[go: up one dir, main page]

KR100303737B1 - 피페라진유도체 - Google Patents

피페라진유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100303737B1
KR100303737B1 KR1019940010542A KR19940010542A KR100303737B1 KR 100303737 B1 KR100303737 B1 KR 100303737B1 KR 1019940010542 A KR1019940010542 A KR 1019940010542A KR 19940010542 A KR19940010542 A KR 19940010542A KR 100303737 B1 KR100303737 B1 KR 100303737B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
carbon atoms
groups
substituted
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
KR1019940010542A
Other languages
English (en)
Inventor
야마모토겐지로
하세가와아쓰시
구보타히데키
안도히데오
야마구치히토시
Original Assignee
스즈키 다다시
다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스즈키 다다시, 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 filed Critical 스즈키 다다시
Application granted granted Critical
Publication of KR100303737B1 publication Critical patent/KR100303737B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10Antioedematous agents; Diuretics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08Vasodilators for multiple indications
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/262-Pyrrolidones
    • C07D207/2632-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/272-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16Tryptamines
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30Oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46Oxygen atoms
    • C07D213/50Ketonic radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)

Abstract

본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서, Q는 아릴 그룹, 헤테로사이클릭 그룹, 디아릴메틸 그룹, 아릴 그룹 및 알킬렌 그룹으로 이루어진 아르알킬 그룹, 알킬 그룹, 또는 사이클로알킬 그룹이고, 여기서, 아릴 그룹, 헤테로사이클릭 그룹 및 디아릴메틸 그룹의 아릴 잔기 및 아르알킬 그룹의 아릴 잔기는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
R은 비사이클릭, 치환된, 질소-함유 헤테로사이클릭 그룹, 또는 치환된 페닐 그룹이고, 여기서, 질소 함유 헤테로사이클릭 그룹은 6-원 환 및, 한개 또는 두개의 질소 원자를 함유한 치환된, 방향족의 5-원 환으로 이루어지며;
Z는 알킬렌 그룹, 알케닐렌 그룹, 알킬렌 그룹, 카보닐 그룹, 카보닐 그룹을 함유한 알킬렌 그룹 또는 옥살릴 그룹이다. 본 화합물은 칼모둘린(calmodulin) 억제 활성을 갖고 칼모둘린의 과도한 활성화에 의해 유발된 순환계 기관 또는 대뇌 영역의 질환에 대한 치료제로서 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
피페라진 유도체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 순환계 기관 및 대뇌 영역의 질환에 대한 치료제로서 유용한 피페라진 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다.
몇가지의 피페라진 유도체는 미국 특허 제3,362,956호에 기술된 불안 치료활성 및 경련 치료 활성과 같은 중추신경계에 대한 활성을 나타낸다. 또한, 문헌 [참조 : Arzenim.-Forsch., Vol. 37(4) pp.498-502(1987)]에 보고되어 있는 바와 같은 특정한 종류의 피페라진 유도체는 칼모둘린 억제 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 피레라진 유도체는 생리학적 활성이 아직 보고되어 있지 않은 신규 화합물이다.
최근, 고혈압, 심장 기능부전, 협심증, 중풍, 뇌경색, 알쯔하이머씨 병 및 파킨슨씨 병과 같은 순환계 기관 또는 대뇌 영역의 질환이 증가되고 있으며, 이들 질환의 예방 및 치료를 위한 다양한 약물이 개발되고 있다. 한편, 칼모둘린 억제 활성을 갖는 화합물이 발견되었고, 이들 중 몇가지는 항고혈압 활성 및 혈관확장 활성이 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 목적은 순환계 기관 또는 대뇌 영역의 다양한 질환, 특히 칼모둘린의 과도한 활성화에 의해 유발된 질환에 대한 치료제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
방대한 조사의 결과로서, 본 발명자는 하기 일반식(I)의 신규한 피페라진 유도체 및 이의 염을 제조하는데 성공하였는데, 이들 화합물은 칼모둘린 억제 활성, 저산소증 치료 활성, 메리온스(merions)(메리온스 샤회(Merions shawi))의 해마에서 지연성 신경원세포사(delayed neuronal death)에 대한 억제 활성, 및 대뇌 부종에 대한 증가한 활성을 갖는다. 즉, 본 발명자는 일반식(I)의 화합물이 칼모둘린 억제 활성 외에도 강한 대뇌 보호 활성을 나타낸다는 것을 밝혀냈다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
Q는 아릴 그룹; 헤테로사이클릭 그룹; 디아릴메틸 그룹; 아릴 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 아르알킬 그룹; 탄소수 1 내지 8의 알킬 그룹; 또는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹[여기서, 아릴 그룹, 헤테로사이클릭 그룹, 디아릴메틸 그룹의 아릴 잔기 및 아르알킬 그룹의 아릴 잔기는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 2,2,2-트리플루오로에틸 그룹, 트리플루오로메톡실 그룹, 2,2,2-트리플루오로에톡실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬설피닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹과 카보닐 그룹으로 이루어진 알카노일 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알카노일아미노 그룹, 아미노 그룹, 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6의 모노알킬아미노 그룹, 각 알킬 잔기의 탄소수가 내지 6인 디알킬아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 할로겐 원자, 탄소수 2 내지 6의 퍼플루오로알킬 그룹, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹과 카보닐 그룹으로 이루어진 알콕시카보닐 그룹, 테트라졸릴 그룹, 설파모일 그룹, 메틸렌디옥시 그룹, 에틸렌디옥시 그룹, 모르폴리노설포닐 그룹, 피레라지노설포닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 4-알킬피페라지노설포닐 그룹, 각 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 4-디알킬아미노피페리디노 그룹, 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 4-모노알킬아미노피페리디노 그룹 및 4-아미노피페리디노 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다]이며,
R은 비사이클릭 질소 함유 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 질소 함유 헤테로사이클릭 그룹은 6원 환 및 5원 환으로 구성되고, 5원 환에는 한개 또는 두개의 질소원자가 존재하며, 질소 함유 5원 환은 방향족 환 또는 포화 환일 수 있고, 질소 함유 포화 환은 케톤 잔기를 함유할 수 있다) 또는 페닐 그룹이고, 이들 페닐 그룹 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹 중의 5원 환은 치환체 G에 의해 치환될 수 있으며, 치환체 G는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹; 치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹; 치환되거나 치환되지 않은 페닐 잔기를 갖는 벤조일 그룹; 치환되거나 치환되진 않은 페닐 잔기를 갖는 벤질카보닐 그룹; 치환되거나 치환되지 않은 페닐 잔기를 갖는 벤조일메틸 그룹; 치환되거나 치환되지 않은 페닐 잔기를 갖는 α-하이드록시벤질 그룹; 헤테로 원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하며 치환되거나 치환되지 않은 5원 방향족 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 질소원자가 헤테로 원자로서 존재하는 경우, 질소원자는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 갖거나, 비사이클릭 질소 함유 헤테로사이클릭 그룹 또는 페닐 그룹에 대한 결합 부위가 된다); 질소원자 한개와 제2 헤테로 원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하며 치환되거나 치환되지 않은 5원 방향족 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 질소원자가 제2 헤테로 원자로서 존재하는 경우, 질소원자는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 갖거나, 비사이클릭 질소 함유 헤테로사이클릭 그룹 또는 페닐 그룹에 대한 결합 부위가 된다); 질소원자 두개와 제3 헤테로 원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하며 치환되거나 치환되지 않은 5원 방향족 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 질소원자가 제3 헤테로 원자로서 존재하는 경우, 질소원자는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 갖거나, 비사이클릭 질소 함유 헤테로사이클릭 그룹 또는 페닐 그룹에 대한 결합 부위가 된다); 질소원자 한개 또는 두개를 함유하며 치환되거나 치환되지 않은 6원 방향족 헤테로사이클릭 그룹; 헤테로 원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하며 치환되거나 치환되지 않은 5원 방향족 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 질소원자가 헤테로 원자로서 존재하는 경우, 질소원자는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 갖는다)과 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹으로 이루어진 헤테로사이클릭 그룹 치환된 그룹; 질소원자 한개와 제2 헤테로 원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하며 치환되거나 치환되지 않은 5원 방향족 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 질소원자가 제2 헤테로 원자로서 존재하는 경우, 질소원자는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 갖거나, 알킬렌 그룹에 대한 결합 부위가 된다)과 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹으로 이루어진 헤테로사이클릭 그룹 치환된 알킬 그룹; 두개의 질소원자와 제3 헤테로 원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하며 치환되거나 치환되지 않은 5원 방향족 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 질소원자가 제3 헤테로 원자로서 존재하는 경우, 질소원자는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 갖거나, 알킬렌 그룹에 대한 결합 부위가 된다)과 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹으로 이루어진 헤테로사이클릭 그룹 치환된 알킬 그룹; 하나 또는 두개의 질소원자를 함유하며 치환되거나 치환되지 않은 6원 방향족 헤테로사이클릭 그룹과 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹으로 이루어진 헤태로사이클릭 그룹 치환된 알킬 그룹; 하이드록실 그룹 한개를 갖고 탄소수가 2 내지 3인 알킬렌 그룹과 치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹으로 이루어진 페닐하이드록시알킬 그룹; 페닐 그룹이 치환될 수 있는 2-페닐에테닐 그룹; 테트라졸릴 그룹; 모르폴리노 그룹; 탄소수 2 내지 7의 알카노일아미노 그룹; 테트라졸릴 그룹과 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹으로 이루어진 테트라졸릴알킬 그룹(여기서, 알킬렌 그룹은 테트라졸릴 그룹의 탄소원자 또는 질소원자에 결합된다); 모르폴리노 그룹과 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹으로 이루어진 모르폴리노알킬 그룹; 알콕실 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 4-알콕시카보닐사이클로헥실 그룹; 알콕실 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 알콕시카보닐 그룹; 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹과 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹으로 이루어진 알콕시카보닐알킬 그룹; 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 1-알킬인돌-2-일 그룹(여기서, 인돌 잔기는 추가로 치환될 수 있다); 치환되거나 치환되지 않은 피롤리돈-1-일 그룹; 2-구아니디노티아졸릴 그룹; 2-구아니디노티아졸릴 그룹과 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹으로 이루어진 (2-구아니디노티아졸릴)알킬 그룹; 치환되거나 치환되지 않은 1,4-디하이드로피리딜 그룹; 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 갖는 4-알킬-피페라진과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 (4-알킬피페라지노)알킬 그룹; 4-(모르폴리노설포닐)페닐 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진[4-(모르폴리노설포닐)페닐]알킬 그룹; 4-(피페라지노설포닐)페닐 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 [4-(피페라지노설포닐)페닐]알킬 그룹; 4-(4-알킬피페라지노설포닐)페닐 그룹(여기서, 피페라지노 그룹에 존재하는 알킬 그룹의 탄소수는 1 내지 6이다)과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 [4-(4-알킬피페라지노설포닐)페닐]알킬 그룹; 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹, 카보닐 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 알콕시카보닐알킬 그룹; 카보닐 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 카복시알킬 그룹; 4위치에서 4-디알킬아미노피페리디노 그룹(여기서, 디알킬아미노 그룹의 각 알킬 잔기는 독립적으로 탄소수 1 내지 6이다)을 갖는 페닐 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 [4-(4-디알킬아미노피페리디노)페닐]알킬 그룹; 4위치에서 4-모노알킬아미노피페리디노 그룹(여기서, 모노알킬아미노 그룹의 알킬 잔기는 탄소수가 1 내지 6이다)을 갖는 페닐 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 [4-(4-모노알킬아미노피페리디노)페닐]알킬 그룹; 4위치에서 4-아미노피페리디노 그룹을 갖는 페닐 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 [4-(4-아미노피페리디노)페닐]알킬 그룹; 4-디알킬아미노피페리디노 그룹(여기서, 디알킬아미노 그룹의 알킬 잔기는 독립적으로 탄소수 1 내지 6이다)과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 (4-디알킬아미노피페리디노)알킬 그룹; 4-알킬아미노피페리디노 그룹(여기서, 알킬아미노 그룹의 알킬 잔기는 탄소수가 1 내지 6이다)과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 (4-알킬아미노피페리디노)알킬 그룹; 4-아미노피페리디노 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 (4-아미노피페리디노)알킬 그룹; 치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 페닐알킬 그룹; 및 수소원자로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 이러한 치환체 G는 치환체(들)을 갖으며, 이 치환체(들)은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 2,2,2-트리플루오로에틸 그룹, 트리플루오로메톡실 그룹, 2,2,2-트리플루오로에톡실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬설피닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹과 카보닐 그룹으로 이루어진 알카노일 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알카노일아미노 그룹, 아미노 그룹, 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6의 모노알킬아미노 그룹, 각 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6의 디알킬아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 할로겐 원자, 탄소수 2 내지 6의 퍼플루오로알킬 그룹, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹과 카보닐 그룹으로 이루어진 알콕시카보닐 그룹, 테트라졸릴 그룹, 설파모일 그룹, 메틸렌디옥시 그룹, 에틸렌디옥시 그룹, 모르폴리노설포닐 그룹, 피페라지노설포닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 4-알킬피페라지노설포닐 그룹, 각 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 4-디알킬아미노피페리디노 그룹, 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 4-모노알킬아미노피페리디노 그룹 및 4-아미노피페리디노 그룹 중에서 선택된 치환체(들)이고,
Z는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹, 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌 그룹, 하이드록실 그룹을 한개 갖는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹, 카보닐 그룹, 탄소 쇄의 한쪽 말단 또는 쇄의 중간에 카보닐 그룹을 함유하는 알킬렌 그룹, 또는 옥살릴 그룹이다.
본 발명은 추가로 R이 하기 일반식(Ⅱ) 또는 일반식(Ⅲ)의 구조를 갖는 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다.
상기식에서,
G는 상기에서 정의된 바와 같고,
R1및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 2,2,2-트리플루오로에틸 그룹, 트리플루오로메틸실 그룹, 2,2,2-트리플루오로에톡실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬설피닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹과 카보닐 그룹으로 이루어진 알카노일 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알카노일아미노 그룹, 아미노 그룹, 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 모노알킬아미노 그룹, 각 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 디알킬아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 할로겐 원자, 탄소수 2 내지 6의 퍼플루오로알킬 그룹, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹과 카보닐 그룹으로 이루어진 알콕시카보닐 그룹, 테트라졸릴 그룹, 설파모일 그룹, 메틸렌디옥시 그룹, 에틸렌디옥시 그룹, 모르폴리노설포닐 그룹, 피페라지노설포닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 4-알킬피페라지노설포닐 그룹, 각 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 4-디알킬아미노피페리디노 그룹, 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6의 4-모노알킬아미노피페리디노 그룹, 및 4-아미노피페리디노 그룹이다.
본 발명은 또한 치환체 R이 하기 일반식(Ⅱ)인 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치환체 R이 하기 일반식(Ⅲ)인 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치환체 Q가 피페라진 잔기에 대한 페닐 그룹의 결합 위치인 메타-위치에서 하나 이상의 치환체를 갖는 페닐 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 치환체 Q에 대한 페닐 그룹의 메타-치환체가 할로겐 원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Q가 2-메틸-3-클로로페닐 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 Z가 탄소수 2 내지 3의 알킬렌 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Z가 탄소수 2의 알킬렌 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 치환체 R이 5,6-디메톡시-1H-인다졸 잔기인 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치환체 R이 5,6-메틸렌디옥시-1H-인다졸 잔기인 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, R에 대한 치환체 G가 3,4-디메톡시 벤질 그룹, 4-이미다졸릴메틸 그룹, 2-피리딜메틸 그룹, 3-피리딜메틸 그룹 및 4-피리딜메틸 그룹 중에서 선택되는 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치환체 R이 2-치환된 4,5-디메톡시-페닐 잔기인 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 치환체 R이 2-치환된 4,5-메틸렌디옥시페닐 잔기인 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 신규한 피페라진 유도체 또는 이의 염을 함유하며 칼모둘린 억제 활성을 나타내는, 순환계 질환 또는 대뇌 영역에서의 질환에 대한 치료제에 관한 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 염은 통상 산부가염을 포함한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 산부가염을 제조하기 위한 산은 유기산 또는 무기산일 수 있으며, 염산, 황산, 질산, 인산, 카복실산(예: 아세트산, 프로피온산, 락트산, 말레산 및 푸마르산) 및 설폰산(예: 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산)을 포함한다. 물론, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 염을 형성하는 산이 인체에 무해한 경우 산부가염의 형태로 인체에 투여할 수 있다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물이 산성 치환체를 갖는 경우에, 이러한 화합물은 유기 또는 무기 염기를 사용하여 염으로 전환시킬 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 수화물을 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 피페라진 환의 한 질소원자에 부분 구조 Q가 결합되어 있고 이의 다른 질소원자에 연결 그룹 Z를 통해 부분 구조 R이 결합되어 있는 구조이다.
부분 구조 Q는 (1) 아릴 그룹, (2) 헤테로사이클릭 그룹, (3) 디아릴메틸 그룹, (4) 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 아르알킬 그룹, (5) 탄소수 1 내지 8의 알킬 그룹 및 (6) 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹으로부터 선택된 치환체이다.
아릴 그룹(1)은 페닐 그룹 또는 나프틸 그룹과 같은 방향족 화합물로부터 유도된 치환체이다. 상술된 용어 "방향족 화합물"은 헤테로사이클릭 방향족 화합물을 포함하지만, 방향족 탄화수소 화합물로부터 유도된 치환체는 본 발명에서 아릴 그룹이 특히 바람직하다.
헤테로사이클릭 그룹(2)은 헤테로사이클릭 화합물, 바람직하게는 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물로부터 유도된 치환체이다. 상술한 "질소 함유 헤테로사이클릭 화합물"은 방향족 화합물, 부분 포화된 화합물 및 포화된 화합물을 포함하지만, Q로서 헤테로사이클릭 그룹은 바람직하게는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 나프틸리덴, 피리도피리딘, 카바졸, 카볼린, 페난트리딘 및 아크리딘과 같은 방향족 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물로부터 유도된다. 이러한 질소 함유 방향족 헤테로사이클릭 그룹은 피리딜, 피리미디리 및 이소퀴놀릴 그룹이 바람직하다.
질소 함유 헤테로사이클릭 그룹 이외에, 헤테로사이클릭 그룹(2)은 산소 또는 황원자를 함유하는 화합물을 포함하며, 이들은 포화되거나 부분적으로 포화되거나 방향족일 수 있다. 예를 들어, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐 및 크로메닐 그룹이 있으며, 벤조푸라닐 그룹 및 디하이드로벤조푸라닐 그룹이 바람직하다.
또한, 헤테로사이클릭 그룹(2)은 2개 이상의 상이한 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들어 이소티아졸릴 그룹, 이속사졸릴 그룹 또는 옥사지닐 그룹일 수 있다.
디아릴메틸 그룹(3)은 메틸 그룹의 2개의 수소원자가 아릴 그룹에 의해 각각 치환된 치환체이다. 아릴 그룹은 상술한 그룹으로부터 선택된다. 가장 대표적인 디아릴메틸 그룹은 디페닐메틸 그룹이다.
아르알킬 그룹(4)은 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹이 상술한 아릴 그룹의 한쪽 끝에 결합된 치환체로서, 대표적으로 벤질 그룹 및 펜에텔 그룹을 포함한다.
탄소수 1 내지 8의 알킬 그룹(5)은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹(6)은 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹 및 사이클로옥틸 그룹을 포함한다.
Q로서 상기에서 언급한 치환체(1) 내지 (6)의 각각, 특히 아릴 그룹, 헤테로사이클릭 그룹 및 디아릴메틸 그룹의 아릴 잔기가 하기 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다:
1. 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹.
2. 알킬 잔기가 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있는, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹.
3. 트리플루오로메틸 그룹 및 2,2,2-트리플루오로에틸 그룹.
4. 트리플루오로메톡실 그룹 및 2,2,2-트리플루오로에톡실 그룹.
5. 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹과 황원자로 이루어지는, 일반식 알킬-S-의 알킬티오 그룹.
6. 황원자가 하나의 산소원자로 산화됨으로써 상술한 알킬티오 그룹으로부터 유도된, 일반식 알킬-SO-의 알킬설피닐 그룹.
7. 황원자가 두개의 산소원자로 산화됨으로써 상술한 알킬티오 그룹으로부터 유도된, 일반식 알킬-SO2-의 알킬설피닐 그룹.
8. 카복실 그룹으로부터 하이드록시 그룹을 제거함으로써 지방족 카복실산으로부터 유도된, 일반식 알킬-CO-의 알카노일 그룹.
9. 상술한 알카노일 그룹 및 산소로부터 유도되거나, 지방족 카복실산의 카복실 그룹으로부터 수소를 제거한, 일반식 알킬-CO-O-의 알카노일옥시 그룹.
10. 아미노 그룹의 두 수소원자 중 하나의 수소원자를 알카노일 그룹으로 치환함으로써 유도된, 일반식 알킬-CO-NH-의 알카노일아미노 그룹.
11. 아미노 그룹.
12. 아미노 그룹의 두 수소원자 중 하나의 수소원자를 알킬 그룹으로 치환함으로써 유도된 모노알킬아미노 그룹.
13. 아미노 그룹의 두 수소원자 각각을 알킬 그룹으로 치환함으로써 유도된 디알킬아미노 그룹.
14. 하이드록실 그룹.
15. 할로겐 원자.
16. 모든 수소원자각 불소원자로 치환된 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 그룹으로 이루어진 퍼플루오로알킬 그룹.
17. 시아노 그룹.
18. 니트로 그룹.
19. 카복실 그룹.
20. 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 그룹과 산소원자를 통해 연결된 카보닐 그룹으로 이루어진, 일반식 알킬-O-CO의 알콕시카보닐 그룹.
21. 테트라졸릴 그룹, 5원 헤테로사이클릭 그룹.
22. 설파모일 그룹.
23. 일반식 -O-(CH2)q-O-(여기서, q는 1, 2 또는 3이고 q가 2 또는 3인 경우 두개의 산소원자가 각각 결합되어 있는 탄소원자들은 서로 인접하여 결합된다)의 메틸렌디옥시 그룹, 에틸렌디옥시 그룹 및 프로필렌디옥시 그룹.
24. 일반식 모르폴리노(또는 4-모르폴리닐)-SO2-의 모르폴리노설포닐 그룹.
25. 일반식(1-피페라지닐)-SO2-의 피레라지노설포닐 그룹.
26. 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이 4-위치에 있는 4-알킬-피페라지닐 그룹 및 설포닐 그룹으로 이루어지는, 일반식(4-알킬-피페라진-1-일)-SO2-의 4-알킬피페라지노설포닐 그룹.
27. 4-디알킬아미노피페리디노 그룹; 4-위치에 있으며 이의 알킬 잔기의 탄소수가 각각 독립적으로 1 내지 6인 디알킬아미노 그룹을 갖는 피페리딘 그룹.
28. 4-모노알킬아미노피페리디노 그룹; 4-위치에 있으며 이의 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 알킬아미노 그룹을 갖는 피페리딘 그룹.
29. 4-아니모피페리디노 그룹; 4-위치에 아미노 그룹을 갖는 피페리딘 그룹.
그룹 Q가 2개 이상의 치환체를 갖는 경우 다수의 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
치환체들은 Q의 알킬 그룹(또는 잔기) 또는 사이클릭알킬 그룹(또는 잔기)상에 있을 수 있다.
피페라진 잔기의 다른 질소원자에 부분 구조 R[즉, (1) 비사이클릭 질소 함유 헤테로사이클릭 그룹 또는 (2) 페닐 그룹]이 연결 그룹 Z[즉, (1) 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹, (2) 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌 그룹, (3) 탄소수 1 내지 3의, 하나의 하이드록실 그룹을 갖는 알킬렌 그룹, (4) 카보닐 그룹, (5) 1 또는 2개의 탄소원자와 탄소 쇄의 말단 또는 중앙에 하나의 카보닐 그룹을 갖는 알킬렌 그룹, 또는 (6) 옥살릴 그룹]을 통해 결합된다.
Z로서 알킬렌 그룹(1)은 일반식 -(CH2)r-(여기서, r은 1, 2 또는 3이다)으로 나타낸다.
Z로서 알케닐렌 그룹(2)은 탄소 쇄의 말단 또는 중앙에 탄소-탄소 이중결합 1개를 갖는다.
하나의 하이드록실 그룹과 탄소수 1 내지 3을 갖는 알킬렌 그룹(3)은 이의 하이드록실 그룹이 탄소 쇄의 말단 또는 중앙에 결합된다.
카보닐 그룹(4)은 -CO-이다.
탄소 쇄의 말단 또는 중앙에 하나의 카보닐 그룹을 갖는 알킬렌 그룹(5)은 다음과 같다: -CO-CH2-, -CH2-CO-, -CO-CH2-CH2-, -CH2-CO-CH2- 또는 -CH2-CH2-CO-.
옥살릴 그룹(6)은 -CO-CO-이다.
부분 굴조 R은 (1) 비사이클릭 질소 함유 헤테로사이클릭 그룹 또는 (2) 페닐 그룹이다.
R로서 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹(1)은 다음과 같은 구조적 특징을 갖는다: (ⅰ) 6원 환과 5원 환이 융합되며, (ⅱ) 5원 환 상에 1개 또는 2개의 질소원자가 있으며, (ⅲ) 질소 함유 환은 방향족 또는 포화 환일 수 있으며, (ⅳ) 질소원자(들) 함유 환이 포화되는 경우 환은 케톤 잔기를 함유할 수 있다.
구조적 특성 (ⅰ) 내지 (ⅳ)을 갖는 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹은 인돌, 이소인돌, 인다졸 및 벤즈[d]이미다졸로부터 유도된 것을 포함한다. 두개의 축합환사이에 질소원자를 갖는 것, 예를 들어 인돌리진, 벤조[a]피라졸, 벤조[e]피라졸, 벤즈[a]이미다졸 및 벤즈[e]이미다졸로부터 유도된 것이 또한 포함된다. 비사이클릭 질소 함유 헤테로사이클릭 그룹(1)은 이의 5원 환의 탄소원자 또는 질소원자에서 연결 그룹 Z에 결합된다.
R로서 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹의 특정 예는 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 2,3-디하이드로인돌-1-일, 2,3-디하이드로인돌-2-일, 2,3-디하이드로인돌-3-일, 3H-인돌-2-일, 3H-인돌-3-일, 2-옥소인돌-1-일, 2-옥소인돌-3-일, 인다졸-1-일, 인다졸-3-일, 2,3-디하이드로인다졸-1-일, 2,3-디하이드로인다졸-2-일, 2,3-다하이드로인다졸-3-일, 3H-인다졸-3-일, 2,3-디하이드로-3-옥소인다졸-1-일, 2,3-디하이드로-3-옥소인다졸-2-일, 이소인돌-1-일, 이소인돌-2-일, 이소인돌-3-일, 1,3-디하이드로이소인돌-1-일, 1,3-디하이드로이소인돌-2-일, 1,3-디하이드로이소인돌-3-일, 1,3-디하이드로-3-옥소이소인돌-1-일, 1,3-디하이드로-3-옥소이소인돌-2-일, 1,3-디하이드로-1-옥소이소인돌-2-일, 1,3-디하이드로-1-옥소이소인돌-3-일, 벤즈[d]이미다졸-1-일, 벤즈[d]이미다졸-2-일, 2,3-디하이드로벤즈[d]이미다졸-1-일, 2,3-디하이드로벤즈[d]이미다졸-2-일, 및 2,3-디하이드로-2-옥소벤즈[d]이미다졸-1-일 그룹이다.
R로서 비사이클릭 질소 함유 헤테로사이클릭 그룹(1) 또는 페닐 그룹(2)은 하기 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된다. 2개 이상의 치환체는 동일하거나 상이하다. 페닐 그룹(2)의 치환체는 바람직하게는 Z가 결합된 탄소원자에 인접한 탄소상에 있다. 비사이클릭 질소 함유 헤테로사이클릭 그룹(1)의 치환체는 바람직하게는 질소 함유 5원 환의 질소원자 또는 탄소원자상에 있다.
1. 탄소수 1 내지 6의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 그룹.
2. 치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹.
3. 페닐 잔기가 치환된 벤조일 그룹.
4. 페닐 잔기가 치환된 벤질카보닐 그룹.
5. 페닐 잔기가 치환된 벤조일메틸 그룹.
6. 페닐 잔기가 치환된 α-하이드록시벤질 그룹.
7. 헤테로 원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하는, 치환되거나 치환되지 않은 5원 방향족 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 질소원자가 헤테로 원자로서 존재하는 경우, 이 질소원자는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 가질 수 있거나, 이는 비사이클릭 질소 함유 헤테로사이클릭 그룹(1) 또는 페닐 그룹(2)에 대한 결합 위치이다), 예를 들어 피롤릴 그룹, 푸릴 그룹 또는 티에닐 그룹이다. 이 치환체는 이의 가능한 모든 위치에서 비사이클릭 질소 함유 헤테로사이클릭 그룹(1) 또는 페닐 그룹(2)에 결합될 수 있다.
8. 1개의 질소원자와 제2 헤테로 원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하는, 치환되거나 치환되지 않은 5원 방향족 헤테로사이클릭 그룹(여기서 질소원자가 제2 헤테로 원자로서 존재하는 경우, 이 질소원자는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 가질 수 있거나, 이는 비사이클릭 질소 함유 헤테로사이클릭 그룹(1) 또는 페닐 그룹(2)에 대한 결합 위치이다), 예를 들어 피라졸릴 그룹, 이미다졸릴 그룹, 티아졸릴 그룹, 이소티아졸릴 그룹, 옥사졸릴 그룹 또는 이속사졸릴 그룹이다. 이 치환체는 이의 가능한 모든 위치에서 비사이클릭 질소 함유 헤테로사이클릭 그룹(1) 또는 페닐 그룹(2)에 결합될 수 있다.
9. 2개의 질소원자와 제3 헤테로 원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하는, 치환되거나 치환되지 않은 5원 방향족 헤테로사이클릭 그룹(여기서,. 질소원자가 제3 헤테로 원자로서 존재하는 경우, 이 질소원자는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 가질 수 있거나, 이는 비사이클릭 질소 함유 헤테로사이클릭 그룹(1) 또는 페닐 그룹(2)에 대한 결합 위치이다), 예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴 그룹, 1,2,4-트리아졸릴 그룹, 1,2,3-티아디아질 그룹, 1,2,4-티아디아질 그룹, 1,2,5-티아디아질 그룹, 1,3,4-티아디아질 그룹, 1,2,3-옥사디아질 그룹, 1,2,4-옥사디아질 그룹, 1,2,5-옥사디아질 그룹 또는 1,3,4-옥사디아질 그룹이다. 이 치환체는 이의 가능한 모든 위치에서 비사이클릭 질소 함유 헤테로사이클릭 그룹(1) 또는 페닐 그룹(2)에 결합될 수 있다.
10. 1개 또는 2개의 질소원자를 함유하는, 치환되거나 치환되지 않은 6원 방향족 헤테로사이클릭 환, 예를 들어 피리딜 그룹, 피리다지닐 그룹, 피리미딜 그룹 또는 피라지닐 그룹이다. 이 치환체는 이의 가능한 모든 위치에서 비사이클릭 질소 함유 헤테로사이클릭 그룹(1) 또는 페닐 그룹(2)에 결합될 수 있다.
11. 헤테로 원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹을 함유하는, 치환되거나 치환되지 않은 5원 방향족 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어지는 헤테로사이클릭 그룹 치환된 알킬 그룹(여기서, 질소원자가 헤테로 원자로서 존재하는 경우, 이 질소원자는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 갖는다), 예를 들어 피롤릴 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필 그룹, 티에닐 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필 그룹, 또는 푸릴 치환된 메틸, 에틸 또는 피로필 그룹이다. 알킬렌 그룹은 헤테로사이클릭 환의 모든 가능한 위치에 결합될 수 있다.
12. 제1 헤테로 원자로서 질소원자와 제2 헤테로 원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하는, 치환되거나 치환되지 않은 5원 방향족 헤테로사이클릭환과 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹으로 이루어지는 헤테로사이클릭 그룹 치환된 알킬 그룹(여기서, 질소원자가 제2 헤테로 원자로서 존재하는 경우, 이 질소원자는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 가지거나 알킬렌 그룹에 결합된다), 예를 들어 피라졸릴 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필 그룹, 이미다졸릴 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필 그룹, 티아졸릴 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필 그룹 또는 옥사졸릴 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필그룹이다. 알킬렌 그룹은 헤테로사이클릭 환의 모든 가능한 위치에 결합할 수 있다.
13. 제1 및 제2 헤테로 원자로서 2개의 질소원자와 제3 헤테로 원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하는, 치환되거나 치환되지 않은 5원 방향족 헤테로사이클릭 환과 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹으로 이루어지는 헤테로사이클릭 그룹 치환된 알킬 그룹(여기서, 질소원자가 제2 헤테로 원자로서 존재하는 경우, 이 질소원자는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 가지거나 알킬렌 그룹에 결합된다), 예를 들어 1,2,3-트라아졸릴-치환된 메틸, 에틸 또는 프로필 그룹, 1,2,4-트리아졸릴-치환된 메틸, 에틸 또는 프로필 그룹, 1,2,3-티아디아질-치환된 메틸, 에틸 또는 프로필 그룹, 1,2,4-티아디아질-치환된 메틸, 에틸 또는 프로필 그룹, 1,2,5-티아디아질-치환된 메틸, 에틸 또는 프로필 그룹, 1,3,4-티아디아질-치환된 메틸, 에틸 또는 프로필 그룹, 1,2,3-옥사디아질-치환된 메틸, 에틸 또는 프로필 그룹, 1,2,4-옥사디아질-치환된 메틸, 에틸 또는 프로필 그룹, 1,2,5-옥사디아질-치환된 메틸, 에틸 또는 프로필 그룹, 또는 1,3,4-옥사디아질-치환된 메틸, 에틸 또는 프로필 그룹이다. 알킬렌 그룹은 헤테로사이클릭 환의 모든 가능한 위치에 결합할 수 있다.
14. 1개 또는 2개의 질소원자를 함유하는, 치환되거나 치환되지 않은 6원 방향족 헤테로사이클릭 환과 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹으로 이루어지는 헤테로사이클릭 그룹 치환된 알킬 그룹, 예를 들어 피리딜 치환된 메틸, 에틸, 프로필 그룹, 피리다지닐 치환된 메틸, 에틸, 프로필 그룹; 피리미딜 치환된 또는 메틸, 에틸, 프로필 그룹 또는 피라지닐 치환된 메틸, 에틸, 프로필 그룹이다. 알킬렌 그룹은 헤테로사이클릭 환의 모든 가능한 위치에 결합할 수 있다.
15. 1개의 하이드록실 그룹과 2 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬렌 그룹과 치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹으로 이루어지는 페닐하이드록시알킬 그룹, 에를 들어 1-하이드록시-2-페닐에틸 그룹, 2-하이드록시-2-페닐에틸 그룹, 1-하이드록시-3-페닐프로필 그룹, 2-하이드록시-3-페닐프로필 그룹 또는 3-하이드록시-3-페닐프로필 그룹이다.
16. 페닐 그룹이 치환될 수 있는 2-페닐에티닐 그룹.
17. 테트라졸릴 그룹.
18. 모르폴리노 그룹.
19. 탄소수 2 내지 7의 알카노일아미노 그룹.
20. 테트라졸릴 그룹과 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹으로 이루어지는 테트라졸릴알킬 그룹(여기서, 알킬렌 그룹은 테트라졸릴 그룹의 탄소원자 또는 질소원자에 결합된다), 예를 들어 테트라졸릴메틸 그룹, 테트라졸릴에틸 그룹 또는 테트라졸릴프로필 그룹이다.
21. 모르폴리노 그룹과 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹으로 이루어지는 모르폴리노알킬 그룹, 예를 들어 모르폴리노메틸 그룹, 모르폴리노에틸 그룹 또는 모르폴리노프로필 그룹이다.
22. 알콕시카보닐 잔기 및 1 위치에서의 결합이 트랜스-구조나 시스-구조일 수 있거나 액샬(axial) 또는 에퀘토리얼(equatorial) 위치일 수 있는, 알콕시 잔기의 탄소수가 1 내지 6의 4-알콕시카보닐사이클로헥실 그룹.
23. 알콕시 잔기의 탄소수가 1 내지 6의 알콕시카보닐 그룹.
24. 알콕시 잔기의 탄소수가 1 내지 6의 알콕시카보닐 그룹과 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹으로 이루어지는 알콕시카보닐알킬 그룹, 예를 들어 알콕시카보닐 메틸 그룹, 알콕시카보닐에틸 그룹 또는 알콕시카보닐프로필 그룹.
25. 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6이고 인돌 환이 추가로 치환될 수 있는 1-알킬인돌-2-일 그룹.
26. 옥소 잔기가 2- 또는 3-위치에 있으며 피롤리딘 잔기가, 특히 알킬 그룹(들)로 치환될 수 있는 치환되거나 치환되지 않은 피롤리돈-1-일 그룹.
27. 2-구아니디노티아졸릴 그룹.
28. 2-구아니디노티아졸릴 그룹과 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹으로 이루어지는 (2-구아니디노티아졸릴)-알킬 그룹.
29. 치환되지 않거나 알킬 또는 카복실 그룹으로 치환된 1,4-디하이드로피리딜 그룹, 예를 들어 2,6-비스(메톡시카보닐)-3,5-디메틸-1,4-디하이드로피리딜 그룹.
30. 탄소수의 1 내지 6의 알킬을 갖는 4-알킬-피페라진과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어지는 4-알킬-피페라지노-알킬 그룹, 예를 들어 4-메틸피페라지노메틸 그룹, 4-에틸피페라지노메틸 그룹, 4-프로필피페라지노메틸 그룹, 2-(4-메틸피페라지노)에틸 그룹, 2-(4-에틸피페라지노)에틸 그룹 및 2-(4-프로필피페라지노)에틸 그룹 등.
31. 4-(모르폴리노설포닐)페닐 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어지는 4-(모르폴리노설포닐)페닐알킬 그룹, 예를 들어 4-(모르폴리노설포닐)페닐메틸 그룹, 2-[4-(모르폴리노설포닐)페닐]에틸 그룹, 3-[4-(모르폴리노설포닐)페닐]프로필 그룹 등.
32. 4-(피페라지노설포닐)페닐 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어지는 4-(피페라지노설포닐)페닐알킬 그룹, 예를 들어 4-메틸피페라지노설포닐페닐메틸 그룹, 2-[4-메틸피페라지노설포닐페닐]에틸 그룹, 3-[4-메틸피페라지노설포닐페닐]프로필 그룹 등.
33. 피페라지노 그룹상의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 4-(4-알킬피페라지노설포닐)페닐 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어지는 4-(4-알킬피페라지노설포닐) 페닐알킬 그룹, 예를 들어 4-(4-메틸피페라지노설포닐)페닐메틸 그룹, 2-[4-(4-메틸피페라지노설포닐)페닐]에틸 그룹, 3-[4-(4-메틸피페라지노설포닐)페닐]프로필 그룹 등.
34. 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 카보닐 그룹 및 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어지는 알콕시카보닐 알킬 그룹, 예를 들어 메톡시카보닐메틸 그룹, 에톡시카보닐메틸 그룹, 프로폭시카보닐메틸 그룹, 2-(메톡시카보닐)에틸 그룹, 2-(에톡시카보닐)에틸 그룹, 2-(프로폭시카보닐)에틸 그룹 등.
35. 카복실 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어지는 카복시알킬 그룹, 예를 들어 카복시메틸 그룹, 2-카복시에틸에틸 그룹, 3-카복시프로필 그룹, 4-카복시부틸 그룹, 5-카복시펜틸 그룹 및 6-카복시헥실 그룹.
36. 4-위치에 디알킬아미노 그룹의 알킬 그룹이 탄소수 1 내지 6인 4-디알킬아미노피페리디노 그룹을 갖는 페닐 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 4-[(4-디알킬아미노피페리디노)]페닐알킬 그룹, 예를 들면, [4-(4-디메틸아미노피페리디노)페닐]메틸 그룹, 2-[4-(4-디메틸아미노피페리디노)페닐]에틸 그룹, 3-[4-(4-디메틸아미노피페리디노)페닐]프로필 그룹, [4-[4-(N-메틸-N-에틸아미노)피페리디노]페닐]메틸 그룹 및 [4-(4-디에틸아미노피페리디노)페닐]메틸 그룹 등이다.
37. 4-위치에 모노메틸아미노 그룹의 알킬 그룹이 탄소수 1 내지 6인 4-모노알킬아미노피페리디노 그룹을 갖는 페닐 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 4-[(4-모노알킬아미노피페리디노)]페닐알킬 그룹, 예를 들면, [4-(4-메틸아미노피페리디노)페닐]메틸 그룹, 2-[4-(4-메틸아미노피페리디노)페닐]에틸 그룹, 3-[4-(4-메틸아미노피페리디노)페닐]프로필 그룹, [4-(4-에틸아미노피페리디노)페닐]메틸 그룹, 2-[4-(4-에틸아미노피페리디노)페닐]에틸 그룹, 3-[4-(4-에틸아미노피페리디노)페닐]프로필 그룹 등이다.
38. 4-위치에 4-아미노피페리디노 그룹을 갖는 페닐 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 4-[(4-아미노피페리디노)]페닐알킬 그룹, 예를 들면, [4-(4-아미노피페리디노)-페닐]메틸 그룹, 2-[(4-아미노피페리디노)페닐]-에틸 그룹, 3-[4-(4-아미노피페리디노)페닐]프로필 그룹 등이다.
39. 디알킬아미노 그룹의 알킬 그룹이 탄소수 1 내지 6의 4-디알킬아미노피페리디노 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 (4-디알킬아미노피페리디노)알킬 그룹, 예를 들면, (4-디메틸아미노피페리디노)메틸 그룹, 2-(4-디메틸아미노피페리디노)-에틸 그룹, 3-(4-디에틸아미노피페리디노)프로필 그룹, 4-[(N-에틸아미노)피페리디노]메틸 그룹, (4-디에틸아미노피페리디노)메틸 그룹 등이다.
40. 모노메틸아미노 그룹의 알킬 그룹이 탄소수 1 내지 6인 4-알킬아미노피페리디노 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 (4-알킬아미노피페리디노)알킬 그룹, 예를 들면 (4-메틸아미노피페리디노)메틸 그룹, 2-(4-메틸아미노피페리디노)에틸 그룹, 3-(4-메틸아미노피페리디노)프로필 그룹, (4-에틸아미노피페리디노)메틸 그룹, 2-(4-에틸아미노피페리디노)에틸 그룹, 3-(4-에틸아미노피페리디노)프로필 그룹 등이다.
41. 4-아미노피페리디노 그룹(4-아미노피페리딘-1-일 그룹)과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 (4-아미노피페리디노)알킬 그룹, 예를 들면, (4-아미노피페리디노)메틸 그룹, 2-(4-아미노피페리디노)에틸 그룹, 3-(4-아미노피페리디노)-프로필 그룹 등이다.
42. 수소원자.
상기한 치환체 1 내지 42가 치환될 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 하기 그룹에 의해 치환된다.
1. 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹.
2. 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹.
3. 트리플루오로메틸 그룹 및 2,2,2-트리플루올에틸 그룹.
4. 트리플루오로메톡시 그룹 및 2,2,2-트리플루오로에톡실 그룹.
5. 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹.
6. 탄소수 1 내지 6의 알킬설피닐 그룹.
7. 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐 그룹.
8. 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹과 카보닐 그룹으로 이루어진 알카노일 그룹.
9. 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시 그룹.
10. 탄소수 2 내지 7의 알카노일아미노 그룹.
11. 아미노 그룹.
12. 탄소수 1 내지 6의 모노알킬아미노 그룹.
13. 각각의 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6의 디알킬아미노 그룹.
14. 하이드록실 그룹.
15. 할로겐 원자.
16. 탄소수 2 내지 6의 퍼플루오로알킬 그룹.
17. 시아노 그룹.
18. 니트로 그룹.
19. 카복실 그룹.
20. 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹과 카보닐 그룹으로 이루어진 알콕시카보닐 그룹.
21. 테트라졸릴 그룹.
22. 설파모일 그룹.
23. 메틸렌디옥시 그룹, 에틸렌디옥시 그룹 및 프로필렌디옥시 그룹.
24. 모르폴리노설포닐 그룹.
25. 피페라지노설포닐 그룹.
26. 탄소수 1 내지 6의 4-알킬피페라지노서포닐 그룹.
27. 각각의 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 4-디알킬아미노피페리디노 그룹.
28. 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 4-모노알킬아미노피페리디노 그룹.
29. 4-아미노페리디노 그룹.
본 발명의 화합물에 대해 R로서 생략된 부분적 구조에서, 질소 함유 헤테로사이클릭 그룹은 일반식(여기서, R1, R2및 G는 상기 정의 한 바와 같고, K는 N, C 또는 C=O를 나타내며, 치환체 G는 인다졸의 2 위치에 존재할 수 있다)에 의해 예시되고, 페닐 그룹은 일반식(여기서, R1, R2및 G는 상기 정의한 바와 같다)에 의해 예시된다.
질소 함유 헤테로사이클릭 그룹 중에서, 일반식의 인다졸 그룹이 바람직하다. 인다졸 그룹 및 페닐 그룹이 R로서 유리한 그룹이고, 이 둘 중 인다졸 그룹이 보다 유리하다.
R 상의 치환체인 G에 대해, 상기한 것 중 인다졸 그룹에 대해 바람직한 치환체 G는 다음과 같다:
탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹;
치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹;
치환되지 않거나 페닐 잔기에 의해 치환된 벤조일 그룹;
치환되지 않거나 페닐 잔기에 의해 치환된 벤질카보닐 그룹;
치환되지 않거나 페닐 잔기에 의해 치환된 벤조일메틸 그룹;
치환되지 않거나 페닐 잔기에 의해 치환된 α-하이드록시벤질 그룹;
1개 또는 2개의 질소원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 6원 방향족 헤테로사이클릭 그룹;
헤테로 원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하는, 치환되거나 치환되지 않은 5원의 방향족 헤테로사이클릭 그룹과 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹으로 이루어진 헤테로사이클릭 그룹 치환된 알킬 그룹;
질소원자 및 제2 헤테로 원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 5원 방향족 헤테로사이클릭 그룹과 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹으로 이루어진 헤테로사이클릭 그룹 치환된 알킬 그룹;
2개의 질소원자와 제3 헤테로 원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하는, 치환되거나 치환되지 않은 5원의 방향족 헤테로사이클릭 그룹과 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹으로 이루어진 헤테로사이클릭 그룹 치환된 알킬 그룹;
1개 또는 2개의 질소원자를 함유하는, 치환되거나 치환되지 않은 6원의 방향족 헤테로사이클릭 그룹과 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹으로 이루어진 헤테로사이클릭 그룹 치환된 알킬 그룹;
1개의 하이드록실 그룹과 2개 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬렌 그룹과 치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹으로 이루어진 페닐하이드록시알킬 그룹;
페닐 그룹이 치환될 수 있는 2-페닐에테닐 그룹;
탄소수 2 내지 7의 알카노일아미노 그룹;
테트라졸릴 그룹과, 이의 탄소원자 또는 질소원자에 결합된, 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹으로 이루어진 테트라졸릴알킬 그룹;
모르폴리노 그룹과 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹으로 이루어진 모르폴리노알킬 그룹;
알킬 잔기의 탄소수 1 내지 6이고 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹으로 이루어진 알콕시카보닐 알킬 그룹;
치환되거나 치환되지 않은 피롤리돈-1-일 그룹;
2-구아니디노 티아졸릴 그룹과 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹으로 이루어진 (2-구아니디티아졸릴)알킬 그룹;
치환되거나 치환되지 않은 1,4-디하이드로피리딜 그룹;
탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 갖는 4-알킬피페라진과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 (4-알킬피페라지노)-알킬 그룹;
4-(모로폴리노설포닐)페닐 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 [4-(모르폴리노설포닐)페닐]알킬 그룹;
4-(피페라지노설포닐)페닐 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 [4-(피페라지노설포닐)페닐]알킬 그룹;
피페라지노 그룹 상의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 4-(4-알킬피페라지노설포닐)페닐 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 [4-(4-알킬피페라지노설포닐)페닐]알킬 그룹;
탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 카복실 그룹 및 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 알콕시카보닐알킬 그룹;
카복실 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 카복시알킬 그룹;
4-위치에 디알킬아미노 그룹의 알킬 잔기의 탄소수가 각각 1 내지 6인 4-디알킬아미노피페리디노 그룹을 갖는 페닐 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 [4-(4-디알킬아미노피페리디노)페닐]알킬 그룹;
4-위치에 모노알킬아미노 그룹의 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 4-모노알킬아미노피페리디노 그룹을 갖는 페닐 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 [4-(4-모노알킬아미노피페리디노)페닐]알킬 그룹;
4-위치에 4-아미노피페리디노 그룹을 갖는 페닐 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 [4-(4-아미노피페리디노)페닐]알킬 그룹;
디알킬아미노 그룹의 알킬 잔기의 탄소수가 각각 1 내지 6인 4-디알킬아미노피페리디노 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 (4-디알킬아미노피페리디노)알킬 그룹;
모노알킬아미노 그룹의 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 4-알킬아미노피페리디노 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 (4-알킬아미노피페리디노)알킬 그룹;
4-아미노피페리디노 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 (4-아미노피페리디노)알킬 그룹;
치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 페닐알킬 그룹; 및 수소원자.
추가로, 인다졸에 대해 보다 바람직한 치환체 G는 다음과 같다.
헤테로 원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하는, 치환되거나 치환되지 않은 5원의 방향족 헤테로사이클릭 그룹과 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹으로 이루어진 헤테로사이클릭 그룹 치환된 알킬 그룹;
질소원자 1개와 제2 헤테로 원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하는, 치환되거나 치환되지 않은 5원 방향족 헤테로사이클릭 그룹과 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹으로 이루어진 헤테로사이클릭 그룹 치환된 알킬 그룹;
2개의 질소원자와 제3 헤테로 원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하는, 치환되거나 치환되지 않은 5원의 방향족 헤테로사이클릭 그룹과 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹으로 이루어진 헤테로사이클릭 그룹 치환된 알킬 그룹;
1개 또는 2개의 질소원자를 함유하는, 치환되거나 치환되지 않은 6원의 방향족 헤테로사이클릭 그룹과 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹으로 이루어진 헤테로사이클릭 그룹 치환된 알킬 그룹;
테트라졸릴알킬 그룹; (2-구아니디노티아졸릴)알킬 그룹; [4-(모르폴리노설포닐)페닐]알킬 그룹; [4-(피페라지노설포닐)페닐]알킬 그룹; [4-(4-알킬피페라지노설포닐)페닐]알킬 그룹; 알콕시카보닐알킬 그룹; 카복시알킬 그룹; [4-(4-디알킬아미노피페리디노)페닐]알킬 그룹; [4-(4-모노알킬아미노피페리디노)페닐]알킬 그룹; [4-(4-아미노피페리디노)페닐]알킬 그룹; (4-디알킬아미노피페리디노)알킬 그룹; (4-알킬아미노피페리디노)알킬 그룹; (4-아미노피페리디노)알킬 그룹; 페닐알킬 그룹; 및 수소원자.
추가로, 인다졸에 대해 특히 바람직한 치환체 G는 헤테로사이클릭 그룹 치환된 알킬 그룹 또는 페닐알킬 그룹이다.
인다졸에 대해 바람직한 치환체 G중 하나는 아릴 그룹 및 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 아르알킬 그룹이다. 아르알킬 그룹의 아릴 그룹에 대해, 방향족 탄화수소로부터 유도된 것들 뿐만 아니라 방향족 헤테로사이클릭 그룹도 포함된다. 아르알킬 그룹의 예는 다음과 같다: α-하이드록시벤질 그룹; 헤테로 원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하는 5원 방향족 헤테로사이클릭 그룹과 알킬렌 그룹으로 이루어진 헤테로사이클릭 그룹 치환된 알킬 그룹; 질소원자와 제2 헤테로 원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하는 5원의 방향족 헤테로사이클릭 그룹과 알킬렌 그룹으로 이루어진 헤테로사이클릭 그룹 치환된 알킬 그룹; 2개의 질소원자와 제3 헤테로 원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하는 5원 방향족 헤테로사이클릭 그룹과 알킬렌 그룹으로 이루어진 헤테로사이클릭 그룹 치환된 알킬 그룹; 1개 또는 2개의 질소원자를 함유하는 6원 방향족 헤테로사이클릭 그룹과 알킬렌 그룹으로 이루어진 헤테로사이클릭 그룹 치환된 알킬 그룹; 1개의 하이드록실 그룹 및 2개 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬렌 그룹과 페닐 그룹으로 이루어진 페닐하이드록시알킬 그룹; 2-페닐 에테닐; 테트라졸릴 그룹과 알킬렌 그룹으로 이루어진 테트라졸릴알킬 그룹; 2-구아니디노티아졸릴 그룹과 알킬렌 그룹으로 이루어진(2-구아니디노티아졸릴)알킬 그룹; 4-(모르폴리노설포닐)페닐 그룹과 알킬렌 그룹으로 이루어진 [4-(모르폴리노설포닐)페닐]알킬 그룹; 4-(피페리지노설포닐)페닐 그룹과 알킬렌 그룹으로 이루어진 [4-(피페라지노설포닐)페닐]알킬 그룹; 4-(4-알킬피페라지노설포닐)페닐 그룹과 알킬렌 그룹으로 이루어진 [4-(4-알킬피페라지노설포닐)페닐]알킬 그룹; 4-(4-디알킬아미노피레리디노)페닐 그룹과 알킬렌 그룹으로 이루어진 [4-(4-디알킬아미노피페리디노)페닐 알킬 그룹; 4-(4-모노알킬아미노피페리디노)페닐 그룹과 알킬렌 그룹으로 이루어진 [4-(4-모노알킬아미노피페리디노)페닐]알킬 그룹; 4-(아미노피페리디노)페닐 그룹과 알킬렌 그룹으로 이루어진 [4-(4-아미노피페리디노)페닐]알킬 그룹; 페닐 그룹과 알킬렌 그룹으로 이루어진 페닐알킬 그룹.
아르알킬 그룹 중에서, 1개 또는 2개의 알킬렌 쇄를 갖는 것이 보다 바람직하다. 추가로, 이들 중 1개의 탄소쇄를 갖는 것, 예를 들면, 아릴메틸 그룹이 보다 바람직하다. 아릴메틸 그룹에 대해, 헤테로아릴메틸 그룹 및 아릴메틸 그룹 모두가 유리하다.
상기한 것 중 R1및 R2와 같은 인다졸에 대해 바람직한 치환체는 다음과 같다:
탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹; 트리플루오로메톡실 그룹; 2,2,2-트리플루오로에톡실 그룹; 탄소수 1 내지 6의 알킬 티오 그룹; 탄소수 1 내지 6의 알킬설피닐 그룹; 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐 그룹; 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹과 카보닐 그룹으로 이루어진 알카노일 그룹; 탄소수 2 내지 7의 알카노일 아미노 그룹; 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 모노알킬아미노 그룹; 각각의 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 디알킬아미노 그룹; 하이드록실 그룹; 할로겐 원자; 카복실 그룹; 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹과 카보닐 그룹으로 이루어진 알콕시카보닐 그룹; 테트라졸릴 그룹; 설파모일 그룹; 메틸렌디옥시 그룹; 에틸렌디옥시 그룹; 모르폴리노설포닐 그룹; 피페라지노설포닐 그룹; 탄소수 1 내지 6의 4-알킬피페라지노설포닐 그룹; 각각의 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 4-디알킬아미노피페리디노 그룹; 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 4-모노알킬아미노피페리디노 그룹 및 4-아미노피페리디노 그룹.
이중에서, 인다졸에 대해 보다 바람직한 치환체는 다음과 같다:
탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹; 트리플루오로메톡실 그룹; 2,2,2-트리플루오로에톡실 그룹; 하이드록실 그룹; 할로겐 원자, 특히 불소원자; 테트라졸릴 그룹; 설파모일 그룹; 메틸렌디옥시 그룹; 에틸렌디옥시 그룹; 모르폴리노설포닐 그룹; 피페라지노설포닐 그룹; 탄소수 1 내지 6인 4-디알킬아미노 피페리디노 그룹; 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 4-모노알킬아미노피페리디노 그룹 및 4-아미노피페리디노 그룹.
인다졸에 대해 특히 바람직한 치환체는 다음과 같다:
탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹; 할로겐 원자, 특히 불소원자; 테트라졸릴 그룹; 설파모일 그룹; 메틸렌디옥시 그룹 및 에틸렌디옥시 그룹.
페닐 그룹에 대한 치환체 G에 대해, 상기한 치환체중 바람직한 것은 다음과 같다:
치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹;
헤테로 원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하는, 치환되거나 치환되지 않은 5원의 방향족 헤테로사이클릭 그룹;
질소원자와 제2 헤테로 원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 5원의 방향족 헤테로사이클릭 그룹;
2개의 질소원자와 제3 헤테로 원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 5원 방향족 헤테로사이클릭 그룹;
1개 또는 2개의 질소원자를 함유하는, 치환되거나 치환되지 않은 6원 방향족 헤테로사이클릭 그룹;
테트라졸릴 그룹;
알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6이고 인돌 잔기가 추가로 치환될 수 있는 1-알킬인돌-2-일 그룹;
2-구아니디노티아졸릴 그룹; 및 치환되거나 치환되지 않은 1,4-디하이드로피리딜 그룹.
치환체 R이 페닐 그룹인 경우, 치환체 G에 대해 아릴 그룹이 바람직하다. 또한, 이 경우 G에 대해 방향족 탄화수소로부터 유도된 것들 뿐만 아니라 방향족 헤테로사이클릭 그룹도 바람직하다.
치환체 R이 페닐 그룹인 경우, R1및 R2와 같은 페닐 그룹에 대한 바람직한 치환체는 인다졸에 대해 상술한 것과 동일하다.
가장 바람직한 치환체 R 중 하나는 2개의 메톡시 그룹 또는 메틸렌디옥시 그룹을 갖는 1H-인다졸 그룹 또는 2개의 메톡시 그룹 또는 메틸렌디옥시 그룹을 갖는 페닐 그룹이다.
치환체 Q에 대해, 상기한 치환체중 아릴 그룹이 바람직하다. 아릴 그룹중, 페닐 그룹이 바람직하다. 추가로, 피페라진 잔기에 대해서는 페닐 그룹의 결합 위치의 결합 위치의 메타 위치에 1개 이상의 치환체를 갖는 페닐 그룹이 바람직하다. 할로겐 원자, 특히 염소원자 및 트리플루오로메틸 그룹이 메타 치환체에 대해 적합한 치환체이다. 메탄 치환체가 할로겐 원자인 경우, 페닐 그룹 상의 제2 치환체로서 알킬 그룹이 바람직하다. 트리플루오로메틸 그룹에 대해서는 알콕실 그룹이 바람직하다.
본 발명자들은 메타 치환체에 대해 전자 유인성 치환체가 적합하고, 제2 치환체에 대해 전자 공여성 치환체가 적합하다고 생각한다.
연결 그룹 Z에 대해, 상기한 그룹들 중 알킬렌 그룹이 바람직하다. 또한, 2개 또는 3개의 탄소원자를 갖는 그룹이 보다 바람직하다.
바람직한 화합물의 예들은 다음과 같다:
3-[2-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-5,6-디메톡시-1(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸 또는 이의 염;
3-[2-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-5,6-메틸렌디옥시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸 또는 이의 염;
3-[2-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-5,6-디메톡시-1-(4-이미다졸릴메틸)-1H-인다졸 또는 이의 염;
3-[2-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-5,6-메틸렌디옥시-1-(4-이미다졸릴메틸)-1H-인다졸 또는 이의 염;
3-[2-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-5,6-디메톡시-1-(2-피리딜메틸)-1H-인다졸 또는 이의 염;
3-[2-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-5,6-메틸렌디옥시-1-(2-피리딜메틸)-1H-인다졸 또는 이의 염;
3-[2-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-5,6-디메톡시-1-(3-피리딜메틸)-1H-인다졸 또는 이의 염;
3-[2-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-5,6-메틸렌디옥시-1-(3-피리딜메틸)-1H-인다졸 또는 이의 염;
3-[2-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-5,6-디메톡시-1-(4-피리딜메틸)-1H-인다졸 또는 이의 염;
3-[2-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-5,6-메틸렌디옥시-1-(4-피리딜메틸)-1H-인다졸 또는 이의 염;
3-[2-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-5,6-디메톡시-1-(3,4-피리딜메틸)-1H-인다졸 또는 이의 염;
3-[2-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-5,6-메틸렌디옥시-1-(3,4-피리딜메틸)-1H-인다졸 또는 이의 염;
3-[2-[4-(3-클로로-6-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸 또는 이의 염;
3-[2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-5,6-메틸렌디옥시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸 또는 이의 염;
5,6-디메톡시-2-[[4,5-디메톡시-2-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]페닐]1-메틸인돌 또는 이의 염;
5,6-디메톡시-2-[[4,5-메틸렌디옥시-2-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]페닐]1-메틸인돌 또는 이의 염;
1-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-[2-[[4,5-디메톡시-2-(3,4-디메톡시페닐)]페닐]에틸]피페라진 또는 이의 염;
1-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-[2-[[4,5-메틸렌디옥시-2-(3,4-디메톡시페닐)]페닐]에틸]피페라진 또는 이의 염;
3-[2-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸 또는 이의 염;
3-[2-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5,6-메틸렌디옥시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸 또는 이의 염;
3-[2-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5,6-디메톡시-1-(4-이미다졸릴메틸)-1H-인다졸 또는 이의 염;
3-[2-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5,6-메틸렌디옥시-1-(4-이미다졸릴메틸)-1H-인다졸 또는 이의 염;
3-[2-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5,6-디메톡시-1-(2-피리딜메틸)-1H-인다졸 또는 이의 염;
3-[2-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5,6-메틸렌디옥시-1-(2-피리딜메틸)-1H-인다졸 또는 이의 염;
3-[2-4(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5,6-디메톡시-1-(3-피리딜메틸)-1H-인다졸 또는 이의 염;
3-[2-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5,6-메틸렌디옥시-1-(3-피리딜메틸)-1H-인다졸 또는 이의 염;
3-[2-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5,6-디메톡시-1-(4-피리딜메틸)-1H-인다졸 또는 이의 염;
3-[2-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5,6-메틸렌디옥시-1-(4-피리딜메틸)-1H-인다졸 또는 이의 염;
3-[2-[4-(3-클로로-6-메톡시페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸 또는 이의 염;
3-[2-[4-(3-클로로-6-메톡시페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5,6-메틸렌디옥시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸 또는 이의 염;
3-[2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸 또는 이의 염;
3-[2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5,6-메틸렌디옥시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸 또는 이의 염;
5,6-디메톡시-2-[[4,5-디메톡시-2-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]프로필]페닐]-1-메틸인돌 또는 이의 염;
5,6-디메톡시-2-[[4,5-디메틸디옥시-2-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]프로필]페닐]-1-메틸인돌 또는 이의 염;
1-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-[2-[[4,5-디메톡시-2-[3,4-디메톡시페닐]페닐]프로필]피레라진 또는 이의 염; 및 1-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-[2-[[4,5-메틸렌디옥시-2-[3,4-디메톡시페닐]페닐]프로필]피레라진 또는 이의 염.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 예를 들면, 하기 공정들 A 내지 E로 제조할 수 있다.
[공정 A]
[공정 B]
[공정 C]
[공정 D]
[공정 E]
공정 A 내지 E를 하기에 상세히 설명한다.
[공정 A]
후술된 공지된 공정에 따라 제조되는 카복실산 유도체(Ⅱ)와 피페라진 유도체(Ⅲ)를 축합시켜 아미드 화합물(Ⅳ)을 수득한다. 축합 반응은 디사이클로헥실 카보디이미드, 카보디이미다졸, 피리딜 디설파이드-트리페닐포스핀 등과 같은 축합제의 존재하에 수행한다. 이어서, 아미드 화합물(Ⅳ)을 환원시켜서 화합물(Ⅰ)을 수득한다. 환원 반응은 보통 금속 수소화물 화합물[예: 수소화리튬알루미늄, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물, 붕소수소화나트륨-브로화리튬, 보란 또는 보란-테트라하이드로푸란 착물]을 사용하여 에테르(예: 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄) 또는 방향족 탄화수소(예: 벤젠)와 같은 불활성 용매중에서, 실온, 필요한 경우 -20℃ 내지 사용된 용매의 비점에서 수행한다.
[공정 B]
카복실산(Ⅱ)을 산 클로라이드(Ⅴ)로 전환시키고, 산 클로라이드(Ⅴ)를 피레라진 유도체(Ⅲ)와 반응시켜서 아미드 화합물(Ⅳ)을 수득한 다음, 화합물(Ⅰ)로 환원시킨다.
산 클로라이드(Ⅴ)를 수득하기 위한 반응은 할로게노알칸(예: 디클로로메탄 또는 디클로로에탄) 또는 방향족 탄화수소와 같은 불활성 용매의 존재 또는 부재하에 -20℃ 내지 사용된 용매의 비점에서 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여 수행한다.
산 클로라이드(Ⅴ)와 피페라진 유도체(Ⅲ)와의 반응은 할로게노알칸(예: 디클로로메탄 또는 디클로로에탄), 에테르(예: 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄), 아미드(예: 아세트아미드, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈), 아세토니트릴 또는 방향족 탄화수소와 같은 불활성 용매중에 20℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 수행한다. 아미드 화합물(Ⅳ)의 환원은 공정 A에서와 동일한 방법으로 수행한다.
[공정 C]
후술한 공지된 공정에 따라 합성되는 화합물(Ⅵ)[여기서, L은 할로겐 원자, 및 알킬 잔기 또는 아릴 잔기가 할로겐 원자, 알킬 그룹 등에 의해 치환될 수 있는 알킬설포닐 그룹(예: 메실옥시 그룹) 또는 아릴설포닐 그룹(예: 토실옥시 그룹)과 같은 치환된 설포닐 그룹 중에서 선택된 이탈 그룹을 나타낸다]을 피페라진 유도체(Ⅲ)와 반응시킨다.
반응은 바람직하게는 유기 또는 무기 염기의 존재하에 수행한다. 적합한 무기 염기에는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산리튬, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소리튬과 같은 알칼리 금속의 탄산염, 탄산수소염 등이 포함된다. 적합한 유기 염기에는 트라알킬아민(예: 트리에틸아민, 트리부틸아민 및 디에틸이소프로필아민)과 같은 3급 아민; 디알킬아닐린(예: N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린)과 같은 방향족 아민; 및 포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 화합물(예: N-알킬피레라진, N-알킬모로폴린, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘)과 같은 헤테로사이클릭 화합물이 포함된다.
염기를 사용하는 대신, 화합물(Ⅵ)에 대해 피페라진 유도체(Ⅲ)를 과량으로, 즉 2몰 당량 이상으로 사용하여 수행할 수 있다.
화합물(Ⅵ)과 피페라진 유도체(Ⅲ)와의 반응은 보통 활로게노알칸(예: 디클로메탄 또는 디클로로에탄), 아미드(예: 아세트아미드, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈), 디알킬케톤(예: 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤), 아세토니트릴 또는 방향족 탄화수소와 같은 불활성 용매중에 -20℃ 내지 사용된 용매의 비점에서 수행한다.
[공정 D]
후술된 공지된 공정에 의해 수득되는 아미노 유도체(Ⅶ)를 비스(2-클로로에틸)아미노 유도체와 반응시킨다.
반응을 염기성 조건, 예를 들면, 공정 C에 기술된 유기 또는 무기 염기의 존재하에 또는 과량의 화합물(Ⅶ)을 사용하여 수행한다.
반응은 불활성 용매중, 바람직하게는 NaⅠ 등의 존재하에 -20℃ 내지 사용된 용매의 비점에서 수행한다. 적합한 용매에는 할로게노알칸(예: 디클로로메탄 및 디 클로로에탄); 아미드(예: 아세트아미드, 디메틸포름아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈); 디알킬 케톤(예: 아세톤 및 메틸 에틸 케톤); 아세토니트릴; 방향족 탄화수소; 및 할로게노벤젠(예: 클로로벤젠)이 포함된다.
[공정 E]
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 일단 화합물(Ⅷ) 또는 (Ⅹ)를 제조한 다음, G로서 나타낸 목적하는 치환체를 도입시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물(Ⅷ)을 수소화나트륨, 나트륨 메톡사이드, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 리튬 메톡사이드, 부틸 리튬 또는 수소화칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 G-L[여기서, L은 알킬 또는 아릴 잔기가 할로겐 원자, 알킬 그룹 등에 의해 치환될 ;수 있는 알킬설포닐 그룹(예: 메실옥시 그룹) 또는 아릴설포닐 그룹(예: 토실옥시 그룹)과 같은 치환된 설포닐 그룹 또는 할로겐 원자 중에서 선택된 이탈 그룹을 나타낸다]과 반응시켜서 화합물(Ⅸ)을 수득한다.
반응은 아미드(예: 아세트아미드, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈), 디알킬 케톤(예: 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤), 에테르(예: 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄), 아세토니트릴 또는 디메틸설폭사이드와 같은 불활성 용매의 존재하에 수행할 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도이다.
G가 치환된 벤젠 유도체의 잔기인 경우, 화합물(Ⅸ)은 문헌[참조: Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Vol.25, No.11, PP. 3110-3114(1977)]의 방법을 적용함으로써 수득할 수 있다. 즉, 화합물(Ⅷ)을 구리염(예: 브롬화구리 또는 염화구리) 또는 산화구리와 같은 적합한 구리 화합물의 존재하에 브로모벤젠 또는 요오도벤젠 유도체와 같은 할로겐화 벤젠 유도체와 반응시킨다. 반응은 탄산칼륨의 존재 또는 부재하에, 실온 내지 사용된 용매의 비점에서 아미드(예: 아세트아미드, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈), 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 용매를 사용하거나 사용하지 않고 수행한다.
이탈 그룹 L이 할로겐 원자(예: 브롬 또는 요오드)인 화합물(Ⅹ)로 개시할 경우, 치환된 페닐 그룹 및 치환된 페놀 그룹을 구리 분말 또는 적합한 구리 화합물(예: 구리염)을 사용하여 울만(Ullmann)형 반응에 의해 G로서 도입할 수 있다.
아세틸렌 측쇄는 문헌[참조: J.R. Carson et al., J. Med. Chem., Vol.31, pp. 630-636(1988)]의 방법에 의해 합성된 구리 아세틸라이드를 사용하여 도입할 수 있다. 반응은 실온 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 피리딘, 퀴놀린, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드 또는 헥사메틸포스포르아미드와 같은 용매를 사용하거나 사용하지 않고 수행한다.
이탈 그룹 L이 할로겐 원자(예: 브롬, 요오드 또는 염소)인 경우, 할로겐화벤젠 유도체를 적합한 용매중(예: 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르), -100℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 금속성 리튬 유도체(예: 부틸 리튬 또는 LDA)와 반응시키고, 생성물을 알데히드 유도체 G-CHO와 반응시킨 다음 추가로 생성물을 일반 합성법을 조합하여 처리한다.
화합물(Ⅹ)의 L이 양자인 경우, 아실형 치환체는 적합한 용매(예: 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 니트로벤젠) 중에서, 루이스산(예: 염화알루미늄, 염화아연, 염화주석 또는 삼불화붕소) 또는 양성자성 산(예: 황산 또는 다중인산)의 존재하에, -20℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 도입할 수 있다.
설명하기 위해 공정 E에 대해 상기한 화합물(Ⅷ) 내지 (XI)가 인다졸 또는 페닐 핵상에 2개의 치환체(R1및 R2)를 갖지만, 이는 치환체의 수를 2개로 제한하려함이 아니다.
일반식(I) 화합물에서 부분 구조 R은 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 전형적인 방법은 하기에 나타낸다.
[공정 1]
R에 인다졸 골격은 갖는 화합물(I)은 다음과 같이 합성할 수 있다. 1-치환된 인다졸-3-카복실산은 문헌[참조: G. Corsi, et al., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 19 pp. 778-783(1976)]에 따라 합성한다. 이 화합물은 제조된 채로 또는 공지된 화학적 방법에 의해 카복실산 잔기에 1개 또는 2개의 탄소원자가 가해진 후, 공정 A 내지 E중 하나 또는 이들을 조합시켜서 화합물(I)로 유도할 수 있다.
문헌[참조: Synthetic Communication, Vol, 18, pp.259-264(1988)]에 기술된 방법에 의해 수득된 3-클로로메틸-1H-인다졸은 공정 A 내지 E중 하나 또는 이들을 조합시켜서 화합물(I)로 유도할 수 있다.
또한, 인다졸 골격을 갖는 피페라진 유도체는 JP-B 제41-9779호(본 명세서에 사용된 용어, "JP-B"는 "심사 공개된 일본 특허공보"를 의미한다)에 기술된 방법으로 수득할 수 있다. 또한, 목적한 치환체 G를 공정 E에 따라 여기에 도입할 수 있다.
[공정 2]
R에 인돌 골격을 갖는 화합물은 문헌[참조: M.E. Speeter, et al., Journal of American Chemical Society, Vol. 76, pp.6208-6210(1954)]의 방법을 공지된 방법에 의해 합성된 인돌 유도체에 적용하고, 생성된 인돌 유도체를 용매(예: 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란)중, -100℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 옥살릴 클로라이드 및 피레라진 유도체(Ⅲ)와 반응시켜서 디케톤 화합물을 합성한 다음, 디케톤 화합물을 용매(예: 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란)중, -20℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 수소화리튬알루미늄 등을 사용하여 환원시켜서 합성할 수 있다.
생성된 인돌 유도체로 추가로 공정 E를 수행하여 화합물(I)을 수득할 수 있다.
[공정 3]
R에 인돌론 골격을 갖는 화합물은 JP-A 제2-73062호에 기술된 방법을 적용하여 합성할 수 있다(본 명세서에 사용된 용어, "JP-A"는 "미심사 공개된 일본 특허공보"를 의미한다). 인돌 골격의 5 및 6 위치에 알콕실 그룹을 갖는 화합물은, 예를 들면, 3,4-디메톡시페닐아세토니트릴을 나트륨 아미드의 존재하에 에틸렌 옥사이드와 반응시켜서 1-하이드록시-3-(3,4-디메톡시)부티로니트릴을 합성하고, 1-하이드록시-3-(3,4-디메톡시)부티로니트릴을 산 가수분해시키고 락톤화시킨 다음, 니트로 그룹을 락톤에 도입시키고, 촉매적으로 수소화(산화백금 등의 존재하)시키고 폐환시키고 5,6-디메톡시-3-하이드록시-2-옥소인돌을 합성한 다음, 공정 A 내지 E의 하나 또는 이들을 조합시켜 5,6-디메톡시-3-하이드록시-2-옥소인돌을 화합물(I)로 유도시켜 합성할 수 있다.
[공정 4]
R에 비스아릴 골격을 갖는 화합물은 문헌[참조: Tetrahedron Letters, Vol.13, pp. 1665-1668(1990)]에 기술된 방법을 적용함으로써, 즉 팔라듐 촉매를 사용하여 알킬 붕소산 라디칼을 갖는 아릴 그룹을 가교 커플링시킴으로써 합성할 수 있다.
또한, 문헌[참조: Journal of Organic Chemistry, VoL.43, pp.1372-1379(1978)]에 기술된 오르토메톡시페닐옥사졸릴 유도체는 아릴 그리나드 시약과 반응시켜 비스아릴 유도체를 합성하고, 추가로 공지된 화학적 방법들을 조합하여 처리한다.
[공정 5]
화합물(Ⅹ)에 나타낸 부분 구조 R을 갖는 화합물중, Z로서 데옥시벤조인형 치환체를 갖는 화합물은 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 반응에 따라 루이스산(예: 염화알루미늄)의 존재하에 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 용매를 사용하거나 사용하지 않고, 데옥시벤조인형 치환체를 에틸 페닐아세테이트 유도체에 도입시키고, 필요한 경우 카복실 그룹을 보호한 다음 공지된 화학적 방법들 및 ㅁ공정 A 내지 E 중 하나를 조합하여 생성된 화합물을 화합물(I)로 유도함으로써 합성할 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 제조에서, 출발 화합물이 카복실 그룹, 아미노 그룹, N-H 그룹, 하이드록실 그룹, 티올 그룹 또는 기타 유사한 작용성 치환체를 함유할 경우, 특정 경우 이러한 작용성 그룹을 일단 적합한 보호성 그룹으로 보호하고, 필요한 반응(들)의 종결 후 보호성 그룹을 제거하는 것이 권장된다. 작용성 그룹이 반응에 불활성인 경우 이들을 보호할 필요는 없다.
이와 같이 일반식(I)의 피페라진 유도체가 합성되고 이의 염 및/또는 수화물은 칼모둘린 억제 활성이 우수하다. 피페라진 유도체(I)는 경구 또는 비경국적으로 제시되어 경구 또는 비경구 경로를 통해 투여될 수 있을 때 효과를 나타낸다.
화합물의 투여량은 환자의 증상, 연령 및 체중에 따라 적합하게 결정한다. 경구 투여량은 보통 성인의 경우 1회 또는 수회로 나눈 용량으로 1일당 1 내지 1000㎎, 바람직하게는 10 내지 500㎎이다. 경구 투여형에는 정제, 캡슐제, 산제 및 과립제가 포함된다. 이들 투여형은 일반적인 부가제(예: 비히클, 윤활제 및 결합제)를 사용하여 공지된 방법으로 제조한다. 비경구 투여의 경우, 화합물을 성인의 경우 1일당 보통 1 내지 2000㎎ 바람직하게는 10 내지 500㎎의 투여량으로 피하주사, 정맥내 주사 또는 정맥내 주입으로 투여한다.
다른 약제와 합할 경우, 일반식(I)의 피레라진 유도체는 각종 질병의 예방 및 치료에 부가적 효과 또는 상승적 효과를 내는 것으로 기대된다. 본 발명의 화합물과 합할 수 있는 적합한 약제에는 중추 순환 증진제(예: 시네파지드 말레에이트), 중추 대사 증진제(예: 이데베논, 인델옥사진), 정신 안정제(예: 티미페론, 이미프라민 및 디아제팜), 해열제, 진통제, 소염제, 소염성 스테로이드, 지혈제(예: 티클로피딘), 응혈방지제(예: 헤파린), 섬유소용해 유도제(예: 조직 플라스미노겐활성화제), 이뇨제, 과지방혈증 방지제(예: 프로부콜), 소화성 궤양 치료제, 혈액 대용물, 간 질환제 및 항암제가 포함된다.
본 발명의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염은 우수한 칼모둘린 억제 활성 및 우수한 저산소증 방지 활성을 나타낸다. 또한, 화합물은 경구 또는 비경구 투여를 통해 뚜렷한 중추 억제 활성(예를 들면, 메리온스의 해마의 지연성 신경원세포사에 대한 억제 활성 및 부종방지 활성) 없이 투여량으로 각종 질환 모델에 대해 우수한 효능을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염은 칼모둘린이 관여하는 세포내 칼슘의 생리학적 활성을 억제하는 약제로서 유용성이 높다. 즉, 이들은 칼모둘린의 과도한 활성화에 의해 야기되는 각종 질환, 특히 고혈압, 뇌, 심장, 신장 등의 허혈(예: 뇌경색, 뇌 색전증, 일시적 뇌 허혈 발작, 뇌 혈전증, 심근 경색, 협심증, 심부전, 급성 산부전 및 신장염), 뇌 영역에서의 질환(예: 알쯔하이머씨 병, 파킨스씨 병 및 빈스반거 치매), 화학적 중독, 가스 중독, 외상성 뇌질환 및 이러한 질환을 기본으로 하는 증후군(예: 자발성의 감소, 우울증 및 기억장애)을 예방 및 치료하는 약제로서 유용하다.
본 발명을 이제 참조 실시예, 실시예 및 시험 실시예를 참조로 보다 상세히 기술하지만, 본 발명을 이에 제한시켜서는 안된다. 실시예에서, 크로마토그래피용 전개 용매와 같은 혼합 용매의 혼합비는 달리 제시된 것이 없는 한 용적비이다.
시험 실시예 1
칼모둘린(CaM) 억제 활성
표에서와 같이 칼모둘린 의존성 사이클릭 뉴클레오타이드 포스포디에스터라제(PDE)를 억제하는 효과를 이용하여 화합물의 칼모둘린 억제 활성을 평가한다. PDE 억제 활성에 대한 평가는 톰슨(Thomson)의 문헌(참조: Advances in Cyclic Nucleotide Reserach, 10, 69, 1979)에 기술된 방법에 변형을 가한 하기의 과정으로 실시된다. 제1 단계 항온처리는 하기의 반응 혼합물을 가지고 30℃에서 10분 동안 수행한다: 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.5), 5mM MgCl2, 1mg/ml 소 혈청 알부민, 소의 뇌로부터의 CaM, [3H]-cGMP, 1mM CaCl2또는 1mM EGTA, 소의 뇌로부터의 PDE 및 총 부피 0.5ml인 시험 화합물, 항온처리 후, 비등 수욕에서 1분 동안 혼합물을 가열한다. 이어서, 반응 혼합물에 독사의 독 50㎕(1mg/ml)을 가하고 전체 혼합물을 30℃에서 10분 동안 항온처리한다. 항온처리 후, 혼합물에 AG1-X2 수지(수중 1:1의 슬러리) 0.5ml를 가하고 3000rpm의 속도로 20분 동안 원심분리한다. 상층 용액의 방사능을 액체 신틸레이션 계수기로 측정한다. IC50값은 CaM에 의해 활성화된 PDE 활성의 50% 억제율을 나타내는 농도로서 측정된다. 수득된 결과는 하기 표 1에 나타낸다.
표 1
Ca에 대한 억제 활성/칼모둘린 의존성 PDE 활성
시험 실시예 2
마우스의 질소 유도된 저산소증 모델에 대한 활성
그룹당 10마리의 마우스 중 9마리 각각에 시험 화합물 30mg을 경구 투여한다. 투여한지 60분 후 환기구가 있는 500ml 용적의 투명 용기에 마우스를 각각 넣고 용기에 5000ml/min의 유속으로 질소 기체를 도입한다. 질소가 도입되기 시작하면서부터 호흡 정지까지의 시간을 측정하고, 대조 그룹 전부(100%)에 대한 시간의 증가율을 수득한다. 수득된 결과치를 하기의 표 2에 나타내었다.
표 2
마우스의 질소 유도된 저산소증 모델에 대한 활성
실시예 1
5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시페닐)-3-[2-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]인돌
0℃에서 옥살릴 클로라이드 0.49ML에 무수 에틸 에테르 120ml 중의 5,6-디메톡시인돌 용액 1.0g을 적가한 후 20분 동안 교반한다. 혼합물에 2-메톡시페닐피페라진 1.08g를 가하고 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 추가로 교반한다. 반응이 완결된 후, 여기에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증발시켜 조 아미드 화합물 결정 1.5g을 수득한다.
결정을 건조시킨 다음, 이를 환류하에 가열하면서 테트라하이드로푸란 50ml 중의 수호화리튬알루미늄 260mg의 현탁액에 가한다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물에 물 0.26ml, 10% 수산화나트륨 수용액 0.26ml 및 물 0.78ml를 연속해서 가한다. 셀라이트를 사용하여 여과에 의해 불용성 물질을 제거하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 잔사를 정제한다. 에틸 아세테이트로 용출시킨 분액으로부터 피레라진 유도체 820mg을 회수한다.
디메틸포름아미드 중의 60% 수소화나트륨 124mg의 현탁액에서 생성된 피레라진 유도체(820mg)을 가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 3,4-디메톡시벤질 클로라이드 960mg을 가한 다음 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 후, 반응 혼합물에 물을 가한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 잔사를 정제한다. 에틸 아세테이트로 용출시킨 분획으로부터 황색의 오일성 물질인 표제 화합물 600mg을 수득한다.
IR(KBr)Vmax(Cm-1): 1503,1464,1242,1137,1026
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.7-3.0 (6H, m), 3.9-3.3(4H, m), 3.78(3H, s), 3.84(3H, s), 3.86(3H, s), 3.93(3H, s), 3.7-4.0(2H, m), 5.14(2H, s), 6.6-7.1(10H, m).
참조 실시예 1
4,5-디메톡시-2-아미노-α-클로로아세토페논
1,1,2,2-테트라클로로에탄 40ml에 3,4-디메톡시아닐린 4.0g을 용해시키고 빙냉하면서 아르곤 대기 중에서 이 용액에 삼염화붕소 28mmol을 가한다. 반응 혼합물에 클로로아세토니트릴 2.3g을 가한 다음 1.5시간 동안 환류하에 가열한다.
냉각시킨 후, 반응 혼합물에 2N 염산 20ml을 가한다. 80℃에서 30분 동안 교반한 후 경사 분리하여 상층액을 제거시킨다. 잔사를 디클로로메탄으로 추출한다. 잔사를 수거하고 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고 셀라이트를 사용하여 여과하고 디클로로메탄으로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 유기층을 건조시키고 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트=3:1)로 잔사를 정제하여 표제 화합물 809mg을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm: 3.82(3H, s), 3.87(3H, s), 4.70(2H, s), 6.12(1H, s), 7.03(1H, s).
실시예 2
5,6-디메톡시-3-[[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]메틸]-1H-인다졸
진한 염산 20ml에 4,5-디메톡시-2-아미노-α-클로로아세토페논 800mg을 용핵시키고 -10℃에서 물 4.0ml 중의 아질산나트륨 264mg(3.8mmol) 용액을 가한 후 1시간 동안 교반한다. 염화제1주석 3당량과 진한 염산 110ml를 추가로 가한 다음 1시간 동안 교반한다. 이렇게 하여 형성된 침전물을 여과하여 수거하고 물로 세척하며 공기 건조시킨다. 디메틸 설폭사이드에 고체를 용해시키고 용액에 N-(2-메톡시페닐)피페라진 700mg 및 탄산칼륨 3.0g을 가한다. 30분 후에, 에틸 아세테이트를 가하고 용액을 물로 3회, 염화나트륨 포화 수용액으로 1회 세척한다. 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:에탄올=6:1)로 잔사를 정제하여 표제 화합물 594mg을 수득한다.
융점: 192℃
IR(KBr)Vmax(cm-1): 3376, 1503, 1488, 1317, 1242, 1209
1H-NMR(CDCl3) δ ppm: 2.6-2.8(4H, m), 2.9-3.2(5H, m), 3.84(3H, s), 3.93(6H, br. s), 6.8-7.0(5H, m), 7.26(1H, s).
실시예 3
5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시페닐)메틸-3-[[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)메틸]1H-인다졸
0℃에서 디메틸포름아미드에 수소화나트륨 61.6mg을 현탁시키고, 5,6-디메톡시-3-[[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]메틸]인다졸 590mg을 가한 다음 30분 동안 교반한다. 혼합물에 3,4-디메톡시페닐메틸 클로라이드 290mg을 가한다. 1.5시간 경과 후에 반응 혼합물에 물 2.0ml를 가한 다음 용매를 증발시킨다. 실리칸 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:에탄올=20:1)로 잔사를 제거하고 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 654mg을 수득한다.
융점: 149 내지 150℃
IR(cm-1): 1506, 1473, 1257, 1158, 1140, 1029
1H-NMR(CDCl3) δ ppm: 7.26(s, 1H), 7.0-6.5(m, 8H), 5.45(s, 2H), 3.95(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.84(s, 6H), 3.76(s, 3H), 3.2-3.0(m, 4H), 2.8-2.6(m, 4H).
참조 실시예 2
N-(3,4-디메톡시펜에틸)-2-(4,5-디메톡시페닐)아세트아미드
3,4-디메톡시펜에틸아민 300g, 2N 수산화나트륨 850ml 및 디클로로메탄 2000ml로 이루어진 2상 용매에, 빙냉하에 교반하면서 3,4-디메톡시페닐아세트산 325g 및 티오닐 클로라이드 300ml로부터 제조된 3,4-디메톡시페닐아세틸 클로라이드의 무수 디클로로메탄 용액(1000ml)을 서서히 가한다. 혼합물에 클로로포름을 가하여 침전된 고체를 용해시킨다. 수성층을 제거하고 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고 건조시키며 용매를 증발시킨다. 잔사에 메탄올을 가하고 혼합물을 가열한 후 냉각시키고 생성된 결정을 여과에 의해 수거하여 표제 화합물 570g을 수득한다.
참조 실시예 3
1-(3,4-디메톡시벤질)-3,4-디하이드로-6,7-디메톡시이소퀴놀린 하이드로클로라이드
0.5시간 동안 환류하에 N-(3,4-디메톡시펜에틸)-2-(4,5-디메톡시페닐)아세트아미드 570g 및 아세토니트릴 3500ml 중의 옥시염화인 500ml 용액을 가열한다. 용매를 증발시키고 잔사에 에탄올을 가한 다음 방치시킨다. 이렇게 침전된 결정을 여과에 의해 수거하여 표제 화합물 590g을 수득한다.
1H-NMR(d6-DMSO) δ: 7.63(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.0-6.8(m, 2H), 4.58(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.70(s, 3H), 4.0-3.8(m, 2H), 3.1-2.9(광범위 t, J=7Hz, 2H).
참조 실시예 4
트랜스-2-아세틸-6,7-디메톡시-1-(4,5-디메톡시벤질리덴-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
1-(4,5-디메톡시벤질)-3,4-디하이드로-6,7-디메톡시이소퀴놀린 하이드로클로라이드 600g에 아세트산 무수물 2000ml를 가하고 혼합물을 6시간 동안 환류시킨 다음 밤새 냉각시킨다. 침전된 결정을 여과에 의해 수거하고 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 500g을 수득한다.
IR(cm-1): 1632, 1518, 1263, 1245
1H-NMR(CDCl3) δ ppm: 7.13(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.71(s, 1H), 6.62(s, 1H), 5.05(d, J=9Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 3.89(s, 9H), 3.8-2.5(m, 4H), 1.81(s, 3H).
참조 실시예 5
2-(2-아세트아미도에틸)-4,4,5,5´-테트라메톡시데옥시벤조인
트랜스-2-아세틸-6,7-디메톡시-1-(4,5-디메톡시벤질리덴)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 500g에 10% 염산 1000ml 및 메탄올 500ml를 가하고 혼합물을 환류시킨다. 반응 혼합물을 탄산나트륨 수용액에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 감압하에 추출물로부터 용매를 제거시킨다. 에탄올로부터 잔사를 재결정화시켜 표제 화합물 270g을 수득한다.
IR(cm-1): 1680, 1638, 1515, 1128
1H-NMR(CDCl3) δ ppm: 7.26(s, 1H), 6.9-6.75(m, 4H), 6.7-6.5(br, 1H), 4.15(s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.6-3.4(m, 2H), 2.92(t, J=7.2Hz, 2H), 1.89(s, 3H).
참조 실시예 6
2-(2-아세트아미도에틸)-2´-니트로-4,4´,5,5´-테트라메톡시데옥시벤조인
아세트산 2000ml 중의 2-(2-아세트아미도에틸)-4,4´,5,5´-테트라메톡시데옥시벤조인 200g의 용액에 0℃에서 70% 질산 60ml를 서서히 가한다. 첨가 직후, 혼합물을 물 속에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 감압하에 용매를 제거시키고 에탄올로부터 잔사를 재결정화시켜 표제 화합물 196g을 수득한다.
융점: 142 내지 144℃
IR(Cm-1): 1524, 1272, 1128
1H-NMR(CDCl3) δ ppm: 7.79(s, 1H), 7.36(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.4(br, 1H), 4.60(s, 2H), 4.0(br, 12H), 3.45(q, J=7.2Hz, 2H), 2.94(t, J=7.2Hz, 2H), 1.85(s, 3H).
참조 실시예 7
2-[2-(2-아세트아미도에틸)-4,5-디메톡시페닐]-5,6-디메톡시인돌
2-(2-아세트아미도에틸)-2´-니트로-4,4´,5,5´-테트라메톡시데옥시벤조인 4.60g의 80% 아세트산 용액에 85℃에서 아연 4.7g을 서서히 가한다. 반응 혼합물을 여과시키고, 에탄올을 세척한 후, 용매를 증발시킨다. 잔사에 수산화암모늄 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 1.84g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm: 8.10(s, 2H), 8.08(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.44(s, 1H), 6.80(br, 1H), 3.92(s, 6H), 3.88(s, 6H), 3.5-3.3(m, 2H), 3.0-2.8(m, 2H), 1.92(s, 3H).
참조 실시예 8
2-[2-(2-아세트아미도에틸)-4,5-디메톡시페닐]-5,6-디메톡시-1-메틸인돌
디메틸 설폭사이드 중에 35% 수소화칼륨 480mg을 현탁시키고, 2-[2-(2-아세트아미도에틸)-4,5-디메톡시페닐]-5,6-디메톡시인돌 1.37g을 현탁액에 가한 후, 10분 동안 교빈시킨다. 혼합물에 디메틸설페이트 700mg을 가하고, 30분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척하고, 감압하에 용매를 제거시킨다. 에탄올로부터 잔사를 재결정화시켜 표제 화합물 1.20g을 수득한다.
IR(cm-1): 3376, 1168, 1486, 1222
1H-NMR(CDCl3) δppm: 7.11(s, 1H), 6.87(s, 2H), 6.81(s, 1H), 6.34(s, 1H), 5.4(br, 1H), 3.97(s, 3H), 3.93(s, 6H), 3.84(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.4-3.0(m, 2H), 2.65(t, J=7.2Hz, 2H), 1.84(s, 3H).
참조 실시예 9
2-[2-(2-아미노에틸)-4,5-디메톡시페닐]-5,6-디메톡시-1-메틸인돌 하이드로클로라이드
2-[2-(2-아세트아미도에틸)-4,5-디메톡시페닐]-5,6-디메톡시-1-메틸인돌 53.0g의 2N 염산 용액을 17시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 에탄올 및 벤젠과 함께 감압하에 공비 증류시키고, 잔사를 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 48g을 수득한다.
IR(cm-1): 3272, 2832, 1504, 1454, 1244, 1010
1H-NMR(CDCl3) δppm: 6.98(br, 3H), 7.06(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.9-6.7(m, 2H), 6.35(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.45(s, 3H), 3.0-2.7(br, 4H).
실시예 4
5,6-디메톡시-2-[[4,5-디메톡시-2-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]페닐]-1-메틸인돌
디메틸포름아미드 200ml 중의 2-[2-(2-아미노에틸)-4,5-디메톡시페닐]-5,6-디메톡시-1-메틸인돌 하이드로클로라이드 47g, o-비스(2-클로로에틸)아미노아니솔 30.7g, 요오드화나트륨 37.2g 및 탄산칼륨 34.0g의 용액을 1시간 동안 80℃에서 가열한다. 용액에 탄산칼륨 17g을 가하고, 3시간 후, 탄산칼륨 17g을 추가로 가한 후 15시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에 제거시키고, 잔사를 물 속에 용해시킨 후, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하고 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 32g(51%)을 수득한다.
융점: 171-173℃
IR(cm-1): 1500, 1486, 1236, 1212
1H-NMR(CDCl3) δppm: 7.10(s, 1H), 7.0-6.8(m, 7H), 3.98(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.82(s, 3H), 2.94(s, 3H), 3.1-2.9(m, 4H), 2.8-2.4(m, 8H).
참조 실시예 10
4,5-디메톡시-2-(1-피롤릴)벤젠메탄올
테트라하이드로푸란 100ml 중에 메틸 4,5-디메톡시-2-(1-피롤릴)벤젠카복실레이트 14.5g을 용해시키고, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 24.5ml(3.4M)을 빙냉각 교반시키면서 적가한다. 적가한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 6시간 동안 가열한다. 반응이 완결되면, 탄산수소나트륨 수용액 0.63ml 및 몰 1.55ml을 순서대로 반응 혼합물에 가하고, 침전물을 여과시켜 제거한다. 여과물을 증발시키고, 잔사를 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피한다. 클로로포름으로 용출시킨 분획으로부터 갈색 오일상 물질 10.3g을 회수한다. 에틸 에테르부터 재결정화시켜 무색 결정으로서 표제 화합물을 수득한다.
융점: 92-93℃
IR(KBr, cm-1): 3530, 2960, 2930, 1610, 1520
1H-NMR(CDCl3) δppm: 3.86(3H, s), 3.95(3H, s), 4.45(2H, d, J=5.3Hz), 6.30(2H, t, J=2.1Hz), 6.84(2H, t, J=2.1Hz), 7.04(1H, s).
참조 실시예 11
디에틸 (2-(4,5-디메톡시-2-(1-피롤릴)페닐)에틸)말로네이트
에틸 에테르 15ml 중에 4,5-디메톡시-2-(1-피롤릴)벤젠 메탄올 3.0g을 용해시키고, 진한 염산 15ml을 가한 후, 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물에 물 50ml을 가하고, 혼합물을 탄산나트륨 포화 수용액으로 중화시키고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거시켜 갈색 오일상 물질을 수득한다. 별도로, 금속성 나트륨 460mg을 에탄올 25ml 중에 용해시키고, 에틸 말로네이트 6.18g을 가하여 용액을 제조한다. 이 용액에 상기 제조된 갈색 오일상 물질의 테트라하이드로푸란 용액(25ml)을 가한다. 3시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 용매를 감압하에, 제거시킨다. 물을 잔사에 가하고, 혼합물을 진한 염산으로 산성이 되게 한 후, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 갈색 오일상 물질로서 표제 화합물 3.10g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm: 1.16(6H, t, J=7.0Hz), 3.00-3.25(2H, m), 3.70-3.90(1H, m), 3.83, 3.88(3H, s), 4.08(4H, q, J=7.0Hz), 6.30(2H, t, J=2.0Hz), 6.77(2H, s).
참조 실시예 12
에틸 3-(4,5-디메톡시-2-(1-피롤릴)페닐)프로피오네이트
디에틸(2-(4,5-디메톡시-2-(1-피롤릴)페닐)에틸)말로네이트 3.1g을 에탄올 50ml 중에 용해시키고, 35% 수산화나트륨 5.0ml을 용액에 가한 후 3시간 동안 환류하에 가열한다. 용매를 감압하에 제거시키고, 물을 잔사에 가한 후, 잔사를 진한 염산으로 산성화시키며, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거시켜 담갈색 분말을 수득한다. 분말을 10분 동안 150℃에서 가열하고, 냉각시킨 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 담갈색 분말 2.1g을 수득한다. 클로로포름-에틸 에테르로부터 재결정화시켜 무색 결정으로서 표제 화합물을 수득한다.
융점: 170-173℃
1H-NMR(CDCl3) δppm: 2.83(2H, t, J=7.8Hz), 2.77(2H, t, J=7.8Hz), 3.84, 3.90(3H, s), 6.30, 6.74(2H, t, J=2.0Hz), 6.78(2H, s).
실시예 5
1-(3-(4,5-디메톡시-2-(1-피롤릴)페닐)-1-옥소프로필)-4-(2-메톡시페닐)피페라진
테트라하이드로푸란 20ml 중에 N,N-카보닐디이미다졸 1.20g을 용해시키고, 이 용액에 테트라하이드로푸란 40ml 중의 에틸 3-(4,5-디메톡시-2-(1-피롤릴)페닐 프로피오네이트 2.0g의 용액을 실온에서 교반시키면서 가한다. 1시간 동안 추가로 실온에서 교반시키고, 1-(2-메톡시페닐)피레라진 2.98g을 가한 후, 6시간 동안 40 내지 60℃에서 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 무색 오일상 물질 1.9g을 수득한다. 에탄올로부터 재결정화시켜 무색 결정으로서 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 141-142℃
IR(KBr, cm-1): 2940, 2840, 1630, 1590, 1520
1H-NMR(CDCl3) δppm: 1.15-1.45(2H, m), 2.70-3.15(6H, m), 3.15-3.90(4H, m), 3.83, 3.84, 3.91(각각 3H, s), 6.27(2H, t, J=2.2Hz), 6.60-7.05(8H, m).
C26H31N3O4에 대한 원소분석:
계산치(%) : C 69.74; H 6.95; N 9.35
실측치(%) : C 69.37; H 6.88; N 9.14
실시예 6
1-(3-(4,5-디메톡시-2-(1-피롤릴)프로필)-4-(2-메톡시페닐)피페라진 디하이드로클로라이드 반수화물
테트라하이드로푸란 100ml에 1.0M 보란-테트라하이드로푸란 착물 18ml 및 1-(3-4,5-디메톡시-2-(1-피롤릴)페닐)-1-옥소프로필)-4-(2-메톡시페닐)피레라진 1.14g을 실온에서 가하고, 혼합물을 27시간 동안 환류 가열한다. 반응이 완결되지 않은 것으로 나타나므로, 보란-테트라하이드로푸란 착물 10ml을 추가로 가하고, 9시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 10ml을 반응 혼합물에 가하고, 용매를 감압하에 제거시킨다. 잔사에 5% 염산 35ml을 가하고, 2시간 동안 50 내지 60℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 담황색 오일상 물질 780g을 수득하고, 에탄올 15ml 중에 용해시킨 후, 농축 염산 1.0ml을 가하고, 용매를 감압하에 제거시킨다. 에탄올-에틸 에테르로부터 잔사를 재결정화시켜 무색 프리즘 결정으로서 표제 화합물 500mg을 수득한다.
융점 : 210-212℃
IR(KBr, cm-1): 2950, 2750-2000, 1600, 1510
1H-NMR(CDCl3) δppm: 1.65-2.10(2H, m), 2.50-3.15(4H, m), 3.15-3.80(4H, m), 3.86, 3.94, 4.08(3H, s), 4.00-4.60(2H, m), 4.90-5.40(2H, m), 6.28(2H, t, J=2.0Hz), 6.78(4H, s), 7.00-7.80(3H, m), 8.25(1H, d, J=7.8Hz).
C26H33N3O3에 대한 원소분석:
계산치(%) : C 60.35; H 7.01; N 8.12
실측치(%) : C 60.61; H 6.95; N 8.02
참조 실시예 13
m-메코닌
베라트르산 250g, 포름알데히드(40%) 275ml 및 진한 염산 1000ml의 혼합물을 12시간 동안 교반시키면서 60 내지 70℃에서 가열한다. 등용적의 빙수를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 빙욕에서 격렬히 교반시킨다. 불용성 물질을 여과로 제거시키고, 여과물을 24시간 동안 5℃에서 실온으로 정치시키면, 조 결정이 침전된다. 이를 여과로 수집하고, 황산나트륨 수용액으로 세척한 후, 에탄올로부터 재결정화시켜 m-메코닌 50g을 수득한다.
융점: 155℃
1H-NMR(CDCl3) δppm: 3.98, 3.94(각각 3H, s), 6.90, 7.31(각각 1H), 5.23(2H).
참조 실시예 14
m-헤미핀산
m-메코닌 7.8g, 물 80ml 및 1N 수산화나트륨의 혼합물을 가수분해시키기 위해 수욕중에서 약 1시간 동안 50 내지 70℃에서 교반시킨다. 빙욕에서 냉각시킨 후, 탄산수소나트륨 3.36g을 교반시키면서 가하고, 이어서 1/3M 과망간산칼륨 160ml를 5분에 걸쳐 가한다. 10분 후, 빙욕을 치운다. 30분 후, 발열이 가라앉고 반응이 완결된다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과물을 진한 염산으로 산성이 되게 한 후, 감압하에 농축시켜 융점이 180℃인 m-헤미핀산 결정 5.3g을 수득한다.
참조 실시예 15
m-헤미핀산 무수물
m-헤미핀산 2g을 탈수화시키고, 승화 정제 장치 중에서 180 내지 200℃에서 승화시켜 융점이 174 내지 176℃인 m-헤마핀산 무수물 1.6g을 수득한다.
융점: 174-176℃
IR(KBr, cm-1): 1764
실시예 7
5,6-디메톡시-1,3-디옥소-N-2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸-이소인돌
톨루엔 10ml 중의 1-(2-아미노)에틸-4-(2-메톡시페닐)-피페라진(640mg)과 m-헤미핀산 무수물 723mg의 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 실온에서 정치시킨다. 결정이 침전되면 여과로 수거한다. 모액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 톨루엔으로부터 재결정화시켜 무색 결정을 수득한다. 총 수율은 700mg이다.
융점: 206℃
1H-NMR(CDCl3) δppm: 4.00(6H, s), 3.85(3H, s), 7.31(2H, s), 6.8-7.0(4H, m)
이 화합물의 하이드로클로라이드를 제조한다.
융점: 237-242℃
C23H27N3O2HCl·1/2H2O에 대한 원소분석:
계산치(%) : C 54.44; H 5.98; N 8.28
실측치(%) : C 54.83; H 5.94; N 8.64
실시예 8
5,6-디메톡시-1-옥소-N-2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸-이소인돌
5,6-디메톡시-1,3-디옥소-2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸-이소인돌(900mg)을 200분 동안 아연 1.8g의 존재하에 아세트산 34ml 중에서 환류시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압하에 농축시키고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올=30:1)하여 무정형 화합물 600mg을 수득한다. 생성된 화합물을 소량의 에탄올에 용해시키고 여기에 에탄올 중 3% 염화수소를 과량으로 가하여 표제 화합물의 염산염을 수득한다.
융점: 267-269℃
C23H29N3O4·2HCl·H2O에 대한 원소분석:
계산치(%) : C 54.98; H 6.62; N 8.36
실측치(%) : C 54.48; H 6.78; N 8.18
참조 실시예 16
5,6-디메톡시-3-벤질리덴프탈리드
25ml 플라스크에 m-헤미핀산 무수물 4.0g, 호모베라트르산 4.54g 및 아세트산나트륨을 충전시키고 플라스크를 235 내지 240℃의 모래 욕조내에 묻어 혼합물을 6시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄)하여 정제시켜 표제 화합물을 무색 무정형 화합물로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm: 3.9-4.0(각각 3H×4), 6.24(H, s), 6.89(1H, d, J=9.0Hz), 7.09, 7.29(1H×2, s×2), 7.32(1H, dd, J=1.8, 9.0Hz), 7.50(1H, dd, J=1.8Hz).
참조 실시예 17
4,5-디메톡시-2-(3,4-디메톡시페닐)아세틸-N-2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸-벤즈아미드
에탄올-톨루엔 중 1-(2-아미노)에틸-4-(2-메톡시페닐)-피레라진 3.0g 및 5,6-디메톡시-3-벤질리덴프탈리드(3.0g)의 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 반응을 완결시킨 후, 용매를 농축시키고 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로메탄:메탄올=40:1)하여 정제시켜 표제 화합물 5.2g을 무정형 화합물로서 수득한다.
실시예 9
5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시)벤질리덴-3-옥소-2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)-에틸-이소인돌 디하이드로클로라이드 3/2 수화물
아세트산 무수물 중 4,5-디메톡시-2-(3,4-디메톡시페닐)아세틸-N-2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸-벤즈아미드 1.06g의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 아세트산 무수물을 감압하에 제거하고 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=40:1)로 정제한다. 메탄올로부터 재결정화하여 무색 결정 850mg을 수득한다.
융점: 127-128℃
1H-NMR(CDCl3) δppm: 6.55(1H, bs), 4.05(2H, m), 2.8(2H, bs), 2.9(4H, bs), 3.2(4H, bs)
생성된 결정을 소량의 에탄올에 용해시키고 여기에 에탄올 중 3% 염화수소를 과량으로 가한다. 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 800mg을 무색 결정으로서 수득한다.
융점: 240-241℃
C32H37N3O6·2HCl·3/2H2O에 대한 원소분석:
계산치(%) : C 58.27; H 6.42; N 6.37
실측치(%) : C 58.47; H 6.45; N 6.25
실시예 10
5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시)벤질-3-옥소-2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페리지닐)-에틸-이소인돌 디하이드로클로라이드 반수화물
5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시)벤질리덴-3-옥소-2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸-이소인돌을 5% 탄소상 팔라듐의 존재하에 에탄올 중에서 촉매적으로 환원시킨다. 촉매를 여과 제거하고 에탄올 중 3% 염화수소를 여액에 가하고 용매를 감압하에 제거하고 아세톤을 잔사에 가하고 염산염을 여과 수집한다.
융점: 159-165℃
C32H39N3O6·2HCl·1/2H2O에 대한 원소분석:
계산치(%) : C 59.72; H 6.58; N 6.53
실측치(%) : C 59.67; H 6.67; N 6.62
참조 실시예 18
3,4-디메톡시페닐구리 아세틸리드
수성 암모니아 15ml 중 요오드화구리 0.39g을 용해시키고 용액을 실온에서 에탄올 20ml 중 3,4-디메톡시페닐아세틸렌 0.33g의 용액에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 여과시키고 물로 5회, 에탄올로 1회 및 에틸 에테르로 1회 세척하고 40℃에서 감압하에 건조시켜 표제 화합물 110mg을 수득한다.
실시예 11
1-(2-(2-(3,4-디메톡시페닐)에티닐)-4,5-디메톡시페닐)에틸-4-(2-메톡시페닐)피페라진 디하이드로클로라이드 일수화물
피리딘 50ml 중에 1-(2-요오도-4,5-디메톡시페닐)에틸-4-(2-메톡시페닐)피페라진 1.58g을 용해시키고 여기에 3,4-디메톡시페닐구리 아세틸리드 0.80g을 가한다. 혼합물을 질소 대기하에 24시간 동안 120℃로 가열한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 2상(유성 및 수성) 액체를 셀라이트를 사용하여 여과시킨 후 2상으로 분리시킨다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 오일상 잔사 3.75g을 수득한다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제하여 무정형 1-2-(2-(3,4-디메톡시페닐)에티닐)-4,5-디메톡시페닐)에틸-4-(2-메톡시페닐)피페라진 0.75g을 수득한 후, 염산염으로 전환시키고 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.70g을 무색 결정으로서 수득한다.
융점: 164-167℃
IR(cm-1): 2210
질량 스펙트럼(EI) : 516(M+, 5.28)
1H-NMR(CDCl3) δppm: 2.96(4H, m), 3.36(6H, m), 3.80-3.96(2H, m), 3.84(3H, s), 3.89(3H, s), 3.91(6H, s), 3.92(6H, s), 6.86-7.20(4H, m), 7.35(3H, m), 7.53(2H, m)
C31H35N2N5·2HCl·H2O에 대한 원소분석:
계산치(%) : C 61.28; H 6.64; N 4.61
실측치(%) : C 61.37; H 6.78; N 4.55
실시예 12
1-[2-[4,5-디메톡시-2-[(3,4-디메톡시페닐)하이드록시메틸]]페닐]에틸-4-(2-메톡시페닐)피페라진
-78℃에서 1-[2-[2-브로모-4,5-디메톡시페닐]에틸]-4-(2-메톡시페닐)-피페라진 1.80g의 테트라하이드로푸란 용액에 부틸리튬 5.0mmol의 15% 헥산 용액을 가한다. 잠시 교반시킨 후 여기에 베라트르산 알데히드 830mg을 가하고 혼합물을 0℃로 가열한다. 물을 반응 혼합물에 가한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 용매를 증발에 의해 추출물로부터 제거하고 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 1.62g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm: 7.05-6.8(m, 7H), 6.70(s, 1H), 6.60(s, 1H), 5.93(br, 1H), 3.89(s, 6H), 3.85(s, 6H), 3.71(s, 3H), 3.4-2.4(m, 13H)
실시예 13
1-[2-[4,5-디메톡시-2-(3,4-디메톡시페닐)메틸]페닐]에틸-4-(2-메톡시페닐)피페라진
1-[2-[4,5-디메톡시-2-[(3,4-디메톡시페닐)하이드록시메틸]]페닐]-에틸-4-(2-메톡시페닐)피레라진 1.62g의 아세트산 용액을 탄소상 팔라듐 촉매하에 수소화한다. 반응시킨 후, 촉매를 여과에 의해 제거하고 용매를 벤전으로 공비 증류에 의해 제거하여 표제 화합물 1.60g을 수득한다.
1H-NMR(CDC13) δppm: 7.1-6.6(m, 9H), 3.93(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.3-2.7(m, 14H)
실시예 14
1-[2-[4,5-디메톡시-2-[(3,4-디메톡시페닐)아세틸]페닐]에틸-4-(2-메톡시페닐)피레라진
1-[2-[2-브로모-4,5-디메톡시페닐]에틸]-4-(2-메톡시페닐)-피페라진 5.80g의 테트라하이드로푸란 용액에 -78℃에서 부틸리튬의 15% 헥산 용액 9.44ml를 가한다. 잠시 교반시킨 후, 온도를 탈기를 위해 감압하에 승온시킨다. -78℃에서 피발로일클로라이드 1.92g을 가한다.
개별적으로, 부틸리튬의 15% 헥산 용액 10.2ml 및 에틸 3,4-디메톡시페닐아세테이트 2.98g을 -78℃에서 디이소프로필아민 1.6g의 테트라하이드로푸란 용액에 가한 후, 30분 동안 교반시킨다. 생성된 용액을 상기 제조한 용액에 적가한다. 온도를 0℃ 이하로 승온시키고, 이 온도에서 혼합물을 2시간 동안 교반시킨다. 여기에, 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증발시킨다. 잔사를 우선 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시킨다. 여기에 4N 염산을 가한 후 100℃에 15분 동안 가열하여 투명한 용액을 수득한다. 용액을 냉각시키고 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 중화시키고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산, 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 490mg을 무정형 분말로서 수득한다.
1H-NMR(CDC13) δppm: 7.1-6.7(m, 9H), 4.13(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.87(s, 6H), 3.86(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.3-2.6(m, 12H)
참조 실시예 19
1-[(2-아미노-4,5-디메톡시)-페닐]아세틸-4-(2-메톡시페닐)피페라진
(4,5-디메톡시-2-니트로)페닐아세트산 15g, 2-메톡시페닐 피페라진 12g 및 디사이클로헥실카보디이미드 13g을 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액을 3시간 동안 실온에서 교반시킨다. 침전물을 여과시켜 제거하고, 용매를 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 세척한 후 여과하여 고체 19.7g을 수득한다. 고체에 에틸 아세테이트 400ml 및 백금 산화물 1.0g을 가하고 밤새도록 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물 7.5g을 수득한다.
융점: 113-116℃
IR(cm-1): 3348, 1606, 1520, 1500, 1462, 1240, 1212, 1038
1H-NMR(CDCl3) δppm: 7.1-6.8(m, 4H), 6.96(s, 1H), 6.91(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.62(s, 2H), 3.3-2.7(m, 8H)
참조 실시예 20
1-[[2-(4-클로로부티릴아미노)-5,6-디메톡시]-페닐]에틸-4-(2-메톡시페닐)피페라진
환류하에 수소화리튬알루미늄 300mg의 테트라하이드로푸란 현탁액에 1-[(2-아미노-4,5-디메톡시)페닐]아세틸-4-(2-메톡시페닐)-피페라진 1.5g을 가한다. 여기에 황산나트륨 포화 수용액을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 용매를 벤젠과 함께 공비증류하여 제거하고, 잔사에 메틸렌 클로라이드 50ml, 트리에틸아민 1.0ml 및 4-클로로부티릴 클로라이드 5.50g을 즉시 가한다. 여기에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 700mg을 수득한다.
1H-NMR(CDC13) δppm: 7.57(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.1-6.8(m, 4H), 6.62(s, 1H), 3.85(s, 9H), 3.66(t, 2H, J=7Hz), 3.2-3.0(m, 4H), 2.8-2.0(m, 10H), 2.0-1.5(m, 2H)
실시예 15
N-[2-[2-[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐]에틸]-4,5-디메톡시]페닐]피롤리돈
수호화나트륨 110mg의 디메틸포름아미드 용액에 1-[[2-(4-클로로부티릴아미노)-5,6-디메톡시]페닐]에틸-4-(2-메톡시페닐)피레라진 660mg을 가하고 혼합물을 80℃에서 가열한다. 반응을 완결시킨 후 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 감압하에 용매를 물 및 벤젠과 함께 공비증류하여 제거한다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(3% 에탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물 463MG을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm: 7.24(s, 1H), 7.0-6.8(m, 4H), 6.61(s, 1H), 3.88(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.8-3.6(m, 2H), 3.2-3.0(m, 4H), 2.8-2.5(m, 10H), 2.3-2.2(m, 2H), 1.3-1.1(m, 2H)
참조 실시예 21
에틸 5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸-3-카복실레이트
분자체 4A상에서 건조시킨 디메틸 설폭사이드 5000ml에 에틸 5,6-디메톡시-1H-인다졸-3-카복실레이트 250.2g을 현탁시키고, 여기서 리튬 메톡사이드 38.0g을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 여기에 3,4-디메톡시벤질클로라이드(3,4-디메톡시벤질알콜 336.4g, 농 염산 300ml 및 에틸 에테르 500ml로부터 제조) 185.6g을 실온에서 10분에 걸쳐 적가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 3,4-디메톡시벤질 클로라이드 55.6g을 가한 후 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 추가로 혼합물에 3,4-디메톡시벤질 클로라이드 55.6g을 가한 후 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 교반시키면서 빙수 30000ml에 붓는다. 상층액을 기울여서 제거하고 물 15000ml를 잔사에 가한 후 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 상층액을 기울여서 제거하고 잔사를 클로로포름 10000ml에 용해시킨다. 용액을 황산나트륨으로 건조시키고 여과 후, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사 497.0g을 클로로포름:사염화탄소:에틸 아세테이트(5:5:1)를 사용하여 실리카 겔(2kg×9)에 이어서, 에틸 아세테이트:헥산(2:1)을 사용하여 실리카 겔(2kg×4)에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 수득된 용출물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 무색 프리즘 결정으로서 표제 화합물을 205.0g을 수득한다.
융점: 138-141℃
IR(KBr)cm-1: 1728, 1496, 1266, 1216, 1204, 1138, 1022
1H-NMR(CDCl3) δppm: 1.49(3H, t, J=6.8Hz), 3.78(3H, s), 3.85(6H, s), 3.95(3H, s), 4.53(2H, q, J=6.8Hz), 5.58(2H, s), 6.63(1H, s), 6.76(1H, s), 6.80(2H, s), 7.56(1H, s)
C21H24N2O6에 대한 원소분석:
계산치(%) : C 62.99; H 6.04; N 7.00
실측치(%) : C 62.83; H 5.99; N 6.93
참조 실시예 22
5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸-3-메탄올
테트라하이드로푸란 1500ml 중에 모르타르에서 분말로 분쇄시킨 에틸 5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸-3-카복실레이트 205.0g을 실온에서 현탁시키고, 수소화붕소나트륨 96.8g을 이에 가한 다음, 실온에서 교반시킨다. 혼합물에 메탄올 300ml를 30분에 걸쳐 적가한다. 적가 후. 반응 혼합물을 50℃로 가온하고 5시간 교반한다. 혼합물에 수소화붕소나트륨 19.4g 및 메탄올 60ml를 추가로 가한다. 반응 혼합물을 농 염산 200ml, 물 5000ml, 얼음 1kg의 혼합물로 교반하며 서서히 가한다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 교반하에 수층에 가하여 pH가 약 8이 되도록 하면 무색 고체가 침전되기 시작한다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 물 500ml 2개 분취량으로 세척한 후, 클로로포름 10000ml 중에 용해하고, 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후, 용매를 증발시켜 무색 고체 185.2g을 수득한다. 이 고체를 추가의 정제과정 없이 후속 반응 중에 사용한다.
별도로, 상기 수득된 고체의 소량의 분취량을 에탄올로부터 재결정화하여 융점 187 내지 188℃의 무색 프리즘 결정을 수득한다.
IR(KBr) cm-1: 3272, 1520, 1470, 1438, 1418, 1318, 1284, 1256, 1210, 1166, 1140, 1062, 1026, 870, 834
1H-NMR(CDCl3) δppm: 3.77(3H, s), 3.82(3H, s), 3.87(3H, s), 3.92(3H, s), 4.97(2H, s), 5.40(2H, s), 6.62(1H, s), 6.69(1H, m), 6.75(2H, m), 7.13(1H, S)
참조 실시예 23
3-클로로-5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸
디클로로메탄 1500ml 중에 5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시벤질)-3-하이드록시메틸-1H-인다졸 184.0g을 실온에서 용해시킨 후 얼음으로 냉각하며 교반한다. 용액에 티오닐 클로라이드 75.4ml를 20분에 걸쳐 적가한다. 1분 후, 박층 크로마토그램상의 출발 물질 스폿(에틸 아세테이트:헥산=2:1)이 소멸된다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 디클로로메탄 3500ml를 이에 가한다. 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 1000ml로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 용매를 증발시켜 무색 고체 189.7g을 수득한다. 이 고체를 추가의 정제과정 없이 후속 반응 중에 사용한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm: 3.78(3H, s), 3.84(3H, s), 3.88(3H, s), 3.95(3H, s), 4.95(2H, s), 5.44(2H, s), 6.65(1H, s), 6.71(3H, s), 7.10(1H, s)
참조 실시예 24
5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-아세토니트릴
디메틸 설폭사이드 1000ml 중에 3-클로로메틸-5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸 187.0g을 용해한 후 실온에서 교반한다. 용액에 모르타르에서 분말로 분쇄시킨 시안화칼륨 134.0g을 가한 후 50℃에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 15,000ml에 붓고 1시간 교반한다. 침전된 고체를 회수하고, 물 1000ml 분취량으로 3회 세척하며, 클로로포름 5000ml 중에 용해하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 2kg 및 클로로포름:에탄올=50:1에 이어서, 실리카 겔 2kg 및 에틸 아세테이트:헥산=3:1을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담갈색 고체 111.0g을 수득한다. 이 고체는 추가의 정제과정 없이 후속 반응중에 사용한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm: 3.80(3H, s), 3.84(3H, s), 3.89(3H, s), 3.94(3H, s), 4.02(2H, s), 5.43(2H, s), 6.66(1H, s), 6.72(2H, m), 6.69(1H, m), 7.06(1H, m)
참조 실시예 25
5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸-3-아세트산
에탄올 1000ml 중에 5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸-3-아세토니트릴 111.0g을 실온에서 현탁시키고 교반한다. 10N 수산화나트륨 수용액을 현탁액에 가한 후 환류하에 2시간 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 증발시켜 에탄올을 제거한다. 잔사에 물 2000ml를 가한 후 실온에서 밤새 교반한다. 모든 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 에틸 에테르 500ml를 여액에 가한다. 유기 용매에 가용성인 물질을 제거하고, 수성층을 진한 염산으로 pH 4 내지 5로 조절한다. 침전을 수거하고 에탄올로부터 분별 재결정화하여 표제 화합물 41.0g을 수득한다. 이 화합물을 추가의 재결정화 없이 후속 반응 중에 사용한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm: 3.77(3H, s), 3.84(3H, s), 3.88(3H, s), 3.91(3H, s), 4.03(2H, s), 5.44(2H, s), 6.64(1H, s), 6.72(2H, m), 6.77(1H, m), 6.96(1H, s)
실시예 16
1-((5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일)아세틸)4-(3-클로로-2-메틸페닐)피페라진
디클로로메탄 500ml 중에 5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸-3-아세트산 41.0g을 현탁시키고, 2,2-디피리딜 디설파이드 24.5g 및 트리페닐포스핀 30.0g을 혼합물에 가한 다음, 실온에서 교반한다. 혼합물에 디클로로메탄 200ml 중의 (3-클로로-2-메틸페닐)-피페라진 23.5g의 용액을 5분에 걸쳐 적가한 후 실온에서 30분간 교반한다. 박층 크로마토그램(에틸 아세테이트:헥산=2:1) 상에서 출발 물질 스폿의 소멸을 확인한 후, 디클로로메탄 1000ml를 반응 혼합물로 가하고, 반응 혼합물을 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=2:1; 실리카 겔:2kg)하여 정제하여 무색 고체 61.5g을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 소량의 고체를 에탄올로부터 재결정화하여 융점 165 내지 169℃의 무색 프리즘 결정을 수득한다.
IR(KBr) cm-1: 1652, 1516, 1264, 1236
1H-NMR(CDCl3) δppm: 1.24(1.5H, t, J=7.3Hz, Me of EtOH), 1.65(4H, s), 2.55(2H, m), 2.75(2H, m), 3.72(1H, m, CH2of EtOH), 3.76(3H, s), 3.78(3H, s), 3.89(3H, s), 3.94(3H, s), 4.09(2H, s), 5.41(2H, m), 6.65(1H, s), 6.69(2H, m), 6.73(1H, s), 7.03(1H, t, J=7.8Hz), 7.09(1H, d, J=6.8Hz), 7.19(1H, s)
실시예 17
3-(2-(4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐)-에틸)-5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸
테트라하이드로푸란 1000ml 중에 1-((5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일)아세틸)-4-(3-클로로-2-메틸페닐)피페라진 60.5g을 현탁시키고, 1.0몰 보란-테트라하이드로푸란 착물을 함유하는 테트라하이드로푸란 용액 500ml를 이에 가한 후, 2시간 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 30ml를 이에 가해 과량의 시약을 분해한다. 테트라하이드로푸란을 감압하에 제거하고, 진한 염산 300ml를 잔사에 가한 후, 50℃에서 1시간 교반한다. 수층을 실온으로 냉각시키고, 탄산칼륨으로 약한 알칼리로 만들며, 클로로포름 3000ml로 추출한다. 유기층을 황산나타륨으로 건조하고, 여과 후, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:에탄올=40:1)에 의해 정제하여 무색 고체 50.0g을 수득한다. 에탄올로부터 재결정화하여 무색 프리즘 결정 46.3g을 수득한다.
융점: 148-150℃
IR(KBr) cm-1: 1518, 1466, 1454, 1260, 1236, 1140, 1022, 1004
1H-NMR(CDCl3) δppm: 2.35(3H, s), 2.85(2H, m), 3.02(4H, m), 3.26(2H, m), 3.78(3H, s), 3.83(3H, s), 3.87(3H, s), 3.94(3H, s), 5.43(2H, s), 6.62(1H, s), 6.72(2H, s), 6.78(1H, m), 6.96(1H, m), 7.11(3H, m)
C31H37N4O4Cl에 대한 원소분석:
계산치(%) : C 65.89; H 6.60; N 9.91; Cl 6.27
실측치(%) : C 65.65; H 6.59; N 9.58; Cl 6.36
실시예 18
5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시페닐메틸)-3-(2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)-에틸)-1H-인다졸 디하이드로클로라이드 일수화물
디클로로메탄 100ml 중에 5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시페닐메틸)-1H-인다졸-3-아세트산 2.2g을 현탁시키고, 용액에 트리페닐포스핀 1.5g, 2,2-디피리딜 디설파이드 1.26g 및 2-메톡시페닐피페라진 1.1g을 가한 후, 실온에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 무색 오일 2.6g을 수득한다. 오일(2.6g)을 테트라하이드로푸란 40ml에 용해하고, 여기에 1.0N 보란-테트라하이드로푸란 착물 용액 40ml를 가한 후 실온에서 8시간 교반한다. 용액에 빙냉하에 물 5.0ml를 가하고, 혼합물을 교반한 다음, 용매를 증발시킨다. 잔사에 진한 염산 20ml를 가한 후, 60℃에서 30분간 교반한다. 용액을 포화 탄산나트륨 수용액으로 부어 염기화하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨에서 건조하고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:에탄올=20:1)에 의해 정제하여 무색 오일 2.4g을 수득한다. 오일을 에탄올에 용해시키고, 1N 염산 10ml를 용액에 가한 후 교반한다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트/에탄올로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 표제 화합물 2.7g을 수득한다.
융점: 190-193℃
IR(KBr) cm-1: 3348, 2940, 2836, 1632, 1516, 1466, 1262, 1160, 1024, 862, 752
1H-NMR(CDCl3) δppm: 8.05(1H, m), 7.42(1H, t), 7.25(1H, s), 7.04(2H, m), 6.84(2H, m), 6.76(1H, m), 6.65(1H, s), 5.45(2H, m), 4.85(2H, m), 4.27(2H, m), 4.06, 3.98, 3.90, 3.84, 3.83(각각 3H, s), 3.70(2H, s), 3.88-3.56(4H, m)
C31H38N4O5Cl2에 대한 원소분석:
계산치(%) : C 58.40; H 6.64; N 8.79; Cl 11.12
실측치(%) : C 58.55; H 6.50; N 8.64; Cl 11.40
참조 실시예 26
1-하이드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)부티로니트릴
나트륨 아미드 46g을 함유하는 무수 벤젠 용액에 얼음으로 냉각하면서 3,4-디메톡시페닐아세토니트릴 177g을 서서히 가한다. 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물로 에틸렌 옥사이드 50ml를 서서히 취입한 후 밤새 교반한다. 물을 여기에 가하고, 혼합물을 10% 염산으로 산성화시킨다. 추출한 벤젠층을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세톤=2:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 48g을 수득한다.
1H-NMR(CDC13) δppm: 7.0-6.8(m, 3H), 4.05(t, 1H, J=7.3Hz), 3.90(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.9-3.7(m, 2H), 2.3-2.0(m, 2H)
참조 실시예 27
α-(3,4-디메톡시페닐)-부티로락톤
이소프로필 알콜과 진한 염산의 1:1 혼합물 중 1-하이드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)부티로니트릴 35g의 용액(100ml)을 환류하에 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세톤=2:1 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물 28.3g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm: 6.9-6.8(m, 3H), 4.5-4.4(m, 1H), 4.4-4.3(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.77(dd, 1H, J=8.8, 10.2Hz), 2.8-2.6(m, 1H), 2.5-2.3(s, 1H)
참조 실시예 28
α-(2-니트로-4,5-디메톡시페닐)-부티로락톤
진한 염산(3.0ml)을 아세트산 및 아세트산 무수물 2:1의 혼합물 30ml 중 α-(3,4-디메톡시페닐)-부티로락톤 4.0g의 용액에 가한다. 이 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액에 붓고 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하여 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발하고, 잔사를 에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물 3.36g을 수득한다.
융점: 144-147℃
1H-NMR(CDCl3) δppm: 7.70(s, 1H), 6.76(s, 1H), 4.6-4.4(m, 2H), 3.97(s, 3H), 3.96(s, 3H), 2.95-2.8(m, 1H), 2.5-2.3(m, 1H)
참조 실시예 29
5,6-디메톡시-3-하이드록시메틸-1,3-디하이드로-2(2H)-인돌론
α-(2-니트로-4,5-디메톡시페닐)-부티로락톤 2.0g 및 산화백금 500mg을 함유하는 에틸 아세테이트 용액을 2.0atm의 수소 가스 대기하에서 교반한다. 이 반응 혼합물에 에탄올을 가한 후 여과한다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 1.76g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm: 9.1-9.0(br, 1H), 6.83(s, 1H), 6.54(s, 1H), 4.75-4.4(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.9-3.5(m, 2H), 2.3-2.0(m, 2H)
참조 실시예 30
5,6-디메톡시-3-메틸티오-3-하이드록시에틸-1,3-디하이드로-2(2H)-인돌론
디메틸포름아미드 50ml에 수소화나트륨 360mg을 가하고, 여기에 5,6-디메톡시-3-하이드록시에틸-1,3-디하이드로-2(2H)-인돌론 1.76g 및 디메틸 디설파이드 706mg을 가한다. 이 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 용매를 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하고, 유기층을 황산나트륨에서 건조시킨다. 용매를 증발하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이크)로 정제하여 표제 화합물 1.21g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm: 9.1-9.0(br, 1H), 6.85(s, 1H), 6.55(s, 1H), 3.88(s, 6H), 3.8-3.5(m, 2H), 2.5-2.0(m, 2H), 1.85(s, 3H)
참조 실시예 31
5,6-디메톡시-3-[2-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸]-3-메틸티오-1,3-디하이드로-2(2H)-인돌론
5,6-디메톡시-3-메틸티오-3-하이드록시에틸-1,3-디하이드로-2(2H)-인돌론 330mg 및 트리에틸아민 0.5ml의 메틸렌 클로라이드 용액에 2.2당량의 메실 클로라이드를 빙냉하면서 가한다. 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로서 정제한다. 생성물을 디메틸포름아미드에 용해하고, 이 용액에 (2-메톡시페닐)-피페라진 300mg, 탄산칼륨 200mg 및 요오드화나트륨 200mg을 가한 후 밤새 교반한다. 탄산수소나트륨 수용액을 여기에 가하고, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키며 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 140mg을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm: 9.5-9.4(br 1H), 7.0-6.7(m, 5H), 6.58(s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.8-1.9(m, 12H), 1.80(s, 3H)
실시예 19
5,6-디메톡시-1-[(3,4-디메톡시페닐)메틸]-3-[2-[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐]에틸]-2-옥소인돌
디메틸포름아미드중에 수소화나트륨 38mg을 현탁시킨다. 이 현탁액에 5,6-디메톡시-3-[2-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-3-메틸티오-1,3-디하이드로-2(2H)-인돌론 285mg 및 3,4-디메톡시벤질 클로라이드 140mg을 가한다. 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에탄올에 용해한다. 독립적으로, 라니 니켈 2.0g을 함유하는 아세톤 용액을 환류시키고, 용매를 경사 제거한다. 이 잔사에 상기 제조한 에탄올 용액을 가한 후, 15분 동안 환류시킨다. 침전물을 여과로 제거하고, 용매를 증발시키며, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=1:2 내지 0:1)로 정제하여 표제 화합물 201mg을 함유한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm: 7.0-6.7(m, 8H), 6.38(s, 1H), 4.13(d, 1H, J=6.9Hz), 4.10(d, 1H, J=7.3Hz), 3.85(s, 3H), 3.85(s, 6H), 3.83(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.7-3.5(m, 1H), 3.2-2.2(m, 12H)
참조 실시예 32
1-[7-(2,3-디하이드로벤조푸라닐)]피페라진
아세트산 10ml 중에 1-(7-벤조푸라닐)피페라진 884.0mg, 및 피어맨 촉매(Pearman's catalyst) 56.7mg을 여기에 가한다. 이 혼합물을 수소 스트림 중에서 65℃로 4시간 동안 교반한다. 반응이 완료된 후, 촉매를 셀라이트를 사용하여 여과시켜 제거한다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 적용한다. 10용적%의 클로로포름-메탄올로 용출한 분획으로부터 조 2,3-디하이드로벤조푸란 화합물 729.4mg을 수득하고, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
실시예 20
3-[2-[4-[7-(2,3-디하이드로벤조푸라닐)]-1-피페라지닐]-에틸]-5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸
무수 디클로로메탄 15ml 중에 5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸릴아세트산 1.28g을 용해한다. 이 용액에 트리페닐포스핀 868.6mg, 2,2-디피리딜디설파이드 729.4mg, 및 1-[7-(2,3-디하이드로벤조푸라닐)]피페라진 729.4mg을 완전히 가한 후, 실온에서 10분 동안 교반한다. 반응이 완료된 후, 여기에 물을 가하고, 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증발시키며, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 적용시켜 무색 오일 물질로서의 아미드 화합물 1.16mg을 수득한다. 오일상 생성물을 무수 테트라하이드로푸란 20ml 중에 용해하고, 여기에 1.0M 보란-테트라하이드로푸란 착물 용액을 가한 후, 1시간 동안 환류시킨다. 반응이 완료된 후, 10% 염산 10ml를 반응 혼합물에 가한 다음 추가로 1시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 탄산수소나트륨 분말을 여기에 중화를 위해 가하고, 이 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 용매를 증발시키며, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로서 정제하여 무색 오일상 물질로서의 표제 화합물 729.3mg을 수득한다.
IR(KBr) cm-1: 1514, 1486, 1260, 1028
1H-NMR(CDCl3) δppm: 3.70-3.77(4H, m), 3.79, 3.83, 3.88, 3.94(각각 3H, s), 5.43(2H, s), 6.62-7.61(8H, m)
C32H36N4O5·1/2H2O에 대한 원소분석:
계산치(%) : C 67.70; H 6.92; N 9.86
실측치(%) : C 67.62; H 6.59; N 9.24
참조 실시예 33
1-[(2-메톡시카보닐-4,5-디메톡시)-페닐]에틸-4-(2-메톡시페닐)피페라진
1-[(2-브로모-4,5-디메톡시)페닐]에틸-4-(2-메톡시페닐)-피페라진 3.8g의 테트라하이드로푸란 용액에 n-부틸 리튬의 15% 헥산 용액 6.4ml을 -78℃에서 가한다. 잠시 교반한 후, 이산화탄소 고체 0.5g을 여기에 가한다. 용매를 증발에 의해 제거한다. 잔사에 메탄올을 가한 다음 농 염산 1ml를 가한 후, 이어서 환류하에 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 조심스럽게 중화시키고, 여기에 에틸 아세테이트를 가한다. 유기층을 분리한다. 수성층을 산성으로 만들고 메틸렌 클로라이드로 추출하며, 다시 에스테르화시킨다. 수득되는 유기층을 증발시키고, 잔사를 에탄올로부터 결정화시켜 표제 화합물 530mg을 수득한다.
융점: 118℃
1H-NMR(CDCl3) δppm: 7.52(s, 1H), 7.05-6.75(m, 5H), 3.93(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.4-2.6(m, 12H)
실시예 21
1-[2-[4,5-디메톡시-2-(2-피리딜)아세틸]페닐]에틸-4-(2-메톡시-페닐)피페라진 디하이드로클로라이드 이수화물
디이소프로필아민 158mg의 테트라하이드로푸란 용액에 n-부틸 리튬의 15% 헥산 용액 1.0ml 및 2-피콜린 145mg을 -78℃에서 연속적으로 가한 후, 잠시 동안 교반한다. 이 용액에 1-[(2-메톡시카보닐-4,5-디메톡시)-페닐]에틸-4-(2-메톡시페닐)피페라진 650mg을 가한다. 온도를 서서히 실온으로 상승시키고, 이 온도에서 혼합물을 20분간 교반한다. 염화암모늄 포화 수용액을 이 반응 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키며 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:에탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물 360mg을 수득한다.
융점: 179-181℃(일단 용융된 후 다시 고화됨)
IR(cm-1) : 2500, 1682, 1520, 1504, 1344, 1272, 1246, 1124
1H-NMR(케토형:에놀형이 2:1인 등량성 혼합물) δppm: 8.56(d, J=4.9Hz, 2/3H), 8.28(d, J=4.5Hz, 1/3H), 7.7-7.15(m, 3H), 7.05-6.75(m, 6H), 5.62(s, 1/3H), 4.42(s, 2/3H), 3.92(s, 2/3*3H), 3.91(s, 1/3*3H), 3.90(s, 2/3*3H), 3.99(s, 1/3*3H), 3.87(s, 2/3*H), 3.85(1/3*3H), 3.3-2.6(m, 12H)
참조 실시예 34
에틸 5,6-디메톡시-1-(1-트리틸-4-이미다졸릴)메틸-1H-인다졸-3-카복실레이트
디메틸 설폭사이드 5000ml 중에 에틸 5,6-디메톡시 인다졸-3-카복실레이트 250.2g을 현탁시키고, 리튬 메톡사이드 40.2g을 이 현탁액에 가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 디메틸 설폭사이드 2000ml 중 4-클로로메틸-1-트리틸이미다졸 447.8g의 용액을 실온에서 10분에 걸쳐 여기에 적가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 리튬 메톡사이드 4.2g 및 4-크로로메틸-1-트리틸이미다졸 44.8g을 추가로 가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 교반하면서 빙수 30000ml에 붓는다. 침전된 결정을 수집하고, 물 2000ml로 3회 세척한 다음 건조시킨다. 고체를 클로로포름 10000ml 중에 용해하고, 용액을 황산나트륨으로 건조시키며 여과하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:에탄올=50:1)로 정제하고 클로로포름/이소프로필 알콜로부터 재결정화하여 무색 프리즘 결정으로의 표제 화합물 222.0g을 수득한다.
융점: 184-186℃
IR(KBr) cm-1: 1704, 1496, 1268, 1146, 1132, 1092, 748, 700
1H-NMR(CDCl3) δppm: 1.21(6H, d, J=5.9Hz, 이소-PrOH의 Me), 1.46(3H, t, J=7.3Hz), 3.93(3H, s), 3.97(3H, s), 4.01(1H, m, 이소-PrOH의 CH), 4.49(2H, q, J=7.3Hz), 5.61(2H, s), 6.79(2H, s), 7.03(5H, m), 7.13(1H, s), 7.28(10H, m), 7.47(1H, s), 7.51(1H, s)
C35H32N4O4·C3H8O에 대한 원소분석:
계산치(%) : C 72.13; H 6.37; N 8.85
실측치(%) : C 71.53; H 6.37; N 8.70
참조 실시예 35
5,6-디메톡시-1-(1-트리틸-4-이미다졸릴)메틸-1H-인다졸-3-메탄올
테트라하이드로푸란 1300ml 중에 실온의 모르타르내에서 분말로 분쇄시킨, 에틸 5,6-디메톡시-1-(1-트리틸-4-이미다졸릴)메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트 222.0g을 현탁시킨 다음, 현탁액을 빙수로 냉각시킨다. 이 현탁액에 나트륨 비스 메톡시에톡시 알루미늄 하이드라이드의 3.4M 톨루엔 용액 약 250.0ml를 15분에 걸쳐 가한 후, 빙냉하에 30분 동안 교반한다. 과포화된 황산나트륨을 가하고, 이어서 여과한다. 필터상에서 황산나트륨을 뜨거운 클로로포름 500ml부로 5회 세척한다. 여액 및 세척액을 합하고 용매를 증발시켜 무색 고체 220.1g을 수득한다. 클로로포름으로부터 고체를 재결정화시켜 무색 프리즘 결정으로서의 표제 화합물 181.0g을 수득한다.
융점: 115-120℃
IR(KBr) cm-1: 3216, 3172, 3008, 2936, 1510, 1488, 1477, 1444, 1302, 1260, 1172, 1156, 1128, 1102, 1036, 1014, 836, 764, 702, 678, 666, 636
1H-NMR(CDCl3) δppm: 3.91(3H, s), 3.92(3H, s), 4.92(2H, s), 5.44(2H, s), 6.76(1H, s), 6.95(1H, s), 7.05(5H, m), 7.26(1H, s, CHCl3), 7.28(1H, s), 7.31(10H, m), 7.46(1H, s)
C33H30N4O3·CHCl3에 대한 원소분석:
계산치(%) : C 62.83; H 4.81; N 8.62
실측치(%) : C 62.50; H 4.63; N 8.42
참조 실시예 36
3-클로로메틸-5,6-디메톡시-1-(1-트리틸-4-이미다졸릴)메틸-1H-인다졸
디클로로메탄 1700ml 중에 실온의 모르타르내에서 분말로 분쇄시킨, 5,6-디메톡시-1-(1-트리틸-4-이미다졸릴)메틸-1H-인다졸-3-메탄올 180.0g을 현탁한 후, 빙냉하에 교반한다. 이 반응 혼합물에 티오닐 클로라이드 48.6ml를 5분에 걸쳐 적가한다. 1분 후, 박층 크로마토그래피(클로로포름:에탄올=30:1) 상의 출발 물질의 스폿이 사라진다. 이 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 2000ml에 붓고 클로로포름 5000ml로 추출한다. 추출물을 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 무색 고체 165.1g을 수득한다. 이 고체는 추가의 정제 없이 연속 반응에 사용한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm: 3.95(3H, s), 4.09(3H, s), 4.83(2H, s), 5.67(2H, s), 7.02(8H, m), 7.37(10H, m), 7.88(1H, br)
참조 실시예 37
5,6-디메톡시-1-(1-트리틸-4-이미다졸릴)메틸-1H-인다졸-3-아세토니트릴
디메틸 설폭사이드 1200ml 중에 3-클로로메틸-5,6-디메톡시-1-(1-트리틸-4-이미다졸릴)메틸-1H-인다졸 165.0g을 현탁시킨 후, 실온에서 교반한다. 이 현탁액에 모르타르 내에서 분말로 분쇄시킨 시안화칼륨 43.6g을 가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 격렬하게 교반하면서 물 15000ml에 부은 후, 1시간 동안 교반한다. 침전된 고체를 수집하고, 물 1000ml로 3회 세척하여, 클로로포름 5000ml 중에 용해시킨다. 이 용액을 황사나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 적용시키겨 담갈색 고체 108.7g을 수득하며, 이는 자체로서 다음 반응에서 사용한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm: 3.92(3H, s), 3.94(3H, s), 3.97(2H, s), 5.42(2H, s), 6.79(1H, s), 7.00(1H, s), 7.02(1H, s), 7.06(5H, m), 7.30(10H, m), 7.46(1H, s)
참조 실시예 38
5,6-디메톡시-1-(1-트리틸-4-이미다졸릴)메틸-1H-인다졸-3-아세트산
에탄올 1000ml 중에 실온에서 5,6-디메톡시-1-(1-트리틸-4-이미다졸릴)메틸-1H-인다졸-3-아세토니트릴 107.0g을 현탁시키고, 수산화나트륨 40.0g 및 물 100ml로부터 제조된 10N 수산화나트륨 수용액을 가한 후, 6시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 물 5000ml에 붓는다. 10% 염산으로 pH를 3 내지 4로 조정하여, 무색 고체를 침전시키고, 이를 여과로 수집하며, 물 500ml부로 3회 세척하고, 클로로포름 5000ml 중에 용해한다. 이 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 134.0g을 수득하며, 이는 자체로서 다음 반응에서 사용한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm: 3.84(3H, s), 3.87(3H, s), 3.89(2H, s), 5.43(2H, s), 6.76(1H, s), 6.88(1H, s), 6.93(1H, s), 7.03(5H, m), 7.28(10H, m), 7.48(1H, s)
실시예 22
4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-((5,6-디메톡시-1-(1-트리틸-4-이미다졸릴)-메틸-1H-인다졸-3-일)아세틸)피페라진
디클로로메탄 1000ml 중에 5,6-디메톡시-1-(1-트리틸-4-이미다졸릴)메틸-1H-인다졸-3-아세트산 134.0g을 현탁시킨다. 이 현탁액에 2,2-디피리딜디설파이드 63.5g 및 트리페닐포스핀 75.6g을 가한 후 실온에서 교반하면, 현탁액은 고르게 투명한 용액이 된다. 디클로로메탄 200ml 중 4-(3-클로로-2-메틸페닐)피페라진 60.7g의 용액을 여기에 5분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 뜨거운 에틸 아세테이트에 가한 후, 교반한다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트 500ml로 2회 세척하며, 건조시켜 무색 고체 140.4g을 수득한다. 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:에탄올=3:1)로 정제하여 무색 고체 134.9g을 수득한다. 에탄올로부터 재결정화하여 무색 프리즘 결정 120.0g을 수득한다.
융점: 103-105℃
IR(KBr) cm-1: 1646, 1508, 1466, 1450, 1430, 1260, 750, 702
1H-NMR(CDCl3) δppm: 1.23(1.2H, t, J=6.8Hz, EtOH의 Me), 2.28(3H, s), 2.55(2H, s), 2.73(2H, m), 3.67(4H, m), 3.71(0.8H, q, J=6.8Hz, EtOH의 CH2), 3.90(3H, s), 3.93(3H, s), 4.03(2H, s), 5.43(2H, s), 6.68(1H, s), 6.72(1H, d, J=8.3Hz), 6.90(1H, s), 7.03(7H, m), 7.14(1H, s), 7.27(10H, m), 7.41(1H, s)
C45H43N6O3Cl·0.4EtOH·H2O에 대한 원소분석:
계산치(%) : C 70.10; H 5.70; N 10.70; Cl 4.72
실측치(%) : C 70.02; H 5.78; N 10.60; Cl 5.11
실시예 23
3-(2-(4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐)-에틸)-5,6-디메톡시-1-(4-이미다졸릴메틸)-1H-인다졸
테트라하이드로푸란 1000ml 중에 4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-(5,6-디메톡시-1-(1-트리틸-4-이미다졸릴)메틸)인다졸-3-일)아세틸)피페라진 120.0g을 현탁시킨다. 이 현탁액에 1.0M 보란-테트라히이드로푸란 착물 800ml를 가한 후 90분 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 30ml를 여기에 가하여 과량의 시약을 분해한다. 감압하에 테트라하이드로푸란을 제거하고, 진함 염산 150ml, 물 200ml 및 에탄올 40ml를 잔사에 가한 후, 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 수층을 실온으로 냉각시키고, 탄산칼륨으로서 알칼리성으로 만들며, 클로로포름 3000ml로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과시키고, 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:에탄올=40:1)로 정제하여 무색 고체를 수득하고, 이는 이소프로필알콜/이소프로필 에테드로부터 재결정화하여 무색 프리즘 결정으로서의 표제 화합물 71.0g을 수득한다.
융점: 143-144.5℃
IR(KBr) cm-1: 1510, 1464, 1432, 1272, 1238, 1206, 1006
1H-NMR(CDCl3) δppm: 2.34(3H, s), 2.78(4H, m), 2.90(2H, m), 2.97(4H, m), 3.17(2H, m), 3.90(3H, s), 3.91(3H, s), 5.45(2H, s), 6.83(1H, s), 6.84(1H, s), 6.92(1H, m), 7.00(1H, s), 7.09(2H, m), 7.52(1H, s)
C26H31N6O2Cl에 대한 원소분석:
계산치(%) : C 63.09; H 6.31; N 16.98; Cl 7.16
실측치(%) : C 62.93; H 6.30; N 16.88; Cl 7.16
참조 실시예 39
1-벤질옥시카보닐-4-(3-(2-에톡시카보닐)-에틸)카보닐아미노-2-메틸페닐)피페라진
메틸렌 클로라이드 50ml 중에 4-(3-아미노-2-메틸페닐)-1-벤질옥시카보닐피페라진 5.15g 및 에틸석시닐 클로라이드 3.08g을 용해하고, 탄산칼륨 5.17g을 여기에 가한 다음, 환류하에 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 메틸렌 클로라이드를 여기에 가한다. 혼합물을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=1:2)로 정제하여 표제 화합물 5.32g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm: 1.27(3H, t, J=6.8Hz), 2.23(3H, s), 2.71(2H, s), 2.75(2H, m), 2.83(4H, m), 3.66(4H, m), 4.14(2H, q, J=6.8Hz), 5.17(2H, s), 6.84(1H, d, J=7.8Hz), 7.16(1H, t, J=8.3Hz), 7.37(5H, m), 7.53(1H, d, J=7.8Hz)
실시예 24
5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시벤질)-3-(2-(4-(2-에틸-3-(1-석신이미딜)페닐-1-피페라지닐)에틸)-1H-인다졸
메탄올 50ml에 1-벤질옥시카보닐-4-(3-(2-에톡시카보닐에틸)카보닐아미노-2-메틸페닐)피페라진 1.50g을 용해시키고 10% 탄소상 팔라듐 1.0g을 가하고 이어서 실온에서 수소 대기하에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켜 3-(2-에톡시카보닐에틸)카보닐아미노-2-메틸페닐피페라진 0.99g을 수득하고 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용한다.
메틸렌 클로라이드 30ml 중에 5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸-3-에탄올 800mg 및 메실 클로라이드 270mg을 용해시킨다. 이 용액에 트리에틸아민 1.0ml을 빙냉하에 교반하면서 30분 동안 가한다. 메틸렌 클로라이드를 반응 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 디메틸포름아미드 30ml 중에 용해시키고 상기 제조된 3-(2-메톡시카보닐에틸)카보닐아미노-2-메틸페닐피페라진 990mg 및 탄산칼륨 3.0g을 용액에 가한다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 디메틸 포름아미드를 감압하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하고 생성된 고체를 이소프로필 알콜로부터 재결정화시켜 5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시벤질)-3-(2-(4-(2-메틸-3-(1-석신이미딜)페닐)-1-피페라지닐)에틸)-1H-인다졸 반수화물 520mg을 수득한다.
융점: 99.5 내지 103.5℃
질량 스펙트럼(FAB) : M++1=628
IR(KBr) cm-1: 1780
1H-NMR(CDCl3) δppm: 2.08(3H, s), 2.76(4H, m), 2.93(6H, m), 3.00(4H, m), 3.19(2H, m), 3.79(3H, s), 3.83(3H, s), 3.87(3H, s), 3.93(3H, s), 5.43(2H, s), 6.62(1H, s), 6.77(4H, m), 7.03(1H, s), 7.14(1H, m), 7.27(1H, m)
C35H41N5O6·1/2H2O에 대한 원소분석:
계산치(%) : C 66.02; H 6.65; N 10.09
실측치(%) : C 65.98; H 6.95; N 10.08
참조 실시예 40
4,4-디메틸-2-(2,4,5-트리메톡시페닐)-2-옥사졸린
트리메톡시벤조산 30g에 티오닐 클로라이드 30ml을 가하고 용액을 환류하에 12시간 동안 가열한다. 티오닐 클로라이드를 감압하에 제거한다. 잔사를 2-아미노-2-메틸-1-프로판을 25g을 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액 50ml에 얼음으로 냉각하면서 가한 다음 밤새 교반한다. 침전물을 여과로 제거하고 용매를 감압하에 제거하여 오일상 아미드 화합물을 수득한다. 잔류 아미드 화합물에 티오닐 클로라이드 10ml을 적가한 다음 교반하고 에틸 에테르를 가한다. 침전물을 여과로 수집하고 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 용매를 증발시키고 잔류 결정을 헥산으로 세척하여 표제 화합물 22.4g을 수득한다.
융점: 84-86℃
1H-NMR(CDCl3) δppm: 7.30(s, 1H), 7.26(s, 1H), 6.53(s, 1H), 4.11(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.87(s, 3H), 1.42(s, 6H)
참조 실시예 41
2-[4,5-디메톡시-2-(3,4-디메톡시페닐)]-4,4-디메틸-2-옥사졸린
브로모베라트롤로부터 제조된 디메톡시페닐마그네슘 브로마이드를 4,4-디메틸-2-(2,4,5-트리메톡시페닐)-2-옥사졸린 2.65g의 테트라하이드로푸란 용액에 서서히 가한 다음 밤새 교반시킨다. 암모늄 클로라이드 수용액을 가하고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=2:3-에틸 아세테이트)로 정제한다. 헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 1.9g을 수득한다.
융점: 109-110℃
1H-NMR(CDCl3) δppm: 7.27(s, 1H), 6.9-6.8(m, 4H), 3.97(s, 3H), 3.92(s, 6H), 3.89(s, 3H), 3.80(s, 2H), 1.31(s, 6H)
참조 실시예 42
4,5-디메톡시-2-(3,4-디메톡시페닐)벤조산
메틸 요오다이드 중 2-[4,5-디메톡시-2(3,4-디메톡시페닐)]-4,4-디메틸-2-옥사졸린 2.6g의 용액을 밤새 교반하여 침전물 3.0g을 수득한다. 20% 수산화나트륨 수용액을 침전물에 가한 다음 밤새 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 5N 염산으로 중화시키고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 용매를 증발하고 생성된 결정을 에탄올로 세척하여 표제 화합물 1.51g을 수득한다.
IR(cm-1): 1692, 1508, 1256, 1176, 1026
1H-NMR(CDCl3) δppm: 9.7(br, 1H), 7.52(s, 1H), 6.9-6.8(m, 4H), 3.94(s, 3H), 3.91(s, 6H), 3.85(s, 3H)
참조 실시예 43
4-클로로메틸-1,2-디메톡시-5-(3,4-디메톡시페닐)벤젠
수소화리튬알루미늄 1.5g의 테트라하이드로푸란 현탁액을 환류시키고 4,5-디메톡시-2-(3,4-디메톡시페닐)벤조산 2.43g을 가한다. 냉각시킨 후, 황산나트륨 과포화 수용액을 서서히 가한다. 침전물을 여과시켜 제거한다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸렌 클로라이드 중에 용해시킨다. 진한 염산을 용액에 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음 추출한다. 추출물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=5:1 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물 820mg을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm: 7.1-6.9(m, 4H), 6.78(s, 1H), 4.52(s, 2H), 3.95(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.89(s, 3H)
참조 실시예 44
[[4,5-디메톡시-2-(3,4-디메톡시페닐)]페닐]아세트산
4-클로로메틸-1,2-디메톡시-56-(3,4-디메톡시페닐)벤젠 1.4g 및 시안화칼륨 565mg을 함유하는 디메틸포름아미드 용액을 1일 동안 50℃에서 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 에틸 아세테이트를 잔사에 가한다. 용액을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척한다. 용매를 증발시키고 잔사에 20% 수산화나트륨 수용액 40ml 및 에탄올 15ml을 가한 다음 환류하에 밤새 가열한다. 냉각시킨 후, 물을 가하고 반응 혼합물을 에틸 에테르로 세척한다. 수성층을 염산을 사용하여 산성으로 만들고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 용매를 감압하에 제거하여 오일성 물질로서 표제 화합물 1.16g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm: 6.9-6.8(m, 4H), 6.8(s, 1H), 3.91(s, 6H), 3.87(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.57(s, 2H)
[실시예 25]
1-[2-[4,5-디메톡시-2-(3,4-디메톡시페닐)]-페닐]아세틸-4-(2-메톡시페닐)피페라진
디메틸포름아미드 1방울을 [[4,5-디메톡시-2-(3,4-디메톡시-2-(3,4-디메톡시페닐)페닐]아세트산 517mg의 티오닐 클로라이드 용액에 가한다. 티오닐 클로라이드를 벤젠을 사용한 공비 증발로 제거한다. 잔사의 메틸렌 클로라이드 용액에 2-메톡시페닐피페라진을 가한다. 잠시 교반시킨 후, 유기층을 추출하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=1:1-에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물 599mg을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm: 7.0-6.7(m, 9H), 3.91(s, 6H), 3.87(s, 6H), 3.85(s, 3H), 3.9-3.6(m, 2H), 3.4-3.2(m, 2H), 3.0-2.8(m, 2H), 2.8-2.6(m, 2H)
[실시예 26]
1-[2-[[4,5-디메톡시-2-(3,4-디메톡시페닐)]-페닐]에틸]-4-(2-메톡시페닐)피페라진
수소화리튬알루미늄 150mg의 테트라하이드로푸란 현탁액에 1-[2-[[4,5-디메톡시-2-(3,4-디메톡시페닐)]-페닐]아세틸]-4-(2-메톡시페닐)피페라진 593mg을 환류시키면서 가한다. 냉각시킨 후, 황산나트륨 과포화 수용액을 반응 혼합물에 가한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 용매를 증발시키고 잔사를 이소프로필 알콜로부터 결정화시켜 표제 화합물 415mg을 수득한다.
융점: 111-113℃
IR(KBr) cm-1: 1504, 1464, 1252, 1174, 1340, 1026
1H-NMR(CDCl3) δppm: 8.0-7.7(m, 9H), 3.92(br, s, 9H), 3.84(s, 6H), 3.2-2.9(br, 4H), 2.9-2.4(m, 8H)
[실시예 27]
1-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-[2-[[4,5-디메톡시-2-(3,4-디메톡시페닐)]페닐]아세틸]-피페라진
표제 화합물을 상기 기술된 것과 동일한 방법을 사용하지만, [[4,5-디메톡시-2-(3,4-디메톡시페닐)]-페닐]아세트산 654mg, 티오닐 클로라이드 2.0ml 및 (3-클로로-2-메틸페닐)피페라진 500mg을 사용하여 합성한다(수득량: 748mg).
1H-NMR(CDCl3) δppm: 7.1-7.0(m, 2H), 6.9-6.7(m, 6H), 3.92(s, 6H), 3.87(s, 6H), 3.63(s, 2H), 3.8-3.6(m, 2H), 3.4-3.2(m, 2H), 2.8-2.6(s, 2H), 2.6-2.4(m, 2H), 2.32(s, 3H)
[실시예 28]
1-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-[2-[[4,5-디메톡시-2-(3,4-디메톡시페닐)]페닐]에틸-피페라진
표제 화합물을 상기 기술된 것과 동일한 방법을 사용하지만, 1-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-[2-[[4,5-디메톡시-2-(3,4-디메톡시페닐)페닐]아세틸]-피페라진 740mg 및 수소화리튬알루미늄 170mg을 사용하여 합성한다(수득량: 540mg).
융점: 137-139℃
IR(cm-1) : 1504, 1464, 11250, 1136, 1008
1H-NMR(CDCl3) δppm: 8.2-7.7(m, 8H), 3.93(s, 9H), 3.87(s, 3H), 3.2-2.5(m, 12H), 2.30(s, 3H)
[실시예 29 내지 99]
R1, R2, K, G, Z 및 Q가 하기 표 3에 정의되는 바와 같은 의미를 갖는 하기 일반식의 화합물을 선행 실시예에 기재된 것과 동일한 방법으로 합성한다. K가 "G"인 화합물은 인돌 화합물이며 K가 "N"인 화합물을 인다졸 화합물이다. 이들 화합물에서, G는 표에서 다릴 언급되지 않는 한 3,4-디메톡시벤질 그룹이다. R1및 R2둘 다가 메톡시 그룹을 나타내는 화합물에서, 메톡시 그룹은 달리 명기된 곳을 제외하고는 5- 및 6- 위치에 존재한다.
표 3a
표 3b
표 3a
표 3d
표 3e
표 3f
표 3g
표 3h
[실시예 100 내지 118]
R1, R2, G, Z 및 Q가 하기 표 4에서 정의한 바와 같은, 하기 나타낸 일반식을 갖는 화합물을 전술한 실시예에서와 동일한 방법으로 합성한다. R1및 R2모두가 메톡시 그룹을 나타내는 화합물에서, 특별히 나타낸 경우를 제외하고 메톡시 그룹은 5 및 6 위치에 있다.
표 4a
표 4b
표 4c
[실시예 119]
3-[3-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-5,6-디메톡시-1-(4-이미다졸릴메틸)-1H-인다졸·2HCl·3.5H2O
3-[2-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-5,6-디메톡시-1-(4-이미다졸릴메틸)-1H-인다졸 4.95g과 1N 염산 20ml의 혼합물을 교반시키고 전체 용적이 49.5ml가 될 때까지 이 혼합물에 물을 가한다. 이 현탁액을 혼합물이 투명 용액으로 변할 때까지 교반하면서 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 침전된 결정을 여과에 의해 수거한다. 대기압하에서 2일간 결정을 건조시켜 5.5g의 표제 화합물을 무색 프리즘으로서 수득한다.
융점: 166-167℃
IR(KBr, cm-1): 3400, 2850, 1625, 1505, 1460, 1425, 1245, 1150, 1010, 840
1H-NMR(d6-DMSO) δppm: 2.39(3H, s), 3.30-3.80(20H, m), 5.74(2H, s), 7.15(1H, dd), 7.28(1H, s), 7.30(1H, dd), 7.43(1H, s), 7.52(1H, s), 7.69(1H, s), 9.13(1H, s), 11.80(1H, bs), 14.80(1H, bs)
C26H31N5O2Cl·2HCl·3.5H2O에 대한 원소분석:
계산치(%) : C 49.41; H 6.54; N 13.30; Cl 16.83
실측치(%) : C 49.15; H 6.44; N 13.29; Cl 16.99
[참조 실시예 45]
5,6-디메톡시-1-[4-(1-트리틸이미다졸릴)메틸]인다졸-3-프로피온산
THF(50ml) 중의 디에틸 말로네이트(2.25g)의 빙냉 용액에 수소화나트륨(0.56g)을 가하고 혼합물을 15분간 교반시킨다. 이 혼합물에 THF(50ml) 중의 3-클로로메티-5,6-디메톡시-1-[4-(1-트리틸이미다졸리)메틸]인다졸(7.70g)의 용액을 적가한다. 이 혼합물을 1시간 교반시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 이 혼합물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다.
용매를 증발시키고 잔사[5.5g, 디에스테르 유도체,1H-NMR(400MHz, ppm, CDCl3) δppm: 1.14(6H, t, J=6.8Hz), 3.46(2H, t, J=7.8Hz), 3.87(3H, s), 3.90(1H, t, J=7.8Hz), 3.92(3H, s), 4.09(4H, q, J=6.8Hz), 5.38(2H, s), 6.64(1H, s), 6.83(1H, s), 6.97(1H, s), 7.06(6H, m), 7.29(9H, m), 7.36(1H, s)]를 물 및 에탄올의 혼합물(1:1, v/v)에 용해시킨다. 이 용액에 수산화칼륨(1.32g)을 가하고, 이 혼합물을 환류하에 1시간 가열한다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고 1N 염산으로 pH를 2.5로 조정한다. 침전되는 고형물을 수거하고 건조[디카복실산 유도체, 4.40g,1H-NMR(400MHz, ppm, CDCl3) δ: 3.54(2H, t, J=5.9Hz), 3.65(1H, t, J=5.4Hz), 3.68(3H, s), 3.90(3H, s), 5.09(2H, s), 6.30(1H, s), 6.43(1H, s), 6.98(7H, m), 7.74(1H, s)]시킨 후 120℃에서 30분간 가열시켜 4.00g의 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm: 2.81(2H, t, J=7.3Hz), 3.17(2H, t, J=7.3Hz), 3.85(3H, s), 3.89(3H, s), 5.32(2H, s), 6.67(1H, s), 6.75(1H, s), 6.93(1H, s), 7.05(6H, m), 7.29(9H, m), 7.74(1H, s)
[참조 실시예 46]
4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-[[5,6-디메톡시-1-[4-(1-트리틸이미다졸릴)메틸]-1H-인다졸-3-일]프로필]피페라진
디클로로메탄(30ml) 중의 5,6-디메톡시-1-[4-(1-트리틸이미다졸릴)메틸]-1H-인다졸-3-프로피온산(3.6g)의 혼합물에 2,2´-디피리딜 디설파이드(1.66g) 및 트리페닐포스핀(1.98g)을 가한다. 그후, 디클로로메탄(30ml) 중의 4-(3-클로로-2-메틸페닐)피페라진(1.60g)을 1분내에 이 혼합물에 가한다. 이 혼합물을 추가로 1시간 교반한 후 디클로로메탄으로 희석시킨다. 이 혼합물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키며 감압하에 용매를 제거한다. 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여, 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피시켜 4.3g의 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm: 2.32(3H, s), 2.57(2H, m), 2.72(2H, s), 2.83(2H, t, J=7.8Hz), 3.25(2H, t, J=7.8Hz), 3.49(2H, m), 3.74(2H, m), 3.87(3H, s), 3.92(3H, s), 5.40(2H, s), 6.69(1H, s), 6.77(1H, d, J=7.8Hz), 6.84(1H, s), 7.01(1H, s), 7.05(6H, m), 7.12(2H, m), 7.29(9H, m), 7.35(1H, m)
[실시예 120]
3-[3-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]-프로필]-5,6-디메톡시-1-(4-이미다졸릴메틸)-1H-인다졸
THF(100ml) 중의 4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-[[5,6-디메톡시-1-[4-(1-트리틸이미다졸릴)메틸]-1H-인다졸-3-일]-프로필]피페라진(4.3g) 용액에 1.0M 용액의 보란-THF 착물(56ml)을 가하고, 이 혼합물을 아르곤 기체 대기하에서 90분간 환류시킨다. 혼합물을 실온까지 냉가시키고 물을 혼합물에 가한다. 감압하에 THF를 제거하고 혼합물에 진한 염산(10ml), 물(10ml) 및 에탄올(20ml)을 가한다. 이 혼합물을 50℃에서 1시간 교반한 후 실온까지 냉각시킨다. 이 혼합물을 알칼리성으로 조정하고, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 용매를 증발시킨다. 클로로포름과 에탄올(40:1, v/v)을 용출제로 사용하여 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피시킨다.
조 생성물을 수거하고 이소프로판올과 이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정하여 무색 프리즘으로서 2.8g의 표제 화합물을 수득한다.
융점: 85-89℃
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm: 2.03(2H, m), 2.32(3H, s), 2.53(2H, t, J=7.8Hz), 2.63(4H, m), 2.91(6H, m), 3.91(3H, s), 3.92(3H, s), 5.45(2H, s), 6.85(1H, s), 6.92(1H, m), 6.96(1H, s), 7.08(2H, m), 7.54(1H, d, J=1.0Hz)
C27H33N6N2Cl에 대한 원소분석:
계산치(%) : C 61.53; H 6.69; N 15.94; Cl 6.73
실측치(%) : C 61.44; H 6.98; N 15.66; Cl 6.59
[실시예 121]
3-[2-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-5,6-디메톡시-1-(4-모르폴리노설폰아미드벤질)-1H-인다졸
디메틸설폭사이드(10ml) 중의 3-[2-[1-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)피페라지닐]]에틸]-1H-인다졸(700mg)의 혼합물에, 리튬 메톡사이드(140mg)을 가하고 이 혼합물을 실온에서 15분간 교반시킨다. 그후 디메틸설폭사이드(10ml) 중의 4-모르폴리노 설폰아미드 벤질 브로마이드(1570mg, 68% 순도, 32%dml 4-모르폴리노설폰아미드벤질알콜 함유)를 1분내에 이 용액에 가한다. 이 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 물에 붓고 침전된 고형물을 수거하고 물로 세척한 후, 건조시킨다. 고형물을 클로로포름 중에 용해시키고 이 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고 클로로포름과 에탄올(100:1, v/v)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 0.84g을 수득한다.
IR(KBr, cm-1): 2592, 2824, 1590, 1512, 1466, 1434, 1352, 1262, 1166, 1114, 1094, 1004, 944, 730
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm: 2.35(3H, s), 2.77(4H, m), 2.97(10H, m), 3.21(2H, m), 3.73(4H, m), 3.90(3H, s), 3.95(3H, s), 5.58(2H, s), 6.60(1H, s), 6.95(1H, m), 7.09(3H, m), 7.24(2H, m), 7.67(2H, m)
[실시예 122]
3-[2-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-5,6-디메톡시-1(4-피리딜메틸)-1H-인다졸
디메틸설폭사이드(10ml) 중의 3-[2-[1-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)피페라지닐]]에틸]-1H-인다졸(1g)의 혼합물에 리튬 메톡사이드(200mg)을 가하고, 이 혼합물을 50℃에서 15분간 교반한다. 그후, 이 용액에 4-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드(433mg)를 가하고 이 혼합물을 50℃에서 1시간 교반한다. 이 혼합물을 물에 붓고 침전된 고형물을 수거하여 물로 세척하고 건조시킨다. 이 고형물을 클로로포름 중에 용해시키고 이 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다.
용매를 증발시키고 클로로포름과 에탄올(15:1, v/v)의 혼합물을 사용하여 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피시켜 무색 침상으로서 235mg의 표제 화합물을 수득한다.
융점: 117-118.5℃
IR(KBr)cm-1: 2920, 1512, 1464, 1432, 1416, 1270, 1238, 1212, 1162, 1132, 1038, 1006
1H-NMR(400MHz, ppm, CDCl3) δ: 2.35(3H, s), 2.76-2.91(4H, m), 2.93-2.97(6H, m), 3.17-3.21(2H, m), 3.87(3H, s), 3.94(3H, s), 5.50(2H, s), 6.56(1H, s), 6.94-6.97(3H, m), 7.07-7.10(3H, m), 8.52(2H, d, J=4.40Hz)
C28H32N5O2Cl에 대한 원소분석:
계산치(%) : C 66.46; H 6.37; N 13.84; Cl 7.01
실측치(%) : C 66.43; H 6.42; N 13.74; Cl 7.26
[실시예 123]
3-[2-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-1-(4-이미다졸릴메틸)-5,6-메틸렌디옥시-1H-인다졸
보란-테트라하이드로푸란 착물 1.0M 용액(10ml)를 테트라하이드로푸란(10ml)중 [4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-[[5,6-디메톡시-1-[4-(1-트리틸이미다졸릴)메틸]-1H-인다졸-3-일]에틸]피페라진(1.91g)에 가하고 아르곤 대기하에 90분 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음 과량의 시약을 없애기 위해 물을 가한다. 테트라하이드로푸란을 증발시킨 후, 농축 염산(1.0ml), 물(1.0ml) 및 에탄올(2.0ml)를 이 혼합물에 가한 다음 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시켜 알칼리성으로 조정한 다음, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고 여과하여 용매를 증발시킨다. 잔사를 클로로포름 및 에탄올(25:1)의 혼합물로 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 이소프로필 알콜-이소프로필 에테르로 재결정화시켜 3-[2-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-1-(4-이미다졸릴메틸)-5,6-메틸렌디옥시-1H-인다졸 820mg을 무색 결정으로 수득한다.
융점: 176-177℃
IR(KBr, cm-1): 2944, 2900, 2832, 1462, 1374, 1274, 1244, 1004, 938, 838
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δppm: 2.34(3H, s), 2.73(4H, m), 2.82-2.86(2H, m), 2.93-2.95(4H, m), 3.08-3.12(2H, m), 5.40(2H, s), 5.97(2H, s), 6.79-6.96(2H, m), 6.94(1H, s), 7.06-7.10(1H, m), 7.09(1H, s), 7.54(1H, s), 9.62(1H, s)
본 발명은 이의 특정 실시예를 참고로 하여 상세하게 기술되었으나, 당해 분야의 전문가에게는 본 발명의 정신 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 본 발명에 다양한 변화와 개질이 가해질 수 있음이 자명할 것이다.

Claims (14)

  1. 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염
    상기식에서,
    Q는 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 피리딜 그룹, 피리미딜 그룹, 이소퀴놀릴 그룹, 푸릴 그룹, 벤조푸라닐 그룹, 디하이드로벤조푸라닐 그룹; 디페닐메틸 그룹; 벤질 그룹; 또는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹[여기서, 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 피리딜 그룹, 피리미딜 그룹, 이소퀴놀릴 그룹, 푸릴 그룹, 벤조푸라닐 그룹, 디하이드로벤조푸라닐 그룹, 디페닐메틸 그룹의 페닐 잔기 및 벤질 그룹은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 각 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 디알킬아미노 그룹, 할로겐 원자, 시아노 그룹 및 에틸렌디옥시 그룹 중에서 선택된 치환체(들)로 치환될 수 있다]이고,
    R은 하기 일반식(Ⅱ) 또는 일반식(Ⅲ)의 구조를 가지며,
    [여기서, R1및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹 또는 메틸렌디옥시 그룹이고, 라디칼 G는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹; 치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹; 치환되거나 치환되지 않은 페닐 잔기를 갖는 벤조일 그룹; 치환되거나 치환되지 않은 페닐 잔기를 갖는 벤질카보닐 그룹; 치환되거나 치환되지 않은 페닐 잔기를 갖는 α-하이드록시벤질 그룹; 피롤릴 그룹, 피리딜 그룹 또는 인돌 그룹; 헤테로사이클릭 그룹 치환된 C1-C4알킬 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 티오펜, 피리딘 및 이미다졸 중에서 선택된다); 모르폴리노 그룹과 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹으로 이루어진 모르폴리노알킬 그룹; 치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹과 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹으로 이루어진 페닐알킬 그룹; 및 수소원자 중에서 선택되며, 이때 치환체 G가 치환체(들)를 갖는 경우, 이 치환체(들)는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐 그룹, 할로겐 원자 및 메틸렌디옥시 그룹 중에서 선택된다],
    Z는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹, 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌 그룹, 하이드록실 그룹을 한개 갖는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹, 또는 탄소 쇄의 한쪽말단 또는 쇄의 중간에 카보닐 그룹을 함유하는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 치환체 R이 하기 일반식(Ⅱ)의 그룹인 일반식(I)의 화합물.
    상기식에서,
    R1, R2및 G는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 치환체 R이 하기 일반식(Ⅲ)의 그룹인 일반식(I)의 화합물.
    상기식에서,
    R1, R2및 G는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제1항, 제2항 및 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 치환체 Q가 피페라진 잔기에 대한 페닐 그룹의 결합 위치의 메타 위치에 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 각 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 디알킬아미노 그룹, 할로겐 원자 및 시아노 그룹 중에서 선택되는 치환체를 갖는 페닐 그룹인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 페닐 그룹의 메타 치환체가 할로겐 원자인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, Q가 2-메틸-3-클로로페닐 그룹인 화합물.
  7. 제1항, 제2항 및 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가 탄소수 2 내지 3의 알킬렌 그룹인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, Z가 탄소수 2의 알킬렌 그룹인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, 치환체 R이 치환되지 않거나 N-치환된 5,6-디메톡시-1H-인다졸인 화합물.
  10. 제2항에 있어서, 치환체 R이 치환되지 않거나 N-치환된 5,6-메틸렌디옥시-1H-인다졸인 화합물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, R에 대한 치환체 G가 3,4-디메톡시벤질 그룹, 4-이미다졸릴메틸 그룹, 2-피리딜메틸 그룹, 3-피리딜메틸 그룹 및 4-피리딜메틸 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  12. 제3항에 있어서, 치환체 R이 화학식(여기서, G는 제1항에서 정의한 바와 같다)인 화합물.
  13. 제3항에 있어서, 치환체 R이 화학식(여기서, G는 제1항에서 정의한 바와 같다)인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 3-[2-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-5,6-디메톡시-1-(4-이미다졸릴메틸)-1H-인다졸인 화합물.
KR1019940010542A 1993-05-14 1994-05-14 피페라진유도체 Expired - Fee Related KR100303737B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP93-112771 1993-05-14
JP11277193 1993-05-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100303737B1 true KR100303737B1 (ko) 2001-11-22

Family

ID=14595104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940010542A Expired - Fee Related KR100303737B1 (ko) 1993-05-14 1994-05-14 피페라진유도체

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0624584B1 (ko)
JP (2) JP3220591B2 (ko)
KR (1) KR100303737B1 (ko)
CN (1) CN1049654C (ko)
AT (1) ATE169914T1 (ko)
AU (2) AU677644B2 (ko)
CA (1) CA2123548C (ko)
DE (1) DE69412534T2 (ko)
DK (1) DK0624584T3 (ko)
EE (1) EE03139B1 (ko)
ES (1) ES2125372T3 (ko)
FI (1) FI942252A7 (ko)
GR (1) GR3027679T3 (ko)
NO (1) NO306901B1 (ko)
RU (1) RU2124511C1 (ko)
SG (1) SG48920A1 (ko)
SI (1) SI0624584T1 (ko)
TW (1) TW418198B (ko)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9103752D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Astra Ab New compounds
WO1996014297A1 (fr) * 1994-11-04 1996-05-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nouveaux derives de lactame
FI972035A7 (fi) * 1994-11-14 1997-07-11 Daiichi Seiyaku Co Hydraatti lääketieteellistä käyttöä varten
CA2180190A1 (en) * 1995-07-10 1997-01-11 Kazumi Ogata Benzylpiperazine derivatives
WO1997041108A1 (en) * 1996-04-30 1997-11-06 Warner-Lambert Company Substituted piperazines and piperidines as central nervous system agents
WO1998008816A1 (fr) * 1996-08-26 1998-03-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Derives d'indoxyle et psychotropes
US5859246A (en) * 1997-01-30 1999-01-12 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
US6479495B1 (en) * 1997-09-29 2002-11-12 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aminoalkylphenol derivatives and related compounds
DK1032559T3 (da) * 1997-09-29 2007-02-26 Aventis Pharma Inc Aminoalkylphenolderivater til behandling af depression og hukommelsessvigt
KR20010031520A (ko) 1997-11-07 2001-04-16 스즈키 다다시 피페라진류-시클로덱스트린 복합체
AR022303A1 (es) * 1999-01-22 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion
GB9914371D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE19934432A1 (de) 1999-07-22 2001-02-01 Merck Patent Gmbh Indolderivate
RU2259368C2 (ru) * 2000-02-18 2005-08-27 Тояма Кемикал Ко., Лтд. Производные пиразина или их соли, фармацевтическая копозиция, содержащая данные соединения
WO2002004433A2 (en) 2000-07-06 2002-01-17 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands
RU2297414C2 (ru) * 2001-02-14 2007-04-20 Тояма Кемикал Ко., Лтд. Производные пиразина или их соли, фармацевтическая композиция, содержащая данные соединения, и промежуточные соединения для их получения
PT1395567E (pt) 2001-05-18 2009-03-26 Astrazeneca Ab Derivados de 4(fenil-piperazinil-metil)benzamida e sua utilização para o tratamento da ansiedade da dor ou de distúrbios gastrointestinais
IL158941A0 (en) 2001-05-22 2004-05-12 Neurogen Corp Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues
CN1150176C (zh) * 2002-05-22 2004-05-19 上海医药工业研究院 芳烷酮哌嗪衍生物及其应用
NZ576432A (en) 2002-10-23 2010-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203302D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US20050075364A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
WO2005023261A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-benzoyl-piperazine derivatives as glycine uptake inhibitors for the treatment of psychoses
US7253168B2 (en) 2004-04-07 2007-08-07 Neurogen Corporation Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US8013006B2 (en) 2004-07-14 2011-09-06 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
AU2005262174C1 (en) * 2004-07-15 2010-05-06 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases
MX2007000762A (es) 2004-07-22 2007-04-02 Ptc Therapeutics Inc Tienopiridinas para tratamientode hepatitis c.
MX2007001240A (es) 2004-08-02 2007-03-23 Astrazeneca Ab Derivados de diarilmetil-piperazina, preparaciones y usos de las mismas.
CA2581454A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
PL1828154T3 (pl) 2004-12-09 2009-10-30 Hoffmann La Roche Pochodne fenylopiperazynometanonu
EP1828200B1 (en) 2004-12-15 2010-02-17 F. Hoffmann-Roche AG Bi- and tricyclic substituted phenyl methanones as glycine transporter i (glyt-1) inhibitors for the treatment of alzheimer's disease.
US7485637B2 (en) 2005-01-04 2009-02-03 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoyl-tetrahydropiperidine derivatives
JP5006799B2 (ja) 2005-01-07 2012-08-22 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 神経疾患及び精神神経疾患の処置用のグリシントランスポーター1(glyt−1)阻害剤としての[4−(ヘテロアリール)ピペラジン−1−イル]−(2,5−置換フェニル)−メタノン誘導体
JP4829900B2 (ja) 2005-01-26 2011-12-07 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー フェニルメタノン誘導体及びグリシントランスポーター1阻害剤としてのこれらの使用
WO2006082001A1 (en) 2005-02-07 2006-08-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic substituted phenyl methanones as inhibitors of the glycine transporter 1
JP2009509921A (ja) * 2005-08-12 2009-03-12 アストラゼネカ アクチボラグ 置換イソインドロン類及び代謝調節型グルタミン酸受容体増強剤としてのその使用
US7544685B2 (en) 2005-08-17 2009-06-09 H. Lundbeck A/S 2,3-dihydroindole compounds
US8003624B2 (en) * 2005-08-25 2011-08-23 Schering Corporation Functionally selective ALPHA2C adrenoreceptor agonists
BRPI0622428A2 (pt) 2005-09-16 2021-05-11 Janssen Pharmaceutica N.V. ciclopropila aminas como moduladores do receptor h3 de histamina
JP4783154B2 (ja) 2006-01-11 2011-09-28 東芝モバイルディスプレイ株式会社 平面表示装置及びその駆動方法
TWI417100B (zh) * 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-842之用途
JP5255994B2 (ja) * 2008-11-04 2013-08-07 国立大学法人 岡山大学 核内受容体リガンド
CN102260214B (zh) * 2009-12-29 2013-12-04 浙江大学 一种吲唑化合物的制备方法
BR102012000187A2 (pt) * 2012-01-05 2018-04-10 Univ Rio De Janeiro Derivados n-fenilpiperazínicos antagonistas de adrenoceptores a1a, a1d e de receptores 5-ht1a no tratamento da hiperplasia prostática benigna, composições farmacêuticas contendo os mesmos
CN102653521B (zh) * 2012-04-27 2014-08-06 首都师范大学 吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物及其制备方法和用途
EA201590053A1 (ru) 2012-06-20 2015-08-31 Новартис Аг Модуляторы пути системы комплемента и их применение
EP3027607B1 (en) 2013-07-29 2020-08-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
CN104725359B (zh) 2013-12-20 2017-05-03 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
CN105078993B (zh) * 2015-08-26 2019-02-22 浙江大果生物医药科技有限公司 一种吲唑类化合物组合物及其制备方法和应用
CN105061317B (zh) * 2015-08-26 2017-08-25 浙江大果生物医药科技有限公司 一类吲唑盐类化合物及其制备方法和应用
CN106632268A (zh) * 2016-11-18 2017-05-10 河南师范大学 用于治疗脑源性疾病的钙调蛋白抑制剂的合成方法
CN110407752A (zh) * 2019-08-22 2019-11-05 浙江大果生物医药科技有限公司 一种药物的草酸盐晶型及其制备方法
TWI749881B (zh) * 2019-11-21 2021-12-11 大陸商深圳信立泰藥業股份有限公司 二氧代哌類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN112608303B (zh) * 2020-12-25 2021-10-26 华南理工大学 一种哌嗪类中间体及其制备方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
DE2641378A1 (de) * 1975-09-24 1977-04-07 Sandoz Ag Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung
US4091098A (en) * 1977-04-25 1978-05-23 Merck & Co., Inc. 3-(1-PIPERAZINYL)-1,2,4-BENZOTRIAZINES AND N-oxides
US4510307A (en) * 1980-08-20 1985-04-09 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha 6-Quinazolinesulfonyl derivatives and process for preparation thereof
US4761411A (en) * 1983-05-18 1988-08-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Dihydrobenzopyrrolobenzodiazepines useful for treating pyschoses
US4544657A (en) * 1983-05-19 1985-10-01 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted isoquinolines
CS236097B1 (en) * 1983-06-01 1985-05-15 Jan Koenig Acylderivatives of 2-piperazinochinazoline and method of their preparation
US4605655A (en) * 1984-03-06 1986-08-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives
GB9220735D0 (en) * 1992-10-02 1992-11-18 British Tech Group Heterocyclic amines

Also Published As

Publication number Publication date
JP3220591B2 (ja) 2001-10-22
AU2495297A (en) 1997-09-04
NO306901B1 (no) 2000-01-10
FI942252L (fi) 1994-11-15
DK0624584T3 (da) 1999-05-25
TW418198B (en) 2001-01-11
ES2125372T3 (es) 1999-03-01
CN1101039A (zh) 1995-04-05
SI0624584T1 (en) 1998-10-31
RU94016183A (ru) 1996-04-10
EP0624584B1 (en) 1998-08-19
EP0624584A1 (en) 1994-11-17
DE69412534T2 (de) 1999-04-29
GR3027679T3 (en) 1998-11-30
JP2002053553A (ja) 2002-02-19
AU6309694A (en) 1994-11-17
CA2123548C (en) 2003-04-08
NO941802D0 (no) 1994-05-13
NO941802L (no) 1994-11-15
EE03139B1 (et) 1998-12-15
AU698486B2 (en) 1998-10-29
SG48920A1 (en) 1998-05-18
RU2124511C1 (ru) 1999-01-10
JPH0797364A (ja) 1995-04-11
FI942252A7 (fi) 1994-11-15
AU677644B2 (en) 1997-05-01
CN1049654C (zh) 2000-02-23
HK1002221A1 (en) 1998-08-07
FI942252A0 (fi) 1994-05-13
DE69412534D1 (de) 1998-09-24
CA2123548A1 (en) 1994-11-15
ATE169914T1 (de) 1998-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100303737B1 (ko) 피페라진유도체
US5681954A (en) Piperazine derivatives
JP4086663B2 (ja) 新規なスピロ三環式誘導体及びホスホジエステラーゼ7阻害剤としてのそれらの使用
EP0532054B1 (en) Process for preparing alpha,alpha-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers
KR100228608B1 (ko) 피페라진 유도체
EP0464604B1 (en) 1-Indolylalkyl-4-(alkoxy-pyrimidinyl)piperazines
JP2852659B2 (ja) ピペラジン誘導体およびその塩
KR20010031880A (ko) 신규 피리다진 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약
CA1258069A (en) 1-aminoalkyl-1h-indoles useful as analgesics, anti- rheumatics and anti-inflammatories
JPS5989679A (ja) ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン誘導体類およびそれらの製造法
Xiong et al. One-pot and regioselective synthesis of 3, 4-dihydroquinazolines by Sequential Ugi/Staudinger/aza-Wittig reaction starting from functionalized isocyanides
KR100388568B1 (ko) 피리미디닐피라졸유도체와이의염및이를포함하는항종양제
JPS5892677A (ja) N−置換−2−ピリジルインド−ル化合物、該化合物を含む医薬製剤、及び該化合物の製造方法
JPH08225535A (ja) インダゾール誘導体
HU180873B (en) Process for preparing indolyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical preparations containing such compounds as active substances
JPH02289548A (ja) ピリジン化合物
IL106135A (en) Nicotinic acid esters and pharmaceutical compositions containing them
JPS61233667A (ja) ジヒドロピリジン、その製造法および該化合物を含有する高血圧治療剤
HK1002221B (en) Piperazine derivatives useful as calmodulin inhibitors
JPH0525140A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
JP2781277B2 (ja) ベンズアゼピン誘導体及びその医薬組成物並びに中間体
Locatelli Chimica Industriale
HU192538B (en) Process for producing pyridine-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU2005240844A1 (en) Indol-2-one derivatives for the treatment of central nervous disorders, gastrointestinal disorders and cardiovascular disorders
Bertuzzi Synthesis and functionalization of a lactam-pyrazole molecular scaffold as a promising anticancer compound

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A12-nap-PA0109

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

A201 Request for examination
P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-3-3-R10-R13-asn-PN2301

St.27 status event code: A-3-3-R10-R11-asn-PN2301

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R18-oth-X000

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U11-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 20040714

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20040714

P22-X000 Classification modified

St.27 status event code: A-4-4-P10-P22-nap-X000