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ES2243547T3 - Bencenacetamida sustituida para alfa-acilo y alfa heteroatomos como activador de glucokinasa. - Google Patents

Bencenacetamida sustituida para alfa-acilo y alfa heteroatomos como activador de glucokinasa.

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Publication number
ES2243547T3
ES2243547T3 ES01967150T ES01967150T ES2243547T3 ES 2243547 T3 ES2243547 T3 ES 2243547T3 ES 01967150 T ES01967150 T ES 01967150T ES 01967150 T ES01967150 T ES 01967150T ES 2243547 T3 ES2243547 T3 ES 2243547T3
Authority
ES
Spain
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phenyl
formula
amide
dichloro
compound
Prior art date
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ES01967150T
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Francis Kester
Ramakanth Sarabu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HOFFMANN LA ROCHE
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
HOFFMANN LA ROCHE
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HOFFMANN LA ROCHE, F Hoffmann La Roche AG filed Critical HOFFMANN LA ROCHE
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Abstract

Una amida seleccionada de entre el grupo formado de un compuesto de **fórmula** donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, nitro, alquiltio C1-7, perfluoro alquiltio C1-7, alquilsulfonilo C1-7, o perfluoro-alquilsulfonilo C1-7; R3 es alquilo C1-7 conteniendo de 2 a 4 átomos de carbono o un anillo de 5 a 7 miembros el cual es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquilo conteniendo un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y sulfuro; R4 es -C(0)NHR5, o es R6; R1 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo C2-6, alquilhidroxilo C1-7, haloalquilo C1-7, -(CH2)n-C(O)-OR7'' -C(0)-(CH2)n-C(0)-OR8; R6 es un anillo heteroaromático no sustituido o mono-sustituido de cinco o seis miembros conectado por un átomo carbono del anillo al grupo amida mostrado, cuyo anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre azufre, oxígeno o nitrógeno, con un heteroátomo siendo nitrógeno el cual es adyacente al átomo de carbono de conexión al anillo; con dicho anillo heteroaromático mono-sustituido siendo monosustituido en una posición en un átomo carbono del anillo diferente del adyacente al dicho átomo de carbono conectado con un sustituyente seleccionado entre el grupo consisting de alquilo inferior, halo, nitro, ciano, -(CH2)n- OR9, -(CH2)n-C(O)-OR10 -(CH2)n-C(O)-NH-R11, -C(0)-C(0)-OR12, -(CH2)n-NHR13; n es 0, 1, 2, 3 o 4; R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; X es oxígeno, azufre, sulfonilo o carbonilo; indica un átomo de carbono asimétrico; y sus sales farmacéuticamente aceptables, con la condición de que se excluye un comnpuesto de fórmula I en donde R1 y R2 son hidrógeno, X es carbonilo, R3 es etilo y R4 es tiazolilo.

Description

Bencenacetamida sustituida para alfa-acilo y alfa-heteroátomos como activador de glucokinasa.
La glucokinasa (GK) es una de las cuatro hexokinasas que se encuentran en los mamíferos [Colowick, S.P., en The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, NY, páginas 1-48, 1973]. Las hexokinasas catalizan el primer paso del metabolismo de la glucosa, esto es, la conversión de glucosa en glucosa-6-fosfato. La glucokinasa tiene una distribución celular limitada, y se encuentra principalmente en las células \beta pancreáticas y en las células parenquimales hepáticas. Además, la GK es un enzima determinante de la velocidad del metabolismo de glucosa en estos dos tipos de células, que se sabe que desempeñan un papel crítico en la homeostasis de la glucosa en todo el organismo. [Chipkin, S.R., Kelly, K.L., y Ruderman, N.B. en Joslin's Diabetes (C.R. Khan y G.C. Wier, eds.), Lea y Febiger, Philadelphia, PA, páginas 97-115, 1994]. La concentración de glucosa a la que la GK muestra una actividad mitad de la máxima es aproximadamente 8 mM. Las otras tres hexokinasas se saturan por glucosa a concentraciones mucho menores (<1 mM). Por tanto, el flujo de glucosa a través de la vía de la GK aumenta a medida que aumenta la concentración de glucosa en la sangre desde los niveles de ayuno (5 mM) al postprandial (\approx 10-15 mM) después de una comida que contenga carbohidratos [Printz, R.G., Magnuson, M.A., y Granner, D.K. en Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, y D.B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, páginas 463-496, 1993]. Estos descubrimientos contribuyeron hace más de una década a la hipótesis de que la GK funciona como un sensor de glucosa en las células \beta y los hepatocitos (Meglasson, M.D. y Matschinsky, F.M. Amer. J. Pisiol. 246, E1-E13, 1984). En los últimos años, los estudios en animales transgénicos han confirmado que la GK desempeña efectivamente un papel crítico en la homeostasis de la glucosa de todo el organismo. Los animales que no expresan GK mueren a los pocos días del nacimiento con diabetes grave, mientras que animales que sobreexpresan GK tienen una mejor tolerancia a la glucosa (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996). Un incremento en la exposición a glucosa está acoplado a través de la GK en las células \beta con un incremento de la secreción de insulina y en los hepatocitos con un aumento del depósito de glucógeno y quizás con una disminución de la producción de glucosa.
El descubrimiento de que la diabetes tipo II de aparición en la madurez en personas jóvenes (MODY-2, maturity-onset diabetes de the young) está causada por mutaciones que provocan la pérdida de la función del gen de la GK, sugiere también que la GK funciona como un sensor de glucosa en los seres humanos (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995). La identificación de pacientes que expresaban una forma mutante de la GK con una actividad enzimática aumentada proporcionó pruebas adicionales a favor de un importante papel de la GK en la regulación del metabolismo de la glucosa en los seres humanos. Estos pacientes muestran una hipoglucemia en ayunas asociada con un nivel inadecuado de insulina plasmática (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998). Aunque no se encuentran mutaciones del gen GK en la mayoría de pacientes con diabetes tipo II, los compuestos que activan la GK y aumentan de esta forma la sensibilidad del sistema sensor de la GK, serán útiles en el tratamiento de la hiperglucemia característica de todos los tipos de diabetes tipo II. Los activadores de la glucokinasa aumentarán el flujo del metabolismo de la glucosa en las células \beta y hepatocitos, lo que estará asociado a un aumento de la secreción de insulina. Tales agentes serían útiles para tratar la diabetes tipo II.
CA Abstract accesion nº 1981:30782 (patente japonesa JP 55 064592 A) describe derivados de tiazolo[3.2-a]pirimidina con actividad antiinflamatoria, analgésica, antipirética e inmunomoduladora. CA Abstract accesion nº 1971:110153 (Indian J. Chem. 1970, Vol. 8(12), 1086-1095) describe derivado de ácido alfa-fenoxi- y tiofenoxifenilácico que presentan actividad que reduce el azúcar en sangre en ratas. La US 3 776 917 se refiere a 2-amino-6-fenilalquil-aminopiridinas y a su empleo como agente hipoglicémicos.
Esta invención proporciona una amida seleccionada entre el grupo formado por los compuestos de fórmula:
1
en donde R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, halo, ciano, nitro, alquilo inferior tio, perfluoro-alquilo inferior tio, alquilo inferior sulfonilo, o perfluoro-alquilo inferior sulfonilo, R^{3} es un alquilo inferior conteniendo de 2 a 4 átomos de carbono o un anillo de 5 a 7 miembros que es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquilo conteniendo un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre, R^{4} es -C(O)NHR^{5}, o es R^{6}, R^{6} es un anillo heteroaromático no sustituido o mono-sustituido de cinco o seis miembros conectado por un átomo carbono del anillo al grupo amida mostrado, cuyo anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre azufre, oxígeno o nitrógeno, con un heteroátomo siendo nitrógeno el cual es adyacente al átomo de carbono de conexión al anillo; con dicho anillo heteroaromático mono-sustituido siendo monosustituido en una posición en un átomo carbono del anillo diferente del adyacente al dicho átomo de carbono conectado con un sustituyente seleccionado entre el grupo alquilo inferior, halo, nitro, ciano, -(CH_{2})_{n}-OR^{9}, -(CH_{2})^{n}-C(O)-OR^{10} -(CH_{2})_{n}-C(O)-NH-R^{11}, -C(O)-C(O)-OR^{12}, -(CH_{2})_{n}-NHR^{13}; n es 0, 1, 2, 3 o 4; R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R^{5} es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquilo inferior hidroxilo, halo alquilo inferior,-(CH_{2})_{n}
-C(O)-OR^{7}, -C(O)-(CH_{2})_{n}-C(O)-OR^{8}, X es oxígeno, azufre, sulfonilo, o carbonilo; * indica un carbono asimétrico, y su sal farmacéuticamente aceptable, con la condición de que se excluye un compuesto de fórmula I en donde R^{1} y R^{2} son hidrógeno, X es carbonilo, R^{3} es etilo y R^{4} es tiazolilo.
Preferiblemente, el compuesto de la fórmula I está en la configuración "R" en el carbono asimétrico mostrado, excepto en el caso que X sea carbonilo (C=O), en cuyo caso el enantiomero preferido es "S".
Los compuestos de la fórmula I han demostrado ser activadores de la glucoquinasa. Los activadores de la Glucoquinasa son útiles en el tratamiento de la diabetes tipo II.
La presente invención también se refiere a los compuestos farmacéuticos formados por un compuesto de la fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o adyuvante. Además, la presente invención es aplicable al uso de estos compuestos como sustancias terapéuticamente activas así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes tipo II. La presente invención comprende además el proceso de preparación de los compuestos de la fórmula I.
En una realización, esta invención incluye amidas de la fórmula I, comprendiendo compuestos de fórmulas II y III de la forma:
2
donde R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, halo, ciano, nitro, alquilo inferior tio, perfluoro-alquilo inferior tio, alquilo inferior sulfonilo, o perfluoro-alquilo inferior sulfonilo, (preferiblemente hidrógeno, halo, alquilo inferior sulfonilo, o perfluoro alquilo inferior sulfonilo) R^{3} es un anillo de 5 a 7 miembros que es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquilo conteniendo un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre, R^{5} es alquilo inferior, X es oxígeno, azufre, sulfonilo o carbonilo, * indica un átomo de carbono asimétrico y
3
donde R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, halo, ciano, nitro, alquilo inferior tio, perfluoro alquilo inferior tio, alquilo inferior sulfonilo, o perfluoro-alquilo inferior sulfonilo, (preferiblemente hidrógeno, halo, alquilo inferior sulfonilo, o perfluoro alquilo inferior sulfonilo) R^{3} es un anillo de 5 a 7 miembros que es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquilo conteniendo un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre, R^{6} es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros no sustituido conectado por un átomo de carbono del anillo al grupo amida mostrado, cuyo anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre azufre, oxígeno o nitrógeno, uno de cuyos heteroátomos es nitrógeno adyacente al átomo de carbono de conexión al anillo, X es oxigeno, azufre, sulfonilo o carbonilo, y * indica un carbono asimétrico.
Preferiblemente, los compuestos con fórmulas II y III están en la configuración "R" en el carbono asimétrico mostrado excepto en el caso donde X es carbonilo (C=O), en cuyo caso el enantiomero preferido es "S". Las sales farmacéuticamente aceptables de cada amida de esta invención también son compuestos de esta invención.
En las amidas preferidas de la fórmula I, R^{1} y R^{2} son independientemente halo o alquilo inferior sulfonilo, R^{3} es un anillo de 5 a 7 miembros que es ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, o alquilo heterocicliclo teniendo un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre (preferiblemente oxígeno) (Compuesto A).
En ciertas amidas del compuesto A, R^{5} es metilo, y X es oxígeno. Preferiblemente, R^{1} y R^{2} son independientemente cloro o metil sulfonilo (lo cual quiere decir que R^{1} y R^{2} pueden ser cada uno cloro o metil sulfonilo, o uno es cloro mientras el otro es metil sulfonilo) (compuesto A-1). Ejemplos de estos compuestos donde R^{1} y R^{2} son cloro son
1-[ciclopentiloxi-(3,4-dicloro-fenil)-acetil]-3-metil-urea,
1-[ciclohexiloxi-(3,4-dicloro-fenil)-acetil]-3-metil-urea,
1-[(ciclohex-2-eniloxi)-(3,4-dicloro-fenil)-acetil]-3-metil-urea y [1-[(3,4-dicloro-fenil)-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-acetil]-3-metil-urea.
Ejemplos de las amidas del Compuesto A-1 donde R^{1} es cloro y R^{2} es metil sulfonilo son
1-[(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-ciclopentiloxi-acetil]-3-metil-urea y
1-[(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-(ciclohex-2-eniloxi)-acetil]-3-metil-urea.
En las amidas preferidas de la fórmula III, R^{1} y R^{2} son independientemente halo o alquilo inferior sulfonilo, R^{3} un anillo de 5 a 7 miembros que es ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, o heterocicloalquilo teniendo un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre (preferiblemente oxígeno)(Compuesto B). Preferiblemente, R^{6} es tiazolilo o piridinilo, y R^{1} y R^{2} son independientemente cloro o metil sulfonilo (Compuesto B-1).
En ciertas amidas del Compuesto B-I, es preferible que X sea oxígeno, especialmente cuando R^{1} y R^{2} son cloro y R^{6} es tiazolilo o piridinilo. Ejemplos de estos compuestos donde R^{6} es tiazolilo son:
2-(3,4-dicloro-fenil)-2-(tetrahidro-pirano-4-iloxi)-N-tiazol-2-il-acetamida,
2-Ciclopentiloxi-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida,
2-Ciclohexiloxi-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida, y
2-(Ciclohex-2-eniloxi)-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida.
Un ejemplo de estos compuestos donde R^{6} es piridinilo es 2-Ciclopentiloxi-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-piridin-2-il-acetamida.
En otra amida del Compuesto B-1 donde X es oxígeno, R^{1} es cloro y R^{2} es metil sulfonilo. Ejemplos de estos compuestos son:
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-2-ciclopentiloxi-N-tiazol-2-il-acetamida y
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-2-(ciclohex-2-eniloxi-N-(4,5-dihidro-tiazol-2-il-acetamida.
En otra amida del Compuesto B-l, X es azufre, sulfonilo o carbonilo, R^{1} y R^{2} son cloro, y R^{3} es ciclopentilo. Ejemplos de estos compuestos son:
3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-Ciclopentanosulfonil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida y
2-Ciclopentilsulfanil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida.
Para cada compuesto descrito anteriormente, cada variable que es específicamente indicada puede ser combinada con cualquier otra variable de la fórmula I o puede ser combinada con cualquiera o mas específicamente indicada variable.
En el compuesto de fórmula I, * indica el carbono asimétrico. El compuesto de fórmula I puede estar presente como una racemateorina o en la configuración "R" excepto en el caso que X es carbonilo (C=O), cuando el enantiomero preferido es "S". el carbono asimétrico mostrado. Los "R" enantiomeros son preferidos. Cuando R^{3} es asimétrico se genera un centro quiral adicional en el carbono del anillo conectado con X. En estos centros, los compuestos de fórmula I pueden estar presentes como un racemato o en las configuraciones "R" o "S".
Como se define aquí, el término "halógeno" y el término "halo", si no se indica lo contrario, designan los cuatro halógenos, esto es fluoro, cloro, bromo y iodo. Los halógenos preferidos son cloro y bromo, el más preferido es cloro.
A lo largo de esta solicitud, el término "alquilo inferior" incluye los grupos alquilo de cadena lineal y de cadena ramificada teniendo de 1 a 7 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, preferiblemente metilo. Como se define aquí, "alquilo inferior sulfonilo" se refiere al grupo de alquilo inferiores definidos anteriormente unidos al resto de moléculas a través de un átomo de azufre en el grupo sulfonilo. De forma similar "perfluoro-alquilo inferior sulfonilo" se refiere al grupo de perfluoro alquilo inferior definido anteriormente unido al resto de la molécula a través de un átomo azufre en el grupo sulfonilo.
Como se define aquí, "alquilo inferior tio" se refiere al grupo de alquilos inferiores definidos anteriormente donde el grupo tio está unido al resto de la molécula. De forma similar, "perfluoro alquilo inferior tio" se refiere al grupo perfluoro alquilo inferior definido anteriormente donde un grupo tio está unido al resto de la molécula.
Como se define aquí, "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarbonado saturado conteniendo de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 5 a 7 átomos de carbono. Los cicloalquilos preferidos son ciclopentilo y ciclohexilo. Como se define aquí, "cicloalquenilo" se refiere a un anillo cicloalquilo conteniendo de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbono, donde uno de los enlaces entre los carbonos del anillo es insaturado. Como se define aquí, "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarbonado saturado conteniendo de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbono, y teniendo un heteroátomo que puede ser oxígeno o azufre. Se prefiere tener un solo heteroátomo, preferiblemente oxígeno.
Como se define aquí, el término "alquenilo inferior" se refiere a un grupo alquileno conteniendo de 2 a 6 átomos de carbonos con un doble enlace localizado entre dos carbonos adyacentes cualesquiera del grupo. Los grupos alquenilo inferior preferidos son alilo y crotilo.
La variable X puede ser un oxígeno o azufre (-O- o -S-) o sulfonilo o carbonilo (SO_{2} o C=O).
El anillo heteroaromático puede ser un anillo heteroaromático no sustituido o mono-sustituido de cinco o seis miembros teniendo de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno, o azufre y conectado por un carbono del anillo al grupo amida mostrado. El anillo heteroaromático tiene al menos un átomo de nitrógeno adyacente al carbono de conexión del anillo y cuando estén presentes, los otros heteroátomos pueden ser azufre, oxígeno o nitrógeno. Ciertos anillos preferidos contienen un átomo de nitrógeno adyacente al carbono de conexión al anillo y un segundo heteroátomo adyacente al carbono de conexión al anillo o adyacente al primer heteroátomo. Los anillo heteroaromáticos están conectados al grupo amida mediante un átomo de carbono del anillo. El átomo de carbono del anillo heteroaromático que está conectado a través de la amida no puede contener ningún sustituyente. Los anillos heteroaromáticos incluyen, por ejemplo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tiadiazolilo (preferiblemente 1,3,4-, 1,2,3-, 1,2,4-), triazinilo (preferiblemente 1,3,5-, 1,2,4-), tiazolilo, oxazolilo, y imidazolilo. Los anillos preferidos para el ejemplo 4 son tiazolio o 5-halotiazolilo, 4 o 5 alquilo inferior tiazolilo, piridinilo, y pirimidinilo, para el ejemplo 2 alquilo inferior pirimidinil. Los más preferidos son tiazolilo o piridinilo.
De acuerdo con la presente invención los compuestos preferidos son compuestos de la anterior fórmula I, donde R^{5} es alquilo inferior, preferiblemente metilo. En una realización, el anillo heteroaromárico R^{6} preferible es tiazolilo; en otra realización, el anillo heteroaromárico R^{6} preferible es piridinilo. En una realización, los R^{1} y R^{2} preferibles son independientemente halo (preferiblemente cloro) o alquilo inferior sulfonilo (preferiblemente metil sulfonilo); en otra realización, R^{1} y R^{2} son cloro; en otra realización, R^{1} es cloro y R^{2} es metil sulfonilo. El residuo R^{3} preferible es ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, siendo ciclopentilo el preferido, o un heterociclo alquilo de seis miembros conteniendo un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre, siendo oxígeno preferido. En una realización, X es oxígeno; en otra realización, X es azufre, sulfonilo o carbonilo.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención son:
1-[ciclopentiloxi-(3,4-dicloro-fenil)-acetil]-3-metil-urea,
1-[ciclohexiloxi-(3,4-dicloro-fenil)-acetil]-3-metil-urea,
1-[(ciclohex-2-eniloxi)-(3,4-dicloro-fenil)-acetil]-3-metil-urea,
1-[(3,4-dicloro-fenil)-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-acetil]-3-metil-urea,
1-[(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-ciclopentiloxi-acetil]-3-metil-urea,
1-[(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-(ciclohex-2-eniloxi)-acetilo]-3-metil-urea,
2-(3,4-dicloro-fenil)-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-N-tiazol-2-il-acetamida,
2-ciclopentiloxi-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida,
2-ciclohexiloxi-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida,
2-(ciclohex-2-eniloxi)-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida,
2-ciclopentiloxi-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-piridin-2-il-acetamida,
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-2-ciclopentiloxi-N-tiazol-2-il-acetamida,
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-2-(ciclohex-2-eniloxi-N-(4,5-dihidro-tiazol-2-il-acetamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-ciclopentanosulfonil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida y
2-ciclopentilsulfanil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se define aquí, incluye cualquier sal con ácidos farmacéuticamente aceptables, inorgánicos o orgánicos, como ácido clorhídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido para-toluen sulfónico y parecidos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" también incluye cualquier farmacéuticamente aceptable sal base como sales de amina, sales de trialquil amina y parecidos. Estas sales pueden ser formadas fácilmente por personas iniciadas en el campo usando técnicas estándar. Esta invención incluye la sal farmacéuticamente aceptable de cada compuesto de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados por los Esquemas de Reacción siguientes.
Durante el curso de las reacciones, los varios grupos funcionales como ácidos carboxílicos libres o grupos hidroxi serán protegidos con ésters hidrolizables convencionales o grupos protectores éter. Como se define aquí, el término "éster hidrolizable o grupo protector éter" designa cualquier éster o éter usado convencionalmente para proteger ácidos carboxílicos o alcoholes que pueden ser hidrolizados para dar el respectivo grupo hidroxilo o carboxilo. Ejemplos de grupos éster útiles para la protección de un grupo hidroxilo son aquellos en los cuales los grupos acil son derivados de un alcanoico inferior, aril alcanoico inferior, o ácido dicarboxicíclico alcano inferior. Entre los ácidos activados que pueden ser utilizados para formar estos grupos están los ácidos anhídridos, ácidos haluros, preferiblemente ácidos clorídricos o ácidos bromídicos derivados de arilo o ácidos alcanoicos inferiores. Ejemplos de anhídridos son los anhídridos derivados de ácidos monocarboxílicos como el anhídrido acético, ácido anhídrido benzoico, y ácido anhídrido alcano inferior dicarboxicíclico, por ejemplo anhídrido succínico.
Grupos protectores de éter apropiados para alcoholes son, por ejemplo, los tetrahidropiranilo éteres como 4-metoxi-5,6-dihidroxi-2H-piranilo éteres. Otros son araoilo metil éteres sustituidos como benzil o tritil éteres o \alpha-alcoxi alquilo inferior éteres, por ejemplo, metoximetilo o éteres alilicos o alquil sililéteres como trimetilsililéter.
Ejemplos de grupos éster útiles para la protección de grupos ácido carboxílico son aquellos derivados de alcanoles inferiores, sustituidos o no sustituidos, benzil alcoholes. La elección de los éster usados es muy conocida para aquellos con una cierta habilidad en el campo de la química orgánica. Por ejemplo, los ésteres más fácilmente escindidos bajo hidrólisis básica son aquellos derivados de alcoholes primarios inferiores como metilo, etilo, y parecidos. los ésteres derivados de alcoholes secundarios o terciarios son más fácilmente escindidos bajo condiciones ácidas, por ejemplo butilo terciario o difenilometilo ésteres. Los benzil ésters son particularmente útiles para la protección de ácidos carboxílicos en compuestos que son estables en las condiciones hidrogenolíticas que pueden ser usadas para eliminar el grupo protector.
El término "grupo protector de amino" designa cualquier grupo protector de amino convencional que puede ser cortado para producir el grupo amino libre. Los grupos protectores preferidos son los grupos protectores de amino convencionales como los utilizados en la síntesis de peptidos, particularmente carbamatos. Grupos protectores de amino de esta clase, particularmente preferidos son t-butoxicarbonilo (BOC), carbobenziloxi (CBZ), y 9-fluorenilmetoxi-carbonilo (FMOC). Cada uno de estos grupos protectores son fácilmente eliminados bajo condiciones de reacción que no afectan a los otros. Por ejemplo, los grupos protectores FMOC y CBZ son estables en las condiciones acídicas usadas para eliminar grupos BOC y otros grupos sensibles a las condiciones ácidas. Los grupos CBZ pueden ser eliminados por hidrógenolisis en presencia de grupos FMOC y BOC mientras que FMOC es particularmente labil en presencia de aminas cíclicas secundarias, condiciones bajo las cuales los grupos BOC y CBZ no son afectados.
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Esquema de Reacción I
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4 
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Esquema de Reacción II
Métodos para preparar Fenil Piruvatos de la estructura 6
5
El esquema de reacción II muestra la preparación del éster ácido fenilpirúvico de la fórmula 6 para los cuales los compuestos de la fórmula I donde X=0, S. o SO_{2} pueden ser preparados. Los compuestos de la fórmula 6 son accesibles desde los correspondientes ácidos fenil acéticos de la estructura 3 o benzenos sustituidos de la estructura 1 como se muestra en el Esquema de reacción II ( ver por ejemplo, Anderson, J. C. y Smith, S. C. Syn. Lett., 1990, 107; Davis, F. A., Haque, M. S., et al., J. Org Chem, 1986, 51, 2402; Tanaka, M.; Kobayashi, T. y Sakakura, T.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 1984, 23, 518; Murahashi, S. y Naota, T., Synthesis, 1993,433). El método para preparar los piruvatos de la estructura 6 vía los ácidos á-hidroxi fenilacéticos de la estructura 7 puede ser considerado un método general independientemente de la naturaleza de los sustituyentes R^{1} y R^{2}, con la condición que estos sustituyentes sean protegidos durante el proceso con grupos protectores apropiados, cuando esto sea necesario. El proceso alternativo, la preparación de los piruvatos de la estructura 6 por una reacción de sustitución electrofílica en los benzenos sustituidos de la estructura 10 bajo Friedel-Crafts, es útil para ciertos R^{1} y R^{2} que pueden ser identificados por un químico experimentado.
En los compuestos de la fórmula 3 donde R^{1} y R^{2} es uno nitro, cloro, bromo, o iodo y el otro es hidrógeno, o bien el ácido carboxílico 3 o bien su alquilo inferior éster 4 (R^{a} = alquilo inferior) están disponibles comercialmente. En los casos en que los ácidos iniciales disponibles de la fórmula 3 o los progenitores potenciales disponibles comercialmente 1, 3 o 5 no lleven los sustituyentes deseados, esto es R^{1} y R^{2} no estén considerados dentro del ámbito de las definiciones incluidas aquí para R^{1} y R^{2}, los sustituyentes de los materiales iniciales disponibles pueden ser manipulados por cualquiera de los métodos conocidos para interconvertir sustituyentes aromáticos para llegar finalmente al patrón de sustituyentes deseado en los fenilpiruvatos de la estructura 6, esto es, para todas las definiciones de R^{1} y R^{2}. En casos en que solo los ácidos carboxílicos de la estructura 3 sean disponibles, pueden ser convertidos a los correspondientes ésters 4 de alcóholes alquilo inferiores usando cualquier método convencional de esterificación. Todas las reacciones de interconversión de sustituyentes discutidas de aquí en adelante se realizan en ésters alquilo inferiores de los compuestos de la fórmula 4.
Los compuestos amino sustituidos de la fórmula 4 que, a su vez, pueden ser obtenidos del correspondiente compuesto NO_{2} pueden ser obtenidos de los correspondientes compuestos NO_{2} el cual puede ser diazotizado para dar el correspondiente diazonio, el cual puede reaccionar in situ con el alquilo inferior tiol deseado, perfluoro alquilo inferior tiol (ver por ejemplo, Baleja, J.D. Synth. Comm. 1984, 14, 215; Giam, C. S.; Kikukawa. K., J. Chem. Soc, Chem. Comm. 1980, 756; Kau, D.; Krushniski, J. H.; Robertson, D. W. J. Labelled Compd Rad. 1985, 22, 1045; Oade, S.; Shinhamg, K.; Kim, Y. H., Bull Chem Soc. Jpn. 1980, 53, 2023; Baker, B. R.; et al, J. Org. Chem. 1952, 17, 164), o cianuros de metales alcalino-térreos, para dar los correspondientes compuestos de la fórmula 4, donde uno de los sustituyentes es alquilo inferior tio, perfluoro alquilo inferior tio, o ciano, y el otro es hidrógeno. Si se desea, los compuestos alquilo inferior tio o perfluoro alquilo inferior tio pueden ser entonces convertidos en los correspondientes compuestos sustituidos alquilo inferior sulfonilo o perfluoro-alquilo inferior sulfonilo de la fórmula 4. Cualquier método convencional de oxidar alquilos tio sustitutos a sulfonas puede ser utilizado para afectar esta
conversión.
En los compuestos de la fórmula 3 en los cuales R^{1} y R^{2} son ambos cloro o fluoro, los ácidos carboxílicos 4 o el correspondiente éster alquilo inferior de la estructura 4 están comercialmente disponibles. En los casos en que solo el ácido carboxílico está disponible, pueden ser convertidos al éster de alquilo inferior alcohol correspondiente usando cualquier método convencional de ésterificación. Como se muestra en el Esquema de Reacción II, para producir el compuesto de fórmula 3 donde R^{1} y R^{2} son ambos nitro(R^{1}=R^{2}=NO_{2}), 3,4-dinitrotolueno puede ser usado como material de partida. Este puede ser convertido al ácido 3,4-dinitrobenzoico 2 correspondiente. Cualquier método convencional para convertir un grupo aril metil en el correspondiente ácido benzoico puede ser utilizado para afectar esta conversión (ver por ejemplo. Clark, R. D.; Muchowski, J. M.; Fisher, L. E.; Flippin, L. A.; Repke, D. B.; Souchet, M, Synthesis, 1991, 871). Los ácidos benzoicos de estructura 2 pueden ser homologados a los correspondientes ácidos fenilo aceticos de estructura 3 por el conocido método de Arndt Eistert.
Los compuestos de fórmula 4b donde ambos substituyentes R^{1} y R^{2} son amino pueden ser obtenidos del correspondiente compuesto di-nitro de fórmula 4a, descrito anteriormente. Cualquier método convencional para reducir un grupo nitro a un amino puede ser utilizado para efectuar esta conversión. El compuesto de fórmula 4b donde ambos R^{1} y R^{2} son grupos amina puede ser usado para preparar el correspondiente compuesto de fórmula 4d donde ambos R^{1} y R^{2} son yodo, bromo, cloro, o fluoro vía la reacción de diazotización intermedia 4c antes descrita. Cualquier método convencional para convertir un grupo amino a un grupo iodo o bromo (ver por ejemplo, Lucas, H. J.; Kennedy, E. R. Org Synth. Coll. Vol. II 1943, 351) puede ser utilizado para afectar esta conversión.
6 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 4a \+  R ^{1} =R ^{2} =NO _{2}  \+  \hskip5cm  \+ 4b \+
R ^{1} =R ^{2} =NH _{2} \cr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \hskip1cm  \+ 4c \+ R ^{1} =R ^{2} =N ^{+} {} _{2}  \+  \hskip5cm 
\+ 4d \+ R ^{1} =R ^{2} =Br o l o Cl o
F\cr}
Si se desea producir compuestos de fórmula 4e,f, donde ambos R^{1} y R^{2} son grupos alquilo inferior tio o perfluoro alquilo inferior tio, el compuesto de fórmula 4b donde R^{1} y R^{2} son amino puede ser usado como material de partida. Cualquier método convencional para convertir un grupo aril amino a un grupo aril tioalquilo puede ser utilizado para afectar esta conversión. Si se desea producir compuestos de fórmula 4g,h donde R^{1} y R^{2} son alquilo inferior sulfonilos o perfluoro-alquilo inferior sulfonilos, los correspondientes compuestos de fórmula 4e,f donde R^{1} y R^{2} son alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio pueden ser usados como material de partida. Cualquier método convencional para oxidar alquilo tio sustituyentes a sulfonas puede ser utilizado para afectar esta conversión.
8 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ 4e \+ R ^{1} =R ^{2} = alquilo inferior tio \+  \hskip2cm  \+ 4g
\+ R ^{1} =R ^{2} = alquilsulfonilo inferior\cr  \+ 4f \+
R ^{1} =R ^{2} = perfluoro-alquilo inferior tio \+
\+ 4 h \+ R ^{1} =R ^{2} = perfluoro alquilsulfonilo inferior\cr  \+
\+ \+ \+ 4i \+ R ^{1} =R ^{2} =
ciano\cr}
Si se desea producir compuestos de fórmula 4i, donde ambos R^{1} y R^{2} son grupos ciano, el compuesto de fórmula 4b pueden ser usados como material de partida. Cualquier método convencional usado para convertir un grupo amino a un grupo ciano puede ser utilizado para afectar esta conversión.
Se conocen por la literatura ácidos carboxílicos de fórmula 3 donde R^{1} y R^{2} son uno nitro y el otro halo (por ejemplo cloro) (ver para ácido 4-cloro-3-nitrofenilo acetico, Tadayuki, S.; Hiroki, M.; Shinji. U.; Mitsuhiro, S. Japanese patent, JP 71-99504, Chemical Abstracts 80:59716; ver para ácido 4-nitro-3-clorofenilo acetico, Zhu, J.; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Chastanet, J.; Rousssi, G. J. Org. Chem. 1995, 60, 6389; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Zhu, J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1279). Estos ácidos carboxílicos pueden ser convertidos al correspondiente alquilo inferior éster 4m,n usando cualquier método convencional de ésterification. Por tanto, si se desea producir el compuesto de fórmula 4 donde R^{1} y R^{2} es uno nitro y el otro es alquilo inferior tio (4o,p) o perfluoro-alquilo inferior tio (4q,r), el compuesto correspondiente donde R^{1} y R^{2} es uno nitro y el otro es cloro pueden ser usados como material de partida. En esta reacción, cualquier método convencional de desplazamiento nuclofílico de un grupo cloro aromático con un alquilo inferior tiol puede ser usado (ver por ejemplo, Singh, P.; Batra, M. S.; Singh, H. J. Chem. Res.-S 1985 (6), S204; Ono, M.; Nakamura. Y.; Sata, S.; Itoh, I, Chem. Lett, 1988, 1393; Wohrle, D.; Eskes, M.; Shigehara, K.; Yamada, A, Synthesis, 1993, 194; Sutter, M.; Kunz, W. US patent, US 5169951). Una vez los compuestos de fórmula 4, donde R^{1} y R^{2} es uno nitro y el otro es alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio, están disponibles, ellos pueden ser convertidos en los compuestos correspondiente de fórmula 4 donde R^{1} y R^{2} es uno nitro y el otro es alquilo inferior sulfonilo (4s,t) o perfluoro alquilo inferior sulfonilo (4u,v) usando procesos convencionales de
oxidación.
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9
4m R^{1}=NO_{2} R^{2}=Cl
4m R^{1}=Cl, R^{2}=NO_{2} 
\vskip1.000000\baselineskip
10
4o R^{1}=NO_{2} R^{2}= alquilo inferior tiol
4p R^{1}= alquilo inferior tiol, R^{2}=NO_{2}
4q R^{1}=NO_{2} R^{2}=perfluoro alquilo inferior tiol
4r R^{1}=perfluoro alquilo inferior tiol, R^{2}=NO_{2}
11
4s R^{1}=NO_{2} R^{2}=alquilo inferior sulfonilo
4t R^{1}= alquilo inferior sulfonilo, R^{2}=NO_{2}
4u R^{1}=NO_{2} R^{2}=perfluoro alquilo inferior sulfonilo
4v R^{1}=perfluoro alquilo inferior sulfonilo, R^{2}=NO_{2}
Si se desea producir compuestos de fórmula 4aa-ad donde R^{1} y R^{2} es uno alquilo inferior tio y el otro es perfluoro alquilo inferior tio, pueden ser usados como material de partidas los correspondientes compuestos donde R^{1} y R^{2} es uno amina y el otro es alquilo inferior tio (4w,x) o perfluoro alquilo inferior tio (4y,z). cualquier método convencional de diazotización de un grupo aromático amina y hacerlo reaccionar in situ con alquilo inferior tio o perfluoro alquilo tio puede ser utilizado para afectar esta conversión.
\vskip1.000000\baselineskip
12
4w R^{1}=NH_{2} R^{2}=alquilo inferior tio
4x R^{1}= alquilo inferior tio, R^{2}=NH_{2}
4y R^{1}=NH_{2}, R^{2}=perfluoro-alquilo inferior tio
4z R^{1}=perfluoro-alquilo inferior tio, R^{2}=NH_{2} 
\vskip1.000000\baselineskip
13
4aa R^{1}=perfluoro-alquilo inferior tio, R^{2}= alquilo inferior tio
4ab R^{1}= alquilo inferior tio, R^{2}= perfluoro-alquilo inferior tio
4ac R^{1}= alquilo inferior tio, R^{2}= perfluoro-alquilo inferior tio
4ad R^{1}=perfluoro-alquilo inferior tio, R^{2}= alquilo inferior tio
Si se desea producir compuestos de fórmula 4 donde R^{1} y R^{2} es uno alquilo inferior sulfonilo y el otro es perfluoro-alquilo inferior sulfonilo, (4ae-4ah) los correspondiente compuestos (4aa-ad) donde R^{1} y R^{2} es uno alquilo inferior tio y el otro es perfluoro-alquilo inferior tio, pueden ser usados como material de partidas. Cualquier método convencional para oxidar un grupo aromático tio éter al correspondiente grupo sulfona puede ser utilizado para afectar esta conversión.
\vskip1.000000\baselineskip
14
4ae R^{1}=perfluoro alquilo inferior sulfonilo R^{2}=alquilo inferior sulfonilo
4af R^{1}=alquilo inferior sulfonilo, R^{2}=perfluoro alquilo inferiorsulfonilo
4ag R^{1} =alquilo inferior sulfonilo R^{2}=perfluoro alquilo inferiorsulfonilo
4ah R^{1}=perfluoro alquilo inferior sulfonilo, R^{2}=alquilo inferior sulfonilo
Si se desea producir compuestos de fórmula 4 donde R^{1} y R^{2} es uno halo y el otro es alquilo inferior tio (4ai,aj) o perfluoro-alquilo inferior tio (4ak,al), los correspondientes compuestos donde R^{1} y R^{2} es uno amino y el otro es alquilo inferior tio (4w,x) o perfluoro-alquilo inferior tio (4v,z) pueden ser usados como material de partida. Cualquier método convencional de diazotización de un grupo aromático amina y su conversión in situ a un haluro aromático puede ser utilizado para afectar esta conversión.
Si se desea producir compuestos de fórmula 4 donde R^{1} y R^{2} es uno ciano, y el otro es halo, (4aq,4ar), los compuestos correspondientes de fórmula (4as, 4at) donde R^{1} y R^{2} es uno nitro, y el otro es amino pueden ser usados como material de partidas. Esta transformación puede ser conseguida vía la conversión del grupo amino de los compuestos de fórmula (4as, 4at) a los compuestos halo correspondiente (4au, 4av), que a su vez pueden ser transformados en los compuestos de fórmula (4aq, 4ar).
15
4ai R^{1}=Halógeno, R^{2}=alquilo inferior tio
4aj R^{1}= alquilo inferior tio, R^{2}=Halógeno
4ak R^{1}=Halógeno, R^{2}=perfluoro-alquilo inferior tio
4al R^{1}=perfluoro-alquilo inferior tio, R^{2}=Halógeno
Si se desea producir compuestos de fórmula 4 donde R^{1} y R^{2} es uno ciano, y el otro es alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio (4ba-4be), los correspondiente compuestos de fórmula 4as, 4at pueden ser usados como material de partida. cualquier método convencional para convertir un grupo amino a un grupo alquilo tio puede ser usado para afectar esta conversión.
Si se desea producir compuestos de fórmula 4 donde R^{1} y R^{2} es uno ciano y el otro es alquilo inferior sulfonilo o perfluoro-alquilo inferior sulfonilo (4bf-4bi), los compuestos correspondiente de fórmula (4ba-4be) pueden ser usados como material de partida. Cualquier método convencional para convertir un éter tio a la correspondiente sulfona puede ser usado para afectar esta conversión.
Si se desea producir compuestos de fórmula 4 donde R^{1} y R^{2} es uno halo y el otro es alquilo inferior sulfonilo o perfluoro-alquilo inferior sulfonilo (4am-4ap) los compuestos correspondientes donde R^{1} y R^{2} es uno halo y el otro es alquilo inferior tio (4ai,aj) o perfluoro-alquilo inferior tio (4ak,al) pueden ser usados como material de partida. Cualquier método convencional para oxidar un éter tio aromático a la sulfona correspondiente puede ser utilizado para afectar esta conversión.
16
4am R^{1}=Halógeno R^{2}=alquilo inferior sulfonilo
4an R^{1}=alquilo inferior sulfonilo, R^{2}=Halógeno
4ao R^{1}=Halógeno, R^{2}=perfluoro alquilo inferior sulfonilo
4ap R^{1}=perfluoro alquilo inferior sulfonilo, R^{2}=Halógeno
4aq R^{1}=ciano, R^{2}=halo
4ar R^{1}=halo, R^{2}=ciano
4as R^{1}=nitro; R^{2}=amino
4at R^{1}=amino,R^{2}=nitro
4au R^{1}=nitro; R^{2}=halo
4av R^{1}=halo; R^{2}=nitro
17 
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4ba R^{1}=CN; R^{2}= alquilo inferior tio
4bc R^{1}=alquilo inferior tio, R^{2} = CN
4bd R^{1}=CN; R^{2}= perfluoro-alquilo inferior tio
4be R^{1}=perfluoro alquilo inferior tio, R^{2} = CN
4bf R^{1}=CN, R^{2}= alquilo inferiorsulfona
4bg R^{1}=lower alquilo sulfone, R^{2}= CN
4bh R^{1}=N; R^{2}= perfluoro alquilo inferior sulfona
En los casos donde uno o ambos R^{1} o R^{2} es un grupo amino en compuestos de estructura 6, los grupos amino son protegidos con un grupo protector de amino convencional, antes de que se realicen otras transformaciones.
La preparación de compuestos de fórmula I donde X es O o S se muestra en el Esquema de Reacción I. Los ésteres de piruvato de fórmula 6 son transformados a las correspondientes aril sulfonil hidrazonas de fórmula 2 haciendo reaccionar los éster de piruvato con la sulfonilohidrazida derivada apropiada. Esta reacción es realizada convenientemente en condiciones de reacción de condensación convencional de aril sulfonilo hidrazida, por ejemplo sometiendo a reflujo una solución del éster de piruvato 6 y p-toluensulfonilo hidrazida en un solvente inerte, preferiblemente un hidrocarbono aromático, por ejemplo benzeno o tolueno, preferiblemente tolueno. La reacción puede ser realizada en un aparato diseñado de manera que el reflujo del solvente que contiene el producto azeotrópico de la reacción, agua, pase a través de un agente que retire el agua, como un filtro molecular, antes de volver al flasco de reacción. De esta manera, la reacción de formación de la hidrazona puede ser acelerada y completada. Las p-toluensulfonilohidrazonas de fórmula 2, pueden ser entonces tratadas con una base amina terciaria solvente orgánico polihalogenado, por ejemplo trietilamina por diisopropiletilamina, preferiblemente trietilamina en un hidrocarbono clorado, por ejemplo diclorometano, para dar los correspondientes diazo ésteres de fórmula 11. Esta conversión es normalmente realizada a una temperatura entre 0 y 40ºC, preferiblemente a temperatura
ambiente.
Compuestos de estructura 12 donde X es O pueden ser preparados por la reacción del diazo éster de fórmula 11 con el apropiado cicloalquilo, cicloalquenilo o alcohol heterocíclic no aromático en presencia de cantidades catalíticas de acetato de rodio (II). La reacción es convenientemente realizada en un solvente inerte, preferiblemente diclorometano a una temperatura entre cero y 40ºC, preferiblemente a temperatura ambiente.
De manera similar, compuestos de estructura 12, donde X es S. pueden ser preparados haciendo reaccionar el diazo éster de fórmula 11 con el cicloalquilo, cicloalquenilo o mercaptano heterocíclico no aromático apropiado en presencia de cantidades catalíticas de acetato rodio (II). La reacción es convenientemente realizada en un solvente inerte, preferiblemente diclorometano una temperatura entre cero grados y la temperatura de reflujo de la mezcla, preferiblemente temperatura de reflujo.
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Esquema de reacción III
18
La preparación de compuestos de fórmula I donde X es C(O) se muestra en el Esquema de Reacción I. Más específicamente, dos métodos relacionados son utilizados para preparar compuestos de estructura III, como se muestra en el Esquema de reacción III, donde X es C(O). En el primer método, los ácidos fenilacéticos de estructura 3 son primero convertidos en ésteres correspondiente 4 por cualquiera de los métodos conocidos por aquellos con experiencia en el campo la química de orgánica. Por ejemplo, un ácido de estructura 3 en un solvente inerte, por ejemplo metanol o dietil éter o tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos; puede ser tratada con un exceso de un solución etereal de diazometano, o tratamiento del ácido 3 con metanol en presencia de una cantidad catalítica de ácido sulfúrico.
El éster de estructura 4 así formado puede ser desprotonado por una base fuerte no nucleofílica, por ejemplo litio diisopropilamida o litio bis(trimetilsilil)amida, en un solvente inerte. por ejemplo dietiléter o tetrahidrofurano, preferiblemente tetrahidrofurano. La reacción de desprotonización puede ser convenientemente realizada en una atmósfera inerte bajo condiciones anhidridas a una temperatura de entre -50ºC y -100ºC, preferiblemente a -78ºC. Las especies litiadas formadas de esta manera, pueden reaccionar in situ con un cicloalquilo o ácido clorhídrico cicloalquenilo de estructura 19 mientras la temperatura de reacción puede ser mantenida entre -50ºC y -100ºC, preferiblemente a -78ºC para dar el compuesto de estructura 12, donde X = C(O).
La escisión de grupos éster sensibles a alcali en compuestos de estructura 12 (R^{a} = alquilo inferior no ramificado) puede ser realizada de acuerdo con métodos conocidos. Por ejemplo, los éster de estructura 12, son tratados con hidroxidos de metales alcalinos, por ejemplo hidróxido de potasio, hidróxido de sodio o hidróxido litio, preferiblemente hidróxido potasio en un sistema solvente inerte, por ejemplo una mezcla de etanol y agua. La reacción de saponificación puede ser generalmente realizada a temperaturas de entre cero grados a la temperatura de reflujo de la mezcla, preferiblemente a temperatura ambiente, para dar los ácidos de estructura 14.
La unión de los ácidos carboxílicos de estructura 14 con las aminas R^{6}-NH, (13) para dar las amidas de estructura III puede ser realizada usando métodos bien conocidos por aquellos con una habilidad normal en el campo. Por ejemplo, la reacción puede ser convenientemente realizada tratando el ácido carboxílico de estructura 14 con la amina 13 en presencia de una base amina terciaria, por ejemplo trietilamina o dietilisopropilamina y un agente de unión como 0-(1H-benzotriazo-1-il)-1,1,3,3,-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU) o benzotriazol-1-iloxi(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfate (BOP). La reacción puede ser realizada en un solvente inerte, como un hidrocarbono clorado (por ejemplo, diclorometano) o N,N-dimetilformamida a temperaturas entre cero grados y temperatura ambiente, preferiblemente alrededor de temperatura ambiente, opcionalmente en presencia de una sustancia que acelere la velocidad de reacción, por ejemplo 1-hidroxibenzotriazol.
Alternativamente, para preparar los amidas de estructura III, como se muestra en el esquema III, los ácidos carboxílico de estructura 3 pueden ser activados a través de la conversión a mixed anhídrido, el cual puede a su vez reaccionar con la amina 13 en presencia de un catalizador para dar las amidas de estructura 18, o usando reactivos estandard de unión de peptidos como HBTU. Seguidamente, la amida de estructura 18 puede ser desprotonada por una base fuerte no nucleofílica, por ejemplo diisopropilamida de litio o bis(trimetilsilil)amida de litio, en solvente inerte, por ejemplo dietil éter o tetrahidrofurano, preferiblemente tetrahidrofurano. La reacción de desprotonización puede ser convenientemente realizada en una atmósfera inerte bajo condiciones anhídridas a temperaturas de entre -50ºC a -100ºC, pre-
feriblemente a -78ºC. Así, el intermediario litiado formado, puede hacerse reaccionar in situ con un ácido clorhídrico cicloalquilo o cicloalquenilo de estructura 19 mientras la temperatura de reacción puede ser mantenida a temperaturas de entre -50ºC a -100ºC, preferiblemente a -78ºC para dar el compuesto de estructura III, donde X = C(O).
Para producir las amidas primarias de estructura 15, los ácidos carboxílico de estructura 14 son convertidos a una especie activada, preferiblemente un ácido clorhídrico que a su vez puede hacerse reaccionar con una forma protegida de amonio, hexametildisilazana, para dar después de la eliminación hidrolítica in situ de los grupos trimetilsilil, las amidas primarias. Los ácidos carboxílico de estructura 14 son transformados al correspondiente ácido clorhídrico por tratamiento con oxalilo clorhídrico en un solvente inerte, como un hidrocarbono clorinado (por ejemplo, diclorometano) o un hidrocarbono aromático como benzeno. La reacción puede ser realizada en presencia de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida a una temperatura de entre cero grados y alrededor de temperatura ambiente, preferiblemente alrededor de cero grados. La siguiente reacción de el ácido clorhídrico intermedio con un exceso de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano puede ser realizada in situ a una temperatura entre cero grados y alrededor de temperatura ambiente, preferiblemente alrededor de la temperatura ambiente. El tratamiento de la bis(trimetilsilil)amida formada con un gran exceso de metanol conteniendo 5% ácido sulfúrico a temperatura ambiente proporciona la amida primaria desililada de estructura 15.
Las ureas de estructura II son producidas por tres métodos:
(a) reacción de ácidos clorhídricos derivados como se mostró anteriormente desde los ácidos carboxílico de estructura 14 con una urea monosustituida 16
(b) por reacción de la amida primaria de estructura 15 con isocianate de estructura 17
(c) por reacción de ésteres de fórmula 12 (R^{a}= alquilo inferior) con una urea monosustituida (16) en presencia de un metal alcalino alcóxido.
En el primer método, el ácido clorhídrico, derivado del ácido carboxílico de estructura 14, el tratamiento con cloruro de oxalilo se realiza como se ha descrito anteriormente excepto que la reacción puede ser realizada en fluorobenzeno, puede hacer reaccionar in situ con urea o una urea monosustituida (16). La reacción puede ser realizada a temperatura entre 50ºC y alrededor de la temperatura de reflujo de la mezcla, preferiblemente alrededor de 70ºC para dar las ureas de estructura II. En el esquema alternativo, la amida primaria de estructura 15 puede hacerse reaccionar con un isocianato de estructura 17, en un solvente inerte como un hidrocarbono aromático, preferiblemente tolueno. La reacción puede ser normalmente realizada a temperatura entre 50ºC y alrededor de la temperatura de reflujo de la mezcla, preferiblemente a la temperatura reflujo para dar las ureas de estructura II.
Para compuestos de fórmula I donde X es S. los tioéteres de estructura II y III (X = S) pueden ser convertidos a las sulfonas de estructura I (X = SO_{2}) usando métodos bien conocidos por aquellos con conocimientos en el campo de química orgánica. Por ejemplo, la transformación puede ser conseguida usando un proceso de dos pasos. En el primer paso, tratamiento de los tio éteres de estructuras II y III (X = S) con un agente oxidante, preferiblemente periodato sódico en metanol acuoso produjo los sulfoxidos intermedios de estructura II y III (X = SO). La reacción puede ser convenientemente realizada a temperatura de entre cero grados y alrededor de temperatura ambiente, preferiblemente a temperatura ambiente. En segundo paso, tratamiento de los sulfoxidos intermedios II y III (X = SO) con un agente oxidante, preferiblemente permanganato potasico en metanol acuoso produjo las sulfonas de estructura I (X = SO_{2}). La reacción puede ser convenientemente realizada a temperatura de entre cero grados y alrededor de la temperatura ambiente, preferiblemente alrededor de temperatura ambiente.
El compuesto de fórmula I tiene un átomo carbono de asimétrico a través del cual el grupo XR^{3} y los sustituyentes amida ácidos están conectados. De acuerdo con esta invención, la éstereoconfiguration preferida de este grupo es R. excepto en los casos donde X es carbonilo, en cuyo caso el enantiomero preferido es "S". En los casos donde R^{3} es asimétrico (e.g. cicloalqueno), se genera un centro quiral adicional en el átomo de carbono del anillo conectado con el átomo "X". En este centro, compuestos racémicos y compuestos correspondiente a ambas configuraciones R y S son parte de esta invención.
Si se desea producir el isómero R o S del compuesto de fórmula I, este compuesto puede ser separado en estos isómeros por cualquier método químico convencional. Entre los métodos químicos preferidos está hacer reaccionar el compuesto de fórmula 14 (el mismo 14 anterior) con una base ópticamente activa. Cualquier base ópticamente activa convencional puede ser utilizada para realizar esta separación. Entre las base ópticamente activas preferidas están las aminas ópticamente activas base como alpha-metilbenzilamina, quinina, dehidroabietilamina y alpha-metilnaftilamina. Cualquiera de las técnicas convencionales utilizadas para separar ácidos orgánicos con bases amina orgánicas ópticamente activas pueden ser utilizados para realizar esta reacción.
En el último paso, el compuesto de fórmula 14 se hace reaccionar con la base ópticamente activa en un medio solvente orgánico inerte para producir sales de la amina ópticamente activa con ambos isómeros R y S de los compuesto de fórmula 14. En la formación de estas sales, temperaturas y presiones no son criticas y la formación de sal puede tener lugar a temperatura ambiente y atmosférica presión. Las sales R y S pueden ser separadas por cualquier método convencional como la cristalización fraccionada. Después de la cristalización, cada una de las sales pueden ser convertidas a compuestos de fórmula 14 respectivos en la configuración R y S por hidrólisis con un ácido. Entre los ácidos preferidos están ácidos en dilución acuosa, esto es, desde alrededor de 0.001N a 2N ácidos en agua, como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico acuoso. La configuración de la fórmula 14 que es producida por este método de resolución es realizada a través de todo el esquema de reacción para producir isómero R o S deseado de fórmula I.
La separación de isómeros R y S puede también ser realizada usando hidrólisis enzimática de éster de cualquier alquilo inferior éster correspondiente al compuesto de la fórmula 14 (ver por ejemplo, Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R. Tetrahedron Lett, 1989, 7053), que resulta en la formación del correspondiente ácido quiral y éster quiral. El éster y el ácido pueden ser separados por cualquier método convencional de separación de un ácido de un éster. El método preferido de resolución de racematos de los compuestos de la fórmula 14 es vía la formación de los correspondientes ésteres o amidas diéstereoméricas. Estos ésteres o amidas diéstereoméricas pueden ser preparadas uniendo los ácidos carboxílicos de la fórmula 14 con un alcohol quiral, o una amina quiral. Esta reacción puede ser realizada usando cualquier método convencional de unión de un ácido carboxílico con un alcohol o un amina. Los correspondientes diéstereomeros de compuestos de la fórmula 14 pueden entonces ser separados usando cualquier método convencional de separación. Los ésteres o amidas diéstereoméricamente puros resultantes pueden entonces ser hidrolizados para dar los correspondiente isómeros R o S puros. La reacción de hidrólisis puede ser realizada usando cualquier método convencional para hidrolizar un éster o una amida sin racemización.
En base a su capacidad para activar la glucokinasa, los compuestos de la fórmula I anterior pueden ser usados como medicamentos para el tratamiento de la diabetes tipo II. Por tanto, como se mencionó anteriormente, medicamentos conteniendo un compuesto de fórmula I son también un objeto de la presente invención, así como es el proceso para la fabricación de estos medicamentos, que comprende los procesos de aplicar uno o más de los compuestos de fórmula I y, si se desea, una o mas sustancias con valor terapéutico en una forma galénica de administración, por ejemplo, combinando un compuesto de fórmula I con un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas puede ser administradas oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras o blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede darse también por vía rectal, por ejemplo usando supositorios; por vía local o percutánea, por ejemplo usando linimentos, cremas, geles o soluciones; o por vía parental, esto es, por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o transdermal, usando por ejemplo soluciones inyectables. Además, la administración puede ser realizada por vía sublingual o como un aerosol, por ejemplo en forma de un pulverizador. Para la preparación de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas o cápsulas de gelatina dura los compuestos de la presente invención puede ser mezclados con excipientes inorgánico o orgánico, farmacéuticamente inertes. Ejemplos de excipientes apropiados para comprimidos, grageas o cápsulas de gelatina dura incluyen lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco o ácido esteárico o sus sales. Excipientes apropiados para el uso con cápsulas de gelatina blanda incluyen por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos o semi-sólidos etc.; de acuerdo con la naturaleza de los ingredientes activos puede sin embargo darse el caso de que no sea necesario excipiente para las cápsulas de gelatina blandas. Para la preparación de soluciones y jarabes, excipientes que pueden ser usados incluyen por ejemplo agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa. Para soluciones inyectables, excipientes que pueden ser usados incluyen por ejemplo agua, alcoholes, polioles, glicerina, y aceites vegetales. Para supositorios, y aplicación local o percutanea, excipientes que pueden ser usados incluyen por ejemplo aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles sólidos o semi-sólidos. Las composiciones farmacéuticas pueden también contener agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para la variación de la presión osmótica, tampones, agentes recubridores o antioxidantes. Como se mencionó anteriormente, pueden también contener otros agentes de valor terapéutico. Es un prerrequisito que todos adyuvantes usados en la fabricación de los preparados sean no tóxicos.
Las formas preferidas de administración son la intravenosa, intramuscular u oral, siendo la de mayor preferencia la administración oral. Las dosificaciones en que se administran los compuestos de fórmula (I) en cantidades efectivas, dependen de la naturaleza del ingrediente activo específico, la edad y los requerimientos del paciente y del modo de aplicación. En general, se consideran dosis de alrededor de 1-100 mg/kg de peso corporal por día.
Todos los compuestos descritos en las síntesis siguientes activaron la glucokinasa in vitro de acuerdo con el ensayo descrito en el Ejemplo de Actividad Biológica.
Esta invención se comprenderá mejor a través de los siguientes ejemplos, que tienen el propósito de ilustrar y no se pretende que limiten la invención definida en las reivindicaciones que siguen a continuación.
Ejemplo 1 Preparación de rac-2-ciclopentiloxi-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida
19
Una solución de cloruro de aluminio (19,96 g 149,6 mmol) en diclorometano (85 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se añadió lentamente cloruro de metil oxalilo (6,6 mL 71,43 mmol) y la mezcla se agitó a 0-5ºC durante 1 h. 1,2-diclorobenzeno (7,7 mL, 68,03 mmol) se añadió, mientras la temperatura de reacción se mantenía por debajo de 5ºC. Después la mezcla se agitó a 0-5ºC durante 1 h adicional, se dejó calentar a 25ºC y fue agitada a esta temperatura durante 16 h. La reacción fue entonces lentamente vertida en hielo/agua y extraída con diclorometano (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato sódico y se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido amarillo.
El producto se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 60, 230-400 poro, 90/10 hexanos/acetato de etilo) para dar ácido(3,4-dicloro-fenil)-oxo-acético metil éster (1,59 g, 10% de rendimiento) como un sólido amarillo: EI-HRMS m/e calc para C_{9}H_{6}O_{3}Cl_{2} (M^{+}) 231,9694, hallado 231,9698.
El ácido (3,4-dicloro-fenil)-oxo-acético metil éster (1.00 g, 4.29 mmol) y p-toluenesulfoniloidrazida (1.03 g, 4.29 mmol) en tolueno (20 mL) se añadieron a un matraz seco de fondo redondo bajo argón, equipado con una trampa Dean Stark equipada con filtro molecular de 3A y un condensador de reflujo. La reacción se calentó a 110ºC durante 16 h, entonces se enfrío a 25ºC y el solvente fue retirado in vacuo para dar un sólido amarillo claro. El producto fue cristalizado de metanol caliente para producir ácido (3,4-dicloro-fenil)-(4-toluenesulfoniloidrazono)-acético metil éster (1,45 g, rendimiento 84%) como un sólido casi blanco: EI-HRMS m/e calc C_{16}H_{14}Cl_{2}N_{2}O_{4}S (M^{+}) 400,0051, hallado 400,0057.
Una solución de ácido (3,4-dicloro-fenil)-(4-toluenesulfonilohidrazono)-acético metil éster (1.45 g, 3.61 mmol) en diclorometano (20 mL) se puso en un matraz seco conteniendo trietilamina (0,55 mL, 3,97 mmol) bajo argón a 25ºC. La solución amarillo intenso fue agitada a 25ºC durante 1 h, entonces, el solvente se eliminó in vacuo produciendo un sólido amarilla intenso. El producto se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 60, 230-400 poro, 7/1/0.5 hexanos/diclorometano/metanol) para dar ácido diazo-(3,4-dicloro-fenil)-acético metil éster (814 mg, rendimiento 92%) como un sólido amarillo/naranja intenso: EI-HRMS m/e calc para C_{9}H_{6} Cl_{2}N_{2}O_{2} (M^{+}) 243,9806, hallado 243,9800.
En un matraz seco se depositó bajo argón ácido diazo-(3,4-dicloro-fenil)-acetico metil éster (350 mg 1,4 mmol) al cual se añadió diclorometano (10 mL) y ciclopentanol (0,25 mL, 2,8 mmol). La solución se agitó a 25ºC y al añadir acetato de rodio (II) dimero (13 mg, 0,028 mmol), se produjo gas y el color cambió de amarillo intenso a un color verde. Después la solución se agitó a 25ºC durante 1 h, y fue luego vertido en agua y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con diclorometano (3 x 15 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron in vacuo. El material residual se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 60, 230-400 poro, 95/5 hexanos/acetato de etilo) para dar ácido rac-ciclopentiloxi-(3,4-dicloro-fenil)-acético metil éster (273 mg, rendimiento 64%) como un aceite incoloro: EI-HRMS m/e calc para C_{14}H_{16}Cl_{2}O_{3} (M^{+}) 302,0477, hallado 302,0484.
Una solución de ácido rac-ciclopentiloxi-(3,4-dicloro-fenil)-acético metil éster (266 mg, 0,877 mmol) en etanol (10 mL), se trató con una solución de hidróxido de potasio (123 mg, 2,19 mmol) en agua (1 mL) y la mezcla se agitó a 25ºC. Después de 3 h, la reacción se diluyó con agua (5 mL) y el etanol se eliminó in vacuo. La capa acuosa se acidificó entonces a pH 2 con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con diclorometano (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 60, 230-400 poro, 95/5 cloroformo/metanol más 1% ácido acético) para dar ácido rac-ciclopentiloxi-(3,4-dicloro-fenil)-acético (223 mg, rendimiento 88%) como un sólido blanco, mp 87,5 - 89,9ºC; EI-HRMS m/e calc para C_{13}H_{14}Cl_{2}O_{3} (M^{+}) 288,032O, hallado 288,0332.
Una solución de ácido rac-ciclopentiloxi-(3,4-dicloro-fenil)-acético (52 mg, O,17 mmol) en diclorometano (10 mL) se trató con O-(1 H-benzotriazolo-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfate (HBTU) (72 mg, 0,19 mmol), diisopropil-etilamina (0,09 mL, 0,52 mmol) y 2-aminotiazol (26 mg, 0,25 mmol). La solución marrón-naranja resultante se agitó 16 h a 25ºC. La reacción se diluyó entonces con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo
(3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 10 mL), solución 1N de hidróxido de sodio (1 x 10 mL), ácido clorhídrico 1N (1 x 10 mL) y salmuera (1 x 10 mL), entonces se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo. El producto se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 60, 230-400 poro, 90/10 hexanos/acetato de etilo) para dar rac-2-ciclopentiloxi-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida (45 mg, rendimiento 70%) como una espuma blanca: EI-HRMS m/e calc para C_{16}H_{16}Cl_{2}0_{2}N_{2}S (M^{+}) 370,0309, hallado 370,0309.
Ejemplo 2 Preparación de rac-2-ciclohexiloxi-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida
20
En un matraz seco de fondo redondo de 25 mL se depositó bajo argón ácido diazo-(3,4-dicloro-fenil)-acético metil éster (del ejemplo 1, 550 mg 2,24 mmol) y ciclohexanol (0,47 mL, 4,49 mmol) en diclorometano (10 mL). La solución se agitó a 25ºC y al añadir acetato de rodio (II) dimero (20 mg, 0.045 mmol), se observo inmediatamente la producción de gas y el color cambió de amarillo intenso a un color verde. Después, la solución se agitó a 25ºC durante 1 h, y se depositó en agua y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con diclorometano (3 x 15 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 60, 230-400 poro, 98/2 hexanos/acetato de etilo) para dar ácido rac-ciclohexiloxi-(3,4-dicloro-fenil)-acético metil éster (527 mg, rendimiento 74%) como un aceite incoloro: EI-HRMS m/e calc para C_{15}H_{18}Cl_{2}O_{3} (M^{+}) 316,0633, hallado 316,0646.
Una solución de ácido rac-ciclohexiloxi-(3,4-dicloro-fenil)-acético metil éster (527 mg, 1.66 mmol) en etanol (15 mL) se trató con una solución de hidróxido de potasio (233 mg, 4,15 mmol) en agua (2 mL) y la mezcla se agitó a 25ºC. Después de 3 h, la reacción se diluyó con agua (5 mL), y el etanol se eliminó in vacuo. La capa acuosa se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con diclorometano (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El aceite residual se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 60, 230-400 poro, 95/5 cloroform/metanol más 1% ácido acético) para dar ácido rac-ciclohexiloxi-(3,4-dicloro-fenil)-acético (487 mg, rendimiento 97%) como un aceite incoloro: EI-HRMS m/e calc para C_{14}H_{16}Cl_{2}O_{3} (M^{+}) 302,0477, hallado 302,0486.
Una solución de ácido rac-ciclohexiloxi-(3.4-dicloro-fenil)-acético (102 mg, 0,34 mmol) en diclorometano (10 mL) se trató con reactivo benzotriazol-1-iloxi-(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato (BOP) (223 mg, 0,51 mmol), trietilamina (0.14 mL, 0.52 mmol), y 2-aminotiazol (51 mg, 0,51 mmol) a 25ºC. Después, la solución marrón-naranja resultante se agitó 16 h a 25ºC, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las capas orgánico combinadas se lavaron con agua (1 x 10 mL), una solución de hidróxido de sodio 1N (1 x 10 mL), ácido hidroclórico 1N (1 x 10 mL), y salmuera (1 x 10 mL), después se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo. El producto se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 60, 230-400 poro, 90/10 hexanas/acetato de etilo) para dar rac-2-ciclohexiloxi-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida (115 mg, rendimiento 88%) como una espuma blanca: EI-HRMS m/e calc para C_{17}H_{18}Cl_{2}O_{2}N_{2}S (M^{+}) 384,0466, hallado 384,0469.
Ejemplo 3 Preparación de rac-2-(ciclohex-2-eniloxi)-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida
21
En un matraz seco de fondo redondo de 25 mL bajo argón se depositó ácido diazo-(3,4-dicloro-fenil)-acético metil éster (del ejemplo 1, 552 mg, 2,25 mmol), diclorometano (10 mL) y rac-2-ciclohexen-1-ol (0,45 mL, 4,51 mmol). La solución se agitó a 25ºC y entonces se añadió acetato de rodio (II) dimero (20 mg, 0,045 mmol). La producción de gas se inició inmediatamente y el color cambió de un amarillo intenso a un color verde. Después de agitar la solución a 25ºC durante 1 h, se depositó en agua y las capas fueron separadas. La capa acuosa se lavó con diclorometano (3 x 15 mL), entonces las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y evaporaron bajo presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 60, 230-400 poro, 98/2 hexanos/acetato de etilo) para dar ácido rac-(ciclohex-2-eniloxi)-(3,4-dicloro-fenil)-acético metil éster (552 mg, rendimiento 78%) como un aceite amarillo pálido: EI-HRMS m/e calc para C_{15}H_{16}Cl_{2}O_{3} (M^{+}) 314,0468, hallado 314,0476.
Una solución de ácido rac-(ciclohex-2-eniloxi)-(3,4-dicloro-fenil)-acético metil éster (552 mg, 0.877 mmol) en etanol (10 mL) se trató con una solución de hidróxido de potasio (246 mg, 4,37 mmol) y agua (2 mL) y la mezcla se agitó a 25ºC. Después de 3 h, la reacción se diluyó con agua (10 mL) y el etanol se eliminó in vacuo. La capa acuosa fue acidificada a pH 2 con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con diclorometano (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 60, 230-400 poro, 95/5 cloroformo/metanol más 1% ácido acético) para dar ácido rac-(ciclohex-2-eloxi)-(3,4-dicloro-fenil)-acético (520 mg, rendimiento 99%) como un aceite amarillo: EI-HRMS m/e calc para C_{14}H_{14}Cl_{2}O_{3} (M^{+}) 300,0320, hallado 300,0324.
Una solución de ácido rac-(ciclohex-2-eniloxi)-(3,4-dicloro-fenil)-acético (89 mg, 0,28 mmol) en diclorometano (10 mL) se trató con reactivo BOP (187 mg, 0,42 mmol), trietilamina (0,12 mL, 0,85 mmol), y 2-aminotiazol (42 mg, 0,42 mmol) a 25ºC. La solución marrón-naranja resultante se agitó 16 h a 25ºC, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 10 mL), solución 1N de hidróxido de sodio (1 x 10 mL), ácido clorhídrico 1N (1 x 10 mL), y salmuera (1 x 10 mL), entonces se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 60, 230-400 poro, 95/5 hexanos/acetato de etilo) para dar rac-(ciclohex-2-eniloxi)-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida (99 mg, rendimiento 92%) como una espuma blanca: EI-HRMS m/e calc para C_{17}H_{16}Cl_{2}O_{2}N_{2}S (M^{+}) 382,0309, hallado 382,0308.
Ejemplo 4 Preparación de rac-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-[(tetra-hidro-piran-4-il)oxil-N-tiazol-2-il-acetamida
22
En un matraz seco de fondo redondo de 25 mL se depositó bajo argón ácido diazo-(3,4-dicloro-fenil)-acético metil éster (del Ejemplo 1, 614 mg, 2,51 mmol), diclorometano (10 mL) y tetrahidro-4H-piran-4-ol (0,50 mL, 5,01 mmol). La solución se agitó a 25ºC y se añadió acetato de rodio (II) dimero (22 mg, 0,05 mmol). La producción de gas se inició inmediatamente y el color cambió de amarillo intenso a un color verde. Después de agitar la solución a 25ºC durante 1 h, se depositó en agua (10 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con diclorometano (3 x 15 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y in vacuo. El material residual se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 60, 230-400 poro, 98/2 hexanos/acetato de etilo) para dar ácido rac-(3,4-dicloro-fenil)-[(tetrahidro-piran-4-il)oxi]-acético metil éster (598 mg, rendimiento 75%) como un aceite incoloro: EI-HRMS m/e calc para C_{14}H_{16}Cl_{2}O_{4} (M^{+}) 318,0426, hallado 318,0412.
Una solución de ácido rac-(3,4-dicloro-fenil)-[(tetrahidro-piran-4-il)oxi]-acético metil éster (598 mg, 1.87 mmol) en etanol (15 mL) se trató con una solución de hidróxido de potasio (262 mg, 4,68 mmol) y agua (2 mL) y la mezcla se agitó a 25ºC. Después de 3 h, la reacción se diluyó con agua (10 mL) y el etanol se eliminó in vacuo. La capa acuosa se acidificó entonces a pH 2 con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con diclorometano (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El producto de la reacción se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 60, 230-400 poro, 95/5 cloroformo/metanol más 1% ácido acético) para dar ácido rac-(3,4-dicloro-fenil)-[(tetrahidro-piran-4-il)oxi]-acético (544 mg, rendimiento 95%) como un aceite incoloro: EI-HRMS m/e calc para C_{13}H_{14}Cl_{2}O_{4} (M^{+}) 304,0269, hallado 304,0259.
Una solución de ácido rac-(3,4-dicloro-fenil)-[(tetrahidro-piran-4-il)oxi]-acético (90 mg, 0,30 mmol) en diclorometano (10 mL) se trató con reactivo BOP (195 mg, 0.44 mmol), trietilamina (0,12 mL, 0,88 mmol), y 2-aminotiazol (44 mg, 0,44 mmol) a 25ºC. Después de agitar la solución marrón-naranja resultante 16 h a 25ºC, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 10 mL), solución 1N de hidróxido de sodio (1 x 10 mL), ácido clorhídrico 1N (1 x 10 mL) y salmuera (1 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo. El material residual se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 60, 230-400 poro, 90/10 hexanos/acetato de etilo) para dar rac-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-[(tetrahidro-piran-4-il)oxi]-N-tiazol-2-il-acetamida (98 mg, rendimiento 86%) como una espuma blanca: EI-HRMS m/e calc para C_{16}H_{16}Cl_{2}O_{3}N_{2}S (M^{+}) 386,0258, hallado 386,0261.
Ejemplo 5 Preparación de rac-2-ciclopentilexi-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-piridin-2-il-acetamida
23
Una solución de ácido rac-ciclopentiloxi-(3,4-dicloro-fenil)-acético (del ejemplo 1, 50 mg, 0,17 mmol) y trietilamina (0,07 mL, 0,52 mmol) en tolueno (5 mL), previamente enfriada a 0ºC se trató con 2,4,6-triclorobenzoil clorato (0,03 mL, 0,19 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC. Después de 1 h, se añadieron 2-aminopiridine (20 mg, 0,21 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (5 mg, 0.035 mmol) y se continuo agitando durante 1 h a 0ºC. Se comprobó la finalización de la reacción, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto se purificó por cromatografía (Biotage Flash 12M column, 80/20 hexanos/acetato de etilo) para dar rac-2-ciclopentiloxi-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-piridin-2-il-acetamida (48 mg, rendimiento 76%) como una espuma blanca: EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{18}N_{2}O_{2}Cl_{2} (M^{+}) 364,0745, hallado 364,0746.
Ejemplo 6 Preparación de rac-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-2-ciclopentiloxi-N-tiazol-2-il-acetamida
24
Una solución de cloruro de aluminio (105,3 g, 789,4 mmol) en cloroformo (300 mL), enfriada a 0ºC, se trató con metil oxalilo cloruro (46,52 mL, 505,8 mmol) en cloroformo (300 mL) y la reacción se agitó a 0ºC. Después de 30 min. la reacción se trató una solución de 2-clorotioanisole (75,00 g, 472,7 mmol) en cloroformo (300 mL) y la reacción agitada se dejó equilibrar hasta 25ºC. Después de 4 h, la mezcla de reacción se vertió lentamente en hielo (2 L) y se dejo reposar durante 15 min. Se filtro a través de celite para eliminar las sales de aluminio y el filtrado se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos se lavaron con bicarbonato sódico saturado (1 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron bajo presión reducida. El producto, ácido (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-oxo-acético metil éster (39,22 g, rendimiento 34%), que no necesito más purificación se aisló como un sólido amarillo pálido, mp 67.9-70.2ºC; EI-HRMS m/e calc para C_{10}H_{9}ClSO_{3} (M^{+}) 243,9961, hallado 243,9958.
A una solución de ácido (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-oxo-acético metil éster (5,00 g, 20,43 mmol) en metanol (100 mL) y agua (10 mL) a 25ºC se añadió oxona (37,68 g, 61,29 mmol) en una parte y tampón fosfato pH 4 (5 mL). Después, la reacción se agitó durante 5 h, se concentró in vacuo para eliminar el metanol,se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 60, 230-400 poro, 70/30 hexanos/acetato de etilo) para dar ácido metil(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-oxo-acético (3.67 g, rendimiento 65%) como un sólido amarillo pálido, mp 101,7-121,2ºC; EI-HRMS m/e calc para C_{10}H_{9}ClSO_{3} (M^{+}) 275,9859, hallado 275,9857.
Una solución de ácido (3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-oxo-acético metil éster (3,67 g, 13,26 mmol) y p-toluensulfonilidrazida (3,21 g, 17,24 mmol) en tolueno (50 mL) se sometió a reflujo durante 16 h en un matraz equipado filtro trampa Dean-Stark un filtro molecular de 3A. La reacción se enfrió a 25ºC y se concentró in vacuo. El material residual se purificó por cromatografía Flash (Merck Silica gel 60, 230-400 poro, 70/30 hexanos/acetato de etilo) para dar ácido (3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-(4-toluene-sulfonilidrazono)-acético metil éster (3.82 g, rendimiento 65%) como un sólido casi blanco. El compuesto se usó per se en la transformación siguiente.
Una solución de ácido (3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-(4-toluenesulfonil-hidrazona)-acético metil éster (3,82 g, 8,5 mmol) y trietilamina (1,3 mL, 9,35 mmol) en diclorometano (40 mL) se agitó a 25ºC. Después de 1 h, la reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 60, 230-400 poro, 60/40 hexanos/ acetato de etilo) para dar ácido (3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-diazo-acético metil éster (978 mg, rendimiento 40%) como sólido de un amarillo/naranja intenso. mp 102,7-106,5ºC; EI-HRMS m/e calc para C_{10}H_{9}N_{2}ClSO_{4} (M^{+}) 287,9972, hallado 287,9979.
Una solución de ácido (3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-diazo-acético metil éster (489 mg, 1,69 mmol) en diclorometano (10 mL) a 25ºC se trató con ciclopentanol (0,38 mL, 4,23 mmol) seguido de acetato de rodio (II) dimero (15 mg, 0,034 mmol). La solución resultante se agitó a 25ºC durante 1 h, y después se diluyó con diclorometano (10 mL), se depositó sobre agua (15 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto se purificó por cromatografía (Biotage Flash 40S column, 75/25 hexanas/acetato de etilo) para dar ácido rac-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-ciclopentiloxi-acético metil éster (395 mg, rendimiento 67%) como un aceite incoloro: EI-HRMS m/e calc para C_{15}H_{19}ClSO_{5} (M^{+}) 346,0642, hallado 346,0643.
Una solución de ácido rac-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-ciclopentiloxi-acético metil éster (395 mg, 1,14 mmol) en etanol (15 mL) a 25ºC se trató con una solución de hidróxido de potasio (320 mg, 5,69 mmol) en agua (3 mL) y la mezcla se agitó a 25ºC. Después de 3 h, la reacción se diluyó con agua y se evaporó bajo presión reducida. El concentrado se acidificó a pH 2 con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y se extrajo con diclorometano (3 x 15 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron in vacuo. El aceite residual se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel GO, 230-400 poro, 50/50 hexanos/acetato de etilo más 1% ácido acético) para dar ácido rac-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-ciclopentiloxi-acético (364 mg, rendimiento 96%) como un aceite incoloro: EI-HRMS m/e calc para C_{14}H_{17}ClSO_{5} (M^{+}) 332,0485, hallado 332,0486.
A una solución agitada de ácido rac-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-ciclopentiloxi-acético (50 mg, 0.15 mmol) en diclorometano (10 mL) a 25ºC se le añadió 2-aminotiazol (23 mg, 0,23 mmol), reactivo BOP (100 mg, 0,23 mmol) y trietilamina (0,06 mL, 0,45 mmol). La mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 10 mL), hidróxido de sodio 1N (1 x 10 mL), ácido clorhídrico 1N (1 x 10 mL) y salmuera ( 1 x 10 mL), después se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto se purificó por cromatografía (Biotage Flash 40S column, 60/40 hexanes/acetato de etilo) para dar rac-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-2-ciclopentiloxi-N-tiazol-2-il-acetamida(44 mg, rendimiento 71%) como un sólido blanco: EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{19}N_{2}O_{4}S_{2}Cl (M^{+}) 414,0475, hallado 414,0481.
Ejemplo 7 Preparación de rac-1-[(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-ciclopentiloxi-acetil]-3-metil-urea
25
A una solución fría (0ºC) de ácido rac-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-ciclopentiloxi-acético (Ejemplo 6; 100 mg, 0,30 mmol) en fluorobenzeno (2,5 mL) y N,N-dimetilformamida (1,8 \muL). se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en diclorometano (0,18 mL, 0,36 mmol). Inmediatamente se observó una vigorosa producción de gas, y la mezcla se agitó a 25ºC durante 1 h y su color cambió a amarillo pálido. Se añadió metil urea (97 mg, 0,90 mmol) y después de calentar la reacción a 70ºC durante 10 min. se añadió piridina (0,048 mL, 0,60 mmol) y la reacción se mantuvo a 70ºC durante 1 h. La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo (5 mL) después se filtró a través de Celite para eliminar materiales insolubles y el filtrado se concentró in vacuo. El concentrado se lavó con ácido clorhídrico 3N (1 x 20 mL), bicarbonato de sodio saturado (1 x 15 mL) y salmuera (1 x 15 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía (Biotage Flash 40S column, 50/50 hexanos/acetato de etilo) para dar rac-1-[(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-ciclopentiloxi-acetilo]-3-metil-urea (78 mg, rendimiento 67%) como una espuma blanca: FAB-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}N_{2}O_{5}SCl (M+H)^{+} 389,0938, hallado 389,0943.
Ejemplo 8 Preparación de rac-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-2-(ciclohex-2-eniloxi)-N-tiazol-2-il-acetamida
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Una solución de ácido (3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-diazo-acético metil éster (Ejemplo 6; 489 mg, 1,69 mmol) en diclorometano (10 mL) a 25ºC se trató con 2-ciclohexen-1-ol (0.42 mL, 4.23 mmol) seguido por acetato de rodio (II) dimero (15 mg, 0,034 mmol) y solución resultante se agitó a 25ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 mL), se depositó sobre agua (15 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto se purificó por cromatografía (Biotage Flash 40S column, 75/25 hexanas/acetato de etilo) produciendo ácido rac-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-(ciclohex-2-eniloxi)-acético metil éster (350 mg, rendimiento 58%) como un aceite incoloro: EI-HRMS m/e calc para C_{16}H_{19}ClSO_{5} (M^{+}) 358,0642, hallado 358,0640.
Una solución de ácido rac-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-(ciclohex-2-eniloxi)-acético metil éster (350 mg, 0,98 mmol) en etanol (15 mL) a 25ºC se trató con una solución de hidróxido de potasio (273 mg, 4,88 mmol) en agua (2.5 mL) y la solución se agitó a 25ºC. Después de 3 h, la reacción se diluyó con agua y se concentró bajo presión reducida. El concentrado se acidificó a pH 2 con un solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y se extrajo con diclorometano (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El material residual se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 6O, 230-400 poro, 50/50 hexanos/acetato de etilo más 1% ácido acetico) Para dar ácido rac-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-(ciclohex-2-eniloxi)-acético (265 mg, rendimiento 79%) como un aceite incoloro: EI-HRMS m/e calc para C_{15}H_{17}ClSO_{5} (M^{+}) 344,0485, hallado 344,0494.
A una solución de ácido rac-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-(ciclohex-2-eniloxi)-acético (50 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (10 mL) a 25ºC se añadió 2-aminotiazol (22 mg, 0,22 mmol), reactivo BOP (96,2 mg, 0,22 mmol) y trietilamina (0,06 mL, 0,44 mmol). La mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 10 mL), hidróxido de sodio 1N (1 x 10 mL), ácido clorhídrico 1N (1 x 10 mL) y salmuera ( 1 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía (Biotage Flash 40S column, 60/40 hexanos/acetato de etilo) para dar rac-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-2-(ciclohex-2-eniloxi)-N-tiazol-2-il-acetamida (39 mg, rendimiento 63%) como un sólido cristalino: EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{19}N_{2}O_{4}S_{2}C1 (M^{+}) 426,0475, hallado 426,0479.
Ejemplo 9 Preparación de rac-1-[(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-(ciclohex-2-eniloxi)-acetil]-3-metil-urea
27
Una mezcla enfriada (0ºC) de ácido rac-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-(ciclohex-2-eniloxi)-acético (Ejemplo 8 100 mg, 0,29 mmol), fluorobenzeno (2,5 mL) y N,N-dimetilformamida (1,8 \muL). se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en diclorometano (0,18 mL, 0,36 mmol) que causó una vigorosa producción de gas. La reacción se agitó a 25ºC durante 1 h y su color se volvió amarillo pálido. Después de añadir metil urea (64 mg, 0.87 mmol), la reacción se calentó a 70ºC durante 10 min. entonces se añadió piridinea (0,048 mL, 0,60 mmol) y la mezcla se mantuvo a 70ºC durante 1 h. La reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo (5 mL), se filtró a través de celite para eliminar materiales insolubles y el filtrado se concentraron in vacuo. El concentrado se lavó con ácido clorhídrico 3N (1 x 20 mL), bicarbonato de sodio saturado (1 x 15 mL), y salmuera (1 x 15 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto de la reacción se purificó por cromatografía (Biotage Flash 40S column, 50/50 hexanos/acetato de etilo) para dar 1-[(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-(ciclohex-2-enil-oxi)-acetilo]-3-metil-urea (63 mg, rendimiento 54%) como una espuma blanca: FAB-HRMS m/e calculada para C_{17}H_{21}N_{2}O_{5}SCl (M+H)^{+} 401,0938, hallado 401,0921.
Ejemplo 10 Preparación de rac-2-ciclopentilsulfanil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida 
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Una solución de ácido diazo-(3,4-dicloro-fenil)-acético metil éster (Ejemplo 1; 193 mg, 0,79 mmol) en diclorometano (10 mL) a 25ºC se trató con ciclopentil mercaptano (0,21 mL, 1,97 mmol) seguido de acetato de rodio (II) dimero (9 mg, 0,020 mmol) y la solución se agitó a 25ºC durante 1 h. Durante este tiempo no se detectó producción de gas, y el examen de la solución negra por cromatografía de capa fina indico que solo el material de partida estaba presente. La reacción se calentó a reflujo y se añadió una segunda porción de acetato de rodio (II) dimero (10 mg, 0.024 mmol) y al agitar mezcla a reflujo durante 10 min. se observó una vigorosa producción de gas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 mL), se deposito sobre agua (15 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL). Los extractos combinados orgánico se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron bajo presión
reducida.
El aceite residual se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 60, 230-400 poro, 95/5 hexanos/acetato de etilo) para dar ácido rac-ciclopentilsulfanil-(3,4-dicloro-fenil)-acético metil éster (148 mg, rendimiento 59%) como un aceite incoloro: EI-HRMS m/e calc para C_{14}H_{16}C1_{2}SO_{2}(M^{+}) 318,0248, hallado 318,0244.
Una solución de ácido rac-ciclopentilsulfanil-(3,4-dicloro-fenil)-acético metil éster (50 mg, 0,16 mmol) en etanol (3 mL) a 25ºC se trató con una solución de hidróxido de potasio (44 mg, 0,79 mmol) en agua (1 mL) y la mezcla se agitó a 25ºC. Después de 3 h, la reacción se diluyó con agua y se evaporó bajo presión reducida. El concentrado se acidificó a pH 2 con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y se extrajo con diclorometano (3 x 15 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El material residual se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 60, 230-400 poro, 50/50 hexanos/acetato de etilo más 1% ácido acético) para dar ácido rac-ciclopentilsulfanil-(3,4-dicloro-fenil)-acético (43 mg, rendimiento 90%) como un aceite incoloro: EI-HRMS m/e calc para C13H14Cl2SO2 (M+) 304,0091, hallado 304,0101.
Ciclopentilsulfanil-(3,4-dicloro-fenil)-acético (43 mg, 0,14 mmol) se disolvió en diclorometano (10 mL) y a esta solución a 25ºC se añadió 2-aminotiazol (21 mg, 0,21 mmol), reactivo BOP (92 mg, 0,21 mmol) y trietilamina (0,06 mL, 0,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 16 h, entonces se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 10 mL). hidróxido de sodio 1N (1 x 10 mL), ácido clorhídrico 1N (1 x 10 mL) y salmuera (1 x 10 mL), después se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía (Biotage Flash 12M column, 80/20 hexanos/acetato de etilo) para dar rac-2-ciclopentilsulfanil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida (40 mg, rendimiento 74%) como un aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculada para C_{16}H_{16}N_{2}OS_{2}Cl_{2} (M^{+}) 386,0081, hallado 386,0080.
Ejemplo 11 Preparación de rac-2-ciclopentanesulfonil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida
29
A una solución de rac-2-ciclopentilsulfanil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida (Ejemplo 10; 34 mg, 0,088 mmol) en metanol (2 mL) se añadió una solución de periodato de sodio (34 mg, 0,16 mmol) en agua (1 mL) y la mezcla se agitó a 25ºC. Después de 6 h, el precipitado se filtró y se lavó con diclorometano (15 mL). La capa orgánico se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. Cromatografía del residuo (Biotage Flash 12M column, 50/50 hexanes/acetato de etilo) produjo rac-2-ciclopentanesulfinil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida (23 mg, rendimiento 66%) como un aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculada para C_{16}H_{16}N_{2}O_{2}S_{2}Cl_{2} (M^{+}) 402,0030, hallado 402,0035.
Una solución de rac-2-ciclopentanesulfinil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida (20 mg, 0,05 mmol) en metanol (2 mL) se agitó a 25ºC mientras se añadía una solución de permanganato de potasio (9 mg, 0,06 mmol) en agua (0.5 mL). La mezcla se agitó a 25ºC durante 30 min y se filtró. El filtro se lavó con diclorometano y los filtrados combinados se lavaron con una solución bicarbonato de sodio (10 mL) y salmuera (10 mL), entonces se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto se purificó por cromatografía (Biotage Flash 12M column, 50/50 hexanas/acetato de etilo) para dar rac-2-ciclopentanesulfonil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida (10 mg, rendimiento 48%) como un aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculada para C_{16}H_{16}N_{2}O_{3}S_{2}C1, (M^{+}) 417,9979, hallado 417,9977.
Ejemplo 12 Preparación de rac-l-[ciclopentiloxi-(3,4-dicloro-fenil)-aceti1]-3-metil-urea
30
Una solución enfriada (0ºC) de ácido rac-ciclopentiloxi-(3,4-dicloro-fenil)-acético (Ejemplo 1; 164 mg, 0,57 mmol) en diclorometano (10 mL) y N,N-dimetilformamida (una gota) se trató con cloruro de oxalilo (solución 2.0 M en diclorometano, 0,43 mL, 0,86 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 h, entonces se añadió 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazane (0,42 mL. 2,0 mmol) y la mezcla turbia resultante se agitó a 25ºC durante 16 h. La reacción se paró con metanol (10 mL), lavada con una solución acuosa de ácido sulfúrico al 5% (2 x 15 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL). Los extractos orgánico combinados se lavaron con salmuera (1 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 60, 230-400 poro, 60/40 hexanos/acetato de etilo) para dar rac-2-ciclopentiloxi-2-(3,4-dicloro-fenil)-acetamida (116 mg, rendimiento 71%) como un sólido blanco, mp 88,3-91,4ºC; FAB-HRMS m/e calc para C_{13}H_{15}NCl20_{2} (M^{+}) 288,0558, hallado 288,0572.
Una solución de rac-2-ciclopentiloxi-2-(3,4-dicloro-fenil)-acetamida (116 mg, 0,40 mmol) en tolueno (5 mL) se trató con metil isocianate (0.04 mL, 0.60 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante 24 h, se enfrió y se evaporó bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 60, 230-400 poro, 60/40 hexanos/acetato de etilo) para dar 1-[ciclopentiloxi-(3,4-dicloro-fenil)-acetilo]-3-metil-urea (30 mg, rendimiento 41%) como un aceite incoloro: EI-HRMS m/e calc para C_{15}H_{18}N_{2}Cl_{2}0_{3} (M^{+}) 288,0558, hallado 288,0572.
Ejemplo 13 Preparación de rac-1-[(ciclohex-2-eniloxi)-(3,4-dicloro-fenil)-aceti1]-3-metil-urea
31
Una solución de ácido rac-(ciclohex-2-eniloxi)-(3,4-dicloro-fenil)-acético (Ejemplo 3; 409 mg, 1,36 mmol) en diclorometano (10 mL) y N,N-dimetilformamida (una gota) enfriada a 0ºC se trató con cloruro de oxalilo (solución 2.0 M en diclorometano, 0,95 mL, 1,90 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 h, entonces se añadió 1,1,1,3,3,3- hexametildisilazane (1,0 mL, 4,75 mmol) y la mezcla turbia resultante se agitó a 25ºC durante 16 h. La reacción se paró con metanol (10 mL), lavada con una solución acuosa de ácido sulfúrico al 5% (2 x 15 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL). Los extractos orgánico combinados se lavaron con salmuera (1 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto de reacción se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 6O, 230-400 poro, 70/30 hexanos/acetato de etilo) para dar rac-2-(ciclohex-2-eniloxi)-2-(3,4-dicloro-fenil)-acetamida (311 mg, rendimiento 76%) como un sólido blanco: 103,6-108,9ºC; EI-HRMS m/e calc para C_{14}H_{15}NCl_{2}O_{2} (M^{+}) 299,0479, hallado 299,0492.
Una solución de rac-2-(ciclohex-2-eniloxi)-2-(3,4-dicloro-fenil)-acetamida (311 mg, 1,04 mmol) en tolueno (10 mL) se trató con isocianato de metilo (0.09 mL, 1.55 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante 24 h y se concentrarón in vacuo. El material residual se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 60, 230-400 poro, 90/10 hexanos/acetato de etilo) para dar 1-[(ciclohex-2-eniloxi)-(3,4-dicloro-fenil)-acetilo]h-3-metil-urea (238 mg, rendimiento 64%) como un aceite incoloro: EI-HRMS m/e calc para C_{16}H_{15}N_{2}C1_{2}O_{3} (M^{+}) 356,0694, hallado 356,0694.
Ejemplo 14 Preparación de rac-1-[ciclohexiloxi-(3,4-dicloro-fenil)-aceti1]-3-metil-urea
32
Una solución de ácido rac-ciclohexiloxi-(3,4-dicloro-fenil)-acético (Ejemplo 2; 364 mg, 1,20 mmol) en diclorometano (10 mL) y N,N-dimetilformamida (una gota) enfriada a 0ºC se trató con cloruro de oxalilo (solución 2.0M en diclorometano, 0,84 mL, 1,68 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante l h, entonces 1,1,1.3,3,3-hexametildisilazano (0,90 mL, 4,20 mmol) se añadió y la mezcla turbia se agitó a 25ºC durante 16 h. En este momento, la reacción se paró con metanol (10 mL), lavada con un solución acuosa de 5% ácido sulfúrico (2 x 15 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 60, 230-400 poro, 90/10 hexanos/acetato de etilo) para dar rac-2-ciclohexiloxi-2-(3,4-dicloro-fenil)-acetamida (311 mg, rendimiento 76%) como un aceite incoloro: FAB-HRAlS m/e calc para C_{14}H_{17}NCl_{2}O_{2}(M+H)^{+} 302,0714, hallado 302,0728.
Una solución de rac-2-ciclohexiloxi-2-(3,4-dicloro-fenil)-acetamida (291 mg, 0,96 mmol) en tolueno (10 mL) se trató con isocianato de metilo (0,09 mL, 1,44 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante 24 h y la reacción enfriada se concentró in vacuo. El producto de reacción se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 60, 230-400 poro, 90/10 hexanas/acetato de etilo) para dar 1-[ciclohexiloxi-(3,4-dicloro-fenil)-acetil]-3-metil-urea (301 mg, rendimiento 87%) como un aceite incoloro: EI-HRMS m/e calc para C_{16}H_{20}N_{2}Cl_{2}O_{3} (M+H)^{+} 359,0929, hallado 359,0922.
Ejemplo 15 Preparación de rac-[1-[(3,4-dicloro-fenil)-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-aceti1]-3-metil-urea
33
Una solución enfriada (0ºC) de ácido rac-(3,4-dicloro-fenil)-[(tetrahidro-piran-4-iloxi)]-acético (Ejemplo 4; 441 mg, 1,45 mmol) en diclorometano (10 mL) y N,N-dimetilformamida (una gota) se trató con cloruro de oxalilo (solución 2.0 M en diclorometano, 1,01 mL, 2,02 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 h, entonces se añadió 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,10 mL, 5,06 mmol) y la mezcla turbia resultante se agitó a 25ºC durante 16 h. La reacción se paró con metanol (10 mL), lavada con una solución acuosa de 5% ácido sulfúrico (2 x 15 mL) y extraída con diclorometano (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 60, 230-400 poro, 70/30 hexanos/acetato de etilo) para dar rac-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-acetamida (278 mg, rendimiento 63%) como un sólido blanco, mp 81,9-83,6ºC; FAB-HRMS m/e calc para C_{13}H_{15}NCl_{2}O_{3} (M+H)^{+} 303,0428, hallado 303,0426.
Una solución de rac-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-acetamida (278 mg, 0,91 mmol) en tolueno (10 mL) se trató con isocianato de metilo (0,08 mL, 1,37 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante 24 h y la reacción enfriada se concentró in vacuo. El aceite resultante se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 60, 230-400 poro, 20/80 hexanos/acetato de etilo) para dar [1-[(3,4-dicloro-fenil)-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-acetil]-3-metil-urea (70 mg, rendimiento 21%) como un aceite incoloro: EI-HRMS m/e calc para C_{15}H_{18},N_{2}Cl_{2}O_{4} (M^{+}) 360,0643, hallado 360,0865.
Ejemplo 16 Preparación de rac-3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-N-tiazol-2-il-propionamida
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A una solución de ácido (3,4-dicloro-fenil)-acético (500 mg, 2,4 mmol)en N,N-dimetilformamida (15 mL) a 25ºC se añadió HBTU (1,02 g, 2,7 mmol), 2-aminotiazol (360 mg, 3,6 mmol) y diisopropiletilamina (1,25 mL, 7,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 10 mL), hidróxido de sodio 1N (1 x 10 mL), ácido clorhídrico 1N (1 x 10 mL) y salmuera (1 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El material residual se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 60, 230-400 poro, 50/50 hexanas/acetato de etilo) para dar rac-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida (480 mg, 70% rendimiento) como un sólido amarilla pálido, mp 169,8 -172,3ºC. EI-HRMS m/e calc para C_{11}H_{8}N_{2}OSCl_{2} (M^{+}) 285,9734, hallado 285,9734.
A una solución de rac-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida (185 mg, 0,64 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL), previamente enfriada a -78ºC, se añadió lentamente una solución 1.0 M de litio bis(trimetilsilil)amida (1,3 mL, 1,3 mmol). La solución se agitó durante 15 min a -78ºC, entonces fue añadido cloruro de ciclopentanecarbonilo (0.08 mL, 0.64 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 60 min adicionales a -78ºC antes de ser parada por la adición de solución una saturada cloruro de amonio (10 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo. El producto se purificó por cromatografía flash (Merck Silica gel 60, 230-400 poro, 80/20 hexanos/acetato de etilo) para dar 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-N-tiazol-2-il-propionamida (98 mg, rendimiento 40%) como un sólido amarilla-naranja: EI-HRMS m/e calc para C_{17}H_{16}N_{2}O_{2}SC1_{2} (M^{+}) 382,0309, hallado 382,0309.
Ejemplos de actividad biológica a) Actividad glucokinasa in vitro
Ensayo de glucokinasa: La glucokinasa (GK) se ensayó acoplando la producción de glucosa-6-fosfato a la generación de NADH, con glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH, 0,75-1 kunidades/mg; Boehanilloer Mannheim, Indianapolis, IN) de Leuconostoc mesenteroides como enzima de acoplamiento (Esquema 2).
Esquema 2
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Se expresó GK1 hepática humana en E. coli en forma de proteína de fusión con glutation S-transferasa (GST-GK) [Liang et al, 1995] y se purificó por cromatografía sobre una columna de afinidad de glutation-Sepharosa 4B utilizando el procedimiento proporcionado por el fabricante (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ). Estudios previos han demostrado que las propiedades enzimáticas de la GK nativa y la GST-GK son esencialmente idénticas (Liang et al, 1995; Neet et al., 1990)
El ensayo se realizó a 25ºC en una placa de cultivo de 96 pocillos de fondo plano de Costar (Cambridge, MA), con un volumen final de incubación de 120 \muL. La mezcla de incubación contenía tampón 25 mM Hepes(pH, 7,1), 25 mM KCl, 5 mM D-glucosa, 1 mM ATP, 1,8 mM NAD, 2 mM MgCl_{2}, 1 \muM sorbitol-6-fosfato, 1 mM ditiotreitol, el compuesto a ensayar o 10% DMSO, 1,8 unidades/ml G6PDH, y GK (ver más adelante). Todos los reactivos orgánicos eran >98% puros y de Boehanilloer Mannheim, con excepción de la D-glucosa y Hepes que eran de Sigma Chemical Co, St Louis, MO. Los compuestos a ensayar se disolvieron en DMSO y se añadieron a la mezcla de incubación sin GST-GK en un volumen de 12 \muL, para dar una concentración final de DMSO del 10%. Esta mezcla de preincubó en la cámara de temperatura controlada de un espectrofotómetro de microplacas SPECTRAmax 250 Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) durante 10 minutos, para permitir el equilibrio de temperatura, y a continuación se inició la reacción por adición de 20 \muL de GST-GK.
Después de la adición del enzima, se monitorizó el aumento de densidad óptica (DO) a 340 nm, a lo largo de un periodo de incubación de 10 minutos, como medida de la actividad GK. Se añadió suficiente GK para producir un aumento de DO340 de 0,08 a 0,1 unidades en el período de incubación de 10 minutos en pocillos que contenían 10% DMSO, pero no compuesto a ensayar. Los experimentos preliminares permitieron establecer que la reacción de la GK era lineal a lo largo de este período de tiempo, incluso en presencia de activadores que producían un aumento de 5 veces en la actividad GK. La actividad GK en los pocillos control se comparó con la actividad en los pocillos que contenían el activador de GK a ensayar, y se calculó la concentración de activador que producía un aumento del 50% en la actividad de la GK, esto es, la SC_{1,5}. Todos los compuestos de fórmula I descritos en los Ejemplos de síntesis tenían una SC_{1,5} menor o igual a 30 \muM.
Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, M. A., Magnuson, M., y Matschinsky, F. M. Variable effects de maturity-onset-diabetes-of-youth (MODY)-associated glucokinase mutations on the substrate interactions y stability of the enzyme. Biochem. J. 309: 167-173, 1995.
Neet, K., Keenan, R. P., y Tippett, P.S. Observation de a kinetic slow transition in monomeric glucokinase. Biochemistry 29;770-777, 1990.
b) Actividad in vivo Protocolo de búsqueda de activadores de glucokinasa in vivo
Se dosifica activador de glucokinasa (GK) a ratones C57BL/6J, por vía oral forzada, a 50 mg/kg peso corporal tras un período de ayuno de dos horas. Se hacen determinaciones de glucosa sanguínea cinco veces durante el periodo de estudio de seis horas post dosis.
Los ratones (n=6) se pesan y se hacen ayunar durante un período de dos horas antes del tratamiento oral. Los activadores de GK se formulan a 6,76 mg/ml en vehículo Gelucire (Etanol:Gelucire 44/14:PEG400 q.s. 4:66:30 v/p/v). Se administra a los ratones oralmente una dosis de 7,5 \muL de la formulación por gramo de peso corporal para igualar una dosis de 50 mg/kg. Inmediatamente antes de la administración, se adquiere una medida de glucosa sanguínea pre-dosis (tiempo cero), cortando una pequeña parte de la cola del animal (\sim1 mm) y recogiendo 15 \muL de sangre en un capilar heparinizado para su análisis. Tras la administración del activador de GK, se toman medidas de glucosa sanguínea adicionales a 1,2,4 y 6 horas post-dosis a través de la misma herida de la cola, Los resultados se interpretan comparando los valores de glucosa sanguínea medios de seis ratones tratados con vehículo con seis ratones tratados con activador de GK, a lo largo de las seis horas de duración del estudio. Los compuestos se consideran activos cuando muestran un descenso estadísticamente significativo (p\leq 0,05) en la glucosa sanguínea en comparación con el vehículo para dos puntos consecutivos del ensayo.
Ejemplo A
Comprimidos conteniendo los siguientes ingredientes puede ser producidas de manera convencional
Ingredientes mg por comprimido
Compuesto de la fórmula (I) 10,0-100,0
Lactosa 125,0
almidón de maíz 75,0
Talco 4,0
estearato de magnesio 1,0
Ejemplo B
Cápsulas conteniendo los siguientes ingredientes puede ser producidas de manera convencional
Ingredientes mg por cápsula
Compuesto de la fórmula (I) 25,0
Lactosa 150,0
almidón de maíz 20,0
Talco 5,0

Claims (23)

1. Una amida seleccionada de entre el grupo formado de un compuesto de fórmula:
36
donde
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, halo, ciano, nitro, alquiltio C_{1-7}, perfluoro alquiltio C_{1-7}, alquilsulfonilo C_{1-7}, o perfluoro-alquilsulfonilo C_{1-7};
R^{3} es alquilo C_{1-7} conteniendo de 2 a 4 átomos de carbono o un anillo de 5 a 7 miembros el cual es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquilo conteniendo un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y sulfuro;
R^{4} es -C(O)NHR^{5}, o es R^{6};
R^{1} es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo C_{2-6}, alquilhidroxilo C_{1-7},, haloalquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-C(O)-OR^{7}' -C(O)-(CH_{2})_{n}-C(O)-OR^{8};
R^{6} es un anillo heteroaromático no sustituido o mono-sustituido de cinco o seis miembros conectado por un átomo carbono del anillo al grupo amida mostrado, cuyo anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre azufre, oxígeno o nitrógeno, con un heteroátomo siendo nitrógeno el cual es adyacente al átomo de carbono de conexión al anillo; con dicho anillo heteroaromático mono-sustituido siendo monosustituido en una posición en un átomo carbono del anillo diferente del adyacente al dicho átomo de carbono conectado con un sustituyente seleccionado entre el grupo consisting de alquilo inferior, halo, nitro, ciano, -(CH_{2})_{n}-OR^{9},
-(CH_{2})^{n}-C(O)-OR^{10} -(CH_{2})_{n}-C(O)-NH-R^{11}, -C(O)-C(O)-OR^{12},
-(CH_{2})_{n}-NHR^{13};
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son independientemente hidrógeno o alquilo inferior;
X es oxígeno, azufre, sulfonilo o carbonilo; * indica un átomo de carbono asimétrico; y sus sales farmacéuticamente aceptables, con la condición de que se excluye un compuesto de fórmula I en donde R^{1} y R^{2} son hidrógeno, X es carbonilo, R^{3} es etilo y R^{4} es tiazolilo.
2. Una amida de la reivindicación 1 donde dicho compuesto es
37
donde R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, halo, alquilsulfonilo C_{1-7}, por perfluoro-alquilsulfonilo C_{1-7},;
R^{3} es un anillo de 5 a 7 miembros que es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquilo teniendo un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre;
R^{5} es alquilo inferior; y
X es oxígeno, azufre, sulfonilo o carbonilo.
3. La amida de la reivindicación 1 donde dicho compuesto es
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donde R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, halo, alquil sulfonilo C_{1-7},, o perfluoro-alquilsulfonilo C_{1-7};
R^{3} es un anillo 5 a 7 miembros que es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquilo conteniendo un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre;
R^{6} es un anillo heteroaromático no sustituido de cinco o seis miembros conectado por un átomo de carbón del anillo al grupo amida mostrado cuyo anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre azufre, oxígeno o nitrógeno, con un heteroátomo siendo nitrógeno el cual es adyacente al átomo de carbono de conexión al anillo; y
X es oxígeno, azufre, sulfonilo o carbonilo.
4. La amida de la reivindicación 1 donde R^{5} es alquilo C_{1-7}.
5. La amida de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 donde R^{5} es metil.
6. La amida de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 donde R^{6} es pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, triazinilo, tiazolilo, oxazolilo, o imidazolilo, preferiblemente tiazolilo o piridinilo.
7. La amida de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 donde R^{6} es tiazolilo.
8. La amida de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 donde R^{6} es piridinilo.
9. La amida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde R^{1} y R^{2} son independientemente halo o alquilsulfonilo C_{1-7}.
10. La amida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde R^{1} y R^{2} son independientemente cloro o metil sulfonilo.
11. La amida de cualquiera de reivindicaciones 1 a 8 donde R^{1} y R^{2} son cloro.
12. La amida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde R^{1} es cloro y R^{2} es metil sulfonilo.
13. La amida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 donde R^{3} es ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, o un heterocicloalquilo de seis miembros conteniendo un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre.
14. La amida de la reivindicación 13 donde el heteroátomo es oxígeno.
15. La amida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 donde R^{3} es ciclopentilo.
16. La amida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 donde X es oxígeno.
17. La amida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 donde X es azufre, sulfonilo o carbonilo.
18. La amida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 seleccionada del grupo consistente en:
1-[ciclopentiloxi-(3,4-dicloro-fenil)-acetil]-3-metil-urea,
1-[ciclohexiloxi-(3,4-dicloro-fenil)-acetil]-3-metil-urea,
1-[(ciclohex-2-eniloxi)-(3,4-dicloro-fenil)-acetil]-3-metil-urea,
1-[(3,4-dicloro-fenil)-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-acetil]-3-metil-urea,
1-[(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-ciclopentiloxi-acetil]-3-metil-urea,
1-[(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-(ciclohex-2-eniloxi)-acetil]-3-metil-urea,
2-(3,4-dicloro-fenil)-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-N-tiazol-2-il-acetamida,
2-ciclopentiloxi-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida,
2-ciclohexiloxi-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida,
2-(ciclohex-2-eniloxi)-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida,
2-ciclopentiloxi-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-piridin-2-il-acetamida,
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-2-ciclopentiloxi-N-tiazol-2-il-acetamida,
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-2-(ciclohex-2-eniloxi-N-(4,5-dihidro-tiazol-2-il-acetamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-ciclopentanesulfonil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida y
2-ciclopentilsulfanil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acetamida.
19. Una composición farmacéutica que contenga un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
20. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de la reivindicación 19 que comprenda la combinación de compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 con un vehículo y/o adyuvante farmaceuticamente aceptable.
21. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para su uso como una sustancia terapéuticamente activa.
22. El uso de los compuestos de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para el tratamiento o profilaxis de la diabetes tipo II.
23. Un proceso para la preparación de una amida de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, dichos procesos comprenden:
(a) uniendo un compuesto de fórmula
39
donde X es 0, S o CO y R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se define en la reivindicación 1,
con un amina de fórmula
(13)R^{6}-NH_{2}
donde R^{6} es como se define en la reivindicación 1;
(b) desprotonación de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
40
donde R^{1}, R^{2} y R^{6} son como se define en la reivindicación 1, seguido por una reacción con a compuesto de fórmula
41
donde R^{3} es como se define en la reivindicación 1;
(c) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
42
donde X es 0, S o CO y R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se define en la reivindicación 1,
con una urea monosustituida de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
43
donde R^{5} es como se define en la reivindicación 1;
(d) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
44
donde X es 0, S o CO y R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se define en la reivindicación 1, con un isocianato de fórmula
(17)R^{5}-N=C=O
donde R^{5} es como se define en la reivindicación 1;
(e) reaccionar un compuesto de fórmula
45
donde X es O, S o CO, R^{a} es alquilo inferior y R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se define en la reivindicación 1, con una urea monosustituido de fórmula
46
donde R^{5} es como se define en la reivindicación 1,
en presencia de un metal alcóxido alcalino;
(f) convertir un tioéter de fórmula
47
donde X es S y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{6} son como se definen en la reivindicación 1, en una sulfona de fórmula
48
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se definen en la reivindicación 1 o
(g) convertir un tioéter de fórmula
49
donde X es S y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{5} son como se definen en la reivindicación 1, en una sulfona de fórmula
50
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se define en la reivindicación 1.
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