopropyloxy-5-[1-methyl-1-(5-carboxythiazol-2-yl-aminocarbonyl)]ethoxybenzoyl}aminothiazol-5-carbonsäure (Reaktionsweg 28)
    Figure 01030001
  • Ethyl-2-{3-isopropyloxy-5-[1-methyl-1-(5-ethoxycarbonylthiazol-2-yl-aminocarbonyl)]ethoxybenzoyl}aminothiazol-5-carboxylat wurde nach einem Standardverfahren gemäß Beispiel B, Reaktionsweg 2a, hydrolysiert, wodurch man 2-{3-Isopropyloxy-5-[1-methyl-1-(5-carboxythiazol-2-yl-aminocarbonyl)]ethoxybenzoyl}-aminothiazol-5-carbonsäure erhielt, 1H-NMR d (d6-DMSO): 1,22 (d, 6H), 1,61 (s, 6H), 4,58-4,64 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), m/z 533 (M-H)–.
  • Figure 01040001
  • Das benötigte Ausgangsmaterial Ethyl-2-{3-isopropyloxy-5-[1-methyl-1-(5-ethoxycarbonylthiazol-2-yl-aminocarbonyl)]ethoxybenzoyl}aminothiazol-5-carboxylat wurde gemäß einem standardmäßigen Säurechloridverfahren nach Beispiel A, Reaktionsweg 1, hergestellt, und zwar ausgehend von 3-Isopropyloxy-5-[(1-methyl-1-carboxy)ethoxy]benzoesäure.
  • Figure 01040002
  • Das benötigte Ausgangsmaterial 3-Isopropyloxy-S-[(1-methyl-1-carboxy)ethoxy]benzoesäure wurde nach dem von Corey et al., JACS 91 S. 4782 (1969), beschriebenen Verfahren ausgehend von Methyl-3-isopropyloxy-5-hydroxybenzoat hergestellt. Der Methylester wurde unter Reaktionsbedingungen hydrolysiert, und das Produkt wurde durch Extraktion in wäßrige Natriumbicarbonatlösung, und anschließendes Ansäuern und Extraktieren in Essigester isoliert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man das Rohprodukt als hellgelben Feststoff zu erhielt. Durch Umkristallisieren erhält man aus Hexan die Titelverbindung als farblosen Feststoff; 1H-NMR d d6- DMSO): 1,15 (d, 6H), 1,5 (s, 6H), 4,55 (hegt, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 13,0 (br s, 1H); m/z 283 (M+H)+, 281 (M+H)–.
  • BEISPIEL FF:
  • Gemäß den oben beschriebenen analogen Verfahren wurden auch die folgenden Pyridazin-Verbindungen, Beispiel Nummer FF1 bis FF5, hergestellt.
  • Figure 01050001
  • Figure 01060001
    • * In Beispiel 15 wurde das Ester-Zwischenprodukt gemäß Reaktionsweg 1 hergestellt und ist als Beispiel 12 angeführt:
  • Figure 01060002
  • BEISPIEL GG:
  • Mittels zu dem oben beschriebenen analogen Verfahren wurden auch die folgenden Verbindungen, Beispiel Nummer GG1 bis GG7, hergestellt.
  • Figure 01060003
  • Figure 01070001
    • * Bei GG1 wurde das Ester-Zwischenprodukt gemäß Reaktionsweg 1 hergestellt:
  • Figure 01070002
    • 1H-NMR d (d6-DMSO): 3,80 (3H, s); 5,23 (1H, m); 6,61 (1H, s); 7,33-7,43 (7H, m); 7,50-7,55 (2H, m); 7,60-7,63 (2H, m); 11,90 (1H, br s).
  • BEISPIEL HH:
  • Gemäß den oben beschriebenen analogen Verfahren wurden auch die folgenden Verbindungen, Beispiel Nummer HH1 bis HH33, hergestellt.
  • Figure 01080001
  • Figure 01090001
  • Figure 01100001
  • Figure 01110001
  • Figure 01120001
  • BEISPIEL II:
  • Gemäß den oben beschriebenen analogen Verfahren wurden auch die folgenden Verbindungen, Beispiel Nummer II1 bis II166, hergestellt. Einige Verbindungen wurden durch Reaktionsweg 1b hergestellt (multiparallele Synthese), wie in Beispiel T beschrieben ist. Bei Verbindungen, die gemäß Reaktionsweg 2a hergestellt wurden (Esterhydrolyse), kann das benötigte Ausgangsmaterial gemäß Reaktionsweg 1 oder 1b hergestellt werden.
    Ex. 88:
    See ex. – siehe Bsp.]
    Figure 01120002
    Figure 01130001
    Figure 01140001
    Figure 01150001
    Figure 01160001
    Figure 01170001
    Figure 01180001
    Figure 01190001
    Figure 01200001
    Figure 01210001
    Figure 01220001
    Figure 01230001
    Figure 01240001
    Figure 01250001
    Figure 01260001
    Figure 01270001
    Figure 01280001
    Figure 01290001
    Figure 01300001
    Figure 01310001
    Figure 01320001
    Figure 01330001
    Figure 01340001
    Figure 01350001
    Figure 01360001
    Figure 01370001
    Figure 01380001
    Figure 01390001
    Figure 01400001
    Figure 01410001
    Figure 01420001
    Figure 01430001
    Figure 01440001
    Figure 01450001
    Figure 01460001
    Figure 01470001
  • Anmerkungen:
    • * Die Endprodukte wurden gemäß dem Hydrolyseverfahren 2a hergestellt; die erforderlichen Ausgangsmaterialien wurden gemäß der allgemeinen Alkylierungsmethodik und anschließende Kopplung (Reaktionsweg 1) hergestellt.
    • ** Die Endprodukte wurden gemäß dem reduktivem Aminierungsverfahren Verfahren 6 hergestellt; die erforderlichen Ausgangsmaterialien wurden gemäß der allgemeinen Alkylierungsmethodik und anschließende Kopplung (Reaktionsweg 1) und Hydrolyse (Reaktionsweg 2a) hergestellt.
    • *** Die Endprodukte wurden mittels Hydrolyse (Reaktionsweg 2a) oder Säurechloridkopplung (Reaktionsweg 1) hergestellt; die erforderlichen Ausgangsmaterialien wurden gemäß der allgemeinen Alkylierungsmethodik und anschließende Kopplung (Reaktionsweg 1) hergestellt.
    • **** Bei den Beispielen II2, II7, II8, II15 und II26 wurden die Ester-Zwischenprodukte gemäß Reaktionsweg 1 hergestellt:
  • Figure 01480001
    • 1H-NMR d (d6-DMSO): 1,3 (3H, t); 4,3 (2H, q); 5,25 (4H, s): 7,0 (1H, t); 7,4 (6H, m); 7,5 (2H, m); 7,6 (2H, m); 8,2 (1H, s).
      Figure 01480002
      als Beispiel 3.
  • Figure 01480003
    • 1H-NMR d (d6-DMSO): 1,3 (3H, t); 4,3 (2H, q); 5,2 (4H, s): 6,95 (1H, t); 7,2-7,5 (12H, m); 8,2 (1H, s); 13,05 (1H, br); das Spektrum enthält auch Signale, die auf Spuren von 2-Aminothiazol zurückzuführen sind.
      Figure 01480004
      nicht charakterisiert.
  • Figure 01490001
    • MH+ = 389,391
    • M-H = 387,389
  • Beispiel JJ
  • Mittels zu den oben beschriebenen analogen Verfahren wurden auch die folgenden Verbindungen, Beispiel Nummer JJ1 bis JJ57, hergestellt.
  • Figure 01490002
  • Figure 01500001
  • Figure 01510001
  • Figure 01520001
  • Figure 01530001
  • Figure 01540001
  • Figure 01550001
  • Figure 01560001
  • Figure 01570001
  • Figure 01580001
  • Figure 01590001
  • Figure 01600001
  • Figure 01610001
  • Figure 01620001
  • Figure 01630001
  • Figure 01640001
  • Figure 01650001
  • Figure 01660001
  • Anmerkungen:
    • * Die Endprodukte wurden gemäß dem Hydrolyseverfahren 2a hergestellt; die erforderlichen Ausgangsmaterialien wurden gemäß der allgemeinen Alkylierungsmethodik und anschließende Kopplung (Reaktionsweg 1) hergestellt.
    • ** Die Endprodukte wurden mittels dem reduktiven Aminierungsverfahren Verfahren 6 hergestellt; die erforderlichen Ausgangsmaterialien wurden gemäß der allgemeinen Alkylierungsmethodik und anschließende Kopplung (Reaktionsweg 1) und Hydrolyse (Reaktionsweg 2a) hergestellt.
    • *** Die Endprodukte wurden mittels Hydrolyse (Reaktionsweg 2a) oder Säurechloridkopplung (Reaktionsweg 1) hergestellt; die erforderlichen Ausgangsmaterialien wurden gemäß der allgemeinen Alkylierungsmethodik und anschließende Kopplung (Reaktionsweg 1) hergestellt.
  • BEISPIEL KK:
  • Mittels zu den oben beschriebenen analogen Verfahren wurden auch die folgenden Verbindungen, Beispiel Nummern KK1 bis KK7, hergestellt.
  • Figure 01670001
    • * Bei Beispiel KK1 und KK5 wurden die Ester-Zwischenprodukte gemäß Reaktionsweg 1 hergestellt:
  • Figure 01680001
    • 1H-NMR d (d6-DMSO): 3,8 (3H, s) 5,25 (4H, s); 6,95 (1H, t); 7,25 (2H, d); 7,4 (4H, m); 7,5 (2H, m); 7,6 (2H, m); 8,0 (4H, q); 10,6 (1H, br s).
  • Figure 01680002
    • 1H-NMR d (d6-DMSO): 1,2 (3H, t) 3,6 (2H, s); 4,1 (2H, q); 5,25 (4H, H); 6,95 (1H, t); 7,2 (4H, m); 7,4 (4H, m); 7,5 (2H, m); 7,6 (2H, m); 7,7 (2H, m); 10,15 (1H, br s).
  • BEISPIEL LL:
  • Mittels zu den oben beschriebenen analogen Verfahren wurden auch die folgenden Verbindungen, Beispiel Nummern LL1 bis LL3, hergestellt.
  • Figure 01680003
  • Figure 01690001
  • BEISPIEL MM:
  • Mittels zu den oben beschriebenen analogen Verfahren wurden auch die folgenden Verbindungen, Beispiel Nummern MM1 bis MM2, hergestellt.
  • Figure 01690002
  • BIOLOGISCHER TEIL
  • Tests:
  • Die biologischen Auswirkungen der Verbindungen der Formel (I) oder (IA) oder (IB) können folgendermaßen geprüft werden:
    • (1) Die Enzymaktivität der GLK kann dadurch bestimmt werden, daß man GLK, ATP und Glucose inkubiert. Die Rate der Produktbildung kann dadurch bestimmt werden, daß man den Assay mit einem G-6-P-Dehydrogenase, NADP/NADPH-System koppelt und das Ansteigen der optischen Dichte bei 340 nm mißt (Matschinkdy et al. 1993).
    • (2) GLK/GLKRP-Bindungsassay zum Messen der Bindungswechselwirkungen zwischen der GLK und dem GLKRP. Das Verfahren kann dazu verwendet werden, um Verbindungen zu identifizieren, die die GLK modulieren, indem sie die Wechselwirkung zwischen der GLK und dem GLKRP modulieren. GLKRP und GLK werden mit einer hemmenden F-6-P-Konzentration, gegebenenfalls in Gegenwart der Prüfverbindung, inkubiert, und das Ausmaß der Wechselwirkung zwischen GLK und GLKRP wird gemessen. Verbindungen, die entweder F-6-P verdrängen oder auf andere Weise die GLK/GLKRP-Wechselwirkung verringern, lassen sich über eine Verringerung der Menge an gebildetem GLK/GLKRP-Komplex feststellen. Verbindungen, die die F-6-P-Bindung fördern oder auf andere Weise die GLK/GLKRP-Wechselwirkung verstärken, werden durch eine Erhöhung der Menge an gebildetem GLK/GLKRP-Komplex festgestellt. Ein spezifisches Beispiel für solch einen Bindungsassay ist unten beschrieben.
  • GLK/GLKRP-Szintillations-Proximitätsassay
  • Es wurde gefunden, daß die Verbindungen A bis S (die in den Beispielen A bis S beschrieben sind) und 1 bis 118 (die in den Beispielen T bis Y beschrieben sind) eine Aktivität von mindestens 40% der Aktivität bei 10 μm aufweisen, wenn sie in dem unten beschriebenen GLK/GLKRP-Szintillations-Proximitätsassay getestet werden.
  • Für die Entwicklung eines wie in WO01/20327 (dessen Inhalt durch Bezugnahme in den folgenden Text aufgenommen wird) beschriebenen 96-Well-SPA (Szintillations-Proximitätsassay) des "mix-and-measure"-Typs wurde rekombinante(s) menschliche(s) GLK und GLKRP verwendet. Die (biotinylierte) GLK und das GLKRP werden mit Streptavidin-konjugierten SPA-Perlen (Amersham) in Gegenwart einer hemmenden Konzentration von radioaktiv markiertem [3H]F-6-P (Amersham Custom Synthesis TRQ8689) inkubiert, wobei man ein Signal erhält. Verbindungen, die das F-6-P entweder verdrängen oder die die GLK/GLKRP-Bindungswechselwirkung auf andere Art und Weise stören, führen zu einem Verlust dieses Signals.
  • Die Bindungsassays wurden 2 Stunden lang bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Ansätze enthielten 50 mM Tris-HCl (pH 7,5), 2 mM ATP, 5 mM MgCl2, 0,5 mM DTT, rekombinante biotinylierte GLK (0,1 mg), rekombinantes GLKRP (0,1 mg), 0,05 mCi [3H] F-6-P (Amersham), wobei man ein Endvolumen von 100 ml erhielt. Nach der Inkubation wurde das Ausmaß der GLK/GLKRP-Komplexbildung dadurch bestimmt, daß man pro Näpfchen 0,1 mg mit Avidin konjugierte SPA-Perlen (Amersham) zugab und mit einem Packard TopCount NXT eine Szintillationszählung durchführte.
    • (3) F-6-P/GLKRP-Bindungsassay zur Messung der Bindungswechselwirkung zwischen GLKRP und F-6-P. Mit diesem Verfahren können weitere Informationen über den Wirkungsmechanismus der Verbindungen erhalten werden. Verbindungen, die im GLK/GLKRP-Bindungsassay identifiziert werden, können die Interaktion von GLK und GLKRP modulieren, und zwar entweder dadurch, daß sie das F-6-P verdrängen oder dadurch, daß sie die GLK/GLKRP-Wechselwirkung auf andere Art und Weise modifizieren. So ist zum Beispiel bekannt, daß Protein-Protein-Wechselwirkungen allgemein durch Wechselwirkungen an mehrfachen Bindungsstellen stattfinden. Es ist daher möglich, daß eine Verbindung, die die Wechselwirkung zwischen der GLK und dem GLKRP modifiziert durch Bindung an eine oder mehrere Bindungsstellen wirken könnte.
  • Im F-6-P/GLKRP-Bindungsassay werden nur diejenigen Verbindungen identifiziert, die die Wechselwirkung von GLK und GLKRP dadurch modulieren, daß sie das F-6-P von seiner Bindungsstelle am GLKRP verdrängen.
  • Die GLKRP wird mit der Testverbindung und einer hemmenden F-6-P-Konzentration in Abwesenheit von GLK inkubiert, und das Ausmaß der Wechselwirkung zwischen F-6-P und GLKRP wird gemessen. Verbindungen, die die Bindung von F-6-P an das GLKRP verdrängen, können durch eine Veränderung bezüglich der Menge des gebildeten GLKRP/F-6-P-Komplexes nachgewiesen werden. Ein spezifisches Beispiel für solch einen Bindungsassay ist unten beschrieben.
  • F-6-P/GLKRP-Szintillations-Proximitätsassay
  • Für die Entwicklung eines gemäß WO01/20327 (deren Inhalt durch Bezugnahme in den folgenden Text aufgenommen wird) beschriebenen 96-Well-Szintillations-Proximitätsassays des "mix-and-measure"-Typs wurde rekombinante(s) menschliche GLKRP verwendet. FLAG-markiertes GLKRP wird mit mit Protein A beschichteten SPA-Perlen (Amersham) und einem Anti-FLAG-Antikörper in Gegenwart einer hemmenden Konzentration an radioaktiv markiertem [3H]F-6-P inkubiert. Es entsteht ein Signal. Verbindungen, die das F-6-P verdrängen, führen zu einem Verlust dieses Signals. Eine Kombination dieses Assays und des GLK/GLKRP-Bindungsassays ermöglicht es dem Beobachter, Verbindungen, die die GLK/GLKRP-Bindungswechselwirkung dadurch unterbrechen, daß sie das F-6-P verdrängen, zu identifizieren.
  • Die Bindungsassays wurden 2 Stunden lang bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Ansätze enthielten 50 mM Tris-HCl (pH 7,5), 2 mM ATP, 5 mM MgCl2, 0,5 mM DTT, rekombinantes FLAG-markiertes GLKRP (0,1 mg), Anti-FLAG-M2-Antikörper (0,2 mg) (IBI Kodak), 0,05 mCi [3H] F-6-P (Amersham), wobei man ein Endvolumen von 100 ml erhielt. Nach der Inkubation wurde das Ausmaß der F-6-P/GLKRP-Komplexbildung dadurch bestimmt, daß man pro Näpfchen 0,1 mg mit Protein A konjugierte SPA-Perlen (Amersham) zugab und mit einen Packard TopCount NXT eine Szintillationszählung durchführte.
  • Herstellung von rekombinanter GLK und rekombinantem GLKRP:
  • mRNA-Präparation
  • Gesamt-mRNA aus menschlicher Leber wurde durch Polytron-Homogenisierung in 4 M Guanidinisothiocyanat, 2,5 mM Citrat, 0,5% Sarkosyl, 100 mM b-Mercaptoethanol, gefolgt von Zentrifugation durch 5,7 M CsCl, 25 mM Natriumacetat bei 135.000 g (max), wie bei Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989, beschrieben, gewonnen.
  • Poly-A+-mRNA wurde direkt mittels eines FastTrackTM mRNA-Isolierungskits (Invitrogen) gewonnen.
  • PCR-Amplifikation von cDNA-Sequenzen von GLK und GLKRP
  • cDNA von humaner GLK und humanem GLKRP wurde aus humaner Leber-mRNA anhand etablierter Techniken durch PCR gewonnen, wie in Sambrook, Fritsch & Maniatis, 1989 beschrieben sind. PCR-Primer wurden entsprechend den in Tanizawa et al 1991 und Bonthron, D.T. et al 1994 (später berichtigt in Warner, J.P. 1995) gezeigten cDNA-Sequenzen von GLK und GLKRP entwickelt.
  • Klonierung in Bluescript-II-Vektoren
  • GLK- und GLKRP-cDNA wurde mit pBluescript II, (Short et al 1998) einem rekombinanten Vektorklonierungssystem, das dem von Yanisch-Perron C et al (1985) angewandten gleicht und ein auf E.coli-basierendes Replikon mit einem Polylinker-DNA-Fragment mit mehreren einmal vorkommenden Restriktionsschnittstellen, flankiert von Promotorsequenzen der Bakteriophagen T3 und T7, einen Replikationsursprung filamentöser Phagen und ein Ampicillinresistenzmarkergen enthält, in E. coli kloniert.
  • Transformationen
  • Transformationen in E. coli wurden im allgemeinen mittels Elektroporation durchgeführt. 400-ml-Kulturen der Stämme DH5a oder BL21 (DE3) wurden in L-Bouillon bis zu einer OD600 von 0,5 gezüchtet und durch Zentrifugation bei 2.000 g geerntet. Die Zellen wurden zweimal in eiskaltem entionisiertem Wasser gewaschen, in 1 ml 10% Glycerin resuspendiert und in Aliquots bei –70°C aufbewahrt. Die Ligationsmischungen wurden mit Membranen der Millipore V SeriesTM (Porengröße 0,0025 mm) entsalzt. 40 ml der Zellen wurden mit 1 ml Ligationsmischung oder Plasmid-DNA 10 Minuten auf Eis in 0,2-cm-Elektroporationsküvetten inkubiert und anschließend mit einem Gene PulserTM-Appart (BioRad) bei 0,5kVcm–1, 250 mF, 250? gepulst. Transformanten wurden auf L-Agar, ergänzt mit 10 mg/ml Tetracyclin oder 100 mg/ml Ampicillin, selektiert.
  • Expression
  • GLK wurde von dem Vektor pTB375NBSE in E. coli-BL21-Zellen exprimiert, wodurch ein rekombinantes Produkt mit einem 6-His-Marker direkt neben dem N-terminalen Methionin entstand. Ein alternativer anderer geeigneter Vektor ist pET21 (+)DNA. Novagen, Artikel-Nr. 697703. Der 6-His-Marker diente der Reinigung des rekombinanten Proteins auf einer Säule, die mit Nickelnitrolotriessigsäure-Agarose, die von Qiagen (Artikel-Nr. 30250) bezogen wurde, gepackt war.
  • GLKRP wurde von dem Vektor pFLAG CTC (IBI Kodak) in E. coli-BL21-Zellen exprimiert, wodurch ein rekombinantes Produkt mit einem C-terminalen FLAG-Marker entstand. Das Protein wurde zunächst mittels DEAE-Sepharose-Ionenaustausch gereinigt und anschließend mit Hilfe des FLAG-Markers zur Endreinigung auf einer M2-Anti-FLAG-Immunaffinitätssäule, die von Sigma-Aldrich (Artikel-Nr. A1205) bezogen wurde.
  • Biotinylierung von GLK:
  • GLK wurde durch Reaktion mit Biotinamidocaproat-N-hydroxysuccinimidester (Biotin-NHS), der von Sigma-Aldrich (Artikel-Nr. B2643) bezogen wurde, biotinyliert. Kurz beschrieben wurden freie Aminogruppen des Zielproteins (GLK) in einem definierten molaren Verhältnis mit Biotin-NHS umgesetzt, um stabile Amidbindungen zu bilden, was ein Produkt ergibt, das kovalent gebundenes Biotin enthält. Überschüssiges, nicht konjugiertes Biotin-NHS wird durch Dialyse aus dem Produkt entfernt. Spezifisch wurde 7,5 mg GLK zu 0,31 mg Biotin-NHS in 4 ml 25ml HEPES pH 7,3, 0,15 M KCl, 1 mM Dithiothreitol, 1 mM EDTA, 1 mM MgCl2 (Puffer A) gegeben. Dieses Reaktionsgemisch wurde gegen 100 ml Puffer A dialysiert, der weitere 22 mg Biotin-NHS enthielt. Nach 4 Stunden wurde überschüssiges Biotin-NHS durch ausführliche Dialyse gegen Puffer A entfernt.
  • PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
  • Im folgenden sind repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen der Erfindung, wie im vorliegenden Text definiert (wobei der Wirkstoff als „Verbindung X" bezeichnet ist), für den therapeutischen oder vorbeugenden Gebrauch beim Menschen veranschaulicht:
    Figure 01750001
    Figure 01760001
    Figure 01770001
  • Hinweis
  • Die obigen Formulierungen können mittels herkömmlicher Verfahren erhalten werden, die aus dem Stand der pharmazeutischen Technik gut bekannt sind. Die Tabletten (a)-(c) können auf herkömmlichem Weg magensaftresistent beschichtet werden, beispielsweise um eine Beschichtung mit Celluloseacetatphthalat bereitzustellen. Die Aerosolformulierungen (h)-(k) können in Verbindung mit Aerosol-Standardabgabevorrichtungen, die festgelegte Dosen abgeben, verwendet werden, und die Suspendiermittel Sorbitantrioleat und Sojalecithin können durch ein anderes Suspendiermittel wie Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, Polysorbat 80, Polyglycerololeat oder Ölsäure ersetzt werden.
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Claims (21)

  1. Verbindung der Formel (IIf) oder eines ihrer Salze oder Solvate
    Figure 01810001
    Formel (IIf) worin: Het ein monocyclisches Heterocyclyl bedeutet und die Het- und C1-6Alkyl-Gruppen unabhängig gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen aus der Reihe R4 substituiert sind und die C1-6Alkylgruppe gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält; X jeweils einen Linker bedeutet, der unabhängig aus der folgenden Reihe stammt: -O-Z-, -O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)SO2-Z-, -SO2N(R6)-Z-, -CH=CH-Z-, -C=C-Z-, -N(R6)CO-Z-, -CON(R6)-Z-, -C(O)N(R6)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R6)C(O)-Z-, -C(O)-Z-, -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R6)-C(O)-Z-O-Z-, -O-Z-N(R6)-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z-; Z jeweils unabhängig eine direkte Bindung, C2-6Alkenylen oder eine Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q- bedeutet; R4 jeweils unabhängig aus der folgenden Reihe stammt: Halogen, -CH3-aFa, CN, NH2, C1-6Alkyl, -OC1-6Alkyl, -COOH, -C(O)OC1-6Alkyl, OH oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-6Alkyl und -C(O)OC1-6Alkyl, oder R5-X1-, wobei X1 unabhängig wie für X oben definiert ist und R5 aus der folgenden Reihe stammt: Wasserstoff, C1-6Alkyl, -CH3-aFa, Phenyl, Naphthyl, Heterocyclyl oder C3-7Cycloalkyl; und R5 gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig aus der folgenden Reihe stammen: Halogen, C1-6Alkyl, -OC1-6Alkyl, -CH3-aFa, CN, OH, NH2, COOH oder -C(O)OC1-6Alkyl substituiert ist, Z1 jeweils unabhängig eine direkte Bindung, C2-6Alkenylen oder eine Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q- bedeutet; R3 Heterocyclyl bedeutet, worin das Atom in 2-Stellung des Heterocyclylrings in Bezug auf die Amidgruppe, an die R3 gebunden ist, ein sp2-hybridisierter Stickstoff ist, und R3 gegebenenfalls durch bis zu 2 R7-Gruppen substituiert ist; R6 unabhängig aus der Reihe Wasserstoff, C1-6Alkyl oder -C2-4Alkyl-O-C1-4Alkyl stammt; R6a unabhängig aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, C1-6Alkyl oder -C2-4Alkyl-O-C1-4Alkyl stammt; R7 stammt unabhängig aus der Reihe: C1-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkinyl, (CH2)0-3Aryl, (CH2)0-3Heterocyclyl, (CH2)0-3C3-7Cycloalkyl, OH, C1-6Alkyl-OH, Halogen, C1-6Alkyl-Halogen, OC1-6Alkyl, (CH2)0-3S(O)0-2R8, SH, SO3H, Thioxo, NH2, CN, (CH2)0-3NHSO2R8, (CH2)0-3COOH, (CH2)0-3-O-(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)OR8, (CH2)0-3C(O)NH2, (CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3R8, (CH2)0-3NH(CH2)0-3R8, (CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8; (CH2)0-3C(O)NHSO2-R8 und (CH2)0-3SO2NHC(O)-R8, worin eine Alkylkette, ein Cycloalkylring oder ein Heterocyclylring innerhalb von R7 gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der folgenden Reihe stammen: C1-4Alkyl, OH, Halogen, CN, NH2, N-C1-4Alkylamino, N,N-di-C1-4Alkylamino und OC1-4Alkyl; R8 aus der Reihe Wasserstoff, C1-6Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, C3-7Cycloalkyl, OH, C1-6Alkyl-OH, COOH, C(O)OC1-6Alkyl, N(R6)C1-6Alkyl, OC1-6Alkyl, C0-6AlkylOC(O)C1-6Alkyl, C(OH)(C1-6Alkyl)C1-6Alkyl stammt; worin eine Alkylkette oder ein Aryl-, Heterocyclyl- oder Cycloalkylring innerhalb von R8 gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der folgenden Reihe stammen: C1-4Alkyl, OH, Halogen, CN, NH2, -NH-C1-4Alkyl, -N-Di-(C1-4Alkyl) und OC1-4Alkyl; a jeweils unabhängig 1, 2 oder 3 bedeutet; p eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 bedeutet; q eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 bedeutet; und p + q < 4; mit der Maßgabe, daß: (i) wenn R3 2-Pyridyl bedeutet und X nicht -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N((R8)-C(O)-Z-O-Z- oder -O-Z-N(R6)-Z- bedeutet, dann R3 nicht durch eine R7-Gruppe aus der Reihe COOH oder C(O)OC1-6Alkyl einfach in 5-Stellung substituiert sein kann; (ii) eine unverzweigte, unsubstituierte Alkylkette nicht länger als C6Alkyl sein kann; (iii) nur eine Gruppe X -NHC(O)- oder -C(O)NH- bedeuten kann; (iv) wenn X unabhängig aus der Reihe -C(O)NH-, -NHC(O)-, -O-, -S(O2)NH- oder direkte Bindung, wobei eine Gruppe X -NHC(O)- oder -C(O)NH- bedeutet, stammt, Het-Z1 aus der Reihe 4,5-Dihydro-5-oxo-pyrazolyl, Thienyl oder Pyridyl stammt und Het-Z1 gegebenenfalls durch R4 substituiert ist, dann R3 nicht folgendes bedeuten kann: unsubstituiertes Thiazol, 4,5-Dihydro- 5-oxo-pyrazolyl, das durch Trichlorphenyl substituiert ist, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzo [b] thiophen, das durch Ethoxycarbonyl substituiert ist, oder Pyridyl, das gegebenenfalls unabhängig ein- oder zweifach durch Methyl, Ethoxy oder Propylcarbonylamino substituiert ist; (v) wenn R3 2-Pyridyl bedeutet, X Z oder -C(O)-Z-O-Z- bedeutet und (ein) Z so gewählt ist, daß X dadurch eine direkte Bindung, -(CH2)1-4-, CH=CH-Z- oder -C(O)-O-Z- bedeutet, dann R3 nicht in 5-Stellung durch eine R7-Gruppe aus der Reihe COOH oder C(O)OC1-6Alkyl einfach substituiert sein kann.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 oder eines ihrer Salze oder Solvate, worin Het aus der folgenden Reihe stammt: Isoxazolyl, Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidonyl, 2, 5-Dioxopyrrolidinyl, Morpholino, Tetrahydrofuranyl, Piperidyl, Piperazinyl, Thiomorpholino, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Imidazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Indolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Pyridyl.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 oder eines ihrer Salze oder Solvate, worin R3 aus der folgenden Reihe stammt: Thiazol, Benzothiazol, Thiadiazol, Pyridin, Pyrazin, Pyridazin, Pyrazol, Imidazol, Pyrimidin, Oxazol und Indol.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, Anspruch 2 oder Anspruch 3 oder eines ihrer Salze oder Solvate, worin Z eine direkte Bindung, -CH2- oder -C(CH3)2- bedeutet.
  5. Verbindung nach Anspruch 4 oder eines ihrer Salze oder Solvate, worin Z eine direkte Bindung bedeutet.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines ihrer Salze oder Solvate, worin Z1 aus der folgenden Reihe stammt: direkte Bindung, -(CH2)1-2 sowie eine Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-, worin R6a unabhängig aus der Reihe Wasserstoff und C1-4Alkyl stammt;
  7. Verbindung nach Anspruch 6 oder eines ihrer Salze oder Solvate, worin Z1 eine direkte Bindung, -CH2- oder -C(CH2)2- bedeutet.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines ihrer Salze oder Solvate, worin X jeweils unabhängig aus der folgenden Reihe stammt: -Z-, -CH=CH-Z-, -O-Z-, -C(O)-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6) CO-Z-, -CON(R6)-Z-, -N(R6)-C(O)-Z-O-Z-, -SO2N(R6)-Z- , -N(R6)SO2-Z- und -O-Z-N(R6)-Z-.
  9. Verbindung nach Anspruch 8 oder eines ihrer Salze oder Solvate, worin X aus der folgenden Reihe stammt: -Z-, -CH=CH-Z-, -O-Z-, -C(O)-Z-, -C(O)O-Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R6)-Z- und -N(R6)CO-Z-.
  10. Verbindung nach Anspruch 9 oder eines ihrer Salze oder Solvate, worin X jeweils aus der folgenden Reihe stammt: -CH=CH-Z-, -O-Z- und -C(O)-Z-.
  11. Verbindung nach Anspruch 10 oder eines ihrer Salze oder Solvate, worin X -O-Z- bedeutet.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder eines ihrer Salze oder Solvate, worin R4 jeweils unabhängig aus der folgenden Reihe stammt: Halogen, CH3-aFa, OCH3-aFa, CN, C1-6Alkyl, OC1-6Alkyl, COOH, C(O)OC1-6Alkyl, (CH2)0-3COOH, O(CH2)0-3COOH, CO-Phenyl, CONH2, CONH-Phenyl, SO2NH2, SO2C1-6Alkyl, OH oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere R5-Gruppen, wobei R5 aus der Reihe Wasserstoff, C1-6Alkyl oder C(O)OC1-6Alkyl stammt.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 oder eines ihrer Salze oder Solvate, worin R3 unsubstituiert oder durch eine R7-Gruppe substituiert ist.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines ihrer Salze oder Solvate, worin R7 jeweils unabhängig aus der folgenden Reihe stammt: OH, CN, NH2, SO3H, Thioxo, Halogen, C1-4Alkyl, C1-6Alkyl-OH, O-C1-4Alkyl, C1-6Alkyl-Halogen, (CH2)0-1COOH, (CH2)0-1-C(O)OR8, (CH2)0-1NH(CH2)0-2R8, (CH2)0-1NHC(O)(CH2)0-2R8, (CH2)0-1C(O)NH(CH2)0-2R8, -(CH2)0-2S(O)0-2R8, -(CH2)0-1N-(R6)SO2R8, (CH2)0-1C(O)N(R6)S(O)2R8 oder (CH2)0-1Heterocyclyl.
  15. Verbindung nach Anspruch 1 oder eines ihrer Salze oder Solvate, wobei die Verbindung aus der folgenden Reihe stammt:
    Figure 01870001
    Figure 01880001
    Figure 01890001
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 oder eines ihrer Salze oder Solvate sowie ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel bzw. einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  17. Verwendung einer Verbindung der Formel (IIf) nach Anspruch 1 oder eines ihrer Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels für die Kombinationsbehandlung oder Vorbeugung von Diabetes und Fettleibigkeit.
  18. Verwendung einer Verbindung der Formel (IIf) nach Anspruch 1 oder eines ihrer Salze oder Solvate als Arzneimittel.
  19. Verwendung einer Verbindung der Formel (IIf) nach Anspruch 1 oder eines ihrer Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Vorbeugung einer von GLK vermittelten Krankheit bzw. eines von GLK vermittelten Leidens.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (IIf) nach Anspruch 1 oder eines ihrer Salze oder Solvate sowie ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel bzw. einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält, für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Vorbeugung einer von GLK vermittelten Krankheit bzw. eines von GLK vermittelten Leidens.
  21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IIf) oder eines ihrer Salze oder Solvate nach Anspruch 1, das folgendes umfaßt: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIIa) mit einer Verbindung der Formel (IIIb),
    Figure 01900001
    oder worin X1 eine Abgangsgruppe bedeutet, (b) bei Verbindungen der Formel (IIf), worin R3 durch -(CH2)0-3CO2H substituiert ist, Entschützen der Formel (IIIc),
    Figure 01910001
    worin P1 eine Schutzgruppe bedeutet; (c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIId) mit einer Verbindung der Formel (IIIe),
    Figure 01910002
    worin X' und X'' Gruppen umfaßt, die, wenn sie miteinander reagieren, die Gruppe X bilden; (d) bei einer Verbindung der Formel (IIf), worin X oder X1 -SO-Z- oder -SO2-Z- bedeuten, Oxidieren der entsprechenden Verbindung der Formel (IIf), worin X bzw. X1 -S-Z- bedeutet; (e) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIIf) mit einer Verbindung der Formel (IIIg),
    Figure 01920001
    worin X2 eine Abgangsgruppe bedeutet; und anschließend, falls erforderlich: i) Überführen einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); ii) Entfernen von eventuell vorhandenen Schutzgruppen; iii) Bildung eines Salzes oder Solvats davon.
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