JP4829900B2

JP4829900B2 - フェニルメタノン誘導体及びグリシントランスポーター１阻害剤としてのこれらの使用

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Publication number: JP4829900B2
Application number: JP2007552553A
Authority: JP
Inventors: ヨリドン，ジネーゼ; ナルキジアン，ロベール; ノークロス，ロジャー・ディヴィッド; ピナール，エマニュエル
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-01-26
Filing date: 2006-01-17
Publication date: 2011-12-07
Anticipated expiration: 2026-01-17
Also published as: CA2595605A1; ZA200705898B; CN101146808B; AU2006208547B2; CN101146808A; ES2332529T3; AU2006208547A1; EP1844045A1; IL184561A0; IL184561A; EP1844045B1; ATE447572T1; DE602006010175D1; RU2007126951A; MX2007008918A; KR20070099030A; US7442710B2; JP2008528526A; NO20073717L; WO2006079467A1

Description

本発明は、一般式（IA）又は（IB）：

［式中、
Ｒ¹は、アリール、環状アミン、又はＯＲ¹¹、ＳＲ¹¹若しくはＮ（Ｒ¹²）₂であり；
Ｒ¹¹は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は−（ＣＨ₂）_n−シクロアルキルであり；
Ｒ¹²は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ²は、ＮＯ₂、ＣＮ又はＳ（Ｏ）₂−低級アルキルであり；
Ｒ³は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、非環状アミン、低級アルコキシ又はベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ⁵／Ｒ⁶は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールであるか、又は一緒に、ケト基：＝Ｏを形成し；
Ｘ¹は、Ｎ又はＣ−Ｒ′であり；
Ｘ²は、Ｎ又はＣ−Ｒ″であり；
Ｒ′は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ″は、水素、ハロゲンにより置換されたアルキル、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、シアノ、ＣＯＯ−低級アルキル、ベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）又はＳ（Ｏ）₂−環状アミンであるか；あるいは
Ｒ³とＲ″又はＲ⁴とＲ′又はＲ″とＲ⁴は、これらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｏ−（ＣＨ₂）_1,2−Ｏ−又は−Ｏ−（ＣＨ₂）_2,3−又は−（ＣＨ₂）_2,3−Ｏ−、又は下記式：

で示される基であり；
ｎは、１又は２である］
で示される化合物及び薬学的に許容されるその酸付加塩に関する。

下記の化合物の群は、式（Ｉ）の化合物：

［式中、
Ｒ¹は、アリール、環状アミン、又はＯＲ¹¹、ＳＲ¹¹若しくはＮ（Ｒ¹²）₂であり；
Ｒ¹¹は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は−（ＣＨ₂）_n−シクロアルキルであり；
Ｒ¹²は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ²は、ＮＯ₂、ＣＮ又はＳ（Ｏ）₂−低級アルキルであり；
Ｒ³は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、非環状アミン、低級アルコキシ又はベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ⁵／Ｒ⁶は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールであるか、又は一緒に、ケト基：＝Ｏを形成し；
Ｒ′は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ″は、水素、ハロゲンにより置換されたアルキル、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、シアノ、ＣＯＯ−低級アルキル、ベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）又はＳ（Ｏ）₂−環状アミンであるか；あるいは
Ｒ³とＲ″又はＲ⁴とＲ′又はＲ″とＲ⁴は、これらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｏ−（ＣＨ₂）_1,2−Ｏ−又は−Ｏ−（ＣＨ₂）_2,3−又は−（ＣＨ₂）_2,3−Ｏ−、又は下記式：

で示される基であり；
ｎは、１又は２である］
及び薬学的に許容されるその酸付加塩に関連している。

本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、これらを含む医薬組成物並びに神経障害及び神経精神障害の処置におけるこれらの使用に関する。驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物は、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であり、かつこれらは、グリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ−２）阻害剤に対して良好な選択性を有することが見出された。

精神分裂症は、錯覚、幻覚、思考障害及び精神病のような挿間性陽性症状並びに感情鈍麻(flattened affect)、注意障害及び引きこもりのような持続性陰性症状、並びに認知損傷により特徴付けられる、進行性で荒廃的な神経疾患である（Lewis DAとLieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000）。数十年の間、研究は「ドーパミン作動系活動亢進」仮説に集中し、それがドーパミン作動系の遮断を伴う治療介入をもたらしている（Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4):507-518, 2001；Nakazato A and Okuyama S et. al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1):75-98, 2000）。この薬理学的アプローチは、機能転帰(functional outcome)の予測因子である、陰性症状及び認知症状への対処が不充分である（Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174(suppl.28):44-51, 1999）。

非競合ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである、フェニルシクリジン（ＰＣＰ）及び関連剤（ケタミン）のような化合物による、グルタミン酸系の遮断に起因する精神異常作用に基づいて、精神分裂症の相補的モデルが、1960年代半ばに提唱された。興味深いことに、健常ボランティアにおいて、ＰＣＰ誘導精神異常作用は、陽性及び陰性症状、その外に認知機能不全を組み入れ、そのため、患者における精神分裂症に酷似している（Javitt DC et. al., Biol. Psychiatry, 45:668-679, 1999）。更に、ＮＭＤＡＲ１サブユニットの発現レベルが減少したトランスジェニックマウスは、精神分裂症の薬理学的誘導モデルにおいて観察されるものと類似の行動異常を示し、このことが、減少されるＮＭＤＡ受容体活性が精神分裂症様挙動に帰着するモデルを支持している（Mohn AR et. al., Cell, 98:427-236, 1999）。

グルタミン酸神経伝達、特に、ＮＭＤＡ受容体活性は、シナプス可塑性、学習及び記憶において決定的に重要な役割を果たすため、ＮＭＤＡ受容体は、シナプス可塑性及び記憶形成の閾を開閉するための段階的なスイッチになる(serve as)と考えられる（Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, Nature, 361:31-39, 1993）。ＮＭＤＡＮＲ２Ｂサブユニットを過剰発現するトランスジェニックマウスは、シナプス可塑性の増強並びに学習及び記憶における優れた能力を示す（Tang JP et. al., Nature, 401:63-69, 1999）。

よって、グルタミン酸欠乏が、精神分裂症の病態生理に関係しているならば、グルタミン酸伝達の増強、特に、ＮＭＤＡ受容体活性化を介しての増強が、抗精神病作用と認知増強作用の両方を生み出すと予測されよう。

アミノ酸のグリシンは、ＣＮＳにおいて少なくとも２つの重要な機能を有することが知られている。それは、阻害性アミノ酸として作用して、ストリキニーネ感受性グリシン受容体に結合し、そして、興奮性活動にも影響し、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体機能に対して、グルタミン酸との必須コアゴニストとして作用する。グルタミン酸は、シナプス終末から活動依存的な態様で放出されるが、グリシンは、もっと一定レベルで明らかに存在し、グルタミン酸への応答のために、受容体を調節／制御するようにみえる。

神経伝達物質のシナプス濃度を制御するための最も有効な方法の１つは、シナプスにおいて、これらの再取り込みに影響を及ぼすことである。神経伝達物質トランスポーターは、細胞外空間から神経伝達物質を除去することにより作用し、細胞外寿命を制御することができ、それによって、シナプス伝達の規模を調節することができる（Gainetdinov RR et. al., Trends in Pharm. Sci., 23(8):367-373, 2002）。

神経伝達物質トランスポーターのナトリウム及び塩化物ファミリーの一部を形成するグリシントランスポーターは、シナプス前神経終末及び周囲の細かいグリア過程(processes)へのグリシンの再取り込みにより、シナプス後グリシン作用の終了及び細胞外グリシン低濃度の維持において、重要な役割を果たす。

２つの異なるグリシントランスポーター遺伝子が、哺乳動物脳からクローン化（ＧｌｙＴ−１及びＧｌｙＴ−２）されており、これらは、〜５０％アミノ酸配列相同性を持つ、２種のトランスポーターを発生させる。ＧｌｙＴ−１は、二者択一のスプライシング及び二者択一のプロモーター利用から生じる４種のアイソホームを与える（１ａ、１ｂ、１ｃ及び１ｄ）。これらのアイソホームのうち２種だけが齧歯類脳において見出された（ＧｌｙＴ−１ａ及びＧｌｙＴ−１ｂ）。ＧｌｙＴ−２もまた、ある程度の不均一性を与える。２種のＧｌｙＴ−２アイソホーム（２ａ及び２ｂ）が齧歯類脳において同定されている。ＧｌｙＴ−１は、ＣＮＳ及び末梢組織に局在していることが知られているが、一方、ＧｌｙＴ−２は、ＣＮＳに特異的である。ＧｌｙＴ−１は、グリア分布が支配的であり、ストリキニーネ感受性グリシン受容体に対応する領域だけでなく、これらの領域の外側にも見出されており、そこでは、ＮＭＤＡ受容体機能の調節に関与していると仮定されている（Lopez-Corcuera B et. al., Mol. Mem. Biol., 18:13-20, 2001）。よって、ＮＭＤＡ受容体活性を増強するための１つの方策は、ＧｌｙＴ−１トランスポーターの体の阻害により、シナプスＮＭＤＡ受容体の局所微小環境において、グリシン濃度を上昇させることである（Bergereon R. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:15730-15734, 1998；Chen L. et. al., J. Neurophysiol., 89(2):691-703, 2003）。

グリシントランスポーター阻害剤は、神経障害及び神経精神障害の処置に適している。関係する大多数の病状は、精神病、精神分裂症（Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4):563-572, 2001）、重症大鬱病性障害のような精神病性気分障害、急性躁病又は双極性障害を伴う鬱病のような精神障害を伴う気分障害、及び精神分裂症を伴う気分障害（Pralong ET et. al., Prog. Neurobiol., 67:173-202, 2002）、自閉症（Carlsson ML, J. Neural Trans., 105:525-535, 1998）、認知症（加齢に伴う認知症及びアルツハイマー型の老年性認知症を含む）のような認知障害、ヒトを含む哺乳動物における記憶障害、注意欠陥障害並びに疼痛である（Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4):563-572, 2001）。

よって、ＧｌｙＴ−１阻害を介するＮＭＤＡ受容体の活性化の増大は、精神病、精神分裂症、認知症、及び注意欠陥障害又はアルツハイマー病のような認知過程が損傷される他の疾患を処置する薬剤をもたらしうる。

本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物それ自体、ＧｌｙＴ−１阻害を介するＮＭＤＡ受容体の活性化に関連する疾患の処置用医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩の使用、これらの製造、本発明の化合物に基づく医薬及びその生産、その外に精神病、記憶及び学習における機能障害、精神分裂症、認知症、及び注意欠陥障害又はアルツハイマー病のような、認知過程が損傷される他の疾患などの病気の制御又は予防における、式（Ｉ）の化合物の使用である。

本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、精神分裂症、認知障害及びアルツハイマー病である。

更に、本発明は、全てのラセミ混合物、全てのこれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体を含む。

本明細書において使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖状又は分岐鎖状基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを指す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。

本明細書において使用されるとき、「シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を含む、飽和炭素環を指す。

「ハロゲンにより置換されたアルキル」という用語は、「アルキル」に関する上記の定義のような、１〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖状又は分岐鎖状基を指し、そこでは、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子により置換され、例えば、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＨＦ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｆ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ、ＣＨ₂ＣＦ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₂ＣＨＦ₂、ＣＦ₂ＣＨＦＣＦ₃、Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＦ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＦ₃又はＣＨ（ＣＨ₂Ｆ）ＣＨ₂Ｆである。好ましいものは、ＣＨ₂ＣＦ₃又はＣＦ₃である。

「低級アルコキシ」という用語は、上記の記載のような、１〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖状又は分岐鎖状基を指し、それは、酸素原子を介して結合している。

「環状アミン」という用語は、少なくとも１個のＮ原子含み、このＮ原子に加えて、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよい、５〜７員の非芳香族環状基を指し、例えば、ピロール−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イル又は１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルである。

「アリール」という用語は、少なくとも１個の環が芳香性である、１個以上の環からなる、１価の環状芳香族炭化水素基を指し、例えば、フェニル又はナフチルである。

「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。

好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹がＯＲ¹¹であり、Ｒ²がＳＯ₂ＣＨ₃である化合物である。最も好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（IA-4）の化合物である。

特に好ましいものは、Ｒ³、Ｒ″、Ｒ⁴又はＲ′の少なくとも１つがハロゲンである、この群の化合物であり、例えば、
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（７，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン又は
（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンである。

更に好ましいものは、Ｒ³、Ｒ″、Ｒ⁴又はＲ′の少なくとも１つが、ハロゲンにより置換されたアルキルである、この群の化合物であり、例えば、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン、
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン又は
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンである。

更に好ましいものは、Ｒ³、Ｒ″、Ｒ⁴又はＲ′の少なくとも１つがＣＮである、この群の化合物であり、例えば、
２−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボニトリルである。

更に好ましいものは、Ｒ³、Ｒ″、Ｒ⁴又はＲ′の少なくとも１つが低級アルコキシである、この群の化合物であり、例えば、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンである。

式（IA-4）の化合物の更に好ましい群は、Ｒ¹がＳ−低級アルキルである化合物であり、例えば、
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンである。

好ましいものは、Ｒ³とＲ″又はＲ⁴とＲ′又はＲ″とＲ⁴のうちの１つが、これらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−又は下記式：

で示される基であり、例えば、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（１１−メチル−１，２，４，１１−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ａ］カルバゾール−３−イル）−メタノン又は
（（４，９−ジメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン−６−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンである。

好ましい群の化合物は、式（IA-3）からの化合物であり、例えば、
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−メタノンである。

本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、当該分野において既知の方法により、例えば、後述のプロセスにより製造することができ、このプロセスは、
ａ）式（IIA）又は（IIB）：

で示される化合物を、式（III）：

で示される化合物と、ＴＢＴＵ（テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）のような活性化剤の存在下で反応させて、式（IA）又は（IB）：

（式中、置換基は、上記と同義である）で示される化合物とし、あるいは
ｂ）式（IVA）又は（IVB）：

で示される化合物を、式：

で示される化合物と、場合により、Ｃｕ（Ｉ）Ｉのような触媒及び塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム又はナトリウムなど）の存在下で、反応させて、式（IA1）又は（IB1）：

（式中、Ｘは、ハロゲンであり、他の置換基は、上記と同義である）で示される化合物とし、あるいは
ｃ）式（IVA）又は（IVB）：

で示される化合物を、式：ＮＨ（Ｒ¹²）₂の化合物又は環状アミンと、場合により、Ｃｕ（Ｉ）Ｉのような触媒及び塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム又はナトリウムなど）の存在下で、反応させて、式（IA10）又は（IB10）：

（式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ¹²は、上記と同義であるか、又は２個のＲ¹²は、Ｎ原子と一緒に、環状アミンを形成してもよく、他の置換基は、上記と同義である）で示される化合物とし、あるいは
ｄ）式（VA）又は（VB）：

で示される化合物を、式：

で示される化合物と、塩基及び、場合により、マイクロ波の存在下で、反応させて、式（IA1）又は（IB1）：

（式中、Ｘは、ハロゲン、メシラート又はトリフラートであり、Ｒ¹¹は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は（ＣＨ₂）_n−シクロアルキルである）
で示される化合物とし、あるいは
ｅ）式（VA）又は（VB）：

で示される化合物を、式：

で示される化合物と、光延反応条件下、ホスフィンの存在下で、反応させて、式（IA1）又は（IB1）：

（式中、置換基は、上記と同義である）で示される化合物にすることを含む。

式（IIA）又は（IIB）の化合物は、市販されているか、その製造法が化学文献に記載されているか、又は当該分野において既知の方法により製造することができる。

式（III）の化合物は、以下のとおり製造することができる：

例えば、Ｒ¹¹が、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は−（ＣＨ₂）_n−シクロアルキルである、式（IIIa）の化合物は、式（VI）のハロゲン化合物と式：Ｒ¹¹ＯＨのアルコールとの、場合により、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒのような銅塩及びトリエチルアミン（スキーム１）のような塩基の存在下で、高温での反応により製造することができる。

あるいは、Ｒ¹¹が、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は−（ＣＨ₂）_n−シクロアルキルである、式（IIIa）の化合物は、式（VII）のヒドロキシ化合物を式：Ｒ¹¹ＯＨのアルコールと、光延反応条件下、ホスフィン（トリフェニルホスフィン又はジフェニル−２−ピリジルホスフィンなど）、及びジアルキルアゾジカルボキシラート（ジエチルアゾジカルボンキシラート又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラートなど）の存在下で、反応させることにより、式（VIII）の中間体化合物を得、続いて、水性塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなど）の存在下の加水分解によって製造することができる（スキーム２）。

Ｒ¹¹が、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は−（ＣＨ₂）_n−シクロアルキルである、式（IIIb）の化合物は、式（VI）のハロゲン化合物と式：Ｒ¹¹ＳＨのチオールとの、場合により、塩基（炭酸セシウム、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムなど）（スキーム３）の存在下での、高温での反応により製造することができる。

Ｒ¹が、環状アミン又はＮＨ（Ｒ¹²）₂である、式（IIIc）の化合物は、式（VI）のハロゲン化合物とアミンとの、場合により、塩基（炭酸セシウム、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムなど）（スキーム４）の存在下での、高温での反応により製造することができる。

式（VI）のハロゲン置換及びヒドロキシ置換出発物質は、市販されているか、さもなければ化学文献において既知であるか、又は当該分野において周知の種々の方法を用いて製造することができる。

化合物の単離及び精製
本明細書に記載される、化合物及び中間体の単離及び精製は、必要に応じて、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組合せのような、任意の適切な分離又は精製手順により行うことができる。適切な分離及び単離手順の具体的説明は、後述の製造法及び実施例を参照することにより得られる。しかし、他の同等な分離又は単離手順もまた、当然ながら、利用することができよう。式（Ｉ）のキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。

式（Ｉ）の化合物の塩
式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｒ¹残基が、脂肪族又は芳香族アミン部分のような塩基性基を含む場合には、塩基性でありうる。このような場合に、式（Ｉ）の化合物は、対応する酸付加塩に変換しうる。

変換は、少なくとも、化学量論量の適切な酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、並びに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような有機酸）での処理により達成される。典型的には、遊離塩基を不活性有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなど）に溶解して、類似の溶媒中の酸を加える。温度は、０℃と５０℃の間に維持する。生じる塩は、自発的に沈殿するか、又は極性の低い溶媒を用いて、溶液から取り出すことができる。

式（Ｉ）の塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも、化学量論当量の適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム又水酸化はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなど）での処理により、対応する遊離塩基に変換することができる。

式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に使用しうる付加塩は、有用な薬理学的特性を持つ。具体的には、本発明の化合物は、グリシントランスポーターＩ（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であることが見出された。

本化合物は、後述の試験により研究された。

溶液及び材料
ＤＭＥＭ完全培地：栄養混合物Ｆ−１２（ギブコ・ライフ−テクノロジーズ（Gibco Life-technologies））、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）５％（ギブコ・ライフ・テクノロジーズ）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（ギブコ・ライフ・テクノロジーズ）、ハイグロマイシン０．６mg/ml（ギブコ・ライフ・テクノロジーズ）、グルタミン１mM（ギブコ・ライフ・テクノロジーズ）

取り込み緩衝液（ＵＢ）：１５０mM ＮａＣｌ、１０mMヘペス−トリス、ｐＨ７．４、１mM ＣａＣｌ₂、２．５mM ＫＣｌ、２．５mM ＭｇＳＯ₄、１０mM（＋）Ｄ−グルコース。
ｍＧｌｙＴ１ｂｃＤＮＡで安定にトランスフェクトされるＦｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ（インビトロジェン（Invitrogen）カタログ番号Ｒ７５８−０７）細胞。

グリシン取り込み阻害アッセイ（ｍＧｌｙＴ−１ｂ）
１日目に、ｍＧｌｙＴ−１ｂｃＤＮＡでトランスフェクトされた哺乳動物細胞（Ｆｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ）を、ハイグロマイシンを含まない完全Ｆ−１２培地中、４０，０００細胞/ウェルの密度で、９６ウェル培養プレートに置いた。２日目に、培地を吸引して、細胞を取り込み緩衝液（ＵＢ）で２回洗浄した。次に、細胞を、（ｉ）潜在的競合物質なしで、（ii）１０mM非放射活性グリシンと共に、（iii）ある濃度の潜在的阻害剤と共のいずれかで、２２℃で２０分間インキュベートした。潜在的阻害剤の濃度範囲を使用し、５０％の効果となる阻害剤の濃度（例えば、５０％のグリシン取り込みを阻害する競合物質の濃度、ＩＣ₅₀）を算出するためのデータを得た。次に、［³Ｈ］−グリシン６０nM（１１〜１６Ci/mmol）及び２５μM非放射活性グリシンを含む溶液を直ちに加えた。プレートを、穏やかに振盪させながらインキュベートして、混合物の吸引により、反応を停止させ、氷冷ＵＢでの洗浄（３回）した、細胞を、シンチレーション液で溶解し、３時間振盪して、シンチレーションカウンターを用いて、細胞中の放射活性をカウントした。

好ましい化合物は、下記表に示されるように、０．０４０〜０．５００の範囲のＧｌｙＴ−１でのＩＣ₅₀（μM）を示す。

式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。

式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのための担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造のための適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤のための適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。

更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療的に有用な物質を更に含有することができる。

式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩及び治療的に不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療的に価値ある物質の１種以上とを、治療的に不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、それらの製造方法と同様に、本発明の目的である。

本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、神経分裂症、認識障害及びアルツハイマー病の処置又は予防である。

用量は、広い範囲内で変えることができ、当然、それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の対応する量で、１日当たり約０．０１mg〜約１０００mgで変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。

錠剤の処方（湿式顆粒化）
項目成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物５２５１００５００
２．無水乳糖ＤＴＧ１２５１０５３０１５０
３．Sta-Rx 1500 ６６６３０
４．微晶質セルロース３０３０３０１５０
５．ステアリン酸マグネシウム１１１１
合計１６７１６７１６７８３１

製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。

カプセルの処方
項目成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物５２５１００５００
２．含水乳糖１５９１２３１４８ ---
３．トウモロコシデンプン２５３５４０７０
４．タルク１０１５１０２５
５．ステアリン酸マグネシウム１２２５
合計２００２００３００６００

製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

実験の部：
全ての出発物質は、市販されているか、文献（CA抄録番号が示されている）に記載されているか、当該技術で周知の方法により製造することもできる。

下記略語が使用されている：
ＴＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＤＩＰＥＡ＝エチル−ジイソプロピル−アミン
オキソン（Oxone）（登録商標）＝ペルオキシ一硫酸カリウム２ＫＨＳＯ₅・ＫＨＳＯ₄・Ｋ₂ＳＯ₄

実施例１．１
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノンの製造

アセトニトリル５ml中の２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（CA [74737-17-7]; WO2004069162）０．２３mmol、２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）０．２３mmol及びＤＩＰＥＡ１．１mmolの溶液を、ＴＢＴＵ０．２５mmolで処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、水５mlで加水分解した。酢酸エチルで抽出して、粗生成物を得、それをクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；酢酸エチル）により精製して、ジエチルエーテル中でつき砕き、標記化合物を無色の固体として得た。収率＝８３％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．２
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（CA [74737-17-7]; WO2004069162）及び５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例２．３）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９８．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．３
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（CA [74737-17-7]; WO2004069162）及び５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例２．２）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９８．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．４
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（CA [74737-17-7]; WO2004069162）及び４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸(実施例２．５）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６２．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．５
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン塩酸塩（CA [741736-98-1]; WO2004069162）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３．５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．６
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン塩酸塩（CA [741736-98-1]; WO2004069162）及び５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例２．２）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９７．５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．７
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン塩酸塩（CA [741736-98-1]; WO2004069162）及び５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例２．３）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９７．５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．８
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン塩酸塩（CA [741736-98-1]; WO2004069162）及び４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例２．５）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．９
６−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルの製造

実施例１．１と同様にして、２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（CA [741736-90-3]; WO2004069162）及び５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例２．２）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６９．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．１０
６−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルの製造

実施例１．１と同様にして、２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（CA [741736-90-3]; WO2004069162）及び５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例２．３）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６９．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．１１
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノンの製造
（ａ）２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 tert−ブチルエステル

エタノール２５ml中の、３−ジメチルアミノメチレン−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（CA [157327-41-8]）８．０mmol及びＯ−メチルイソウレア塩酸塩１０mmolの混合物を、トリエチルアミン１１mmol及び水５滴で処理する。懸濁液を一晩還流し、濃縮し、水１００mlで希釈する。酢酸エチルで抽出し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）に付して、標記化合物を黄色を帯びた油状物として得る。収率＝２８％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６６．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（ｂ）２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 tert−ブチルエステル２mmolを、ジクロロメタン１５mlに溶解し、トリフルオロ酢酸１０mmolを加える。反応混合物を４０℃で３０分間撹拌し、濃縮し、炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和する。酢酸エチルで抽出して、粗の標記化合物を褐色を帯びた油状物として得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６６．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（ｃ）［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノン

実施例１．１と同様にして、２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン及び５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例２．２）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．１２
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンの製造
（ａ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド

ジクロロメタン１０ml中の２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−エチルアミン１４mmolの溶液を、ジクロロメタン１０ml中のトリフルオロ酢酸無水物４２mmolの氷冷溶液に撹拌しながら１５分間かけて加える。添加の完了後、反応混合物を室温で更に２時間撹拌し、次に、水１００mlに注いだ。固体の炭酸水素ナトリウムを加えて、ｐＨを７に注意深く調整する。有機層を乾燥し、濃縮して、標記化合物を無色の油状物として得て、それを放置すると固化する。収率＝９４％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．１（Ｍ−Ｈ^＋）。

（ｂ）２，２，２−トリフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン及び
２，２，２−トリフルオロ−１−（８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン

酢酸１５mlを濃硫酸（９７％）２０mlにゆっくりと加え；反応は強力な発熱性である。室温に冷却した後、２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アセトアミド１１mmol及びパラホルムアルデヒド１６mmolを加える。溶液を室温で一晩撹拌し、次に、氷水の混合物１００mlに注ぐ。酢酸エチルで抽出して、２つの標記位置異性体の混合物からなる粗生成物を得る。クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；酢酸エチル／シクロヘキサン１：９）に付して、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノンを最も早く溶離する画分として得る。無色の固体の収率＝４３％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９７．１（Ｍ−Ｈ^＋）。
より長く溶離時間を要する化合物は、２，２，２−トリフルオロ−１−（８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノンである。無色の固体。収率＝３０％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９７．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（ｃ）６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン

エタノール１２ml中の２，２，２−トリフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン４mmolの溶液を、２M水酸化ナトリウム水溶液１１mlで処理する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出して、標記化合物を黄色を帯びた油状物として得る。収率＝８３％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０２．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（ｄ）（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン

実施例１．１と同様にして、６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４２．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．１３
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン及び５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸（実施例２．４）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６９．５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．１４
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン及び５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例２．２）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９６．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．１５
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン及び４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例２．５）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．１６
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンの製造
（ａ）８−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン

実施例１．１２（ｃ）と同様にして、２，２，２−トリフルオロ−１−（８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン（実施例１．１２（ｂ））及び水酸化ナトリウムから製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０２．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（ｂ）（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン

実施例１．１と同様にして、８−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０．１（Ｍ＋ＣＨ₃ＣＯＯ^＋）。

実施例１．１７
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、８−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン及び５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例２．２）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９６．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．１８
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [33537-99-4]）及び５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例２．２）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６２．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．１９
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [33537-99-4]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．２０
２−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボニトリルの製造

実施例１．１と同様にして、６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [166398-34-1]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．２１
（７−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、ジメチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミン（CA [138276-84-3]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．２２
［７−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造
（ａ）７−エトキシカルボニルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル

テトラヒドロフラン３００ml中の、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−オール２０mmol及びトリエチルアミン１４０mmolの溶液を、５℃に冷却し、ギ酸クロロエチル１２０mmolを滴下して処理する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水５０mlで加水分解し、ジエチルエーテルで３回抽出する。有機相を濃縮し、粗混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；酢酸エチル／シクロヘキサン１：９）により精製して、標記化合物を得る。
収率＝５４％。

（ｂ）７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル

７−エトキシカルボニルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル１１mmol、炭酸カリウム１４mmol、水０．６ml及びエタノール２００mlの混合物を室温で５時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、水１００mlで希釈し、希塩酸を加えてｐＨ７に調整する。ジエチルエーテルで抽出し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；酢酸エチル／シクロヘキサン１：１）により精製して、標記化合物を得る。収率＝９２％。

（ｃ）７−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ml中の７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル１０mmolの溶液を、炭酸カリウム２０mmolで処理し、５℃に冷却し、４−クロロベンジルブロミド１２．５mmolを加える。反応混合物を室温で４時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；酢酸エチル／シクロヘキサン１：９）により精製して、標記化合物を得る。収率＝７１％。

（ｄ）７−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン塩酸塩

エタノール１００ml及び５M水酸化ナトリウム水溶液３５ml中の７−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル７．２mmolの溶液を、一晩還流する。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、濃塩酸で酸性化する。沈殿物を濾別し、乾燥して、標記化合物を得る。収率＝７７％。

（ｅ）［７−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン

実施例１．１と同様にして、７−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１４．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．２３
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［７−（モルホリン−４−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、７−（モルホリン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [185059-05-6]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．２４
（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [1745-07-9]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．２５
（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [82771-60-6]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．２６
（７，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、７，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [61563-24-4]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４２．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．２７
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [42923-79-5]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．２８
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［７−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、７−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [741674-53-3]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３６．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．２９
（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [73075-43-1]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．３０
（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [61563-33-5]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．３１
（５，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [89315-56-0]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４２．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．３２
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [473443-13-9]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７４．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．３３
［６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [620606-78-2]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９８．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．３４
（６，９−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｈ］イソキノリン−８−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、６，７，８，９−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｈ］イソキノリン（CA [87091-23-4]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１８．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．３５
（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [17680-55-6]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５４．２（｛^８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ^＋）、４５２．１（｛^７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．３６
（６，７−ジメトキシ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、６，７−ジメトキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [57553-25-0]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６２．５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．３７
（４，４−ジエチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、４，４−ジエチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０．５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．３８
［６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [620606-74-8]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９８．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．３９
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [110841-71-9]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．４０
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [42923-77-3]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０４．５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．４１
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [42923-77-3]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５０．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．４２
（４−エチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、４−エチル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２．５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．４３
（６，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、６，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [88207-92-5]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．４４
２−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オンの製造

実施例１．１と同様にして、６，７−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン（CA [206763-75-9]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４８．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．４５
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [103030-70-2]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０４．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．４６
（５−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [189745-29-7]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８０．５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．４７
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（１１−メチル−１，２，４，１１−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ａ］カルバゾール−３−イル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、１１−メチル−２，３，４，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ａ］カルバゾール及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．４８
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [42923-76-2]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．４９
２−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−カルボニトリルの製造

実施例１．１と同様にして、７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [149355-52-2]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．５０
（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン−６−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン（CA [94143-83-6]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１８．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．５１
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（７−メトキシ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、７−メトキシ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８０．５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．５２
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−メトキシ−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｈ］イソキノリン−８−イル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｈ］イソキノリン（CA [110103-21-4]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４８．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．５３
（（４，９−ジメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン−６−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、４，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．５４
（４−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA[537033-79-7]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９２．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．５５
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（CA [635-46-1]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３．３（Ｍ^＋）。

実施例１．５６
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−ジエチルアミノ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [33537-99-4]）及び２−ジエチルアミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．６）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１．１（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１．５７
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [33537-99-4］）及び２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．７）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２４．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．５８
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [33537-99-4]）及び２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸（実施例２．８）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．５９
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（CA [33537-99-4]）及び２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．９）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．６０
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（CA [120-15-0]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０４．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．６１
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（CA [91-61-2]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４５．９（Ｍ＋ＣＨ₃ＣＯＯＨ）。

実施例１．６２
（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（CA[90562-35-9]）及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１．６３
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノンの製造

実施例１．１と同様にして、７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（CA [450-62-4])及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．１）から製造する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５００．１（Ｍ＋ＣＨ₃ＣＯＯＨ）。

実施例２．１
２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸の製造
（ａ）２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸

メタノール４００ml中の２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸９９mmolに、オキソン（登録商標）２９６mmolを０℃で加え、混合物を室温で３．５時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を３×酢酸エチル４００mlで抽出し、合わせた有機相を２×１N ＨＣｌ３００ml及び飽和ＮａＣｌ水溶液３００mlで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で蒸発して、標記化合物を得た。

（ｂ）２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸

ＮＥｔ₃ ５ml及びイソプロパノール２５ml中の、２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸２．１３mmol、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ０．６４mmolの混合物を、密閉管中で１２０℃に１６時間加熱した。揮発物を真空下で除去し、残渣を１N ＨＣｌ７０mlに取った。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を乾燥し、蒸発して、残渣を得、それをアセトニトリル／水のグランジエントで溶離する、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を蒸発して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７．０（Ｍ−Ｈ^＋、１００％）。

実施例２．２
５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸の製造
（ａ）rac−５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル

ＤＭＦ８７ml中の、２−ヒドロキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル[68029-77-6]２１．７mmol、トリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルエステル３２．５mmol[212556-43-9]、炭酸カリウム４３．４mmolの混合物を、８０℃で４８時間撹拌した。室温に冷却し、混合物を真空下で濃縮し、水に取り、１時間撹拌した。濾過により標記化合物を得た。

（ｂ）５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル

標記化合物を、キラルＨＰＬＣ（Chiralcel OD、１５％エタノール／ヘプタン、流量３５ml、２２０nm、保持時間：８６分間）により、rac−５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステルを分離して得た。

（ｃ）５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸

５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステルから、過剰量の１N ＮａＯＨを用いて、６０℃で１５分間、けん化により製造する。１N ＨＣｌで反応混合物を酸性化して、標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１．０（Ｍ−Ｈ^＋、１００％）。

実施例２．３
５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸の製造
（ａ）５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル

標記化合物を、キラルＨＰＬＣ（Chiralcel OD、１５％エタノール／ヘプタン、流量３５ml、２２０nm、保持時間：７４分）により、rac−５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステルを分離して得た。

（ｂ）５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸

化合物を、化合物２．２（ｃ）と同様にして、５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステルから製造した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１．０（Ｍ−Ｈ^＋、１００％）。

実施例２．４
５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸の製造
（ａ）２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸

２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸（CAS: 51546-12-4；２．５ｇ、１１．８mmol）の溶液を、メタノール（５０ml）に溶解し、０℃に冷却した。オキソン（登録商標）（２１．９ｇ、３５．５mmol）を５分以内に少しずつ加えた。混合物を０℃で３０分間、次に、室温で２２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を水（２００ml）に注いだ。水層をジクロロメタン（５×５０ml）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。固体をエーテル（３０ml）中で撹拌し、濾過し、乾燥して、標記化合物（１．９６ｇ、７０％）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３２．９（Ｍ−Ｈ^＋、１００％）。

（ｂ）５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸

モルホリン２ml中の２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸１６３．８mg（０．７mmol）の混合物を、１００℃に１６時間加熱した。すべての揮発物を蒸発した後、残渣をメタノール／ギ酸３／１２mlに取り、アセトニトリル／水のグラジエントで溶離する、逆相ＨＰＬＣ精製に付して、生成物の画分を蒸発した後、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例２．５
４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸の製造
（ａ）２−アミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸

２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸４．２６mmol、銅粉末０．３９mmol及び２５％水酸化アンモニウム１０mlの混合物を、撹拌しながら、１２５〜１３０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。固体をメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を１N ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。得られた固体を水で洗浄し、乾燥（高真空下、５０℃、１時間）して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１４．１（Ｍ−Ｈ^＋、１００％）。

（ｂ）２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸

硫酸１．７ml及び水１．７mlの混合物中の２−アミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸３．０mmolの懸濁液に、温度が３℃を超えない速度で、水１．７ml中の亜硝酸ナトリウム３．９２mmolの溶液を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。水１．７ml中のＫＩ３．０mmolの溶液を、０℃で滴下した。褐色の懸濁液を室温に温め、３０分間撹拌した。過剰量のヨウ素を亜硫酸水素ナトリウム溶液を数滴加えて、分解した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥（高真空、５０℃、１時間）して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２５．０（Ｍ−Ｈ、１００％）。

（ｃ）４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸

水１００ml中の、２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸１５mmol、フェニルボロン酸３１mmol、炭酸ナトリウム４５mmol及びパラジウム（II）−アセタート３４mgの混合物を、室温で６０時間撹拌する。濃塩酸を注意深く加えて、反応混合物を酸性化し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を乾燥し、濃縮し、残渣をジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物（３．８７ｇ、９１％）を、僅かに黄色の固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７５．０（Ｍ−Ｈ^＋、１００％）。

実施例２．６
２−ジエチルアミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸の製造

２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸３．０ｇ（CA 247569-56-8; WO200501453）を、ジエチルアミン３０mlに溶解し、一晩還流した。反応混合物を水で希釈し、希塩酸を加えて酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮して、標記化合物を僅かに褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７２．１（Ｍ＋Ｈ^＋；１００％）。

実施例２．７
２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸の製造

ａ）２−フルオロ−５−メチルスルファニル−安息香酸

標記化合物をJournal of Organometallic Chemistry 1991, 419(1-2), 1-8に記載の手順に従って製造した

ｂ）２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸

メタノール５ml中の２−フルオロ−５−メタンスルファニル−安息香酸２．６８mmolに、０℃でオキソン（登録商標）８．０５mmolを加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水で処理し、ジクロロメタン４００mlで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で蒸発し、標記化合物を白色の結晶質固体として（収率７９％）得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１７．２（Ｍ−Ｈ^＋、１００％）。

ｃ）２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸

Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６ml中の２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸４．５８mmolの溶液に、炭酸セシウム１５．２mol及び２−プロパンチオール１０．１mmolを加え、混合物を９０℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、塩酸を加えて、ｐＨ１に酸性化し、その後酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を淡黄色の液体として得て、それを更に精製しないで、次の工程に使用した（収率９９％）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７４．１（Ｍ^＋、３５％）、２３２．１（［Ｍ−Ｃ₃Ｈ₆］^＋、３０％、２１４．１（Ｍ−Ｃ₃Ｈ₆−Ｈ₂Ｏ）^＋、１００％）。

実施例２．８
２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸の製造

ジオキサン（５０ml）中の２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（４．８６ｇ、２６．２mmol）の溶液に、モルホリン（１１．５ml）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水に溶解し、混合物を２N ＨＣｌで酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標記化合物（６．２ｇ、９３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５１．２（Ｍ−Ｈ、１００％）。

実施例２．９
２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸の製造

この化合物（CA 845616-03-7）をWO2005014563に記載のように製造した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６９．１（ＭＨ⁻、８９％）。

Claims

一般式（IA）又は（IB）：

［式中、
Ｒ¹は、フェニル、モルホリニル、又はＯＲ¹¹、ＳＲ¹¹若しくはＮ（Ｒ¹²）₂であり；
Ｒ¹¹は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は−（ＣＨ₂）_n−シクロアルキルであり；
Ｒ¹²は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ²は、ＮＯ₂、ＣＮ又はＳ（Ｏ）₂−低級アルキルであり；
Ｒ³は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、Ｎ（ＣＨ ₃ ） ₂、低級アルコキシ又はベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ⁵／Ｒ⁶は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、フェニルであるか、又は一緒に、ケト基：＝Ｏを形成し；
Ｘ¹は、Ｎ又はＣ−Ｒ′であり；
Ｘ²は、Ｎ又はＣ−Ｒ″であり；
Ｒ′は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ″は、水素、ハロゲンにより置換されたアルキル、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、シアノ、ＣＯＯ−低級アルキル、ベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）又はＳ（Ｏ）₂−モルホリニル若しくはＳ（Ｏ） ₂ −（４−メチル−ピペラジン−１−イル）であるか；あるいは
Ｒ³とＲ″又はＲ⁴とＲ′又はＲ″とＲ⁴は、これらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｏ−（ＣＨ₂）_1,2−Ｏ−、又は下記式：

で示される基であり；
ｎは、１又は２である］
で示される化合物又は薬学的に許容されるその酸付加塩。
式（IA-1）及び（IB-1）：

［式中、
Ｒ¹は、フェニル、モルホリニル、又はＯＲ¹¹、ＳＲ¹¹、若しくはＮ（Ｒ¹²）₂であり；
Ｒ¹¹は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は−（ＣＨ₂）_n−シクロアルキルであり；
Ｒ¹²は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ²は、ＮＯ₂、ＣＮ又はＳ（Ｏ）₂−低級アルキルであり；
Ｒ³は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、Ｎ（ＣＨ ₃ ） ₂、低級アルコキシ又はベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ⁵／Ｒ⁶は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、フェニルであるか、又は一緒に、ケト基：＝Ｏを形成し；
ｎは、１又は２である］
で示される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその酸付加塩。
式（IA-2）及び（IB-2）：

［式中、
Ｒ¹は、フェニル、モルホリニル、又はＯＲ¹¹、ＳＲ¹¹、若しくはＮ（Ｒ¹²）₂であり；
Ｒ¹¹は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は−（ＣＨ₂）_n−シクロアルキルであり；
Ｒ¹²は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ²は、ＮＯ₂、ＣＮ又はＳ（Ｏ）₂−低級アルキルであり；
Ｒ³は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、Ｎ（ＣＨ ₃ ） ₂、低級アルコキシ又はベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ⁵／Ｒ⁶は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、フェニルであるか、又は一緒に、ケト基：＝Ｏを形成し；
Ｒ′は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）であるか；あるいは
Ｒ⁴とＲ′は、これらが結合している炭素原子と一緒に、下記式：

で示される基であり；
ｎは、１又は２である］
で示される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその酸付加塩。
式（IA-3）及び（IB-3）：

［式中、
Ｒ¹は、フェニル、モルホリニル、又はＯＲ¹¹、ＳＲ¹¹、若しくはＮ（Ｒ¹²）₂であり；
Ｒ¹¹は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は−（ＣＨ₂）_n−シクロアルキルであり；
Ｒ¹²は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ²は、ＮＯ₂、ＣＮ又はＳ（Ｏ）₂−低級アルキルであり；
Ｒ³は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、Ｎ（ＣＨ ₃ ） ₂、低級アルコキシ又はベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ⁵／Ｒ⁶は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、フェニルであるか、又は一緒に、ケト基：＝Ｏを形成し；
Ｒ″は、水素、ハロゲンにより置換されたアルキル、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、シアノ、ＣＯＯ−低級アルキル、ベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）又はＳ（Ｏ）₂−モルホリニル若しくはＳ（Ｏ） ₂ −（４−メチル−ピペラジン−１−イル）であるか；あるいは
Ｒ³とＲ″又はＲ″とＲ⁴は、これらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｏ−（ＣＨ₂）_1,2−Ｏ−で示される基であり；
ｎは、１又は２である］
で示される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその酸付加塩。
式（IA-4）及び（IB-4）：

［式中、
Ｒ¹は、フェニル、モルホリニル、又はＯＲ¹¹、ＳＲ¹¹、若しくはＮ（Ｒ¹²）₂であり；
Ｒ¹¹は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は−（ＣＨ₂）_n−シクロアルキルであり；
Ｒ¹²は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ²は、ＮＯ₂、ＣＮ又はＳ（Ｏ）₂−低級アルキルであり；
Ｒ³は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、Ｎ（ＣＨ ₃ ） ₂、低級アルコキシ又はベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ⁵／Ｒ⁶は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、フェニルであるか、又は一緒に、ケト基：＝Ｏを形成し；
Ｒ′は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ″は、水素、ハロゲンにより置換されたアルキル、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、シアノ、ＣＯＯ−低級アルキル、ベンジルオキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）又はＳ（Ｏ）₂−モルホリニル若しくはＳ（Ｏ） ₂ −（４−メチル−ピペラジン−１−イル）であるか；あるいは
Ｒ³とＲ″又はＲ⁴とＲ′又はＲ″とＲ⁴は、これらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｏ−（ＣＨ₂）_1,2−Ｏ−、又は下記式：

で示される基であり；
ｎは、１又は２である］
で示される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその酸付加塩。
Ｒ¹が、ＯＲ¹¹であり、そしてＲ²が、ＳＯ₂ＣＨ₃である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｒ³、Ｒ″、Ｒ⁴又はＲ′の少なくとも１つが、ハロゲンである、請求項５記載の式（IA-4）の化合物。
化合物が、
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（７，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン又は
（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
である、請求項７記載の式（IA-4）の化合物。
Ｒ³、Ｒ″、Ｒ⁴又はＲ′の少なくとも１つが、ハロゲンにより置換されたアルキルである、請求項５記載の式（IA-4）の化合物。
化合物が、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン、
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン又は
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン
である、請求項９記載の式（IA-4）の化合物。
Ｒ³、Ｒ″、Ｒ⁴又はＲ′の少なくとも１つが、ＣＮである、請求項５記載の式（IA-4）の化合物。
化合物が、２−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボニトリルである、請求項１１記載の式（IA-4）の化合物。
Ｒ³、Ｒ″、Ｒ⁴又はＲ′の少なくとも１つが、低級アルコキシである、請求項５記載の式（IA-4）の化合物。
化合物が、（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンである、請求項１３記載の式（IA-4）の化合物。
Ｒ¹が、Ｓ−低級アルキルである、請求項５記載の式（IA-4）の化合物。
化合物が、（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンである、請求項１５記載の式（IA-4）の化合物。
Ｒ³とＲ″又はＲ⁴とＲ′又はＲ″とＲ⁴のうちの１つが、これらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−又は下記式：

で示される基である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
化合物が、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（１１−メチル−１，２，４，１１−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ａ］カルバゾール−３−イル）−メタノン又は
（（４，９−ジメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン−６−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
である、請求項１７記載の式（Ｉ）の化合物。
化合物が、（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（２−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−メタノンである、請求項４記載の式（IA-3）の化合物。
請求項１記載の式（IA）又は（IB）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（IIA）又は（IIB）：

で示される化合物を、式（III）：

で示される化合物と、ＴＢＴＵ（テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）のような活性化剤の存在下、反応させて、式（IA）又は（IB）：

（式中、置換基は、請求項１と同義である）で示される化合物にすること、そして
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に活性な酸付加塩に変換することを含む方法。
請求項１記載の式（IA）又は（IB）の化合物の製造方法であって、
ｂ）式（IVA）又は（IVB）：

で示される化合物を、式：

で示される化合物と、場合により、Ｃｕ（Ｉ）Ｉのような触媒及び塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム又はナトリウムなど）の存在下、反応させて、式（IA1）又は（IB1）：

（式中、Ｘは、ハロゲンであり、他の置換基は、請求項１と同義である）で示される化合物にすること、そして
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に活性な酸付加塩に変換することを含む方法。
請求項１記載の式（IA）又は（IB）の化合物の製造方法であって、
ｃ）式（IVA）又は（IVB）：

で示される化合物を、式：ＮＨ（Ｒ¹²）₂の化合物又は環状アミンと、場合により、Ｃｕ（Ｉ）Ｉのような触媒及び塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム又はナトリウムなど）の存在下、反応させて、式（IA10）又は（IB10）：

（式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ¹²は、請求項１と同義であるか、又は２個のＲ¹²は、Ｎ原子と一緒に、環状アミンを形成してもよく、そして他の置換基は、請求項１と同義である）で示される化合物にすること、そして
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に活性な酸付加塩に変換することを含む方法。
請求項１記載の式（IA）又は（IB）の化合物の製造方法であって、
ｄ）式（VA）又は（VB）：

で示される化合物を、式：

で示される化合物と、塩基の存在下及び場合によりマイクロ波の存在下、反応させて、式（IA1）又は（IB1）：

（式中、Ｘは、ハロゲン、メシラート又はトリフラートであり、そしてＲ¹¹は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は（ＣＨ₂）_n−シクロアルキルである）で示される化合物にすること、そして
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に活性な酸付加塩に変換することを含む方法。
請求項１記載の式（IA）又は（IB）の化合物の製造方法であって、
ｅ）式（VA）又は（VB）：

で示される化合物を、式：

で示される化合物と、光延反応条件下で、ホスフィンの存在下、反応させて、式（IA1）又は（IB1）：

（式中、置換基は、上記と同義である）で示される化合物にすること、そして
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に活性な酸付加塩に変換することを含む方法。
請求項２０〜２４のいずれか１項記載の方法によるか、又は同等の方法により製造される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
請求項１〜１９のいずれか１項記載の１つ以上の化合物及び薬学的に適切な賦形剤を含む医薬。
精神病、疼痛、記憶及び学習における機能障害、精神分裂症、認知症、注意欠陥障害又はアルツハイマー病の処置用の請求項２６記載の医薬。
精神病、疼痛、記憶及び学習における神経変性機能障害、精神分裂症、認知症、注意欠陥障害又はアルツハイマー病の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物の使用。