JPH11292879A - カルボキサミド誘導体 - Google Patents
カルボキサミド誘導体Info
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- JPH11292879A JPH11292879A JP9594598A JP9594598A JPH11292879A JP H11292879 A JPH11292879 A JP H11292879A JP 9594598 A JP9594598 A JP 9594598A JP 9594598 A JP9594598 A JP 9594598A JP H11292879 A JPH11292879 A JP H11292879A
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- Japan
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- compound
- carboxamide derivative
- acid
- benzene ring
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 鎮痛作用、一酸化窒素合成酵素阻害作用等を
有する新規化合物を提供する。 【解決手段】 一般式(1) ： 【化１】 （式中、Ｒ1 は低級アルキル基を示し、ｎは２または３
を示し、Ａは、ｎが２のとき、単結合、低級アルキレン
基、ベンゼン環またはナフタレン環を示し、ｎが３のと
き、ベンゼン環またはナフタレン環を示す。）で表され
るカルボキサミド誘導体である。
有する新規化合物を提供する。 【解決手段】 一般式(1) ： 【化１】 （式中、Ｒ1 は低級アルキル基を示し、ｎは２または３
を示し、Ａは、ｎが２のとき、単結合、低級アルキレン
基、ベンゼン環またはナフタレン環を示し、ｎが３のと
き、ベンゼン環またはナフタレン環を示す。）で表され
るカルボキサミド誘導体である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、鎮痛作用、一酸化
窒素合成酵素阻害作用等を有する新規なカルボキサミド
誘導体に関する。
窒素合成酵素阻害作用等を有する新規なカルボキサミド
誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】本発
明は鎮痛作用、一酸化窒素合成酵素阻害作用等を有す
る、文献未記載の新規化合物を提供することを目的とす
る。
明は鎮痛作用、一酸化窒素合成酵素阻害作用等を有す
る、文献未記載の新規化合物を提供することを目的とす
る。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式(1) ：
【化２】 （式中、Ｒ1 は低級アルキル基を示し、ｎは２または３
を示し、Ａは、ｎが２のとき、単結合、低級アルキレン
基、ベンゼン環またはナフタレン環を示し、ｎが３のと
き、ベンゼン環またはナフタレン環を示す。）で表され
る新規なカルボキサミド誘導体を提供するものである。
前記Ａは、ｎが２のとき、単結合、低級アルキレン基、
ベンゼン環またはナフタレン環であり、ｎが３のとき、
ベンゼン環であるのが好ましい。その際、Ｒ1はｎ−ブ
チル基であるのがよい。
を示し、Ａは、ｎが２のとき、単結合、低級アルキレン
基、ベンゼン環またはナフタレン環を示し、ｎが３のと
き、ベンゼン環またはナフタレン環を示す。）で表され
る新規なカルボキサミド誘導体を提供するものである。
前記Ａは、ｎが２のとき、単結合、低級アルキレン基、
ベンゼン環またはナフタレン環であり、ｎが３のとき、
ベンゼン環であるのが好ましい。その際、Ｒ1はｎ−ブ
チル基であるのがよい。
【０００４】ｎが２のとき、Ａは低級アルキレン基また
はベンゼン環であるのがより好ましい。具体例として
は、Ｎ，Ｎ’−ビス（５−ｎ−ブチルピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−７−イル）−１，４−ベンゼンジカ
ルボキサミドおよびＮ，Ｎ’−ビス（５−ｎ−ブチルピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ヘキサン
ジアミドが挙げられる。かかる本発明化合物(1) は、鎮
痛作用、一酸化窒素合成酵素阻害作用等を有する。従っ
て、本発明化合物(1) は鎮痛剤として、術後疼痛、偏頭
痛、痛風、慢性疼痛、神経因請求項疼痛、癌性疼痛等の
緩和に有効であり、しかも従来の鎮痛剤にみられるよう
な副作用を示さないという特質がある。
はベンゼン環であるのがより好ましい。具体例として
は、Ｎ，Ｎ’−ビス（５−ｎ−ブチルピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−７−イル）−１，４−ベンゼンジカ
ルボキサミドおよびＮ，Ｎ’−ビス（５−ｎ−ブチルピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ヘキサン
ジアミドが挙げられる。かかる本発明化合物(1) は、鎮
痛作用、一酸化窒素合成酵素阻害作用等を有する。従っ
て、本発明化合物(1) は鎮痛剤として、術後疼痛、偏頭
痛、痛風、慢性疼痛、神経因請求項疼痛、癌性疼痛等の
緩和に有効であり、しかも従来の鎮痛剤にみられるよう
な副作用を示さないという特質がある。
【０００５】また、本発明化合物(1) は、誘導型一酸化
窒素合成酵素を選択的に阻害する作用を有しているとこ
ろから、該酵素の阻害剤として、例えば敗血症、エンド
トキシンショック、慢性関節リウマチ等の治療および予
防に有効である。
窒素合成酵素を選択的に阻害する作用を有しているとこ
ろから、該酵素の阻害剤として、例えば敗血症、エンド
トキシンショック、慢性関節リウマチ等の治療および予
防に有効である。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明において、前記低級アルキ
ル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
ブチル、tert- ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素
数が１〜６の直鎖または分枝鎖状の低級アルキル基が挙
げられる。低級アルキレン基としては、例えばメチレ
ン、エチレン、エチリデン、トリメチレン、メチルエチ
レン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ン基等の炭素数が１〜６の直鎖または分枝鎖状の低級ア
ルキレン基が挙げられる。なお、本発明化合物(1) にお
いて、ｎが２で、Ａが単結合であるときとは、２つのカ
ルボキサミド残基（−ＨＮＣＯ−）中のカルボニル基が
直接結合する場合をいう。
ル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
ブチル、tert- ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素
数が１〜６の直鎖または分枝鎖状の低級アルキル基が挙
げられる。低級アルキレン基としては、例えばメチレ
ン、エチレン、エチリデン、トリメチレン、メチルエチ
レン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ン基等の炭素数が１〜６の直鎖または分枝鎖状の低級ア
ルキレン基が挙げられる。なお、本発明化合物(1) にお
いて、ｎが２で、Ａが単結合であるときとは、２つのカ
ルボキサミド残基（−ＨＮＣＯ−）中のカルボニル基が
直接結合する場合をいう。
【０００７】本発明のカルボキサミド誘導体(1) の具体
例を表１，２に示す。各表において、Ｍｅはメチル基、
Ｅｔはエチル基、ｎ−Ｐｒはｎ−プロピル基、ｎ−Ｂｕ
はｎ−ブチル基、ｎ−Ｐｅはｎ−ペンチル基、ｎ−Ｈｘ
はｎ−ヘキシル基であることを示している。
例を表１，２に示す。各表において、Ｍｅはメチル基、
Ｅｔはエチル基、ｎ−Ｐｒはｎ−プロピル基、ｎ−Ｂｕ
はｎ−ブチル基、ｎ−Ｐｅはｎ−ペンチル基、ｎ−Ｈｘ
はｎ−ヘキシル基であることを示している。
【０００８】
【表１】
【０００９】
【表２】
【００１０】本発明の化合物(1) は、以下のような反応
工程式に従って製造することができる。
工程式に従って製造することができる。
【化３】 （式中、Ｒ1 、ｎおよびＡは前記と同じであり、Ｘはハ
ロゲン原子を示す。）
ロゲン原子を示す。）
【００１１】すなわち、本発明化合物(1) は、化合物
(2) を酸ハロゲン化物(3) と反応させて製造することが
できる。この反応は、適当な溶媒中、脱酸剤の存在下で
行うのが好ましい。溶媒としては、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香族系または脂
肪族系炭化水素類；ジエチルエーテル、ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサ
ン等の鎖状または環状エーテル類；アセトン、エチルメ
チルケトン、アセトフェノン等のケトン類；ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。
(2) を酸ハロゲン化物(3) と反応させて製造することが
できる。この反応は、適当な溶媒中、脱酸剤の存在下で
行うのが好ましい。溶媒としては、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香族系または脂
肪族系炭化水素類；ジエチルエーテル、ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサ
ン等の鎖状または環状エーテル類；アセトン、エチルメ
チルケトン、アセトフェノン等のケトン類；ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。
【００１２】また、前記脱酸剤としては、例えばトリエ
チルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の
３級アミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
アルカリ金属水素化物等が挙げられる。上記反応におけ
る化合物(2) に対する酸ハロゲン化物(3) および脱酸剤
の使用量は、特に限定されないが、通常、化合物(2) に
対して、酸ハロゲン化物(3) は１〜やや過剰当量程度で
あるのがよく、脱酸剤は１〜過剰当量であるのがよい。
反応は室温ないし還流温度の範囲内の温度条件で約０．
５〜２０時間程度行うのがよい。
チルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の
３級アミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
アルカリ金属水素化物等が挙げられる。上記反応におけ
る化合物(2) に対する酸ハロゲン化物(3) および脱酸剤
の使用量は、特に限定されないが、通常、化合物(2) に
対して、酸ハロゲン化物(3) は１〜やや過剰当量程度で
あるのがよく、脱酸剤は１〜過剰当量であるのがよい。
反応は室温ないし還流温度の範囲内の温度条件で約０．
５〜２０時間程度行うのがよい。
【００１３】上記反応によって得られた目的化合物は、
通常の分離手段により容易に単離精製することができ
る。このような分離手段としては、例えば吸着クロマト
グラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、
再結晶、溶媒抽出等が挙げられる。本発明化合物(1)
は、医薬的に許容される酸付加塩とすることができ、こ
れらの塩も本発明に包含される。上記酸付加塩を形成す
る酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機
酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
酸付加塩の形成は、常法に従って行うことができる。
通常の分離手段により容易に単離精製することができ
る。このような分離手段としては、例えば吸着クロマト
グラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、
再結晶、溶媒抽出等が挙げられる。本発明化合物(1)
は、医薬的に許容される酸付加塩とすることができ、こ
れらの塩も本発明に包含される。上記酸付加塩を形成す
る酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機
酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
酸付加塩の形成は、常法に従って行うことができる。
【００１４】また、本発明化合物は、これを常法に従っ
て、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金
属塩、さらに銅塩等にすることができ、これらの塩も本
発明に包含される。本発明化合物(1) は、これを適当な
無毒性製剤担体と共に用いて、一般的な医薬製剤の形態
として使用される。上記製剤担体としては、製剤の使用
形態に応じて通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤、賦形
剤等が挙げられ、これは得られる製剤の投与単位形態に
応じて適宜選択使用される。
て、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金
属塩、さらに銅塩等にすることができ、これらの塩も本
発明に包含される。本発明化合物(1) は、これを適当な
無毒性製剤担体と共に用いて、一般的な医薬製剤の形態
として使用される。上記製剤担体としては、製剤の使用
形態に応じて通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤、賦形
剤等が挙げられ、これは得られる製剤の投与単位形態に
応じて適宜選択使用される。
【００１５】本発明化合物(1) が使用される医薬製剤の
投与単位形態としては、各種の形態が治療目的に応じて
選択でき、その代表的なものとしては、錠剤、丸剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、
注射剤（液剤、懸濁剤）、軟膏等が挙げられる。
投与単位形態としては、各種の形態が治療目的に応じて
選択でき、その代表的なものとしては、錠剤、丸剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、
注射剤（液剤、懸濁剤）、軟膏等が挙げられる。
【００１６】錠剤の形態に成形するに際しては、上記製
剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶど
う糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤；
水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン等の結合剤；カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム等の崩壊剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノ
グリセリド等の界面活性剤；白糖、ステアリン、カカオ
バター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウ
ム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリ
セリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリ
ン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製
タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリ
コール等の滑沢剤等が使用可能である。
剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶど
う糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤；
水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン等の結合剤；カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム等の崩壊剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノ
グリセリド等の界面活性剤；白糖、ステアリン、カカオ
バター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウ
ム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリ
セリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリ
ン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製
タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリ
コール等の滑沢剤等が使用可能である。
【００１７】さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施
した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包剤、腸溶被錠、
フィルムコーティング錠剤あるいは二重錠、多層錠とす
ることができる。丸剤の形態に成形するに際しては、製
剤担体として例えばぶどう糖、乳糖、デンプン、カカオ
脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビ
アゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結
合剤；ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等が使用可能で
ある。
した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包剤、腸溶被錠、
フィルムコーティング錠剤あるいは二重錠、多層錠とす
ることができる。丸剤の形態に成形するに際しては、製
剤担体として例えばぶどう糖、乳糖、デンプン、カカオ
脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビ
アゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結
合剤；ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等が使用可能で
ある。
【００１８】坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高
級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライド等が使用可能である。カプセル
剤は常法に従って、通常、本発明化合物(1) を上記で例
示した各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチンカプセ
ル、軟質カプセル等に充填して調整される。
体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高
級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライド等が使用可能である。カプセル
剤は常法に従って、通常、本発明化合物(1) を上記で例
示した各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチンカプセ
ル、軟質カプセル等に充填して調整される。
【００１９】液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤として調製
する場合、これらは殺菌されかつ血液と等張であるのが
好ましい。注射剤の調製に際しては、希釈剤として例え
ば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレング
リコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類等が使用可能である。な
お、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の
食塩、ぶどう糖、グリセリン等を含有させてもよく、ま
た通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加しても
よい。さらに、上記医薬製剤中には、必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含
有させることができる。
する場合、これらは殺菌されかつ血液と等張であるのが
好ましい。注射剤の調製に際しては、希釈剤として例え
ば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレング
リコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類等が使用可能である。な
お、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の
食塩、ぶどう糖、グリセリン等を含有させてもよく、ま
た通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加しても
よい。さらに、上記医薬製剤中には、必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含
有させることができる。
【００２０】ペースト、クリーム、ゲル等の軟膏剤の形
態に調製するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセ
リン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポ
リエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等が使
用可能である。上記医薬製剤中に含有されるべき本発明
化合物(1) の量は、特に制限されず、広範囲より適宜選
択されるが、通常、医薬製剤中に約１〜７０重量％程度
含有させるのがよい。
態に調製するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセ
リン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポ
リエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等が使
用可能である。上記医薬製剤中に含有されるべき本発明
化合物(1) の量は、特に制限されず、広範囲より適宜選
択されるが、通常、医薬製剤中に約１〜７０重量％程度
含有させるのがよい。
【００２１】上記医薬製剤の投与方法は特に制限がな
く、製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の
程度等に応じて適宜決定される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤は経口投与さ
れ、注射剤は単独でまたはぶどう糖、アミノ酸等の通常
の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて
単独で筋肉内、皮内、皮下もくしは腹腔内投与され、坐
剤は直腸内投与される。上記医薬製剤の投与量は、その
用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に
応じて適宜決定されるが、通常、本発明化合物(1) の１
日当たりの投与量が体重１ｋｇ当たり約０．５〜２０ｍ
ｇ、好ましくは１〜１０ｍｇ程度とするのがよい。ま
た、上記医薬製剤は１日に１〜４回に分けて投与するこ
とができる。
く、製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の
程度等に応じて適宜決定される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤は経口投与さ
れ、注射剤は単独でまたはぶどう糖、アミノ酸等の通常
の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて
単独で筋肉内、皮内、皮下もくしは腹腔内投与され、坐
剤は直腸内投与される。上記医薬製剤の投与量は、その
用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に
応じて適宜決定されるが、通常、本発明化合物(1) の１
日当たりの投与量が体重１ｋｇ当たり約０．５〜２０ｍ
ｇ、好ましくは１〜１０ｍｇ程度とするのがよい。ま
た、上記医薬製剤は１日に１〜４回に分けて投与するこ
とができる。
【００２２】
【実施例】以下に実施例および試験例をあげて、本発明
化合物を詳細に説明する。 実施例１ ［Ｎ，Ｎ’−ビス（５−ｎ−ブチルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−７−イル）−１，４−ベンゼンジカル
ボキサミドの製造］テレフタル酸０．８３ｇをクロロホ
ルム５ｍＬに溶解し、塩化チオニル１．４３ｇおよび
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２２ｇを加え、室温
で１時間、ついで８０℃で４時間攪拌した後、減圧下で
濃縮して塩化テレフタロイルを得た。得られた塩化テレ
フタロイルをジクロロメタン１０ｍＬおよびピリジン１
０ｍＬに溶解し、これに氷冷下７−アミノ−５−ｎ−ブ
チルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．９０ｇを加
え、０℃で１時間、ついで室温で１５時間攪拌した。反
応液を分液漏斗に移し、希塩酸、水酸化ナトリウム水溶
液および水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：クロロホルム：メタノール＝１０：
１）で精製し、さらにクロロホルム−ｎ−ヘキサンより
再結晶して、目的化合物の結晶１．３８ｇを得た。この
化合物の構造および融点を表３に示す。
化合物を詳細に説明する。 実施例１ ［Ｎ，Ｎ’−ビス（５−ｎ−ブチルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−７−イル）−１，４−ベンゼンジカル
ボキサミドの製造］テレフタル酸０．８３ｇをクロロホ
ルム５ｍＬに溶解し、塩化チオニル１．４３ｇおよび
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２２ｇを加え、室温
で１時間、ついで８０℃で４時間攪拌した後、減圧下で
濃縮して塩化テレフタロイルを得た。得られた塩化テレ
フタロイルをジクロロメタン１０ｍＬおよびピリジン１
０ｍＬに溶解し、これに氷冷下７−アミノ−５−ｎ−ブ
チルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．９０ｇを加
え、０℃で１時間、ついで室温で１５時間攪拌した。反
応液を分液漏斗に移し、希塩酸、水酸化ナトリウム水溶
液および水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：クロロホルム：メタノール＝１０：
１）で精製し、さらにクロロホルム−ｎ−ヘキサンより
再結晶して、目的化合物の結晶１．３８ｇを得た。この
化合物の構造および融点を表３に示す。
【００２３】実施例２〜６ 適当な出発原料を用いて、上記実施例１と同様にして、
表３に示す構造と融点を有する各化合物を製造した。表
３において、ｎ−Ｂｕはｎ−ブチル基を示している。
表３に示す構造と融点を有する各化合物を製造した。表
３において、ｎ−Ｂｕはｎ−ブチル基を示している。
【００２４】
【表３】
【００２５】得られた各化合物のＮＭＲ測定結果を以下
に示す。 ・実施例１の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.99 (6H, t, J=7.4),
1.4-1.5 (4H, m), 1.7-1.9 (4H, m), 2.89 (4H, t, J=
7.9), 6.62 (2H, d, J=2.5), 7.77 (2H, s), 8.06 (2H,
d, J=2.5), 8.2-8.3 (4H, m), 10.14 (2H, brs) ・実施例２の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.98 (6H, t, J=7.4),
1.4-1.5 (4H, m), 1.7-1.9 (4H, m), 2.89 (4H, t, J=
7.7), 6.63 (2H, d, J=2.5), 7.63 (2H, s), 8.10 (2H,
d, J=2.5), 11.04 (2H, brs)
に示す。 ・実施例１の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.99 (6H, t, J=7.4),
1.4-1.5 (4H, m), 1.7-1.9 (4H, m), 2.89 (4H, t, J=
7.9), 6.62 (2H, d, J=2.5), 7.77 (2H, s), 8.06 (2H,
d, J=2.5), 8.2-8.3 (4H, m), 10.14 (2H, brs) ・実施例２の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.98 (6H, t, J=7.4),
1.4-1.5 (4H, m), 1.7-1.9 (4H, m), 2.89 (4H, t, J=
7.7), 6.63 (2H, d, J=2.5), 7.63 (2H, s), 8.10 (2H,
d, J=2.5), 11.04 (2H, brs)
【００２６】・実施例３の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.95 (6H, t, J=7.3),
1.3-1.5 (4H, m), 1.7-1.8 (4H, m), 1.9-2.0 (4H, m),
2.6-2.7 (4H,m), 2.81 (4H, t, J=7.8), 6.55(2H, d,
J=2.2), 7.60 (2H, s), 7.99 (2H, d, J=2.2), 9.26 (2
H, brs) ・実施例４の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.99 (6H, t, J=7.4),
1.4-1.5 (4H, m), 1.7-1.9 (4H, m), 2.89 (4H, t, J=
7.9), 6.61 (2H, d, J=2.5), 7.79 (2H, s), 7.81 (1H,
t, J=7.9), 8.06 (2H, d, J=2.5), 8.29 (2H, d, J=7.
9), 8.73 (1H, s), 10.16 (2H, brs)
1.3-1.5 (4H, m), 1.7-1.8 (4H, m), 1.9-2.0 (4H, m),
2.6-2.7 (4H,m), 2.81 (4H, t, J=7.8), 6.55(2H, d,
J=2.2), 7.60 (2H, s), 7.99 (2H, d, J=2.2), 9.26 (2
H, brs) ・実施例４の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.99 (6H, t, J=7.4),
1.4-1.5 (4H, m), 1.7-1.9 (4H, m), 2.89 (4H, t, J=
7.9), 6.61 (2H, d, J=2.5), 7.79 (2H, s), 7.81 (1H,
t, J=7.9), 8.06 (2H, d, J=2.5), 8.29 (2H, d, J=7.
9), 8.73 (1H, s), 10.16 (2H, brs)
【００２７】・実施例５の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.99 (6H, t, J=7.3),
1.4-1.6 (4H, m), 1.7-1.9 (4H, m), 2.90 (4H, t, J=
7.9), 6.62 (2H, d, J=2.5), 7.81 (2H, s), 8.09 (2H,
d, J=2.5), 8.1-8.3 (4H, m), 8.61 (2H, s), 10.22
(2H, brs) ・実施例６の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.99 (9H, t, J=7.3),
1.4-1.5 (6H, m), 1.7-1.9 (6H, m), 2.89 (6H, t, J=
7.8), 6.60 (3H, d, J=2.4), 7.77 (3H, s), 8.04 (3H,
d, J=2.4), 8.94 (3H, s), 10.27 (3H, brs)
1.4-1.6 (4H, m), 1.7-1.9 (4H, m), 2.90 (4H, t, J=
7.9), 6.62 (2H, d, J=2.5), 7.81 (2H, s), 8.09 (2H,
d, J=2.5), 8.1-8.3 (4H, m), 8.61 (2H, s), 10.22
(2H, brs) ・実施例６の化合物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.99 (9H, t, J=7.3),
1.4-1.5 (6H, m), 1.7-1.9 (6H, m), 2.89 (6H, t, J=
7.8), 6.60 (3H, d, J=2.4), 7.77 (3H, s), 8.04 (3H,
d, J=2.4), 8.94 (3H, s), 10.27 (3H, brs)
【００２８】試験例１ ［カルボキサミド誘導体(1) の鎮痛活性試験］６週齢
Ｓ．Ｄ．系雄性ラットの１群７匹を用い、まず各ラット
の左後肢足蹠の疼痛閾値を圧刺激鎮痛効果測定装置（ユ
ニコム社製）を用いて、ランダール・セリット法（Rand
all.L.O. and Sellitto, J.J., Arch. Int. Pharmcody
n., 111,409 (1957) )に準じて測定した。得られた値を
「前値」とする。上記前値の測定１時間後に、実験群に
は供試化合物の５％アラビアゴム懸濁液を、対照群には
供試化合物を含まない５％アラビアゴム懸濁液を、それ
ぞれ１０ｍＬ／ｋｇ体重の割合（有効成分投与量：１ｍ
ｇ／ｋｇ体重）となるように経口投与し、さらにその１
時間後にサブスタンスＰ（シグマ社製）の生理食塩水溶
液（２５ｎｇ／０．１ｍＬ）を、各ラットの左後肢足蹠
皮下に注射した。
Ｓ．Ｄ．系雄性ラットの１群７匹を用い、まず各ラット
の左後肢足蹠の疼痛閾値を圧刺激鎮痛効果測定装置（ユ
ニコム社製）を用いて、ランダール・セリット法（Rand
all.L.O. and Sellitto, J.J., Arch. Int. Pharmcody
n., 111,409 (1957) )に準じて測定した。得られた値を
「前値」とする。上記前値の測定１時間後に、実験群に
は供試化合物の５％アラビアゴム懸濁液を、対照群には
供試化合物を含まない５％アラビアゴム懸濁液を、それ
ぞれ１０ｍＬ／ｋｇ体重の割合（有効成分投与量：１ｍ
ｇ／ｋｇ体重）となるように経口投与し、さらにその１
時間後にサブスタンスＰ（シグマ社製）の生理食塩水溶
液（２５ｎｇ／０．１ｍＬ）を、各ラットの左後肢足蹠
皮下に注射した。
【００２９】次に、サブスタンスＰ注射の所定時間後
に、各群ラットの左後肢足蹠の疼痛閾値を前記と同様に
して測定し、これを「後値」とした。各群の後値と前値
とから、疼痛閾値回復率（％）を、次式に従って算出し
た。
に、各群ラットの左後肢足蹠の疼痛閾値を前記と同様に
して測定し、これを「後値」とした。各群の後値と前値
とから、疼痛閾値回復率（％）を、次式に従って算出し
た。
【数１】
【００３０】その結果（最大の回復率）を下表に示す。
【表４】
【００３１】
【発明の効果】本発明のカルボキサミド誘導体は、鎮痛
作用および一酸化窒素合成酵素阻害作用を有するという
効果がある。
作用および一酸化窒素合成酵素阻害作用を有するという
効果がある。
Claims (6)
- 【請求項１】一般式(1) ： 【化１】 （式中、Ｒ1 は低級アルキル基を示し、ｎは２または３
を示し、Ａは、ｎが２のとき、単結合、低級アルキレン
基、ベンゼン環またはナフタレン環を示し、ｎが３のと
き、ベンゼン環またはナフタレン環を示す。）で表され
るカルボキサミド誘導体。 - 【請求項２】Ａは、ｎが２のとき、単結合、低級アルキ
レン基、ベンゼン環またはナフタレン環であり、ｎが３
のとき、ベンゼン環である請求項１記載のカルボキサミ
ド誘導体。 - 【請求項３】Ｒ1 がｎ−ブチル基である請求項２記載の
カルボキサミド誘導体。 - 【請求項４】ｎが２である請求項３記載のカルボキサミ
ド誘導体。 - 【請求項５】Ａが低級アルキレン基またはベンゼン環で
ある請求項４記載のカルボキサミド誘導体。 - 【請求項６】Ｎ，Ｎ’−ビス（５−ｎ−ブチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−１，４−ベン
ゼンジカルボキサミドまたはＮ，Ｎ’−ビス（５−ｎ−
ブチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）
ヘキサンジアミドである請求項５記載のカルボキサミド
誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9594598A JPH11292879A (ja) | 1998-04-08 | 1998-04-08 | カルボキサミド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9594598A JPH11292879A (ja) | 1998-04-08 | 1998-04-08 | カルボキサミド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11292879A true JPH11292879A (ja) | 1999-10-26 |
Family
ID=14151411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9594598A Pending JPH11292879A (ja) | 1998-04-08 | 1998-04-08 | カルボキサミド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11292879A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004022560A1 (en) * | 2002-09-04 | 2004-03-18 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| WO2004087707A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Vernalis (Cambridge) Limited | Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine |
| EP1695705A1 (en) * | 2001-08-17 | 2006-08-30 | AstraZeneca AB | Compounds effecting glucokinase |
| US7642259B2 (en) | 2005-07-09 | 2010-01-05 | Astrazeneca Ab | Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes |
| US8071608B2 (en) | 2009-04-09 | 2011-12-06 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
-
1998
- 1998-04-08 JP JP9594598A patent/JPH11292879A/ja active Pending
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1695705A1 (en) * | 2001-08-17 | 2006-08-30 | AstraZeneca AB | Compounds effecting glucokinase |
| US7390908B2 (en) | 2001-08-17 | 2008-06-24 | Astrazeneca Ab | Compounds effecting glucokinase |
| US7524957B2 (en) | 2001-08-17 | 2009-04-28 | Astrazeneca Ab | Compounds effecting glucokinase |
| WO2004022560A1 (en) * | 2002-09-04 | 2004-03-18 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| US7074924B2 (en) | 2002-09-04 | 2006-07-11 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| US7309705B2 (en) | 2002-09-04 | 2007-12-18 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| US7511049B2 (en) | 2002-09-04 | 2009-03-31 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| WO2004087707A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Vernalis (Cambridge) Limited | Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine |
| US7642259B2 (en) | 2005-07-09 | 2010-01-05 | Astrazeneca Ab | Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes |
| US7642263B2 (en) | 2005-07-09 | 2010-01-05 | Astrazeneca Ab | Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes |
| US8071608B2 (en) | 2009-04-09 | 2011-12-06 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070626 |