JP4191825B2 - ５−アミノイソキサゾール誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規な５−アミノイソキサゾール誘導体又はその塩に関する。本発明の化合物は、Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ（ＣＳＢＰキナーゼ）阻害作用及びそれに基づく腫瘍壊死因子−α（以下「ＴＮＦ−α」という）、インターロイキン−１（以下「ＩＬ−１」という）、インターロイキン−６（以下「ＩＬ−６」という）又はシクロオキシゲナーゼＩＩ（以下「ＣＯＸ−ＩＩ」という）等の産生阻害作用を有しており、ＴＮＦ−α関連疾患、ＩＬ−１関連疾患、ＩＬ−６関連疾患又はＣＯＸ−ＩＩ関連疾患等の治療剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＣＯＸ−ＩＩは、主にマクロファージ、好中球などの免疫担当細胞から産生される蛋白質であり、例えば免疫調節機能や炎症症状等に関与する重要な因子の一つである。また、ＴＮＦ−α等は、造血系、内分泌系、神経系等における多くの生体反応にも関与する因子として知られている。従って、ＴＮＦ−α等が過剰に又は制御されずに生体内で産生されることは、ＴＮＦ−α等の関連疾患の生起や悪化と深い関連があると考えられている。
【０００３】
他方、生体内の種々の細胞内に存在するＰ３８ＭＡＰキナーゼはある種の転写因子を特に活性化することが知られている。すなわち、ＮＦ−κＢ、ＡＰ−１、ＣＲＥＢ等の転写因子は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＣＯＸ−ＩＩ等に共通したある配列のＤＮＡに結合し転写を促進するが、細胞核内でＰ３８ＭＡＰキナーゼの作用によりこれらの転写因子は活性化され、その結果、転写されたｍＲＮＡからＴＮＦ−α等の蛋白が合成される。また、カルシウムイオンの存在下に核外に出たｍＲＮＡは、特定の配列を持った蛋白と結合することにより不活性状態となり、速やかに分解されるが、リン酸化により活性化されたＰ３８ＭＡＰキナーゼが存在すると、ｍＲＮＡは該蛋白と解離して活性化された状態になり、その結果、この経路においても、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＣＯＸ−ＩＩ等の蛋白合成が促進されると考えられている。
【０００４】
従って、このＰ３８ＭＡＰキナーゼを阻害することによりＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＣＯＸ−ＩＩ等の産生は阻害されると考えられ、この考えに沿ってＰ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用及びそれに基づくＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＣＯＸ−ＩＩ等の産生阻害作用を有する化合物がいくつか提案されている（例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol.5, No.1, pp49-64, 1997及び特開平７−５０３０１７号公報参照）。
【０００５】
これらのＴＮＦ−α産生阻害剤、ＩＬ−１産生阻害剤、ＩＬ−６産生阻害剤又はＣＯＸ−ＩＩ産生阻害剤は、ＴＮＦ−α関連疾患、ＩＬ−１関連疾患、ＩＬ−６関連疾患又はＣＯＸ−ＩＩ関連疾患、例えば、慢性関節リウマチ、悪液質、急性感染症、急性炎症、慢性炎症、悪性腫瘍、自己免疫疾患、糖尿病、乾癬、クローン病、ＡＩＤＳ、虚血性心疾患、脳血管障害、髄膜炎、結核、多発性大脳硬化症、敗血症、ＤＩＣ、多発性骨髄腫、キャッスルマン病、メサンギウム細胞増殖性腎炎、大腸ポリープ、結腸癌等の疾患の処置又は予防に有効であろうと期待されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、優れたＰ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を示す一群の５−アミノイソキサゾール誘導体又はその塩を提供することにある。
【０００７】
本発明の別の目的は、優れたＰ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用に基づくＴＮＦ−α関連疾患、ＩＬ−１関連疾患、ＩＬ−６関連疾患又はＣＯＸ−ＩＩ関連疾患の処置剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、５−アミノイソキサゾール誘導体において、該イソキサゾール環の３−位がハロゲンで置換されていてもよいフェニル基で置換されており且つ４−位が４−ピリジル基で置換された化合物が、優れたＰ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有しており、それに基づくＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＣＯＸ−ＩＩ等の産生阻害作用を有することを見い出した。
【０００９】
しかして、本発明によれば一般式（Ｉ）
【００１０】
【化４】
【００１１】
式中、
Ｘは水素又はハロゲン原子を表わし、
Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
Ｒ2 は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、有機スルホニル
基又は
【００１２】
【化５】
【００１３】
を表わし、ここでＲ3 は水素原子又は有機残基を表わし、Ｙは酸素又は硫黄原子を表わし、Ｗは直接結合、酸素原子又は−ＮＨ−を表わす、ただし、Ｘが水素原子であるとき、Ｒ1 及びＲ2 は同時に水素原子を表わさないものとする、
で示される５−アミノイソキサゾール誘導体又はその塩が提供される。
【００１４】
本明細書において、「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好ましくは４個以下であることを意味する。
【００１５】
しかして、「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができる。
【００１６】
「アラルキル基」は、アリール基で置換されたアルキル基であり、好ましくはアリール置換低級アルキル基、例えばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、ジフェニルメチル基等が挙げられる。
【００１７】
また、「有機スルホニル基」は、有機スルホン酸からヒドロキシ基を除いた残基であり、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられる。一方、「ハロゲン原子」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が包含される。
【００１８】
記号Ｒ3 で表わされる「有機残基」は、有機化合物からなる残基であれば特に制限はないが、本明細書においては、一般には、置換もしくは未置換で飽和もしくは不飽和の直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭化水素基、置換もしくは未置換の複素環式基又は置換カルボニル基を意味する。
【００１９】
ここで、「置換もしくは未置換で飽和もしくは不飽和の直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭化水素基」としては、好ましくは、置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、架橋シクロアルキル又はスピロアルキル基が挙げられ、更に好ましくは、置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル又はアリール基が挙げられ、この中でも特に好ましいものとしては、置換もしくは未置換の低級アルキル、炭素原子数が５〜７個のシクロアルキル又は炭素原子数が６〜１０個のアリール基が挙げられる。
【００２０】
本明細書において、「アルキル基」には一般に炭素原子数が１〜２０個のアルキル基が包含され、例えば前記低級アルキル基に加えて、５−メチルヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル基等が挙げられ、「アルケニル基」には一般に炭素原子数が２〜２０個のアルケニル基が包含され、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、２−ペンテニル、１，４−ヘキサジエニル、９−オクタデセニル基等が挙げられ、「アルキニル基」には一般に炭素原子数が２〜２０個のアルキニル基が包含され、例えばエチニル、２−プロピニル、４−ペンチニル基等が挙げられる。また、「シクロアルキル基」には一般に炭素原子数が３〜１０個のシクロアルキル基が包含され、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等が挙げられ、「シクロアルケニル基」には一般に炭素原子数が４〜１０個のシクロアルケニル基が包含され、例えば２−シクロブテニル、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル基等が挙げられ、「アリール基」には一般に炭素原子数が６〜２０個のアリール基が包含され、例えばフェニル、１−インデニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アズレニル、２−アントリル、２−フェナントリル、１−アセナフテニル基等が挙げられる。更に、「架橋シクロアルキル基」には一般に炭素原子数が４〜２０個の架橋シクロアルキル基が包含され、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル、ビシクロ［４．３．２］ウンデカ−２−イル、アダマンチル基等が挙げられ、「スピロアルキル基」には一般に炭素原子数が７〜２０個のスピロアルキル基が包含され、例えばスピロ［４．５］デカ−２−イル、スピロ［５．５］デカ−３−イル基等が挙げられる。
【００２１】
また、本明細書において用いられる「置換もしくは未置換の複素環式基」における複素環式基は、好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し且つ一つの環が４〜８員環である単環式もしくは多環式の飽和もしくは不飽和複素環であることができ、該複素環は環状の炭化水素基と縮合環を形成していてもよい。そのような複素環式基の中でも更に好ましいものとしては、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有し且つ一つの環が５もしくは６員環である単環式もしくは二環式の飽和もしくは不飽和複素環式基であって、場合によりフェニル基と縮合していてもよい複素環式基を挙げることができる。
【００２２】
しかして、これらの「複素環式基」としては、例えばピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、アゼピニル、アゾシニル、プリニル、ナフチジニル、プテリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、クロメニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ジベンズアゼピニル、インドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、クロマニル、イソクロマニル基等が挙げられる。
【００２３】
更に、上記「有機残基」の定義において用いられる「置換カルボニル基」なる語は、置換されたカルボニル基を意味し、好ましくは、置換もしくは未置換のアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル又はアリールカルボニル基が挙げられ、この中でも更に好ましいものとしては、置換もしくは未置換の低級アルキルオキシカルボニル又はフェニルカルボニル基を挙げることができる。
【００２４】
有機残基の定義において用いられる「置換もしくは未置換のアルキル基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルチオ基、アリールカルボニルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アラルキルオキシカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシカルボニルアミノ基、グアニジノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、シクロアルキル基、アリール基（このアリール基は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、アラルキルオキシカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基及びニトロ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有し且つ一つの環が５もしくは６員環でありベンゼン環と縮合していてもよい単環式もしくは二環式の飽和もしくは不飽和複素環式基（この複素環式基は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい）等が挙げられ、該アルキル基はこれらから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる。この中でも特に好適なものとしては、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アラルキルオキシカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基、アリール基（このアリール基は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基及びニトロ基から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい）並びにＮ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１個含有し且つ一つの環が５員環でありベンゼン環と縮合していてもよい単環式もしくは二環式の不飽和複素環式基（この複素環式基は場合により低級アルキル基で置換されていてもよい）から選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基を挙げることができる。
【００２５】
有機残基の定義において用いられる「置換もしくは未置換のシクロアルキル基」における置換基としては、例えば、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、オキソ基が挙げられ、該シクロアルキル基はこれらから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていることができる。この中でも特に好適なものとしては、未置換で炭素原子数が５〜７個のシクロアルキル基を挙げることができる。
【００２６】
有機残基の定義において用いられる「置換もしくは未置換のアリール基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ニトロ基等が挙げられ、該アリール基はこれらから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる。この中でも特に好適なものとしては、未置換で炭素原子数が６〜１０個のアリール基を挙げることができる。
【００２７】
また、有機残基の定義において用いられる「置換もしくは未置換の複素環式基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、アラルキルオキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基等が挙げられ、該複素環式基はこれらから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる。この中でも特に好適なものとしては、場合により１個のアラルキルオキシカルボニル基又は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよく、Ｎ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有し且つ一つの環が５もしくは６員環であって、ベンゼン環と縮合していてもよい単環式もしくは二環式の飽和もしくは不飽和複素環式基を挙げることができる。
【００２８】
更に、置換カルボニル基の定義において用いられる「置換もしくは未置換の低級アルキルオキシカルボニル基」としては、例えば、場合によりヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基及びアリール基（これらの基は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基もしくはニトロ基で置換されていてもよい）から選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル基が挙げられ、この中でも特に好適なものとしては、未置換の低級アルキルオキシカルボニル基を挙げることができる。
【００２９】
また、置換カルボニル基の定義において用いられる「置換もしくは未置換のフェニルカルボニル基」としては、例えば、場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基及びニトロ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルカルボニル基が挙げられ、この中でも特に好適なものとしては、未置換のフェニルカルボニル基を挙げることができる。
【００３０】
さらに、本明細書において、
「低級アルコキシ基」は、低級アルキル部分が前記の意味を有する低級アルキルオキシ基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
【００３１】
「低級アルカノイルオキシ基」は、低級アルキル部分が前記の意味を有する低級アルキルカルボニルオキシ基であり、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ基等が挙げられる。
【００３２】
「アリールカルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンゾイルオキシ、４−ニトロベンゾイルオキシ、２−ナフトイルオキシ基等が挙げられる。
【００３３】
「アリールオキシ基」としては、例えばフェノキシ、４−メチルフェノキシ、１−ナフトキシ基等が挙げられる。
【００３４】
「低級アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ基等が挙げられる。
【００３５】
「低級アルカノイルチオ基」としては、例えば、アセチルチオ、プロピオニルチオ基等が挙げられる。
【００３６】
「アリールカルボニルチオ基」としては、例えば、ベンゾイルチオ、１−ナルトイルチオ基等が挙げられる。
【００３７】
「アリールチオ基」としては、例えば、フェニルチオ、２−ナフチルチオ基等が挙げられる。
【００３８】
「低級アルキルアミノ基」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。
【００３９】
「ジ低級アルキルアミノ基」としては、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。
【００４０】
「低級アルカノイルアミノ基」としては、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ基等が挙げられる。
【００４１】
「アリールカルボニルアミノ基」としては、例えば、ベンゾイルアミノ基等が挙げられる。
【００４２】
「アラルキルオキシカルボニルアミノ基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ、４−ブロモベンジルオキシカルボニルアミノ、４−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ、４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
【００４３】
「低級アルコキシカルボニルアミノ基」としては、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
【００４４】
「Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシカルボニルアミノ基」としては、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
【００４５】
「低級アルコキシカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００４６】
「アラルキルオキシカルボニル基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００４７】
「低級アルキルカルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロピオニル基等が挙げられる。
【００４８】
「アリールカルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル基等が挙げられる。
【００４９】
「ハロゲン化低級アルキル基」としては、例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。
【００５０】
「低級アルキレンジオキシ基」としては、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ基等が挙げられる。
【００５１】
本発明において好ましい一群の化合物は、Ｘが水素原子、４−フルオロ基又は３−クロロ基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
本発明において好ましい別の一群の化合物は、Ｘが４−フルオロ基又は３−クロロ基を表わし、且つＲ1 及びＲ2 が共に水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
本発明において好ましい別の一群の化合物は、Ｒ1 が水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
本発明において好ましい別の一群の化合物は、Ｒ2 が
【００５５】
【化６】
【００５６】
を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
本発明において好ましいさらに別の一群の化合物は、Ｙが酸素原子を表わし且つＷが直接結合を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００５８】
本発明により提供される前記式（Ｉ）の化合物の代表例としては、後記実施例に掲げるものの他に次のものを挙げることができる。
【００５９】
３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−イソブチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−ｎ−ペンチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（３−クロロフェニル）−５−エチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−エチルアミノ−３−フェニル−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フェニルプロピルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−ナフチル）エチルアミノ］−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（３−クロロフェニル）−５−（２−フェニルエチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−フェニル−５−（２−フェニルエチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−メタンスルホニルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−エタンスルホニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（３−クロロフェニル）−５−（４−メチルベンゼンスルホニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−ベンゼンスルホニルアミノ−３−フェニル−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−ｎ−ヘプタノイルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−トリフルオロアセチルアミノイソキサゾール、
５−（３−クロロプロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−エトキシアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（３−アセトキシプロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−ベンゾイルオキシアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フェノキシプロピオニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−メルカプトアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルチオアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−アセチルチオアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−ベンゾイルチオアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルチオアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−アミノアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｌ−ロイシルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルアミノアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−ジエチルアミノアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−アセチルアミノアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（Ｎ’−ｐ−メトキシカルボベンゾキシ−Ｌ−アラニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（Ｎ’−カルボ−ｔ−ブトキシ−グリシルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−アルギニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−カルボキシアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（４−カルボキシブチリルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（３−ベンジルオキシカルボニルプロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（３−カルバモイルプロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（３−アセチルプロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（３−ベンゾイルプロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−シクロペンチルアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（５−フェニル）ペンタノイルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−イソプロピルフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２，３−ジメトキシフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２，３−メチレンジオキシフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルアミノフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ジメチルアミノフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（４−アセチルアミノフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（４−カルボベンゾキシアミノフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−（Ｌ−チロシルアミノ）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−（２−ピリジルアセチルアミノ）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−（２−キノリルアセチルアミノ）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−（Ｌ−トリプトフィルアミノ）イソキサゾール、
５−シクロペンチルカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルシクロヘキシルカルボニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシルカルボニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（２−クロロベンゾイルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（４−アセチルアミノベンゾイルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−（３−ピロリルカルボニルアミノ）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フロイルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−（２−テノイルアミノ）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−インドリルカルボニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−イソキノリルカルボニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルピペラジニルカルボニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（３−クロロフェニル）−５−（４−メチルフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（３−クロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（４−アミノフェニルアセチルアミノ）−３−（３−クロロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（３−クロロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−（３−チエニルアセチルアミノ）イソキサゾール、
５−（Ｌ−アラニルアミノ）−３−（３−クロロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（３−クロロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−（４−キノリルカルボニルアミノ）イソキサゾール、
５−エトキサリルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−ベンジルオキシオキサリルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシエトキシオキサリルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニルオキサリルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ニトロフェニルオキサリルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（４−クロロベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フリルメトキシカルボニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（Ｎ’−エチルウレイド）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（Ｎ’−ベンジルウレイド）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［Ｎ’−（ｐ−メチルベンジル）ウレイド］−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［フェニル（チオアセチルアミノ）］−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−ジメチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［Ｎ−（４−メトキシフェニルアセチル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール等。
【００６０】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、また、塩を形成することができ、その塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩；酢酸、蓚酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩等が挙げられ、中でも製薬学的に許容しうる塩が好ましい。
【００６１】
本発明によれば、前記式（Ｉ）においてＲ1 及びＲ2 が共に水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、式
【００６２】
【化７】
【００６３】
式中、Ｘは前記の意味を有する、
のアルデヒド化合物をヒドロキシルアミン又はその塩で処理し、得られる下記式
【００６４】
【化８】
【００６５】
式中、Ｘは前記の意味を有する、
のオキシム化合物をハロゲン化し、次いで得られる下記式
【００６６】
【化９】
【００６７】
式中、Ｘ1 はハロゲン原子を表わし、Ｘは前記の意味を有する、
のハライド化合物と４−ピリジルアセトニトリルとを反応させることにより製造することができる。
【００６８】
かくして得られる、Ｒ1 及びＲ2 が共に水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物、すなわち式
【００６９】
【化１０】
【００７０】
式中、Ｘは前記の意味を有する、
の化合物において、Ｘがハロゲン原子を表わす場合の式（Ｖ）の化合物は従来の文献に未載の新規な化合物であり、本発明が目的とする化合物の一つである。
【００７１】
上記式（Ｖ）の化合物は、前記式（Ｉ）においてＲ1 及び／又はＲ2 が水素原子以外を表わす場合の本発明の式（Ｉ）の化合物を製造する際の重要な出発原料として使用することができる。
【００７２】
前記式（Ｉ）においてＲ1 及び／又はＲ2 が水素原子以外を表わす場合の本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1 及びＲ2 で表わされる置換基の種類に依存して、例えば以下の（ａ）〜（ｆ）に述べるいずれかの方法で製造することができる。
方法（ａ）：前記式（Ｉ）においてＲ1 が水素原子を表わし、Ｒ2 が
【００７３】
【化１１】
【００７４】
を表わし、ここでＹが酸素原子であり、Ｗが直接結合又は酸素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、前記式（Ｖ）の化合物と式
Ｒ3−Ｗ1−ＣＯＯＨ （ＶＩ）
式中、Ｗ1 は直接結合又は酸素原子を表わし、Ｒ3 は前記の意味を有する、
のカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。
【００７５】
方法（ｂ）：前記式（Ｉ）においてＲ1 が水素原子を表わし、Ｒ2 が
【００７６】
【化１２】
【００７７】
を表わし、ここでＹが酸素原子であり、Ｗが酸素原子又は−ＮＨ−を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、前記式（Ｖ）の化合物をクロロギ酸フェニル及び式 Ｒ3−ＯＨ のアルコール又は式 Ｒ3−ＮＨ2 のアミンで処理することにより製造することができる。
【００７８】
方法（ｃ）：前記式（Ｉ）においてＲ1 が水素原子を表わし、Ｒ2 が
【００７９】
【化１３】
【００８０】
を表わし、ここでＹが硫黄原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、Ｙが酸素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物をローソン試薬で処理することにより製造することができる。
【００８１】
方法（ｄ）：前記式（Ｉ）においてＲ1 が水素原子を表わし、Ｒ2 が低級アルキル基又はアラルキル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、
（ｉ）Ｒ2 が低級アルキルカルボニル基又はアラルキルカルボニル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物を還元するか、或いは
（ｉｉ）前記式（Ｖ）の化合物を低級アルキルハライド又はアラルキルハライドで処理する、
ことにより製造することができる。
【００８２】
方法（ｅ）：前記式（Ｉ）においてＲ1 が水素原子を表わし、Ｒ2 が有機スルホニル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、前記式（Ｖ）の化合物を有機スルホン酸又はその反応性誘導体で処理することにより製造することができる。
【００８３】
方法（ｆ）：前記式（Ｉ）においてＲ1 が低級アルキル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1 が水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物を低級アルキルハライドで処理することにより製造することができる。
【００８４】
前記式（ＩＩ）のアルデヒド化合物とヒドロキシルアミン又はその塩との反応は、一般に、不活性溶媒中、例えば水；メタノール、エタノール等のアルコール類；酢酸、プロピオン酸等の有機カルボン酸類等の中で行うことができる。反応温度は、通常、０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは室温乃至５０℃の範囲内の温度が適している。
【００８５】
式（ＩＩ）のアルデヒド化合物に対するヒドロキシルアミン又はその塩の使用割合は、一般に、式（ＩＩ）の化合物１モル当たり、ヒドロキシルアミン又はその塩を少なくとも１モル、好ましくは１．０５〜２モル、さらに好ましくは１．１〜１．５モルの範囲内とすることができる。なお、本反応においてヒドロキシルアミンの塩を用いる場合には、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム等のアルカリの存在下に反応を行うことが望ましい。
【００８６】
得られる前記式（ＩＩＩ）のオキシム化合物のハロゲン化反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等の中で、Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、スルフリルクロリド、塩素、臭素等のハロゲン化試薬で処理することにより行うことができる。反応温度は、通常、０℃乃至５０℃の温度、好ましくは氷冷下乃至室温程度の温度が適している。
【００８７】
式（ＩＩＩ）のオキシム化合物に対するハロゲン化試薬の使用割合は、一般に、式（ＩＩＩ）の化合物１モル当たり、ハロゲン化試薬を少なくとも１モル、好ましくは１〜１．５モル、さらに好ましくは１．０１〜１．２モルの範囲内とすることができる。
【００８８】
かくして得られる前記式（ＩＶ）のハライド化合物と４−ピリジルアセトニトリルとの反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類等の中で、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等の塩基の存在下に行うことができる。反応温度は、通常、０℃乃至５０℃、好ましくは氷冷下乃至室温程度の温度が適している。
【００８９】
式（ＩＶ）の化合物に対する４−ピリジルアセトニトリルの使用割合は、一般に、式（ＩＶ）の化合物１モル当たり、４−ピリジルアセトニトリルを少なくとも１モル、好ましくは１〜１．５モル、さらに好ましくは１〜１．０５モルの範囲内とすることができる。
【００９０】
かくして、前記式（Ｖ）の化合物を高収率で得ることができ、この化合物は、前述したように、本発明の式（Ｉ）の化合物においてＲ1 及び／又はＲ2 が水素原子以外を表わす場合の化合物を製造する際の重要な出発原料として使用することができる。
【００９１】
前記方法（ａ）において、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体（例えば、酸クロリド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル等）との反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等の中で、必要に応じて、塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の存在下に行うことができる。反応温度は、使用する式（ＶＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体の種類により異なるが、通常、０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは氷冷下乃至５０度の範囲内の温度が適している。
【００９２】
方法（ａ）において、式（ＶＩ）のカルボン酸として遊離のカルボン酸を用いる場合、該カルボン酸は予め、例えば１，１−カルボニルジイミダゾール、１，１−チオニルジイミダゾール等で処理してイミダゾリド等の反応性誘導体に変換しておくことが好ましい。
【００９３】
また、反応性誘導体として酸クロリドを用いる場合、該酸クロリドは予め、例えばイミダゾール及びＤＢＵ等で処理してイミダゾリド等の他の反応性誘導体に変換して反応を行うこともできる。
【００９４】
なお、反応性誘導体として酸クロリドを用いて方法（ａ）を行う場合、イソキサゾール環の５−位のアミノ基以外にイソキサゾール環を構成する窒素原子にもカルボン酸残基が導入された化合物も生成することがあるが、該化合物は、続いて水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリで処理することにより本発明の式（Ｉ）の化合物に変えることができる。
【００９５】
方法（ａ）において、式（Ｖ）の化合物に対する式（ＶＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体の使用割合は、一般に、式（Ｖ）の化合物１モル当たり式（ＶＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体を少なくとも１モル、好ましくは１．５〜１０モル、さらに好ましくは２〜５モルの範囲内とすることができる。また、塩基の使用量は、一般に、式（ＶＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体１モルあたり少なくとも１モル、好ましくは１〜２モルの範囲内とすることができる。
【００９６】
前記方法（ｂ）において、式（Ｖ）の化合物のクロロギ酸フェニル及び式 Ｒ3−ＯＨ のアルコール又は式 Ｒ3−ＮＨ2 のアミンによる処理は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等の中で、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基の存在下に行うことができる。反応温度は、通常、０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは氷冷下乃至５０度の範囲内の温度が適している。
【００９７】
なお、方法（ｂ）においては、一旦、中間体として５−位のアミノ基がフェノキシカルボニル化された化合物が生成するが、該化合物は、続いて反応溶液中に存在する式 Ｒ3−ＯＨ のアルコール又は式 Ｒ3−ＮＨ2 のアミンと反応して、本発明の式（Ｉ）の化合物となる。
【００９８】
方法（ｂ）において、式（Ｖ）の化合物に対するクロロギ酸フェニルの使用割合は、一般に、式（Ｖ）の化合物１モル当たりクロロギ酸フェニルを少なくとも１モル、好ましくは１．５〜１０モル、さらに好ましくは２〜５モルの範囲内とすることができる。また、式 Ｒ3−ＯＨ のアルコール又は式 Ｒ3−ＮＨ2 のアミンは、通常、大過剰量を用いることが好ましい。さらに、塩基は、一般に、クロロギ酸フェニル１モルあたり１〜５モル、好ましくは１〜２モルの範囲内の割合で用いることができる。
【００９９】
前記方法（ｃ）において、Ｙが酸素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物のローソン試薬による処理は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等の中で行うことができる。反応温度は、通常、５０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは８０℃乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温度が適している。
【０１００】
方法（Ｃ）において用いられるローソン試薬とは、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィドのことであり、このローソン試薬は、一般に、Ｙが酸素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物１モル当たりローソン試薬を少なくとも１モル、好ましくは１．０５〜１．５モルの範囲内の割合で用いることができる。
【０１０１】
前記方法（ｄ）、（ｉ）におけるＲ2が低級アルキルカルボニル基又はアラルキルカルボニル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物の還元は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類等の中で、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、アラン等で処理することにより行うことができる。反応温度は、通常、室温乃至反応混合物の還流温度、好ましくは５０℃乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温度が適している。
【０１０２】
前記方法（ｄ）、（ｉｉ）における式（Ｖ）の化合物の低級アルキルハライド又はアラルキルハライドによる処理は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の中で、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウム−ｔ−ブトキシド等の塩基の存在下に行うことができる。上記処理において用いることのできる低級アルキルハライド又はアラルキルハライドとしては、例えばベンジルブロマイド、フェネチルブロマイド、メチルアイオダイド、エチルアイオダイド、イソプロピルアイオダイド等を挙げることができる。反応温度は、通常、０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは氷冷下乃至室温程度の温度が適している。
【０１０３】
式（Ｖ）の化合物に対する低級アルキルハライド又はアラルキルハライドの使用割合は、一般に、式（Ｖ）の化合物１モル当たり、ハライドを少なくとも１モル、好ましくは１．１〜２モル、さらに好ましくは１．１〜１．５モルの範囲内とすることができる。
【０１０４】
前記方法（ｅ）における有機スルホン酸又はその反応性誘導体（酸クロリド等）による処理は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等の中で行うことができる。反応温度は、通常、０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは氷冷下乃至室温程度の温度が適している。
【０１０５】
なお、式（Ｖ）の化合物は、予め水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウム−ｔ−ブトキシド等の塩基で処理し、そのアミノ基を活性化させておくことが好ましい。
【０１０６】
方法（ｅ）において、式（Ｖ）の化合物に対する有機スルホン酸又はその反応性誘導体の使用割合は、一般に、式（Ｖ）の化合物１モル当たり有機スルホン酸又はその反応性誘導体を少なくとも１モル、好ましくは１〜２モル、さらに好ましくは１．０５〜１．５モルの範囲内とすることができる。
【０１０７】
前記方法（ｆ）におけるＲ1が水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物の低級アルキルハライドによる処理は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の中で、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウム−ｔ−ブトキシド等の塩基の存在下に行うことができる。この処理において用いることのできる低級アルキルハライドとしては、例えばメチルアイオダイド、エチルアイオダイド、イソプロピルアイオダイド等を挙げることができる。反応温度は、通常、０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは氷冷下乃至室温程度の温度が適している。
【０１０８】
Ｒ1 が水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物に対する低級アルキルハライドの使用割合は、一般に、式（Ｉ）の化合物１モル当たり、低級アルキルハライドを少なくとも１モル、好ましくは１．１〜１．５モルの範囲内とすることができる。
【０１０９】
本低級アルキル化反応においては、式（Ｉ）の化合物におけるＲ1 の水素原子の低級アルキル基への変換に加えて、副反応としてＲ2 で表わされる基の種類によって、該基にも低級アルキル基が導入されることがある。
【０１１０】
なお、本明細書において説明した反応において、Ｒ2 で表わされる基がアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等の反応に関与する可能性のある基を含有している場合、該基は適当な保護基、例えばアミノ基についてはベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等；ヒドロキシ基についてはアセトキシ基、メトキシメチル基等；カルボキシル基についてはメチルエステル、エチルエステル等で適宜保護しておき、反応終了後に該保護基を脱離するようにするのが有利である。
【０１１１】
以上に述べた如くして製造される前記式（Ｉ）の化合物又はその塩は、それ自体既知の手段、例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の方法により、反応混合物から単離、精製することができる。
【０１１２】
【発明の効果】
以上に説明した本発明の式（Ｉ）で表わされる５−アミノイソキサゾール誘導体又はその塩は、優れたＰ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用及びそれに基づくＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＣＯＸ−ＩＩ等の産生阻害作用を有しており、ＴＮＦ−α関連疾患、ＩＬ−１関連疾患、ＩＬ−６関連疾患、ＣＯＸ−ＩＩ関連疾患等の治療剤として有用である。
【０１１３】
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその塩のＰ３８ＭＡＰキナーゼ（Ｐ３８ＭＡＰＫ）阻害作用は次のようにして測定することができる。
【０１１４】
（１）Ｐ３８ＭＡＰＫ結合阻害活性の測定
Ｐ３８ＭＡＰＫ結合阻害活性は、ヒト単球由来培養細胞であるＴＨＰ−１細胞のサイトゾール分画を使用して行った。すなわち、ＴＨＰ−１細胞をセルライセスバッファー（２０ｍＭ トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）、１ｍＭ 塩化マグネシウム、１ｍＭ ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオライド）、１ｍＭ ペプスタチンＡ、１ｍＭ ロイペプチン、１０ｍｇ／ｍｌ アプロチニン）に懸濁した後、水中で超音波処理した。その後、１００，０００Ｘｇで１時間超遠心し、得られる上清液（サイトゾール分画）の蛋白濃度を測定し、サイトゾール分画の蛋白濃度が１ｍｇ／ｍｌとなるようにセルライセスバッファーで希釈した後に、小分け分注し、使用時まで−８０℃で保存した。
【０１１５】
結合阻害活性は、ＴＨＰ−１細胞のサイトゾール分画（１００μｇ蛋白量）と被験化合物を１５℃で３０分間インキュベートした後、ラジオリガンドとして3Ｈ−ＳＢ２０２１９０（９２５ＧＢｑ／ｍｍｏｌ、アマシャム社製、英国）を１．１１ＫＢｑ添加し、１５℃で３時間反応させた。非特異的結合は、２０μＭのＳＢ２０３５８０を添加して測定した。遊離及び結合型放射性リガンドを分離するために、チャコール溶液（１％チャコール、０．１％デキストランＴ−７０）を加えた後、１５分間氷冷し、遠心分離（３，０００ｒｐｍ、１０分、４℃）した。得られる上清中の放射活性は、液体シンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。
【０１１６】
なお、ラジオリガンドとして用いた 3Ｈ−ＳＢ２０２１９０は、４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ− 3Ｈ−フェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾールであり、非特異的結合の測定のために添加したＳＢ２０３５８０は、４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾールである。
【０１１７】
本発明の化合物の測定結果を下記に示す。
【０１１８】
上記のとおり、本発明の前記式（Ｉ）の化合物又はその塩は、優れたＰ３８ＭＡＰＫ結合阻害活性を有しており、Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤として、ヒト、その他の哺乳動物に対する治療、処置のため、経口投与又は非経口投与（例えば筋注、静注、直腸投与、経皮投与など）することができる。
【０１１９】
本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、その用途に応じて、固体形態（例えば、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば坐剤、軟膏など）又は液体形態（注射剤、、乳剤、懸濁液、ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調製して用いることができる。しかして、上記製剤に使用し得る無毒性の添加物としては、例えば、でん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
【０１２０】
該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に応じて異なるが、一般に、固体及び半固体形態の場合には０．１〜５０重量％の濃度で、そして液体形態の場合には０．０５〜１０重量％の濃度で含有していることが望ましい。
【０１２１】
本発明の化合物の投与量は、対象とするヒトをはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診断等により広範に変えることができるが、一般には、１日当たり、０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇ、好適には０．１〜２ｍｇ／ｋｇとすることができる。しかし、患者の症状の軽重、医者の診断に応じて上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能である。上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１２２】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
【０１２３】
実施例 １
（a）４−フルオロベンズアルデヒドオキシムの合成
４−フルオロベンズアルデヒド２５ｇおよび塩酸ヒドロキシルアミン１５．４ｇにエタノール４７ｍｌおよび氷水１３７ｍｌを加えた。内温２５〜３０℃にて５０％水酸化ナトリウム水溶液４２．８ｍｌを滴下した後、室温にて１時間攪拌した。反応溶液をエーテルにて洗浄後、氷冷下、濃塩酸にて中和し、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサン−エーテルより再結晶し、無色結晶の標題化合物２４．３ｇ（収率：８７％）を得た。
【０１２４】
融点：８６．６〜８８．０℃（ｎ−ヘキサン−エーテル）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７０〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２３〜６．９０（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：１３９（Ｍ+，ｂａｓｅ）
（b）Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロベンゼンカルボキシミドイル クロリドの合成
４−フルオロベンズアルデヒドオキシム１９．４ｇをジメチルホルムアミド１４０ｍｌに溶解した後、内温を４０℃以下に保ちながら、Ｎ−クロロこはく酸イミド１８．９ｇを徐々に加えた。室温にて１．５時間攪拌した後、反応溶液を氷水に注ぎ、エーテルにて抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサン−エーテルより再結晶し、無色結晶の標題化合物２３．４１ｇ（９７％）を得た。
【０１２５】
融点：６７．４〜７０．１℃（ｎ−ヘキサン−エーテル）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：１７５（Ｍ+＋２），１７３（Ｍ+），９５（ｂａｓｅ）
（ｃ）５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
無水エタノール２００ｍｌにナトリウム２．９２ｇを溶解した後、４−ピリジルアセトニトリル１５ｇのテトラヒドロフラン溶液２００ｍｌを滴下した。ついで、氷冷下（内温５〜１０℃）、Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロベンゼンカルボキシミドイル クロリド２２．０６ｇのエタノール溶液２００ｍｌを滴下した後、室温にて２時間攪拌した。反応溶液を減圧留去した後、水を加え、結晶をろ取した。エーテルにて洗浄することにより、淡黄色結晶の標題化合物３１．８６ｇ（収率：９８％）を得た。
【０１２６】
融点：１９２．５〜１９４．５℃（エタノール−水）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０〜６．９０（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｂｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３４６０，１６４４，１６０６ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５５（Ｍ+，ｂａｓｅ）
実施例 ２
３−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
イミダゾール１．３６ｇおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（以下ＤＢＵと略す）３．０４ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、フェニルアセチルクロリド３．０９ｇのテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌを滴下した後、室温にて３０分攪拌した。ついで、５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール２．５５ｇおよびＤＢＵ３．０４ｇのテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌを滴下した後、室温にて５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー３５０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝４０：１）にて精製し、無色結晶の標題化合物３．０６ｇ（収率：８２％）を得た。
【０１２７】
融点：１６４．５〜１６５．５℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｂｓ，１Ｈ），７．５０〜６．９７（ｍ，９Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７１２，１６３０，１６０２，１４３６ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７３（Ｍ+），９１（ｂａｓｅ）
実施例 ３〜６
対応する酸クロリドを用い、実施例２と同様に処理し、表１の化合物を得た。
【０１２８】
【表１】
【０１２９】
実施例 ７
３−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
５−アセトキシアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール７１ｍｇをエタノール３ｍｌに溶解し、室温攪拌下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．４０ｍｌを滴下した後、１．５時間攪拌した。減圧下濃縮し、水１５ｍｌを加えた後、１Ｎ塩酸０．４０ｍｌで中和した。クロロホルム２０ｍｌで３回抽出し、有機層を併せ、飽和食塩水１０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー２２ｇ（溶出溶媒，酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、白色粉末の標題化合物５６ｍｇ（収率：１００％）を得た。
融点：１６０．０〜１６３．０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．８７〜８．９７（ｂｒ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７〜６．９４（ｍ，６Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），１．４６〜２．２９（ｂｒ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３３００，１７０４，１６３８ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３１３（Ｍ+），２５５（ｂａｓｅ）
実施例 ８
５−（３−カルボキシルプロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
５−（３−エトキシカルボニルプロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール５８ｍｇをエタノール１５ｍｌとテトラヒドロフラン５ｍｌの混液に溶解し、室温攪拌下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．３０ｍｌを滴下した後、２１時間攪拌した。減圧下濃縮し、水３０ｍｌを加えた後、エーテル１０ｍｌで２回洗浄し、１Ｎ塩酸０．３０ｍｌで中和した。クロロホルム３０ｍｌで３回抽出し、有機層を併せ、飽和食塩水５ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルム−メタノールから再結晶し、白色粉末の標題化合物２４ｍｇ（収率：４５％）を得た。
【０１３０】
融点：１７２．０〜１７４．０℃（クロロホルム−メタノール）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：８．４９（ｂｒ，２Ｈ），７．８４〜７．０４（ｍ，６Ｈ），２．６４（ｓ，４Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３２４４，１６９６，１６１０ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３５５（Ｍ+），５５（ｂａｓｅ）
実施例 ９
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
４―メチルフェニル酢酸２６５ｍｇ、１，１’−カルボニルジイミダゾール２８６ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、室温で１時間攪拌した。５―アミノ−３―（４―フルオロフェニル）―４―（４―ピリジル）イソキサゾール１５０ｍｇおよびＤＢＵ２６８ｍｇの無水テトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を順次加え、室温で２２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー８０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝４０：１）にて精製し、標題化合物１１８ｍｇ（収率５２％）を得た。
【０１３１】
融点：１９１．３〜１９２．０℃（ｎ−ヘキサン−エチルアルコ−ル）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｂｓ，１Ｈ），７．４４−６．９６（ｍ，８Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３２３６，１６９４，１６３２，１６００，１４９６ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，m／ｅ：３８７（Ｍ+），２２５，１０５（ｂａｓｅ）
実施例 １０〜４６
対応するカルボン酸を用い、実施例９と同様に処理し、表２、３、４、５、６および７の化合物を得た。
【０１３２】
【表２】
【０１３３】
【表３】
【０１３４】
【表４】
【０１３５】
【表５】
【０１３６】
【表６】
【０１３７】
【表７】
【０１３８】
実施例 ４７
５−（Ｌ−アラニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール 塩酸塩の合成
５−（Ｎ’−カルボ−ｔ−ブトキシ−Ｌ−アラニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールを酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、１５％塩化水素メタノール溶液を６ｍｌまたは、３Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液１０ｍｌを加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに懸濁し、析出している粉末を濾取し、白色粉末の標題化合物４２ｍｇ（収率５９％）を得た。
【０１３９】
融点：１７４．５〜１７７．６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：８．７４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５６〜７．１１（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３６００〜２７００，１７２４，１６３０，１５２０，１４３４ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３２６（Ｍ+）
実施例４８〜５０
対応する原料を用いて、実施例４７と同様に処理し、表８の化合物を得た。
【０１４０】
【表８】
【０１４１】
実施例 ５１
３−（４−フルオロフェニル）−５−イソブチリルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール２５５ｍｇをクロロホルム２０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、イソブチリルクロリド３３０ｍｇとトリエチルアミン０．４４ｍｌを加えた後、室温にて９０分攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を室温にてメタノール１０ｍｌに溶解し２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え３０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を水１０ｍｌに溶解し２Ｎ塩酸で中和し析出した固体をクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー３０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて精製し、無色結晶の標題化合物２５０ｍｇ（収率：７７％）を得た。
【０１４２】
融点：２１３．５〜２１５．８℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｂｓ，１Ｈ），７．４７〜６．９５（ｍ，６Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６９２，１６３４，１５９６，１４３６ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３２５（Ｍ+），２５５（ｂａｓｅ）
実施例 ５２〜６２
対応する酸クロリドを用い、実施例５１と同様に処理し、表９および１０の化合物を得た。
【０１４３】
【表９】
【０１４４】
【表１０】
【０１４５】
実施例 ６３
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾ
ールの合成
５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール１００ｍｇおよびトリエチルアミン１１９ｍｇ、ＤＢＵ１７９ｍｇのクロロホルム溶液１０ｍｌへカルボベンゾキシクロリド２００ｍｇ、ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー４０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製し、白色粉末の標題化合物６３ｍｇ（収率：４１％）を得た。
【０１４６】
融点：１８３．５〜１８４．１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５０（ｍ，２Ｈ），７．４５〜６．９６（ｍ，９Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７４６，１６３０，１６０２ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８９（Ｍ+），９１（ｂａｓｅ）
実施例 ６４
５−エトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール１５０ｍｇおよびトリエチルアミン１７８ｍｇ、ＤＢＵ２６８ｍｇのエタノールを含むクロロホルム溶液１０ｍｌへクロロギ酸フェニル２７６ｍｇ、ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー４０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて精製し、白色粉末の標題化合物１０６ｍｇ（収率：５５％）を得た。
【０１４７】
融点：１７２．１〜１７２．６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７〜６．９５（ｍ，６Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９８８，１７４２，１６３８，１６０６，１５２０，１４４２ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３２７（Ｍ+）
実施例 ６５
５−（ｎ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール１５０ｍｇ、トリエチルアミン１７８ｍｇおよびｎ−ブタノール１３１ｍｇをテトラヒドロフランに溶解し、クロロギ酸フェニル２７６ｍｇを加え、１０分撹拌した後、ＤＢＵ２６８ｍｇ、ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー４０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて精製し、白色粉末の標題化合物１０３ｍｇ（収率：４９％）を得た。
【０１４８】
融点：１３４．０〜１３６．７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８〜６．９６（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６８〜１．１４（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３０７６，２９６４，１７４０，１６４０，１６０６，１４４２ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３５５（Ｍ+），５７（ｂａｓｅ）
実施例 ６６〜６９
対応するアルコールあるいはアミンを用いて、実施例６５と同様に処理し、表１１の化合物を得た。
【０１４９】
【表１１】
【０１５０】
実施例 ７０
３−（４−フルオロフェニル）−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルプロピオニル）アミノ］−４−（４−ピリジル）イソキサゾールおよび３−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
６０％水素化ナトリウム４８ｍｇのジメチルホルムアミド懸濁液５ｍｌに、３−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール２５５ｍｇのジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを滴下した後、室温にて30分攪拌した。ついで、よう化メチル１７０ｍｇのジメチルホルムアミド溶液２ｍｌを滴下した後、室温にて1時間攪拌した。ジメチルホルムアミドを減圧留去し、クロロホルムにて抽出後、有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー３０ｇ（溶出溶媒，ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）にて精製し、第一溶出物として、３−（４−フルオロフェニル）−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルプロピオニル）アミノ］−４−（４−ピリジル）イソキサゾール８０ｍｇ（無色油状物，収率：２９％），第二溶出物として、３−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール６０ｍｇ（無色油状物，収率：２３％）を得た。
【０１５１】
第一溶出物
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０〜６．９３（ｍ，９Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６９０，１６３０ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４０１（Ｍ+），１０５（ｂａｓｅ）
第二溶出物
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０〜６．９３（ｍ，９Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）νｍａｘ：１６９０，１６３０ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８７（Ｍ+），９１（ｂａｓｅ）
実施例 ７１
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フェニルプロピルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
１．０ＭＢＨ3−テトラヒドロフラン溶液１ｍｌをテトラヒドロフラン１０ｍｌに加え、氷冷攪拌下、３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール１３１．０ｍｇを加えた後、加熱還流下３０分攪拌した。反応溶液を室温に戻した後、２Ｎ塩酸２ｍｌを滴下し、減圧下溶媒を留去した。４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１０とし、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー２０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム−クロロホルム：メタノール＝４０：１）にて精製し、淡黄色結晶の標題化合物２９．７ｍｇ（収率：２４％）を得た。
【０１５２】
融点：１４７．１〜１４９．３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３〜６．９９（ｍ，９Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｂｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６〜３．４４（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２２〜１．９９（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（Ｋｂｒ）νｍａｘ：１６３４，１６０４，１５２８，１１６８ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７３（Ｍ+），９１（ｂａｓｅ）
実施例 ７２
５−エチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
１．０ＭＢＨ3−テトラヒドロフラン溶液２．１ｍｌをテトラヒドロフラン２０ｍｌに加え、氷冷攪拌下、５−アセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール３０１．１ｍｇを加えた後、加熱還流下３０分攪拌した。反応溶液を室温に戻した後、２Ｎ塩酸７ｍｌを滴下し、減圧下溶媒を留去した。４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１０とし、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー４５ｇ（溶出溶媒，クロロホルム−クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、淡黄色結晶の標題化合物１２４．６ｍｇ（収率：４３％）を得た。
【０１５３】
融点：１５５．４〜１５７．７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９〜６．９５（ｍ，６Ｈ），４．８８（ｂｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６〜３．３５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（Ｋｂｒ）νｍａｘ：１６２４，１６００，１５１４，１４３８，１２３０ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２８３（Ｍ+），６３（ｂａｓｅ）
実施例 ７３
５−ベンジルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
水素化ナトリウム８４．５ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに懸濁し、氷冷攪拌下、５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール５３０．６ｍｇを加えて４０分撹拌した。ついでベンジルブロマイド４３１．４ｍｇを滴下した後、室温にて一晩攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー４５ｇ（溶出溶媒，クロロホルム）にて精製し、橙色結晶の標題化合物１０２．０ｍｇ（収率：１４％）を得た。
【０１５４】
融点：１５４．３〜１５６．８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４９〜６．９６（ｍ，１１Ｈ），５．１８５（ｂｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ）
ＩＲ（Ｋｂｒ）νｍａｘ：１６１２，１６００，１５１０，１４４２，１２２２ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３４５（Ｍ+），９１（ｂａｓｅ）
実施例 ７４
３−（４−フルオロフェニル）−５−フェネチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾ−ルの合成
水素化ナトリウム（６０％ｉｎ ｏｉｌ）９６ｍｇの無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍｌの懸濁溶液に氷冷下、５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾ−ル６００ｍｇのＤＭＦ溶液２０ｍｌを加え１０分撹拌した。ついで、２−フェネチルブロマイド０．６６ｍｌのＤＭＦ溶液１０ｍｌを同温にて滴下した後、３０分撹拌した。反応溶液を留去した後、残留物をクロロホルム４０ｍｌに溶解し、水２０ｍｌとトリエチルアミン１ｍｌを加え洗浄した。さらに、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−３０ｇ（溶出溶媒，酢酸エチル）にて精製した後、結晶残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶の標題化合物１９５ｍｇ（収率：２３％）を得た。
【０１５５】
融点：１４８．３〜１５１．２℃（酢酸エチル−ヘキサン）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２〜６．９５（ｍ，９Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈz，６．２Ｈｚ，２Ｈ）４．９０（ｔ−ｌｉｋｅ，１Ｈ），３．７１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６２４，１６０２，１４４６，１２２４ｃｍ-1
Ｍａｓｓ， ｍ／ｅ：３５９（Ｍ+)，２３９（ｂａｓｅ）
実施例 ７５
５−（４−アミノフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾ−ルの合成
５−（ｔ-ブトキシカルボニルアミノフェニルアセトキシアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾ−ル１００ｍｇを４ｍｌのエチルアルコ−ルに分散し、水冷下２ｍｌの８Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液を滴下した。室温で４時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣結晶をｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、標題化合物４４ｍｇ（収率：５５％）を得た。
【０１５６】
融点：１９８．５〜２０６．８℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｂｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ,Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｂｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７１２，１６３２，１６０４，１５１０，１２２４ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，m／ｅ：３８８（Ｍ+），２５５，１３３，１０６（ｂａｓｅ）
実施例 ７６
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾ−ルの合成
５−（４−アセトキシフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾ−ル６３ｍｇを３０ｍｌのメタノ−ルに溶解し、１ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、２Ｎ塩酸で弱酸性にし、飽和重曹水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムフロマトグラフィ−２５ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノ−ル＝３０：１）で精製し、標題化合物４５ｍｇを得た。
【０１５７】
融点：２２１．６〜２３４．７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．９１（ｂｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５−７．１（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７００，１６８０，１６２８，１６１４，１５１２ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，m／ｅ：３８９（Ｍ+），３７２，２５５，１３４，１０７（ｂａｓｅ）
実施例 ７７
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−チオイソブチリルアミノイソキサゾールの合成
３−（４−フルオロフェニル）−５−イソブチリルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール１６２ｍｇと２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド２２０ｍｇとのトルエン１０ｍｌ中混合物を１００分間加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー５０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製し、淡黄色結晶の標題化合物１２７ｍｇ（収率：７４％）を得た。
【０１５８】
融点：１７７．６〜１７９．６℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．９２（ｂｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２〜６．９８（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６３２，１６０６，１４３６ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３４１（Ｍ+），２２０（ｂａｓｅ）
実施例 ７８
３−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルチオアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
実施例７６と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
【０１５９】
融点：１５１．６〜１５４．５℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５〜６．９２（ｍ，９Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６４２，１６００，１４１０ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８９（Ｍ+），２６８（ｂａｓｅ）
実施例 ７９
３−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルスルホニルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
アルゴンガス気流下、６０％ＮａＨ３１ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに懸濁し、５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール１５０ｍｇのテトラヒドロフラン溶液５ｍｌを滴下した。室温で３０分撹拌後、フェニルスルホニルクロリド１１４ｍｇを滴下し、室温にて６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、クロロホルムに懸濁後、塩を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー２０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて精製し、褐色粉末の標題化合物３ｍｇ（収率：１．３％）を得た。
【０１６０】
融点：１５３．１〜１５５．７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．６９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０〜６．９８（ｍ，７Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６４２，１５１８，１４２８，１３６８，１１５４ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３９５（Ｍ+）
実施例 ８０
３−（４−フルオロフェニル）−５−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
実施例７９と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
【０１６１】
融点：１６５．２〜１６８．０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６５〜６．９８（ｍ，９Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３０８０，１６４０，１５１２，１４２４，１３７０，１１５４ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４０９（Ｍ+），９１（ｂａｓｅ）
実施例 ８１
（ａ）３−クロロベンズアルデヒドオキシムの合成
実施例１の（ａ）工程と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
【０１６２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６０〜７．２５（ｍ，５Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：１５５（Ｍ+，ｂａｓｅ）
（ｂ）Ｎ−ヒドロキシ−３−クロロベンゼンカルボキシミドイル クロリドの合成
実施例１の（ｂ）工程と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
【０１６３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９２（ｓ，１Ｈ）７．８７〜７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４９〜７．２３（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：１８９（Ｍ+），１１１（ｂａｓｅ）
（ｃ）５−アミノ−３−（３−クロロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
実施例１の（ｃ）工程と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
【０１６４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２〜７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｂｒｓ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２７１（Ｍ+）,６３（ｂａｓｅ）
実施例 ８２
３−（３−クロロフェニル）−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
実施例２と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
【０１６５】
融点：１５０．５〜１５２．０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ）,７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７〜７．０８（ｍ，９Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７１２，１６３８ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８９（Ｍ+）,９１（ｂａｓｅ）
実施例 ８３
３−フェニル−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
実施例２と同様の操作を行い、収率８７％で標題化合物を得た。
【０１６６】
融点：１８４．２〜１８６．４℃（ｎ−ヘキサン−エチルアルコ−ル）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｂｓ，１Ｈ），７．５０−７．１０（ｍ，１０Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７２６，１６３０，１６０２，１４３２，１１２０ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，m／ｅ：３５５（Ｍ+），２３７，１１８，９１（ｂａｓｅ）
【発明の属する技術分野】
本発明は新規な５−アミノイソキサゾール誘導体又はその塩に関する。本発明の化合物は、Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ（ＣＳＢＰキナーゼ）阻害作用及びそれに基づく腫瘍壊死因子−α（以下「ＴＮＦ−α」という）、インターロイキン−１（以下「ＩＬ−１」という）、インターロイキン−６（以下「ＩＬ−６」という）又はシクロオキシゲナーゼＩＩ（以下「ＣＯＸ−ＩＩ」という）等の産生阻害作用を有しており、ＴＮＦ−α関連疾患、ＩＬ−１関連疾患、ＩＬ−６関連疾患又はＣＯＸ−ＩＩ関連疾患等の治療剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＣＯＸ−ＩＩは、主にマクロファージ、好中球などの免疫担当細胞から産生される蛋白質であり、例えば免疫調節機能や炎症症状等に関与する重要な因子の一つである。また、ＴＮＦ−α等は、造血系、内分泌系、神経系等における多くの生体反応にも関与する因子として知られている。従って、ＴＮＦ−α等が過剰に又は制御されずに生体内で産生されることは、ＴＮＦ−α等の関連疾患の生起や悪化と深い関連があると考えられている。
【０００３】
他方、生体内の種々の細胞内に存在するＰ３８ＭＡＰキナーゼはある種の転写因子を特に活性化することが知られている。すなわち、ＮＦ−κＢ、ＡＰ−１、ＣＲＥＢ等の転写因子は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＣＯＸ−ＩＩ等に共通したある配列のＤＮＡに結合し転写を促進するが、細胞核内でＰ３８ＭＡＰキナーゼの作用によりこれらの転写因子は活性化され、その結果、転写されたｍＲＮＡからＴＮＦ−α等の蛋白が合成される。また、カルシウムイオンの存在下に核外に出たｍＲＮＡは、特定の配列を持った蛋白と結合することにより不活性状態となり、速やかに分解されるが、リン酸化により活性化されたＰ３８ＭＡＰキナーゼが存在すると、ｍＲＮＡは該蛋白と解離して活性化された状態になり、その結果、この経路においても、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＣＯＸ−ＩＩ等の蛋白合成が促進されると考えられている。
【０００４】
従って、このＰ３８ＭＡＰキナーゼを阻害することによりＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＣＯＸ−ＩＩ等の産生は阻害されると考えられ、この考えに沿ってＰ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用及びそれに基づくＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＣＯＸ−ＩＩ等の産生阻害作用を有する化合物がいくつか提案されている（例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol.5, No.1, pp49-64, 1997及び特開平７−５０３０１７号公報参照）。
【０００５】
これらのＴＮＦ−α産生阻害剤、ＩＬ−１産生阻害剤、ＩＬ−６産生阻害剤又はＣＯＸ−ＩＩ産生阻害剤は、ＴＮＦ−α関連疾患、ＩＬ−１関連疾患、ＩＬ−６関連疾患又はＣＯＸ−ＩＩ関連疾患、例えば、慢性関節リウマチ、悪液質、急性感染症、急性炎症、慢性炎症、悪性腫瘍、自己免疫疾患、糖尿病、乾癬、クローン病、ＡＩＤＳ、虚血性心疾患、脳血管障害、髄膜炎、結核、多発性大脳硬化症、敗血症、ＤＩＣ、多発性骨髄腫、キャッスルマン病、メサンギウム細胞増殖性腎炎、大腸ポリープ、結腸癌等の疾患の処置又は予防に有効であろうと期待されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、優れたＰ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を示す一群の５−アミノイソキサゾール誘導体又はその塩を提供することにある。
【０００７】
本発明の別の目的は、優れたＰ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用に基づくＴＮＦ−α関連疾患、ＩＬ−１関連疾患、ＩＬ−６関連疾患又はＣＯＸ−ＩＩ関連疾患の処置剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、５−アミノイソキサゾール誘導体において、該イソキサゾール環の３−位がハロゲンで置換されていてもよいフェニル基で置換されており且つ４−位が４−ピリジル基で置換された化合物が、優れたＰ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有しており、それに基づくＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＣＯＸ−ＩＩ等の産生阻害作用を有することを見い出した。
【０００９】
しかして、本発明によれば一般式（Ｉ）
【００１０】
【化４】
式中、
Ｘは水素又はハロゲン原子を表わし、
Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
Ｒ2 は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、有機スルホニル
基又は
【００１２】
【化５】
を表わし、ここでＲ3 は水素原子又は有機残基を表わし、Ｙは酸素又は硫黄原子を表わし、Ｗは直接結合、酸素原子又は−ＮＨ−を表わす、ただし、Ｘが水素原子であるとき、Ｒ1 及びＲ2 は同時に水素原子を表わさないものとする、
で示される５−アミノイソキサゾール誘導体又はその塩が提供される。
【００１４】
本明細書において、「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好ましくは４個以下であることを意味する。
【００１５】
しかして、「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができる。
【００１６】
「アラルキル基」は、アリール基で置換されたアルキル基であり、好ましくはアリール置換低級アルキル基、例えばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、ジフェニルメチル基等が挙げられる。
【００１７】
また、「有機スルホニル基」は、有機スルホン酸からヒドロキシ基を除いた残基であり、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられる。一方、「ハロゲン原子」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が包含される。
【００１８】
記号Ｒ3 で表わされる「有機残基」は、有機化合物からなる残基であれば特に制限はないが、本明細書においては、一般には、置換もしくは未置換で飽和もしくは不飽和の直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭化水素基、置換もしくは未置換の複素環式基又は置換カルボニル基を意味する。
【００１９】
ここで、「置換もしくは未置換で飽和もしくは不飽和の直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭化水素基」としては、好ましくは、置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、架橋シクロアルキル又はスピロアルキル基が挙げられ、更に好ましくは、置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル又はアリール基が挙げられ、この中でも特に好ましいものとしては、置換もしくは未置換の低級アルキル、炭素原子数が５〜７個のシクロアルキル又は炭素原子数が６〜１０個のアリール基が挙げられる。
【００２０】
本明細書において、「アルキル基」には一般に炭素原子数が１〜２０個のアルキル基が包含され、例えば前記低級アルキル基に加えて、５−メチルヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル基等が挙げられ、「アルケニル基」には一般に炭素原子数が２〜２０個のアルケニル基が包含され、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、２−ペンテニル、１，４−ヘキサジエニル、９−オクタデセニル基等が挙げられ、「アルキニル基」には一般に炭素原子数が２〜２０個のアルキニル基が包含され、例えばエチニル、２−プロピニル、４−ペンチニル基等が挙げられる。また、「シクロアルキル基」には一般に炭素原子数が３〜１０個のシクロアルキル基が包含され、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等が挙げられ、「シクロアルケニル基」には一般に炭素原子数が４〜１０個のシクロアルケニル基が包含され、例えば２−シクロブテニル、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル基等が挙げられ、「アリール基」には一般に炭素原子数が６〜２０個のアリール基が包含され、例えばフェニル、１−インデニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アズレニル、２−アントリル、２−フェナントリル、１−アセナフテニル基等が挙げられる。更に、「架橋シクロアルキル基」には一般に炭素原子数が４〜２０個の架橋シクロアルキル基が包含され、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル、ビシクロ［４．３．２］ウンデカ−２−イル、アダマンチル基等が挙げられ、「スピロアルキル基」には一般に炭素原子数が７〜２０個のスピロアルキル基が包含され、例えばスピロ［４．５］デカ−２−イル、スピロ［５．５］デカ−３−イル基等が挙げられる。
【００２１】
また、本明細書において用いられる「置換もしくは未置換の複素環式基」における複素環式基は、好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し且つ一つの環が４〜８員環である単環式もしくは多環式の飽和もしくは不飽和複素環であることができ、該複素環は環状の炭化水素基と縮合環を形成していてもよい。そのような複素環式基の中でも更に好ましいものとしては、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有し且つ一つの環が５もしくは６員環である単環式もしくは二環式の飽和もしくは不飽和複素環式基であって、場合によりフェニル基と縮合していてもよい複素環式基を挙げることができる。
【００２２】
しかして、これらの「複素環式基」としては、例えばピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、アゼピニル、アゾシニル、プリニル、ナフチジニル、プテリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、クロメニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ジベンズアゼピニル、インドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、クロマニル、イソクロマニル基等が挙げられる。
【００２３】
更に、上記「有機残基」の定義において用いられる「置換カルボニル基」なる語は、置換されたカルボニル基を意味し、好ましくは、置換もしくは未置換のアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル又はアリールカルボニル基が挙げられ、この中でも更に好ましいものとしては、置換もしくは未置換の低級アルキルオキシカルボニル又はフェニルカルボニル基を挙げることができる。
【００２４】
有機残基の定義において用いられる「置換もしくは未置換のアルキル基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルチオ基、アリールカルボニルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アラルキルオキシカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシカルボニルアミノ基、グアニジノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、シクロアルキル基、アリール基（このアリール基は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、アラルキルオキシカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基及びニトロ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有し且つ一つの環が５もしくは６員環でありベンゼン環と縮合していてもよい単環式もしくは二環式の飽和もしくは不飽和複素環式基（この複素環式基は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい）等が挙げられ、該アルキル基はこれらから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる。この中でも特に好適なものとしては、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アラルキルオキシカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基、アリール基（このアリール基は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基及びニトロ基から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい）並びにＮ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１個含有し且つ一つの環が５員環でありベンゼン環と縮合していてもよい単環式もしくは二環式の不飽和複素環式基（この複素環式基は場合により低級アルキル基で置換されていてもよい）から選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基を挙げることができる。
【００２５】
有機残基の定義において用いられる「置換もしくは未置換のシクロアルキル基」における置換基としては、例えば、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、オキソ基が挙げられ、該シクロアルキル基はこれらから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていることができる。この中でも特に好適なものとしては、未置換で炭素原子数が５〜７個のシクロアルキル基を挙げることができる。
【００２６】
有機残基の定義において用いられる「置換もしくは未置換のアリール基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ニトロ基等が挙げられ、該アリール基はこれらから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる。この中でも特に好適なものとしては、未置換で炭素原子数が６〜１０個のアリール基を挙げることができる。
【００２７】
また、有機残基の定義において用いられる「置換もしくは未置換の複素環式基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、アラルキルオキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基等が挙げられ、該複素環式基はこれらから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる。この中でも特に好適なものとしては、場合により１個のアラルキルオキシカルボニル基又は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよく、Ｎ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有し且つ一つの環が５もしくは６員環であって、ベンゼン環と縮合していてもよい単環式もしくは二環式の飽和もしくは不飽和複素環式基を挙げることができる。
【００２８】
更に、置換カルボニル基の定義において用いられる「置換もしくは未置換の低級アルキルオキシカルボニル基」としては、例えば、場合によりヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基及びアリール基（これらの基は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基もしくはニトロ基で置換されていてもよい）から選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル基が挙げられ、この中でも特に好適なものとしては、未置換の低級アルキルオキシカルボニル基を挙げることができる。
【００２９】
また、置換カルボニル基の定義において用いられる「置換もしくは未置換のフェニルカルボニル基」としては、例えば、場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基及びニトロ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルカルボニル基が挙げられ、この中でも特に好適なものとしては、未置換のフェニルカルボニル基を挙げることができる。
【００３０】
さらに、本明細書において、
「低級アルコキシ基」は、低級アルキル部分が前記の意味を有する低級アルキルオキシ基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
【００３１】
「低級アルカノイルオキシ基」は、低級アルキル部分が前記の意味を有する低級アルキルカルボニルオキシ基であり、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ基等が挙げられる。
【００３２】
「アリールカルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンゾイルオキシ、４−ニトロベンゾイルオキシ、２−ナフトイルオキシ基等が挙げられる。
【００３３】
「アリールオキシ基」としては、例えばフェノキシ、４−メチルフェノキシ、１−ナフトキシ基等が挙げられる。
【００３４】
「低級アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ基等が挙げられる。
【００３５】
「低級アルカノイルチオ基」としては、例えば、アセチルチオ、プロピオニルチオ基等が挙げられる。
【００３６】
「アリールカルボニルチオ基」としては、例えば、ベンゾイルチオ、１−ナルトイルチオ基等が挙げられる。
【００３７】
「アリールチオ基」としては、例えば、フェニルチオ、２−ナフチルチオ基等が挙げられる。
【００３８】
「低級アルキルアミノ基」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。
【００３９】
「ジ低級アルキルアミノ基」としては、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。
【００４０】
「低級アルカノイルアミノ基」としては、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ基等が挙げられる。
【００４１】
「アリールカルボニルアミノ基」としては、例えば、ベンゾイルアミノ基等が挙げられる。
【００４２】
「アラルキルオキシカルボニルアミノ基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ、４−ブロモベンジルオキシカルボニルアミノ、４−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ、４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
【００４３】
「低級アルコキシカルボニルアミノ基」としては、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
【００４４】
「Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシカルボニルアミノ基」としては、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
【００４５】
「低級アルコキシカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００４６】
「アラルキルオキシカルボニル基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００４７】
「低級アルキルカルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロピオニル基等が挙げられる。
【００４８】
「アリールカルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル基等が挙げられる。
【００４９】
「ハロゲン化低級アルキル基」としては、例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。
【００５０】
「低級アルキレンジオキシ基」としては、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ基等が挙げられる。
【００５１】
本発明において好ましい一群の化合物は、Ｘが水素原子、４−フルオロ基又は３−クロロ基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
本発明において好ましい別の一群の化合物は、Ｘが４−フルオロ基又は３−クロロ基を表わし、且つＲ1 及びＲ2 が共に水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
本発明において好ましい別の一群の化合物は、Ｒ1 が水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
本発明において好ましい別の一群の化合物は、Ｒ2 が
【００５５】
【化６】
を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
本発明において好ましいさらに別の一群の化合物は、Ｙが酸素原子を表わし且つＷが直接結合を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００５８】
本発明により提供される前記式（Ｉ）の化合物の代表例としては、後記実施例に掲げるものの他に次のものを挙げることができる。
【００５９】
３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−イソブチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−ｎ−ペンチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（３−クロロフェニル）−５−エチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−エチルアミノ−３−フェニル−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フェニルプロピルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−ナフチル）エチルアミノ］−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（３−クロロフェニル）−５−（２−フェニルエチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−フェニル−５−（２−フェニルエチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−メタンスルホニルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−エタンスルホニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（３−クロロフェニル）−５−（４−メチルベンゼンスルホニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−ベンゼンスルホニルアミノ−３−フェニル−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−ｎ−ヘプタノイルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−トリフルオロアセチルアミノイソキサゾール、
５−（３−クロロプロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−エトキシアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（３−アセトキシプロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−ベンゾイルオキシアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フェノキシプロピオニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−メルカプトアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルチオアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−アセチルチオアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−ベンゾイルチオアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルチオアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−アミノアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｌ−ロイシルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルアミノアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−ジエチルアミノアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−アセチルアミノアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（Ｎ’−ｐ−メトキシカルボベンゾキシ−Ｌ−アラニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（Ｎ’−カルボ−ｔ−ブトキシ−グリシルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−アルギニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−カルボキシアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（４−カルボキシブチリルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（３−ベンジルオキシカルボニルプロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（３−カルバモイルプロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（３−アセチルプロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（３−ベンゾイルプロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−シクロペンチルアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（５−フェニル）ペンタノイルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−イソプロピルフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２，３−ジメトキシフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２，３−メチレンジオキシフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルアミノフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ジメチルアミノフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（４−アセチルアミノフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（４−カルボベンゾキシアミノフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−（Ｌ−チロシルアミノ）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−（２−ピリジルアセチルアミノ）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−（２−キノリルアセチルアミノ）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−（Ｌ−トリプトフィルアミノ）イソキサゾール、
５−シクロペンチルカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルシクロヘキシルカルボニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシルカルボニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（２−クロロベンゾイルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（４−アセチルアミノベンゾイルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−（３−ピロリルカルボニルアミノ）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フロイルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−（２−テノイルアミノ）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−インドリルカルボニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−イソキノリルカルボニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルピペラジニルカルボニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（３−クロロフェニル）−５−（４−メチルフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（３−クロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（４−アミノフェニルアセチルアミノ）−３−（３−クロロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（３−クロロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−（３−チエニルアセチルアミノ）イソキサゾール、
５−（Ｌ−アラニルアミノ）−３−（３−クロロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（３−クロロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−（４−キノリルカルボニルアミノ）イソキサゾール、
５−エトキサリルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−ベンジルオキシオキサリルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシエトキシオキサリルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニルオキサリルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ニトロフェニルオキサリルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（４−クロロベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フリルメトキシカルボニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（Ｎ’−エチルウレイド）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（Ｎ’−ベンジルウレイド）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［Ｎ’−（ｐ−メチルベンジル）ウレイド］−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［フェニル（チオアセチルアミノ）］−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−ジメチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［Ｎ−（４−メトキシフェニルアセチル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール等。
【００６０】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、また、塩を形成することができ、その塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩；酢酸、蓚酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩等が挙げられ、中でも製薬学的に許容しうる塩が好ましい。
【００６１】
本発明によれば、前記式（Ｉ）においてＲ1 及びＲ2 が共に水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、式
【００６２】
【化７】
式中、Ｘは前記の意味を有する、
のアルデヒド化合物をヒドロキシルアミン又はその塩で処理し、得られる下記式
【００６４】
【化８】
式中、Ｘは前記の意味を有する、
のオキシム化合物をハロゲン化し、次いで得られる下記式
【００６６】
【化９】
式中、Ｘ1 はハロゲン原子を表わし、Ｘは前記の意味を有する、
のハライド化合物と４−ピリジルアセトニトリルとを反応させることにより製造することができる。
【００６８】
かくして得られる、Ｒ1 及びＲ2 が共に水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物、すなわち式
【００６９】
【化１０】
式中、Ｘは前記の意味を有する、
の化合物において、Ｘがハロゲン原子を表わす場合の式（Ｖ）の化合物は従来の文献に未載の新規な化合物であり、本発明が目的とする化合物の一つである。
【００７１】
上記式（Ｖ）の化合物は、前記式（Ｉ）においてＲ1 及び／又はＲ2 が水素原子以外を表わす場合の本発明の式（Ｉ）の化合物を製造する際の重要な出発原料として使用することができる。
【００７２】
前記式（Ｉ）においてＲ1 及び／又はＲ2 が水素原子以外を表わす場合の本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1 及びＲ2 で表わされる置換基の種類に依存して、例えば以下の（ａ）〜（ｆ）に述べるいずれかの方法で製造することができる。
方法（ａ）：前記式（Ｉ）においてＲ1 が水素原子を表わし、Ｒ2 が
【００７３】
【化１１】
を表わし、ここでＹが酸素原子であり、Ｗが直接結合又は酸素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、前記式（Ｖ）の化合物と式
Ｒ3−Ｗ1−ＣＯＯＨ （ＶＩ）
式中、Ｗ1 は直接結合又は酸素原子を表わし、Ｒ3 は前記の意味を有する、
のカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。
【００７５】
方法（ｂ）：前記式（Ｉ）においてＲ1 が水素原子を表わし、Ｒ2 が
【００７６】
【化１２】
を表わし、ここでＹが酸素原子であり、Ｗが酸素原子又は−ＮＨ−を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、前記式（Ｖ）の化合物をクロロギ酸フェニル及び式 Ｒ3−ＯＨ のアルコール又は式 Ｒ3−ＮＨ2 のアミンで処理することにより製造することができる。
【００７８】
方法（ｃ）：前記式（Ｉ）においてＲ1 が水素原子を表わし、Ｒ2 が
【００７９】
【化１３】
を表わし、ここでＹが硫黄原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、Ｙが酸素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物をローソン試薬で処理することにより製造することができる。
【００８１】
方法（ｄ）：前記式（Ｉ）においてＲ1 が水素原子を表わし、Ｒ2 が低級アルキル基又はアラルキル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、
（ｉ）Ｒ2 が低級アルキルカルボニル基又はアラルキルカルボニル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物を還元するか、或いは
（ｉｉ）前記式（Ｖ）の化合物を低級アルキルハライド又はアラルキルハライドで処理する、
ことにより製造することができる。
【００８２】
方法（ｅ）：前記式（Ｉ）においてＲ1 が水素原子を表わし、Ｒ2 が有機スルホニル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、前記式（Ｖ）の化合物を有機スルホン酸又はその反応性誘導体で処理することにより製造することができる。
【００８３】
方法（ｆ）：前記式（Ｉ）においてＲ1 が低級アルキル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1 が水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物を低級アルキルハライドで処理することにより製造することができる。
【００８４】
前記式（ＩＩ）のアルデヒド化合物とヒドロキシルアミン又はその塩との反応は、一般に、不活性溶媒中、例えば水；メタノール、エタノール等のアルコール類；酢酸、プロピオン酸等の有機カルボン酸類等の中で行うことができる。反応温度は、通常、０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは室温乃至５０℃の範囲内の温度が適している。
【００８５】
式（ＩＩ）のアルデヒド化合物に対するヒドロキシルアミン又はその塩の使用割合は、一般に、式（ＩＩ）の化合物１モル当たり、ヒドロキシルアミン又はその塩を少なくとも１モル、好ましくは１．０５〜２モル、さらに好ましくは１．１〜１．５モルの範囲内とすることができる。なお、本反応においてヒドロキシルアミンの塩を用いる場合には、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム等のアルカリの存在下に反応を行うことが望ましい。
【００８６】
得られる前記式（ＩＩＩ）のオキシム化合物のハロゲン化反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等の中で、Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、スルフリルクロリド、塩素、臭素等のハロゲン化試薬で処理することにより行うことができる。反応温度は、通常、０℃乃至５０℃の温度、好ましくは氷冷下乃至室温程度の温度が適している。
【００８７】
式（ＩＩＩ）のオキシム化合物に対するハロゲン化試薬の使用割合は、一般に、式（ＩＩＩ）の化合物１モル当たり、ハロゲン化試薬を少なくとも１モル、好ましくは１〜１．５モル、さらに好ましくは１．０１〜１．２モルの範囲内とすることができる。
【００８８】
かくして得られる前記式（ＩＶ）のハライド化合物と４−ピリジルアセトニトリルとの反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類等の中で、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等の塩基の存在下に行うことができる。反応温度は、通常、０℃乃至５０℃、好ましくは氷冷下乃至室温程度の温度が適している。
【００８９】
式（ＩＶ）の化合物に対する４−ピリジルアセトニトリルの使用割合は、一般に、式（ＩＶ）の化合物１モル当たり、４−ピリジルアセトニトリルを少なくとも１モル、好ましくは１〜１．５モル、さらに好ましくは１〜１．０５モルの範囲内とすることができる。
【００９０】
かくして、前記式（Ｖ）の化合物を高収率で得ることができ、この化合物は、前述したように、本発明の式（Ｉ）の化合物においてＲ1 及び／又はＲ2 が水素原子以外を表わす場合の化合物を製造する際の重要な出発原料として使用することができる。
【００９１】
前記方法（ａ）において、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体（例えば、酸クロリド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル等）との反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等の中で、必要に応じて、塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の存在下に行うことができる。反応温度は、使用する式（ＶＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体の種類により異なるが、通常、０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは氷冷下乃至５０度の範囲内の温度が適している。
【００９２】
方法（ａ）において、式（ＶＩ）のカルボン酸として遊離のカルボン酸を用いる場合、該カルボン酸は予め、例えば１，１−カルボニルジイミダゾール、１，１−チオニルジイミダゾール等で処理してイミダゾリド等の反応性誘導体に変換しておくことが好ましい。
【００９３】
また、反応性誘導体として酸クロリドを用いる場合、該酸クロリドは予め、例えばイミダゾール及びＤＢＵ等で処理してイミダゾリド等の他の反応性誘導体に変換して反応を行うこともできる。
【００９４】
なお、反応性誘導体として酸クロリドを用いて方法（ａ）を行う場合、イソキサゾール環の５−位のアミノ基以外にイソキサゾール環を構成する窒素原子にもカルボン酸残基が導入された化合物も生成することがあるが、該化合物は、続いて水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリで処理することにより本発明の式（Ｉ）の化合物に変えることができる。
【００９５】
方法（ａ）において、式（Ｖ）の化合物に対する式（ＶＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体の使用割合は、一般に、式（Ｖ）の化合物１モル当たり式（ＶＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体を少なくとも１モル、好ましくは１．５〜１０モル、さらに好ましくは２〜５モルの範囲内とすることができる。また、塩基の使用量は、一般に、式（ＶＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体１モルあたり少なくとも１モル、好ましくは１〜２モルの範囲内とすることができる。
【００９６】
前記方法（ｂ）において、式（Ｖ）の化合物のクロロギ酸フェニル及び式 Ｒ3−ＯＨ のアルコール又は式 Ｒ3−ＮＨ2 のアミンによる処理は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等の中で、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基の存在下に行うことができる。反応温度は、通常、０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは氷冷下乃至５０度の範囲内の温度が適している。
【００９７】
なお、方法（ｂ）においては、一旦、中間体として５−位のアミノ基がフェノキシカルボニル化された化合物が生成するが、該化合物は、続いて反応溶液中に存在する式 Ｒ3−ＯＨ のアルコール又は式 Ｒ3−ＮＨ2 のアミンと反応して、本発明の式（Ｉ）の化合物となる。
【００９８】
方法（ｂ）において、式（Ｖ）の化合物に対するクロロギ酸フェニルの使用割合は、一般に、式（Ｖ）の化合物１モル当たりクロロギ酸フェニルを少なくとも１モル、好ましくは１．５〜１０モル、さらに好ましくは２〜５モルの範囲内とすることができる。また、式 Ｒ3−ＯＨ のアルコール又は式 Ｒ3−ＮＨ2 のアミンは、通常、大過剰量を用いることが好ましい。さらに、塩基は、一般に、クロロギ酸フェニル１モルあたり１〜５モル、好ましくは１〜２モルの範囲内の割合で用いることができる。
【００９９】
前記方法（ｃ）において、Ｙが酸素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物のローソン試薬による処理は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等の中で行うことができる。反応温度は、通常、５０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは８０℃乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温度が適している。
【０１００】
方法（Ｃ）において用いられるローソン試薬とは、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィドのことであり、このローソン試薬は、一般に、Ｙが酸素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物１モル当たりローソン試薬を少なくとも１モル、好ましくは１．０５〜１．５モルの範囲内の割合で用いることができる。
【０１０１】
前記方法（ｄ）、（ｉ）におけるＲ2が低級アルキルカルボニル基又はアラルキルカルボニル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物の還元は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類等の中で、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、アラン等で処理することにより行うことができる。反応温度は、通常、室温乃至反応混合物の還流温度、好ましくは５０℃乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温度が適している。
【０１０２】
前記方法（ｄ）、（ｉｉ）における式（Ｖ）の化合物の低級アルキルハライド又はアラルキルハライドによる処理は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の中で、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウム−ｔ−ブトキシド等の塩基の存在下に行うことができる。上記処理において用いることのできる低級アルキルハライド又はアラルキルハライドとしては、例えばベンジルブロマイド、フェネチルブロマイド、メチルアイオダイド、エチルアイオダイド、イソプロピルアイオダイド等を挙げることができる。反応温度は、通常、０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは氷冷下乃至室温程度の温度が適している。
【０１０３】
式（Ｖ）の化合物に対する低級アルキルハライド又はアラルキルハライドの使用割合は、一般に、式（Ｖ）の化合物１モル当たり、ハライドを少なくとも１モル、好ましくは１．１〜２モル、さらに好ましくは１．１〜１．５モルの範囲内とすることができる。
【０１０４】
前記方法（ｅ）における有機スルホン酸又はその反応性誘導体（酸クロリド等）による処理は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等の中で行うことができる。反応温度は、通常、０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは氷冷下乃至室温程度の温度が適している。
【０１０５】
なお、式（Ｖ）の化合物は、予め水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウム−ｔ−ブトキシド等の塩基で処理し、そのアミノ基を活性化させておくことが好ましい。
【０１０６】
方法（ｅ）において、式（Ｖ）の化合物に対する有機スルホン酸又はその反応性誘導体の使用割合は、一般に、式（Ｖ）の化合物１モル当たり有機スルホン酸又はその反応性誘導体を少なくとも１モル、好ましくは１〜２モル、さらに好ましくは１．０５〜１．５モルの範囲内とすることができる。
【０１０７】
前記方法（ｆ）におけるＲ1が水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物の低級アルキルハライドによる処理は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の中で、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウム−ｔ−ブトキシド等の塩基の存在下に行うことができる。この処理において用いることのできる低級アルキルハライドとしては、例えばメチルアイオダイド、エチルアイオダイド、イソプロピルアイオダイド等を挙げることができる。反応温度は、通常、０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは氷冷下乃至室温程度の温度が適している。
【０１０８】
Ｒ1 が水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物に対する低級アルキルハライドの使用割合は、一般に、式（Ｉ）の化合物１モル当たり、低級アルキルハライドを少なくとも１モル、好ましくは１．１〜１．５モルの範囲内とすることができる。
【０１０９】
本低級アルキル化反応においては、式（Ｉ）の化合物におけるＲ1 の水素原子の低級アルキル基への変換に加えて、副反応としてＲ2 で表わされる基の種類によって、該基にも低級アルキル基が導入されることがある。
【０１１０】
なお、本明細書において説明した反応において、Ｒ2 で表わされる基がアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等の反応に関与する可能性のある基を含有している場合、該基は適当な保護基、例えばアミノ基についてはベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等；ヒドロキシ基についてはアセトキシ基、メトキシメチル基等；カルボキシル基についてはメチルエステル、エチルエステル等で適宜保護しておき、反応終了後に該保護基を脱離するようにするのが有利である。
【０１１１】
以上に述べた如くして製造される前記式（Ｉ）の化合物又はその塩は、それ自体既知の手段、例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の方法により、反応混合物から単離、精製することができる。
【０１１２】
【発明の効果】
以上に説明した本発明の式（Ｉ）で表わされる５−アミノイソキサゾール誘導体又はその塩は、優れたＰ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用及びそれに基づくＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＣＯＸ−ＩＩ等の産生阻害作用を有しており、ＴＮＦ−α関連疾患、ＩＬ−１関連疾患、ＩＬ−６関連疾患、ＣＯＸ−ＩＩ関連疾患等の治療剤として有用である。
【０１１３】
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその塩のＰ３８ＭＡＰキナーゼ（Ｐ３８ＭＡＰＫ）阻害作用は次のようにして測定することができる。
【０１１４】
（１）Ｐ３８ＭＡＰＫ結合阻害活性の測定
Ｐ３８ＭＡＰＫ結合阻害活性は、ヒト単球由来培養細胞であるＴＨＰ−１細胞のサイトゾール分画を使用して行った。すなわち、ＴＨＰ−１細胞をセルライセスバッファー（２０ｍＭ トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）、１ｍＭ 塩化マグネシウム、１ｍＭ ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオライド）、１ｍＭ ペプスタチンＡ、１ｍＭ ロイペプチン、１０ｍｇ／ｍｌ アプロチニン）に懸濁した後、水中で超音波処理した。その後、１００，０００Ｘｇで１時間超遠心し、得られる上清液（サイトゾール分画）の蛋白濃度を測定し、サイトゾール分画の蛋白濃度が１ｍｇ／ｍｌとなるようにセルライセスバッファーで希釈した後に、小分け分注し、使用時まで−８０℃で保存した。
【０１１５】
結合阻害活性は、ＴＨＰ−１細胞のサイトゾール分画（１００μｇ蛋白量）と被験化合物を１５℃で３０分間インキュベートした後、ラジオリガンドとして3Ｈ−ＳＢ２０２１９０（９２５ＧＢｑ／ｍｍｏｌ、アマシャム社製、英国）を１．１１ＫＢｑ添加し、１５℃で３時間反応させた。非特異的結合は、２０μＭのＳＢ２０３５８０を添加して測定した。遊離及び結合型放射性リガンドを分離するために、チャコール溶液（１％チャコール、０．１％デキストランＴ−７０）を加えた後、１５分間氷冷し、遠心分離（３，０００ｒｐｍ、１０分、４℃）した。得られる上清中の放射活性は、液体シンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。
【０１１６】
なお、ラジオリガンドとして用いた 3Ｈ−ＳＢ２０２１９０は、４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ− 3Ｈ−フェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾールであり、非特異的結合の測定のために添加したＳＢ２０３５８０は、４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾールである。
【０１１７】
本発明の化合物の測定結果を下記に示す。
【０１１８】
【０１１９】
本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、その用途に応じて、固体形態（例えば、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば坐剤、軟膏など）又は液体形態（注射剤、、乳剤、懸濁液、ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調製して用いることができる。しかして、上記製剤に使用し得る無毒性の添加物としては、例えば、でん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
【０１２０】
該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に応じて異なるが、一般に、固体及び半固体形態の場合には０．１〜５０重量％の濃度で、そして液体形態の場合には０．０５〜１０重量％の濃度で含有していることが望ましい。
【０１２１】
本発明の化合物の投与量は、対象とするヒトをはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診断等により広範に変えることができるが、一般には、１日当たり、０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇ、好適には０．１〜２ｍｇ／ｋｇとすることができる。しかし、患者の症状の軽重、医者の診断に応じて上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能である。上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１２２】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
【０１２３】
実施例 １
（a）４−フルオロベンズアルデヒドオキシムの合成
４−フルオロベンズアルデヒド２５ｇおよび塩酸ヒドロキシルアミン１５．４ｇにエタノール４７ｍｌおよび氷水１３７ｍｌを加えた。内温２５〜３０℃にて５０％水酸化ナトリウム水溶液４２．８ｍｌを滴下した後、室温にて１時間攪拌した。反応溶液をエーテルにて洗浄後、氷冷下、濃塩酸にて中和し、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサン−エーテルより再結晶し、無色結晶の標題化合物２４．３ｇ（収率：８７％）を得た。
【０１２４】
融点：８６．６〜８８．０℃（ｎ−ヘキサン−エーテル）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７０〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２３〜６．９０（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：１３９（Ｍ+，ｂａｓｅ）
（b）Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロベンゼンカルボキシミドイル クロリドの合成
４−フルオロベンズアルデヒドオキシム１９．４ｇをジメチルホルムアミド１４０ｍｌに溶解した後、内温を４０℃以下に保ちながら、Ｎ−クロロこはく酸イミド１８．９ｇを徐々に加えた。室温にて１．５時間攪拌した後、反応溶液を氷水に注ぎ、エーテルにて抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサン−エーテルより再結晶し、無色結晶の標題化合物２３．４１ｇ（９７％）を得た。
【０１２５】
融点：６７．４〜７０．１℃（ｎ−ヘキサン−エーテル）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：１７５（Ｍ+＋２），１７３（Ｍ+），９５（ｂａｓｅ）
（ｃ）５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
無水エタノール２００ｍｌにナトリウム２．９２ｇを溶解した後、４−ピリジルアセトニトリル１５ｇのテトラヒドロフラン溶液２００ｍｌを滴下した。ついで、氷冷下（内温５〜１０℃）、Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロベンゼンカルボキシミドイル クロリド２２．０６ｇのエタノール溶液２００ｍｌを滴下した後、室温にて２時間攪拌した。反応溶液を減圧留去した後、水を加え、結晶をろ取した。エーテルにて洗浄することにより、淡黄色結晶の標題化合物３１．８６ｇ（収率：９８％）を得た。
【０１２６】
融点：１９２．５〜１９４．５℃（エタノール−水）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０〜６．９０（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｂｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３４６０，１６４４，１６０６ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５５（Ｍ+，ｂａｓｅ）
実施例 ２
３−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
イミダゾール１．３６ｇおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（以下ＤＢＵと略す）３．０４ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、フェニルアセチルクロリド３．０９ｇのテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌを滴下した後、室温にて３０分攪拌した。ついで、５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール２．５５ｇおよびＤＢＵ３．０４ｇのテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌを滴下した後、室温にて５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー３５０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝４０：１）にて精製し、無色結晶の標題化合物３．０６ｇ（収率：８２％）を得た。
【０１２７】
融点：１６４．５〜１６５．５℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｂｓ，１Ｈ），７．５０〜６．９７（ｍ，９Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７１２，１６３０，１６０２，１４３６ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７３（Ｍ+），９１（ｂａｓｅ）
実施例 ３〜６
対応する酸クロリドを用い、実施例２と同様に処理し、表１の化合物を得た。
【０１２８】
【表１】
実施例 ７
３−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
５−アセトキシアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール７１ｍｇをエタノール３ｍｌに溶解し、室温攪拌下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．４０ｍｌを滴下した後、１．５時間攪拌した。減圧下濃縮し、水１５ｍｌを加えた後、１Ｎ塩酸０．４０ｍｌで中和した。クロロホルム２０ｍｌで３回抽出し、有機層を併せ、飽和食塩水１０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー２２ｇ（溶出溶媒，酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、白色粉末の標題化合物５６ｍｇ（収率：１００％）を得た。
融点：１６０．０〜１６３．０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．８７〜８．９７（ｂｒ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７〜６．９４（ｍ，６Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），１．４６〜２．２９（ｂｒ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３３００，１７０４，１６３８ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３１３（Ｍ+），２５５（ｂａｓｅ）
実施例 ８
５−（３−カルボキシルプロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
５−（３−エトキシカルボニルプロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール５８ｍｇをエタノール１５ｍｌとテトラヒドロフラン５ｍｌの混液に溶解し、室温攪拌下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．３０ｍｌを滴下した後、２１時間攪拌した。減圧下濃縮し、水３０ｍｌを加えた後、エーテル１０ｍｌで２回洗浄し、１Ｎ塩酸０．３０ｍｌで中和した。クロロホルム３０ｍｌで３回抽出し、有機層を併せ、飽和食塩水５ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルム−メタノールから再結晶し、白色粉末の標題化合物２４ｍｇ（収率：４５％）を得た。
【０１３０】
融点：１７２．０〜１７４．０℃（クロロホルム−メタノール）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：８．４９（ｂｒ，２Ｈ），７．８４〜７．０４（ｍ，６Ｈ），２．６４（ｓ，４Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３２４４，１６９６，１６１０ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３５５（Ｍ+），５５（ｂａｓｅ）
実施例 ９
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
４―メチルフェニル酢酸２６５ｍｇ、１，１’−カルボニルジイミダゾール２８６ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、室温で１時間攪拌した。５―アミノ−３―（４―フルオロフェニル）―４―（４―ピリジル）イソキサゾール１５０ｍｇおよびＤＢＵ２６８ｍｇの無水テトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を順次加え、室温で２２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー８０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝４０：１）にて精製し、標題化合物１１８ｍｇ（収率５２％）を得た。
【０１３１】
融点：１９１．３〜１９２．０℃（ｎ−ヘキサン−エチルアルコ−ル）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｂｓ，１Ｈ），７．４４−６．９６（ｍ，８Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３２３６，１６９４，１６３２，１６００，１４９６ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，m／ｅ：３８７（Ｍ+），２２５，１０５（ｂａｓｅ）
実施例 １０〜４６
対応するカルボン酸を用い、実施例９と同様に処理し、表２、３、４、５、６および７の化合物を得た。
【０１３２】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
実施例 ４７
５−（Ｌ−アラニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール 塩酸塩の合成
５−（Ｎ’−カルボ−ｔ−ブトキシ−Ｌ−アラニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールを酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、１５％塩化水素メタノール溶液を６ｍｌまたは、３Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液１０ｍｌを加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに懸濁し、析出している粉末を濾取し、白色粉末の標題化合物４２ｍｇ（収率５９％）を得た。
【０１３９】
融点：１７４．５〜１７７．６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：８．７４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５６〜７．１１（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３６００〜２７００，１７２４，１６３０，１５２０，１４３４ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３２６（Ｍ+）
実施例４８〜５０
対応する原料を用いて、実施例４７と同様に処理し、表８の化合物を得た。
【０１４０】
【表８】
実施例 ５１
３−（４−フルオロフェニル）−５−イソブチリルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール２５５ｍｇをクロロホルム２０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、イソブチリルクロリド３３０ｍｇとトリエチルアミン０．４４ｍｌを加えた後、室温にて９０分攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を室温にてメタノール１０ｍｌに溶解し２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え３０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を水１０ｍｌに溶解し２Ｎ塩酸で中和し析出した固体をクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー３０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて精製し、無色結晶の標題化合物２５０ｍｇ（収率：７７％）を得た。
【０１４２】
融点：２１３．５〜２１５．８℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｂｓ，１Ｈ），７．４７〜６．９５（ｍ，６Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６９２，１６３４，１５９６，１４３６ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３２５（Ｍ+），２５５（ｂａｓｅ）
実施例 ５２〜６２
対応する酸クロリドを用い、実施例５１と同様に処理し、表９および１０の化合物を得た。
【０１４３】
【表９】
【表１０】
実施例 ６３
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾ
ールの合成
５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール１００ｍｇおよびトリエチルアミン１１９ｍｇ、ＤＢＵ１７９ｍｇのクロロホルム溶液１０ｍｌへカルボベンゾキシクロリド２００ｍｇ、ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー４０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製し、白色粉末の標題化合物６３ｍｇ（収率：４１％）を得た。
【０１４６】
融点：１８３．５〜１８４．１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５０（ｍ，２Ｈ），７．４５〜６．９６（ｍ，９Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７４６，１６３０，１６０２ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８９（Ｍ+），９１（ｂａｓｅ）
実施例 ６４
５−エトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール１５０ｍｇおよびトリエチルアミン１７８ｍｇ、ＤＢＵ２６８ｍｇのエタノールを含むクロロホルム溶液１０ｍｌへクロロギ酸フェニル２７６ｍｇ、ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー４０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて精製し、白色粉末の標題化合物１０６ｍｇ（収率：５５％）を得た。
【０１４７】
融点：１７２．１〜１７２．６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７〜６．９５（ｍ，６Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９８８，１７４２，１６３８，１６０６，１５２０，１４４２ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３２７（Ｍ+）
実施例 ６５
５−（ｎ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール１５０ｍｇ、トリエチルアミン１７８ｍｇおよびｎ−ブタノール１３１ｍｇをテトラヒドロフランに溶解し、クロロギ酸フェニル２７６ｍｇを加え、１０分撹拌した後、ＤＢＵ２６８ｍｇ、ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー４０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて精製し、白色粉末の標題化合物１０３ｍｇ（収率：４９％）を得た。
【０１４８】
融点：１３４．０〜１３６．７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８〜６．９６（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６８〜１．１４（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３０７６，２９６４，１７４０，１６４０，１６０６，１４４２ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３５５（Ｍ+），５７（ｂａｓｅ）
実施例 ６６〜６９
対応するアルコールあるいはアミンを用いて、実施例６５と同様に処理し、表１１の化合物を得た。
【０１４９】
【表１１】
実施例 ７０
３−（４−フルオロフェニル）−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルプロピオニル）アミノ］−４−（４−ピリジル）イソキサゾールおよび３−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
６０％水素化ナトリウム４８ｍｇのジメチルホルムアミド懸濁液５ｍｌに、３−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール２５５ｍｇのジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを滴下した後、室温にて30分攪拌した。ついで、よう化メチル１７０ｍｇのジメチルホルムアミド溶液２ｍｌを滴下した後、室温にて1時間攪拌した。ジメチルホルムアミドを減圧留去し、クロロホルムにて抽出後、有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー３０ｇ（溶出溶媒，ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）にて精製し、第一溶出物として、３−（４−フルオロフェニル）−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルプロピオニル）アミノ］−４−（４−ピリジル）イソキサゾール８０ｍｇ（無色油状物，収率：２９％），第二溶出物として、３−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール６０ｍｇ（無色油状物，収率：２３％）を得た。
【０１５１】
第一溶出物
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０〜６．９３（ｍ，９Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６９０，１６３０ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４０１（Ｍ+），１０５（ｂａｓｅ）
第二溶出物
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０〜６．９３（ｍ，９Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）νｍａｘ：１６９０，１６３０ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８７（Ｍ+），９１（ｂａｓｅ）
実施例 ７１
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フェニルプロピルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
１．０ＭＢＨ3−テトラヒドロフラン溶液１ｍｌをテトラヒドロフラン１０ｍｌに加え、氷冷攪拌下、３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール１３１．０ｍｇを加えた後、加熱還流下３０分攪拌した。反応溶液を室温に戻した後、２Ｎ塩酸２ｍｌを滴下し、減圧下溶媒を留去した。４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１０とし、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー２０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム−クロロホルム：メタノール＝４０：１）にて精製し、淡黄色結晶の標題化合物２９．７ｍｇ（収率：２４％）を得た。
【０１５２】
融点：１４７．１〜１４９．３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３〜６．９９（ｍ，９Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｂｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６〜３．４４（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２２〜１．９９（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（Ｋｂｒ）νｍａｘ：１６３４，１６０４，１５２８，１１６８ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７３（Ｍ+），９１（ｂａｓｅ）
実施例 ７２
５−エチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
１．０ＭＢＨ3−テトラヒドロフラン溶液２．１ｍｌをテトラヒドロフラン２０ｍｌに加え、氷冷攪拌下、５−アセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール３０１．１ｍｇを加えた後、加熱還流下３０分攪拌した。反応溶液を室温に戻した後、２Ｎ塩酸７ｍｌを滴下し、減圧下溶媒を留去した。４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１０とし、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー４５ｇ（溶出溶媒，クロロホルム−クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、淡黄色結晶の標題化合物１２４．６ｍｇ（収率：４３％）を得た。
【０１５３】
融点：１５５．４〜１５７．７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９〜６．９５（ｍ，６Ｈ），４．８８（ｂｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６〜３．３５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（Ｋｂｒ）νｍａｘ：１６２４，１６００，１５１４，１４３８，１２３０ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２８３（Ｍ+），６３（ｂａｓｅ）
実施例 ７３
５−ベンジルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
水素化ナトリウム８４．５ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに懸濁し、氷冷攪拌下、５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール５３０．６ｍｇを加えて４０分撹拌した。ついでベンジルブロマイド４３１．４ｍｇを滴下した後、室温にて一晩攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー４５ｇ（溶出溶媒，クロロホルム）にて精製し、橙色結晶の標題化合物１０２．０ｍｇ（収率：１４％）を得た。
【０１５４】
融点：１５４．３〜１５６．８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４９〜６．９６（ｍ，１１Ｈ），５．１８５（ｂｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ）
ＩＲ（Ｋｂｒ）νｍａｘ：１６１２，１６００，１５１０，１４４２，１２２２ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３４５（Ｍ+），９１（ｂａｓｅ）
実施例 ７４
３−（４−フルオロフェニル）−５−フェネチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾ−ルの合成
水素化ナトリウム（６０％ｉｎ ｏｉｌ）９６ｍｇの無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍｌの懸濁溶液に氷冷下、５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾ−ル６００ｍｇのＤＭＦ溶液２０ｍｌを加え１０分撹拌した。ついで、２−フェネチルブロマイド０．６６ｍｌのＤＭＦ溶液１０ｍｌを同温にて滴下した後、３０分撹拌した。反応溶液を留去した後、残留物をクロロホルム４０ｍｌに溶解し、水２０ｍｌとトリエチルアミン１ｍｌを加え洗浄した。さらに、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−３０ｇ（溶出溶媒，酢酸エチル）にて精製した後、結晶残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶の標題化合物１９５ｍｇ（収率：２３％）を得た。
【０１５５】
融点：１４８．３〜１５１．２℃（酢酸エチル−ヘキサン）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２〜６．９５（ｍ，９Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈz，６．２Ｈｚ，２Ｈ）４．９０（ｔ−ｌｉｋｅ，１Ｈ），３．７１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６２４，１６０２，１４４６，１２２４ｃｍ-1
Ｍａｓｓ， ｍ／ｅ：３５９（Ｍ+)，２３９（ｂａｓｅ）
実施例 ７５
５−（４−アミノフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾ−ルの合成
５−（ｔ-ブトキシカルボニルアミノフェニルアセトキシアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾ−ル１００ｍｇを４ｍｌのエチルアルコ−ルに分散し、水冷下２ｍｌの８Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液を滴下した。室温で４時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣結晶をｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、標題化合物４４ｍｇ（収率：５５％）を得た。
【０１５６】
融点：１９８．５〜２０６．８℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｂｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ,Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｂｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７１２，１６３２，１６０４，１５１０，１２２４ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，m／ｅ：３８８（Ｍ+），２５５，１３３，１０６（ｂａｓｅ）
実施例 ７６
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾ−ルの合成
５−（４−アセトキシフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾ−ル６３ｍｇを３０ｍｌのメタノ−ルに溶解し、１ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、２Ｎ塩酸で弱酸性にし、飽和重曹水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムフロマトグラフィ−２５ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノ−ル＝３０：１）で精製し、標題化合物４５ｍｇを得た。
【０１５７】
融点：２２１．６〜２３４．７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．９１（ｂｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５−７．１（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７００，１６８０，１６２８，１６１４，１５１２ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，m／ｅ：３８９（Ｍ+），３７２，２５５，１３４，１０７（ｂａｓｅ）
実施例 ７７
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−チオイソブチリルアミノイソキサゾールの合成
３−（４−フルオロフェニル）−５−イソブチリルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール１６２ｍｇと２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド２２０ｍｇとのトルエン１０ｍｌ中混合物を１００分間加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー５０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製し、淡黄色結晶の標題化合物１２７ｍｇ（収率：７４％）を得た。
【０１５８】
融点：１７７．６〜１７９．６℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．９２（ｂｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２〜６．９８（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６３２，１６０６，１４３６ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３４１（Ｍ+），２２０（ｂａｓｅ）
実施例 ７８
３−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルチオアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
実施例７６と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
【０１５９】
融点：１５１．６〜１５４．５℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５〜６．９２（ｍ，９Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６４２，１６００，１４１０ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８９（Ｍ+），２６８（ｂａｓｅ）
実施例 ７９
３−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルスルホニルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
アルゴンガス気流下、６０％ＮａＨ３１ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに懸濁し、５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール１５０ｍｇのテトラヒドロフラン溶液５ｍｌを滴下した。室温で３０分撹拌後、フェニルスルホニルクロリド１１４ｍｇを滴下し、室温にて６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、クロロホルムに懸濁後、塩を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー２０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて精製し、褐色粉末の標題化合物３ｍｇ（収率：１．３％）を得た。
【０１６０】
融点：１５３．１〜１５５．７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．６９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０〜６．９８（ｍ，７Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６４２，１５１８，１４２８，１３６８，１１５４ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３９５（Ｍ+）
実施例 ８０
３−（４−フルオロフェニル）−５−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
実施例７９と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
【０１６１】
融点：１６５．２〜１６８．０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６５〜６．９８（ｍ，９Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３０８０，１６４０，１５１２，１４２４，１３７０，１１５４ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４０９（Ｍ+），９１（ｂａｓｅ）
実施例 ８１
（ａ）３−クロロベンズアルデヒドオキシムの合成
実施例１の（ａ）工程と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
【０１６２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６０〜７．２５（ｍ，５Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：１５５（Ｍ+，ｂａｓｅ）
（ｂ）Ｎ−ヒドロキシ−３−クロロベンゼンカルボキシミドイル クロリドの合成
実施例１の（ｂ）工程と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
【０１６３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９２（ｓ，１Ｈ）７．８７〜７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４９〜７．２３（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：１８９（Ｍ+），１１１（ｂａｓｅ）
（ｃ）５−アミノ−３−（３−クロロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
実施例１の（ｃ）工程と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
【０１６４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２〜７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｂｒｓ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２７１（Ｍ+）,６３（ｂａｓｅ）
実施例 ８２
３−（３−クロロフェニル）−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
実施例２と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
【０１６５】
融点：１５０．５〜１５２．０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ）,７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７〜７．０８（ｍ，９Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７１２，１６３８ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８９（Ｍ+）,９１（ｂａｓｅ）
実施例 ８３
３−フェニル−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
実施例２と同様の操作を行い、収率８７％で標題化合物を得た。
【０１６６】
融点：１８４．２〜１８６．４℃（ｎ−ヘキサン−エチルアルコ−ル）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｂｓ，１Ｈ），７．５０−７．１０（ｍ，１０Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７２６，１６３０，１６０２，１４３２，１１２０ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，m／ｅ：３５５（Ｍ+），２３７，１１８，９１（ｂａｓｅ）
Claims (12)
- 式
Ｘは水素又はハロゲン原子を表わし、
Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、有機スルホニル基又は
コキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アリールオキシ
基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルチオ基、アリールカルボニ
ルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
基、低級アルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アラルキルオキシカル
ボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級ア
ルコキシカルボニルアミノ基、グアニジノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルボニル基、
アリールカルボニル基、シクロアルキル基、アリール基（このアリール基は場合により
ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級
アルキレンジオキシ基、ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級ア
ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、アラルキルオ
キシカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基及びニトロ基から選ばれ
る１〜３個の置換基で置換されていてもよい）並びにＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ
原子を１もしくは２個含有し且つ一つの環が５もしくは６員環であって、ベンゼン環と
縮合していてもよい単環式もしくは二環式の飽和もしくは不飽和複素環式基（この複素
環式基は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基か
ら選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい）から選ばれる１〜３個の
置換基で置換されていてもよいアルキル基；
場合により低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキ
シ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基及びオキソ基から選ばれる１もしく
は２個の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル基；
場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキ
シ基、ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、
ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基及びニトロ基から選ばれる１〜３
個の置換基で置換されていてもよいアリール基；
１個のアラルキルオキシカルボニル基又は低級アルコキシカルボニル基で置換されてい
てもよく、Ｎ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１もしくは２個含有し且つ一つの環が５
もしくは６員環であって、ベンゼン環と縮合していてもよい単環式もしくは二環式の飽
和もしくは不飽和複素環式基；
場合によりヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基又はア
リール基（このアリール基は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン化低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ
基、低級アルコキシカルボニルアミノ基及びニトロ基から選ばれる置換基で置換されて
いてもよい）で置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル基；又は
場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ
基、低級アルコキシカルボニルアミノ基又はニトロ基で置換されていてもよいフェニル
カルボニル基を表わし、
Ｙは酸素又は硫黄原子を表わし、Ｗは直接結合、酸素原子又は−ＮＨ−を表わす、
ただし、Ｘが水素原子であるとき、Ｒ１及びＲ２は同時に水素原子を表わさないものと
する、
で示される５−アミノイソキサゾール誘導体又はその塩。 - Ｘが水素原子、４−フルオロ基又は３−クロロ基を表わす請求項１に記載の５−アミノイソキサゾール誘導体又はその塩。
- Ｘが４−フルオロ基又は３−クロロ基を表わし、且つＲ１及びＲ２が共に水素原子を表わす請求項１又は２に記載の５−アミノイソキサゾール誘導体又はその塩。
- Ｒ１が水素原子を表わす請求項１又は２に記載の５−アミノイソキサゾール誘導体又はその塩。
- Ｒ２が
- Ｒ ３ の定義中のアルキル基が、場合によりヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アラルキルオキシカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級シクロアルキル基、アリール基（このアリール基は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基及びニトロ基から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい）並びにＮ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１個含有し且つ一つの環が５員環であって、ベンゼン環と縮合していてもよい単環式もしくは二環式の不飽和複素環式基（この複素環式基は場合により低級アルキル基で置換されていてもよい）から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基である請求項１に記載の５−アミノイソキサゾール誘導体又はその塩。
- Ｒ ３ の定義中のシクロアルキル基又はアリール基が、未置換で炭素原子数が５〜７個のシクロアルキル基又は未置換で炭素原子数が６〜１０個のアリール基を表わす請求項１に記載の５−アミノイソキサゾール誘導体又はその塩。
- Ｒ ３ の定義中の低級アルキルオキシカルボニル基又はフェニルカルボニル基が、それぞれ未置換の低級アルコキシカルボニル基又は未置換のフェニルカルボニル基を表わす請求項１に記載の５−アミノイソキサゾール誘導体又はその塩。
- Ｙが酸素原子を表わし且つＷが直接結合を表わす請求項１〜８のいずれか 1 項に記載の５−アミノイソキサゾール誘導体又はその塩。
- 請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の５−アミノイソキサゾール誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするＰ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤。
- 請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の５−アミノイソキサゾール誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする腫瘍壊死因子−α関連疾患、インターロイキン−１関連疾患、インターロイキン−６関連疾患又はシクロオキシゲナーゼＩＩ関連疾患の処置剤。
- 腫瘍壊死因子−α関連疾患、インターロイキン−１関連疾患、インターロイキン−６関連疾患又はシクロオキシゲナーゼＩＩ関連疾患が、慢性関節リウマチ、悪液質、急性感染症、急性炎症、慢性炎症、悪性腫瘍、自己免疫疾患、糖尿病、乾癬、クローン病、ＡＩＤＳ、虚血性心疾患、脳血管障害、髄膜炎、結核、多発性大脳硬化症、敗血症、ＤＩＣ、多発性骨髄腫、キャッスルマン病、メサンギウム細胞増殖性腎炎、大腸ポリープ又は結腸癌である請求項１１に記載の処置剤。
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