JPH11508284A - 置換インダゾール誘導体、並びにホスホジエステラーゼ（ｐｄｅ）ｉｖ型及び腫瘍壊死因子（ｔｎｆ）産生の阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）： ［式中、Ｒ及びＲ₁は明細書に記載の意味であり、Ｒ₂は、式（Ｉａ）で表される基、式（Ｉｂ）で表される基、式（Ｉｃ）で表される基、及び式（Ｉｄ）で表される基

Description

【発明の詳細な説明】置換インダゾール誘導体、並びにホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型及び腫 瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生の阻害剤 発明の背景 本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ ）産生の選択的阻害剤であり、従って、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気 道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、及び他の炎症性疾患、エイズ、敗血 症性ショック、並びにＴＮＦの産生に関連する他の疾患の治療に有用な一連の新 規インダゾール類似体に関する。また、本発明は、哺乳動物（特にヒト）におけ る前記疾患の治療において前記化合物を使用する方法、及び前記化合物を含む医 薬組成物に関する。 環状アデノシンリン酸（ＡＭＰ）が、細胞内の第二メッセンジャーであること が認識され〔Ｅ．Ｗ．Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，及びＴ．Ｗ．Ｒａｌｌ，Ｐｈａｒ ｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，１２，２６５，（１９６０）〕てから、ホスホジエステ ラーゼの阻害が調節の標的になり、従って疾患の経過の範囲内における治療的介 入の標的になっている。ごく最近になって、別々のクラスに属するＰＤＥが認識 され〔Ｊ．Ａ．Ｂｅａｖｏら，ＴｉＰＳ，１１，１５０，（１９９０）〕、そし てそれらの選択的阻害が薬剤治療の改善を導き出している〔Ｃ．Ｄ．Ｎｉｃｈｏ ｌｓｏｎ，Ｍ．Ｓ．Ｈａｈｉｄ，ＴｉＰＳ，１２，１９，（１９９１）〕。より 具体的には、ＰＤＥ−ＩＶ型の阻害により炎症性メディエータ放出の阻害を導く ことができること〔Ｍ．Ｗ．Ｖｅｒｇｈｅｓｅら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｃａ ｒｄｉｏｌ．，１２（Ｓｕｐｐｌ．ＩＩ），Ｓ６１，（１９８９）〕、及び気道 平滑筋の弛緩を導くことができること（Ｔ．Ｊ．Ｔｏｒｐｈｙ，“Ｄｉｒｅｃｔ ｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｎｅｗ Ａｎｔｉ−Ａｓｔｈｍａ Ｄｒｕｇｓ，”ｅｄｓＳ ．Ｒ．Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ａ．Ｐｅｒｓｓｏｎ，１９８８， ３７ Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）が認識されている。従って、ＰＤ Ｅ−ＩＶ型を阻害するが他の型のＰＤＥに対して活性の乏しい化合物は、心臓血 管作用又は抗血小板作用を起こすことなく、炎症性メディエータの放出を阻害し たり、気道平滑筋を弛緩することができるであろう。 ＴＮＦは、多くの感染症及び自己免疫疾患に関連があることが判っている〔Ｗ ．Ｆｒｉｅｒｓ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２８５，１９９，（１９９１）〕 。更に、ＴＮＦは、敗血症及び敗血症性ショックにおいて観察される炎症性反応 の主要なメディエータであることが示されている〔Ｃ．Ｅ．Ｓｐｏｏｎｅｒら， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ ｏｇｙ，６２，Ｓ１１，（１９９２）〕。発明の概要 本発明は、式（Ｉ）： ［式中、Ｒは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、−（ＣＨ₂）_n−（炭素数 ３〜７のシクロアルキル）基（ここで、ｎは０〜２である）、（炭素数１〜６の アルコキシ）−（炭素数１〜６のアルキル）基、炭素数２〜６のアルケニル基、 −（ＣＨ₂）_n−（炭素数３〜９の複素環式環）基（ここで、ｎは０〜２である） 、又は−（Ｚ’）_b（Ｚ”）_c（炭素数６〜１０のアリール）基（ここで、ｂ及び ｃは、それぞれ独立して０又は１であり、Ｚ’は、炭素数１〜６のアルキレン基 又は炭素数２〜６のアルケニレン基であり、そしてＺ”は、酸素原子、硫黄原子 、ＳＯ₂基、又はＮＲ₉基である）であり、ここで、前記Ｒ基のアルキル部分、ア ルケニル部分、アルコキシアルキル部分、複素環式環部分、及びアリール部分は 、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数 ２〜５のアルケニル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数３〜６のシクロア ルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、ＣＯ₂Ｒ₉基、Ｃ（Ｏ） ＮＲ₉Ｒ₁₀基、ＮＲ₉Ｒ₁₀基、及びＳＯ₂ＮＲ₉Ｒ₁₀基から独立して選択した置換基 １〜３個で置換されていることがあり； Ｒ₁は、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数２〜３のアルケニル基、 フェニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は（炭素数３〜７のシクロア ルキル）−（炭素数１〜２のアルキル）基であり、ここで、前記のアルキル基、 アルケニル基、及びフェニル基であるＲ₁基は、場合によりメチル基、エチル基 、トリフルオロメチル基、及びハロゲン原子からなる群から独立して選択した置 換基１〜３個で置換されていることがあり； Ｒ₂は、式（Ｉａ）： で表される基、式（Ｉｂ）： で表される基、式（Ｉｃ）： で表される基、及び式（Ｉｄ）： で表される基からなる群から選択した基であり、ここで、式（Ｉａ）及び式（Ｉ ｂ）中の破線を併記した直線は、単結合又は二重結合を意味し； ｍは、０〜４であり； Ｒ₃は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、場合によりハロゲン基１〜３個で 置換されていることのある炭素数１〜４のアルキル基、ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ Ｏ）ＮＨ₂基、場合によりＲ₁₁基で置換されていることのあるシクロプロピル基 、Ｒ₁₇基、ＣＨ₂ＯＲ₉基、ＮＲ₉Ｒ₁₀基、ＣＨ₂ＮＲ₉Ｒ₁₀基、ＣＯ₂Ｒ₉基、Ｃ（ Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₀基、Ｃ≡ＣＲ₁₁基、Ｃ（Ｚ）Ｈ基、又はＣＨ＝ＣＲ₁₁Ｒ₁₁基であ り； Ｒ₄は、水素原子、Ｃ（Ｙ）Ｒ₁₄基、ＣＯ₂Ｒ₁₄基、Ｃ（Ｙ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＣＮ 基、Ｃ（ＮＲ₁₇）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、Ｃ（ＮＯＲ₉）Ｒ₁₄基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₉ＮＲ₉Ｃ （Ｏ）Ｒ₉基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₉ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、Ｃ（ＮＯＲ₁₄）Ｒ₉基、Ｃ（ＮＲ₉） ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、Ｃ（ＮＲ₁₄）ＮＲ₉Ｒ₁₀基、Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、Ｃ（Ｎ ＣＮ）Ｓ（炭素数１〜４のアルキル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＯＲ₁₄基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＳＲ₁₄ 基、ＣＲ₉Ｒ₁₀Ｓ（Ｏ）_nＲ₁₅基（ここで、ｎは０〜２である）、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ_{1 4} Ｒ₁₇基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ₁₇ＳＯ₂Ｒ₁₅基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ₁₇Ｃ（Ｙ）Ｒ₁₄基、ＣＲ₉ Ｒ₁₀ＮＲ₁₇ＣＯ₂Ｒ₁₅基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ₁₇Ｃ（Ｙ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＣＲ₉Ｒ₁₀Ｎ Ｒ₁₇Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ₁₇Ｃ（ＣＲ₉ＮＯ₂）Ｓ（炭素数 １〜４のアルキル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＣＯ₂Ｒ₁₅基、ＣＲ₉Ｒ₁₀Ｃ（Ｙ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄ 基、ＣＲ₉Ｒ₁₀Ｃ（ＮＲ₁₇）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＣＮ基、ＣＲ₉Ｒ₁₀Ｃ（Ｎ ＯＲ₁₀）Ｒ₁₄基、ＣＲ₉Ｒ₁₀Ｃ（ＮＯＲ₁₄）Ｒ₁₀基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ₁₇Ｃ（ＮＲ₁₇ ）Ｓ（炭素数１〜４のアルキル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ₁₇Ｃ（ＮＲ₁₇）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄ 基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ） Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄基、テトラゾリル基、チアゾ リル基、イミダゾリル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリル基、チアゾリジニル 基、オキサゾリル基、オキサゾリジニル基、トリアゾリル基、イソオキサゾリル 基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ＣＲ₉Ｒ₁₀（テトラゾリル）基、 ＣＲ₉Ｒ₁₀（チアゾリル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀（イミダゾリル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀（イミ ダゾリジニル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀（ピラゾリル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀（チアゾリジニル） 基、ＣＲ₉Ｒ₁₀（オキサゾリル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀（オキサゾリジニル）基、ＣＲ₉ Ｒ₁₀（トリアゾリル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀（イソオキサゾリル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀（オキ サジアゾリル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀（チアジアゾリル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀（モルホリニル ）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀（ピペリジニル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀（ピペラジニル）基、又はＣＲ₉ Ｒ₁₀（ピロリル）基であり、ここで、前記Ｒ₄置換基に関する前記複素環式環基 及び部分は、場合によりＲ₁₄置換基１〜３個で置換されていることがあり； Ｒ₅は、Ｒ₉基、ＯＲ₉基、ＣＨ₂ＯＲ₉基、シアノ基、Ｃ（Ｏ）Ｒ₉基、ＣＯ₂Ｒ₉基 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₀基、又はＮＲ₉Ｒ₁₀基であるが、但し式（Ｉａ）中の破線を 併記した直線が二重結合を意味する場合には、Ｒ₅は存在しないものとするか； 又は Ｒ₄とＲ₅とが一緒になり、＝Ｏ基又は＝Ｒ₈基を形成するか；又は Ｒ₅は水素原子であり、そしてＲ₄はＯＲ₁₄基、ＳＲ₁₄基、Ｓ（Ｏ）_nＲ₁₅基（こ こで、ｎは０〜２である）、ＳＯ₂ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＮＲ₁₄Ｃ（Ｏ ）Ｒ₉基、ＮＲ₁₇Ｃ（Ｙ）Ｒ₁₄基、ＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₅基、ＮＲ₁₇Ｃ（Ｙ）Ｎ Ｒ₁₇Ｒ₁₄基、ＮＲ₁₇ＳＯ₂ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＮＲ₁₇Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、Ｎ Ｒ₁₇ＳＯ₂Ｒ₁₅基、ＮＲ₁₇Ｃ（ＣＲ₉ＮＯ₂）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＮＲ₁₇Ｃ（ＮＣＮ） Ｓ（炭素数１〜４のアルキル）基、ＮＲ₁₇Ｃ（ＣＲ₉ＮＯ₂）Ｓ（炭素数１〜４の アルキル）基、ＮＲ₁₇Ｃ（ＮＲ₁₇）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₇ Ｒ₁₄基、又はＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄基であり； Ｒ₆は、場合によりハロゲン基１〜３個で置換されていることのあるメチル基及 びエチル基からそれぞれ独立して選択した基であり； Ｒ₇は、ＯＲ₁₄基、ＳＲ₁₄基、ＳＯ₂ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＮＲ₁₄Ｃ（Ｏ ）Ｒ₉基、ＮＲ₁₇Ｃ（Ｙ）Ｒ₁₄基、ＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₅基、Ｓ（Ｏ）_nＲ₁₂ 基（ここで、ｎは０〜２である）、ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₂基、ＯＲ₁₂基、ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₂基、ＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₃基、ＯＣＯ₂Ｒ₁₃基、Ｏ（ＣＲ₁₂Ｒ₁₃）_mＯＲ₁₂ 基（ここで、ｍは０〜２である）、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＯＲ₁₄基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基 、Ｃ（Ｙ）Ｒ₁₄基、ＣＯ₂Ｒ₁₄基、Ｃ（Ｙ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＣＮ基、Ｃ（ＮＲ₁₇ ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、Ｃ（ＮＯＲ₉）Ｒ₁₄基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₉ＮＲ₉Ｃ（Ｏ）Ｒ₉基、Ｃ （Ｏ）ＮＲ₉ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、Ｃ（ＮＯＲ₁₄）Ｒ₉基、Ｃ（ＮＲ₉）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、 Ｃ（ＮＲ₁₄）ＮＲ₉Ｒ₁₀基、Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、Ｃ（ＮＣＮ）Ｓ（炭素 数１〜４のアルキル）基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イ ミダゾリジニル基、ピラゾリル基、チアゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサ ゾリジニル基、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、又 はチアジアゾリル基であり、ここで、前記Ｒ₇複素環式環基は、場合によりＲ₁₄ 置換基１〜３個で置換されていることがあり； Ｒ₈は、＝ＮＲ₁₅基、＝ＮＣＲ₉Ｒ₁₀（炭素数２〜６のアルケニル）基、＝ＮＯＲ₁₄ 基、＝ＮＯＲ₁₉基、＝ＮＯＣＲ₉Ｒ₁₀（炭素数２〜６のアルケニル）基、＝Ｎ ＮＲ₉Ｒ₁₄基、＝ＮＮＲ₉Ｒ₁₉基、＝ＮＣＮ基、＝ＮＮＲ₉Ｃ（Ｙ）ＮＲ₉Ｒ₁₄基、 ＝Ｃ（ＣＮ）₂基、＝ＣＲ₁₄ＣＮ基、＝ＣＲ₁₄ＣＯ₂Ｒ₉＝ＣＲ₁₄Ｃ（Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₄ 基、＝Ｃ（ＣＮ）ＮＯ₂基、＝Ｃ（ＣＮ）ＣＯ₂−（炭素数１〜４のアルキル） 基、＝Ｃ（ＣＮ）ＯＣＯ₂−（炭素数１〜４のアルキル）基、＝Ｃ（ＣＮ）−（ 炭素数１〜４のアルキル）基、＝Ｃ（ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₄基、２−（１， ３−ジチアン）基、２−（１，３−ジチオラン）基、ジメチルチオケタール基、 ジエチルチオケタール基、２−（１，３−ジオキソラン）基、２−（１，３−ジ オキサン）基、２−（１，３−オキサチオラン）基、ジメチルケタール基、又は ジエチルケタール基であり； Ｒ₉及びＲ₁₀は、それぞれ独立して、水素原子、又は場合によりフッ素原子３個 以下で置換されていることのある炭素数１〜４のアルキル基であり； Ｒ₁₁は、それぞれ独立してフッ素原子又はＲ₁₀基であり； Ｒ₁₂は、それぞれ独立して炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜３のアルケニ ル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、（炭素数３〜７のシクロアルキル）− （炭素数１〜２のアルキル）基、炭素数６〜１０のアリール基、又は炭素数３ 〜９の複素環式環基であり、ここで前記Ｒ₁₂基は、場合によりメチル基、エチル 基、トリフルオロメチル基、及びハロゲン原子からなる群から独立して選択した 置換基１〜３個で置換されていることがあり； Ｒ₁₃は、それぞれ独立して水素原子又はＲ₁₂基であり； Ｒ₁₄は、それぞれ独立して水素原子又はＲ₁₅基であるか、あるいはＲ₁₄とＲ₁₇と がＮＲ₁₇Ｒ₁₄基である場合には、Ｒ₁₇とＲ₁₄とが窒素原子と一緒になって、場合 により酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子から選択したヘテロ原子１個以上を更 に含むことがある５〜７員の環基を形成し； Ｒ₁₅は、それぞれ独立して炭素数１〜６のアルキル基、又は−（ＣＲ₉Ｒ₁₀）_nＲ₁₆ 基であり、ここでｎは０〜２であり、そしてＲ₁₆及び前記炭素数１〜６のアル キル基は、場合によりハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＮＲ₁₀Ｒ₁₇基、Ｃ（ Ｏ）Ｒ₉基、ＯＲ₉基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₇基、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₇基、ＮＲ₁₇ Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₀基、ＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀基、ＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ）Ｏ−（炭素数１ 〜４のアルキル）基、Ｃ（ＮＲ₁₇）ＮＲ₁₇Ｒ₁₀基、Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₀基、 Ｃ（ＮＣＮ）Ｓ（炭素数１〜４のアルキル）基、ＮＲ₁₇Ｃ（ＮＣＮ）Ｓ（炭素数 １〜４のアルキル）基、ＮＲ₁₇Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₀基、ＮＲ₁₇ＳＯ₂（炭素 数１〜４のアルキル）基、Ｓ（Ｏ）_n−（炭素数１〜４のアルキル）基（ここで 、ｎは０〜２である）、ＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₀基、ＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ） Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₇基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル 基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、及び場合によりフッ素原子１〜３個で置 換されていることがある炭素数１又は２のアルキル基から独立して選択した置換 基１〜３個で置換されていることがあり； Ｒ₁₆は、それぞれ独立して炭素数３〜７のシクロアルキル基、ピリジル基、ピリ ミジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピロリル基、ピペ ラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、フラニル基、チエニル基、チア ゾリル基、キノリニル基、ナフチル基、又はフェニル基であり； Ｒ₁₇は、それぞれ独立してＯＲ₉基又はＲ₁₀基であり； Ｒ₁₈は、水素原子、Ｃ（Ｙ）Ｒ₁₄基、ＣＯ₂Ｒ₁₄基、Ｃ（Ｙ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、Ｃ Ｎ基、Ｃ（ＮＲ₁₇）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、Ｃ（ＮＯＲ₉）Ｒ₁₄基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₉Ｎ Ｒ₉Ｃ（Ｏ）Ｒ₉基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₉ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、Ｃ（ＮＯＲ₁₄）Ｒ₉基、Ｃ（Ｎ Ｒ₉）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、Ｃ（ＮＲ₁₄）ＮＲ₉Ｒ₁₀基、Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、Ｃ （ＮＣＮ）Ｓ（炭素数１〜４のアルキル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＯＲ₁₄基、ＣＲ₉Ｒ₁₀Ｓ Ｒ₁₄基、ＣＲ₉Ｒ₁₀Ｓ（Ｏ）_nＲ₁₅基（ここで、ｎは０〜２である）、ＣＲ₉Ｒ₁₀ ＮＲ₁₄Ｒ₁₇基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ₁₇ＳＯ₂Ｒ₁₅基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ₁₇Ｃ（Ｙ）Ｒ₁₄基 、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ₁₇ＣＯ₂Ｒ₁₅基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ₁₇Ｃ（Ｙ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＣＲ₉ Ｒ₁₀ＮＲ₁₇Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ₁₇Ｃ（ＣＲ₉ＮＯ₂）Ｓ（ 炭素数１〜４のアルキル）基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基 、イミダゾリジニル基、ピラゾリル基、チアゾリジニル基、オキサゾリル基、オ キサゾリジニル基、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基 、チアジアゾリル基であり、ここで前記複素環式環基は、場合によりＲ₁₄置換基 １〜３個で置換されていることがあり； Ｒ₁₉は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₄基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₄基、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₅基、又は −Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₉Ｒ₁₄基であり； Ｙは、それぞれ独立して、＝Ｏ基、又は＝Ｓ基であり、そして Ｚは、＝Ｏ基、＝ＮＲ₁₇基、＝ＮＣＮ基、＝Ｃ（ＣＮ）₂基、＝ＣＲ₉ＣＮ基、＝ ＣＲ₉ＮＯ₂基、＝ＣＲ₉ＣＯ₂Ｒ₉基、＝ＣＲ₉Ｃ（Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₀基、＝Ｃ（ＣＮ ）ＣＯ₂−（炭素数１〜４のアルキル）基、又は＝Ｃ（ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₀ 基である］で表される化合物、及び薬剤学的に許容することのできるその塩に関 する。 また、本発明は、式（XXXX）： 、及び式（XIX）： ［ここで、Ｘは、臭素原子、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）基、−Ｃ Ｈ₂ＣＮ基、カルボキシ基、−ＣＨ₂ＯＨ基、又は−Ｃ（Ｏ）Ｈ基であり、そして Ｒ及びＲ₁は、式（Ｉ）において示した定義と同じ意味である］で表される化合 物をはじめとする、式（Ｉ）で表される化合物調製用の中間体にも関する。 本明細書において、「ハロゲン原子」とは、特に断らない限り、フッ素原子、 塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。好ましいハロゲン基は、フッ 素原子、塩素原子、及び臭素原子である。 本明細書において、「アルキル基」は、特に断らない限り、直鎖状部分又は分 枝状部分を有する１価の飽和炭化水素基を含む。 本明細書において、「アルコキシ基」は、特に断らない限り、Ｏ−アルキル基 （ここで、「アルキル基」は前記の意味である）を含む。 本明細書において、「アルケニル基」は、特に断らない限り、二重結合を１個 以上有する不飽和アルキル基（ここで、「アルキル基」は前記の意味である）を 含む。 本明細書において、「シクロアルキル基」は、特に断らない限り、１価の飽和 環状（ｃｙｃｌｏ）炭化水素基、例えば、シクロブチル基、シクロペンチル基、 及びシクロヘプチル基を含む。 本明細書において、「アリール基」は、特に断らない限り、芳香族炭素水素か ら水素原子１個を除去することにより誘導される有機基、例えばフェニル基又は ナフチル基を含む。 本明細書において、「複素環式環基」は、特に断らない限り、酸素原子、硫黄 原子、及び窒素原子からそれぞれ選択したヘテロ原子１個以上を含有する芳香族 複素環式環基及び非芳香族複素環式環基を含む。前記複素環式環基は、ベンゾ縮 合環系、及びオキソ部分で置換されている環系を含む。式（Ｉａ）のＲ₄置換基 を参照すると、炭素数３〜９の複素環式環基は、窒素原子、又は（好ましくは） 炭素原子で炭素数１〜６のアルキル基と結合することができる。炭素数３の複素 環式環基は、例えばチアゾリル基であり、そして炭素数９の複素環式環基は、例 えばキノリニル基である。非芳香族複素環式環基は、例えばピロリジニル基、ピ ペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、及びピペラジニル基である。芳 香族複素環式環基は、例えばピリジニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、 ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピラジニル基、テトラゾリル基、フリル基、チ エニル基、イソオキサゾリル基、及びチアゾリル基である。縮合ベンゼン環を有 する複素環式環基は、例えばベンゾイミダゾリル基である。 複素環式環基を具体的に列挙する場合、又は式（Ｉ）で表される化合物の置換 基として記載する場合には、前記複素環式環基の全ての適当な異性体を意図して いるものと理解されたい。従って、例えば置換基Ｒ₄の定義において、「チアゾ リル基」は、２−、４−、又は５−チアゾリル基を含み；「イミダゾリル基」は 、２−、４−、又は５−イミダゾリル基を含み；「ピラゾリル基」は、３−、４ −、又は５−ピラゾリル基を含み；「オキサゾリル基」は、２−、４−、又は５ −オキサゾリル基を含み；そして「イソオキサゾリル基」は、３−、４−、又は ５−チアゾリル基を含む（以下同様）。同様に、置換基Ｒ₁₆の定義において、「 ピリジル基」は、２−、３−、又は４−ピリジル基を含む。 好ましい式（Ｉ）で表される化合物としては、Ｒ₂が式（Ｉａ）〔ここで、Ｒ₃ 及びＲ₅は、以下の式： で表されるシスである〕で表される基である、式（Ｉ）で表される化合物を挙げ ることができる。 他の好ましい式（Ｉ）で表される化合物としては、Ｒ₂が式（Ｉａ）〔ここで 、破線を併記した直線は単結合であり、そしてＲ₃及びＲ₄はシスである〕で表さ れる基である、式（Ｉ）で表される化合物を挙げることができる。 他の好ましい式（Ｉ）で表される化合物としては、Ｒがシクロヘキシル基、シ クロペンチル基、メチレンシクロプロピル基、イソプロピル基、フェニル基、又 は４−フルオロ−フェニル基である、式（Ｉ）で表される化合物を挙げることが できる。 他の好ましい式（Ｉ）で表される化合物としては、Ｒ₁が場合によりフッ素原 子３個以下で置換されていることのある炭素数１又は２のアルキル基である式（ Ｉ）で表される化合物、より好ましくはＲ₁がエチル基である式（Ｉ）で表され る化合物を挙げることができる。 他の好ましい式（Ｉ）で表される化合物としては、Ｒ₂が式（Ｉａ）〔ここで 、破線を併記した直線は単結合である〕で表される基である、式（Ｉ）で表され る化合物を挙げることができる。 他の好ましい式（Ｉ）で表される化合物としては、Ｒ₂が式（Ｉａ）〔ここで 、破線を併記した直線は単結合であり、Ｒ₃がシアノ基である〕で表される基で ある、式（Ｉ）で表される化合物を挙げることができる。 他の好ましい式（Ｉ）で表される化合物としては、Ｒ₂が式（Ｉａ）〔ここで 、破線を併記した直線は単結合であり、ｍが０であり、Ｒ₅が水素原子である〕 で表される基である、式（Ｉ）で表される化合物を挙げることができる。 他の好ましい式（Ｉ）で表される化合物としては、Ｒ₂が式（Ｉａ）〔ここで 、破線を併記した直線は単結合であり、Ｒ₄がカルボキシ基，−ＣＨ₂ＯＨ基、又 は−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂基である〕で表される基である、式（Ｉ）で表される化 合物を挙げることができる。 好ましい式（Ｘ）で表される化合物、式（XIV）で表される化合物、及び式（X IX）で表される化合物としては、Ｒ₁がエチル基である、式（Ｘ）で表される化 合物、式（XIV）で表される化合物、及び式（XIX）で表される化合物を挙げるこ とができる。 他の好ましい式（Ｘ）で表される化合物、及び式（XIX）で表される化合物と しては、Ｒがシクロヘキシル基、シクロペンチル基、メチレンシクロプロピル基 、イソプロピル基、フェニル基、又は４−フルオロ−フェニル基である、式（Ｘ ） で表される化合物、及び式（XIX）で表される化合物を挙げることができる。 好ましい化合物の具体例としては： １−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４ −オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル； トランス−４−シアノ−４−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダ ゾール−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル； シス−４−シアノ−４−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾー ル−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル； １−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４ −オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル； シス−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾー ル−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル； トランス−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダ ゾール−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル； シス−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾー ル−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸； トランス−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダ ゾール−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸； １−（シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−シス− ４−ヒドロキシメチルシクロヘキサンカルボニトリル； シス−４−シアノ−４−（１−（シクロヘキシル−３−エチル）−１Ｈ−インダ ゾール−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸アミド；及び トランス−４−シアノ−４−（１−（シクロヘキシル−３−エチル）−１Ｈ−イ ンダゾール−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸アミドを挙げることができ る。 本明細書において、「薬剤学的に許容することのできる塩」とは、特に断らな い限り、式（Ｉ）で表される化合物中に存在することのできる酸基又は塩基性基 の塩を含む。薬剤学的に許容することのできる塩としては、例えばカルボン酸基 のナトリウム塩、カルシウム塩、及びカリウム塩、並びにアミノ基の塩酸塩を挙 げることができる。他の薬剤学的に許容することのできるアミノ基の塩は、臭化 水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢 酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、メタンスル ホン酸塩（メシレート）、及びｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）を挙げ ることができる。 或る式（Ｉ）で表される化合物は、不整中心を有し、従って種々のエナンチオ マー形態で存在することができる。式（Ｉ）で表される化合物の全ての光学異性 体及び立体異性体、並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれるものと する。式（Ｉ）で表される化合物に関して、本発明は、ラセミ体、単一エナンチ オマー形態、単一ジアステレオマー形態、又はそれらの混合物の使用を含む。式 （Ｉ）で表される化合物は、互変異性体として存在することもできる。本発明は 、それらの全ての互変異性体及びそれらの混合物の使用にも関する。 更に、本発明は、医薬的有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許 容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、 哺乳動物におけるホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型の阻害用、又は腫瘍壊 死因子（ＴＮＦ）産生阻害用の医薬組成物に関する。 更に、本発明は、有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容する ことのできるその塩を患者に投与することによる、ホスホジエステラーゼ（ＰＤ Ｅ）ＩＶ型、又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生の阻害方法に関する。 更に、本発明は、医薬的有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許 容することのできるその塩と、薬剤学的に許容することのできる担体とを含む、 哺乳動物における喘息、関節炎、慢性関節リウマチ、痛風性関節炎、リウマチ様 脊椎炎、変形性関節症、及びその他の関節炎状態；敗血症、敗血症性ショック、 内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、急性呼吸窮 迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収 症、再灌流傷害、対宿主性移植片反応、同種移植片拒絶、感染（例えば、細菌、 ウイルス、又は真菌の感染）による発熱及び筋肉痛（例えば、インフルエンザ） 、感染症又は悪性疾患に副次的な悪液質、ヒト後天性免疫不全症候群（エイズ： ＡＩＤＳ）に副次的な悪液質、エイズ、ＨＩＶ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、 ケ ロイド形成、瘢痕組織形成、クーロン病、潰瘍性大腸炎、ピレシス（ｐｙｒｅｓ ｉｓ）、多発性硬化症、１型真性糖尿病、自己免疫糖尿病、全身性エリトマトー デス、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、ベーチェット病、アナフィラキシ ー性紫斑病腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患、白血病、アレルギー性鼻炎、 又は皮膚炎の治療又は予防用の医薬組成物に関する。 更に、本発明は、有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容する ことのできるその塩を患者に投与することによる、前記の特定の疾患及び状態の 治療又は予防方法に関する。 「アミナール」又は「アセタール」様の化学構造を有する本発明の式（Ｉ）で 表される或る種の化合物は、不安定な場合がある。前記の構造は、２個のヘテロ 原子が同一の炭素原子に結合する場合に発生することがある。例えば、Ｒがヒド ロキシ基で置換されている炭素数１〜６のアルキル基である場合には、Ｒが結合 している窒素原子が延び出している炭素原子と同一の炭素原子に、前記ヒドロキ シ基が結合する可能性がある。前記の不安定な化合物は、本発明の範囲外である と理解されたい。発明の詳細な説明 以下の反応工程式１〜４によって、本発明の化合物の調製方法を示す。特に断 らない限り、Ｒ及びＲ₁は、前記と同じ意味である。反応工程式１ 反応工程式１の続き 反応工程式２ 反応工程式３ 反応工程式３の続き 反応工程式３の続き 反応工程式４ 式（Ｉ）で表される化合物は、前記反応工程式１〜４及び後述する実施例に概 説した合成方法の一つ又はそれ以上に従って、当業者によって実施することがで きる。反応工程式１の工程１では、式（II）で表されるカルボン酸（前記カルボ ン酸は、市販されているか、又は当業者に公知の方法に従って調製することがで きる）を、ニトロ化の標準的条件（ＨＮＯ₃／Ｈ₂ＳＯ₄、０℃）でニトロ化し、 そして得られた式（III）で表されるニトロ誘導体を、反応工程式１の工程２で 、 周囲温度（２０〜２５℃）で数時間（２〜１０時間）標準的水素化方法（Ｈ₂− Ｐｄ／Ｃ、加圧条件下）を用いて水素化し、式（IV）で表される化合物を得る。 反応工程式１の工程３では、式（IV）で表されるアミノ安息香酸を、水性条件下 で塩基（例えば、炭酸ナトリウム）と反応させ、そして殆どが溶解するまでゆっ くりと加熱する。その反応混合物を低温（約０℃）まで冷却し、そして水中の硝 酸ナトリウムで処理する。約１５分後、その反応混合物を、砕いた氷及び強酸（ 例えば、塩酸）を収容している適当な容器にゆっくりと移す。その反応混合物を １０〜２０分間撹拌し、次に非プロトン性溶媒（例えば、エタノール）中の過剰 のｔ−ブチルチオールの溶液に周囲温度で加える。その反応混合物を、無機塩基 （好ましくは、水性飽和Ｎａ₂ＣＯ₃）の添加によりｐＨ４〜５に酸性化し、反応 混合物を１〜３時間周囲温度で撹拌下に放置する。その反応混合物にブラインを 加え、続いてろ過して、式（Ｖ）で表されるスルフィドを得る。 反応工程式１の工程４では、式（Ｖ）で表されるスルフィドを、ジメチルスル ホキシド（ＤＭＳＯ）中で、強塩基（好ましくは、カリウムｔ−ブトキシド）と 周囲温度にて反応させることによって、式（VI）で表される相当するインダゾー ルカルボン酸に変換する。数時間（１〜４時間）攪拌した後に、強酸（例えば、 塩酸又は硫酸）で反応混合物を酸性化し、次に通常の方法を用いて抽出する。反 応工程式１の工程５では、当業者に公知の通常の方法によって、式（VI）で表さ れるインダゾールカルボン酸を、相当する式（VII）で表されるエステルに変換 する。反応工程式１の工程６では、式（VII）で表されるエステルを、周囲温度 から高温（２５〜２００℃）で約６〜２４時間、好ましくは約１２時間、極性非 プロトン性溶媒〔例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリジ ノン、又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）〕中で通常のアルキル化条件〔強塩 基／種々のアルキル化剤、及び場合により銅触媒（例えばＣｕＢｒ₂）〕に置く ことによって、式（VII）で表される前記エステルのアルキル化を行い、式（VII I）で表される化合物を得る。反応工程式１の工程７では、エステルをアルコー ルに還元する際の当業者に公知の通常の方法に従って、式（VIII）で表される化 合物を、式（IX）で表される相当するアルコールに変換する。好ましくは、前記 の還元は、金属水素化物還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）を 用いて、極性非プロトン性溶媒中で、低温（約０℃）で実施する。反応工程式１ の工程８では、当業者に公知の通常の方法に従って、式（ＩＸ）で表されるアル コールを式（Ｘ）で表される相当するアルデヒドに酸化する。例えば、前記の酸 化は、触媒量のテトラプロピルアンモニウムペルルテネート、及び過剰量のＮ− メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを用いて、「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅ ｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１６２５（１９８７）」に記載の通りに、無水溶媒（好ま しくは、塩化メチレン）中で実施することができる。 反応工程式２は、式（Ｘ）で表されるアルデヒドの他の製造方法を示す。反応 工程式２の工程１では、式（XI）で表される化合物を、通常のニトロ化条件（硝 酸及び硫酸）を用いてニトロ化して、式（XII）で表される化合物を得る。反応 工程式２の工程２では、当業者に公知の通常の方法に従って、式（XII）で表さ れるニトロ誘導体を式（XIII）で表される相当するアミンに還元する。好ましく は、無水非プロトン性溶媒（例えば、エタノール）中で、無水塩化スズを用いて 、式（XII）で表される化合物を式（XIII）で表されるアミンに還元する。反応 工程式２の工程３では、「Ａ．Ｒｏｅ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｖ ｏｌ．５，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９４９，ｐｐ．１９８−２０６」 に記載のとおりに相当するジアゾニウムフルオロホレートを製造し、続いて「Ｒ ．Ａ．Ｂａｒｔｓｃｈ ａｎｄ Ｉ．Ｗ．Ｙａｎｇ，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．２ １，１０６３（１９８４）」に記載のとおりに相転移触媒環化して、式（XIII） で表されるアミンを式（XIV）で表される相当するインダゾールに変換する。反 応工程式２の工程４では、当業者に公知の標準的方法（すなわち、強塩基、極性 非プロトン性溶媒、及びハロゲン化アルキル）を用いて、式（XIV）で表される 化合物のアルキル化を実施して、式（XV）で表されるＮ−アルキル化化合物を得 る。反応工程式２の工程５では、式（XV）で表される化合物に対して、アルキル リチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム）を用いて、極性非プロトン性溶媒（例 えば、ＴＨＦ）中で、低温（−５０℃〜１００℃、好ましくは−７８℃）で金属 ハロゲン交換を行い、続いて低温のＤＭＦで急冷し、そして周囲温度まで暖めて 、式（Ｘ）で表されるアルデヒド化合物を得る。 反応工程式３は、式（XXII）で表される化合物〔すなわち、Ｒ₂が式（Ｉａ） で表される環部分である、式（Ｉ）で表される化合物〕の製造方法を示す。反応 工程式３の工程１では、式（Ｘ）で表される化合物のアルデヒド部分を、適当な 離脱基（例えば、ハロゲン原子、メシレート、又は当業者に周知の他の離脱基） に変換し、続いて得られた化合物を極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中でシアン酸ナ トリウムと反応させて、式（XVI）で表される化合物を得る。反応工程式３の工 程２では、式（XVI）で表される化合物を、塩基性条件下で、非プロトン性溶媒 〔例えば、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）〕中のアクリル酸メ チル（又は加えるべきＲ₂基に依存する関連誘導体）と、高温（好ましくは、還 流温度）下で反応させて、式（XVII）で表される化合物を得る。反応工程式３の 工程３では、強塩基（例えば、水素化ナトリウム）、及び極性非プロトン性溶媒 （例えば、ＤＭＦ又はＴＨＦ）を用いて、高温（例えば、還流温度）で、式（XV II）で表される化合物を式（XVIII）で表される化合物に変換する。 反応工程式３の工程４では、式（XVIII）で表される化合物を、通常の方法を 用いて（例えば、ＤＭＳＯ中の塩化ナトリウムを約１４０℃で使用して）脱カル ボキシル化して、式（XIX）で表される化合物を得る。反応工程式３の工程５で は、２−リチオ−１，３−ジチアンと反応させることによって、式（XIX）で表 される化合物から式（XX）で表される相当するジチアン−２−イリジンシクロヘ キサンカルボニトリルへの誘導を実施する。反応工程式３の工程６では、極性プ ロトン性溶媒（例えば、メタノール）中で塩化水銀（II）及び過塩素酸を用いて 、式（XX）で表される化合物を、式（XXI）で表される相当するエステルに変換 する。反応工程式３の工程７では、標準的な加水分解方法〔例えば、極性溶媒中 で水性水酸化ナトリウムを用いる方法、又は任意の当業者に公知の現存する多数 の加水分解方法［例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｅｔｓ，Ｐｒｏｔｅ ｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎ ｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏ ｒｋ（１９９１）に記載の方法］〕を用いて、式（XXI）で表される化合物を加 水分解して、式（XXII）で表される相当するカルボン酸に変換する。反応工程式 ３に記載の前記の合成工程は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９３／１９７５１及びＷＯ９ ３／１７９４９号各公報中の相当するカテコール含有化合物を調製するための合 成方法と類似している。 Ｒ₂が式（Ｉａ）で表される部分、式（Ｉｂ）で表される部分、式（Ｉｃ）で 表される部分、及び式（Ｉｄ）で表される部分から選択した部分である、式（Ｉ ）で表される他の化合物は、反応工程式Ｉ〜III中に記載の中間体化合物の一つ 又はそれ以上から調製することができる。特に、式（Ｘ）で表されるアルデヒド 、又は式（XIX）で表されるケト化合物は、多様な式（Ｉ）で表される化合物を 調製するのに用いることができる。式（Ｉａ）で表される部分、式（Ｉｂ）で表 される部分、式（Ｉｃ）で表される部分、又は式（Ｉｄ）で表される部分である 任意のＲ₂は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９３／１７９４８、ＷＯ９３／１７９４９、 ＷＯ９３／０９７５１、ＷＯ９３／１９７２０、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９ ５／０３７９４、ＷＯ９５／０９６２３、ＷＯ９５／０９６２４、ＷＯ９５／０ ９６２７、ＷＯ９５／０９８３６、及びＷＯ９５／０９８３７号各公報中の相当 する非インダゾール類似化合物に関する合成方法を用いて、前記の中間体化合物 １種又はそれ以上に導入することができる。例えば、反応工程式１の工程１を参 照すると、公開番号ＷＯ９３／１９７４７、ＷＯ９３／１９７４９、及びＷＯ９ ５／０９８３６号の各ＰＣＴ国際公開公報中の相当する非インダゾール類似化合 物に関する合成方法に従って、後述する実施例９に示すように極性溶媒中で種々 の金属水素化物で還元することによって、式（XXII）で表されるカルボン酸を、 式（XXIII）で表されるアルコールに変換することができる。更に、反応工程式 ４の工程２を参照すると、通常の合成方法を用いて酸塩化物中間体に変換し、次 にその酸塩化物とアンモニアとを非プロトン性溶媒中で反応させることによって 、式（XXII）で表されるカルボン酸を、式（XXIV）で表される相当するカルボキ サミドに変換することができる。式（XXIV）で表される他のカルボキサミド類似 化合物は、前記の酸塩化物中間体と種々の第一又は第二アミンとを、前記ＰＣＴ 国際公開公報中に記載の当業者に公知の通常の方法に従って反応させることによ って調製することができる。 式（Ｉ）で表される他の非インダゾール化合物は、前記ＰＣＴ国際公開公報中 に記載の相当する非インダゾール類似化合物用の合成方法に従って、式（XIX） で表される中間体化合物から調製することができる。Ｒ₂が式（Ｉａ）で表され る部分であり、Ｒ₄又はＲ₅が水素原子である式（Ｉ）で表される化合物は、式（ XIX）で表されるケト中間体から、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）及 び過剰のＮ−フェニルトリフルオロメチルスルホンアミド中で、ＰＣＴ国際公開 ＷＯ９３／１９７４９号公報中の相当する非インダゾール類似化合物に関する記 載のとおりに塩基と反応させることによって調製することができる。Ｒ₂が式（ Ｉａ）で表される部分であり、Ｒ₄が水素原子であり、そしてＲ₅が−ＣＯ₂ＣＨ₃ 基、又は−ＣＯ₂Ｈ基である式（Ｉ）で表される化合物は、式（XIX）で表される ケト中間体から調製することができ、第三アミン塩基の存在下で無水トリフリッ ク（ｔｒｉｆｌｉｃ）と反応させ、続いて得られたトリフレート（ｔｒｉｆｌａ ｔｅ）と（トリフェニルホスフィン）パラジウムと一酸化炭素とをアルコール又 はアミンの存在下で反応させることによって、Ｒ₅が−ＣＯ₂ＣＨ₃基である式（ Ｉ）で表されるメチルエステル化合物を得る。前記メチルエステル化合物を、標 準的加水分解方法（例えば、水性メタノール／テトラヒドロフラン中の水酸化ナ トリウム又は水酸化カリウム）を用いることによって加水分解して、相当するカ ルボン酸化合物を得ることができる。前記合成方法は、更に、相当する類似非イ ンダゾール化合物に関するＰＣＴ国際公開ＷＯ９３／１９７４９号公報中に記載 されている。 式（Ｉ）で表される他の化合物は、式（XIX）で表される中間体化合物から、 前出のＰＣＴ国際公報中に記載の相当する非インダゾール類似化合物に関する合 成方法に従って、調製することができる。Ｒ₂が式（Ｉａ）で表される部分であ り、Ｒ₅が水素原子であり、そしてＲ₄がヒドロキシ基である式（Ｉ）で表される 化合物は、式（XIX）で表される中間体と適当な還元剤（例えば、リチウムボロ ハイドライド、ジアミルボラン、リチウムアルミニウムトリス（ｔ−ブトキシド ）、又はナトリウムボロハイドライド）とを適当な不反応性溶媒（例えば、１， ２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ、又はアルコール）中で反応させることによって 調製することができる。Ｒ₂が式（Ｉａ）で表される部分であり、Ｒ₅が水素原子 であり、そしてＲ₄が−ＮＨ₂基、−ＮＨＣＨ₃基、又は−Ｎ（ＣＨ₃）₂基である 式（Ｉ）で表される化合物は、式（XIX）で表される中間体とアンモニウム塩（ 例えば、ギ酸アンモニウム、塩酸メチルアミン、又は塩酸ジメチルアミン）と を、ナトリウムシアノボロハイドライドの存在下で適当な溶媒（例えば、アルコ ール）中で反応させることによって調製することができる。 あるいは、Ｒ₂が式（Ｉａ）で表される部分であり、Ｒ₄がアミノ基であり、そ してＲ₅が水素原子である式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ₄がヒドロキシ基であ りＲ₅が水素原子である相当する式（Ｉ）で表されるアルコールとアザジカルボ キシレートエステルの錯体とを、イミド又はフタルイミドの存在下で反応させ、 続いてアルコール性溶媒（例えば、エタノール）中で反応させることによって調 製することができる。Ｒ₂が式（Ｉａ）で表される部分であり、Ｒ₅が水素原子で あり、そしてＲ₄が−ＳＲ₁₄基である式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ₄が離脱基 （例えば、メシレート、トシレート、臭素原子、又は塩素原子）である相当する 化合物とメルカプタンの金属塩（例えば、ＮａＳＲ₁₄）とを、適当な非プロトン 性溶媒中で反応させることによって調製することができる。Ｒ₄が−ＳＨ基であ る式（Ｉ）で表される相当する化合物は、Ｒ₄がヒドロキシ基である相当するア ルコールと、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）及びアジドカルボ キシレートエステルの錯体とを、チオール酢酸の存在下で反応させ、続いて得ら れたチオールアセテートを加水分解することによって調製することができる。更 に、Ｒ₄がヒドロキシ基である前記の構造の化合物は、当業者に公知の標準的ア ルコール転化手順を用いて相互変換することができる。Ｒ₂が式（Ｉａ）で表さ れる部分であり、Ｒ₅が水素原子であり、そしてＲ₄がヒドロキシ基、−ＳＨ基、 又は−ＮＨ₂基である前記の式（Ｉ）で表される化合物は、相当する非インダゾ ール類似化合物に関するＰＣＴ国際公開ＷＯ９３／１９７５１及びＷＯ９３／１ ３７４９号各公報中に記載の合成方法１種又はそれ以上によって、多様な式（Ｉ ）で表される他の化合物に変換することができる。 Ｒ₂が式（Ｉａ）で表される部分であり、破線を併記した直線が二重結合を意 味する式（Ｉ）で表される化合物は、式（XIX）で表される中間体から、相当す る非インダゾール類似化合物の調製に関するＰＣＴ国際公開ＷＯ９３／１９７２ ０号公報中に記載の合成方法１種又はそれ以上によって調製することができる。 Ｒ₂が式（Ｉａ）で表される部分であり、Ｒ₄とＲ₅とが一緒になって＝Ｏ基又は ＝Ｒ₈基（ここで、Ｒ₈は前記と同じ意味である）を形成する式（Ｉ）で表され る化合物は、式（XIX）で表される相当するケトン中間体から、相当する非イン ダゾール類似化合物に関するＰＣＴ国際公開ＷＯ９３／１９７５０号公報中に記 載の合成方法１種又はそれ以上に従って調製することができる。Ｒ₂が式（Ｉａ ）で表される部分であり、Ｒ₄とＲ₅とが＝Ｒ₈基として一緒になる式（Ｉ）で表 される化合物は、式（XIX）で表される中間体から、相当する非インダゾール類 似化合物の調製に関するＰＣＴ国際公開ＷＯ９３／１９７４８号公報中に記載の 合成方法１種又はそれ以上に従って調製することができる。 Ｒ₂が式（Ｉｂ）で表される部分である式（Ｉ）で表される化合物は、前出の 中間体の一つ又はそれ以上〔例えば、式（XV）で表されるブロモインダゾール中 間体〕から、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／０９６２７、ＷＯ９５／０９６２４、Ｗ Ｏ９５／０９６２３、ＷＯ９５／０９８３６、及びＷＯ９５／０３７９４号各公 報中の相当する非インダゾール類似化合物の調製に関する合成方法１種又はそれ 以上に従って調製することができる。Ｒ₂が式（Ｉｃ）で表される部分である式 （Ｉ）で表される化合物は、式（XV）で表される中間体から、ＰＣＴ国際公開Ｗ Ｏ９５／０９６２４、及びＷＯ９５／０９８３７号各公報中の相当する非インダ ゾール類似化合物の調製に関する合成方法１種又はそれ以上に従って調製するこ とができる。Ｒ₂が式（Ｉｄ）で表される部分である式（Ｉ）で表される化合物 は、式（XV）で表されるブロモインダゾール中間体から、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９ ５／０９６２７、ＷＯ９５／０９６２３及びＷＯ９５／０９６２４号各公報中の 相当する非インダゾール類似化合物の調製に関する合成方法１種又はそれ以上を 用いて調製することができる。 本発明の化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩には、以下に限定 するものではないが、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＮＯ₃、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄、ＣＨ₃Ｓ Ｏ₃Ｈ、ｐ−ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄ＳＯ₃Ｈ、ＣＨ₃ＣＯ₂Ｈ、グルコン酸、酒石酸、マレイ ン酸、及びコハク酸によって形成した塩が含まれる。例えば、Ｒ₃がＣＯ₂Ｒ₉基 であり、そしてＲ₉が水素原子である式（Ｉ）で表される本発明化合物の薬剤学 的に許容することのできるカチオン性塩には、以下に限定するものではないが、 ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、Ｎ，Ｎ’− ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）、エタノー ルアミン、トロメタミン、及びジエタノールアミンの塩が含まれる。 炎症性疾患の治療的又は予防的処置におけるヒトへの投与においては、式（Ｉ ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩（すなわち活性 化合物）の経口投与量は、平均的成人患者（７０ｋｇ）に対して、一般的に、１ 日当たり０．１〜１０００ｍｇである。個々の錠剤又はカプセルは、適当な薬剤 学的に許容することのできるベヒクル又は担体中に、一般的に、活性化合物０． １〜１００ｍｇを含有する。静脈投与用の投与量は、典型的には、要求される１ 回の投与量当たり０．１〜１０ｍｇの範囲である。鼻腔内投与又は吸入器投与に おいて、投薬型は、一般的に、０．１〜１％（ｗ／ｖ）溶液として製剤化される 。実際には、医師は、個々の患者に対して最も適当な実際の投与量を決定し、そ れは特定の患者の年齢、体重、及び応答によって変化するであろう。前記の投与 量は、平均的な場合の典型例であって、当然のことながら、より高い又はより低 い投与量範囲が相応である個々の場合があり得るし、これらの全ての投与量が本 発明の範囲内に含まれる。 ＴＮＦを阻害する目的でのヒトへの投与には、多様な通常の経路〔例えば、経 口経路、非経口経路、局所経路、及び直腸経路（座薬）〕を用いることができる 。一般的に、活性化合物は、一日当たり約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ（治療すべき 患者の体重）、好ましくは約０．３〜５ｍｇ／ｋｇの投与量で、経口又は非経口 経路で投与されるであろう。しかしながら、治療すべき患者の状態によって、投 与量において、いくつかの変化が必然的に発生する。いずれにしても、投与に対 するその人の応答性が、個々の患者に対する適当な投与量を決定するであろう。 ヒトへの使用のために、本発明の活性化合物を単独で投与することができるが 、しかし一般的には、意図した投与経路及び標準的薬剤学的プラクティスに沿っ て選択した薬剤学的希釈剤又は担体との混合物の状態で投与される。例えば、賦 形剤（例えばデンプン又はラクトース）を含む錠剤の形態、単独又は賦形剤との 混合物の状態のカプセル、あるいは香料又は着色料を含むエリキシル又は懸濁液 の形態で、経口的に本発明の活性化合物を投与することができる。本発明の活性 化合物を非経口的、例えば経静脈的、経筋肉内的、又は経皮下的に注射すること ができる。非経口投与用に、本発明の活性化合物は、滅菌水溶液の形態で用いる の が最も良好である。前記の滅菌水溶液は、他の基質（例えば、溶液を等張とする のに十分な塩又はグルコース）を含有していることができる。 更に、皮膚の炎症状態を治療する場合には、前記活性化合物を局所的に投与す ることができ、これは、標準的薬剤学的プラクティスに従って、クリーム、ゼリ ー、ゲル、ペースト、及び軟膏の方法で実施することができる。 また、前記活性化合物は、ヒト以外の哺乳動物にも投与することができる。哺 乳動物への投与量は、動物種及び治療される疾患又は障害に依存するであろう。 前記活性化合物は、カプセル、ボーラス、錠剤、又は液体飲薬（ｄｒｅｎｃｈ） の形態で動物に投与することができる。前記の活性化合物を、注射により又はイ ンプラントとして動物に投与することもできる。前記の製剤は、標準的獣医学的 プラクティスに従って、通常の方法で調製することができる。あるいは、前記の 化合物は、動物飼料と一緒に投与することができ、この目的用に、普通の動物飼 料に混ぜるための濃縮した飼料添加物又はプレミックスを調製することができる 。 式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩がＰＤ Ｅ−ＩＶを阻害する能力は、以下のアッセイによって決定することができる。 ヒト肺組織３０ｇ〜４０ｇを、トリス／フェニルメチルスルホニルフルオライ ド（ＰＭＳＦ）／スクロース緩衝液（ｐＨ７．４，５０ｍｌ）中に入れ、そして Ｔｅｋｍａｒ Ｔｉｓｓｕｍｉｚｅｒ（商品名）（Ｔｅｋｍａｒ社．，７１４３ Ｋｅｍｐｅｒ Ｒｏａｄ，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，オハイオ州４５２４９）を最 高速で３０秒間使用してホモジェナイズする。ホモジェネートを、４℃で、４８ ，０００×ｇで７０分間遠心する。その上清を、０．２２μｍフィルターを２回 通してろ過し、そしてトリス／ＰＭＳＦ緩衝液（ｐＨ７．４）で予め平衡にした モノ−Ｑ・ＦＰＬＣカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＬＫＢ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏ ｌｏｇｙ，８００ Ｃｅｎｔｅｎｎｉａｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａ ｙ，ニュージャージー州０８８５４）に適用する。前記サンプルをカラムに適用 する流速を１ｍｌ／分とし、そしてその後の洗浄及び溶出のための流速を２ｍｌ ／分とする。トリス／ＰＭＳＦ緩衝液（ｐＨ７．４）中のＮａＣｌ勾配を階段様 に増加させながら、サンプルを溶出する。８ｍｌ分画を収集する。［³Ｈ］ｃＡ ＭＰ加水分解、及び公知のＰＤＥ_IV阻害剤〔例えば、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒ ａ ｍ）〕が前記加水分解を阻害する能力によって決定するＰＤＦ_IV比活性に関して 各分画をアッセイする。適当な分画をプールし、エチレングリコール〔エチレン グリコール（２ｍｌ）／酵素調製液（５ｍｌ）〕で希釈し、そして使用まで−２ ０℃で保存する。 化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解（濃度＝１０ｍＭ）し、 そして水で１：２５〔化合物（４００μＭ），４％ＤＭＳＯ〕に希釈する。更に 、４％ＤＭＳＯで、所望の濃度を達成する希釈物シリーズを製造する。アッセイ 管中の最終ＤＭＳＯ濃度は、１％である。以下の物を順番に、２回、１２×７５ ｍｍガラス管中に加える（全ての濃度は、アッセイ管中の最終濃度を示す）。 ｉ）２５μｌの化合物又はＤＭＳＯ（１％，対照及びブランク用） ii）トリス緩衝液（ｐＨ７．５，２５μｌ） iii）［³Ｈ］ｃＡＭＰ（１μＭ） iv）ＰＤＥ−ＩＶ酵素（２５μｌ）（ブランク用には、酵素を沸湯水中で５分 間プレインキュベートする） 反応管を振盪し、そして水浴（３７℃）中に２０分間入れておき、その時点で 、沸騰水浴中に４分間入れることによって反応を停止させる。氷浴上で、それぞ れの管に洗浄用緩衝液〔０．５ｍｌ，４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ ラジン−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ，０．１Ｍ）／ｎａｃｉ（０．１Ｍ）， ｐＨ８．５〕を加える。それぞれの管の内容物を、前もって洗浄緩衝液で平衡に したＡＦＦゲル６０１カラム（Ｂｉｏｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｐ． Ｏ．Ｂｏｘ１２２９，８５Ａ Ｍａｒｃｕｓ Ｄｒｉｖｅ，Ｍｅｌｖｉｌｅ，ニ ューヨーク州１１７４７）（ボロネート親和性ゲル，床容量＝１ｍｌ）に適用す る。［³Ｈ］ｃＡＭＰを、洗浄緩衝液（２×６ｍｌ）で洗浄し、次に［³Ｈ］５’ ＡＭＰを０．２５Ｍ酢酸（４ｍｌ）で溶出する。撹拌させた後に、溶離物（１ｍ ｌ）を適当なバイアル中のシンチレーション液（３ｍｌ）に加え、撹拌させ、そ して［³Ｈ］を計数する。 ＩＣ₅₀は、［³Ｈ］ｃＡＭＰから［³Ｈ］５’ＡＭＰの特定の加水分解を５０％ 阻害する化合物の濃度を意味する。 式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、Ｔ ＮＦ産生を阻害する能力、及び従って、ＴＮＦ産生に関連する疾患の治療有効性 は、以下のイン・ビボアッセイによって示される。 ボランティアの人から末梢血液をエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）中 に収集する。ＦＩＣＯＬＬ／Ｈｙｐａｑｕｅにより単核細胞を単離し、そして不 完全ＨＢＳＳ中で３回洗浄する。予備加温したＲＰＭＩ（５％ＦＣＳ、グルタミ ン、ｐｅｎ／ｓｔｅｐ、及びナイスタチンを含有する）中での最終濃度が１×１ ０⁵細胞／ｍｌとなるように、細胞を再懸濁する。１．０ｍｌ中１×１０⁵細胞で 、２４ウェルプレート中に単核細胞を入れた。その細胞を３７℃（二酸化炭素＝ ５％）でインキュベートし、２時間放置してプレートに接着させる。その後、穏 やかに洗浄することによって、接着していない細胞を除去する。次に、前記の細 胞に、それぞれ３〜４種の濃度で供試化合物（１０μｌ）を加え、１時間インキ ュベートする。適当なウェルにＬＰＳ（１０μｌ）を加える。３７℃で一晩（１ ８時間）プレートをインキュベートする。インキュベーション時間の最後に、サ ンドウィッチＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ Ｋｉｔ）によってＴ ＮＦを分析する。直線回帰分析に基づいて、各化合物に対してＩＣ₅₀を決定する 。 以下の実施例で、本発明を更に説明する。以下の実施例において「ＤＭＦ」は 、ジメチルホルムアミドを意味し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味し 、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味し、そして「ＤＭＡＰ」は、４ −ジメチルアミノピリジンを意味する。実施例１ Ａ．３−ニトロ−４−プロピル−安息香酸 ４−プロピル安息香酸９．４４ｇ（５７．５ｍｍｏｌ，１．０当量）を、濃硫 酸（５０ｍｌ）中に部分的に溶解し、そして氷浴中で冷却した。濃硫酸１０ｍｌ 中の濃硝酸４．７ｍｌ（７４．７ｍｍｏｌ，１．３当量）を、１〜２分間かけて 滴下した。０℃で１時間撹拌した後に、その反応混合物を、氷を半分充填した１ リットルビーカー中に注いだ。１０分間撹拌した後に、形成した白色固体をろ過 し、洗浄（１×Ｈ₂Ｏ）し、そして乾燥して、標記化合物１２．０１ｇ（１００ ％）を得た。 融点＝１０６−１０９℃； ＩＲ（ＫＢｒ）３２００−３４００，２９６６，２８７５，２６６７，２５５４ ，１７０６，１６１８，１５３７，１２９９，９２１ｃｍ^-1；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７． ４Ｈｚ），１．５９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，８．０Ｈｚ），８． ３３（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；¹³ Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１４．２，２３．７，３４ ．２，１２５．４，１３０．５，１３２．９，１３３．６，１４１．４，１４９ ．５，１６５．９； Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＮＯ₄・１／４Ｈ₂Ｏに対する 分析理論値：Ｃ，５６．２０；Ｈ，５．４２；Ｎ，６．５５ 実測値：Ｃ，５６．１２；Ｈ，５．３１；Ｎ，６．８１Ｂ．３−アミノ−４−プロピル−安息香酸 ＣＨ₃ＯＨ（２５０ｍｌ）中の３−ニトロ−４−プロピル−安息香酸１１．９ ６ｇ（５７．２ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水湿潤）１．５ｇとの混 合物を、パー（ｐａｒｒ）水素化装置上に置き、そしてＨ₂（２５ｐｓｉ）下で 、周囲温度で振った。１時間後、その反応混合物を、セライトに通してろ過し、 ろ液を濃縮し、そして乾燥して、淡黄色結晶性固形物９．８０ｇ（９６％）を得 た。 融点＝１３９．５−１４２．５℃； ＩＲ（Ｋｂｒ）３２００−２４００，３３６９，３２９８，２９６９，２８７４ ，２５８８，１６９０，１４２６，９１６，８６４ｃｍ^-1；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７． ２Ｈｚ），１．５２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｂｒ ｓ ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ＝１．７，７．８Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）； ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｚ１８０（Ｍ＋Ｈ⁺，ｂａｓe）； Ｃ₁₀Ｈ₁₃ＮＯ₂・１／３Ｈ₂Ｏに対する 分析理論値：Ｃ，６４．８５；Ｎ，７．８９；Ｎ，７．５６ 実測値：Ｃ，６４．６９；Ｈ，７．４９；Ｎ，７．８６Ｃ．３−カルボキシ−６−プロピル−ベンゼンジアゾｔ−ブチルスルフィド Ｈ₂Ｏ（５５ｍｌ）中の３−アミノ−４−プロピル−安息香酸８．８０ｇ（４ ９．１ｍｍｏｌ，１．０当量）と炭酸ナトリウム２．３４ｇ（２２．１ｍｍｏｌ ，０．４５当量）との混合物を、大部分が溶解するまでヒートガンでゆっくりと 加熱した。その反応混合物を氷浴中で冷却し、そしてＨ₂Ｏ（２７ｍｌ）中の亜 硝酸ナトリウム３．７３ｇ（５４．０ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を滴下した 。１５分後に、その反応混合物を滴下漏斗に移し、そして砕いた氷（５５ｇ）及 び濃塩酸（１０．６ｍｌ）が入っているビーカーに、１０分間かけて加えた。１ ０分間撹拌した後に、ビーカーの内容物を滴下漏斗に移し、そしてエタノール（ １３０ｍｌ）中のｔ−ブチルチオール５．３１ｍｌ（４７．１ｍｍｏｌ，０．９ ６当量）の室温の溶液に、５分間かけて加えた。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加 えることによってｐＨを４〜５に調整し、そしてその反応混合物を周囲温度で１ 時間撹拌下に放置した。ブライン２００ｍｌを加え、そしてその混合物をろ過し た。固形物をＨ₂Ｏで１回洗浄し、そして一晩乾燥して、褐色／さび色粉末１２ ．２５ｇ（８９％）を得た（悪臭に注意）。 融点＝１０２℃（分解）； ＩＲ（ＫＢｒ）３２００−２４００，２９６２，２８７２，２５５０，１６７８ ，１４８４，１４２８，１２９８，１１７１ｃｍ^-1；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ⁶）δ０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７． ３Ｈｚ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，７．９Ｈｚ），１３．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）； ＭＳ（サーモスプレー，ＮＨ₄ＯＡｃ）ｍ／ｚ２８１（Ｍ＋Ｈ＋，ｂａｓｅ）； Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂Ｓに対する 分析理論値：Ｃ，５９．９６；Ｈ，７．１９；Ｎ，９．９９ 実測値：Ｃ，５９．７１；Ｈ，７．３２；Ｎ，１０．０２Ｄ．３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸 ＤＭＳＯ（２００ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド４４．６ｇ（３９８ｍｍ ｏｌ，９．３当量）の室温の溶液に、ＤＭＳＯ（１５０ｍｌ）中の３−カルボキ シ−６−プロピル−ベンゼンジアゾｔ−ブチルスルフィド１２．０ｇ（４２．８ ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を１５分間かけて滴下した。周囲温度で２時間攪 拌した後に、その反応混合物を、０℃の１Ｎ−ＨＣｌ（１．５リットル）中に注 ぎ、５分間攪拌し、次に酢酸エチル（２×３５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル 抽出物（悪臭に注意）を一緒にし、Ｈ₂Ｏ（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、そして 硫酸マグネシウム上で乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮し、そして乾燥して、黄褐 色固形物を得て、これをＥｔ₂Ｏ／ヘキサン（１：３）１リットルでトリチュレ ートし、そして乾燥して黄褐色結晶性粉末７．０８ｇ（８７％）を得た。 融点＝２４８−２５１℃； ＩＲ（ＫＢｒ）３３０１，３３００−２４００，２９７３，２５０４，１７０２ ，１４５５，１４０１，１２１９ｃｍ^-1；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７． ６Ｈｚ），２．９４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ＝１．１，８．４Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０６（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１２．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）； ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｚ１９１（Ｍ＋Ｈ＋，ｂａｓｅ）； Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₂に対する 分析理論値：Ｃ，６３．１４；Ｈ，５．３０；Ｎ，１４．７３ 実測値：Ｃ，６２．６６；Ｈ，５．４２；Ｎ，１４．８０Ｅ．３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロ ライド８．７８ｇ（４５，８ｍｍｏｌ，１．１当量）を、ジクロロメタン（２５ ０ｍｌ）中の３−エチル−１Ｈ−インダゾール６−カルボン酸７．９２ｇ（４１ ．６ｍｍｏｌ，１．０当量）、メタノール１６．９ｍｌ（４１６ｍｍｏｌ，１０ 当 量）、及びＤＭＡＰ５．５９ｇ（４５．８ｍｍｏｌ，１．１当量）の室温の溶液 に一度に加えた。室温での１８時間後に、その反応混合物を１５０ｍｌに濃縮し 、酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ−ＨＣｌ（２×１００ｍｌ）、Ｈ₂ Ｏ（１×１００ｍｌ）、ブライン（１×１００ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナト リウム上で乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮し、そして乾燥して、褐色固形物７． ８ｇを得て、これをシリカゲルカラム上で精製（３０％から５０％酢酸エチル／ ヘキサン勾配）して、黄褐色固形物６．４１ｇ（７５％）を得た。 融点＝１０７−１０８℃； ＩＲ（ＫＢｒ）３１００−２９５０，１７２３，１２２２ｃｍ^-1；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．１９（ｍ，１Ｈ），７．７−７ ．８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈ ｚ），１．４３（ｔ，３Ｈ，７．７Ｈｚ）； ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｚ２０５（Ｍ＋Ｈ⁺，ｂａｓｅ）； Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₂に対する 分析理論値：Ｃ，６４．７０；Ｈ，５．９２；Ｎ，１３．７２ 実測値：Ｃ，６４．８８；Ｈ，６．０１；Ｎ，１３．９６Ｆ．１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メ チルエステル 水素化ナトリウム（６０％油分散液）１．１７ｇ（２９．４ｍｍｏｌ，ｌ．０ ５当量）を、無水ＤＭＦ（１２５ｍｌ）中の３−エチル−１Ｈ−インダゾール− ６−カルボン酸メチルエステル５．７ｇ（２７．９ｍｍｏｌ，１．０当量）の室 温の溶液に、一回で加えた。２０分後、シクロペンチルブロマイド３．８９ｍｌ （３６．６ｍｍｏｌ，１．３当量）を滴下し、そしてその反応物を室温で一晩攪 拌下におくことにより混合した。次に、その混合物をＨ₂Ｏ（１リットル）中に 注ぎ、そして酢酸エチル（３×４５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし 、Ｈ₂Ｏ（３×４００ｍｌ）及びブライン（１×２００ｍｌ）で洗浄し、そして 硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮し、そして乾燥してコハク色 油状体を得て、これをシリカゲルカラム上で精製（１０％酢酸エチル／ヘキサン ，重力）して、透明油状体５．４８ｇ（７２％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈ ｚ），７．７（ｍ，２Ｈ），５．００（５重線，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３． ９７（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２（ｍ，４Ｈ ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７． ６Ｈｚ）； Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂に対するＨＲＭＳ計算値；２７２．１５２６ 実測値：２７２．１５０７８Ｇ．（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−メ タノール ＴＨＦ中のリチウムアルミニウムハイドライド７ｍｌ（７．０ｍｍｏｌ，１． ０当量）の１．０Ｍ溶液を、無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１−シクロペンチル− ３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル１．０２ｇ（ ７．０５ｍｍｏｌ，１．０当量）の０℃の溶液に加えた。２０分後、慎重にメタ ノール（１ｍｌ）を加え、次にその反応混合物を５％硫酸（５００ｍｌ）中に注 ぎ、そして酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、Ｈ₂ Ｏ（２×４０ｍｌ）及びブライン（１×４０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナト リウム上で乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮し、そして乾燥して、透明油状体（１ ．５８ｇ）を得て、これを、シリカゲルカラム上で精製して、透明油状体１．５ ３ｇ（８９％）を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３６０６，３４１１，３００９，２９７２，２８７５，１６ ２１，１４９０ｃｍ^-1；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈ ｚ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，８．２Ｈｚ ），４．９２（５重線，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．８４（ｓ，２Ｈ），２． ９８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２（ｍ，４Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ） ，１．７（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）； ＭＳ（サーモスプレー，ＮＨ₄ＯＡｃ）ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ⁺，ｂａｓｅ）； Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ＋Ｈに対するＨＲＭＳ計算値：２４５．１６５４ 実測値：２４５．１６７５Ｈ．１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボアルデ ヒド テトラプロピルアンモニウムペルルテネート（VII）１０６ｍｇ（０．３０１ ｍｍｏｌ，０．０５当量）を、無水ジクロロメタン（１２ｍｌ）中の（１−シク ロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−メタノール１．４ ７ｇ（６．０２ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド１ ．０６ｇ（９．０３ｍｍｏｌ，１．５当量）、及び４Ａ分子ふるい３．０１ｇの 室温の懸濁液に加えた。３０分後、その反応混合物をシリカゲルの短いカラムに 通してろ過（ジクロロメタンで溶出）した。生成物を含有する分画を濃縮し、そ してその残さをシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ ヘキサン，フラッシュ）処理して、淡黄色固形物９２４ｍｇ（６３％）を得た。 融点＝４１℃； ＩＲ（ＫＢｒ）３０５３，２９６６，２８７２，２８１９，１６９５ｃｍ^-1；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），７．９３ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７． ６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ），５．００（５重線，１Ｈ，Ｊ＝ ７．５Ｈｚ），３．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２（ｍ，４Ｈ）， ２．０（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ ｚ）； ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｚ２４３（Ｍ＋Ｈ⁺，ｂａｓe）； Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏに対する 分析理論値：Ｃ，７４．３５；Ｈ，７．４９；Ｎ，１１．５６ 実測値：Ｃ，７４．１７；Ｈ，７．５８；Ｎ，１１．７９実施例２ Ａ．４−ブロモ−２−ニトロ−１−プロピル−ベンゼン １−ブロモ−４−プロピル−ベンゼン１２５ｇ（６２８ｍｍｏｌ，１．０当量 ）を、濃硫酸（６００ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（２００ｍｌ）の１０℃の溶液に一回で 加えた。激しく機械的に撹拌しながら、濃硫酸（１５０ｍｌ）中の濃硝酸（６９ −７１％，１６Ｍ）４３．２ｍｌ（６９１ｍｍｏｌ，１．１当量）とＨ₂Ｏ （５０ｍｌ）との室温の混合物を、３０分間かけて滴下した。氷浴を放置して室 温まで温め、そして反応物を室温で６８時間撹拌した。その反応混合物を４リッ トルビーカー中に注ぎ、砕いた氷を粗く充填した。１時間撹拌した後に、その混 合物を４リットル分割漏斗に移し、そしてイソプロピルエーテル（４×８００ｍ ｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、Ｈ₂Ｏ（３×８００ｍｌ）及びブライ ン（１×５００ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過し、 ろ液を濃縮し、そして乾燥して、黄色液体（１５０ｍｌ）を得て、これをシリカ ゲルクロマトグラフィー（２カラム，それぞれにシリカゲル３ｋｇ，２％酢酸エ チル／ヘキサン）によって精製して、黄色液体６３．９ｇ（４２％）を得た。所 望のレギオ異性体は、１：１の割合で形成される２者のうちの極性の少ない方で ある。 沸点＝１０８℃，２．０ｍｍ； ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３０３１，２９６６，２９３５，２８７５，１５３１，１３ ５２ｃｍ^-1；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈ ｚ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．８１（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），０．９８ （ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；¹³ Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１３．９４，２３．７４，３４ ．４３，１１９．６，１２７．４，１３３．３，１３５．７，１３６．４，１４ ９．８； ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２４５／２４３（Ｍ⁺．），１４７（ｂａｓｅ）； Ｃ₉Ｈ₁₀ＮＯ₂ＢＲ＋Ｈに対する ＨＲＭＳ計算値：２４３．９９７３ 実測値：２４３．９９５４Ｂ．５−ブロモ−２−プロピル−フェニルアミン 塩化スタンニル（無水）１２１ｇ（６３９ｍｍｏｌ，３．０当量）を、無水エ タノール１２００ｍｌ及びＨ₂Ｏ１２ｍｌ（６当量）中の４−ブロモ−２−ニト ロ−１−プロピル−ベンゼン５１．９ｇ（２１３ｍｍｏｌ，１．０当量）の室温 の溶液に、一回で加えた。室温での２４時間後、回転蒸発器上でエタノールのほ とんどを除去した。残留物を４リットルビーカーに注ぎ、砕いた氷とＨ₂Ｏとで 全体の３／４まで充填した。ペレット状のＮａＯＨ（１５０ｇ）を、撹拌しなが ら分けて加えてｐＨを１０とし、そして大部分の水酸化スズを溶解させた。その 混合物を半分に分け、半分のそれぞれを酢酸エチル（２×７５０ｍｌ）で抽出し た。全部で４つの酢酸エチル抽出物を一緒にし、１Ｎ−ＮａＯＨ、Ｈ₂Ｏ、及び ブライン（それぞれ１×５００ｍｌ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥し た。ろ過し、ろ液を濃縮し、そして乾燥して、黄色液体を得て、これをシリカゲ ルカラム（１．２ｋｇ）〔酢酸エチル／ヘキサン（１：１２）〕上で精製して、 淡黄色液体４１．８３ｇ（９２％）を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３４９０，３４０４，３００８，２９６２，２９３３，２８ ７３，１６２０，１４９１ｃｍ^-1；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ６．８−６．９（ｍ，３Ｈ），３． ９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４２（ｍ，Ｈ２０，１．６２（ｍ，２Ｈ），０． ９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）； ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２１５／２１３（Ｍ⁺．），１８６／１８４（ｂａｓｅ ）； Ｃ₉Ｈ₁₂ＮＢｒに対する 分析理論値；Ｃ，５０．４９；Ｈ，５．６５；Ｎ，６．５４ 実測値：Ｃ，５０．７７；Ｈ，５．７０；Ｎ，６．５０Ｃ．６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール ５−ブロモ−２−プロピル−フェニルアミン４９．２２ｇ（２３０ｍｍｏｌ， １．０当量）を、３リットルフラスコ中に入れ、そして氷浴中で冷却した。Ｈ₂ Ｏ（１６５ｍｌ）中の濃塩酸５７．５ｍｌ（６９０ｍｍｏｌ，３．０当量）の０ ℃の溶液を加え、形成される得られた固形物塊を、微細な白色懸濁液となるまで 砕いた。更にＨ₂Ｏ（１００ｍｌ）を加え、次にＨ₂Ｏ（７５ｍｌ）中の亜硝酸ナ トリウム１５．９ｇ（２３０ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を１０分間かけて滴 下した。氷浴を除去し、そしてその反応物を室温で３０分間撹拌下に放置した。 次に、その反応混合物を、前もって０℃に冷却した焼結ガラス漏斗に通して ろ過した。氷浴中でろ液を冷却し、そして機械的に撹拌しながらＨ₂Ｏ（１１０ ｍｌ）中のアンモニウムテトラフルオロボレート３２．８ｇ（３１３ｍｍｏｌ， １．３６当量）の０℃の溶液／懸濁液を１０分間かけて滴下した。形成した濃厚 な白色懸濁液（アリールジアゾニウムテトラフルオロボレート塩）を、０℃で１ ．５時間撹拌下に放置した。次にその混合物をろ過し、そして固形物を、５％水 性ＮＨ₄ＢＦ₄（０℃に冷却したもの、１×２００ｍｌ）、ＣＨ₃ＯＨ（０℃に冷 却したもの、１×１５０ｍｌ）、次にＥｔ₂Ｏ（１×２００ｍｌ）で洗浄した。 高真空度下で、室温で１時間乾燥して、前記ジアゾニウム塩５４．４７ｇ（７６ ％，灰白色固形物）を得た。 エタノール不含クロロホルム（１５００ｍｌ）を、３リットルフラスコ中に入 れ、次に酢酸カリウム（粉末、乾燥）３４．１６ｇ（３４８ｍｍｏｌ，２．０当 量）及び１８−クラウン−６（２．３ｇ，８．７ｍｍｏｌ，０．０５当量）を加 えた。１０分後に、前記ジアゾニウム塩を一回で加え、そしてその反応混合物を 、室温で、窒素雰囲気下で１８時間撹拌下に放置した。次に、その混合物をろ過 し、固形物をトリクロロメタンで２回洗浄し、そしてろ液を濃縮して粗生成物（ ４７ｇ，褐色結晶）を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル１．２ ３ｋｇ，酢酸エチル／ヘキサン，勾配１５％，２０％，４０％）処理により、黄 褐色結晶２１．６ｇ（第２工程で５５％，全体で４２％）を得た。 融点＝１１２−１１４℃； ＩＲ（ＫＢｒ）３２０５，３００８，２９６９，２９２５，１６１６，１３４０ ，１０３７ｃｍ^-1；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７． ６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ），２．９９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ），１．４１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）； ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｚ２２７／２２５（Ｍ＋Ｈ⁺，ｂａｓｅ）； Ｃ₉Ｈ₉Ｎ₂Ｂｒに対する 分析理論値：Ｃ，４８．０２；Ｈ，４．０３；Ｎ，１２．４５ 実測値：Ｃ，４８．０８；Ｈ，３．８７；Ｎ，１２．４５Ｄ．６−ブロモ−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール 水素化ナトリウム（６０％油状体懸濁物）２．４６ｇ（６１．４ｍｍｏｌ，１ ．０５当量）を、０．５ｇずつに分けて、無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）中の６−ブ ロモ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール１３．１７ｇ（５８．５ｍｍｏｌ，１． ０当量）の１０℃の溶液に加えた。その混合物を室温で２０分間攪拌し、次に無 水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のシクロペンチルブロマイド８．８ｍｌ（８１．９ｍｍ ｏｌ，１．４当量）の溶液を滴下した。１８時間後に、その反応混合物をＨ₂Ｏ （２リットル）中に注ぎ、そして酢酸エチル（２×１リットル）で抽出した。有 機抽出物を一緒にし、Ｈ₂Ｏ（２×７５０ｍｌ）及びブライン（１×５００ｍｌ ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮し、そし て乾燥して、粗生成物２０．７ｇを得て、これをシリカゲルカラム上で精製（シ リカゲル１．１ｋｇ，３％酢酸エチル／ヘキサン）して、コハク色液体１０．６ ｇ（６２％）を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）２９７２，２８７５，１６０６，１５０１，１０４８ｃｍ^-1 ；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈ ｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１ ．５，８．５Ｈｚ），４．８３（５重線，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９６（ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１５（ｍ，４Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１ ．６５（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）； ＭＳ（サーモスプレー，ＮＨ₄ＯＡｃ）ｍ／ｚ２９５／２９３（Ｍ＋Ｈ⁺，ｂａｓ ｅ）； Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｎ₂Ｂｒに対する 分析理論値：Ｃ，５７．３５；Ｈ，５．８４；Ｎ，９．５５ 実測値：Ｃ，５７．４８；Ｈ，５．８３；Ｎ，９．９０Ｅ．（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボアル デヒド ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．４５Ｍ）１１．６ｍｌ（２８．４ｍｍｏｌ，１ ．０当量）を、無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の６−ブロモ−１−シクロペンチル − ３−エチル−１Ｈ−インダゾール８．３２ｇ（２８．４ｍｍｏｌ，１．０当量） の−７８℃の溶液に加えた。−７８℃での３０分後に、無水ＤＭＦ８．８ｍｌ（ １１４ｍｍｏｌ，４．０当量）を滴下し、そしてその反応混合物を−７８℃で更 に３０分間撹拌下に放置した。その混合物を１時間かけて室温まで暖め、次に１ Ｎ−ＨＣｌ（１２５ｍｌ）を加えた。１０分間攪拌した後に、ＴＨＦの殆どを回 転蒸発器上で除去した。残さをＨ₂Ｏ（５００ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチ ル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、Ｈ₂Ｏ（１×１００ ｍｌ）及びブライン（１×１００ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾 燥した。ろ過し、ろ液を濃縮し、そして乾燥して黄色油状体を得て、これをシリ カゲルカラム（１５％酢酸エチル／ヘキサン，重力）上で精製して、黄色結晶性 固形物４．７０ｇ（６８％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） は、実施例８で製造する化合物のスペクトルと同じである。Ｆ．（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ア セトニトリル トリメチルシリルクロライド４．４４ｍｌ（３５．０ｍｍｏｌ，１．５当量） を、無水アセトニトリル（１１５ｍｌ）中の１−シクロペンチル−３−エチル− １Ｈ−インダゾール−６−カルボアルデヒド５．６５ｇ（２３．３ｍｍｏｌ，１ ．０当量）及び臭化リチウム３．８４ｇ（４４．３ｍｍｏｌ，１．９当量）の室 温の懸濁液に滴下した。１５分後に、氷浴中でその反応混合物を冷却し、１，１ ，３，３−テトラメチルジシロキサン６．８４ｍｌ（３８．７ｍｍｏｌ，１．６ ６当量）を滴下し、そして反応物を放置して２時間かけて室温まで暖めた。その 反応混合物を還流温度で６時間加熱し、次に室温まで冷却し、ジクロロメタン（ ３００ｍｌ）で希釈し、そしてセライト（商品名）に通してろ過した。ろ液を濃 縮し、そして高真空度下で室温で乾燥して、黄褐色油状固形物１３．０８ｇを得 た。 この固形物を無水ＤＭＦ（２００ｍｌ）中に溶解し、シアン化ナトリウム２５ ９ｇ（５２．９ｍｍｏｌ，２．２７当量）を加え、そしてその混合物を室温で２ 時間攪拌した。次に、その反応混合物をＨ₂Ｏ（５００ｍｌ）中に注ぎ、そして 酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、Ｈ₂Ｏ（３ ×２００ｍｌ）及びブライン（１×２００ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウ ム上で乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮し、そして乾燥して、褐色油状体を得て、 これをシリカゲルカラム上で精製（１０％−２０％、酢酸エチル／ヘキサン，勾 配）して、不純な生成物２．９８ｇと回収（不純）出発材料２．０５ｇとを得た 。 前記の回収出発材料に対して、１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（ ５０ｍｌ）、続いてＤＭＦ（５０ｍｌ）及びシアン化ナトリウム（９４０ｍｇ） を用いて前記の反応条件を再び実施した。シリカゲルクロマトグラフィーにより 不純な生成物０．６２ｇを得て、続いてこれを前記の２．９８ｇロットの不純な 生成物と一緒にし、そして再びクロマトグラフ処理（１０％酢酸エチル／ヘキサ ン）して、黄色油状体３．２７ｇ（５５％）を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３０６２，２９７２，２８７４，２２５５，１６２３ｃｍ^-1 ；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈ ｚ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，８．４Ｈｚ ），４．９０（５重線，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８９（ｓ，２Ｈ），２． ９８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２（ｍ，４Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ） ，１．７（ｍ，２Ｈ），１．３７ ９ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）； ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｚ２５４（Ｍ＋Ｈ⁺，ｂａｓｅ）； Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｎ₃に対する 分析理論値；Ｃ，７５．８６；Ｈ，７．５６；Ｎ，１６．５９ 実測値：Ｃ，７５．８４；Ｈ，７．９４；Ｎ，１６．６０Ｇ．４−シアノ−４−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール −６−イル）−ヘプタン二酸ジメチルエステル トライトンＢ（メタノール中４０％）５３０μｌ（１．２６ｍｍｏｌ，０．１ 当量）を、無水アセトニトリル（１００ｍｌ）中の（１−シクロペンチル−３− エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アセトニトリル３．１９ｇ（１２． ６ｍｍｏｌ，１．０当量）の室温の溶液に加えた。その反応混合物を還流温度に 加熱し、そしてアクリル酸メチル１１．３ｍｌ（１２６ｍｍｏｌ，１０．０当量 ）を滴下した。１５分後に、その反応混合物を室温まで冷却し、そして回転蒸発 器上で濃縮した。残さを、エーテル（３００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ−ＨＣｌ （１×５０ｍｌ）及びブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウ ム上で乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮し、そして乾燥して、褐色油状体を得て、 これをシリカゲルカラム上で精製（２０％酢酸エチル／ヘキサン，フラッシュ） して、黄色油状体４．００ｇ（７５％）を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３０３１，２９７２，２９５５，２８７４，２２５０，１７ ３５ｃｍ^-1；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈ ｚ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；４．９ ３（５重線，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５８（ｓ，６Ｈ），２．９７（ｑ， ２Ｈ），Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．４５（ｍ，６Ｈ），２．２（ｍ，６Ｈ），２． ０（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ） ； ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ⁺，ｂａｓｅ）； Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₄に対する 分析理論値：Ｃ，６７．７４；Ｈ，７．３４；Ｎ，９．８８ 実測値：Ｃ，６７．７６；Ｈ，７．４０；Ｎ，１０．０８Ｈ．（±）−５−シアノ−５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−イン ダゾール−６−イル）−２−オキソ−シクロヘキサン−カルボン酸メチルエステ ル 水素化ナトリウム（６０％油状体懸濁物）９２４ｍｇ（２３．１ｍｍｏｌ，２ ．５当量）を、無水１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ）中の４−シアノ− ４−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ヘ プタン二酸ジメチルエステル３．９３ｇ（９．２４ｍｍｏｌ，１．０当量）の室 温の溶液に一回で加えた。その反応混合物を、窒素雰囲気下で、還流温度で１． ５時間加熱し、次に室温まで冷却した。１８時間後に、その反応混合物を、Ｈ₂ Ｏ（５０ｍｌ）で急冷し、酢酸エチル（２００ｍｌ）中に注ぎ、そして１Ｎ−Ｈ Ｃｌ（１×１００ｍｌ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（１×５０ｍｌ）で抽 出した。有機抽出物を一緒にし、ブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、そして硫 酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮し、そして乾燥して、黄色油状 体 を得て、これをシリカゲルカラム上で精製（１０％酢酸エチル／ヘキサン）して 、白色非結晶性固形物２．７８ｇ（７６％）を得た。 ＩＲ（ＫＲｒ）２９５４，２８７１，２２４０，１６６３，１６１９ｃｍ^-1；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１２．２７（ｓ，１Ｈ），７．７０ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ ，Ｊ＝１．６，８．５Ｈｚ），４．９３（５重線，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３ ．７８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２ ．３５（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，４Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）； ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ⁺，ｂａｓｅ）； Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃に対する 分析理論値：Ｃ，７０．２２；Ｈ，６．９２；Ｎ，１０．６８ 実測値：Ｃ，７０．０７；Ｈ，７．０１；Ｎ，１０．７０Ｉ．１−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル −４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル ジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（４ｍｌ）中の（±）−５−シ アノ−５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル ）−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル２．７２ｇ（６．９ １ｍｍｏｌ，１．０当量）及び塩化ナトリウム２．５８ｇ（４４．２ｍｍｏｌ， ６．４当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、１４０℃の油浴中で加熱した。３時 間後に、反応混合物を室温まで冷却し、そして７２時間撹拌下に放置した。その 反応混合物をＨ₂Ｏ（２５０ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（２×１５０ｍ ｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、Ｈ₂Ｏ（２×１００ｍｌ）及びブライ ン（１×１００ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物 を、シリカゲルカラム上で精製（２０％酢酸エチル／ヘキサン）して、白色結晶 性固形物１．８２ｇ（７８％）を得た。 融点＝８１−８９℃； ＩＲ（ＫＢｒ）２９６９，２９５１，２８７２，２２３６，１７１６ｃｍ^-1；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈ ｚ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈz ），４．９３（５重線，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０（ｍ，４Ｈ），２．７ （ｍ，４Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ）， ＮＨ₄ＯＡｃ）ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ⁺，ｂａｓｅ）； Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏに対する 分析理論値：Ｃ，７５．２０；Ｈ，７．５１；Ｎ，１２．５３ 実測値：Ｃ，７４．０６；Ｈ，７．５９；Ｎ，１２．４１； Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ＋Ｈに対する ＨＲＭＳ計算値：３３６．２０７７８ 実測値：３３６．２０８８実施例３ Ａ．１−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル− ４−［１，３］ジチアン−２−イリデン−シクロヘキサン−カルボニトリル ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）３．９４ｍｌ（９．８４ｍｍｏｌ，２． ０９当量）を、無水ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の２−トリメチルシリル−１，３−ジ チアン１．８８ｍｌ（９．８９ｍｍｏｌ，２．ｌ当量）の０℃の溶液に滴下した 。０℃で２５分後、その反応混合物を−７８℃に冷却し、そして無水ＴＨＦ（４ ０ｍｌ）中の１−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６ −イル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル１．５８ｇ（４．７１ｍ ｍｏｌ，１．０当量）の溶液を加えた。−７８℃での１時間後に、その反応混合 物をブライン（５０ｍｌ）の添加により急冷し、次に室温まで暖め、Ｈ₂Ｏ（１ ００ｍｌ）で希釈し、そしてジクロロメタン（１×１００ｍｌ）及びブライン（ １×５０ｍｌ）で抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過し、ろ液を 濃縮し、そして乾燥して、透明油状体を得て、これをシリカゲルカラム上で精製 （１０％酢酸エチル／ヘキサン）して、白色非結晶性固形物１．５１ｇ（７３％ ）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９６２，２８７０，２２３２，１６２０，１５６９，１５０８ ，１４３４，１２１７ｃｍ^-1；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈ ｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ ），４．９２（５重線，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３． ０（ｍ，６Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ， ６Ｈ），２．０（ｍ，４Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）； ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋Ｈ⁺，ｂａｓｅ）； Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₃Ｓ₂に対する 分析理論値：Ｃ，６８．６０；Ｈ，７．１４；Ｎ，９．６０ 実測値：Ｃ，６８．２６；Ｈ，７．２９；Ｎ，９．５８Ｂ．トランス−４−シアノ−４−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−イ ンダゾール−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル、及びシス −４−シアノ−４−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール− ６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル １−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）− ４−［１，３］ジチアン−２−イリデン−シクロヘキサン−カルボニトリル１． ４５ｇ（３．３１ｍｍｏｌ，１．０当量）と塩化水銀（II）３．５９ｇ（１３． ２ｍｍｏｌ，４．０当量）とメタノール（６０ｍｌ）中の７０％過塩素酸１．４ ８ｍｌ（１６．９ｍｍｏｌ，５．１当量）との混合物を、窒素雰囲気下で還流温 度に加熱した。２時間後、その反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（２ ５０ｍｌ）で希釈し、そしてセライト（商品名）に通してろ過した。ろ液を、水 性飽和炭酸水素ナトリウム（１×１００ｍｌ）、水性１０％亜硫酸ナトリウム（ １×７５ｍｌ）、及びＨ₂Ｏ（１×１００ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウ ム上で乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮し、そして乾燥して、透明油状体を得て、 これをシリカゲルカラム上で精製（１５％酢酸エチル／ヘキサン）して、白色固 形物としてトランス異性体（極性が小さい方）３４０ｍｇ（２７％）を、そして 白色固形物としてシス異性体（極性が大きい方）７９４ｍｇ（６３％）を得た。 トランス異性体のデータ 融点＝７９−８２℃； ＩＲ（ＫＢｒ）２９７３，２９４９，２８９０，２８７１，２２３５，１７２１ ，１６１８，１４８４，１４５３，１２１７，１１７０ｃｍ^-1；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ ｚ），７．５２（ｓ，１Ｙ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，８．５Ｈｚ ），４．９３（５重線，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２． ９７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８５（ｍ １Ｈ０，２．３（ｍ，２Ｈ ），２．２（ｍ，１０Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１． ３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）； ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ⁺，ｂａｓｅ）； Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂に対する 分析理論値：Ｃ，７２．７９；Ｈ，７．７０；Ｎ，１１．０７ 実測値：Ｃ，７３．０５；Ｈ，７．８０；Ｎ，１１．０３ シス異性体のデータ 融点＝１１２−１１４℃； ＩＲ（ＫＢｒ）３０６５，２９５２，２８６６，２２３４，１７３１，１６２２ ，１４８７，１４４５，１２２０，１２０４ｃｍ^-1；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈ ｚ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，８．４Ｈｚ ），４．９３（５重線，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２． ９８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１ Ｈ），１．９−２．３（ｍ，１３Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，３ Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）； ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ⁺，ｂａｓｅ）； Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂に対する 分析理論値：Ｃ，７２．７９；Ｈ，７．７０；Ｎ，１１．０７ 実測値：Ｃ，７２．９３；Ｈ，７．５６；Ｎ，１０．９２実施例４ トランス−４−シアノ−４−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダ ゾール−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸 メタノール（１０ｍｌ）中のトランス−４−シアノ−４−（１−シクロペンチ ル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル３３７ｍｇ（０．８８８ｍｍｏｌ，１．０当量）と、ＴＨＦ（２ ｍｌ）と、１Ｎ−ＮａＯＨ２．７ｍｌ（２．６６ｍｍｏｌ，３．０当量）との混 合物を室温で撹拌下に放置した。３時間後に、その反応混合物を回転蒸発器上で 濃縮し、Ｈ₂Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、ｐＨ１に酸性化し、そして酢酸エチル （２×７０ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にし、Ｈ₂Ｏ（１×５０ｍｌ）及び ブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過 し、濃縮し、そして乾燥して、白色固体を得て、これを、シリカゲルカラム上で 精製（５％ＣＨ₃ＯＨ／ジクロロメタン）して、白色非結晶性固形物１９７ｍｇ （６１％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３２００−２５００，３０６０，２９６３，２８７１，２２４５ ，１７２９，１７０２，１６２１，１４５３，１２１９ｃｍ^-1；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１２．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，８．５Ｈｚ）；５．１７（５重線，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈ ｚ），２．９０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７５（ｍ，１Ｈ），１．９ −２．３（ｍ，１６Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７． ６Ｈｚ）； ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ⁺，ｂａｓｅ）； Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂に対する 分析理論値：Ｃ，７２．２９；Ｈ，７．４５：Ｎ，１１．５０ 実測値：Ｃ，７１．９８；Ｈ，７．７５；Ｎ，１１．２１実施例５ シス−４−シアノ−４−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾー ル−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸 メタノール（２０ｍｌ）中のシス−４−シアノ−４−（１−シクロペンチル− ３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチ ルエステル８３１ｍｇ（２．１９ｍｍｏｌ，１．０当量）と、ＴＨＦ（４ｍｌ） と、１Ｎ−ＮａＯＨ６．６ｍｌ（６．５７ｍｍｏｌ，３．０当量）との混合物を 室温で撹拌下に放置した。１．５時間後に、回転蒸発器上でその反応混合物を濃 縮し、Ｈ₂Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、ｐＨ１に酸性化し、そして酢酸エチル（ ２×７０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、Ｈ₂Ｏ（１×５０ｍｌ）及 びブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ 過し、濃縮し、そして乾燥して、白色固形物（０．８０ｇ）を得て、これを、シ リカゲルカラム上で精製（５％ＣＨ₃ＯＨ／ジクロロメタン）して、白色結晶性 固形物７３０ｍｇ（９１％）を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、 白色結晶（５３８ｍｇ）を得た。 融点＝１９７−１９９℃； ＩＲ（ＫＢｒ）３２００−２６００，３０６１，２９６１，２９４８，２９３９ ，２８７１，２２４５，１７３２，１６２５，１４５１，１２５５，１１８５， １１６９ｃｍ^-1；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１２．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ） ，７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７３（ｓ，１Ｈ０，７．２７（ ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ），５．１３（５重線，１Ｈ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），２．９０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２． ３０（ｍ，２Ｈ），１．７−２．１（ｍ，１４Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）； ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ⁺，ｂａｓｅ）； Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂に対する 分析理論値：Ｃ，７２．２９；Ｈ，７．４５；Ｎ，１１．５０ 実測値：Ｃ，７２．０１；Ｈ，７．６０；Ｎ，１１．２９実施例６ Ａ．６−ブロモ−１−シクロヘキ−２−セニル−３−エチル−１Ｈ−インダゾー ル 水素化ナトリウム（６０％油状体懸濁物）２．１２ｇ（５２．９ｍｍｏｌ，１ ．０５当量）を、１０分間かけて、無水ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の６−ブロモ− エチル−１Ｈ−インダゾール１１．３５ｇ（５０．４ｍｍｏｌ，１．０当量）の 室 温の溶液に４つに分けて加えた。２０分間攪拌した後に、３−ブロモ−シクロヘ キセン９．０ｍｌ（７０．６ｍｍｏｌ，１．４当量）を滴下し、そしてその反応 物を、高真空度下で、室温で濃縮乾燥して、オレンジ色／黄色固形物７．５２ｇ を得た。 この固形物を無水ＤＭＦ中に溶解し、シアン化ナトリウム１．５６ｇ（３１． ８ｍｍｏｌ，２．２７当量）を加え、そしてその混合物を室温で２．５時間攪拌 した。次に、その反応混合物をＨ₂Ｏ（４００ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチ ル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、Ｈ₂Ｏ（３×１５０ ｍｌ）及びブライン（１×１５０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾 燥した。ろ過し、ろ液を濃縮し、そして乾燥して、黄色油状体を得て、これをシ リカゲルカラム上で精製（５％−１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）して、黄色 ／緑色油状体１．４０ｇ（３８％）を得た。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）２６８（Ｍ＋Ｈ⁺，ｂａｓｅ）； Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₃に対する 分析理論値：Ｃ，７６．３８；Ｈ，７．９２；Ｎ，１５．７２ 実測値：Ｃ，７６．４３；Ｈ，７．５３；Ｎ，１５．３９Ｂ．６−ブロモ−１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール シクロヘキサン（１リットル）中の６−ブロモ−１−シクロヘキ−２−セニル −３−エチル−１Ｈ−インダゾール１０．２２ｇ（３３．５ｍｍｏｌ，１．０当 量）及び１０％Ｐｔ／Ｃ（１．５ｇ）の混合物を、パー（商品名）の水素化装置 上に置き、Ｈ₂（２−５ｐｓｉ）条件下で、室温で振った。１時間後に、その反 応混合物をセライト（商品名）に通してろ過し、回転蒸発器上でろ液を濃縮し、 そしてクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン，フラッシュ）処理して 、淡黄色油状体９．７０ｇ（９４％）を得た。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｚ３０９／３０７（Ｍ＋Ｈ⁺，ｂａｓｅ）； Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ₂Ｂｒに対する 分析理論値：Ｃ，５８．６４；Ｈ，６．２３；Ｎ，９．１２ 実測値：Ｃ，５８．５６；Ｈ，６．２９；Ｎ，８．７７Ｃ．１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボアルデ ヒド この化合物は、実施例２Ｅの方法に従って、出発材料として６−ブロモ−１− シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール５．０２ｇ（１６．３ｍｍｏ ｌ，１．０当量）を用いて製造し、淡黄色油状体３．６５ｇ（８７％）として得 た。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ⁺，ｂａｓｅ）； Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏに対する 分析理論値：Ｃ，７４．９７；Ｈ，７．８７；Ｎ，１０．９３ 実測値：Ｃ，７５．００；Ｈ，７．７０；Ｎ，１０．７４Ｄ．（１−（シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）− アセトニトリル トリメチルシリルクロライド２．７ｍｌ（２１．０ｍｍｏｌ，１．５当量）を 、無水アセトニトリル（１００ｍｌ）中の１−シクロヘキシル−３−エチル−１ Ｈ−インダゾール−６−カルボアルデヒド３．５８ｇ（１４．０ｍｍｏｌ，１． ０当量）及び臭化リチウム２．３１ｇ（２６．６ｍｍｏｌ，１．９当量）の室温 の懸濁液に滴下した。１５分後に、氷浴中でその反応混合物を冷却し、そして１ ，１，３，３−テトラメチルジシロキサン４．１ｍｌ（２３．２ｍｍｏｌ，１． ６６当量）を滴下し、そしてその反応物を放置して３０分間かけて室温まで暖め た。その反応混合物を還流温度で３時間加熱し、次に室温まで冷却し、ジクロロ メタン（３００ｍｌ）で希釈し、そしてセライト（商品名）に通してろ過した。 ろ液を、高真空度下で、室温で濃縮乾燥して、オレンジ色／黄色固形物７．５２ ｇを得た。 この固形物を無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、シアン化ナトリウム１． ５６ｇ（３１．８ｍｍｏｌ，２．２７当量）を加え、そしてその混合物を室温で ２．５時間攪拌した。次に、その反応混合物をＨ₂Ｏ（４００ｍｌ）中に注ぎ、 そして酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、Ｈ₂ Ｏ（３×１５０ｍｌ）及びブライン（１×１５０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナ トリウム上で乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮し、そして乾燥して、黄色油状体を 得て、これをシリカゲルカラム上で精製（５％−１０％酢酸エチル／ヘキサン勾 配）して、黄色／緑色油状体１．４０ｇ（３８％）を得た。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）２６８（Ｍ＋Ｈ⁺，ｂａｓｅ）； Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₃に対する 分析理論値：Ｃ，７６．３８；Ｈ，７．９２；Ｎ，１５．７２ 実測値：Ｃ，７６．４３；Ｈ，７．５３；Ｎ，１５．３９Ｅ．４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール −６−イル）−ヘプタン二酸ジメチルエステル この化合物は、実施例２Ｇの方法に従って、出発材料として（１−シクロヘキ シル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アセトニトリル１．３３ ｇ（４．９８ｍｍｏｌ，１．０当量）を用いて製造し、黄色油状体１．３８ｇ（ ６３％）として得た。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ⁺，ｂａｓｅ）； Ｃ₂₅Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₄に対する 分析理論値：Ｃ，６８．３２；Ｈ，７．５７；Ｎ，９．５６ 実測値：Ｃ，６８．１８；Ｈ，７．５２；Ｎ，９．２８Ｆ．５−シアノ−５−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール −ｔ−イル）−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル この化合物は、実施例２Ｈの方法に従って、出発材料として４−シアノ−（１ −シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ヘプタン二 酸ジメチルエステル１．３３ｇ（３．０３ｍｍｏｌ，１．０当量）を用いて製造 し、白色非結晶性固形物９８３ｍｇ（８０％）として得た。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ⁺，ｂａｓｅ）； Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃に対する 分析理論値：Ｃ，７０．７５；Ｈ，７．１８；Ｎ，１０．３１ 実測値：Ｃ，７０．７５；Ｈ，７．３３；Ｎ，１０．１９Ｇ．１−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル− ４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル この化合物は、実施例２１．の方法に従って、出発材料として５−シアノ−５ −（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２− オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル９３３ｍｇ（２．２９ｍｍｏｌ ，１．０当量）を用いて製造し、白色非結晶性固形物５８８ｍｇ（７４％）とし て得た。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｈ⁺，ｂａｓｅ）； Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏに対する 分析理論値：Ｃ，７５．６２；Ｈ，７．７９；Ｎ，１２．０３ 実測値：Ｃ，７５．５７；Ｈ，７．９０；Ｎ，１２．１５実施例７ シス−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾー ル−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル、及びトランス−４ −シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６− イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル これらの化合物は、実施例３Ｂの方法に従って、出発材料として１−（１−シ クロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−［１，３］ ジチアン−２−イリデン−シクロヘキサン−カルボニトリル５４０ｍｇ（１．２ ０ｍｍｏｌ，１．０当量）を用いて製造し、トランス異性体１１７ｍｇ（２５％ ）を白色油状固形物として、及びシス異性体２３３ｍｇ（５０％）を白色結晶性 固形物として得た。 トランス異性体のデータ：¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ ｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１ ．６，８．５Ｈｚ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．９８ （ｑ，２Ｈ，Ｊ＋７．６Ｈｚ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ） ，１．９−２．２（ｍ，１２Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ） ，１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）； ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ⁺，ｂａｓｅ）； Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂に対する 分析理論値：Ｃ，７３．２５；Ｈ，７．９５；Ｎ，１０．６８ 実測値：Ｃ，７３．０７；Ｈ，８．１２；Ｎ，１０．８９ シス異性体のデータ：¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ ｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１ ．６，８．５Ｈｚ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．９８ （，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９−２．３（ｍ，１ ５Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．５（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ，ＪＪ ＝７．６Ｈｚ）； ＭＸ（Ｃｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋⁺，ｂａｓｅ）； Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂に対する 分析理論値：Ｃ，７３．２５；Ｈ，７．９５；Ｎ，１０．６８ 実測値：Ｃ，７３．１７；Ｈ，７．８９；Ｎ，１０．４３実施例８ シス−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾー ル−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸 この化合物は、実施例５の方法に従って、出発材料としてシス−４−シアノ− ４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−シ クロヘキサンカルボン酸メチルエステル２０１ｍｇ（０．５１１ｍｍｏｌ，１． ０当量）を用いて、白色結晶性固形物１７８ｍｇ（９２％）として得て、これを 酢酸エチルヘキサンから再結晶化して、白色結晶性粉末１５３ｍｇとして得た。 融点＝１９２−１９４℃； Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂に対する 分析理論値：Ｃ，７２．７９；Ｈ，７．７０；Ｎ，１１．０７ 実測値：Ｃ，７２．２５；Ｈ，７．９９；Ｎ，１０．９７実施例９ １−（シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−シス− ４−ヒドロキシメチルシクロヘキサンカルボニトリル ０℃の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の実施例８の生成物（２２０ｍｇ ，０．５８ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、テトラヒドロフラン中のボランの溶液 （１Ｍ，１．３ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を０℃で１時間 攪拌し、次にメタノール（１ｍｌ）をゆっくりと加えることにより冷却した。そ の混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で 抽出した。有機抽出物を一緒にし、水（１×２０ｍｌ）及びブライン（１×２０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して油状体を得た。 実施例８の生成物（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン中 のボラン（１Ｍ，０．６ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）を用いて、別途に同一の操作 を実施した。それぞれの操作からの粗生成物を一緒にし、そして塩化メチレン中 の２．５％メタノール（ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラ フィーを実施して、油状体を得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化により 白色固形物２１４ｍｇ（６７％）を生成した。 融点＝１１７−９℃ マススペクトル（ｍ／ｅ）３６７（Ｍ＋１，２０），３６６（Ｍ＋，１００）実施例１０ シス−４−シアノ−４−（１−（シクロヘキシル−３−エチル）−１Ｈ−インダ ゾール−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸アミド 乾燥塩化メチレン（３ｍｌ）中の実施例８の生成物（１５０ｍｇ，０．４ｍｍ ｏｌ）、塩化チオニル（３６ｕｌ，０．４９ｍｍｏｌ）、及びジメチルホルムア ミド（５μｌ）の混合物を、４時間還流した。その混合物を０℃に冷却し、そし てクロロホルム（２００ｍｌ）と一緒に乾燥アンモニアガスを通気し、水（１× ４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して固形物を得 た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化により白色固形物１２５ｍｇ（８３％ ）を生成した。 融点＝１８０−２℃ マススペクトル（ｍ／ｅ）（Ｍ＋１，２０），３７９（Ｍ＋，１００）実施例１１ トランス−４−シアノ−４−（１−（シクロヘキシル−３−エチル）−１Ｈ−イ ンダゾール−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸アミド 標記化合物は、実施例４に記載の合成方法と同様の方法で調製した。単離した 生成物の融点は１４０−１４３℃であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＶ ＡＤＤ ＡＤＤ ＡＤＶ ＡＤＶ ＡＤＹ ＡＤＹ ＡＥＢ ＡＥＢ ＡＥＤ ＡＥＤ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ 【要約の続き】 ステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型の阻害、又は腫瘍壊死因子 （ＴＮＦ）産生阻害の方法に関する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、Ｒは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、−（ＣＨ₂）_n−（炭素数 ３〜７のシクロアルキル）基（ここで、ｎは０〜２である）、（炭素数１〜６の アルコキシ）−（炭素数１〜６のアルキル）基、炭素数２〜６のアルケニル基、 −（ＣＨ₂）_n−（炭素数３〜９の複素環式環）基（ここで、ｎは０〜２である） 、又は−（Ｚ’）_b（Ｚ”）_c（炭素数６〜１０のアリール）基（ここで、ｂ及び ｃは、それぞれ独立して０又は１であり、Ｚ’は、炭素数１〜６のアルキレン基 又は炭素数２〜６のアルケニレン基であり、そしてＺ”は、酸素原子、硫黄原子 、ＳＯ₂基、又はＮＲ₉基である）であり、ここで、前記Ｒ基のアルキル部分、ア ルケニル部分、アルコキシアルキル部分、複素環式環部分、及びアリール部分は 、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数 ２〜５のアルケニル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数３〜６のシクロア ルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、ＣＯ₂Ｒ₉基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₉Ｒ_{1 0} 基、ＮＲ₉Ｒ₁₀基、及びＳＯ₂ＮＲ₉Ｒ₁₀基から独立して選択した置換基１〜３個 で置換されていることがあり； Ｒ₁は、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数２〜３のアルケニル基、 フェニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は（炭素数３〜７のシクロア ルキル）−（炭素数１〜２のアルキル）基であり、ここで、前記のアルキル基、 フェニル基、及びアルケニル基であるＲ₁基は、場合によりメチル基、エチル基 、トリフルオロメチル基、及びハロゲン原子からなる群から独立して選択した置 換 基１〜３個で置換されていることがあり； Ｒ₂は、式（Ｉａ）： で表される基、式（Ｉｂ）： で表される基、式（Ｉｃ）： で表される基、及び式（Ｉｄ）： で表される基からなる群から選択した基であり、ここで、式（Ｉａ）及び式（Ｉ ｂ）中の破線を併記した直線は、単結合又は二重結合を意味し； ｍは、０〜４であり； Ｒ₃は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、場合によりハロゲン基１〜３個で 置換されていることのある炭素数１〜４のアルキル基、ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ Ｏ）ＮＨ₂基、場合によりＲ₁₁基で置換されていることのあるシクロプロピル基 、Ｒ₁₇基、ＣＨ₂ＯＲ₉基、ＮＲ₉Ｒ₁₀基、ＣＨ₂ＮＲ₉Ｒ₁₀基、ＣＯ₂Ｒ₉基、Ｃ（ Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₀基、Ｃ≡ＣＲ₁₁基、Ｃ（Ｚ）Ｈ基、又はＣＨ＝ＣＲ₁₁Ｒ₁₁基であ り； Ｒ₄は、水素原子、Ｃ（Ｙ）Ｒ₁₄基、ＣＯ₂Ｒ₁₄基、Ｃ（Ｙ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＣＮ 基、Ｃ（ＮＲ₁₇）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、Ｃ（ＮＯＲ₉）Ｒ₁₄基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₉ＮＲ₉Ｃ （Ｏ）Ｒ₉基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₉ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、Ｃ（ＮＯＲ₁₄）Ｒ₉基、Ｃ（ＮＲ₉） ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、Ｃ（ＮＲ₁₄）ＮＲ₉Ｒ₁₀基、Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、Ｃ（Ｎ ＣＮ）Ｓ（炭素数１〜４のアルキル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＯＲ₁₄基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＳＲ₁₄ 基、ＣＲ₉Ｒ₁₀Ｓ（Ｏ）_nＲ₁₅基（ここで、ｎは０〜２である）、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ_{1 4} Ｒ₁₇基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ₁₇ＳＯ₂Ｒ₁₅基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ₁₇Ｃ（Ｙ）Ｒ₁₄基、ＣＲ₉ Ｒ₁₀ＮＲ₁₇ＣＯ₂Ｒ₁₅基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ₁₇Ｃ（Ｙ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＣＲ₉Ｒ₁₀Ｎ Ｒ₁₇Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ₁₇Ｃ（ＣＲ₉ＮＯ₂）Ｓ（炭素数 １〜４のアルキル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＣＯ₂Ｒ₁₅基、ＣＲ₉Ｒ₁₀Ｃ（Ｙ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄ 基、ＣＲ₉Ｒ₁₀Ｃ（ＮＲ₁₇）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＣＮ基、ＣＲ₉Ｒ₁₀Ｃ（Ｎ ＯＲ₁₀）Ｒ₁₄基、ＣＲ₉Ｒ₁₀Ｃ（ＮＯＲ₁₄）Ｒ₁₀基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ₁₇Ｃ（ＮＲ₁₇ ）Ｓ（炭素数１〜４のアルキル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ₁₇Ｃ（ＮＲ₁₇）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄ 基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ） Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾ リジニル基、ピラゾリル基、チアゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾリジ ニル基、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジア ゾリル基、ＣＲ₉Ｒ₁₀（テトラゾリル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀（チアゾリル）基、ＣＲ₉ Ｒ₁₀（イミダゾリル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀（イミダゾリジニル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀（ピラ ゾリル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀（チアゾリジニル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀（オキサゾリル）基、 ＣＲ₉Ｒ₁₀（オキサゾリジニル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀（トリアゾリル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ （イソオキサゾリル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀（オキサジアゾリル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀（チア ジアゾリル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀（モルホリニル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀（ピペリジニル）基 、ＣＲ₉Ｒ₁₀（ピペラジニル）基、 又はＣＲ₉Ｒ₁₀（ピロリル）基であり、ここで、前記Ｒ₄置換基に関する前記複素 環式環基及び部分は、場合によりＲ₁₄置換基１〜３個で置換されていることがあ り； Ｒ₅は、Ｒ₉基、ＯＲ₉基、ＣＨ₂ＯＲ₉基、シアノ基、Ｃ（Ｏ）Ｒ₉基、ＣＯ₂Ｒ₉基 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₀基、又はＮＲ₉Ｒ₁₀基であるが、但し式（Ｉａ）中の破線を 併記した直線が二重結合を意味する場合には、Ｒ₅は存在しないものとするか； 又は Ｒ₄とＲ₅とが一緒になり、＝Ｏ基又は＝Ｒ₈基を形成するか；又は Ｒ₅は水素原子であり、そしてＲ₄はＯＲ₁₄基、ＳＲ₁₄基、Ｓ（Ｏ）_nＲ₁₅基（こ こで、ｎは０〜２である）、ＳＯ₂ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＮＲ₁₄Ｃ（Ｏ ）Ｒ₉基、ＮＲ₁₇Ｃ（Ｙ）Ｒ₁₄基、ＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₅基、ＮＲ₁₇Ｃ（Ｙ）Ｎ Ｒ₁₇Ｒ₁₄基、ＮＲ₁₇ＳＯ₂ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＮＲ₁₇Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、Ｎ Ｒ₁₇ＳＯ₂Ｒ₁₅基、ＮＲ₁₇Ｃ（ＣＲ₉ＮＯ₂）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＮＲ₁₇Ｃ（ＮＣＮ） Ｓ（炭素数１〜４のアルキル）基、ＮＲ₁₇Ｃ（ＣＲ₉ＮＯ₂）Ｓ（炭素数１〜４の アルキル）基、ＮＲ₁₇Ｃ（ＮＲ₁₇）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₇ Ｒ₁₄基、又はＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄基であり； Ｒ₆は、場合によりハロゲン基１〜３個で置換されていることのあるメチル基及 びエチル基からそれぞれ独立して選択した基であり； Ｒ₇は、ＯＲ₁₄基、ＳＲ₁₄基、ＳＯ₂ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＮＲ₁₄Ｃ（Ｏ ）Ｒ₉基、ＮＲ₁₇Ｃ（Ｙ）Ｒ₁₄基、ＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₅基、Ｓ（Ｏ）_nＲ₁₂基（ ここで、ｎは０〜２である）、ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₂基、ＯＲ₁₂基、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_{1 3} Ｒ₁₂基、ＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₃基、ＯＣＯ₂Ｒ₁₃基、Ｏ（ＣＲ₁₂Ｒ₁₃）_mＯＲ₁₂基（こ こで、ｍは０〜２である）、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＯＲ₁₄基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、Ｃ（ Ｙ）Ｒ₁₄基、ＣＯ₂Ｒ₁₄基、Ｃ（Ｙ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＣＮ基、Ｃ（ＮＲ₁₇）ＮＲ_{1 7} Ｒ₁₄基、Ｃ（ＮＯＲ₉）Ｒ₁₄基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₉ＮＲ₉Ｃ（Ｏ）Ｒ₉基、Ｃ（Ｏ） ＮＲ₉ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、Ｃ（ＮＯＲ₁₄）Ｒ₉基、Ｃ（ＮＲ₉）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、Ｃ（Ｎ Ｒ₁₄）ＮＲ₉Ｒ₁₀基、Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、Ｃ（ＮＣＮ）Ｓ（炭素数１〜 ４のアルキル）基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾ リジニル基、ピラゾリル基、チアゾリジニル基、オキ サゾリル基、オキサゾリジニル基、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキ サジアゾリル基、又はチアジアゾリル基であり、ここで、前記Ｒ₇複素環式環基 は、場合によりＲ₁₄置換基１〜３個で置換されていることがあり； Ｒ₈は、＝ＮＲ₁₅基、＝ＮＣＲ₉Ｒ₁₀（炭素数２〜６のアルケニル）基、＝ＮＯＲ₁₄ 基、＝ＮＯＲ₁₉基、＝ＮＯＣＲ₉Ｒ₁₀（炭素数２〜６のアルケニル）基、＝Ｎ ＮＲ₉Ｒ₁₄基、＝ＮＮＲ₉Ｒ₁₉基、＝ＮＣＮ基、＝ＮＮＲ₉Ｃ（Ｙ）ＮＲ₉Ｒ₁₄基、 ＝Ｃ（ＣＮ）₂基、＝ＣＲ₁₄ＣＮ基、＝ＣＲ₁₄ＣＯ₂Ｒ₉基、＝ＣＲ₁₄Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ₉Ｒ₁₄基、＝Ｃ（ＣＮ）ＮＯ₂基、＝Ｃ（ＣＮ）ＣＯ₂−（炭素数１〜４のアル キル）基、＝Ｃ（ＣＮ）ＯＣＯ₂−（炭素数１〜４のアルキル）基、＝Ｃ（ＣＮ ）−（炭素数１〜４のアルキル）基、＝Ｃ（ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₄基、２− （１，３−ジチアン）基、２−（１，３−ジチオラン）基、ジメチルチオケター ル基、ジエチルチオケタール基、２−（１，３−ジオキソラン）基、２−（１， ３−ジオキサン）基、２−（１，３−オキサチオラン）基、ジメチルケタール基 、又はジエチルケタール基であり； Ｒ₉及びＲ₁₀は、それぞれ独立して、水素原子、又は場合によりフッ素原子３個 以下で置換されていることのある炭素数１〜４のアルキル基であり； Ｒ₁₁は、それぞれ独立してフッ素原子又はＲ₁₀基であり； Ｒ₁₂は、それぞれ独立して炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜３のアルケニ ル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、（炭素数３〜７のシクロアルキル）− （炭素数１〜２のアルキル）基、炭素数６〜１０のアリール基、又は炭素数３〜 ９の複素環式環基であり、ここで前記Ｒ₁₂基は、場合によりメチル基、エチル基 、トリフルオロメチル基、及びハロゲン原子からなる群から独立して選択した置 換基１〜３個で置換されていることがあり； Ｒ₁₃は、それぞれ独立して水素原子又はＲ₁₂基であり； Ｒ₁₄は、それぞれ独立して水素原子又はＲ₁₅基であるか、あるいはＲ₁₄とＲ₁₇と がＮＲ₁₇Ｒ₁₄基である場合には、Ｒ₁₇とＲ₁₄とが窒素原子と一緒になって、場合 により酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子から選択したヘテロ原子１個以上を更 に含むことがある５〜７員の環基を形成し； Ｒ₁₅は、それぞれ独立して炭素数１〜６のアルキル基、又は−（ＣＲ₉Ｒ₁₀）_n Ｒ₁₆基であり、ここでｎは０〜２であり、そしてＲ₁₆及び前記炭素数１〜６のア ルキル基は、場合によりハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＮＲ₁₀Ｒ₁₇基、Ｃ （Ｏ）Ｒ₉基、ＯＲ₉基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₇基、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₇基、ＮＲ₁₇ Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₀基、ＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀基、ＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ）Ｏ−（炭素数 １〜４のアルキル）基、Ｃ（ＮＲ₁₇）ＮＲ₁₇Ｒ₁₀基、Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₀基 、Ｃ（ＮＣＮ）Ｓ（炭素数１〜４のアルキル）基、ＮＲ₁₇Ｃ（ＮＣＮ）Ｓ（炭素 数１〜４のアルキル）基、ＮＲ₁₇Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₀基、ＮＲ₁₇ＳＯ₂（炭 素数１〜４のアルキル）基、Ｓ（Ｏ）_n−（炭素数１〜４のアルキル）基（ここ で、ｎは０〜２である）、ＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₀基、ＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₇基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリ ル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、及び場合によりフッ素原子１〜３個で 置換されていることがある炭素数１又は２のアルキル基から独立して選択した置 換基１〜３個で置換されていることがあり； Ｒ₁₆は、それぞれ独立して炭素数３〜７のシクロアルキル基、ピリジル基、ピリ ミジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピロリル基、ピペ ラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、フラニル基、チエニル基、チア ゾリル基、キノリニル基、ナフチル基、又はフェニル基であり； Ｒ₁₇は、それぞれ独立してＯＲ₉基又はＲ₁₀基であり； Ｒ₁₈は、水素原子、Ｃ（Ｙ）Ｒ₁₄基、ＣＯ₂Ｒ₁₄基、Ｃ（Ｙ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、Ｃ Ｎ基、Ｃ（ＮＲ₁₇）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、Ｃ（ＮＯＲ₉）Ｒ₁₄基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₉ＮＲ₉ Ｃ（Ｏ）Ｒ₉基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₉ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、Ｃ（ＮＯＲ₁₄）Ｒ₉基、Ｃ（ＮＲ₉ ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、Ｃ（ＮＲ₁₄）ＮＲ₉Ｒ₁₀基、Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、Ｃ（ ＮＣＮ）Ｓ（炭素数１〜４のアルキル）基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＯＲ₁₄基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＳＲ₁₄ 基、ＣＲ₉Ｒ₁₀Ｓ（Ｏ）_nＲ₁₅基（ここで、ｎは０〜２である）、ＣＲ₉Ｒ₁₀Ｎ Ｒ₁₄Ｒ₁₇基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ₁₇ＳＯ₂Ｒ₁₅基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ₁₇Ｃ（Ｙ）Ｒ₁₄基、 ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ₁₇ＣＯ₂Ｒ₁₅基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ₁₇Ｃ（Ｙ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ ＮＲ₁₇Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₄基、ＣＲ₉Ｒ₁₀ＮＲ₁₇Ｃ（ＣＲ₉ＮＯ₂）Ｓ（炭 素数１〜４のアルキル）基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、 イミダゾリジニル基、ピラゾリル基、チアゾリジニル基、 オキサゾリル基、オキサゾリジニル基、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、 オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基であり、ここで前記複素環式環基は、場 合によりＲ₁₄置換基１〜３個で置換されていることがあり； Ｒ₁₉は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₄基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₄基、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₅基、又は −Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₉Ｒ₁₄基であり； Ｙは、それぞれ独立して、＝Ｏ基、又は＝Ｓ基であり、そして Ｚは、＝Ｏ基、＝ＮＲ₁₇基、＝ＮＣＮ基、＝Ｃ（ＣＮ）₂基、＝ＣＲ₉ＣＮ基、＝ ＣＲ₉ＮＯ₂基、＝ＣＲ₉ＣＯ₂Ｒ₉基、＝ＣＲ₉Ｃ（Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₀基、＝Ｃ（ＣＮ ）ＣＯ₂−（炭素数１〜４のアルキル）基、又は＝Ｃ（ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₀ 基である］で表される化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその塩。 ２．Ｒがシクロヘキシル基、シクロペンチル基、メチレンシクロプロピル基、イ ソプロピル基、フェニル基、又は４−フルオロ−フェニル基である、請求項１に 記載の化合物。 ３．Ｒ₁が場合によりフッ素原子３個以下で置換されていることのある炭素数１ 又は２のアルキル基である、請求項２に記載の化合物。 ４．Ｒ₁がエチル基である、請求項３に記載の化合物。 ５．Ｒ₂が式（Ｉａ）〔ここで、破線を併記した直線は単結合である〕で表され る基である、請求項３に記載の化合物。 ６．Ｒ₃がシアノ基である、請求項５に記載の化合物。 ７．ｍが０であり、Ｒ₅が水素原子である、請求項６に記載の化合物。 ８．Ｒ₄がカルボキシ基，−ＣＨ₂ＯＨ基、又は−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂基である、 請求項６に記載の化合物。 ９．Ｒ₂が式（Ｉａ）〔ここで、Ｒ₃及びＲ₅は、以下の式： で表されるシスである〕で表される基である、請求項１に記載の化合物。 １０．Ｒ₂が式（Ｉａ）〔ここで、破線を併記した直線は単結合であり、そして Ｒ₃及びＲ₄はシスである〕で表される基である、請求項１に記載の化合物。 １１．１−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル ）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル； トランス−４−シアノ−４−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダ ゾール−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル； シス−４−シアノ−４−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾー ル−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル； １−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４ −オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル； シス−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾー ル−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル； トランス−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダ ゾール−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル； シス−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾー ル−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸； トランス−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダ ゾール−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸； １−（シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−シス− ４−ヒドロキシメチルシクロヘキサンカルボニトリル； シス−４−シアノ−４−（１−（シクロヘキシル−３−エチル）−１Ｈ−インダ ゾール−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸アミド；及び トランス−４−シアノ−４−（１−（シクロヘキシル−３−エチル）−１Ｈ−イ ンダゾール−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸アミドからなる群から選択 した、請求項１に記載の化合物。 １２．式（XXXX）： ［式中、Ｒは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、−（ＣＨ₂）_n−（炭素数 ３〜７のシクロアルキル）基（ここで、ｎは０〜２である）、（炭素数１〜６の アルコキシ）−（炭素数１〜６のアルキル）基、炭素数２〜６のアルケニル基、 −（ＣＨ₂）_n−（炭素数３〜９の複素環式環）基（ここで、ｎは０〜２である） 、又は−（Ｚ’）_b（Ｚ”）_c（炭素数６〜１０のアリール）基（ここで、ｂ及び ｃは、それぞれ独立して０又は１であり、Ｚ’は、炭素数１〜６のアルキレン基 又は炭素数２〜６のアルケニレン基であり、そしてＺ”は、酸素原子、硫黄原子 、ＳＯ₂基、又はＮＲ₉基である）であり、ここで、前記Ｒ基のアルキル部分、ア ルケニル部分、アルコキシアルキル部分、複素環式環部分、及びアリール部分は 、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数 ２〜５のアルケニル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数３〜６のシクロア ルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、ＣＯ₂Ｒ₉基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₉Ｒ_{1 0} 基、ＮＲ₉Ｒ₁₀基、及びＳＯ₂ＮＲ₉Ｒ₁₀基から独立して選択した置換基１〜３個 で置換されていることがあり； Ｒ₁は、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数２〜３のアルケニル基、 フェニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は（炭素数３〜７のシクロア ルキル）−（炭素数１〜２のアルキル）基であり、ここで、前記のアルキル基、 フェニル基、及びアルケニル基であるＲ₁基は、場合によりメチル基、エチル基 、トリフルオロメチル基、及びハロゲン原子からなる群から独立して選択した置 換基１〜３個で置換されていることがあり； Ｒ₉及びＲ₁₀は、それぞれ独立して、水素原子、又は場合によりフッ素原子３個 以下で置換されていることのある炭素数１〜４のアルキル基であり；そして Ｘは、臭素原子、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）基、−ＣＨ₂ＣＮ基 、カルボキシ基、−ＣＨ₂ＯＨ基、又は−Ｃ（Ｏ）Ｈ基である］で表される化合 物。 １３．Ｒがシクロヘキシル基、シクロペンチル基、メチレンシクロプロピル基、 イソプロピル基、フェニル基、又は４−フルオロ−フェニル基であり、そしてＲ₁ がエチル基である、請求項１２に記載の化合物。 １４．Ｘが臭素原子である、請求項１３に記載の化合物。 １５．式（XIX）： ［式中、Ｒは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、−（ＣＨ₂）_n−（炭素数 ３〜７のシクロアルキル）基（ここで、ｎは０〜２である）、（炭素数１〜６の アルコキシ）−（炭素数１〜６のアルキル）基、炭素数２〜６のアルケニル基、 −（ＣＨ₂）_n−（炭素数３〜９の複素環式環）基（ここで、ｎは０〜２である） 、又は−（Ｚ’）_b（Ｚ”）_c（炭素数６〜１０のアリール）基（ここで、ｂ及び ｃは、それぞれ独立して０又は１であり、Ｚ’は、炭素数１〜６のアルキレン基 又は炭素数２〜６のアルケニレン基であり、そしてＺ”は、酸素原子、硫黄原子 、ＳＯ₂基、又はＮＲ₉基である）であり、ここで、前記Ｒ基のアルキル部分、ア ルケニル部分、アルコキシアルキル部分、複素環式環部分、及びアリール部分は 、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数 ２〜５のアルケニル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数３〜６のシクロア ルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、ＣＯ₂Ｒ₉基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₉Ｒ_{1 0} 基、ＮＲ₉Ｒ₁₀基、及びＳＯ₂ＮＲ₉Ｒ₁₀基から独立して選択した置換基１〜３個 で置換されていることがあり； Ｒ₁は、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数２〜３のアルケニル基、 フェニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は（炭素数３〜７のシクロア ルキル）−（炭素数１〜２のアルキル）基であり、ここで、前記のアルキル基、 フェニル基、及びアルケニル基であるＲ₁基は、場合によりメチル基、エチル基 、トリフルオロメチル基、及びハロゲン原子からなる群から独立して選択した置 換 基１〜３個で置換されていることがあり；そして Ｒ₉及びＲ₁₀は、それぞれ独立して、水素原子、又は場合によりフッ素原子３個 以下で置換されていることのある炭素数１〜４のアルキル基である］で表される 化合物。 １６．Ｒがシクロヘキシル基、シクロペンチル基、メチレンシクロプロピル基、 イソプロピル基、フェニル基、又は４−フルオロ−フェニル基であり、そしてＲ₁ がエチル基である、請求項１５に記載の化合物。 １７．治療有効量の請求項１に記載の化合物及び薬剤学的に許容することのでき る担体を含む、哺乳動物におけるホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型又は腫 瘍壊死因子（ＴＮＦ）産成の阻害用の医薬組成物。 １８．治療有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、 哺乳動物におけるホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型又は腫瘍壊死因子（Ｔ ＮＦ）産成の阻害方法。 １９．治療有効量の請求項１に記載の化合物及び薬剤学的に許容することのでき る担体を含む、哺乳動物における喘息、関節炎、慢性関節リウマチ、痛風性関節 炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、及びその他の関節炎状態；敗血症、敗血 症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候 群、急性呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎疾患、珪肺症、肺サルコイド ーシス、骨吸収症、再灌流傷害、対宿主性移植片反応、同種移植片拒絶、感染に よる発熱及び筋肉痛、感染症又は悪性疾患に副次的な悪液質、ヒト後天性免疫不 全症候群（エイズ）に副次的な悪液質、エイズ、ＨＩＶ、ＡＲＣ（エイズ関連症 候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クーロン病、潰瘍性大腸炎、ピレシス、 多発性硬化症、一型真性糖尿病、自己免疫糖尿病、全身性エリトマトーデス、気 管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、ベーチェット病、アナフィラキシー性紫斑 病腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患、白血病、アレルギー性鼻炎、又は皮膚 炎の予防又は治療用の医薬組成物。 ２０．治療有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、 哺乳動物における喘息、関節炎、慢性関節リウマチ、痛風性関節炎、リウマチ様 脊椎炎、変形性関節症、及びその他の関節炎状態；敗血症、敗血症性ショック、 内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、急性呼吸窮 迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収 症、再灌流傷害、対宿主性移植片反応、同種移植片拒絶、感染による発熱及び筋 肉痛（例えば、インフルエンザ）、感染症又は悪性疾患に副次的な悪液質、ヒト 後天性免疫不全症候群（エイズ）に副次的な悪液質、エイズ、ＨＩＶ、ＡＲＣ（ エイズ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クーロン病、潰瘍性大腸炎 、ピレシス、多発性硬化症、一型真性糖尿病、自己免疫糖尿病、全身性エリトマ トーデス、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、ベーチェット病、アナフィラ キシー性紫斑病腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患、白血病、アレルギー性鼻 炎、又は皮膚炎の治療方法。