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CN101492416B - 影响葡糖激酶的化合物 - Google Patents

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CN101492416B CN2008101903170A CN200810190317A CN101492416B CN 101492416 B CN101492416 B CN 101492416B CN 2008101903170 A CN2008101903170 A CN 2008101903170A CN 200810190317 A CN200810190317 A CN 200810190317A CN 101492416 B CN101492416 B CN 101492416B
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Abstract

本发明涉及影响葡糖激酶的式(I)化合物或其盐、溶剂合物或前药在制备用于治疗或预防由葡糖激酶(GLK)介导的疾病或医学病症(如2型糖尿病)的药物中的用途，其中R1、R2、R3、n和m如说明书中所述。本发明还涉及一组新的影响葡糖激酶的式(I)化合物及制备式(I)化合物的方法。

Description

影响葡糖激酶的化合物
本申请是以下申请的分案申请：申请日：2002年8月15日；申请号：02820347.X(PCT/GB02/03745)；发明名称：“影响葡糖激酶的化合物”。
技术领域
本发明涉及一组苯甲酰胺化合物在制备用于治疗或预防由葡糖激酶(GLK)所介导的疾病或医学症状，从而降低刺激胰岛素分泌的葡萄糖阈值的药物中的用途。同时，期望所述化合物通过提高肝脏对葡萄糖的摄取来降低血糖。这类化合物可用于治疗2型糖尿病和肥胖症。本发明还涉及含所述苯甲酰胺化合物的药用组合物、所述苯甲酰胺化合物的亚族新化合物以及这类化合物在上述病症中的用途。
背景技术
在胰β细胞和肝实质细胞中，主要的质膜葡萄糖转运蛋白为GLUT2。在生理学葡萄糖浓度下，GLUT2转运葡萄糖穿过质膜的速率不受这些细胞对葡萄糖摄取的总速率的限制。葡萄糖摄取速率受葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸酯(G-6-P)的速率限制，而该磷酸化由葡糖激酶(GLK)催化[1]。GLK对葡萄糖具有高的(6-10mM)Km，并且不受G-6-P的生理学浓度的限制[1]。GLK表达受少量几种组织和细胞类型限制，其中最明显的是受胰β细胞和肝细胞的限制[1]。在这些细胞中，GLK活性的速率受限于葡萄糖的利用，因此调节葡萄糖诱导的胰岛素分泌和肝糖元合成的程度。这些过程对维持整个身体的葡萄糖体内平衡相当重要，在糖尿病患者中两者均发生功能障碍[2]。
一种亚型糖尿病一2型青春晚期糖尿病(MODY-2)-由功能突变后GLK损失所引起[3，4]。MODY-2患者中的高血糖由胰腺和肝脏中葡萄糖利用缺陷所引起[5]。在MODY-2患者的胰腺中缺陷的葡萄糖利用导致刺激胰岛素分泌的葡萄糖阈值的升高。相反，GLK的罕见活化突变降低了该阈值，从而导致家族性胰岛素分泌过多[6，7]。除了在MODY-2糖尿病患者中观察到GLK活性降低外，在2型糖尿病患者中肝脏葡糖激酶活性也降低[8]。重要的是，GLK的全身或肝脏选择性过度表达阻止或逆转了所述疾病的饮食和遗传模型中糖尿病表现型的发展[9-12]。此外，涉及果糖的2型糖尿病的紧急治疗通过刺激肝脏葡萄糖的利用提高了葡萄糖耐受性[13]。相信这种作用是由肝细胞中果糖通过以下将描述的机理诱导胞质GLK活性的提高所介导[13]。
肝脏GLK活性受GLK调节蛋白(GLKRP)抑制。GLK/GLKRP复合物通过果糖-6-磷酸酯(F6P)与GLKRP结合而稳定，并且当用果糖-1-磷酸酯替换该糖磷酸酯时，将变得不稳定。F1P由果糖激酶介导的食物果糖的磷酸化产生。由于F6P在吸收后升高，而F1P在膳食后占主导地位，因此GLK/GLKRP复合物的完整性和肝脏GLK的活性由营养依赖方式所调节。与肝细胞相反，在不存在GLKRP时，胰腺β-细胞表达GLK。因此，β-细胞GLK活性仅仅受其底物葡萄糖的利用度所调节。小分子可直接激活GLK或通过去稳定GLK/GLKRP复合物来激活GLK。估计前一类化合物刺激肝脏和胰腺中葡萄糖利用，而后一类仅仅在肝脏中起作用。但是，由于2型糖尿病的特征为在这两种组织中的葡萄糖利用缺陷，因而可预测任一种化合物均有益于治疗2型糖尿病。
GLK、GLKRP和KATP通道在下丘脑(大脑的一个区域，对能量平衡和食物摄取控制的调节很重要)的神经元中表达[14-18]。已有证据表明这些神经元表达促食欲(orectic)神经肽和厌食(anorectic)神经肽[15、19、20]，并已被假设为下丘脑内的葡萄糖传感神经元，受环境葡萄糖浓度改变抑制或激发[17，19，21，22]。这些神经元感觉葡萄糖浓度变化的能力在多种遗传性和经验诱导的肥胖模型中为缺陷的[23-28]。脑室内(icv)输注葡萄糖类似物(为葡糖激酶的竞争抑制剂)刺激瘦大鼠的食物摄取[29，30]。相反，icv输注葡萄糖抑制进食[31]。因此，GLK的小分子活化剂通过对GLK的中枢作用可降低食物摄取增加体量。因此，GLK活化剂除治疗糖尿病外，还可用于治疗饮食疾病，包括肥胖症。下丘脑作用将附加于或协同于在肝脏和/或胰腺中使葡萄糖体内平衡正常化的相同化合物的作用。由此，也可将GLK/GLKRP系统描述为潜在的“糖尿病-肥胖”标靶(即同时有益于糖尿病和肥胖)。
在WO 0058293和WO 01/44216(Roche)中，描述了一系列用作葡糖激酶活化剂的苄基氨基甲酰基化合物。通过在将GLK活性与NADH产生相关联的测试中，测量这类化合物的直接作用来确定这类化合物激活GLK的机理，其中NADH产生通过光学性质测定，详细内容可参见实施例A中描述的体外测试。本发明的化合物可直接激活GLK或可通过抑制GLKRP与GLK的相互作用来激活GLK。后一种机理非常有利于GLK直接活化剂，这样可预期它们在直接刺激后不会引起严重的低血糖发作。本发明的许多化合物与现有的GLK活化剂相比，可显示出有利的选择性。
WO9622282，WO9622293、WO9622294、WO9622295、WO9749707和WO9749708公开了多种用于制备可用作后叶加压素药物的化合物的中间体，这些化合物在结构上与在本发明中公开的那些化合物相似。类似结构的化合物还在WO9641795和JP8143565(后叶加压素拮抗作用)、JP8301760(防止皮肤损伤)和EP619116(骨病)中分开。
WO01/12621描述了作为cJUN N-末端激酶抑制剂的异噁唑基嘧啶及相关化合物的制备，以及含有这类化合物的药用组合物。
Cushman等[Bioorg Med Chem Lett(1991)，1(4)，211-14]描述了含吡啶的1，2-二苯乙烯和酰胺的合成，并评估它们可作为蛋白-酪氨酸激酶的抑制剂。Rogers等[J Med Chem(1981)，24(11)1284-7]描述了作为环-AMP磷酸二酯酶抑制剂的内消旋离子6-羟基嘌呤类似物。
WO00/26202描述了用作抗肿瘤药的2-氨基-噻唑衍生物的制备。GB 2331748描述了杀昆虫剂噻唑衍生物的制备。WO96/36619描述了用作改善肠道蠕动的药物的氨基噻唑衍生物的制备。US 5466715和US 5258407描述了3，4-二取代的苯酚免疫兴奋剂。JP 58069812描述了含苯甲酰胺衍生物的低血糖药物。US 3950351描述了2-苯甲酰氨基-5-硝基噻唑，并且Cavier等[Eur J Med Chem-Chim Ther(1978)13(6)，539-43]讨论了这些化合物的生物用途。
发明内容
本发明的一个特征在于式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或前药在制备用于治疗或预防由GLK介导的疾病或医学症状的药物中的用途：
Figure G2008101903170D00041
式(I)
其中
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
且n+m＞0；
R1各自独立选自OH、-(CH2)1-4OH、-CH3-aFa、-(CH2)1-4CH3-aFa、-OCH3-aFa、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N-二-(C1-4烷基)、CN、甲酰基、任选被C1-6烷基取代的苯基或杂环基；
R2各自为Y-X-
其中X各自独立选自以下的连接基：-O-Z-、-O-Z-O-Z-、-C(O)O-Z-、-OC(O)-Z-、-S-Z-、-SO-Z-、-SO2-Z-、-N(R6)-Z-、-N(R6)SO2-Z-、-SO2N(R6)-Z-、-CH＝CH-Z-、-C≡C-Z-、-N(R6)CO-Z-、-CON(R6)-Z-、-C(O)N(R6)S(O)2-Z-、-S(O)2N(R6)C(O)-Z-、-C(O)-Z-、-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、-N(R6)-C(O)-Z-O-Z-、-O-Z-N(R6)-Z-、-O-C(O)-Z-O-Z-或化学键；
Z各自独立为化学键、C2-6亚烯基或式-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-的基团；
Y各自独立选自芳基-Z1-、杂环基-Z1-、C3-7环烷基-Z1-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)1-4CH3-aFa或-CH(OH)CH3-aFa；其中各Y独立任选最多被3个R4基取代；
R4各自独立选自卤基、-CH3-aFa、CN、NH2、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、OH或任选被C1-6烷基或-C(O)OC1-6烷基取代的苯基、
或R5-X1-，其中X1独立如上述X中的定义，R5选自氢、C1-6烷基、-CH3-aFa、苯基、萘基、杂环基或C3-7环烷基；R5任选被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：卤基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CH3-aFa、CN、OH、NH2、COOH或-C(O)OC1-6烷基，
Z1各自独立为化学键、C2-6亚烯基或式-(CH2)P-C(R6a)2-(CH2)q-的基团；
R3选自苯基或杂环基，且R3任选被一个或多个R7基取代；
R6独立选自氢、C1-6烷基或-C2-4烷基-O-C1-4烷基；
R6a独立选自氢、卤基、C1-6烷基或-C2-4烷基-O-C1-4烷基；
R7各自独立选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)0-3芳基、(CH2)0-3杂环基、(CH2)0-3C3-7环烷基、OH、C1-6烷基-OH、卤基、C1-6烷基-卤基、OC1-6烷基、(CH2)0-3S(O)0-2R8、SH、SO3、硫代基、NH2、CN、(CH2)0-3NHSO2R8、(CH2)0-3COOH、(CH2)0-3-O-(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)OR8、(CH2)0-3C(O)NH2、(CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)NHSO2-R8和(CH2)0-3SO2NHC(O)-R8；其中R7中的烷基链、环烷基环或杂环基环任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、OH、卤基、CN、NH2、N-C1-4烷基氨基、N，N-二-C1-4烷基氨基和OC1-4烷基；
R8选自氢、C1-6烷基、芳基、杂环基、C3-7-环烷基、OH、C1-6烷基-OH、COOH、C(O)OC1-6烷基、N(R6)C1-6烷基、OC1-6烷基、C0-6烷基OC(O)C1-6烷基、C(OH)(C1-6烷基)C1-6烷基；其中R8中的烷基链或芳基、环烷基环或杂环基环任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、OH、卤基、CN、NH2、-NH-C1-4烷基、-N-二-(C1-4烷基)和OC1-4烷基；
a各自独立为1、2或3；
p为0至3的整数；
q为0至3的整数；
且p+q＜4；
条件是当R3为2-吡啶基且X不为-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、-N((R6)-C(O)-Z-O-Z-或-O-Z-N(R6)-Z-时，则R3不能在5位上被选自COOH或C(O)OC1-6烷基的R7基单取代。
为避免产生疑义，明确上述条件中的编号是相对于与吡啶环连接的酰胺键而言，因此，在所述条件中的R3为具有下式结构的基团：
Figure G2008101903170D00061
其中
Figure G2008101903170D00062
表示与式(I)的酰氨基连接的部位。
本发明另一个特征是提供式(Ia)的化合物或其盐在制备用于治疗或预防由GLK介导的疾病或医学症状的药物中的用途：
Figure G2008101903170D00063
式(Ia)
其中
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
且n+m＞0；
R1各自独立选自OH、-(CH2)1-4OH、-CH3-aFa、-(CH2)1-4CH3-aFa、-OCH3-aFa、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NH2、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、CN、任选被C1-6烷基取代的苯基或杂环基；
R2各自为Y-X-
其中X各自独立选自以下的连接基：-O(CH2)0-3-、
-(CH2)0-3O-、-C(O)O(CH2)0-3-、-S(CH2)0-3-、-SO(CH2)0-3-、-SO2(CH2)0-3-、-NHSO2、-SO2NH-、-N(CH2)0-3-、-N(CH2)1-3O(CH2)0-3、-(CH2)1-4-、-CH＝CH(CH2)0-2-、-C≡C(CH2)0-2-、-NHCO-、-CONH-；
Y各自独立选自苯基(CH2)0-2、萘基(CH2)0-2、杂环基(CH2)0-2、C3-7环烷基(CH2)0-2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或CH(OH)CH3-aFa；
Y各自独立任选被一个或多个R4基取代；
R4各自独立选自卤基、CH3-aFa、OCH3-aFa、CN、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、COOH、(CH2)0-3COOH、O(CH2)0-3COOH、C(O)OC1-6烷基、C1-6烷基C(O)OC1-6烷基、CO-苯基、CONH2、CONH-苯基、SO2NH2、SO2C1-6烷基、OH或任选被一个或多个R5基取代的苯基、或R6b-X-，
R5选自氢、C1-6烷基或C(O)OC1-6烷基，
R6b选自氢、C1-6烷基、CH3-aFa苯基、萘基、杂环基或C3-7环烷基；R6b任选被以下基团取代：卤基、C1-6烷基、CH3-aFa、CN、NH2、COOH和COOC1-6烷基；
a各自独立为1、2或3；
R3选自苯基或杂环基，且R3任选被一个或多个R7基取代；
R7各自独立选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂环基、(CH2)0-3C3-7环烷基、OH、C1-6烷基-OH、卤基、C1-6烷基-卤基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、SH、SO3、NH2、CN、NHCHO、NSO2C1-6烷基、(CH2)0-3COOH、(CH2)0-3C(O)OC1-6烷基、(CH2)0-3CONH2、(CH2)0-3CON(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8；
R8选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、OH、C1-6烷基-OH、COOH、C(O)OC1-6烷基、N(C0-6烷基)C1-6烷基、O(C0-6烷基)C1-6烷基、C0-6烷基OC(O)C1-6烷基、C(OH)(C1-6烷基)C1-6烷基；
条件是当R3为吡啶时，则R7不为COOH或COOC1-6烷基。
本发明还一个特征是提供式(Ib)的化合物或其盐、溶剂合物或前药：
式(Ib)
其中
m为0、1或2；
n为1、2或3；
且n+m为2或3；
R1各自独立选自OH、-(CH2)1-4OH、-CH3-aFa、-(CH2)1-4CH3-aFa、-OCH3-aFa、卤基、OCH3、C2H5O、CH3C(O)O-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NH-C1-4烷基、-N-二-(C1-4烷基)、CN、甲酰基、任选被C1-6烷基取代的苯基或杂环基；
R2各自为Y-X-
条件是Y-X-不为CH3O、C2H5O或CH3C(O)O-；
其中X各自独立选自以下的连接基：-O-Z-、-O-Z-O-Z-、-C(O)O-Z-、-OC(O)-Z-、-S-Z-、-SO-Z-、-SO2-Z-、-N(R6)-Z-、-N(R6)SO2-Z-、-SO2N(R6)-Z-、-CH＝CH-Z-、-C≡C-Z-、-N(R6)CO-Z-、-CON(R6)-Z-、-C(O)N(R6)S(O)2-Z-、-S(O)2N(R6)C(O)-Z-、-C(O)-Z-、-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、-N(R6)-C(O)-Z-O-Z-、-O-Z-N(R6)-Z-、-O-C(O)-Z-O-Z-或化学键，其中Z不为C1-6烷基；
Z各自独立为化学键、C2-6亚烯基或式-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-的基团；
Y各自独立选自芳基-Z1-、杂环基-Z1-、C3-7环烷基-Z1-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)1-4CH3-aFa或-CH(OH)CH3-aFa；其中Y各自独立任选最多被3个R4基取代；
R4各自独立选自卤基、-CH3-aFa、CN、NH2、C1-4烷基、-OC1-6烷基、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、OH或任选被C1-6烷基或-C(O)OC1-6烷基取代的苯基、
或R5-X1-，其中X1独立如上述X中的定义，R5选自氢、C1-6烷基、-CH3-aFa、苯基、萘基、杂环基或C3-7环烷基；R5任选被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：卤基、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CH3-aFa、CN、OH、NH2、COOH或-C(O)OC1-6烷基，
Z1各自独立为化学键、C2-6亚烯基或式-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-的基团；
R3为杂环基，其中相对于与R3连接的酰氨基的杂环基环的两个位置上的原子为杂原子，当所述杂环上相对于酰氨基的两个位置上的原子为氮原子时，该氮原子为SP2杂化的氮原子，R3任选最多被2个R7基取代；
R6独立选自氢、C1-6烷基或-C2-4烷基-O-C1-4烷基；
R6a独立选自氢、卤基、C1-6烷基或-C2-4烷基-O-C1-4烷基；
各R7独立选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)0-3芳基、(CH2)0-3杂环基、(CH2)0-3C3-7环烷基、OH、C1-6烷基-OH、卤基、C1-6烷基-卤基、OC1-6烷基、(CH2)0-3S(O)0-2R8、SH、SO3、硫代基、NH2、CN、(CH2)0-3NHSO2R8、(CH2)0-3COOH、(CH2)0-3-O-(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)OR8、(CH2)0-3C(O)NH2、(CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)NHSO2-R8和(CH2)0-3SO2NHC(O)-R8；其中R7中的烷基链、环烷基环或杂环基环任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、OH、卤基、CN、NH2、N-C1-4烷基氨基、N，N-二-C1-4烷基氨基和OC1-4烷基；
R8选自氢、C1-6烷基、芳基、杂环基、C3-7-环烷基、OH、C1-6烷基-OH、COOH、C(O)OC1-6烷基、N(R6)C1-6烷基、OC1-6烷基、C0-6烷基OC(O)C1-6烷基、C(OH)(C1-6烷基)C1-6烷基；其中R8中的烷基链或芳基、环烷基环或杂环基环任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、OH、卤基、CN、NH2、-NH-C1-4烷基、-N-二-(C1-4烷基)和OC1-4烷基；
a各自独立为1、2或3；
p为0至3的整数；
q为0至3的整数；
且p+q＜4；
条件是：
(i)当R3为2-吡啶基且X不为-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、-N((R6)-C(O)-Z-O-Z-或-O-Z-N(R6)-Z-时，则R3不能在5位上被选自COOH或C(O)OC1-6烷基的R7基单取代；
(ii)苯环(与R1和R2连接)上相对于酰胺键的3、5位被取代，并且3、5位上的至少一个基团为R2基团；
(iii)非支化、非取代的C1-6烷基链长度不超过C6烷基；
(iv)当n为2或3时，只能有一个X基为-NHC(O)-；
(v)当R3为吡啶基且R7为卤基或甲基时，与R2连接的苯环不能在相对于酰胺键的2位上被R2取代，其中X为-C(O)NH-且Y为任选取代的苯基、任选取代的噻吩基或任选取代的吡啶基；
(vi)当n+m为2，m为0或m为1，R1为OH，n为1和X为-NHC(O)-或n为2和X独立选自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O-、-S(O2)NH-或化学键，其中一个X基为-NHC(O)-，Y选自苯基、环己基、4，5-二氢-5-氧代-吡唑基、噻吩基、1，3-二氢-1，3-二氧代-异二氢吲哚基、2-氧代-1-苯并吡喃或吡啶基，且Y任选被R4取代时，则R3不能为非取代的噻唑、被三氯苯基取代的4，5-二氢-5-氧代-吡唑基、被乙氧基羰基或吡啶基取代的4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩，其中所述吡啶基任选独立被甲基、乙氧基或丙基羰基氨基单或二取代；和
(vii)当n+m为3，m为0或2，R1独立选自甲基、甲氧基或羟基，n为1、2或3，X独立选自-O-、-S(O2)NH-、-C(O)-、-S(O2)-、-CH2-或化学键，Y选自吡咯烷基、吗啉-4-基、苯基、四唑基或丙基，其中Y任选被R4取代且R4选自二-羟基、甲氧基、C1-4烷基时，则R3不为非取代的四唑基、非取代的噻唑基或被乙氧基羰基甲基取代的噻唑基。
为避免产生疑义，明确C6烷基为-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3。
为避免产生疑义，明确其中R3为杂环基且相对于与R3连接的酰氨基的R3杂环基环的两个位置上的原子为SP2杂化的氮的R3基团的例子包括：
其中
Figure G2008101903170D00112
表示与酰氨基连接的点。
本发明还一个特征在于提供式(Ic)的化合物或其盐：
Figure G2008101903170D00113
式(Ic)
其中
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
且n+m＞0；
R1各自独立选自OH、-(CH2)1-4OH、-CH3-aFa、-(CH2)1-4CH3-aFa、-OCH3-aFa、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NH2、-N(C1-6烷基)C1-6烷基、CN、任选被C1-6烷基取代的苯基或杂环基；
R2各自为Y-X-
其中X各自独立选自以下的连接基：-O(CH2)0-3-、-(CH2)0-3O-、-C(O)O(CH2)0-3-、-S(CH2)0-3-、-SO(CH2)0-3-、-SO2(CH2)0-3-、-NHSO2、-SO2NH-、-N(CH2)0-3-、-N(CH2)1-3O(CH2)0-3、-(CH2)1-4-、-CH＝CH(CH2)0-2-、-C≡C(CH2)0-2-、-NHCO-、-CONH-；
Y各自独立选自苯基(CH2)0-2、萘基(CH2)0-2、杂环基(CH2)0-2、C3-7环烷基(CH2)0-2、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或CH(OH)CH3-aFa；
Y各自独立任选被一个或多个R4基取代；
R4各自独立选自卤基、CH3-aFa、OCH3-aFa、CN、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、COOH、(CH2)0-3COOH、O(CH2)0-3COOH、C(O)OC1-6烷基、C1-6烷基C(O)OC1-6烷基、CO-苯基、CONH2、CONH-苯基、SO2NH2、SO2C1-6烷基、OH或任选被一个或多个R5基取代的苯基、或R6b-X-，
R5选自氢、C1-6烷基或C(O)OC1-6烷基，
R6b选自氢、C1-6烷基、CH3-aFa苯基、萘基、杂环基或C3-7环烷基；R6b任选被以下基团取代：卤基、C1-6烷基、CH3-aFa、CN、NH2、COOH和COOC1-6烷基；
a各自独立为1、2或3；
R3为杂环基，且R3任选被一个或多个R7基取代；
R7各自独立选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂环基、(CH2)0-3C3-7环烷基、OH、C1-6烷基-OH、卤基、C1-6烷基-卤基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、SH、SO3、NH2、CN、NHCHO、NSO2C1-6烷基、(CH2)0-3COOH、(CH2)0-3C(O)OC1-6烷基、(CH2)0-3CONH2、(CH2)0-3CON(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8；
R8选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、OH、C1-6烷基-OH、COOH、C(O)OC1-6烷基、N(C0-6烷基)C1-6烷基、O(C0-6烷基)C1-6烷基、C0-6烷基OC(O)C1-6烷基、C(OH)(C1-6烷基)C1-6烷基；
条件是：
(i)当R3为噻唑且R7为硝基时，至少一个R2基不为-O-丙烯；
(ii)当R3为嘧啶或吡啶时，则R1不为OH；
(iii)当R3为吡啶时，则R7不为COOH或COOC1-6烷基。
本发明的再一个特征在于为式(Id)的化合物或其盐、溶剂合物或前药：
Figure G2008101903170D00131
式(Id)
其中
R3为任选被一个或多个R7基取代的苯基；
m、n、R1、R2、X、Y、R4、R5、R6、R7、R8和a如式(I)化合物的定义。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物可形成盐，这些盐在本发明的范围内。虽然在例如分离或纯化化合物中可使用其它各种盐，但优选药学上可接受的盐。
当m为2，R1基各自可相同或不同；优选两个R1基相同。当n为2、3或4时，各R2基可彼此相同或不同；优选至少有两个R2基不同。R1和/或R2可连接在-2、-3、-4、-5或-6位上。
具体实施方式
定义
术语″芳基″是指苯基、萘基或含8至12个碳原子、优选8至10个碳原子的部分饱和的双环碳环。部分饱和的双环碳环的例子包括：1，2，3，4-四氢萘基、2，3-二氢化茚基、茚基、1，2，4a，5，8，8a-六氢萘基或1，3a-二氢并环戊二烯。
术语″卤基″包括氯基、溴基、氟基和碘基；优选氯基、溴基和氟基；最优选氟基。
表达式″-CH3-aFa(其中a为1至3的整数)″是指其中1、2或3个氢原子都被氟原子取代的甲基。例子包括三氟甲基、二氟甲基和氟甲基。类似的标记用于基团-(CH2)1-4CH3-aFa，例子包括：2，2-二氟乙基和3，3，3-三氟丙基。
在本说明书中，术语″烷基″包括直链和支链的烷基。例如″C1-4烷基″包括丙基，异丙基和叔丁基。为避免产生疑义，明确烷基链可在其末端或中部与分子的剩余部分连接，即″烷基″的定义包括以下结构：
其中
Figure G2008101903170D00142
表示与分子的剩余部分连接的点。
″杂环基″为饱和、部分饱和或不饱和的、单环或稠合双环，其含3-12个原子，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，其中杂环中的-CH2-基可任选被-C(O)-置换，或杂环中的硫原子可被氧化为S(O)或S(O)2。除非特别声明，否则杂环基可通过碳或氮与其它基团连接，除非通过氮连接将形成带电荷的季氮之外。
优选的″杂环基″为饱和、部分饱和或不饱和的、单环或稠合双环，其各环含5或6个原子，其中1-3个原子为氮、硫或氧，除非特别声明，否则杂环基可通过碳或氮与其它基团连接，其中-CH2-基可任选被-C(O)-置换，或杂环中的硫原子可被氧化为S(O)或S(O)2。
术语″杂环基″的合适的例子有噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、2-苯并噁唑啉酮基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2，4-二氧代咪唑烷基、2-氧代-1，3，4-(4-三唑啉基)、2-噁唑烷酮基、5，6-二氢尿嘧啶基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、1，2，4-噁二唑基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、4-噻唑烷酮基、吗啉-4-基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、异噁唑基、四氢吡喃基、哌啶基、1-氧代-1，3-二氢异吲哚基、哌嗪基、硫代吗啉-4-基、1，1-二氧代硫代吗啉-4-基、四氢吡喃基、1，3-二氧杂环戊烷基、高哌嗪基、噻吩基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、4-吡啶酮基、喹啉基和1-异喹诺酮基。
术语″杂环基″优选是指5或6元单环杂环，如异噁唑基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、吗啉-4-基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉-4-基、四氢吡喃基、噻吩基、咪唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、吲哚基、噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基和吡啶基。
5/6和6/6双环体系的优选例子包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、吡啶并咪唑基、嘧啶并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、噌啉基和萘啶基。
术语″环烷基″是指含3-12个碳原子、优选3-7个碳原子的饱和碳环。C3-7环烷基的例子包括环庚基、环己基、环戊基、环丁基或环丙基。优选环丙基、环戊基或环己基。
C1-6烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基和2-乙基-丁基；C1-6烷基-OH的例子包括羟基亚甲基和羟基亚乙基；C1-6烷基-卤基的例子包括氯代亚甲基、氟代亚甲基、氯代亚乙基和氟代亚乙基；C2-6烯基的例子包括：乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基或2-甲基-2-丁烯基；C2-6炔基的例子包括：乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基或2-甲基-2-丁炔基；-OC1-4烷基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和叔丁氧基；-C(O)OC1-6烷基的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基；-NH-C1-4烷基的例子包括：
Figure G2008101903170D00161
和-N-二-(C1-4烷基)的例子包括：
Figure G2008101903170D00162
为避免产生疑义，明确连接基‘X’定义中右边的基团与苯环连接，左边与‘Y’相连。连接基‘X1’的取向也是如此，因此，‘X1’右边与Y连接，左边与‘R5’相连。
可理解，上述式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)中某些化合物和下述式(II)至(IIk)的化合物由于含有一个或多个不对称碳原子而可以以旋光性或外消旋形式存在，本发明的定义包括任何这些具有直接刺激GLK或抑制GLK/GLKRP相互作用性能的旋光性或外消旋形式物质。旋光性形式物质可通过本领域熟知的有机化学标准技术合成，例如由旋光性原料合成或通过拆分外消旋形式物质。还应理解某些化合物可以以互变异构体形式存在，本发明还涉及任何或全部可活化GLK的本发明化合物的互变异构体形式。
上述式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)中和下述式(II)至(IIK)中的优选化合物为以下条件所限定的化合物的一种或多种：
(1)m为0或1；
n为1或2；优选n为2；
最优选m为0和n为2。
(2)R1和/或R2基团在2位和/或3位和/或5位连接；当n+m为3时，优选所述基团在2-、3-和5-位上；当n+m为2时，优选所述基团在2-和5-或3-和5-位；最优选总共有2个基团，取代在3-和5-位。
(3)R1各自独立选自OH、甲酰基、CH3-aFa(优选CF3)、OCH3-aFa、卤基、C1-6烷基、NH2、CN、(CH2)1-4OH或任选被C1-6烷基取代的杂环基；
优选R1选自：OH、甲酰基、CH3-aFa(优选CF3)、OCH3-aFa(优选OCF3)、卤基、C1-4烷基(优选甲基)、NH2、CN和(CH2)1-4OH；
最优选R1选自：OH、甲酰基、NH2、卤基(优选氯基)或(CH2)1-4OH。
(4)R2各自为Y-X-基团，
其中X各自独立选自：-Z-、-CH＝CH-Z-、-O-Z-、-C(O)-Z-、-C(O)O-Z-、-OC(O)-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、-O-C(O)-Z-O-Z-、-S-Z-、-SO-Z-、-SO2-Z-、-N(R6)-Z-、-N(R6)CO-Z-、-CON(R6)-Z-、-N(R6)-C(O)-Z-O-Z-、-SO2N(R6)-Z-、-N(R6)SO2-Z-或-O-Z-N(R6)-Z-；
优选X各自选自：
-Z-，-CH＝CH-Z-，-O-Z-，-C(O)-Z-，-C(O)O-Z-，-C(O)-Z-O-Z-，-O-C(O)-Z-O-Z-，-N(R6)-Z-，-N(R6)CO-Z-，-N(R6)-C(O)-Z-O-Z-或-O-Z-N(R6)-Z-；
还优选X各自选自：
-Z-，-CH＝CH-Z-，-O-Z-，-C(O)-Z-，-C(O)O-Z-，-C(O)-Z-O-Z-，-N(R6)-Z-或-N(R6)CO-Z-；
最优选X各自选自：
-CH＝CH-Z-，-O-Z-或-C(O)-Z-。
Z各自独立选自：
化学键，-(CH2)1-2或式-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-的基团，其中R6a独立选自氢和C1-4烷基；
优选化学键、-(CH2)1-2-或式-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-的基团，其中R6a独立选自氢和C1-4烷基且p和q独立为0或1；
更优选化学键，-CH2-或-C(CH3)2-；
Y各自独立选自：
C1-6烷基、C2-6烯基、芳基-Z1-、杂环基-Z1-、C3-7环烷基(CH2)0-2、-(CH2)1-4CH3-aFa；
优选Y各自选自：
C1-6烷基(优选支链C2-6烷基，如异丙基、异丁基等)、C2-6烯基、苯基-Z1-或杂环基-Z1-；
最优选Y各自选自：-CH3、-C2H5、丙-2-基、异丙基、1-甲基-丙基、2-甲基-丙基、烯丙基、苯基、2-乙基-丁基、苯基-Z1-、环丙基-Z1-、环戊基-Z1-、吗啉-4-基-Z1-、哌啶基-Z1-、哌嗪基-Z1-、吡咯烷基-Z1-、四氢-2H-吡喃基-Z1-、异噁唑基-Z1-、噁唑基-Z1-、吡啶基-Z1-、噻唑基-Z1-、噻吩基-Z1-或异二氢吲哚基-Z1-，
Z1各自独立选自：
化学键、-(CH2)1-2或式-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-的基团，其中R6a独立选自氢和C1-4烷基；
优选化学键、-(CH2)1-2-或式-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-的基团，其中R6a独立选自氢和C1-2烷基且p和q独立为0或1；
更优选化学键、-CH2-、-CH2-CH(CH3)-或-(CH2)2-；
最优选化学键、-CH2-或-(CH2)2-，其中上述Y各自独立任选被R4取代。
(5)R2各自为Y-X-基团，X定义中的Z为化学键，Y定义中的Z1为式-(CH2)P-C(R6a)2-(CH2)q-的基团。
(6)R4各自独立选自卤基、CH3-aFa(CF3较理想)、OCH3-aFa(OCF3较理想)、CN、C1-6烷基、OC1-6烷基、COOH、C(O)OC1-6烷基、(CH2)0-3COOH、O(CH2)0-3COOH、CO-苯基、CONH2、CONH-苯基、SO2NH2、SO2C1-6烷基、OH或任选被一个或多个R5基取代的苯基，其中R5选自氢、C1-6烷基或C(O)OC1-6烷基；
优选R4各自选自卤基、CN、C1-6烷基、OC1-6烷基或COOH。
(7)R5各自选自：
C1-6烷基、苯基、杂环基或C3-7环烷基；
优选R5各自选自：
C1-6烷基、四氢呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
最优选R5各自选自：
CH3、C2H5、丙-2-基、四氢呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基或环戊基。
(8)X1各自独立选自：
化学键、-Z-、-O-C(O)-Z-、-C(O)-O-Z-、-C(O)-Z-、-N(R6)-C(O)-Z-、-C(O)-N(R6)-Z-、-S(O2)-Z-、-N(R6)SO2-Z-或-SO2N(R6)-Z-；
优选X1各自独立选自：
化学键、-Z-、-O-C(O)-Z-、-C(O)-Z-、N(R6)-C(O)-Z-或-S(O2)-Z-；
最优选X1各自独立选自：
化学键、-CH2-、-O-C(O)-、-C(O)-、-N(CH3)-C(O)-CH2-或-S(O)2-。
(9)R5上的任意取代基独立选自：OH、CN、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基或卤基；
优选R5上的任意取代基独立选自：OH、C1-6烷基、OC1-6烷基或卤基；
最优选R5上的任意取代基独立选自：OH、CH3、叔丁基、OCH3、氯或氟。
(10)R3为杂环基(优选含氮杂环基)，其任选被一个或多个R7基取代；
优选R3为选自以下的杂环基：
Figure G2008101903170D00201
噻唑       苯并噻唑       噻二唑      吡啶       吡嗪
Figure G2008101903170D00202
哒嗪        吡唑        呋喃       咪唑      咪啶
Figure G2008101903170D00203
噻唑        噁唑        嘧啶       噻吩       噁唑     异噁唑
Figure G2008101903170D00204
吲哚               苯并唑喃        苯并噻吩         苯并咪唑
Figure G2008101903170D00205
苯并噁唑
更优选R3选自：噻唑、噻二唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、吡唑、嘧啶、异噁唑、呋喃、苯并噻唑、苯并咪唑和苯并噁唑。
还更优选R3选自：噻唑、苯并噻唑、噻二唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、吡唑、咪唑、嘧啶、噁唑和吲哚。
最优选R3选自：吡啶、噻唑或噻二唑。
在本发明的另一个实施方案中，R3选自：苯并噻唑、噻唑、噻二唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、吡唑、嘧啶、异噁唑和呋喃。
(11)R3为非取代或被一个R7基取代。
(12)R7各自独立选自：OH、CN、NH2、SO3、硫代基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷基-OH、O-C1-6烷基、C1-6烷基-卤基、(CH2)0-3COOH、(CH2)0-3C(O)OR8、(CH2)0-3NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3R8、-(CH2)0-3S(O)0-2R8、-(CH2)0-3N(R6)SO2R8、(CH2)0-3C(O)N(R6)S(O)2R8或(CH2)0-3杂环基；
优选R7选自：
OH、CN、NH2、SO3、硫代基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷基-OH、O-C1-4烷基、C1-4烷基-卤基、(CH2)0-1COOH、(CH2)0-1C(O)OR8、(CH2)0-1NH(CH2)0-2R8、(CH2)0-1NHC(O)(CH2)0-2R8、(CH2)0-1C(O)NH(CH2)0-2R8、-(CH2)0-2S(O)0-2R8、-(CH2)0-1N(R6)SO2R8、(CH2)0-1C(O)N(R6)S(O)2R8或(CH2)0-1杂环基(优选所述杂环基选自呋喃基、吗啉-4-基、5-氧代-噁二唑基或四唑基)；
更优选R7选自：
COOH、C(O)OC1-6烷基、(CH2)0-1C(O)NH(CH2)0-2R8、(CH2)0-3C(O)NHSO2-R8或(CH2)0-3SO2NHC(O)-R8；
最优选R7选自：
COOH、C(O)OC1-6烷基或(CH2)0-1C(O)NH(CH2)0-2R8。
(13)R8选自：氢、OH、COOH、C1-6烷基、O-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、C0-6烷基OC(O)C1-6烷基、N(R6)C1-6烷基、芳基、杂环基或C3-7环烷基；
优选R8选自：
氢、OH、COOH、CH3、异丙基、2-甲基-丁基、戊-3-基、-O-CH3、-C(O)-O-C2H5、-CH2-O-C(O)-CH3、-CH2-O-C(O)-C2H5、-C(CH3)2-O-C(O)-CH3、NH-异丙基、NH-叔丁基、N(CH3)-CH3、苯基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻吩基、环丙基或环丁基；
(14)优选R8上的任选取代基独立选自：OH、CN、NH2、卤基或C1-6烷基；
更优选R8上的任选取代基独立选自：OH、卤基或C1-6烷基；
更优选R8上的任选取代基独立选自：OH、氯、氟和CH3。
例如，本发明特别优选的化合物为那些其中各符号和基团定义如下的化合物：
m为0和n为2，两个R2基在2-和5-位或3-和5-位上连接(在3-和5-位较理想)，X为-O(CH2)0-2-(-OCH2-较理想)；
或m为0和n为2，两个R2基在2-和5-位或3-和5-位上连接(在3-和5-位较理想)，X为-O(CH2)0-2-(-O-或-OCH2-较理想)，且Y为任选被卤基(如氟或氯，氟较理想)或C1-6烷基取代的苄基；
或m为0和n为2，两个R2基在2-和5-位或3-和5-位上连接(在3-和5-位较理想)，X为-O(CH2)0-2-(-O-或-OCH2-较理想)，且R3为任选被R7取代杂环基；或
或m为0和n为2，两个R2基在2-和5-位或3-和5-位上连接(在3-和5-位较理想)，X为-O-或-O(CH2)0-2-(-O-或-OCH2-较理想)，Y为为任选被卤基(如氟或氯，氟较理想)或C1-6烷基取代的苯基，且R3为任选被R7取代杂环基；或
m为1和n为1，R1和R2基团在2-和5-位或3-和5-位上连接(在3-和5-位较理想)，R1为卤基(如氟、氯)，且X为-O(CH2)0-2-(-O-或-OCH2-较理想)。
本发明的再一个特征在于提供以下各组优选的本发明化合物：
(I)式(II)的化合物或其盐、溶剂合物或前药：
Figure G2008101903170D00221
式(II)
其中
X、Z1、R3和R4如上述式(I)化合物中的定义。
(II)式(IIa)的化合物或其盐、溶剂合物或前药：
Figure G2008101903170D00222
式(IIa)
其中
Het为单环杂环基，任选最多被3个选自R4基团取代，
X、Z1、R3和R4如上述式(I)化合物中的定义。
(III)式(IIb)的化合物或其盐、溶剂合物或前药：
Figure G2008101903170D00231
式(IIb)
其中：
C1-6烷基任选最多被3个选自R4基团取代，优选非取代；
C1-6烷基任选含有双键，优选C1-6烷基不含双键；
X、Z1、R3和R4如上述式(I)化合物中的定义。
(IV)式(IIc)的化合物或其盐、溶剂合物或前药：
Figure G2008101903170D00232
式(IIc)
其中：
C3-7环烷基任选最多被3个选自R4基团取代，和
X、Z1、R3和R4如上述式(I)化合物中的定义。
(V)式(IId)化合物或其盐、溶剂合物或前药：
Figure G2008101903170D00233
式(IId)
其中：
C1-6烷基独立任选最多被3个选自R4基团取代，优选C1-6烷基中有一个为非取代，
C1-6烷基独立任选含双键，优选只有一个C1-6烷基含双键，优选所有的C1-6烷基均不含双键，和
X、R3和R4如上述式(I)化合物中的定义。
(VI)式(IIe)的化合物或其盐、溶剂合物或前药：
Figure G2008101903170D00241
式(IIe)
其中：
C3-7环烷基和C1-6烷基独立任选最多被3个选自R4基团取代，优选C1-6烷基为非取代；
C1-6烷基任选含双键，优选C1-6烷基不含双键；和
X、Z1、R3和R4如上述式(I)化合物中的定义。
(VII)式(IIf)的化合物或其盐、溶剂合物或前药：
Figure G2008101903170D00242
式(IIf)
其中
Het为单环杂环基，
Het和C1-6烷基独立任选最多被3个选自R4基团取代，优选C1-6烷基为非取代；
C1-6烷基任选含双键，优选C1-6烷基不含双键；和
X、Z1、R3和R4如上述式(I)化合物中的定义。
一组更优选(VII)化合物包括式(IIf)的化合物，其中：
Het为饱和的单环杂环基；
X为-Z-，优选-CH2-；
R4为R5-X1-；
X1如式(I)化合物中的定义；
R5为C1-6烷基，苯基，杂环基，其各自任选如式(I)化合物定义那样被取代。
(VIII)式(IIg)的化合物或其盐、溶剂合物或前药：
Figure G2008101903170D00251
式(IIg)
其中：
Het为单环杂环基，
Het和C3-7环烷基独立任选最多被3个选自R4基团取代，和
X、Z1、R3和R4如上述式(I)化合物中的定义。
(IX)式(IIh)化合物或其盐、溶剂合物或前药：
式(IIh)
其中：
Y为芳基-Z1-，其中芳基优选为部分饱和的双环碳环；
Y和C1-6烷基独立任选最多被3个选自R4基团取代，优选C1-6烷基为非取代；
C1-6烷基任选含双键，优选C1-6烷基不含双键；和
X、Z1、R3和R4如上述式(I)化合物中的定义。
(X)式(IIj)的化合物或其盐、溶剂合物或前药：
Figure G2008101903170D00261
式(IIj)
其中：
X选自-SO2N(R6)-Z-或-N(R6)SO2-Z-，优选X为-SO2N(R6)-Z-；
Z如上所述，优选Z为亚丙基、亚乙基或亚甲基，更优选Z为亚甲基；
Za选自化学键或式-(CH2)P-C(R6a)2-(CH2)q-的基团；优选Za选自C1-2亚烷基或化学键；优选Za为化学键；
R6a选自：C1-4烷基或氢，优选甲基或氢；
Y选自芳基-Z1-或杂环基-Z1-；
Y和C1-6烷基独立任选最多被3个选自R4基团取代，
C1-6烷基任选含双键，优选C1-6烷基不含双键；和
X、R3和R4如上述式(I)化合物中的定义。
(XI)式(IIK)的化合物或其盐、溶剂合物或前药：
Figure G2008101903170D00262
式(IIK)
其中：
C3-7-环烷基独立任选最多被3个选自R4基团取代，和
X、Z1、R3和R4如上述式(I)化合物中的定义。
一组更优选的本发明化合物为上述(I)-(XI)中任一组化合物或其盐、溶剂合物或前药，其中：
X独立选自：-O-Z-、SO2N(R6)-Z-或-N(R6)-Z-；
Z为化学键或-CH2-；
Z1为选自化学键、-CH2-、-(CH2)2-或
和
R3如上述式(I)化合物中的定义。
一组更优选的本发明化合物为上述(I)-(XI)中任一组化合物或其盐、溶剂合物或前药，其中：
R3被至少一个R7基取代(优选一个R7基)；
R7为式(CH2)0-3NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3N(R6)S(O)2R8或(CH2)0-3杂环基(优选5-氧代-1，2，4-氧杂二氮杂环戊烯-3-基或-四唑-5-基)的基团；
R3、R6和R8如上述式(I)化合物中的定义。
本发明的化合物可以其前药的形式给药。前药为生物前体或药学上可接受的化合物，在体内裂解得到本发明的化合物(如本发明化合物的酯或酰胺，特别是体内可水解的酯)。各种形式的前药为本领域已知的。这些前药衍生物的实例见：
a)Design ofProdrugs，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，42卷，309-396页，K.Widder等编辑(AcademicPress，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen
c)H.Bundgaard编辑，第5章“Design and Application of Prodrugs”，H.Bundgaard编写，113-191页(1991)；
d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
e)H.Bundgaard等，Journal ofPharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和
f)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)。
上述参考文献的内容通过引用结合到本文中来。
各种前药的实例如下所示。含有羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯是，例如，在人体或动物体内可水解产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。合适的药学上可接受的羧基酯包括C1-C6烷氧基甲基酯，如甲氧基甲基酯；C1-C6链烷酰氧基甲基酯，如新戊酰氧基甲基酯；2-苯并[c]呋喃酮基酯；C3-C8环烷氧基羰基氧基C1-C6烷基酯，如1-环己基羰基氧基乙酯；1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮基甲基酯，如5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮基甲基酯；和C1-C6烷氧基羰基氧基乙酯。
含有羟基的本发明化合物的体内可水解的酯包括无机酯，如磷酸酯(包括磷酰胺环酯)和α-酰氧基烷基醚和相关的化合物，这些酯在体内水解而裂解得到母体羟基。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。形成羟基的体内可水解酯的例子包括链烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧基羰基(得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐是，例如，具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与如无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的酸加成盐。另外，具有足够酸性的本发明的苯并噁嗪酮的合适的药学上可接受的盐为碱金属盐(如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(如钙盐或镁盐)、铵盐或与能提供药理学上可接受的阳离子的有机碱如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
本发明的再一个特征在于提供含上述式(I)至(Id)或(II)至(IIK)化合物或其盐、溶剂合物或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
本发明另一方面提供了上述式(Ib)至(Id)或(II)至(IIK)化合物的医药用途，条件是当R3为2-吡啶基且X不为-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、N((R6)-C(O)-Z-O-Z-或-O-Z-N(R6)-Z-时，则R3的4位不能被选自COOH或C(O)OC1-6烷基的R7基团单取代。
本发明再一方面提供式(Ib)至(Id)或(II)至(IIK)化合物在制备用于治疗由GLK介导的疾病(特别是2型糖尿病)的药物中的用途。
所述化合物适合被配制成用于该用途的药用组合物。
本发明再一方面提供了治疗GLK介导的疾病(尤其是糖尿病)的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的(Ib)至(Id)或(II)至(IIK)化合物或其盐、溶剂合物或前药。
可用本发明化合物或组合物治疗的具体疾病包括：2型糖尿病患者的低血糖(没有严重的低血糖危险)(还可治疗1型糖尿病)、血脂异常症、肥胖症、胰岛素耐性、新陈代谢X综合症、葡萄糖耐受不良症。
如上所讨论，GLK/GLKRP体系可被描述为潜在的″糖尿病-肥胖″标靶(对糖尿病和肥胖均有益)。因此，本发明另一方面提供了式(Ib)至(Id)或(II)至(IIK)化合物或其盐、溶剂合物或前药在制备用于联合治疗或预防糖尿病和肥胖症的药物中的用途。
本发明再一方面提供了式(Ib)至(Id)或(II)至(IIk)化合物或其盐、溶剂合物或前药在制备用于治疗或预防肥胖症的药物中的用途。
本发明还一方面提供了联合治疗肥胖症和糖尿病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的(Ib)至(Id)或(II)至(IIk)化合物或其盐、溶剂合物或前药。
本发明还一方面提供了一种治疗肥胖症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的(Ib)至(Id)或(II)至(IIK)化合物或其盐、溶剂合物或前药。
本发明的组合物可以为适合口服使用的形式(例如片剂、糖锭剂、硬或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散的粉末或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、适合于局部使用(例如乳膏剂、软膏剂，凝胶剂或者水性或油性溶液或悬浮液)、适合于吸入给药(例如作为细分散的粉末或液体气溶胶)、适合于吹入给药(例如作为细分散的粉末)或适合于胃肠外给药(例如用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水溶液或油性溶液或作为用于直肠给药的栓剂)的形式。
通过常规方法，采用本领域熟知的常规药用赋形剂，可以获得本发明的组合物。因此，用于口服使用的组合物可包含，例如，一种或更多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
用于片剂制剂的合适的药学上可接受的赋形剂包括，例如，惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，制粒剂和崩解剂如玉米淀粉或藻酸，粘合剂如淀粉，润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉，防腐剂如对-羟基苯甲酸的乙酯或丙酯，及抗氧化剂如抗坏血酸。片剂制剂可以不包衣或使用常规包衣剂和本领域熟知的方法包衣，以改进它们在胃肠道中的崩解以及随后的活性成分的吸收，或者改善它们的稳定性和/或外观。
口服使用的组合物可以为硬明胶胶囊的形式，其中将活性成分与惰性固体稀释剂，例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者为软明胶胶囊的形式，其中将活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液一般含有为细粉末形式的活性成分和一种或更多种下列混悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基十六醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基十六醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，如聚乙烯脱水山梨醇一油酸酯。所述水性悬浮液还可含有一种或更多种防腐剂(如对-羟基苯甲酸的乙酯或丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
通过将活性成分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中可以配制油性悬浮液。所述油性悬浮液还可以含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇。可以加入如上面提及的甜味剂以及矫味剂，以提供口感好的制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸保护。
适用于通过加入水制备水性悬浮液的可分散性粉末剂和颗粒剂一般含有与分散剂或湿润剂、混悬剂和一种或更多种防腐剂一起的活性成分。合适的分散剂或湿润剂和混悬剂可由上面已提及的那些物质作为例子。还可以存在其它的赋形剂，如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药用组合物也可以为水包油的乳剂的形式。油相可以为植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些油的任何混合物。合适的乳化剂可以为，例如，天然存在的树胶，如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂，如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨醇一油酸酯)以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨醇一油酸酯。所述乳剂还可以含有甜味剂、矫味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖配制，并且还可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
药用组合物也可以为可注射无菌水性或油性悬浮液的形式，它们可根据已知的方法，使用上面已提及的一种或更多种合适的分散剂或润湿剂和混悬剂配制。可注射无菌制剂也可以为在非毒性的、胃肠外-可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇溶液。
经吸入给药的组合物可以为常规加压的气溶胶的形式，所述气溶胶被设计为将活性成分分散为含有细分散的固体或小液滴的气溶胶的形式。可以使用常规的气溶胶抛射剂，如挥发性的氟代烃或挥发性的烃，该气溶胶装置通常可分配一定计量的量的活性成分。
为获得有关制剂的更多的信息，读者可参考ComprehensiveMedicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990，第5卷，25.2章。
与一种或更多种赋形剂混合以生产单一剂型的活性成分的量将必须根据接受治疗的宿主和具体的给药途径而变化。例如，旨在用于口服给予人的制剂通常将含有，例如，0.5mg-2g的活性药物及与之混合的适宜和合理量的赋形剂，所述赋形剂的量可以在总组合物重量的约5％-约98％之间变化。单位剂型一般含有约1mg-约500mg的活性成分。对于有关给药途径和剂量方案的更多的信息，读者可参考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon Press 1990，第5卷，25.3章。
对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物的治疗或预防目的而言，剂量大小通常将根据疾病的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径，根据熟知的用药原则而变化。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物供治疗或预防之用时，给药一般要达到例如每千克体重0.5-75mg的日剂量范围，如果要求，可以以分剂量给药。非肠道给药时，一般给予较低的剂量。因此，例如，静脉给药一般的剂量范围是每千克体重0.5-30mg。类似地，吸入给药的剂量范围一般采用例如每千克体重0.5-25mg。但优选口服给药。
本文中描述的提高GLK活性的方法可作为单独的疗法或还可包括一种或多种除本发明方法外的其它物质和/或治疗方法。这种联合疗法可通过同时、先后或独立给予治疗药物的各单独组分来实现。同时给予的治疗药物可在单一的片剂或分开的片剂中。例如，在糖尿病化疗的治疗中可包括以下主要类型的药物：
1)胰岛素和胰岛素类似物；
2)胰岛素促分泌素，包括磺酰脲(如格列本脲、格列吡嗪)和膳食葡萄糖调节剂(如瑞格列奈、那格列奈)；
3)胰岛素传感剂，包括PPARg激动剂(如吡格列酮和罗西格列酮)；
4)抑制肝脏葡萄糖输出的药物(例如甲福明)；
5)设计用于降低来自肠的葡萄糖吸收的药物(例如阿卡糖)；
6)设计用于治疗长期高血糖并发症的药物；
7)抗肥胖药物(例如西布曲明和奥利司他)；
8)抗血脂异常药，如HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类，如普伐他汀)；PPARα激动剂(fibrates，如吉非贝齐)；胆酸螯合剂(考来烯胺)；胆固醇吸收抑制剂(plant stanols，合成抑制剂)；胆酸吸收抑制剂(IBATi)和烟酸及类似物(烟酸和缓释制剂)；
9)抗高血压药，如β阻滞剂(如阿替洛尔、普萘洛尔)；ACE抑制剂(如赖诺普利)；钙拮抗剂(如硝苯地平)；血管紧张素受体拮抗剂(如坎地沙坦)、α拮抗剂和利尿剂(如呋塞米、苄噻嗪)；
10)Haemostasis调节剂，如抗血栓形成药物、纤维蛋白溶解活化剂和抗血小板药物；凝血酶拮抗剂；Xa因子抑制剂；VIIa因子抑制剂；抗血小板药物(如阿斯匹林、氯吡格雷)；抗凝剂(肝素和低分子量类似物，水蛭素)和华法林；和
11)消炎药，如非甾族消炎药(如阿斯匹林)和甾族消炎药(如可的松)。
本发明另一方面提供了如下实施例制备的最终产物的各种化合物，及其盐、溶剂合物和前药。
本发明化合物或其盐可通过任何已知的适合于制备这类化合物或结构相关的化合物的方法制备。这些方法在以下示例性方案(途径1-18)中举例说明，其中除非另有声明，否则各种可变基团具有式(I)中定义的任何含义。可使用常规方法将官能团保护及去保护。例如，氨基和羧酸保护基等保护基团(及其形成及最终去保护的方法)可参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)″，第二版，John Wiley & Sons，NewYork，1991。
酸与杂环胺的缩合(途径1)用于制备本发明化合物或用于制备获得最终产物的中间体中。随后可对这些中间体进行一种或多种其它反应(如酯水解，途径2a和2b)。酰胺形成反应(途径1)最好采用酰氯来完成，通常使用草酰氯来制备。但是，也可使用其它用于形成酰氯的方法(如树脂结合的三苯基膦与四氯化碳和二氯甲烷反应的方法)。另外，可使用其它形成酰胺键的方法(如采用肽偶合剂，如EDC或HATU，在有或没有添加剂如DIPEA或DMAP存在下反应的方法)。
余下的制备途径(途径2-18)包括进一步利用所述具酰胺键的化合物进行反应。其它的制备途径概括在途径19-29中。途径1-29的实例在以下的实施例中提供。给出的反应剂和条件仅仅是仅供举例说明之用，通常情况下也可采用其它的方法。
途径1
Figure G2008101903170D00341
其它形成酰胺的反应包括：
1a：在合适的溶剂或碱存在下，采用草酰氯的反应；
1b：在合适的溶剂或碱存在下，采用偶合剂如HATU或EDAC的反应；和‘
1c：按照Dirk T.S.Rijkers，Hans P.H.M.Adams，H.CoenraadHemker，Godefridus I.Tesser；Tetrahedron，1995，51(41)，11235-11250页中描述的方法，采用POCl3/吡啶的反应。
途径2a和2b
Figure G2008101903170D00351
途径3
Figure G2008101903170D00352
途径4
Figure G2008101903170D00353
途径5
Figure G2008101903170D00354
途径6
Figure G2008101903170D00361
途径7
Figure G2008101903170D00362
途径7b：
Figure G2008101903170D00363
途径7c：
Figure G2008101903170D00371
途径8
Figure G2008101903170D00372
途径9
Figure G2008101903170D00373
途径10
Figure G2008101903170D00374
途径11
Figure G2008101903170D00381
途径12
Figure G2008101903170D00391
途径13
Figure G2008101903170D00392
途径14
Figure G2008101903170D00393
途径15
Figure G2008101903170D00401
途径16
Figure G2008101903170D00402
途径17
Figure G2008101903170D00403
途径18
途径19：
Figure G2008101903170D00405
途径20：
途径21：
Figure G2008101903170D00412
途径22：
Figure G2008101903170D00413
途径23：
Figure G2008101903170D00414
途径24：
Figure G2008101903170D00421
途径25：
Figure G2008101903170D00422
途径26：
Figure G2008101903170D00423
途径27：
途径28：
Figure G2008101903170D00431
途径29：
Figure G2008101903170D00432
本发明还一个特征是提供合成式(I)化合物的方法。因此，本发明再一方面提供制备式(I)化合物的方法，所述方法包括：
(a)使式(IIIa)的化合物与式(IIIb)的化合物反应：
式(IIIa)                  式(IIIb)；
其中X1为离去基团；或
(b)为制备式(I)中R3被-(CH2)0-3COOH取代的化合物，将式(IIIc)的化合物脱保护：
Figure G2008101903170D00434
式(IIIc)
其中P1为保护基；
(c)为制备式(I)中n为1、2、3或4的化合物，使式(IIId)化合物与式(IIIe)化合物反应：
Figure G2008101903170D00441
式(IIId)                      式(IIIe)
其中X′和X″包括一起反应形成X基的基团；
(d)为制备式(I)中n为1、2、3或4且X或X1为-SO-Z-或-SO2-Z-的化合物，将式(I)中X或X1分别为-S-Z-的对应的化合物氧化；
(e)使式(IIIf)化合物与式(IIIg)化合物反应：
式(IIIf)                     式(IIIg)；
其中X2为离去基团
随后，如需要：
i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)形成所得化合物的盐、前药或溶剂合物。
上述反应的具体反应条件如下：
方法a)-如途径1)中描述；
方法b)-如途径2)中描述；
方法c)-该方法的实例如下：
(i)当X′为式HO-Z-的基团和X″为离去基团(或者，X′为式L2-Z-的基团，其中L2为离去基团和X″为羟基)时，为形成X为-O-Z-的基团，在0至100℃下，在合适的溶剂(如DMF或THF)中，使用如氢化钠、叔丁醇钾等碱，任选使用如披钯碳或碘化亚酮等金属催化剂，使式(IIId)化合物与式(IIIe)化合物反应；
(ii)当X′为式H-(R6)N-Z-和X″为离去基团(或者，X′为式L2-Z-的基团，其中L2为离去基团和X″为式-N(R6)-H的基团)时，为形成X为N(R6)-Z-的基团，在室温下，在如THF等合适溶剂中，使用如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠等还原剂，使式(IIId)化合物与式(IIIe)化合物反应；
(iii)当X′为式H-N(R6)-Z-的基团，其中L2为离去基团且X″为活化的磺酰基，如式-SO2-Cl的基团，为形成X为-SO2N(R6)-Z-的基团，在室温下，在如二氯甲烷、THF或吡啶等合适的溶剂中，在如三乙胺或吡啶等碱存在下，使式(IIId)化合物与式(IIIe)化合物反应；
(iv)当X′为活化的磺酰基，如式Cl-SO2-Z-的基团且X″为式-N(R6)-L2的基团，其中L2为离去基团时，为形成X为-N(R6)SO2-Z-的基团，在室温下，在如二氯甲烷、THF或吡啶等合适的溶剂中，在如三乙胺或吡啶等碱存在下，使式(IIId)化合物与式(IIIe)化合物反应；
(v)当X′为式H-N(R6)-Z-的基团，其中L2为离去基团且X″为活化的羰基，如式-C(O)-Cl的基团时，为形成X为-C(O)N(R6)-Z-的基团，在室温下，在如THF或二氯甲烷等合适的溶剂中，在如三乙胺或吡啶等碱存在下，使式(IIId)化合物与式(IIIe)化合物反应；
(vi)当X′为活化的羰基，如式Cl-C(O)-Z-基团且X″为式N(R6)-L2的基团，其中L2为离去基团时，为形成X为-N(R6)C(O)-Z-的基团，在室温下，在如THF或二氯甲烷等合适的溶剂中，在如三乙胺或吡啶等碱存在下，使式(IIId)化合物与式(IIIe)化合物反应；
(vii)为形成X为-CH＝CH-Z-的基团，可使用Wittag反应或Wadsworth-Emmans Horner反应。例如，可在室温至100℃下，在如THF等合适溶剂中，在如氢化钠或叔丁醇钾等强碱存在下，使X′(末端为醛基)与Y-X″(为式Y-C-H-P+PH3的膦衍生物)反应。
方法d)-式(I)中X或X1为-S-Z-的化合物的氧化反应为本领域所熟知，例如在室温下，在如二氯甲烷等合适溶剂中，采用间氯过苯甲酸(MCPBA)进行反应。如果使用过量的MCPBA，则得到式(I)中X为-S(O2)-的化合物。
方法e)-式(IIIf)化合物与式(IIIg)化合物的反应可在如DMF等极性溶剂或如THF等非极性溶剂中，在0至100℃下进行，反应采用如氢化钠或叔丁醇钾等强碱，任选使用如披钯碳或碘化亚铜等金属催化剂。
在制备过程中，最好使用保护基保护R2上的官能团。保护基可根据文献中说明的或技术熟练化学家熟知的适于除去上述讨论的保护基的任何常用方法除去，所选的这些方法应除去保护基并对该分子的其它基团基本无干扰。
为方便起见，以下给出保护基的具体实例，其中“低级”代表优选具有1-4个碳原子的基团。需清楚的是，这些实例并不是全部。类似地，以下所给出的除去保护基的具体方法实例也并不是全部。所以，未专门提到的保护基的使用以及脱保护方法也在本发明范围之内。
羧基保护基可以是形成酯的脂族或芳基脂族醇或者是形成酯的硅烷醇的残基(该醇或硅烷醇优选含有1-20个碳原子)。羧基保护基的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(例如异丙基、叔丁基)；低级烷氧基低级烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基)；低级脂族酰氧基低级烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基低级烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低级烷基(例如对甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基低级烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)链烯基(例如烯丙基和乙烯基乙基)。
特别适于除去羧基保护基的方法包括，如酸-、金属-或酶催化水解反应。
羟基保护基的实例包括低级链烯基(例如烯丙基)；低级链烷酰基(例如乙酰基)；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(例如苯甲酰氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基)；三低级烷基/芳基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；芳基低级烷基(例如苄基)；和三芳基低级烷基(如三苯基甲基)。
氨基保护基的实例包括甲酰基、芳烷基(例如苄基和取代苄基，如对甲氧基苄基、硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基以及三苯基甲基)；二对甲氧苯基甲基和呋喃甲基；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)、低级链烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基)；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(例如亚甲基)；亚苄基和取代的亚苄基。
适于除去羟基和氨基保护基的方法包括，如酸-、碱-、金属-或酶的催化水解，或对如邻硝基苄氧基羰基的基团采用光解，或对甲硅烷基采用氟离子。
酰氨基保护基的例子包括芳基烷氧基甲基(如苄氧基甲基和取代的苄氧基甲基)；烷氧基甲基如甲氧基甲基和三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)；三烷基/芳基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；三烷基/芳基甲硅烷基氧基甲基(如叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基、叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基)；4-烷氧基苯基(如4-甲氧基苯基)；2，4-二(烷氧基)苯基(如2，4-二甲氧基苯基)；4-烷氧基苄基(如4-甲氧基苄基)；2，4-二(烷氧基)苄基(如2，4-二(甲氧基)苄基)；和1-烯基(如烯丙基、丁-1-烯基和取代的乙烯基如2-苯基乙烯基)。
可通过使酰氨基与合适的芳基烷氧基甲基氯反应而将芳烷氧基甲基引入到酰胺基上，并可通过催化氢解除去该保护基。可通过使酰胺与合适的氯化物反应引入烷氧基甲基、三烷基/芳基甲硅烷基和三烷基/甲硅烷基氧基甲基，并可采用酸除去；或在含甲硅烷基的情况下，采用氟离子除去。采用合适的卤化物，通过芳基化或烷基化可方便地引入烷氧基苯基和烷氧基苄基，并可通过用硝酸铈铵氧化除去这些保护基。最后，可使酰胺与合适的醛反应引入1-烯基，并可用酸除去。
以下实施例是用于举例说明，而非限定本申请的范围。各示例性化合物代表本发明的具体而独立的方面。在以下非限定性实施例中，除非另有声明，否则：
(i)蒸发通过真空旋转蒸发进行，后处理在通过过滤除去残留固体(如干燥剂)之后进行；
(ii)操作在室温，即18-25℃范围内、在惰性气体如氩气或氮气下进行；
(iii)所给收率仅供说明之用，不一定是最大收率；
(iv)式(I)终产物的结构经核磁共振(NMR，通常为H NMR)和质谱技术证实；质子核磁共振谱的化学位移值以δ为单位测定，峰的多重性采用以下缩写表示：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰；quin，五重峰；
(v)中间体一般未经完全鉴定，其纯度采用薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)、红外(IR)或NMR分析进行测定；
(vi)层析在硅胶上进行(Merck Silica gel 60，0.040-0.063mm，230-400目)；和
(vii)Biotage柱指预填装的硅胶柱(40g至最高可达400g)，采用Biotage泵和洗脱分收集体系洗脱；Biotage UK Ltd，Hertford，Herts，UK。
缩写
ADDP偶氮二羰基二哌啶；
DCM二氯甲烷；
DEAD偶氮二甲酸二乙酯；
DIAD偶氮二甲酸二异丙酯；
DIPEA二异丙基乙胺；
DMSO二甲亚砜；
DMF二甲基甲酰胺；
DtAD偶氮二甲酸二叔丁酯；
EDAC/EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐；
HATU六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′′-四甲基脲；
LCMS液相色谱/质谱；
MPLC中压液相色谱；
RT室温；和
THE四氢呋喃。
单和二羟基苯甲酸酯的烷基化通用方法：
以下通用烷基化方法用于以下的实施例：
通用方法A-对称二醚(R1＝R2)的合成方法
Figure G2008101903170D00492
化合物(a)
将3，5-二羟基苯甲酸甲酯(74.1g，0.44M)溶解在二甲基甲酰胺(400ml)中，加入碳酸钾(152g，1.10M)，搅拌15分钟，随后加入2-氯苄基氯(117ml，0.92M)，并在100℃、氩气气氛下加热。3小时后，将所述反应混合物冷却至环境温度，真空浓缩，用水稀释(800ml)，用乙酸乙酯萃取(2×600ml)。将有机萃取液用盐水洗涤(300ml)，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩得到棕色油状物，将该油状物在乙醚/异己烷中研磨，得到灰白色固体状的化合物(a)(195g，100％)。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)：3.81(3H，s)；5.18(4H，s)；6.98(1H，m)；7.16(1H，d)；7.36(4H，m)；7.50(2H，m)；7.58(2H，m).
通用方法B-不对称二醚(R1≠R2)的合成方法
Figure G2008101903170D00501
将3，5-二羟基苯甲酸甲酯(16.8g，0.1mol)溶解在二甲基甲酰胺(180mol)中，依次加入粉末状碳酸钾(27.6g，0.2mol)和2-碘代丙烷(10ml，0.1mol)，将所得悬浮液在环境温度、氩气气氛下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释(11)，然后用乙醚萃取(2×200ml)。将有机萃取液依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到浅金色油状物，将其在甲苯中研磨，过滤除去未反应的醚原料。将滤液真空浓缩，并将剩余物经层析纯化(2×90g，Biotage柱，用含乙酸乙酯的异己烷洗脱(10％v/v升高至15％v/v)，得到无色固体状的3-羟基-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(5.3g，25％)。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)：1.2(6H，d)；3.8(3H，s)；4.6(1H，hept)；6.55(1H，m)；6.85(1H，m)；6.95(1H，m)；9.8(1H，s).
将3-羟基-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(1.5g，7.2mmol)溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中，依次加入碳酸钾(2.5g，18mmol)和2-溴丁烷(1.2ml，11mmol)，将所得悬浮液在80℃、氩气气氛下搅拌7小时。将反应混合物冷却至环境温度，用己烷/乙酸乙酯(1∶1v/v)稀释，并依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到无色油状物，产物经层析纯化(快速硅胶柱(20g)，用含乙酸乙酯的异己烷洗脱(5％v/v)，得到无色油状物的3-(2-丁氧基)-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(1.06g)。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)：0.9(3H，t)；1.2(3H，d+6H，d)；1.6(2h，m)；3.85(3H，s)；4.4(1H，hept)；4.55(1H，hept)；6.7(1H，m)；7.0(2H，m)；m/z 267(M+H)+.
通用方法C-不对称二醚(R1≠R2)的合成方法：
Figure G2008101903170D00511
化合物(c)
在搅拌、氩气气氛下，将3-羟基-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(0.5g，2.4mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，然后冷却至0℃；随后向所述溶液中用依次滴加入三苯基膦(装载在聚合物上，1.19g，3.6mmol)、呋喃甲醇(0.23ml，2.7mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(DtAD，0.082g，3.5mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液进行处理，搅拌所得溶液1.5小时。采用HPLC监测反应，再加入反应物，直到原料酚消耗完全-加入的总反应物为三苯基膦(装载在聚合物上，2.38g，3eq)、呋喃甲醇(0.53ml，2.5eq)和DTAD(1.64g，3eq)。将反应混合物真空浓缩，经层析纯化(快速硅胶柱，用含乙酸乙酯的异己烷洗脱(5％v/v)，得到无色油状物的3-(2-呋喃基甲氧基)-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(0.225g)。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)：1.25(6H，d)；3.85(3H，s)；4.65(1H，hept)；5.1(2H，s)；6.45(1H，m)；6.6(1H，m)；6.85(1H，m)；7.05(1H，m)；7.15(1H，m)7.75(1H，m).
通用方法D-不对称二醚的合成方法：
Figure G2008101903170D00521
化合物(d)
氩气气氛、室温下，将偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，0.74ml，3.7mM)加入到(5-异丙氧基-3-甲醇)-苯甲酸甲酯(0.56g，2.5mM)、三苯基膦(0.98g，3.7mM)和2-氟苯酚(0.24ml，2.7mM)的DCM(40ml)溶液中。10mins后，浓缩并经硅胶层析纯化(10-15％EtOAc/异己烷)，得到浅黄色油状物的题述化合物，产物在高真空下固化(0.71g，90％)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.26(d，6H)，3.82(s，3H)，4.64(m，1H)，5.21(s，2H)，6.92(m，1H)，7.09(m，1H)，7.16-7.26(m，3H)，7.35(s，1H)，7.58(s，1H).
以上通用方法仅仅是举例说明；应理解可任选使用的可替代条件包括：使用可替代的溶剂(如丙酮或四氢呋喃)、可替代的化学计算量的反应物，可替代的反应温度和可替代的纯化方法。
所有的分析数据(NMR和/或MS)均所提出的结构相一致。
实施例A
途径1：2-[3，5-二-(2-氯苄氧基)苯甲酰基氨基]-噻唑
Figure G2008101903170D00522
氩气气氛、室温下，向2-氨基噻唑(0.10g，1.0mM)和3，5-二-(2-氯苄氧基)苯甲酰氯(0.42g，1.0mM)的二氯甲烷(10ml)溶液中依次加入二异丙基乙胺(DIPEA，0.34ml，2.0mM)和N，N-二甲氨基吡啶(DMAP，12mg，0.1mM)。80mins后，将反应混合物过滤，用二氯甲烷洗涤，然后高真空干燥，得到无色固体状的题述化合物(0.20g，41％)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：5.24(4H，8)；6.93(1H，s)；7.26(1H，d)；7.36-7.43(6H，m)；7.50(2H，m)；7.55(1H，d)；7.61(2H，m)；12.60(1H，br s).
可任选使用的可替代条件包括：使用可替代的溶剂，如四氢呋喃；使用吡啶作为溶剂，加入或不加入DMAP或DIPEA；将酰氯组分溶解在所选的溶剂中，并向其中加入胺组分。
所需的原料3，5-二-(2-氯苄氧基)苯甲酰氯，即化合物(c)，如下制备：
Figure G2008101903170D00531
化合物(a)
将3，5-二羟基苯甲酸甲酯(74.1g，0.44M)溶解在二甲基甲酰胺(400ml)中，加入碳酸钾(152g，1.10M)，搅拌15分钟，随后加入2-氯苄基氯(117ml，0.92M)，在100℃、氩气气氛下加热。3小时后，将所述反应混合物冷却至环境温度，真空浓缩，用水稀释(800ml)，用乙酸乙酯萃取(2×600ml)。将有机萃取液用盐水洗涤(300ml)，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩得到棕色油状物，将产物在乙醚/异己烷中研磨，得到灰白色固体状的化合物(a)(195g，100％)。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)：3.81(3H，s)；5.18(4H，s)；6.98(1H，m)；7.16(1H，d)；7.36(4H，m)；7.50(2H，m)；7.58(2H，m).
Figure G2008101903170D00541
化合物(b)
将2M氢氧化钠(700ml，1.40M)加入到化合物(a)3，5-二-(2-氯苄氧基)苯甲酸甲酯(195g，0.45M)的甲醇(600ml)/四氢呋喃(150ml)溶液中，在55℃下搅拌6小时。随后真空除去有机液，用浓盐酸酸化至pH3-4，滤出沉淀物，用水洗涤，然后在高真空、60℃下干燥。得到无色固体状的化合物(b)(·2/3氯化钠)(199g，100％)。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)：5.18(4H，s)；6.93(1H，m)；7.15(1H，d)；7.37(4H，m)；7.49(2H，m)；7.58(2H，m).
Figure G2008101903170D00542
化合物(c)
氩气气氛、室温下，将草酰氯(7.91ml，91mM)加入到化合物(b)，3，5-二-(2-氯苄氧基)苯甲酸·2/3氯化钠(18.3g，45.4mM)的含二甲基甲酰胺(4滴)的二氯甲烷(500ml)混悬液中。16小时后，在氩气气氛中将反应混合物过滤，真空浓缩，随后与甲苯共沸(2x)，得到灰白色固体状的题述化合物(17.5g，100％)。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)：5.18(4H，s)；6.94(1H，m)；7.16(1H，d)；7.35(4H，m)；7.50(2H，m)；7.58(2H，m).
实施例B
途径2a：2-[3，5-二-(2-氯苄氧基)苯甲酰基]氨基噻唑-5-甲酸
Figure G2008101903170D00551
将2-[3，5-二-(2-氯苄氧基)苯甲酰基]氨基噻唑-5-甲酸乙酯(158mg，0.28mmol)的THF(2ml)溶液用氢氧化钠溶液(0.57ml，2M，1.4mmol)处理，将反应液在40-50℃下搅拌，直到水解完全(TLC监测，反应时间约2小时)。冷却所得溶液，用水稀释(5ml)，然后用浓盐酸酸化至pH为1。滤出形成的沉淀物，洗涤(水)，然后干燥得到无色固体状的题述化合物，130mg。
1H NMRδ(d6-DMSO)：5.25(4H，s)；7.0(1H，s)；7.4(6H，m)；7.5(2H，m)；7.6(2H，m)；8.2(1H，d).
所需的原料按照实施例A给出的类似途径制备。
实施例C
途径2b：[3，5-二-(2-氯苄氧基)苯甲酰基]氨基苯-3-甲酸
Figure G2008101903170D00552
将[3，5-二-(2-氯苄氧基)苯甲酰基]氨基苯-3-甲酸甲酯(455mg，1.04mmol)在THF中的悬浮液用氢氧化钠溶液(0.85ml，2M，1.7mmol)处理，将反应液在环境温度下搅拌，TLC监测。加入甲醇(3滴)，再加入氢氧化钠溶液(2x0.85ml，2M，3.4mmol)，直到水解完全。将所得溶液用水稀释(30ml)，并酸化至pH为1(2M盐酸)；滤出所形成的沉淀物，洗涤(水)，然后干燥得到无色固体状的题述化合物，328mg。
1H NMRδ(d6-DMSO)：5.25(4H，s)；7.0(1H，s)；7.4(6H，m)；7.5(2H，m)；7.6(2H，m)；8.2(1H，d).
所需的甲酯原料按照实施例A给出的类似方法制备。
实施例D
途径3：2-[3，5-二-(2-氯苄氧基)苯甲酰基]氨基-4-甲基氨基甲基噻唑
Figure G2008101903170D00561
将2-[3，5-二-(2-氯苄氧基)苯甲酰基氨基]-4-氯甲基噻唑(56mg，0.10mM)溶解在33％甲胺的甲基化酒精(4ml)中，并在环境温度下搅拌16hrs。将反应混合物真空浓缩，在甲醇中研磨，过滤，然后高真空干燥，得到无色固体状的题述化合物(30mg，57％)。
1Hnmr(d6-DMSO，δ值)：2.63(3H，m)；4.16(2H，m)；5.24(4H，s)；6.99(1H，s)；7.38-7.44(7H，m)；7.52(2H，m)；7.62(2H，m)；9.06(1H，br s)；12.75(1H，br s).
由3，5-二-(2-氯苄氧基)苯甲酰氯(按照实施例A中描述的方法制备)和2-氨基-4-氯甲基-噻唑(JACS，1946，68，2155；按照实施例A中描述的途径1制备)制备2-[3，5-二-(2-氯苄氧基)苯甲酰基氨基]-4-氯甲基噻唑。
实施例E
途径4：2-[3，5-二-(2-氯苄氧基)苯甲酰基氨基]-6-氨基苯并噻唑
Figure G2008101903170D00562
将2-[3，5-二-(2-氯苄氧基)苯甲酰基氨基]-6-硝基苯并噻唑(235mg，0.40mM)溶解在乙酸乙酯(40ml)、乙醇(20ml)和二甲基甲酰胺(5ml)中。随后在氩气气氛下加入5％披钯碳(46mg)，接着将反应混合物在氢气气氛中搅拌16hrs。将反应混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩，在甲醇中研磨，得到浅黄色固体状的题述化合物(140mg，63％)。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)：5.19(2H，br s)；5.23(4H，s)；6.72(1H，dd)；6.93(1H，m)；7.03(1H，m)；7.35-7.44(7H，m)；7.51(2H，m)；7.61(2H，m)；12.46(1H，br s).
由3，5-二-(2-氯苄氧基)苯甲酰氯(按照实施例A中描述的方法制备)和2-氨基-6-硝基苯并噻唑(按照实施例A中描述的途径1制备)制备2-[(3，5-二-(2-氯苄氧基)苯甲酰基)氨基]-6-硝基苯并噻唑。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)：5.27(4H，s)；7.03(1H，s)；7.38-7.46(4H，m)；7.49-7.55(4H，m)；7.65(2H，m)；7.93(1H，d)；8.30(1H，dd)；9.09(1H，m)；13.28(1H，br s).
实施例F
途径5：5-[3，5-二-(2-氯苄氧基)苯甲酰基氨基]-[1，3，4]噻二唑-2-磺酸
Figure G2008101903170D00571
将5-[3，5-二-(2-氯苄氧基)苯甲酰基氨基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇(200mg，0.38mM)悬浮在2M NaOH(5ml)中，冷却(冰浴)，滴加30％过氧化氢水溶液(0.16ml，1.54mM)，随后升温至环境温度。40hrs后，将反应混合物过滤，依次用水和甲醇洗涤，高真空干燥得到无色固体状的题述化合物(122mg，57％)。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)：5.20(4H，s)；6.68(1H，m)；7.37(4H，m)；7.45(2H，m)；7.50(2H，m)；7.62(2H，m).MS(M-H+)-564，566.
按照实施例A中描述的途径1，由3，5-二-(2-氯苄氧基)苯甲酰氯和5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇(Maybridge)制备5-[3，5-二-(2-氯苄氧基)]苯甲酰基)氨基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)：5.21(4H，s)；6.98(1H，m)；7.34-7.40(6H，m)；7.50(2H，m)；7.59(2H，m).MS(M-H+)-516，518.
实施例G
途径6：2-[(3-异丙氧基-5-(2-氯苄基氨基)苯甲酰基)氨基]-5-噻唑甲酸
Figure G2008101903170D00581
在惰性气氛、室温下，将2-氯苯甲醛(0.012ml，0.11mM)加入到2-[(3-异丙氧基-5-氨基苯甲酰基)氨基]-5-噻唑甲酸(29mg 0.09mM)和4A分子筛(90mg)的甲醇液中。1小时后，加入氰基硼氢化钠(7mg，0.11mM)，将反应混合物搅拌16hrs。过滤反应混合物，真空浓缩，剩余物在水中搅拌，然后用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。有机萃取液用盐水洗涤(20ml)，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到浅黄色固体状的题述化合物(22mg，55％)。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)：1.22(6H，d)；4.36(2H，m)；4.58(1H，m)；6.24(1H，s)；6.47(1H，m)；6.84(2H，m)；7.26(3H，m)；7.37(2H，m)；7.45(1H，m)；7.76(1H，br s).MS[M-CO2H]-400，402.
如下制备2-[(3-异丙氧基-5-氨基苯甲酰基)氨基]-5-噻唑甲酸：
Figure G2008101903170D00582
化合物(d)
将3-硝基-5-羟基苯甲酸(6.1g，33.3mM)溶解在甲醇(150ml)中，加入浓硫酸(2.0ml)，将该溶液在室温下搅拌5天。将反应混合物真空浓缩，小心加入碳酸氢钠饱和水溶液(60ml)，水层用乙酸乙酯萃取(200ml)。有机层用盐水洗涤(80ml)，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到浅黄色固体状的化合物(d)(6.0g，91％)。
1Hnmr(d6-DMSO，δvalues)：3.85(3H，s)；7.67(1H，m)；7.75(1H，m)；8.05(1H，m)；10.88(1H，br s).
Figure G2008101903170D00591
化合物(e)
氩气气氛、室温下，将2-碘代丙烷(0.54ml，5.4mM)加入到3-硝基-5-羟基苯甲酸甲酯(1.06g，5.4mM)和碳酸钾(1.12g，8.1mM)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中。将反应混合物在60℃下加热1hr，随后再加入2-碘代丙烷(0.32ml，3.2mM)，继续加热1hr。随后将反应混合物真空浓缩，加入水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)。分离出有机层，用盐水洗涤(40ml)，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩，得到可流动的棕色油状物的化合物(e)。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)：1.30(6H，s)；3.90(3H，s)；4.84(1H，m)；7.76(1H，m)；7.89(1H，m)；8.16(1H，m).
Figure G2008101903170D00592
化合物(f)
将2M氢氧化钠(12.3ml，24.7mM加入到(3-硝基-5-(异丙氧基)苯甲酸甲酯(1.18g，4.9mM)的甲醇(60ml)溶液中，室温下搅拌5hrs。随后将反应混合物真空浓缩，用2M盐酸酸化至pH为1-2，将沉淀物过滤，用水洗涤，然后采用硅胶在高真空下干燥。得到灰白色固体状的化合物(f)(1.04g，94％)。
1Hnmr(d6-DMSO，δvalues)：1.30(6H，s)；4.81(1H，m)；7.74(1H，m)；7.85(1H，m)；8.14(1H，m).MS(M-H+)-224.
Figure G2008101903170D00601
化合物(g)
氩气气氛、室温下，将草酰氯(0.75ml，8.6mM)加入至3-硝基-5-异丙氧基苯甲酸(1.03g，4.3mM)的二氯甲烷(50ml，含两滴二甲基甲酰胺)溶液中。3hrs后，将反应混合物真空浓缩，与甲苯共沸得到有机油状物，将产物溶解在二氯甲烷(40ml)中。加入2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯(0.89g，5.1mM)、二异丙基乙胺(1.77g，10.3mM)和N，N-二甲氨基吡啶(50mg，0.43mM)，在氩气气氛下搅拌1hr。随后，将反应混合物真空浓缩，接着将所得的浅棕色剩余物经硅胶层析纯化，使用15至20％乙酸乙酯/异己烷为洗脱液。得到浅黄色固体状的化合物(g)(1.56g，92％)。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)：1.32(6H，d)；4.88(1H，m)；7.87(1H，s)；8.05(1H，s)；8.14(1H，s)；8.45(1H，s).
化合物(h)
氩气气氛下，将10％披钯碳(20mg)加入到2-[(3-异丙氧基-5-硝基)苯甲酰基氨基]-5-噻唑甲酸乙酯(209mg，0.53mM)的乙酸乙酯(35ml)溶液中。通入氢气，将反应混合物剧烈搅拌18hrs，接着经硅藻土过滤，真空浓缩得到浅黄色固体状的化合物(h)(160mg，83％)。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)：1.25(6H，d)；1.29(3H，t)；4.28(2H，q)；4.58(1H，m)；5.31(2H，br s)；6.33(1H，m)；6.81(1H，m)；6.87(1H，s)；8.17(1H，s).
Figure G2008101903170D00611
化合物(k)
将2M氢氧化钠(0.3ml，0.57mM)加入到2-[(3-异丙氧基-5-氨基)苯甲酰基氨基]-5-噻唑甲酸乙酯(40mg，0.11mM)的四氢呋喃(1.2ml)/甲醇(0.5ml)溶液中，在50℃下加热5hrs，随后在室温下反应过夜。接着将反应混合物真空浓缩，用2M盐酸酸化pH为4-5，将沉淀物过滤，用水洗涤，然后采用硅胶在高真空下干燥。得到红棕色固体状的化合物(k)(35mg，100％)。
1H nmr(d6-DMSO，δvalues)：1.27(6H，d)；4.63(1H，m)；6.58(1H，s)；7.05(1H，s)；7.16(1H，s)；8.14(1H，s).
实施例H
途径7：2-[(3，5-二苄氧基苯甲酰基)氨基]-5-氨基吡啶
Figure G2008101903170D00612
向搅拌着的2-[(3，5-二苄氧基苯甲酰基)氨基]-5-硝基吡啶(910mg)的DMF(6ml)溶液中加入锌粉(1300mg)和六水合氯化铁(1700mg)的水(6ml)溶液。将所得混合物在120℃下搅拌3小时。冷却至环境温度。将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液依次用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，随后蒸发除去挥发物，得到固体物，产物在高真空、100℃下干燥24小时，得到固体状的题述化合物(518mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：5.17(M，6H)，6.80(s，1H)，7.00(d，1H)，7.26 to 7.46(m，12H)，7.71(s，1H)，7.78(d，1H)，10.28(br s，1H).MS ES+426.52(M+H)+.
按照实施例A(途径1)给出的类似方法，由2-氨基-5-硝基吡啶制备所需的6-[(3，5-二苄氧基苯甲酰基)氨基]-3-硝基吡啶原料。
1H NMR δ(d6-DMSO)：5.18(s，4H)，6.90(s，1H)，7.29-7.50(m，12H)，8.42(d，1H)，8.64(d，1H)，9.23(s，1H)，11.46(brs，1H).MS ES+456.12(M+H)+.
实施例I
途径8：N-{6-[3，5-二苄氧基苯甲酰基氨基]-吡啶-3-基}-2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰胺
Figure G2008101903170D00621
向搅拌着的2-[(3，5-二苄氧基苯甲酰基)氨基]-5-氨基吡啶(200mg)在THF(2ml)和吡啶(2ml)中的溶液内加入2-乙酰氧基异丁酰氯(98mg)的THF(1ml)溶液。将混合物在环境温度下搅拌16小时。蒸发除去挥发物。将剩余物溶解在乙酸乙酯(50ml)中，依次用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发除去挥发份，得到胶状物，将该产物在乙醚中研磨，得到固体状的题述化合物(211mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.55(s，6H)，2.08(s，3H)，5.18(s，4H)，6.85(s，1H)，7.29 to 7.50(m，12H)，7.98(dd，1H)，8.13(d，1H)，8.61(s，1H)，9.70(s，1H)，10.72(s，1H).MS ES-552.22(M-H)-.
实施例J
途径9：N-{6-[(3，5-二苄氧基苯甲酰基)氨基]-吡啶-3-基}-2-羟基-2-甲基-]丙酰胺
Figure G2008101903170D00631
向搅拌着的N-{6-[(3，5-二苄氧基苯甲酰基)氨基]-吡啶-3-基}-2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰胺(158mg)的甲醇(10ml)混悬液中加入LiOH·H2O(30mg)在水(1ml)和THF(3ml)中的溶液。将混合物在环境温度下搅拌20小时。蒸发除去挥发份。向剩余物中加入水(10ml)。用2M盐酸酸化。滤出沉淀物，用乙酸乙酯洗涤，然后高真空干燥，得到固体状的题述化合物(120mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.35(s，6H)，5.18(s，4H)，6.88(s，1H)，7.28 to 7.48(m，12H)，8.08(d，1H)，8.22(d，1H)，8.82(s，1H)，9.90(s，1H)，10.96(s，1H).MS ES+512.16(M+H)+.
实施例K
途径10：3，5-二苄氧基-N-(5-{[(叔丁基氨基)羰基]氨基}吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure G2008101903170D00632
将异氰酸叔丁酯(51mg)的THF(5ml)溶液用2-[(3，5-二苄氧基苯甲酰基)氨基]-5-氨基吡啶(212mg)处理，在环境温度下搅拌24小时。加入更多的异氰酸叔丁酯(0.34ml)，在环境温度下继续搅拌4天。蒸发除去挥发份，将剩余物在甲醇中研磨，得到固体状的题述化合物(159mg)。
1HNMRδ(d6-DMSO)：1.30(s，9H)，5.18(s，4H)，6.09(s，1H)，6.85(s，1H)，7.32 to 7.50(m，12H)，7.78(dd，1H)，8.04(d，1H)，8.38(s，1H)，8.44(s，1H)，10.65(s，1H).MS ES+525.61(M+H)+.
实施例L
途径11：3，5-二(2-氰基苄氧基)-N-{5-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure G2008101903170D00641
向搅拌着的6-({3，5-二(2-氰基苄氧基)苯甲酰基}氨基)吡啶-3-基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(237mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(3ml)。将溶液在环境温度下搅拌3小时。蒸发除去挥发份。将剩余物用DCM(100ml)稀释，依次用2M氢氧化钠(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发除去挥发份，得到泡沫状的题述化合物(190mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：3.22(t，2H)，3.28(2，3H)，3.50(t，2H)，5.31(s，4H)，6.92(s，1H)，7.12(dd，1H)，7.34(s，2H)，7.57(m，2H)，7.75(m，5H)，7.82(d，1H)，7.91(d，2H)，10.49(br s，1H).MS ES+534.41(M+H)+.
所需原料如下进行制备：
2-硝基吡啶-5-基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure G2008101903170D00642
向Cs2CO3(1430mg)的甲苯悬浮液中加入2-硝基-5-溴吡啶(406mg)、Pd(Ac)2(44mg)、1，1-双(二苯基膦)二茂铁(322mg)和2-甲氧基乙胺(0.26ml)。在85℃、氮气气氛下搅拌混合物16小时。接着冷却至环境温度。用乙酸乙酯(100ml)稀释，经硅藻土柱过滤。蒸发除去挥发份，剩余物经硅胶快速层析纯化，用50-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到固体物，将该固体加入到二碳酸二叔丁酯(436mg)和N-二甲基-氨基吡啶(cat)的THF(10ml)溶液中。将所得溶液在75℃下搅拌14小时。冷却至环境温度，随后蒸发除去挥发份。将剩余物溶解在乙酸乙酯(100ml)中，依次用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发除去挥发份，剩余物经硅胶快速层析纯化，用20-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到胶状物的题述化合物(359mg)。
1H NMRδ(CDCL3)：1.49(s，9H)，3.33(s，6H)，3.62(t，2H)，3.86(t，2H)，8.06(dd，1H) 8.21(d，1H)，8.65(s，1H).MS ES+298.35(M+H)+.
2-氨基吡啶-5-基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure G2008101903170D00651
向2-(6-硝基吡啶-3-基)-4-甲氧基丁酸叔丁酯(350mg)的乙醇(20ml)和乙酸乙酯(20ml)溶液中加入10％披钯碳(100mg)。在氢气气氛、环境温度下，将所述悬浮液搅拌16小时。经硅藻土过滤，蒸发除去挥发性物质，得到固体状的题述化合物(299mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.32(brs，9H)，3.18(s，3H)，3.34(t，2H)，3.56(t，2H)，5.84(s，2H)，6.37(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.70(d，1H).MS ES+268.34(M+H)+.
实施例M
途径12：N-(5-氨基吡啶-2-基)-3-[(2-氯苄基)氧基]-5-[(2-氰基苄基)氧基]苯甲酰胺
Figure G2008101903170D00661
使用类似于途径7中描述的方法，由N-(5-硝基吡啶-2-基)-3-[(2-氯苄基)氧基]-5-[(2-氰基苄基)氧基]苯甲酰胺制备题述化合物。所需原料如下进行制备：
乙酸3-{[(5-硝基吡啶-2-基)氨基]羰基}-5-[(2-氰基苄基)氧基]苯基酯的制备
Figure G2008101903170D00662
向搅拌着的3-乙酰氧基-5-(2-氰基苄氧基)苯甲酸(8760mg)的THF(100ml)溶液中加入草酰氯(3.6ml)和DMF(0.5ml)。将混合物在环境温度下搅拌3小时。蒸发除去挥发份。将剩余物溶解在THF(60ml)和吡啶(40ml)的混合液中。加入2-氨基-5-硝基吡啶(3919mg)。将该搅拌的混合物加热至55℃16小时。蒸发除去挥发份，得到胶状物，经硅胶快速层析纯化，用1-5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到固体状的题述化合物(6200mg)。
1HNMRδ(d6-DMSO)：2.29(s，3H)，5.37(s，2H)，7.17(s，1H)，7.45(s，1H)，7.58(m，1H)，7.70(s，1H)，7.76(m，2H)，7.92(d，1H)，8.40(d，1H)，8.65(dm，1H)，9.21(m，1H) 11.57(s，1H).MS ES+433.48(M+H)+.
N-(5-硝基吡啶-2-基)-3-[(2-氰基苄基)氧基]-5-羟基苯甲酰胺的制备
Figure G2008101903170D00671
将乙酸3-{[(5-硝基吡啶-2-基)氨基]羰基}-5-[(2-氰基苄基)氧基]苯基酯(5710mg)的THF(35ml)悬浮液用25％NaOMe的甲醇(6ml)溶液处理。在环境温度下搅拌30分钟。用2M盐酸(25ml)酸化，随后用乙酸乙酯萃取(100ml)。萃取液依次用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发除去挥发份，得到固体物。将固体物用热甲醇洗涤，得到固体状的题述化合物(4358mg)。LCMS rt＝2.38min(90.5％).ES+391.45(M+H)+。
N-(5-硝基吡啶-2-基)-3-[(2-氯苄基)氧基]-5-[(2-氰基苄基)氧基]苯甲酰胺的制备
将N-(5-硝基吡啶-2-基)-3-[(2-氰基苄基)氧基]-5-羟基苯甲酰胺(195mg)的DMF(3ml)溶液用Ag2CO3(165mg)和2-氯苄基溴(0.073ml)处理。加热至85℃，在氮气气氛下搅拌17小时，冷却至环境温度。加入水(25ml)。用乙酸乙酯(50ml)萃取，用盐水(25ml)洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发除去挥发份，得到固体物，将其经硅胶快速层析纯化，用0-5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得到固体状的题述化合物(43mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：5.20(s，2H)，5.33(s，2H)，6.96(s，1H)，7.40(m，5H)，7.57(m，2H)，7.72(m，2H)，7.90(d，1H)，8.40(d，1H)，8.64(dd，1H)，9.22(s，1H)，11.50(s，1H).LCMS rt＝3.27min(97.4％)，ES+515.50(M+H)+.
实施例N
途径13：6-{[3，5-二-(苄氧基)苯甲酰基]氨基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]烟酰胺
Figure G2008101903170D00681
氩气气氛、室温下，向2-二甲氨基乙胺(0.57ml，0.53mM)和6-{[3，5-二-(苄氧基)苯甲酰基]氨基}烟酸(0.20g，0.44mM)的二氯甲烷(10ml)溶液中，依次加入二异丙基乙胺(DIPEA，0.23ml，1.3mM)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺(EDC，126mg，0.66mM)。16小时后，将反应混合物真空蒸发，随后经硅胶层析，使用10至25％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱。蒸发含产物的洗脱液，得到膏状固体(0.052g，25％)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：2.67(6H，s)；3.11(2H，m)；3.62(2H，m)；5.18(4H，s)；6.88(1H，s)；7.27-7.52(12H，br m)；8.18-8.36(2H，m)；8.90(1H，s)；10.20(1H，br s).
实施例O
途径14：2-[3，5-二-(2-氯苄氧基)苯甲酰基氨基]-5-羟基甲基吡啶
Figure G2008101903170D00682
向经冷却(-15℃)的2-[3，5-二-(2-氯苄氧基)苯甲酰基氨基]-吡啶-5-甲酸(305mg，0.59mmol)的二甲氧基乙烷(5ml)溶液中加入4-甲基吗啉(80μL，1eq)和氯甲酸异丁酯(76μL，1.02eq)。将反应混合物在-15℃下搅拌15分钟，随后过滤；将剩余物用二甲氧基乙烷(5×1ml)洗涤。将滤液和洗液冷却至-15℃，随后用硼氢化钠(22mg，leq)的水(1ml)的悬浮液处理。停止泡腾后，加入水(50ml)和乙酸乙酯(30ml)；将反应混合物蒸发至干，将剩余物吸收到硅胶上。经快速层析分离得到所需的化合物(用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到无色固体状的题述化合物(97mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：4.5(1H，d)，5.25(s，4H)，6.9(s，1H)，7.40(m，6H)，7.5(m，2H)，7.6(m，2H)，7.75(dd，1H)，8.10(d，1H)，8.3(s，1H)，10.8(br s，1H)；LCMS rt＝3.25min(100％)，ES+509(M+H)+.
实施例P
途径15：N-{6-[3，5-二-(2-氯苄氧基苯甲酰基)氨基]-吡啶-2-基}-2-乙酰胺
Figure G2008101903170D00691
向2-[(3，5-二-(2-氯苄氧基苯甲酰基)氨基]-6-氨基吡啶(220mg，0.45mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液中加入吡啶(43mg，0.54mmol)和乙酰氯(42mg，0.54mmol)，将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用乙醚稀释，依次用水、1M柠檬酸和水洗涤；溶液经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到黄色固体(154mg)。将产物在甲醇中研磨，得到题述化合物(75mg)。
1H MRδ(d6-DMSO)：3.3(3H，s)，5.25(s，4H)，6.95(s，1H)，7.3(d，2H)，7.4(m，4H)，7.5(m，2H)，7.6(m，2H)，7.7(m，1H)，7.8(m，2H)，10.14(br s，1H)，10.36(br s，1H)；ES+536/538(M+H)+.
原料2-[(3，5-二-(2-氯苄氧基苯甲酰基)氨基]-6-氨基吡啶按本发明实施例106举例说明制备。
实施例O
途径16：3，5-双(苄氧基)-N-[5-(1H-四唑-5-基)吡啶-2-基]苯甲酰胺
将三丁基锡叠氮化物(156μL，0.57mmol)加入到3，5-双(苄氧基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺(180mg，0.41mmol)的甲苯(3ml)悬浮液中。将混合物加热回流16小时。冷却悬浮液，在乙酸乙酯和盐酸(1M)间分配。将有机层真空浓缩，剩余物经硅胶MPLC纯化(用1％甲醇/DCM至15％甲醇/DCM洗脱)。得到无色固体状的四唑(113mg，57％)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：5.19(4H，s)；6.88(1H，s)；7.26-7.48(12H，m)；8.40(1H，d)；8.46(1H，dd)；9.04(1H，s)；11.13(1H，br s)；m/z(LCMS；ESI+)479(MH+).
所需原料如下进行制备：
3，5-双(苄氧基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备
Figure G2008101903170D00702
按照实施例A(途径1)中描述的方法，由2-氨基-5-氰基吡啶和3，5-双(苄氧基)苯甲酰氯制备题述化合物。
1H NMRδ(d6-DMSO)：5.19(4H，s)；6.89(1H，m)；7.26-7.46(12H，m)；8.27(1H，dd)；8.33(1H，d)；8.84(1H，s)；11.23(1H，brs)；m/z(LCMS；ESI+)436(MH+).
所需的2-氨基-5-氰基吡啶原料可购自Bionet Research和其它供应商，或可按照WO95/06034中给出的方法制备。
实施例R
途径17：3，5-双(苄氧基)-N-[5-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure G2008101903170D00711
将氯甲酸乙酯(32μL，0.33mmol)加入3，5-双(苄氧基)-N-{5-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]吡啶-2-基}苯甲酰胺(140mg，0.30mmol)的吡啶(5ml)溶液中。将该溶液加热回流过夜。将混合物冷却，然后减压浓缩。采用DCM和甲醇溶解剩余物质，溶液用水洗涤。将有机溶液减压浓缩，剩余物经硅胶MPLC纯化(首先用5％甲醇/DCM洗脱，接着用10％甲醇/DCM洗脱)，得到无色固体状的题述化合物(103mg，70％)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：5.19(4H，s)；6.87(1H，s)；7.28-7.46(12H，m)；8.21(1H，dd)；8.38(1H，d)；8.79(1H，s)；11.14(1H，br s)；m/z(LCMS；ESI+)495(MH+).
所需的原料如下进行制备：
3，5-双(苄氧基)-N-{5-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]吡啶-2-基}苯甲酰胺的制备
Figure G2008101903170D00712
将3，5-双(苄氧基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺(212mg，0.49mmol)、三乙胺(170μL，1.22mmol)和盐酸羟胺(85mg，1.22mmol)在乙醇(5mL)中的混合液加热回流过夜。将混合物冷却，然后减压浓缩。剩余物经硅胶MPLC纯化，依次用5％甲醇/DCM和15％甲醇/DCM洗脱。得到无色固体状的题述化合物(171mg，75％)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：5.19(4H，s)；5.92(2H，s)，6.87(1H，s)；7.28-7.48(12H，m)；8.06(1H，dd)；8.17(1H，d)，8.65(1H，s)；9.68(1H，s)；10.85(1H，br s)；m/z(LCMS；ESI+)469(MH+).
所需的3，5-双(苄氧基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺按照实施例P(途径15)中描述的方法制备。
实施例S
途径18：[(2-{[3，5-双(苄氧基)苯甲酰基]氨基}吡啶-5-基)氨基](氧代)乙酸
Figure G2008101903170D00721
将甲基草酰氯(37μL，0.4mmol)加入到N-(5-氨基吡啶-2-基)-3，5-双(苄氧基)苯甲酰胺(150mg，0.36mmol)和三乙胺的DCM(5mL)混合液中。在氮气气氛中，将混合物搅拌1小时。溶液用DCM稀释，用水洗涤。将有机液减压浓缩，剩余物经硅胶MPLC纯化(用1％甲醇/DCM至15％甲醇/DCM洗脱)，得到无色固体物(110mg)。将该物质溶解在THF(2mL)中。加入水(3mL)和氢氧化钠(0.5mL，2M，1mmol)。将混合物搅拌1小时，随后用盐酸(2M)酸化，用水稀释。所得沉淀物经过滤分离，用水洗涤，然后真空干燥。得到无色固体状的题述化合物(88mg，50％)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：5.18(4H，s)；6.88(1H，s)；7.30-7.50(12H，m)；8.17(2H，s)；8.79(1H，s)；10.79(1H，s)；10.93(1H，brs)；m/z(LCMS；ESI+)498(MH+).
所需原料按照实施例H(途径7)的方法制备。
实施例T：
按照以上类似方法，还制备下列实施例T1至T20的各化合物。
按照如下途径1b(多平行合成方法)制备化合物T9。向各种合适的酸(6.0mmol)的二氯甲烷(25mls)溶液中加入1滴二甲基甲酰胺，将混合物在室温、氩气气氛中搅拌。向所述酸中加入草酰氯(0.867ml)，在室温下搅拌2hrs。在Genevac DD4中除去溶剂，将所得剩余物与二氯甲烷(3x10ml)共沸，随后高真空干燥2hrs。接着将所得的酰氯溶于THF(30ml)中，并将5ml所述溶液加入到一组6种胺的THF/吡啶(5ml)溶液的一种溶液中。将所得的混合液在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯(5ml)稀释。将所得溶液转移至Allex自动萃取机中，依次用水(2x5ml)、碳酸氢钠(5ml)、1M柠檬酸(5ml)、盐水(5ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后在Genevac DD4中蒸发。所得的胶状物在甲醇(1-2ml)中研磨，并将所得的固体物过滤，用甲醇洗涤，空气干燥。
Figure G2008101903170D00741
Figure G2008101903170D00751
Figure G2008101903170D00761
Figure G2008101903170D00771
*对于实施例7，所述酯中间体按照途径1制备：
Figure G2008101903170D00772
1H NMRδ(d6-DMSO)：3.90(3H，s)；5.34(4H，s)；7.01(1H，s)；7.43(2H，s)；7.58(2H，m)；7.74(4H，m)；7.91(2H，d)；9.02(1H，s)；9.52(1H，s)；11.57(1H，br s).
实施例U
2-[[3-{2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基}-5-二甲氨基]苯甲酰基氨基]-[1，3，4]-噻二唑
(途径19)
Figure G2008101903170D00781
在惰性气氛、室温下，将甲醛(37％水溶液)(0.033ml，0.44mM)加入到2-[[3-{2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基}-5-氨基]苯甲酰基氨基]-[1，3，4]-噻二唑(27mg 0.074mM)和4A分子筛(0.2g)的甲醇(4ml)/乙腈(3ml)/冰醋酸(2滴)中。150分钟后，加入氰基硼氢化钠(7mg，0.12mM)，将反应混合物搅拌40hrs。过滤反应混合物，真空浓缩，剩余物用2M HCl酸化，沉淀出无色固体物。经硅胶纯化(50至75％EtOAc/异己烷)，得到无色固体状的题述化合物(25mg，85％)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：2.35(s，3H)，2.93(s，6H)，3.22(m，2H)，4.19(m，2H)，6.41(m，1H)，6.98(m，1H)，7.06(m，1H)，8.80(8，1H)，9.17(s，1H).
所需的2-[[3-{2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基}-5-氨基]苯甲酰基氨基]-[1，3，4]-噻二唑原料如下进行制备：
氩气气氛下，将10％披钯碳(80mg)加入到2-[[3-{2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基}-5-硝基]苯甲酰基氨基]-[1，3，4]-噻二唑(0.38g，0.99mM)的乙酸乙酯(40ml)溶液中。引入氢气，剧烈搅拌反应混合液18小时，随后经硅藻土过滤，真空浓缩，然后更换催化剂(80mg)。在氢气气氛中再搅拌18hrs后，再次更换催化剂。随后，将粗苯胺经硅胶纯化(1％至4％MeOH/DCM洗脱)，得到无色固体状的2-[[3-{2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基}-5-氨基]苯甲酰基氨基]-[1，3，4]-噻二唑(0.1g，28％)；MS(M-H+)-360。
Figure G2008101903170D00791
氩气气氛、室温下，将草酰氯(0.20ml，2.35mM)加入到3-{2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基}-5-硝基苯甲酸(0.72g，2mM)的二氯甲烷(30ml)/DMF(2滴)溶液中。3小时后，将反应混合物真空浓缩，与甲苯共沸得到灰白色固体。将所述酰氯和2-氨基-[1，3，4]-噻二唑(0.19g，1.9mM)溶于DCM(20ml)中，随后加入DIPEA(0.96ml，5.6mM)和DMAP(0.04g，0.3mM)。在氩气气氛中搅拌过夜后，将反应混合物浓缩，经硅胶纯化(50％至75％至100％EtOAc/异己烷为洗脱液)，得到浅黄色固体，将该固体在MeOH中研磨，得到无色固体状的2-[[3-{2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基}-5-硝基]苯甲酰基氨基]-[1，3，4]-噻二唑(0.30g，48％)。
1HNMRδ(d6-DMSO)：2.37(s，3H)，3.26(t，2H)，4.35(t，2H)，7.89(m，1H)，8.09(s，1H)，8.47(s，1H)，8.81(s，1H)，9.24(s，1H).
Figure G2008101903170D00792
氩气气氛、室温下，将DIAD(3.16ml，16.1mM)加入到搅拌着的3-硝基-5-羟基苯甲酸甲酯(2.11g，10.7mM)、4-(2-羟基乙基)-5-甲基噻唑(1.55ml，12.8mM)和三苯基膦(4.21g，16.1mM)的THF(50ml)溶液中。1小时后，将反应混合液真空浓缩，剩余物在乙醚中研磨，得到无色固体物(三苯基膦氧化物)。浓缩乙醚，得到深棕色的胶状物，在硅胶上纯化(50％至75％EtOAc/异己烷洗脱)，得到含剩余少量DIAD和三苯基膦氧化物的产物(6.8g)。将粗产物溶于/悬浮于MeOH(80ml)中，加入2M NaOH(20ml，40mM)，在65℃下加热4小时，随后冷却并浓缩。剩余物用水(140ml)/2M NaOH(40ml)稀释，滤出所沉淀的三苯基膦氧化物，随后用浓HCl酸化至pH为1-2。将沉淀物过滤，用水洗涤，高真空干燥，得到无色固体状的3-{2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基}-5-硝基苯甲酸(3.12g，2步总收率79％)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：2.39(s，3H)，3.23(t，2H)，4.35(t，2H)，7.78(s，1H)，7.90(m，1H)，8.22(s，1H)，8.93(s，1H).
实施例V
2-[[3-{2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基}-5-羟基]苯甲酰基氨基]-[1，3，4]-噻二唑(途径20)
Figure G2008101903170D00801
将2-[[3-{2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基}-5-烯丙基氧基]苯甲酰基氨基]-[1，3，4]-噻二唑(1.1g，2.7mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液在氩气气氛下搅拌，用麦德鲁姆酸(0.79g，5.4mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(825mg，0.7mmol，0.25eq)处理，将所得的黄色溶液在环境温度下搅拌2小时。随后依次在二氯甲烷和热四氢呋喃中研磨，得到无色固体状的2-[[3-{2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基}-5-羟基]苯甲酰基氨基]-[1，3，4]-噻二唑(0.59g，59％)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：2.35(s，3H)，3.2(t，2H)，4.2(t，2H)，6.55(m，1H)，7.05(s，1H)，7.2(s，1H)，8.81(s，1H)，9.2(s，1H)，9.8(br s，1H)；m/z 363(M+H)+，361(M-H)-.
Figure G2008101903170D00802
所需的2-[[3-{2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基}-5-烯丙基氧基]苯甲酰基氨基]-[1，3，4]-噻二唑原料按照合适的通用烷基化方法，接着按照途径1，将所得的苯甲酸与1，3，4-噻二唑偶合制备。
所有中间体的分析数据均与提出的结构一致。
实施例W
2-(3-异丙氧基-5-二甲氨基甲基)苯甲酰基氨基噻唑(途径21)
将2-(3-异丙氧基-5-甲酰基)苯甲酰基氨基噻唑(0.11g，0.39mmol)的二氯甲烷溶液用二甲胺(0.074ml，约5.6M的乙醇溶液，0.41mmol，1.1eq)处理，然后在氩气气氛中搅拌10mins。向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.11g，0.53mmol，1.4eq)，将所得的混合液在环境温度下搅拌过夜。随后加入更多试剂(与上述量相等)，再次将混合物在环境温度下搅拌过夜。将该溶液用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)处理，搅拌20mins；随后用二氯甲烷萃取两次，有机萃取液经硫酸镁干燥，真空蒸发，得到无色油状的产物。将该产物溶解在乙酸乙酯中，将所得溶液用HCl的乙醚溶液(超过1M)处理；在氩气气氛中将由此形成的沉淀物过滤并用乙醚洗涤，得到无色固体状的2-(3-异丙氧基-5-二甲氨基甲基)苯甲酰基氨基噻唑盐酸盐(0.1g，72％)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.31(d，6H)，2.71(s，6H)，4.26(m，2H)，4.76(m，1H)，7.29(d，1H)，7.42(m，1H)，7.55(d，1H)，7.70(s，1H)，10.66(bs，1H).
所需原料如下进行制备：
实施例X
2-(3-异丙氧基-5-甲酰基)苯甲酰基氨基噻唑(途径22)
Figure G2008101903170D00812
将2-(3-异丙氧基-5-羟基甲基)苯甲酰基氨基噻唑(0.115g，0.39mmol)的四氢呋喃(8ml)溶液用二氧化锰(0.27g，3.1mmol，8eq)处理，所得悬浮液在环境温度下搅拌过夜；再加入氧化剂(0.1g，分批加入)，直到原料消耗完全(tlc)。将悬浮液过滤，剩余物用乙酸乙酯充分洗涤，将合并滤液和洗液真空蒸发，得到浅黄色固体状产物。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.31(d，6H)，4.82(m，1H)，7.26(d，1H)，7.56(d，1H)，7.59(s，1H)，7.94(d，1H)，8.15(s，1H)，10.00(s，1H)，12.77(bs，1H).
所需原料如下进行制备：
实施例Y
2-(3-异丙氧基-5-羟基甲基)苯甲酰基氨基噻唑(途径23)
Figure G2008101903170D00821
用2M NaOH/THF/MeOH，将2-(3-异丙氧基-5-乙酰氧基甲基)苯甲酰基氨基噻唑(0.15g，0.46mM)进行标准酯裂解1小时，得到无色固体状的2-(3-异丙氧基-5-羟基甲基)苯甲酰基氨基噻唑(0.149g，100％)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.28(d，6H)，4.51(s，2H)，4.71(m，1H)，7.05(s，1H)，7.25(d，1H)，7.50(s，1H)，7.53(d，1H)，7.58(s，1H)，12.50(bs，1H).
Figure G2008101903170D00822
按照途径1，通过3-异丙氧基-5-乙酰氧基甲基苯甲酰氯和2-氨基噻唑间的标准偶合，制备2-(3-异丙氧基-5-乙酰氧基甲基)苯甲酰基氨基噻唑，得到浅黄色油状物的所需题述化合物。
δ(d6-DMSO)：1.3(d，6H)，2.1(s，3H)，4.75(hept，1H)，5.1(s，2H)，7.15(s，1H)，7.25(d，1H)，7.65(d，1H)，7.6(m，2H)，12.6(bs，1H).
所需的3-异丙氧基-5-乙酰氧基甲基苯甲酸如下进行制备：
Figure G2008101903170D00831
将3-异丙氧基-5-羟基甲基苯甲酸(0.77g，3.7mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液冷却(冰浴)，并在氩气气氛中搅拌；加入吡啶(1.18ml，14.6mmol，4eq)，随后滴加入乙酰氯(0.55ml，7.7mmol，2.1eq)。将混合物搅拌5分钟，接着在90分钟内升温至环境温度。加入水(20ml)，将混合物搅拌2小时，随后静置过夜。分离出有机层，水层用二氯甲烷洗涤，合并二氯甲烷部分，然后蒸发。将所得的浅黄色油状物溶解在乙酸乙酯中，将该溶液用0.05M HCl水溶液(20ml)洗涤；分离出有机层，经硫酸镁干燥并真空蒸发，得到浅黄色固体状的产物。
1H NMR δ(d6-DMSO)：1.25(d，6H)，2.06(s，3H)，4.65(hept，1H)，5.05(s，2H)，7.12(s，1H)，7.31(d，1H)，7.46(s，1H).
所需的3-异丙氧基-5-羟基甲基苯甲酸原料如下进行制备：
用2M NaOH/THF/MeOH对3-异丙氧基-5-羟基甲基苯甲酸甲酯(1.12g，5.0mM)进行标准裂解，得到无色固体状的题述化合物(0.98g，94％)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.25(d，6H)，4.47(s，2H)，4.60(m，1H)，5.23(bs，1H)，7.06(s，1H)，7.24(s，1H)，7.45(s，1H).
所需的3-异丙氧基-5-羟基甲基苯甲酸甲酯原料如下进行制备：
Figure G2008101903170D00841
将5-异丙氧基-间苯二甲酸单甲酯(5.15g，21.6mM)溶解在THF(180ml)中，冷却至2℃，在15分钟内滴加入硼烷：THF复合物(72ml，1.5M的THF溶液，0.11mM)，期间保持内温＜5℃。15分钟后，将反应混合物温热至环境温度，搅拌3hrs，随后冷却(冰浴)，用冰块猝灭。当不再观察到有反应发生时，加入盐水(150ml)/乙醚(150ml)。除去有机层，水层用另外的乙醚(1×100ml)萃取，将合并的有机液用盐水(1x100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。经硅胶纯化(20-25％EtOAc/异己烷)，得到无色固体状的题述化合物(3.57g，74％)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.26(d，6H)，3.82(s，3H)，4.50(d，2H)，4.63(m，1H)，5.26(t，1H(-OH))，7.10(s，1H)，7.25(s，1H)，7.47(s，1H).
所需的5-异丙氧基-间苯二甲酸单甲酯原料如下进行制备：
Figure G2008101903170D00842
将2M NaOH(1.03g，25.9mM)的甲醇(9ml)溶液加入到5-异丙氧基-间苯二甲酸二甲酯(5.68g，22.5mM)的丙酮(45ml)溶液中，在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，酸化(2M HCl)至pH 1-2，过滤，用水洗涤并高真空干燥，得到无色固体状的14279/66/1(5.25g，98％)(含15-20％二酸)；MS(M-H+)-237。
所需的5-异丙氧基-间苯二甲酸二甲酯原料如下进行制备：
Figure G2008101903170D00851
将5-羟基-间苯二甲酸二甲酯(5.2g，24.6mM)、碳酸钾(4.07g，29.5mM)、碘化钾(0.82g，4.9mM)和2-溴丙烷(2.4ml，25.8mM)的DMF(50ml)溶液在90℃下加热3hrs，随后，加入另外的2-溴丙烷(2.4ml)和碳酸钾(2.2g)，再加热4hrs，然后冷却至室温并浓缩。加入EtOAc(150ml)，接着用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到浅黄色油状物，静置发生固化(6.0g，97％)；MS(MH+)-253。
实施例Z
2-(3-异丙氧基-5-甲酰基)苯甲酰基氨基噻唑-5-甲酸(途径24)
Figure G2008101903170D00852
将2-(3-异丙氧基-5-羟基甲基)苯甲酰基氨基噻唑-5-甲酸(0.42g，1.25mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液用Dess-Martin periodinane(DMP，0.58g，1.37mmol，1.1eq)处理，在环境温度下搅拌90min。真空除去溶剂，剩余物用二氯甲烷处理并过滤。使剩余物在乙酸乙酯和含硫代硫酸钠溶液(约7eq，2.1M)的饱和碳酸氢钠溶液间分配，将所得的2-相混合液剧烈搅拌，随后酸化至约pH 6。过滤分离出无色固体状的题述化合物(0.145g，35％)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.32(d，6H)，4.79(m，1H)，7.62(m，1H)，7.92(m，1H)，8.13(s，1H)，8.18(s，1H)，10.03(s，1H).
按照途径2a给出的方法制备所需的2-(3-异丙氧基-5-羟基甲基)苯甲酰基氨基噻唑-5-甲酸原料，如实施例II81所示。
实施例AA
Z-{2-[3-异丙氧基-5-(3-甲基-丁-1-烯基)]苯甲酰基氨基噻唑-5-甲酸}(途径25)
Figure G2008101903170D00861
将溴化异丁基三苯基鏻(0.45g，1.13mmol，3.1eq)的四氢呋喃(20ml)溶液用叔丁醇钾(1.1ml，1M的四氢呋喃溶液，1.13mmol，3.1eq)处理，在0℃、氩气气氛中搅拌。向该溶液中加入2-(3-异丙氧基-5-甲酰基)苯甲酰基氨基噻唑-5-甲酸(0.122g，0.36mmol)，将所得溶液搅拌100分钟，升温至环境温度。加入水并真空除去溶剂；使剩余物在水和乙酸乙酯间分配，分离各层。中和(2M HCl)水层，用乙酸乙酯萃取两次；将有机萃取液干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，剩余物经硅胶层析纯化(10g Bondelut柱体，用含甲醇的二氯甲烷洗脱，10％v/v)，得到无色固体状的题述化合物(0.012g，9％)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.01(d，6H)，1.29(d，6H)，2.81(m，1H)，4.72(m，1H)，6.53(dd，1H)，6.29(d，1H)，6.97(s，1H)，7.50(s，1H)，7.53(s，1H)，8.11(s，1H)，8.18(s，1H).
按照实施例Z(途径24)给出的方法制备所需的2-(3-异丙氧基-5-甲酰基)苯甲酰基氨基噻唑-5-甲酸；参见实施例II89。
实施例BB
2-[3-异丙氧基-5-(4-甲基-1-哌啶子基羰基亚甲氧基)]苯甲酰基氨基噻唑
(途径26)
Figure G2008101903170D00862
按照标准酰氯偶合(实施例A，途径1)方法，由2-(3-异丙氧基-5-羧基亚甲基氧基)苯甲酰基氨基噻唑制备，得到题述化合物。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.28(d，6H)，2.18(s，3H)，2.24(m，2H)，2.32(m，2H)，3.44(ap t，4H)，4.65(m，1H)，4.85(s，2H)，6.68(ap t，1H)，7.19(m，1H)，7.24(ap d，2H)，7.55(ap d，1H)，12.45(bs，1H)；m/z 419(M+H)+，417.(M-H)-.
Figure G2008101903170D00871
按照标准酯水解方法(途径2a)，由2-(3-异丙氧基-5-甲氧基羰基亚甲基氧基)苯甲酰基氨基噻唑制备所需的2-(3-异丙氧基-5-羧基亚甲氧基)苯甲酰基氨基噻唑。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.28(d，6H)，4.69(m，1H)，4.73(s，2H)，6.66(ap t，1H)，7.22(s，1H)，7.27(ap d，2H)，7.53(ap d，1H)；m/z 337.31(M+H)+335.27(M-H)-
Figure G2008101903170D00872
按照标准的酰氯偶合(途径1)，由3-异丙氧基-5-(甲氧基羰基)甲氧基苯甲酸和2-氨基噻唑制备所需的2-(3-异丙氧基-5-甲氧基羰基亚甲基氧基)苯甲酰基氨基噻唑原料(48％的分离收率)。
1HNMRδ(d6-DMSO)：1.27(d，6H)，3.70(s，3H)，4.71(m，1H)，4.86(s，2H)，6.99(t，1H)，7.23(t，1H)，7.26-7.27(m，2H)，12.53(s，1H)；m/z 351.31(M+H)+ 349.28(M-H)-
Figure G2008101903170D00881
使用Ram和Charles，Tetrahedron 1997，53(21)，7335-7340页的条件，由3-异丙氧基-5-(羧基亚甲氧基)苯甲酸单酯化制备3-异丙氧基-5-(甲氧基羰基亚甲氧基)苯甲酸(78％分离收率)，再由后者制备所需的原料。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.25(d，6H)，3.69(s，3H)，4.65(m，1H)，4.83(s，2H)，6.71(ap t，1H)，6.98(s，1H)，7.01(s，1H)，12.97(bs，1H)；m/z 554.27(2M+NH4)+，267.26(M-H)-
3-异丙氧基-5-(羧基甲氧基)苯甲酸
使用标准水解方法2a，由(3-异丙氧基-5-(叔丁氧基羰基)甲氧基)苯甲酸甲酯制备题述化合物(56％分离收率)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.25(d，6H)，4.62(m，1H)，4.69(s，2H)，6.67(ap t，1H)，6.96(s，1H)，7.02(s，1H)，12.95(bs，1H)；m/z 253.27(M-H)-
Figure G2008101903170D00883
按照通用的烷基化方法B制备所需的(3-异丙氧基-5-(叔丁氧基羰基)甲氧基)苯甲酸甲酯。所有中间体的分析数据与提出的结构一致。
实施例CC
3-氨基-6-(3-异丁氧基-5-异丙氧基苯甲酰基)氨基吡啶
(途径7b)
Figure G2008101903170D00891
在惰性气氛中，向2-(3-异丁氧基-5-异丙氧基苯甲酰基)氨基-5-硝基吡啶(1.74g，4.66mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入10％Pd/C。将反应混合物置于氢气气氛中，剧烈搅拌16小时。将反应混合物用氩气保护，随后用水(20ml)稀释，用2M HCl(5ml)酸化。将所得悬浮液经硅藻土过滤，将滤液真空蒸发。使剩余物在乙酸乙酯(25ml)和饱和碳酸氢钠(25ml)间分配，有机萃取液用硫酸镁干燥。真空蒸发得到棕色固体状的题述化合物(1.30g，81％)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：0.97(d，6H)，1.26(d，6H)，2.00(m，1H)，3.78(d，2H)，4.69(m，1H)，5.12(s，2H)，6.58(t，1H)，6.99(dd，1H)，7.1(ap d，2H)，7.73-7.78(m，2H)，10.24(bs，1H)；m/z 344.41(M+H)+
Figure G2008101903170D00892
按照途径1制备所需的2-(3-异丁氧基-5-异丙氧基)苯甲酰基氨基-5-硝基吡啶(参见吡啶表中的实施例10)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：0.98(d，6H)，1.27(d，6H)，2.01(m，1H)，3.60(d，2H)，4.71(m，1H)，6.67(ap t，H)，7.17(ap d，2H)，8.39(d，1H)，8.63(dd，1H)，9.20(d，1H)，11.43(bs，1H)；m/z 374(M+H)+，372(M-H)-.
实施例DD
2-[(3-异丁氧基-5-异丙氧基)苯甲酰基]氨基-5-(N-甲基磺酰基)-氨基甲酰基吡啶
(途径27)
Figure G2008101903170D00901
在惰性气氛中，将2-[(3-异丁氧基-5-异丙氧基)苯甲酰基]氨基吡啶-5-甲酸(95mg，0.255mmol)与EDC(59mg，0.306mmol)、DMAP(37mg，0.306mmol)和甲磺酰胺(36mg，0.378mmol)在DCM(3ml)中一起搅拌16h。再将反应混合物用DCM(10ml)稀释，用水(2×5ml)萃取。用1M柠檬酸(5ml)和盐水(5ml)洗涤。经PTFE膜过滤，真空蒸发得到无色晶体题述化合物(90mg，79％)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：0.97(d，6H)，1.26(d，6H)，2.03(m，1H)，3.01(s，3H)，3.79(d，2H)，4.70(m，1H)，6.63(ap t，1H)，7.14(ap d，2H)，7.70(dd，1H)，8.12(d，1H)，8.34(ap d，1H)，(9.83，s，1H)，10.81(bs，1H)；
m/z 422.37(M+H)+，420.30(M-H)-
按照标准水解方法(途径2a)，由2-[(3-异丁氧基-5-异丙氧基)苯甲酰基]氨基吡啶-5-甲酸甲酯制备所需的2-[(3-异丁氧基-5-异丙氧基)苯甲酰基]氨基吡啶-5-甲酸原料；
按照标准酰氯偶合(途径1)制备所需的2-(3-异丁氧基-5-异丙氧基)苯甲酰基氨基吡啶-5-甲酸甲酯；
实施例EE
2-{3-异丙氧基-5-[1-甲基-1-(5-羧基-噻唑-2-基氨基羰基)]乙氧基苯甲酰基}氨基噻唑-5-甲酸
(途径28)
Figure G2008101903170D00911
按照实施例B途径2a的标准方法，水解2-{3-异丙氧基-5-[1-甲基-1-(5-乙氧基羰基-噻唑-2-基]氨基羰基)]乙氧基苯甲酰基}氨基噻唑-5-甲酸乙酯，得到2-{3-异丙氧基-5-[1-甲基-1-(5-羧基-噻唑-2-基氨基羰基)]乙氧基苯甲酰基}氨基噻唑-5-甲酸。
1H NMEδ(d6-DMSO)：1.22(d，6H)，1.61(s，6H)，4.58-4.64(m，1H)，6.62(s，1H)，7.19(s，1H)，7.40(s，1H)，8.05(s，1H)，8.12(s，1H)，m/z 533(M-H)-.
Figure G2008101903170D00912
按照实施例A途径1的标准酰氯方法，以3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1-羧基)乙氧基]苯甲酸为原料，制得所需的2-{3-异丙氧基-5-[1-甲基-1-(5-乙氧基羰基-噻唑-2-基]氨基羰基)]乙氧基苯甲酰基}氨基噻唑-5-甲酸乙酯原料。
Figure G2008101903170D00913
按照Corey等，JACS 91第4782页(1969)描述的方法，由3-异丙氧基-5-羟基苯甲酸甲酯制备所需的3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1-羧基)]乙氧基]苯甲酸原料。所述甲酯在反应条件下水解，用碳酸氢钠水溶液萃取分离产物，接着酸化，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到浅黄色固体状的粗产物。在己烷中重结晶，得到无色固体状的题述化合物。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.15(d，6H)，1.5(s，6H)，4.55(hept，1H)，6.55(dd，1H)，6.95(m，1H)，7.05(m，1H)，13.0(br s，1H)；m/z 283(M+H)+，281(M+H)-.
实施例FF：
按照上述类似方法，还制备以下实施例FF1至FF5的哒嗪化合物。
Figure G2008101903170D00921
Figure G2008101903170D00931
*对于实施例15，所述酯中间体按照途径1制备，如实施例12所示。
Figure G2008101903170D00941
实施例GG
按照上述类似方法，还制备以下实施例GG1至GG7的化合物。
Figure G2008101903170D00942
*对于GG1，所述酯中间体按照途径1制备：
Figure G2008101903170D00952
1H NMRδ(d6-DMSO)：3.80(3H，s)；5.23(1H，m)；6.61(1H，d)；6.95(1H，s)；7.33-7.43(7H，m)；7.50-7.55(2H，m)；7.60-7.63(2H，m)；11.90(1H，br s).
实施例HH
按照上述类似方法，还制备以下实施例HH1至HH33的化合物。
Figure G2008101903170D00953
Figure G2008101903170D00961
Figure G2008101903170D00971
Figure G2008101903170D00981
Figure G2008101903170D00991
Figure G2008101903170D01011
实施例II：
按照上述类似方法，制备以下实施例II1至II166的化合物。部分化合物按照途径1b(多平行合成法)制备，如实施例T所示。对于按照途径2a(酯水解)制备的化合物，所需原料可按照途径1或1b制备。
Figure G2008101903170D01012
Figure G2008101903170D01021
Figure G2008101903170D01031
Figure G2008101903170D01051
Figure G2008101903170D01061
Figure G2008101903170D01071
Figure G2008101903170D01081
Figure G2008101903170D01091
Figure G2008101903170D01101
Figure G2008101903170D01111
Figure G2008101903170D01121
Figure G2008101903170D01131
Figure G2008101903170D01141
Figure G2008101903170D01151
Figure G2008101903170D01161
Figure G2008101903170D01171
Figure G2008101903170D01181
Figure G2008101903170D01191
Figure G2008101903170D01211
Figure G2008101903170D01221
Figure G2008101903170D01231
注：
*按照水解方法2a制备的最终产物；按照通用烷基化方法，接着进行偶合(途径1)制备的所需原料。
**按照还原胺化方法6制备的最终产物；按照通用烷基化方法，接着进行偶合(途径1)和水解(途径2a)制备的所需原料。
***经水解(途径2a)或酰氯偶合(途径1)制备的最终产物；按照通用烷基化方法，接着进行偶合(途径1)制备的所需原料。
****对于实施例II2、II7、II8、II15和II26，各酯中间体按照途径1制备：
Figure G2008101903170D01241
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.3(3H，t)；4.3(2H，q)；5.25(4H，s)；7.0(1H，t)；7.4(6H，m)；7.5(2H，m)；7.6(2H，m)；8.2(1H，s).
如实施例II3所示。
Figure G2008101903170D01243
1H NMR δ(d6-DMSO)：1.3(3H，t)；4.3(2H，q)；5.2(4H，s)；6.95(1H，t)；7.2-7.5(12H，m)；8.2(1H，s)；13.05(1H，br s)；
波谱还包含痕量的2-氨基噻唑的信号。
Figure G2008101903170D01244
未表征。
Figure G2008101903170D01251
MH+＝389,391
M-H＝387,389
实施例JJ
按照上述类似方法，还制备以下实施例JJ1至JJ57的化合物。
Figure G2008101903170D01252
Figure G2008101903170D01271
Figure G2008101903170D01281
Figure G2008101903170D01291
Figure G2008101903170D01301
Figure G2008101903170D01311
Figure G2008101903170D01321
Figure G2008101903170D01331
Figure G2008101903170D01341
*按照水解方法2a制备的最终产物；按照通用烷基化方法，接着进行偶合(途径1)制备的所需原料。
**按照还原胺化方法6制备的最终产物；按照通用烷基化方法，接着进行偶合(途径1)和水解(途径2a)制备的所需原料。
***经水解(途径2a)或酰氯偶合(途径1)制备的最终产物；按照通用烷基化方法，接着进行偶合(途径1)制备的所需原料。
实施例KK
按照上述类似方法，还制备以下实施例KK1至KK7的化合物。
Figure G2008101903170D01351
*对于实施例KK1和KK5，各酯中间体按照途径1制备：
Figure G2008101903170D01361
1H NMRδ(d6-DMSO)：3.8(3H，s)；525(4H，s)；6.95(1H，t)；7.25(2H，d)；7.4(4H，m)；7.5(2H，m)；7.6(2H，m)；8.0(4H，q)；10.6(1H，br s).
Figure G2008101903170D01362
1H MRδ(d6-DMSO)：1.2(3H，t)；3.6(2H，s)；4.1(2H，q)；5.25(4H，s)；6.95(1H，t)；7.2(4H，m)；7.4(4H，m)；7.5(2H，m)；7.6(2H，m)；7.7(2H，m)；10.15(1H，br s).
实施例LL
按照上述类似方法，还制备以下实施例LL1至LL3的化合物。
Figure G2008101903170D01363
实施例MM
按照上述类似方法，制备以下实施例编号MM1至MM2的化合物。
生物学测试
式(I)、(IA)或(IB)的各种化合物的生物活性按照以下方法测定：
(1)通过培养GLK、ATP和葡萄糖来测定GLK的酶活性。通过将本测试系统与G-6-P脱氢酶、NADP/NADPH系统偶合并测定340nm下的光密度的提高来确定产物形成的速率(Matschinsky等，1993)。
(2)采用GLK/GLKRP结合测试确定GLK和GLKRP间的结合相互作用。该方法可用于鉴定通过调节GLK和GLKRP间的相互作用而调节GLK的化合物。将GLKRP和GLK与抑制浓度的F-6-P一起培养，任选在受测化合物存在下一起培养，接着测定GLK和GLKRP间相互作用的程度。由形成的GLK/GLKRP复合物的量的降低，可检测存在置换了F-6-P或以某些其它方式减少GLK/GLKRP相互作用的化合物。由形成的GLK/GLKRP复合物的量的增加，可检测存在促进F-6-P结合或以某些其它方式增强GLK/GLKRP相互作用的化合物。这种结合测试的具体实例在以下描述，
GLY/GLKRP闪烁亲近测试
当按如下所述进行GLY/GLKRP闪烁亲近测试时，发现化合物A至S(在实施例A至S中描述)和1至118(在实施例T至Y中描述)在10μm具有至少40％的活性。
按照WO01/20327(该专利的内容通过引用结合到中文中)的描述，使用重组的人GLK和GLKRP来进行″混合和测定″96孔SPA(闪烁亲近测试)。在抑制浓度的放射性标记的[3H]F-6-P(Amersham CustomSynthesis TRQ8689)的存在下，将GLK(生物素化)和GLKRP与链霉抗生物素连接的SPA珠粒(Amersham)一起培养，得到信号。置换F-6-P或以某些其它方式干扰GLK/GLKRP结合相互作用的化合物会使该信号消失。
在室温下进行结合测试2小时。使含50mM Tris-HCl(pH 7.5)、2mM ATP、5mM MgCl2、0.5mM DTT、重组生物素化的GLK(0.1mg)、重组GLKRP(0.1mg)、0.05m Ci[3H]F-6-P(Amersham)的反应混合物的最终体积为100ml。培养后，通过加入0.1mg/孔抗生物素蛋白连接的SPA珠粒(Amersham)并在Packard TopCount NXT上计算闪烁数，测定GLK/GLKRP复合物形成的程度。
(3)用于测定GLKRP和F-6-P结合相互作用的F-6-P/GLKRP结合测试。该方法可用于提供有关所述化合物作用机理的更多的信息。在GLK/GLKRP结合测试中鉴定的化合物可通过置换F-6-P或以某些其它方式改变GLK/GLKRP相互作用来调节GLK和GLKRP间的相互作用。例如，通常认为蛋白质-蛋白质的相互作用通过多结合位点进行。因此，调节GLK和GLKRP间相互作用的化合物有可能可通过结合至几个不同结合位点中的一个或多个而起作用。
F-6-P/GLKRP结合测试仅仅鉴定那些通过将从GLKRP上的结合位点中置换F-6-P而调节GLK和GLKRP相互作用的化合物。
将GLKRP与受测化合物和抑制浓度的F-6-P，并在GLK不存在下一起培养，测定F-6-P和GLKRP间相互作用的程度。可通过所形成的GLKRP/F-6-P复合物的量的变化来检测置换与GLKRP结合的F-6-P的化合物。这种结合测试的具体实例在如下给出。
F-6-P/GLKRP闪烁亲近测试
按照WO01/20327(该专利的内容通过引用结合到中文中)的描述，使用重组的人GLKRP来进行″混合和测定″96孔SPA(闪烁亲近测试)。在抑制浓度的放射性标记的[3H]F-6-P存在下，将FLAG标记的GLKRP与蛋白A包衣的SPA珠粒(Amersham)和抗FLAG抗体一起培养，得到信号。置换F-6-P的化合物会使该信号消失。将该测试与GLK/GLKRP结合测试组合，可使观察者鉴定出通过置换F-6-P干扰GLK/GLKRP结合相互作用的化合物。
在室温下进行结合测试2小时。使含50mM Tris-HCl(pH 7.5)、2mM ATP、5mM MgCl2、0.5mM DTT、重组FLAG标记的GLKRP(0.1mg)、抗FLAG M2抗体(0.2mg)(IBI Kodak)、0.05mCi[3H]F-6-P(Amersham)的反应混合物的最终体积为100ml。培养后，通过加入0.1mg/孔蛋白A连接的SPA珠粒(Amersham)并在PackardTopCount NXT上计算闪烁数，测定F-6-P/GLKRP复合物形成的程度。重组GLK和GLKRP的制备
mRNA的制备
按照Sambrook J，Fritsch EF & Maniatis T，1989中的描述，在4M异硫氰酸胍、2.5mM柠檬酸盐、0.5％Sarkosyl、100mM b-巯基乙醇中，进行polytron均化接着在135,000g(最高速率)下与5.7M CsCl、25mM乙酸钠一起离心，制备人肝脏总mRNA。
使用FastTrackTM mRNA分离试剂盒(Invitrogen)直接制备Poly A+mRNA。
GLK和GLKRP cDNA序列的PCR扩增
使用Sambrook，Fritsch & Maniatis，1989中描述的现有技术，由人肝脏mRNA，经PCR得到人GLK和GLKRP cDNA。按照Tanizawa等人(1991)和Bonthron，D.T等人(1994，Warner，J.P.，1995随后修正)所示的GLK和GLKRP cDNA序列设计PCR引子。
在Bluescript II载体上克隆
使用pBluescript II(Short等1998)在大肠杆菌(E.coli)上克隆GLK和GLKRP cDNA，其中pBluescript II为重组的克隆载体系统，与Yanisch-Perron C等人(1985)所用的类似，包括带多接头DNA片断的colEI-基复制子，所述多接头DNA片断含多个独特的限制位点，被噬菌体T3和T7启动子序列(一种复制的丝状噬菌体和一种抗氨苄青霉素药的标记基因)从侧面攻击。
转化
大肠杆菌的转化通常通过电穿孔来进行。使400ml DH5a或BL21(DE3)株培养液在L-肉汤中生长至OD 600为0.5，并通过在2,000g下离心收获。将细胞在冰冷却的去离子水中洗涤两次，再次悬浮于1ml 10％甘油中，在-70℃下分成几部分贮存。使用Millipore VseriesTM膜(0.0025mm孔径)将连接混合物脱盐。在0.2cm电穿孔比色杯中，将40ml细胞与1ml连接混合物或质粒DNA一起在冰中培养10分钟，随后使用Gene PulserTM设备(BioRad)在0.5kVcm-1、250mF，250？下进行脉冲。在补充有10mg/ml四环素或100mg/ml氨苄青霉素的L-琼脂中进行选择转化。
表达
从大肠杆菌BL21细胞的pTB375NBSE载体上表达GLK，得到含紧邻于N-末端甲硫氨酸的6-His标记的重组蛋白。或者，另一种合适的载体为pET21(+)DNA，Novagen，编号697703。使用6-His标记，从而可以在填充有镍-次氨基三乙酸琼脂糖的柱(购自Qiagen(编号30250))上对重组蛋白进行纯化。
从大肠杆菌BL21细胞的pFLAG CTC(IBI Kodak)载体上表达GLKRP，得到含C-末端FLAG标记的重组蛋白。将所述蛋白首先经DEAE琼脂糖离子交换纯化，接着利用FLAG标记，在购自Sigma-Aldrich(编号A1205)的M2抗-FLAG免疫亲合柱上进行终纯化。
GLK的生物素化
通过使GLK与生物素酰氨基己酸N-羟基丁二酰亚胺酯(生物素-NHS)(购自Sigma-Aldrich(编号B2643))反应，进行GLK的生物素化。简单地讲，使标靶蛋白(GLK)的游离氨基与生物素-NHS以定量的摩尔比反应，形成稳定的酰胺键，得到含共价键结合的生物素的产物。通过透析，将过量、非共轭的生物素-NHS除去。具体地讲，将7.5mg GLK加入0.31mg生物素-NHS在4mL 25mM HEPES pH7.3、0.15M KCl、1mM二硫苏糖醇、1mM EDTA、1mM MgCl2(缓冲液A)中的溶液内。将该反应混合液对100mL含22mg生物素-NHS的缓冲液A渗析。4小时后，通过对缓冲液A进行彻底透析除去过量的生物素-NHS。
药用组合物
以下说明用于人体治疗或预防的本文定义的本发明的代表性的药用剂型(活性成分被称为“化合物X”)：
(a)片剂I                    mg/片
   化合物X                  100
   乳糖Ph.Eur               182.75
   交联羧甲基纤维素钠       12.0
   玉米淀粉糊(5％w/v糊)     2.25
   硬脂酸镁                 3.0
(b)片剂II                   mg/片
   化合物X                           50
   乳糖Ph.Eur                        223.75
   交联羧甲基纤维素钠                6.0
   玉米淀粉                          15.0
   聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊)          2.25
   硬脂酸镁                          3.0
(c)片剂III                           mg/片
   化合物X                           1.0
   乳糖Ph.Eur                        93.25
   交联羧甲基纤维素钠                4.0
   玉米淀粉糊(5％w/v糊)              0.75
   硬脂酸镁                          1.0
(d)胶囊剂                            mg/胶囊
   化合物X                           10
   乳糖Ph.Eur                        488.5
   硬脂酸镁                          1.5
(e)注射剂I                           (50mg/ml)
   化合物X                           5.0％w/v
   1M氢氧化钠溶液                    15.0％v/v
   0.1M盐酸(调节pH至7.6)
   聚乙二醇400                       4.5％w/v
   加注射用水至100％
(f)注射剂II                          (10mg/ml)
   化合物X                     1.0％w/v
   磷酸钠BP                    3.6％w/v
   0.1M氢氧化钠溶液            15.0％v/v
   加注射用水至100％
(g)注射剂III                   (1mg/ml，缓冲至pH6)
   化合物X                     0.1％w/v
   磷酸钠BP                    2.26％w/v
   柠檬酸                      0.38％w/v
   聚乙二醇400                 3.5％w/v
   加注射用水至100％
(h)气溶胶I                     mg/ml
   化合物X                     10.0
   脱水山梨糖醇三油酸酯        13.5
   三氯氟甲烷                  910.0
   二氯二氟甲烷                490.0
(i)气溶胶II                    mg/ml
   化合物X                     0.2
   脱水山梨糖醇三油酸酯        0.27
   三氯氟甲烷                  70.0
   二氯二氟甲烷                280.0
   二氯四氟乙烷                1094.0
(j)气溶胶III                   mg/ml
   化合物X                    2.5
   脱水山梨糖醇三油酸酯       3.38
   三氯氟甲烷                 67.5
   二氯二氟甲烷               1086.0
   二氯四氟乙烷               191.6
(k)气溶胶IV                   mg/ml
   化合物X                    2.5
   大豆卵磷脂                 2.7
   三氯氟甲烷                 67.5
   二氯二氟甲烷               1086.0
   二氯四氟乙烷               191.6
(l)软膏剂                     ml
   化合物X                    40mg
   乙醇                       300μl
   水                         300μl
   1-十二烷基氮杂环庚-2-酮    50μl
   丙二醇                     至1ml
注释
以上制剂可通过药学领域熟知的常用方法制备。片剂(a)-(c)可通过常用方法包制肠溶衣，如乙酸苯二甲酸纤维素包衣。可将气溶胶(h)-(k)与标准的、计量剂量的气雾分散剂结合使用，而且混悬剂脱水山梨糖醇三油酸酯和大豆卵磷脂可用其它的混悬剂如脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、多乙氧基醚、聚甘油油酸酯或油酸代替。
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Claims (7)

1.式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FSB00000607499600011
式(IIb)
其中：
各X选自：
-Z-、-CH＝CH-Z-、-O-Z-、-C(O)-Z-、-C(O)O-Z-、-C(O)-Z-O-Z--N(R6)-Z-或-N(R6)CO-Z-；
各Z独立选自化学键、-CH2-或-C(CH3)2-；
各Z1独立选自化学键、-CH2-或-(CH2)2-；
R3选自苯并噻唑、噻唑、噻二唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、吡唑、嘧啶、异唑和呋喃，其中R3任选被一个或多个R7基取代；
各R4选自卤基、CN、C1-6烷基、-OC1-6烷基或-COOH；
R6独立选自氢、C1-6烷基或-C2-4烷基-O-C1-4烷基；
各R7独立选自：OH、CN、NH2、卤基、C1-6烷基、C1-6烷基-OH、OC1-6烷基、(CH2)0-3COOH、(CH2)0-3C(O)OR8或(CH2)0-3NH(CH2)0-3R8；
R8选自氢、OH、COOH、C1-6烷基、OC1-6烷基、C(O)OC1-6烷基；条件是：
当R3为2-吡啶基且X不为-Z-或-C(O)-Z-O-Z-时，则R3不能在4位上被选自COOH或C(O)OC1-6烷基的R7基单取代。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为化学键。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中各X选自：-CH＝CH-Z-、-O-Z-和-C(O)-Z-。
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为-O-Z-。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为未取代或被一个R7基团取代。
6.权利要求1的式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
Figure FSB00000607499600021
Figure FSB00000607499600031
Figure FSB00000607499600041
7.一种药用组合物，所述药用组合物含有权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
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