JPH0525140A - ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents
ベンズイミダゾール誘導体Info
- Publication number
- JPH0525140A JPH0525140A JP18069091A JP18069091A JPH0525140A JP H0525140 A JPH0525140 A JP H0525140A JP 18069091 A JP18069091 A JP 18069091A JP 18069091 A JP18069091 A JP 18069091A JP H0525140 A JPH0525140 A JP H0525140A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- och
- compound
- solvent
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 77
- -1 cyano, carbamoyl Chemical group 0.000 abstract description 57
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 6
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 abstract description 3
- CGGVROKDSFBZDI-UHFFFAOYSA-N 4-(1-hydroxybenzimidazol-2-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2N1O CGGVROKDSFBZDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 abstract 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 56
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 26
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 11
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 9
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDOGMOWHGBWSHT-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzimidazole-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2N(O)C(C#N)=NC2=C1 MDOGMOWHGBWSHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSUJUUNLZQVZMO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCC=CN2CCCNC21 SSUJUUNLZQVZMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- OGFZOTHKPCWBMT-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(4-nitrophenyl)benzimidazole Chemical compound CON1C(=NC2=C1C=CC=C2)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] OGFZOTHKPCWBMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBGGMTQEVZWWLW-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(OC)C=NC2=C1 RBGGMTQEVZWWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBEKWLYJJNEHLG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybenzimidazole-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2N(OC)C(C#N)=NC2=C1 HBEKWLYJJNEHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXPQWTCZEFTHLL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-1-hydroxybenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)C(OCC)=NC2=C1 LXPQWTCZEFTHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=NC=C1 BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 1
- VQJBDLTWMHMGMC-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;3,4-dihydro-2h-pyran Chemical compound ClCCl.C1COC=CC1 VQJBDLTWMHMGMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHUZAYREVYDAGJ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.ClCCl.CCOC(C)=O LHUZAYREVYDAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZLPEJUVWWGLHA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane;methanol Chemical compound OC.CCCCCC.CCOC(C)=O AZLPEJUVWWGLHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYGZKMXIYAFNRM-UHFFFAOYSA-N methanol;zinc Chemical compound [Zn].OC NYGZKMXIYAFNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHONVIYICLAIII-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methoxybenzimidazole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 VHONVIYICLAIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-ASTXPPQBSA-N trichloro(deuterio)methane;trideuterio(deuteriooxy)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl.[2H]OC([2H])([2H])[2H] WORJEOGGNQDSOE-ASTXPPQBSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】一般式
【化１０】
［式中、Ａは、水素原子、低級アルコキシ基等を示し、
Ｂは、フェニル基、低級アルコキシ基等を示す。］の化
合物とその塩。 【効果】本発明の化合物は、優れた胃酸分泌抑制作用を
示し、抗潰瘍剤として有用である。
Ｂは、フェニル基、低級アルコキシ基等を示す。］の化
合物とその塩。 【効果】本発明の化合物は、優れた胃酸分泌抑制作用を
示し、抗潰瘍剤として有用である。
Description
【０００１】
【０００２】
【産業上の利用分野】本発明は、優れた胃酸分泌抑制作
用及び抗潰瘍作用を有する新規なベンズイミダゾール誘
導体及びその塩に関する。
用及び抗潰瘍作用を有する新規なベンズイミダゾール誘
導体及びその塩に関する。
【０００３】
【従来の技術】ベンズイミダゾール環を有する胃酸分泌
抑制剤であるオメプラゾール（特許公開昭５４−１４１
７８３号公報）が、抗潰瘍剤として知られている。
抑制剤であるオメプラゾール（特許公開昭５４−１４１
７８３号公報）が、抗潰瘍剤として知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、ベンズ
イミダゾール環を有する誘導体の合成とその薬理活性に
ついて永年に亘り鋭意研究を行なった結果、新規なベン
ズイミダゾール誘導体が優れた胃液分泌抑制作用を有す
ることを見出し、本発明を完成した。
イミダゾール環を有する誘導体の合成とその薬理活性に
ついて永年に亘り鋭意研究を行なった結果、新規なベン
ズイミダゾール誘導体が優れた胃液分泌抑制作用を有す
ることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
【０００７】
【化２】
【０００８】［式中、Ａは、水素原子又は、低級アルコ
キシ基（当該低級アルコキシ基は、ジ低級アルキルアミ
ノ基、低級アルコキシカルボニル基若しくはカルバモイ
ル基を置換基として有していてもよい。）を示し、Ｂ
は、アミノ基で置換されたフェニル基、低級アルコキシ
基（当該低級アルコキシ基は、ヘテロアリール基若しく
はジ低級アルキルアミノ基を置換基として有していても
よい。）、シアノ基、カルバモイル基、低級アルコキシ
カルボニル基、式−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ1 を有する基（Ｒ1
は、低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基又は1-
ピペリジニル基を示す。）又はアラルキルオキシ基（当
該アラルキルオキシ基は、ジ低級アルキルアミノ基を置
換基として有していてもよい。）を示す。］で表される
ベンズイミダゾール誘導体及びその薬理上許容される塩
である。
キシ基（当該低級アルコキシ基は、ジ低級アルキルアミ
ノ基、低級アルコキシカルボニル基若しくはカルバモイ
ル基を置換基として有していてもよい。）を示し、Ｂ
は、アミノ基で置換されたフェニル基、低級アルコキシ
基（当該低級アルコキシ基は、ヘテロアリール基若しく
はジ低級アルキルアミノ基を置換基として有していても
よい。）、シアノ基、カルバモイル基、低級アルコキシ
カルボニル基、式−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ1 を有する基（Ｒ1
は、低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基又は1-
ピペリジニル基を示す。）又はアラルキルオキシ基（当
該アラルキルオキシ基は、ジ低級アルキルアミノ基を置
換基として有していてもよい。）を示す。］で表される
ベンズイミダゾール誘導体及びその薬理上許容される塩
である。
【０００９】前記一般式（Ｉ）のジ低級アルキルアミノ
基、低級アルコキシ基若しくは低級アルコキシカルボニ
ル基の低級アルキル部分は、例えば、メチル基、エチル
基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソ
ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、イ
ソペンチル基、2-メチルブチル基、ネオペンチル基、1-
エチルプロピル基、n-ヘキシル基、4-メチルペンチル
基、3-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1-メチ
ルペンチル基、3,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブ
チル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル
基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-
エチルブチル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分
枝鎖アルキル基であり、好適には炭素数１乃至４個の直
鎖又は分枝鎖アルキル基であり、更に好適には炭素数１
乃至４個の直鎖アルキル基であり、最も好適には、メチ
ル基又はエチル基である。
基、低級アルコキシ基若しくは低級アルコキシカルボニ
ル基の低級アルキル部分は、例えば、メチル基、エチル
基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソ
ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、イ
ソペンチル基、2-メチルブチル基、ネオペンチル基、1-
エチルプロピル基、n-ヘキシル基、4-メチルペンチル
基、3-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1-メチ
ルペンチル基、3,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブ
チル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル
基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-
エチルブチル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分
枝鎖アルキル基であり、好適には炭素数１乃至４個の直
鎖又は分枝鎖アルキル基であり、更に好適には炭素数１
乃至４個の直鎖アルキル基であり、最も好適には、メチ
ル基又はエチル基である。
【００１０】前記一般式（Ｉ）中、Ａ、Ｂ及びＲ1 の定
義における「ジ低級アルキルアミノ基」とは、同一又は
異なった２個の前記「低級アルキル基」が置換したアミ
ノ基であり、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチル
エチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロ
ピルアミノ基のような基であり、好適には同一の低級ア
ルキル基が２個置換したアミノ基である。
義における「ジ低級アルキルアミノ基」とは、同一又は
異なった２個の前記「低級アルキル基」が置換したアミ
ノ基であり、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチル
エチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロ
ピルアミノ基のような基であり、好適には同一の低級ア
ルキル基が２個置換したアミノ基である。
【００１１】前記一般式（Ｉ）中、Ｂの定義における
「アミノ基で置換されたフェニル基」とは、例えば、2-
アミノフェニル基、3-アミノフェニル基、4-アミノフェ
ニル基、2,3-ジアミノフェニル基、2,4-ジアミノフェニ
ル基、2,5-ジアミノフェニル基、2,6-ジアミノフェニル
基、3,4-ジアミノフェニル基、3,5-ジアミノフェニル
基、2,4,6-トリアミノフェニル基のような１乃至３個の
アミノ基で置換されたフェニル基であり、好適には１個
のアミノ基で置換されたフェニル基である。
「アミノ基で置換されたフェニル基」とは、例えば、2-
アミノフェニル基、3-アミノフェニル基、4-アミノフェ
ニル基、2,3-ジアミノフェニル基、2,4-ジアミノフェニ
ル基、2,5-ジアミノフェニル基、2,6-ジアミノフェニル
基、3,4-ジアミノフェニル基、3,5-ジアミノフェニル
基、2,4,6-トリアミノフェニル基のような１乃至３個の
アミノ基で置換されたフェニル基であり、好適には１個
のアミノ基で置換されたフェニル基である。
【００１２】前記一般式（Ｉ）中、Ｂの定義における
「ヘテロアリール基」とは、例えば、ピロリル基、イミ
ダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル
基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、
ピロリジニル基、ピペリジル基、トリアジニル基、チエ
ニル基、フリル基、ピラニル基、イソチアゾリル基、イ
ソキサゾリル基のような、窒素原子のみを１乃至３個有
するか、又は窒素原子を１個有するか有しないで酸素原
子又は硫黄原子を１個有する、５又は６員複素環基であ
り、好適には窒素原子を１乃至２個のみを有する６員複
素環基、或いは酸素原子又は硫黄原子のみを１個有する
５員複素環基であり、更に好適にはピロリル基、イミダ
ゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル
基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、
ピロリジニル基、ピペリジル基、トリアジニル基、チエ
ニル基、フリル基であり、最も好適にはピリジル基、ピ
ロリジニル基、ピペリジル基、チエニル基、フリル基で
ある。
「ヘテロアリール基」とは、例えば、ピロリル基、イミ
ダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル
基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、
ピロリジニル基、ピペリジル基、トリアジニル基、チエ
ニル基、フリル基、ピラニル基、イソチアゾリル基、イ
ソキサゾリル基のような、窒素原子のみを１乃至３個有
するか、又は窒素原子を１個有するか有しないで酸素原
子又は硫黄原子を１個有する、５又は６員複素環基であ
り、好適には窒素原子を１乃至２個のみを有する６員複
素環基、或いは酸素原子又は硫黄原子のみを１個有する
５員複素環基であり、更に好適にはピロリル基、イミダ
ゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル
基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、
ピロリジニル基、ピペリジル基、トリアジニル基、チエ
ニル基、フリル基であり、最も好適にはピリジル基、ピ
ロリジニル基、ピペリジル基、チエニル基、フリル基で
ある。
【００１３】前記一般式（Ｉ）の各置換基の定義におけ
る「アラルキル基」とは、「アリール基」が前記「低級
アルキル基」に結合した基である。ここで、「アリ−ル
基」とは、例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル
基、フェナンスレニル基、アントラセニル基のような炭
素数５乃至１４個の芳香族炭化水素基であり、好適には
フェニル基又はナフチル基であり、更に好適にはフェニ
ル基である。
る「アラルキル基」とは、「アリール基」が前記「低級
アルキル基」に結合した基である。ここで、「アリ−ル
基」とは、例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル
基、フェナンスレニル基、アントラセニル基のような炭
素数５乃至１４個の芳香族炭化水素基であり、好適には
フェニル基又はナフチル基であり、更に好適にはフェニ
ル基である。
【００１４】すなわち、Ｂの定義における「アラルキル
オキシ基」とは、例えば、ベンジルオキシ基、ナフチル
メチルオキシ基、2-フェネチルオキシ基、1-ナフチルエ
チルオキシ基、2-ナフチルエチルオキシ基のような前記
「アリール基」が１個前記「低級アルキル基」に置換し
た基、ジフェニルメチルオキシ基のような前記「アリー
ル基」が２個前記「低級アルキル基」に置換した基、ト
リフェニルメチルオキシ基のような前記「アリール基」
が２個前記「低級アルキル基」に置換した基であり、好
適には前記「アリール基」が１個前記「低級アルキル
基」に置換した基である。
オキシ基」とは、例えば、ベンジルオキシ基、ナフチル
メチルオキシ基、2-フェネチルオキシ基、1-ナフチルエ
チルオキシ基、2-ナフチルエチルオキシ基のような前記
「アリール基」が１個前記「低級アルキル基」に置換し
た基、ジフェニルメチルオキシ基のような前記「アリー
ル基」が２個前記「低級アルキル基」に置換した基、ト
リフェニルメチルオキシ基のような前記「アリール基」
が２個前記「低級アルキル基」に置換した基であり、好
適には前記「アリール基」が１個前記「低級アルキル
基」に置換した基である。
【００１５】一般式（Ｉ）の化合物は、容易に薬理上許
容される塩に変換することができ、その塩としては、例
えば、フマル酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸のような有
機酸との塩又は、例えば、塩酸、硫酸のような無機酸と
の塩等である。
容される塩に変換することができ、その塩としては、例
えば、フマル酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸のような有
機酸との塩又は、例えば、塩酸、硫酸のような無機酸と
の塩等である。
【００１６】一般式（Ｉ）において、好適な化合物とし
ては、 （１） Ａが、無置換の低級アルコキシ基又はジ低級ア
ルキルアミノ基を置換基として有する低級アルコキシ基
である化合物、（２） Ｂが、アミノ基を置換基として
有するフェニル基、無置換の低級アルコキシ基、ヘテロ
アリール基を置換基として有する低級アルコキシ基、又
は−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ1 基（Ｒ1 は低級アルコキシ基）で
ある化合物、を挙げることができる。
ては、 （１） Ａが、無置換の低級アルコキシ基又はジ低級ア
ルキルアミノ基を置換基として有する低級アルコキシ基
である化合物、（２） Ｂが、アミノ基を置換基として
有するフェニル基、無置換の低級アルコキシ基、ヘテロ
アリール基を置換基として有する低級アルコキシ基、又
は−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ1 基（Ｒ1 は低級アルコキシ基）で
ある化合物、を挙げることができる。
【００１７】以下の表１に、本発明の一般式（Ｉ）を有
する化合物を具体的に例示するが、本発明はそれらに限
られるものではない。
する化合物を具体的に例示するが、本発明はそれらに限
られるものではない。
【００１８】なお、表１において、Phはフェニル基、2-
Pyr は2-ピリジル基、2-Thi は2-チエニル基、2-Fur は
2-フリル基、1-Pyrdは1-ピロリジニル基、1-Pip は1-ピ
ペリジル基を示す。
Pyr は2-ピリジル基、2-Thi は2-チエニル基、2-Fur は
2-フリル基、1-Pyrdは1-ピロリジニル基、1-Pip は1-ピ
ペリジル基を示す。
【００１９】
【表１】
【００２０】
【化３】
【００２１】 ─────────────────────────────── 化合物番号 Ａ Ｂ ─────────────────────────────── １ H -(4-NH2)Ph ２ H -OCH3 ３ H -OCH2CH3 ４ H -OCH2-(2-Pyr) ５ H -OCH2-(2-Thi) ６ H -OCH2-(2-Fur) ７ H -OCH2CH2-(2-Pyr) ８ H -OCH2CH2-(2-Thi) ９ H -OCH2CH2-(2-Fur) １０ H -OCH2CH2N(CH3)2 １１ H -OCH2CH2N(CH2CH3)2 １２ H -OCH2CH2CH2N(CH3)2 １３ H -CN １４ H -CONH2 １５ H -COOCH3 １６ H -COOCH2CH3 １７ H -C(=NH)OCH3 １８ H -C(=NH)OCH2CH3 １９ H -C(=NH)OCH2CH2CH3 ２０ H -C(=NH)N(CH2CH3)2 ２１ H -C(=NH)N(CH2CH2CH3)2 ２２ H -C(=NH)-(1-Pyrd) ２３ H -C(=NH)-(1-Pip) ２４ H -OCH2Ph ２５ H -OCH2-(2-N(CH3)2)Ph ２６ H -OCH2-(4-N(CH3)2)Ph ２７ OCH3 -(4-NH2)Ph ２８ OCH3 -OCH3 ２９ OCH3 -OCH2CH3 ３０ OCH3 -OCH2-(2-Pyr) ３１ OCH3 -OCH2-(2-Thi) ３２ OCH3 -OCH2-(2-Fur) ３３ OCH3 -OCH2CH2-(2-Pyr) ３４ OCH3 -OCH2CH2-(2-Thi) ３５ OCH3 -OCH2CH2-(2-Fur) ３６ OCH3 -OCH2CH2N(CH3)2 ３７ OCH3 -OCH2CH2N(CH2CH3)2 ３８ OCH3 -OCH2CH2CH2N(CH3)2 ３９ OCH3 -CN ４０ OCH3 -CONH2 ４１ OCH3 -COOCH3 ４２ OCH3 -COOCH2CH3 ４３ OCH3 -C(=NH)OCH3 ４４ OCH3 -C(=NH)OCH2CH3 ４５ OCH3 -C(=NH)OCH2CH2CH3 ４６ OCH3 -C(=NH)N(CH2CH3)2 ４７ OCH3 -C(=NH)N(CH2CH2CH3)2 ４８ OCH3 -C(=NH)-(1-Pyrd) ４９ OCH3 -C(=NH)-(1-Pip) ５０ OCH3 -OCH2Ph ５１ OCH3 -OCH2-(2-N(CH3)2)Ph ５２ OCH3 -OCH2-(4-N(CH3)2)Ph ５３ OCH2CH3 -(4-NH2)Ph ５４ OCH2CH3 -OCH3 ５５ OCH2CH3 -OCH2CH3 ５６ OCH2CH3 -OCH2-(2-Pyr) ５７ OCH2CH3 -OCH2-(2-Thi) ５８ OCH2CH3 -OCH2-(2-Fur) ５９ OCH2CH3 -OCH2CH2-(2-Pyr) ６０ OCH2CH3 -OCH2CH2-(2-Thi) ６１ OCH2CH3 -OCH2CH2-(2-Fur) ６２ OCH2CH3 -OCH2CH2N(CH3)2 ６３ OCH2CH3 -OCH2CH2N(CH2CH3)2 ６４ OCH2CH3 -OCH2CH2CH2N(CH3)2 ６５ OCH2CH3 -CN ６６ OCH2CH3 -CONH2 ６７ OCH2CH3 -COOCH3 ６８ OCH2CH3 -COOCH2CH3 ６９ OCH2CH3 -C(=NH)OCH3 ７０ OCH2CH3 -C(=NH)OCH2CH3 ７１ OCH2CH3 -C(=NH)OCH2CH2CH3 ７２ OCH2CH3 -C(=NH)N(CH2CH3)2 ７３ OCH2CH3 -C(=NH)N(CH2CH2CH3)2 ７４ OCH2CH3 -C(=NH)-(1-Pyrd) ７５ OCH2CH3 -C(=NH)-(1-Pip) ７６ OCH2CH3 -OCH2Ph ７７ OCH2CH3 -OCH2-(2-N(CH3)2)Ph ７８ OCH2CH3 -OCH2-(4-N(CH3)2)Ph ７９ OCH2CH2CH3 -(4-NH2)Ph ８０ OCH2CH2CH2CH3 -OCH2CH2N(CH2CH3)2 ８１ OCH2CH2N(CH3)2 -(4-NH2)Ph ８２ OCH2CH2N(CH3)2 -OCH3 ８３ OCH2CH2N(CH3)2 -OCH2CH3 ８４ OCH2CH2N(CH3)2 -OCH2-(2-Pyr) ８５ OCH2CH2N(CH3)2 -OCH2-(2-Thi) ８６ OCH2CH2N(CH3)2 -OCH2-(2-Fur) ８７ OCH2CH2N(CH3)2 -OCH2CH2-(2-Pyr) ８８ OCH2CH2N(CH3)2 -OCH2CH2-(2-Thi) ８９ OCH2CH2N(CH3)2 -OCH2CH2-(2-Fur) ９０ OCH2CH2N(CH3)2 -OCH2CH2N(CH3)2 ９１ OCH2CH2N(CH3)2 -OCH2CH2N(CH2CH3)2 ９２ OCH2CH2N(CH3)2 -OCH2CH2CH2N(CH3)2 ９３ OCH2CH2N(CH3)2 -CN ９４ OCH2CH2N(CH3)2 -CONH2 ９５ OCH2CH2N(CH3)2 -COOCH3 ９６ OCH2CH2N(CH3)2 -COOCH2CH3 ９７ OCH2CH2N(CH3)2 -C(=NH)OCH3 ９８ OCH2CH2N(CH3)2 -C(=NH)OCH2CH3 ９９ OCH2CH2N(CH3)2 -C(=NH)OCH2CH2CH3 １００ OCH2CH2N(CH3)2 -C(=NH)N(CH2CH3)2 １０１ OCH2CH2N(CH3)2 -C(=NH)N(CH2CH2CH3)2 １０２ OCH2CH2N(CH3)2 -C(=NH)-(1-Pyrd) １０３ OCH2CH2N(CH3)2 -C(=NH)-(1-Pip) １０４ OCH2CH2N(CH3)2 -OCH2Ph １０５ OCH2CH2N(CH3)2 -OCH2-(2-N(CH3)2)Ph １０６ OCH2CH2N(CH3)2 -OCH2-(4-N(CH3)2)Ph １０７ OCH2CH2N(CH2CH3)2 -(4-NH2)Ph １０８ OCH2CH2N(CH2CH3)2 -CONH2 １０９ OCH2CH2N(CH2CH3)2 -COOCH2CH3 １１０ OCH2CH2N(CH2CH3)2 -C(=NH)-(1-Pyrd) １１１ OCH2CH2CH2N(CH3)2 -(4-NH2)Ph １１２ OCH2CH2CH2N(CH3)2 -CONH2 １１３ OCH2CH2CH2N(CH3)2 -C(=NH)N(CH2CH2CH3)2 １１４ OCH2CH2CH2N(CH2CH3)2 -(4-NH2)Ph １１５ OCH2CH2CH2N(CH2CH3)2 -COOCH3 １１６ OCH2CH2CH2N(CH2CH3)2 -C(=NH)OCH2CH3 １１７ OCH2CH2CH2N(CH2CH3)2 -C(=NH)OCH2CH2CH3 １１８ OCH2CH2CH2N(CH2CH3)2 -C(=NH)-(1-Pip) １１９ OCH2COOCH3 -OCH2CH2N(CH3)2 １２０ OCH2COOCH3 -OCH2-(2-Pyr) １２１ OCH2COOCH3 -OCH2-(2-N(CH3)2)Ph １２２ OCH2COOCH2CH3 -OCH2-(2-Pyr) １２３ OCH2COOCH2CH2CH3 -OCH2-(2-Pyr) １２４ OCH2CONH2 -OCH2CH2N(CH3)2 １２５ OCH2CONH2 -OCH2-(2-N(CH3)2)Ph ─────────────────────────────── 本発明の化合物は、以下に示す方法により製造すること
ができる。
ができる。
【００２２】（Ａ法）
【００２３】
【化４】
【００２４】上記式中、Ｂは前記と同意義を示し、Ｒ2
は、低級アルキル基（当該低級アルキル基は、ジ低級ア
ルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基又はカル
バモイル基を置換基として有していてもよい。）を示
す。
は、低級アルキル基（当該低級アルキル基は、ジ低級ア
ルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基又はカル
バモイル基を置換基として有していてもよい。）を示
す。
【００２５】Ａ法は、一般式（ＩＩ）で示されるヒドロ
キシ誘導体を、不活性溶剤中、塩基の存在下、一般式Ｒ
2 Ｘ（式中、Ｒ2 は前述したものと同意義を示し、Ｘは
塩素原子、臭素原子、沃素原子のようなハロゲン原子を
示す。）で示されるハロゲン化物でアルキル化反応を行
い、化合物（ＩＩＩ）（一般式（Ｉ）において、Ａが、
低級アルコキシ基（当該低級アルコキシ基は、ジ低級ア
ルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基又はカル
バモイル基を置換基として有していてもよい。）である
化合物）を製造する方法である。
キシ誘導体を、不活性溶剤中、塩基の存在下、一般式Ｒ
2 Ｘ（式中、Ｒ2 は前述したものと同意義を示し、Ｘは
塩素原子、臭素原子、沃素原子のようなハロゲン原子を
示す。）で示されるハロゲン化物でアルキル化反応を行
い、化合物（ＩＩＩ）（一般式（Ｉ）において、Ａが、
低級アルコキシ基（当該低級アルコキシ基は、ジ低級ア
ルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基又はカル
バモイル基を置換基として有していてもよい。）である
化合物）を製造する方法である。
【００２６】使用される溶媒としては、本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、好適にはテトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼ
ン、トルエンのような芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドのようなアミド類若しくはジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類又はこれらの混合溶
剤であり、さらに好適にはアミド類である。
ないものであれば特に限定はないが、好適にはテトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼ
ン、トルエンのような芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドのようなアミド類若しくはジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類又はこれらの混合溶
剤であり、さらに好適にはアミド類である。
【００２７】使用される塩基としては、化合物の他の部
分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好
適には水酸化ナトリウム、水酸化バリウムのようなアル
カリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物、水素
化ナトリウム、水素化リチウムのようなアルカリ金属水
素化物、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ
［５，４，０］ウンデク−５−エン、ピリジンのような
有機塩基であり、さらに好適にはアルカリ金属水素化物
及びアルカリ土類金属水酸化物である。
分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好
適には水酸化ナトリウム、水酸化バリウムのようなアル
カリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物、水素
化ナトリウム、水素化リチウムのようなアルカリ金属水
素化物、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ
［５，４，０］ウンデク−５−エン、ピリジンのような
有機塩基であり、さらに好適にはアルカリ金属水素化物
及びアルカリ土類金属水酸化物である。
【００２８】反応温度は−１０℃乃至１２０℃で行なわ
れるが、好適には０℃乃至室温である。
れるが、好適には０℃乃至室温である。
【００２９】反応時間は、主に反応温度、原料化合物、
反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常３０分乃至２日間であり、好適には１乃至１５時間
である。
反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常３０分乃至２日間であり、好適には１乃至１５時間
である。
【００３０】反応終了後、目的の化合物（ＩＩＩ）は常
法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終
了後、過剰の塩基を酢酸で中和し、乾固して得られる残
渣を水と酢酸エチルのような有機溶剤に分配し、有機溶
剤層を水洗、乾燥し、さらに有機溶剤を留去して得られ
る。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結
晶、再沈殿、クロマトグラフィーなどによって更に精製
できる。
法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終
了後、過剰の塩基を酢酸で中和し、乾固して得られる残
渣を水と酢酸エチルのような有機溶剤に分配し、有機溶
剤層を水洗、乾燥し、さらに有機溶剤を留去して得られ
る。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結
晶、再沈殿、クロマトグラフィーなどによって更に精製
できる。
【００３１】また所望により、Ｒ2 が低級アルコキシカ
ルボニルで置換された低級アルキル基である化合物（Ｉ
ＩＩａ）は、例えばメタノール、エタノールのようなア
ルコール中、濃アンモニア水と室温付近で１時間乃至１
２時間反応させることにより、Ｒ2 がカルバモイルで置
換された低級アルキル基である化合物（ＩＩＩｂ）へと
変換できる。
ルボニルで置換された低級アルキル基である化合物（Ｉ
ＩＩａ）は、例えばメタノール、エタノールのようなア
ルコール中、濃アンモニア水と室温付近で１時間乃至１
２時間反応させることにより、Ｒ2 がカルバモイルで置
換された低級アルキル基である化合物（ＩＩＩｂ）へと
変換できる。
【００３２】（Ｂ法）
【００３３】
【化５】
【００３４】上記式中、Ａは前記と同意義を示し、ｎは
１乃至３を示す。
１乃至３を示す。
【００３５】Ｂ法は、一般式（ＩＶ）を有する化合物を
接触還元又は亜鉛のような金属による還元を行うことに
より化合物（Ｖ）（一般式（Ｉ）において、Ｂが１乃至
３個のアミノ基で置換されたフェニル基である化合物）
を製造する方法である。
接触還元又は亜鉛のような金属による還元を行うことに
より化合物（Ｖ）（一般式（Ｉ）において、Ｂが１乃至
３個のアミノ基で置換されたフェニル基である化合物）
を製造する方法である。
【００３６】接触還元を行う場合、使用される触媒は、
例えばパラジウム、白金などである。
例えばパラジウム、白金などである。
【００３７】使用される溶剤は、例えばメタノール、エ
タノールなどのアルコール類、酢酸エチルのようなエス
テル類又はテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル類である。
タノールなどのアルコール類、酢酸エチルのようなエス
テル類又はテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル類である。
【００３８】反応温度は、通常２０乃至１００℃であ
り、好適には３０乃至８０℃である。
り、好適には３０乃至８０℃である。
【００３９】反応時間は、通常１乃至２４時間であり、
好適には２乃至５時間である。
好適には２乃至５時間である。
【００４０】反応終了後、目的化合物は常法に従って反
応混合物から採取される。例えば反応液を塩化メチレン
などの溶剤で希釈し、反応に用いた触媒をセライトで濾
過して除き、溶剤を留去することによって得られる。
応混合物から採取される。例えば反応液を塩化メチレン
などの溶剤で希釈し、反応に用いた触媒をセライトで濾
過して除き、溶剤を留去することによって得られる。
【００４１】金属による還元を行う場合、使用される金
属は、例えば亜鉛である。
属は、例えば亜鉛である。
【００４２】使用される溶剤は、例えばメタノール、エ
タノールのようなアルコール類と酢酸との混合溶剤であ
る。
タノールのようなアルコール類と酢酸との混合溶剤であ
る。
【００４３】反応温度は、通常室温乃至１００℃であ
り、好適には４０乃至６０℃である。反応時間は、通常
１乃至１２時間であり、好適には２乃至４時間である。
り、好適には４０乃至６０℃である。反応時間は、通常
１乃至１２時間であり、好適には２乃至４時間である。
【００４４】反応終了後、目的化合物は常法に従って反
応混合物から採取される。例えば反応液を塩化メチレン
などの溶剤で希釈し、反応に用いた触媒をセライトで濾
過して除き、溶剤を留去することによって得られる。
応混合物から採取される。例えば反応液を塩化メチレン
などの溶剤で希釈し、反応に用いた触媒をセライトで濾
過して除き、溶剤を留去することによって得られる。
【００４５】（Ｃ法）
【００４６】
【化６】
【００４７】上記式中、Ｒ2 は前記と同意義を示し、Ｂ
1は、低級アルコキシ基（当該低級アルコキシ基は、ヘ
テロアリール基又はジ低級アルキルアミノ基を置換基と
して有していてもよい。）又はアラルキルオキシ基（当
該アラルキルオキシ基は、ジ低級アルキルアミノ基を置
換基として有していてもよい。）を示す。
1は、低級アルコキシ基（当該低級アルコキシ基は、ヘ
テロアリール基又はジ低級アルキルアミノ基を置換基と
して有していてもよい。）又はアラルキルオキシ基（当
該アラルキルオキシ基は、ジ低級アルキルアミノ基を置
換基として有していてもよい。）を示す。
【００４８】Ｃ法は、塩基存在下、シアノ化合物（Ｖ
Ｉ）に対して一般式Ｂ1 Ｈを有する化合物を用いて付加
脱離反応することにより、化合物（ＶＩＩ）（一般式
（Ｉ）において、Ａが低級アルコキシ基（当該低級アル
コキシ基は、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ
カルボニル基又はカルバモイル基を置換基として有して
いてもよい。）であり、Ｂが低級アルコキシ基（当該低
級アルコキシ基は、ヘテロアリール基又はジ低級アルキ
ルアミノ基を置換基として有していてもよい。）又はア
ラルキルオキシ基（当該アラルキルオキシ基は、ジ低級
アルキルアミノ基を置換基として有していてもよい。）
である化合物）を製造する方法である。
Ｉ）に対して一般式Ｂ1 Ｈを有する化合物を用いて付加
脱離反応することにより、化合物（ＶＩＩ）（一般式
（Ｉ）において、Ａが低級アルコキシ基（当該低級アル
コキシ基は、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ
カルボニル基又はカルバモイル基を置換基として有して
いてもよい。）であり、Ｂが低級アルコキシ基（当該低
級アルコキシ基は、ヘテロアリール基又はジ低級アルキ
ルアミノ基を置換基として有していてもよい。）又はア
ラルキルオキシ基（当該アラルキルオキシ基は、ジ低級
アルキルアミノ基を置換基として有していてもよい。）
である化合物）を製造する方法である。
【００４９】使用される溶剤は、例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、リン酸トリア
ミドのような非プロトン性極性溶剤であり、好適には
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
ルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、リン酸トリア
ミドのような非プロトン性極性溶剤であり、好適には
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００５０】使用される塩基は、例えば水素化リチウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカ
リ金属水素化物であり、好適には水素化ナトリウムであ
る。
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカ
リ金属水素化物であり、好適には水素化ナトリウムであ
る。
【００５１】反応温度は、通常−２０乃至１００℃であ
るが、好適には−１０乃至５０℃である。
るが、好適には−１０乃至５０℃である。
【００５２】反応時間は主に反応温度、原料化合物の種
類によって異なり、通常５分乃至２日間であり、好適に
は１０分間乃至１日間である。
類によって異なり、通常５分乃至２日間であり、好適に
は１０分間乃至１日間である。
【００５３】（Ｄ法）
【００５４】
【化７】
【００５５】上記式中、Ｒ2 は前記と同意義を示し、Ｂ
2は、低級アルコキシカルボニル基、式−Ｃ（＝ＮＨ）
Ｒ1 を有する基（Ｒ1 は、低級アルコキシ基、ジ低級ア
ルキルアミノ基又はピペリジノ基を示す。）、ヒドロキ
シメチル基又はピリジルオキシメチル基を示す。
2は、低級アルコキシカルボニル基、式−Ｃ（＝ＮＨ）
Ｒ1 を有する基（Ｒ1 は、低級アルコキシ基、ジ低級ア
ルキルアミノ基又はピペリジノ基を示す。）、ヒドロキ
シメチル基又はピリジルオキシメチル基を示す。
【００５６】Ｄ法は、塩基存在下、シアノ化合物（Ｖ
Ｉ）に対して、アルコール類の付加反応を行うことによ
り、化合物（ＶＩＩＩａ）（一般式（Ｉ）において、Ａ
が低級アルコキシ基（当該低級アルコキシ基は、ジ低級
アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基又はカ
ルバモイル基を置換基として有していてもよい。）であ
り、Ｂが低級アルコキシカルボニル基又は式−Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）Ｒ1 を有する基（Ｒ1 は、低級アルコキシ基を示
す。）である化合物）を製造するか、水の付加反応を行
うことにより、化合物（ＶＩＩＩｂ）（一般式（Ｉ）に
おいて、Ａが低級アルコキシ基（当該低級アルコキシ基
は、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニ
ル基又はカルバモイル基を置換基として有していてもよ
い。）であり、Ｂがカルバモイル基である化合物）を製
造するか、又はアミン類の付加反応を行うことにより、
化合物（ＶＩＩＩｃ）（一般式（Ｉ）において、Ａが低
級アルコキシ基（当該低級アルコキシ基は、ジ低級アル
キルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基又はカルバ
モイル基を置換基として有していてもよい。）であり、
Ｂが式−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ1 を有する基（Ｒ1 は、ジ低級
アルキルアミノ基又はピペリジノ基を示す。）である化
合物）を製造する方法である。本方法は、本方法で製造
された化合物（ＶＩＩＩａ）を加水分解することにより
Ｂ2 が低級アルコキシカルボニル基である化合物（ＶＩ
ＩＩ）を製造し、さらにＢ2 が低級アルコキシカルボニ
ル基である化合物（ＶＩＩＩ）を還元することによりＢ
2 がヒドロキシメチル基である化合物を製造し、さらに
Ｂ2 がヒドロキシメチル基である化合物にハロゲン化ピ
リジンを反応させることによりＢ2 がピリジルオキシメ
チル基である化合物を製造する方法をも含有する。
Ｉ）に対して、アルコール類の付加反応を行うことによ
り、化合物（ＶＩＩＩａ）（一般式（Ｉ）において、Ａ
が低級アルコキシ基（当該低級アルコキシ基は、ジ低級
アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基又はカ
ルバモイル基を置換基として有していてもよい。）であ
り、Ｂが低級アルコキシカルボニル基又は式−Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）Ｒ1 を有する基（Ｒ1 は、低級アルコキシ基を示
す。）である化合物）を製造するか、水の付加反応を行
うことにより、化合物（ＶＩＩＩｂ）（一般式（Ｉ）に
おいて、Ａが低級アルコキシ基（当該低級アルコキシ基
は、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニ
ル基又はカルバモイル基を置換基として有していてもよ
い。）であり、Ｂがカルバモイル基である化合物）を製
造するか、又はアミン類の付加反応を行うことにより、
化合物（ＶＩＩＩｃ）（一般式（Ｉ）において、Ａが低
級アルコキシ基（当該低級アルコキシ基は、ジ低級アル
キルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基又はカルバ
モイル基を置換基として有していてもよい。）であり、
Ｂが式−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ1 を有する基（Ｒ1 は、ジ低級
アルキルアミノ基又はピペリジノ基を示す。）である化
合物）を製造する方法である。本方法は、本方法で製造
された化合物（ＶＩＩＩａ）を加水分解することにより
Ｂ2 が低級アルコキシカルボニル基である化合物（ＶＩ
ＩＩ）を製造し、さらにＢ2 が低級アルコキシカルボニ
ル基である化合物（ＶＩＩＩ）を還元することによりＢ
2 がヒドロキシメチル基である化合物を製造し、さらに
Ｂ2 がヒドロキシメチル基である化合物にハロゲン化ピ
リジンを反応させることによりＢ2 がピリジルオキシメ
チル基である化合物を製造する方法をも含有する。
【００５７】付加反応の条件は、付加反応に用いる化合
物によって異なる。
物によって異なる。
【００５８】アルコール類を付加反応に用いる場合、付
加させるアルコール類を溶剤として用いる。塩基として
は、付加させるアルコール類のナトリウム塩又はカリウ
ム塩のようなアルカリ金属アルコラートを用いることに
よって行われ、好適にはナトリウムアルコラートであ
る。反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適に
は氷冷乃至室温である。反応時間は、主に反応温度、原
料化合物の種類によって異なるが、通常２分間乃至１０
時間であり、好適には１０分間乃至２時間である。反応
の終了後、目的の化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば、酢酸を加えて過剰の塩基を中和し
た後、溶剤を留去し、残渣を水と酢酸エチルのような有
機溶剤に分配し、さらに溶剤を留去して得られる。得ら
れた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈
殿またはクロマトグラフィなどによって更に精製でき
る。
加させるアルコール類を溶剤として用いる。塩基として
は、付加させるアルコール類のナトリウム塩又はカリウ
ム塩のようなアルカリ金属アルコラートを用いることに
よって行われ、好適にはナトリウムアルコラートであ
る。反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適に
は氷冷乃至室温である。反応時間は、主に反応温度、原
料化合物の種類によって異なるが、通常２分間乃至１０
時間であり、好適には１０分間乃至２時間である。反応
の終了後、目的の化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば、酢酸を加えて過剰の塩基を中和し
た後、溶剤を留去し、残渣を水と酢酸エチルのような有
機溶剤に分配し、さらに溶剤を留去して得られる。得ら
れた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈
殿またはクロマトグラフィなどによって更に精製でき
る。
【００５９】また所望により、式（ＶＩＩＩａ）の化合
物中、Ｂ2 が式−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１を有する基（Ｒ１
は、低級アルコキシ基を示す。）である化合物を、１，
２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶剤中、塩酸
のような酸で室温付近で１時間乃至１０時間処理し加水
分解することによって、Ｂ2 が低級アルコキシカルボニ
ル基である化合物（ＶＩＩＩ）に変換することができ
る。
物中、Ｂ2 が式−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１を有する基（Ｒ１
は、低級アルコキシ基を示す。）である化合物を、１，
２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶剤中、塩酸
のような酸で室温付近で１時間乃至１０時間処理し加水
分解することによって、Ｂ2 が低級アルコキシカルボニ
ル基である化合物（ＶＩＩＩ）に変換することができ
る。
【００６０】またさらにＢ2 が低級アルコキシカルボニ
ル基である化合物（ＶＩＩＩ）を、水素ホウ素ナトリウ
ムのような還元剤を用いて、メタノール、エタノールの
ようなアルコール中、室温付近で１時間乃至１０時間反
応させて還元することにより、Ｂ2 がヒドロキシメチル
基である化合物（ＶＩＩＩ）とすることができる。
ル基である化合物（ＶＩＩＩ）を、水素ホウ素ナトリウ
ムのような還元剤を用いて、メタノール、エタノールの
ようなアルコール中、室温付近で１時間乃至１０時間反
応させて還元することにより、Ｂ2 がヒドロキシメチル
基である化合物（ＶＩＩＩ）とすることができる。
【００６１】この、Ｂ2 がヒドロキシメチル基である化
合物（ＶＩＩＩ）をさらに水素化ナトリウムのような塩
基の存在下、２−フルオロピリジン又は４−ブロモピリ
ジンのようなハロゲン化ピリジンと常法に従って反応さ
せることにより、Ｂ2 がピリジルオキシメチル基である
化合物（ＶＩＩＩ）へと変換することができる。
合物（ＶＩＩＩ）をさらに水素化ナトリウムのような塩
基の存在下、２−フルオロピリジン又は４−ブロモピリ
ジンのようなハロゲン化ピリジンと常法に従って反応さ
せることにより、Ｂ2 がピリジルオキシメチル基である
化合物（ＶＩＩＩ）へと変換することができる。
【００６２】水を付加反応に用いる場合、１，２−ジメ
トキシエタン又はテトラヒドロフランのような水と混合
可能なエーテル系溶剤と水との混合溶剤中、苛性ソーダ
または苛性カリのようなアルカリ金属水酸化物を塩基触
媒として用いて行われる。反応温度は、通常室温乃至１
００℃であり、好適には４０乃至７０℃である。反応時
間は、主に反応温度、原料化合物の種類によって異なる
が、通常３０分間乃至１０時間であり、好適には１時間
乃至５時間である。反応終了後、目的化合物は前述のア
ルコールを用いた付加反応の場合と同様な操作により、
採取、精製される。
トキシエタン又はテトラヒドロフランのような水と混合
可能なエーテル系溶剤と水との混合溶剤中、苛性ソーダ
または苛性カリのようなアルカリ金属水酸化物を塩基触
媒として用いて行われる。反応温度は、通常室温乃至１
００℃であり、好適には４０乃至７０℃である。反応時
間は、主に反応温度、原料化合物の種類によって異なる
が、通常３０分間乃至１０時間であり、好適には１時間
乃至５時間である。反応終了後、目的化合物は前述のア
ルコールを用いた付加反応の場合と同様な操作により、
採取、精製される。
【００６３】アミン類を付加反応に用いた場合、付加さ
せる二級アミンを溶剤として用いる。反応温度は、通常
室温乃至１５０℃であり、好適には５０乃至１００℃で
ある。反応時間は、主に反応温度、原料化合物の種類に
よって異なるが、通常１時間乃至７日間であり、好適に
は５時間乃至２日間である。反応終了後、目的の化合物
は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、過
剰のアミンを減圧留去し、得られた残渣をクロマトグラ
フィーなどによって精製することにより目的化合物を得
ることができる。
せる二級アミンを溶剤として用いる。反応温度は、通常
室温乃至１５０℃であり、好適には５０乃至１００℃で
ある。反応時間は、主に反応温度、原料化合物の種類に
よって異なるが、通常１時間乃至７日間であり、好適に
は５時間乃至２日間である。反応終了後、目的の化合物
は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、過
剰のアミンを減圧留去し、得られた残渣をクロマトグラ
フィーなどによって精製することにより目的化合物を得
ることができる。
【００６４】（Ｅ法）
【００６５】
【化８】
【００６６】上記式中、Ｂは前記と同意義を示す。
【００６７】Ｆ法は、一般式（ＩＩ）で示される化合物
のベンズイミダゾール環１位のヒドロキシ基を還元的に
除去することにより、化合物（ＩＸ）（一般式（Ｉ）に
おいてＡが水素原子である化合物）を製造する方法であ
る。
のベンズイミダゾール環１位のヒドロキシ基を還元的に
除去することにより、化合物（ＩＸ）（一般式（Ｉ）に
おいてＡが水素原子である化合物）を製造する方法であ
る。
【００６８】ヒドロキシ基の除去は、三塩化チタニウム
のような低原子価金属による還元又は接触還元によって
行われる。
のような低原子価金属による還元又は接触還元によって
行われる。
【００６９】低原子価金属による還元においては、例え
ばメタノール、エタノールのようなアルコール類と水と
の混合溶剤が使用され、好適にはメタノールと水の混合
溶剤である。反応温度は、−３０乃至７０℃である。反
応時間は、反応温度により異なるが、通常１０分間乃至
５時間である。
ばメタノール、エタノールのようなアルコール類と水と
の混合溶剤が使用され、好適にはメタノールと水の混合
溶剤である。反応温度は、−３０乃至７０℃である。反
応時間は、反応温度により異なるが、通常１０分間乃至
５時間である。
【００７０】接触還元は、Ｂ法に記載した方法に準じて
行うことができる。
行うことができる。
【００７１】（Ｆ法）
【００７２】
【化９】
【００７３】上記式中、Ｂは前記と同意義を示し、Ｒ3
はヒドロキシ基の保護基で、例えばテトラヒドロ−２−
ピラニル基、メトキシメチル基のような酸により除去さ
れる保護基であり、好適にはテトラヒドロ−２−ピラニ
ル基である。
はヒドロキシ基の保護基で、例えばテトラヒドロ−２−
ピラニル基、メトキシメチル基のような酸により除去さ
れる保護基であり、好適にはテトラヒドロ−２−ピラニ
ル基である。
【００７４】Ｆ法は、一般式（ＩＩ）で示される化合物
のヒドロキシ基を保護、脱保護する方法である。
のヒドロキシ基を保護、脱保護する方法である。
【００７５】保護は、常法に従って行なうことができ
る。
る。
【００７６】すなわち、テトラヒドロ−２−ピラニル基
によって保護する場合、酸触媒を用いて３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピランと反応させることによって保護が行わ
れる。用いられる酸としては、ｐ−トルエンスルホン
酸、カンファースルホン酸のような有機酸を挙げること
ができる。使用される溶媒としては、塩化メチレン、
１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭素であ
る。反応温度は、通常−１０℃乃至３０℃である。反応
時間は、反応温度により異なるが、通常３０分間乃至１
２時間である。
によって保護する場合、酸触媒を用いて３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピランと反応させることによって保護が行わ
れる。用いられる酸としては、ｐ−トルエンスルホン
酸、カンファースルホン酸のような有機酸を挙げること
ができる。使用される溶媒としては、塩化メチレン、
１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭素であ
る。反応温度は、通常−１０℃乃至３０℃である。反応
時間は、反応温度により異なるが、通常３０分間乃至１
２時間である。
【００７７】また、メトキシメチル基によって保護する
場合、塩基触媒を用いてメトキシメチルクロリドと反応
させることによって保護が行われる。用いられる塩基と
してはトリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ
［５，４，０］ウンデセンのような有機塩基又は水素化
リチウム若しくは水素化ナトリウムのような金属水素化
物である。用いられる溶剤としては、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル系溶剤である。反応温
度は通常０乃至１５０℃である。反応時間は、反応温度
により異なるが、通常３０分間乃至１２時間である。
場合、塩基触媒を用いてメトキシメチルクロリドと反応
させることによって保護が行われる。用いられる塩基と
してはトリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ
［５，４，０］ウンデセンのような有機塩基又は水素化
リチウム若しくは水素化ナトリウムのような金属水素化
物である。用いられる溶剤としては、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル系溶剤である。反応温
度は通常０乃至１５０℃である。反応時間は、反応温度
により異なるが、通常３０分間乃至１２時間である。
【００７８】脱保護は、酸を用いて行なうことができ
る。用いる酸としては、例えばトリフルオロ酢酸、臭化
水素、塩酸、蟻酸又はアンバーリスト１５のような酸性
樹脂等を挙げることができる。使用される溶剤として
は、例えばテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエ
タンのようなエーテル類又はメタノール、エタノールの
ようなアルコール類と水との混合溶剤を挙げることがで
きる。反応温度は、通常−１０℃乃至溶剤の沸点であ
る。反応時間は、反応温度により異なるが、通常３０分
間乃至１２時間である。
る。用いる酸としては、例えばトリフルオロ酢酸、臭化
水素、塩酸、蟻酸又はアンバーリスト１５のような酸性
樹脂等を挙げることができる。使用される溶剤として
は、例えばテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエ
タンのようなエーテル類又はメタノール、エタノールの
ようなアルコール類と水との混合溶剤を挙げることがで
きる。反応温度は、通常−１０℃乃至溶剤の沸点であ
る。反応時間は、反応温度により異なるが、通常３０分
間乃至１２時間である。
【００７９】
【発明の効果】本発明の化合物は、以下に示すように、
すぐれた胃液分泌抑制効果を有し、抗潰瘍剤として有用
である。
すぐれた胃液分泌抑制効果を有し、抗潰瘍剤として有用
である。
【００８０】［胃液分泌抑制効果］Ｓｈａｙ法［Ｈ．Ｓ
ｈａｙ：Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，５巻，４
３頁（１９４５年）］に基づき、以下のように行った。
体重約１８０〜２００ｇのＳＤ系雄性ラットを一群５匹
用いた。実験前２４時間絶食させ、水は自由に摂取させ
た。エーテル麻酔下に開腹し、幽門部を結紮し、0.5 ％
カルボキシメチルセルロース液で懸濁した被験化合物を
十二指腸内に投与した。４時間後にラットを炭酸ガス吸
入にて殺し、胃を摘出、胃液を採取した。２５００ｒｐ
ｍで１５分間遠心分離後、上清の液量を測定した。対照
群に対する抑制率（Ｒ）を次式で算出し、表２に示し
た。
ｈａｙ：Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，５巻，４
３頁（１９４５年）］に基づき、以下のように行った。
体重約１８０〜２００ｇのＳＤ系雄性ラットを一群５匹
用いた。実験前２４時間絶食させ、水は自由に摂取させ
た。エーテル麻酔下に開腹し、幽門部を結紮し、0.5 ％
カルボキシメチルセルロース液で懸濁した被験化合物を
十二指腸内に投与した。４時間後にラットを炭酸ガス吸
入にて殺し、胃を摘出、胃液を採取した。２５００ｒｐ
ｍで１５分間遠心分離後、上清の液量を測定した。対照
群に対する抑制率（Ｒ）を次式で算出し、表２に示し
た。
【００８１】Ｒ＝（１−Ｂ／Ａ）×１００ Ａ：対照群の胃液量（ｍｌ／１００ｇ体重） Ｂ：検体投与群の胃液量（ｍｌ／１００ｇ体重）
【００８２】
【表２】 本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理上許容される塩
類を抗潰瘍剤として用いる場合、その投与形態として
は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは
ドライシロップ等による経口投与または注射剤、噴霧
剤、点眼剤貼付剤もしくは座剤等による非経口的投与を
挙げることができ、好適には、経口投与を挙げることが
できる。
類を抗潰瘍剤として用いる場合、その投与形態として
は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは
ドライシロップ等による経口投与または注射剤、噴霧
剤、点眼剤貼付剤もしくは座剤等による非経口的投与を
挙げることができ、好適には、経口投与を挙げることが
できる。
【００８３】これらの製剤は、賦形剤、希釈剤、結合
剤、崩壊剤、安定剤、滑沢剤、矯味矯臭剤等の添加剤を
用いて周知の方法で製造される。その使用量は症状、年
齢等により異なるが、経口的には、１日当たり１乃至５
００ｍｇ（好適には、１０乃至１００ｍｇ）を、非経口
的には、１日当たり０．１乃至５０ｍｇ（好適には、１
乃至１０ｍｇ）を成人に対して１日１回又は数回に分け
て投与することができる。
剤、崩壊剤、安定剤、滑沢剤、矯味矯臭剤等の添加剤を
用いて周知の方法で製造される。その使用量は症状、年
齢等により異なるが、経口的には、１日当たり１乃至５
００ｍｇ（好適には、１０乃至１００ｍｇ）を、非経口
的には、１日当たり０．１乃至５０ｍｇ（好適には、１
乃至１０ｍｇ）を成人に対して１日１回又は数回に分け
て投与することができる。
【００８４】
【実施例】以下に、実施例及び参考例を示して本発明を
さらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれに限られ
るものではない。
さらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれに限られ
るものではない。
【００８５】実施例１ ２−（４−アミノフェニル）−１−ヒドロキシベンズイ
ミダゾール（Ｂ法） （その１）２−（４−ニトロフェニル）−１−ヒドロキ
シベンズイミダゾール２００ｍｇ(0.78mmol)のメタノー
ル−酢酸（１０：１）５ｍｌ溶液に亜鉛１．６ｇ(24.4m
mol)を加え室温で６時間撹拌した。反応液をセライトで
濾過した後、沈殿をメタノールで洗浄し、濾液と洗液を
合わせ溶剤を留去した。残渣にメタノール１０ｍｌを加
え不溶物を濾過して除き、得られた濾液にシリカゲル３
ｇを加え溶剤を留去した。これをシリカゲル２０ｇにチ
ャージして、塩化メチレン−メタノール（１０：１〜
２）で溶出して少量の不純物を含む目的物１４５mgを得
た。この粉末を酢酸エチルで洗浄し、目的物１０７ｍｇ
（６０％）を得た。 （その２）２−（４−ニトロフェニル）−１−ヒドロキ
シベンズイミダゾール６００ｍｇ(2.35mmol)を苛性ソー
ダ９４ｍｇ(2.35mmol)の水−メタノール（１：１）２０
ｍｌ溶液に加えて溶解させ、さらに２Ｎ塩酸を加え溶液
のｐＨを９にした。これに１０％パラジウム−炭素を加
え水素気流中激しく５時間撹拌した。セライトを用い反
応液を濾過し、濾液を酢酸エチルと水に分配した後、水
層を酢酸エチルで洗浄した。水層を０．５Ｎ塩酸で中和
して濃縮乾固し、メタノールを加え、不溶物を濾過して
除いた。濾液から溶剤を留去して目的物１９７ｍｇ（３
７％）を得た。 分解点 １３１．５−１４６℃ ＩＲスペクトル(KBr)cm-1 :3345,3213,1606,1492,1458 NMR スペクトル(メタノールd4-CDCl3,3:1):6.58(2H,d,J=8H
z),6.7-7.7(4H,m),8.03(2H,d,J=8Hz) マススペクトル(m/z) :225(M+,C13H11N2O) 元素分析値 C13H11N2O として 計算値：C,69.10;H,4.99;N,19.01 実測値：C,69.31;H,4.92;N,18.65。
ミダゾール（Ｂ法） （その１）２−（４−ニトロフェニル）−１−ヒドロキ
シベンズイミダゾール２００ｍｇ(0.78mmol)のメタノー
ル−酢酸（１０：１）５ｍｌ溶液に亜鉛１．６ｇ(24.4m
mol)を加え室温で６時間撹拌した。反応液をセライトで
濾過した後、沈殿をメタノールで洗浄し、濾液と洗液を
合わせ溶剤を留去した。残渣にメタノール１０ｍｌを加
え不溶物を濾過して除き、得られた濾液にシリカゲル３
ｇを加え溶剤を留去した。これをシリカゲル２０ｇにチ
ャージして、塩化メチレン−メタノール（１０：１〜
２）で溶出して少量の不純物を含む目的物１４５mgを得
た。この粉末を酢酸エチルで洗浄し、目的物１０７ｍｇ
（６０％）を得た。 （その２）２−（４−ニトロフェニル）−１−ヒドロキ
シベンズイミダゾール６００ｍｇ(2.35mmol)を苛性ソー
ダ９４ｍｇ(2.35mmol)の水−メタノール（１：１）２０
ｍｌ溶液に加えて溶解させ、さらに２Ｎ塩酸を加え溶液
のｐＨを９にした。これに１０％パラジウム−炭素を加
え水素気流中激しく５時間撹拌した。セライトを用い反
応液を濾過し、濾液を酢酸エチルと水に分配した後、水
層を酢酸エチルで洗浄した。水層を０．５Ｎ塩酸で中和
して濃縮乾固し、メタノールを加え、不溶物を濾過して
除いた。濾液から溶剤を留去して目的物１９７ｍｇ（３
７％）を得た。 分解点 １３１．５−１４６℃ ＩＲスペクトル(KBr)cm-1 :3345,3213,1606,1492,1458 NMR スペクトル(メタノールd4-CDCl3,3:1):6.58(2H,d,J=8H
z),6.7-7.7(4H,m),8.03(2H,d,J=8Hz) マススペクトル(m/z) :225(M+,C13H11N2O) 元素分析値 C13H11N2O として 計算値：C,69.10;H,4.99;N,19.01 実測値：C,69.31;H,4.92;N,18.65。
【００８６】実施例２ ２−（４−アミノフェニル）−１−メトキシベンズイミ
ダゾール（Ａ法） 参考例１の化合物１．００ｇ(3.71mmol)のテトラヒドロ
フラン２０ｍｌ溶液に１０％パラジウム−炭素３００ｍ
ｇを加え、氷浄しながら水素気流下激しく４時間撹拌し
た。セライトを用い反応液を濾過し、触媒を酢酸エチル
で洗浄した。洗液と濾液を合わせ、溶剤を留去して得ら
れた残渣をアルミナ５５ｇを用いるカラムクロマトグラ
フィーに付し、塩化メチレン−ヘキサン（２：１）で溶
出して、目的物６２４ｍｇ（６９％）を結晶として得
た。 融点 １１４−１１６℃（エタノール−ヘキサンより再
結晶） ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 :3450,3300,3175,1639,161
0,1310 NMR スペクトル(CDCl3) δppm :3.4-4.3(2H,br.s),3.89
(3H,s),6.68(2H,d,J=8Hz),7.0-7.9(4H,m),8.0(2H,d,J=8
Hz) 元素分析値 C14H13N3O として 計算値：C,70.28;H,5.48;N,17.56 実測値：C,69.87;H,5.64;N,17.36。
ダゾール（Ａ法） 参考例１の化合物１．００ｇ(3.71mmol)のテトラヒドロ
フラン２０ｍｌ溶液に１０％パラジウム−炭素３００ｍ
ｇを加え、氷浄しながら水素気流下激しく４時間撹拌し
た。セライトを用い反応液を濾過し、触媒を酢酸エチル
で洗浄した。洗液と濾液を合わせ、溶剤を留去して得ら
れた残渣をアルミナ５５ｇを用いるカラムクロマトグラ
フィーに付し、塩化メチレン−ヘキサン（２：１）で溶
出して、目的物６２４ｍｇ（６９％）を結晶として得
た。 融点 １１４−１１６℃（エタノール−ヘキサンより再
結晶） ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 :3450,3300,3175,1639,161
0,1310 NMR スペクトル(CDCl3) δppm :3.4-4.3(2H,br.s),3.89
(3H,s),6.68(2H,d,J=8Hz),7.0-7.9(4H,m),8.0(2H,d,J=8
Hz) 元素分析値 C14H13N3O として 計算値：C,70.28;H,5.48;N,17.56 実測値：C,69.87;H,5.64;N,17.36。
【００８７】実施例３ ２−エトキシ−１−［（２−ジメチルアミノ）エチル］
オキシベンズイミダゾール（Ａ法） ヘキサンで２度洗浄した５５％水素化ナトリウム７９４
ｍｇ(18.2mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ
ｌ懸濁液に、２−エトキシ−１−ヒドロキシベンズイミ
ダゾール１．０１４ｇ(5.69mmol)を氷冷下加え、発泡が
おさまるまで室温で撹拌した。ついで再度氷冷し、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩１．３１ｇ
(9.10mmol)を加え、さらに反応温度を室温に戻して１０
分、５０℃で３０分間撹拌した。エタノールを加えて過
剰の水素化ナトリウムを分解し、さらに酢酸を加えて中
和した。溶剤を留去して得られる残渣を水と酢酸エチル
に分配し、有機層を５％重曹水、氷で洗浄した。溶剤を
留去し残渣をアルミナ５０ｇを用いるカラムクロマトグ
ラフィーに付しヘキサン：塩化メチレン（１：０．５〜
１）で溶出して１．２８ｇの目的物を含む混合物を得
た。これを再度、シリカゲル２０ｇを用いるカラムクロ
マトグラフィーで精製し、塩化メチレン−メタノール
（１００：０．５〜５）で溶出して９８０ｍｇ（７０
％）の目的物を油状物質として得た。 ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 :2820,2758,1440,1380,135
3 NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.50(3H,t,J=7Hz),2.37
(2×3H,s),2.70(2H,t,J=6Hz),4.30(2H,t,J=6Hz),4.61(2
H,q,J=7Hz),7.0-7.6(4H,m) マススペクトル(m/z) :249(M+,C13H19N3O2) 。
オキシベンズイミダゾール（Ａ法） ヘキサンで２度洗浄した５５％水素化ナトリウム７９４
ｍｇ(18.2mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ
ｌ懸濁液に、２−エトキシ−１−ヒドロキシベンズイミ
ダゾール１．０１４ｇ(5.69mmol)を氷冷下加え、発泡が
おさまるまで室温で撹拌した。ついで再度氷冷し、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩１．３１ｇ
(9.10mmol)を加え、さらに反応温度を室温に戻して１０
分、５０℃で３０分間撹拌した。エタノールを加えて過
剰の水素化ナトリウムを分解し、さらに酢酸を加えて中
和した。溶剤を留去して得られる残渣を水と酢酸エチル
に分配し、有機層を５％重曹水、氷で洗浄した。溶剤を
留去し残渣をアルミナ５０ｇを用いるカラムクロマトグ
ラフィーに付しヘキサン：塩化メチレン（１：０．５〜
１）で溶出して１．２８ｇの目的物を含む混合物を得
た。これを再度、シリカゲル２０ｇを用いるカラムクロ
マトグラフィーで精製し、塩化メチレン−メタノール
（１００：０．５〜５）で溶出して９８０ｍｇ（７０
％）の目的物を油状物質として得た。 ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 :2820,2758,1440,1380,135
3 NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.50(3H,t,J=7Hz),2.37
(2×3H,s),2.70(2H,t,J=6Hz),4.30(2H,t,J=6Hz),4.61(2
H,q,J=7Hz),7.0-7.6(4H,m) マススペクトル(m/z) :249(M+,C13H19N3O2) 。
【００８８】実施例４ １−（２−ジメチルアミノエチル）オキシ−２−（メト
キシカルボンイミドイル）ベンズイミダゾール（Ｄ法） 無水メタノール３ｍｌと金属ナトリウム３９ｍｇ(1.7mm
ol) から調製したナトリウムメトキシド溶液に、氷冷
下、参考例２の化合物３００ｍｇ(1.3mmol) を加え、同
温度で１５分間撹拌した。酢酸１０２ｍｇ(1.7mmol) を
加え反応を終了させ、溶剤を留去した。残渣を酢酸エチ
ルと水に分配し、有機層から溶剤を留去して得られた残
渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、目的物２３
１ｍｇ（６８％）を得た。 融点 ５６．５−５７．５℃ ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 :2830,2770,1661,1320 NMR スペクトル(CDCl3) δppm :2.30(2 ×3H,s),2.70(2
H,t,J=6Hz),4.02(3H,s),4.38(2H,t,J=6Hz),7.1-7.9(4H,
m),8.4-9.7(1H,br) マススペクトル(m/z) :262(M+,C13H18N4O2) 元素分析値 C13H18N4O2として 計算値：C,59.52;H,6.92;N,21.36 実測値：C,59.75;H,6.76;N,21.46。
キシカルボンイミドイル）ベンズイミダゾール（Ｄ法） 無水メタノール３ｍｌと金属ナトリウム３９ｍｇ(1.7mm
ol) から調製したナトリウムメトキシド溶液に、氷冷
下、参考例２の化合物３００ｍｇ(1.3mmol) を加え、同
温度で１５分間撹拌した。酢酸１０２ｍｇ(1.7mmol) を
加え反応を終了させ、溶剤を留去した。残渣を酢酸エチ
ルと水に分配し、有機層から溶剤を留去して得られた残
渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、目的物２３
１ｍｇ（６８％）を得た。 融点 ５６．５−５７．５℃ ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 :2830,2770,1661,1320 NMR スペクトル(CDCl3) δppm :2.30(2 ×3H,s),2.70(2
H,t,J=6Hz),4.02(3H,s),4.38(2H,t,J=6Hz),7.1-7.9(4H,
m),8.4-9.7(1H,br) マススペクトル(m/z) :262(M+,C13H18N4O2) 元素分析値 C13H18N4O2として 計算値：C,59.52;H,6.92;N,21.36 実測値：C,59.75;H,6.76;N,21.46。
【００８９】実施例５ １−（２−ジメチルアミノエチル）オキシ−２−（エト
キシカルボンイミドイル）ベンズイミダゾール（Ｄ法） 実施例４に記載の方法に準じて、メタノールのかわりに
エタノールを用い、目的物を７２％の収率で結晶として
得た。 融点 ５５．５−５７．５℃（酢酸エチル−ヘキサンよ
り再結晶） ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 :2890,2790,,1641,1320 NMR スペクトル(CDCl3) δppm : 1.50(3H,t,J=7Hz),2.3
7(2 ×3H,s),2.74(2H,t,J=5Hz),4.43(2H,t,J=5Hz),4.48
(2H,q,J=7Hz),7.1-8.0(4H,m),8.7-9.4(1H,br) マススペクトル(m/z) :277(M++1,C14H21N4O2) 元素分析値 C14H20N4O2・0.05C6H14 として 計算値：C,61.20;H,7.44;N,19.96 実測値：C,60.86;H,7.79;N,20.28。
キシカルボンイミドイル）ベンズイミダゾール（Ｄ法） 実施例４に記載の方法に準じて、メタノールのかわりに
エタノールを用い、目的物を７２％の収率で結晶として
得た。 融点 ５５．５−５７．５℃（酢酸エチル−ヘキサンよ
り再結晶） ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 :2890,2790,,1641,1320 NMR スペクトル(CDCl3) δppm : 1.50(3H,t,J=7Hz),2.3
7(2 ×3H,s),2.74(2H,t,J=5Hz),4.43(2H,t,J=5Hz),4.48
(2H,q,J=7Hz),7.1-8.0(4H,m),8.7-9.4(1H,br) マススペクトル(m/z) :277(M++1,C14H21N4O2) 元素分析値 C14H20N4O2・0.05C6H14 として 計算値：C,61.20;H,7.44;N,19.96 実測値：C,60.86;H,7.79;N,20.28。
【００９０】実施例６ ２−アミノカルボニル−１−（２−ジメチルアミノエチ
ル）オキシベンズイミダゾール（Ｄ法） 参考例２の化合物４６０ｍｇ(2mmol) の１，２−ジメト
キシエタン１０ｍｌ溶液に、０．１Ｎ苛性ソーダ溶液７
ｍｌを加え５０℃で３時間撹拌した。反応液を２Ｎ塩酸
で中和し、酢酸エチルで抽出した。溶剤を留去し、塩化
メチレン−ヘキサンで再結晶し、目的物３５２ｍｇ（７
１％）を得た。 融点 ９１．５−９２．５℃ ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 :3350-3240,1700,1665,138
0,1324 NMR スペクトル(CDCl3) δppm : 2.39(2×3H,s),2.69(2
H,t,J=5.5Hz),4.58(2H,t,J=5.5Hz),6.2-6.8(1H,br),7.1
-7.9(4H,m) マススペクトル(m/z) :249(M++1,C12H17N4O2) 元素分析値 C12H16N4O2として 計算値：C,58.04;H,6.49;N,22.56 実測値：C,58.17;H,6.47;N,22.53。
ル）オキシベンズイミダゾール（Ｄ法） 参考例２の化合物４６０ｍｇ(2mmol) の１，２−ジメト
キシエタン１０ｍｌ溶液に、０．１Ｎ苛性ソーダ溶液７
ｍｌを加え５０℃で３時間撹拌した。反応液を２Ｎ塩酸
で中和し、酢酸エチルで抽出した。溶剤を留去し、塩化
メチレン−ヘキサンで再結晶し、目的物３５２ｍｇ（７
１％）を得た。 融点 ９１．５−９２．５℃ ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 :3350-3240,1700,1665,138
0,1324 NMR スペクトル(CDCl3) δppm : 2.39(2×3H,s),2.69(2
H,t,J=5.5Hz),4.58(2H,t,J=5.5Hz),6.2-6.8(1H,br),7.1
-7.9(4H,m) マススペクトル(m/z) :249(M++1,C12H17N4O2) 元素分析値 C12H16N4O2として 計算値：C,58.04;H,6.49;N,22.56 実測値：C,58.17;H,6.47;N,22.53。
【００９１】実施例７ １−（２−ジメチルアミノエチル）オキシ−２−［（１
−ピペリジニル）カルボンイミドイル］ベンズイミダゾ
ール（Ｄ法） 参考例２の化合物５００ｍｇ(2.17mmol)にピペリジン６
ｍｌを加え、７５℃で９．５時間撹拌した。過剰の試薬
を留去し、残渣をシリカゲル７０ｇを用いるカラムクロ
マトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール（２
０：１）で溶出される画分を得た。これをさらにアルミ
ナ３０ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、塩
化メチレン−酢酸エチル−メタノール（１２：４：１）
で溶出して目的物５０７ｍｇ（７０％）を油状物質とし
て得た。 ＩＲスペクトル(liq)cm-1 :2950,2850,2830,2780,1640,
1320 NMR スペクトル(CDCl3) δppm : 1.4-1.9(6H,m),2.33(2
×3H,s),2.70(2H,t,J=5.5Hz),3.3-3.8(4H,m),4.45(2H,
t,J=5.5Hz),7.2-7.9(5H,m) マススペクトル(m/z) :316(M++1,C17H26N5O)。
−ピペリジニル）カルボンイミドイル］ベンズイミダゾ
ール（Ｄ法） 参考例２の化合物５００ｍｇ(2.17mmol)にピペリジン６
ｍｌを加え、７５℃で９．５時間撹拌した。過剰の試薬
を留去し、残渣をシリカゲル７０ｇを用いるカラムクロ
マトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール（２
０：１）で溶出される画分を得た。これをさらにアルミ
ナ３０ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、塩
化メチレン−酢酸エチル−メタノール（１２：４：１）
で溶出して目的物５０７ｍｇ（７０％）を油状物質とし
て得た。 ＩＲスペクトル(liq)cm-1 :2950,2850,2830,2780,1640,
1320 NMR スペクトル(CDCl3) δppm : 1.4-1.9(6H,m),2.33(2
×3H,s),2.70(2H,t,J=5.5Hz),3.3-3.8(4H,m),4.45(2H,
t,J=5.5Hz),7.2-7.9(5H,m) マススペクトル(m/z) :316(M++1,C17H26N5O)。
【００９２】実施例８ １−（２−ジメチルアミノエチル）オキシ−１−メトキ
シカルボニルベンズイミダゾール（Ｄ法） 実施例４の化合物５００ｍｇ(1.9mmol) の１，２−ジメ
トキシエタン５０ｍｌ溶液を氷冷し、０．５Ｎ塩酸１０
ｍｌを加え同温度で１０分間撹拌した。反応液に水、塩
化エチレンを加え分配した後、有機層を５％重曹水、水
で洗浄した。溶剤を留去し残渣を酢酸エチルとヘキサン
で再結晶して、目的物４４１ｍｇを結晶として得た。 融点 ６５−６６．５℃ ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：1720，1340 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：2.41(2×3H,s),2.82(2
H,t,J=5.5Hz),4.09(3H,s),4.58(2H,t,J=5.5Hz),7.2-8.1
(4H,m) マススペクトル(m/z) ：263(M+,C13H17N3O3) 元素分析 C13H17N3O3として 計算値：C,59.30;H,6.56;N,15.96 実測値：C,59.62;H,6.41;N,16.08。
シカルボニルベンズイミダゾール（Ｄ法） 実施例４の化合物５００ｍｇ(1.9mmol) の１，２−ジメ
トキシエタン５０ｍｌ溶液を氷冷し、０．５Ｎ塩酸１０
ｍｌを加え同温度で１０分間撹拌した。反応液に水、塩
化エチレンを加え分配した後、有機層を５％重曹水、水
で洗浄した。溶剤を留去し残渣を酢酸エチルとヘキサン
で再結晶して、目的物４４１ｍｇを結晶として得た。 融点 ６５−６６．５℃ ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：1720，1340 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：2.41(2×3H,s),2.82(2
H,t,J=5.5Hz),4.09(3H,s),4.58(2H,t,J=5.5Hz),7.2-8.1
(4H,m) マススペクトル(m/z) ：263(M+,C13H17N3O3) 元素分析 C13H17N3O3として 計算値：C,59.30;H,6.56;N,15.96 実測値：C,59.62;H,6.41;N,16.08。
【００９３】実施例９ ２−（２−ジメチルアミノエチル）オキシ−１−メトキ
シベンズイミダゾール（Ｃ法） ヘキサンで２度洗浄した５５％水素化ナトリウム１３０
ｍｇ(3.0mmol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌ
懸濁液に、氷冷下、２−ジメチルアミノエチルアルコー
ル２９５ｍｇ(3.3mmol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド３ｍｌ溶液を滴下し、滴化終了後室温で４０分間撹拌
した。再度氷冷して、参考例３の化合物１７３ｍｇ(1mm
ol) を加え、１時間３０分同温度で撹拌した。反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を数回水洗
し、溶剤を留去して得られる残渣をシリカゲル１０ｇを
用いるカラムクロマトグラフィーに付し 塩化メチレン
−メタノール（１００：３〜１６）で溶出して、目的物
２２６ｍｇ（９６％）を油状物質として得た。 ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 ：2850，2740,1590,1340 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：2.35(2×3H,s),2.79(2
H,t,J=5.5Hz),4.06(3H,s),4.66(2H,t,J=5.5Hz),7.0-7.3
(3H,m),7.3-7.7(1H,m) マススペクトル(m/z) ：235(C12H17N3O2) 。
シベンズイミダゾール（Ｃ法） ヘキサンで２度洗浄した５５％水素化ナトリウム１３０
ｍｇ(3.0mmol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌ
懸濁液に、氷冷下、２−ジメチルアミノエチルアルコー
ル２９５ｍｇ(3.3mmol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド３ｍｌ溶液を滴下し、滴化終了後室温で４０分間撹拌
した。再度氷冷して、参考例３の化合物１７３ｍｇ(1mm
ol) を加え、１時間３０分同温度で撹拌した。反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を数回水洗
し、溶剤を留去して得られる残渣をシリカゲル１０ｇを
用いるカラムクロマトグラフィーに付し 塩化メチレン
−メタノール（１００：３〜１６）で溶出して、目的物
２２６ｍｇ（９６％）を油状物質として得た。 ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 ：2850，2740,1590,1340 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：2.35(2×3H,s),2.79(2
H,t,J=5.5Hz),4.06(3H,s),4.66(2H,t,J=5.5Hz),7.0-7.3
(3H,m),7.3-7.7(1H,m) マススペクトル(m/z) ：235(C12H17N3O2) 。
【００９４】実施例９と同様の方法によって、実施例１
０及び１１の化合物を得た。
０及び１１の化合物を得た。
【００９５】実施例１０ ２−（２−ピリジル）メチルオキシ−１−メトキシベン
ズイミダゾール 収率７９％ 油状物質 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：4.10(3H,s),5.70(2H,
s),7.0-7.9(7H,m),8.5-8.7(1H,m) 。
ズイミダゾール 収率７９％ 油状物質 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：4.10(3H,s),5.70(2H,
s),7.0-7.9(7H,m),8.5-8.7(1H,m) 。
【００９６】実施例１１ ２−（２−ジメチルアミノフェニル）メチルオキシ−１
−メトキシベンズイミダゾール 収率１８％ 融点 ８６．５−８７．５℃ NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：2.75(2×3H,s),4.10(3
H,s),5.14(2H,s),6.7-7.3(8H,m) 。
−メトキシベンズイミダゾール 収率１８％ 融点 ８６．５−８７．５℃ NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：2.75(2×3H,s),4.10(3
H,s),5.14(2H,s),6.7-7.3(8H,m) 。
【００９７】実施例１２ ２−（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ−１−
［（メトキシカルボニル）メチル］オキシベンズイミダ
ゾール（Ａ法） 実施例３に記載の方法に準じて、参考例１０の化合物と
ブロモ酢酸メチルを用い、２８％の収率で目的物を油状
物質として得た。 ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 ：2798,1761,1620,1360 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：1.8-3.1(8H,m),2.36(3
H,s),3.81(3H,s),4.82(2H,s),4.9-5.5(1H,m),7.1-7.4(2
H,m),7.3-7.7(2H,m) マススペクトル(m/z) ：319(M+,C16H21N3O4)。
［（メトキシカルボニル）メチル］オキシベンズイミダ
ゾール（Ａ法） 実施例３に記載の方法に準じて、参考例１０の化合物と
ブロモ酢酸メチルを用い、２８％の収率で目的物を油状
物質として得た。 ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 ：2798,1761,1620,1360 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：1.8-3.1(8H,m),2.36(3
H,s),3.81(3H,s),4.82(2H,s),4.9-5.5(1H,m),7.1-7.4(2
H,m),7.3-7.7(2H,m) マススペクトル(m/z) ：319(M+,C16H21N3O4)。
【００９８】実施例１３ １−［（アミノカルボニル）メチル］オキシ−２−（１
−メチル−４−ピペリジニル）オキシベンズイミダゾー
ル（Ａ法） 実施例１２の化合物９２ｍｇ(0.29mmol)のメタノール２
ｍｌ溶液を氷冷し、２８％アンモニア水０．７ｍｌを加
えて１時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈して
飽和食塩水と分配し、水層よりさらに塩化メチレンで抽
出した。抽出液を合わせ溶剤を留去し、アルミナ１０ｇ
を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレ
ン−メタノール（２０：１）で溶出して、目的物５８ｍ
ｇ（７０％）を油状物質として得た。 ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 ：3410,1700,1622,1598,13
62 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：1.6-3.1(8H,m),2.34(3
H,s),4.77(2H,s),4.9-5.4(1H,m),6.2-7.2(2H,br),7.0-
7.3(3H,m),7.3-7.65(1H,m) マススペクトル(m/z) ：304(M+,C15H20N4O3)。
−メチル−４−ピペリジニル）オキシベンズイミダゾー
ル（Ａ法） 実施例１２の化合物９２ｍｇ(0.29mmol)のメタノール２
ｍｌ溶液を氷冷し、２８％アンモニア水０．７ｍｌを加
えて１時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈して
飽和食塩水と分配し、水層よりさらに塩化メチレンで抽
出した。抽出液を合わせ溶剤を留去し、アルミナ１０ｇ
を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレ
ン−メタノール（２０：１）で溶出して、目的物５８ｍ
ｇ（７０％）を油状物質として得た。 ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 ：3410,1700,1622,1598,13
62 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：1.6-3.1(8H,m),2.34(3
H,s),4.77(2H,s),4.9-5.4(1H,m),6.2-7.2(2H,br),7.0-
7.3(3H,m),7.3-7.65(1H,m) マススペクトル(m/z) ：304(M+,C15H20N4O3)。
【００９９】実施例１４ ２−［（２−ピリジル）メチル］オキシベンズイミダゾ
ール（Ｅ法） 参考例９の化合物１５３ｍｇ(0.63mmol)と酢酸ナトリウ
ム６４５ｍｇ(7.9mmol) の、メタノール１０ｍｌと水４
ｍｌ溶液に、２０％三塩化チタン水溶液０．９８ｍｌを
滴下し、滴下終了後３０分間撹拌した。反応液を濃縮乾
固して得られた残渣を塩化メチレン−メタノール（８
５：１５）で抽出した。抽出液の溶剤を留去し残渣をシ
リカゲル１０ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン−メタノール（１００：２〜５）で溶
出して目的物１３７ｍｇ（９６％）を結晶として得た。 融点 １７７−１７９℃（酢酸エチルより再結晶） ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：3050,1635,1600,1580,15
55,1360,1062,735 NMR スペクトル(CDCl3,270MHz)δppm ：5.68(2H,s),7.0
9-7.30(4H,m),7.48(1H,d,J=Hz),7.55(1H,d,J=8Hz),7.72
(1H,ddd,J=8,8,2Hz),8.64(1H,br,d,J=4Hz),9.39(1H,br,
s) マススペクトル(m/z) ：225(M+,C13H11N3O) 元素分析 C13H11N3O として 計算値：C,69.32;H,4.92;N,18.66 実測値：C,69.24;H,5.27;N,18.61。
ール（Ｅ法） 参考例９の化合物１５３ｍｇ(0.63mmol)と酢酸ナトリウ
ム６４５ｍｇ(7.9mmol) の、メタノール１０ｍｌと水４
ｍｌ溶液に、２０％三塩化チタン水溶液０．９８ｍｌを
滴下し、滴下終了後３０分間撹拌した。反応液を濃縮乾
固して得られた残渣を塩化メチレン−メタノール（８
５：１５）で抽出した。抽出液の溶剤を留去し残渣をシ
リカゲル１０ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン−メタノール（１００：２〜５）で溶
出して目的物１３７ｍｇ（９６％）を結晶として得た。 融点 １７７−１７９℃（酢酸エチルより再結晶） ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：3050,1635,1600,1580,15
55,1360,1062,735 NMR スペクトル(CDCl3,270MHz)δppm ：5.68(2H,s),7.0
9-7.30(4H,m),7.48(1H,d,J=Hz),7.55(1H,d,J=8Hz),7.72
(1H,ddd,J=8,8,2Hz),8.64(1H,br,d,J=4Hz),9.39(1H,br,
s) マススペクトル(m/z) ：225(M+,C13H11N3O) 元素分析 C13H11N3O として 計算値：C,69.32;H,4.92;N,18.66 実測値：C,69.24;H,5.27;N,18.61。
【０１００】参考例１ ２−（４−ニトロフェニル）−１−メトキシベンズイミ
ダゾール（Ａ法） ヘキサンで２回洗浄した５５％水素化ナトリウム１．６
４ｍｇ(37.6mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０
ｍｌの懸濁液を−２０℃に冷却し、１−ヒドロキシ−２
−（４−ニトロフェニルベンズイミダゾール４．０ｇ
（15.67mmol)を加え室温に戻して発泡がおさまるまで撹
拌した。再度−２０℃に冷却し、ヨウ化メチル４．５ｍ
ｌ(72.3mmol)を加え、反応温度を室温に戻して１時間撹
拌した。反応終了後、水−酢酸エチルに分配し、有機層
を水洗して、溶剤を留去した。残渣を酢酸エチルと少量
のメタノールにとかしヘキサンを加え、目的物３．０６
ｇ（７３％）を結晶として得た。 融点 １５８−１５９．５℃（酢酸エチル−ヘキサンよ
り再結晶） ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：1598,1509,1342 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：3.99(3H,s),7.1-7.8(4
H,m),8.23(2H,d,J=10Hz),8.40(2H,d,J=10Hz) マススペクトル(m/z) ：269(M+,C14H11N3O3) 元素分析 C14H11N3O3として 計算値：C,62.45;H,4.12;N,15.61 実測値：C,62.45;H,4.13;N,15.60。
ダゾール（Ａ法） ヘキサンで２回洗浄した５５％水素化ナトリウム１．６
４ｍｇ(37.6mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０
ｍｌの懸濁液を−２０℃に冷却し、１−ヒドロキシ−２
−（４−ニトロフェニルベンズイミダゾール４．０ｇ
（15.67mmol)を加え室温に戻して発泡がおさまるまで撹
拌した。再度−２０℃に冷却し、ヨウ化メチル４．５ｍ
ｌ(72.3mmol)を加え、反応温度を室温に戻して１時間撹
拌した。反応終了後、水−酢酸エチルに分配し、有機層
を水洗して、溶剤を留去した。残渣を酢酸エチルと少量
のメタノールにとかしヘキサンを加え、目的物３．０６
ｇ（７３％）を結晶として得た。 融点 １５８−１５９．５℃（酢酸エチル−ヘキサンよ
り再結晶） ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：1598,1509,1342 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：3.99(3H,s),7.1-7.8(4
H,m),8.23(2H,d,J=10Hz),8.40(2H,d,J=10Hz) マススペクトル(m/z) ：269(M+,C14H11N3O3) 元素分析 C14H11N3O3として 計算値：C,62.45;H,4.12;N,15.61 実測値：C,62.45;H,4.13;N,15.60。
【０１０１】参考例２ ２−シアノ−１−［（２−ジメチルアミノ）エチル］オ
キシベンズイミダゾール（Ａ法） 実施例３に記載の方法に準じて、２−シアノ−１−ヒド
ロキシベンズイミダゾールを用い、目的物を７７％の収
率で結晶として得た。 融点 ３０−３１℃（酢酸エチル−ヘキサンより再結
晶） ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：2250,1335 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：2.33(2×3H,s),2.78(2
H,t,J=5Hz),4.51(2H,t,J=5Hz),7.2-8.0(4H,m) マススペクトル(m/z) ：230(M+,C12H14N4O) 元素分析 C12H14N4O として 計算値：C,62.59;H,6.13;N,24.33 実測値：C,62.84;H,6.00;N,24.32。
キシベンズイミダゾール（Ａ法） 実施例３に記載の方法に準じて、２−シアノ−１−ヒド
ロキシベンズイミダゾールを用い、目的物を７７％の収
率で結晶として得た。 融点 ３０−３１℃（酢酸エチル−ヘキサンより再結
晶） ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：2250,1335 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：2.33(2×3H,s),2.78(2
H,t,J=5Hz),4.51(2H,t,J=5Hz),7.2-8.0(4H,m) マススペクトル(m/z) ：230(M+,C12H14N4O) 元素分析 C12H14N4O として 計算値：C,62.59;H,6.13;N,24.33 実測値：C,62.84;H,6.00;N,24.32。
【０１０２】参考例３ ２−シアノ−１−メトキシベンズイミダゾール（Ａ法） 参考例１と同様の方法によって、２−シアノ−１−ヒド
ロキシベンズイミダゾールから９２％の収率で結晶とし
て得た。 ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：2300,1400,1338 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：4.30(3H,s),7.3-7.3(3
H,m),7.7-8.0(1H,m) マススペクトル(m/z) ：173(M+,C9H7N3O) 元素分析 C9H7N3O として 計算値：C,62.42;H,4.07;N,24.27 実測値：C,62.56;H,4.00;N,24.48。
ロキシベンズイミダゾールから９２％の収率で結晶とし
て得た。 ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：2300,1400,1338 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：4.30(3H,s),7.3-7.3(3
H,m),7.7-8.0(1H,m) マススペクトル(m/z) ：173(M+,C9H7N3O) 元素分析 C9H7N3O として 計算値：C,62.42;H,4.07;N,24.27 実測値：C,62.56;H,4.00;N,24.48。
【０１０３】参考例４ ２−シアノ−１−（テトラヒドロ−２−ピラニル）オキ
シベンズイミダゾール（Ｆ法） ２−シアノ−１−ヒドロキシベンズイミダゾール７１０
ｍｇ(4.47mmol) の塩化メチレン７ｍｌ懸濁液に３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン９１２ｍｇ(10.8mmol)とｐ−
トルエンスルホン酸１水和物触媒量とを加え３時間撹拌
した。透明になった反応混合液を塩化メチレンで希釈
し、５％重曹水、水で順次洗浄した。溶剤を留去して得
られる残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し７８４ｍ
ｇの結晶を得、その濾液より４９ｍｇの二次結晶を得
た。さらに二次結晶の濾液を塩化メチレンを展開溶剤と
して薄層クロマトグラフィーで精製し、１３４ｍｇの目
的物を得た。合計収量９６７ｍｇ（８９％）。 融点 １０１−１０２℃ ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：2230,1208,1129,1034 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：1.4-2.3(6H,m),3.5-4.
0(1H,m),4.0-4.6(1H,m),5.2-5.5(1H,m),7.1-7.6(3H,m),
7.6-7.9(1H,m) マススペクトル(m/z) ：243(C13H13N3O2) 元素分析 C13H13N3O2として 計算値：C,64.18;H,5.39;N,17.27 実測値：C,64.25;H,5.44;N,17.18。
シベンズイミダゾール（Ｆ法） ２−シアノ−１−ヒドロキシベンズイミダゾール７１０
ｍｇ(4.47mmol) の塩化メチレン７ｍｌ懸濁液に３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン９１２ｍｇ(10.8mmol)とｐ−
トルエンスルホン酸１水和物触媒量とを加え３時間撹拌
した。透明になった反応混合液を塩化メチレンで希釈
し、５％重曹水、水で順次洗浄した。溶剤を留去して得
られる残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し７８４ｍ
ｇの結晶を得、その濾液より４９ｍｇの二次結晶を得
た。さらに二次結晶の濾液を塩化メチレンを展開溶剤と
して薄層クロマトグラフィーで精製し、１３４ｍｇの目
的物を得た。合計収量９６７ｍｇ（８９％）。 融点 １０１−１０２℃ ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：2230,1208,1129,1034 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：1.4-2.3(6H,m),3.5-4.
0(1H,m),4.0-4.6(1H,m),5.2-5.5(1H,m),7.1-7.6(3H,m),
7.6-7.9(1H,m) マススペクトル(m/z) ：243(C13H13N3O2) 元素分析 C13H13N3O2として 計算値：C,64.18;H,5.39;N,17.27 実測値：C,64.25;H,5.44;N,17.18。
【０１０４】参考例５ ２−（２−ピリジル）メチルオキシ−１−（テトラヒド
ロ−２−ピラニル）オキシベンズイミダゾール（Ｃ法） 実施例９に記載の方法に準じて、参考例４の化合物と２
−ピリジルメタノールを用い、７７％の収率で結晶とし
て得た。 融点 ８０．５−８１．５℃（酢酸エチル−ヘキサンよ
り再結晶） ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：1620,1595,1550 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：1.4-2.3(6H,m),3.35-
3.83(1H,m),4.0-4.6(1H,m),5.3-5.45(1H,m),5.72(2H,
s),7.0-7.9(7H,m),8.5-8.7(1H,m) マススペクトル(m/z) ：325(M+,C18H19N3O3) 元素分析 C18H19N3O3として 計算値：C,66.44;H,5.89;N,12.92 実測値：C,66.51;H,5.95;N,12.99。
ロ−２−ピラニル）オキシベンズイミダゾール（Ｃ法） 実施例９に記載の方法に準じて、参考例４の化合物と２
−ピリジルメタノールを用い、７７％の収率で結晶とし
て得た。 融点 ８０．５−８１．５℃（酢酸エチル−ヘキサンよ
り再結晶） ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：1620,1595,1550 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：1.4-2.3(6H,m),3.35-
3.83(1H,m),4.0-4.6(1H,m),5.3-5.45(1H,m),5.72(2H,
s),7.0-7.9(7H,m),8.5-8.7(1H,m) マススペクトル(m/z) ：325(M+,C18H19N3O3) 元素分析 C18H19N3O3として 計算値：C,66.44;H,5.89;N,12.92 実測値：C,66.51;H,5.95;N,12.99。
【０１０５】参考例６ ２−（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ−１−（テ
トラヒドロ−２−ピラニル）オキシベンズイミダゾール
（Ｃ法） 実施例９に記載の方法に準じて、参考例４の化合物と４
−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンを用い、７０％の
収率で目的物を油状物質として得た。 ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 ：2800,1625,1370 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：1.3-2.9(14H,m),2.31
(3H,s),3.5-3.9(1H,m),4.0-4.6(1H,m),4.9-5.3(1H,m),
5.2-5.4(1H,m),7.0-7.3(3H,m),7.3-7.6(1H,m) マススペクトル(m/z) ：331(M+,C18H25N3O3)。
トラヒドロ−２−ピラニル）オキシベンズイミダゾール
（Ｃ法） 実施例９に記載の方法に準じて、参考例４の化合物と４
−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンを用い、７０％の
収率で目的物を油状物質として得た。 ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 ：2800,1625,1370 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：1.3-2.9(14H,m),2.31
(3H,s),3.5-3.9(1H,m),4.0-4.6(1H,m),4.9-5.3(1H,m),
5.2-5.4(1H,m),7.0-7.3(3H,m),7.3-7.6(1H,m) マススペクトル(m/z) ：331(M+,C18H25N3O3)。
【０１０６】参考例７ ２−ヒドロキシメチル−１−メトキシベンズイミダゾー
ル １）実施例４に記載の方法に準じて、参考例３の化合物
を用い、９７％の収率で２−メトキシカルボンイミドイ
ル−１−メトキシベンズイミダゾールを油状物質として
得た。 ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 ：1698,1648,1322,1109,10
86 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：4.06(3H,s),4.15(3H,
s),7.1-7.6(3H,m),7.6-7.9(1H,m),8.7-9.3(1H,br) マススペクトル(m/z) ：205(M+,C10H11N3O2) ２）１）で得られた化合物を用い、実施例８に記載の方
法に準じて、２−メトキシカルボニル−１−メトキシベ
ンズイミダゾールを９６％の収率で結晶として得た。 融点 ６６−６６．５℃（酢酸エチル−ヘキサンより再
結晶） ＩＲスペクトル(KBr)cm-1 ：1725,1495,1436,1257,1221 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：4.05(3H,s),4.27(3H,
s),7.1-7.7(3H,m),7.7-8.0(1H,m) マススペクトル(m/z) ：206(M+,C10H10N2O3) ３）２）で得られた化合物２．９ｇ(14mmol)のメタノー
ル４３ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム1.
06ｇ(28mmol)を徐々に加え、同温度で１時間３０分、さ
らに室温で２時間撹拌した。原料消失後、反応液を濃縮
し、それを酢酸エチルと水に分配した溶剤を留去し、酢
酸エチル−ヘキサンで再結晶して２．１４ｇ（８５％）
の目的物を得た。 融点 １２１−１２２．５℃ ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：1512,1317,1280 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：4.17(3H,s),4.92(2H,
s),6.7-7.1(1H,br),7.1-7.5(3H,m),7.5-7.8(1H,m) マススペクトル(m/z) ：178(M+,C9H10N2O2) 元素分析 C9H10N2O2 として 計算値：C,60.66;H,5.66;N,15.72 実測値：C,60.41;H,5.63;N,15.74。
ル １）実施例４に記載の方法に準じて、参考例３の化合物
を用い、９７％の収率で２−メトキシカルボンイミドイ
ル−１−メトキシベンズイミダゾールを油状物質として
得た。 ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 ：1698,1648,1322,1109,10
86 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：4.06(3H,s),4.15(3H,
s),7.1-7.6(3H,m),7.6-7.9(1H,m),8.7-9.3(1H,br) マススペクトル(m/z) ：205(M+,C10H11N3O2) ２）１）で得られた化合物を用い、実施例８に記載の方
法に準じて、２−メトキシカルボニル−１−メトキシベ
ンズイミダゾールを９６％の収率で結晶として得た。 融点 ６６−６６．５℃（酢酸エチル−ヘキサンより再
結晶） ＩＲスペクトル(KBr)cm-1 ：1725,1495,1436,1257,1221 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：4.05(3H,s),4.27(3H,
s),7.1-7.7(3H,m),7.7-8.0(1H,m) マススペクトル(m/z) ：206(M+,C10H10N2O3) ３）２）で得られた化合物２．９ｇ(14mmol)のメタノー
ル４３ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム1.
06ｇ(28mmol)を徐々に加え、同温度で１時間３０分、さ
らに室温で２時間撹拌した。原料消失後、反応液を濃縮
し、それを酢酸エチルと水に分配した溶剤を留去し、酢
酸エチル−ヘキサンで再結晶して２．１４ｇ（８５％）
の目的物を得た。 融点 １２１−１２２．５℃ ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：1512,1317,1280 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：4.17(3H,s),4.92(2H,
s),6.7-7.1(1H,br),7.1-7.5(3H,m),7.5-7.8(1H,m) マススペクトル(m/z) ：178(M+,C9H10N2O2) 元素分析 C9H10N2O2 として 計算値：C,60.66;H,5.66;N,15.72 実測値：C,60.41;H,5.63;N,15.74。
【０１０７】参考例８ ２−（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ−１−メト
キシベンズイミダゾール 実施例９に記載の方法に準じて、目的化合物を５２％の
収率で油状物質として得た。 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：1.8-2.9(8H,m),2.29(3
H,s),4.03(3H,s),4.9-5.4(1H,m),7.0-7.3(3H,m),7.3-7.
6(1H,m) マススペクトル(m/z) ：261(M+,C14H19N3O2)。
キシベンズイミダゾール 実施例９に記載の方法に準じて、目的化合物を５２％の
収率で油状物質として得た。 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：1.8-2.9(8H,m),2.29(3
H,s),4.03(3H,s),4.9-5.4(1H,m),7.0-7.3(3H,m),7.3-7.
6(1H,m) マススペクトル(m/z) ：261(M+,C14H19N3O2)。
【０１０８】参考例９ １−ヒドロシ−２−［（２−ピリジル）メチル］オキシ
ベンズイミダゾール（Ｆ法） 参考例５の化合物１．７３ｇ(5.30mmol)のテトラヒドロ
フラン−水（１０：１）４０ｍｌ溶液に、アンバーリス
ト１５を５．０７ｇ加え氷冷下２時間撹拌した。樹脂を
濾過し、エーテルで洗浄してエーテル可溶分を除いた。
次いで樹脂に吸着した目的物を２８％アンモニア水−メ
タノール（１：９）で溶出させた。溶剤を留去して残渣
をシリカゲル３０ｇを用いるカラムクロマトグラフィー
に付し、塩化メチレン−メタノール（１００：２〜４）
で溶出して目的物１．２８ｇ（定量的）を結晶として得
た。 分解点 １２９−１３０℃（酢酸エチルより再結晶） ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：2800-2200,1620,1600,15
92,1579,1541 NMR スペクトル(CDCl3＋d6-DMSO)δppm ：5.60(2H,s),
6.9-7.9(7H,m),8.5-8.7(1H,m) マススペクトル(m/z) ：241(M+,C14H11N3O2) 元素分析 C14H11N3O2として 計算値：C,64.71;H,4.60;N,17.42 実測値：C,64.62;H,4.59;N,17.46。
ベンズイミダゾール（Ｆ法） 参考例５の化合物１．７３ｇ(5.30mmol)のテトラヒドロ
フラン−水（１０：１）４０ｍｌ溶液に、アンバーリス
ト１５を５．０７ｇ加え氷冷下２時間撹拌した。樹脂を
濾過し、エーテルで洗浄してエーテル可溶分を除いた。
次いで樹脂に吸着した目的物を２８％アンモニア水−メ
タノール（１：９）で溶出させた。溶剤を留去して残渣
をシリカゲル３０ｇを用いるカラムクロマトグラフィー
に付し、塩化メチレン−メタノール（１００：２〜４）
で溶出して目的物１．２８ｇ（定量的）を結晶として得
た。 分解点 １２９−１３０℃（酢酸エチルより再結晶） ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：2800-2200,1620,1600,15
92,1579,1541 NMR スペクトル(CDCl3＋d6-DMSO)δppm ：5.60(2H,s),
6.9-7.9(7H,m),8.5-8.7(1H,m) マススペクトル(m/z) ：241(M+,C14H11N3O2) 元素分析 C14H11N3O2として 計算値：C,64.71;H,4.60;N,17.42 実測値：C,64.62;H,4.59;N,17.46。
【０１０９】参考例１０ １−ヒドロキシ−２−（１−メチル−４−ピペリジル）
オキシベンズイミダゾール（Ｆ法） 参考例９に記載の方法に準じて、参考例６の化合物を用
い、目的物を８１％の収率で結晶として得た。 融点 １９２−１９３℃（メタノール−酢酸エチル−ヘ
キサンより再結晶） ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：2700-2100,1590,1525,13
10 NMR スペクトル(CDCl3+d6-DMSO) δppm ：1.4-3.0(8H,
m),2.27(3H,s),4.7-5.3(1H,m),6.9-7.5(4H,m)マススペクトル (m/z) ：247(M+,C13H17N3O2) 元素分析 C13H17NO2 として 計算値：C,63.14;H,6.93;N,16.99 実測値：C,63.05;H,6.98;N,17.02。
オキシベンズイミダゾール（Ｆ法） 参考例９に記載の方法に準じて、参考例６の化合物を用
い、目的物を８１％の収率で結晶として得た。 融点 １９２−１９３℃（メタノール−酢酸エチル−ヘ
キサンより再結晶） ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：2700-2100,1590,1525,13
10 NMR スペクトル(CDCl3+d6-DMSO) δppm ：1.4-3.0(8H,
m),2.27(3H,s),4.7-5.3(1H,m),6.9-7.5(4H,m)マススペクトル (m/z) ：247(M+,C13H17N3O2) 元素分析 C13H17NO2 として 計算値：C,63.14;H,6.93;N,16.99 実測値：C,63.05;H,6.98;N,17.02。
【０１１０】参考例１１ ２−（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ−１−
［（２−ジメチルアミノメチル］オキシベンズイミダゾ
ール（Ａ法） 実施例３に記載の方法に準じて、参考例１０の化合物を
用いて目的物を８０％の収率で油状物質として得た。 ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 ：2799,1365,1280 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：1.8-3.0(8H,m),2.33(3
H,s),2.38(2 ×3H,s),2.75(2H,t,J=6Hz),4.33(2H,t,J=6
Hz),4.9-5.5(1H,m),7.0-7.3(3H,m),7.3-7.65(1H,m) マススペクトル(m/z) ：318(M+,C17H20N4O2)。
［（２−ジメチルアミノメチル］オキシベンズイミダゾ
ール（Ａ法） 実施例３に記載の方法に準じて、参考例１０の化合物を
用いて目的物を８０％の収率で油状物質として得た。 ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 ：2799,1365,1280 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：1.8-3.0(8H,m),2.33(3
H,s),2.38(2 ×3H,s),2.75(2H,t,J=6Hz),4.33(2H,t,J=6
Hz),4.9-5.5(1H,m),7.0-7.3(3H,m),7.3-7.65(1H,m) マススペクトル(m/z) ：318(M+,C17H20N4O2)。
【０１１１】参考例１２ ２−（２−ピリジルオキシ）メチル−１−メトキシベン
ズイミダゾール ヘキサンで２度洗浄した５５％水素化ナトリウム７４ｍ
ｇ(1.7mmol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌの
懸濁液に、氷冷下、２−フルオロピリジン１７２ｍｇ
(1.8mmol) 、参考例７の化合物３００ｍｇ(1.7mmol) を
順次加え同温度で１時間室温で１５時間撹拌した。溶剤
を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲル１５ｇを用
いるカラムクロマトグラフィーに付し塩化メチレン−酢
酸エチル（１０：１〜８：１）で溶出して、３６ｍｇ
(8.4%)の目的物を油状物質として得た。 ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 ：1595,1571,1472,1430 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：4.17(3H,s),5.63(2H,
s),6.7-7.0(2H,m),7.7-7.9(5H,m),8.0-8.3(1H,m) マススペクトル(m/z) ：256(M++1),255(M+,C14H13N
3O2)。
ズイミダゾール ヘキサンで２度洗浄した５５％水素化ナトリウム７４ｍ
ｇ(1.7mmol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌの
懸濁液に、氷冷下、２−フルオロピリジン１７２ｍｇ
(1.8mmol) 、参考例７の化合物３００ｍｇ(1.7mmol) を
順次加え同温度で１時間室温で１５時間撹拌した。溶剤
を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲル１５ｇを用
いるカラムクロマトグラフィーに付し塩化メチレン−酢
酸エチル（１０：１〜８：１）で溶出して、３６ｍｇ
(8.4%)の目的物を油状物質として得た。 ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 ：1595,1571,1472,1430 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：4.17(3H,s),5.63(2H,
s),6.7-7.0(2H,m),7.7-7.9(5H,m),8.0-8.3(1H,m) マススペクトル(m/z) ：256(M++1),255(M+,C14H13N
3O2)。
【０１１２】参考例１３ ２−（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシベンズイ
ミダゾール（Ｅ法） 実施例１４に記載の方法に準じて、参考例１０の化合物
を用い、目的物を定量的収率で結晶として得た。 融点 ２３７−２３８℃（メタノール−酢酸エチルより
再結晶） ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：2750,1625,1550,1523,13
55,1063 NMR スペクトル(CDCl3,270MHz)δppm ：2.0-2.4(6H,m),
2.39(3H,s),2.70-2.90(2H,m),5.19(septed,J=4.6Hz),7.
07-7.21(3H,m),7.53(1H,br.d,J=8Hz),10.16(1H,br.s) マススペクトル(m/z) ：231(M+,C13H17N3O) 元素分析 C13H17N3O として 計算値：C,67.51;H,7.41;N,18.17 実測値：C,67.73;H,7.52;N,18.03。
ミダゾール（Ｅ法） 実施例１４に記載の方法に準じて、参考例１０の化合物
を用い、目的物を定量的収率で結晶として得た。 融点 ２３７−２３８℃（メタノール−酢酸エチルより
再結晶） ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：2750,1625,1550,1523,13
55,1063 NMR スペクトル(CDCl3,270MHz)δppm ：2.0-2.4(6H,m),
2.39(3H,s),2.70-2.90(2H,m),5.19(septed,J=4.6Hz),7.
07-7.21(3H,m),7.53(1H,br.d,J=8Hz),10.16(1H,br.s) マススペクトル(m/z) ：231(M+,C13H17N3O) 元素分析 C13H17N3O として 計算値：C,67.51;H,7.41;N,18.17 実測値：C,67.73;H,7.52;N,18.03。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３５ 8829−4Ｃ (72)発明者 田端 敬一 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ａは、水素原子又は、低級アルコキシ基（当該
低級アルコキシ基は、ジ低級アルキルアミノ基、低級ア
ルコキシカルボニル基若しくはカルバモイル基を置換基
として有していてもよい。）を示し、Ｂは、アミノ基で
置換されたフェニル基、低級アルコキシ基（当該低級ア
ルコキシ基は、ヘテロアリール基若しくはジ低級アルキ
ルアミノ基を置換基として有していてもよい。）、シア
ノ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、
式−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ1 を有する基（Ｒ1 は、低級アルコ
キシ基、ジ低級アルキルアミノ基又は1-ピペリジニル基
を示す。）又はアラルキルオキシ基（当該アラルキルオ
キシ基は、ジ低級アルキルアミノ基を置換基として有し
ていてもよい。）を示す。］で表されるベンズイミダゾ
ール誘導体及びその薬理上許容される塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18069091A JPH0525140A (ja) | 1991-07-22 | 1991-07-22 | ベンズイミダゾール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18069091A JPH0525140A (ja) | 1991-07-22 | 1991-07-22 | ベンズイミダゾール誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0525140A true JPH0525140A (ja) | 1993-02-02 |
Family
ID=16087606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18069091A Pending JPH0525140A (ja) | 1991-07-22 | 1991-07-22 | ベンズイミダゾール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0525140A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6184235B1 (en) | 1996-08-14 | 2001-02-06 | Warner-Lambert Company | 2-phenyl benzimidazole derivatives as MCP-1 antagonists |
| US7405235B2 (en) | 2001-05-04 | 2008-07-29 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof |
| JP2013510106A (ja) * | 2009-11-09 | 2013-03-21 | ウニヴェルシタ ディ ピサ | 乳酸脱水素酵素（ｌｄｈ）の阻害化合物およびこれらの化合物を含む医薬組成物 |
| US8436031B2 (en) | 2004-04-23 | 2013-05-07 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof |
-
1991
- 1991-07-22 JP JP18069091A patent/JPH0525140A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6184235B1 (en) | 1996-08-14 | 2001-02-06 | Warner-Lambert Company | 2-phenyl benzimidazole derivatives as MCP-1 antagonists |
| US6348487B1 (en) | 1996-08-14 | 2002-02-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | 2-phenyl benzimidazole derivatives as MCP-1 antagonists |
| US6534521B2 (en) | 1996-08-14 | 2003-03-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | 2-phenyl benzimidazole derivatives as MCP-1 antagonists |
| US7405235B2 (en) | 2001-05-04 | 2008-07-29 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof |
| US8436031B2 (en) | 2004-04-23 | 2013-05-07 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof |
| JP2013510106A (ja) * | 2009-11-09 | 2013-03-21 | ウニヴェルシタ ディ ピサ | 乳酸脱水素酵素（ｌｄｈ）の阻害化合物およびこれらの化合物を含む医薬組成物 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
| US5681954A (en) | Piperazine derivatives | |
| EP0100200B1 (en) | 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines | |
| US4680296A (en) | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0748349A (ja) | インドリン−２−オン誘導体 | |
| US4670449A (en) | Dihydropyridines | |
| CA2195850A1 (en) | Substituted indoles | |
| NZ230068A (en) | Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| HUP0202049A2 (hu) | Egyebek mellett osteoporosis kezelésére alkalmazható indolszármazékok | |
| US5661169A (en) | 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0277794A2 (en) | N-heterocyclic-N-(4-piperidyl) amides | |
| US5576336A (en) | Indole derivatives as dopamine D4 antagonists | |
| CA1337202C (en) | Cyclic amides which are leukotriene antagonists | |
| JPH04235164A (ja) | ３−アリールカルボニル−１−アミノアルキル−１ｈ−インドール含有抗緑内障組成物 | |
| JPH05194359A (ja) | 新規尿素誘導体、その製法と治療用途 | |
| JPH08225535A (ja) | インダゾール誘導体 | |
| JPH08143525A (ja) | ヒドロキシ安息香酸アミド誘導体を有効成分とする骨疾患の予防・治療剤 | |
| AU600378B2 (en) | Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| US5607957A (en) | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives | |
| JP2003532616A (ja) | 骨粗鬆症の治療に有用なａ．ｏ．インドール誘導体 | |
| US4515944A (en) | 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates | |
| EP0834512A1 (en) | Tricyclic benzazepine compounds | |
| JPH0525140A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
| US20040142850A1 (en) | Benzimidazolidinone derivatives | |
| US5089497A (en) | Substituted piperazines as central nervous system agents |