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CN112867716A - Fgfr抑制剂的固体形式和其制备方法 - Google Patents

Fgfr抑制剂的固体形式和其制备方法 Download PDF

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CN112867716A CN201980042915.XA CN201980042915A CN112867716A CN 112867716 A CN112867716 A CN 112867716A CN 201980042915 A CN201980042915 A CN 201980042915A CN 112867716 A CN112867716 A CN 112867716A
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Abstract

本公开涉及化合物(1)：3‑(2,6‑二氟‑3,5‑二甲氧基苯基)‑1‑乙基‑8‑(吗啉‑4‑基甲基)‑1,3,4,7‑四氢‑2H‑吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3‑d]嘧啶‑2‑酮的固体形式和多晶型物、其制备方法以及其制备中的中间物，所述物质可用于治疗FGFR相关或介导的疾病，诸如癌症。
Figure DDA0003034479150000011

Description

FGFR抑制剂的固体形式和其制备方法
发明领域
本申请涉及成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂的固体形式，包括其制备方法以及其制备中的中间物，所述物质可用于治疗FGFR介导的疾病，诸如癌症。
发明背景
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)为受体酪氨酸激酶，受体酪氨酸激酶结合于成纤维细胞生长因子(FGF)配体。存在四种FGFR蛋白(FGFR1-4)，这四种FGFR蛋白能够结合配体并且参与包括组织发育、血管生成、伤口愈合以及代谢调控的许多生理学过程的调控。在配体结合时，受体经历二聚化和磷酸化，从而引起刺激蛋白激酶活性并且募集许多细胞内对接蛋白。这些相互作用促进一系列细胞内信号传导路径的活化，包括Ras-MAPK、AKT-PI3K以及磷脂酶C，所述细胞内信号传导路径对于细胞生长、增殖以及存活来说为重要的(在Eswarakumar等Cytokine&Growth Factor Reviews，2005中进行了综述)。此路径通过FGF配体或FGFR的过表达或FGFR的活化突变而异常活化可导致肿瘤发展、进展以及对常规癌症疗法的抗性。在人癌症中，已描述导致非配体依赖性受体活化的基因改变，包括基因扩增、染色体转位以及体细胞突变。数千肿瘤样品的大规模DNA测序已表明在人癌症中FGFR路径的组分属于最频繁突变的。这些活化突变中有许多与导致骨胳发育不良综合征的种系突变相同。在人疾病中导致异常配体依赖性信号传导的机制包括FGF的过表达以及FGFR剪接的变化，从而使得受体具有更混杂的配体结合能力(在Knights和CookPharmacology&Therapeutics，2010；Tumer和Grose，Nature Reviews Cancer，2010中进行了综述)。因此，研发靶向FGFR的抑制剂可用于具有升高的FGF或FGFR活性的疾病的临床治疗。
牵涉到FGF/FGFR的癌症类型包括但不限于：癌瘤(例如膀胱癌、乳腺癌、颈部癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌)；造血系统恶性肿瘤(例如多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、成人T细胞白血病、急性骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、骨髓增生性赘瘤以及瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom′s Macroglubulinemia))；以及其他赘瘤(例如成胶质细胞瘤、黑素瘤以及横纹肉瘤)。除在致癌赘瘤中的作用外，在包括但不限于软骨发育不全和颅缝早闭综合征的骨胳和软骨细胞病症中也牵涉到FGFR活化。
特定来说，在包括肝细胞癌的许多癌症的发病机理中牵涉到FGFR4-FGF19信号传导轴(Heinzle等，Cur.Pharm.Des.2014，20：2881)。转基因小鼠中FGF19的异位表达显示导致肝脏中的肿瘤形成并且发现将抗体中和为FGF19抑制小鼠中的肿瘤生长。此外，已在包括肝细胞癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌以及甲状腺癌的多种肿瘤类型中观测到FGFR4的过表达。此外，已在横纹肌肉瘤中报告FGFR4中的活化突变(Taylor等JCI2009,119：3395)。
当前正在研发FGFR的抑制剂用于治疗癌症。举例来说，例如美国公布号2012/0165305；2014-0045814；2013-0338134；2014/0171405；2014/0315902；2016/0115164；2016/0244448；2016/0244449；以及2016-0244450中报告了分子3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮和FGFR的其他小分子抑制剂。因此，需要FGFR抑制分子的新固体形式，用于制备具有与例如促进制造安全、有效以及高质量药物产品有关的适合的特性的药学上可用的制剂和剂型。
发明内容
本文提供了3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮(“化合物1”)的固体形式。
本文还提供了药物组合物，所述药物组合物包括如本文所描述的固体形式以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本公开还提供了使用如本文所描述的固体形式抑制FGFR酶的方法。
本公开还提供了使用如本文所描述的固体形式的治疗方法。本公开还提供了本文所描述的固体形式在制造用于疗法中的药剂中的用途。本公开还提供了用于疗法中的本文所描述的固体形式。
本文还提供了制备如本文所描述的3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮和其固体形式的方法。
本文还提供了可用于制备本文所描述的3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮和其固体形式的中间物。
本文还提供了一种治疗有需要的患者的胆管癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的化合物1。还提供了一种治疗有需要的患者的脊髓/淋巴赘瘤(例如8p11骨髓增生性综合征)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的化合物1。另外，本文提供了一种增加患有胆管癌的患者的存活时间或无进展存活时间的方法，其中胆管癌的特征为FGFR2融合，所述方法包括向患者施用化合物1。
附图说明
图1示出了化合物1，形式I的X射线粉末衍射(XRPD)图案。
图2示出了化合物1，形式I的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
图3示出了化合物1，形式I的热重分析(TGA)热谱图。
图4示出了化合物1，形式II的XRPD图案。
图5示出了化合物1，形式II的DSC热谱图。
图6示出了化合物1，形式II的TGA热谱图。
图7示出了化合物1，形式IIa的XRPD图案。
图8示出了化合物1，形式IIa的DSC热谱图。
图9示出了化合物1，形式IIa的TGA热谱图。
图10示出了化合物1，形式III的XRPD图案。
图11示出了化合物1，形式III的DSC热谱图。
图12示出了化合物1，形式III的TGA热谱图。
图13示出了化合物1，形式IV的XRPD图案。
图14示出了化合物1，形式IV的DSC热谱图。
图15示出了化合物1，形式IV的TGA热谱图。
图16示出了化合物1，形式V的XRPD图案。
图17示出了化合物1，形式V的DSC热谱图。
图18示出了化合物1，形式VI的XRPD图案。
图19示出了化合物1，形式VI的DSC热谱图。
图20示出了化合物1，形式VI的TGA热谱图。
图21示出了化合物1，形式VII的XRPD图案。
图22示出了化合物1，形式VII的DSC热谱图。
图23示出了化合物1，形式VII的TGA热谱图。
图24示出了化合物1，形式VIII的XRPD图案。
图25示出了化合物1，形式VIII的DSC热谱图。
图26示出了化合物1，形式VIII的TGA热谱图。
图27示出了化合物1，形式VIIIa的XRPD图案。
图28示出了化合物1，形式IX的XRPD图案。
图29示出了化合物1，形式IX的DSC热谱图。
图30示出了化合物1，形式IX的TGA热谱图。
图31示出了化合物1，形式X的XRPD图案。
图32示出了化合物1，形式X的DSC热谱图。
图33示出了化合物1，形式X的TGA热谱图。
图34示出了化合物1，形式XI的XRPD图案。
图35示出了化合物1，形式XI的DSC热谱图。
图36示出了化合物1，形式XI的TGA热谱图。
图37示出了化合物1，形式XII的XRPD图案。
图38示出了化合物1，形式XII的DSC热谱图。
图39示出了化合物1，形式XII的TGA热谱图。
图40示出了化合物1，形式XIII的XRPD图案。
图41示出了化合物1，形式XIII的DSC热谱图。
图42示出了化合物1，形式XIII的TGA热谱图。
图43示出了化合物1，形式XIIIa的XRPD图案。
图44示出了化合物1，形式XIIIa的DSC热谱图。
图45示出了化合物1，形式XIV的XRPD图案。
图46示出了化合物1，形式XIV的DSC热谱图。
图47示出了化合物1，形式XIV的TGA热谱图。
图48示出了化合物1，形式XV的XRPD图案。
图49示出了化合物1，形式XV的DSC热谱图。
图50示出了化合物1，形式XV的TGA热谱图。
图51示出了化合物1，形式XVI的XRPD图案。
图52示出了化合物1，形式XVI的DSC热谱图。
图53示出了化合物1，形式XVI的TGA热谱图。
图54示出了化合物1，形式XVII的XRPD图案。
图55示出了化合物1，形式XVII的DSC热谱图。
图56示出了化合物1，形式XVII的TGA热谱图。
图57示出了化合物1，形式XVIII的XRPD图案。
图58示出了化合物1，形式XVIII的DSC热谱图。
图59示出了化合物1，形式XVIII的TGA热谱图。
图60示出了化合物1，形式XIX的XRPD图案。
图61示出了化合物1，形式XIX的DSC热谱图。
图62示出了化合物1，形式XIX的TGA热谱图。
图63示出了化合物1，形式XX的XRPD图案。
图64示出了化合物1，形式XX的DSC热谱图。
图65示出了化合物1，形式XX的TGA热谱图。
图66示出了化合物1，形式XXI的XRPD图案。
图67示出了化合物1，形式XXI的DSC热谱图。
图68示出了化合物1，形式XXII的XRPD图案。
图69示出了化合物1，形式XXII的DSC热谱图。
图70示出了化合物1，形式XXIII的XRPD图案。
图71示出了化合物1，形式XXIII的DSC热谱图。
图72示出了化合物1，形式XXIII的TGA热谱图。
图73示出了化合物1，形式XXIV的XRPD图案。
图74示出了化合物1，形式XXIV的DSC热谱图。
图75示出了化合物1，形式XXIV的TGA热谱图。
图76示出了化合物1，形式XXV的XRPD图案。
图77示出了化合物1，形式XXV的DSC热谱图。
图78示出了化合物1，形式XXVI的XRPD图案。
图79示出了根据独立观察者在具有CCA和FGFR2转位的患者(队列A)中目标病变尺寸相较于基线的最佳变化百分比。
图80示出了治疗持续时间以及根据独立观察者在具有CCA和FGFR2转位的患者(队列A)中确认的反应。
图81示出了在队列A、B以及C中的无进展存活时间(PFS；由独立观察者估计)的卡普兰-梅尔估计值(Kaplan-Meier estimate)。
图82示出了患有具有FGFR1重排的脊髓/淋巴赘瘤的患者中的临床和细胞遗传学反应的概述。
图83示出了患有骨髓增生和成T淋巴细胞性淋巴瘤(TLL)的患者在用化合物1治疗之前的基线PET扫描。
图84示出了患有骨髓增生和成T淋巴细胞性淋巴瘤(TLL)的患者在用化合物1治疗之后的基线PET扫描。
具体实施方式
本公开尤其是针对3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮(化合物1)的固体形式，包括结晶形式和无定形形式，以及用于制备所述化合物的方法和中间物。以下示出了化合物1的结构。
Figure BDA0002857828610000081
Figure BDA0002857828610000091
美国专利号9,611,267中描述了化合物1，所述专利的全文以引用的方式并入本文中。
化合物1可被分离成一种或多种固体形式。本文所描述的固体形式(例如结晶形式)可具有某些优点，例如它们可具有所需特性，诸如处置容易性、加工容易性、储存稳定性以及纯化容易性。此外，结晶形式可用于改善药物产品的性能特征，诸如溶解型态、保质期以及生物利用度。
如本文所用并且除非另外指明，否则术语“约”当与为描述特定固体形式而提供的数值或值范围(例如特定温度或温度范围，诸如描述熔解、脱水或玻璃转化的特定温度或温度范围；质量变化，诸如随温度或湿度而变的质量变化；溶剂或水含量，以例如质量或百分比计；或峰位置，诸如在通过例如13C NMR、DSC、TGA以及XRPD进行的分析中)结合使用时，表明所述值或值范围可在本领域一般技术人员认为合理的程度上有偏差，同时仍描述所述特定固体形式。具体来说，术语“约”在用于此背景中时表明数值或值范围可变化达所叙述的值或值范围的5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％，同时仍描述所述特定固体形式。术语“约”当用于指度2-θ值时是指+/-0.2度2-0。
如本文所用，短语“固体形式”是指呈无定形状态或结晶状态(“结晶形式”或“结晶固体”或“结晶固体形式”)的本文所提供的化合物，其中呈结晶状态的本文所提供的化合物可任选在晶格内包括溶剂或水，例如以形成溶剂合或水合结晶形式。在一些实施方案中，本文所提供的化合物呈如本文所描述的结晶状态。
如本文所用，术语“峰”或“特征峰”是指相对高度/强度为最大峰高度/强度的至少约3％的XRPD反射。
如本文所用，术语“结晶”或“结晶形式”是指化合物的结晶固体形式，包括但不限于单组分或多组分晶体形式，例如包括溶剂合物、水合物、包合物以及共晶体。举例来说，结晶意指具有分子的规律重复和/或有序排列，并且具有可区别的晶格。术语“结晶形式”意在指结晶物质的某一晶格构型。相同物质的不同结晶形式典型地具有不同晶格(例如晶胞)，典型地归因于它们的不同晶格而具有不同物理特性，并且在一些情况下，具有不同水或溶剂含量。可通过固态表征方法，诸如通过X射线粉末衍射(XRPD)来鉴定不同晶格。诸如差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、动态气相吸附(DVS)等其他表征方法进一步帮助鉴定结晶形式并且帮助测定稳定性和溶剂/水含量。
诸如如本文所描述的化合物1的特定物质的不同结晶形式可包括所述物质的无水形式与所述物质的溶剂合/水合形式两者，其中根据不同XRPD图案或其他固态表征方法无水形式和溶剂合/水合形式中的每一者彼此不同，由此意味着晶格不同。在一些情况下，单个结晶形式(例如通过独特XRPD图案所鉴定)可具有可变的水或溶剂含量，其中尽管就水和/或溶剂来说具有组成变化，但晶格保持大体上不变(XRPD图案也是如此)。
XRPD图案的反射(峰)典型地被视为特定结晶形式的指纹。熟知XRPD峰的相对强度可尤其根据样品制备技术、晶体尺寸分布、所用滤波器、样品安装程序以及所采用的特定仪器而广泛地变化。在一些情况下，根据机器类型或设定(例如是否使用Ni滤波器)，可能观测到新峰或现有峰可能消失。如本文所用，术语“峰”是指相对高度/强度为最大峰高度/强度的至少约3％或至少约4％的反射。此外，仪器偏差和其他因素可能会影响2-θ值。因此，诸如本文所报告的那些峰分配可变化达正或负约0.2°(2-θ)并且如本文在XRPD的上下文中所用的术语“大体上”意在涵盖上述变化。
以相同方式，与DSC、TGA或其他热实验相关的温度读数可根据仪器、特定设定、样品制备等变化约±3℃。因此，DSC热谱图“大体上”如图中的任一者中所示的本文所报告的结晶形式应理解为涵盖此类变化。
如本领域中已知，可通过许多方法来获得物质的结晶形式。此类方法包括但不限于熔融再结晶、熔融冷却、溶剂再结晶、在有限空间中(诸如在纳米孔或毛细管中)再结晶、在表面或模板上(诸如在聚合物上)再结晶、在存在添加剂(诸如共晶体反分子(co-crystalcounter-molecule))的情况下再结晶、脱溶剂、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、暴露于水分、研磨以及溶剂滴加研磨。
如本文所用，术语“无定形”或“无定形形式”旨在意味着所讨论的物质、组分或产物如例如通过XRPD所测定不为结晶的，或其中所讨论的物质、组分或产物例如当在显微镜下观察时不为双折射的。举例来说，无定形意指基本上没有分子的规律重复排列或缺乏长程有序的晶体，即，无定形形式为非结晶的。无定形形式不展示具有尖锐极大值的所确定的x射线衍射图。在某些实施方案中，包含物质的无定形形式的样品可大体上不含其他无定形形式和/或结晶形式。举例来说，无定形物质可通过不存在反射的XRPD谱加以鉴定。
如本文所用，术语“大体上无定形”意指化合物1的样品或制剂的大部分重量为无定形的并且样品的其余部分为相同化合物的结晶形式。在一些实施方案中，大体上无定形的样品具有小于约5％的结晶度(例如约95％的非结晶形式的相同化合物)、小于约4％的结晶度(例如约96％的非结晶形式的相同化合物)、小于约3％的结晶度(例如约97％的非结晶形式的相同化合物)、小于约2％的结晶度(例如约98％的非结晶形式的相同化合物)、小于约1％结晶度(例如约99％的非结晶形式的相同化合物)或约0％的结晶度(例如约100％的非结晶形式的相同化合物)。在一些实施方案中，术语“完全无定形”意指小于约99％或约0％的结晶度。
化合物1可分批制备，称为批料、样品或制剂。批料、样品或制剂可包括呈本文所描述的结晶或非结晶形式中的任一者的化合物1，包括水合和非水合形式以及它们的混合物。
本文所提供的化合物(例如化合物1)还可包括存在于中间物或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氚和氘。本文所提供的化合物的一个或多个组成原子可用呈天然或非天然丰度的原子同位素置换或取代。在一些实施方案中，化合物包括至少一个氘原子。举例来说，本公开的化合物中的一个或多个氢原子可用氘置换或取代。在一些实施方案中，化合物包括两个或更多个氘原子。在一些实施方案中，化合物包括1、2、3、4、5、6、7或8个氘原子。用于将同位素纳入有机化合物中的合成方法为本领域中已知的。
在一些实施方案中，化合物1为大体上分离的。术语“大体上分离”意味着化合物至少部分或大体上与形成或检测到它的环境分离。部分分离可包括例如富含本文所提供的化合物、盐、水合物、溶剂合物或固体形式的组合物。大体分离可包括含有以重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的本文所提供的化合物、盐、水合物、溶剂合物或固体形式的组合物。
如本文所用，术语“水合物”意在指包括水的的化合物1的固体形式。水合物中的水可相对于固体中的盐的量以化学计算量存在，或可以变化的量存在，诸如可结合通道水合物而存在。
如本文所用，术语“大体上”当指晶体形式的诸如XRPD图案、DSC热谱图、TGA热谱图或类似图的特征图时，意味着本发明的图可与本文所展示的参考物不一致，但其在实验误差限制范围内并且因此如由本领域一般技术人员所判断可被认为衍生自与本文所公开相同的晶体形式。
如本文所用，术语“大体上结晶”意味着化合物1的样品或制剂的大部分重量为结晶的并且样品的其余部分为相同化合物的非结晶形式(例如无定形形式)。在一些实施方案中，大体上结晶的样品具有至少约95％的结晶度(例如约5％的非结晶形式的相同化合物)、至少约96％的结晶度(例如约4％的非结晶形式的相同化合物)、至少约97％的结晶度(例如约3％的非结晶形式的相同化合物)、至少约98％的结晶度(例如约2％的非结晶形式的相同化合物)、至少约99％的结晶度(例如约1％的非结晶形式的相同化合物)或约100％的结晶度(例如约0％的非结晶形式的相同化合物)。在一些实施方案中，术语“完全结晶”意指至少约99％或约100％的结晶度。
如本文所用，术语“结晶度％”或“结晶纯度”意指制剂或样品中的结晶形式的百分比，所述制剂或样品可含有其他形式，诸如相同化合物的无定形形式，或化合物的至少一种其他结晶形式，或它们的混合物。在一些实施方案中，结晶形式可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，结晶形式可经过分离具有大于约99％的纯度。
如本文所用，术语“反应”如本领域中已知的进行使用并且总体上指以此类方式将化学试剂汇集在一起以便使它们在分子水平相互作用以实现化学或物理转化。在一些实施方案中，反应涉及至少两种试剂，其中相对于第一试剂使用一摩尔当量或更多摩尔当量的第二试剂。在一些实施方案中，合成过程的反应步骤除所述试剂外还可涉及一种或多种物质，诸如溶剂和/或催化剂。本文所描述的方法的反应步骤的进行可持续适合于制备所鉴定的产物的时间并且在适合于制备所鉴定的产物的条件下进行。
如本文所用，在化学反应中就改变中间物或起始试剂或起始物质而论的术语“转化”是指使中间物或起始试剂或起始物质经受适合的试剂和条件(例如温度、时间、溶剂等)以实现某些变化(例如化学键的断裂或形成)，从而产生所需产物。
可将化合物1制备成各种结晶形式，包括例如形式I、形式II、形式II-a、形式III、形式IV、形式V、形式VI、形式VII、形式VIII、形式VIIIa、形式IX、形式X、形式XI、形式XII、形式XIII、形式XIII-a、形式XIV、形式XV、形式XVI、形式XVII、形式XVIII、形式XIX、形式XX、形式XXI、形式XXII、形式XXIII、形式XXIV、形式XXV或形式XXVI。在一些实施方案中，化合物1的固体形式为无定形的。
化合物1形式I
本文提供了一种以下描述于实施例中的结晶的、称为形式I的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式I具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约6.8、约12.9、约25.4、约25.8、约26.2以及约27.5度2-θ。
在一些实施方案中，形式I具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约6.8、约12.9、约25.4、约25.8、约26.2以及约27.5度2-θ。
在一些实施方案中，形式I具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约6.8、约12.9、约25.4、约25.8、约26.2以及约27.5度2-θ。
在一些实施方案中，形式I具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约6.8、约9.6、约12.9、约18.6、约19.4、约22.6、约25.4、约25.8、约26.2以及约27.5度2-θ。
在一些实施方案中，形式I具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约6.8、约9.6、约12.9、约18.6、约19.4、约22.6、约25.4、约25.8、约26.2以及约27.5度2-θ。
在一些实施方案中，形式I具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约6.8、约9.6、约12.9、约18.6、约19.4、约22.6、约25.4、约25.8、约26.2以及约27.5度2-θ。
在一些实施方案中，形式I具有特征峰大体上如图1中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，形式I展现在约201℃和276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式I展现在约201℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式I展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式I具有大体上如图2中所展示的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式I具有大体上如图3中所展示的TGA热谱图。
在一些实施方案中，形式I具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约6.8、约12.9、约25.4、约25.8、约26.2以及约27.5度2-θ；并且形式I展现在约201℃和276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文还提供了制备化合物1的形式I的方法，所述方法包括使化合物1在溶剂中再结晶。在一些实施方案中，溶剂为二氯甲烷与甲基叔丁基醚的混合物。在一些实施方案中，制备化合物1的形式I的方法包括使化合物1从二氯甲烷与甲基叔丁基醚的混合物中再结晶。在一些实施方案中，再结晶包括a)将化合物1于二氯甲烷与甲基叔丁基醚的混合物中的溶液加热至高温后持续第一时间段，以及b)冷却至低温后持续第二时间段。在一些实施方案中，高温为≥30℃、≥35℃、≥36℃、≥39℃或≥40℃。在某些实施方案中，第一时间段在5与6h之间。在一些实施方案中，第一时间段大于5h。在一些实施方案中，低温为周围温度。在一些实施方案中，低温为约23℃。在一些实施方案中，第二时间段在10与11小时之间。在一些实施方案中，第二时间段长于5、8或10小时。在一些实施方案中，第二时间段为10.5h。
在一些实施方案中，形式I可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
化合物1形式II
本文提供了一种具有以下描述于实施例中的形式II的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式II具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约6.8、约9.5、约12.8、约13.3以及约25.8度2-θ。
在一些实施方案中，形式II具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约6.8、约9.5、约12.8、约13.3以及约25.8度2-θ。
在一些实施方案中，形式II具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约6.8、约9.5、约12.8、约13.3以及约25.8度2-θ。
在一些实施方案中，形式II具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约6.8、约9.5、约12.8、约13.3、约19.0、约20.5、约22.6、约25.8、约26.2以及约27.4度2-θ。
在一些实施方案中，形式II具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约6.8、约9.5、约12.8、约13.3、约19.0、约20.5、约22.6、约25.8、约26.2以及约27.4度2-θ。
在一些实施方案中，形式II具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约6.8、约9.5、约12.8、约13.3、约19.0、约20.5、约22.6、约25.8、约26.2以及约27.4度2-θ。
在一些实施方案中，形式II具有特征峰大体上如图4中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，形式II展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式II具有大体上如图5中所展示的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式II具有大体上如图6中所展示的TGA热谱图。
在一些实施方案中，形式II具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约6.8、约9.5、约12.8、约13.3以及约25.8度2-θ；并且形式II展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文还提供了制备化合物1的形式II的方法，所述方法包括在50±1℃下蒸发化合物1，形式I于二氯甲烷中的饱和溶液。
在一些实施方案中，形式II可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
化合物1形式II-a
本文提供了一种具有以下描述于实施例中的形式II-a的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式II-a具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约6.9、约9.4、约13.3、约16.3以及约19.9度2-θ。
在一些实施方案中，形式II-a具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约6.9、约9.4、约13.3、约16.3以及约19.9度2-θ。
在一些实施方案中，形式II-a具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约6.9、约9.4、约13.3、约16.3以及约19.9度2-θ。
在一些实施方案中，形式II-a具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约6.9、约9.4、约12.9、约13.3、约16.3、约17.5、约19.0、约19.9、约22.5以及约26.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式II-a具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约6.9、约9.4、约12.9、约13.3、约16.3、约17.5、约19.0、约19.9、约22.5以及约26.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式II-a具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约6.9、约9.4、约12.9、约13.3、约16.3、约17.5、约19.0、约19.9、约22.5以及约26.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式II-a具有特征峰大体上如图7中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，形式II-a展现在约275℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式II-a具有大体上如图8中所展示的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式II-a具有大体上如图9中所展示的TGA热谱图。
在一些实施方案中，形式II-a具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约6.9、约9.4、约13.3、约16.3以及约19.9度2-θ；并且形式II-a展现在约275℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文还提供了制备化合物1的形式II-a的方法，所述方法包括在25±1℃下蒸发化合物1，形式I于二氯甲烷中的溶液。
在一些实施方案中，形式II-a可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
化合物1形式III
本文提供了一种具有以下描述于实施例中的形式III的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式III具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约3.5、约13.9、约15.0、约15.3、约16.8以及约18.6。
在一些实施方案中，形式III具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约3.5、约13.9、约15.0、约15.3、约16.8以及约18.6。
在一些实施方案中，形式III具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约3.5、约13.9、约15.0、约15.3、约16.8以及约18.6。
在一些实施方案中，形式III具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约3.5、约6.7、约8.5、约13.9、约15.0、约15.3、约16.8、约18.6、约19.3、约21.5、约22.9、约24.2以及约25.9度2-θ。
在一些实施方案中，形式III具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约3.5、约6.7、约8.5、约13.9、约15.0、约15.3、约16.8、约18.6、约19.3、约21.5、约22.9、约24.2以及约25.9度2-θ。
在一些实施方案中，形式III具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约3.5、约6.7、约8.5、约13.9、约15.0、约15.3、约16.8、约18.6、约19.3、约21.5、约22.9、约24.2以及约25.9度2-θ。
在一些实施方案中，形式III具有特征峰大体上如图10中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，形式III展现在约101℃、204℃以及276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式III展现在约101℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式III展现在约204℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式III展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式III具有大体上如图11中所展示的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式III具有大体上如图12中所展示的TGA热谱图。
在一些实施方案中，形式III具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约3.5、约13.9、约15.0、约15.3、约16.8以及约18.6；并且形式III展现在约101℃、204℃以及276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文还提供了制备化合物1的形式III的方法，所述方法包括将化合物1，形式I添加至化合物1，形式I于1，4-二噁烷中的溶液中，在25±1℃下搅拌2天，并且通过离心移除上清液。
在一些实施方案中，形式III可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
化合物1形式IV
本文提供了一种具有以下描述于实施例中的形式IV的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式IV具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约10.1、约13.0、约14.0、约18.4、约22.2、约24.3以及约26.4度2-θ。
在一些实施方案中，形式IV具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约10.1、约13.0、约14.0、约18.4、约22.2、约24.3以及约26.4度2-θ。
在一些实施方案中，形式IV具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约10.1、约13.0、约14.0、约18.4、约22.2、约24.3以及约26.4度2-θ。
在一些实施方案中，形式IV具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约10.1、约13.0、约14.0、约15.6、约17.3、约18.4、约20.2、约21.4、约22.2、约22.7、约24.3、约26.4以及约26.8度2-θ。
在一些实施方案中，形式IV具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约10.1、约13.0、约14.0、约15.6、约17.3、约18.4、约20.2、约21.4、约22.2、约22.7、约24.3、约26.4以及约26.8度2-θ。
在一些实施方案中，形式IV具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约10.1、约13.0、约14.0、约15.6、约17.3、约18.4、约20.2、约21.4、约22.2、约22.7、约24.3、约26.4以及约26.8度2-θ。
在一些实施方案中，形式IV具有特征峰大体上如图13中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，形式IV展现在约109℃、203℃以及278℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式IV展现在约109℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式IV展现在约203℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式IV展现在约278℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式IV具有大体上如图14中所展示的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式IV具有大体上如图15中所展示的TGA热谱图。
在一些实施方案中，形式IV具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约10.1、约13.0、约14.0、约18.4、约22.2、约24.3以及约26.4度2-θ；并且形式IV展现在约109℃、203℃以及278℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文还提供了制备化合物1的形式IV的方法，所述方法包括将化合物1，形式I添加至化合物1，形式I于1，4-二噁烷中的浑浊溶液中，并且在25±1℃下搅拌6天。
在一些实施方案中，形式IV可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
化合物1形式V
本文提供了一种具有以下描述于实施例中的形式V的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式V具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约7.4、约14.8、约21.3、约22.0以及约22.3度2-θ。
在一些实施方案中，形式V具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约7.4、约14.8、约21.3、约22.0以及约22.3度2-θ。
在一些实施方案中，形式V具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约7.4、约14.8、约21.3、约22.0以及约22.3度2-θ。
在一些实施方案中，形式V具有特征峰大体上如图16中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，形式V展现在约91℃、203℃以及276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式V展现在约91℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式V展现在约203℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式V展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式V具有大体上如图17中所展示的DSC热谱图。
在一些实施方案中，形式V具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约7.4、约14.8、约21.3、约22.0以及约22.3度2-θ；并且形式V展现在约91℃、203℃以及276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文还提供了制备化合物1的形式V的方法，所述方法包括使化合物1，形式I于1，4-二噁烷中的饱和溶液静置超过30天。
在一些实施方案中，形式V可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
化合物1形式VI
本文提供了一种具有以下描述于实施例中的形式VI的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式VI具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约9.1、约9.5、约14.4、约17.6、约18.6、约19.9以及约22.3度2-θ。
在一些实施方案中，形式VI具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约9.1、约9.5、约14.4、约17.6、约18.6、约19.9以及约22.3度2-θ。
在一些实施方案中，形式VI具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约9.1、约9.5、约14.4、约17.6、约18.6、约19.9以及约22.3度2-θ。
在一些实施方案中，形式VI具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约7.8、约9.1、约9.5、约10.2、约11.4、约12.1、约13.4、约14.4、约15.9、约17.6、约18.6、约19.2、约19.9、约22.3、约22.7、约25.4以及约26.2度2-θ。
在一些实施方案中，形式VI具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约7.8、约9.1、约9.5、约10.2、约11.4、约12.1、约13.4、约14.4、约15.9、约17.6、约18.6、约19.2、约19.9、约22.3、约22.7、约25.4以及约26.2度2-θ。
在一些实施方案中，形式VI具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约7.8、约9.1、约9.5、约10.2、约11.4、约12.1、约13.4、约14.4、约15.9、约17.6、约18.6、约19.2、约19.9、约22.3、约22.7、约25.4以及约26.2度2-θ。
在一些实施方案中，形式VI具有特征峰大体上如图18中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，形式VI展现在约275℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式VI具有大体上如图19中所展示的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式VI具有大体上如图20中所展示的TGA热谱图。
在一些实施方案中，形式VI具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约9.1、约9.5、约14.4、约17.6、约18.6、约19.9以及约22.3度2-θ；并且形式VI展现在约275℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文还提供了制备化合物1的形式VI的方法，所述方法包括将化合物1，形式I添加至于甲醇中制备的化合物1的浑浊溶液中，并且在25±1℃下搅拌3天。
在一些实施方案中，形式VI可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
化合物1形式VII
本文提供了一种具有以下描述于实施例中的形式VII的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式VII具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约9.8、约15.4、约18.8、约19.6以及约20.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式VII具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约9.8、约15.4、约18.8、约19.6以及约20.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式VII具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约9.8、约15.4、约18.8、约19.6以及约20.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式VII具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约8.2、约9.8、约15.4、约17.9、约18.8、约19.6、约20.1、约21.1、约22.3以及约24.3度2-θ。
在一些实施方案中，形式VII具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约8.2、约9.8、约15.4、约17.9、约18.8、约19.6、约20.1、约21.1、约22.3以及约24.3度2-θ。
在一些实施方案中，形式VII具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约8.2、约9.8、约15.4、约17.9、约18.8、约19.6、约20.1、约21.1、约22.3以及约24.3度2-θ。
在一些实施方案中，形式VII具有特征峰大体上如图21中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，形式VII展现在约88℃、201℃以及276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式VII展现在约88℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式VII展现在约201℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式VII展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式VII具有大体上如图22中所展示的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式VII具有大体上如图23中所展示的TGA热谱图。
在一些实施方案中，形式VII具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约9.8、约15.4、约18.8、约19.6以及约20.1度2-θ；并且形式VII展现在约88℃、201℃以及276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文还提供了制备化合物1的形式VII的方法，所述方法包括将化合物1，形式I添加至于甲基异丁基酮中制备的化合物1，形式I的浑浊溶液中，并且在25±1℃搅拌下3天。
在一些实施方案中，形式VII可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
化合物1形式VIII
本文提供了一种具有以下描述于实施例中的形式VIII的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式VIII具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约9.1、约16.7、约18.2、约18.6以及约20.2度2-θ。
在一些实施方案中，形式VIII具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约9.1、约16.7、约18.2、约18.6以及约20.2度2-θ。
在一些实施方案中，形式VIII具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约9.1、约16.7、约18.2、约18.6以及约20.2度2-θ。
在一些实施方案中，形式VIII具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约9.1、约15.2、约16.7、约18.2、约18.6、约20.2、约22.5、约24.6、约26.8以及约29.8度2-θ。
在一些实施方案中，形式VIII具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约9.1、约15.2、约16.7、约18.2、约18.6、约20.2、约22.5、约24.6、约26.8以及约29.8度2-θ。
在一些实施方案中，形式VIII具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约9.1、约15.2、约16.7、约18.2、约18.6、约20.2、约22.5、约24.6、约26.8以及约29.8度2-θ。
在一些实施方案中，形式VIII具有特征峰大体上如图24中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，形式VIII展现在约201℃和277℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式VIII展现在约201℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式VIII展现在约277℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式VIII具有大体上如图25中所展示的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式VIII具有大体上如图26中所展示的TGA热谱图。
在一些实施方案中，形式VIII具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约9.1、约16.7、约18.2、约18.6以及约20.2度2-θ；并且形式VIII展现在约201℃和277℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文还提供了制备化合物1的形式VIII的方法，所述方法包括将化合物1，形式I添加至化合物1于丙酮中的溶液中，并且在25±1℃下搅拌3天。
在一些实施方案中，形式VIII可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
化合物1形式VIII-a
本文提供了一种具有以下描述于实施例中的形式VIII-a的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式VIII-a具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约8.9、约16.2、约18.0、约18.4、约19.9以及约21.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式VIII-a具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约8.9、约16.2、约18.0、约18.4、约19.9以及约21.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式VIII-a具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约8.9、约16.2、约18.0、约18.4、约19.9以及约21.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式VIII-a具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约8.9、约16.2、约18.0、约18.4、约19.9、约21.1、约22.0、约23.5、约24.1、约24.3以及约29.5度2-θ。
在一些实施方案中，形式VIII-a具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约8.9、约16.2、约18.0、约18.4、约19.9、约21.1、约22.0、约23.5、约24.1、约24.3以及约29.5度2-θ。
在一些实施方案中，形式VIII-a具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约8.9、约16.2、约18.0、约18.4、约19.9、约21.1、约22.0、约23.5、约24.1、约24.3以及约29.5度2-θ。
在一些实施方案中，形式VIII-a具有特征峰大体上如图27中所示的XRPD图案。
本文还提供了制备化合物1的形式VIII-a的方法，所述方法包括将化合物1，形式I添加至化合物1于甲基乙基酮中的浑浊溶液中，并且在50±1℃下搅拌3天。
在一些实施方案中，形式VIII-a可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
化合物1形式IX
本文提供了一种具有以下描述于实施例中的形式IX的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式IX具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约8.5、约9.2、约12.1、约14.6、约15.6、约18.6、约22.4以及约22.9度2-θ。
在一些实施方案中，形式IX具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约8.5、约9.2、约12.1、约14.6、约15.6、约18.6、约22.4以及约22.9度2-θ。
在一些实施方案中，形式IX具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约8.5、约9.2、约12.1、约14.6、约15.6、约18.6、约22.4以及约22.9度2-θ。
在一些实施方案中，形式IX具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约8.5、约9.2、约12.1、约13.9、约14.6、约15.6、约16.8、约18.6、约19.3、约22.4、约22.9、约24.6以及约31.4度2-θ。
在一些实施方案中，形式IX具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约8.5、约9.2、约12.1、约13.9、约14.6、约15.6、约16.8、约18.6、约19.3、约22.4、约22.9、约24.6以及约31.4度2-θ。
在一些实施方案中，形式IX具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约8.5、约9.2、约12.1、约13.9、约14.6、约15.6、约16.8、约18.6、约19.3、约22.4、约22.9、约24.6以及约31.4度2-θ。
在一些实施方案中，形式IX具有特征峰大体上如图28中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，形式IX展现在约201℃和276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式IX展现在约201℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式IX展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式IX具有大体上如图29中所展示的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式IX具有大体上如图30中所展示的TGA热谱图。
在一些实施方案中，形式IX具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约8.5、约9.2、约12.1、约14.6、约15.6、约18.6、约22.4以及约22.9度2-θ；并且形式IX展现在约201℃和276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文还提供了制备化合物1的形式IX的方法，所述方法包括将化合物1，形式I添加至化合物1，形式I于甲基叔丁基醚中的浑浊溶液中，并且在25±1℃下搅拌3天。
在一些实施方案中，形式IX可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
化合物1形式X
本文提供了一种具有以下描述于实施例中的形式X的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式X具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约10.1、约14.6、约15.4、约15.7、约18.1以及约22.3度2-θ。
在一些实施方案中，形式X具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约10.1、约14.6、约15.4、约15.7、约18.1以及约22.3度2-θ。
在一些实施方案中，形式X具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约10.1、约14.6、约15.4、约15.7、约18.1以及约22.3度2-θ。在一些实施方案中，形式X具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约4.9、约10.1、约11.3、约14.6、约15.4、约15.7、约17.2、约18.1、约19.5、约20.0、约22.3、约23.8、约25.3、约25.7以及约26.3度2-θ。
在一些实施方案中，形式X具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约4.9、约10.1、约11.3、约14.6、约15.4、约15.7、约17.2、约18.1、约19.5、约20.0、约22.3、约23.8、约25.3、约25.7以及约26.3度2-θ。
在一些实施方案中，形式X具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约4.9、约10.1、约11.3、约14.6、约15.4、约15.7、约17.2、约18.1、约19.5、约20.0、约22.3、约23.8、约25.3、约25.7以及约26.3度2-θ。
在一些实施方案中，形式X具有特征峰大体上如图31中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，形式X展现在约202℃和276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式X展现在约202℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式X展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式X具有大体上如图32中所展示的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式X具有大体上如图33中所展示的TGA热谱图。
在一些实施方案中，形式X具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约10.1、约14.6、约15.4、约15.7、约18.1以及约22.3度2-θ；并且形式X展现在约202℃和276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文还提供了制备化合物1的形式X的方法，所述方法包括将化合物1，形式I添加至化合物1，形式I于乙酸乙酯中的浑浊溶液中，并且在25±1℃下搅拌3天。
在一些实施方案中，形式X可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
化合物1形式XI
本文提供了一种具有以下描述于实施例中的形式XI的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式XI具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约3.9、约7.5、约13.0、约17.3、约21.4以及约22.8度2-θ。
在一些实施方案中，形式XI具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约3.9、约7.5、约13.0、约17.3、约21.4以及约22.8度2-θ。
在一些实施方案中，形式XI具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约3.9、约7.5、约13.0、约17.3、约21.4以及约22.8度2-θ。
在一些实施方案中，形式XI具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约3.9、约4.3、约7.5、约13.0、约13.7、约15.0、约16.5、约17.3、约19.1、约19.9、约21.4、约22.2、约22.8、约25.2以及约26.9度2-θ。
在一些实施方案中，形式XI具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约3.9、约4.3、约7.5、约13.0、约13.7、约15.0、约16.5、约17.3、约19.1、约19.9、约21.4、约22.2、约22.8、约25.2以及约26.9度2-θ。
在一些实施方案中，形式XI具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约3.9、约4.3、约7.5、约13.0、约13.7、约15.0、约16.5、约17.3、约19.1、约19.9、约21.4、约22.2、约22.8、约25.2以及约26.9度2-θ。
在一些实施方案中，形式XI具有特征峰大体上如图34中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，形式XI展现在约141℃和279℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XI展现在约141℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XI展现在约279℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XI具有大体上如图35中所展示的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XI具有大体上如图36中所展示的TGA热谱图。
在一些实施方案中，形式XI具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约3.9、约7.5、约13.0、约17.3、约21.4以及约22.8度2-θ；并且形式XI展现在约141℃和279℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文还提供了制备化合物1的形式XI的方法，所述方法包括将化合物1，形式I添加至化合物1，形式I于甲酸乙酯中的5mL浑浊溶液中，并且在25±1℃下搅拌3天。
在一些实施方案中，形式XI可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
化合物1形式XII
本文提供了一种具有以下描述于实施例中的形式XII的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式XII具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约7.5、约14.1、约17.3、约18.3、约22.1以及约22.7度2-θ。
在一些实施方案中，形式XII具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约7.5、约14.1、约17.3、约18.3、约22.1以及约22.7度2-θ。
在一些实施方案中，形式XII具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约7.5、约14.1、约17.3、约18.3、约22.1以及约22.7度2-θ。
在一些实施方案中，形式XII具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约3.9、约7.5、约9.8、约11.5、约12.9、约14.1、约17.3、约18.3、约22.1、约22.7、约24.3、约26.3以及约26.9度2-θ。
在一些实施方案中，形式XII具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约3.9、约7.5、约9.8、约11.5、约12.9、约14.1、约17.3、约18.3、约22.1、约22.7、约24.3、约26.3以及约26.9度2-θ。
在一些实施方案中，形式XII具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约3.9、约7.5、约9.8、约11.5、约12.9、约14.1、约17.3、约18.3、约22.1、约22.7、约24.3、约26.3以及约26.9度2-θ。
在一些实施方案中，形式XII具有特征峰大体上如图37中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，形式XII展现在约105℃和276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XII展现在约105℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XII展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XII具有大体上如图38中所展示的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XII具有大体上如图39中所展示的TGA热谱图。
在一些实施方案中，形式XII具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约7.5、约14.1、约17.3、约18.3、约22.1以及约22.7度2-θ；并且形式XII展现在约105℃和276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文还提供了制备化合物1的形式XII的方法，所述方法包括将化合物1，形式I添加至于1，4-二噁烷中制备的化合物1，形式I的浑浊溶液中，并且在50±1℃下搅拌2天。
在一些实施方案中，形式XII可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
化合物1形式XIII
本文提供了一种具有以下描述于实施例中的形式XIII的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式XIII具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约7.7、约15.2、约15.7、约21.9、约23.1以及约26.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式XIII具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约7.7、约15.2、约15.7、约21.9、约23.1以及约26.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式XIII具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约7.7、约15.2、约15.7、约21.9、约23.1以及约26.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式XIII具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约4.0、约7.7、约10.9、约11.6、约14.2、约15.2、约15.7、约17.8、约19.0、约21.9、约22.2、约23.1、约25.6以及约26.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式XIII具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约4.0、约7.7、约10.9、约11.6、约14.2、约15.2、约15.7、约17.8、约19.0、约21.9、约22.2、约23.1、约25.6以及约26.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式XIII具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约4.0、约7.7、约10.9、约11.6、约14.2、约15.2、约15.7、约17.8、约19.0、约21.9、约22.2、约23.1、约25.6以及约26.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式XIII具有特征峰大体上如图40中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，形式XIII展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XIII具有大体上如图41中所展示的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XIII具有大体上如图42中所展示的TGA热谱图。
在一些实施方案中，形式XIII具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约7.7、约15.2、约15.7、约21.9、约23.1以及约26.1度2-θ；并且形式XIII展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文还提供了制备化合物1，形式I的形式XIII的方法，所述方法包括将化合物1，形式I添加至化合物1于THF中的浑浊溶液中，并且在50±1℃下搅拌2天。
在一些实施方案中，形式XIII可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
化合物1形式XIII-a
本文提供了一种具有以下描述于实施例中的形式XIII-a的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式XIII-a具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约6.9、约7.7、约10.4、约15.2、约21.5以及约26.2度2-θ。
在一些实施方案中，形式XIII-a具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约6.9、约7.7、约10.4、约15.2、约21.5以及约26.2度2-θ。
在一些实施方案中，形式XIII-a具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约6.9、约7.7、约10.4、约15.2、约21.5以及约26.2度2-θ。
在一些实施方案中，形式XIII-a具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约6.9、约7.7、约8.3、约10.4、约10.9、约12.1、约14.4、约15.2、约18.6、约19.7、约21.5、约22.3、约22.6以及约26.2度2-θ。
在一些实施方案中，形式XIII-a具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约6.9、约7.7、约8.3、约10.4、约10.9、约12.1、约14.4、约15.2、约18.6、约19.7、约21.5、约22.3、约22.6以及约26.2度2-θ。
在一些实施方案中，形式XIII-a具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约6.9、约7.7、约8.3、约10.4、约10.9、约12.1、约14.4、约15.2、约18.6、约19.7、约21.5、约22.3、约22.6以及约26.2度2-θ。
在一些实施方案中，形式XIII-a具有特征峰大体上如图43中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，形式XIII-a展现在约75℃和276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XIII-a展现在约75℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XIII-a展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XIII-a具有大体上如图44中所展示的DSC热谱图。
在一些实施方案中，形式XIII-a具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约6.9、约7.7、约10.4、约15.2、约21.5以及约26.2度2-θ；并且形式XIII-a展现在约75℃和276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文还提供了制备化合物1的形式XIII-a的方法，所述方法包括将化合物1，形式I于THF中的饱和溶液冷却至-20℃，并且将温度在-20℃下保持一段时间(例如3h)。
在一些实施方案中，形式XIII-a可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
化合物1形式XIV
本文提供了一种具有以下描述于实施例中的形式XIV的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式XIV具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约7.0、约14.1、约16.1、约20.0、约22.0以及约25.8度2-θ。
在一些实施方案中，形式XIV具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约7.0、约14.1、约16.1、约20.0、约22.0以及约25.8度2-θ。
在一些实施方案中，形式XIV具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约7.0、约14.1、约16.1、约20.0、约22.0以及约25.8度2-θ。
在一些实施方案中，形式XIV具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约7.0、约8.6、约9.2、约9.6、约10.3、约11.5、约12.2、约14.1、约14.5、约16.1、约17.6、约18.3、约18.7、约19.3、约20.0、约22.0、约22.3、约22.9以及约25.8度2-θ。
在一些实施方案中，形式XIV具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约7.0、约8.6、约9.2、约9.6、约10.3、约11.5、约12.2、约14.1、约14.5、约16.1、约17.6、约18.3、约18.7、约19.3、约20.0、约22.0、约22.3、约22.9以及约25.8度2-θ。
在一些实施方案中，形式XIV具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约7.0、约8.6、约9.2、约9.6、约10.3、约11.5、约12.2、约14.1、约14.5、约16.1、约17.6、约18.3、约18.7、约19.3、约20.0、约22.0、约22.3、约22.9以及约25.8度2-θ。
在一些实施方案中，形式XIV具有特征峰大体上如图45中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，形式XIV展现在约78℃、118℃以及277℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XIV展现在约78℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XIV展现在约118℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XIV展现在约277℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XIV具有大体上如图46中所展示的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XIV具有大体上如图47中所展示的TGA热谱图。
在一些实施方案中，形式XIV具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约7.0、约14.1、约16.1、约20.0、约22.0以及约25.8度2-θ；并且形式XIV展现在约78℃、118℃以及277℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文还提供了制备化合物1的形式XIV的方法，所述方法包括在25±1℃下蒸发化合物1，形式I于DMF中的饱和溶液。
在一些实施方案中，形式XIV可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
化合物1形式XV
本文提供了一种具有以下描述于实施例中的形式XV的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式XV具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约8.9、约9.2、约15.6、约18.5以及约22.4。
在一些实施方案中，形式XV具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约8.9、约9.2、约15.6、约18.5以及约22.4。
在一些实施方案中，形式XV具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约8.9、约9.2、约15.6、约18.5以及约22.4。
在一些实施方案中，形式XV具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约3.9、约8.9、约9.2、约15.6、约16.6、约18.5、约20.3、约21.4、约21.8、约22.4、约24.5、约24.9、约30.0以及约31.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式XV具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约3.9、约8.9、约9.2、约15.6、约16.6、约18.5、约20.3、约21.4、约21.8、约22.4、约24.5、约24.9、约30.0以及约31.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式XV具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约3.9、约8.9、约9.2、约15.6、约16.6、约18.5、约20.3、约21.4、约21.8、约22.4、约24.5、约24.9、约30.0以及约31.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式XV具有特征峰大体上如图48中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，形式XV展现在约119℃和276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XV展现在约119℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XV展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XV具有大体上如图49中所展示的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XV具有大体上如图50中所展示的TGA热谱图。
在一些实施方案中，形式XV具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约8.9、约9.2、约15.6、约18.5以及约22.4；并且形式XV展现在约119℃和276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文还提供了制备化合物1的形式XV的方法，所述方法包括在25±1℃下蒸发化合物1，形式I于DMSO中的饱和溶液。
在一些实施方案中，形式XV可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
化合物1形式XVI
本文提供了一种具有以下描述于实施例中的形式XVI的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式XVI具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约6.8、约10.7、约14.0、约14.9、约16.0以及约19.9。
在一些实施方案中，形式XVI具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约6.8、约10.7、约14.0、约14.9、约16.0以及约19.9。
在一些实施方案中，形式XVI具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约6.8、约10.7、约14.0、约14.9、约16.0以及约19.9。
在一些实施方案中，形式XVI具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约6.8、约9.4、约10.7、约14.0、约14.9、约16.0、约17.5、约18.5、约19.2、约19.9、约22.2、约23.5、约24.5、约25.4、约25.7、约26.1以及约30.2度2-θ。
在一些实施方案中，形式XVI具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约6.8、约9.4、约10.7、约14.0、约14.9、约16.0、约17.5、约18.5、约19.2、约19.9、约22.2、约23.5、约24.5、约25.4、约25.7、约26.1以及约30.2度2-θ。
在一些实施方案中，形式XVI具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约6.8、约9.4、约10.7、约14.0、约14.9、约16.0、约17.5、约18.5、约19.2、约19.9、约22.2、约23.5、约24.5、约25.4、约25.7、约26.1以及约30.2度2-θ。
在一些实施方案中，形式XVI具有特征峰大体上如图51中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，形式XVI展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XVI具有大体上如图52中所展示的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XVI具有大体上如图53中所展示的TGA热谱图。
在一些实施方案中，形式XVI具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约6.8、约10.7、约14.0、约14.9、约16.0以及约19.9；并且形式XVI展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文还提供了制备化合物1的形式XVI的方法，所述方法包括在50±1℃下蒸发化合物1，形式I于THF中的饱和溶液。
在一些实施方案中，形式XVI可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
化合物1形式XVII
本文提供了一种具有以下描述于实施例中的形式XVII的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式XVII具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约15.7、约18.1、约18.4以及约32.2度2-θ。
在一些实施方案中，形式XVII具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约15.7、约18.1、约18.4以及约32.2度2-θ。
在一些实施方案中，形式XVII具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约15.7、约18.1、约18.4以及约32.2度2-θ。
在一些实施方案中，形式XVII具有特征峰大体上如图54中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，形式XVII展现在约119℃和276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XVII展现在约119℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XVII展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XVII具有大体上如图55中所展示的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XVII具有大体上如图56中所展示的TGA热谱图。
在一些实施方案中，形式XVII具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约15.7、约18.1、约18.4以及约32.2度2-θ；并且形式XVII展现在约119℃和276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文还提供了制备化合物1的形式XVII的方法，所述方法包括在50±1℃下蒸发化合物1，形式I于DMSO中的饱和溶液。
在一些实施方案中，形式XVII可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
化合物1形式XVIII
本文提供了一种具有以下描述于实施例中的形式XVIII的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式XVIII具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约9.4、约14.6、约16.2、约17.5、约18.8、约22.3以及约22.7度2-θ。
在一些实施方案中，形式XVIII具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约9.4、约14.6、约16.2、约17.5、约18.8、约22.3以及约22.7度2-θ。
在一些实施方案中，形式XVIII具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约9.4、约14.6、约16.2、约17.5、约18.8、约22.3以及约22.7度2-θ。
在一些实施方案中，形式XVIII具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约6.8、约9.4、约10.3、约11.9、约12.6、约13.4、约14.6、约16.2、约17.5、约18.3、约18.8、约20.8、约22.3、约22.7以及约25.4度2-θ。
在一些实施方案中，形式XVIII具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约6.8、约9.4、约10.3、约11.9、约12.6、约13.4、约14.6、约16.2、约17.5、约18.3、约18.8、约20.8、约22.3、约22.7以及约25.4度2-θ。
在一些实施方案中，形式XVIII具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约6.8、约9.4、约10.3、约11.9、约12.6、约13.4、约14.6、约16.2、约17.5、约18.3、约18.8、约20.8、约22.3、约22.7以及约25.4度2-θ。
在一些实施方案中，形式XVIII具有特征峰大体上如图57中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，形式XVIII展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XVIII具有大体上如图58中所展示的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XVIII具有大体上如图59中所展示的TGA热谱图。
在一些实施方案中，形式XVIII具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约9.4、约14.6、约16.2、约17.5、约18.8、约22.3以及约22.7度2-θ；并且形式XVIII展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文还提供了制备化合物1的形式XVIII的方法，所述方法包括将己烷添加至化合物1，形式I于氯仿中的饱和溶液。
在一些实施方案中，形式XVIII可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
化合物1形式XIX
本文提供了一种具有以下描述于实施例中的形式XIX的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式XIX具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约6.7、约10.0、约17.4、约18.0、约20.2以及约21.4度2-θ。
在一些实施方案中，形式XIX具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约6.7、约10.0、约17.4、约18.0、约20.2以及约21.4度2-θ。
在一些实施方案中，形式XIX具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约6.7、约10.0、约17.4、约18.0、约20.2以及约21.4度2-θ。
在一些实施方案中，形式XIX具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约3.9、约6.7、约9.4、约10.0、约13.6、约17.4、约18.0、约20.2、约21.4、约22.1以及约25.0度2-θ。
在一些实施方案中，形式XIX具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约3.9、约6.7、约9.4、约10.0、约13.6、约17.4、约18.0、约20.2、约21.4、约22.1以及约25.0度2-θ。
在一些实施方案中，形式XIX具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约3.9、约6.7、约9.4、约10.0、约13.6、约17.4、约18.0、约20.2、约21.4、约22.1以及约25.0度2-θ。
在一些实施方案中，形式XIX具有特征峰大体上如图60中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，形式XIX展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XIX具有大体上如图61中所展示的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XIX具有大体上如图62中所展示的TGA热谱图。
在一些实施方案中，形式XIX具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约6.7、约10.0、约17.4、约18.0、约20.2以及约21.4度2-θ；并且形式XIX展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文还提供了制备化合物1的形式XIX的方法，所述方法包括将甲醇添加至化合物1，形式I于二氯甲烷中的饱和溶液中。
在一些实施方案中，形式XIX可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
化合物1形式XX
本文提供了一种具有以下描述于实施例中的形式XX的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式XX具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约9.2、约14.7、约18.6、约22.5以及约23.0。
在一些实施方案中，形式XX具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约9.2、约14.7、约18.6、约22.5以及约23.0。
在一些实施方案中，形式XX具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约9.2、约14.7、约18.6、约22.5以及约23.0。
在一些实施方案中，形式XX具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约9.2、约14.7、约15.6、约18.6、约22.3、约22.5、约23.0、约24.7以及约29.5度2-θ。
在一些实施方案中，形式XX具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约9.2、约14.7、约15.6、约18.6、约22.3、约22.5、约23.0、约24.7以及约29.5度2-θ。
在一些实施方案中，形式XX具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约9.2、约14.7、约15.6、约18.6、约22.3、约22.5、约23.0、约24.7以及约29.5度2-θ。
在一些实施方案中，形式XX具有特征峰大体上如图63中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，形式XX展现在约108℃、202℃以及277℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XX展现在约108℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XX展现在约202℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XX展现在约277℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XX具有大体上如图64中所展示的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XX具有大体上如图65中所展示的TGA热谱图。
在一些实施方案中，形式XX具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约9.2、约14.7、约18.6、约22.5以及约23.0；并且形式XX展现在约108℃、202℃以及277℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文还提供了制备化合物1的形式XX的方法，所述方法包括将化合物1，形式I于二氯甲烷中的饱和溶液添加至甲基叔丁基醚中。
在一些实施方案中，形式XX可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
化合物1形式XXI
本文提供了一种具有以下描述于实施例中的形式XXI的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式XXI具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约10.3、约14.2、约20.7、约22.6、约24.2以及约27.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXI具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约10.3、约14.2、约20.7、约22.6、约24.2以及约27.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXI具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约10.3、约14.2、约20.7、约22.6、约24.2以及约27.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXI具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约3.9、约6.5、约10.3、约13.2、约14.2、约17.5、约19.4、约20.7、约22.6、约24.2以及约27.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXI具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约3.9、约6.5、约10.3、约13.2、约14.2、约17.5、约19.4、约20.7、约22.6、约24.2以及约27.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXI具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约3.9、约6.5、约10.3、约13.2、约14.2、约17.5、约19.4、约20.7、约22.6、约24.2以及约27.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXI具有特征峰大体上如图66中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，形式XXI展现在约201℃和277℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XXI展现在约201℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XXI展现在约277℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XXI具有大体上如图67中所展示的DSC热谱图。
在一些实施方案中，形式XXI具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约10.3、约14.2、约20.7、约22.6、约24.2以及约27.1度2-θ；并且形式XXI展现在约201℃和277℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文还提供了制备化合物1的形式XXI的方法，所述方法包括将化合物1，形式I于二氯甲烷中的饱和溶液添加至甲苯中。
在一些实施方案中，形式XXI可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
化合物1形式XXII
本文提供了一种具有以下描述于实施例中的形式XXII的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式XXII具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约6.8、约9.4、约10.1、约11.4、约12.1、约14.3、约17.5、约18.5以及约22.2度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXII具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约6.8、约9.4、约10.1、约11.4、约12.1、约14.3、约17.5、约18.5以及约22.2度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXII具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约6.8、约9.4、约10.1、约11.4、约12.1、约14.3、约17.5、约18.5以及约22.2度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXII具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约6.8、约9.4、约10.1、约11.4、约12.1、约13.3、约14.3、约15.8、约17.5、约18.0、约18.5、约19.2、约19.8、约22.2、约25.3以及约26.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXII具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约6.8、约9.4、约10.1、约11.4、约12.1、约13.3、约14.3、约15.8、约17.5、约18.0、约18.5、约19.2、约19.8、约22.2、约25.3以及约26.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXII具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约6.8、约9.4、约10.1、约11.4、约12.1、约13.3、约14.3、约15.8、约17.5、约18.0、约18.5、约19.2、约19.8、约22.2、约25.3以及约26.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXII具有特征峰大体上如图68中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，形式XXII展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XXII具有大体上如图69中所展示的DSC热谱图。
在一些实施方案中，形式XXII具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约6.8、约9.4、约10.1、约11.4、约12.1、约14.3、约17.5、约18.5以及约22.2度2-θ；并且形式XXII展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文还提供了制备化合物1的形式XXII的方法，所述方法包括将化合物1，形式I于二氯甲烷中的饱和溶液添加至甲醇中。
在一些实施方案中，形式XXII可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
化合物1形式XXIII
本文提供了一种具有以下描述于实施例中的形式XXIII的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式XXIII具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约12.0、约12.7、约21.0、约24.9以及约25.6度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXIII具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约12.0、约12.7、约21.0、约24.9以及约25.6度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXIII具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约12.0、约12.7、约21.0、约24.9以及约25.6度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXIII具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约12.0、约12.7、约13.2、约14.3、约18.9、约19.6、约21.0、约24.9以及约25.6度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXIII具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约12.0、约12.7、约13.2、约14.3、约18.9、约19.6、约21.0、约24.9以及约25.6度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXIII具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约12.0、约12.7、约13.2、约14.3、约18.9、约19.6、约21.0、约24.9以及约25.6度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXIII具有特征峰大体上如图70中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，形式XXIII展现在约277℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XXIII具有大体上如图71中所展示的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XXIII具有大体上如图72中所展示的TGA热谱图。
在一些实施方案中，形式XXIII具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约12.0、约12.7、约21.0、约24.9以及约25.6度2-θ；并且形式XXIII展现在约277℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文还提供了制备化合物1的形式XXIII的方法，所述方法包括将化合物1，形式I于二氯甲烷中的10mL饱和溶液冷却至-20℃，并且将温度在-20℃下保持3h。
在一些实施方案中，形式XXIII可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
化合物1形式XXIV
本文提供了一种具有以下描述于实施例中的形式XXIV的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式XXIV具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约8.6、约15.6、约18.1、约20.4、约22.2、约22.9、约24.2以及约25.5度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXIV具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约8.6、约15.6、约18.1、约20.4、约22.2、约22.9、约24.2以及约25.5度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXIV具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约8.6、约15.6、约18.1、约20.4、约22.2、约22.9、约24.2以及约25.5度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXIV具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约8.6、约9.7、约13.8、约15.6、约17.4、约18.1、约19.4、约20.4、约22.2、约22.9、约24.2、约25.5、约26.0、约27.5以及约27.9度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXIV具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约8.6、约9.7、约13.8、约15.6、约17.4、约18.1、约19.4、约20.4、约22.2、约22.9、约24.2、约25.5、约26.0、约27.5以及约27.9度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXIV具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约8.6、约9.7、约13.8、约15.6、约17.4、约18.1、约19.4、约20.4、约22.2、约22.9、约24.2、约25.5、约26.0、约27.5以及约27.9度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXIV具有特征峰大体上如图73中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，形式XXIV展现在约277℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XXIV具有大体上如图74中所展示的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XXIV具有大体上如图75中所展示的TGA热谱图。
在一些实施方案中，形式XXIV具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约8.6、约15.6、约18.1、约20.4、约22.2、约22.9、约24.2以及约25.5度2-θ；并且形式XXIV展现在约277℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文还提供了制备化合物1的形式XXIV的方法，所述方法包括将化合物1，形式I于DMF中的饱和溶液在5-50℃之间循环一段时间(例如至少三天或至少72小时)。
在一些实施方案中，形式XXIV可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
化合物1形式XXV
本文提供了一种具有以下描述于实施例中的形式XXV的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式XXV具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约16.6、约18.4、约20.4、约22.4、约24.4、约24.9以及约29.9度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXV具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约16.6、约18.4、约20.4、约22.4、约24.4、约24.9以及约29.9度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXV具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约16.6、约18.4、约20.4、约22.4、约24.4、约24.9以及约29.9度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXV具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约16.6、约18.4、约20.4、约21.7、约22.4、约24.4、约24.9、约25.7、约29.9、约31.9、约35.8以及约38.9度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXV具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约16.6、约18.4、约20.4、约21.7、约22.4、约24.4、约24.9、约25.7、约29.9、约31.9、约35.8以及约38.9度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXV具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约16.6、约18.4、约20.4、约21.7、约22.4、约24.4、约24.9、约25.7、约29.9、约31.9、约35.8以及约38.9度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXV具有特征峰大体上如图76中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，形式XXV展现在约113℃和276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XXV展现在约113℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XXV展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，形式XXIV具有大体上如图77中所展示的DSC热谱图。
在一些实施方案中，形式XXV具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约16.6、约18.4、约20.4、约22.4、约24.4、约24.9以及约29.9度2-θ；并且形式XXV展现在约113℃和276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。
本文还提供了制备化合物1的形式XXV的方法，所述方法包括将化合物1，形式I于DMSO中的饱和溶液在5-50℃之间循环一段时间(例如至少三天或至少72小时)。
在一些实施方案中，形式XXV可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
化合物1形式XXVI
本文提供了一种具有以下描述于实施例中的形式XXVI的化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，形式XXVI具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约6.8、约9.9、约19.9以及约26.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXVI具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约6.8、约9.9、约19.9以及约26.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXVI具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约6.8、约9.9、约19.9以及约26.1度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXVI具有选自以下的至少一个特征XRPD峰：约6.8、约9.4、约9.9、约10.6、约19.9、约25.7、约26.1以及约27.4度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXVI具有选自以下的至少两个特征XRPD峰：约6.8、约9.4、约9.9、约10.6、约19.9、约25.7、约26.1以及约27.4度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXVI具有选自以下的至少三个特征XRPD峰：约6.8、约9.4、约9.9、约10.6、约19.9、约25.7、约26.1以及约27.4度2-θ。
在一些实施方案中，形式XXVI具有特征峰大体上如图78中所示的XRPD图案。
本文还提供了制备化合物1的形式XXVI的方法，所述方法包括将化合物1，形式V在真空下在50℃下干燥一段时间(例如3天)。
在一些实施方案中，形式XXVI可经过分离具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度。在一些实施方案中，形式I可经过分离具有大于约99％的纯度。
制备化合物1的方法
本申请还提供了一种制备化合物1的方法，其中所述方法可适合于按比例放大。美国专利号9,611,267中描述了制备化合物1的方法，所述专利的全文以引用的方式并入本文中。
本发明提供了一种制备具有下式的化合物1：
Figure BDA0002857828610000571
或其盐的方法，所述方法包括a)将具有下式的化合物F8：
Figure BDA0002857828610000572
或其盐去保护，其中P1为氨基保护基。在一些实施方案中，P1为芳基磺酰基。在一些实施方案中，P1为苯基磺酰基或甲苯磺酰基。
在一些实施方案中，步骤a)中的去保护包括使化合物F8与适合的去保护剂反应。在一些实施方案中，去保护包括用碱处理。在一些实施方案中，碱为氢氧化钠或氢氧化钾。在一些实施方案中，碱为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。在一些实施方案中，碱水溶液为碱的1M溶液。在一些实施方案中，在适合的溶剂中在70-90℃(例如80℃)的温度下进行去保护。在一些实施方案中，适合的溶剂为1，4-二噁烷。在一些实施方案中，碱相对于式II化合物以≥2、≥3或≥4摩尔当量存在。
在一些实施方案中，化合物1和化合物F8优选呈其非盐形式。
在一些实施方案中，通过如下方法制备化合物F8或其盐，所述方法包括b)使具有下式的化合物F7：
Figure BDA0002857828610000581
或其盐与碱反应，其中R1为Cl、Br或I。
在一些实施方案中，化合物F7和化合物F8优选呈其非盐形式。
在一些实施方案中，步骤b)中的碱为六甲基二硅叠氮化锂(“LHMDS”)、六甲基二硅叠氮化钠(“NHMDS”)、六甲基二硅叠氮化钾(“KHMDS”)或二异丙基氨基锂(“LDA”)。在一些实施方案中，在THF中在周围温度下进行化合物F7与碱的反应。
在一些实施方案中，通过如下方法制备化合物F7或其盐，所述方法包括c)使具有下式的化合物F6：
Figure BDA0002857828610000591
或其盐与异氰酸乙酯反应。
在一些实施方案中，所述方法还包括对化合物F7进行纯化。在一些实施方案中，纯化包括在高温下将化合物F7与第一有机溶剂混合以产生第一混合物；将第一混合物过滤以产生第一固体；将第一固体与水混合以产生第二混合物；将第二混合物过滤以产生第二固体；以及将第二固体与第二有机溶剂混合。在某些实施方案中，第一有机溶剂为乙腈并且第二有机溶剂为庚烷。
在一些实施方案中，在存在酸的情况下进行步骤c)中的反应。在一些实施方案中，酸为甲磺酸、甲苯磺酸或HCl。
在一些实施方案中，在乙腈中在周围温度下进行化合物F6与异氰酸乙酯的反应。
在一些实施方案中，通过如下方法制备化合物F6或其盐，所述方法包括d)使具有下式的化合物F4：
Figure BDA0002857828610000592
或其盐与具有下式的化合物F5：
Figure BDA0002857828610000601
或其盐在存在路易斯酸(Lewis acid)和还原剂的情况下反应，其中P1为氨基保护基并且R1为Cl、Br或I。
在一些实施方案中，化合物F4和化合物F5优选呈其非盐形式。
在一些实施方案中，步骤d)中的路易斯酸为氯三甲基硅烷。在一些实施方案中，还原剂为硼烷-THF复合物(“BH3-THF”)。
在一些实施方案中，在DMF中在室温下进行化合物F4与化合物F5的反应。
在一些实施方案中，通过如下方法制备化合物F4或其盐，所述方法包括e)使具有下式的化合物F3：
Figure BDA0002857828610000602
或其盐与酸反应。在一些实施方案中，P1为氨基保护基。在一些实施方案中，R1为Cl、Br或I。
在一些实施方案中，化合物F3和化合物F4优选呈其非盐形式。
在一些实施方案中，步骤e)中的酸为酸水溶液。在一些实施方案中，酸为HCl或硫酸。在一些实施方案中，酸为HCl水溶液或硫酸水溶液。
在一些实施方案中，在二氯甲烷中在室温下进行化合物F3的反应。
在一些实施方案中，通过如下方法制备化合物F3或其盐，所述方法包括f)使具有下式的化合物F2：
Figure BDA0002857828610000611
或其盐与N-甲酰基吗啉在存在碱的情况下反应以形成混合物；并且使混合物与吗啉和酸在存在还原剂的情况下接触。
在一些实施方案中，化合物F2和化合物F3呈其非盐形式。
在一些实施方案中，步骤f)中的碱为二异丙基氨基锂或六甲基二硅叠氮化锂。在一些实施方案中，在THF中在低温下进行化合物F2与碱的反应。在某些实施方案中，温度为≤-50℃、≤-60℃或≤-70℃。
在一些实施方案中，步骤f)中的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或氰基硼氢化钠。在一些实施方案中，步骤f)中的酸为乙酸。在一些实施方案中，在周围温度下进行步骤f)中的反应。
本发明提供了一种制备化合物1的方法，所述方法包括：
a)使具有下式的化合物2：
Figure BDA0002857828610000612
在存在碱的情况下与N-甲酰基吗啉接触，以形成具有下式的化合物2a：
Figure BDA0002857828610000621
b)使化合物2a与吗啉在存在酸和还原剂的情况下反应，以形成具有下式的化合物3：
Figure BDA0002857828610000622
c)将化合物3转化为具有下式的化合物4：
Figure BDA0002857828610000623
d)使化合物4与具有下式的化合物5：
Figure BDA0002857828610000624
在存在路易斯酸和还原剂的情况下反应，以形成具有下式的化合物6：
Figure BDA0002857828610000631
e)使化合物6与异氰酸乙酯反应，以形成具有下式的化合物7：
Figure BDA0002857828610000632
f)使化合物7与碱接触，以形成具有下式的化合物8：
Figure BDA0002857828610000633
g)使化合物8与碱接触以产生化合物1的形式I。
在一些实施方案中，所述方法还包括使化合物1在溶剂中再结晶以产生化合物1的形式I。在一些实施方案中，溶剂为二氯甲烷与甲基叔丁基醚的混合物。
在一些实施方案中，步骤a)中的碱为二异丙基氨基锂。
在一些实施方案中，步骤b)中的酸为乙酸。在一些实施方案中，步骤b)中的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。在一些实施方案中，步骤b)中的酸为乙酸并且步骤b)中的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。
在一些实施方案中，在存在盐酸水溶液的情况下进行步骤c)中的转化。
在一些实施方案中，步骤d)中的路易斯酸为氯三甲基硅烷。在一些实施方案中，还原剂为BH3-THF。在一些实施方案中，步骤d)中的路易斯酸为氯三甲基硅烷并且步骤d)中的还原剂为BH3-THF。
在一些实施方案中，步骤e)中的反应还包括将化合物7纯化。
在一些实施方案中，步骤f)中的碱为六甲基二硅叠氮化锂。
在一些实施方案中，步骤g)中的碱为NaOH。
本发明提供了一种制备具有下式的化合物2的方法：
Figure BDA0002857828610000641
所述方法包括：
a)使1H-吡咯并[2，3-b]吡啶与氧化剂接触，以形成1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物；
b)使1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物与氯化剂反应，以形成4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
c)使4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶与三异丙基硅烷基氯在存在碱的情况下反应，以形成4-氯-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
d)使4-氯-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶与N，N-二甲基甲酰胺在存在碱的情况下反应，以形成4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛；
e)使4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛与苯磺酰氯在存在碱的情况下反应，以形成4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛；以及
f)使4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛与乙二醇在存在酸的情况下反应，以产生化合物2。
在一些实施方案中，步骤a)中的氧化剂为间氯过氧苯甲酸或过氧化氢。在一些实施方案中，在适合的溶剂中进行反应。在一些实施方案中，在二氯甲烷中进行反应。在一些实施方案中，在低温下进行反应。在一些实施方案中，在-5-15℃之间或0-10℃之间进行反应。
在一些实施方案中，步骤b)中的氯化剂为甲磺酰氯、亚硫酰氯或N-氯琥珀酰亚胺。在一些实施方案中，在适合的溶剂中进行反应。在一些实施方案中，在DMF中进行反应。在一些实施方案中，在高温下进行反应。在一些实施方案中，在≥70℃、≥80℃或≥90℃下进行反应。
在一些实施方案中，步骤c)中的碱为氢化钠。在一些实施方案中，在适合的溶剂中进行步骤c)中的反应。在一些实施方案中，在THF中进行步骤c)中的反应。在一些实施方案中，在周围温度下进行步骤c)中的反应。在一些实施方案中，在≤30℃或≤25℃下进行步骤c)中的反应。
在一些实施方案中，步骤d)中的碱为正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂。在一些实施方案中，在低温下进行步骤d)中的反应。在一些实施方案中，在≤30℃、≤20℃、≤10℃或≤5℃下进行步骤d)中的反应。
在一些实施方案中，步骤e)中的碱为碳酸铯。在某些实施方案中，在适合的溶剂中进行步骤e)中的反应。在某些实施方案中，在二甲基甲酰胺中进行步骤e)中的反应。在一些实施方案中，在≤30℃、≤20℃、≤10℃或≤5℃的温度下进行步骤e)中的反应。在一些实施方案中，在适合的溶剂中在0℃至周围温度的温度范围中进行步骤e)中的反应。
在一些实施方案中，步骤f)中的酸为对甲苯磺酸或HCl。在一些实施方案中，在高温下进行步骤f)。在一些实施方案中，在回流下进行步骤f)。
本发明提供了一种制备具有下式的化合物4的方法：
Figure BDA0002857828610000661
所述方法包括：
a)使2-氨基-4-氯吡啶与溴化剂接触，以形成5-溴-4-氯吡啶-2-胺；
b)使5-溴-4-氯吡啶-2-胺与碘化剂接触，以形成5-溴-4-氯-3-碘吡啶-2-胺；
c)使5-溴-4-氯-3-碘吡啶-2-胺与4-(丙-2-炔基)吗啉在存在催化剂的情况下反应，以形成具有下式的化合物9：
Figure BDA0002857828610000671
d)使化合物9与碱反应，以形成具有下式的化合物10：
Figure BDA0002857828610000672
e)使化合物10与苯磺酰氯在存在碱的情况下反应，以形成具有下式的化合物11：
Figure BDA0002857828610000673
f)使化合物11与烷基-卤化镁剂接触以形成混合物并且将N，N-二甲基甲酰胺添加至混合物中，以产生化合物4。
在一些实施方案中，步骤a)中的溴化剂为N-溴琥珀酰亚胺。在一些实施方案中，在适合的溶剂中进行步骤a)中的接触。在一些实施方案中，在乙腈中进行步骤a)中的接触。在一些实施方案中，在低温下进行步骤a)中的接触。在一些实施方案中，在≤20℃或≤15℃下进行步骤a)中的接触。在一些实施方案中，在10-25℃之间或15-20℃之间进行步骤a)中的接触。
在一些实施方案中，步骤b)中的碘化剂为碘。在一些实施方案中，在存在一种或多种酸的情况下进行步骤b)中的接触。在一些实施方案中，在存在硫酸和过碘酸的情况下进行步骤b)中的接触。在一些实施方案中，在高温下进行步骤b)中的接触。在一些实施方案中，在75-85℃或77-83℃之间进行步骤b)中的接触。
在一些实施方案中，步骤c)中的催化剂为过渡金属催化剂。在一些实施方案中，步骤c)中的催化剂包含CuI与Pd(PPh3)4的组合。在一些实施方案中，在适合的溶剂中进行步骤c)中的反应。在某些实施方案中，在甲苯中进行步骤c)中的反应。在某些实施方案中，在高温下进行步骤c)中的反应。在某些实施方案中，在≥40℃、≥50℃或≥60℃下进行步骤c中的反应。
在一些实施方案中，步骤d)中的碱为KOtBu。在一些实施方案中，在适合的溶剂中进行步骤d)中的反应。在一些实施方案中，在THF中进行步骤d)中的反应。在某些实施方案中，在高温下进行步骤d)中的反应。在某些实施方案中，在25-40℃之间或30-35℃之间进行步骤d)中的反应。
在一些实施方案中，步骤e)中的碱为NaH。在一些实施方案中，在适合的溶剂中进行步骤e)中的反应。在一些实施方案中，在THF中进行步骤e)中的反应。在一些实施方案中，在-5-10℃或0-5℃之间进行步骤e)中的反应。
在一些实施方案中，步骤e)中的烷基-卤化镁剂为异丙基氯化镁。在一些实施方案中，在适合的溶剂中进行步骤f)中的接触。在一些实施方案中，在THF中进行步骤f)中的接触。在一些实施方案中，在-15-5℃或-10-0℃之间进行步骤f)中的接触。
本发明提供了一种制备具有下式的化合物5的方法：
Figure BDA0002857828610000681
所述方法包括：
a)使五氟苯甲酸与烷基醇在存在亚硫酰氯的情况下接触，以形成五氟苯甲酸甲酯；
b)使五氟苯甲酸酯与苯甲胺在存在碱的情况下反应，以形成4-(苯甲基氨基)-2，3，5，6-四氟苯甲酸甲酯；
c)使4-(苯甲基氨基)-2，3，5，6-四氟苯甲酸甲酯与甲醇钠接触以形成混合物，并且将水添加至混合物中，以产生4-(苯甲基氨基)-3，5-二氟-2，6-二甲氧基苯甲酸；
d)将4-(苯甲基氨基)-3，5-二氟-2，6-二甲氧基苯甲酸加热以产生N-苯甲基-2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯胺；以及
e)使N-苯甲基-2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯胺与甲酸铵在存在钯/碳的情况下反应以形成化合物5。
在一些实施方案中，步骤a)中的烷基醇为甲醇。在某些实施方案中，在高温下进行步骤a)中的接触。在一些实施方案中，在回流下进行步骤a)中的接触。
在一些实施方案中，步骤b)中的碱为叔胺。在一些实施方案中，步骤b)中的碱为N，N-二异丙基乙胺。在一些实施方案中，在适合的溶剂中进行步骤b)中的反应。在一些实施方案中，在N-甲基吡咯烷酮中进行步骤b)中的反应。在一些实施方案中，在高温下进行步骤b)中的反应。在一些实施方案中，在≥55℃、≥60℃、≥65℃或≥70℃下进行步骤b)中的反应。
在一些实施方案中，在适合的溶剂中进行步骤c)中的接触。在一些实施方案中，在甲醇中进行步骤c)中的接触。在一些实施方案中，在高温下进行步骤c)中的接触。在一些实施方案中，在60-75℃或76-70℃之间进行步骤c)中的接触。
在一些实施方案中，在65-95℃之间、70-90℃之间或75-85℃之间进行步骤d)中的加热。在一些实施方案中，在纯净条件下进行步骤d)中的加热。在一些实施方案中，在没有溶剂的情况下进行步骤d)中的加热。
在一些实施方案中，在适合的溶剂中进行步骤e)中的反应。在一些实施方案中，在乙醇与乙酸的混合物中进行步骤e)中的反应。在某些实施方案中，在乙醇与乙酸的6∶1混合物中进行步骤e)中的反应。在某些实施方案中，在高温下进行步骤e)中的反应。在某些实施方案中，在≥40℃、≥50℃或≥60℃下进行步骤e)中的反应。
可根据本领域中已知的任何适合的方法对本文所描述的方法加以监测。举例来说，可通过光谱手段，诸如核磁共振光谱法(例如1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如UV-可见)或质谱法；或通过色谱法，诸如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法来监测产物形成。可通过本领域中已知的任何适合的方法对通过反应获得的化合物进行纯化。举例来说，适合的吸附剂(例如硅胶、氧化铝等)上的色谱(中压)、HPLC或制备型薄层色谱；蒸馏；升华、研磨或再结晶。一般来说，通过物理方法来测定化合物的纯度，诸如测量熔点(在固体情况下)、获得NMR谱或进行HPLC分离。如果熔点降低，如果NMR谱中不希望有的信号减少或如果HPLC描记线中的无关峰被移除，那么化合物可被认为已被纯化。在一些实施方案中，化合物为大体上纯化的。
化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。对保护和去保护的需要以及对适当保护基的选择可由本领域技术人员容易地确定。在例如Wuts和Greene，Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley&Sons：New York，2006中可找到保护基的化学作用，所述文献以全文引用的方式并入本文中。如本文所用，“氨基保护基”是指用于保护胺的任何保护基。示例性氨基保护基包括但不限于苯基磺酰基、苯甲氧基羰基(Cbz)、2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基(Teoc)、2-(4-三氟甲基苯基磺酰基)乙氧基羰基(Tsc)、叔丁氧基羰基(BOC)、1-金刚烷氧基羰基(Adoc)、2-金刚烷基羰基(2-Adoc)、2，4-二甲基戊-3-基氧基羰基(Doc)、环己基氧基羰基(Hoc)、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基羰基(TcBOC)、乙烯基、2-氯乙基、2-苯基磺酰基乙基、烯丙基、苯甲基、2-硝基苯甲基、4-硝基苯甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、N′，N′-二甲基肼基、甲氧基甲基、叔丁氧基甲基(Bum)、苯甲基氧基甲基(BOM)或2-四氢吡喃基(THP)、三(C1-4烷基)硅烷基(例如三(异丙基)硅烷基)、1，1-二乙氧基甲基或N-特戊酰氧基甲基(POM)。
可在适当的温度下进行本文所描述的方法的反应，所述适当的温度可由熟练技工容易地确定。反应温度将取决于例如试剂和溶剂(如果存在)的熔点和沸点；反应的热力学(例如剧烈放热反应可能需要在低温下进行)；以及反应的动力学(例如高活化能屏障可能需要高温)。
在一些实施方案中，将如本文所描述的溶液浓缩是指通过使溶剂蒸发、通过将溶液加热、通过使溶液经受减压或它们的任何组合使溶液的体积减小。
如本文所用，短语“过渡金属催化剂”是指金属催化剂，其中金属为周期表中适合于催化碳-碳偶联反应的第VIII族元素(例如钯或镍催化剂)。示例性过渡金属催化剂包括但不限于PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、二氯(双{二-叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]-正膦基})钯(Pd-132)、NiCl2(dppf)以及NiCl2(dppp)，其中(dppf)是指1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁并且(dppp)是指1，3-双(二苯基膦基)丙烷。
示例性钯催化剂包括但不限于PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、二氯(双{二-叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]-正膦基})钯(Pd-132)、钯/碳、PdCl2、Pd(OAc)2、PdCl2(MeCN)2、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3、4-(二-叔丁基膦基)-N，N-二甲苯胺-二氯钯(2∶1)、Pd(dppf)Cl2(例如Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2)以及肆(三(邻甲苯基)膦)钯(0)。
在一些实施方案中，如本文所描述的反溶剂是指如下溶剂，在所述溶剂中化合物1相对于溶液中的另一溶剂或溶剂混合物为较不可溶的。举例来说，反溶剂可包括但不限于苯、环己烷、戊烷、己烷、庚烷(例如正庚烷)、甲苯、环庚烷、甲基环己烷、庚烷、乙基苯、间二甲苯、邻二甲苯或对二甲苯、辛烷、二氢茚、壬烷或萘。
可在适合的溶剂中进行本文所描述的方法的反应，所述适合的溶剂可由熟习有机合成技术者容易地选择。适合的溶剂在进行反应的温度(例如可在溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度范围内的温度)下可大体上与起始物质(反应物)、中间物或产物不具反应性。可在一种溶剂或超过一种溶剂的混合物中进行给定反应。根据特定反应步骤，可选择适合用于特定反应步骤的溶剂。在一些实施方案中，诸如当试剂中的至少一者为液体或气体时，可在不存在溶剂的情况下进行反应。
适合的溶剂可包括卤化溶剂，诸如四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷(氯化甲烷)、四氯乙烯、三氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯乙烷、2-氯丙烷、α，α，α-三氟甲苯、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、六氟苯、1，2，4-三氯苯、1，2-二氯苯、氯苯、氟苯、它们的混合物等。
适合的醚溶剂包括：二甲氧基甲烷、四氢呋喃、1，3-二噁烷、1，4-二噁烷、呋喃、四氢呋喃(THF)、二乙基醚、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、二乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲基醚)、二乙二醇二乙基醚、三乙二醇二甲基醚、苯甲基醚、叔丁基甲基醚、它们的混合物等。
适合的质子溶剂可包括例如但不限于水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2，2，2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇单甲基醚、二乙二醇单乙基醚、环己醇、苯甲醇、苯酚或甘油。
适合的非质子溶剂可包括例如但不限于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑啶酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、环丁砜、N，N-二甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯或六甲基磷酰胺。
适合的烃溶剂包括苯、环己烷、戊烷、己烷、甲苯、环庚烷、甲基环己烷、庚烷、乙基苯、间二甲苯、邻二甲苯或对二甲苯、辛烷、二氢茚、壬烷或萘。
可在空气中或在惰性气氛下进行本文所描述的方法的反应。典型地，可使用熟练技工熟知的空气敏感性合成技术来进行含有与空气大体上具反应性的试剂或产物的反应。
如本文所用的表述“周围温度”和“室温”为本领域中所理解的，并且通常指大致为进行反应的房间的温度的温度(例如反应温度)，例如约20℃至约30℃的温度。如本文所用的术语“高温”为本领域中所理解的，并且通常指超过室温的温度(例如反应温度)，例如超过30℃。
化合物
本文提供了一种式F1化合物：
Figure BDA0002857828610000731
其中：
P1为氨基保护基；
R1为Cl、Br或I；
R2和R3各自独立地为C1-6烷氧基；或
R2和R3与其连接的碳原子一起形成1，3-二氧杂环戊-2-基或1，3-二氧杂环己-2-基；或
R2和R3一起形成氧代。
在一些实施方案中，式F1化合物具有式F3：
Figure BDA0002857828610000741
在一些实施方案中，式F1化合物具有式F4：
Figure BDA0002857828610000742
在一些实施方案中，本文提供了一种具有式F6的化合物：
Figure BDA0002857828610000743
其中：
P1为氨基保护基；
R1为Cl、Br或I。
在一些实施方案中，具有式F6的化合物为化合物6：
Figure BDA0002857828610000751
本文提供了一种具有式F7的化合物：
Figure BDA0002857828610000752
其中：
P1为氨基保护基；
R1为Cl、Br或I。
在一些实施方案中，具有F7的化合物为化合物7：
Figure BDA0002857828610000753
在一些实施方案中，本文提供了一种式F8化合物：
Figure BDA0002857828610000761
其中P1为氨基保护基。
在一些实施方案中，式F8化合物为化合物8：
Figure BDA0002857828610000762
在一些实施方案中，本文提供了一种式F9化合物：
Figure BDA0002857828610000763
其中R2和R5各自独立地为Br、Cl或I。
在一些实施方案中，式F9化合物为化合物9：
Figure BDA0002857828610000764
在一些实施方案中，本文提供了一种式F10化合物：
Figure BDA0002857828610000771
其中R1和R4各自独立地为Br、Cl或I；并且
R6为H或苯磺酰基。
在一些实施方案中，具有式F10的化合物为化合物10：
Figure BDA0002857828610000772
在一些实施方案中，具有式F10的化合物为化合物11：
Figure BDA0002857828610000773
使用方法
如本文所描述的化合物1或其固体形式可抑制FGFR酶的活性。举例来说，可使用化合物1通过向需要抑制FGFR酶的细胞、个体或患者施用抑制量的化合物1来抑制所述细胞或个体或患者中的所述酶的活性。
作为FGFR抑制剂，化合物1可用于治疗与FGFR酶或FGFR配体的异常表达或活性相关的各种疾病。抑制FGFR的化合物将可用于提供特别是通过抑制血管生成在肿瘤中阻止生长或诱导凋亡的手段。因此，预期化合物1将证实可用于治疗或预防增生性病症，诸如癌症。特别地，具有受体酪氨酸激酶的活化突变体或受体酪氨酸激酶上调的肿瘤可对所述抑制剂特别敏感。
在某些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的患者的FGFR介导的病症的方法，所述方法包括向所述患者施用化合物1或其药学上可接受的组合物的步骤。
举例来说，化合物1或其固体形式可用于治疗癌症。示例性癌症包括膀胱癌、乳腺癌(例如激素R阳性、三阴性)、宫颈癌、结肠直肠癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、子宫内膜癌、胃癌(例如胃肠道间质瘤)、头颈癌(例如喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌以及口癌、鳞状头颈癌)、肾癌(例如肾细胞癌、尿路上皮癌、肉瘤、威尔姆氏瘤(Wilms tumor))、肝癌(例如肝细胞癌、胆管细胞癌、肝血管肉瘤、成肝细胞瘤)、肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、小细胞性和非小细胞性癌、支气管癌、支气管腺瘤、胸膜肺胚细胞瘤)、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、子宫癌、外阴癌、食管癌、胆囊癌、胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)、胃癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、神经内分泌癌(例如嗜铬细胞瘤、默克细胞癌(Merkel cellcancer)、神经内分泌癌)、皮肤癌(例如鳞状细胞癌、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、默克细胞皮肤癌)以及脑癌(例如星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、神经外胚层肿瘤、松果体肿瘤)。
其他示例性癌症包括造血系统恶性肿瘤，诸如白血病或淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、成人T细胞白血病、B细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增生性赘瘤(例如8p11骨髓增生性综合征、真性红细胞增多症、自发性血小板增多以及原发性骨髓纤维化)、脊髓发育异常综合征、慢性嗜酸性粒细胞性白血病、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、毛细胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤、急性成淋巴细胞性淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤以及伯基特氏淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)。
在某些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的脊髓/淋巴赘瘤的方法。在某些实施方案中，脊髓/淋巴赘瘤为8p11骨髓增生性综合征。如本文所用，术语“8p11骨髓增生性综合征”(EMS)意指与嗜酸性粒细胞增多和FGFR1异常相关的脊髓/淋巴赘瘤或具有FGFR1重排的脊髓/淋巴赘瘤(MLN)。Jackson，Courtney C.等Human Pathology，2010，41，461-476中对八P十一骨髓增生性综合征进行了综述。EMS的确定特征为存在涉及定位于染色体8p11基因座的FGFR1基因的转位，并且已在EMS中鉴定出至少10处额外的转位和1处插入，每一者均破坏FGFR1并且与各种配偶体形成新颖融合基因。参见Jackson，Courtney C.等Human Pathology，2010，41，461-476。
在一些实施方案中，脊髓/淋巴赘瘤的特征为FGF/FGFR基因改变。在某些实施方案中，脊髓/淋巴赘瘤展现FGFR1融合。FGFR1融合可为转位、中间缺失或染色体倒位。在一些实施方案中，FGFR1融合为FGFR1转位。在某些实施方案中，脊髓/淋巴赘瘤展现8p11转位。在某些实施方案中，8p11转位与FGFR1的活化相关。在一些实施方案中，脊髓/淋巴赘瘤展现不为FGFR1转位的FGF/FGFR改变。在某些实施方案中，患者对脊髓/淋巴赘瘤(例如8p11骨髓增生性综合征)至少一次先前治疗已失败。在一些实施方案中，先前治疗为手术或放射疗法。在一些实施方案中，患者具有肝炎史。在一些实施方案中，肝炎为慢性B型肝炎或C型肝炎。在一些实施方案中，患者不具有肝炎史。
在某些实施方案中，本文提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其固体形式。在某些实施方案中，癌症选自膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、小肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、子宫癌、外阴癌、食管癌、胆囊癌、胰腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、脑癌、白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、成人T细胞白血病、B细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、骨髓增生性赘瘤、慢性骨髓性淋巴瘤、急性成淋巴细胞性淋巴瘤、成T淋巴细胞性淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、横纹肉瘤、淋巴肉瘤以及骨肉瘤。
在某些实施方案中，癌症为膀胱癌(例如尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺癌)。
在某些实施方案中，肝癌为胆管细胞癌(例如肝内、肝门部或肝门周、远端肝外)。如本文所用，胆管细胞癌与胆管癌瘤或胆管癌相同。在某些实施方案中，胆管癌为晚期或转移性胆管癌。在某些实施方案中，胆管癌为手术不可切除的胆管癌。在某些实施方案中，胆管癌为肝内胆管癌。在某些实施方案中，胆管癌为肝外胆管癌。在某些实施方案中，胆管癌展现FGFR2酪氨酸激酶融合，这如Arai，Yasuhito等Hepatology，2014，59，1427-1434中所描述定义某一分子亚型。在一些实施方案中，胆管癌的特征为FGF/FGFR基因改变的肿瘤。在一些实施方案中，肿瘤展现FGFR2融合。FGFR2融合可为转位、中间缺失或染色体倒位。在一些实施方案中，FGFR2融合为FGFR2转位。FGFR2转位可选自包括但不限于以下的组：FGFR2-BICC1、FGFR2-AHCYL1、FGFR2-MACF1、FGFR2内含子17重排。在一些实施方案中，肿瘤展现不为FGFR2转位的FGF/FGFR改变。在一些实施方案中，胆管癌不展现FGF/FGFR基因改变的肿瘤。
用化合物1或其固体形式可治疗的其他癌症包括眼部肿瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、横纹肉瘤、淋巴肉瘤、平滑肌肉瘤、尿路上皮癌(例如输尿管癌、尿道癌、膀胱癌、脐尿管癌)以及骨肉瘤。
化合物1或其固体形式还可用于抑制肿瘤转移。
在一些实施方案中，可使用如本文所描述的化合物1或固体形式来治疗阿茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、HIV或结核病。
除致癌赘瘤之外，本发明的化合物可用于治疗骨胳和软骨细胞病症，包括但不限于软骨发育不全、软骨生成减退、侏儒症、致死性发育不良(TD)(临床形式TD I和TD II)、亚伯氏综合征(Apert syndrome)、克鲁松氏综合征(Crouzon syndrome)、杰克逊-韦斯综合征(Jackson-Weiss syndrome)、比尔-史蒂文森皮肤回旋综合征(Beare-Stevenson cutisgyrate syndrome)、普法伊弗综合征(Pfeiffer syndrome)以及颅缝早闭综合征。
本文所提供的化合物还可用于治疗纤维化疾病，诸如其中疾病症状或病症的特征为纤维化。示例性纤维化疾病包括肝硬化、肾小球性肾炎、肺纤维化、全身性纤维化、类风湿性关节炎以及伤口愈合。
在一些实施方案中，可将本文所提供的化合物用于治疗低磷酸盐血症病症，诸如X连锁低磷酸盐血性佝偻病、常染色体隐性低磷酸盐血性佝偻病以及常染色体显性低磷酸盐血性佝偻病或肿瘤诱导的软骨病。
在一些实施方案中，本文提供了一种增加患者的存活时间或无进展存活时间的方法，所述方法包括向患者施用本文所提供的化合物。在一些实施方案中，患者患有癌症。在一些实施方案中，患者患有本文所描述的疾病或病症。在一些实施方案中，患者患有胆管癌。在一些实施方案中，本文提供了一种增加患有胆管癌的患者的存活时间或无进展存活时间的方法，其中胆管癌的特征为FGFR2融合，所述方法包括向患者施用本文所提供的化合物。如本文所用，无进展存活时间是指在治疗实体肿瘤期间以及之后患者在患有疾病但疾病不变得更糟的情况下生活的时间长度。无进展存活时间可指从第一次施用化合物到较早死亡或疾病进展的时间长度。可通过RECIST 1.1版(实体肿瘤反应评估准则)来确定疾病的进展，如由独立中央放射审查委员会(independent centralized radiological reviewcommittee)所评价。在一些实施方案中，施用化合物产生的无进展存活时间为大于约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约8个月、约9个月、约12个月、约16个月或约24个月。在一些实施方案中，施用化合物产生的无进展存活时间为至少约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约8个月、约9个月或约12个月；并且小于约24个月、约16个月、约12个月、约9个月、约8个月、约6个月、约5个月、约4个月、约3个月或约2个月。在一些实施方案中，施用化合物使得无进展存活时间增加至少约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约8个月、约9个月或约12个月；并且小于约24个月、约16个月、约12个月、约9个月、约8个月、约6个月、约5个月、约4个月、约3个月或约2个月。
如本文所用，术语“细胞”意指体外、离体或体内的细胞。在一些实施方案中，离体细胞可为从诸如哺乳动物等有机体切除的组织样品的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可为细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞为在诸如哺乳动物等有机体中活着的细胞。
如本文所用，术语“接触”是指在体外系统或体内系统中将所指示的部分汇集在一起。举例来说，使FGFR酶与本文所描述的化合物(例如化合物1)“接触”包括向具有FGFR的个体或患者(诸如人)施用本文所描述的化合物，以及例如将本文所描述的化合物(例如化合物1)引入含有含FGFR酶的细胞或纯化制剂的样品中。
如本文所用，可互换使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，并且最优选为人。
如本文所用，短语“治疗有效量”是指活性化合物或药剂在组织、系统、动物、个体或人中引发研究者、兽医、医生或其他临床医师所寻求的生物或医学反应的量，诸如如本文所公开的固体形式或其盐中的任一者的量。任何个别情况下的适当“有效”量均可使用本领域技术人员已知的技术来确定。
短语“药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断范围内适合于与人和动物的组织接触而不会有过度毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症并且符合合理效益/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，短语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填料、稀释剂、溶剂或封装材料。赋形剂或载体通常为安全的、无毒的并且既不在生物学上不希望也不以其他方式不希望，并且包括兽医学用途以及人药物用途可接受的赋形剂或载体。在一个实施方案中，每种组分如本文所规定为“药学上可接受的”。参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版；Lippincott Williams&Wilkins：Philadelphia，Pa.，2005；Handbook of PharmaceuticalExcipients，第6版；Rowe等编；The Pharmaceutical Press and the AmericanPharmaceutical Association：2009；Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版；Ash和Ash编；Gower Publishing Company：2007；Pharmaceutical Preformulation andFormulation，第2版；Gibson编；CRC Press LLC：Boca Raton，Fla.，2009。
如本文所用，术语“治疗(treating/treatment)”是指抑制疾病；例如抑制经历或展现疾病、疾患或病症的病变或症状的个体的疾病、疾患或病症(即阻止病变和/或症状的进一步发展)，或改善疾病；例如改善经历或展现疾病、疾患或病症的病变或症状的个体的疾病、疾患或病症(即使病变和/或症状逆转)，诸如降低疾病的严重程度。
应了解，本发明为清楚起见中在单独实施方案背景中所描述的某些特征也可以组合形式提供于单个实施方案中(同时所述实施方案旨在为组合的，如同以多个独立形式撰写一般)。反过来，本发明为简便起见在单一实施方案背景中所描述的各个特征也可单独或以任何适合的子组合形式提供。
组合疗法
可将一种或多种额外药剂或治疗方法(诸如抗病毒剂、化学治疗剂或其他抗癌剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、放射、抗肿瘤和抗病毒疫苗、细胞因子疗法(例如IL2、GM-CSF等)和/或酪氨酸激酶抑制剂)与化合物1组合用于治疗FGFR相关的疾病、病症或疾患，或如本文所描述的疾病或疾患。可将所述剂与本发明化合物组合于单一剂型中，或可将所述剂作为单独剂型同时或依序施用。
可将如本文所描述的化合物1或其固体形式与一种或多种其他激酶抑制剂组合用于治疗受多个信号传导路径影响的疾病，诸如癌症。举例来说，组合可包括以下激酶的一种或多种抑制剂以治疗癌症：Aktl、Akt2、Akt3、TGF-βR、Pim、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK以及B-Raf。另外，可将如本文所描述的FGFR抑制剂的固体形式与同PIK3/Akt/mTOR信号传导路径相关的激酶(诸如PI3K、Akt(包括Akt1、Akt2以及Akt3)以及mTOR激酶)的抑制剂组合。
在一些实施方案中，可将如本文所描述的化合物1或其固体形式与诸如以下的酶或蛋白质受体的一种或多种抑制剂组合使用以治疗疾病和病症：HPK1、SBLB、TUT4、A2A/A2B、CD47、CDK2、STING、ALK2、LIN28、ADAR1、MAT2a、RIOK1、HDAC8、WDR5、SMARCA2以及DCLK1。示例性疾病和病症包括癌症、感染、炎症以及神经退行性病症。
在一些实施方案中，可将如本文所描述的化合物1或其固体形式与靶向表观遗传调控因子的治疗剂组合使用。表观遗传调控因子的实例包括溴结构域抑制剂、组蛋白赖氨酸甲基转移酶、组蛋白精氨酸甲基转移酶、组蛋白脱甲基酶、组蛋白脱乙酰酶、组蛋白乙酰酶以及DNA甲基转移酶。组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括例如伏立诺他(vorinostat)。
对于治疗癌症和其他增生性疾病，可将如本文所描述的化合物1或其固体形式与靶向型疗法组合使用，所述靶标型疗法包括JAK激酶抑制剂(鲁索替尼(Ruxolitinib)、额外JAK1/2和JAK1选择性抑制剂、巴瑞替尼(baricitinib)或INCB39110)、Pim激酶抑制剂(例如INCB53914)、PI3激酶抑制剂(包括PI3K-δ选择性抑制剂和广谱PI3K抑制剂，例如INCB50465和INCB54707)、PI3K-γ抑制剂(诸如PI3K-γ选择性抑制剂)、MEK抑制剂、CSF1R抑制剂、TAM受体酪氨酸激酶抑制剂(Tyro-3、Axl以及Mer；例如INCB81776)、血管生成抑制剂、白介素受体抑制剂、周期蛋白依赖性激酶抑制剂、BRAF抑制剂、mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂(硼替佐米(Bortezomib)、卡非佐米(Carfilzomib))、HDAC抑制剂(帕比司他(panobinostat)、伏立诺他)、DNA甲基转移酶抑制剂、地塞米松(dexamethasone)、溴和额外未端家族成员抑制剂(例如溴结构域抑制剂或BET抑制剂，诸如INCB54329或INCB57643)、LSD1抑制剂(例如INCB59872或INCB60003)、精氨酸酶抑制剂(例如INCB1158)、吲哚胺2，3-二氧酶抑制剂(例如艾卡哚司他(epacadostat)、NLG919或BMS-986205)以及PARP抑制剂(例如奥拉帕尼(olaparib)或芦卡帕尼(rucaparib))。
对于治疗癌症和其他增生性疾病，可将如本文所描述的化合物1或其固体形式与化学治疗剂、核受体的激动剂或拮抗剂或其他抗增生剂组合使用。还可将化合物1或其固体形式与医学疗法，诸如手术或放射疗法，例如γ-放射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近程放射疗法以及全身性放射性同位素组合使用。适合的化学治疗剂的实例包括以下中的任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维甲酸(alitretinoin)、别嘌呤醇、六甲蜜胺、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴瑞替尼、苯达莫司汀(bendamustine)、贝伐单抗(bevacizumab)、蓓萨罗丁(bexarotene)、博来霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezombi/bortezomib)、静脉用白消安(busulfan intravenous)、口服白消安、卡普睾酮(calusterone)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔单抗(cetuximab)、氮芥苯丁酸、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、达肝素钠(dalteparin sodium)、达沙替尼(dasatinib)、道诺霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-白喉毒素连接物(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他赛(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、屈他雄酮丙酸盐(dromostanolone propionate)、依库珠单抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃罗替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷磷酸盐(etoposide phosphate)、依托泊苷、依西美坦(exemestane)、枸橼酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin)、戈舍瑞林乙酸盐(goserelin acetate)、组胺瑞林乙酸盐(histrelinacetate)、替坦异贝莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星(idarabicin)、异环磷酰胺、伊马替尼甲磺酸盐(imatinib mesylate)、干扰素α 2a、伊立替康(irinotecan)、拉帕替尼二甲苯磺酸盐(lapatinib ditosylate)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、亚叶酸、亮丙瑞林乙酸盐(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、二氯甲基二乙胺(meclorethamine)、甲地孕酮乙酸盐、美法仑(melphalan)、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林(methoxsalen)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、诺龙苯丙酸盐(nandrolonephenpropionate)、奈拉滨(nelarabine)、尼拉帕尼(niraparib)、诺非单抗(nofetumomab)、奥拉帕尼、奥沙利铂(oxaliplatin)、帕西他赛(paclitaxel)、帕米膦酸盐(pamidronate)、帕比司他、帕尼单抗(panitumumab)、培门冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、喷司他汀(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡霉素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗(rituximab)、芦卡帕尼、鲁索替尼、索拉非尼(sorafenib)、链佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、舒尼替尼马来酸盐、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睾内酯、沙利度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤、噻替派(thiotepa)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸、尿嘧啶氮芥、戊柔比星(valrubicin)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伏立诺他、维利帕尼(veliparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)以及唑来膦酸盐(zoledronate)。
在一些实施方案中，可将如本文所描述的化合物1或其固体形式与免疫检查点抑制剂组合使用。示例性免疫检查点抑制剂包括针对诸如以下的免疫检查点分子的抑制剂：CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精氨酸酶、CD137(也称为4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3(例如INCAGN2385)、TIM3(例如INCB2390)、VISTA、PD-1、PD-L1以及PD-L2。在一些实施方案中，免疫检查点分子为选自以下的刺激性检查点分子：CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40(例如INCAGN1949)、GITR(例如INCAGN1876)以及CD137。在一些实施方案中，免疫检查点分子为选自以下的抑制性检查点分子：A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3以及VISTA。在一些实施方案中，可将本文所提供的化合物与一种或多种选自以下的剂组合使用：KIR抑制剂、TIGIT抑制剂、LAIR1抑制剂、CD160抑制剂、2B4抑制剂以及TGFRβ抑制剂。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为抗PD1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为小分子PD-L1抑制剂。在一些实施方案中，在美国专利公布号US 20170107216、US 20170145025、US 20170174671、US20170174679、US20170320875、US 20170342060、US 20170362253以及US20180016260中所描述的PD-L1分析中小分子PD-L1抑制剂具有小于1μM、小于100nM、小于10nM或小于1nM的IC50，所述公布中的每一者出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为PD-1的抑制剂，例如抗PD-1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体为MGA012、纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)(也称为MK-3475)、皮地利珠单抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001、伊匹单抗(ipilumimab)或AMP-224。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体为纳武单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，抗PD1抗体为纳武单抗。在一些实施方案中，抗PD1抗体为派姆单抗。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体为MGA012。在一些实施方案中，抗PDl抗体为SHR-1210。一种或多种其他抗癌剂包括抗体治疗剂，诸如4-1BB(例如乌瑞鲁单抗(urelumab)、乌托米单抗(utomilumab)。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为PD-L1的抑制剂，例如抗PD-L1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1单克隆抗体为BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(也称为RG7446)或MSB0010718C。在一些实施方案中，抗PD-L1单克隆抗体为MPDL3280A或MEDI4736。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂为INCB086550。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为CTLA-4的抑制剂，例如抗CTLA-4抗体。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体为伊匹单抗。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为LAG3的抑制剂，例如抗LAG3抗体。在一些实施方案中，抗LAG3抗体为BMS-986016或LAG525。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为GITR的抑制剂，例如抗GITR抗体。在一些实施方案中，抗GITR抗体为TRX518或MK-4166。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为OX40的抑制剂，例如抗OX40抗体或OX40L融合蛋白。在一些实施方案中，抗OX40抗体为MEDI0562。在一些实施方案中，OX40L融合蛋白为MEDI6383。
在一些实施方案中，如本文所描述的化合物1的盐可与用于治疗诸如癌症的疾病的一种或多种剂组合使用。在一些实施方案中，所述剂为烷基化剂、蛋白酶体抑制剂、皮质类固醇或免疫调节剂。烷基化剂的实例包括环磷酰胺(CY)、美法仑(MEL)以及苯达莫司汀。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为卡非佐米。在一些实施方案中，皮质类固醇为地塞米松(DEX)。在一些实施方案中，免疫调节剂为来那度胺(LEN)或泊马度胺(pomalidomide)(POM)。
预期与化合物1组合使用的适合的抗病毒剂可包含核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂以及其他抗病毒药物。
适合的NRTI的实例包括叠氮胸苷(zidovudine)(AZT)；地达诺新(didanosine)(ddl)；扎西他滨(zalcitabine)(ddC)；司他夫定(stavudine)(d4T)；拉米夫定(lamivudine)(3TC)；阿巴卡韦(abacavir)(1592U89)；阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)[双(POM)-PMEA]；洛布卡韦(lobucavir)(BMS-180194)；BCH-10652；恩曲他滨(emitricitabine)[(-)-FTC]；β-L-FD4(也称为β-L-D4C并且命名为β-L-2′，3′-双脱氧-5-氟-胞苷)；DAPD，((-)-β-D-2，6，-二氨基-嘌呤二氧杂环戊烷)；以及洛德腺苷(lodenosine)(FddA)。典型的适合的NNRTI包括奈韦拉平(nevirapine)(BI-RG-587)；德拉维拉丁(delaviradine)(BHAP，U-90152)；依法韦仑(efavirenz)(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)；以及(+)-胡桐内酯(calanolide)A(NSC-675451)和B。典型的适合的蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(saquinavir)(Ro 31-8959)；利托那韦(ritonavir)(ABT-538)；茚地那韦(indinavir)(MK-639)；奈非那韦(nelfnavir)(AG-1343)；安普那韦(amprenavir)(141W94)；拉西那韦(lasinavir)(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；以及AG-1549。其他抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林(ribavirin)、IL-2、IL-12、喷他夫西(pentafuside)以及伊萨姆项目号(Yissum Project No.)11607。
适合与化合物1组合使用以治疗癌症的剂包括化学治疗剂、靶向型癌症疗法、免疫疗法或放射疗法。化合物1与抗激素剂组合用于治疗乳腺癌以及其他肿瘤可为有效的。适合的实例为抗雌激素剂，包括但不限于他莫昔芬和托瑞米芬；芳香酶抑制剂，包括但不限于来曲唑、阿那曲唑以及依西美坦；肾上腺类固醇(例如泼尼松(prednisone))、孕酮(例如甲地孕酮乙酸盐)以及雌激素受体拮抗剂(例如氟维司群)。还可将适合用于治疗前列腺和其他癌症的抗激素剂与化合物1组合。这些抗激素剂包括抗雄激素，包括但不限于氟他米特(flutamide)、比卡米特(bicalutamide)以及尼鲁米特(nilutamide)；促黄体激素释放激素(LHRH)类似物，包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林(triptorelin)以及组胺瑞林；LHRH拮抗剂(例如地加瑞克(degarelix))；雄激素受体阻断剂(例如恩杂鲁胺(enzalutamide))；以及抑制雄激素产生的剂(例如阿比特龙(abiraterone))。
可将化合物1与针对膜受体激酶的其他剂组合或与它们按顺序使用，尤其对于对靶向型疗法已发展出原发性或获得性抗性的患者来说。这些治疗剂包括针对EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1或Flt-3以及针对癌症相关融合蛋白激酶(诸如Bcr-Abl和EML4-Alk)的抑制剂或抗体。针对EGFR的抑制剂包括吉非替尼和埃罗替尼，并且针对EGFR/Her2的抑制剂包括但不限于达克替尼(dacomitinib)、阿法替尼(afatinib)、拉帕替尼以及来那替尼(neratinib)。针对EGFR的抗体包括但不限于西妥昔单抗、帕尼单抗以及耐昔妥珠单抗(necitumumab)。可将c-Met的抑制剂与FGFR抑制剂组合使用。这些物质包括奥纳珠单抗(onartumzumab)、提万替尼(tivantnib)以及INC-280。针对Abl(或Bcr-Abl)的剂包括伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼(nilotinib)以及普纳替尼(ponatinib)并且针对Alk(或EML4-ALK)的那些剂包括克唑替尼(crizotinib)。
血管生成抑制剂在一些肿瘤中与FGFR抑制剂组合可为有效的。这些物质包括针对VEGF或VEGFR的抗体或VEGFR的激酶抑制剂。针对VEGF的抗体或其他治疗性蛋白质包括贝伐单抗和阿柏西普(aflibercept)。VEGFR激酶的抑制剂和其他抗血管生成抑制剂包括但不限于舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、西地尼布(cediranib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞格非尼(regorafenib)、布立尼布(brivanib)以及凡德他尼(vandetanib)。
在癌症中细胞内信号传导路径的活化频繁发生，并且已将靶向这些路径的组分的剂与受体靶向剂组合以增强功效并且降低抗性。可与化合物1组合的剂的实例包括PI3K-AKT-mTOR路径的抑制剂、Raf-MAPK路径的抑制剂、JAK-STAT路径的抑制剂以及蛋白质伴侣和细胞周期进展的抑制剂。
针对PI3激酶的剂包括但不限于匹拉利塞(pilaralisib)、伊德利塞(idelalisib)、布帕利塞(buparlisib)。可将诸如雷帕霉素(rapamycin)、西罗莫司(sirolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)以及依维莫司(everolimus)等mTOR抑制剂与FGFR抑制剂组合。其他适合的实例包括但不限于维罗非尼(vemurafenib)和达拉非尼(dabrafenib)(Raf抑制剂)以及曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)以及GDC-0973(MEK抑制剂)。还可将一种或多种JAK(例如鲁索替尼、巴瑞替尼、托法替尼(tofacitinib))、Hsp90(例如坦螺旋霉素(tanespimycin))、周期蛋白依赖性激酶(例如帕布昔利布(palbociclib))、HDAC(例如帕比司他)、PARP(例如奥拉帕尼)以及蛋白酶体(例如硼替佐米、卡非佐米)的抑制剂与化合物1组合。在一些实施方案中，相较于JAK2和JAK3，JAK抑制剂对JAK1具选择性。
其他适合与化合物1组合使用的剂包括化学疗法组合，诸如用于肺癌和其他实体肿瘤的基于铂的双重疗法(顺铂或卡铂加上吉西他滨；顺铂或卡铂加上多西他赛；顺铂或卡铂加上帕西他赛；顺铂或卡铂加上培美曲塞)或吉西他滨加上帕西他赛结合粒子
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适合的化学治疗剂或其他抗癌剂包括例如烷基化剂(包括但不限于氮芥、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲以及三氮烯)，诸如尿嘧啶氮芥、双氯乙基甲胺(chlormethine)、环磷酰胺(CytoxanTM)、异环磷酰胺、美法仑、氮芥苯丁酸、哌泊溴烷、三亚乙基-三聚氰胺、三亚乙基硫代磷胺(triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪以及替莫唑胺。
其他适合与化合物1组合使用的剂包括：达卡巴嗪(DTIC)，任选与诸如卡莫司汀(BCNU)和顺铂等其他化学疗法药物一起；“达特茅斯方案(Dartmouth regimen)”，该方案由DTIC、BCNU、顺铂以及他莫昔芬组成；顺铂、长春花碱以及DTIC的组合；或替莫唑胺。还可将化合物1与免疫疗法药物，包括细胞因子，诸如干扰素α、白介素2以及肿瘤坏死因子(TNF)组合。
适合的化学治疗剂或其他抗癌剂包括例如抗代谢物(包括但不限于叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物以及腺苷脱氨酶抑制剂)，诸如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨磷酸盐、喷司他汀以及吉西他滨。
适合的化学治疗剂或其他抗癌剂还包括例如某些天然产物和其衍生物(例如长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子以及表鬼臼毒素)，诸如长春花碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、更生霉素、道诺霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、ara-C、帕西他赛(TAXOLTM)、光辉霉素(mithramycin)、脱氧柯福霉素(deoxycoformycin)、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素(尤其IFN-a)、依托泊苷以及替尼泊苷。
其他细胞毒性剂包括纳维宾(navelbene)、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛萨芬(reloxafine)、环磷酰胺、异环磷酰胺以及着洛萨芬(droloxafine)。
细胞毒性剂也适合，诸如表鬼臼毒素；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌；铂配位络合物，诸如顺铂和卡铂；生物反应调节物；生长抑制剂；抗激素治疗剂；亚叶酸；替加氟(tegafur)；以及造血生长因子。
一种或多种其他抗癌剂包括抗体治疗剂，诸如曲妥珠单抗(Herceptin)、共刺激分子(诸如CTLA-4、4-1BB)的抗体、PD-1和PD-L1抗体或细胞因子(IL-10、TGF-β等)的抗体。
其他抗癌剂还包括阻断免疫细胞迁移的那些抗癌剂，诸如包括CCR2和CCR4的趋化因子受体的拮抗剂。
其他抗癌剂还包括增强免疫系统的那些抗癌剂，诸如佐剂或过继性T细胞转移。
抗癌疫苗包括树突细胞、合成肽、DNA疫苗以及重组病毒。
安全并且有效施用大多数这些化学治疗剂的方法为本领域技术人员已知的。此外，标准文献中描述了它们的施用。举例来说，“Physicians′Desk Reference”(PDR，例如1996年版，Medical Economics Company，Montvale，NJ)中描述了许多化学治疗剂的施用，所述文献的公开内容以引用的方式并入本文中，如同以全文阐述一般。
药物制剂和剂型
当用作药物时，可以药物组合物形式施用如本文所描述的化合物1，所述药物组合物是指如本文所描述的化合物1与至少一种药学上可接受的载体的组合。可以药物技术中熟知的方式来制备这些组合物，并且可根据需要局部还是全身处理以及所要处理的区域通过多种途径来施用。施用可为表面(包括经眼部和向粘膜，包括鼻内、经阴道以及经直肠递送)、经肺(例如通过吸入或吹入粉末或气溶胶，包括通过喷雾器；气管内、鼻内、经表皮以及经真皮)、经眼、经口或肠胃外。经眼递送的方法可包括表面施用(滴眼剂)、结膜下、眼周或玻璃体内注射或通过气囊导管或手术放置于结膜囊中的眼部插入物来引入。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射或输注；或经颅内，例如鞘内或心室内施用。肠胃外施用可呈单次团注剂量形式，或可例如通过连续灌注泵进行。用于表面施用的药物组合物和制剂可包括真皮贴剂、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾、液体以及粉末。常规药物载体；水性、粉末或油性基质；增稠剂等可为必需的或需要的。
本公开还包括药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的化合物1与一种或多种药学上可接受的载体的组合。在制备本文所描述的组合物时，将活性成分典型地与赋形剂混合，由赋形剂稀释或密封于呈例如胶囊、香囊、纸或其他容器的形式的此类载体内。当赋形剂充当稀释剂时，它可为充当活性成分的媒介物、载体或介质的固体、半固体或液体材料。因此，组合物可呈片剂、丸剂、粉末、糖锭、香囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或于液体介质中)、含有例如多达10重量％的活性化合物的乳膏、软质和硬质明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液以及无菌包装的粉末的形式。
在制备制剂时，可在与其他成分组合之前对活性化合物进行研磨以提供适当的粒度。如果活性化合物为大体上不溶性的，那么可将其研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物为大体上水溶性的，那么可通过研磨调节粒度以在制剂中提供大体上均匀的分布，例如约40目。
适合的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆以及甲基纤维素。制剂可另外包括：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁以及矿物油；润湿剂；乳化和悬浮剂；防腐剂，诸如苯甲酸甲酯和羟基-苯甲酸丙酯；甜味剂；以及调味剂。本文所描述的组合物可被配制成在通过采用本领域中已知的程序向患者施用之后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
组合物可被配制成呈单位剂型，每个剂量含有约5至约100mg、更通常约10至约30mg的活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为用于人受试者和其他哺乳动物的单一剂量的物理离散单位，每个单位含有经过计算与适合的药物赋形剂结合产生所需治疗作用的预定量的活性材料。
活性化合物可在广泛剂量范围内有效并且通常以药学有效量施用。然而，应了解，实际上施用的化合物量将通常由医师根据相关情况来确定，包括所要治疗的疾患、所选施用途径、所施用的实际化合物、个别患者的年龄、体重以及反应、患者症状的严重程度等。
对于制备诸如片剂等固体组合物，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有化合物1的均匀混合物的固体预配制组合物。当提到这些预配制组合物为均匀的时，活性成分典型地均匀分散于组合物中，使得组合物可轻易再分成同等有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂以及胶囊。然后将此固体预制剂再分成上文所描述的类型的单位剂型，所述单位剂型含有例如0.1至约500mg的本公开的活性成分。
可将本公开的片剂或丸剂包覆包衣或以其他方式混配以提供得到延长作用的优点的剂型。举例来说，片剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量组分，后者呈于前者上的包膜的形式。两个组分可由肠溶层隔开，所述肠溶层用以抵抗在胃中的崩解并且准许内部组分完好地传送至十二指肠中或在释放时有所延迟。可将多种材料用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括许多聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇以及乙酸纤维素等材料的混合物。
如本文所描述的化合物1和组合物可并入其中以便经口或通过注射施用的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液以及用食用油(诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳液以以及酏剂以及类似药物媒介物。
用于吸入或吹入的组合物包括于药学上可接受的水性或有机溶剂或它们的混合物中的溶液和悬浮液以及粉末。如上文所描述，液体或固体组合物可含有适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，通过经口或经鼻呼吸道途径施用组合物以获得局部或全身效应。可通过使用惰性气体将组合物雾化。可直接从雾化装置呼吸获得雾化的溶液或可将雾化装置连接至面罩帷罩或间歇性正压呼吸机。可从以适当方式递送制剂的装置经口或经鼻施用溶液、悬浮液或粉末组合物。
向患者施用的化合物或组合物的量将根据正在施用什么、施用目的(诸如预防或治疗)、患者状态、施用方式等而变化。在治疗应用中，可以足以治愈或至少部分抑制疾病症状和其并发症的量向已罹患疾病的患者施用组合物。有效剂量将取决于正在治疗的疾病疾患，并且由主治临床医师根据诸如以下的因素来判断：疾病的严重程度、患者的年龄、体重以及一般状况等。
向患者施用的组合物可呈上文所描述的药物组合物的形式。这些组合物可通过常规灭菌技术来灭菌，或可为无菌过滤的。水溶液可按原样包装供使用，或为冻干的，冻干制剂在施用之前与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH值典型地将在3与11之间，更优选为5至9并且最优选为7至8。应了解，前述赋形剂、载体或稳定剂中的某些的使用将引起药物盐的形成。
化合物1的治疗剂量可根据例如进行治疗的特定用途、化合物的施用方式、患者的健康和状况以及处方医师的判断而变化。药物组合物中化合物1的比例或浓度可根据许多因素而变化，包括剂量、化学特性(例如疏水性)以及施用途径。举例来说，可将化合物1提供于含有约0.1至约10％w/v的化合物的生理缓冲水溶液中用于肠胃外施用。一些典型剂量范围为每天每千克体重约1μg至约1g。在一些实施方案中，剂量范围为每天每千克体重约0.01mg至约100mg。剂量可能取决于诸如以下变量：疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总体健康状态、所选化合物的相对生物功效、赋形剂的配制以及其施用途径。可由从体外或动物模型测试系统得到的剂量反应曲线推断有效剂量。
还可将化合物1与一种或多种额外活性成分组合配制，所述一种或多种其他活性成分可包括任何药剂，诸如抗病毒剂、疫苗、抗体、免疫增强剂、免疫抑制剂、消炎剂等。
在一些实施方案中，经口施用化合物1。在一些实施方案中，每天一次地施用化合物1。在一些实施方案中，以约5mg至约20mg的日剂量施用化合物1。在一些实施方案中，以约10mg至约15mg的日剂量施用化合物1。在一些实施方案中，以约9mg的日剂量施用化合物1。在一些实施方案中，以约13.5mg的日剂量施用化合物1。在一些实施方案中，以片剂形式施用化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约0.5mg至约10mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约0.5mg至约5mg化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约2mg、约4.5mg、约9mg、约13.5mg或约18mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约0.5mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约2mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约4.5mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约9mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约13.5mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约18mg的化合物1。
在一些实施方案中，以连续给药方案每天一次地施用化合物1。在一些实施方案中，以21-天给药方案施用化合物1，其中21-天给药方案包括：
(a)第一时间段，其中每天一次地施用化合物1持续14天；以及
(b)第二时间段，其中不施用化合物1持续7天。
在一些实施方案中，以连续21-天给药方案施用化合物1，其中21-天给药方案包括：
(a)第一时间段，其中每天一次地施用化合物1持续14天；以及
(b)第二时间段，其中不施用化合物1持续7天。
实施例
在以下实施例中，在Rigaku MiniFlex X射线粉末衍射仪(XRPD)仪器上进行X射线粉末衍射分析。XRPD的一般实验程序为：(1)来自铜的X射线辐射，1.054056
Figure BDA0002857828610000981
，使用Kβ滤波器；(2)X射线功率，30KV，15mA；以及(3)将样品粉末分散于零背景样品固持器上。XRPD的一般测量条件为：开始角度3度；停止角度45度；采样0.02度；以及扫描速度2度/分钟。
在具有自动取样器的TA仪器差示扫描量热仪，型号Q200上进行差示扫描量热法(DSC)。DSC仪器条件如下：30-300℃，10℃/min；T零铝样品盘和盖；以及氮气流，50mL/min。
在TA仪器热重分析仪，型号Q500上进行热重分析(TGA)。TGA的一般实验条件为：按20℃/min从20℃逐渐升温至600℃；氮气吹扫，40mL/min的气体流速，随后其余时间为吹扫流速；样品吹扫流速为60mL/min；铂样品盘。
实施例1
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮(化合物1)的合成
流程1.
Figure BDA0002857828610000991
步骤1：4-((4-氯-5-(1，3-二氧杂环戊-2-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)甲基)吗啉的合成
在N2下向1-L烧瓶中添加4-氯-5-(1，3-二氧杂环戊-2-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(50.0g，137mmol)(参见例如实施例2)和四氢呋喃(THF，266g，300mL)。在-70℃下向此混合物中添加2.0M二异丙基氨基锂的THF/庚烷/苯乙烷溶液(77.4g，95mL，190mmol，1.4当量)。将混合物在-70℃下搅拌1h。向混合物中逐滴添加N-甲酰基吗啉(29.7g，258mmol，1.9当量)的THF溶液(22.2g，25mL)。在添加之后在30min内进行反应。LC/MS表明干净地形成所需产物4-氯-5-(1，3-二氧杂环戊-2-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲醛。用乙酸(16.4g，15.6mL，274mmol，2.0当量)中止反应并且移除干冰冷却。在0℃下(内部温度从0℃升至18℃)依次向混合物中添加吗啉(33.7g，33.5mL，387mmol，2.83当量)和乙酸(74.0g，70mL，1231mmol和9.0当量)并且搅拌过夜。添加三乙酰氧基硼氢化钠(52.50g，247.7mmol，1.8当量)并且将反应混合物温度从20℃升至32℃。将混合物在室温下搅拌30min。HPLC和LC/MS指示反应完成。依次缓慢地添加水(100g，100mL)和2.0M碳酸钠(Na2CO3)的水溶液(236g，200mL，400mmol，2.9当量)(排出气体！)。将混合物搅拌约30min。分离有机层并且添加水(250g，250mL)和庚烷(308g，450mL)。将所得浆料搅拌1h并且通过过滤收集固体。将湿滤饼用庚烷洗涤两次(75.00mL x2，51.3g x 2)，然后在烘箱中在50℃下干燥过夜，得到呈浅棕色固体状的所需产物4-((4-氯-5-(1，3-二氧杂环戊-2-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)甲基)吗啉(52.00g，81.8％产率)：C21H23ClN2O5S的LCMS计算值[M+H]+：464.00；实验值：464.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，8.38(m，2H)，7.72(m，1H)，7.64(m，2H)，6.83(s，1H)，6.13(s，1H)，4.12(m，2H)，4.00(m，2H)，3.92(s，2H)，3.55(m，4H)，2.47(m，4H)。
步骤2：4-氯-2-(吗啉基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛的合成
在室温下向具有热电偶、加料漏斗以及机械搅拌器的2L反应器中装入4-((4-氯-5-(1，3-二氧杂环戊-2-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)甲基)吗啉(20.00g，43.1mmol)和二氯甲烷(265g，200mL)。将所得混合物在室温(内部温度为19.5℃)下搅拌以获得溶液。在室温下在7min内向所得溶液中添加盐酸水溶液(0.5M，240g，200.0ml，100mmol，2.32当量)。在室温下搅拌超过23h之后，双层反应混合物转变为浓无色悬浮液。当HPLC显示反应完成时，将浆料冷却至0-5℃并且在约10min内添加氢氧化钠水溶液(1N，104g，100mL，100mmol和2.32当量)以将反应混合物的pH值调节至10-11。添加正庚烷(164g，240mL)并且将反应混合物在室温下搅拌1h。通过过滤收集固体并且将湿滤饼用水(2x 40mL)、庚烷(2x 40ml)洗涤，然后在烘箱中在50℃下在真空下干燥，提供呈浅棕色固体状的所需产物4-氯-2-(吗啉基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛(16.9g，93％产率)：C19H19ClN3O4S的LCMS计算值[M+H]+：420.00；实验值：420.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，8.76(s，1H)，8.42(m，2H)，7.74(m，1H)，7.65(m，2H)，6.98(s，1H)，3.96(m，2H)，3.564(m，4H)，2.51(m，4H)。
步骤3：N-((4-氯-2-(吗啉基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)-2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯胺的合成
向配备有热电偶、氮气入口以及机械搅拌器的2-L反应器中装入N，N-二甲基甲酰胺(450mL，425g)、4-氯-2-(吗啉基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛(30.0g，71.45mmol)和2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯胺(14.2g，75.0mmol)。在10min内在室温(内部温度20-23℃)下向此悬浮液(内部温度20℃)中逐滴添加氯三甲基硅烷(19.4g，22.7mL，179mmol)。在添加氯三甲基硅烷之后悬浮液在5min内变成溶液。将溶液在室温下搅拌1.5h，然后用冰浴冷却至0-5℃。经由另一漏斗历时30min逐滴添加硼烷-THF复合物的THF溶液(1.0M，71.4mL，71.4mmol，64.2g，1.0当量)，同时将温度维持在0-5℃下。在添加之后，将混合物搅拌4h。在20min内在冰浴冷却下添加水(150g，150mL)，随后缓慢添加氢氧化铵溶液(28％NH3，15.3g，17ml，252mmol，3.53当量)至pH 9-10，同时将温度维持在10℃以下。通过另一漏斗再添加水(250mL，250g)。将浆料搅拌30min并且通过过滤收集固体。将湿滤饼用水(90g x 2，90ml x 2)和庚烷(61.6g x2，90ml x 2)洗涤。将产物抽吸干燥过夜，得到所需产物N-((4-氯-2-(吗啉基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)-2，6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(41.6g，96％产率)：C27H28ClF2N4O5S的LCMS计算值[M+H]+：593.10；实验值：593.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(m，2H)，8.28(s，1H)，7.72(m，1H)，7.63(m，2H)，6.78(s，1H)，6.29(m，1H)，5.82(m，1H)，4.58(m，2H)，3.91(s，2H)，3.76(s，6H)，3.56(m，4H)，2.47(m，4H)。
步骤4：1-((4-氯-2-(吗啉基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡定5-基)甲基)-1-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-3-乙基脲的合威
向装配有热电偶、氮气鼓泡器入口以及磁性搅拌器的2-L 3-颈圆底烧瓶中装入N-((4-氯-2-(吗啉基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)-2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯胺(67.0g，113mmol)和乙腈(670ml，527g)。将悬浮液冷却至0-5℃。历时30秒向混合物中装入异氰酸乙酯(17.7mL，15.9g，224mmol，1.98当量)。在装料之后将温度在0.7℃下保持不变。历时35min逐滴装入甲磺酸(16.1mL，23.9g，248mmol，2.2当量)，同时将温度维持在2℃以下。使混合物升温至室温并且搅拌过夜。在添加之后24h时，显示产物为93.7％，未反应的SM为0.73％并且主要杂质(双异氰酸酯加合物)为1.3％。将混合物用冰浴冷却并且依次用氢氧化钠(NaOH)溶液(1.0M，235mL，244g，235mmol，2.08当量)历时20min以及用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(1.07M，85mL，91g，0.091mol，0.80当量)历时10min骤冷。添加水(550mL，550g)并且液体变为一个相。将混合物搅拌2h并且通过过滤收集固体，用水(165mL，165g)洗涤，得到1-((4-氯-2-(吗啉基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)-1-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-3-乙基脲(70.3g，93.7％产率)。
将粗1-((4-氯-2-(吗啉基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)-1-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-3-乙基脲(68.5g，103mmol)添加至乙腈(616mL，485g)中。将混合物加热至60-65℃并且获得琥珀色稀悬浮液。用硅藻土过滤出固体并且将硅藻土用乙腈(68.5mL，53.8g)洗涤。向淡黄色滤液中添加水(685g，685ml)以形成浆料。将浆料在室温下搅拌过夜并且过滤。将固体添加至水(685mL，685g)中并且在60℃下搅拌2h。过滤固体并且在庚烷(685mL，469g)中再形成浆料过夜。将产物在烘箱中在50℃下在真空下干燥48h，提供呈无色固体状的1-((4-氯-2-(吗啉基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)-1-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-3-乙基脲(62.2g，90.8％产率，根据HPLC面积％为99.9％纯度)。KF为0.028％。乙腈(根据1H NMR)为约1.56％，DCM(根据1HNMR)2.0％：C30H33ClF2N5O6S的LCMS计算值[M+H]+：EM：664.17；实验值：664.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(m，2H)，8.31(s，1H)，7.72(m，1H)，7.64(m，1H)，6.96(m，2H)，6.73(s，1H)，6.43(m，1H)，4.87(s，2H)，3.90(s，2H)，3.77(s，6H)，3.54(m，4H)，3.03(m，2H)，2.46(m，4H)，0.95(m，3H)。
步骤5：3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-7-(苯基磺酰基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮的合成
向配备有热电偶、氮气入口以及机械搅拌器的2000mL烧瓶中装入干燥1-((4-氯-2-(吗啉基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)-1-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-3-乙基脲(30.0g，45.2mmol，KF＝0.11％)和四氢呋喃(1200mL，1063g)。在室温下向此悬浮液中装入1.0M六甲基二硅叠氮化锂的THF溶液(62.3mL，55.5g，62.3mmol，1.38当量)。在添加碱之后混合物转变为溶液。将反应混合物搅拌2h并且HPLC显示起始物质为不可检测的。向此混合物中添加1.0M盐酸(18.1mL，约18.1g，18.1mmol，0.4当量)。将溶液浓缩至600mL并且添加水(1200mL，1200g)。在添加水之后形成浆料。将浆料在室温下搅拌30min并且通过过滤收集固体。将湿滤饼用水(60mLx2，60gx2)洗涤两次并且在50℃下干燥过夜，得到呈浅棕色固体状的3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-7-(苯基磺酰基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮(26.58g，按原样产率93.7％)：THF根据1H NMR为0.32％，KF 5.26％，经过调节的产率为88.5％：C30H32F2N5O6S的LCMS计算值[M+H]+：EM：628.20；实验值：628.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(m，2H)，8.07(s，1H)，7.70(m，1H)，7.63(m，2H)，7.05(m，1H)，6.89(s，1H)，4.76(s，2H)，4.09(m，2H)，3.93(s，2H)，3.89(s，6H)，3.60(m，4H)，2.50(m，4H)，1.28(m，3H)。
步骤6：3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮的合成
向配备有氮气入口、冷凝器、热电偶以及加热套的500mL烧瓶中的3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉基甲基)-7-(苯基磺酰基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮(10.0g，15.93mmol)于1，4-二噁烷(100ml，103g)中的搅拌悬浮液中添加1M氢氧化钠水溶液(63.7ml，66.3g，63.7mmol)。将反应混合物在75℃下加热18h。LCMS显示反应完成。添加水(100mL，100g)以得到浓悬浮液。将此浆料在室温下搅拌1h并且过滤。将滤饼用水(3x 10mL，3x 10g)和庚烷(2x 10mL，2x 6.84g)洗涤。通过通过滤饼抽真空将滤饼干燥过夜然后在烘箱中在50℃下在真空下干燥过夜，得到3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮(6.8g，87.6％产率)：C24H28F2N5O4的LCMS计算值[M+H]+：488.20；实验值：488.2。
实施例2.4-氯-5-(1，3-二氧杂环戊-2-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成
流程2.
Figure BDA0002857828610001051
步骤1：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-氧化物的合成
在0-10℃下在搅拌下历时5h将间氯过氧苯甲酸(105.5Kg，612mol，1.2当量)添加至1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(60Kg，507.6mol)于二氯甲烷(600L)中的溶液中。在添加完成之后，将混合物在0-10℃下搅拌3h。通过过滤收集所得固体，用庚烷洗涤，并且干燥，得到1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物。将母液浓缩并且将残余物用二氯甲烷∶庚烷(2∶3)处理，并且过滤以回收额外的物质。获得粗1H-吡咯并2，3-b]吡啶-7-氧化物(72Kg，96％纯度)，所述物质未纯化即用于下一步骤。
步骤2：4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成
将粗1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-氧化物(72Kg，253mol)溶解在DMF(360L)中并且在50℃下加热。将甲磺酰氯(85.2Kg，746mol，3.0当量)的溶液逐滴添加至溶液中，同时将温度维持在70℃以下。在90℃下搅拌2h之后，将反应溶液冷却至室温，并且添加至720Kg的冰/水中。在0℃下将混合物用6.0M NaOH中和。通过过滤收集所得沉淀，并且用水洗涤。将固体与72L水、48L乙醇以及29L 30％NaOH混合，并且在室温下搅拌1-2h。添加水(144L)，并且将混合物用37％HCl处理以将pH值调节至约1。通过过滤收集产物并且干燥，得到4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(粗26kg，97％纯度，未纯化即使用)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.30(s，1H)，8.25(m，1H)，7.44(m，1H)，7.16(m，1H)，6.65(m，1H)。
步骤3：4-氯-1-(三异丙基硅烷基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成
在0℃下搅拌粗4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(24Kg，155.2mol)于THF(216L)中的溶液，同时在N2下逐份添加NaH(60％，7.56Kg，188.6mol，1.3当量)。在添加之后，将混合物在室温下搅拌1h。逐滴添加三异丙基硅烷基氯(39.6Kg，188.6mol，1.3当量)，同时将温度维持在25℃以下。在搅拌20h之后，将混合物用144L水骤冷并且用144L庚烷萃取。将水层用72L甲基叔丁基醚反萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥并且在真空下浓缩，得到呈液体状的粗4-氯-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。所述物质未纯化即使用，但将其水含量控制在0.1％以下。
步骤4：4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛的合成
向1000L低温反应器中装入粗4-氯-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(50Kg，约138mol)和无水THF(150Kg)。将混合物冷却至-75℃并且在N2下搅拌，同时历时约6.0h逐滴添加S-BuLi(1.3M环己烷溶液，230L，300mol，2.2当量)，同时将内部温度维持在-60℃以下。将混合物在-75℃下再搅拌2h。历经约3.0h的时间逐滴添加N，N-二甲基甲酰胺(30.4Kg，416.1mol，3.0当量)以将内部温度控制在-65℃以下。在-65至-75℃下搅拌2h之后，通过逐滴添加20％HCl于异丙醇(115Kg，635mol，4.5当量)中的溶液将混合物骤冷。然后将混合物在室温(20-25℃)下搅拌过夜。通过装入饱和NaHCO3将pH值调节至7-8。通过过滤收集所形成的沉淀。将滤饼用76L水洗涤，得到4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛(14Kg，58％产率)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.54(s，1H)，10.35(s，1H)，8.67(s，1H)，7.74(m，1H)，6.72(m，1H)。
步骤5：4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡定5-甲醛的合成
向500L反应器中装入N，N-二甲基甲酰胺(108L)和4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛(10.8Kg，59.8mol)并且冷却至0-5℃。在0-5℃下向所得浓浆料中装入碳酸铯(39Kg，120mol)。将浆料在0℃下搅拌约20min并且混合物变成琥珀色稀浆料。在10℃以下通过加料漏斗向稀浆料中逐滴添加苯磺酰氯(11.6Kg，65.8mol，1.1当量)。将所得浆料在10℃以下搅拌1h并且HPLC指示反应完成。在室温下过夜的延长搅拌对反应混合物型态几乎没有影响。向此混合物中添加水(160L)并且将浆料搅拌1h。通过过滤(缓慢)收集固体。将滤饼用水洗涤并且在烘箱中在真空下干燥，得到呈浅棕色固体状的4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛(17.8Kg，93％产率)：C14H10ClN2O3S的LCMS计算值[M+H]+：321.00；实验值：320.9；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.34(s，1H)，8.78(s，1H)，8.18(m，3H)，7.77(m，1H)，7.66(m，2H)，7.05(m，1H)。
步骤6：4-氯-5-(1，3-二氧杂环戊-2-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶)的合成
向1000L反应器中装入甲苯(270L)、4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛(27Kg，84.2mmol)、单水合对甲苯磺酸(217g，1.26mol，0.015当量)以及1，2-乙二醇(73.7Kg，1187mol，14.1当量)。搅拌混合物并且加热至回流以移除水(一些乙二醇也随反应进展而移除)，持续9h(LCMS显示反应完成)。在室温下搅拌过夜之后，将混合物用乙酸乙酯(135L)稀释并且用饱和NaHCO3溶液洗涤。分离各层并且将有机层用10％NaCl水溶液洗涤并且浓缩。添加庚烷(108L)并且形成浆料。通过过滤收集固体。将固体溶解在二氯甲烷(108L)中并且过滤以移除机械杂质。将滤液浓缩，然后溶解在67.5L(2.5V)的热乙酸乙酯中并且搅拌2h。在固体形成时使混合物冷却。通过过滤收集固体，得到呈灰白色固体状的4-氯-5-(1，3-二氧杂环戊-2-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(22Kg，70％产率)：C16H14ClN2O4S的LCMS计算值[M+H]+：365.03；实验值：365.1；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，8.13(m，2H)，8.07(m，1H)，7.73(m，1H)，7.63(m，2H)，6.90(m，1H)，6.13(s，1H)，4.12(m，2H)，3.98(m，2H)。
实施例3.4-氯-2-(吗啉-4-基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛的替代合成
流程3.
Figure BDA0002857828610001081
步骤1：5-溴-4-氯吡啶-2-胺的合成
在15-20℃下历时2h向2-氨基-4-氯吡啶(100g，777.8mmol，1.0当量)于乙腈(500mL，5相对体积)中的浆料中按份添加N-溴琥珀酰亚胺(131.5g，738.9mmol，0.95当量)，将温度保持在15-20℃下。将反应物搅拌30min并且通过HPLC检验转化率。根据转化率，再添加0-5mol％的N-溴琥珀酰亚胺并且将混合物再搅拌15min。在HPLC指示转化完成之后，将反应混合物加热并且在常压下蒸馏出乙腈(300mL)。添加水(250mL)并且将温度调节至50-55℃并且形成浆料。将所得浆料搅拌30min并且历时1h添加水(350mL)。将浆料冷却至20-25℃，搅拌1h并且通过过滤收集固体。将湿滤饼用水(75mL)与乙腈(25mL)的混合物洗涤，得到湿产物5-溴-4-氯吡啶-2-胺(191g，根据HPLC面积％纯度为92.1％)。将湿产物溶解在乙酸(500mL，基于2-氨基-4-氯吡啶为5相对体积，55-70℃)中并且将溶液直接用于下一步骤。
步骤2：5-溴-4-氯-3-碘吡定2-胺的合成
将5-溴-4-氯吡啶-2-胺于乙酸中的溶液(含191g，5-溴-4-氯吡啶-2-胺的500mL乙酸)在减压下在40-60℃下蒸馏以移除溶剂。然后，添加硫酸(39.7g，96％-w/w，388.9mmol，0.5当量)和碘(76.2g，300.3mmol，0.386当量)并且将温度调节至77-83℃。在此温度下，历时2-3h添加过碘酸的溶液(50％-w/w，54.89g，120.4mmol，0.155当量)。将反应物在77-83℃下搅拌2-3h并且通过HPLC检验转化率(SM＜1.0％-a/a)。在75-85℃下，通过每份4.53g(0.05当量)按份添加固体亚硫酸铵直到KI/淀粉测试为阴性来使反应混合物骤冷。典型地需要两份(0.1当量)亚硫酸铵。还可通过不存在碘的紫色观察到骤冷结束。然后，将反应混合物用水(200mL，2.0相对体积，在室温下)稀释，并且将温度降至约50℃。使产物沉淀析出。在45-60℃下，用氨水(需要于水中25％-w/w，约63.6g，0.93mol，1.2当量)将pH值调节至3.0-3.5。中和为强烈放热的。将浆料在45-50℃下搅拌30min然后通过过滤收集固体。将滤饼用典型地约600mL水洗涤然后用2-丙醇(200mL)洗涤。将湿产物在真空室中在60℃下干燥，得到呈黄色至米色固体状的5-溴-4-氯-3-碘吡啶-2-胺(213.5g，82.3％产率)：C5H4BrClIN2的LCMS计算值[M+H]+：332.82；实验值：332.8；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(s，1H)，6.60(s，2H)。
步骤3：5-溴-4-氯-3-(3-吗啉基丙-1-炔-1-基)吡啶-2-胺的合成
将5-溴-4-氯-3-碘吡啶-2-胺(50g，150mmol，1.0当量)、4-(丙-2-炔基)吗啉(22.5g，180mmol，1.20当量)、二异丙胺(18.2g，180mmol，1.2当量)以及150mL的甲苯装入反应器。将溶液小心地脱气，应用3个真空氩气循环。然后，添加CuI(0.29g，1.5mmol，1mol％)和Pd(PPh3)4并且再次用氩气吹扫烧瓶。将混合物在50℃下搅拌过夜(17h)。整份添加水(50mL，1体积)并且将混合物冷却至20-25℃。过滤出粗产物并且用10％氨水(50ml，1.0体积)、水(50ml，1体积)、甲苯(25ml，0.5体积)并且用2-异丙醇(50ml，1.0体积)连续洗涤。在真空下在50℃下干燥之后，获得呈浅棕色固体状的5-溴-4-氯-3-(3-吗啉基丙-1-炔-1-基)吡啶-2-胺(41.6g，87％产率)：C12H14BrClIN5O的LCMS计算值[M+H]+：329.99；实验值：330.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(s，1H)，6.69(s，2H)，3.64(s，2H)，3.61(m，4H)，2.54(m，4H)。
步骤4：4-((5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)甲基)吗啉的合成
将KOtBu(18.1g，1.4当量，112.21mmol)于四氢呋喃(114ml，3体积)于中的溶液加热至30-35℃，同时在30-35℃下历时1.0h按份添加5-溴-4-氯-3-(3-吗啉基丙-1-炔-1-基)吡啶-2-胺(38g，114.9mmol，1.0当量)。在搅拌2h之后，用乙酸(10.4g，172.4mmol，1.5当量)于水(76mL，2体积)中的溶液中止反应并且通过蒸馏移除76mL的THF(76mL)。然后将溶液加热至回流并且添加MeOH(38mL，1体积)，并且历时1h将所得悬浮液冷却至23℃。在23℃下搅拌0.5h之后，过滤出固体并且用水(38ml，1体积)和MeOH(38mL，1体积)洗涤。在真空下在50℃下干燥之后获得呈浅棕色粉末状的4-((5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)甲基)吗啉4-((5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)甲基)吗啉(32.8g，86％产率)：C12H14BrClIN5O的LCMS计算值[M+H]+：329.99；实验值：329.8；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.22(s，1H)，8.34(s，1H)，6.40(s，1H)，3.65(s，2H)，3.58(m，4H)，2.42(m，4H)。
步骤5：4-((5-溴-4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)甲基)吗啉的合成
将4-((5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)甲基)吗啉(10g，30.25mmol，1.0当量，分析94％-w/w)和NaH(1.69g，60％，42.35mmol，1.4当量)于38mL的四氢呋喃中的浆料冷却至0-5℃，同时历时1h添加PhSO2Cl(7.48g，42.35mmol，1.4当量)。在1.5h之后，HPLC指示反应不完全。再添加NaH(0.34g，0.3当量)，此时观测到气体逸出。当HPLC显示反应完成时，将反应混合物用乙酸(0.5g)和水(15mL)与甲醇(15mL)的混合物骤冷。用苛性钠将pH值调节至6.5并且通过过滤分离产物。将湿滤饼用2-异丙醇(20mL)和水(20mL)洗涤并且将湿产物(14.8g)在真空室中干燥，得到呈棕色固体状的4-((5-溴-4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)甲基)吗啉(12.57g，86％产率)：C18H18BrClIN3O3S的LCMS计算值[M+H]+：469.99；实验值：470.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，8.33(m，2H)，7.73(m，1H)，7.65(m，2H)，6.83(s，1H)，3.91(s，2H)，3.53(m，4H)，2.46(m，4H)。
步骤6：4-氯-2-(吗啉基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛的合成
在-10℃至0℃下向4-((5-溴-4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)甲基)吗啉(5.0g，10.6mmol，1.0当量)于50mL四氢呋喃中的悬浮液中添加iPrMgCl(6.9mL，2M四氢呋喃溶液，13.80mmol，1.3当量)。在搅拌2h之后在-5℃至0℃下历时0.5h将N，N-二甲基甲酰胺(1.55g，21.2mmol，2.0当量)添加至反应溶液中。将混合物在-5℃至0℃下搅拌0.5h，然后历时0.5h升温至23℃并且在23℃下搅拌1h。通过添加1.5mL乙酸和10mL水将pH值调节至6-7。向双相混合物中添加25mL MeOH和15mL水。在搅拌1h之后，过滤出产物并且用20mL MeOH/水(1/1)和30mL水洗涤。在真空下在50℃下干燥之后，获得呈灰白色粉末状的4-氯-2-(吗啉基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛(3.39g，76％产率)：C19H19ClN3O4S的LCMS计算值[M+H]+：420.07；实验值：420.0；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，8.76(s，1H)，8.42(m，2H)，7.74(m，1H)，7.65(m，2H)，6.98(s，1H)，3.96(m，4H)，3.564(m，4H)，2.51(m，4H)。
实施例4.2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯胺的合成
流程4.
Figure BDA0002857828610001121
步骤1：五氟苯甲酸甲酯的合成
在20-50℃下历时4.0h向五氟苯甲酸(40Kg，188.6mol)于68L的甲醇中的溶液中逐滴添加SOCl2(29.2Kg，245.2mol，1.3当量)。然后将混合物加热至回流持续17h。通过真空蒸馏移除甲醇，并且将残余物溶解在甲基叔丁基醚(77L)中。将溶液用饱和NaHCO3(37L)洗涤，经MgSO4干燥，并且蒸发，得到呈无色油状的五氟苯甲酸甲酯(39kg，91％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)。
步骤2：4-(苯甲基氨基)-2，3，5，6-四氟苯甲酸甲酯的合成
将五氟苯甲酸甲酯(39Kg，172.5mol)和N，N-二异丙基乙胺(26.8Kg，207mol，1.2当量)溶解在N-甲基吡咯烷酮(39L)中。历时3.5h逐滴添加苯甲胺(18.5Kg，172.5mol，1.0当量)于19.5L的N-甲基吡咯烷酮中的溶液，同时将内部温度维持在50℃以下。将所得浓黄色浆料加热至65℃并且再搅拌1h。将混合物倾入195L乙酸水溶液(10％乙酸和90％H2O)中，并且将浆料搅拌1h并且过滤。将滤饼用水和庚烷洗涤，并且在35℃下在真空下干燥，得到4-(苯甲基氨基)-2，3，5，6-四氟苯甲酸甲酯(38Kg，70％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(m，5H)，4.67(m，2H)，4.58(m，1H)，3.93(s，3H)。
步骤3：4-(苯甲基氨基)-3，5-二氟-2，6-二甲氧基苯甲酸的合成
在室温下在N2下搅拌含4-(苯甲基氨基)-2，3，5，6-四氟苯甲酸甲酯(38Kg，121.3mol)的甲醇(72L)，同时历时3.0h逐滴添加NaOMe于甲醇中的溶液(25wt％，110.8Kg，545.85mol，4.5当量)，同时将温度维持在50℃以下。在加热至65-70℃持续18h之后，将18L的水添加至反应混合物中并且将所得溶液搅拌1h。通过真空蒸馏移除溶剂。添加水(54L)并且用37％HCl将所得溶液酸化至pH 2。将混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次54Kg)。将合并的有机萃取物用水(43L)洗涤并且浓缩至干燥以形成固体。将固体用庚烷(43L)湿磨以移除杂质。收集固体并且在40℃下在真空下干燥，得到4-(苯甲基氨基)-3，5-二氟-2，6-二甲氧基苯甲酸(35Kg，86％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H)，7.37(m，5H)，6.62(s，1H)，4.67(m，2H)，3.96(s，6H)。
步骤4：n-苯甲基-2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯胺的合成
在氮气气氛下将4-(苯甲基氨基)-3，5-二氟-2，6-二甲氧基苯甲酸(17Kg)在纯净条件下加热至75-85℃持续3-4h。在反应完成之后，添加40L的甲基叔丁基醚和20L的1MNaOH。将混合物在室温下搅拌30min。分离有机层，并且用水(20L)和盐水(20L)洗涤。将有机相在减压下浓缩，得到粗产物。将粗物质用庚烷湿磨并且在35℃下在真空下干燥，得到N-苯甲基-2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯胺(12Kg，82％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，5H)，6.09(m，1H)，4.53(m，2H)，4.00(s，1H)，3.85(s，6H)。
步骤5：2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯胺的合成
将N-苯甲基-2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯胺(24Kg，85.9mol)溶解在乙醇(120L)与乙酸(20L)的混合溶剂中，同时添加甲酸铵(13.2Kg)和1.68Kg的Pd/C。将混合物在50℃下加热2-3h。然后将反应混合物经
Figure BDA0002857828610001131
垫过滤，并且用乙醇(1.2L X2)洗涤并且浓缩。将粗物质添加至80L的水中，并且过滤所得浆料。将粗物质添加至60L甲基叔丁基醚和2.5Kg活性炭中，并且将混合物加热至回流持续3h。在过滤和浓缩之后，将所得固体添加至36L庚烷中并且在室温下搅拌2h。将混合物过滤并且在35℃下在真空下干燥，得到呈浅棕色固体状的2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯胺(15.2Kg，93％产率)：C8H10F2NO2的LCMS计算值[M+H]+：190.16；实验值：190.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.16(m，1H)，5.18(s，2H)，3.78(s，6H)。
实施例5
形式I的制备和表征
将100L玻璃反应器和200L玻璃反应器与悬臂式搅拌器、冷凝器、热电偶、加料漏斗以及氮气入口一起组装并且将每个设备用氮气吹扫。将甲醇(1.39L)、氯化甲烷(21.7L)以及粗3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮(3330g)依序装入100L反应器中，并且将反应混合物加热至约33℃并且在约33℃下搅拌约43分钟直到获得透明溶液。将反应混合物经在线过滤器过滤，使用氯化甲烷(2.1L)穿过过滤器冲洗反应器。在真空下在约30℃下将滤液部分浓缩(为方便使用2个旋转蒸发仪)至剩余15.5L的目标总体积(每千克所装产物约4.6L)。将蒸馏残余物(15.5L)装入200L反应器，使用经过滤的氯化甲烷(1.3L)来帮助转移。将反应混合物加热至约39℃并且搅拌约3分钟直到获得透明溶液。装入精细过滤的甲基叔丁基醚(23.1L)，同时将反应温度维持在约39℃。将反应混合物在约36℃下搅拌约5.25h，冷却至约30℃，并且在约23℃下搅拌约10.5小时。将反应混合物过滤，并且将滤饼用精细过滤的甲基叔丁基醚(3.3L)洗涤。将产物在过滤器上空气干燥约3.25h然后在真空下在25-50℃下干燥，提供呈白色至灰白色固体状的3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮(3002g，91.0％产率)：C24H28F2N5O4的LCMS计算值[M+H]+：488.20；实验值：488.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，7.92(s，1H)，7.05(m，1H)，6.48(s，1H)，4.75(s，2H)，4.15(m，2H)，3.90(s，6H)，3.60(m，6H)，2.44(m，4H)，1.33(m，3H)。
根据XRPD分析，确认固体产物为具有形式I的结晶固体。图1中示出了形式I的XRPD图案并且在下表1中给出了峰数据。
表1.形式I的XRPD峰数据
2-θ 高度 I％
3.8 194 2.5
6.8 7767 100
7.9 105 1.4
9.6 563 7.2
10.1 70 0.9
11.4 96 1.2
12.2 56 0.7
12.9 1131 14.6
13.4 132 1.7
14.4 327 4.2
15.9 181 2.3
17.6 217 2.8
18.2 91 1.2
18.6 723 9.3
19.4 550 7.1
19.9 174 2.2
20.5 192 2.5
21.8 77 1
22.3 197 2.5
22.6 752 9.7
24.0 133 1.7
24.8 127 1.6
25.4 1761 22.7
25.8 3393 43.7
26.2 5024 64.7
27.5 1568 20.2
28.4 120 1.5
29.5 205 2.6
30.0 88 1.1
30.7 75 1
31.0 81 1
31.8 112 1.4
32.7 64 0.8
33.7 69 0.9
34.5 62 0.8
36.6 72 0.9
37.9 76 1
39.1 119 1.5
43.8 51 0.7
形式I展现在约201℃和约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。图2示出了形式I的DSC热谱图。图3示出了形式I的TGA热谱图。
实施例6
结晶形式筛选方法和结果
由下文所描述的各种筛选方法获得式I化合物的新结晶形式。除非另外指出，否则在所述筛选中使用如上文在实施例5中所描述的形式I作为起始物质。
溶解度测量
在25℃和50℃下使形式I在不同溶剂系统(表2)中饱和，将其搅拌24h并且通过HPLC对其溶解度进行测量。发现形式I在25℃和50℃下在包括DMF(50℃)、DCM、氯仿、DMSO以及DCM/MeOH(9/1)的许多溶剂中为完全可溶的(＞50mg/mL)。还发现在25℃下它可溶于大多数其他溶剂，但几乎不溶于水、庚烷以及己烷，微溶于MTBE、甲苯、IPAc、甲醇以及IPA。在50℃下在所有溶剂中它的溶解度总体上有所增加。
表2：溶解度筛选
Figure BDA0002857828610001161
Figure BDA0002857828610001171
注：1.形式II在DCM中的溶解度；2.形式III在1，4-二噁烷中的溶解度；3.形式VI在甲醇中的溶解度；4.形式VII在MIBK中的溶解度；5.形式XIII在THF中的溶解度；6.形式VIII在丙酮中的溶解度；7.形式IX在MTBE中的溶解度；8.在搅拌60mg形式I于1mL DMSO中的透明溶液之后获得浆料并且饱和溶液的溶解度为6.13mg/mL。9.形式X在乙酸乙酯中的溶解度；10.形式XI在甲酸乙酯中的溶解度
在25、40以及50℃下的相平衡筛选
设计相平衡研究以提供用于相鉴定的主导晶体形式的信息。基于形式I在各种溶剂系统中的溶解度(表2)，使其在25±1℃(表3)、40℃(表4a)以及50±1℃(表4)下在代表性溶剂组中达到平衡。在平衡之后，通过离心移除上清液或过滤固体。使用XRPD来研究结晶形式的固态形态。
25℃下的相平衡产生若干多晶型形式，包括形式II(DCM、9∶1DCM-MeOH)、形式III(1，4-二噁烷，离心)、形式IV((1，4-二噁烷，过滤)、形式V(1，4-二噁烷，来自饱和溶液的结晶固体)、形式VI(MeOH)、形式VII(MIBK)、形式VIII(丙酮和MEK)、形式IX(MTBE)、形式X(乙酸乙酯)、形式XI(甲酸乙酯)以及部分无定形或无定形形式(DMF、DMSO以及水)。
40℃下的相平衡产生形式II(DCM、DCM/MeOH)。
50℃下的相平衡产生两种新多晶型形式，包括形式XII(1，4-二噁烷)和形式XIII(THF)。形式VII产生自MIBK。
表3：25℃下的相平衡的晶体形式
溶剂 状态形式
N/A I
MeCN I
氯仿 I
二氯甲烷 II
DCM/MeOH(9/1) II
DMF 一些晶体+无定形
1，4-二噁烷 III
1，4-二噁烷 IV
1，4-二噁烷 V
甲醇 VI
2-甲氧基乙醇 I
MIBK VII
甲苯 I
己烷 I
THF I
丙酮 VIII
n-BuOH I
MTBE IX
DMSO 无定形+结晶形式
EtOH I
EtOAc X
甲酸乙酯 XI
庚烷 I
乙酸异丁酯 I
IPAc I
1-丙醇 I
IPA I
IPA/水(4/1) I
水 无定形
MEK VIII
表4：50℃下的相平衡的晶体形式
溶剂 固体状态形式
N/A I
MeCN I
1，4-二噁烷 XII
MeOH I
2-甲氧基乙醇 I
MIBK VII
甲苯 I
己烷 I
THF XIII
丙酮 I
n-BuOH I
MTBE I
EtOH I
EtOAc I
甲酸乙酯 I
庚烷 I
乙酸异丁酯 I
IPAc I
1-丙醇 I
IPA I
IPA/水(4/1) I
水 I
MEK VIII-a
表4a：40℃下的相平衡的晶体形式
Figure BDA0002857828610001191
在25和50℃下的蒸发筛选
进行蒸发研究以鉴定在未控制的沉淀期间的主导晶体形式。未产生任何微粒固体(即透明薄膜和油状物)的实验不进一步研究。在25℃和50℃下使用XRPD来研究蒸发样品的结晶形式的固态形态。表5(25℃)和表6(50℃)中呈现了结果。
表5：由在25℃下蒸发进行的晶体形式鉴定
溶剂 固体状态形式
N/A I
MeCN I
氯仿 I+IV
二氯甲烷 II-a
DCM/MeOH(9/1) II-a
DMF I
DMF XIV
1，4-二噁烷 无定形+结晶形式
甲醇 N/A
2-甲氧基-乙醇 N/A
MIBK N/A
甲苯 N/A
己烷 N/A
THF I
丙酮 I
n-BuOH I
MTBE II-a
DMSO XV
EtOH I
EtOAc I
甲酸乙酯 I
庚烷 N/A
乙酸异丁酯 I
IPAc I
1-丙醇 I
IPA I
IPA/水(4/1) I
水 N/A
MEK I
N/A：不可获得。醚透明溶液或沉淀量太小而不能通过XRPD分析。
表6：由在50℃下蒸发进行的晶体形式鉴定
溶剂 固体状态形式
N/A I
MeCN I
氯仿 I
DCM II
DCM/MeOH(9/1) I
DMF I
1，4-二噁烷 I
甲醇 I
2-甲氧基乙醇 I
MIBK I
甲苯 N/A
己烷 N/A
THF XVI
丙酮 I
n-BuOH I
MTBE N/A
DMSO XVII
EtOH I
EtOAc I
甲酸乙酯 I
庚烷 N/A
乙酸异丁酯 I
IPAc I
1-丙醇 I
IPA I
IPA/水(4/1) I
水 N/A
MEK I
N/A：不可获得。醚透明溶液或沉淀量太小而不能通过XRPD分析。
反溶剂添加筛选
通过将形式I添加至溶剂中来制备化合物1的饱和或近饱和溶液。添加反溶剂以诱导沉淀。选择庚烷、己烷、MTBE、水、MeOH、IPA、IPAc、乙酸乙酯以及甲苯作为反溶剂。在反溶剂添加后不产生任何微粒固体的实验不进一步研究。
反溶剂添加产生若干多晶型形式，包括形式XVIII(氯仿/己烷、DCM/甲苯以及DCM-MeOH/甲苯)和形式XIX(DCM/MeOH)。
表7.反溶剂添加
溶剂/反溶剂 形式
MeCN(0.5mL)/MTBE(4mL) N/A
MeCN(0.5mL)/水(4mL) N/A
氯仿(1mL)<sup>1</sup>/庚烷(3mL) I
氯仿(1mL)<sup>1</sup>/己烷(3mL) XVIII
氯仿(1mL)<sup>1</sup>/MTBE(3mL) I
DCM(0.5mL)<sup>2</sup>/庚烷(0.5mL) I
DCM(0.5mL)<sup>2</sup>/己烷(0.5mL) I
DCM(0.5mL)<sup>2</sup>/MTBE(1mL) I
DCM(0.5mL)<sup>2</sup>/甲苯(4mL) XVIII
DCM(0.5mL)<sup>2</sup>/IPA(4mL) I
DCM(0.5mL)<sup>2</sup>/MeOH(5mL) XIX
DCM-MeOH(9/1，0.5mL)<sup>3</sup>/庚烷(0.5mL) I
DCM-MeOH(9/1，0.5mL)<sup>3</sup>/己烷(0.5mL) I
DCM-MeOH(9/1，0.5mL)<sup>3</sup>/MTBE(1.0mL) I
DCM-MeOH(9/1，0.5mL)<sup>3</sup>/甲苯(4.0mL) XVIII
DCM-MeOH(9/1，0.5mL)<sup>3</sup>/IPA(4.0mL) I
DCM-MeOH(9/1，0.5mL)<sup>3</sup>/MeOH(3.0mL) I
DMF(饱和，0.8mL)/水(4mL) I(主要)+无定形
2-甲氧基乙醇(饱和，0.7mL)/水(4mL) N/A
THF(饱和，1.4mL)/庚烷(3.6mL) I
THF(饱和，1.5mL)/己烷(4mL) I
THF(饱和，1.5mL)/MTBE(4mL) N/A
THF(饱和，1.5mL)/水(4mL) N/A
注：N/A：不可获得，样品太小而不能通过XRPD分析
1.化合物1在氯仿中的浓度为83.7mg/mL
2.化合物1在DCM中的浓度为92mg/mL
3.化合物1在DCM/MeOH(9∶1)中的浓度为80mg/mL
反向添加筛选
在表8中所列的溶剂中制备化合物1的饱和或近饱和溶液，并且添加至更大体积的可混溶反溶剂(即庚烷、己烷、MTBE、水、甲苯、MeOH、IPA以及乙酸乙酯)中。在添加至反溶剂中后不产生任何微粒固体的实验不进一步研究。
反向添加产生若干多晶型形式，包括形式XX(DCM/MTBE)、形式XXI(DCM/甲苯)和形式XXII(DCM-MeOH/MeOH)以及形式IX(THF/MTBE)。
表8.反向添加
溶剂/反溶剂 形式
MeCN/MTBE N/A
MeCN/水 N/A
氯仿(1mL)<sup>1</sup>/庚烷(2mL) I
氯仿(1mL)<sup>1</sup>/己烷(2.0mL) I
氯仿(1mL)<sup>1</sup>/MTBE(2.0mL) I
DCM(0.8mL)<sup>2</sup>/庚烷(4.0mL) I
DCM(0.8mL)<sup>2</sup>/己烷(4.0mL) I
DCM(0.8mL)<sup>2</sup>/MTBE(4.0mL) XX
DCM(0.8mL)<sup>2</sup>/甲苯(4.0mL) XXI
DCM(0.8mL)<sup>2</sup>/IPA(4.0mL) I
DCM(0.8mL)<sup>2</sup>/MeOH(4mL) I
DCM(0.8mL)<sup>2</sup>/IPAc(4mL) I
DCM(0.8mL)<sup>2</sup>/EtOAc(4mL) I
DCM-MeOH(9/1，0.8mL)<sup>3</sup>/庚烷(4.0mL) I
DCM-MeOH(9/1，0.8mL)<sup>3</sup>/己烷(4.0mL) I
DCM-MeOH(9/1，0.8mL)<sup>3</sup>/MTBE(4.0mL) I
DCM-MeOH(9/1，0.8mL)<sup>3</sup>/甲苯(4.0mL) I
DCM-MeOH(9/1，0.8mL)<sup>3</sup>/IPA(4.0mL) I
DCM-MeOH(9/1，0.8mL)<sup>3</sup>/MeOH(4.0mL) XXII
DMF(饱和，0.8mL)/水(4mL) I(主要)+无定形
将样品1922-120-7-2-8空气干燥18h I
THF(饱和，1.5mL)/庚烷(4.0mL) I
THF(饱和，1.5mL)/己烷(4.0mL) I
THF(饱和，1.5mL)/MTBE(4mL) IX
THF(饱和，1.5mL)/水(4mL) N/A
注：N/A：不可获得，样品太小而不能通过XRPD分析
1.化合物1在氯仿中的浓度为83.7mg/mL
2.化合物1在DCM中的浓度为55mg/mL
3.化合物1在DCM/MeOH(9∶1)中的浓度为80mg/mL
饱和溶液的骤冷
将饱和溶液骤冷至约-20℃以诱导较高能量形式的沉淀。基于在25℃和50℃下测量的溶解度数据来选择代表性溶剂。表4中示出了所研究的溶剂和样品在各个溶剂中的晶体形式。
饱和溶液的骤冷产生形式XXIII(二氯甲烷)。
表9.由骤冷进行的晶体形式鉴定
Figure BDA0002857828610001241
N/A：醚透明溶液或沉淀量太小而不能通过XRPD分析。
实施例7
结晶形式的稳定性
饱和溶液在加热和冷却循环情况下的结晶
在30℃或50℃下制备饱和溶液，并且通过使用程序化循环浴在浴槽中缓慢冷却。然后历时2小时将形成的浆料加热至50℃然后历时2小时冷却至5℃。将此过程重复3天并且过滤固体用于进一步分析。表10中呈现了结果。
在加热和冷却循环(表10)中，鉴定出两种新形式，包括形式XXIV(DMF)和形式XXV(DMSO)。
表10：饱和溶液在加热和冷却循环情况下的结晶
Figure BDA0002857828610001251
在IPA、EtOH以及乙腈中的化合物1多晶型物混合样品
为评估化合物1的固体形式的转化，如下进行竞争性浆料实验。向形式I于如表11中所列的溶剂中的饱和溶液中添加形式I(5mg)，然后添加5mg形式II至形式XXVI中的每一者。
将浆料搅拌过夜，过滤并且通过XRPD分析。表11中的结果表明形式I在IPA、乙醇以及乙腈中似乎最稳定。
表11.不同溶剂中的混合样品(竞争性浆料)
溶剂 固体状态形式
异丙醇(1.7mL) 形式I
乙醇(1.7mL) 形式I
乙腈(1.7mL) 形式I
在二氯甲烷/甲醇(9/1)中的化合物1多晶型物混合样品
根据表12中的程序在二氯甲烷/甲醇(9/1)中进行竞争性浆料实验。如由包括15分钟、1h、18h以及3天的各个时间点的XRPD所示，形式(形式I至形式XXVI)的混合物在15min之后转化为形式II，这指示一致地获得形式II。在所述溶剂系统中形式II为稳定多晶型形式。
表12.竞争性浆料实验
Figure BDA0002857828610001261
形式II在不同溶剂中转化为形式I
如表13中所描述，形式II分别在乙腈、乙醇以及IPA中转化为形式I。
表13.形式II在不同溶剂中转化为形式I
操作编号 形式II 溶剂(mL) 结果
1 18mg MeCN(0.7) 形式I
2 18mg IPA(0.7) 形式I
3 18mg EtOH(0.7) 形式I
实施例8
形式II的制备和表征
在50±1℃下在不搅拌的情况下将约3mL的形式I于DCM中的饱和溶液在空气中蒸发，得到固体，通过XRPD、DSC以及TGA表征所述固体为形式II。
表14.形式II的XRPD峰数据
2-θ 高度 I％
6.8 3218 100
8.0 46 1.4
9.5 412 12.8
12.8 134 4.2
13.3 118 3.7
16.3 102 3.2
17.5 53 1.6
19.0 134 4.2
19.4 63 2
20.5 115 3.6
22.6 382 11.9
25.8 505 15.7
26.2 679 21.1
27.4 247 7.7
29.4 63 2
形式II展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。图5示出了形式II的DSC热谱图。图6示出了形式II的TGA热谱图。
实施例9
形式II-a的制备和表征
在25±1℃下在不搅拌的情况下将约3mL的化合物1，形式I于DCM中的饱和溶液在空气中蒸发，得到固体，通过XRPD、DSC以及TGA表征所述固体为形式II-a。
表15.形式II-a的XRPD峰数据
Figure BDA0002857828610001271
Figure BDA0002857828610001281
形式II-a展现在约275℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。图8示出了形式IIa的DSC热谱图。图9示出了形式IIa的TGA热谱图。
实施例10
形式III的制备和表征
向于1，4-二噁烷中制备的化合物1，形式I的约5mL浑浊溶液中添加约20mg的化合物1，形式I，随后在25±1℃下搅拌2天，通过离心移除其上清液。通过XRPD分析所述固体为形式III。
表16.形式III的XRPD峰数据
Figure BDA0002857828610001282
Figure BDA0002857828610001291
形式III展现在约101℃、约204℃以及约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。图11示出了形式III的DSC热谱图。图12示出了形式III的TGA热谱图。
实施例11
形式IV的制备和表征
向于1，4-二噁烷中制备的化合物1，形式I的约5mL饱和或浑浊溶液中添加约20mg的化合物1，形式I，随后在25±1℃下搅拌6天，将其过滤并且通过XRPD分析为形式IV。
表17.形式IV的XRPD峰数据
Figure BDA0002857828610001292
Figure BDA0002857828610001301
形式IV展现在约109℃、约203℃以及约278℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。图14示出了形式IV的DSC热谱图。图15示出了形式IV的TGA热谱图。
实施例12
形式V的制备和表征
将化合物1，形式I的饱和溶液在通风橱中放置超过30天，得到结晶固体，将结晶固体过滤并且通过XRPD分析为形式V。
表18.形式V的XRPD峰数据
2-θ 高度 I％
6.7 833 1.3
7.4 64827 100
9.5 70 0.1
10.9 518 0.8
11.5 823 1.3
12.4 104 0.2
13.8 761 1.2
14.8 17728 27.3
15.3 750 1.2
16.1 243 0.4
17.0 268 0.4
17.4 850 1.3
18.2 140 0.2
19.2 226 0.3
20.2 219 0.3
20.5 840 1.3
21.3 2445 3.8
22.0 1989 3.1
22.3 11335 17.5
23.2 478 0.7
23.9 313 0.5
24.2 148 0.2
25.9 331 0.5
26.3 217 0.3
26.7 649 1
27.2 195 0.3
28.1 331 0.5
29.2 690 1.1
30.0 88 0.1
30.4 94 0.1
31.6 137 0.2
33.1 219 0.3
34.4 87 0.1
35.2 91 0.1
36.8 184 0.3
37.6 829 1.3
42.9 219 0.3
形式V展现在约91℃、约203℃以及约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。图17示出了形式V的DSC热谱图。
实施例13
形式VI的制备和表征
向于甲醇中制备的化合物1，形式I的约5mL饱和或浑浊溶液中添加约20mg的化合物1，形式I，随后在25±1℃下搅拌3天，将其过滤并且通过XRPD分析为形式VI。
表19.形式VI的XRPD峰数据
2-θ 高度 I％
7.8 102 10.3
9.1 757 76.6
9.5 388 39.3
10.2 230 23.3
11.4 279 28.2
12.1 278 28.1
12.6 106 10.7
13.4 188 19
14.4 464 47
15.9 234 23.7
17.6 514 52
18.6 458 46.4
19.2 324 32.8
19.9 443 44.8
20.4 77 7.8
21.0 75 7.6
22.3 716 72.5
22.7 265 26.8
23.4 66 6.7
24.1 83 8.4
25.4 536 54.3
26.2 988 100
27.5 207 21
29.1 136 13.8
31.1 67 6.8
36.6 64 6.5
形式VI展现在约275℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。图19示出了化合物1，形式VI的DSC热谱图。图20示出了化合物1，形式VI的TGA热谱图。
实施例14
形式VII的制备和表征
向于甲基异丁基酮中制备的化合物1，形式I的约5mL饱和或浑浊溶液中添加约20mg的化合物1，形式I，随后在25±1℃下搅拌3天，将其过滤并且通过XRPD分析为形式VII。
表20.形式VII的XRPD峰数据
2-θ 高度 I％
8.2 116 15.1
9.8 768 100
12.3 96 12.5
15.4 519 67.6
16.0 84 10.9
16.2 132 17.2
17.4 93 12.1
17.9 223 29
18.8 375 48.8
19.6 554 72.1
20.1 357 46.5
21.1 266 34.6
22.3 191 24.9
22.8 127 16.5
23.1 130 16.9
23.7 112 14.6
24.3 236 30.7
25.5 139 18.1
26.7 74 9.6
27.6 48 6.3
29.3 62 8.1
29.7 67 8.7
30.5 40 5.2
32.1 37 4.8
35.9 32 4.2
38.6 58 7.6
42.1 56 7.3
形式VII展现在约88℃、约201℃以及约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。图22示出了形式VII的DSC热谱图。图23示出了形式VII的TGA热谱图。
实施例15
形式VIII的制备和表征
向于丙酮中制备的化合物1，形式I的约5mL浑浊溶液中添加约20mg的化合物1，形式I，随后在25±1℃下搅拌3天，将其过滤并且通过XRPD分析为形式VIII。
表21.形式VIII的XRPD峰数据
2-θ 高度 I％
9.1 953 39.6
9.9 196 8.1
15.2 409 17
16.7 650 27
18.2 2409 100
18.6 589 24.4
20.2 2079 86.3
21.4 196 8.1
22.5 768 31.9
23.8 64 2.7
24.6 701 29.1
25.4 83 3.4
26.8 376 15.6
27.5 123 5.1
29.8 376 15.6
30.6 64 2.7
31.4 239 9.9
32.0 61 2.5
34.8 87 3.6
35.9 162 6.7
40.0 50 2.1
形式VIII展现在约201℃和约277℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。图25示出了化合物1，形式VIII的DSC热谱图。图26示出了化合物1，形式VIII的TGA热谱图。
实施例16
形式VIII-a的制备和表征
向于甲基乙基酮中制备的化合物1，形式I的约5mL浑浊溶液中添加约30mg的化合物1，形式I，随后在50±1℃下搅拌2天，将其过滤并且通过XRPD分析为形式VIII-a。
表22.形式VIII-a的XRPD峰数据
Figure BDA0002857828610001351
Figure BDA0002857828610001361
实施例17
形式IX的制备和表征
向于MTBE中制备的化合物1，形式I的约5mL浑浊溶液中添加约20mg的化合物1，形式I，随后在25±1℃下搅拌3天，将其过滤并且通过XRPD分析为形式IX。
表23.形式IX的XRPD峰数据
2-θ 高度 I％
8.5 424 31
9.2 982 71.8
12.1 521 38.1
13.9 304 22.2
14.6 813 59.5
15.6 692 50.6
16.8 361 26.4
18.6 893 65.3
19.3 413 30.2
22.4 1188 86.9
22.9 1367 100
24.6 528 38.6
26.1 107 7.8
29.4 259 18.9
30.1 98 7.2
31.4 339 24.8
32.8 62 4.5
35.7 67 4.9
形式IX展现在约201℃和约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。图29示出了形式IX的DSC热谱图。图30示出了形式IX的TGA热谱图。
实施例18
形式X的制备和表征
向于乙酸乙酯中制备的化合物1，形式I的约5mL浑浊溶液中添加约20mg的化合物1，形式I，随后在25±1℃下搅拌3天，将其过滤并且通过XRPD分析为形式X。
表24.形式X的XRPD峰数据
2-θ 高度 I％
4.9 113 9.6
10.1 971 82.7
11.3 167 14.2
12.3 95 8.1
13.7 63 5.4
14.6 696 59.3
15.4 603 51.4
15.7 1174 100
17.2 186 15.8
18.1 974 83
19.5 245 20.9
20.0 637 54.3
22.3 912 77.7
23.8 234 19.9
25.3 370 31.5
25.7 495 42.2
26.3 579 49.3
30.3 56 4.8
30.9 56 4.8
32.0 128 10.9
34.4 101 8.6
37.8 46 3.9
形式X展现在约202℃和约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。图32示出了形式X的DSC热谱图。图33示出了形式X的TGA热谱图。
实施例19
形式XI的制备和表征
向于甲酸乙酯中制备的化合物1，形式I的约5mL浑浊溶液中添加约20mg的化合物1，形式I，随后在25±1℃下搅拌3天，将其过滤并且通过XRPD分析为形式XI。
表25.形式XI的XRPD峰数据
2-θ 高度 I％
3.9 381 42.9
4.3 231 26
7.5 548 61.6
8.6 70 7.9
11.8 70 7.9
13.0 889 100
13.7 167 18.8
15.0 156 17.5
16.5 104 11.7
17.3 377 42.4
19.1 207 23.3
19.9 340 38.2
21.4 557 62.7
22.2 117 13.2
22.8 442 49.7
23.7 86 9.7
24.6 68 7.6
25.2 646 72.7
26.2 418 47
26.9 255 28.7
27.7 178 20
29.4 131 14.7
30.3 115 12.9
31.0 83 9.3
31.5 66 7.4
33.3 125 14.1
33.9 67 7.5
35.7 78 8.8
37.4 54 6.1
40.3 59 6.6
42.6 56 6.3
形式XI展现在约141℃和约279℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。图35示出了形式XI的DSC热谱图。图36示出了形式XI的TGA热谱图。
实施例20
形式XII的制备和表征
向于1，4-二噁烷中制备的化合物1，形式I的约5mL浑浊溶液中添加约30mg的化合物1，形式I，随后在50±1℃下搅拌2天，将其过滤并且通过XRPD分析为形式XII。
表26.形式XII的XRPD峰数据
2-θ 高度 I％
3.9 151 12.4
7.5 161 13.3
9.8 199 16.4
11.5 112 9.2
12.9 233 19.2
14.1 721 59.4
14.9 87 7.2
17.3 391 32.2
18.3 797 65.7
20.5 128 10.6
22.1 1213 100
22.7 719 59.3
23.6 140 11.5
24.3 408 33.6
26.3 844 69.6
26.9 178 14.7
28.3 69 5.7
30.5 138 11.4
32.6 71 5.9
34.1 154 12.7
36.3 89 7.3
37.8 119 9.8
39.5 70 5.8
形式XII展现在约105℃和约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。图38示出了形式XII的DSC热谱图。图39示出了形式XII的TGA热谱图。
实施例21
形式XIII的制备和表征
向于THF中制备的化合物1，形式I的约5mL浑浊溶液中添加约30mg的化合物1，形式I，随后在50±1℃下搅拌2天，将其过滤并且通过XRPD分析为形式XIII。
表27.形式XIII的XRPD峰数据
2-θ 高度 I％
4.0 162 11.3
7.7 1438 100
10.9 166 11.5
11.6 175 12.2
14.2 302 21
15.2 629 43.7
15.7 1150 80
16.6 78 5.4
17.8 368 25.6
19.0 424 29.5
21.9 922 64.1
22.2 436 30.3
23.1 1034 71.9
25.6 595 41.4
26.1 1333 92.7
31.6 89 6.2
34.8 80 5.6
37.0 143 9.9
形式XIII展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。图41示出了形式XIII的DSC热谱图。图42示出了形式XIII的TGA热谱图。
实施例22
形式XIII-a的制备和表征
将在35℃下于THF中制备的化合物1，形式I的约10mL饱和溶液骤冷至约-20℃，并且在所述温度下保持3h，得到稀浆料，将稀浆料过滤并且通过XRPD分析为形式XIII-a。
表28.形式XIII-a的XRPD峰数据
2-θ 高度 I％
3.6 132 4.8
6.9 1047 38.2
7.7 2739 100
8.3 289 10.6
9.5 156 5.7
10.4 760 27.7
10.9 208 7.6
11.4 169 6.2
12.1 259 9.5
14.4 241 8.8
15.2 864 31.5
17.3 223 8.1
18.6 425 15.5
19.7 565 20.6
20.1 177 6.5
20.6 113 4.1
21.5 687 25.1
22.3 297 10.8
22.6 562 20.5
23.0 459 16.8
25.5 541 19.8
26.2 942 34.4
27.5 233 8.5
28.3 160 5.8
31.2 88 3.2
形式XIII-a展现在约75℃和约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。图44示出了形式XIIIa的DSC热谱图。
实施例23
形式XIV的制备和表征
在25±1℃下在未搅拌的情况下将化合物1，形式I于DMF中的约2.0mL饱和溶液在空气中蒸发并且通过XRPD分析所得固体为形式XV。
表29.形式XIV的XRPD峰数据
2-θ 高度 I％
7.0 722 84.5
8.6 175 20.5
9.2 179 21
9.6 249 29.2
10.3 241 28.2
11.5 218 25.5
12.2 173 20.3
12.8 79 9.3
13.5 62 7.3
14.1 854 100
14.5 289 33.8
16.1 488 57.1
16.8 55 6.4
17.6 246 28.8
18.3 240 28.1
18.7 198 23.2
19.3 283 33.1
20.0 805 94.3
20.9 136 15.9
22.0 661 77.4
22.3 407 47.7
22.9 339 39.7
23.6 123 14.4
24.0 70 8.2
25.8 774 90.6
26.2 365 42.7
27.5 97 11.4
29.0 106 12.4
30.2 66 7.7
33.2 45 5.3
34.7 90 10.5
36.7 47 5.5
形式XIV展现在约78℃、约118℃以及约277℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。图46示出了形式XIV的DSC热谱图。图47示出了形式XIV的TGA热谱图。
实施例24
形式XV的制备和表征
在25±1℃下在未搅拌的情况下将化合物1，形式I于DMSO中的约2.0mL饱和溶液在空气中蒸发并且通过XRPD分析所得固体为形式XV。
表30.形式XV的XRPD峰数据
2-θ 高度 I％
3.9 120 8.1
8.9 172 11.6
9.2 419 28.2
14.3 59 4
15.2 59 4
15.6 279 18.8
16.6 183 12.3
18.5 1485 100
19.8 74 5
20.3 294 19.8
21.1 122 8.2
21.4 470 31.6
21.8 289 19.5
22.4 1467 98.8
23.2 86 5.8
23.8 133 9
24.5 221 14.9
24.9 220 14.8
25.5 129 8.7
25.8 218 14.7
27.2 136 9.2
28.0 97 6.5
29.4 129 8.7
30.0 320 21.5
31.1 339 22.8
31.9 267 18
32.4 208 14
33.2 342 23
33.7 135 9.1
35.1 93 6.3
36.0 55 3.7
36.7 109 7.3
37.2 70 4.7
38.7 83 5.6
40.0 56 3.8
42.8 160 10.8
43.1 126 8.5
形式XV展现在约119℃和约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。图49示出了形式XV的DSC热谱图。图50示出了形式XV的TGA热谱图。
实施例25
形式XVI的制备和表征
在50±1℃下在未搅拌的情况下将化合物1，形式I于THF中的约4.0mL饱和溶液在空气中蒸发并且通过XRPD分析所得固体为形式XVI。
表31.形式XVI的XRPD峰数据
Figure BDA0002857828610001441
Figure BDA0002857828610001451
形式XVI展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。图52示出了形式XVI的DSC热谱图。图53示出了形式XVI的TGA热谱图。
实施例26
形式XVII的制备和表征
在50±1℃下在未搅拌的情况下将化合物1，形式I于DMSO中的约2.0mL饱和溶液在空气中蒸发并且通过XRPD分析所得固体为形式XVII。
表32.形式XVII的XRPD峰数据
Figure BDA0002857828610001452
Figure BDA0002857828610001461
形式XVII展现在约119℃和约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。图55示出了形式XVII的DSC热谱图。图56示出了形式XVII的TGA热谱图。
实施例27
形式XVIII的制备和表征
向于氯仿中制备的化合物1，形式I的约1mL饱和溶液中添加3.0mL己烷，得到浆料，将所述浆料过滤并且通过XRPD分析为形式XVIII。
表33.形式XVIII的XRPD峰数据
Figure BDA0002857828610001462
Figure BDA0002857828610001471
形式XVIII展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。图58示出了形式XVIII的DSC热谱图。图59示出了形式XVIII的TGA热谱图。
实施例28
形式XIX的制备和表征
向于DCM中制备的化合物1，形式I的约0.5mL饱和溶液中添加5.0mL甲醇，得到浆料，将所述浆料过滤并且通过XRPD分析为形式XIX。
表34.形式XIX的XRPD峰数据
2-θ 高度 I％
3.9 188 4.2
4.7 44 1
6.7 986 22.1
8.5 83 1.9
9.4 459 10.3
10.0 1260 28.3
11.3 189 4.2
12.0 151 3.4
12.6 106 2.4
13.6 593 13.3
14.3 257 5.8
14.9 232 5.2
15.7 106 2.4
16.7 205 4.6
17.4 971 21.8
18.0 4459 100
19.4 186 4.2
20.2 1645 36.9
20.5 420 9.4
21.4 1036 23.2
22.1 980 22
22.8 252 5.7
23.4 161 3.6
24.0 186 4.2
24.8 397 8.9
25.0 682 15.3
26.0 263 5.9
26.9 357 8
27.3 105 2.4
28.1 77 1.7
28.6 216 4.8
30.2 207 4.6
31.3 188 4.2
31.7 362 8.1
33.8 108 2.4
34.6 53 1.2
35.7 56 1.3
37.3 91 2
39.0 112 2.5
40.1 67 1.5
41.8 63 1.4
42.2 57 1.3
形式XIX展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。图61示出了形式XIX的DSC热谱图。图62示出了形式XIX的TGA热谱图。
实施例29
形式XX的制备和表征
向4.0mL的MTBE中添加于二氯甲烷中制备的化合物1，形式I的0.8mL饱和溶液，得到浆料，将所述浆料过滤并且通过XRPD分析为XX。
表35.形式XX的XRPD峰数据
2-θ 高度 I％
3.6 121 1.4
9.2 8874 100
12.1 349 3.9
13.9 395 4.5
14.7 3145 35.4
15.6 1104 12.4
16.9 507 5.7
18.6 2044 23
19.4 187 2.1
21.1 84 0.9
22.3 1340 15.1
22.5 2189 24.7
23.0 5723 64.5
24.7 1414 15.9
25.5 232 2.6
26.1 140 1.6
28.3 66 0.7
29.5 1207 13.6
30.1 146 1.6
31.4 456 5.1
32.0 219 2.5
32.8 326 3.7
34.8 56 0.6
36.0 185 2.1
37.1 121 1.4
38.2 113 1.3
38.8 63 0.7
41.9 265 3
形式XX展现在约108℃、约202℃以及约277℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。图64示出了形式XX的DSC热谱图。图65示出了形式XX的TGA热谱图。
实施例30
形式XXI的制备和表征
向4.0mL的甲苯中添加于二氯甲烷中制备的化合物1，形式I的0.8mL饱和溶液，得到浆料，将所述浆料过滤并且通过XRPD分析为XXI。
表36.形式XXI的XRPD峰数据
2-0 高度 I％
3.9 150 5.9
6.5 158 6.3
6.9 116 4.6
9.2 81 3.2
10.3 2523 100
11.3 130 5.2
12.2 187 7.4
13.2 319 12.6
14.2 1367 54.2
17.5 439 17.4
19.4 379 15
20.7 1031 40.9
21.5 112 4.4
22.6 1331 52.8
24.2 2072 82.1
26.5 149 5.9
27.1 458 18.2
28.5 147 5.8
33.3 57 2.3
35.8 77 3.1
36.8 125 5
42.9 102 4
形式XXI展现在约201℃和约277℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。图67示出了化合物1，形式XXI的DSC热谱图。
实施例31
形式XXII的制备和表征
向4.0mL的甲醇中添加于二氯甲烷与甲醇(9∶1)的混合物中制备的化合物1，形式I的0.8mL饱和溶液，得到浆料，将所述浆料过滤并且通过XRPD分析为XXII。
表37.形式XXII的XRPD峰数据
2-θ 高度 I％
3.5 118 6.1
4.7 70 3.6
6.8 1950 100
7.9 59 3
9.4 861 44.2
10.1 553 28.4
11.4 533 27.3
12.1 407 20.9
12.6 152 7.8
13.3 230 11.8
14.3 571 29.3
15.8 301 15.4
17.5 620 31.8
18.0 229 11.7
18.5 620 31.8
19.2 399 20.5
19.8 521 26.7
20.3 154 7.9
20.9 97 5
22.2 874 44.8
22.6 291 14.9
23.5 71 3.6
24.0 93 4.8
25.3 599 30.7
26.1 1022 52.4
27.4 214 11
29.0 159 8.2
30.9 79 4.1
31.6 51 2.6
34.5 47 2.4
36.4 64 3.3
39.5 46 2.4
40.0 50 2.6
形式XXII展现在约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。图69示出了化合物1，形式XXII的DSC热谱图。
实施例32
形式XXIII的制备和表征
将化合物1，形式I于DCM中的约2mL饱和溶液骤冷至约-20℃，并且在所述温度下保持3h，得到浆料，将所述浆料过滤并且通过XRPD分析为形式XXIII。
表38.形式XXIII的XRPD峰数据
2-0 高度 I％
6.7 251 2.9
8.7 59 0.7
12.0 6208 72.1
12.7 7944 92.2
13.2 817 9.5
14.3 714 8.3
16.4 360 4.2
17.3 214 2.5
18.9 1521 17.7
19.6 923 10.7
21.0 3317 38.5
22.7 520 6
24.9 2536 29.4
25.6 8613 100
26.5 311 3.6
28.7 293 3.4
29.6 78 0.9
30.7 193 2.2
31.1 187 2.2
34.5 72 0.8
35.4 90 1
36.4 150 1.7
37.6 145 1.7
39.9 84 1
42.8 104 1.2
43.7 217 2.5
形式XXIII展现在约277℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。图71示出了形式XXIII的DSC热谱图。图72示出了形式XXIII的TGA热谱图。
实施例33
形式XXIV的制备和表征
在30℃至50℃下制备化合物1，形式I于DMF中的约3mL饱和溶液并且通过使用程序化循环浴在浴槽中缓慢冷却至25℃。历时2小时将所形成的溶液加热至50℃然后历时2小时冷却至5℃。将此过程重复76小时并且通过过滤分离固体，并且通过XRPD分析为形式XXIV。
表39.形式XXIV的XRPD峰数据
Figure BDA0002857828610001531
Figure BDA0002857828610001541
形式XXIV展现在约277℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。图74示出了形式XXIV的DSC热谱图。图75示出了形式XXIV的TGA热谱图。
实施例34
形式XXV的制备和表征
在30℃至50℃下制备化合物1，形式I于DMSO中的约2mL饱和溶液并且通过使用程序化循环浴在浴槽中缓慢冷却至25℃。历时2小时将所形成的溶液加热至50℃然后历时2小时冷却至5℃。将此过程重复76小时并且通过过滤分离固体，并且通过XRPD分析为形式XXV。
表40.形式XXV的XRPD峰数据
Figure BDA0002857828610001542
Figure BDA0002857828610001551
形式XXV展现在约113℃和约276℃的温度处具有吸热峰的DSC热谱图。图77示出了形式XXV的DSC热谱图。
实施例35
形式XXVI的制备和表征
将形式V在真空下在50℃下干燥3天，得到形式XXVI。
表41.形式XXVI的XRPD峰数据
2-θ 高度 I％
6.8 1089 98.6
9.4 198 17.9
9.9 1104 100
10.6 74 6.7
12.7 66 6
13.3 49 4.4
17.5 50 4.5
19.9 246 22.3
21.8 51 4.6
22.5 64 5.8
25.7 115 10.4
26.1 216 19.6
27.4 112 10.1
30.2 33 3
39.9 53 4.8
实施例36
无定形化合物1的制备和表征
向于水中制备的化合物1，形式I的约5mL浑浊溶液中添加约30mg的化合物1，形式I，随后在25±1℃下搅拌2天，将其过滤并且通过XRPD确定为无定形。
实施例A
FGFR酶分析
在酶分析中测量化合物1的抑制剂性能，酶分析使用FRET测量来测量肽磷酸化从而检测产物形成。将化合物1在DMSO中连续稀释并且将0.5μL的体积转移至384孔板的孔中。对于FGFR3，将在分析缓冲液(50mM HEPES，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.01％吐温-20(Tween-20)，5mM DTT，pH 7.5)中稀释的10μL体积的FGFR3酶(Millipore)添加至板中并且预孵育5-10分钟。板上包括适当的对照(酶空白和无抑制剂的酶)。通过将分析缓冲液中的含有生物素化EQEDEPEGDYFEWLE肽底物(SEQ ID NO：1)和ATP(最终浓度分别为500nM和140μM)的10μL溶液添加至孔中来起始分析。将板在25℃下孵育1小时。以添加每孔10μL的骤冷溶液(50mMTris，150mM NaCl，0.5mg/mL BSA，pH 7.8；30mM EDTA与3.75nM Eu-抗体PY20以及180nMAPC-链霉亲和素的Perkin Elmer Lance试剂)结束反应。使板平衡约1小时，然后在PheraStar读板仪(BMG Labtech)上对孔进行扫描。
在同等条件下测量FGFR1和FGFR2，酶和ATP浓度有以下变化：FGFR1分别为0.02nM和210μM，并且FGFR2分别为0.01nM和100μM。酶购自Millipore或Invitrogen。
使用GraphPad prism3分析数据。通过将数据对具有可变斜率的S形剂量-反应方程进行拟合来得到IC50值。Y＝最低值+(最高值-最低值)/(1+10^((LogIC50-X)*希尔斜率(HillSlope))，其中X为浓度的对数并且Y为反应。IC50为1μM或更小的化合物被视为活性的。
根据上文所描述的分析，发现本发明的化合物1为FGFR1、FGFR2以及FGFR3中的一者或多者的抑制剂。下表1中提供了IC50数据。符号“+”指示IC50小于100nM并且符号“++”指示IC50为100至500nM。
表42
Figure BDA0002857828610001571
实施例B
FGFR细胞增殖/存活分析
使用活力分析测量示例性化合物抑制依赖于FGFR信号传导而存活的细胞的生长的能力。通过用编码全长人FGFR3的质粒稳定转染小鼠pro-B Ba/F3细胞(获自DeutscheSammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen)来产生过表达人FGFR3的重组细胞系。针对在存在肝素和FGF1的情况下嘌呤霉素抗性和增殖依序对细胞进行选择。分离单一细胞克隆并且针对FGFR3的功能表达进行表征。将此Ba/F3-FGFR3克隆用于细胞增殖分析，并且针对化合物抑制细胞增殖/存活的能力对化合物进行筛选。将Ba/F3-FGFR3细胞于含有2％FBS、20μg/mL肝素以及5ng/mL FGF1的RPMI1640培养基中以3500个细胞/孔接种至96孔黑色细胞培养板中。将细胞用10μL的10倍浓度的连续稀释化合物(从5mM DSMO点用缺乏血清的培养基稀释)处理至每孔100μL的最终体积。在72小时孵育之后，将100μL的测量细胞ATP水平的Cell Titer
Figure BDA0002857828610001572
试剂(Promega Corporation)添加至每个孔中。在振荡下进行20分钟孵育之后，在读板仪上读取发光。将发光读数转化为相对于DMSO处理的对照孔的抑制百分比，并且使用GraphPad Prism软件通过将数据对具有可变斜率的S形剂量-反应方程进行拟合来计算IC50值。IC50为10μM或更小的化合物被视为活性的。将包括以下的代表多种肿瘤类型的细胞系用于类似增殖分析：KMS-11(多发性骨髓瘤，FGFR3转位)、RT112(膀胱癌，FGFR3过表达)、KatoIII(胃癌，FGFR2基因扩增)以及H-1581(肺癌，FGFR1基因扩增)。在一些实验中，添加MTS试剂Cell Titer
Figure BDA0002857828610001581
AQueous单溶液试剂(Promega Corporation)达到333μg/mL的最终浓度替代Cell Titer Glo并且在读板仪上在490/650nm下读取。IC50为5μM或更小的化合物被视为活性的。
实施例C
基于细胞的FGFR磷酸化分析
可使用对FGFR磷酸化具特异性的免疫分析对化合物在相关细胞系(Ba/F3-FGFR3、KMS-11、RT112、KatoIII、H-1581癌细胞系以及HUVEC细胞系)中对FGFR磷酸化的抑制作用进行评价。根据细胞系，使细胞在含减少的血清(0.5％)并且不含FGF1的培养基中饥饿4至18h，然后用各种浓度的个别抑制剂处理1-4小时。对于一些细胞系，诸如Ba/F3-FGFR3和KMS-11，用肝素(20μg/mL)和FGF1(10ng/mL)刺激细胞10min。通过在4℃下在含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的溶解缓冲液[50mM HEPES(pH 7.5)、150mM NaCl、1.5mM MgCl2、10％甘油、1％Triton X-100、1mM原钒酸钠、1mM氟化钠、抑肽酶(2μg/mL)、亮肽素(2μg/mL)、胃酶抑素A(2μg/mL)以及苯基甲基磺酰氟(1mM)]中孵育来制备全细胞蛋白质提取物。通过在14,000xg下离心10分钟清涂蛋白质提取物中的细胞碎屑并且使用BCA(二喹啉甲酸)微板分析试剂(Thermo Scientific)定量。
使用免疫分析测定蛋白质提取物中的FGFR受体的磷酸化，包括西方墨点法、酶联免疫分析(ELISA)或基于珠粒的免疫分析(Luminex)。对于磷酸化FGFR2的检测，可使用商业ELISA试剂盒DuoSet IC人磷酸-FGF R2α ELISA分析(R&D Systems，Minneapolis，MN)。对于所述分析，将KatoIII细胞在96孔平底组织培养物处理的板(Corning，Corning，NY)中在存在或不存在一定浓度范围的测试化合物的情况下涂铺于0.2％FBS补充的伊斯科夫氏培养基(Iscove′s medium)中(每孔每100μL 50,000个细胞)，并且在37℃，5％CO2下孵育4小时。以添加200μL的冷PBS和离心来停止分析。在湿冰上将洗涤的细胞溶解在含蛋白酶抑制剂(Calbiochem，#535140)和PMSF(Sigma，#P7626)的细胞溶解缓冲液(Cell Signaling，#9803)中持续30min。将细胞溶解产物在-80℃下冷冻，然后用DuoSet IC人磷酸-FGF R2αELISA分析试剂盒对等分试样进行测试。使用GraphPad prism3分析数据。通过将数据对具有可变斜率的S形剂量-反应方程进行拟合来得到IC50值。
对于磷酸化FGFR3的检测，开展基于珠粒的免疫分析。使抗人FGFR3小鼠mAb(R&DSystems，目录号MAB7661)结合至Luminex MAGplex微球，珠粒区域20并且用作捕获抗体。将RT-112细胞接种至多孔组织培养板中并且进行培养直到70％汇合。将细胞用PBS洗涤并且使其在RPMI+0.5％FBS中饥饿18小时。在37℃，5％CO2下将细胞用10μL的10倍浓度的连续稀释化合物处理1小时，然后用10ng/mL人FGF1和20μg/mL肝素刺激10min。将细胞用冷PBS洗涤并且用细胞提取缓冲液(Invitrogen)溶解并且离心。将澄清上清液在-80℃下冷冻直到进行分析。
对于所述分析，将细胞溶解产物在分析稀释剂中1∶10稀释并且在室温下在板振荡器上与捕获抗体结合的珠粒一起在96孔滤板中孵育2小时。使用真空歧管将板洗涤三次并且在室温下在振荡下与抗磷酸-FGF R1-4(Y653/Y654)兔多克隆抗体(R&D Systems目录号AF3285)一起孵育1小时。将板洗涤三次。添加稀释的报告抗体山羊抗兔-RPE结合抗体(Invitrogen目录号LHB0002)并且在振荡下孵育30分钟。将板洗涤三次。将珠粒在振荡下在室温下悬浮于洗涤缓冲液中持续5分钟，然后在设定为每一样品计数50个事件，门控设定为7500-13500的Luminex 200仪器上读取。数据以平均荧光强度(MFI)表示。用化合物处理的样品的MFI除以DMSO对照的MFI值以确定抑制百分比，并且使用GraphPad Prism软件计算IC50值。IC50为1μM或更小的化合物被视为活性的。
实施例D
基于FGFR细胞的信号传导分析
FGFR的活化导致Erk蛋白的磷酸化。pErk的检测使用Cellu’ErkHTRF(均相时间拆分荧光)分析(CisBio)根据制造商的方案进行监测。将KMS-11细胞于含0.25％FBS的RPMI培养基中以40,000个细胞/孔接种至96孔板中并且饥饿2天。将培养基吸出并且将细胞用30μL的1倍浓度的连续稀释化合物(从5mM DSMO点用缺乏血清的培养基稀释)处理至每孔30μL的最终体积并且在室温下孵育45min。通过向每个孔中添加10μL的肝素(100μg/mL)和FGF1(50ng/mL)来刺激细胞并且在室温下孵育10min。在溶解之后，将细胞提取物的等分试样转移至384孔低容量板中，并且添加4μL的检测试剂，随后在室温下孵育3小时。将板在具有针对HTRF的设定的PheraStar仪器上读取。将规范化的荧光读数转化为相对于DMSO处理的对照孔的抑制百分比，并且使用GraphPad Prism软件计算IC50值。IC50为1μM或更小的化合物被视为活性的。
实施例E
VEGFR2激酶分析
在25℃下在黑色384孔聚苯乙烯板中进行40μL酶反应持续1小时。用0.8μL的含测试化合物的DMSO点渍各孔。分析缓冲液含有50mM Tris，pH 7.5、0.01％吐温-20、10mMMgCl2、1mM EGTA、5mM DTT、0.5μM生物素标记的EQEDEPEGDYFEWLE肽底物(SEQ ID NO：1)、1mM ATP以及0.1nM酶(Millipore目录号14-630)。通过添加20μL含225nM LANCE链霉亲和素
Figure BDA0002857828610001611
APC(PerkinElmer目录号CR130-100)和4.5nM LANCE Eu-W1024抗磷酸酪氨酸(PY20)抗体(PerkinElmer目录号AD0067)的停止缓冲液(50mMTris，pH＝7.8、150mM NaCl、0.5mg/mL BSA、45mM EDTA)来停止反应。在室温下孵育20分钟之后，将板在PheraStar FS读板仪(BMGLabtech)上读取。可使用GraphPad Prism通过将数据对具有可变斜率的S形剂量-反应方程进行拟合来计算IC50值。IC50为1μM或更小的化合物被视为活性的。
实施例F.
在患有晚期/转移性或手术不可切除的胆管癌的患者的治疗中评估化合物1的临床研究
此实施例描述正在进行的阶段2临床研究，以评估化合物1在具有FGFR 2转位的患有晚期/转移性或手术不可切除的胆管癌并且至少一次先前治疗已失败的受试者中的功效。所述研究进一步评估了化合物1在具有不同分子亚组的患有晚期/转移性或手术不可切除的胆管癌的受试者中的功效。所述研究还评估了化合物1在患有晚期/转移性或手术不可切除的胆管癌的受试者中的安全性。另一目标为通过群体药代动力学分析鉴定和评估可影响化合物1在此受试者群体中的药代动力学的共变量。所述研究还考虑了针对主要功效和安全参数的暴露-反应分析。此研究进一步探索了化合物1在患有晚期/转移性或手术不可切除的胆管癌的受试者中的药效动力学和潜在生物标记物，并且评估了化合物1对这些所述受试者的生活质量的影响。
所述研究为化合物1在具有FGFR2转位、具有其他FGF/FGFR改变的患有晚期/转移性或手术不可切除的胆管癌或关于FGF/FGFR改变为阴性的受试者中的开放标记、单疗法研究。所述研究招募了约100个受试者至队列A(FGFR2转位)中、20个受试者至队列B(其他FGF/FGFR改变)中以及20个受试者至队列C(仅美国，关于FGF/FGFR改变为阴性的)中。受试者按2-周使用疗法并且1-周停止疗法的时间表接收每天一次(QD)剂量的13.5mg化合物1。治疗将在第1天开始。受试者在治疗期间经历定期安全评价以及定期功效评价。允许受试者以21-天循环持续施用直到报告所记录的疾病进展或不可接受的毒性。
按2-周使用疗法并且1-周停止疗法的时间表以QD经口治疗的形式自己施用化合物1。在起床时或在2-小时空腹之后即刻摄入每个剂量的化合物1；在摄入化合物1之后受试者再空腹1小时。在2mg和4.5mg的强度下片剂为可用的。起始剂量为13.5mg。一个循环定义为21天。除化合物1外，每个片剂还含有微晶纤维素、淀粉乙醇酸钠以及硬脂酸镁。
研究受试者为具有FGFR2转位、具有其他FGF/FGFR改变的患有晚期/转移性或手术不可切除的胆管癌或关于任何FGF/FGFR改变为阴性并且至少1次先前治疗失败的那些受试者。
主要纳入准则包括年龄为18岁或18岁以上的男性和女性。受试者具有组织学或细胞学确认的晚期/转移性或手术不可切除的胆管癌。队列A中的受试者具有FGFR2转位，在中心实验室报告中记录有融合配偶体。队列B中的受试者具有其他FGF/FGFR改变。队列C(仅美国)中的受试者关于FGF/FGFR改变为阴性的。额外的主要纳入准则包括根据RECIST 1.1版放射照相可测量的疾病；FGF/FGFR基因改变状态的记录；在至少1线先前全身治疗之后所记录的疾病进展；0至2的ECOG性能状态；预期寿命大于或等于12周；适当的肝功能；适当的肾功能；血清磷酸盐≤机构ULN；以及血清钙在机构正常范围内。
主要排除准则包括先前接受了选择性FGFR抑制剂；异位矿化/钙化史和/或当前证据，包括但不限于软组织、肾脏、肠道、心肌或肺脏，除了钙化淋巴结以及无症状的动脉或软骨/肌腱钙化；由眼科检查确认的临床显著角膜或视网膜病症的当前证据；以及在第一剂量的研究药物之前14天或5个半衰期(无论哪个较短)内使用了任何有效CYP3A4抑制剂或诱导剂(表面酮康唑为允许的)。
研究时间表和程序包括在临床地点定期安排的研究访视作为21-天循环的一部分。研究访视以进行预筛选以获得FGF/FGFR状态(如果未知)开始(筛选约2年内的结果为有效的)。在第-28天至第-1天进行筛选。在第1天、第8天以及第15天进行循环1。在第1天开始循环2+。从最后剂量的日期起进行30天(+5天)安全性跟踪。每9周对因除疾病进展外的原因停止的受试者进行疾病状态跟踪。停止之后每12周进行存活时间跟踪。允许筛选进行长达28天，随后以连续21-天循环进行连续治疗，只要受试者受益并且不满足退出研究的任何准则即可，并且在最后剂量的研究药物之后进行30天(+5天)的安全性跟踪。研究访视包括收集样品用于血液学、化学、凝结、内分泌监测、脂质以及尿分析测试。另外，在筛选时进行HIV筛选(在美国以外的受试者所需的)和肝炎筛选(血清学)。还在筛选时、在每个循环的第1天在剂量施用之前和治疗结束时进行妊娠测试。可当地确定FGF/FGFR状态。
通过中心实验室对进行肿瘤组织评估以证实FGF/FGFR改变状态。在研究中的各个时间点收集用于群体药代动力学分析和全血药效动力学和相关研究的血液样品并且在中心实验室或指定机构进行分析。
由研究地点进行有害事件评价、生命特征、心电图、身体检查、ECOG性能状态综合目视检查以及肿瘤和疾病反应评价。在筛选时对疾病状态进行客观评价。随后，对于头4个循环的每2个循环以及此后每3个循环对疾病状态进行评价，包括RECIST放射反应评价。中心放射小组提供基于所有评价的集中读数。
研究的主要终点为基于中心基因组实验室结果确定具有FGFR2转位的受试者中的客观反应率(ORR)。客观反应率定义为根据RECIST 1.1版实现完全反应(CR；所有目标病变消失)或部分反应(PR；病变的最长直径总和减小大于或等于30％)的受试者的比例。临床反应由独立放射审查委员会确定。
次要终点包括具有不为FGFR2转位的FGF/FGFR改变的受试者(队列B)中的ORR；具有FGF/FGFR改变的所有受试者(队列A和B)中的ORR；关于FGF/FGFR改变为阴性的受试者(队列C[仅美国])中的ORR；无进展存活时间(第一剂量到进展性疾病或死亡；所有队列)；反应持续时间(从CR或PR日期直到进展性疾病的时间；所有队列)；疾病控制率(CR+PR+稳定疾病；所有队列)；总存活时间(第一剂量到任何原因的死亡；所有队列)；以及群体药代动力学(所有队列)。另外，通过评估有害事件的频率、持续时间以及严重程度；通过审查身体检查的结果、生命特征的变化以及心电图；以及通过临床实验室血液和尿液样品评估来评价安全性和耐受性(所有队列)。
探索性终点包括剖析肿瘤和血液样品的与反应、抗性以及安全性相关的基线和治疗后特征，包括检验血浆标记物以及肿瘤和血细胞特征。额外的探索性终点包括局部基因组测试结果与中心基因组测试结果的比较。最后，探索性终点包括生活质量评估(欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷(European Organization for Research and Treatmentof Cancer Quality-of-Life Questionnaire)[EORTC QLQ]-C30和EORTC QLQ-BIL21)。
主要分析是对FGFR2转位的受试者进行。计划对具有来自中心基因组实验室的FGFR2转位记录的约100个受试者进行ORR的主要终点的最终分析。在假设33％的比率进行干预的情况下，假设10％跟踪丢失，约100个受试者的样品大小将提供＞95％的具有下限为＞15％的95％置信区间的可能性。在队列B和C(仅美国)中将分别招募多达20个受试者，如果潜在ORR为30％，那么这将提供＞80％的在每个队列中观测到至少4个反应者的几率。
对研究中被招募并且接收至少1个剂量的研究药物的所有患者进行安全分析；对研究中被招募并且接收至少1个剂量的研究药物并且由中心基因组实验室看来具有已知FGF/FGFR改变或具有阴性FGF/FGFR改变的所有患者进行功效分析。
将在95％CI情况下对具有ORR和DCR的受试者的比例进行估计。PFS、DOR以及OS将通过卡普兰-梅尔法进行分析。
对于队列A(FGFR2转位)，当招募约25个受试者至所述队列中并且具有至少1项肿瘤评价或永久停止研究治疗时将进行无效分析。如果观测到2个或更少的反应者，那么队列A可因无效而停止，为此基于60受试者队列存在不到10％的可能性声称ORR＞15％。
如果在具有至少2个循环的数据的头10个受试者内观测到1个或更少反应者，那么队列B(其他FGF/FGFR改变)和C(仅美国；关于FGF/FGFR改变为阴性的)可停止。
初始数据
从队列A中的总共91个患者、队列B中的22个患者以及队列C中的18个患者得到以下初始数据。队列A数据的分析集中于队列A中所招募的头47个患者，这些患者被跟踪大于或等于8个月。
队列A中的中值治疗循环数目为11(范围：1-23)；中值治疗持续时间为217天(范围：14-489天)。队列B中的中值循环数目为2.5(1-14)；并且中值治疗持续时间为47.5天(范围：7-287天)。队列C中的中值循环数目为2.0(1-7)；并且中值治疗持续时间为39天(范围：7-142天)。
下表43中概括了按队列进行的患者设置。
表43.
Figure BDA0002857828610001661
表44中示出了针对所有队列呈现的基线和疾病特征。在队列A中，患者的中值年龄为55岁(范围：26-76)，53.2％为女性，并且98％具有iCCA。此外：
·98％的患者具有≤1的ECOG PS
·49％的患者接受≥2次先前治疗
·94％的患者来自亚洲以外的区域
·66％的患者在招募时患有第4阶段疾病
·1个患者具有慢性B型肝炎史或C型肝炎史。
表44.基线和疾病特征
Figure BDA0002857828610001662
Figure BDA0002857828610001671
表45中示出了患者的FGFR转位。最常见的FGFR2转位为FGFR2-BICC1(29.8％)，随后为FGFR2-AHCYL1(4.3％)、FGFR2-MACF1(4.3％)以及FGFR2内含子17重排(4.3％)。
表45.队列A中的FGFR2转位.
Figure BDA0002857828610001672
Figure BDA0002857828610001681
下表46中示出了初步功效数据。
表46.根据患者队列的主要和次要终点(由独立观察者评价).
Figure BDA0002857828610001691
NE＝不可评估，未达到上限。
表46示出了主要终点的初步结果。队列A中的ORR为40.4％。19个患者(40.4％)具有确认的PR。21个患者(44.7％)具有稳定疾病的最佳反应。
对于次要终点，队列A中尚未达到中值反应持续时间(DOR)；维持反应大于或等于六个月的可能性为86.2％。在队列A中疾病控制率(DCR)为85.1％。队列B和C中的DCR分别为45.5％和22.2％。
图79示出了根据独立观察者在具有CCA和FGFR2转位的患者(队列A)中目标病变尺寸相较于基线的最佳变化百分比。图80示出了治疗持续时间以及根据独立观察者在具有CCA和FGFR2转位的患者(队列A)中确认的反应。
图81示出了在队列A、B以及C中的无进展存活时间(PFS；由独立观察者估计)的卡普兰-梅尔估计值。PFS定义为如由独立中央放射审查委员会所评价从开始使用研究药物(第1天)直到根据RECIST较早的死亡或疾病进展的时间长度。在例如以下情况下随后进行PFS的检查：没有基线肿瘤评价、没有充足基线后反应评价、没有进展、研究因未记录的进展而停止、开始新的抗癌治疗以及在超过一次丢失的评价之后死亡或进展。如下表47中所示，在队列A中，中值PFS为9.2个月。在队列B和C中，中值PFS分别为2.1和1.7个月。在队列A中，中值OS为15.8个月。在队列B和C中，中值OS分别为6.8和4.0个月。
表47.
Figure BDA0002857828610001701
表48.处于危险中的患者的数目
Figure BDA0002857828610001702
安全性和耐受性
所有患者中最常见的治疗紧急有害事件(TEAE)为高磷酸盐血症(60.7％)、脱发(41.6％)、腹泻(39.3％)、食欲降低(37.1％)、疲劳(36.0％)以及味觉障碍(36.0％)。以膳食、磷酸盐结合剂或剂量修改对高磷酸盐血症加以管理。在大于5％的所有患者中等级3或更高等级的TEAE包括低磷酸盐血症(13.5％)、低钠血症(7.9％)、腹痛(6.7％)以及关节痛(6.7％)。五个患者具有有致命结果的TEAE，所述TEAE均与研究治疗无关：在队列A中，1个患者因发育停滞而死亡；在队列B中，3个患者因腹胀、败血病、恶性赘瘤进展、呼吸困难以及胸膜渗出液而死亡；在队列C中，1个患者因胆管炎而死亡。下表49中示出了最常见的TEAE和TRAE。
Figure BDA0002857828610001711
结论
在来自具有至少8个月跟踪的队列的患者的此期中分析中，化合物1总体上为良好耐受的并且在具有FGFR2转位的先前治疗过的具有CCA的患者中展现初步功效。ORR为40.4％。最常见的TEAE包括高磷酸盐血症、脱发以及腹泻。这些结果支持继续开发化合物1作为对具有FGFR2转位的具有CCA的患者的治疗。
实施例G.在具有FGFR1重排的患有脊髓/淋巴赘瘤的患者的治疗中评估化合物1的临床研究
此实施例描述持续进行的阶段2临床研究，以评估化合物1在具有FGFR1重排的患有脊髓/淋巴赘瘤的受试者中的功效。所述研究进一步评估了化合物1在具有FGFR1重排的患有脊髓/淋巴赘瘤的受试者中的安全性。额外的探索性目标为评估用化合物1处理的具有FGFR1重排的患有脊髓/淋巴赘瘤的受试者的药代动力学、生物标记物以及生活质量。
此研究为化合物1在具有FGFR1重排的患有脊髓/淋巴赘瘤的受试者中的开放标记、单一疗法研究。受试者按2-周使用疗法并且1-周停止疗法的时间表接受每天一次(QD)剂量的13.5mg化合物1。此外，对施用进行调节以使得新招募的受试者接受13.5mg化合物1的连续施用(未保持所计划的剂量)。如果不存在持续的等级2或更高等级的相关TEAE，那么可使按照先前型式接收治疗的受试者在完成至少3个循环之后换成连续施用。
所有潜在受试者必须通过研究地点自己的细胞遗传学实验室具有已知活化FGFR1的8p11转位的记录。在已提供记录之后，受试者经历筛选以满足其余部分的纳入/排除准则。在受试者已完成筛选并且已被招募至研究中之后，在循环1第1天开始治疗。受试者在治疗期间经历定期安全评价以及定期功效评价。
允许受试者以21-天循环持续施用，直到不再受益于疗法或报告不可接受的毒性。
按2-周使用疗法并且1-周停止疗法的时间表或连续施用(未保持所计划的剂量)以QD经口治疗的形式自我施用化合物1。在起床时或在2-小时空腹之后即刻摄入每个剂量的化合物1；在摄入研究药物之后受试者再空腹1小时。在2mg和4.5mg的强度下片剂为可用的。起始剂量为13.5mg。一个循环定义为21天的治疗。除化合物1外，每个片剂还含有微晶纤维素、淀粉乙醇酸钠以及硬脂酸镁。
研究群体为具有FGFR1重排的患有脊髓/淋巴赘瘤的受试者。主要纳入准则包括：年龄为18岁或18岁以上的男性和女性；在签署此研究的知情同意书之前基于局部进行的标准诊断细胞遗传学评估记录具有已知导致FGFR1活化的8p11重排的淋巴或脊髓赘瘤；预期寿命为至少12周；ECOG性能状态为0至2。此外，仅不为干细胞移植候选者或在干细胞移植之后已复发并且延迟淋巴细胞输注以及已进展并且不为其他疾病调节疗法候选者的受试者适合于所述研究。所有复发/难治的受试者必须具有细胞遗传学或血液学疾病的证据并且没有残留毒性(例如需要治疗的移植物抗宿主疾病)的证据。
主要排除准则包括先前接收了选择性FGFR抑制剂；钙和磷酸盐止血病症史或具有软组织异位性钙化的全身性矿物质不平衡(例外：在不存在全身性矿物质不平衡的情况下归因于损伤、疾病以及衰老在诸如皮肤、肾脏、肌腱或血管等软组织中通常观测到的钙化)；活性CNS疾病；以及在第一剂量的研究药物之前14天或5个半衰期(无论哪个较短)内使用了任何有效细胞色素P4503A4抑制剂或诱导剂。额外的主要排除准则包括如眼科检查确认的临床显著角膜病症/角膜病(包括但不限于水疱性/带状角膜病、角膜擦伤、炎症/溃疡以及角膜结膜炎等)或视网膜病症(包括但不限于黄斑/视网膜变性、糖尿病性视网膜病变、视网膜脱落等)的当前证据。
研究时间表和程序包括在临床地点定期安排的研究访视作为21-天循环的一部分。研究访视包括筛选(第-28天至第-1天)；循环1(第1天、第8天以及第15天[±3天])；循环2+(第1天[±3天])；治疗结束(在永久停止研究药物后)；安全性跟踪(从最后剂量的日期起30天[+5天])；疾病状态(根据护理标准跟踪受试者直到记录进展)；以及存活时间跟踪(每12周)。研究访视可包括收集样品用于化学、血液学、凝结、脂质分析(lipid panel)、内分泌监测以及尿分析测试。另外，在筛选时进行肝炎筛选(血清学)，并且在筛选时、在每个循环的第1天在剂量施用之前和治疗结束时进行妊娠测试。将骨髓吸出物或外周血的样品送至中心实验室用于确认FGFR1重排，并且送至中心病变实验室用于分析。此外，各地点提供骨髓吸出物在基线处和在实现反应时的载玻片和/或数字化图像并且将它们送至中心病变小组进行审查。由研究地点进行有害事件评价、身体检查、生命特征、ECG、综合目视检查、ECOG性能状态以及疾病反应评价。
在通过研究地点实验室确认受试者合格后，可开始筛选。允许筛选进行长达28天，随后以连续21-天循环进行连续治疗，只要受试者受益(如由治疗医师所判断)并且尚未满足退出研究的任何准则即可。安全性跟踪为在最后剂量的研究药物之后30天(+5天)。此外，在停止用研究药物治疗之后跟踪受试者的总存活时间。研究参与时间预期为每个个别受试者平均约6个月。
研究的主要终点为通过实现以下中的一者来确定总临床受益率：完全反应(CR；BM(骨髓)和外周血的正常化以及EMD(髓外疾病)的完全消退)、部分反应(PR；外周血的正常化、EMD的完全消退以及BM原始细胞减少50％)、完全血液学反应(CHR；外周血的正常化)、细胞遗传学反应、髓反应或临床益处(红细胞性反应、血小板反应、嗜中性粒细胞反应、嗜酸性粒细胞反应和/或EMD反应)。完全髓反应如外周血未正常化情况下的完全反应所必需的髓准则所定义。部分髓反应定义为BM原始细胞减少50％，但仍然＞5％，或基于相隔≥2个月的≥2次BM评估网硬蛋白纤维化相较于基线的分级降低(如果在基线处不存在过量的原始细胞)。完全细胞遗传学反应(CCyR)定义为8p11转位的中期相或FISH为0％。部分细胞遗传学反应(PCyR)定义为8p11转位的中期相或FISH相较于基线减少≥50％。
次要终点包括反应/益处的持续时间；无进展存活时间；总存活时间；以及如通过评估有害事件的频率、持续时间以及严重程度(通过审查身体检查结果、生命特征变化以及心电图以及通过临床实验室血液和尿液样品评估)所评价的安全性和耐受性。探索性终点包括群体PK参数、肿瘤分子以及基因表达型态；外周血分子和基因表达分析、在基线处的细胞因子和血浆生物标记物水平以及随治疗的变化；以及生活质量评估(欧洲癌症研究和治疗组织生活质量核心问卷30和骨髓增生性赘瘤症状评估表)。
计划使约46个受试者进行总临床受益率的主要终点的最终分析。在假设35％的比率进行干预的情况下，假设10％跟踪丢失，46个受试者的样品大小将提供＞80％的具有下限为＞15％的95％置信区间的可能性。
总临床受益率定义为实现CR、PR、细胞遗传学反应、CHR、髓反应或临床益处的受试者的比例，将在95％CI的情况下估计。无进展存活时间、反应/益处的持续时间以及总存活时间将通过卡普兰-梅尔法进行分析。
初始数据
从总共14个患者得到的以下初始数据。一个患者不具有已知导致FGFR1活化的FGFR 8p11重排并且被排除在功效分析之外。患者接受中值为6个循环的化合物1(范围：2-25个循环)。
下表50中概括了按队列进行的患者设置。
表50.患者设置
Figure BDA0002857828610001761
下表51中示出了所处理患者人口分布和疾病特征的概述。
表51.基线人口分布和疾病特征(N＝14)
Figure BDA0002857828610001762
aMLN组中一个患者不具有已知导致FGFR1活性的FGFR1 8p11重排并且被排除在功效分析外，但包括在安全分析中
b一个患者被鉴定为未接受先前治疗
下表52中示出了所处理的患者的临床和细胞遗传学反应。
表52.临床和细胞遗传学反应
Figure BDA0002857828610001771
CBC＝全血球计数；NGS＝下一代测序；PD＝进展性疾病；SD＝稳定疾病
a通过NGS回顾性地确定列举的融合配偶体并且不用于评价患者合格性
bCR：具有＜5％原始细胞的骨髓(BM)以及正常细胞性、正常CBC、EMD的完全消退；PR，与CR相同，除了BM原始细胞(和原始细胞等效物)减少50％，但＜5％仍然纤维化和发育不良。
cCCyR：异常中期相为0％；PCyR：异常中期相减少≥50％
d在基线处不存在。
图82中也示出了临床和细胞遗传学反应的概述。如下表53中所示，13个可评估患者中有11个(85％)实现临床反应，包括临床和细胞遗传学反应。
表53.最佳反应
最佳反应 ORR CR(n) PR(n)
临床反应<sup>a</sup> 85％ 7 4
细胞遗传学反应<sup>b</sup> 77％ 6 4
aCR：具有＜5％原始细胞的骨髓以及正常细胞性、正常CBC、EMD的完全消退；PR与CR相同，除了骨髓原始细胞(和原始细胞等效物)减少50％，但＜5％仍然纤维化和发育不良。
bCCyR，异常中期相为0％；PCyR，异常中期相减少≥50％。
图83和图84示出了患有骨髓增生和成T-淋巴细胞性淋巴瘤(TLL)的患者在用化合物1治疗之前(图83)和之后(图84)的基线PET扫描。患者为呈现具有骨髓增生和TLL的50岁男性，他已接受CHOEP化学疗法(使用环磷酰胺、多柔比星、依托泊苷、长春新碱以及泼尼松的化学疗法)，并且没有反应。患者展现主动脉旁淋巴腺病变和大脾脏。他的细胞遗传学示出了ZMYM2-FGFR1融合。在13.5mg每天给予化合物1(2周使用，1周停止)之后，在4个月时(循环6开始时)根据PET扫描，患者实现完全细胞遗传学缓和和完全淋巴结缓和。此外，脾肿大消退。患者在超过1.5年之后仍然进行治疗，并且副作用极小。
安全性和耐受性
化合物1总体上为良好耐受的。最常见的治疗相关有害事件(TRAE)为高磷酸盐血症(n＝9；64％；以膳食和磷酸盐结合剂加以管理)、腹泻(n＝5；36％)、脱发(n＝4；29％)、血液碱性磷酸酶增加(n＝3，21％)、消化不良和疲劳以及口腔炎(各自n＝2；14％)。三个患者具有等级3TRAE：腹泻(n＝1；导致剂量减少)；白细胞减少(n＝1)；以及碱性磷酸酶增加(n＝1；导致停止化合物1)。两个患者具有与治疗无关的致命TEAE。一个患者因多个器官衰竭和疾病进展而死亡。一个患者因绿色瘤、脊髓性肉瘤以及败血性休克而死亡。
结论
化合物1显示临床和细胞遗传学活性。临床反应率为65％(7个患者中为CR并且4个患者中为PR)。主要细胞遗传学反应率为77％(6个患者中为CCyR，并且4个患者中为PCyR)。在研究中化合物1总体上为患者良好耐受的。
由前述描述，除本文所描述的那些外，本发明的各种修改对本领域技术人员来说将为显而易见的。此类修改也旨在属于随附权利要求的范围内。本申请中所列举的每个参考文献，包括所有专利、专利申请以及公布，以全文引用的方式并入本文中。

Claims (119)

1.一种具有下式的化合物1的固体形式：
Figure FDA0002857828600000011
其中所述固体形式具有结晶形式I。
2.如权利要求1所述的固体形式，所述固体形式具有选自约6.8、约12.9、约25.4、约25.8、约26.2以及约27.5度2-θ的一个或多个特征X射线粉末衍射(“XRPD”)峰。
3.如权利要求1或2所述的固体形式，所述固体形式具有特征峰大体上如图1中所示的XRPD图案。
4.如权利要求1-3中任一项所述的固体形式，所述固体形式在差示扫描量热法(“DSC”)热谱图中具有至少一个在约276℃的温度处的吸热峰。
5.如权利要求1-3中任一项所述的固体形式，所述固体形式具有大体上如图2中所展示的DSC热谱图。
6.如权利要求1-3中任一项所述的固体形式，所述固体形式具有大体上如图3中所展示的热重分析(“TGA”)热谱图。
7.一种具有下式的化合物1的固体形式：
Figure FDA0002857828600000021
其中所述固体形式具有结晶形式II、形式III、形式IV、形式V、形式VI、形式VII、形式VIII、形式IX、形式X、形式XI、形式XII、形式XIII、形式XIV、形式XV、形式XVI、形式XVII、形式XVIII、形式XIX、形式XX、形式XXI、形式XXII、形式XXIII、形式XXIV、形式XXV或形式XXVI。
8.一种具有下式的化合物1的固体形式：
Figure FDA0002857828600000022
其中所述固体形式为无定形的。
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-8中任一项所述的固体形式以及药学上可接受的载体或赋形剂。
10.一种抑制FGFR酶的方法，所述方法包括使所述酶与如权利要求1-8中任一项所述的固体形式或如权利要求9所述的组合物接触。
11.一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-8中任一项所述的固体形式或如权利要求9所述的组合物。
12.一种制备具有下式的化合物1的形式I的方法，
Figure FDA0002857828600000031
所述方法包括使化合物1从溶剂中结晶。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述溶剂为二氯甲烷与甲基叔丁基醚的混合物。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述结晶包括a)将化合物1于所述溶剂中的溶液加热至高温后持续第一时间段以及b)冷却至低温后持续第二时间段。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述高温为≥35℃。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述第一时间段为大于5h。
17.如权利要求14所述的方法，其中所述低温为约23℃。
18.如权利要求14所述的方法，其中所述第二时间段为大于10h。
19.一种制备具有下式的化合物1的方法，
Figure FDA0002857828600000032
所述方法包括：a)将具有下式的化合物F8：
Figure FDA0002857828600000041
用碱进行去保护以提供化合物1，其中P1为氨基保护基。
20.如权利要求19所述的方法，其中化合物F8的P1为苯基磺酰基。
21.如权利要求19或20所述的方法，其中步骤a)中的所述碱为NaOH水溶液。
22.如权利要求19-21中任一项所述的方法，其中在包含1，4-二噁烷的溶剂中进行步骤a)中的所述去保护。
23.如权利要求19-22中任一项所述的方法，其中化合物F8通过如下方法制备，所述方法包括b)使具有下式的化合物F7：
Figure FDA0002857828600000042
与碱反应，其中P1为氨基保护基并且R1为Cl、Br或I。
24.如权利要求23所述的方法，其中步骤b)中的所述碱为六甲基二硅叠氮化锂。
25.如权利要求23或24所述的方法，其中化合物F7通过如下方法制备，所述方法包括c)使具有下式的化合物F6：
Figure FDA0002857828600000051
其中P1为氨基保护基并且R1为Cl、Br或I；
与异氰酸乙酯反应。
26.如权利要求25所述的方法，其中在存在酸的情况下进行步骤c)中的所述反应。
27.如权利要求26所述的方法，其中步骤c)中的所述酸为甲磺酸。
28.如权利要求25-27中任一项所述的方法，所述方法还包括对化合物F7进行纯化。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述纯化包括在高温下将化合物F7与第一有机溶剂混合以产生第一混合物；将所述第一混合物过滤以产生第一固体；将所述第一固体与水混合以产生第二混合物；将所述第二混合物过滤以产生第二固体；以及将所述第二固体与第二有机溶剂混合。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述第一有机溶剂包含乙腈并且所述第二有机溶剂包含庚烷。
31.如权利要求25-30中任一项所述的方法，其中化合物F6通过如下方法制备，所述方法包括d)使具有下式的化合物F4：
Figure FDA0002857828600000061
与具有下式的化合物F5：
Figure FDA0002857828600000062
在存在路易斯酸和还原剂的情况下反应，其中P1为氨基保护基并且R2为Cl、Br或I。
32.如权利要求31所述的方法，其中步骤d)中的所述路易斯酸为氯三甲基硅烷。
33.如权利要求31所述的方法，其中步骤d)中的所述还原剂为BH3-THF。
34.如权利要求31-33中任一项所述的方法，其中化合物F4通过如下方法制备，所述方法包括e)使具有下式的化合物F3：
Figure FDA0002857828600000063
与酸反应，其中P1为氨基保护基。
35.如权利要求34所述的方法，其中步骤e)中的所述酸为HCl。
36.如权利要求34或35所述的方法，其中化合物F3通过如下方法制备，所述方法包括f)使具有下式的化合物F2：
Figure FDA0002857828600000071
与N-甲酰基吗啉在存在碱的情况下反应以形成混合物；以及
使所述混合物与吗啉和酸在存在还原剂的情况下接触。
37.如权利要求36所述的方法，其中步骤f)中的所述碱为二异丙基氨基锂。
38.如权利要求36或37所述的方法，其中步骤f)中的所述酸为乙酸。
39.如权利要求36-38中任一项所述的方法，其中步骤f)中的所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。
40.如权利要求19-39中任一项所述的方法，其中化合物F2的P1为苯磺酰基。
41.如权利要求19-40中任一项所述的方法，其中R1为Cl。
42.一种制备化合物1的方法，所述方法包括：
a)使具有下式的化合物2：
Figure FDA0002857828600000072
与N-甲酰基吗啉在存在碱的情况下接触，以形成具有下式的化合物2a：
Figure FDA0002857828600000081
b)使化合物2a与吗啉在存在酸和还原剂的情况下反应，以形成具有下式的化合物3：
Figure FDA0002857828600000082
c)将化合物3转化为具有下式的化合物4：
Figure FDA0002857828600000083
d)使化合物4与具有下式的化合物5：
Figure FDA0002857828600000084
在存在路易斯酸和还原剂的情况下反应，以形成具有下式的化合物6：
Figure FDA0002857828600000091
e)使化合物6与异氰酸乙酯反应，以形成具有下式的化合物7：
Figure FDA0002857828600000092
f)使化合物7与碱接触，以形成具有下式的化合物8：
Figure FDA0002857828600000093
以及，
g)使化合物8与碱接触。
43.如权利要求42所述的方法，所述方法还包括使化合物1在溶剂中再结晶以产生化合物1的形式I。
44.如权利要求42或43所述的方法，其中步骤a)中的所述碱为二异丙基氨基锂。
45.如权利要求42-44中任一项所述的方法，其中步骤b)中的所述酸为乙酸并且所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。
46.如权利要求42-45中任一项所述的方法，其中在存在盐酸水溶液的情况下进行步骤c)中的所述转化。
47.如权利要求42-46中任一项所述的方法，其中在步骤d)中，所述路易斯酸为氯三甲基硅烷并且所述还原剂为BH3-THF。
48.如权利要求42-47中任一项所述的方法，其中步骤e)中的所述反应还包括对化合物7进行纯化。
49.如权利要求42-48中任一项所述的方法，其中步骤f)中的所述碱为六甲基二硅叠氮化锂。
50.如权利要求42-49中任一项所述的方法，其中步骤g)中的所述碱为NaOH。
51.一种制备具有下式的化合物2的方法：
Figure FDA0002857828600000101
所述方法包括：
a)使1H-吡咯并[2，3-b]吡啶与氧化剂接触，以形成1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物；
b)使1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物与氯化剂反应，以形成4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
c)使4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶与三异丙基硅烷基氯反应，以形成4-氯-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
d)使4-氯-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶与N，N-二甲基甲酰胺在存在碱的情况下反应，以形成4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛；
e)使4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛与苯磺酰氯在存在碱的情况下反应，以形成4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛；以及
f)使4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛与乙二醇在存在酸的情况下反应，以产生化合物2。
52.如权利要求51所述的方法，其中步骤a)中的所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
53.如权利要求51或52所述的方法，其中步骤b)中的所述氯化剂为甲磺酰氯。
54.如权利要求51-53中任一项所述的方法，其中步骤d)中的所述碱为s-BuLi。
55.如权利要求51-54中任一项所述的方法，其中步骤e)中的所述碱为碳酸铯。
56.如权利要求51-55中任一项所述的方法，其中步骤f)中的所述酸为对甲苯磺酸。
57.一种制备具有下式的化合物4的方法：
Figure FDA0002857828600000121
所述方法包括：
a)使2-氨基-4-氯吡啶与溴化剂接触，以形成5-溴-4-氯吡啶-2-胺；
b)使5-溴-4-氯吡啶-2-胺与碘化剂接触，以形成5-溴-4-氯-3-碘吡啶-2-胺；
c)使5-溴-4-氯-3-碘吡啶-2-胺与4-(丙-2-炔基)吗啉在存在催化剂的情况下反应，以形成具有下式的化合物9：
Figure FDA0002857828600000122
d)使化合物9与碱反应，以形成具有下式的化合物10：
Figure FDA0002857828600000123
e)使化合物10与苯磺酰氯在存在碱的情况下反应，以形成具有下式的化合物11：
Figure FDA0002857828600000131
f)使化合物11与烷基卤化镁剂接触以形成混合物并且将N，N-二甲基甲酰胺添加至所述混合物中，以产生化合物4。
58.如权利要求57所述的方法，其中步骤a)中的所述溴化剂为N-溴琥珀酰亚胺。
59.如权利要求57或58所述的方法，其中步骤b)中的所述碘化剂为碘。
60.如权利要求57-59中任一项所述的方法，其中在存在硫酸和过碘酸的情况下进行步骤b)。
61.如权利要求57-60中任一项所述的方法，其中步骤c)中的所述催化剂为CuI与Pd(PPh3)4的组合。
62.如权利要求57-61中任一项所述的方法，其中步骤d)中的所述碱为KOtBu。
63.如权利要求57-62中任一项所述的方法，其中步骤e)中的所述碱为NaH。
64.如权利要求57-63中任一项所述的方法，其中步骤f)中的所述烷基卤化镁剂为异丙基氯化镁。
65.一种制备具有下式的化合物5的方法：
Figure FDA0002857828600000141
所述方法包括：
a)使五氟苯甲酸与烷基醇在存在酸的情况下接触，以形成五氟苯甲酸甲酯；
b)使五氟苯甲酸酯与苯甲胺在存在碱的情况下反应，以形成4-(苯甲基氨基)-2，3，5，6-四氟苯甲酸甲酯；
c)使4-(苯甲基氨基)-2，3，5，6-四氟苯甲酸甲酯与甲醇钠接触，以形成混合物；将水添加至所述混合物中，以产生4-(苯甲基氨基)-3，5-二氟-2，6-二甲氧基苯甲酸；
d)将4-(苯甲基氨基)-3，5-二氟-2，6-二甲氧基苯甲酸加热，以产生N-苯甲基-2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯胺；以及
e)使N-苯甲基-2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯胺与甲酸铵在存在钯/碳的情况下反应，以形成化合物5。
66.如权利要求65所述的方法，其中步骤a)中的所述烷基醇为甲醇，并且步骤b)中的所述碱为N，N-二异丙胺。
67.一种式F1化合物：
Figure FDA0002857828600000142
或其盐，其中：
P1为氨基保护基；
R1为Cl、Br或I；
R2和R3各自独立地为C1-6烷氧基；或
R2和R3与其连接的碳原子一起形成1，3-二氧杂环戊-2-基或1，3-二氧杂环己-2-基；或
R2和R3一起形成氧代。
68.如权利要求67所述的化合物，所述化合物具有式F3：
Figure FDA0002857828600000151
或其盐。
69.如权利要求67所述的化合物，所述化合物具有式F4：
Figure FDA0002857828600000152
或其盐。
70.一种具有式F6的化合物：
Figure FDA0002857828600000161
或其盐，其中：
P1为氨基保护基；
R1为Cl、Br或I。
71.如权利要求70所述的化合物，所述化合物具有下式：
Figure FDA0002857828600000162
或其盐。
72.一种具有式F7的化合物：
Figure FDA0002857828600000163
或其盐，其中：
P1为氨基保护基；
R1为Cl、Br或I。
73.如权利要求72所述的化合物，所述化合物具有下式：
Figure FDA0002857828600000171
或其盐。
74.如权利要求67-70和72中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为Cl。
75.一种式F9的化合物：
Figure FDA0002857828600000172
或其盐，其中R2和R5各自独立地为Br、Cl或I。
76.如权利要求75所述的化合物，所述化合物具有下式：
Figure FDA0002857828600000173
或其盐。
77.一种式F10的化合物：
Figure FDA0002857828600000181
或其盐，其中R1和R4各自独立地为Br、Cl或I；并且
R6为H或苯磺酰基。
78.如权利要求77所述的化合物，所述化合物具有下式：
Figure FDA0002857828600000182
或其盐。
79.如权利要求77所述的化合物，所述化合物具有下式：
Figure FDA0002857828600000183
或其盐。
80.一种治疗有需要的患者的胆管癌的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的具有下式的化合物1：
Figure FDA0002857828600000184
81.如权利要求80所述的方法，其中所述胆管癌为晚期或转移性胆管癌。
82.如权利要求80所述的方法，其中所述胆管癌为手术不可切除的胆管癌。
83.如权利要求80所述的方法，其中所述胆管癌为肝内胆管癌。
84.如权利要求80所述的方法，其中所述胆管癌为肝外胆管癌。
85.如权利要求80所述的方法，其中所述胆管癌为肝门部胆管癌或肝门周胆管癌。
86.如权利要求80所述的方法，其中所述胆管癌为远端肝外胆管癌。
87.如权利要求80-86中任一项所述的方法，其中所述胆管癌的特征为FGF/FGFR基因改变的肿瘤。
88.如权利要求87所述的方法，其中所述肿瘤展现FGFR2转位。
89.如权利要求88所述的方法，其中所述FGFR2转位选自由以下组成的组：FGFR2-BICC1、FGFR2-AHCYLl、FGFR2-MACF1、FGFR2内含子17重排。
90.如权利要求87所述的方法，其中所述肿瘤展现不为FGFR2转位的FGF/FGFR改变。
91.如权利要求80-86中任一项所述的方法，其中所述胆管癌不展现FGF/FGFR基因改变的肿瘤。
92.如权利要求80-91中任一项所述的方法，其中所述患者至少一次先前治疗已失败。
93.如权利要求92所述的方法，其中所述先前治疗为手术或放射疗法。
94.如权利要求80-93中任一项所述的方法，其中所述患者具有肝炎史。
95.如权利要求94所述的方法，其中所述肝炎为慢性B型肝炎或C型肝炎。
96.如权利要求80-95中任一项所述的方法，其中经口施用化合物1。
97.如权利要求80-96中任一项所述的方法，其中每天一次地施用化合物1。
98.如权利要求80-96中任一项所述的方法，其中以约5mg至约20mg的日剂量施用化合物1。
99.如权利要求80-96中任一项所述的方法，其中以约10mg至约15mg的日剂量施用化合物1。
100.如权利要求80-96中任一项所述的方法，其中以约13.5mg的日剂量施用化合物1。
101.如权利要求80-100中任一项所述的方法，其中以片剂形式施用化合物1。
102.如权利要求101所述的方法，其中所述片剂包含约1mg至约10mg的化合物1。
103.如权利要求101所述的方法，其中所述片剂包含约1mg至约5mg的化合物1。
104.如权利要求101所述的方法，其中所述片剂包含约2mg或约4.5mg的化合物1。
105.一种治疗有需要的患者的脊髓/淋巴赘瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的具有下式的化合物1：
Figure FDA0002857828600000211
106.如权利要求105所述的方法，其中所述脊髓-淋巴赘瘤为8p11骨髓增生性综合征。
107.如权利要求105所述的方法，其中所述脊髓/淋巴赘瘤与嗜酸性粒细胞增多相关。
108.如权利要求105所述的方法，其中所述脊髓/淋巴赘瘤展现8p11转位。
109.如权利要求108所述的方法，其中所述8p11转位与FGFR1的活化相关。
110.如权利要求105-109中任一项所述的方法，其中经口施用化合物1。
111.如权利要求105-110中任一项所述的方法，其中每天一次地施用化合物1。
112.如权利要求105-111中任一项所述的方法，其中以约5mg至约20mg的日剂量施用化合物1。
113.如权利要求105-111中任一项所述的方法，其中以约10mg至约15mg的日剂量施用化合物1。
114.如权利要求105-111中任一项所述的方法，其中以约13.5mg的日剂量施用化合物1。
115.如权利要求105-114中任一项所述的方法，其中以片剂形式施用化合物1。
116.如权利要求115所述的方法，其中所述片剂包含约1mg至约10mg的化合物1。
117.如权利要求115所述的方法，其中所述片剂包含约1mg至约5mg的化合物1。
118.如权利要求115所述的方法，其中所述片剂包含约2mg或约4.5mg的化合物1。
119.一种增加患有胆管癌的患者的存活时间或无进展存活时间的方法，其中所述胆管癌的特征为FGFR2融合，所述方法包括向所述患者施用化合物1。
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