JPS5989679A - ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体類およびそれらの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ＣＮＳ抑制活性、アンシオリチック（ａｎｓ
　１ｏｌｙｔ　ｉｃ）活性、鎮痛活性、抗炎症活性を有
するピラゾロピリジン誘導体類の新規なりラス、それら
の製造法およびそれらを含有する製薬学的組成物に関す
る。

本発明の新規なピラゾロピリジン類は、次の式式中、 ＲおよびＲ１け、独立に（ＣＩ−ａ）アルキル、（Ｃ３
−７）シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、フェ
ニル（Ｃ，４）フルキル、置換フェニル（Ｃ，４）フル
キルヲ表１５− わし、 Ｒ２は水素、（ｃｔ−４）アルキル、フェニル、置換フ
ェニル、フェニル（ａｔ−４）フルキル、置換フェニル
（ＣＩ　　４）アルキルを表わし、 Ｒ３は（Ｃ，４）アルキル、フェニル、置換フェニル、
フェニル（Ｃ１４）アルキル、置換フェニル（ＣＩ　　
４）アルキルを表ワスか、あるいはＲ２およびＲ３は一
緒に −（ＣＨ２）−基を表わし、ここでｎは３．４．５およ
び６から選ばれた整数を表わし、そして−〇Ｈ２−は　
−ＣＨ−、→■−１ＣＣ＋−４）アルセル またけ−Ｎ−基　で清均さセ、ること≠宝でき、７ ここでＲ７は（ＣＩ−４）アルキルまたは（Ｃ２−６）
アルカノイルを表わし、 １６− Ｒ４はＲ’　、−ＯＲ’または酸素原子を表わし、 Ｒ８は水素、（ｃｔ　　４）アルキル、フェニル、ｆｔ
ｍフェニル、フェニル（ＣＩ　　４）フルキル、置換フ
ェニル（ｃｔ　　４）フルキルを表わし、 Ｒ１１は′ｌＫ素、（ｃｔ　　４）アルキル、（Ｃ２６
）アルカノイル（ｃｔ−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ
Ｉ−４）アルキル、ハロ（Ｃ２−４）アルキル、アミノ
（Ｃ２４）アルキル、モノ−またはジー（ＣＩ　　４）
アルキルアミノ（Ｃｔ−４）アルキル、または二置換ア
ミノ（Ｃｔ−４）アルキルを表わし、ここで窒素原子は
４．５．６または７員飽和複素環式環の一部分であり、
前記環はＮ、Ｓおよび０から選ばれたそれ以上の異種原
子を含有することができかつ（ＣＩ−４）アルキル、１
７− Ｃｃｓ−’ｒ）’ｙジクロルキル、フェニル、置換フェ
ニル、フェニルＣＣ＋　　４）アルキルおよび置換フェ
ニル（ＣＩ−４）アルキルから選ばれた置換基で置換さ
れることもでき、Ｒ５は上に定義したＲ９を表わし、こ
のときＲ４は酸素であり、ｙは追加の結合でありかつＸ
は存在せず、あるいはＲ４は存在せず、このときＸは追
加の結合であり、ｙは存在せずかつＲ４はＲ８またはＯ
Ｒ”を表わし；ただしＲ，Ｒ’　およびＲ２が上に定義
したとおシであるとき、Ｒ４は酸素であり、ｙは追加の
結合であり、ＸおよびＲ９の両者は存在せず、Ｒ３は（
ＣＩ−４）アルギルと異ならなくてはならず、そしてさ
らにただしＲ，Ｒ’およびＲ”が上に定義したとおシで
あるとき、Ｒ４はＲ８であり、ｙは存在せず、そしてＸ
は追加の結合であ１８− １）、Ｒ２はメチルと異ならなくてはならない、 のピラゾロ［３，４−ｂ］ビピリジン類よびそれらの生
理学的に許容されうる酸付加塩類である。

ここで使用するとき、（Ｃｔ−ａ）アルキルという語は
、単独であるいは他の基と組み合って、直Ｒまたは枝分
れ鎖の１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、たと
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル
、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−７”ｆ　ｋ、ｎ−ペンチル、
ｎ−ヘキシル＆トヲ表わす。

ｒｃ、−４）アルキル」という語は、単独であるいは他
の基と組み合って、１〜４個の炭素原子の直鎖または枝
分れ鎖のアルキル基を表わす。

ｒＣ，−４）アルコキシ」という語は、単独であるいは
他の基と組み合って、Ｍ鎖または枝分れ鎖のアルコキシ
基、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブト
キシなどを表わす。

ｒＣｓ−７）　シクロアルキル」という語は、３〜７個
の炭素原子のシクロアルキル環、たとえば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、およびシクロヘプチルを表わす。

ｒｃ、　−ａ）アルカノイル」という語は、２〜６個の
炭素戸子のアルカノイル基、たとえば、プロピオニル、
プチリノペ　ｎ−バレリル、トリメチルアセチル、カプ
ロイルなどを表わす。

「ヒドロキシ（ｃｔ−４）アルキルＪ　という語は、直
鎖または枝分れ鎖のヒドロキシアルキル基、たと、ｔば
、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２
−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒ
ドロキシブチルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロ
ピルを表ワす。

「ハロ（ｃｔ−４）アルキル」という語は、直鎖または
枝分れ鎖のハロアルキル基、たとえば、２−クロロエチ
ル、２−７’ロモエチル、３−クロロプロピル、２−１
０ロプロビル、３−ブロモプロピル、２−ブロモプロピ
ル、４−７’ロモプチル、４−クロロブチル、３−７’
ロモプチル、３−クロロブチル、２−ブロモブチル、２
−クロロブチル、２−ｊコモ−２−メチルプロピル、２
−クロロ−２−メチルプロピル、２−ヨードエチル、３
−ヨードプロピルまたは４−”ｌ−ドブチルを表わす。

「置換フェニル」という語は、単独であるいは他の基と
組み合って、１．２または３個の水素原子力クロロ、ブ
ロモ、フルオロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカ
プト、トリフルオロメチル、（ｃｓ−４）アルキル、（
Ｃｔ−４）アルケニル、（ｃｔ−４）アルキニル、（Ｃ
Ｉ　　？）　シクロアルキル、（Ｃ１４）アルコキシ、
（Ｃｔ−ａ）アルキルチオ、（ｃｔ−４）アルコキシカ
ルボニル、カルボ（Ｃ，ａ）アルキル、カルボ（ｃｓ−
ｙ）シクロアル２１− キル、スルフィニル、（Ｃ１−４）アルキルスルフィニ
ルから独立に選ばれた置換基によ多置換されているフェ
ニル基を意味する。

「４．５．６または７員飽和複素環式環」という語は、
４〜７個の原子の飽和された複素環式基、たとえば、ア
ゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−アミノ
ピペリジニル、４−アルキルアミノ−ピペリジニル、ピ
ペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、４−メ
チルピペラジニル、４−フェニルピペラジニル、２．６
−ジメチルピペラジニル、３，３−ジメチルピペラジニ
ル、２．６−ジメチルモルホリニルなどを意味する。

「ハロ」という語は、塩素、臭素またはヨウ素原子を表
わす。

「不活性有機溶媒」とは、本発明の説明において用いる
とき、反応成分がその中に十分に可溶性であって反応を
進行させることができるが、反応２２− 成分または最終生成物を不都合に妨害しない溶媒である
。「生理学的に許容されうる垣」とは、化合物の前件が
非塩に比べて増大しない、製薬学的に許容されうる堪で
ある。これらから、酸付加塩は、上の弐■の化合物を製
薬学的に許容されうる酸で処理することＫよりｍられる
。治療学的に許容されうる塩の形成に適する酸として、
次のものを例として述べることができる：ハロゲン化水
素酸、硫酸、リン酸および硝酸；脂肪族、脂環族、芳香
族または複素環族のカルボン酸またはスルホン酸、たと
えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコー
ル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、α−
チェトグルタル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、マ
レイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸；フェニ
ル酢酸、安息香酸、アントラニル酸、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸、サリチル酸、ｐ−アミノサルチル酸またはエポ
ン酸、エチレンスルホン酸；ハロベンゼンスルホン酸、
トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸ｔたはスル
ファニル酸。

新規な化合物のこれらまたは他の塩はそれらを塩に転化
し、後者を単離し、それから塩基を遊離することによシ
、得られる化合物を精製するために使用できる。上に概
説した方法に従い、式■の化合物を製薬学的に許容され
うる酸の対応する塩として生成し、これを適当なアルカ
リ剤で対応する遊離塩基化合物に転化することができる
。遊離塩基は順番に前もって決定した製薬学的に許容さ
れうる酸との反応によシ、対応する塩に変えることがで
きる。遊離塩基の形態および塩の形態の新規な化合物の
密接な関係を見て、遊離化合物に関して上におよびまた
下に述べることは対応する塩にも関する。

本発明の化合物の好ましい群は、Ｒが（Ｃ，−ａ）アル
キルを表わし、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ１およびＲ８
が一緒に−（ＣＨｙ）−を表わし、ことでｎが３．４．
５．６から選ばれた整数であシ、あるいは−ＣＨ２−基
が−Ｎ−基で置換されることＲ？ がで負、ここでＲ７が（Ｃ１−４）アルキルまたはアル
カノイルである、式■の化合物を包含する。

Ｒ４はＯＲ”を表わし、ここでＲｏは（Ｃ１−４）アル
キルおよびヒドロキシＣＣ＋−４）アルキルから選ばれ
、Ｒ６は存在せず、Ｘけ追加の結合であり、そしてｙけ
存在しない。

本発明の化合物の他の好ましい群は、Ｒが（Ｃｔ−６）
アルキルを表わり、１．　Ｒ’が酸素原子を表わし、Ｒ
ｏがモノ−またけジー（Ｃｓ　−４）アルキルアミノ（
Ｃ７−４）アルキルまたは二婢換アミノ（Ｃｔ−４）ア
ルキルを表わし、ここで窒素原子が５または６員飽和？
Ｊ環式環の一部分であシ、前記２５− 環が０およびＮから選ばれたそれ以上の異種原子を含有
することができかつ１つの（ｃｔ−４）アルキルまたは
フェニル基で置換されることができる、式Ｉの化合物を
包含する。

本発明の化合物の他の好ましい群は、Ｒが（Ｃ１−ｓ）
アルキルまたは（Ｃ８−？）シクロアルキルであり、Ｒ
ｏが（ｃｔ−４）アルキルを表わし、Ｒ２およびＲ３は
独立に（０，４）　アルキルまたはフェニルを表わし、
あるいはＲ２およびＲ３が一緒に−（ＣＨｔ　ｋ−基を
表わし、ここでｎが３．４から選ばれた整数であり、そ
して−（ＣＨ２）−基のうちの１つは−ＣＨ−、または
−ＮＨ一番 （Ｃｔ−４）アルキル または−Ｎ−基で置換されており、ここでＲｏＩがＲ″
！ （Ｃｔ−４）アルキル、（’Ｃ２−４）アルカノイル基
であり、Ｒ’が上に定義したＲａを表わし、Ｒｓ２６− が存在せず、Ｘが追加の結合であシ、そしてｙが存在し
ない、式Ｉの化合物を包含する。

窒素原子が水素原子を有するインキノリン誘導体類は米
国特許第４．１１３．７１３号に記載されているが、４
−窒素原子または５−酸素原子が種々な方法で置換され
ているチアゾロ［５’、４−ｃ〕およびピラゾロ［３，
４−ｃ：］インキノリン誘導体類は欧州特許出願第５７
４５号に記載されている。

Ｒ，Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ’が上に定義したとおりであシ
、Ｒ４がＯＲ’を表わし２、Ｒ１が存在せず、Ｘが追加
の結合であり、そしてｙが存在しない本発明の化合物、
およびＲ，Ｒ’　、Ｒ”およびＲ３が上に定義したとお
りであり、Ｒ’が酸素原子であｐ、Ｒ１が水素原子であ
るＲ１１を表わし、Ｘが存在せず、そしてｙが追加の結
合である本発明の化合物は、反応図Ｉに従い式ｌの誘導
体から出発２７− 置換基が上に定義したとおシである、弐Ｉの化合物を式
ＩＶ　（Ｒｏ−Ｎ−Ｃｏ）のインシアネート誘導体の等
モル量または過剰量と、約−５℃〜５０℃の温度、好ま
しくは室温ないし還流温度において、反応させる。反応
時間は、一般に、含まれる化合物および反応温度に依存
して、数分ないし数時間である。この工程は、塩基の存
在下に実施する。

適当な塩基の代表例は、芳香族まだは脂肪族の第三アミ
ン、たとえば、４−ピコリン、ピリジン、トリエチルア
ミン、トリメチルアミンなどである。

本発明の好ましい実施態様によれば、これらの塩基性剤
は反応溶媒として使用することもできる。

この反応において、多数のイソシアネート誘導体のうち
の１種を使用できる。なぜなら、Ｒ基の本質的特徴は反
応過程を妨害しないすぐれた離脱基であるからである。

このような離脱基の例は、低級アルキルまたはアリール
基、たとえば、エチル、プロピル、イソプロピル、フチ
ル、フェニル、ｐ−）リルなどである。

適当な溶媒は、不活性有機溶媒、たとえば、ベンゼン、
トルエン、キシレン、酢酸エチル、（Ｃｕ、−＋。）エ
ーテル、ジオキサン、（Ｃｓ−ｙ）シクロアルカンなど
である。

この手順に従い、式■の中間化合物が得られ、そしてそ
れを普通の方法により回収するかあるいは回収しないで
直接、この物質または反応混合物を適当な溶媒または溶
媒混合物中に分散させ、そして５０℃ないし還流温度、
好ましくは約り０℃〜約２５０℃の温度に加熱する。反
応時間は一般に他の反応条件に依存して、１分〜８時間
である。

反応生成物を回収する。これは式■の化合物である。

次いで、式■のこの化合物（すなわち、Ｒ，Ｒ’、Ｒ１
、ＲＢが上に定義したとおシであｌ：、、Ｒ４がＲＢを
表わし、ここでＲ９は水素であシ、Ｒ１は酸素であり、
Ｘは存在せず、そしてｙは追加の結合である、式■の化
合物）を、式Ｉ Ｒ’−ｈａｌ。

式中Ｒ１は水素以外の上に定義した意味であり、そして
ｈａｌ、ｏは塩素臭素およびヨウ素から選ばれたハロゲ
ン原子であり、好ましくは臭素またはヨウ素である、 のハライドの等モル量または明確な過剰量と反応させて
、式Ｉの化合物を生成させる。

Ｒｏが（ＣＩ−４）アルキル基であるとき、（ＣＩ−ａ
）アルキルスルホネートをハライド■の代わシに有利に
使用することもできる。

この方法は、１モル量の選択した式Ｖの化合物を不活性
有機溶媒、たとえば、ジオキサン、テトラヒドロフラン
または、好ましくは、ジメチルホルムアミド中に溶解ま
たは懸濁させ、そして得ら３１− れた溶液または懸濁液に式■の化合物に関して等モル量
またはわずかに過剰量の強アルカリ剤を加えることによ
って実施する。

適当なアルカリ剤は、アルカリオキシド、たとえば、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルカリ金属および、好ま
しくは、アルカリ水素化物、たとえば、水素化ナトリウ
ムまたは水素化カリウムから選択することができる。得
られた反応混合物を５０〜７０℃、好ましくは約６０℃
の温度に２〜３時間保持し、次いで室温に冷却した後、
わずかにモル過剰量の式■の化合物を加え、この混合物
を約１〜２時間再び約５０〜約７０℃、好ましくは約６
０℃の温度に加熱する。

この温化物を最後に普通の技術によシ仕上げる。

この手順に関すると、置換基Ｒ０が窒素原子または酸素
原子へ結合する、式ｒの目的化合物の混合３２− 物は、異なるＣ分率で得られるであろう。各異性体の６
分率は置換基の性質に本質的に依存するが、・一般的規
則を確立することができない。一般に、ここに記載する
分子では、〇−置換化合物が主として得られることがわ
かった。

いずれの場合においても、Ｎ−置換および〇−置換化合
物の混合物が得られるとき、単一化合物は普通の分離技
術、たとえば、カラムクロマトグラフィー、分別結晶化
、ＨＰＬＣなどによシ単離することができる。

本発明の化合物のあるものは、前もって存在するＲ１置
換基が本発明の範囲内の他のものに変換される他の道筋
によって、有利に製造することができる。例として、Ｒ
１１が・・口（ＣＩ−４）アルキルである式Ｉの化合物
は　Ｒｅが上に定義したアミノアルキルまたは置換アミ
ノ（ＣＩ−４）　　ｙ　ルキシを表わす、式Ｉの対応す
る化合物の有用な出発物質である。これらの化合物は、
選択したノ・口（Ｃ２−４）アルキル誘導体を適当なア
ミン誘導体と既知の手順に従い反応させることＫよシ簡
単に製造される。

Ｒ’がハロ（Ｃｔ−４）アルキルである式■の化合物は
、対応するヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル誘導体を適
当なノ・ロゲン化剤、たとえば、ノ・ロゲン化チオニル
またはノ・ロゲン化ホスホリルおよび五ハロゲン化リン
と反応させることにより、便利に製造できることがわか
った。

しかしながら、このノ・ロゲン化反応を、式ＩＲ室 式中Ｒ，Ｒ’　、　Ｒ”およびＲ８は上に定義したとお
）であり、そしてＲ９は３−ヒドロキシエチルまたは３
−ヒドロキシプロピルである、 の物質について実施するとき、この反応は対応する八日
誘導体をかなりの収率で常に与えるというわけではなく
、転移が起こることがあシ、そして次の式 式中Ｒ％Ｒ１、ｎｔ　、ＲＭは上に定義したとおりであ
シ、そしてＲＯは２−ノ・ロエチルまたは３−ノ・ロプ
ロビル基を表わす、ここでハロはハロゲン原子である、 のＮ−異性体がすぐれた収率で得られうろことが観察さ
れた。この反応は適当量の式■の化合物を有機溶媒、た
とえば、（ＣＩ−４）ノ・ロゲン化炭化３５− 水素中に溶解または懸濁させ、そして得られた溶液また
は懸濁液に、式■の出発化合物に関してモル過剰量、好
ましくは約１〜約３モル当量のハロゲン化剤を加えるこ
とによって、有利に実施される。普通のハロゲン化剤の
すべては満足に作用することがわかったが、最良の結果
はノ・ロゲン化チオニル、たとえば、塩化チオニルまた
は臭化チオニルを用いることによって得られる。

この反応は室温ないし約７０℃の温度において実施し、
約１〜４時間で完結される。

次ぎに、Ｒ″がハロ（Ｃｔ−ａ）アルキルを表わす式Ｉ
の化合物を、Ｒ４が酸素原子を表わしそしてＲ１１がア
ミノ（ｃｔ−４）アルキル、モノ−またはジー置換アミ
ノ（ＣＩ−４）アルキルまたは二置換アミノ（ｃｔ−４
）アルキルを表わし、ここで窒素原子が４．５．６また
は７員飽和複素環式環の一部分である、式Ｉの対応する
誘導体に、それを３６一 適切なアミンと通常の手順に従い反応させることにより
、転化することができる。

最後、前もって存在する基Ｒ０を本発明の範囲内の他の
基Ｒ０に変える他の明らかな道筋は、本発明の範囲内に
包含される。

ＲＸＲ’　、Ｒ”およびＲ１が上に定義したとおりであ
り、Ｒ’がＲ８を表わし、Ｒｓが存在せず、Ｘが追加の
結合であり、そしてｙが存在しない、式Ｉの化合物は、
次の反応図Ｈに従って製造されこの手順に従うと、式璽
の化合物を、次の式ＸＩＲ”−Ｃｏ−ＷＸＩ （式中Ｒ６は上に定義したとお勺であり、そしてＷは塩
素、臭素およびヨウ素から選ばれたハロゲン原子−Ｒ０
０基または０−Ｃｏ−Ｒ”　　基を表わし、ここでＲは
、隣接する酸素原子と一緒に、反応過程を妨害しない「
すぐれた離脱基」を表わす）のカルボン酸誘導（たとえ
ば、カルボン酸のハライド、エステルまたは無水物）の
等モルｆ＃またはわずかにモル過剰量と、反応させる。

このような離脱基の多数、たとえば、低級アルキル、シ
クロアルキルまたはアリール基、たとえば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、メチル、シクロヘキシ
ル、フェニル、トリルナトは明らかであろう。

反応溶媒は、無水不活性有機溶媒、たとえば、前述のも
の、たとえば、（Ｃｓ　　ｒ。）エーテル、クロロ（Ｃ
＋−ｇ）アルカン、キシレン、トルエン、ベンゼン、カ
ルボン酸、たとえば、ギ酸など、およびカルボン酸無水
物、たとえば、無水カルボン酸などである。

ある場合において、カルボン酸無水物は、反応成分とし
てならびに反応溶媒として作用しうるので、適切に選択
することができる。

反応温度け、室温ないし還流温度、好ましくは還流温度
である。反応時間は一般に２〜６時間以上である。この
ようにして得られた化合物は、普通の方法で回収される
。

弐ＸＩＶの化合物を、触媒として作用することによシ環
化を助けることができる物質、たとえば、ハロゲン化チ
オニルおよびハロゲン化ホスホリルと、不活性有機溶媒
、たとえば、１００℃〜２５０℃の間で沸とうする石油
蒸留物、キシレン、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサ
ン、シクロペンタ３９− ン、塩化メチレンなどの存在下に、室温ないし混合物の
還流温度において反応させる。反応時間は数分ないし約
２５時間である。反応生成物を次いで普通の手順によシ
回収する。一般に、溶媒は真空蒸留する。残留物を水で
取シ、ｐＨを約８に調整する。

適当な有機溶媒、たとえば、塩化メチレンで抽出し、こ
の溶媒を減圧蒸留すると、Ｒ，Ｒ”、Ｒ”およびＲ３が
上に定義したとおルであり、Ｒ４がＲ８を表わし、Ｒ１
が存在せず、Ｘが追加の結合であり、そしてｙが存在し
ない、式■の所望生成物が得られる。

４０− 弐■のピラゾリンは、式 Ｊ？１ （ のビラゾラミン誘導体を、式 ％式％ 式中Ｒ２およびＲ３は上に定義したとおシである、 のカルブニル化合物の等モル量または過剰量と、反応さ
せることによって製造される。

反応溶媒は、好ましくは有機酸性溶媒であり、最も好ま
しくは低級有機酸、たとえばプロピオン酸または酢酸で
ある。この混合物の温度は、室温ないし還流温度に保持
される。

反応時間は明らかに異なる試薬および反応温度に依存す
るが、一般に数時間ないし数日間、しばしば２時間ない
し３日である。

前述のように、本発明の化合物は興味ある鎮痛活性、Ｃ
ＮＳ抑制活性、抗不安活性および抗炎症活性を有する。

これらの活性を一般に中間体も有する。

本発明の化合物は、一般にかなり低い毒性を有する。な
ぜなら、それらのＬＤ、。値の大部分は、マウスに腹腔
内に投与したとき５００■／ｌｑ）より大きく、そして
経口的に投与したとき９５０１９／ｋｇよシめったに小
さくならないからである。

本発明の化合物の鎮痛活性は、２種の既知の鎮痛試験に
よシ確証された：　Ｌ　、　Ｃ、Ｊｉｅｎｄｅｒｓｈｏ
ｔおよびＪ　、　Ｆｏｒｓａｉｔｈ、　／、　Ｐｈａｒ
ｔｎ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ。

１２５．２３７（１９５９）中に記載される、マウスに
おける”苦痛試験１およびり、　００ＲａｎｄαＥｌお
よびＪ　、　Ｊ　、５ｅｌｉｔｔｏ、　Ａｒｃｈ、　Ｉ
ｎｔ、　ｐｈａｒｍａ−ｃｏｄｙｎ、　１１１　、４０
９　、　（１９ｓ　７　）中に記載されるラットにおけ
る１痛み解放試験“。前者において、ｐ−フェニルキノ
ン−ことに住所場所において痛みを生成することが知ら
れている物質−を腹腔内投与したときの苦痛の消失また
は減少を評価する；後者の試験は、試験化合物を経口的
に投与したラットにおける浮腫の足の圧縮による痛みか
らの解放の比を評価するだめに用いられる。

これらの試験において高度に有効であることが証明され
た化合物は、実施例５７の化合物である；すぐれた活性
を、たとえば、実施例３９および５５の化合物も示す。

本発明の上の化合物は、これらの試験においてアセチル
サリチル酸よシも２〜１０倍活性である。

実施例５７の化合物（ｃｏ、５７）　　とアセチルサリ
チル酸（ＡＳＡ）とを上の試験において評価して、得ら
れたデータを、下表に要約する二４３− α）　”苦痛試験“ ｃｏ、５’ｌ　　　　　　　　１０　　　　　　　　　
　　　２５２０　　　　　　　　　　　　　５１ ５０　　　　　　　　　　　　　８９ ＡＳＡ　　　　　　　　　　２０　　　　　　　　　　
　　　１０５０　　　　　　　　　　　　　５７ １００　　　　　　　　　　　　　８６効力比　Ｃ０，
５？　：　ＡＳＡ＝　６．６ｂ）　”痛み解放試験” 投与量（蟹、’ｋｇ）経口　　痛み限外の増加％ｃｏ、
　　５７　　　　　　　２０　　　　　　　　　　　　
７Ｂ５０　　　　　　　　　　　　　１１５ＡＳＡ　　
　　　　　　　　５０　　　　　　　　　　　　　３９
１００　　　　　　　　　　　　　　８４３００　　　
　　　　　　　　　１０９効力比　ｃｏ、　５７：ＡＳ
、４＝１’６４４− ｃｏ、　５７のＬＤ、。値は、　経口的に投与したラッ
トにおいて６５０ｉｙ／ｋｇであるが、経口的に投与し
たマウスにおいて１００　（＋＋ｖ／に＃よシ大きい。

抗炎症活性は、ラットにおける”カラケ“エニン誘発浮
腫試験”によシ確証された。前記試験は、Ｃ，Ａ、　Ｗ
ｉｎｔｅｒ　ｅｔ　ａｔ、、　Ｐｒｏｃ、　　Ｓｏｃ。

Ｅｚｐｔｌ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、　　１１１　、　
５４４　。

（１９６２）中に提案されている手順に本質的に従って
実施する。ＬＤ、。値の約１／２５〜１１５の実施例４
，５および４８の化合物は、対照よシも浮腫を、実際の
投与量にも依存して、約３０％〜約６５％の間で、有意
に減少させることがわかった。

ＣＮ　Ｓ抑制活性を、Ｓ　、　Ｉｒｗｉｎ、　Ｐｓｙｃ
ｈｏｐｈａ−ｒｒｒｕｘｃｏｌｏｇｉａ（Ｂｅｒｌ、）
　１３＋２２２−２５７＋（１９６８）に記載される、
一般的精神物理学的スクリーニング法により研究した。

とくに、マウスにおいて実施したいくつかの代表的実験
によシ、約５〜約１００ダ／ゆｉ、ｐ、の実施例３２．
６４および６２の化合物は自発的活性および筋肉のトー
　ン（ｍｒｂｓｃｒｂｌａｒ　ｔｏｎｅ　）を抑制する
上で効果があり、これに対して約３０〜約２００ｎｙ／
ｋｙｉ。

ｐ、の量は実験室の動物の運動神経のコホーデイネーシ
Ｅｌ　：／　（ｃｏｈｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ　）および
直立緩和（ｒｉｇｈｔｉｎｇ　ｒｅｆｌｇｙｃ　）を有
意に阻害した。

一般に、上の・にラメ−ターは鎮静催眠および筋肉緩和
の性質に直接関係することが受は入れられている。

本発明の化合物の抗不安活性を、Ｇ、　Ｍａｆｆｉｉ。

Ｊｏｕｒｎ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、
　１１　１２９　。

（１９５９）に本質的に記載されているように実施した
、′棒金り回避試験”Ｋよシ研究した。コンディショニ
ングした動物、一般にラット、を脱コンディショニング
し、すなわち、適当量の試験すべき化合物を投与するこ
とにより、正常の精神の挙動にする。著者に従い、−次
のコンディショニングされた応答（ＣＲ）およびコンデ
ィショニングされない応答（ＵＲ）の有意でない阻止と
同時に起らないあるいは結合しない、二次のコンディシ
ョニングされた応答（ＣＲ２）の阻止は、　これらの最
初のパラメーターが鎮静および催眠の性質に関連するの
で、抗不安効果を明瞭に指示する。

１０匹のラットの群について実施した代表的実験による
と、約３〜約６０〜／ゆ体重の腹腔内投与した実施例１
，８，１８，２７，２８，４０゜４４および４５の化合
物は、ＣＲ，／＃ラメータを阻止するとき有効であり、
そして同時に、ＣＲおよびＵＲに実際的に影響を及はさ
なかった。

本発明の化合物は、いくつかの道筋により投与すること
ができる。好ましい投与経路は経口および経直腸である
が、非経口的投与も用いることが　４７− できる。

経口的投与のために、化合物は製薬学的投与形態、たと
えば、錠剤、カプセル剤、エリキシル、溶液などに配合
される。投与単位は、通常の賦形薬、たとえば、でんぷ
ん、ガム、脂肪酸、アルコール、糖類などを含有するこ
とができる。経直腸的に投与のために、化合物は生薬の
形で投与され、普通の賦形薬、たとえば、カカオバター
、ワックス、スノソーメセチ（５ｐｅｒｔｎａｃｅｔｉ
　）またはポリオキシエチレングリコールおよびそれら
の誘導体と混合される。

投与範囲は、約０．０５〜約ＬＯＷ１日であシ、好まし
くは分割された適量で投与される。

したがって、本発明は、本発明の化合物を活性成分とし
て製薬学的に許容されうる担体と一緒に含む治療学的組
成物を提供する。

以下の実施例によシ、本発明をさらに説明する。

４８− 実施例１ ４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−４
−ビリソニル−１，３−ツメチル−５−（ｌ〕ｌ）−ビ
ラゾラミン ｌ−メチル−４−ビリソノン（１，１モル）を１゜３−
ツメチル−５−ビラゾラミン（１モル）に加える。反応
混合物を７０℃〜８０℃の温度に約８時間保持する。真
空蒸留後、残留物を水中に注ぎ、ＮａｏＢｌｏ％で中和
する。表題化合物を、涙過により回収する。ｍｐ２６２
−２６５℃。

上の手順に本発岨に従い、下表１に示すカルボニル化合
物、モル割合、温度および時間を用いて、弐ｍ ２ 式中ＲおよびＲ１はメチルであシ、そしてＲ２およびＲ
３は下に示すとおりである、の化合物が得られる。

嘗 ＣＯＣＨ３ ｃｏｃ、ｃ。

ｇ　　　　　ＣＥ、　Ｃ０ＣＨ，ＣＭ、　ＣＢ３４　　
　　　５０１０　　　　　ＣＭ、ＣＯＣＨ２Ｃ１１６０
３０−（ＣＭ、）、−１３８−１３Ｊｌ。

１５　　　　−Ｃ１ｌ、ＣＭ、Ｎ−ＣＢ、−１７６−１
？　８゜ＣＯＣＢ３ ４５　　　　−Ｃ１ｌ、ＣＥ、−Ｎ−ＣＢ、−２０７−
２１０’ＣＯＣ！Ｈ。

ｓ　　　ＣＥ、　　　Ｃ，Ｅ、　　　粗製ａ　　　Ｃ１
ｌ、　　　Ｃｌ　　　　粗製実施例１３ ３−フェニル−１−メチル−４−シクロヘキシル−５−
ビラゾラミン 実施例１の手順に本質的に従い、１−フェニル−３−メ
チル−５−ビラゾラミンをシクロヘキサノン（１：２、
モル比）と約４５℃において約８時間反応させることに
よシ、上の化合物が得られる。ｍｐ２１２−２１４℃。

実施例１４ １．３−ジフェニル−４−シクロヘキシル−５−ビラゾ
ラミン １．３−−／フェニルー５−ビラゾラミン（１モｋ）を
シクロヘキサノン（１，１モル）ｌＪ８０’ｃの温度に
おいて約４時間反応させることにより、上の化合物が得
られる。ｆＪ）１１５−１１７℃。

実施例１５ Ａ’−〔４−（１−シクロペンテン−１−イル）−５３
− ５２− １，３−ツメチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル〕−Ｉｙ
ｔ−フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０，１７６モル）ヲ、ベンゼ
ン（８００ｍ／）中の４−（１−シクロペンテン−１−
イル）−１，３−ツメチル−ＩＲ−ピラゾル−５−アミ
ン（０，１６モル）に加える。この反応混合物を、室温
において、次いで５０〜７０℃の温度においてかきまぜ
る。真空蒸留後、表題生成物を常法によシ回収する。−
ｍｐ２０４℃。

本質的に同じ手順に従うことによシ、実施例１６および
１７の化合物が得られる。

実施例１６ Ａ’−〔４−（１−シクロヘキセン−１−イル）−１，
３−ツメチル−ＩＨ−ピラゾル−５−イル〕−Ｈｚ−フ
ェニル尿素、ｍ、ｐ、２０３℃。

４−（ｌ−シクロヘキセン−１−イル）−１゜３−ジメ
チル−１Ｂ−ビラゾラミンおよびフエニ　５４− ルイソシアネートから出発する。

実施例１７ Ｎ−フェニル−＃’−［４−（１−フェニル−１−プロ
ペニル）−１，３−ジメチル−ＩＨ−ピラゾル−５−イ
ル〕尿素、ｍ、ｐ、１７３−１９５℃。

４−（１−フェニル−１−プロペニル）−１゜３−ジメ
チル−ＩＨ−ピラゾル−５−アミンおよびフェニルイソ
シアネートから出発する。

実施例１８ ６．７，８．９−テトラヒドロ−１，３−ツメチル−３
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ〕インキノリン−５（４７７
）−オン ＃−〔４−（１−シクロヘキセン−１−イル）＝１，３
−ツメチル−ＩＨ−ピラゾル−５−イル〕−１ｙｔ　−
フェニル尿素（ｓ、　ａ　ｔ　）を、約２８０℃で１０
分間溶融する。この溶融の間、アニリンが留出する。溶
融した塊を冷却し、メタノールで粉砕し、還流温度に加
熱する。冷却し、濾過すると、固体が得られ、これをエ
チルエーテルで洗浄する。

分析すると、それは表題化合物であることが証明される
。兜ｐ＞３ｏｏ℃。

上の手順に本質的に従い、実施例１９および２０の化合
物は、対応する尿素から出発し、溶融をそれぞれ約２０
０℃および約２３０°Ｃにおいて５分間実施することに
より、得られる。

実施例１９ ３．６，７．８−テトラヒドロ−１，３−ツメチルシク
ロペンタ〔ｄ〕ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
オン ｍｐ　：）３００℃。

実施例２０ ６．７，８．９−テトラヒドロ−１，３−ソメチｐｖ−
３Ｈ−ビラゾ０　（３、４−ｅ−，１ナフチリソン−５
−（ＩＨ）−オン、塩酸塩 ｍｐ２２８−２２９℃。

実施例２１ ３．６，７，８，９．１０−へキサヒドロ−１゜３−ツ
メチルシクロヘプタン〔ｄ〕ピラゾロ〔亀４−ｂ〕ピリ
ジン−５−（４／７）−オン。

実施例６の化合物（１８，３ｆ）、４−アニリン（ｉ　
ｏ　Ｏｍ／）およびエチルイソシアネート（１８１）の
混合物を、還流温度に約７時間加熱する。

室温に冷却後、溶媒を減圧蒸留し、残留物をエチルエー
テルで取り、濾過する。回収された固体をメタノール中
で５分間沸とうさせる。Ｆ遇すると、表題の固体生成物
が回収される。生成物の追加量が、母液から得られる。

ｆｒＬｐ２６９−２７０℃。

実施例２２ ６．７，８．９−テトラヒドロ−１，３，７−）ジメチ
ル−３Ｈ−ピラゾロ〔ａ　＋　ａ　−Ｃ］　Ｃ２１７〕
ナフテリソン−５−（４Ｂ）−オン５７− 実施例７の化合物（１ｆｉ０．００４３モル）、４−ピ
コリン（１０ｍ７りおよびエチルイソシアネ−）　（１
，２２ｔ　；　０．０１　？　２モル）の混合物を還流
温度に約３時間加熱する。室温に冷却後、溶媒を減圧蒸
留し、残留物を酢酸エチル中に、次いでエチルエーテル
中に取シ、濾過すると、表題の固体生成物が得られる。

ｍｐ：）３００℃。生成物の追加量を、母液から得るこ
とができる。

実施例２３ ５−メトキシ−３，６，７，８−テトラヒドロ−１，３
−ジメチルシクロペンタ〔ｄ〕ピラゾロＣ３，４−ｂ〕
ピリジン ４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−４
−ピリソニル）−１，３−ジメチル−５−（［７）−ビ
ラゾラミン（２，ｏｅｒＨｏ、ｏｔモル）、３．４−ル
チジン（２０ｗ／）、エチルイソシアネート（＆１６ｍ
／Ｈ０，０４モル）の混合物を、　５８− 無水条件下に、約３時間加熱還流させる。次いでこの混
合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチルで、次い
でエチルエーテルで洗浄し、どうして表題生成物が得ら
れる。ｍｐ２９４−２９７℃。

実施例２４ ３．６，７．８−テトラヒドロ−１，３，４−トリメチ
ルシクロペンタ〔ｄ〕ピラゾロ［３，４−ｂ〕ピリソン
−５−（４Ｈ）−オン（Ｎ−異性体）および５−メトキ
シ−３，６，？、８−テトラヒドロー１．３−ツメチル
−シクロペンタ〔ｄ〕ピラゾロ（３，４−６３ビリソン
（Ｏ−異性体）鉱油中の水素化ナトリウムの５０％（重
量）懸濁液の１．４５　Ｐ　（０，０３０モルの水素化
ナトリウム）を、６４＃＋７！ＯＤＭＦ中の３．６，７
．８−テトラヒドロ−１，３−ツメチル−シクロペンタ
〔ｄ〕ピラゾロ（３，４−ｂ’）ビリソン−５−（４Ｈ
）−オン（０，０３０モル）の懸濁液に加える。生ずる
混合物を６０℃に約２時間保ち、室温に冷却後、２．３
７　ｍｌ　（０，０３８モル）のヨウ化メチルをそれに
加える。次いで、この混合物を約６０℃に１時間加熱す
る。溶媒を蒸発後、残留物を水で取り、得られた固体を
濾過により集め、水洗し、ＤＭＦで取り、シリカゲルの
クロマトグラフィーのカラムへ適用し、クロロホルム：
メタノール、９９：１の混合物で溶離する。回収後、４
５チの０−異性体、ｍｐ３０８−３１０℃、および２５
チのＮ−異性体、情ｐ　１９０−１９１　’Ｃ１が得ら
れる。

上の実施例の手順に本質的に従い、下表Ｈに示す試薬、
溶媒および条件を用いると、次式の化合物が、７？９が
水素である式■の適当な誘導体から出発して、得られる
。

−６１− 以下の化合物（実施例３３〜３５）は、それぞれ、実施
例２９および３０．０−異性体およびＮ−異性体から、
次の手順に従い得られる：０．０３モルの出発化合物を
１０％の塩酸（１００ｍｌ）中で約２時間沸とう温度に
加熱する。

次いで、溶媒を蒸発し、残留物を真空炉乾燥し、メタノ
ールから結晶化する。

実施例３３ ２−［（６，７，８，９−テトラヒドロ−１，３−ジメ
チル−３Ｂ−ピラゾロ［３，４−ｃ〕（２，７］ナフチ
リノン−５−イル〕 オキシエタノール、塩酸塩ｍｐ２５２−２５５℃。

実施例３４ ６．７，８．９−テトラヒドロ−１，３−ヅメチル−５
−メトキシ−３Ｂ−ピラゾロ［３，４−Ｃ］［２、７］
ナフチリヅン、 塩酸塩ｍｐ２’１６−２７７℃。

−６３一 実施例３５ ６．７，８．’９−テトラヒドロー１．３．４−トリメ
チル−３Ｂ−ピラゾロ（３，４”ｃ）［２゜７］ナフチ
リソン−５−（４／／）−オン、塩酸塩情ｐ２９０−２
９３℃。

実施例３６ ツーアセチル−４−（２−クロロエチル）−６゜７．８
．９−テトラヒドロ−１，３−ヅメチル−３−ピラゾロ
［３，４−Ｃ）（２，７）ナフチリジン−５−（４Ｈ）
−オン。

７−アセチル−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６，
７，８，９−テトラヒドロ−１，３−ツメチル−３／／
−ピラノｏ（３，４−ｃ’）［２，７］ナフチリジン−
５−（、ｓ／／）−オン（０，０３２８モル）ヲクロロ
ホルム（２００ｍｌ）中に溶かし、塩化メチレン（３０
ｍｌり中の５．９５ｆ（０，０５モル）の塩化チオニル
をそれに加える。得られた混−６４− 合物を還流温度に約３時間加熱する。冷却後、４００ｍ
１の飽和炭酸す）　ＩＪウム水溶液を反応混合物に加え
、有機相を分離し、有機溶媒を減圧蒸発させる。得られ
た固体をエチルアルコールから結晶化すると、表題生成
物が得られる。ｆｉｐ１９５−１９８℃。

実施例３７ ５−（３−クロログロポキン）−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−１，３−ツメチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｃ］イソキノリン 上の手順に実質的に従うが、実施例３２の化合物から出
発すると、得られる。ｆｒＬｐ８４−８５℃。

実施例３８ ７−アセチル−４−（２−（ジエチルアミノ）エチル）
−６，？、８．９−テトラヒドロー１．３−ツメチル−
３Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｃ）（２，７〕ナフチリジン
−５−（４Ｂ）−オン、塩酸００３１モルの実施例３６
の化合物、１２．７９ＷｄＴ（ｏ、　ｏ　Ｋモル）のジ
エチルアミンおよび３００献のエタノールを約８０℃に
約３時間加熱する。

溶媒を真空蒸発させた後、反応の塊をクロロホルムで取
り、有機層をまず飽和炭酸ナトリウムで、次いで水（２
回）で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、クロ
ロホルムを留去し、得られた濃縮物を準備したシリカグ
ルのカラムへ適用し、クロロホルム／メタノール、９７
：３、で溶離する。表題生成物は、それを含有するフラ
クションから溶媒を蒸発させることにより得られる。ｍ
ｐ１５３−１５４℃。

上の手順に本質的に従い、表■に示す試薬、溶媒および
条件を用いると、次式 式中Ｒ９およびＺはこの表に示す意味を有干る、 の化合物が、Ｒ９が適当なハロ（Ｃ７〜、）アルキルで
ある対応する化合物から出発すると、得られる。

６７− 以下の実施例（ａ’）の化合物は、エチルエーテル中の
１（１’の式Ｘ■の対応するＮ−アセチル誘導体（それ
ぞれ実施例４７．３８および４８）を飽和塩酸と室温に
おいて約１時間反応させることにより得られる。次いで
有機相を真空濃縮し、乾燥する。実施例４９および５０
のジクロリドレ−）　（ｄｉｃｈｔｏｒｉｄｒａｔｅ　
）はエタノールまたはメタノールから結晶化する。５１
の化合物（遊離塩基）は酢酸エチルから結晶化する。

表　　■ （イ）塩酸塩 実施例　５２ Ｎ−［ｔ、３−ツメチル−４−（４−メチル−１−シク
ロヘキセン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］
ホルムアミド ９９％ギａ　ｌ　２４　Ｓ　ｍｌｌ中の１，３−ツメチ
ル−４−＋４−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル
１−ｓ−＋ＩＢ）−ビラゾラミン１２４．５．９゜０、
１１９モル）の懸濁液に、無水酢酸＋６４．１４、？、
０．６２８モル）を約２０℃の温度において加える。次
いで　この混合物を８０〜９０℃に加熱し、この温度に
約２時間保持する。溶媒を真空蒸粕した後、残留物を水
で取り、ｐＨを炭酸ナトリウム水溶液で約８に調整する
。この溶ｆｉを堪什メチレンで抽出し、有機ｒ＠ヲ水洗
し、次いで鎖酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸留した
後、表題の粗生成物が回収され、混合物ｔ−ブチルメチ
ルエーテルおよびキシレンから結晶化させる。ｍｐ９７
−９９°ｃ。

実施例　５３ ６、？、８．９−テトラヒドロー１．３．７−）サメチ
ル−３Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｃ］イソ゛キノリン ＋Ａ’−［：１，３−ツメチル−４−（４−メチル−１
−シクロヘキセン−１−イル）−ＩＨ−ピラゾロ−５−
イル〕ホルム了ミド）に加える。この混合物を４時間還
流させ、次いで真空蒸留する。残留物を水で取り、’Ｐ
Ｈｋ水性炭酸ナトリウムで約８に調整する。沖過すると
、１７ｇの表題の粗生成物が得られる。ｍ　ｐ　９２−
１０１　’Ｃ１石油エーテルから結晶化後。

実施例　５４ ５．７，８．９−テトラヒドロ−１，３，８−ドア２− サメチル−３Ｈ−ピラゾロ−［３，４−６］イソキノリ
ン α）　無水酢酸＋　６４．１４　、？　：　０．５２８
モル）を、９９％ギ酸（２４５ｍＡ）甲の１．３−ツメ
チル−４−（５−メチル−１−シクロヘキセン−１−イ
ル）−５−ビラゾラミン（２４，５，Ｖ；０、１１９モ
ルｌに約２０℃においてかｉＡまぜながら加える。混合
物を３０−９０℃にゆっくり加熱し、次いでこの温度に
約２時間保持する。溶媒および過剰の試薬を次いで減圧
蒸留し、一方残留物を水で取り、炭酸ナトリウム水ト液
でｐＨ約８に調整する。得ら扛る溶ｆｉを塩化メチレン
で抽出し、有機層を水洗し、鎖酸ナトリウムで乾燥する
。溶媒を真空蒸発させ、こうして＃−［、ｔ、３−ツメ
チル−４−（５−メチル−ＩＨ−シクロヘキセン−ｌ−
イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル〕ホルー　７３− ム了ミド誘導体を回収する。

ｂ）　上で得られた粗層誘導体をキシレン（２５〇−）
中に洛かし、ＰＯＣＬ、（６１，３３ｇ）をそれに加え
る。この混合物を４時間還流させ、次いで溶媒を減圧蒸
留する。残留物を水中に注ぎ、ｐＨを重炭酸ナトリウム
水溶液で約８に調整する。沈殿が形成し、この表題生成
物を濾過により回収し、ヘキサンから結晶化させる。ｆ
ｉｐ１２１−１２３℃。

上の実施例の手ｊｉｌＫ本個的に従い、下表Ｖに記載す
る式１の化合物が得られる。

７４− Ｈ−ＮＨ−ＣＨ，ＣＨ，−Ｈ ２ 逼 ＣＨ Ｂ、−ＣＨ，−Ｎ−ＣＨ，− Ｉ　　　　　　　　　Ｈ ＣＨ。

実施例　８６ 次の成分を用いて、錠剤を調製する。

６．７，８．９−テトラヒドロ− １，３−ツメチル−３Ｂ−ピラゾ ロ［３，４−ｃ：ｌイソキノリン塩 酸塩　　　　　　　　　　　　　　　　１５０■サツカ
ロース　　　　　　　　　　　　　３０ｑポリビニルピ
ロリドン　　　　　　　　　　　５ｇ９ナトリウムノオ
クチルスルホスク シネート１．４■ ステアリン鍍マグネシウム　　　　　　　　　８■コー
ンスターチ　　　　　　　　　　　　２５０Ｗｑとする
量 実施例　８７ 次の成分を用いて、カプセル剤をつくる。

７９− ７８− ６．７，８．９−テトラヒドロ− １，３−ツメチル−３Ｈ−ピラゾ ロ（ａ、４−ｃ）インキノリン塩 酸塩　　　　　　　　　　　　　　　　２００■サツカ
ロース　　　　　　　　　　　　３５ｑポリビニルピロ
リドン　　　　　　　　　　５■ナトリウムソオクチル
スルホスク シネート　　　　　　　　　　　　　　　　１．８■ス
テアリ７瞼マグネシウム　　　　　　　１０１Ｎｉ実施
例　８８ 次の成分を用いて、糖被覆敷剤をつくる。

６、？、８．９−テトラヒドロ− １，３−ツメチル−３Ｈ−ピラゾ ロ［３，４−ｃ）イソキノリン塩 酸塩　　　　　　　　　　　　　　　　５０Ｗ９−８０
− ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　２■ナトリ
ウムカルボキシメチルセル ロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．５■
ｙｌｖｉｃｅｌ■　　　　　　　　　　　　５ツ二酸化
チタン　　　　　　　　　　　　　２■ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　　２５ηコーンスターチ　　
　　　　　　　　　　　８ｖｑアラビアゴム　　　　　
　　　　　　　　　５Ｉｌｖタルク　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１０Ｔｎｇカオリン　　　　　　　
　　　　　　　　　２ηｌザツカロース　　　　　　　
　　　　　１５０〜とする誓 Ａｖｉｃｅｌ■はに’ＭＣ社（ＦＭＣＣｏ、。

Ｕ、Ｓ、Ａ、Ｉの商標である。

％Ｗ　出１ｆｔｈ人　　　グルポ・レペチットｅニス拳
ピーエイ−８１− ９３７−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式中、 ＲおよびＲ１は、独立に（Ｃｔ−６）アルキル、（Ｃｓ
   −ｙ）シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、フェ
   ニル（Ｃ，４）アルキル、置換フェニル（Ｃｔ−４）ア
   ルキルを表わし、Ｒ２は水素、（ＣＩ−ａ）アルキル、
   フェニル、置換フェニル、フェニル（Ｃｌ−４）　−ア
   ルキル、置換フェニル（Ｃｓ−４）アルキル１− を表わし、 Ｒ３は（Ｃ１−４）アルキル、フェニル、置換フェニル
   、フェニル（Ｃｔ　−４）　７１Ｌキル、置換フェニル
   （ｃ＋’−４）アルキルを表わすか、あるいはＲ２およ
   びＲ８は一緒になって−（ＣＨｚ）−基を表わし、ここ
   でｎけ３、４．５および６から選ばれる整数を表わし７ がで爽、とこでＲ″Ｉけ（ｃ＋　　４）　　アルキルま
   たは（ＣＩ−ｓ　）アルカノ、イルを表わし、Ｒ４けＲ
   ”％　−ＯＲ”または酸素原子を表わし、 Ｒ１１は水素、（Ｃｔ　　４）アルキル、フェニル、置
   換フェニル、フェニル（Ｃ，、）フルキル、ｌｔ換フェ
   ニル（ＣＩ−４）アルキルヲ表２− わし、 Ｒ１１は水素、（ＣＩ　　＋）アルキル・　（Ｃｔ−ａ
   ）アルカノイル（ＣＩ　　４）アルキル、ヒドロキシ（
   ｃｔ　　４）アルキル、ノ・口（ｃ、　　４）アルキル
   、アミン（Ｃｚ−４）アルキル、モノ−またはジー（ｃ
   ｔ　　４）アルキルアミノ（Ｃｔ−４）アルキル、また
   は二置換アミノ（ｃｔ−４）アルキルを表わし、ここで
   その窒素原子は４．５．６または７員飽和複素環式環の
   一部であシ、この飽和複素環式環はＮ、Ｓおよび０から
   選ばれる異種原子をさらに含有することができかつ（ｃ
   ｔ　　４）アルキル、（’Ｃｍ　−？）シクロアルキル
   、フェニル、置換フェニル、フェニル（Ｃｔ−４）アル
   キルおよび置換フェニル（ＣＩ−４）フルキルから選ば
   れる置換基で置換されることもでき、 Ｒ６はＲ４が酸素であわ、ｙが追加の結合でありかつＸ
   が存在しないとき上に定義したＲ１１を表わし、あるい
   はＲ１１は、Ｘが追加の結合であり、ｙが存在せずかつ
   Ｒ４がＲ８またはＯＲ”を表わすときには存在しない；
   ただしＲ，Ｒ’およびＲ２が上に定義【たとおりである
   とき、Ｒ１４は酸素であり、ｙは追加の結合であｈ、ｘ
   およびＲ１１の両者は存在せず、Ｒ３け（ＣＩ−４）ア
   ルキルと異ならなくてはならず、そしてさらに、ただし
   Ｒ，Ｒ’およびＲ３が一部に定義したとおりであると衣
   　Ｒ４けＲ８であり、ｙけ存在せず、そしてＸけ追加の
   結合であり、Ｒ２けメチルと異なら々くてはならない、 のピラゾロＣ３，４−ｂ］ビピリジン類よびそれらの生
   理学的に許容されうる酸付加塩。 ２、　　Ｒけ（Ｃ，−ａ）アルキルまたは（ＣＳ−？）
   シクロアルキルでアシ、Ｒ’　Ｆｉ（Ｃｓ　−４）　　
   アルキルを表わし、Ｒ１およびＲａは独立に（Ｃｔ−４
   ）アルキル塘たはフェニルを表わすか、あるいはＲ２お
   よびＲｓ＃′ｉ−緒になって−（ＣＨり一部を表わし、
   ここでｎは３．４から選ばれる整数であシ、そして−（
   ＣＨり一部のうちの１つは−ＣＨ−■ （ＣＩ−ａ）アルキル または−ＮＩ（−または−Ｎ−基で置き換えられておＹ シ、ここでＲ？け（ＣＩ−４）アルキル、（ＣＳ−４）
   アルカノイル基であｌｙ、Ｒ４は上に定義したＲ１を表
   わし、ＲＩｌは存在せず、Ｘけ追加の結合であシ、そし
   てｙは存在しない、特許請求の範囲第１項記載の化合物
   、または製薬学的に許容されうるその酸付加塩。 ３．６，７，８．９−テトラヒドロ−１，３−ジメチル
   −３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソ５− キノリンまたは製薬学的に許容されうるその酸刊加塩。 ４、式 式中、ＲおよびＲ１は特許請求の範囲第１項において定
   義したとおりである、 のビラゾラミン誘導体を、式 ％式％ 式中、Ｒ２およびＲ３け上に定義したとおシである、 のカルボニル化合物の等モル量または過剰量と、有機酸
   性溶媒中で室温ないし還流温度において、反応させて、
   式Ｉ ６− Ｒ の誘導体を得ることからなり、 ａ）ＲＸＲ’、Ｒ”およびＲ３が上に定義したとおシで
   あり、Ｒ４がＯＲ’を表わし、ここでＲ１１は水素であ
   り、Ｒ″が存在せず、Ｘが追加の結合であり、そしてｙ
   が存在しない、本発明の化合物、あるいはＲ，Ｒ’、Ｒ
   ２およびＲ３が上に定義したとおシであシ、Ｒ４が酸素
   原子であシ、Ｒ１＋が水素原子であるＲ９を表わし、Ｘ
   が存在せず、そしてｙが追加の結合である本発明の化合
   物を望むとき、上の式ｌの化合物を弐 Ｒ０−Ｎ−ＣＯ（式中Ｒは離脱基である）のインシアネ
   ート化合物の等モル量または過剰量と、適当な溶媒中で
   かつ、好ましくは塩基性剤の存在下に、約−５℃〜５０
   ℃の温度において、反応させ；得られた中間体を通常の
   方法であるいは精製しないで直接回収したのち、次いで
   適当な有機溶媒を加え、そしてこの混合物を５０℃ない
   し還流温度に加熱し；純粋なＮ−またけ〇−異性体を通
   常の分離技術によシ混合物から得る； ｂ）Ｒ，Ｒ’、Ｒ”およびＲ３が上に定義したとおりで
   あり、Ｒ’がＯＲ”を表わし、ここでＲｏは水素と異な
   り、ＲＩ′が存在せず、Ｘが追加の結合であシ、そして
   ｙが存在しない、特許請求の範囲第１項記載の化合物、
   あるいはＲ，Ｒ’　、Ｒ’およびＲ３が上に定義したと
   おりであり、Ｒ４が酸素原子であり、Ｒ’が水素原子で
   あるＲＱを表わし、Ｘが存在せず、そしてｙが追加の結
   合である、化合物を望むとき、それらけＲ９が水素であ
   る対応する化合物〔上のａ）の化合物〕を、式 ％式％ （式中Ｒ１１は上に定義したとおシであシ、そしてｈａ
   ｌｏは塩素、臭素およびヨウ素から選ばれるハロゲン原
   子を表わす）のハライドのわずかにモル過剰量と、強ア
   ルカリ剤の存在下に、５０℃〜７０℃の温度において、
   約１〜２時間反応させ、そして必要に応じて、Ｎ−およ
   び〇−異性体の混合物をカラムクロマトグラフィーまた
   は分別結晶によシ分離することによって、得ることがで
   きる； ｃ）Ｒ’がハロ（Ｃｔ−４）アルキルである式■の化合
   物が得られるとき、それを等モル量９− またはわずかにモル過剰量の適切なアミン誘導体と反応
   させることにより、Ｒ９がアミノ（ＣＩ４）アルキル、
   モノ−またはジ（ｃｔ−４）アルキルアミノ（Ｃｔ−４
   ）アルキル、または二置換アミン（ＣＩ４）アルキルで
   あシ、ここでその窒素原子は４．５．６またけ７員の飽
   和複素環式環の一部であり、この飽和複素環式環ＦｉＮ
   、　ＳおよびＯから選ばれる異種原子をさらに含有する
   ことができかつ（ｃｔ−４）アルキル、（Ｃａ−ｙ）シ
   クロアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニル（ｃ
   ｔ−４）アルキルおよび置換フェニル（ＣＩ−４）アル
   キルから選ばれる置換基で置換されることができる、式
   Ｉの化合物に転化することができる；ｄ）Ｒ”がヒドロ
   キシ（ｃｔ−４）アルキルである式Ｉの化合物が得られ
   るとき、それをハ１０− ロゲン化剤と反応きせることにより、Ｒ９がハロ（Ｃ１
   ４）アルキルである、式Ｉの対応する化合物に転化する
   ことができる；ｅ）Ｒ’およびｙが存在せず、Ｘが追加
   の結合であｌ、、Ｒ４がＯＲであわ、そしてＲｏが２−
   ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシプロピルである
   、式１の化合物が得られるとき、それをノ１０ゲン化チ
   オニル、ノ・ロゲン化ホスホリルおよび五塩化リンから
   選ばれるノ・ロゲン化剤と、約１〜４時間室温ないし約
   ７０℃の温度において反応させることによ一’）、Ｘが
   存在せず、ｙが追加の結合であり、ＲｓがＲｏであり、
   そしてＲ４が酸素である、式■の対応する化合物に転化
   するととができる； ｆ）Ｒ’がＲ６を表わし、Ｒ６およびｙが存在せず、そ
   してＸが追加の結合である、式！１１− の化合物を望むとき、それは成用 ２ のピラゾラミン誘導体を、式 ％式％ （式中Ｒ８は上に定義したとおりであり、そしてＷＶｉ
   塩素、ρ素およびヨウ素から選ばれるハロゲン原子、−
   Ｒ基捷たは ０−Ｃｏ−Ｒ”基を表わし、ここでＲｏｏは、隣接する
   酸素原子と一緒になって、反応過程を妨害し々い離脱基
   を表わす） の化合物の等モルナ：）またはわずかにモル過周骨と、
   無水不活性有機溶媒中で、室温ないし還流部１尻におい
   て反応させ、このようにして環化触媒の存在下に熱環化
   をれる中１２− 間化合物を得ることによって、得ることができる； 特許請求の範囲第１項記載の化合物゛を製造する方法。 ５、工程ａ）の適当な溶媒は高沸点不活性溶媒、たとえ
   ば、２〜６個の炭１原子を含有するグリコールおよび対
   応するモノ（ｃ、　　ｉ）アルキルエーテル類またけア
   シル誘導体、ベンゼン、トルエン、５〜９個の原子のｍ
   Ａのシクロアルカン類から選らば力１、そして塩基性剤
   は第三脂肪族アミンオたけ芳香族アミンである、特許請
   求の範囲第４項記彫拷の方法。 ６、工８ｆ）のＲ００基け、メチル、エチル、プロピル
   、イソプロピル、ブチル、シクロヘキシル、フェニルお
   よびトリルからＡらばれる、特許請求の範囲第４項記載
   の方法。 ７、工程ｆ）あ無水不活性有機溶媒は無水酢１３− 酸である、特許請求の範囲２−８４項記載の方法。 ８、工程ｆ）の環化触媒はハロゲン化チオニルおよびハ
   ロゲン化ホスホリルから選らばれる、特許請求の範囲第
   ４項記載の方法。 ９、式 式中Ｒ，Ｒ’　、Ｒ’およびＲ３け特許請求の範囲第１
   項において定義したとおりであろ、 の化合物。 １０、特許請求の範囲第１項記載の化合物の少なくとも
   １種を含有する製薬学的組成物。 １１、　　医薬として使用するための特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 １４−