JP4191825B2 - 5-aminoisoxazole derivatives - Google Patents

Description

【００１１】
式中、
Ｘは水素又はハロゲン原子を表わし、
Ｒ¹ は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
Ｒ² は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、有機スルホニル
基又は
【００１２】
【化５】

【００１３】
を表わし、ここでＲ³ は水素原子又は有機残基を表わし、Ｙは酸素又は硫黄原子を表わし、Ｗは直接結合、酸素原子又は−ＮＨ−を表わす、ただし、Ｘが水素原子であるとき、Ｒ¹ 及びＲ² は同時に水素原子を表わさないものとする、
で示される５−アミノイソキサゾール誘導体又はその塩が提供される。
【００１４】
本明細書において、「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好ましくは４個以下であることを意味する。
【００１５】
しかして、「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができる。
【００１６】
「アラルキル基」は、アリール基で置換されたアルキル基であり、好ましくはアリール置換低級アルキル基、例えばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、ジフェニルメチル基等が挙げられる。
【００１７】
また、「有機スルホニル基」は、有機スルホン酸からヒドロキシ基を除いた残基であり、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられる。一方、「ハロゲン原子」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が包含される。
【００１８】
記号Ｒ³ で表わされる「有機残基」は、有機化合物からなる残基であれば特に制限はないが、本明細書においては、一般には、置換もしくは未置換で飽和もしくは不飽和の直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭化水素基、置換もしくは未置換の複素環式基又は置換カルボニル基を意味する。
【００１９】
ここで、「置換もしくは未置換で飽和もしくは不飽和の直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭化水素基」としては、好ましくは、置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、架橋シクロアルキル又はスピロアルキル基が挙げられ、更に好ましくは、置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル又はアリール基が挙げられ、この中でも特に好ましいものとしては、置換もしくは未置換の低級アルキル、炭素原子数が５〜７個のシクロアルキル又は炭素原子数が６〜１０個のアリール基が挙げられる。
【００２０】
本明細書において、「アルキル基」には一般に炭素原子数が１〜２０個のアルキル基が包含され、例えば前記低級アルキル基に加えて、５−メチルヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル基等が挙げられ、「アルケニル基」には一般に炭素原子数が２〜２０個のアルケニル基が包含され、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、２−ペンテニル、１，４−ヘキサジエニル、９−オクタデセニル基等が挙げられ、「アルキニル基」には一般に炭素原子数が２〜２０個のアルキニル基が包含され、例えばエチニル、２−プロピニル、４−ペンチニル基等が挙げられる。また、「シクロアルキル基」には一般に炭素原子数が３〜１０個のシクロアルキル基が包含され、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等が挙げられ、「シクロアルケニル基」には一般に炭素原子数が４〜１０個のシクロアルケニル基が包含され、例えば２−シクロブテニル、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル基等が挙げられ、「アリール基」には一般に炭素原子数が６〜２０個のアリール基が包含され、例えばフェニル、１−インデニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アズレニル、２−アントリル、２−フェナントリル、１−アセナフテニル基等が挙げられる。更に、「架橋シクロアルキル基」には一般に炭素原子数が４〜２０個の架橋シクロアルキル基が包含され、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル、ビシクロ［４．３．２］ウンデカ−２−イル、アダマンチル基等が挙げられ、「スピロアルキル基」には一般に炭素原子数が７〜２０個のスピロアルキル基が包含され、例えばスピロ［４．５］デカ−２−イル、スピロ［５．５］デカ−３−イル基等が挙げられる。
【００２１】
また、本明細書において用いられる「置換もしくは未置換の複素環式基」における複素環式基は、好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し且つ一つの環が４〜８員環である単環式もしくは多環式の飽和もしくは不飽和複素環であることができ、該複素環は環状の炭化水素基と縮合環を形成していてもよい。そのような複素環式基の中でも更に好ましいものとしては、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有し且つ一つの環が５もしくは６員環である単環式もしくは二環式の飽和もしくは不飽和複素環式基であって、場合によりフェニル基と縮合していてもよい複素環式基を挙げることができる。
【００２２】
しかして、これらの「複素環式基」としては、例えばピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、アゼピニル、アゾシニル、プリニル、ナフチジニル、プテリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、クロメニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ジベンズアゼピニル、インドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、クロマニル、イソクロマニル基等が挙げられる。
【００２３】
更に、上記「有機残基」の定義において用いられる「置換カルボニル基」なる語は、置換されたカルボニル基を意味し、好ましくは、置換もしくは未置換のアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル又はアリールカルボニル基が挙げられ、この中でも更に好ましいものとしては、置換もしくは未置換の低級アルキルオキシカルボニル又はフェニルカルボニル基を挙げることができる。
【００２４】
有機残基の定義において用いられる「置換もしくは未置換のアルキル基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルチオ基、アリールカルボニルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アラルキルオキシカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシカルボニルアミノ基、グアニジノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、シクロアルキル基、アリール基（このアリール基は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、アラルキルオキシカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基及びニトロ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有し且つ一つの環が５もしくは６員環でありベンゼン環と縮合していてもよい単環式もしくは二環式の飽和もしくは不飽和複素環式基（この複素環式基は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい）等が挙げられ、該アルキル基はこれらから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる。この中でも特に好適なものとしては、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アラルキルオキシカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基、アリール基（このアリール基は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基及びニトロ基から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい）並びにＮ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１個含有し且つ一つの環が５員環でありベンゼン環と縮合していてもよい単環式もしくは二環式の不飽和複素環式基（この複素環式基は場合により低級アルキル基で置換されていてもよい）から選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基を挙げることができる。
【００２５】
有機残基の定義において用いられる「置換もしくは未置換のシクロアルキル基」における置換基としては、例えば、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、オキソ基が挙げられ、該シクロアルキル基はこれらから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていることができる。この中でも特に好適なものとしては、未置換で炭素原子数が５〜７個のシクロアルキル基を挙げることができる。
【００２６】
有機残基の定義において用いられる「置換もしくは未置換のアリール基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ニトロ基等が挙げられ、該アリール基はこれらから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる。この中でも特に好適なものとしては、未置換で炭素原子数が６〜１０個のアリール基を挙げることができる。
【００２７】
また、有機残基の定義において用いられる「置換もしくは未置換の複素環式基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、アラルキルオキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基等が挙げられ、該複素環式基はこれらから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる。この中でも特に好適なものとしては、場合により１個のアラルキルオキシカルボニル基又は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよく、Ｎ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有し且つ一つの環が５もしくは６員環であって、ベンゼン環と縮合していてもよい単環式もしくは二環式の飽和もしくは不飽和複素環式基を挙げることができる。
【００２８】
更に、置換カルボニル基の定義において用いられる「置換もしくは未置換の低級アルキルオキシカルボニル基」としては、例えば、場合によりヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基及びアリール基（これらの基は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基もしくはニトロ基で置換されていてもよい）から選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル基が挙げられ、この中でも特に好適なものとしては、未置換の低級アルキルオキシカルボニル基を挙げることができる。
【００２９】
また、置換カルボニル基の定義において用いられる「置換もしくは未置換のフェニルカルボニル基」としては、例えば、場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基及びニトロ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルカルボニル基が挙げられ、この中でも特に好適なものとしては、未置換のフェニルカルボニル基を挙げることができる。
【００３０】
さらに、本明細書において、
「低級アルコキシ基」は、低級アルキル部分が前記の意味を有する低級アルキルオキシ基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
【００３１】
「低級アルカノイルオキシ基」は、低級アルキル部分が前記の意味を有する低級アルキルカルボニルオキシ基であり、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ基等が挙げられる。
【００３２】
「アリールカルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンゾイルオキシ、４−ニトロベンゾイルオキシ、２−ナフトイルオキシ基等が挙げられる。
【００３３】
「アリールオキシ基」としては、例えばフェノキシ、４−メチルフェノキシ、１−ナフトキシ基等が挙げられる。
【００３４】
「低級アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ基等が挙げられる。
【００３５】
「低級アルカノイルチオ基」としては、例えば、アセチルチオ、プロピオニルチオ基等が挙げられる。
【００３６】
「アリールカルボニルチオ基」としては、例えば、ベンゾイルチオ、１−ナルトイルチオ基等が挙げられる。
【００３７】
「アリールチオ基」としては、例えば、フェニルチオ、２−ナフチルチオ基等が挙げられる。
【００３８】
「低級アルキルアミノ基」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。
【００３９】
「ジ低級アルキルアミノ基」としては、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。
【００４０】
「低級アルカノイルアミノ基」としては、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ基等が挙げられる。
【００４１】
「アリールカルボニルアミノ基」としては、例えば、ベンゾイルアミノ基等が挙げられる。
【００４２】
「アラルキルオキシカルボニルアミノ基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ、４−ブロモベンジルオキシカルボニルアミノ、４−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ、４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
【００４３】
「低級アルコキシカルボニルアミノ基」としては、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
【００４４】
「Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシカルボニルアミノ基」としては、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
【００４５】
「低級アルコキシカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００４６】
「アラルキルオキシカルボニル基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００４７】
「低級アルキルカルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロピオニル基等が挙げられる。
【００４８】
「アリールカルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル基等が挙げられる。
【００４９】
「ハロゲン化低級アルキル基」としては、例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。
【００５０】
「低級アルキレンジオキシ基」としては、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ基等が挙げられる。
【００５１】
本発明において好ましい一群の化合物は、Ｘが水素原子、４−フルオロ基又は３−クロロ基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
本発明において好ましい別の一群の化合物は、Ｘが４−フルオロ基又は３−クロロ基を表わし、且つＲ¹ 及びＲ² が共に水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
本発明において好ましい別の一群の化合物は、Ｒ¹ が水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
本発明において好ましい別の一群の化合物は、Ｒ² が
【００５５】
【化６】

【００５６】
を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
本発明において好ましいさらに別の一群の化合物は、Ｙが酸素原子を表わし且つＷが直接結合を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００５８】
本発明により提供される前記式（Ｉ）の化合物の代表例としては、後記実施例に掲げるものの他に次のものを挙げることができる。
【００５９】
３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−イソブチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−ｎ−ペンチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（３−クロロフェニル）−５−エチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−エチルアミノ−３−フェニル−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フェニルプロピルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−ナフチル）エチルアミノ］−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（３−クロロフェニル）−５−（２−フェニルエチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−フェニル−５−（２−フェニルエチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−メタンスルホニルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−エタンスルホニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（３−クロロフェニル）−５−（４−メチルベンゼンスルホニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−ベンゼンスルホニルアミノ−３−フェニル−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−ｎ−ヘプタノイルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−トリフルオロアセチルアミノイソキサゾール、
５−（３−クロロプロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−エトキシアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（３−アセトキシプロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−ベンゾイルオキシアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フェノキシプロピオニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−メルカプトアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルチオアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−アセチルチオアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−ベンゾイルチオアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルチオアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−アミノアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｌ−ロイシルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルアミノアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−ジエチルアミノアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−アセチルアミノアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（Ｎ’−ｐ−メトキシカルボベンゾキシ−Ｌ−アラニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（Ｎ’−カルボ−ｔ−ブトキシ−グリシルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−アルギニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−カルボキシアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（４−カルボキシブチリルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（３−ベンジルオキシカルボニルプロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（３−カルバモイルプロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（３−アセチルプロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（３−ベンゾイルプロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−シクロペンチルアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（５−フェニル）ペンタノイルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−イソプロピルフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２，３−ジメトキシフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２，３−メチレンジオキシフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルアミノフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ジメチルアミノフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（４−アセチルアミノフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（４−カルボベンゾキシアミノフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−（Ｌ−チロシルアミノ）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−（２−ピリジルアセチルアミノ）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−（２−キノリルアセチルアミノ）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−（Ｌ−トリプトフィルアミノ）イソキサゾール、
５−シクロペンチルカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルシクロヘキシルカルボニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシルカルボニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（２−クロロベンゾイルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（４−アセチルアミノベンゾイルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−（３−ピロリルカルボニルアミノ）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フロイルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−（２−テノイルアミノ）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−インドリルカルボニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−イソキノリルカルボニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルピペラジニルカルボニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（３−クロロフェニル）−５−（４−メチルフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（３−クロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（４−アミノフェニルアセチルアミノ）−３−（３−クロロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（３−クロロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−（３−チエニルアセチルアミノ）イソキサゾール、
５−（Ｌ−アラニルアミノ）−３−（３−クロロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（３−クロロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−（４−キノリルカルボニルアミノ）イソキサゾール、
５−エトキサリルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−ベンジルオキシオキサリルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシエトキシオキサリルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニルオキサリルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ニトロフェニルオキサリルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（４−クロロベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フリルメトキシカルボニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（Ｎ’−エチルウレイド）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
５−（Ｎ’−ベンジルウレイド）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［Ｎ’−（ｐ−メチルベンジル）ウレイド］−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［フェニル（チオアセチルアミノ）］−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−ジメチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［Ｎ−（４−メトキシフェニルアセチル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール等。
【００６０】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、また、塩を形成することができ、その塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩；酢酸、蓚酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩等が挙げられ、中でも製薬学的に許容しうる塩が好ましい。
【００６１】
本発明によれば、前記式（Ｉ）においてＲ¹ 及びＲ² が共に水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、式
【００６２】
【化７】

【００６３】
式中、Ｘは前記の意味を有する、
のアルデヒド化合物をヒドロキシルアミン又はその塩で処理し、得られる下記式
【００６４】
【化８】

【００６５】
式中、Ｘは前記の意味を有する、
のオキシム化合物をハロゲン化し、次いで得られる下記式
【００６６】
【化９】

【００６７】
式中、Ｘ¹ はハロゲン原子を表わし、Ｘは前記の意味を有する、
のハライド化合物と４−ピリジルアセトニトリルとを反応させることにより製造することができる。
【００６８】
かくして得られる、Ｒ¹ 及びＲ² が共に水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物、すなわち式
【００６９】
【化１０】

【００７０】
式中、Ｘは前記の意味を有する、
の化合物において、Ｘがハロゲン原子を表わす場合の式（Ｖ）の化合物は従来の文献に未載の新規な化合物であり、本発明が目的とする化合物の一つである。
【００７１】
上記式（Ｖ）の化合物は、前記式（Ｉ）においてＲ¹ 及び／又はＲ² が水素原子以外を表わす場合の本発明の式（Ｉ）の化合物を製造する際の重要な出発原料として使用することができる。
【００７２】
前記式（Ｉ）においてＲ¹ 及び／又はＲ² が水素原子以外を表わす場合の本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹ 及びＲ² で表わされる置換基の種類に依存して、例えば以下の（ａ）〜（ｆ）に述べるいずれかの方法で製造することができる。
方法（ａ）：前記式（Ｉ）においてＲ¹ が水素原子を表わし、Ｒ² が
【００７３】
【化１１】

【００７４】
を表わし、ここでＹが酸素原子であり、Ｗが直接結合又は酸素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、前記式（Ｖ）の化合物と式
Ｒ³−Ｗ¹−ＣＯＯＨ （ＶＩ）
式中、Ｗ¹ は直接結合又は酸素原子を表わし、Ｒ³ は前記の意味を有する、
のカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。
【００７５】
方法（ｂ）：前記式（Ｉ）においてＲ¹ が水素原子を表わし、Ｒ² が
【００７６】
【化１２】

【００７７】
を表わし、ここでＹが酸素原子であり、Ｗが酸素原子又は−ＮＨ−を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、前記式（Ｖ）の化合物をクロロギ酸フェニル及び式 Ｒ³−ＯＨ のアルコール又は式 Ｒ³−ＮＨ₂ のアミンで処理することにより製造することができる。
【００７８】
方法（ｃ）：前記式（Ｉ）においてＲ¹ が水素原子を表わし、Ｒ² が
【００７９】
【化１３】

【００８０】
を表わし、ここでＹが硫黄原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、Ｙが酸素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物をローソン試薬で処理することにより製造することができる。
【００８１】
方法（ｄ）：前記式（Ｉ）においてＲ¹ が水素原子を表わし、Ｒ² が低級アルキル基又はアラルキル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、
（ｉ）Ｒ² が低級アルキルカルボニル基又はアラルキルカルボニル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物を還元するか、或いは
（ｉｉ）前記式（Ｖ）の化合物を低級アルキルハライド又はアラルキルハライドで処理する、
ことにより製造することができる。
【００８２】
方法（ｅ）：前記式（Ｉ）においてＲ¹ が水素原子を表わし、Ｒ² が有機スルホニル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、前記式（Ｖ）の化合物を有機スルホン酸又はその反応性誘導体で処理することにより製造することができる。
【００８３】
方法（ｆ）：前記式（Ｉ）においてＲ¹ が低級アルキル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹ が水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物を低級アルキルハライドで処理することにより製造することができる。
【００８４】
前記式（ＩＩ）のアルデヒド化合物とヒドロキシルアミン又はその塩との反応は、一般に、不活性溶媒中、例えば水；メタノール、エタノール等のアルコール類；酢酸、プロピオン酸等の有機カルボン酸類等の中で行うことができる。反応温度は、通常、０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは室温乃至５０℃の範囲内の温度が適している。
【００８５】
式（ＩＩ）のアルデヒド化合物に対するヒドロキシルアミン又はその塩の使用割合は、一般に、式（ＩＩ）の化合物１モル当たり、ヒドロキシルアミン又はその塩を少なくとも１モル、好ましくは１．０５〜２モル、さらに好ましくは１．１〜１．５モルの範囲内とすることができる。なお、本反応においてヒドロキシルアミンの塩を用いる場合には、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム等のアルカリの存在下に反応を行うことが望ましい。
【００８６】
得られる前記式（ＩＩＩ）のオキシム化合物のハロゲン化反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等の中で、Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、スルフリルクロリド、塩素、臭素等のハロゲン化試薬で処理することにより行うことができる。反応温度は、通常、０℃乃至５０℃の温度、好ましくは氷冷下乃至室温程度の温度が適している。
【００８７】
式（ＩＩＩ）のオキシム化合物に対するハロゲン化試薬の使用割合は、一般に、式（ＩＩＩ）の化合物１モル当たり、ハロゲン化試薬を少なくとも１モル、好ましくは１〜１．５モル、さらに好ましくは１．０１〜１．２モルの範囲内とすることができる。
【００８８】
かくして得られる前記式（ＩＶ）のハライド化合物と４−ピリジルアセトニトリルとの反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類等の中で、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等の塩基の存在下に行うことができる。反応温度は、通常、０℃乃至５０℃、好ましくは氷冷下乃至室温程度の温度が適している。
【００８９】
式（ＩＶ）の化合物に対する４−ピリジルアセトニトリルの使用割合は、一般に、式（ＩＶ）の化合物１モル当たり、４−ピリジルアセトニトリルを少なくとも１モル、好ましくは１〜１．５モル、さらに好ましくは１〜１．０５モルの範囲内とすることができる。
【００９０】
かくして、前記式（Ｖ）の化合物を高収率で得ることができ、この化合物は、前述したように、本発明の式（Ｉ）の化合物においてＲ¹ 及び／又はＲ² が水素原子以外を表わす場合の化合物を製造する際の重要な出発原料として使用することができる。
【００９１】
前記方法（ａ）において、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体（例えば、酸クロリド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル等）との反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等の中で、必要に応じて、塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の存在下に行うことができる。反応温度は、使用する式（ＶＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体の種類により異なるが、通常、０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは氷冷下乃至５０度の範囲内の温度が適している。
【００９２】
方法（ａ）において、式（ＶＩ）のカルボン酸として遊離のカルボン酸を用いる場合、該カルボン酸は予め、例えば１，１−カルボニルジイミダゾール、１，１−チオニルジイミダゾール等で処理してイミダゾリド等の反応性誘導体に変換しておくことが好ましい。
【００９３】
また、反応性誘導体として酸クロリドを用いる場合、該酸クロリドは予め、例えばイミダゾール及びＤＢＵ等で処理してイミダゾリド等の他の反応性誘導体に変換して反応を行うこともできる。
【００９４】
なお、反応性誘導体として酸クロリドを用いて方法（ａ）を行う場合、イソキサゾール環の５−位のアミノ基以外にイソキサゾール環を構成する窒素原子にもカルボン酸残基が導入された化合物も生成することがあるが、該化合物は、続いて水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリで処理することにより本発明の式（Ｉ）の化合物に変えることができる。
【００９５】
方法（ａ）において、式（Ｖ）の化合物に対する式（ＶＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体の使用割合は、一般に、式（Ｖ）の化合物１モル当たり式（ＶＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体を少なくとも１モル、好ましくは１．５〜１０モル、さらに好ましくは２〜５モルの範囲内とすることができる。また、塩基の使用量は、一般に、式（ＶＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体１モルあたり少なくとも１モル、好ましくは１〜２モルの範囲内とすることができる。
【００９６】
前記方法（ｂ）において、式（Ｖ）の化合物のクロロギ酸フェニル及び式 Ｒ³−ＯＨ のアルコール又は式 Ｒ³−ＮＨ₂ のアミンによる処理は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等の中で、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基の存在下に行うことができる。反応温度は、通常、０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは氷冷下乃至５０度の範囲内の温度が適している。
【００９７】
なお、方法（ｂ）においては、一旦、中間体として５−位のアミノ基がフェノキシカルボニル化された化合物が生成するが、該化合物は、続いて反応溶液中に存在する式 Ｒ³−ＯＨ のアルコール又は式 Ｒ³−ＮＨ₂ のアミンと反応して、本発明の式（Ｉ）の化合物となる。
【００９８】
方法（ｂ）において、式（Ｖ）の化合物に対するクロロギ酸フェニルの使用割合は、一般に、式（Ｖ）の化合物１モル当たりクロロギ酸フェニルを少なくとも１モル、好ましくは１．５〜１０モル、さらに好ましくは２〜５モルの範囲内とすることができる。また、式 Ｒ³−ＯＨ のアルコール又は式 Ｒ³−ＮＨ₂ のアミンは、通常、大過剰量を用いることが好ましい。さらに、塩基は、一般に、クロロギ酸フェニル１モルあたり１〜５モル、好ましくは１〜２モルの範囲内の割合で用いることができる。
【００９９】
前記方法（ｃ）において、Ｙが酸素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物のローソン試薬による処理は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等の中で行うことができる。反応温度は、通常、５０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは８０℃乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温度が適している。
【０１００】
方法（Ｃ）において用いられるローソン試薬とは、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィドのことであり、このローソン試薬は、一般に、Ｙが酸素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物１モル当たりローソン試薬を少なくとも１モル、好ましくは１．０５〜１．５モルの範囲内の割合で用いることができる。
【０１０１】
前記方法（ｄ）、（ｉ）におけるＲ²が低級アルキルカルボニル基又はアラルキルカルボニル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物の還元は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類等の中で、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、アラン等で処理することにより行うことができる。反応温度は、通常、室温乃至反応混合物の還流温度、好ましくは５０℃乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温度が適している。
【０１０２】
前記方法（ｄ）、（ｉｉ）における式（Ｖ）の化合物の低級アルキルハライド又はアラルキルハライドによる処理は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の中で、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウム−ｔ−ブトキシド等の塩基の存在下に行うことができる。上記処理において用いることのできる低級アルキルハライド又はアラルキルハライドとしては、例えばベンジルブロマイド、フェネチルブロマイド、メチルアイオダイド、エチルアイオダイド、イソプロピルアイオダイド等を挙げることができる。反応温度は、通常、０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは氷冷下乃至室温程度の温度が適している。
【０１０３】
式（Ｖ）の化合物に対する低級アルキルハライド又はアラルキルハライドの使用割合は、一般に、式（Ｖ）の化合物１モル当たり、ハライドを少なくとも１モル、好ましくは１．１〜２モル、さらに好ましくは１．１〜１．５モルの範囲内とすることができる。
【０１０４】
前記方法（ｅ）における有機スルホン酸又はその反応性誘導体（酸クロリド等）による処理は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等の中で行うことができる。反応温度は、通常、０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは氷冷下乃至室温程度の温度が適している。
【０１０５】
なお、式（Ｖ）の化合物は、予め水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウム−ｔ−ブトキシド等の塩基で処理し、そのアミノ基を活性化させておくことが好ましい。
【０１０６】
方法（ｅ）において、式（Ｖ）の化合物に対する有機スルホン酸又はその反応性誘導体の使用割合は、一般に、式（Ｖ）の化合物１モル当たり有機スルホン酸又はその反応性誘導体を少なくとも１モル、好ましくは１〜２モル、さらに好ましくは１．０５〜１．５モルの範囲内とすることができる。
【０１０７】
前記方法（ｆ）におけるＲ¹が水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物の低級アルキルハライドによる処理は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の中で、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウム−ｔ−ブトキシド等の塩基の存在下に行うことができる。この処理において用いることのできる低級アルキルハライドとしては、例えばメチルアイオダイド、エチルアイオダイド、イソプロピルアイオダイド等を挙げることができる。反応温度は、通常、０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは氷冷下乃至室温程度の温度が適している。
【０１０８】
Ｒ¹ が水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物に対する低級アルキルハライドの使用割合は、一般に、式（Ｉ）の化合物１モル当たり、低級アルキルハライドを少なくとも１モル、好ましくは１．１〜１．５モルの範囲内とすることができる。
【０１０９】
本低級アルキル化反応においては、式（Ｉ）の化合物におけるＲ¹ の水素原子の低級アルキル基への変換に加えて、副反応としてＲ² で表わされる基の種類によって、該基にも低級アルキル基が導入されることがある。
【０１１０】
なお、本明細書において説明した反応において、Ｒ² で表わされる基がアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等の反応に関与する可能性のある基を含有している場合、該基は適当な保護基、例えばアミノ基についてはベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等；ヒドロキシ基についてはアセトキシ基、メトキシメチル基等；カルボキシル基についてはメチルエステル、エチルエステル等で適宜保護しておき、反応終了後に該保護基を脱離するようにするのが有利である。
【０１１１】
以上に述べた如くして製造される前記式（Ｉ）の化合物又はその塩は、それ自体既知の手段、例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の方法により、反応混合物から単離、精製することができる。
【０１１２】
【発明の効果】
以上に説明した本発明の式（Ｉ）で表わされる５−アミノイソキサゾール誘導体又はその塩は、優れたＰ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用及びそれに基づくＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＣＯＸ−ＩＩ等の産生阻害作用を有しており、ＴＮＦ−α関連疾患、ＩＬ−１関連疾患、ＩＬ−６関連疾患、ＣＯＸ−ＩＩ関連疾患等の治療剤として有用である。
【０１１３】
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその塩のＰ３８ＭＡＰキナーゼ（Ｐ３８ＭＡＰＫ）阻害作用は次のようにして測定することができる。
【０１１４】
（１）Ｐ３８ＭＡＰＫ結合阻害活性の測定
Ｐ３８ＭＡＰＫ結合阻害活性は、ヒト単球由来培養細胞であるＴＨＰ−１細胞のサイトゾール分画を使用して行った。すなわち、ＴＨＰ−１細胞をセルライセスバッファー（２０ｍＭ トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）、１ｍＭ 塩化マグネシウム、１ｍＭ ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオライド）、１ｍＭ ペプスタチンＡ、１ｍＭ ロイペプチン、１０ｍｇ／ｍｌ アプロチニン）に懸濁した後、水中で超音波処理した。その後、１００，０００Ｘｇで１時間超遠心し、得られる上清液（サイトゾール分画）の蛋白濃度を測定し、サイトゾール分画の蛋白濃度が１ｍｇ／ｍｌとなるようにセルライセスバッファーで希釈した後に、小分け分注し、使用時まで−８０℃で保存した。
【０１１５】
結合阻害活性は、ＴＨＰ−１細胞のサイトゾール分画（１００μｇ蛋白量）と被験化合物を１５℃で３０分間インキュベートした後、ラジオリガンドとして³Ｈ−ＳＢ２０２１９０（９２５ＧＢｑ／ｍｍｏｌ、アマシャム社製、英国）を１．１１ＫＢｑ添加し、１５℃で３時間反応させた。非特異的結合は、２０μＭのＳＢ２０３５８０を添加して測定した。遊離及び結合型放射性リガンドを分離するために、チャコール溶液（１％チャコール、０．１％デキストランＴ−７０）を加えた後、１５分間氷冷し、遠心分離（３，０００ｒｐｍ、１０分、４℃）した。得られる上清中の放射活性は、液体シンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。
【０１１６】
なお、ラジオリガンドとして用いた ³Ｈ−ＳＢ２０２１９０は、４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ− ³Ｈ−フェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾールであり、非特異的結合の測定のために添加したＳＢ２０３５８０は、４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾールである。
【０１１７】
本発明の化合物の測定結果を下記に示す。
【０１１８】

上記のとおり、本発明の前記式（Ｉ）の化合物又はその塩は、優れたＰ３８ＭＡＰＫ結合阻害活性を有しており、Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤として、ヒト、その他の哺乳動物に対する治療、処置のため、経口投与又は非経口投与（例えば筋注、静注、直腸投与、経皮投与など）することができる。
【０１１９】
本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、その用途に応じて、固体形態（例えば、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば坐剤、軟膏など）又は液体形態（注射剤、、乳剤、懸濁液、ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調製して用いることができる。しかして、上記製剤に使用し得る無毒性の添加物としては、例えば、でん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
【０１２０】
該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に応じて異なるが、一般に、固体及び半固体形態の場合には０．１〜５０重量％の濃度で、そして液体形態の場合には０．０５〜１０重量％の濃度で含有していることが望ましい。
【０１２１】
本発明の化合物の投与量は、対象とするヒトをはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診断等により広範に変えることができるが、一般には、１日当たり、０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇ、好適には０．１〜２ｍｇ／ｋｇとすることができる。しかし、患者の症状の軽重、医者の診断に応じて上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能である。上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１２２】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
【０１２３】
実施例 １
（a）４−フルオロベンズアルデヒドオキシムの合成
４−フルオロベンズアルデヒド２５ｇおよび塩酸ヒドロキシルアミン１５．４ｇにエタノール４７ｍｌおよび氷水１３７ｍｌを加えた。内温２５〜３０℃にて５０％水酸化ナトリウム水溶液４２．８ｍｌを滴下した後、室温にて１時間攪拌した。反応溶液をエーテルにて洗浄後、氷冷下、濃塩酸にて中和し、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサン−エーテルより再結晶し、無色結晶の標題化合物２４．３ｇ（収率：８７％）を得た。
【０１２４】
融点：８６．６〜８８．０℃（ｎ−ヘキサン−エーテル）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７０〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２３〜６．９０（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：１３９（Ｍ⁺，ｂａｓｅ）
（b）Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロベンゼンカルボキシミドイル クロリドの合成
４−フルオロベンズアルデヒドオキシム１９．４ｇをジメチルホルムアミド１４０ｍｌに溶解した後、内温を４０℃以下に保ちながら、Ｎ−クロロこはく酸イミド１８．９ｇを徐々に加えた。室温にて１．５時間攪拌した後、反応溶液を氷水に注ぎ、エーテルにて抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサン−エーテルより再結晶し、無色結晶の標題化合物２３．４１ｇ（９７％）を得た。
【０１２５】
融点：６７．４〜７０．１℃（ｎ−ヘキサン−エーテル）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：１７５（Ｍ⁺＋２），１７３（Ｍ⁺），９５（ｂａｓｅ）
（ｃ）５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
無水エタノール２００ｍｌにナトリウム２．９２ｇを溶解した後、４−ピリジルアセトニトリル１５ｇのテトラヒドロフラン溶液２００ｍｌを滴下した。ついで、氷冷下（内温５〜１０℃）、Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロベンゼンカルボキシミドイル クロリド２２．０６ｇのエタノール溶液２００ｍｌを滴下した後、室温にて２時間攪拌した。反応溶液を減圧留去した後、水を加え、結晶をろ取した。エーテルにて洗浄することにより、淡黄色結晶の標題化合物３１．８６ｇ（収率：９８％）を得た。
【０１２６】
融点：１９２．５〜１９４．５℃（エタノール−水）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０〜６．９０（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｂｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３４６０，１６４４，１６０６ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５５（Ｍ⁺，ｂａｓｅ）
実施例 ２
３−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
イミダゾール１．３６ｇおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（以下ＤＢＵと略す）３．０４ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、フェニルアセチルクロリド３．０９ｇのテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌを滴下した後、室温にて３０分攪拌した。ついで、５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール２．５５ｇおよびＤＢＵ３．０４ｇのテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌを滴下した後、室温にて５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー３５０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝４０：１）にて精製し、無色結晶の標題化合物３．０６ｇ（収率：８２％）を得た。
【０１２７】
融点：１６４．５〜１６５．５℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｂｓ，１Ｈ），７．５０〜６．９７（ｍ，９Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７１２，１６３０，１６０２，１４３６ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７３（Ｍ⁺），９１（ｂａｓｅ）
実施例 ３〜６
対応する酸クロリドを用い、実施例２と同様に処理し、表１の化合物を得た。
【０１２８】
【表１】

【０１２９】
実施例 ７
３−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
５−アセトキシアセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール７１ｍｇをエタノール３ｍｌに溶解し、室温攪拌下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．４０ｍｌを滴下した後、１．５時間攪拌した。減圧下濃縮し、水１５ｍｌを加えた後、１Ｎ塩酸０．４０ｍｌで中和した。クロロホルム２０ｍｌで３回抽出し、有機層を併せ、飽和食塩水１０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー２２ｇ（溶出溶媒，酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、白色粉末の標題化合物５６ｍｇ（収率：１００％）を得た。
融点：１６０．０〜１６３．０℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．８７〜８．９７（ｂｒ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７〜６．９４（ｍ，６Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），１．４６〜２．２９（ｂｒ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３３００，１７０４，１６３８ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３１３（Ｍ⁺），２５５（ｂａｓｅ）
実施例 ８
５−（３−カルボキシルプロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
５−（３−エトキシカルボニルプロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール５８ｍｇをエタノール１５ｍｌとテトラヒドロフラン５ｍｌの混液に溶解し、室温攪拌下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．３０ｍｌを滴下した後、２１時間攪拌した。減圧下濃縮し、水３０ｍｌを加えた後、エーテル１０ｍｌで２回洗浄し、１Ｎ塩酸０．３０ｍｌで中和した。クロロホルム３０ｍｌで３回抽出し、有機層を併せ、飽和食塩水５ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルム−メタノールから再結晶し、白色粉末の標題化合物２４ｍｇ（収率：４５％）を得た。
【０１３０】
融点：１７２．０〜１７４．０℃（クロロホルム−メタノール）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．４９（ｂｒ，２Ｈ），７．８４〜７．０４（ｍ，６Ｈ），２．６４（ｓ，４Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３２４４，１６９６，１６１０ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３５５（Ｍ⁺），５５（ｂａｓｅ）
実施例 ９
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
４―メチルフェニル酢酸２６５ｍｇ、１，１’−カルボニルジイミダゾール２８６ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、室温で１時間攪拌した。５―アミノ−３―（４―フルオロフェニル）―４―（４―ピリジル）イソキサゾール１５０ｍｇおよびＤＢＵ２６８ｍｇの無水テトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を順次加え、室温で２２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー８０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝４０：１）にて精製し、標題化合物１１８ｍｇ（収率５２％）を得た。
【０１３１】
融点：１９１．３〜１９２．０℃（ｎ−ヘキサン−エチルアルコ−ル）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｂｓ，１Ｈ），７．４４−６．９６（ｍ，８Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３２３６，１６９４，１６３２，１６００，１４９６ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ，m／ｅ：３８７（Ｍ⁺），２２５，１０５（ｂａｓｅ）
実施例 １０〜４６
対応するカルボン酸を用い、実施例９と同様に処理し、表２、３、４、５、６および７の化合物を得た。
【０１３２】
【表２】

【０１３３】
【表３】

【０１３４】
【表４】

【０１３５】
【表５】

【０１３６】
【表６】

【０１３７】
【表７】

【０１３８】
実施例 ４７
５−（Ｌ−アラニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール 塩酸塩の合成
５−（Ｎ’−カルボ−ｔ−ブトキシ−Ｌ−アラニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールを酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、１５％塩化水素メタノール溶液を６ｍｌまたは、３Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液１０ｍｌを加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに懸濁し、析出している粉末を濾取し、白色粉末の標題化合物４２ｍｇ（収率５９％）を得た。
【０１３９】
融点：１７４．５〜１７７．６℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．７４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５６〜７．１１（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３６００〜２７００，１７２４，１６３０，１５２０，１４３４ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３２６（Ｍ⁺）
実施例４８〜５０
対応する原料を用いて、実施例４７と同様に処理し、表８の化合物を得た。
【０１４０】
【表８】

【０１４１】
実施例 ５１
３−（４−フルオロフェニル）−５−イソブチリルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール２５５ｍｇをクロロホルム２０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、イソブチリルクロリド３３０ｍｇとトリエチルアミン０．４４ｍｌを加えた後、室温にて９０分攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を室温にてメタノール１０ｍｌに溶解し２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え３０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を水１０ｍｌに溶解し２Ｎ塩酸で中和し析出した固体をクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー３０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて精製し、無色結晶の標題化合物２５０ｍｇ（収率：７７％）を得た。
【０１４２】
融点：２１３．５〜２１５．８℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｂｓ，１Ｈ），７．４７〜６．９５（ｍ，６Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６９２，１６３４，１５９６，１４３６ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３２５（Ｍ⁺），２５５（ｂａｓｅ）
実施例 ５２〜６２
対応する酸クロリドを用い、実施例５１と同様に処理し、表９および１０の化合物を得た。
【０１４３】
【表９】

【０１４４】
【表１０】

【０１４５】
実施例 ６３
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾ
ールの合成
５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール１００ｍｇおよびトリエチルアミン１１９ｍｇ、ＤＢＵ１７９ｍｇのクロロホルム溶液１０ｍｌへカルボベンゾキシクロリド２００ｍｇ、ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー４０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製し、白色粉末の標題化合物６３ｍｇ（収率：４１％）を得た。
【０１４６】
融点：１８３．５〜１８４．１℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．５０（ｍ，２Ｈ），７．４５〜６．９６（ｍ，９Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７４６，１６３０，１６０２ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８９（Ｍ⁺），９１（ｂａｓｅ）
実施例 ６４
５−エトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール１５０ｍｇおよびトリエチルアミン１７８ｍｇ、ＤＢＵ２６８ｍｇのエタノールを含むクロロホルム溶液１０ｍｌへクロロギ酸フェニル２７６ｍｇ、ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー４０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて精製し、白色粉末の標題化合物１０６ｍｇ（収率：５５％）を得た。
【０１４７】
融点：１７２．１〜１７２．６℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７〜６．９５（ｍ，６Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９８８，１７４２，１６３８，１６０６，１５２０，１４４２ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３２７（Ｍ⁺）
実施例 ６５
５−（ｎ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール１５０ｍｇ、トリエチルアミン１７８ｍｇおよびｎ−ブタノール１３１ｍｇをテトラヒドロフランに溶解し、クロロギ酸フェニル２７６ｍｇを加え、１０分撹拌した後、ＤＢＵ２６８ｍｇ、ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー４０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて精製し、白色粉末の標題化合物１０３ｍｇ（収率：４９％）を得た。
【０１４８】
融点：１３４．０〜１３６．７℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８〜６．９６（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６８〜１．１４（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３０７６，２９６４，１７４０，１６４０，１６０６，１４４２ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３５５（Ｍ⁺），５７（ｂａｓｅ）
実施例 ６６〜６９
対応するアルコールあるいはアミンを用いて、実施例６５と同様に処理し、表１１の化合物を得た。
【０１４９】
【表１１】

【０１５０】
実施例 ７０
３−（４−フルオロフェニル）−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルプロピオニル）アミノ］−４−（４−ピリジル）イソキサゾールおよび３−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
６０％水素化ナトリウム４８ｍｇのジメチルホルムアミド懸濁液５ｍｌに、３−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール２５５ｍｇのジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを滴下した後、室温にて30分攪拌した。ついで、よう化メチル１７０ｍｇのジメチルホルムアミド溶液２ｍｌを滴下した後、室温にて1時間攪拌した。ジメチルホルムアミドを減圧留去し、クロロホルムにて抽出後、有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー３０ｇ（溶出溶媒，ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）にて精製し、第一溶出物として、３−（４−フルオロフェニル）−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルプロピオニル）アミノ］−４−（４−ピリジル）イソキサゾール８０ｍｇ（無色油状物，収率：２９％），第二溶出物として、３−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール６０ｍｇ（無色油状物，収率：２３％）を得た。
【０１５１】
第一溶出物
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０〜６．９３（ｍ，９Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６９０，１６３０ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４０１（Ｍ⁺），１０５（ｂａｓｅ）
第二溶出物
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０〜６．９３（ｍ，９Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）νｍａｘ：１６９０，１６３０ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８７（Ｍ⁺），９１（ｂａｓｅ）
実施例 ７１
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フェニルプロピルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
１．０ＭＢＨ₃−テトラヒドロフラン溶液１ｍｌをテトラヒドロフラン１０ｍｌに加え、氷冷攪拌下、３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール１３１．０ｍｇを加えた後、加熱還流下３０分攪拌した。反応溶液を室温に戻した後、２Ｎ塩酸２ｍｌを滴下し、減圧下溶媒を留去した。４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１０とし、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー２０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム−クロロホルム：メタノール＝４０：１）にて精製し、淡黄色結晶の標題化合物２９．７ｍｇ（収率：２４％）を得た。
【０１５２】
融点：１４７．１〜１４９．３℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３〜６．９９（ｍ，９Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｂｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６〜３．４４（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２２〜１．９９（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（Ｋｂｒ）νｍａｘ：１６３４，１６０４，１５２８，１１６８ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７３（Ｍ⁺），９１（ｂａｓｅ）
実施例 ７２
５−エチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
１．０ＭＢＨ₃−テトラヒドロフラン溶液２．１ｍｌをテトラヒドロフラン２０ｍｌに加え、氷冷攪拌下、５−アセチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール３０１．１ｍｇを加えた後、加熱還流下３０分攪拌した。反応溶液を室温に戻した後、２Ｎ塩酸７ｍｌを滴下し、減圧下溶媒を留去した。４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１０とし、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー４５ｇ（溶出溶媒，クロロホルム−クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、淡黄色結晶の標題化合物１２４．６ｍｇ（収率：４３％）を得た。
【０１５３】
融点：１５５．４〜１５７．７℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９〜６．９５（ｍ，６Ｈ），４．８８（ｂｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６〜３．３５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（Ｋｂｒ）νｍａｘ：１６２４，１６００，１５１４，１４３８，１２３０ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２８３（Ｍ⁺），６３（ｂａｓｅ）
実施例 ７３
５−ベンジルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
水素化ナトリウム８４．５ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに懸濁し、氷冷攪拌下、５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール５３０．６ｍｇを加えて４０分撹拌した。ついでベンジルブロマイド４３１．４ｍｇを滴下した後、室温にて一晩攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー４５ｇ（溶出溶媒，クロロホルム）にて精製し、橙色結晶の標題化合物１０２．０ｍｇ（収率：１４％）を得た。
【０１５４】
融点：１５４．３〜１５６．８℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４９〜６．９６（ｍ，１１Ｈ），５．１８５（ｂｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ）
ＩＲ（Ｋｂｒ）νｍａｘ：１６１２，１６００，１５１０，１４４２，１２２２ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３４５（Ｍ⁺），９１（ｂａｓｅ）
実施例 ７４
３−（４−フルオロフェニル）−５−フェネチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾ−ルの合成
水素化ナトリウム（６０％ｉｎ ｏｉｌ）９６ｍｇの無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍｌの懸濁溶液に氷冷下、５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾ−ル６００ｍｇのＤＭＦ溶液２０ｍｌを加え１０分撹拌した。ついで、２−フェネチルブロマイド０．６６ｍｌのＤＭＦ溶液１０ｍｌを同温にて滴下した後、３０分撹拌した。反応溶液を留去した後、残留物をクロロホルム４０ｍｌに溶解し、水２０ｍｌとトリエチルアミン１ｍｌを加え洗浄した。さらに、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−３０ｇ（溶出溶媒，酢酸エチル）にて精製した後、結晶残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶の標題化合物１９５ｍｇ（収率：２３％）を得た。
【０１５５】
融点：１４８．３〜１５１．２℃（酢酸エチル−ヘキサン）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２〜６．９５（ｍ，９Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈz，６．２Ｈｚ，２Ｈ）４．９０（ｔ−ｌｉｋｅ，１Ｈ），３．７１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６２４，１６０２，１４４６，１２２４ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ， ｍ／ｅ：３５９（Ｍ⁺)，２３９（ｂａｓｅ）
実施例 ７５
５−（４−アミノフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾ−ルの合成
５−（ｔ-ブトキシカルボニルアミノフェニルアセトキシアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾ−ル１００ｍｇを４ｍｌのエチルアルコ−ルに分散し、水冷下２ｍｌの８Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液を滴下した。室温で４時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣結晶をｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、標題化合物４４ｍｇ（収率：５５％）を得た。
【０１５６】
融点：１９８．５〜２０６．８℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｂｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ,Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｂｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７１２，１６３２，１６０４，１５１０，１２２４ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ，m／ｅ：３８８（Ｍ⁺），２５５，１３３，１０６（ｂａｓｅ）
実施例 ７６
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾ−ルの合成
５−（４−アセトキシフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾ−ル６３ｍｇを３０ｍｌのメタノ−ルに溶解し、１ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、２Ｎ塩酸で弱酸性にし、飽和重曹水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムフロマトグラフィ−２５ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノ−ル＝３０：１）で精製し、標題化合物４５ｍｇを得た。
【０１５７】
融点：２２１．６〜２３４．７℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．９１（ｂｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５−７．１（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７００，１６８０，１６２８，１６１４，１５１２ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ，m／ｅ：３８９（Ｍ⁺），３７２，２５５，１３４，１０７（ｂａｓｅ）
実施例 ７７
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−チオイソブチリルアミノイソキサゾールの合成
３−（４−フルオロフェニル）−５−イソブチリルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾール１６２ｍｇと２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド２２０ｍｇとのトルエン１０ｍｌ中混合物を１００分間加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー５０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製し、淡黄色結晶の標題化合物１２７ｍｇ（収率：７４％）を得た。
【０１５８】
融点：１７７．６〜１７９．６℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．９２（ｂｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２〜６．９８（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６３２，１６０６，１４３６ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３４１（Ｍ⁺），２２０（ｂａｓｅ）
実施例 ７８
３−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルチオアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
実施例７６と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
【０１５９】
融点：１５１．６〜１５４．５℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５〜６．９２（ｍ，９Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６４２，１６００，１４１０ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８９（Ｍ⁺），２６８（ｂａｓｅ）
実施例 ７９
３−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルスルホニルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
アルゴンガス気流下、６０％ＮａＨ３１ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに懸濁し、５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾール１５０ｍｇのテトラヒドロフラン溶液５ｍｌを滴下した。室温で３０分撹拌後、フェニルスルホニルクロリド１１４ｍｇを滴下し、室温にて６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、クロロホルムに懸濁後、塩を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー２０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて精製し、褐色粉末の標題化合物３ｍｇ（収率：１．３％）を得た。
【０１６０】
融点：１５３．１〜１５５．７℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．６９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０〜６．９８（ｍ，７Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６４２，１５１８，１４２８，１３６８，１１５４ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３９５（Ｍ⁺）
実施例 ８０
３−（４−フルオロフェニル）−５−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
実施例７９と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
【０１６１】
融点：１６５．２〜１６８．０℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６５〜６．９８（ｍ，９Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３０８０，１６４０，１５１２，１４２４，１３７０，１１５４ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４０９（Ｍ⁺），９１（ｂａｓｅ）
実施例 ８１
（ａ）３−クロロベンズアルデヒドオキシムの合成
実施例１の（ａ）工程と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
【０１６２】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６０〜７．２５（ｍ，５Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：１５５（Ｍ⁺，ｂａｓｅ）
（ｂ）Ｎ−ヒドロキシ−３−クロロベンゼンカルボキシミドイル クロリドの合成
実施例１の（ｂ）工程と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
【０１６３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．９２（ｓ，１Ｈ）７．８７〜７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４９〜７．２３（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：１８９（Ｍ⁺），１１１（ｂａｓｅ）
（ｃ）５−アミノ−３−（３−クロロフェニル）−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
実施例１の（ｃ）工程と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
【０１６４】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２〜７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｂｒｓ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２７１（Ｍ⁺）,６３（ｂａｓｅ）
実施例 ８２
３−（３−クロロフェニル）−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
実施例２と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
【０１６５】
融点：１５０．５〜１５２．０℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ）,７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７〜７．０８（ｍ，９Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７１２，１６３８ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８９（Ｍ⁺）,９１（ｂａｓｅ）
実施例 ８３
３−フェニル−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソキサゾールの合成
実施例２と同様の操作を行い、収率８７％で標題化合物を得た。
【０１６６】
融点：１８４．２〜１８６．４℃（ｎ−ヘキサン−エチルアルコ−ル）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｂｓ，１Ｈ），７．５０−７．１０（ｍ，１０Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７２６，１６３０，１６０２，１４３２，１１２０ｃｍ^-1
Ｍａｓｓ，m／ｅ：３５５（Ｍ⁺），２３７，１１８，９１（ｂａｓｅ）[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel 5-aminoisoxazole derivative or a salt thereof. The compound of the present invention comprises P38MAP kinase (CSBP kinase) inhibitory action and tumor necrosis factor-α (hereinafter referred to as “TNF-α”), interleukin-1 (hereinafter referred to as “IL-1”), interleukin-6 (Hereinafter referred to as “IL-6”) or cyclooxygenase II (hereinafter referred to as “COX-II”) and the like, and has a TNF-α-related disease, IL-1-related disease, IL-6-related disease or It is useful as a therapeutic agent for COX-II related diseases.
[0002]
[Prior art]
TNF-α, IL-1, IL-6, and COX-II are proteins produced mainly from immunocompetent cells such as macrophages and neutrophils. For example, TNF-α, IL-1, IL-6, and COX-II are important factors involved in immunoregulatory functions and inflammatory symptoms. One of the factors. TNF-α and the like are known as factors that are involved in many biological reactions in the hematopoietic system, endocrine system, nervous system, and the like. Accordingly, it is considered that the production of TNF-α and the like in vivo without being excessive or uncontrolled is deeply related to the occurrence or deterioration of related diseases such as TNF-α.
[0003]
On the other hand, it is known that P38 MAP kinase existing in various cells in a living body particularly activates certain transcription factors. That is, transcription factors such as NF-κB, AP-1, and CREB bind to a certain sequence of DNA common to TNF-α, IL-1, IL-6, COX-II, etc., and promote transcription. In these, these transcription factors are activated by the action of P38 MAP kinase, and as a result, proteins such as TNF-α are synthesized from the transcribed mRNA. In addition, mRNA that has come out of the nucleus in the presence of calcium ions becomes inactive by binding to a protein having a specific sequence and is rapidly degraded, but P38MAP kinase activated by phosphorylation is activated. When present, mRNA is dissociated from the protein and activated, and as a result, protein synthesis such as TNF-α, IL-1, IL-6, and COX-II is also promoted in this pathway. It is believed that.
[0004]
Therefore, it is considered that the production of TNF-α, IL-1, IL-6, COX-II and the like is inhibited by inhibiting this P38MAP kinase, and in accordance with this idea, the P38MAP kinase inhibitory action and TNF- Several compounds having production inhibitory action such as α, IL-1, IL-6, COX-II have been proposed (for example, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 5, No. 1, pp49-64, 1997 and JP-A-7-503017).
[0005]
These TNF-α production inhibitor, IL-1 production inhibitor, IL-6 production inhibitor or COX-II production inhibitor are used for TNF-α-related disease, IL-1-related disease, IL-6-related disease or COX. -II related diseases such as rheumatoid arthritis, cachexia, acute infection, acute inflammation, chronic inflammation, malignant tumor, autoimmune disease, diabetes, psoriasis, Crohn's disease, AIDS, ischemic heart disease, cerebrovascular disorder, Expected to be effective in treating or preventing diseases such as meningitis, tuberculosis, multiple cerebral sclerosis, sepsis, DIC, multiple myeloma, Castleman disease, mesangial cell proliferative nephritis, colon polyps, colon cancer, etc. ing.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a group of 5-aminoisoxazole derivatives or salts thereof exhibiting an excellent P38 MAP kinase inhibitory action.
[0007]
Another object of the present invention is to provide a therapeutic agent for TNF-α-related diseases, IL-1-related diseases, IL-6-related diseases or COX-II-related diseases based on excellent P38MAP kinase inhibitory action.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
In the 5-aminoisoxazole derivative, the present inventors have substituted the 3-position of the isoxazole ring with an optionally substituted phenyl group and the 4-position with a 4-pyridyl group. It was found that these compounds have an excellent P38 MAP kinase inhibitory action, and have an inhibitory action on the production of TNF-α, IL-1, IL-6, COX-II, and the like based thereon.
[0009]
Thus, according to the present invention, the general formula (I)
[0010]
[Formula 4]

[0011]
Where
X represents a hydrogen or halogen atom,
R¹ Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group,
R² Is a hydrogen atom, lower alkyl group, aralkyl group, organic sulfonyl
Group or
[0012]
[Chemical formula 5]

[0013]
Where R^Three Represents a hydrogen atom or an organic residue, Y represents an oxygen or sulfur atom, W represents a direct bond, an oxygen atom or -NH-, provided that when X is a hydrogen atom, R represents¹ And R² Shall not represent hydrogen atoms at the same time,
The 5-aminoisoxazole derivative shown by these, or its salt is provided.
[0014]
In the present specification, the term “lower” means that the group or compound to which this word is attached has 6 or less carbon atoms, preferably 4 or less.
[0015]
Thus, examples of the “lower alkyl group” include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl group and the like. .
[0016]
An “aralkyl group” is an alkyl group substituted with an aryl group, preferably an aryl-substituted lower alkyl group such as benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 1-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 4- Examples include phenylbutyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, and diphenylmethyl groups.
[0017]
Further, the “organic sulfonyl group” is a residue obtained by removing a hydroxy group from an organic sulfonic acid, and examples thereof include methanesulfonyl, ethanesulfonyl, benzenesulfonyl, and p-toluenesulfonyl group. On the other hand, the “halogen atom” includes fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
[0018]
Symbol R^Three The “organic residue” represented by the formula is not particularly limited as long as it is a residue composed of an organic compound, but in the present specification, it is generally a substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated linear or branched chain. Or a cyclic hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group or a substituted carbonyl group.
[0019]
Here, the “substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated linear, branched or cyclic hydrocarbon group” is preferably a substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl. , Aryl, bridged cycloalkyl or spiroalkyl group, more preferably substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl or aryl group. Among them, particularly preferred are substituted or unsubstituted lower alkyl, Examples thereof include cycloalkyl having 5 to 7 carbon atoms or aryl group having 6 to 10 carbon atoms.
[0020]
In the present specification, the “alkyl group” generally includes an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms. For example, in addition to the lower alkyl group, 5-methylhexyl, n-octyl, n-decyl, n -Dodecyl, n-hexadecyl, n-octadecyl group and the like, and “alkenyl group” generally includes alkenyl groups having 2 to 20 carbon atoms, such as vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, Examples include 2-butenyl, 1,3-butadienyl, 2-pentenyl, 1,4-hexadienyl, 9-octadecenyl group, etc., and “alkynyl group” generally includes alkynyl groups having 2 to 20 carbon atoms. Examples include ethynyl, 2-propynyl, 4-pentynyl group and the like. The “cycloalkyl group” generally includes cycloalkyl groups having 3 to 10 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl groups, and the like. The “group” generally includes a cycloalkenyl group having 4 to 10 carbon atoms, such as 2-cyclobutenyl, 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl group, and the “aryl group” generally includes carbon atoms. An aryl group having 6 to 20 atoms is included, and examples thereof include phenyl, 1-indenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-azurenyl, 2-anthryl, 2-phenanthryl, 1-acenaphthenyl group and the like. Furthermore, the “bridged cycloalkyl group” generally includes a bridged cycloalkyl group having 4 to 20 carbon atoms, such as bicyclo [2.2.1] hept-2-yl, bicyclo [3.2.1]. ] Oct-2-yl, bicyclo [4.3.2] undec-2-yl, adamantyl group, etc., and “spiroalkyl group” generally includes spiroalkyl groups having 7 to 20 carbon atoms. Examples include spiro [4.5] dec-2-yl, spiro [5.5] dec-3-yl groups and the like.
[0021]
In addition, the heterocyclic group in the “substituted or unsubstituted heterocyclic group” used in the present specification preferably contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and has one ring. Can be a monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic ring having 4 to 8 members, and the heterocyclic ring may form a condensed ring with a cyclic hydrocarbon group. More preferred among such heterocyclic groups are monocyclic or bicyclic rings containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, and one ring is a 5- or 6-membered ring. Mention may be made of a saturated or unsaturated heterocyclic group of the formula, which may optionally be condensed with a phenyl group.
[0022]
Thus, these `` heterocyclic groups '' include, for example, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyranyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, azepinyl, azosinyl , Purinyl, naphthidinyl, pteridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, benzothienyl, benzofuranyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinolyl , Quinoxalinyl, carbazolyl, phenanthridinyl, acridinyl, dibe Zuazepiniru, indolinyl, isoindolinyl, 1,2,3,4 tetrahydroisoquinolyl, chromanyl, isochromanyl group and the like.
[0023]
Furthermore, the term “substituted carbonyl group” used in the definition of the above “organic residue” means a substituted carbonyl group, preferably a substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, alkylcarbonyl or arylcarbonyl group. Among them, more preferred among these are a substituted or unsubstituted lower alkyloxycarbonyl or phenylcarbonyl group.
[0024]
Examples of the substituent in the “substituted or unsubstituted alkyl group” used in the definition of the organic residue include a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyloxy group, an arylcarbonyloxy group, an aryloxy group, and a mercapto group. Group, lower alkylthio group, lower alkanoylthio group, arylcarbonylthio group, arylthio group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkanoylamino group, arylcarbonylamino group, aralkyloxycarbonylamino group, lower group Alkoxycarbonylamino group, N-lower alkyl-N-lower alkoxycarbonylamino group, guanidino group, carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, aralkyloxycarbonyl group, carbamoyl group, lower alkyl Rubonyl group, arylcarbonyl group, cycloalkyl group, aryl group (this aryl group may optionally be a halogen atom, a lower alkyl group, a halogenated lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylenedioxy group, a hydroxy group, a lower alkanoyloxy group) , An amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkanoylamino group, an aralkyloxycarbonylamino group, a lower alkoxycarbonylamino group and a nitro group. Monocyclic or bicyclic saturated, which contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, S and O, and one ring is a 5- or 6-membered ring and may be condensed with a benzene ring Or an unsaturated heterocyclic group (which may optionally be a halogen atom, The alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from these groups, which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of Can be. Among these, hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkanoyloxy group, aryloxy group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, aralkyloxycarbonylamino group, lower alkoxycarbonylamino group are particularly preferable. N-lower alkyl-N-lower alkoxycarbonylamino group, carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, cycloalkyl group, aryl group (this aryl group may optionally be a halogen atom, lower alkyl group, halogenated lower alkyl group, lower alkoxy group) 1 or 2 substituents selected from a group, a hydroxy group, a lower alkanoyloxy group, an amino group, a lower alkoxycarbonylamino group and a nitro group) and a heteroatom selected from N and S Contains A monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group in which one ring is a 5-membered ring and may be condensed with a benzene ring (this heterocyclic group may be optionally substituted with a lower alkyl group) A lower alkyl group which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from (preferably).
[0025]
Examples of the substituent in the “substituted or unsubstituted cycloalkyl group” used in the definition of the organic residue include, for example, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyloxy group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, An oxo group, and the cycloalkyl group may be substituted with one or two substituents selected from these. Among these, particularly preferred are unsubstituted cycloalkyl groups having 5 to 7 carbon atoms.
[0026]
Examples of the substituent in the “substituted or unsubstituted aryl group” used in the definition of an organic residue include a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylenedioxy group, a hydroxy group, a lower alkanoyloxy group, An amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkanoylamino group, a nitro group and the like can be mentioned, and the aryl group can be substituted with 1 to 3 substituents selected from these. Among these, particularly preferred are unsubstituted aryl groups having 6 to 10 carbon atoms.
[0027]
Examples of the substituent in the “substituted or unsubstituted heterocyclic group” used in the definition of the organic residue include, for example, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylenedioxy group, a hydroxy group, a lower group. Examples include alkanoyloxy group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkanoylamino group, aralkyloxycarbonyl group, lower alkoxycarbonyl group, nitro group, etc., and the heterocyclic group is selected from these It can be substituted with 1 to 3 substituents. Among these, particularly preferred are those optionally substituted by one aralkyloxycarbonyl group or lower alkoxycarbonyl group, containing one or two heteroatoms selected from N and O and one ring. Is a monocyclic or bicyclic saturated or unsaturated heterocyclic group which is a 5- or 6-membered ring and may be condensed with a benzene ring.
[0028]
Furthermore, the “substituted or unsubstituted lower alkyloxycarbonyl group” used in the definition of the substituted carbonyl group includes, for example, a hydroxy group, a lower alkoxy group, an amino group, a lower alkylamino group and an aryl group (these groups). Optionally selected from halogen atoms, lower alkyl groups, halogenated lower alkyl groups, lower alkoxy groups, hydroxy groups, lower alkanoyloxy groups, amino groups, lower alkoxycarbonylamino groups or nitro groups). Examples thereof include a lower alkyloxycarbonyl group which may be substituted with 1 or 2 substituents. Among them, a particularly preferred one is an unsubstituted lower alkyloxycarbonyl group.
[0029]
Examples of the “substituted or unsubstituted phenylcarbonyl group” used in the definition of a substituted carbonyl group include, for example, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxy group, an amino group, a lower alkoxycarbonylamino group, and the like. Examples thereof include a phenylcarbonyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from nitro groups. Among them, a particularly preferred one is an unsubstituted phenylcarbonyl group.
[0030]
Furthermore, in this specification,
The “lower alkoxy group” is a lower alkyloxy group in which the lower alkyl portion has the above-mentioned meaning, and examples thereof include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, t-butoxy group and the like.
[0031]
The “lower alkanoyloxy group” is a lower alkylcarbonyloxy group in which the lower alkyl portion has the above-mentioned meaning, and examples thereof include an acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, valeryloxy group and the like.
[0032]
Examples of the “arylcarbonyloxy group” include benzoyloxy, 4-nitrobenzoyloxy, 2-naphthoyloxy group and the like.
[0033]
Examples of the “aryloxy group” include phenoxy, 4-methylphenoxy, 1-naphthoxy group and the like.
[0034]
Examples of the “lower alkylthio group” include a methylthio group, an ethylthio group, an isopropylthio group, and the like.
[0035]
Examples of the “lower alkanoylthio group” include acetylthio, propionylthio group and the like.
[0036]
Examples of the “arylcarbonylthio group” include benzoylthio, 1-naltoylthio group and the like.
[0037]
Examples of the “arylthio group” include phenylthio, 2-naphthylthio group and the like.
[0038]
Examples of the “lower alkylamino group” include methylamino, ethylamino, n-propylamino group and the like.
[0039]
Examples of the “di-lower alkylamino group” include dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino group and the like.
[0040]
Examples of the “lower alkanoylamino group” include acetylamino, propionylamino groups and the like.
[0041]
Examples of the “arylcarbonylamino group” include a benzoylamino group.
[0042]
Examples of the “aralkyloxycarbonylamino group” include benzyloxycarbonylamino, 4-bromobenzyloxycarbonylamino, 4-methoxybenzyloxycarbonylamino, 4-nitrobenzyloxycarbonylamino group and the like.
[0043]
Examples of the “lower alkoxycarbonylamino group” include a t-butoxycarbonylamino group.
[0044]
Examples of the “N-lower alkyl-N-lower alkoxycarbonylamino group” include N-methyl-Nt-butoxycarbonylamino, N-ethyl-Nt-butoxycarbonylamino groups and the like.
[0045]
Examples of the “lower alkoxycarbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl group and the like.
[0046]
Examples of the “aralkyloxycarbonyl group” include benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl group and the like.
[0047]
Examples of the “lower alkylcarbonyl group” include acetyl and propionyl groups.
[0048]
Examples of the “arylcarbonyl group” include a benzoyl group.
[0049]
Examples of the “halogenated lower alkyl group” include trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl group and the like.
[0050]
Examples of the “lower alkylenedioxy group” include methylenedioxy, ethylenedioxy, propylenedioxy groups and the like.
[0051]
A preferred group of compounds in the present invention are compounds of formula (I) when X represents a hydrogen atom, a 4-fluoro group or a 3-chloro group.
[0052]
Another group of compounds preferred according to the invention are those in which X represents a 4-fluoro group or a 3-chloro group and R¹ And R² Are compounds of formula (I) in which both represent a hydrogen atom.
[0053]
Another group of compounds preferred in the present invention is R¹ A compound of formula (I) in which represents a hydrogen atom.
[0054]
Another group of compounds preferred in the present invention is R² But
[0055]
[Chemical 6]

[0056]
Is a compound of formula (I).
[0057]
Yet another group of compounds preferred according to the invention are compounds of the formula (I) in which Y represents an oxygen atom and W represents a direct bond.
[0058]
As representative examples of the compound of the formula (I) provided by the present invention, the following may be mentioned in addition to those listed in Examples below.
[0059]
3- (4-fluorophenyl) -5-methylamino-4- (4-pyridyl) isoxazole,
5-isobutylamino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5-n-pentylamino-4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (3-chlorophenyl) -5-ethylamino-4- (4-pyridyl) isoxazole,
5-ethylamino-3-phenyl-4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- (3-phenylpropylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- [2- (1-naphthyl) ethylamino] -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (3-chlorophenyl) -5- (2-phenylethylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3-phenyl-5- (2-phenylethylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5-methanesulfonylamino-4- (4-pyridyl) isoxazole,
5-ethanesulfonylamino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (3-chlorophenyl) -5- (4-methylbenzenesulfonylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
5-benzenesulfonylamino-3-phenyl-4- (4-pyridyl) isoxazole,
5-n-heptanoylamino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -5-trifluoroacetylaminoisoxazole,
5- (3-chloropropionylamino) -3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- (3-hydroxypropionylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
5-ethoxyacetylamino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
5- (3-acetoxypropionylamino) -3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
5-benzoyloxyacetylamino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- (3-phenoxypropionylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5-mercaptoacetylamino-4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5-methylthioacetylamino-4- (4-pyridyl) isoxazole,
5-acetylthioacetylamino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
5-benzoylthioacetylamino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5-phenylthioacetylamino-4- (4-pyridyl) isoxazole,
5-aminoacetylamino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- (L-leucylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5-methylaminoacetylamino-4- (4-pyridyl) isoxazole,
5-diethylaminoacetylamino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
5-acetylaminoacetylamino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
5- (N'-p-methoxycarbobenzoxy-L-alanylamino) -3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
5- (N'-carbo-t-butoxy-glycylamino) -3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
5-arginylamino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
5-carboxyacetylamino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
5- (4-carboxybutyrylamino) -3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
5- (3-t-butoxycarbonylpropionylamino) -3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
5- (3-benzyloxycarbonylpropionylamino) -3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
5- (3-carbamoylpropionylamino) -3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
5- (3-acetylpropionylamino) -3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
5- (3-benzoylpropionylamino) -3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
5-cyclopentylacetylamino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- (5-phenyl) pentanoylamino-4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- (2-fluorophenylacetylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- (4-isopropylphenylacetylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- (2-methoxyphenylacetylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- (2,3-dimethoxyphenylacetylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- (2,3-methylenedioxyphenylacetylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- (2-hydroxyphenylacetylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- (4-methylaminophenylacetylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- (4-dimethylaminophenylacetylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
5- (4-acetylaminophenylacetylamino) -3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
5- (4-carbobenzoxyaminophenylacetylamino) -3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -5- (L-tyrosylamino) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -5- (2-pyridylacetylamino) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -5- (2-quinolylacetylamino) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- (3-piperidinopropionylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -5- (L-tryptophylamino) isoxazole,
5-cyclopentylcarbonylamino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- (4-methylcyclohexylcarbonylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- (4-hydroxycyclohexylcarbonylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
5- (2-chlorobenzoylamino) -3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- (4-hydroxybenzoylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
5- (4-acetylaminobenzoylamino) -3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -5- (3-pyrrolylcarbonylamino) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- (3-furoylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -5- (2-thenoylamino) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- (3-indolylcarbonylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- (3-isoquinolylcarbonylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- (4-methylpiperazinylcarbonylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (3-chlorophenyl) -5- (4-chlorophenylacetylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (3-chlorophenyl) -5- (4-methylphenylacetylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (3-chlorophenyl) -5- (4-hydroxyphenylacetylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
5- (4-aminophenylacetylamino) -3- (3-chlorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (3-chlorophenyl) -4- (4-pyridyl) -5- (3-thienylacetylamino) isoxazole,
5- (L-alanylamino) -3- (3-chlorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (3-chlorophenyl) -4- (4-pyridyl) -5- (4-quinolylcarbonylamino) isoxazole,
5-ethoxalylamino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
5-benzyloxyoxalyl-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- (2-methoxyethoxyoxalylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyloxalylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- (4-nitrophenyloxalylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5-methoxycarbonylamino-4- (4-pyridyl) isoxazole,
5-isopropoxycarbonylamino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- (4-methoxybenzyloxycarbonylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
5- (4-chlorobenzyloxycarbonylamino) -3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- (3-furylmethoxycarbonylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
5- (N'-ethylureido) -3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
5- (N'-benzylureido) -3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- [N '-(p-methylbenzyl) ureido] -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- [phenyl (thioacetylamino)]-4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5-dimethylamino-4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- [N- (4-methoxyphenylacetyl) -N-methylamino] -4- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (4-fluorophenyl) -5- (N-ethyl-N-phenylacetylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole and the like.
[0060]
The compounds of formula (I) according to the invention can also form salts, examples of which include salts with inorganic acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid. A salt with an organic acid such as acetic acid, succinic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, and p-toluenesulfonic acid, and the like. Among them, a pharmaceutically acceptable salt is preferable.
[0061]
According to the present invention, R in the formula (I)¹ And R² Where both represent a hydrogen atom, the compound of formula (I) has the formula
[0062]
[Chemical 7]

[0063]
Where X has the above-mentioned meaning,
The following formula obtained by treating the aldehyde compound with hydroxylamine or a salt thereof:
[0064]
[Chemical 8]

[0065]
Where X has the above-mentioned meaning,
The oxime compound of
[0066]
[Chemical 9]

[0067]
Where X¹ Represents a halogen atom, X has the above-mentioned meaning,
It can manufacture by making the halide compound and 4-pyridyl acetonitrile react.
[0068]
R thus obtained¹ And R² A compound of formula (I) in which both represent a hydrogen atom, ie the formula
[0069]
[Chemical Formula 10]

[0070]
Where X has the above-mentioned meaning,
The compound of the formula (V) in the case where X represents a halogen atom is a novel compound not yet described in the conventional literature, and is one of the compounds targeted by the present invention.
[0071]
The compound of the above formula (V) is R in the above formula (I).¹ And / or R² Can be used as an important starting material in the preparation of the compounds of formula (I) of the present invention when represents other than a hydrogen atom.
[0072]
In the formula (I), R¹ And / or R² The compound of the formula (I) of the present invention in which is a group other than a hydrogen atom is R¹ And R² Depending on the type of the substituent represented by the formula (a) to (f), for example, can be produced by any of the methods described below.
Method (a): R in the formula (I)¹ Represents a hydrogen atom, R² But
[0073]
Embedded image

[0074]
Wherein Y is an oxygen atom and W is a direct bond or an oxygen atom, the compound of formula (V) is the same as the compound of formula (V)
R^Three-W¹-COOH (VI)
Where W¹ Represents a direct bond or an oxygen atom, R^Three Has the above meaning,
It can manufacture by making it react with the carboxylic acid or its reactive derivative.
[0075]
Method (b): R in the formula (I)¹ Represents a hydrogen atom, R² But
[0076]
Embedded image

[0077]
Wherein Y is an oxygen atom and W is an oxygen atom or -NH-, the compound of formula (I) is a compound of formula (V) above with phenyl chloroformate and formula R^Three-OH alcohol or formula R^Three-NH₂  It can manufacture by processing with the amine of.
[0078]
Method (c): R in the formula (I)¹ Represents a hydrogen atom, R² But
[0079]
Embedded image

[0080]
Wherein Y represents a sulfur atom, the compound of formula (I) can be prepared by treating the compound of formula (I) where Y represents an oxygen atom with a Lawesson reagent.
[0081]
Method (d): R in the formula (I)¹ Represents a hydrogen atom, R² Wherein is a lower alkyl group or an aralkyl group, the compound of formula (I) is:
(I) R² Reducing the compound of formula (I) when is a lower alkylcarbonyl group or an aralkylcarbonyl group, or
(Ii) treating the compound of formula (V) with a lower alkyl halide or an aralkyl halide;
Can be manufactured.
[0082]
Method (e): R in the formula (I)¹ Represents a hydrogen atom, R² The compound of the formula (I) in which represents an organic sulfonyl group can be produced by treating the compound of the formula (V) with an organic sulfonic acid or a reactive derivative thereof.
[0083]
Method (f): R in the formula (I)¹ Where R represents a lower alkyl group, the compound of formula (I) is R¹ Can be prepared by treating a compound of formula (I) with a lower alkyl halide.
[0084]
The reaction of the aldehyde compound of formula (II) with hydroxylamine or a salt thereof is generally carried out in an inert solvent such as water; alcohols such as methanol and ethanol; organic carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid. It can be carried out. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably from room temperature to 50 ° C.
[0085]
The proportion of hydroxylamine or salt thereof used relative to the aldehyde compound of formula (II) is generally at least 1 mole, preferably 1.05 to 2 moles of hydroxylamine or salt thereof per mole of compound of formula (II). Preferably it can be in the range of 1.1-1.5 mol. In addition, when using the salt of hydroxylamine in this reaction, it is desirable to react in presence of alkalis, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium acetate, for example.
[0086]
The obtained halogenation reaction of the oxime compound of the formula (III) is generally carried out in an inert organic solvent, for example, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and carbon tetrachloride. Then, it can be carried out by treating with a halogenating reagent such as N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, sulfuryl chloride, chlorine, bromine and the like. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to 50 ° C., preferably under ice cooling to about room temperature.
[0087]
The proportion of halogenating reagent used relative to the oxime compound of formula (III) is generally at least 1 mol, preferably 1 to 1.5 mol, more preferably 1. mol per mol of compound of formula (III). It can be in the range of 01 to 1.2 mol.
[0088]
The reaction of the halide compound of formula (IV) thus obtained with 4-pyridylacetonitrile is generally carried out in an inert organic solvent, for example, alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and dimethoxyethane, etc. In particular, it can be carried out in the presence of a base such as sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium t-butoxide and the like. The reaction temperature is usually 0 ° C. to 50 ° C., preferably under ice cooling to about room temperature.
[0089]
The proportion of 4-pyridylacetonitrile used relative to the compound of formula (IV) is generally at least 1 mol of 4-pyridylacetonitrile, preferably 1 to 1.5 mol, more preferably 1 per mol of the compound of formula (IV). It can be in the range of ˜1.05 mol.
[0090]
Thus, the compound of the formula (V) can be obtained in a high yield, and this compound is, as described above, R in the compound of the formula (I) of the present invention.¹ And / or R² Can be used as an important starting material in the production of compounds where is a non-hydrogen atom.
[0091]
In the method (a), a compound of formula (V) and a carboxylic acid of formula (VI) or a reactive derivative thereof (for example, acid chloride, acid anhydride, mixed acid anhydride, active amide, active ester, etc.) The reaction is generally carried out in an inert organic solvent, for example, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; dimethylformamide, Amides such as dimethylacetamide; among dimethylsulfoxide and the like, a base such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylamino Conduct in the presence of pyridine, pyridine, N-methylmorpholine, etc. Can. The reaction temperature varies depending on the type of the carboxylic acid of the formula (VI) or its reactive derivative, but usually a temperature within the range of 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably under ice cooling to 50 ° C. is suitable. ing.
[0092]
In the method (a), when a free carboxylic acid is used as the carboxylic acid of the formula (VI), the carboxylic acid is previously treated with, for example, 1,1-carbonyldiimidazole, 1,1-thionyldiimidazole, etc. It is preferable to convert it into a reactive derivative such as
[0093]
In addition, when acid chloride is used as the reactive derivative, the acid chloride can be reacted with, for example, imidazole and DBU in advance and converted to another reactive derivative such as imidazolide.
[0094]
In addition, when the method (a) is performed using acid chloride as a reactive derivative, a compound in which a carboxylic acid residue is introduced into the nitrogen atom constituting the isoxazole ring in addition to the amino group at the 5-position of the isoxazole ring is also produced. However, the compound can be converted to the compound of formula (I) of the present invention by subsequent treatment with an alkali such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.
[0095]
In method (a), the proportion of carboxylic acid of formula (VI) or reactive derivative thereof used relative to the compound of formula (V) is generally such that the carboxylic acid of formula (VI) or its per mole of compound of formula (V) The reactive derivative can be in the range of at least 1 mol, preferably 1.5 to 10 mol, more preferably 2 to 5 mol. The amount of the base used can generally be at least 1 mol, preferably in the range of 1 to 2 mol, per mol of the carboxylic acid of the formula (VI) or its reactive derivative.
[0096]
In said method (b), the compound of formula (V) phenyl chloroformate and the formula R^Three-OH alcohol or formula R^Three-NH₂  In general, an amine is treated with an amine in an inert organic solvent, for example, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and dimethoxyethane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide. In dimethyl sulfoxide, etc., in the presence of a base such as DBU, triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine, pyridine, N-methylmorpholine. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably from ice-cooled to 50 ° C.
[0097]
In the method (b), a compound in which the 5-position amino group is phenoxycarbonylated once is formed as an intermediate, which is subsequently represented by the formula R present in the reaction solution.^Three-OH alcohol or formula R^Three-NH₂  To the compound of formula (I) of the present invention.
[0098]
In method (b), the proportion of phenyl chloroformate used relative to the compound of formula (V) is generally at least 1 mole, preferably 1.5 to 10 moles of phenyl chloroformate per mole of compound of formula (V) Preferably it can be in the range of 2-5 mol. And the formula R^Three-OH alcohol or formula R^Three-NH₂  In general, it is preferable to use a large excess of the amine. Furthermore, the base can generally be used in a proportion in the range of 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per mol of phenyl chloroformate.
[0099]
In the above method (c), when Y represents an oxygen atom, the treatment of the compound of formula (I) with Lawesson's reagent is generally carried out in an inert organic solvent such as aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc. Can be done in. The reaction temperature is usually 50 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably 80 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture.
[0100]
The Lawson reagent used in the method (C) is 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4-diphosphetane-2,4-disulfide, and this Lawson reagent is In general, Lawson's reagent can be used in a proportion in the range of at least 1 mol, preferably 1.05 to 1.5 mol, per mol of the compound of formula (I) when Y represents an oxygen atom.
[0101]
R in the methods (d) and (i)²The reduction of the compound of formula (I) when is a lower alkylcarbonyl group or an aralkylcarbonyl group is generally carried out in an inert organic solvent, such as ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc. It can be carried out by treatment with a complex, alane or the like. The reaction temperature is usually from room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably from 50 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture.
[0102]
The treatment of the compound of formula (V) in the method (d), (ii) with a lower alkyl halide or aralkyl halide is generally carried out in an inert organic solvent, for example, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane; dimethylformamide, Among amides such as dimethylacetamide; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, the reaction can be performed in the presence of a base such as sodium hydride, sodium amide, potassium t-butoxide and the like. Examples of the lower alkyl halide or aralkyl halide that can be used in the above treatment include benzyl bromide, phenethyl bromide, methyl iodide, ethyl iodide, isopropyl iodide and the like. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably from ice-cooling to room temperature.
[0103]
The proportion of the lower alkyl halide or aralkyl halide used relative to the compound of formula (V) is generally at least 1 mol, preferably 1.1 to 2 mol, more preferably 1. mol per mol of the compound of formula (V). It can be in the range of 1 to 1.5 mol.
[0104]
The treatment with the organic sulfonic acid or its reactive derivative (acid chloride, etc.) in the method (e) is generally performed in an inert organic solvent, for example, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane; benzene, toluene, xylene, etc. Aromatic hydrocarbons; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; Amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; Dimethyl sulfoxide and the like. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably from ice-cooling to room temperature.
[0105]
The compound of formula (V) is preferably pretreated by treatment with a base such as sodium hydride, sodium amide, potassium-t-butoxide and the like to activate the amino group.
[0106]
In method (e), the proportion of organic sulfonic acid or reactive derivative thereof used relative to the compound of formula (V) is generally at least 1 mole of organic sulfonic acid or reactive derivative per mole of compound of formula (V), Preferably it is 1-2 mol, More preferably, it can be in the range of 1.05-1.5 mol.
[0107]
R in the method (f)¹Treatment of a compound of formula (I) with a lower alkyl halide when is a hydrogen atom is generally performed in an inert organic solvent, for example ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, etc. In aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, and the like, in the presence of a base such as sodium hydride, sodium amide, potassium t-butoxide and the like. Examples of the lower alkyl halide that can be used in this treatment include methyl iodide, ethyl iodide, isopropyl iodide, and the like. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably from ice-cooling to room temperature.
[0108]
R¹ The proportion of the lower alkyl halide used relative to the compound of formula (I) when is a hydrogen atom is generally at least 1 mole of lower alkyl halide per mole of the compound of formula (I), preferably 1.1-1. It can be in the range of 5 moles.
[0109]
In this lower alkylation reaction, R in the compound of formula (I)¹ In addition to the conversion of hydrogen atoms into lower alkyl groups, R² Depending on the type of group represented by the above, a lower alkyl group may also be introduced into this group.
[0110]
In the reaction described in this specification, R² Is a group that may participate in the reaction, such as an amino group, a hydroxy group, or a carboxy group, the group may be a suitable protecting group such as a benzyloxycarbonyl group for an amino group, t -Butoxycarbonyl group, etc .; hydroxy group is acetoxy group, methoxymethyl group, etc .; carboxyl group is appropriately protected with methyl ester, ethyl ester, etc., and the protective group is removed after completion of the reaction. It is advantageous.
[0111]
The compound of the above formula (I) or a salt thereof produced as described above is prepared from the reaction mixture by a method known per se, for example, a method such as recrystallization, distillation, column chromatography or thin layer chromatography. It can be isolated and purified.
[0112]
【The invention's effect】
The 5-aminoisoxazole derivative represented by the formula (I) of the present invention or a salt thereof described above has an excellent P38 MAP kinase inhibitory action and TNF-α, IL-1, IL-6 and COX-II based thereon. It is useful as a therapeutic agent for TNF-α-related diseases, IL-1-related diseases, IL-6-related diseases, COX-II-related diseases and the like.
[0113]
The P38 MAP kinase (P38 MAPK) inhibitory action of the compound of the formula (I) or a salt thereof of the present invention can be measured as follows.
[0114]
(1) Measurement of P38 MAPK binding inhibitory activity
P38 MAPK binding inhibitory activity was performed using the cytosolic fraction of THP-1 cells, which are human monocyte-derived cultured cells. That is, THP-1 cells were added to cell lysase buffer (20 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4), 1 mM magnesium chloride, 1 mM PMSF (phenylmethylsulfonyl fluoride), 1 mM pepstatin A, 1 mM leupeptin, 10 mg / ml aprotinin). After suspending, it was sonicated in water. Then, ultracentrifugation at 100,000 × g for 1 hour, the protein concentration of the resulting supernatant (cytosol fraction) was measured, and the cell concentration was adjusted to 1 mg / ml with cell lysate buffer. After dilution, it was aliquoted and stored at −80 ° C. until use.
[0115]
The binding inhibitory activity was determined by incubating the cytosolic fraction of THP-1 cells (100 μg protein amount) and the test compound at 15 ° C. for 30 minutes, and then as a radioligand.^Three1.11 KBq of H-SB202190 (925 GBq / mmol, Amersham, UK) was added and reacted at 15 ° C. for 3 hours. Non-specific binding was measured by adding 20 μM SB203580. In order to separate free and bound radioligand, charcoal solution (1% charcoal, 0.1% dextran T-70) was added and then ice-cooled for 15 minutes and centrifuged (3,000 rpm, 10 minutes, 4 minutes ° C). Radioactivity in the resulting supernatant was measured using a liquid scintillation counter after adding a liquid scintillator.
[0116]
Used as a radioligand^ThreeH-SB202190 is 4- (4-fluorophenyl) -2- (4-hydroxy-3,5-di-^ThreeSB203580, which is H-phenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole and added for measurement of non-specific binding, is 4- (4-fluorophenyl) -2- (4-methanesulfonylphenyl) -5. -(4-Pyridyl) imidazole.
[0117]
The measurement results of the compound of the present invention are shown below.
[0118]

As described above, the compound of the above formula (I) or a salt thereof of the present invention has excellent P38 MAPK binding inhibitory activity, and is used as a P38 MAP kinase inhibitor for the treatment and treatment of humans and other mammals. Oral administration or parenteral administration (for example, intramuscular injection, intravenous injection, rectal administration, transdermal administration, etc.) can be performed.
[0119]
When the compound of the present invention is used as a drug, depending on its use, it may be in a solid form (eg, tablet, hard capsule, soft capsule, granule, powder, fine granule, pill, troche tablet, etc.) It can be prepared and used in any solid form (eg, suppository, ointment, etc.) or liquid form (injection, emulsion, suspension, lotion, spray, etc.). Non-toxic additives that can be used in the above preparation include, for example, starch, gelatin, glucose, lactose, fructose, maltose, magnesium carbonate, talc, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose or a salt thereof, and gum arabic. , Polyethylene glycol, p-hydroxybenzoic acid alkyl ester, syrup, ethanol, propylene glycol, petrolatum, carbowax, glycerin, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, citric acid and the like. The agent can also contain other therapeutically useful agents.
[0120]
The content of the compound of the invention in the drug varies depending on the dosage form, but is generally 0.1 to 50% by weight in the case of solid and semi-solid forms and in the case of liquid form. It is desirable to contain it at a concentration of 0.05 to 10% by weight.
[0121]
The dose of the compound of the present invention can be widely varied depending on the kind of warm-blooded animals including human beings, administration route, severity of symptoms, doctor's diagnosis, etc. 0.02 to 10 mg / kg, preferably 0.1 to 2 mg / kg. However, it is of course possible to administer an amount less than the lower limit or greater than the upper limit of the above range depending on the severity of the patient's symptoms and the diagnosis of the doctor. The above dose can be administered once a day or divided into several times.
[0122]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples.
[0123]
Example 1
(A) Synthesis of 4-fluorobenzaldehyde oxime
To 25 g of 4-fluorobenzaldehyde and 15.4 g of hydroxylamine hydrochloride were added 47 ml of ethanol and 137 ml of ice water. After dropwise addition of 42.8 ml of 50% aqueous sodium hydroxide solution at an internal temperature of 25-30 ° C., the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was washed with ether, neutralized with concentrated hydrochloric acid under ice cooling, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from n-hexane-ether to obtain 24.3 g (yield: 87%) of the title compound as colorless crystals.
[0124]
Melting point: 86.6-88.0 ° C. (n-hexane-ether)
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ: 8.11 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70-7.40 (m, 2H), 7.23-6.90 (m, 2H)
Mass, m / e: 139 (M⁺, Base)
(B) Synthesis of N-hydroxy-4-fluorobenzenecarboxymidyl chloride
After 19.4 g of 4-fluorobenzaldehyde oxime was dissolved in 140 ml of dimethylformamide, 18.9 g of N-chlorosuccinimide was gradually added while keeping the internal temperature at 40 ° C. or lower. After stirring at room temperature for 1.5 hours, the reaction solution was poured into ice water and extracted with ether. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from n-hexane-ether to obtain 23.41 g (97%) of the title compound as colorless crystals.
[0125]
Melting point: 67.4-70.1 ° C. (n-hexane-ether)
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ: 8.08 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 2.2 Hz, 6.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.2 Hz, 6.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.2 Hz, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.2 Hz, 6.8 Hz, 1H)
Mass, m / e: 175 (M⁺+2), 173 (M⁺), 95 (base)
(C) Synthesis of 5-amino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole
After dissolving 2.92 g of sodium in 200 ml of absolute ethanol, 200 ml of a tetrahydrofuran solution of 15 g of 4-pyridylacetonitrile was added dropwise. Subsequently, 200 ml of an ethanol solution of 22.06 g of N-hydroxy-4-fluorobenzenecarboxymidoyl chloride was added dropwise under ice cooling (internal temperature of 5 to 10 ° C.), followed by stirring at room temperature for 2 hours. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, water was added, and the crystals were collected by filtration. By washing with ether, 31.86 g (yield: 98%) of the title compound as pale yellow crystals was obtained.
[0126]
Melting point: 192.5-194.5 ° C. (ethanol-water)
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ: 8.55 (dd, J = 1.8 Hz, 4.4 Hz, 2H), 7.50 to 6.90 (m, 4H), 7.05 (dd, J = 1.8 Hz, 4.4 Hz) , 2H), 4.83 (bs, 2H)
IR (KBr) νmax: 3460, 1644, 1606 cm^-1
Mass, m / e: 255 (M⁺, Base)
Example 2
Synthesis of 3- (4-fluorophenyl) -5-phenylacetylamino-4- (4-pyridyl) isoxazole
1.36 g of imidazole and 3.04 g of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (hereinafter abbreviated as DBU) are dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran, and 3.09 g of phenylacetyl chloride is stirred with ice cooling. After dropwise addition of 10 ml of tetrahydrofuran solution, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Subsequently, 2.55 g of 5-amino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole and 20 ml of a tetrahydrofuran solution containing 3.04 g of DBU were added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography 350 g (elution solvent, chloroform: methanol = 40: 1) to obtain 3.06 g (yield: 82%) of the title compound as colorless crystals.
[0127]
Melting point: 164.5-165.5 ° C. (n-hexane-ethyl acetate)
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ: 8.48 (dd, J = 1.7 Hz, 4.5 Hz, 2H), 7.69 (bs, 1H), 7.50 to 6.97 (m, 9H), 6.89 (dd, J = 1.7 Hz, 4.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H)
IR (KBr) νmax: 1712, 1630, 1602, 1436 cm^-1
Mass, m / e: 373 (M⁺), 91 (base)
Examples 3-6
The corresponding acid chloride was used and treated in the same manner as in Example 2 to obtain the compounds shown in Table 1.
[0128]
[Table 1]

[0129]
Example 7
Synthesis of 3- (4-fluorophenyl) -5-hydroxyacetylamino-4- (4-pyridyl) isoxazole
71 mg of 5-acetoxyacetylamino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole was dissolved in 3 ml of ethanol, and 0.40 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise with stirring at room temperature. Stir for 5 hours. After concentration under reduced pressure, 15 ml of water was added and neutralized with 0.40 ml of 1N hydrochloric acid. Extraction was performed 3 times with 20 ml of chloroform, and the organic layers were combined, washed with 10 ml of saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography 22g (elution solvent, ethyl acetate: methanol = 9: 1) to obtain 56 mg (yield: 100%) of the title compound as a white powder.
Melting point: 160.0-163.0 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three): 8.87-8.97 (br, 1H), 8.49 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 7.47-6.94 (m, 6H), 4. 30 (s, 2H), 1.46 to 2.29 (br, 1H)
IR (KBr) νmax: 3300, 1704, 1638 cm^-1
Mass, m / e: 313 (M⁺), 255 (base)
Example 8
Synthesis of 5- (3-carboxylpropionylamino) -3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole
58 mg of 5- (3-ethoxycarbonylpropionylamino) -3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole is dissolved in a mixed solution of 15 ml of ethanol and 5 ml of tetrahydrofuran, and stirred with room temperature, 1N aqueous sodium hydroxide solution After dropwise addition of 0.30 ml, the mixture was stirred for 21 hours. After concentration under reduced pressure and addition of 30 ml of water, the mixture was washed twice with 10 ml of ether and neutralized with 0.30 ml of 1N hydrochloric acid. Extraction was performed 3 times with 30 ml of chloroform, and the organic layers were combined, washed with 5 ml of saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from chloroform-methanol to obtain 24 mg (yield: 45%) of the title compound as a white powder.
[0130]
Melting point: 172.0-174.0 ° C. (chloroform-methanol)
¹H-NMR (CD_ThreeOD) δ: 8.49 (br, 2H), 7.84 to 7.04 (m, 6H), 2.64 (s, 4H)
IR (KBr) νmax: 3244, 1696, 1610 cm^-1
Mass, m / e: 355 (M⁺), 55 (base)
Example 9
Synthesis of 3- (4-fluorophenyl) -5- (4-methylphenylacetylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole
265 mg of 4-methylphenylacetic acid and 286 mg of 1,1′-carbonyldiimidazole were dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran and stirred at room temperature for 1 hour. A solution of 5-amino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole (150 mg) and DBU (268 mg) in anhydrous tetrahydrofuran (2 ml) was sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography 80 g (elution solvent, chloroform: methanol = 40: 1) to give 118 mg (yield 52%) of the title compound.
[0131]
Melting point: 191.3-192.0 ° C. (n-hexane-ethyl alcohol)
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ: 8.49 (dd, J = 1.5 Hz, 4.6 Hz, 2H), 7.49 (bs, 1H), 7.44-6.96 (m, 8H), 6.90 (dd, J = 1.5 Hz, 4.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)
IR (KBr) νmax: 3236, 1694, 1632, 1600, 1496 cm^-1
Mass, m / e: 387 (M⁺), 225, 105 (base)
Examples 10-46
The corresponding carboxylic acid was used and treated in the same manner as in Example 9 to obtain the compounds of Tables 2, 3, 4, 5, 6 and 7.
[0132]
[Table 2]

[0133]
[Table 3]

[0134]
[Table 4]

[0135]
[Table 5]

[0136]
[Table 6]

[0137]
[Table 7]

[0138]
Example 47
Synthesis of 5- (L-alanylamino) -3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole hydrochloride
5- (N′-carbo-t-butoxy-L-alanylamino) -3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole is dissolved in 10 ml of ethyl acetate and 6 ml of 15% hydrogen chloride methanol solution is dissolved. Alternatively, 10 ml of 3N hydrogen chloride-dioxane solution was added and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was suspended in ethyl acetate, and the precipitated powder was collected by filtration to give the title compound (42 mg, yield 59%) as a white powder.
[0139]
Melting point: 174.5-177.6 ° C
¹H-NMR (CD_ThreeOD) δ: 8.74 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.56 to 7.11 (m, 4H), 4.22 (Q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 7.0 Hz, 3H)
IR (KBr) νmax: 3600-2700, 1724, 1630, 1520, 1434 cm^-1
Mass, m / e: 326 (M⁺)
Examples 48-50
The corresponding starting materials were used and treated in the same manner as in Example 47, to give the compounds in Table 8.
[0140]
[Table 8]

[0141]
Example 51
Synthesis of 3- (4-fluorophenyl) -5-isobutyrylamino-4- (4-pyridyl) isoxazole
255 mg of 5-amino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole was dissolved in 20 ml of chloroform, and 330 mg of isobutyryl chloride and 0.44 ml of triethylamine were added with stirring under ice cooling, followed by room temperature. For 90 minutes. Water was added to the reaction solution and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 10 ml of methanol at room temperature, 1 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 10 ml of water, neutralized with 2N hydrochloric acid, and the precipitated solid was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography 30 g (elution solvent, chloroform: methanol = 30: 1) to obtain 250 mg (yield: 77%) of the title compound as colorless crystals.
[0142]
Melting point: 213.5-215.8 ° C. (n-hexane-ethyl acetate)
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ: 8.57 (dd, J = 1.8 Hz, 4.6 Hz, 2H), 7.76 (bs, 1H), 7.47 to 6.95 (m, 6H), 2.61 (m, 1H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
IR (KBr) νmax: 1692, 1634, 1596, 1436 cm^-1
Mass, m / e: 325 (M⁺), 255 (base)
Examples 52-62
The corresponding acid chloride was used and treated in the same manner as in Example 51 to obtain the compounds in Tables 9 and 10.
[0143]
[Table 9]

[0144]
[Table 10]

[0145]
Example 63
5-Benzyloxycarbonylamino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazo
Synthesis
To 100 ml of 5-amino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole and 119 mg of triethylamine and 179 mg of DBU in 10 ml of chloroform were added 200 mg of carbobenzoxyl chloride and 10 mg of dimethylaminopyridine, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. did. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography 40 g (elution solvent, chloroform: methanol = 50: 1) to obtain 63 mg (yield: 41%) of the title compound as a white powder. .
[0146]
Melting point: 183.5-184.1 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ: 8.50 (m, 2H), 7.45 to 6.96 (m, 9H), 5.11 (s, 2H)
IR (KBr) νmax: 1746, 1630, 1602 cm^-1
Mass, m / e: 389 (M⁺), 91 (base)
Example 64
Synthesis of 5-ethoxycarbonylamino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole
To 10 ml of a chloroform solution containing 150 mg of 5-amino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole and 178 mg of triethylamine and 268 mg of DBU, add 276 mg of phenyl chloroformate and 10 mg of dimethylaminopyridine. Stir overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography 40 g (elution solvent, chloroform: methanol = 100: 1) to give 106 mg (yield: 55%) of the title compound as a white powder. .
[0147]
Melting point: 172.1-172.6 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three): 8.58 (dd, J = 1.54 Hz, J = 4.4 Hz, 2H), 7.47 to 6.95 (m, 6H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H) ), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
IR (KBr) νmax: 2988, 1742, 1638, 1606, 1520, 1442 cm^-1
Mass, m / e: 327 (M⁺)
Example 65
Synthesis of 5- (n-butoxycarbonylamino) -3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole
150 mg of 5-amino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole, 178 mg of triethylamine and 131 mg of n-butanol were dissolved in tetrahydrofuran, 276 mg of phenyl chloroformate was added and stirred for 10 minutes, and then DBU 268 mg , 10 mg of dimethylaminopyridine was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography 40 g (elution solvent, chloroform: methanol = 100: 1) to give 103 mg (yield: 49%) of the title compound as a white powder. .
[0148]
Melting point: 134.0-136.7 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ: 8.61 (dd, J = 1.5 Hz, J = 4.4 Hz, 2H), 7.48 to 6.96 (m, 4H), 7.14 (dd, J = 1.5 Hz, J = 4.4 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.68 to 1.14 (m, 4H), 0.92 (t, J = 5.7 Hz, 3H)
IR (KBr) νmax: 3076, 2964, 1740, 1640, 1606, 1442 cm^-1
Mass, m / e: 355 (M⁺), 57 (base)
Examples 66-69
The corresponding alcohol or amine was used in the same manner as in Example 65 to obtain the compounds in Table 11.
[0149]
[Table 11]

[0150]
Example 70
3- (4-Fluorophenyl) -5- [N-methyl-N- (2-phenylpropionyl) amino] -4- (4-pyridyl) isoxazole and 3- (4-fluorophenyl) -5- (N- Synthesis of methyl-N-phenylacetylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole
To 5 ml of a dimethylformamide suspension of 48 mg of 60% sodium hydride, 5 ml of a dimethylformamide solution of 255 mg of 3- (4-fluorophenyl) -5-phenylacetylamino-4- (4-pyridyl) isoxazole was added dropwise at room temperature. For 30 minutes. Subsequently, 2 ml of a dimethylformamide solution of 170 mg of methyl iodide was dropped, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Dimethylformamide was distilled off under reduced pressure and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography 30 g (elution solvent, n-hexane-ethyl acetate = 1: 1), and 3- (4-fluorophenyl) -5 was used as the first eluate. -[N-methyl-N- (2-phenylpropionyl) amino] -4- (4-pyridyl) isoxazole 80 mg (colorless oil, yield: 29%), as the second eluent 3- (4-fluoro Phenyl) -5- (N-methyl-N-phenylacetylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole (60 mg, colorless oil, yield: 23%) was obtained.
[0151]
First eluate
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ: 8.42 (dd, J = 1.5 Hz, 4.4 Hz, 2H), 7.50 to 6.93 (m, 9H), 6.50 (dd, J = 1.5 Hz, 4.4 Hz) , 2H), 3.93 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
IR (KBr) νmax: 1690, 1630 cm^-1
Mass, m / e: 401 (M⁺), 105 (base)
Second eluate
¹H-NMR (CDCl_Three): 8.50 (dd, J = 1.8 Hz, 4.4 Hz, 2H), 7.50 to 6.93 (m, 9H), 6.69 (dd, J = 1.8 Hz, 4.4 Hz) , 2H), 3.72 (s, 1H), 3.11 (s, 3H)
IR (NaCl) νmax: 1690, 1630 cm^-1
Mass, m / e: 387 (M⁺), 91 (base)
Example 71
Synthesis of 3- (4-fluorophenyl) -5- (3-phenylpropylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole
1.0MBH_Three-1 ml of tetrahydrofuran solution was added to 10 ml of tetrahydrofuran, and 131.0 mg of 3- (4-fluorophenyl) -5- (3-phenylpropionylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole was added with stirring under ice cooling. The mixture was stirred for 30 minutes with heating under reflux. After returning the reaction solution to room temperature, 2 ml of 2N hydrochloric acid was added dropwise, and the solvent was distilled off under reduced pressure. A 4N aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 10, followed by extraction with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography 20 g (elution solvent, chloroform-chloroform: methanol = 40: 1) to obtain 29.7 mg (yield: 24%) of the title compound as pale yellow crystals.
[0152]
Melting point: 147.1-149.3 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ: 8.32 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.43 to 6.99 (m, 9H), 6.90 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.94 ( bt, J = 5.1 Hz, 1H), 3.66 to 3.44 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22 to 1.99 (m, 2H) )
IR (Kbr) νmax: 1634, 1604, 1528, 1168 cm^-1
Mass, m / e: 373 (M⁺), 91 (base)
Example 72
Synthesis of 5-ethylamino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole
1.0MBH_Three-Add 2.1 ml of tetrahydrofuran solution to 20 ml of tetrahydrofuran, add 301.1 mg of 5-acetylamino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole with stirring under ice cooling, and then heat to reflux. Stir for 30 minutes. After returning the reaction solution to room temperature, 7 ml of 2N hydrochloric acid was added dropwise, and the solvent was distilled off under reduced pressure. A 4N aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 10, followed by extraction with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography 45 g (elution solvent, chloroform-chloroform: methanol = 20: 1) to obtain 124.6 mg (yield: 43%) of the title compound as pale yellow crystals.
[0153]
Melting point: 155.4-157.7 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three): 8.51 (dd, J = 1.6 Hz, 4.5 Hz, 2H), 7.49 to 6.95 (m, 6H), 4.88 (bt, J = 5.7 Hz, 1H), 3.66 to 3.35 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
IR (Kbr) νmax: 1624, 1600, 1514, 1438, 1230 cm^-1
Mass, m / e: 283 (M⁺), 63 (base)
Example 73
Synthesis of 5-benzylamino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole
84.5 mg of sodium hydride was suspended in 20 ml of tetrahydrofuran, and 530.6 mg of 5-amino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole was added with stirring under ice-cooling, followed by stirring for 40 minutes. Next, after 431.4 mg of benzyl bromide was added dropwise, the mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added to the reaction solution and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography 45 g (elution solvent, chloroform) to obtain 102.0 mg (yield: 14%) of the title compound as orange crystals.
[0154]
Melting point: 154.3-156.8 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three): 8.49 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.49 to 6.96 (m, 11H), 5.185 (bt, J = 5.9 Hz, 1H), 4.62 ( d, J = 8.35 Hz, 2H)
IR (Kbr) νmax: 1612, 1600, 1510, 1442, 1222 cm^-1
Mass, m / e: 345 (M⁺), 91 (base)
Example 74
Synthesis of 3- (4-fluorophenyl) -5-phenethylamino-4- (4-pyridyl) isoxazole
Sodium hydride (60% in oil) 96 mg anhydrous dimethylformamide (DMF) 5 ml suspension in ice-cooled 5-amino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole 20 ml of 600 mg DMF solution was added and stirred for 10 minutes. Subsequently, 10 ml of DMF solution of 0.66 ml of 2-phenethyl bromide was added dropwise at the same temperature, followed by stirring for 30 minutes. After the reaction solution was distilled off, the residue was dissolved in 40 ml of chloroform, and washed with 20 ml of water and 1 ml of triethylamine. Furthermore, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography-30 g (elution solvent, ethyl acetate), and the crystal residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 195 mg (yield: 23%) of the title compound as colorless crystals. It was.
[0155]
Melting point: 148.3-151.2 ° C. (ethyl acetate-hexane)
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ: 8.45 (dd, J = 2.9 Hz, 6.2 Hz, 2H), 7.52 to 6.95 (m, 9H), 6.87 (dd, J = 2.4 Hz, 6.2 Hz) , 2H) 4.90 (t-like, 1H), 3.71 (q, J = 6.8 Hz, 6.4 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
IR (KBr) νmax: 1624, 1602, 1446, 1224 cm^-1
Mass, m / e: 359 (M⁺), 239 (base)
Example 75
Synthesis of 5- (4-aminophenylacetylamino) -3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole
100 mg of 5- (t-butoxycarbonylaminophenylacetoxyamino) -3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole was dispersed in 4 ml of ethyl alcohol, and 2 ml of 8N hydrogen chloride was cooled with water. -The dioxane solution was added dropwise. After stirring at room temperature for 4 hours, the solvent was evaporated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic solvent layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residual crystals were recrystallized from n-hexane-ethyl acetate to obtain 44 mg (yield: 55%) of the title compound.
[0156]
Melting point: 198.5-206.8 ° C. (n-hexane-ethyl acetate)
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ: 8.52 (dd, J = 1.8 Hz, 4.4 Hz, 2H), 7.46 (bs, 1H), 7.40 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 ( dd, J = 8.6 Hz, 5.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 1.8 Hz, 4.4 Hz, 2H), 6 .67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.76 (bs, 2H), 3.62 (s, 2H)
IR (KBr) νmax: 1712, 1632, 1604, 1510, 1224 cm^-1
Mass, m / e: 388 (M⁺), 255, 133, 106 (base)
Example 76
Synthesis of 3- (4-fluorophenyl) -5- (4-hydroxyphenylacetylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole
63 mg of 5- (4-acetoxyphenylacetylamino) -3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole is dissolved in 30 ml of methanol, and 1 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution is added. And stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, made weakly acidic with 2N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography 25 g (elution solvent, chloroform: methanol = 30: 1) to give 45 mg of the title compound.
[0157]
Melting point: 221.6-234.3 ° C
¹H-NMR (DMSO-d₆): 10.91 (bs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 1.8 Hz, 4.6 Hz, 2H), 7.5-7.1 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 1.8 Hz, 4.6 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H) ), 3.52 (s, 2H)
IR (KBr) νmax: 1700, 1680, 1628, 1614, 1512 cm^-1
Mass, m / e: 389 (M⁺), 372, 255, 134, 107 (base)
Example 77
Synthesis of 3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -5-thioisobutyrylaminoisoxazole
162 mg of 3- (4-fluorophenyl) -5-isobutyrylamino-4- (4-pyridyl) isoxazole and 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4-diphosphetane A mixture of 220 mg 2,4-disulfide in 10 ml toluene was heated to reflux for 100 minutes. The mixture was cooled and the solvent was removed under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography 50 g (elution solvent, chloroform: methanol = 50: 1) to obtain 127 mg (yield: 74%) of the title compound as pale yellow crystals.
[0158]
Melting point: 177.6-179.6 ° C. (n-hexane-ethyl acetate)
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ: 8.92 (bs, 1H), 8.56 (dd, J = 1.5 Hz, 4.4 Hz, 2H), 7.52 to 6.98 (m, 4H), 7.10 (dd, J = 1.5 Hz, 4.4 Hz, 2H), 3.06 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
IR (KBr) νmax: 1632, 1606, 1436 cm^-1
Mass, m / e: 341 (M⁺), 220 (base)
Example 78
Synthesis of 3- (4-fluorophenyl) -5-phenylthioacetylamino-4- (4-pyridyl) isoxazole
The title compound was obtained in the same manner as the Example 76.
[0159]
Melting point: 151.6-154.5 ° C. (n-hexane-ethyl acetate)
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ: 8.46 (dd, J = 1.5 Hz, 4.4 Hz, 2H), 7.45 to 6.92 (m, 9H), 6.84 (dd, J = 1.3 Hz, 4.6 Hz) , 2H), 4.26 (s, 2H)
IR (KBr) νmax: 1642, 1600, 1410 cm^-1
Mass, m / e: 389 (M⁺), 268 (base)
Example 79
Synthesis of 3- (4-fluorophenyl) -5-phenylsulfonylamino-4- (4-pyridyl) isoxazole
Under an argon gas flow, 31 mg of 60% NaH was suspended in 5 ml of tetrahydrofuran, and 5 ml of a tetrahydrofuran solution of 150 mg of 5-amino-3- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole was added dropwise. After stirring at room temperature for 30 minutes, 114 mg of phenylsulfonyl chloride was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, suspended in chloroform, the salt was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography 20 g (elution solvent, chloroform: methanol = 100: 1) to obtain 3 mg (yield: 1.3%) of the title compound as a brown powder.
[0160]
Melting point: 153.1-155.7 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ: 8.69 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 8.10 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.50 to 6.98 ( m, 7H)
IR (KBr) νmax: 1642, 1518, 1428, 1368, 1154 cm^-1
Mass, m / e: 395 (M⁺)
Example 80
Synthesis of 3- (4-fluorophenyl) -5- (p-toluenesulfonylamino) -4- (4-pyridyl) isoxazole
The title compound was obtained in the same manner as the Example 79.
[0161]
Melting point: 165.2-168.0 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ: 8.73 (dd, J = 1.5 Hz, J = 4.4 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65 to 6.98 (m, 9H) ), 2.39 (s, 3H)
IR (KBr) νmax: 3080, 1640, 1512, 1424, 1370, 1154 cm^-1
Mass, m / e: 409 (M⁺), 91 (base)
Example 81
(A) Synthesis of 3-chlorobenzaldehyde oxime
The title compound was obtained in the same manner as the step (a) in Example 1.
[0162]
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ: 8.09 (s, 1H), 7.60-7.25 (m, 5H)
Mass, m / e: 155 (M⁺, Base)
(B) Synthesis of N-hydroxy-3-chlorobenzenecarboxymidyl chloride
The title compound was obtained in the same manner as the step (b) of Example 1.
[0163]
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ: 7.92 (s, 1H) 7.87 to 7.61 (m, 2H), 7.49 to 7.23 (m, 2H)
Mass, m / e: 189 (M⁺), 111 (base)
(C) Synthesis of 5-amino-3- (3-chlorophenyl) -4- (4-pyridyl) isoxazole
The title compound was obtained in the same manner as the step (c) of Example 1.
[0164]
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ: 8.54 (dd, J = 1.5, 4.4 Hz, 2H), 7.52 to 7.19 (m, 4H), 7.05 (dd, J = 1.5, 4.4 Hz) , 2H), 4.94 (brs, 2H)
Mass, m / e: 271 (M⁺), 63 (base)
Example 82
Synthesis of 3- (3-chlorophenyl) -5-phenylacetylamino-4- (4-pyridyl) isoxazole
The title compound was obtained in the same manner as the Example 2.
[0165]
Melting point: 150.5-152.0 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three): 8.49 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 7.65 (brs, 1H), 7.47 to 7.08 (m, 9H), 6.90 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H)
IR (KBr) νmax: 1712, 1638 cm^-1
Mass, m / e: 389 (M⁺), 91 (base)
Example 83
Synthesis of 3-phenyl-5-phenylacetylamino-4- (4-pyridyl) isoxazole
The same operation as in Example 2 was performed to obtain the title compound in a yield of 87%.
[0166]
Melting point: 184.2-186.4 ° C. (n-hexane-ethyl alcohol)
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ: 8.46 (dd, J = 1.5 Hz, 4.6 Hz, 2H), 7.61 (bs, 1H), 7.50-7.10 (m, 10H), 6.89 (dd, J = 1.5 Hz, 4.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H)
IR (KBr) νmax: 1726, 1630, 1602, 1432, 1120 cm^-1
Mass, m / e: 355 (M⁺), 237, 118, 91 (base)

Claims (12)

formula

Where
X represents a hydrogen or halogen atom,
R ¹ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group,
R ² represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, an organic sulfonyl group, or

Where R ³ is a hydrogen atom ; optionally a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkyl
Coxy group, lower alkanoyloxy group, arylcarbonyloxy group, aryloxy
Group, mercapto group, lower alkylthio group, lower alkanoylthio group, arylcarbonyl
Ruthio group, arylthio group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino
Group, lower alkanoylamino group, arylcarbonylamino group, aralkyloxycar
Bonylamino group, lower alkoxycarbonylamino group, N-lower alkyl-N-lower group
Lucoxycarbonylamino group, guanidino group, carboxy group, lower alkoxycarbonyl
Group, aralkyloxycarbonyl group, carbamoyl group, lower alkylcarbonyl group,
An arylcarbonyl group, a cycloalkyl group, an aryl group (this aryl group is optionally
Halogen atom, lower alkyl group, halogenated lower alkyl group, lower alkoxy group, lower
Alkylenedioxy group, hydroxy group, lower alkanoyloxy group, amino group, lower group
Alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkanoylamino group, aralkylo
Selected from the group consisting of a xoxycarbonylamino group, a lower alkoxycarbonylamino group and a nitro group
1 to 3 substituents) and a hetero selected from N, S and O
Containing one or two atoms and one ring is a 5- or 6-membered ring,
Monocyclic or bicyclic saturated or unsaturated heterocyclic groups which may be fused
The cyclic group may optionally be a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a nitro group.
1 to 2 substituents selected from 1 to 2) selected from 1 to 3
An alkyl group which may be substituted with a substituent;
Optionally lower alkyl group, hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkanoyloxy
1 or a group selected from a cis group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group and an oxo group
Is a cycloalkyl group optionally substituted by two substituents;
In some cases, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylene dioxide
Si group, hydroxy group, lower alkanoyloxy group, amino group, lower alkylamino group,
1-3 selected from di-lower alkylamino group, lower alkanoylamino group and nitro group
An aryl group optionally substituted by one substituent;
Substituted with one aralkyloxycarbonyl group or lower alkoxycarbonyl group
1 or 2 heteroatoms selected from N and O, and one ring is 5
Or a monocyclic or bicyclic saturated ring which is a 6-membered ring and may be condensed with a benzene ring.
A sum or unsaturated heterocyclic group;
Optionally hydroxy, lower alkoxy, amino, lower alkylamino or
A reel group (this aryl group may optionally be a halogen atom, a lower alkyl group,
Primary alkyl group, lower alkoxy group, hydroxy group, lower alkanoyloxy group, amino
Substituted with a substituent selected from the group, lower alkoxycarbonylamino group and nitro group
A lower alkyloxycarbonyl group optionally substituted with; or
In some cases, halogen atom, lower alkyl group, lower alkoxy group, hydroxy group, amino
Group, phenyl optionally substituted by lower alkoxycarbonylamino group or nitro group
Represents a carbonyl group ,
Y represents an oxygen or sulfur atom, W represents a direct bond, an oxygen atom or —NH—.
However, when X is a hydrogen atom, R ¹ and R ² shall not represent a hydrogen atom at the same time.
Or a salt thereof.   The 5-aminoisoxazole derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein X represents a hydrogen atom, a 4-fluoro group or a 3-chloro group. The 5-aminoisoxazole derivative or a salt thereof according to claim 1 or 2 , wherein X represents a 4-fluoro group or a 3-chloro group, and R ¹ and R ² both represent a hydrogen atom. The 5-aminoisoxazole derivative or a salt thereof according to claim 1 or 2 , wherein R ¹ represents a hydrogen atom. R ² is

5-amino-isoxazole derivative or a salt thereof according to any one of claims 1-4, which represent. The alkyl group in the definition of R ³ may optionally be a hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkanoyloxy group, aryloxy group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, aralkyloxycarbonylamino group, lower alkoxy group Carbonylamino group, N-lower alkyl-N-lower alkoxycarbonylamino group, carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, lower cycloalkyl group, aryl group (this aryl group may optionally be a halogen atom, lower alkyl group, halogenated lower alkyl group) Group, lower alkoxy group, hydroxy group, lower alkanoyloxy group, amino group, lower alkoxycarbonylamino group and optionally substituted with one or two substituents selected from nitro group) and N and S 1 heteroatom A monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group which is a 5-membered ring and may be condensed with a benzene ring (this heterocyclic group is optionally a lower alkyl group) The 5-aminoisoxazole derivative or a salt thereof according to claim 1 , which is a lower alkyl group which may be substituted with one or two substituents selected from (which may be substituted). Cycloalkyl group or an aryl group in the definition of R ³ is, in claim 1, carbon atoms carbon atoms in five to seven cycloalkyl group or unsubstituted with unsubstituted represents a 6-10 aryl group The 5-aminoisoxazole derivative or its salt as described. The 5-aminoisoxazole derivative or a salt thereof according to claim 1 , wherein the lower alkyloxycarbonyl group or phenylcarbonyl group in the definition of R ³ represents an unsubstituted lower alkoxycarbonyl group or an unsubstituted phenylcarbonyl group, respectively. . Y is 5-amino-isoxazole derivative or a salt thereof according to any one of claims 1-8, which represent and W is a direct bond represents an oxygen atom. A P38 MAP kinase inhibitor comprising the 5-aminoisoxazole derivative of formula (I) according to any one of claims 1 to 9 or a salt thereof as an active ingredient. A tumor necrosis factor-α-related disease, interleukin-, which comprises the 5-aminoisoxazole derivative of formula (I) according to any one of claims 1 to 9 or a salt thereof as an active ingredient. A therapeutic agent for 1-related disease, interleukin-6-related disease or cyclooxygenase II-related disease. Tumor necrosis factor-α related disease, interleukin-1 related disease, interleukin-6 related disease or cyclooxygenase II related disease may be rheumatoid arthritis, cachexia, acute infection, acute inflammation, chronic inflammation, malignant tumor, self Immune disease, diabetes, psoriasis, Crohn's disease, AIDS, ischemic heart disease, cerebrovascular disorder, meningitis, tuberculosis, multiple cerebral sclerosis, sepsis, DIC, multiple myeloma, Castleman's disease, mesangial cell proliferation The treatment according to claim 11 , which is nephritis, colon polyp or colon cancer.