JP2007523938A - ピラゾールの縮合誘導体 - Google Patents

Abstract

式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ｋ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、明細書中で定義されたとおりである）およびそれを含む組成物。本発明は、また、その化合物の製造方法および被験対象でのｐ３８により仲介される障害の処置におけるその使用方法を提供する。

Description

本発明は、アザインダゾール、それらの誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬製剤、およびそれらの使用方法に関する。

マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰ）は、それらの基質を二重リン酸化により活性化するプロリン指向性セリン／トレオニンキナーゼの一群である。キナーゼは、栄養および浸透ストレス、ＵＶ光、成長因子、エンドトキシンおよび炎症性サイトカインを包含する様々な信号により活性化される。ＭＡＰキナーゼの一群は、様々なアイソフォーム（例えばｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γおよびｐ３８δ）を包含するｐ３８キナーゼ群である。ｐ３８キナーゼは、他のキナーゼと同様にリン酸化および転写因子活性化の原因となり、物理的および化学的ストレス、炎症促進性サイトカインおよび細菌性リポ多糖により活性化される。

より重要なことに、ｐ３８リン酸化の生成物が、ＴＮＦおよびＩＬ−１を包含する炎症性サイトカインおよびシクロオキシゲナーゼ−２の産生を媒介することが示されている。これらのサイトカインのそれぞれは、数多くの病状および病態に関係している。例えば、ＴＮＦ−αは、主として活性化された単球およびマクロファージにより産生されるサイトカインである。その過剰なまたは制御されない産生は、関節リウマチの病理学において原因的な役割を果たしている。より最近では、ＴＮＦ産生の抑制は、炎症、炎症性腸疾患、多発性硬化症および喘息の処置に広い用途があることが示されている。ＴＮＦは、ウイルス感染、例えば、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、ならびに単純ヘルペスウイルスタイプ−１（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルスタイプ−２（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）を含むヘルペスウイルス、仮性狂犬病および鼻気管炎（rhinotracheitis）等にも関連している。同様に、ＩＬ−１は、活性化された単球およびマクロファージにより産生され、関節リウマチ、発熱および骨吸収の低下を包む多くの病理生理学的反応で役割を果たしている。さらに、ｐ３８の関与が、脳卒中、アルツハイマー病、変形性関節症、肺損傷、敗血症性ショック、血管新生、皮膚炎、乾癬およびアトピー性皮膚炎で示唆されている。J. Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 10(1)。

ｐ３８キナーゼを阻害することによりこれらのサイトカインを抑制することは、これらの病状の多くを制御し、軽減し、緩和するのに有益である。

本発明は、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃ：

（式中、
Ｒ¹は、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ²は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、分枝状アルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ³は、水素またはアルキルであり；
Ｒ⁴は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−（ＣＨＲ^a）_r−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^b、−（ＣＨＲ^a）_r−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^b、−（ＣＨＲ^a）_r−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^bまたは−ＳＯ₂−Ｒ^bであり、ここで、Ｒ^aは、水素、アルキルまたはヘテロアルキルであり；Ｒ^bは、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；ｒは０〜４であり；
Ｒ⁵は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^cまたは−ＳＯ₂−Ｒ^cであり、ここで、Ｒ^cは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ＸおよびＹは窒素であるか、あるいはＸおよびＹの一つは窒素であり、他はＣＲ^dであり；ＺはＮまたはＣＲ^dであり、ここで、Ｒ^dは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^eまたは−ＳＯ₂−Ｒ^eであり、ここで、Ｒ^eは、水素またはアルキルであり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、ＣＨ₂またはＮＲ^fであり、ここでｍは０〜２であり、Ｒ^fは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^gまたは−ＳＯ₂−Ｒ^gであり、ここで、Ｒ^gは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
あるいはＲ⁴およびＲ^fは、それらが結合している原子と一緒にヘテロ環を形成してもよく；
Ａは、Ｏ、ＣＨ₂、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ^h、またはＣＨ（ＯＲ^h）であり、ここでｎは０〜２であり、Ｒ^hは、水素またはアルキルであり；
あるいはＲ¹およびＲ^hは、ヘテロシクリルを形成してもよく；
ｋは、０または１であり；
Ｂは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_j、ＣＨ（ＯＲⁱ）、ＮＲ^j、またはＣ（＝Ｏ）であり、ここで、ｊは０、１または２であり；Ｒⁱは、水素またはアルキルであり、Ｒ^jは、水素、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^k、または−ＳＯ₂Ｒ^mであり、ここで、Ｒ^kは、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；Ｒ^mは、アルキルである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

本発明の他の実施態様において、本発明は、式Ｉ：

（式中、
Ｒ¹は、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ²は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ³は、水素またはアルキルであり；
Ｒ⁴は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^aまたは−ＳＯ₂−Ｒ^aであり、ここで、Ｒ^aは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ⁵は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^bまたは−ＳＯ₂−Ｒ^bであり、ここで、Ｒ^bは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立に、ＮまたはＣＲ^cであり；ここで、Ｒ^cは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^dまたは−ＳＯ₂−Ｒ^dであり；ここで、Ｒ^dは、水素またはアルキルであり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、ＣＨ₂またはＮＲ^eであり、ここでｍは０〜２であり、Ｒ^eは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^fまたは−ＳＯ₂−Ｒ^fであり、ここで、Ｒ^fは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたはヘテロシクリルであり；あるいは
Ｒ⁴およびＲ^eは、ヘテロ環を形成してもよく；
Ａは、Ｏ、ＣＨ₂、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ^g、またはＣＨ（ＯＲ^g）であり、ここでｎは０〜２であり；Ｒ^gは、水素またはアルキルであり；あるいは
Ｒ¹およびＲ^gは、ヘテロシクリルを形成してもよく、
ｋは、０または１であり；
Ｂは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_j、ＣＨ（ＯＲ^h）、ＮＲⁱ、またはＣ（＝Ｏ）であり、ここで、ｊは０、１または２であり；Ｒ^hは、水素またはアルキルであり、Ｒⁱは、水素、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^j、または−ＳＯ₂Ｒ^kであり、ここで、Ｒ^jは、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；Ｒ^kは、アルキルである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。

本発明の他の態様は、１以上の式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物およびそれに対する薬学的に許容され得る担体、希釈剤および／または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

本発明の化合物は、プロテインキナーゼの阻害剤であり、インビトロでｐ３８に対して有効な活性を示す。それらは、サイクリン依存性キナーゼおよびチロシンキナーゼと比べて、ｐ３８キナーゼに対して選択的である。したがって、本発明の化合物は、炎症促進性サイトカイン、例えばＴＮＦおよびＩＬ−１により媒介される疾患の処置に使用することができる。したがって、本発明のもう一つの態様は、ｐ３８により仲介される障害または状態の処置方法であって、治療上有効量の１以上の式Ｉの化合物を、患者に投与する方法を提供する。

この開示に記載の全ての刊行物は、それらの全体が参照として本明細書に組み入れられる。

特記しない限り、明細書と特許請求の範囲を含むこの出願において使用される以下の用語は、以下の定義を有する。なお、明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「一つの、ある（ａ）、（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」は、文脈から明白に示される場合を除いて、複数の対象物を包含するものである。

「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状の飽和１価炭化水素部分または３〜６個の炭素原子の分枝状の飽和１価炭化水素部分、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル等を意味する。

「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状の飽和２価炭化水素部分または３〜６個の炭素原子の分枝状の飽和２価炭化水素部分、例えばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。

「アルコキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、ここで、Ｒは、本明細書中で定義されたとおりのアルキル部分である。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を包含するが、これらに限定するものではない。

「アルコキシアルキル」は、式Ｒ^a’−Ｏ−Ｒ^b’−の部分を意味し、ここで、Ｒ^a’は、本明細書中で定義されたとおりのアルキルであり、Ｒ^b’は、本明細書中で定義されたとおりのアルキレンである。例示的なアルコキシアルキル基としては、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、および１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが挙げられる。

「アルキルスルホニルアルキル」は、式Ｒ^a’−ＳＯ₂−Ｒ^b’−の部分を意味し、ここで、Ｒ^a’は、本明細書中で定義されたとおりのアルキルであり、Ｒ^b’は、本明細書中で定義されたとおりのアルキレンである。例示的なアルキルスルホニルアルキル基としては、例として、３−メタンスルホニルプロピル、２−メタンスルホニルエチル、２−メタンスルホニルプロピル等が挙げられる。

「アルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’の部分を意味し、ここで、Ｒは、水素または本明細書中で定義されたとおりのアルキルであり、Ｒ’は、本明細書中で定義されたとおりのアルキルである。

「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’の部分を意味し、ここで、Ｒは、水素または本明細書中で定義されたとおりのアルキルであり、Ｒ’は、本明細書中で定義されたとおりのアルキルである。

「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲの部分を意味し、ここで、Ｒは、本明細書中で定義されたとおりのアルキルである。

「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ₂Ｒの部分を意味し、ここで、Ｒは、本明細書中で定義されたとおりのアルキルである。

「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’を意味し、ここで、Ｒ’は、アミノであり、Ｒは、本明細書中で定義されたとおりのアルキレンである。「アミノアルキル」としては、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル等が挙げられる。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回または２回置換されていてもよく、それぞれ、「アルキルアミノアルキル」および「ジアルキルアミノアルキル」となる。「アルキルアミノアルキル」としては、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル等が挙げられる。「ジアルキルアミノアルキル」としては、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル等が挙げられる。

「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’を意味し、ここで、Ｒ’は、アミノであり、Ｒは、本明細書中で定義されたとおりのアルキレンである。「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ₂−Ｒの部分を意味し、ここで、Ｒは、アルキルであり、Ｒ’は、水素またはアルキルである。

「アミノ」は、基−ＮＲ’Ｒを意味し、Ｒ’およびＲは、各々独立に、水素またはアルキルである。

「アリール」は、場合により１個以上の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基で置換された、１価の単環式または二環式芳香族炭化水素部分を意味し、各々の置換基は、好ましくは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノおよびジアルキルアミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アシル、ヘテロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアラルキル、ならびに場合により置換されているヘテロアラルキルよりなる群から選択される。特に好ましいアリール置換基は、ハロゲン化物である。より具体的には、用語アリールとして、その各々が置換されているかまたは置換されていない、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

「アラルキル」は、式Ａｒ^a−Ｒ^z−の部分を意味し、ここで、Ａｒ^aは、本明細書中で定義されたとおりの場合により置換されているアリールであり、Ｒ^zは、本明細書中で定義されたとおりのアルキレンである。

「置換アラルキル」または「場合により置換されているアラルキル」は、それぞれ、アリール部分が置換されたまたは場合により置換されているアラルキルを意味する。

「シクロアルキル」は、３〜７個の環炭素の飽和１価環式炭化水素部分、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチル−シクロヘキシル等を意味する。シクロアルキルは、場合により、１以上の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキル置換基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、モノおよびジアルキルアミノ、ヘテロアルキル、アシル、アリールならびにヘテロアリールよりなる群から選択される。

「シクロアルキルアルキル」は、式Ｒ^c'−Ｒ^d'−の部分を意味し、ここで、Ｒ^c'は、本明細書中で定義されたとおりのシクロアルキルであり、Ｒ^d'は、本明細書中で定義されたとおりのアルキレンである。

「ハロ」、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、本明細書中で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。好ましいハロゲン化物は、フルオロおよびクロロであり、特に好ましいハロゲン化物は、フルオロである。

「ハロアルキル」は、１個以上の、同一または異なるハロ原子で置換されたアルキル、例えば−ＣＨ₂Ｃｌ、−ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＣｌ₃等を意味する。

「ヘテロアルキル」は、１個以上の、好ましくは１、２または３個の水素原子が、−ＯＲ^ａ’、−ＮＲ^ｂ’Ｒ^ｃ’（ここで、Ｒ^ｂ’およびＲ^ｃ’が双方とも独立に、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである場合には、ｎは、０または１であり、そうでない場合には、ｎは０である）および−Ｓ（Ｏ）_nＲ^ｄ’（ここで、ｎは０〜２の整数である）よりなる群から独立して選択された置換基で置き換えられている、本明細書中で定義されたとおりのアルキル部分を意味し、その際、ヘテロアルキル部分の結合点は炭素原子を通してであると理解され、ここで、Ｒ^ａは、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルであり；Ｒ^ｂ’およびＲ^ｃ’は、互いに独立に、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノもしくはジアルキルアミノスルホニル、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルスルホニルまたはアルコキシアルキルスルホニルであり；ｎが０である場合、Ｒ^ｄ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアリールであり、ｎが１または２である場合、Ｒ^ｄ’は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノ、または場合により置換されているフェニルである。代表例としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。したがって、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルは、ヘテロアルキルの下位集合である。

「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳ（好ましくは、ＮまたはＯ）から選択された１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の環原子の１価の単環式または二環式部分を意味し、ヘテロアリール部分の結合点は、芳香環上であると理解される。ヘテロアリール環は、場合により、１個以上の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基で独立に置換されており、それらの各々は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ、およびシアノから互いに独立に選択される。より具体的には、用語ヘテロアリールとして、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリルまたはベンゾチエニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、およびこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

「ヘテロアリールアルキル」は、式Ａｒ^z−Ｒ^y−の部分を意味し、ここでＡｒ^zは、本明細書中で定義されたとおりのヘテロアリールであり、Ｒ^yは、本明細書中で定義されたとおりのアルキレンである。

「ヘテロシクリル」は、１または２個の環原子が、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）、好ましくはＮまたはＯから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜８環原子の飽和または不飽和非芳香族環式部分を意味し、ここで、１または２個のＣ原子は、場合によりカルボニル基で置き換えれていてもよい。ヘテロシクリル環は、場合により独立に、１以上の、好ましくは１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、それらの各々は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノおよびジアルキルアミノ、アラルキル、−（Ｘ）_n−Ｃ（Ｏ）Ｒ^e（ここで、ＸはＯまたはＮＲ^fであり、ｎは０または１であり、Ｒ^eは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ（ｎが０のとき）、アルコキシ、アミノ、モノおよびジアルキルアミノ、または場合により置換されているフェニルであり、Ｒ^fはＨまたはアルキルである）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^g（ここで、Ｒ^gはアルキル、−ＯＲ^hまたはＮＲⁱＲ^jであり、Ｒ^hは水素、アルキルまたはハロアルキルであり、ＲⁱおよびＲ^jは独立に、水素またはアルキルである）、および−Ｓ（Ｏ）_nＲ^k（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、ｎが０のとき、Ｒ^kは水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２のとき、Ｒ^kはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである）から独立に選択される。ヘテロシクリル置換基の特に好ましい群として、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノおよびジアルキルアミノ、アラルキル、ならびに−Ｓ（Ｏ）_nＲ^kが挙げられる。特に、用語ヘテロシクリルとしては、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１、１−ジオキシド、４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル）、ピロリニル、イミダゾリニル、Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、およびそれらの誘導体が挙げられ、それらの各々は、場合により置換されている。

「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’の部分を意味し、ここで、Ｒは、本明細書中で定義されたとおりのアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書中で定義されたとおりのヘテロシクリルである。

「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、ここで、Ｒは、本明細書中で定義されたとおりのヘテロシクリルである。

「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’の部分を意味し、ここで、Ｒは、本明細書中で定義されたとおりのアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書中で定義されたとおりのヘテロシクリルである。

「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、ここで、Ｒは、本明細書中で定義されたとおりのヒドロキシアルキルである。

「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’の部分を意味し、ここで、Ｒは、水素または本明細書中で定義されたとおりのアルキルであり、Ｒ’は、本明細書中で定義されたとおりのヒドロキシアルキルである。

「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”の部分を意味し、ここで、Ｒは、本明細書中で定義されたとおりのアルキレンであり、Ｒ’は、水素または本明細書中で定義されたとおりのアルキルであり、Ｒ”は、本明細書中で定義されたとおりのヒドロキシアルキルである。

「ヒドロキシアルキル」は、ヘテロアルキルの下位集合を意味し、特に、１以上の、好ましくは１、２または３個のヒドロキシ基で置換された、本明細書中で定義されたとおりのアルキル部分を意味するが、但し、同一の炭素原子は１より多いヒドロキシ基を持たない。代表例として、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

「ヒドロキシシクロアルキル」は、本明細書中で定義されたとおりのシクロアルキル部分の下位集合を意味し、具体的に、シクロアルキル部分中の１以上の、好ましくは１、２または３個の水素原子がヒドロキシ置換基で置き換えられた、本明細書中で定義されたとおりのシクロアルキル部分を意味する。代表例として、２−、３−、または４−ヒドロキシシクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

「脱離基」とは、合成有機化学において通常それに伴う意味を有し、すなわち求核剤で置き換えることができる原子または基を意味し、ハロ（例えばクロロ、ブロモおよびヨード）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えばアセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ等が挙げられる。

「場合により置換されているフェニル」とは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、およびアシルよりなる群から選択される、１以上の置換基、好ましくは１または２個の置換基で場合により独立して置換されているフェニル環を意味する。

「薬学的に許容され得る賦形剤」とは、医薬組成物の製造において有用であって、一般的に安全であり、無毒性であり、生物学的にも、他の観点からも好ましくないものではない賦形剤を意味し、獣医用ならびにヒト医薬用途に許容され得る賦形剤を包含する。本明細書および特許請求の範囲で使用する「薬学的に許容され得る賦形剤」は、このような賦形剤の１種以上を包含する。

化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩としては、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等で形成される酸付加塩；または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等で形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられるか；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等と配位する場合に形成される塩が挙げられる。

用語「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」は、本明細書中で互換的に使用され、このようなプロドラッグを哺乳動物被験対象に投与した時に、式Ｉに係る活性な親薬物をインビボで放出するすべての化合物を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物中に存在する１個以上の官能基を修飾し、その修飾部がインビボで開裂して親化合物が放出されるように製造される。プロドラッグは、式Ｉの化合物中のヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基が、インビボで開裂して遊離のヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基をそれぞれ再生することができるいずれかの基に結合している式Ｉの化合物を包含する。プロドラッグの例として、式Ｉの化合物中の、ヒドロキシ官能基のエステル（例えばアセテート、ジアルキルアミノアセテート、ホルメート、ホスフェート、スルフェート、およびベンゾエート誘導体）およびカ−バメート（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシ官能基のエステル基（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、ケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステル等挙げられるが、これらに限定されるものではない。Bundegaard, H. "Design of Prodrug" p1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985)参照。

「保護基」は、分子中の反応性基に結合した時に、その反応性をマスク、抑制または阻止する原子団を意味する。保護基の例は、Green and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, （Wiley, 2^nd ed. 1991）およびHarrison and Harrisonら、Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 （John Wiley and Sons, 1971-1996）に記載されている。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、tert-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）等が挙げられる。代表的なヒドロキシ保護基としては、ヒドロキシ基をアシル化またはアルキル化する保護基、例えばベンジル、およびトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが挙げられる。

疾患を「処置すること」または「処置」は、（１）疾患を予防すること、すなわち疾患にさらされる可能性があるか、または病気になりやすいが、まだ疾患を経験していないか、または疾患の症状を示していない哺乳動物において、疾患の臨床的症状を引き起こさないこと、（２）疾患を抑制すること、すなわち疾患またはその臨床的症状の進行を止めるか、または遅らせること、または（３）疾患を緩和すること、すなわち疾患またはその臨床的症状を後退させることを包含する。

「治療上有効量」とは、疾患を処置するために哺乳動物に投与した時に、その疾患を処置するのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度、ならびに処置される哺乳動物の年齢、体重等により異なる。

本明細書中で使用される、用語「上で定義されたとおりのもの」および「本明細書中で定義されたとおりのもの」は、本明細書中で互換的に使用され、ある変形を参照する場合、その変形の広い定義および、存在するのであれば、好ましい、より好ましいおよび最も好ましい定義を参照して組み入れられる。

「モジュレーター」は、対象物と相互作用する分子を意味する。相互作用は、本明細書中で定義されたとおりのアゴニスト、アンタゴニスト等を包含するが、これらに限定されるものではない。

「場合による」または「場合により」は、その後に続いて記載される事象または状況が起こり得るが、起こる必要はなく、そしてその記載が、その事象または状況が起こる場合と、起こらない場合とを包むことを意味する。

「疾患状態」は、すべての疾患、状態、症状、または徴候を意味する。

「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、それに関連して説明されている反応条件下で不活性である溶媒を意味し、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を包含する。特記のない限り、本発明の反応で使用する溶媒は、不活性溶媒である。

「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。ある種の化合物は、結晶性固体状態において一定モル比の溶媒分子をトラップし、それによって溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と物質の一つとの組合せにより形成され、そこでは、水がＨ₂Ｏとしてのその分子状態を維持しており、そのような組合せは一種以上の水和物を形成することができる。

「被験対象」は、哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；非ヒト霊長目、例えばチンパンジーおよび他の類人猿およびサル種；家畜動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ；家畜、例えばウサギ、イヌおよびネコ；実験動物、例えばラット、マウスおよびモルモット等の齧歯類などを含む哺乳綱区分のすべてのメンバーを意味するが、これらに限定されるものではない。非哺乳動物の例は、鳥類などを含むが、これらに限定されるものではない。用語「被験対象」は、特定の年齢または性を指定しない。

用語「上で定義されたとおりのもの」および「本明細書中で定義されたとおりのもの」は、ある変形を参照する場合、その変形の広い定義および、存在するのであれば、好ましい、より好ましいおよび最も好ましい定義が参照して組み入れられる。

化学反応に関しての用語「処理する」、「接触する」および「反応する」は、適切な条件下に２以上の反応剤を添加または混合して、指示されたおよび／または所望の生成物を製造することを意味する。指示されたおよび／または所望の生成物を製造する反応は、必ずしも、最初に添加した２種の反応剤の組合せから直接得られるものではなく、すなわち、最終的には指示されたおよび／または所望の生成物の生成に導く、混合物中で製造される１以上の中間体が存在していてもよい。

一般的に、本願で使用する命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法の生成のためのBeilstein Instituteコンピュータ化方式ＡＵＴＯＮＯＭ（商標）v.4.0に基づく。本明細書中に示す化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を用いて作成した。本明細書中の構造における炭素、酸素および窒素原子でのあらゆる空原子価は、水素原子の存在を意味する。

多くの実施態様において、本発明の化合物は、式Ｉａのものである。

式Ｉａのある実施態様において、ｋは０である。

式Ｉａのある実施態様において、Ｒ³は水素である。

式Ｉａのある実施態様において、ＸおよびＹは窒素である。他の実施態様において、ＸおよびＹの一つは窒素であり、他はＣＲ^dである。

式Ｉａの多くの実施態様において、対象化合物は、式II：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものであり得る。

式IIのある実施態様において、ＸおよびＹは窒素である。他の実施態様において、ＸおよびＹの一つは窒素であり、他はＣＲ^dである。

式Ｉａのある実施態様において、本発明の化合物は、式III：

（式中、Ａ、Ｗ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものであり得る。

式Ｉａ、IIまたはIIIのある実施態様において、ＡはＯ、ＳまたはＮＲ^hであり、より好ましくは、Ｏであり得る。

式Ｉａのある実施態様において、本発明の化合物は、式IV：

（式中、Ｗ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものであり得る。

式Ｉａ、II、IIIまたはIVの実施態様において、Ｒ¹は、場合により置換されているフェニルであり得る。

式Ｉａ、II、IIIまたはIVのある実施態様において、Ｒ¹は、２−ハロフェニルまたは２，４−ジハロフェニルである。

式Ｉａ、II、IIIまたはIVのある実施態様において、Ｒ²は、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているチエニル、または場合により置換されているピリジルである。より好ましくは、Ｒ²は、場合により置換されているフェニルである。

式Ｉａ、II、IIIまたはIVのある実施態様において、Ｒ²は、２−ハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、２−アルコキシフェニル、２−アルコキシ−４−ハロフェニルまたは２−アルコキシ−５−ハロフェニルである。

式Ｉａ、II、IIIまたはIVのある実施態様において、Ｒ²は、ハロ、アルキル、アミノ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルスルファニル、アルコキシアミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アラルキルオキシ、またはピリジルアルキルオキシで場合により置換されているフェニルである。

式Ｉａ、II、IIIまたはIVのある実施態様において、Ｒ²は、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ピリジル、モルホリノ、ベンジルオキシ、４−メチルピペリジニル、２−メトキシエチル−メチルアミノ、イソプロポキシ、ピリジン−２−イルエトキシ、アミノ、メチルスルファニル、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、３，４−ジヒドロキシブチルオキシ、モルホリン−４−イルメチル、（２−ヒドロキシプロピル）−アミノメチル、ヒドロキシメチル、エトキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、またはピラン−４−イルオキシで場合により置換されているフェニルである。

式Ｉａのある実施態様において、本発明の化合物は、式Ｖ：

（式中、
ｐおよびｑの各々は、独立に、０〜４であり；
各々のＲ⁶は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、またはシアノであり；
各々のＲ⁷は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシシクロアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒⁿであり、ここで、Ｒⁿは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｘ、Ｙ、Ａ、ＷおよびＲ⁴は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものであり得る。

式Ｖのある実施態様において、ＸおよびＹは窒素である。他の実施態様において、ＸおよびＹの一つは窒素であり、他はＣＲ^dである。

式Ｉａのある実施態様において、本発明の化合物は、式VI：

（式中、ｐ、ｑ、Ａ、Ｗ、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＲ⁷は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものであり得る。

式ＶまたはVIのある実施態様において、ＡはＯ、ＳまたはＮＲ^hであり、より好ましくは、Ｏであり得る。

式Ｉａのある実施態様において、本発明の化合物は、式VII：

（式中、ｐ、ｑ、Ｗ、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＲ⁷は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものであり得る。

式Ｉａ、II、III、IV、Ｖ、VIまたはVIIのある実施態様において、Ｗは、ＮＲ^fまたはＯであり得る。

式Ｉａのある実施態様において、本発明の化合物は、式VIII：

（式中、ｐ、ｑ、Ａ、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ^fは、本明細書中で定義されたとおりである）
のものであり得る。

式VIIIのある実施態様において、ＡはＯ、ＳまたはＮＲ^hであり、より好ましくは、Ｏであり得る。

式Ｉａのある実施態様において、本発明の化合物は、式IX：

（式中、ｐ、ｑ、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ^fは、本明細書中で定義されたとおりである）
のものであり得る。

式Ｉａのある実施態様において、本発明の化合物は、式Ｘ：

（式中、ｐ、ｑ、Ａ、Ｒ⁴、Ｒ⁶、およびＲ⁷は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものであり得る。

式Ｘのある実施態様において、ＡはＯ、ＳまたはＮＲ^fであり、より好ましくは、Ｏであり得る。

式Ｉａのある実施態様において、本発明の化合物は、式XI：

（式中、ｐ、ｑ、Ｒ⁴、Ｒ⁶、およびＲ⁷は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものであり得る。

式Ｖ、VI、VII、VIII、IX、ＸまたはXIのある実施態様において、ｐは１または２であり、Ｒ⁶はハロである。好ましくは、Ｒ⁶は、フルオロまたはクロロ、より好ましくはフルオロである。

式Ｖ、VI、VII、VIII、IX、ＸまたはXIのある実施態様において、Ｒ²はハロ、アルキル、アミノ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルスルファニル、アルコキシアミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アラルキルオキシ、またはピリジルアルキルオキシである。

式Ｖ、VI、VII、VIII、IX、ＸまたはXIのある実施態様において、Ｒ²は、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ピリジル、モルホリノ、ベンジルオキシ、４−メチルピペリジニル、２−メトキシエチル−メチルアミノ、イソプロポキシ、ピリジン−２−イルエトキシ、アミノ、メチルスルファニル、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、３，４−ジヒドロキシブチルオキシ、モルホリン−４−イルメチル、（２−ヒドロキシプロピル）−アミノメチル、ヒドロキシメチル、エトキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、またはピラン−４−イルオキシである。

式Ｉａ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、ＸまたはXIのある実施態様において、Ｒ⁴は、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシシクロアルキル、−（ＣＨＲ^a）_r−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^bであるか、またはＲ⁴およびＲ^fは、それらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリルを形成する。

式Ｉａ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、ＸまたはXIのある実施態様において、Ｒ⁴は、ヘテロアルキルである。

Ｒ⁴がヘテロアルキルである式Ｉａ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、ＸまたはXIのある実施態様において、Ｒ⁴は、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキルまたはアミノスルホニルアミノアルキルである。

式Ｉａ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、ＸまたはXIのある実施態様において、Ｒ⁴は、ヒドロキシアルキルである。

Ｒ⁴がヒドロキシアルキルである式Ｉａ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、ＸまたはXIのある実施態様において、Ｒ⁴は、２−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−ヒドロキシエチル、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル、１，５−ジヒドロキシペンタン−３−イル、３，４−ジヒドロキシブチル、１，３−ジヒドロキシブタン−２−イル、２−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル、４，５−ジヒドロキシペンチル、３−ヒドロキシプロピル、または１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルであり得る。好ましいヒドロキシアルキルとして、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルが挙げられる。

式Ｉａ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、ＸまたはXIのある実施態様において、Ｒ⁴は、ヘテロシクリルである。

Ｒ⁴がヘテロシクリルである式Ｉａ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、ＸまたはXIのある実施態様において、Ｒ⁴は、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−４−イル、１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、３−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−４−イル、または３−ヒドロキシヘキサヒドロフロ[３，２−ｂ]フラン−３−イルであり得る。

式Ｉａ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、ＸまたはXIのある実施態様において、Ｒ⁴は、ヘテロシクリルアルキルである。

Ｒ⁴がヘテロシクリルアルキルである式Ｉａ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、ＸまたはXIのある実施態様において、Ｒ⁴は、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−（テトラヒドロフラン−４−イル）エチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、３−フルオロオキセタン−３−イルメチル、３−ヒドロキシメチルオキセタン−３−イルメチル、２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル、２−（ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル）エチル、２−（イミダゾリン−２−オン−１−イル）エチル、２−（２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イル）エチル、３−（２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イル）プロピル、２−（ピロリジン−２−オン−１−イル）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）エチル、２−（オキサゾリジン−２−オン−１−イル）エチル、１，４−ジオキサン−２−イルメチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、または２−（３−メチル−イミダゾリン−２−オン−１−イル）エチルであり得る。

式Ｉａ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、ＸまたはXIのある実施態様において、Ｒ⁴は、ヘテロアラルキルである。

Ｒ⁴がヘテロアラルキルである式Ｉａ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、ＸまたはXIのある実施態様において、Ｒ⁴は、２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル、２−（オキサジアゾール−２−イル）エチル、２−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン−５−イル）エチル、２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチル、２−（１−メトキシメチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）エチル、２−（２−メトキシメチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）エチル、２−（［１，２，４］トリアゾール−３−イル）エチル、２−（２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン−４−イル）エチルであり得る。

式Ｉａ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、ＸまたはXIのある実施態様において、Ｒ⁴は、−（ＣＨＲ^a）_r−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^bである。

Ｒ⁴が−（ＣＨＲ^a）_r−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^bである式Ｉａ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、ＸまたはXIのある実施態様において、ｒは１、２または３であり、Ｒ^aは、水素であり、Ｒ^bは、tert-ブトキシ、ヒドロキシ、モルホリン−４−イル、ジメチルアミノまたはメチルである。

Ｒ⁴が−（ＣＨＲ^a）_r−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^bである式Ｉａ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、ＸまたはXIのある実施態様において、ｒは１であり、Ｒ^aは、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ^bは、tert-ブトキシ、ヒドロキシ、モルホリン−４−イル、ジメチルアミノまたはメチルである。

式Ｉａ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、ＸまたはXIのある実施態様において、Ｒ⁴およびＲ^fは、それらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリルを形成する。

Ｒ⁴およびＲ^fが、それらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリルを形成する、式Ｉａ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、ＸまたはXIのある実施態様において、そのヘテロシクリルは、１，１−ジオキソ−１λ*６*−チオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソ−１λ*６*［１，２］チアジナン−２−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、または３−ヒドロキシピロロジン−１−イルであり得る。

式Ｉａ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、ＸまたはXIのある実施態様において、Ｒ⁴は、ヒドロキシシクロアルキルである。

Ｒ⁴がヒドロキシシクロアルキルである式Ｉａ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、ＸまたはXIのある実施態様において、Ｒ⁴は、ヒドロキシシクロヘキサン−２−イル、ヒドロキシシクロペンタン−２−イル、または１，３−ジヒドロキシシクロヘキサン−５−イルであり得る。

式Ｉｂのある実施態様において、ＸおよびＹは窒素である。他の実施態様において、ＸおよびＹの一つは窒素であり、他はＣＲ^dである。

式Ｉｂのある実施態様において、本発明の化合物は、より具体的には、式XII：

（式中、Ａ、Ｗ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものであり得る。

式Ｉｂのある実施態様において、本発明の化合物は、より具体的には、式XIII：

（式中、Ｗ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものであり得る。

式Ｉｂのある実施態様において、本発明の化合物は、より具体的には、式XIV：

（式中、ｐ、ｑ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ⁴、Ｒ⁶、およびＲ⁷は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものであり得る。

式XIVのある実施態様において、ＸおよびＹは窒素である。他の実施態様において、ＸおよびＹの一つは窒素であり、他はＣＲ^dである。

式Ｉｂのある実施態様において、本発明の化合物は、より具体的には、式XV：

（式中、ｐ、ｑ、Ａ、Ｗ、Ｒ⁴、Ｒ⁶、およびＲ⁷は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものであり得る。

式Ｉｂのある実施態様において、本発明の化合物は、より具体的には、式XVI：

（式中、ｐ、ｑ、Ｗ、Ｒ⁴、Ｒ⁶、およびＲ⁷は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものであり得る。

式Ｉｃのある実施態様において、ＺはＣＲ^cであり、対象化合物は、式XVII：

（式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、およびＲ^cは、本明細書中で定義されたとおりである）
で表すことができる。

式Ｉｃのある実施態様において、本発明の化合物は、式XVIII：

（式中、
ｐおよびｑの各々は、独立に、０〜４であり；
各々のＲ⁶は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、またはシアノであり；
各々のＲ⁷は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシシクロアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒⁿであり、ここで、Ｒⁿは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
ＡおよびＲ⁵は、本明細書中で定義されたとおりである）
で表し得る。

式Ｉｃの具体的な実施態様において、本発明の化合物は、式XIX：

（式中、ｐ、ｑ、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、本明細書中で定義されたとおりである）
で表し得る。

Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｒ^g、Ｒ^h、Ｒⁱ、Ｒ^jまたはＲ^kのいずれかがアルキルであるかまたはアルキル部分を有している本発明の実施態様において、そのようなアルキルは、好ましくは低級アルキル、すなわちＣ₁〜Ｃ₆アルキル、より好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルキルである。

式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩として、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等から誘導される塩、ならびに有機酸、例えば脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等から誘導される塩が挙げられる。このような塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩等、およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も含まれる（例えば、Bergeら、J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照）。

塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用の方法で塩を生成することにより、製造することができる。遊離塩基形態は、塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を慣用の方法で単離することにより、再生することができる。遊離塩基形態は、それらのそれぞれの塩形態と、特定の物理的特性、例えば極性溶媒に対する溶解度においてある程度異なる場合があるが、他の点では、これらの塩は、本発明の目的のためにそれらのそれぞれの遊離塩基と等価である。

本発明に係る代表的な化合物を、下記の表１に示す。

本発明の化合物は、以下に示され記載される説明用の合成反応スキームに記載の種々の方法により製造することができる。

これらの化合物を製造する上で使用される出発原料および試薬は、一般に、商業的供給者、例えばAldrich Chemical Co.,から入手できるか、あるいは参考文献、例えばFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5および補遺；ならびにOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40に記載の手順に従って、当業者に公知の方法により製造される。以下の合成反応スキームは、それにより本発明の化合物が合成できるいくつかの方法の単なる例示であり、これらの合成反応スキームへの種々の修正を行うことができ、またこの出願に含まれる開示を参照した当業者はその示唆を受けるであろう。

合成反応スキームの出発原料および中間体は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含み、但しそれらに限定されない慣用の手法を用いて、所望により単離および精製することができる。そのような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む、慣用の手段を用いて特徴付けすることができる。

異なるように特記されない限り、本明細書中に記載の反応は、好ましくは、不活性な雰囲気下に、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、最も好ましく且つ好都合には、およそ室温（または周囲温度）、例えば約２０℃で行われる。

本発明のピラゾロピリミジン化合物を製造する具体的な方法の一つを、下記のスキーム１に示す。

スキームＩにおいて、ジクロロチオピリミジンａは、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）または当業者に周知の他の好適な塩基を用いて、脱プロトン化される。脱プロトン化されたピリミジンａを、ベンズアルデヒドｂまたはその誘導体と反応させて、アルコールｃを得る。このアルコールｃは、例えば二酸化マンガンで酸化されて、ピリミジンフェニルケトンｄを生成する。ケトンｄをヒドラジンと反応させると、ピラゾロピリミジンｅの形態の閉環生成物を与える。ピラゾロピリミジンｅを求核剤、例えばアミンｆと反応させると、ピラゾロピリミジンｅ上のクロロ基が置換されて、アミノピラゾロピリミジンｇが得られる。あるいは、アルコキシドＲ^aＯ^-またはチオアルコキシドＲ^aＳ^-を、アミンｆの代わりに使用し得る。次いで、アミノピラゾロピリミジンｇ上のチオ基は、例えばオキソン（Oxone）、ｍ−クロロ過安息香酸または当業者に公知の他の酸化剤で酸化されて、スルホニルピラゾロピリミジン誘導体ｈを与える。ピラゾロピリミジン誘導体ｈ上のスルホニル基は、次いで、求核性のアリール基ｉ、例えば場合により置換されているフェノキシド、場合により置換されているアニリン、または場合により置換されているチオフェノキシドで置き換えられて、本発明に係るピラゾロピリミジンｊを与える。

本発明のピラゾロピリジノン化合物は、下記のスキームIIに示すように、ピラゾール化合物から製造することができ、ここで、ＰＧは保護基であり、各々の出現毎に同一であっても異なっていても良い。

スキームIIにおいて、ニトロピラゾールカルボン酸化合物ｋをエステル化すると、ニトロピラゾールエステルが得られ、続いて、環窒素原子の一つを保護すると、保護された位置異性体ｍ、ｎの混合物を与え、それらは分離される。保護基としては、例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチル基を含み得る。２−保護ピラゾール化合物ｍを、次いで、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは当業者に公知の他の好適な還元剤で処理すると、アルコールｏが得られる。アルコールｏは、上記の、酸化マンガン（IV）または他の好適な酸化剤で酸化されて、ピラゾールカルボアルデヒド化合物ｐをもたらす。アルデヒドｐをα−アリールオキシエステルｑのアニオンと縮合させると、α−アリールオキシ−β−ヒドロキシエステルｒが得られる。α−アリールオキシ−β−ヒドロキシエステルｒのニトロ基を還元剤、例えば塩化アンモニウムの存在下での鉄または当業者に公知の他の好適な還元条件で還元すると、環形成とβ−ヒドロキシ基の脱離が同時に生起して、ピラゾロピリジノン誘導体ｓを与える。アミド窒素は、次いで、慣用の条件下に、ヨウ化アルキルまたはヨウ化ヘテロアルキルＲ^cＩ等のアルキル化剤でアルキル化されて、Ｎ−アルキルピラゾロピリジノンｔを与える。Ｒ^cＩ上に存在する官能性、例えばヒドロキシ基は、保護され、続いて、スキームIIの最後に脱保護され得る。

Ｎ−アルキル化ピラゾロピリジノンｔのピラゾリン環部分の脱保護と、引き続く炭酸カリウムの存在下での一塩化ヨウ素または当業者に公知の他の好適なヨウ素化条件での処理は、ヨードピラゾロピリジノンｕを与える。ヨードピラゾロピリジノンｕのピラゾールの一位は、次いで、Ｂｏｃまたは同様の保護基で保護され、その後、適切なアリールまたはヘテロアリール化合物ｖとの交差カップリング反応（例えば、パラジウム触媒の存在下でのアリールボロン酸でのスズキカップリング反応）により、保護されたアリールオキシヨードピラゾロピリジノンｗが得られる。次いで、ピラゾリン環窒素原子上の保護基を除去すると、本発明に係るピラゾロピリジノン化合物ｘを与える。

当業者であれば、上記のスキームに対していくつかの変性が考えられ、それらは本発明の範囲内であることを理解するであろう。例えば、いくつかの工程が、特定の反応条件と共存できない官能基に対する保護基の使用を含むであろう。

式（Ｉ）の化合物を製造するより具体的な詳細は、下記の実施例の項に記載されている。

本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物、あるいは個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体、および場合により他の治療的および／または予防的成分と一緒になって含む医薬組成物を包含する。

一般的に、本発明の化合物は、治療上有効な量で、類似の用途に使用できる薬剤を投与する妥当な様式のいずれかで投与される。適切な投与量の範囲は、多くのファクター、例えば処置すべき疾患の重篤度、被験対象の年齢および相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与の経路および形態、投与が目的とする兆候、関与する医師の選択および経験に応じて、典型的には１〜５００mg／日、好ましくは１〜１００mg／日、最も好ましくは１〜３０mg／日である。そのような疾患を処置する分野の当業者であれば、過度の実験をせずに、個人の知識および本願の開示により、特定の疾患に対する本発明の化合物の治療上有効量を確定することができる。

一般的に、本発明の化合物は、経口（口腔および舌下を含む）、直腸内、経鼻、局所的、経肺、経膣、もしくは非経口的（筋肉内、動脈内、脊髄内、皮下および静脈内を含む）投与に好適なものを包含する医薬製剤として、または吸入もしくは通気による投与に好適な形態で投与する。好ましい投与様式は、一般に、苦痛の度合いに応じて調節できる、便利な一日投薬計画を使用する経口投与である。

本発明の化合物は、１種以上の慣用の助剤、担体、または希釈剤と一緒になって、医薬組成物の形態および単位投薬形態にすることができる。医薬組成物および単位投薬形態は、他の活性化合物または活性成分を含むか、または含まずに、慣用の成分を慣用の比率で含んでなり、単位投薬形態は、採用された所期の１日当たりの用量範囲に応じた、任意の適切な有効量の活性成分を含み得る。医薬組成物は、固形剤、例えば、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固形剤、散剤、徐放性製剤、または液剤、例えば溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口用の充填カプセル剤；あるいは直腸または膣内投与用の坐剤の形態で；または非経口的に使用するための無菌注射溶液の形態で使用できる。したがって、１錠あたり、約１ミリグラム、またはより広く、約０．０１〜約１００ミリグラムの活性成分を含む製剤が適切な代表的単位投薬形態である。

本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形で製剤化し得る。医薬組成物および投薬形態は、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を活性成分として含み得る。薬学的に許容され得る担体は、固体でも液体でもよい。固体形態の製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料としても作用し得る１種以上の物質であり得る。散剤では、担体は一般に細かく分割した固体であり、それは細かく分割した活性成分との混合物である。錠剤では、活性成分は一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは約１〜約７０％の活性化合物を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等を含むが、これらに限定されない。用語「製剤」は、活性化合物と担体としてのカプセル封入材料との処方物を包含するものであり、活性成分が、担体を伴うかまたは伴わずに、それに関連する担体により取り囲まれているカプセル剤を与える。同様に、カシェ剤およびロゼンジも包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジは、固体形態として、経口投与に適切である。

経口投与に適切な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性溶液剤、水性懸濁剤を包含する液体形態製剤、または使用の直前に液体形態製剤に変換する固体形態製剤を含む。乳剤は、溶液中で、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製されてもよく、また乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシアを含んでいてもよい。水性溶液剤は、活性成分を水に溶解させ、適切な着色剤、香料、安定化剤および増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、細かく分割した活性成分を水中に、粘性物質、例えば天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、その他の周知の懸濁化剤を用いて分散させることにより、調製することができる。固体形態製剤は、溶液剤、懸濁剤、および乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定化剤、緩衝剤、人工または天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含んでいてもよい。

本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注入による、例えばボーラス注射または持続注入）用に製剤化してもよく、アンプル剤、予め充填した注射器、小容量注入剤中の単位投薬形態で、または保存剤を加えた繰り返し投薬用容器として提供し得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の、懸濁剤、溶液剤、または乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液剤のような形態を取ってもよい。油性または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、および注射用有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が挙げられ、処方用助剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含んでもよい。あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水で構成されるための、滅菌固体の無菌的単離によりまたは溶液から凍結乾燥により得られる粉末形態であってもよい。

本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤として、または経皮パッチ剤として製剤化してもよい。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えた水性または油性基剤で製剤化してもよい。ローション剤は、水性または油性基剤で製剤化してもよく、一般的に１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤をも含む。口腔中の局所投与に適切な製剤は、着香した基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュ剤を含む。

本発明の化合物は、坐剤として投与されるように製剤化してもよい。低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物をまず融解させ、活性成分を例えば攪拌により均質に分散させる。次いで、溶融した均質な混合物を慣用の大きさの型に流し込み、冷却させ、固化させる。

本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化してもよい。活性成分に加えてそのような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤がこの分野で適切であることが知られている。

本発明の化合物は、鼻内投与用に製剤化してもよい。慣用の手段、例えばドロッパー、ピペットまたはスプレーにより、溶液剤または懸濁剤を鼻腔に直接適用する。製剤は、単回または複数回投薬形態で提供されてもよい。後者のドロッパーまたはピペットの場合、患者が、適切な所定量の溶液剤または懸濁剤を投与することにより達成される。スプレー剤の場合、これは、例えば計量噴霧スプレーポンプにより達成することができる。

本発明の化合物は、鼻内投与を含む、エアゾール投与用、特に呼吸管投与用に製剤化してもよい。化合物は一般的に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さな粒子径を有する。そのような粒子径は、この分野で公知の手段、例えば微粉化により得てもよい。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素あるいは他の適切なガスなどの適切な噴射剤を有する加圧容器で提供される。エアゾールは、レシチンなどの界面活性剤をも好適に含み得る。投薬量は、計量バルブにより制御してもよい。あるいは、活性成分は、乾燥散剤、例えば適切な粉末基剤、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形態で提供し得る。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位投薬形態、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジまたはブリスターパックで存在してもよく、そこから粉末を吸入器により投与してもよい。

所望の場合、製剤は、活性成分を、徐放または制御放出投与するために適合された腸溶コーティングを使用して製造することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬物送達デバイスに製剤化することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要な場合および処置計画での患者のコンプライアンスが極めて重要な場合に有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚に接着する固体支持体に付着される。目的の化合物は、浸透促進剤、例えば、Ａｚｏｎｅ（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放送達システムは、手術または注入により皮下層中に皮下挿入される。皮下インプラントでは、脂溶性の膜、例えば、シリコーンゴムまたは生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に本化合物を封入する。

医薬製剤は、単位投薬形態であることが好ましい。そのような形態では、製剤は、適量の活性成分を含む単位投薬量に再分割されている。単位投薬形態は、包装された製剤であることができ、その包装は、個別量の製剤、例えばパック化錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の粉末を含む。また、単位投薬形態は、それ自体が、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジであることができ、あるいは包装形態にある適当数のこれらのいずれかであることができる。

他の適切な薬学的担体およびそれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995、E.W. Martin編、Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含む代表的な薬学的製剤を、下記の実施例に記載する。

本発明の化合物は、ヒトまたは他の哺乳動物における、このような哺乳動物による過剰のもしくは制御されないＴＮＦまたはｐ３８キナーゼ産生により悪化するか、または引き起こされるあらゆる障害または病状の処置（ただし、これらに限定されるものではない）に有用である。したがって、本発明は、ｐ３８により仲介される障害の処置方法であって、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、それを必要とする被験対象または患者に投与することを含む方法を提供する。

本発明の化合物は、被験対象における炎症の処置に、および発熱の処置用の解熱薬として使用するのに有用である（ただし、これらに限定されるものではない）。本発明の化合物は、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎を包含する（ただし、これらに限定されるものではない）関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、ならびに他の関節炎症状の処置に有用である。このような化合物は、成人呼吸困難症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺、および慢性肺炎症性疾患を包含する肺の障害または肺の炎症の処置に有用である。化合物はまた、敗血症、敗血性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、感染または悪性腫瘍による二次性の悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）による二次性の悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合疾患）、肺炎、およびヘルペスウイルスを包含するウイルスおよび細菌感染の処置にも有用である。化合物はまた、骨吸収病、例えば骨粗鬆症、内毒素ショック、毒物ショック症候群、再潅流損傷（reperfusion injury）、移植片対宿主反応および同種移植片拒絶を包含する自己免疫性疾患、アテローム性動脈硬化症、血栓症、鬱血性心不全および心臓再潅流損傷を包含する心臓血管病、腎再潅流損傷、肝臓病および腎炎、ならびに感染による筋肉痛の処置にも有用である。

化合物は、アルツハイマー病、インフルエンザ、多発性硬化症、癌、糖尿病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚に関連する状態、例えば乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、ケロイド形成、および瘢痕組織形成の処置にも有用である。さらに、本発明の化合物は、胃腸状態、例えば炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、および潰瘍性大腸炎の処置に有用である。化合物は、眼病、例えば網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の輝所恐怖症、および眼の組織に対する急性損傷の処置にも有用である。化合物は、新形成を包含する血管新生；転移；眼科学的状態、例えば角膜移植片拒絶、眼の新生血管形成、損傷または感染に続く新生血管形成を包含する網膜新生血管形成、糖尿病性網膜症、水晶体後方線維増殖症および新生血管緑内障；潰瘍性疾患、例えば胃潰瘍；病理学的な、ただし悪性ではない状態、例えば小児血管腫、鼻咽頭の線維性血管腫および骨の無血管性壊死を包含する血管腫；糖尿病性ネフロパシーおよび心筋症；ならびに女性の生殖系障害、例えば子宮内膜症の処置にも有用であることができる。化合物は、さらに、シクロオキシゲナーゼ−２の産生を阻害に使用可能であり、鎮痛特性を有する。したがって、式Ｉの化合物は、痛みの処置に有用である。

式Ｉの化合物の他の用途として、ＨＣＶ、重篤な喘息、乾癬、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、抗ＴＮＦ化合物で処置することができる他の疾患の処置が挙げられる。

ヒトの処置に有用であることに加えて、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯類等を包含するペット、外来動物および家畜類の獣医学的処置にも有用である。より好ましい動物としては、馬、犬および猫が挙げられる。

本化合物はまた、部分的にまたは完全に、他の慣用の抗炎症剤と置き換わって、例えばステロイド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤＳ、免疫抑制剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ₄アンタゴニストおよびＬＴＡ₄ヒドロラーゼ阻害剤と共に、共治療（co-therapy）に使用できる。

ここで使用する用語「ＴＮＦにより仲介される障害」とは、ＴＮＦそれ自体の制御により、あるいはＴＮＦが別のモノカイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８（ただし、これらに限定されるものではない）を放出させることにより、ＴＮＦが役割を果たすすべての障害および病気状態を意味する。例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用がＴＮＦに応答して増幅されるかまたは分泌される、病気状態は、したがって、ＴＮＦにより仲介される障害と考えられる。

ここで使用する用語「ｐ３８により仲介される障害」とは、ｐ３８それ自体の制御により、あるいはｐ３８が別の因子、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８（ただし、これらに限定されるものではない）を放出させることにより、ｐ３８が役割を果たすすべての障害および病気状態を意味する。例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用がｐ３８に応答して増幅されるかまたは分泌される、病気状態は、したがって、ｐ３８により仲介される障害といえる。

ＴＮＦ−βは、ＴＮＦ−α（カケクチン（chachectin）としても知られている）と近接した構造上の相同性を有しており、それぞれが類似の生物学的応答を誘発し、また同じ細胞レセプタ−に結合するので、ＴＮＦ−αとＴＮＦ−βの双方の合成が本発明の化合物により阻害され、それゆえ、特に他に指示がない限り、本明細書中で一括して「ＴＮＦ」と呼ぶことにする。

実施例
下記の調製例および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示および代表例としてのみ考えられるべきである。

特に表記しない限り、融点（すなわちＭＰ）を含む温度は、全て摂氏（℃）である。表示および／または目的生成物を製造する反応が、最初に加えられた２つの試薬を組み合わせた直接の結果である必要はないこと、すなわち混合物中に製造された一つ以上の中間体が存在してよく、最終的にそれが表示および／または目的生成物の形成につながることを理解すべきである。以下の略語を実施例中で使用する。

略語：ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ｇｃ：ガスクロマトグラフィー；ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド；ｈｐｌｃ：高性能液体クロマトグラフィー；ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；ＲＴ：室温

実施例１：スキームＩの手順に従った（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］プロパン−２−オールの合成

工程１．（２−クロロフェニル）−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−メタノールの調製。

乾燥ＴＨＦ（１３０mL）中の４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（Aldrich）（５．０ｇ、２５．６４mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の２．０M ＬＤＡ（２３．０mL、１．８当量）の溶液をシリンジを介して窒素下で−７８℃にてゆっくりと加えた。得られた混合物を更に２０分間−７８℃で撹拌し、その後シリンジを介して２−クロロベンズアルデヒド（Aldrich）（７．２mL、２当量）を滴下により加えた。反応混合物を−７８℃で更に３０分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。酢酸エチルを加え、混合物を室温に温めた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物（１４．２ｇ）を油状物として得た。ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶離する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物（８．６０ｇ、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３３６、融点＝１０９．５〜１１２．５℃）を得て、それを放置して結晶化させ、白色の固体を得た。

工程２．（２−クロロフェニル）−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−メタノンの調製。

トルエン（３００mL）中の（２−クロロフェニル）−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−メタノール（８．６ｇ、２５．６mmol）の溶液に、酸化マンガン（IV）（Aldrich）（２２．３ｇ、１０当量）を加え、得られた混合物を合計で５時間撹拌しながら加熱還流した。反応物を室温に冷却し、次に３．５cmのセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物８．８４ｇを得た。純粋なヘキサンから出発し、ヘキサン中２％酢酸エチルへ推移し、最後にヘキサン中５％酢酸エチルとなる勾配で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの粉末（１．３８８ｇ、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３３３）として得た。

工程３．４−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製。

ＴＨＦ（２０mL）中の（２−クロロフェニル）−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−メタノン（８７５mg、２．６２mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６９mL、１．５当量）の混合物に、ＴＨＦ（２０mL）中のヒドラジン（８３μＬ、１当量）の溶液を０℃にて撹拌しながら滴下により加えた。添加が完了した後、反応物を２時間かけて徐々に室温に温めた。ＴＬＣによる分析は、出発物質がまだ残っていることを示した。更にＴＨＦ（１０mL）中のヒドラジン（１７μL）の溶液３mLを反応混合物に滴下により加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０mL）および水（５０mL）で希釈した。有機層を分離し、水（４×５０mL）およびブライン（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を黄色を帯びた粉末（８６７mg、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３１１）として得た。

工程４．（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製。

ＴＨＦ（５mL）中の４−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３００mg、０．９６４mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４mL、２当量）の混合物に、ＴＨＦ中の（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（Aldrich）（０．２１７ｇ、３当量）の溶液を滴下により加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＴＬＣ分析によりモニターした。反応混合物を酢酸エチル（１５０mL）および水（７０mL）で希釈した。有機層を分離し、水（２×７０mL）およびブライン（１×７０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（３２８mg、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５０）。

工程５．（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］プロパン−２−オールの調製。

ＴＨＦ（１５mL）およびメタノール（５mL）中の（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］プロパン−２−オール（３２０mg、０．９１５mmol）の溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（Aldrich）（４３１mg、２．１当量）を加え、得られた混合物を室温で３０時間撹拌した。反応物をＴＬＣ分析によりモニターした。反応混合物を酢酸エチル（１７０mL）および飽和重炭酸ナトリウム（５０mL）で希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム（３×５０mL）およびブライン（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物をオフホワイトの粉末（３２５mg、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８２）として得た。

工程６．（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］プロパン−２−オールの調製。

マイクロ波反応容器内のＤＭＳＯ（２mL）中の２，４−ジフルオロフェノール（Aldrich）（０．１５mL、４当量）の０℃の溶液に、ＴＨＦ中のカリウムtert−ブトキシド１．０M溶液（１．６１mL、４．１当量）を加えた。得られた溶液を室温に温め、１０分間撹拌し、次に反応混合物をマイクロ波反応器に入れ、１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１５０mL）および水（５０mL）で希釈した。有機層を分離し、水（２×５０mL）およびブライン（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗化合物（３７０mg）を得た。ＤＣＭ中の５％メタノールで溶離する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の粉末（１０９mg、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３２、融点＝２５４．６〜２５８．２℃）として得た。

上記の実施例に従って調製した追加の化合物を表１に示す。

実施例２：スキームIIの手順に従った３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−メチル−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オンの合成

工程１．４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの調製。

塩化アセチル（５０mL）をエタノール（４５０mL）に０℃で撹拌しながら滴下により加えた。添加が完了した後、氷浴を取り外し、混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物に４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Aldrich）（１０ｇ、６３．６５mmol）を加え、得られた均質混合物を室温にて合計で４８時間撹拌した。反応物をＴＬＣによりモニターした。溶媒を減圧下で除去し、次に酢酸エチルで４回共蒸発した。残渣を高真空下で濃縮し、標記化合物を白色の粉末（１１．４２６ｇ、（Ｍ−Ｈ）^＋＝１８４、融点＝１２８．０〜１３０．１℃）として得た。

工程２．４−ニトロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよび４−ニトロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの調製。

ジメチルホルムアミド（８０mL）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（６．４ｇ、３４．５８mmol）の０℃の溶液に、水素化ナトリウム（２．０７ｇ、１．５当量）を加え、得られた混合物を０℃から室温に１時間撹拌した。この混合物に２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチルクロリド（Aldrich）（９．１７mL、１．５当量）を加え、得られた混合物を室温で２日間撹拌した。反応物をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を酢酸エチル（３００mL）および水（１００mL）で希釈した。有機層を分離し、水（６×１００mL）およびブライン（１×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物１０ｇを得た。ヘキサン中の５％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ニトロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３．８２ｇ）を無色の油状物として、４−ニトロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（４．０５５ｇ）を明褐色の油状物として得た。（Ｍ−Ｈ）^＋＝３１４。

工程３．［４−ニトロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールの調製。

ＴＨＦ（２００mL）中の４−ニトロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ、３１．７mmol）の０℃の溶液に、メタノール（２４mL）を、続いて水素化ホウ素ナトリウム（９．５９ｇ、８当量）を一度に加えた。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（６００mL）および酢酸エチル（８００mL）の混合物に氷浴中で加えた。４N ＨＣｌの溶液を、撹拌しながら０℃にて加え、水層のｐＨを約４に調整した。有機層を分離し、ブライン（１×５００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（７．７６ｇ）を赤みを帯びた油状物として得た。Ｍ^＋＝２７３。

工程４．４−ニトロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒドの調製。

クロロホルム（５００mL）中の［４−ニトロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（７．７７６ｇ、２８．３８mmol）の溶液に、二酸化マンガン（２９．１８ｇ、９当量）を加えた。得られた混合物を４時間加熱還流し、室温に冷却し、一晩撹拌した。反応混合物を再び３時間加熱還流し、追加のクロロホルムを用いて３cmのセライトのプラグを通して濾過した。濾液を濃縮して、粗物質４．５５ｇを得、ヘキサン中の２〜４％酢酸エチル勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、標記化合物を無色の油状物（１．５５ｇ）として得た。Ｍ^＋＝２７１。

工程５：２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−［４−ニトロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロピオン酸メチルエステルの調製。

ジエチルエーテル（３mL）中のジイソプロピルアミン（０．３mL、２．１当量）の−７８℃の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液（Aldrich）（０．８４mL、２．１当量）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌した。この混合物に、シリンジを介してジエチルエーテル（２mL）中の（２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸メチルエステル（４２５mg、２．１当量）の溶液を加え、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後ジエチルエーテル（２mL）中の４−ニトロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（２７１mg、１mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を２時間撹拌した。−７８℃の反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、次に酢酸エチル（１５０mL）および水（２５mL）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を油状物（７０９mg）として得た。ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶離する分取薄層クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物をジアステレオマー混合物（２５７mg、濃厚な無色の油状物）として得た。Ｍ^＋＝４７３。

工程６：６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オンの調製。

エタノール（２mL）および水（１mL）中の２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−［４−ニトロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロピオン酸メチルエステル（１２５mg、０．２６４mmol）の溶液に、塩化アンモニウム（７４mg、５．２当量）、続いて鉄粉末（Fisher Brand, Electrolytic）を加えた。得られた混合物を室温で４５分間撹拌し、一晩還流し、室温に冷却し、エタノールで希釈し、追加のエタノールを用いて３cmのセライトベッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（８０mL）および水（４０mL）で希釈した。有機層を分離し、水（２×４０mL）およびブライン（１×４０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を濃厚な褐色の油状物（９８mg、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３９４）として得た。

工程７：６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシ−メチル）−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オンの調製。

ジメチルホルムアミド（１mL）中の６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン（９８mg、０．２４９mmol）の０℃の溶液に、水素化ナトリウム（油中分散６０％、Aldrich）（１５mg、１．５当量）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌し、その後ヨウ化メチル（２５μL、１．５当量）を加え、混合物を０℃から室温に温めながら更に１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３５mL）および水（２５mL）で希釈した。有機層を分離し、水（２×２５mL）およびブライン（１×２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を褐色の粉末（１１８mg、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０８）として得た。

工程８：６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヨード−４−メチル−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オンの調製。

クロロホルム（２５mL）中の６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン（１１８mg、０．２８９mmol）の溶液に、一塩化ヨウ素（１４１mg、３当量）を、続いて炭酸カリウム（２００mg、５当量）を加え、得られた混合物を（暗所にて）撹拌しながら２４時間加熱還流した。追加の一塩化ヨウ素（過剰量）を加え、得られた溶液を還流下で更に１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ_3（aq）水溶液で２回、続いてブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を油状物（９７mg）として得た。ヘキサン中の６０％酢酸エチルで溶離する分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物をオフホワイトの粉末（１２mg、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４６２）として得た。

工程９：６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヨード−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製。

ＴＨＦ（５mL）中の６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヨード−４−メチル−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン（１２mg、０．０２９８mmol）の溶液に、ＢＯＣ₂Ｏ（１６mg、２．５当量）およびＤＭＡＰ（触媒）を加えた。得られた混合物を３０分間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチル（３５mL）および水（２５mL）で希釈した。有機層を分離し、水（２×２５mL）、０．５N ＨＣｌ（２×２０mL）およびブライン（１×２５mL）で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を白色の粉末（１８mg、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０４）として得た。

工程１０：３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製。

ベンゼン（１．３mL）およびメタノール（０．２６mL）中の６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヨード−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１８mg）の溶液に、炭酸ナトリウムの１M水溶液（７６μL、２当量）、２−クロロフェニルボロン酸（１２mg、２当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（１３mg、０．３当量）を加えた。混合物をアルゴンでパージし、２時間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチル（３５mL）および水（２５mL）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１×２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物（（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８８）を得て、それを精製しないで次の工程に使用した。

工程１１：３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メチル−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オンの調製。

メタノール（Aldrich）中の０．５Mナトリウムメトキシドの溶液（７mL）中の粗３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．０２９８mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を５５℃にて減圧下で除去し、得られた残渣を酢酸エチル（３５mL）および水（２５mL）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１×２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中の６０％酢酸エチルで溶離する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５．２mg、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８８）を白色の粉末として得た。

実施例３：ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミドの合成

工程１：３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４イルアミンの調製。

４−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２００mg（実施例１の工程４より）をメタノール中の７Nアンモニア５mlに溶解し、溶液を密閉管中で８０℃にて一晩撹拌した。得られた反応混合物を真空下で濃縮し、次に酢酸エチル６０mlに抽出した。溶液を最初に水で、次にブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を真空下で除去した後、３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン１９０mg（９０％）を明褐色の固体として得た、ＭＳ：２９２（Ｍ＋Ｈ）。粗３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを更に精製しないで次の工程に使用した。

工程２：ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミドの調製。

ピリジン−２−カルボン酸（７８mg、０．６４mmol）を塩化チオニル５mlに入れ、３時間還流した。次に過剰の塩化チオニルを真空下で除去し、粗酸塩化物を無水ＴＨＦ ２mlに懸濁した。酸塩化物の溶液を無水ＴＨＦ ６ml中の３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（１９０mg、０．６４mmol）およびジイソプロピルアミン（２４７mg、１．９２mmol）の混合物に加えた。反応混合物を１５時間還流した。室温に冷却した後、得られた混合物を酢酸エチル６０mlとブライン１５mlに分配した。有機層を３N ＨＣｌで３回、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発した後、ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミド１４０mg、ＭＳ：３９７．１（Ｍ＋Ｈ）を得た。

工程３：ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−クロロ−フェニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミドの調製。

ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ{３，４ピリミジン−４−イル}−アミド（１４０mg、０．３５mmol）を、ＴＨＦ ９mlおよびメタノール３mlに溶解した。この溶液にｍ−クロロ過安息香酸［１９０mg（７７％）、０．８４mmol］を加えた。混合物をその温度で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル６０mlに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回、ブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した後、粗ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−クロロ−フェニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミド１０５mg、ＭＳ：４２９．１（Ｍ＋Ｈ）を得て、更に精製しないで次の工程に使用した。

工程４：ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミドの調製。

無水ＮＭＰ（２ml）中のピリジン−２−カルボン酸［３−（２−クロロ−フェニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミド（１０５mg、０．２４mmol）に、ＮＭＰ ０．５ml中の無水炭酸カリウム（２５mg、０．１８mmol）および２，４−ジフルオロ−フェノール（４７mg、０．３６mmol）を加えた。混合物を１２０℃で２時間加熱した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチル５０mlとブライン２０mlに分配した。有機層を更に２回ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗混合物を最初に塩化メチレン中の５％メタノールを用いて２回、次にヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーに付し、標記化合物１８mgを白色の固体として得た、ＭＳ：４７９（Ｍ＋Ｈ）。

上記の実施例に従って調製した追加の化合物を表１に示す。

実施例４：（Ｒ）−１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２−エトキシ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの合成

工程１．４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボアルデヒドの調製。

オキシ塩化リン（２１３mL、２．３mol）を塩化ナトリウム−水氷浴中で１．８℃に窒素下で冷却した。ジメチルホルムアミド（７１．４mL、０．９２mol）を４５分かけて撹拌しながら滴下により加えた。反応混合物を室温に温め、室温で３０分間撹拌し、続いて４０℃で２０分間撹拌した。次に反応混合物を５７℃に加熱し、２−メチルスルファニル−ピリミジン−４，６−ジオール（５０．０ｇ、０．３０７mol）を５．０ｇずつ９０分かけて加えた。反応混合物を５５℃で１時間撹拌し、次に１７．５時間撹拌しながら１１０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を１Ｌの氷水に注いだ。得られた沈殿物を濾過により単離し、水、次にヘプタンで洗浄し、乾燥して、粗４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド２５．２ｇを得た。質量分析．Ｍ＋Ｈ＝２２４。

工程２．４−クロロ−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製。

４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（７．５４ｇ、０．０３３８mol）をジオキサン８０mLに加え、１０分間室温で撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（６．０３mL、０．０３４０mol）を加え、混合物を１０分間撹拌しながら氷浴中で冷却した。無水ヒドラジン（１．０８mL、０．０３３８mol）を３分かけて滴下により加え、更に５分間撹拌を続けた。氷浴を取り除き、反応混合物を２時間撹拌しながら加熱還流した。次に反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を２N ＨＣｌ ２０mLおよびＥｔＯＡｃ １００mLに加えた。得られた懸濁液を撹拌し、濾過し、固体を水で、続いてＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液の有機相を回収し、水相をＥｔＯＡｃ １５０mLで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発した。得られた個体をジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）で洗浄し、固体を乾燥して、粗４−クロロ−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン３．１３ｇを得た。質量分析．Ｍ＋Ｈ＝２０１。

工程３．４−クロロ−６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製。

４−クロロ−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４９７mg、２．４７７mmol）を乾燥ＤＭＦ ５mL中に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液の１０９mg）を加え、反応混合物を５分間撹拌した。次に（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シラン（０．５２mL、２．９２２mmol）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。水を加えて反応混合物をクエンチし、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。残渣をヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、４−クロロ−６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン３９１mgを得た。

工程４．（Ｒ）−１−［６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製。

４−クロロ−６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３９１mg、１．１８２mmol）を、乾燥ＴＨＦ ５mL中に溶解した。トリエチルアミン（２３９mg、２．３６３mmol）を加え、反応混合物を４時間撹拌した。次に（Ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オール（９３mg、１．２４１mmol）を加え、反応混合物を６４時間撹拌した。水を加えて反応混合物をクエンチし、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して、（Ｒ）−１−［６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール（４６９mg）を得た。質量分析．Ｍ＋Ｈ＝３７０。

工程５．（Ｒ）−１−［６−メタンスルホニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製。

１−［６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール（４５６mg、１．２３９mmol）をＴＨＦ ６mLおよびＭｅＯＨ ２mLの混合物に溶解した。ｍＣＰＢＡ（７７％ｍＣＰＢＡの４４７mg、２．５９２mmol）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。水を加えて反応混合物をクエンチし、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して、（Ｒ）−１−［６−メタンスルホニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール５２９mgを得た。質量分析．Ｍ＋Ｈ＝４０２。

上記の実施例に従って調製された追加の化合物を表１に示す。

工程６．（Ｒ）−１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシ−メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製。

２，４−ジフルオロフェノール（５１０mg、３．９２２mmol）を乾燥ＤＭＦ ５mL中に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液の１５２mg、３．７９１mmol）を加えた。反応混合物を２５分間撹拌し、次に（Ｒ）−１−［６−メタンスルホニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール（５２５mg、１．３０７mmol）を加えた。反応混合物を４時間撹拌しながら１００℃に加熱し、次に１６時間室温で撹拌した。水を加えて反応混合物をクエンチし、水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中８％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）−１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール２５８mgを得た。質量分析．Ｍ＋Ｈ＝４５２。

工程７．（Ｒ）−１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製。

（Ｒ）−１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール（２５８mg）をＭｅＯＨ ８mLに溶解し、６M ＨＣｌ ０．６mLを加えた。反応混合物を８０℃に３．５時間加熱し、次に冷却した。水を加えて反応混合物をクエンチし、水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）−１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール１１６mgを得た。質量分析．Ｍ＋Ｈ＝３２２。

工程８．（Ｒ）−１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製。

Ｎ−ヨードスクシンイミド（３５mg、０．１５７mmol）をＤＭＦ ３mLに溶解し、（Ｒ）−１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール（４２mg、０．１３１mmol）を加えた。反応混合物を８０℃に２時間加熱し、その後更にＮ−ヨードスクシンイミド３５mgを加えた。８０℃で更に２時間加熱した後、更にＮ−ヨードスクシンイミド３５mgを加えた。反応混合物を８０℃で更に５時間加熱し、次に室温に冷却した。水を加えて反応混合物をクエンチし、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して、１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール６４mgを得た。質量分析．Ｍ＋Ｈ＝４４８。

工程９．（Ｒ）−１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２−エトキシ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製。

１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール（２００mg、０．４４７mmol）、５−フルオロ−２−エトキシフェニルボロン酸（２４６mg）、Ｋ₃ＰＯ₄（２８５mg）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）ＣＨ₂Ｃｌ₂（７３mg）を、マイクロ波バイアル中のジオキサン２mLに加えた。バイアルを密閉し、反応混合物を１８０℃に１０分間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。残渣を塩化メチレン中の１０％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルを通して濾過し、次に塩化メチレン中の１０％ＭｅＯＨを用いて分取スケールＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２−エトキシ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール６２．９mgを得た。質量分析．Ｍ＋Ｈ＝４６０。

上記の実施例に従って調製した追加の化合物を表１に示す。

実施例５：（Ｓ）−３−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオールの合成

工程１．３−（２−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製。

ジオキサン１０mL中の（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−エタノール（２．１２ｇ）に、水素化ナトリウム（０．６５６ｇ）を０℃で加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、次に４−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、３．２１３mmol）を加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、次に室温に冷却した。水（１５０mL）および酢酸エチル（３００mL）を加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで４回洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（２−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル−メトキシ）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１．０３ｇを得た。質量分析．Ｍ＋Ｈ＝４０７。融点＝１１９．５〜１２２．３℃。

工程２．（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製。

３−（２−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．２ｇ、２．９５mmol）を実施例１の工程５の手順を用いてｍＣＰＢＡで処理し、（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１．３４２ｇを得た。質量分析．Ｍ＋Ｈ＝４４０。融点＝１６１．０〜１６２．３℃。

工程３．（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製。

粉末ＫＯＨ（１．０ｇ）を２，４−ジフルオロフェノール４mLに取り、得られた混合物を１２０℃で１５分間加熱した。（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメトキシ）−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．３４ｇ、０．３０５mmol）を加え、反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００mL）とＥｔＯＡｃ（３００mL）に分配し、層を分離した。有機層を２N ＮａＯＨ水溶液で３回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取スケールＴＬＣ（塩化メチレン中５０％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１．３９５mgを得た。質量分析．Ｍ＋Ｈ＝４８９。融点＝７０．１〜７５．９℃。

工程４．（Ｓ）−３−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオールの調製。

（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．３９５ｇ）をジオキサン３０mLに取り、４N ＨＣｌ ２５mLを加えた。反応混合物を室温で２５分間撹拌し、次に反応混合物を水（１００mL）とＥｔＯＡｃ（３００mL）に分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレン中３０％ＥｔＯＡｃと共にシリカゲルを通して溶離し、（Ｓ）−３−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール８８６．４mgを得た。質量分析．Ｍ＋Ｈ＝４４９。融点＝１７９．２〜１８１．３℃。

上記の実施例に従って調製した追加の化合物を表１に示す。

実施例６：Ｃ−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミドの合成

工程１．４−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製。

４−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１０．０ｇ、０．０３２mol）を乾燥ＤＭＦ １００mLに加え、得られた溶液を０℃に冷却した。（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シラン（６．８mL、０．０３８mol）を滴下により加え、反応混合物を５分間撹拌した。次に水素化ナトリウム（１．４０ｇ、０．０３３３mol）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０％〜１０％ヘキサン）により精製して、４−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン８．５５ｇを得た。

工程２．Ｃ−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミドの調製。

乾燥ＴＨＦ ５mL中のＮ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（４１９mg、３．４０mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６M溶液の２．２mL、３．５０mmol）を５℃にて滴下により加えた。この撹拌溶液に、乾燥ＴＨＦ １mL中の４−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．５００ｇ、１．１３mmol）の溶液を滴下により加えた。反応混合物を２時間撹拌し、この時間の間室温に温めた。反応物を水１０mLおよび１．２M ＨＣｌ １mLを加えてクエンチし、得られた水溶液を塩化メチレン２０mLで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｃ−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミド４２１mgを得た。

工程３．Ｃ−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−メタンスルホニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミドの調製。

Ｃ−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミド（４２１mg、０．９９７mmol）を実施例１の工程５の手順を用いてｍＣＰＢＡで処理し、Ｃ−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルホニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミド３９８mgを得た。質量分析．Ｍ＋Ｈ＝５６０。

工程４．Ｃ−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−（２−トリメチル−シラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミドの調製。

Ｃ−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルホニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミド（３９８mg）を、ＫＯＨの存在下、実施例４の工程６の手順を用いて２，４−ジフルオロフェノールで処理し、Ｃ−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミド２８７mgを得た。質量分析．Ｍ＋Ｈ＝６１０。

工程５．Ｃ−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミドの調製。

Ｃ−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミド（２７３mg、０．４４７mmol）をクロロホルム５mLに溶解し、トリフルオロ酢酸２．５mLを加えた。反応混合物を室温で２２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ ７mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１０９mg、４．４７mmol）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ １００mLとブライン１００mLに分配し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）を介して精製し、Ｃ−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミド１６７mgを得た。質量分析．Ｍ＋Ｈ＝４８１。

上記の実施例に従って調製した追加の化合物を表１に示す。

実施例７：
工程１．シクロペンチル−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−メタノールの調製。

４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（８．０ｇ、４１．０１mmol）を乾燥ＴＨＦ ５００mLに溶解し、−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミン（ヘキサン中２．０M溶液の３６．９mL）を滴下により加え、反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。シクロペンタン−カルボキシアルデヒド（８．０５ｇ、８２．０２mmol）を加え、反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応物をクエンチした。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧下で蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、シクロペンチル−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−メタノール９．７６ｇを得た。質量分析．Ｍ＋Ｈ＝２９４。

工程２．シクロペンチル−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−メタノンの調製。

シクロペンチル−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−メタノール（８．１ｇ、２７．６２mmol）を乾燥アセトン１００mLに溶解し、窒素下で０℃にて撹拌した。ＣｒＯ₃（１１．０５ｇ、１１０．４９７mmol）を３分かけて少量ずつ加えた。反応混合物を２０分間撹拌した。イソプロパノール１５mLを加えて反応物をクエンチし、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。得られた溶液をセライトを通して濾過し、セライトをアセトンで洗浄した。得られた溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、シクロペンチル−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−メタノン３．１ｇを得た。質量分析．Ｍ＋Ｈ＝２９２。

工程３．４−クロロ−３−シクロペンチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製。

シクロペンチル−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−メタノン（２．０ｇ、６．８６８mmol）を乾燥ＴＨＦ ２５mLに溶解し、窒素下で０℃にて撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３９２mL、１３．７６３mmol）を滴下により加え、反応混合物を５分間撹拌した。ヒドラジン（０．２０５mL、６．５２５mmol）を滴下により加え、反応物を１６時間撹拌し、その間に反応混合物を室温に温めた。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を分離し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧下で蒸発して、４−クロロ−３−シクロペンチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２．０９ｇを得た。質量分析．Ｍ＋Ｈ＝２７０。

工程３．（Ｒ）−１−（３−シクロペンチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オールの調製。

４−クロロ−３−シクロペンチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５００mg、１．８６０mmol）を乾燥ＴＨＦ ２５mLに溶解し、（Ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オール（１．７５８mL、２２．３２mmol）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、次に室温に冷却した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を分離し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧下で蒸発して、（Ｒ）−１−（３−シクロペンチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール０．５６ｇを得た。質量分析．Ｍ＋Ｈ＝３０９。

工程４．（Ｒ）−１−（３−シクロペンチル−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オールの調製。

（Ｒ）−１−（３−シクロペンチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オールを、実施例１の工程５の手順を用いてｍＣＰＢＡで処理し、（Ｒ）−１−（３−シクロペンチル−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール０．６０ｇを得た。質量分析．Ｍ＋Ｈ＝３４０。

工程５．（Ｒ）−１−［３−シクロペンチル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製。

（Ｒ）−１−（３−シクロペンチル−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オールを、ＫＯＨの存在下、実施例４の工程６の手順を用いて２，４−ジフルオロフェノールで処理し、（Ｒ）−１−［３−シクロペンチル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール０．５６mgを得た。質量分析．Ｍ＋Ｈ＝３９０。

実施例８：（Ｒ）−１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ］−プロパン−２−オールの合成

工程１．（２−クロロフェニル）−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）−メタノールの調製。

乾燥ＴＨＦ（２００mL）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M、Aldrich、２６．５mmol）の−２０℃溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（Aldrich、１１．５mL、６６．５mmol、１．２２当量）をアルゴン下で加えた。得られた溶液を０．５時間かけて０℃に温めた。次に溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中の２，６−ジクロロピラジン（Aldrich、８．２４ｇ、５５．３mmol、１．０当量）の溶液をシリンジを介してゆっくりと加えた。添加が完了した後、得られた混合物を−７８℃で更に１時間撹拌し、その後、２−クロロ−ベンズアルデヒド（Aldrich、９．３mL、８３mmole、１．５当量）をシリンジを介して滴下により加えた。反応混合物を更に１時間撹拌し、塩酸（１８mL、２２０mmol、４当量）／エタノール（７５mL）／ＴＨＦ（９０mL）の混合物でクエンチし、次に室温に温めた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗油状物を得て、それをＤＣＭ／ヘキサン（１：１）を溶離液として用いるクロマトグラフィーを介して精製し、（２−クロロフェニル）−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノール（１２．８ｇ、４４mmol、収率８０％）を得た。質量分析．Ｍ＋１＝２９０。

工程２．（２−クロロフェニル）−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノンの調製。

（２−クロロフェニル）−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノール（７．１ｇ、２４．５mmol）のＤＣＭ溶液に、固体酸化マンガン（IV）（２５ｇ、２４５mmol）を少量ずつ加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（２−クロロフェニル）−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノン（６．０２ｇ、２１mmol、収率８５％）を得た。質量分析．Ｍ＋１＝２８８。

工程３．［３−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシル）ピラジン−２−イル］−（２−クロロフェニル）−メタノンの調製。

（２−クロロフェニル）−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノン（２．１ｇ、７．３mmol、１．０当量）のＤＭＦ（２５mL）溶液に、２，４−ジフルオロフェノール（０．７mL、７．３mmol、１．０当量）および炭酸カリウム（１．２１ｇ、８．７６mmol、１．２当量）を窒素下で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗油状物を得て、それをＤＣＭ／ヘキサン（１：１）を溶離液として用いるクロマトグラフィーを介して精製し、［３−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシル）ピラジン−２−イル］−（２−クロロフェニル）メタノン（２．４６ｇ、６．４５mmol、収率８８％）を得た。質量分析．Ｍ＋１＝３８２。

工程４．３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピラジンの調製。

エタノール中の［３−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシル）ピラジン−２−イル］−（２−クロロフェニル）−メタノン（０．７３ｇ、１．９mmol、１．０当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．１９mL、３．８mmol、２．０当量）を加えた。得られた混合物を窒素下で０．５時間還流した。反応混合物を冷却し、濾過して、３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（０．２８５ｇ、０．８mmol、収率４２％）を固体として得た。融点＝２４０．５〜２４１．５℃。質量分析．Ｍ＋１＝３５９。

工程５．５−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジンの調製。

四塩化炭素５００mL中の３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（２．７０ｇ、７．５mmol）の懸濁液を、１６時間室温にて撹拌しながら、塩素ガスで泡立てた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（塩化メチレン／ヘキサン ２：３〜１：０）により精製して、５−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン１．２１ｇを得た。質量分析．Ｍ＋１＝３９４。

工程６．（Ｒ）−１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製。

５−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（０．６６ｇ、１．７mmol）の撹拌したエタノール（１００mL）懸濁液に、（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール（０．６３ｇ、８．４mmol）を窒素下で室温にて加えた。反応混合物を加熱還流し、１６時間還流下で撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中の２％ＭｅＯＨ）に付して、（Ｒ）−１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ］−プロパン−２−オール８２mgを得た。質量分析．Ｍ＋１＝４３３。

実施例９：（Ｓ）−１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの合成

工程１．（２−クロロ−フェニル）−（２，４，６−トリフルオロ−ピリジン−３−イル）−メタノールの調製。

２，４，６−トリフルオロピリジン（７．５ｇ、５６．３６mmol）を乾燥ＴＨＦ ９mLに取り、反応混合物をアルゴン下で撹拌しながら−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミン（ＴＨＦ中２M溶液の４２．３mL）を滴下により加え、溶液を１０分間撹拌した。シリンジを介して２−クロロベンズアルデヒド（９．５mL、１．５当量）を滴下により加え、反応混合物を１５分間撹拌した。飽和塩化アンモニウムおよび水を加えて反応物をクエンチし、水性混合物をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を５％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２−クロロ−フェニル）−（２，４，６−トリフルオロ−ピリジン−３−イル）−メタノール８．０２ｇを得た。質量分析．Ｍ＋１＝２７５。

工程２．（２−クロロ−フェニル）−（２，４，６−トリフルオロ−ピリジン−３−イル）−メタノンの調製。

（２−クロロ−フェニル）−（２，４，６−トリフルオロ−ピリジン−３−イル）−メタノール（８．０２ｇ、２９．３mmol）を乾燥トルエン８０mLに取り、二酸化マンガン２６ｇを加えた。反応混合物を２．５時間還流し、その後追加のＭｎＯ₂ ２．５ｇを加えた。反応混合物を更に１時間還流し、追加のＭｇＯ₂ ２．５ｇを加えた。反応混合物を３時間還流し、次に高温のままセライトを通して濾過した。セライトプラグを高温のＥｔＯＡｃで（数回に分けて）洗浄し、有機溶媒を合わせた。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％〜１０％ＥｔＯＡｃ）に付して、（２−クロロ−フェニル）−（２，４，６−トリフルオロ−ピリジン−３−イル）−メタノン２．５５ｇを得た。質量分析．Ｍ−Ｈ＝２７０。

工程３．（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−［４，６−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノンおよび（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノンの調製。

（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−（２，４，６−トリフルオロ−ピリジン−３−イル）−メタノン（２．０ｇ、７．３６mmol）を乾燥ＴＨＦ ３０mLに取り、アルゴン下で撹拌しながら−７８℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４mL）および（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール（０．６４mL）を加え、反応混合物を撹拌しながら−１０℃にゆっくりと温めた。反応混合物を−１０℃で１６時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウムおよび水を加えてクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和ブラインおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を５％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−［４，６−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン６５２mgを第１画分で、（２−クロロ−フェニル）−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン１．３３８ｇを第２画分で得た。質量分析．各異性体 Ｍ＋Ｈ＝３２７。Ｈ¹ ＮＭＲを使用して、個別の異性体の純度を確認した。

工程４．（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−（６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル）−メタノンの調製。

（Ｓ）−２，４−ジフルオロフェノール（０．７７mL）をフラスコに入れ、撹拌しながら０℃に冷却し、カリウムtert−ブトキシド（１M ＴＨＦ溶液の８．１mL）を加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次に室温に温めた。乾燥ＴＨＦ ５mL中の（２−クロロ−フェニル）−［４，６−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン（６５０mg、１．７９mmol）の溶液を撹拌溶液に滴下により加え、添加後撹拌を５分間続けた。次に飽和塩化アンモニウムおよび水を加えて反応物をクエンチし、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を分取スケールＴＬＣ（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン７９５mgを得た。質量分析．Ｍ＋Ｈ＝４３７。

工程５．（Ｓ）−１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製。

１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール（６９０mg、１．６mmol）をジオキサン１５mLおよびＥｔＯＨ ２mLの混合物に取った。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３mL）および無水ヒドラジン（０．１５mL）を加え、反応混合物を撹拌しながら９０℃にゆっくりと加熱した。反応混合物を９０℃で６時間撹拌し、次に室温に冷却し、水を加えてクエンチし、酢酸エチルを用いて分配し、続いて追加の酢酸エチルを用いて水相を逆抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取スケールＴＬＣ（塩化メチレン中３．５％ＭｅＯＨ）により精製し、次に塩化メチレン／ヘキサンから再結晶化して、（Ｓ）−１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール２４６mgを得た。質量分析．Ｍ＋１＝４３２。融点＝１７１．２〜１７２℃。

実施例１０：（Ｓ）−１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの合成

工程１．（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノンの調製。

（Ｓ）−２，４−ジフルオロフェノール（０．４５mL）をフラスコに入れ、氷浴を介して撹拌しながら０℃に冷却し、カリウムtert−ブトキシド（１M ＴＨＦ溶液の３．１mL）を加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌した。ＴＨＦ ８mL中の（２−クロロ−フェニル）−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン（６１０mg、１．８７mmol）の溶液を滴下により加えた。添加後、氷浴を取り除き、反応混合物を２時間撹拌し、その間に反応混合物を室温に温めた。次に飽和塩化アンモニウムおよび水を加えて反応物をクエンチし、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を分取スケールＴＬＣ（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノンと少量の生成物として異性体（２−クロロ−フェニル）−［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノンの混合物８６４mgを得た。この粗生成混合物を分離せずに次の工程に直接使用した。

工程１．（Ｓ）−１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製。

粗（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン（８３７mg、１．９２mmol）を実施例９の工程５の手順を用いてヒドラジンで処理し、（Ｓ）−１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール１４８mgを得た。質量分析．Ｍ＋１＝４３２。融点＝２３７．９〜２３８．５℃。

実施例１１：ｐ３８（ＭＡＰ）キナーゼインビトロアッセイ

本発明の化合物のインビトロでのｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を、Ahnら、J. Biol. Chem. 266: 4220-4227 (1991)に記載の方法を少し変更して用いて、ｐ−３８キナーゼによる、γ−³³Ｐ−ＡＴＰからミエリン塩基性タンパク質（Myelin Basic Protein）（ＭＢＰ）へのγ−リン酸の移動を測定することにより決定した。

組換えｐ３８ＭＡＰキナーゼのリン酸化型は、E. coli中でＳＥＫ−１およびＭＥＫＫと共に発現させ（Khokhlatchevら、J. Biol. Chem. 272: 11057-11062 (1997)参照）、次にニッケルカラムを用いたアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。

リン酸化ｐ３８ＭＡＰキナーゼを、キナーゼ緩衝液（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸２０mM、ｐＨ７．２、β−グリセロールリン酸２５mM、エチレングリコール−ビス（ベータ−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸５mM、オルトバナジン酸ナトリウム１mM、ジチオトレイトール１mM、塩化マグネシウム４０mM）中に希釈した。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物またはＤＭＳＯのみ（対照）を加え、試料を３０℃で１０分間インキュベートした。ＭＢＰおよびγ−³³Ｐ−ＡＴＰを含む基質カクテルの添加により、キナーゼ反応を開始させた。３０℃で更に２０分間インキュベートした後、０．７５％リン酸を加えることにより、反応を終了させた。次にホスホセルロース膜（Millipore, Bedfrod, MA）を用いて、リン酸化ＭＢＰを残留γ−³³Ｐ−ＡＴＰから分離して、シンチレーションカウンター（Packard, Meriden, CT）を用いて定量した。

上記の手順を使用して、本発明の化合物がｐ３８ＭＡＰキナーゼのインヒビターであることが分かった。例えば、３−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−１，２−ジオールは、０．００４のｐ３８ＩＣ₅₀（μM）を示す。

実施例１２：処方

種々の経路で送達される医薬製剤が下記の表で示されるように配合される。表中で使用される「活性成分」または「活性化合物」は、一つ以上の式Ｉの化合物を意味する。

成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。

成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。

成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。

活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。

成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。

水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、１００ｇになる十分量の水を加えた。

鼻内スプレー処方物
約０．０２５〜０．５％の活性化合物を含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻内スプレー処方物として調製した。場合により、処方物は、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等の非活性成分を含有する。ｐＨを調整するために、塩酸を加えてもよい。鼻内スプレー処方物を、１回当り約５０〜１００μＬの処方物を送出する鼻内スプレー計量ポンプを介して送出してもよい。典型的な投与計画は、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。

本発明は、その特定の実施態様を参照して記載されたが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされてもよく、同等物で置き換えてもよいことが、当業者によって、理解されるべきである。さらに、特別な状況、物質、組成物、方法またはプロセス工程あるいは工程を、本発明の主題とする精神および範囲に適合させるために、多くの変形がなされてもよい。すべてのこのような変形は、これに添付の特許請求の範囲の範囲内にあるものである。

Claims (16)

1. 式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃ：
   

   

   
   （式中、
   Ｒ¹は、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはシクロアルキルであり；
   Ｒ²は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、分枝状アルキルまたはヘテロシクリルであり；
   Ｒ³は、水素またはアルキルであり；
   Ｒ⁴は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−（ＣＨＲ^a）_r−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^b、−（ＣＨＲ^a）_r−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^b、−（ＣＨＲ^a）_r−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^bまたは−ＳＯ₂−Ｒ^bであり、ここで、Ｒ^aは、水素、アルキルまたはヘテロアルキルであり；Ｒ^bは、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；ｒは０〜４であり；
   Ｒ⁵は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^cまたは−ＳＯ₂−Ｒ^cであり、ここで、Ｒ^cは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
   ＸおよびＹは窒素であるか、あるいはＸおよびＹの一つは窒素であり、他はＣＲ^dであり；ＺはＮまたはＣＲ^dであり、ここで、Ｒ^dは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^eまたは−ＳＯ₂−Ｒ^eであり、ここで、Ｒ^eは、水素またはアルキルであり；
   Ｗは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、ＣＨ₂またはＮＲ^fであり、ここで、ｍは０〜２であり、Ｒ^fは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^gまたは−ＳＯ₂−Ｒ^gであり、ここで、Ｒ^gは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
   あるいはＲ⁴およびＲ^fは、それらが結合している原子と一緒にヘテロ環を形成してもよく；
   Ａは、Ｏ、ＣＨ₂、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ^h、またはＣＨ（ＯＲ^h）であり、ここでｎは０〜２であり、Ｒ^hは、水素またはアルキルであり；
   あるいはＲ¹およびＲ^hは、ヘテロシクリルを形成してもよく；
   ｋは、０または１であり；
   Ｂは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_j、ＣＨ（ＯＲⁱ）、ＮＲ^j、またはＣ（＝Ｏ）であり、ここで、ｊは０、１または２であり；Ｒⁱは、水素またはアルキルであり、Ｒ^jは、水素、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^k、または−ＳＯ₂Ｒ^mであり、ここで、Ｒ^kは、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；Ｒ^mは、アルキルである）
   の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
2. その化合物が式Iａのものである、請求項１の化合物。
3. ｋが０である、請求項２の化合物。
4. Ｒ³が水素である、請求項３の化合物。
5. ＷがＮＲ^fまたはＯである、請求項４の化合物。
6. ＡがＯ、ＳまたはＮＲ^eである、請求項５の化合物。
7. ＸおよびＹが窒素である、請求項６の化合物。
8. Ｒ¹が、場合により置換されているフェニルである、請求項７の化合物。
9. Ｒ²が、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているチエニル、または場合により置換されているピリジルである、請求項８の化合物。
10. Ｒ⁴が、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^bまたは−ＳＯ₂−Ｒ^bであるか、あるいはＲ⁴およびＲ^fは、それらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリルを形成する、請求項８の化合物。
11. 薬学的に許容され得る賦形剤；および請求項１の化合物を含む組成物。
12. ｐ３８により仲介される障害の処置方法であって、患者に請求項１の化合物の治療上有効量を投与することを含む方法。
13. ｐ３８により仲介される障害が、関節炎、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸困難症候群、または慢性閉塞性肺疾患である、請求項１２記載の方法。
14. 治療上活性な物質として、特に抗炎症性活性物質として使用するための、請求項１記載の化合物。
15. ｐ３８により仲介される障害の処置用の、請求項１記載の化合物を含む医薬を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
16. 明細書記載の発明。