JPH10101671A - 一酸化窒素合成酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 一酸化窒素合成酵素阻害剤を提供する。 【解決手段】 一般式（１） 〔Ｒ¹は水素原子、置換基又は無置換の低級アルキル
基、シクロアルキル基など、Ｒ²はナフチル基、シクロ
アルキル基、フリル基、チエニル基など、Ｒ³は水素原
子、フェニル基又は低級アルキル基、Ｒ⁴は水素原子、
低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、フェニ
ル低級アルキル基など、Ｒ⁵は水素原子又は低級アルキ
ル基、Ｒ⁶は水素原子、低級アルキル基、フェニル低級
アルキル基又は置換ベンゾイル基を示し、Ｒ¹及びＲ⁵は
互いに結合して低級アルキレン基を形成してもよく、Ｑ
はカルボニル基又はスルホニル基、Ａは単結合、低級ア
ルキレン基又は低級アルケニレン基、ｎは０又は１を示
す〕のピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体を有効
成分とする一酸化窒素合成酵素阻害剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なＮＯ（一酸化
窒素）合成酵素阻害剤、より詳しくは誘導型ＮＯ合成酵
素の誘導を阻害する薬剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】１９８０年代前半、生体内における窒素
酸化物の研究過程で、ＮＯ（一酸化窒素）が生体内で産
生していることが初めて見出された。その発見をきっか
けに、ＮＯは多くの研究者の注目を集め、１９８７年に
は、ＮＯが血管内皮由来弛緩因子の本体であるとの報告
がなされた。そして、現在では、循環、免疫、神経系等
広い分野で、ＮＯの生理機能や病態との関連が明らかに
されている。

【０００３】そのうち、例えば、体内で常時産生してい
るＮＯは、循環動態の恒常性を維持する重要な役割を担
っていることが解明されている。また一方、敗血症にお
いては、エンドトキシンにより活性化されたサイトカイ
ンの働きにより、大量のＮＯが産生され、これが内皮細
胞障害、心筋収縮力低下等のエンドトキシンショック状
態を引き起こすといわれている。

【０００４】ＮＯは、ＮＯ合成酵素（ＮＯＳ）によって
Ｌ−アルギニンから産生される。そして、その酵素に
は、大きく分けて病態時のＮＯ産生に係わる誘導型ＮＯ
Ｓ（ｉＮＯＳ）と、常時発現している構成型ＮＯＳ（ｃ
ＮＯＳ）とがある。

【０００５】上記したように、ＮＯは敗血症等の種々の
疾患に関与しているので、そのメカニズムの解明、惹い
てはそれら疾患の治療薬への応用等を目的として、ＮＯ
Ｓ阻害剤の研究が進められており、その代表例として
は、Ｎ−ω−ニトロ−Ｌ−アルギニン等のアルギニン類
縁体が挙げられる。

【０００６】しかしながら、上記代表例を含む従来公知
のＮＯＳ阻害剤は、ｉＮＯＳだけでなく、ｃＮＯＳをも
阻害してしまうものが殆どであり、之等の治療薬として
の利用によれば、恒常的な循環動態の調節までもが抑制
されてしまい、血圧上昇、臓器血流減少等の副作用を回
避することはできない。更に、之等の利用時には、中枢
神経系への影響やインポテンツ等の問題も懸念される。

【０００７】以上のように、従来知られているＮＯＳ阻
害剤は、医薬品として評価できるものではなく、之等に
代わって、ｉＮＯＳを選択的に阻害することのできる新
しい物質の提供が当業界で要望されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、当業界で要望されているｉＮＯＳのみを選択的に阻
害できる物質及びこれを利用した一酸化窒素合成酵素阻
害剤をを提供することにある。

【０００９】本発明者らの研究グループは、かねてより
医薬製剤有効成分化合物の開発を目的として、種々の化
合物の合成及びそれらの有する薬理作用の研究、解明等
を行なってきたが、その過程で、先に、強力な鎮痛作用
を有する一連のピラゾロピリミジン誘導体の合成に成功
し、この化合物に係わる発明を特許出願した〔ＷＯ９５
／３５２９８〕。

【００１０】引き続く研究において、本発明者らは、上
記一連の化合物が、先に見出された鎮痛作用とは別個
に、しかも該作用とは無関係に、ｉＮＯＳの誘導阻害作
用を有するという事実を新たに見出し、ここに本発明を
完成するに至った。

【００１１】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明によれば、
下記一般式（１）で表わされるピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジン誘導体を有効成分とする一酸化窒素合成酵素
阻害剤が提供される。

【００１２】

【化２】

【００１３】上記一般式（１）中、Ｒ¹ は水素原子、置
換基としてチエニル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルチオ基、オキソ基又はヒドロキシル基を有することの
ある低級アルキル基、シクロアルキル基、チエニル基、
フリル基、低級アルケニル基又は置換基として低級アル
キル基、低級アルコキシ基、フェニルチオ基及びハロゲ
ン原子から選ばれる基の１〜３個を有することのあるフ
ェニル基を、Ｒ² はナフチル基、シクロアルキル基、フ
リル基、チエニル基、ハロゲン原子で置換されることの
あるピリジル基、ハロゲン原子で置換されることのある
フェノキシ基又は置換基として低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲン置換低
級アルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、低級ア
ルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、フェニル低級
アルコキシ基、アミノ基、シアノ基、低級アルカノイル
オキシ基、フェニル基及びジ低級アルコキシホスホリル
低級アルキル基から選ばれる基の１〜３個を有すること
のあるフェニル基を、Ｒ³は水素原子、フェニル基又は
低級アルキル基を、Ｒ⁴ は水素原子、低級アルキル基、
低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級アルキル
基、置換基としてフェニルチオ基を有することのあるフ
ェニル基又はハロゲン原子を、Ｒ⁵ は水素原子又は低級
アルキル基を、Ｒ⁶ は水素原子、低級アルキル基、フェ
ニル低級アルキル基又は置換基として低級アルコキシ
基、ハロゲン置換低級アルキル基及びハロゲン原子から
選ばれる基の１〜３個を有するベンゾイル基を示し、ま
たＲ¹ 及びＲ⁵ は互いに結合して低級アルキレン基を形
成してもよく、Ｑはカルボニル基又はスルホニル基を、
Ａは単結合、低級アルキレン基又は低級アルケニレン基
をそれぞれ示し、ｎは０又は１を示す。

【００１４】上記一般式（１）で表わされる誘導体は、
一酸化窒素合成阻害作用、殊に誘導型一酸化窒素合成酵
素（ｉＮＯＳ）を選択的に阻害する作用を有しており、
従って、血圧上昇、臓器血流減少、中枢神経系への悪影
響等の副作用を殆ど示さない点において特徴づけられ
る。

【００１５】本発明一酸化窒素合成酵素阻害剤の有効成
分を表わす上記一般式（１）中の各基としては、例えば
次の各基を例示できる。即ち、低級アルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基
等の直鎖又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。

【００１６】シクロアルキル基としては、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル基等を例示できる。

【００１７】低級アルコキシ基としては、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。

【００１８】低級アルキルチオ基としては、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチル
チオ、ヘキシルチオ基等を例示できる。

【００１９】ハロゲン原子には、弗素、塩素、臭素及び
沃素原子が包含される。

【００２０】ハロゲン置換低級アルキル基としては、ト
リフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフル
オロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロ
ペンチル、トリデカフルオロヘキシル基等を例示でき
る。

【００２１】ハロゲン置換低級アルコキシ基としては、
トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ヘプ
タフルオロプロポキシ、ノナフルオロブトキシ、ウンデ
カフルオロペンチルオキシ、トリデカフルオロヘキシル
オキシ基等を例示できる。

【００２２】低級アルコキシカルボニル基としては、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカル
ボニル基等を例示できる。

【００２３】ジ低級アルコキシホスホリル低級アルキル
基としては、ジメトキシホスホリルメチル、ジエトキシ
ホスホリルメチル、ジプロポキシホスホリルメチル、ジ
イソプロポキシホスホリルメチル、ジブトキシホスホリ
ルメチル、ジペンチルオキシホスホリルメチル、ジヘキ
シルオキシホスホリルメチル、２−（ジメトキシホスホ
リル）エチル、２−（ジエトキシホスホリル）エチル、
３−（ジエトキシホスホリル）プロピル基等を例示でき
る。

【００２４】ナフチル基には、１−ナフチル、２−ナフ
チル基が包含される。

【００２５】低級アルキレン基としては、メチレン、エ
チレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン基等を例示できる。

【００２６】低級アルケニレン基としては、ビニレン、
プロペニレン基等を例示できる。

【００２７】ハロゲン原子で置換されることのあるピリ
ジル基としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ
リジル、６−クロロ−２−ピリジル、５−クロロ−２−
ピリジル、４−クロロ−２−ピリジル、３−クロロ−２
−ピリジル、６−クロロ−３−ピリジル、５−クロロ−
３−ピリジル、４−クロロ−３−ピリジル、２−クロロ
−３−ピリジル、２−クロロ−４−ピリジル、３−クロ
ロ−４−ピリジル、６−フルオロ−３−ピリジル、６−
ブロモ−３−ピリジル、６−ヨード−３−ピリジル基等
を例示できる。

【００２８】ハロゲン原子で置換されることのあるフェ
ノキシ基としては、フェノキシ、２−クロロフェノキ
シ、３−クロロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４
−フルオロフェノキシ、４−ブロモフェノキシ、４−ヨ
ードフェノキシ基等を例示できる。

【００２９】チエニル基には、２−チエニル及び３−チ
エニル基が包含され、またフリル基には、２−フリル及
び３−フリル基が包含される。

【００３０】低級アルケニル基としては、ビニル、アリ
ル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３
−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペ
ンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキ
セニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセ
ニル基等を例示できる。

【００３１】フェニル低級アルキル基としては、ベンジ
ル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フ
ェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペ
ンチル、６−フェニルヘキシル基等を例示できる。

【００３２】フェニル低級アルコキシ基としては、ベン
ジルオキシ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロ
ポキシ、４−フェニルブトキシ、５−フェニルペンチル
オキシ、６−フェニルヘキシルオキシ基等を例示でき
る。

【００３３】低級アルカノイルオキシ基としては、アセ
トキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリ
ルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘ
プタノイルオキシ基等を例示できる。

【００３４】置換基としてチエニル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、オキソ基又はヒドロキシル基
を有することのある低級アルキル基としては、上記無置
換の低級アルキル基に加えて、２−チエニルメチル、３
−チエニルメチル、１−（２−チエニル）エチル、１−
（３−チエニル）エチル、２−（２−チエニル）エチ
ル、２−（３−チエニル）エチル、３−（２−チエニ
ル）プロピル、４−（２−チエニル）ブチル、５−（２
−チエニル）ペンチル、６−（２−チエニル）ヘキシ
ル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチ
ル、ブトキシメチル、ペンチルオキシメチル、ヘキシル
オキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチ
ル、３−メトキシプロピル、４−メトキシブチル、５−
メトキシペンチル、６−メトキシヘキシル、ヒドロキシ
メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチ
ル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピ
ル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、
４−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシヘキシル、メ
チルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチ
ル、ブチルチオメチル、ペンチルチオメチル、ヘキシル
チオメチル、２−メチルチオエチル、３−メチルチオプ
ロピル、４−メチルチオブチル、５−メチルチオペンチ
ル、６−メチルチオヘキシル、ホルミル、ホルミルメチ
ル、アセチル、２−ホルミルエチル、２−オキソプロピ
ル、プロピオニル、３−ホルミルプロピル、３−オキソ
ブチル、２−オキソブチル、ブチリル、４−ホルミルブ
チル、４−オキソペンチル、３−オキソペンチル、２−
オキソペンチル、バレリル、５−ホルミルペンチル、５
−オキソヘキシル、４−オキソヘキシル、３−オキソヘ
キシル、２−オキソヘキシル、ヘキサノイル基等を例示
できる。

【００３５】置換基として低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、フェニルチオ基及びハロゲン原子から選ばれる
基の１〜３個を有することのあるフェニル基としては、
フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、
４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−プロピ
ルフェニル、４−ブチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェ
ニル、４−ペンチルフェニル、４−ヘキシルフェニル、
２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニ
ル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェ
ニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフ
ェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニ
ル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４
−プロポキシフェニル、４−ブトキシフェニル、４−ペ
ンチルオキシフェニル、４−ヘキシルオキシフェニル、
２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェ
ニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキ
シフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジ
メトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニ
ル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ク
ロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニ
ル、４−フルオロフェニル、４−（フェニルチオ）フェ
ニル、３−（フェニルチオ）フェニル、２−（フェニル
チオ）フェニル基等を例示できる。

【００３６】置換基として低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲン置換低級ア
ルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基、ヒドロキシル基、フェニル低級アル
コキシ基、アミノ基、シアノ基、低級アルカノイルオキ
シ基、フェニル基及びジ低級アルコキシホスホリル低級
アルキル基から選ばれる基の１〜３個を有することのあ
るフェニル基としては、次の各基を例示できる。

【００３７】即ち、フェニル、２−メチルフェニル、３
−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフ
ェニル、４−プロピルフェニル、４−ブチルフェニル、
４−ｔ−ブチルフェニル、４−ペンチルフェニル、４−
ヘキシルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキ
シフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェ
ニル、４−プロポキシフェニル、４−ブトキシフェニ
ル、４−ペンチルオキシフェニル、４−ヘキシルオキシ
フェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメ
トキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６
−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、
３，５−ジメトキシフェニル、２，３，４−トリメトキ
シフェニル、２，３，５−トリメトキシフェニル、２，
３，６−トリメトキシフェニル、２，４，５−トリメト
キシフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、
３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリ
エトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオ
ロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニ
ル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブ
ロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニ
ル、４−ヨードフェニル、２，３−ジクロロフェニル、
２，４−ジクロロフェニル、２−ニトロフェニル、３−
ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２−トリフルオ
ロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、
４−トリフルオロメチルフェニル、４−ペンタフルオロ
エチルフェニル、４−ヘプタフルオロプロピルフェニ
ル、４−ノナフルオロブチルフェニル、４−ウンデカフ
ルオロペンチルフェニル、４−トリデカフルオロヘキシ
ルフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、３−メ
トキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフ
ェニル、４−エトキシカルボニルフェニル、４−プロポ
キシカルボニルフェニル、４−ブトキシカルボニルフェ
ニル、４−ペンチルオキシカルボニルフェニル、４−ヘ
キシルオキシカルボニルフェニル、２−ビフェニル、３
−ビフェニル、４−ビフェニル、２−（ジエトキシホス
ホリルメチル）フェニル、３−（ジエトキシホスホリル
メチル）フェニル、４−（ジエトキシホスホリルメチ
ル）フェニル、４−（ジメトキシホスホリルメチル）フ
ェニル、４−（ジイソプロポキシホスホリルメチル）フ
ェニル、３，５−ジメトキシ−４−エトキシフェニル、
３，５−ジメトキシ−４−プロポキシフェニル、４−ブ
トキシ−３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメト
キシ−４−ペンチルオキシフェニル、３，５−ジメトキ
シ−４−ヘキシルオキシフェニル、２，３−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル、２，４−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル、２，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェニル、２，６−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェニル、３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、
３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル、３，５
−ジエトキシ−４−ヒドロキシフェニル、３，５−ジプ
ロポキシ−４−ヒドロキシフェニル、４−ベンジルオキ
シ−３，５−ジメトキシフェニル、４−ベンジルオキシ
−３，５−ジエトキシフェニル、３，５−ジメトキシ−
４−（２−フェニルエトキシ）フェニル、４−アセトキ
シ−３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシ
−４−プロピオニルオキシフェニル、２−クロロ−３，
５−ジメトキシフェニル、４−クロロ−３，５−ジメト
キシフェニル、４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニ
ル、３，５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル、３，５
−ジクロロ−４−メトキシフェニル、３，５−ジクロロ
−４−エトキシフェニル、２−アミノフェニル、３−ア
ミノフェニル、４−アミノフェニル、２−シアノフェニ
ル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−ト
リフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキ
シフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、４−
ペンタフルオロエトキシフェニル、４−ヘプタフルオロ
プロポキシフェニル、４−ノナフルオロブトキシフェニ
ル、４−ウンデカフルオロペンチルオキシフェニル、４
−トリデカフルオロヘキシルオキシフェニル、３，５−
ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４，５−
トリス（トリフルオロメトキシ）フェニル基等を例示で
きる。

【００３８】置換基としてフェニルチオ基を有すること
のあるフェニル基としては、フェニル、４−（フェニル
チオ）フェニル、３−（フェニルチオ）フェニル、２−
（フェニルチオ）フェニル基等を例示できる。

【００３９】置換基として低級アルコキシ基、ハロゲン
置換低級アルキル基及びハロゲン原子から選ばれる基の
１〜３個を有するベンゾイル基としては、２−クロロベ
ンゾイル、３−クロロベンゾイル、４−クロロベンゾイ
ル、２−フルオロベンゾイル、２−ブロモベンゾイル、
２−ヨードベンゾイル、２，４−ジクロロベンゾイル、
３，４−ジクロロベンゾイル、２，５−ジクロロベンゾ
イル、２，６−ジクロロベンゾイル、２−トリフルオロ
メチルベンゾイル、３−トリフルオロメチルベンゾイ
ル、４−トリフルオロメチルベンゾイル、３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル、３，４，５−トリ
ス（トリフルオロメチル）ベンゾイル、２−メトキシベ
ンゾイル、３−メトキシベンゾイル、４−メトキシベン
ゾイル、２，３−ジメトキシベンゾイル、２，４−ジメ
トキシベンゾイル、３，５−ジメトキシベンゾイル、
３，４，５−トリメトキシベンゾイル、２−エトキシベ
ンゾイル、２−プロポキシベンゾイル、２−ブトキシベ
ンゾイル、２−ペンチルオキシベンゾイル、２−ヘキシ
ルオキシベンゾイル基等を例示できる。

【００４０】上記一般式（１）で表わされるピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体は、一酸化窒素合成酵
素阻害剤、特に誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）
を選択的に阻害する薬剤として、敗血症、エンドトキシ
ンショック、慢性関節リウマチ等の治療及び予防に有用
であり、従来の一酸化窒素合成酵素阻害剤にみられる如
き副作用が非常に少ない利点がある。

【００４１】上記一酸化窒素合成酵素阻害剤として好ま
しいピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体として
は、前記一般式（１）中、Ｒ⁵及びＲ⁶がそれぞれ水素原
子で、Ｑがカルボニル基で、Ａが単結合で、ｎが０であ
る化合物を例示できる。該化合物の内でも、特にＲ¹ が
フェニル基又は置換基としてヒドロキシル基又は低級ア
ルコキシ基を有することのある低級アルキル基で、Ｒ²
が置換基として低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級ア
ルキル基及びハロゲン原子から選ばれる基の１〜３個を
有するフェニル基で、Ｒ⁴ が水素原子又はフェニル基で
ある化合物、より具体的にはＲ¹ がフェニル基、メチル
基、エチル基、ｎ−ブチル基又はｎ−ペンチル基で、Ｒ
² が４−エトキシ−３，５−ジメトキシフェニル基、
３，４，５−トリメトキシフェニル基、２−メトキシフ
ェニル基、２，４−ジクロロフェニル基又は２−トリフ
ルオロメチルフェニル基である化合物は、好適である。

【００４２】之等好適なピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン誘導体の具体例としては、例えば５−ｎ−ブチル−
７−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）ピ
ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、５−フェニル−７−
（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）ピラゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン及び５−ｎ−ブチル−７−
（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジンを例示することができ、この
内でも５−ｎ−ブチル−７−（３，４，５−トリメトキ
シベンゾイルアミノ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ンは最適である。

【００４３】上記一般式（１）で表わされる本発明有効
成分化合物は、各種の方法により製造することができ、
その具体例としては、前記ＷＯ９５／３５２９８号公報
に記載の方法を例示することができる。

【００４４】代表的には、該方法は、適当なカルボン酸
エステルと３−アミノピラゾールイルとを縮合反応させ
て、７−ヒドロキシピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン
類を得、次いでこれをハロゲン化して、７−ハロゲノピ
ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン類とし、更にこれをア
ンモニア水又はヒドラジンで処理して７−アミノ体に変
換し、これに酸ハロゲン化物を反応させることにより実
施できる。

【００４５】かかる方法に従い得られる本発明有効成分
化合物の具体例としては、後記第１表〜第５表に実施例
Ｎｏ．１〜１３４として示す各化合物を例示することが
できる。

【００４６】上記一般式（１）で表わされる化合物は、
医薬的に許容される酸付加塩とすることができ、之等の
塩も本発明一酸化窒素合成酵素阻害剤の有効成分化合物
に包含される。上記酸付加塩を形成させ得る酸として
は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、シュウ
酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸等の有機
酸を例示でき、この酸付加塩の形成反応は常法に従うこ
とができる。

【００４７】また、上記一般式（１）で表わされる化合
物中、Ｒ6が水素原子であるものは、これを常法に従っ
てアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩
等、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、マグネ
シウム塩等、その他銅塩等とすることができ、之等の塩
類も本発明一酸化窒素合成酵素阻害剤有効成分化合物に
包含される。

【００４８】尚、一般式（１）で表わされる化合物中、
Ａがアルケニレン基である化合物及びＲ1 が低級アルケ
ニル基である化合物の一部は、シス、トランス異性体構
造をとることができ、本発明一酸化窒素合成酵素阻害剤
は之等のいずれをも有効成分とすることができる。

【００４９】また、一般式（１）で表わされる化合物中
の一部の化合物は、炭素原子を不斉中心とした光学異性
体が存在し、本発明一酸化窒素合成酵素阻害剤は、かか
る光学活性体及びラセミ体のいずれをも有効成分とする
ことができる。

【００５０】本発明一酸化窒素合成酵素阻害剤は、上記
一般式（１）で表わされる化合物を有効成分として、こ
れを、適当な無毒性製剤担体と共に用いて、一般的な医
薬製剤組成物の形態とされ実用される。

【００５１】本発明医薬製剤に利用される上記製剤担体
としては、製剤の使用形態に応じて、通常使用される充
填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、
滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を例示でき、これらは
得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用され
る。

【００５２】上記医薬製剤の投与単位形態としては、各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、
軟膏剤等が挙げられる。

【００５３】錠剤の形態に成形するに際しては、上記製
剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノ
グリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオ
バター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウ
ム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリ
セリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリ
ン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製
タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリ
コール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応
じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるいは二重
錠、多層錠とすることができる。

【００５４】丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、
硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴ
ム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合
剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

【００５５】坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高
級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライド等を使用できる。

【００５６】カプセル剤は、常法に従い通常本発明の有
効成分化合物を上記で例示した各種の製剤担体と混合し
て硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調
整される。

【００５７】液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤として調製
される場合、之等は殺菌され且つ血液と等張であるのが
好ましく、之等の形態に成形するに際しては、希釈剤と
して例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用でき
る。尚、この場合等張性の溶液を調整するに充分な量の
食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを本発明薬剤中に含
有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤等を添加してもよい。

【００５８】更に、本発明薬剤中には、必要に応じて着
色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を
含有させることもできる。

【００５９】ペースト、クリーム、ゲル等の軟膏剤の形
態に成形するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセ
リン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘導体、ポ
リエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使
用できる。

【００６０】本発明薬剤中に含有されるべき一般式
（１）で表わされる有効成分化合物の量は、特に限定さ
れず広範囲より適宜選択されるが、通常医薬製剤中に約
１〜７０重量％程度含有されるものとするのがよい。

【００６１】上記医薬製剤の投与方法は特に制限がな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与さ
れ、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の
補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で
筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直
腸内投与される。

【００６２】上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者
の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選
択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が１
日当り体重１ｋｇ当り約０．５〜２０ｍｇ程度とするの
がよく、該製剤は１日に１〜４回に分けて投与すること
ができる。

【００６３】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明一酸化窒素合成酵素阻害剤の調製例を製剤例として
挙げ、次いで薬理試験例を挙げる。

【００６４】

【製剤例１】 カプセル剤の調製 有効成分化合物として５−ｎ−ブチル−７−（３，４，
５−トリメトキシベンゾイルアミノ）ピラゾロ〔１，５
−ａ〕ピリミジンを用いて、１カプセル当りその２５０
ｍｇを含有する硬質ゼラチンカプセル（１０００個）
を、次の処方により調製した。

【００６５】 有効成分化合物 ２５０ｇ 結晶セルロース（日本薬局方品） ３０ｇ コーンスターチ（日本薬局方品） １７ｇ タルク（日本薬局方品） ２ｇ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １ｇ 即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一
な混合物となるように混和後、所望の寸法を有する経口
投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセル剤
を調製した。

【００６６】

【製剤例２】 錠剤の調製 有効成分として５−ｎ−ブチル−７−（３，４，５−ト
リメトキシベンゾイルアミノ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジンを用いて、１錠当りその３００ｍｇを含有す
る錠剤（２０００錠）を、次の処方により調製した。

【００６７】 有効成分化合物 ６００ｇ 乳糖（日本薬局方品） ６７ｇ コーンスターチ（日本薬局方品） ３３ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム（日本薬局方品） ２５ｇ メチルセルロース（日本薬局方品） １２ｇ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） ３ｇ 即ち、上記処方に従い、有効成分化合物、乳糖、コーン
スターチ及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを
充分混合し、メチルセルロース水溶液を用いて混合物を
顆粒化し、２４メッシュの篩を通し、これをステアリン
酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレスして、目的の
錠剤を得た。

【００６８】

【製剤例３】 カプセル剤の調製 有効成分として５−ｎ−ブチル−７−（２−トリフルオ
ロメチルベンゾイルアミノ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジンを用いて、１カプセル当りその２００ｍｇを含
有する硬質ゼラチンカプセル（２０００個）を、次の処
方により調製した。

【００６９】 有効成分化合物 ４００ｇ 結晶セルロース（日本薬局方品） ６０ｇ コーンスターチ（日本薬局方品） ３４ｇ タルク（日本薬局方品） ４ｇ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） ２ｇ 即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一
な混合物となるように混和した後、所望の寸法を有する
経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセ
ル剤を得た。

【００７０】

【製剤例４】 錠剤の調製 有効成分として５−ｎ−ブチル−７−（２−トリフルオ
ロメチルベンゾイルアミノ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジンを用いて、１錠当りその３００ｍｇを含有する
錠剤（２０００錠）を、次の処方により調製した。

【００７１】 有効成分化合物 ６００ｇ 乳糖（日本薬局方品） ６７ｇ コーンスターチ（日本薬局方品） ３３ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム（日本薬局方品） ２５ｇ メチルセルロース（日本薬局方品） １２ｇ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） ３ｇ 即ち、上記処方に従い、有効成分化合物、乳糖、コーン
スターチ及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを
充分混合し、メチルセルロース水溶液を用いて混合物を
顆粒化し、２４メッシュの篩を通し、これをステアリン
酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレスして、目的の
錠剤を得た。

【００７２】

【薬理試験例１】ウィスター（Wistar）系雄性ラット
（８週齢、２００〜２５０ｇ）を頸椎脱臼により屠殺
し、直ちに胸部大動脈を摘出し、周囲の結合組織を剥離
した。次に、血管内皮細胞に存在するｃＮＯＳの影響を
なくすため、血管内腔を綿糸にて擦過して内皮細胞を除
去し、これを２ｍｍ長さに切り分け、リング状標本とし
た。この標本を、クレブス・ヘンゼライト液（ＮａＣｌ
１１８ｍＭ、ＫＣｌ ４．７ｍＭ、ＣａＣｌ₂ ２．５ｍ
Ｍ、ＫＨ₂ＰＯ₄ １．２ｍＭ、ＭｇＳＯ₄ １．２ｍＭ、
ＮａＨＣＯ₃ ２５ｍＭ、グルコース１１ｍＭ）を１０ｍ
ｌ入れた臓器浴中に１ｇの圧力下で懸垂し、Ｏ₂／ＣＯ₂
（９５％／５％）混合ガスを連続的に通気した。

【００７３】まず、この標本について、フェニレフリン
３×１０^-7Ｍ添加して血管を収縮させた後、アセチルコ
リン１０^-5Ｍを加えた場合及びＬ−アルギニン１０^-5Ｍ
を加えた場合のいずれでも弛緩が起きないこと、即ちｃ
ＮＯＳとｉＮＯＳの両者が欠如していることを確認し
た。

【００７４】次に、上記標本にリポポリサッカライド
（ＬＰＳ）３００ｎｇ／ｍｌを加え、８時間後にＬ−ア
ルギニン１０^-5Ｍを加えて、血管の弛緩及びサイクリッ
クＧＭＰ（ｃＧＭＰ）濃度を測定した（対照群）。

【００７５】一方、ＬＰＳを添加する３０分前に、５−
ｎ−ブチル−７−（３，４，５−トリメトキシベンゾイ
ルアミノ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン（第１表
中実施例１の化合物）の３×１０^-5Ｍを臓器浴中に添加
しておき、Ｌ−アルギニン添加後の血管の弛緩及びｃＧ
ＭＰ濃度を上記と同様にして測定した（本発明群）。

【００７６】尚、血管の収縮及び弛緩は、アイソトニッ
クトランスデューサー（isotonic transducer, 日本光
電製、ＴＤ−１１１Ｔ）にて測定し、レコーダー（NIHO
N DENSI KAGAKU, U-228）で記録した。また、ｃＧＭＰ
濃度は、市販のラジオイムノアッセイキット（Amersha
m, cGMP[¹²⁵I]アッセイシステム）で測定した。

【００７７】その結果、本発明群では、血管の弛緩が対
照群と比較して７０％抑制された。また、ｃＧＭＰ濃度
も、本発明群では対照群と比較して８０％抑制された。

【００７８】このことから、本発明有効成分化合物は、
ＬＰＳによるｉＮＯＳの誘導を阻害していることが明ら
かである。

【００７９】

【薬理試験例２】ウィスター（Wistar）系雄性ラット
（８週齢、２００〜２５０ｇ）を頸椎脱臼により屠殺
し、直ちに胸部大動脈を摘出し、周囲の結合組織を剥離
した。血管を、コラーゲナーゼ２３８Ｕ／ｍｌ、エステ
ラーゼ２２．５Ｕ／ｍｌ、ウシ血清アルブミン０．２％
を含有するＨＥＰＥＳ・ハンクス液（ＣａＣｌ₂・Ｈ₂Ｏ
１８５．５ｍｇ／ｌ、ＫＣｌ ４００．０ｍｇ／ｌ、Ｋ
Ｈ₂ＰＯ₄ ６０．０ｍｇ／ｌ、ＭｇＳＯ₄ ９７．７ｍｇ
／ｌ、ＮａＣｌ ８０００．０ｍｇ／ｌ、ＮａＨＣＯ₃３
５０．０ｍｇ／ｌ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄ ４７．５ｍｇ／ｌ、
グルコース １０００ｍｇ／ｌ）中で３７℃にて４５分
間インキュベートした。

【００８０】次に、ＨＥＰＥＳ・ハンクス液中、この血
管から内皮細胞と外膜を剥離して中膜平滑筋のみを取り
出し、細切りにして、上記と同様のコラーゲナーゼ、エ
ステラーゼ及びウシ血清アルブミンを含有するＨＥＰＥ
Ｓ・ハンクス液中で３７℃にて７０分間インキュベート
し、酵素消化させた。これを、ウシ胎児血清を１０％含
有するダルベッコ変法イーグル培地（ＭｇＳＯ₄・７Ｈ₂
Ｏ ２００．０ｍｇ／ｌ、ＮａＣｌ ６４００ｍｇ／ｌ、
ＮａＨＣＯ₃ ３７００．０ｍｇ／ｌ、ＮａＨ₂ＰＯ₄ １
２５．５ｍｇ／ｌ、Ｆｅ（ＮＯ₃）₃・９Ｈ₂Ｏ ０．１ｍ
ｇ／ｌ、フェノールレッド １５．０ｍｇ／ｌ、葉酸
４．０ｍｇ／ｌ、ニコチンアミド ４．０ｍｇ／ｌ、パ
ントテン酸カルシウム ４．０ｍｇ／ｌ、ピリドキサー
ル・ＨＣｌ４．０ｍｇ／ｌ、リボフラビン ０．４ｍｇ
／ｌ、チアミン・ＨＣｌ ４．０ｍｇ／ｌ、塩化コリン
４．０ｍｇ／ｌ、グルコース １０００ｍｇ／ｌ、１−
イノシトール ７．０ｍｇ／ｌ、ピルビン酸ナトリウム
１１０．０ｍｇ／ｌ）に浮遊させ、数回洗浄し、２×１
０⁵個／ｍｌの割合でシャーレに接種した。細胞がコン
フェクトになった時点で継代し、４代目で次の実験に使
用した。

【００８１】即ち、上記培養細胞にＬ−アルギニン１０
^-5Ｍを加え、更にＬＰＳ３００ｎｇ／ｍｌ或いはインタ
ーロイキン−１β（ＩＬ−１β）１０ｎｇ／ｍｌを加え
て２４時間放置し、蓄積したＮＯ₂の量を測定した（対
照群）。

【００８２】一方、ＬＰＳ或いはＩＬ−１βを添加する
３０分前に、５−ｎ−ブチル−７−（３，４，５−トリ
メトキシベンゾイルアミノ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジン（第１表中実施例１の化合物、本発明群１）の
３×１０^-5Ｍ或いは５−ｎ−ブチル−７−（２−トリフ
ルオロメチルベンゾイルアミノ）ピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン（第１表中実施例３２の化合物、本発明
群２）の３×１０^-5Ｍを臓器浴中に添加しておき、Ｌ−
アルギニン或いはＩＬ−１β添加２４時間後の蓄積した
ＮＯ₂の量を上記と同様にして測定した（本発明群）。

【００８３】尚、ＮＯ₂の量は、培養上清に等量のＧｒ
ｉｅｓｓ試薬（０．１％Ｎ−（１−ナフチル）エチレン
ジアミン・ジハイドロクロライド／Ｈ₂Ｏ＋１％スルフ
ァニルアミン／２．５％Ｈ₃ＰＯ₄）を加え、５７０ｎｍ
における吸光度を測定することにより定量した。

【００８４】結果を図１及び図２に示す。

【００８５】尚、図１は、ＬＰＳを添加した場合のデー
ターを、図２はＩＬ−１βを添加した場合のデーターを
それぞれ示す。また、それぞれの図には、コントロール
として何も添加しなかった群のデーターを併記する。

【００８６】図１及び図２より、本発明有効成分化合物
は、ＬＰＳ及びＩＬ−１βによるｉＮＯＳの誘導を阻害
していることが明らかである。

【００８７】

【薬理試験例３】スプラークダウリュー（Spraque Dawl
ey）系雄性ラット（６〜９週齢、２００〜２５０ｇ）を
頸椎脱臼により屠殺し、直ちに胸部大動脈を摘出し、周
囲の結合組織を剥離した。次に、これを５〜７個に輪切
りに分割し、それぞれ縦に切り開いた後、血管内皮細胞
に存在するｃＮＯＳの影響をなくすため、血管内腔を洗
浄綿棒にて擦過して内皮細胞を除去して、標本を調製し
た。

【００８８】３０μＭ濃度に調製した本発明有効成分化
合物（供試化合物）のジメチルスルホキシド溶液を添加
し、更に４００μＭ濃度となるようにＬ−アルギニンを
添加したクレブス・ヘンゼライト液（薬理試験例１で用
いたものと同一組成）中に、上記標本を入れ、３７℃で
３０分間インキュベートした。続いて、リポポリサッカ
ライド（ＬＰＳ）を１０００ｎｇ／ｍｌの濃度で添加
し、３７℃で２４時間インキュベートした（供試化合物
を用いた実験群、本発明群）。

【００８９】次に、上清を９６穴プレートに取り、文献
〔新生化学実験講座１０、血管、内皮と平滑筋、１３５
頁、日本生化学会編、東京化学同人、１９９３年〕に記
載のＮＯ₂測定法に従い、ＮＯ₂をグリース（Griess）液
で発色させ、バイオカイネチックスリーター（Biokinet
ics reader, BIO-TEK Instruments 社製、ＥＬ−３４０
型）で測定して、蓄積されたＮＯ₂量を算出した。

【００９０】また、標本の血管片を、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液に溶解させ、バイオラッドＤＣプロテインア
ッセイキット（Bio-Rad DC protein assay kit, Bio-Ra
d Laboratories社製）で発色させ、スペクトロフォトメ
ーター（Spectrophotometer,HITACHI社製、Ｕ−３００
０型）で測定して、蛋白量を算出した。そして、之等の
値より、蛋白１ｍｇ当たりのＮＯ₂生成量を求めた。

【００９１】一方、供試化合物の代わりにジメチルスル
ホキシドを加えた対照群、及びＬＰＳも加えないコント
ロール群について、同一試験を繰り返した。

【００９２】以上のようにして求められた各群における
蛋白１ｍｇ当たりのＮＯ₂生成量より、ｉＮＯＳ誘導阻
害率を下式に従い求めた。

【００９３】阻害率（％）＝｛１−〔（本発明群値）−
（コントロール群値）〕／〔（対照群値）−（コントロ
ール群値）〕｝×１００ 得られた結果を第６表に示す。

【００９４】第６表より、本発明有効成分化合物は、Ｌ
ＰＳによるｉＮＯＳの誘導を阻害していることが明らか
である。

【００９５】

【表１】

【００９６】

【表２】

【００９７】

【表３】

【００９８】

【表４】

【００９９】

【表５】

【０１００】

【表６】

【０１０１】

【表７】

【０１０２】

【表８】

【０１０３】

【表９】

【０１０４】

【表１０】

【０１０５】

【表１１】

【０１０６】

【表１２】

【０１０７】

【表１３】

【０１０８】

【表１４】

【０１０９】

【表１５】

【０１１０】

【表１６】

【０１１１】

【表１７】

【図面の簡単な説明】

【図１】薬理試験例２に従い求められた本発明有効成分
化合物のＬＰＳによるｉＮＯＳ誘導の阻害効果を示すグ
ラフである。

【図２】薬理試験例２に従い求められた本発明有効成分
化合物のＩＬ−１βによるｉＮＯＳ誘導の阻害効果を示
すグラフである。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素原子、置換基としてチエニル基、低
   級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、オキソ基又はヒ
   ドロキシル基を有することのある低級アルキル基、シク
   ロアルキル基、チエニル基、フリル基、低級アルケニル
   基又は置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、フェニルチオ基及びハロゲン原子から選ばれる基の
   １〜３個を有することのあるフェニル基を、Ｒ² はナフ
   チル基、シクロアルキル基、フリル基、チエニル基、ハ
   ロゲン原子で置換されることのあるピリジル基、ハロゲ
   ン原子で置換されることのあるフェノキシ基又は置換基
   として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
   子、ニトロ基、ハロゲン置換低級アルキル基、ハロゲン
   置換低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、
   ヒドロキシル基、フェニル低級アルコキシ基、アミノ
   基、シアノ基、低級アルカノイルオキシ基、フェニル基
   及びジ低級アルコキシホスホリル低級アルキル基から選
   ばれる基の１〜３個を有することのあるフェニル基を、
   Ｒ³ は水素原子、フェニル基又は低級アルキル基を、Ｒ
   ⁴ は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボ
   ニル基、フェニル低級アルキル基、置換基としてフェニ
   ルチオ基を有することのあるフェニル基又はハロゲン原
   子を、Ｒ⁵ は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ⁶ は水
   素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基又は
   置換基として低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アル
   キル基及びハロゲン原子から選ばれる基の１〜３個を有
   するベンゾイル基を示し、またＲ¹ 及びＲ⁵ は互いに結
   合して低級アルキレン基を形成してもよく、Ｑはカルボ
   ニル基又はスルホニル基を、Ａは単結合、低級アルキレ
   ン基又は低級アルケニレン基をそれぞれ示し、ｎは０又
   は１を示す。〕で表わされるピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
   リミジン誘導体を有効成分として、その有効量を、無毒
   性担体と共に含有することを特徴とする一酸化窒素合成
   酵素阻害剤。
2. 【請求項２】 有効成分が、請求項１に記載の一般式
   中、Ｒ⁵及びＲ⁶がそれぞれ水素原子で、Ｑがカルボニル
   基で、Ａが単結合で、ｎが０である化合物である請求項
   １に記載の一酸化窒素合成酵素阻害剤。
3. 【請求項３】 有効成分が、請求項１に記載の一般式
   中、Ｒ¹ がフェニル基又は置換基としてヒドロキシル基
   又は低級アルコキシ基を有することのある低級アルキル
   基で、Ｒ² が置換基として低級アルコキシ基、ハロゲン
   置換低級アルキル基及びハロゲン原子から選ばれる基の
   １〜３個を有するフェニル基で、Ｒ⁴ が水素原子又はフ
   ェニル基である化合物である請求項２に記載の一酸化窒
   素合成酵素阻害剤。
4. 【請求項４】 有効成分が、請求項１に記載の一般式
   中、Ｒ¹ がフェニル基、メチル基、エチル基、ｎ−ブチ
   ル基又はｎ−ペンチル基で、Ｒ² が４−エトキシ−３，
   ５−ジメトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシ
   フェニル基、２−メトキシフェニル基、２，４−ジクロ
   ロフェニル基又は２−トリフルオロメチルフェニル基で
   ある化合物である請求項２に記載の一酸化窒素合成酵素
   阻害剤。
5. 【請求項５】 有効成分が、５−ｎ−ブチル−７−
   （３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）ピラゾ
   ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、５−フェニル−７−
   （３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）ピラゾ
   ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン及び５−ｎ−ブチル−７−
   （２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）ピラゾロ
   〔１，５−ａ〕ピリミジンから選ばれる化合物である請
   求項４に記載の一酸化窒素合成酵素阻害剤。
6. 【請求項６】 有効成分が、５−ｎ−ブチル−７−
   （３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）ピラゾ
   ロ〔１，５−ａ〕ピリミジンである請求項５に記載の一
   酸化窒素合成酵素阻害剤。
7. 【請求項７】 誘導型一酸化窒素合成酵素を選択的に阻
   害する請求項１〜６のいずれかに記載の一酸化窒素合成
   酵素阻害剤。
8. 【請求項８】 請求項１に記載のピラゾロ〔１，５−
   ａ〕ピリミジン誘導体の有効量を、無毒性担体と共に含
   有することを特徴とする敗血症予防及び治療剤。
9. 【請求項９】 請求項１に記載のピラゾロ〔１，５−
   ａ〕ピリミジン誘導体の有効量を、無毒性担体と共に含
   有することを特徴とするエンドトキシンショック改善
   剤。