CN1993363A

CN1993363A - 1,3－二取代的杂芳基nmda/nr2b拮抗剂

Info

Publication number: CN1993363A
Application number: CNA2005800262501A
Authority: CN
Inventors: M·E·莱顿; K·J·罗奇纳克; M·J·凯利三世; P·E·桑德森
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2004-08-03
Filing date: 2005-07-29
Publication date: 2007-07-04
Also published as: EP1797094A4; US20070293515A1; WO2006017409A2; JP2008509139A; CA2575430A1; WO2006017409A3; EP1797094A2; AU2005271669A1

Abstract

式I化合物或其可药用盐：(其中A、B、D、P、Q、R¹、R²、R³、W和Y如本文所述)是有效的NMDA/NR2B拮抗剂，可用于治疗神经病学病况，例如疼痛、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫、抑郁、焦虑、包括中风在内的缺血性脑损伤和其它病况。

Description

1，3-二取代的杂芳基NMDA/NR2B拮抗剂

发明领域

本发明涉及1，3-二取代的杂芳基化合物。具体地，本发明涉及作为可用于治疗神经病学病况如疼痛、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫、抑郁、焦虑、包括中风在内的缺血性脑损伤和其它病况的NMDA/NR2B拮抗剂的1，3-二取代的杂芳基化合物。

发明背景

离子如谷氨酸根离子在涉及慢性疼痛和与疼痛有关的神经毒性的过程中起到关键的作用，其主要通过N-甲基-D-天冬氨酸(“NMDA”)受体起作用。因此，通过使用离子通道拮抗剂，特别是NMDA拮抗剂对这种作用进行抑制可有助于帕金森氏病和疼痛的治疗和控制。

NMDA受体为多种亚单位的杂聚装配体，已经克隆了其中命名为NR1和NR2的两个主要的亚单位族。不限于理论，通常认为哺乳动物中枢神经系统(“CNS”)中多种功能性的NMDA受体只是由分别表达甘氨酸和谷氨酸根识别部位的NR1和NR2亚单位的组合形成。NR2亚单位族又分为四个单独的亚单位类型：NR2A、NR2B、NR2C和NR2D。T.Ishii，等人，J.Biol.Chem.，268：2836-2843(1993)和D.J.Laurie等人，Mol.Brain Res，51：23-32(1997)描述了多种得到的组合如何产生生理学和药理学特性如离子通道闸门特性、镁敏感性、药理学曲线、以及解剖学分布不同的多种NMDA受体。

例如，虽然在脑中发现有NR1，但是NR2亚单位的分布是不同的。特别地，认为NR2B的分布形式降低治疗帕金森氏病或疼痛时副作用的可能性。因此，期望提供靶向于NR2B受体的新型NMDA拮抗剂。

发明概述

本发明涉及式I所示的1，3-二取代的杂芳基化合物或其可药用盐：

(其中A、B、D、P、Q、R¹、R²、R³、W和Y如本文所述)。本发明还提供了使用本发明化合物和组合物来治疗和预防神经病学病况，包括疼痛、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫、抑郁、焦虑、包括中风在内的缺血性脑损伤和其它病况的方法。

发明详述

本发明化合物由式I及其可药用盐、其单个的对映体和立体异构体表示：

其中：

W是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基是未取代的或者被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素，任选被一个或多个选自卤素、羟基和C_1-4烷氧基的取代基取代的C_1-6烷基，C_1-4烷氧基，C_3-6环烷基，氰基和N(R⁴)₂；

Y不存在或者选自任选被一个或多个选自卤素、羟基和C_1-4烷氧基的取代基取代的C_1-3烷基，环丙基和C(O)；

Z是N，且P和Q是C(R⁴)₂，或者Z是CR⁵，且P和Q是C(R⁵)₂；

A、B和D分别独立地选自O、CR⁶、S和NR⁶；

R¹、R⁴和R⁶分别独立地选自氢或任选被一个或多个卤素和羟基取代的C_1-4烷基；且

R²、R³和R⁵分别独立地选自氢、卤素、羟基、任选被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代的C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氰基和N(R⁴)₂。

本发明的另一个实施方案包括式Ia所示的化合物及其可药用盐、其单个的对映体和立体异构体：

其中：

Z是N，或者Z是CR⁵；

A、B和D分别独立地选自O、CR⁶、S和NR⁶；

R⁴和R⁶分别独立地选自氢或C_1-4烷基，其中所述烷基是未取代的或者被卤素、羟基或C_1-4烷氧基取代；且

R⁵独立地选自氢、卤素、羟基、任选被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代的C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氰基和N(R⁴)₂。

本发明的另一个实施方案包括式Ib所示的化合物及其可药用盐、其单个的对映体和立体异构体：

其中：

W是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基是未取代的或者被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素，任选被一个或多个卤素、羟基和C_1-4烷氧基取代的C_1-6烷基，C_1-4烷氧基，C_3-6环烷基，氰基和N(R⁴)₂；

A、B和D分别独立地选自O、CR⁶、S和NR⁶；

R⁴和R⁶分别独立地为氢、C_1-4烷基，所述烷基是未取代的或者被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代。

本发明的另一个实施方案包括式Ic所示的化合物及其可药用盐、其单个的对映体和立体异构体：

其中：

W是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基是未取代的或者被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素，任选被一个或多个卤素、羟基或C_1-4烷氧基取代的C_1-6烷基，C_1-4烷氧基，C_3-6环烷基，氰基和N(R⁴)₂；

Y不存在或者选自未取代或被一个或多个选自卤素、羟基和C_1-4烷氧基的取代基取代的C_1-3烷基，环丙基和C(O)；

A、B和D分别独立地选自O、CR⁶、S和NR⁶；

如本文中使用的，“烷基”是指没有任何双键或三键的直链、支链和环状结构。因此，C_1-6烷基定义为在直链或支链排列中具有1、2、3、4、5或6个碳的基团，这样C_1-6烷基具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。类似地，C_1-4烷基定义为在直链或支链排列中具有1、2、3或4个碳的基团，这样C_1-4烷基具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。“环烷基”是烷基，其一部分或整个形成具有3个或更多个原子的环。

如本文中使用的，“芳基”是指任何稳定的单环或二环碳环，在每个环中具有最高达7个环单元，其中至少一个环是芳环。这样的芳基的实例包括苯基、萘基和甲苯基。

除非另有说明，否则本文所用术语“杂芳基”代表稳定的5-7元单环或稳定的9-10元稠合二环杂环系，其包括芳环，其任何环可以是饱和的，例如哌啶基，部分饱和或不饱和的，例如吡啶基，并且由碳原子和1-4个选自N、O和S的杂原子组成，其中氮和硫杂原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选被季铵化，包括其中任何上面定义的杂环与苯环稠合的任何二环基团。杂环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子上连接。这样的杂芳基的实例包括但不限于吡啶、嘧啶、哌嗪、噻吩、唑、噻唑、1，2，4-二唑、1，3，4-二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑和1，2，4-三唑。

在本申请通篇所述的结构中，未被取代的氮原子上的氢原子可能明显地是被表示出的或为隐含的。

相同的约定还适用于所有其它的一般结构和表示个体的结构。当然，氮原子也可被不同于氢的原子和/或部分取代，如本申请中其它地方所述的。

如本领域技术人员理解的，本文中使用的卤代或卤素意在包括氯代、氟代、溴代和碘代。类似地，如C_1-6烷基中的C_1-6定义为在直链或支链排列中含有1、2、3、4、5或6个碳的基团，因此C_1-6烷基具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。同样C₀烷基中的C₀定义为表示直接的共价键的存在。

术语“取代的”意在包括在任何或所有位置上的取代。因此，可在基团的任何位置发生取代。例如，取代的芳基(C_1-6)烷基包括在芳基上的取代以及在烷基上的取代。

本文中所述的化合物可包含一个或多个不对称中心，因此可能产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有这些可能的非对映异构体以及其外消旋混合物，它们的基本上纯的拆分后的对映异构体，所有可能的几何异构体、及其可药用盐。式I(包括式Ia、Ib和Ic)表示为在某些位置上没有确定的立体化学。本发明包括式I的所有立体异构体及其可药用盐。另外，还包括立体异构体的混合物以及分离的特定的立体异构体。在用于制备这种化合物的合成方法过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化方法中，这种方法的产物可为立体异构体的混合物。

如本领域中已知可通过对本文中公开的方法学进行适当改进而实现这些非对映异构体的独立的合成和其色谱分离。如果需要，可通过用包含具有已知绝对构型的不对称中心的试剂进行衍生的结晶产物或结晶中间体进行X-射线晶体衍射法确定其绝对立体化学。

如果期望，可将化合物的外消旋混合物分离以分出单个的对映异构体。分离可以通过本领域中众所周知的方法进行，如将化合物的外消旋混合物偶联于对映体纯的化合物以形成非对映体的混合物，随后通过标准方法如分级结晶或色谱法分离单个的非对映异构体。偶联反应通常为使用对映体纯的酸或碱形成盐。然后可通过将加上的手性残基裂解将非对映衍生物转化为纯的对映异构体。还可以使用手性固定相直接通过色谱法分离化合物的外消旋混合物，其为本领域中众所周知的方法。

或者，可通过本领域中众所周知的方法使用光学纯的起始材料或已知构型的试剂通过立体选择性合成得到化合物的任何对映异构体。

如本文中使用的，“可药用盐”是指其中母体化合物被制成其酸加成盐或碱加成盐的衍生物。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐等等。可药用盐包括母体化合物从无毒的无机酸或有机酸形成的常规的无毒的盐或季铵盐。例如，这种常规的无毒的盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些盐；从有机酸如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟基乙磺酸等制备的盐。

当本发明的化合物为碱性时，可从可药用无毒的酸(包括无机酸和有机酸)制备盐。这种酸包括例如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的为柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。应该理解，如本文中使用的，对式I化合物的讨论还包括可药用盐。

术语“可药用盐”是指从可药用无毒的酸(包括无机酸和有机酸)制备的盐。这种酸包括例如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。

在本发明的方法中治疗的个体为其中期望拮抗NMDA/NR2B受体活性的哺乳动物，优选为人，男性或女性。术语“治疗有效量”是指通过研究人员、兽医、开业医生或其它临床医生确定的组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的主题化合物的量。如本文中使用的，术语“治疗”是指治疗和阻止或预防性地治疗所述病况，特别是在易患这种疾病或病症的患者中的病况。

本文中使用的术语“组合物”是指包括含特定量的特定成分的产物，以及直接或间接从特定量的具体成分的组合得到的任何产物。涉及药物组合物的这种术语包括含活性成分和构成载体的惰性成分的产物；以及从任何两种或多种所述成分的组合、络合或集合，或从一种或多种所述成分的离解，或从一种或多种所述成分的其它类型的反应或相互作用直接或间接得到的任何产物。因此，本发明的药物组合物包括通过将本发明的化合物与可药用载体混合制得的任何组合物。“可药用”是指必须与制剂的其它成分具有相容性并且不对其接受者有害的载体、稀释剂或赋形剂。

术语“化合物的给予”和/或“给予化合物”应该理解为是指对有此需要的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。

本发明的药物组合物包括作为活性成分的式I化合物(和/或其可药用盐)、可药用载体和任选其它治疗成分或助剂。本发明的组合物包括适合于口服、直肠、局部和非肠道(包括皮下、肌内和静脉内)给药的组合物，虽然在任何给定的情况中最适合的途径取决于特定的主体、为其给予活性成分的病况的性质和严重程度。药物组合物可方便地以单元剂型存在，并且可通过药剂学领域中公知的任何方法制备。

本发明另外涉及生产用于在人和动物中拮抗NMDA/NR2B受体活性的药物的方法，其包括将本发明的化合物与药学载体或稀释剂组合。

在实践中，可根据常规的药学配合技术将本发明的式I化合物或其可药用盐作为活性成分与药学载体组合为紧密的混合物。载体可取决于期望用于给药如口服给药或非肠道(包括静脉内)给药的剂型采取多种形式。因此，本发明的药物组合物可作为适合于口服的不连续的单元存在，如各自包含预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂。另外，组合物可作为粉末、颗粒、溶液、在水性液中的悬浮液、非水性液体、水包油型乳液或油包水型液体乳液存在。除了上述的常见剂型之外，式I化合物和/或其可药用盐也可通过控制释放装置和/或递送装置给药。可通过药剂学的任何方法制备组合物。通常，这种方法包括使活性成分与构成一种或多种必需成分的载体结合的步骤。通常，通过均匀地和紧密地将活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者混合制备组合物。然后可方便地将产物成形为所需的外观。

因此，本发明的药物组合物可包括可药用载体和式I化合物或可药用盐。还可以将式I化合物或其可药用盐与一种或多种其它治疗活性化合物组合包括在药物组合物中。

使用的药学载体可为例如固体、液体或气体。固体载体的例子包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的例子为糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的例子包括二氧化碳和氮气。

在制备用于口服剂型的组合物时，可使用任何方便的药学介质。例如，可使用水、二醇、油类、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等形成口服液体制剂如悬浮液、酏剂和溶液；可使用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等形成口服固体制剂，如粉末、胶囊和片剂。由于容易给药，片剂和胶囊为优选的口服剂型，从而使用固体药学载体。任选，可通过标准的含水或非水技术对片剂进行包衣。

可通过压缩或模制成型制备包含本发明组合物的片剂，任选使用一种或多种辅助成分或助剂。可通过在适合的机器中压缩任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒形式的活性成分制备压缩片。可通过在适合的机器中使用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物模制成型而制备模制片。优选每片包含约0.5mg-约5g的活性成分，优选每个扁囊剂或胶囊包含约0.5mg-约5g的活性成分。

本发明药物组合物包括作为活性成分的式I化合物(或者其可药用盐)、可药用载体和任选一种或多种其它治疗剂或助剂。本发明的组合物包括适合于口服、直肠、局部和非肠道(包括皮下、肌内和静脉内)给药的组合物，虽然在任何给定的情况中最适合的给药途径取决于特定的主体、对其给予活性成分的病况的性质和严重程度。药物组合物可方便地以单元剂型存在，并且可通过药剂学领域中公知的任何方法制备。

可将适合于非肠道给药的本发明的药物组合物制备为活性化合物在水中的溶液或悬浮液。可包括适当的表面活性剂，诸如例如羟丙基纤维素。还可以在甘油、液体聚乙二醇、及其在油类中的混合物中制备分散体。另外，可以包括防腐剂以防止不利的微生物生长。

适合于注射应用的本发明的药物组合物包括无菌的水溶液或分散体。此外，该组合物可为用于临时制备这种无菌的注射用溶液或分散体的无菌粉末形式。在所有的情况中，最终的可注射剂型必须是无菌的，并且必须有效地为便于注射的流体。药物组合物在生产和储存条件下必须稳定，因此，优选将其保存为避免微生物如细菌和真菌的污染。载体可为溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油、及其适合的混合物。

本发明药物组合物可为适合局部应用的剂型，诸如例如，气雾剂、霜剂、软膏、洗液、细粉剂等。另外，组合物可为适用于透皮装置中的剂型。可通过常规加工方法使用本发明式I化合物或其可药用盐制备这些制剂。例如，霜剂或软膏的制备通过将亲水材料和水以及约5重量％-约10重量％的化合物混合以产生具有所需稠度的霜剂或软膏。

本发明药物组合物可为其中载体为固体的适合直肠给药的剂型。优选混合物形成单元剂量的栓剂。适合的载体包括可可脂和通常用于本领域中的其它材料。可通过首先将组合物与软化的或熔融的载体混合、随后在模具中冷却并成型而方便地形成栓剂。

除了上述载体成分之外，上述药学制剂可适当地包括一种或多种另外的载体成分，如稀释剂、缓冲液、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可包括其它助剂以使制剂与预定接受者的血液为等渗的。也可将包含式I所述的化合物和/或其可药用盐的组合物制备为粉末或液体浓缩物形式。

可通过本领域中已知的方法学说明本发明化合物作为NMDA/NR2B受体活性拮抗剂的应用性。如下测定与NMDA受体结合的抑制和钙通过NMDA通路流出的功能性拮抗作用：

基于细胞的功能性试验以测定NR2B拮抗剂的IC₅₀

通过以下钙流量分析过程评价通过NR1a/NR2B受体介导的Ca²⁺流入测量的所选择化合物抑制NR1a/NR2B NMDA受体的能力：

将NR1a/NR2B受体转染的L(tk-)细胞铺板在96-孔板上，每孔为3×10⁴个细胞并在常规生长培养基(具有丙酮酸钠、4500mg葡萄糖，pen/strep，谷氨酰胺、10％FCS和0.5mg/mL遗传霉素的DulbeccosMEM)中生长一到二天。通过在500μM氯胺酮的存在下加入4-20nM地塞米松16-24小时诱导这些细胞中的NR1a/NR2B-表达。在DMSO中制备NR2B拮抗剂的溶液并连续地用DMSO稀释，得到浓度相差3倍的10种溶液。通过将所述DMSO溶液250倍稀释入试验缓冲液(不含Mg²⁺的Hanks平衡盐溶液(HBSS)(Gibco#14175-079)，含20mMHEPES、2mM CaCl₂、0.1％BSA和250μM丙磺舒(Sigma#P-8761))中制备96孔药物板。在诱导之后，将细胞用试验缓冲液洗涤两次(Labsystem细胞洗净器，稀释3倍，得到100μL)并在37℃用包含Pluronic F-127(分子探针#P-3000)和10μM氯胺酮的试验缓冲液中的4μM钙荧光指示剂fluo-3 AM(分子探针#P-1241)装载一小时。然后将用试验缓冲液洗涤八次，在每个孔中留有100μL缓冲液。立即在FLIPR(氟metric Imaging Plate Reader，Molecular Devices)中使用488nm激发波长和530nm发射波长测量荧光强度。在开始记录荧光强度五秒之后，加入50μL的激动剂溶液(40μM的谷氨酸盐/甘氨酸，最终浓度为10μM)，在一分钟之后，当荧光信号稳定时，加入50μL的NR2B拮抗剂和来自药物板的对照溶液并再记录荧光强度30分钟。通过将终点荧光值非线性最小平方化拟合到以下方程#1中测定IC₅₀值。

方程#1：

其中，Ymin为包含1μM AMD-2的对照孔中的平均终点荧光，Ymax为试验缓冲液中包含0.1％DMSO的孔中的平均终点荧光。

测定K_INR2B拮抗剂的结合试验

在室温下在96孔微量滴定板中在包含150mM NaCl的20mMHepes缓冲液(pH 7.4)中进行放射性配体结合试验，最终试验体积为1.0mL。在DMSO中制备NR2B拮抗剂的溶液并成系列地地用DMSO稀释，得到各自浓度相差3倍的20μL的10份溶液。使用AMD-1(10μM的最终浓度)评价非特异性结合(NSB)并通过加入DMSO(2％的最终浓度)测量总的结合(TB)。向微量滴定板的所有孔中加入膜表达NR1a/NR2B受体(40pM的最终浓度)和氚化的AMD-2(1nM的最终浓度)。在室温下培养3小时之后，将样品通过Packard GF/B过滤器(在0.05的PEI(聚氮丙啶(polyethyleninine)Sigma P-3143中预浸渍)过滤并用每次为1mL的冷的20mM Hepes缓冲液洗涤10次。在将滤板真空干燥之后，加入40μL的Packard Microscint-20并在Packard TopCount中测定结合的放射性。通过将结合放射性(CPM结合)非线性最小平方化拟合到以下方程#2测定表观离解常数(K_I)、最大抑制百分数(％I_max)、最小抑制百分数(％I_min)和斜率(nH)。

方程#2：

其中，K_D为通过热饱和实验测定的放射性配体对受体的表观离解常数，SB为从TB和NSB对照孔的差测定的特异性结合放射性。

可根据以下反应图解实现AMD-1和AMD-2的合成：

可根据以下方法合成用于合成放射性标记的AMD-1的前体E：

反应1

根据反应1的方法，在室温下将氯化氢鼓泡通过肉桂腈A的甲醇溶液。减压除去挥发物并将得到的残余物与乙醚一起研磨并过滤，得到中间体亚胺酸酯B。在环境温度下将亚胺酸酯B溶解于甲醇中，在环境温度下用胺D(购自Acros Chemicals)处理并在氩气下搅拌。减压除去挥发物并将残余物用制备HPLC纯化或与乙醚一起研磨，得到脒E。

根据以下方法合成氚代AMD-2：

反应2

氚化AMD-2

根据反应2中说明的以下方法合成氚化AMD-2：将前体E(2mg，0.008mmol)溶解于二甲基甲酰胺(0.6mL)和碳酸钾(1.2mg)中1小时。在室温下加入高比活性的氚化碘甲烷(50mCi，0.0006mmol，在1mL甲苯中，购自American Radiolabeled Chemicals)，并搅拌2小时。将反应混合物使用Whatman PTFE 0.45μm无注射管过滤装置过滤以除去任何不溶性物质碳酸钾，用无水乙醇(2mL，购自Pharmco)洗涤，并在室温下使用旋转蒸发器将合并的滤液浓缩至干燥；这样还除去了任何未反应的氚化碘甲烷。残余物通过HPLC色谱法在Phenomenx Luna C8半制备柱(Luna 5 micro C8(2)，250×10.0mm)上纯化，在20分钟内使用具有0.1％三氟乙酸的20/80的乙腈/水到具有0.1％三氟乙酸的100％乙腈的梯度系统进行洗脱。产物的总活度为8mCi。通过吸附在水s C-18 Sep-pak柱(水s Sep-Pak PLUSC18)上并用水洗脱，随后用无水乙醇洗脱进行进一步纯化。在提交用于最终分析之前将产物用无水乙醇(10mL)稀释。

可根据C.F.Claiborne等人(Bioorganic & Medchem Letters 13，697-700(2003)所述的一般方法合成AMD-1。

如下制备未标记的AMD-2：

反应3

根据反应3，在室温下将氯化氢鼓泡通过肉桂腈A的甲醇溶液。减压除去挥发物并将得到的残余物与乙醚一起研磨并过滤，得到中间体亚胺酸酯B。在环境温度下将亚胺酸酯B溶解于甲醇中，在环境温度下用胺F处理并在氩气下搅拌。减压除去挥发物并将残余物用制备HPLC纯化或与乙醚一起研磨，得到脒G。

本发明化合物在功能性试验和结合试验中分别表现出小于50μM的IC₅₀和K_I值。在功能性试验和结合试验中，分别小于5μM的IC₅₀和K_I值是有利的。在功能性试验和结合试验中分别小于1μM的IC₅₀和K_I值是更有利的。在功能性试验和结合试验中分别小于0.1μM的IC₅₀和K_I值是更有利的。

本发明化合物为NMDA NR2B受体拮抗体，因而可用于治疗和预防由NR2B受体介导的疾病和病症。这种疾病和病症包括但不限于帕金森氏病、神经病性疼痛(如带状疱疹后神经痛、神经损伤、“疼痛(dynias)”如外阴疼痛(vulvodynia)、幻肢痛、根部撕脱、疼痛的糖尿病神经病变、疼痛的外伤性单神经病、疼痛的多神经病)、中枢疼痛综合症(可能由神经系统的任何水平的几乎任何病灶引起)和手术后疼痛综合症(如乳房切除术后的综合症、胸廓切开术后的综合症、残端痛))、骨和关节疼痛(骨关节炎)、反复性的运动痛、牙疼痛、癌症疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤维肌痛)、手术期间疼痛(普通外科的、妇产科医学的)、慢性疼痛、痛经以及与绞痛相关的疼痛，和多种来源的炎性疼痛(如骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿性疾病、teno-synovitis和痛风)、头痛、偏头痛和集束性头痛、抑郁、焦虑、精神分裂症、中风、外伤性脑损伤、阿尔茨海默氏病、脑缺血、肌萎缩性侧索硬化、亨氏舞蹈病、感觉神经性听力损失、耳鸣、青光眼、由癫痫发作或由神经毒素中毒或由脑的葡萄糖和/或氧气损伤引起的神经病学损伤、由视路神经退行性变引起的视力损失、多动腿综合征、多系统萎缩症、非血管性头痛、原发性痛觉过敏、继发性痛觉过敏、原发性异常性疼痛、继发性异常性疼痛或由中枢敏化引起的其它疼痛。式I化合物可用于预防运动障碍，特别是伴随正常剂量的左旋多巴的副作用。此外，式I化合物可用于降低阿片样物质治疗疼痛的耐受性和/或依赖性，并用于治疗例如酒精、阿片样物质和可卡因的戒断综合征。

本发明化合物还可用于治疗或预防由HIV诱导的和由HIV治疗诱导的神经病、慢性骨盆疼痛、神经瘤疼痛、复合性区域性疼痛综合症、慢性关节炎疼痛和相关的神经痛，治疗或预防慢性下背疼痛，并用于治疗或预防由外伤性神经损伤、神经压迫或陷夹、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病神经病变和化疗引起的或与之相关的疼痛。

应该理解，本发明的化合物可以预防有效的剂量水平进行给药，以预防上述病况，以及预防由NMDA NR2B受体介导的其它病况。

可将式I化合物与用于治疗/预防/抑制或缓解式I化合物治疗的疾病或病况的其它药物联合应用。这些其它的药物可通过通常为此目的所用的途径和量、与式I化合物同时或连续地给药。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除了式I化合物之外还包含这些其它药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括还包含除式I化合物之外的一种或多种其它活性成分的那些药物组合物。可与式I化合物联合，单独地或在相同的药物组合物中给药的其它活性成分的例子包括但不限于：(1)非甾族消炎药；(2)COX-2抑制剂；(3)缓激肽B1受体拮抗体；(4)钠通道阻断剂和拮抗剂；(5)氧化氮合酶(NOS)抑制剂；(6)甘氨酸位点拮抗剂；(7)钾通道开启剂(opener)；(8)AMPA/红藻氨酸盐(kainate)受体拮抗体；(9)钙通道拮抗剂；(10)GABA-A受体调节剂(如GABA-A受体激动剂)；(11)基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；(12)溶血栓剂；(13)阿片样物质如吗啡；(14)嗜中性粒细胞抑制因子(NIF)；(15)左旋多巴；(16)卡比多巴；(17)左旋多巴/卡比多巴；(18)多巴胺激动剂如溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗；(19)抗胆碱能药；(20)金刚烷胺；(21)卡比多巴；(22)邻苯二酚-O-甲基转移酶(“COMT”)抑制剂如安他卡朋和托卡朋；(23)单胺氧化酶B(“MAO-B”)抑制剂；(24)阿片剂(opiate)激动剂或拮抗剂；(25)5HT受体激动剂或拮抗剂；(26)NMDA受体激动剂或拮抗剂；(27)NK1拮抗剂；(28)选择性血清素再摄取抑制剂(“SSRI”)和/或选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(“SSNRI”)；(29)三环抗抑郁药；(30)去甲肾上腺素调节剂；(31)锂；(32)丙戊酸盐；和(33)neurontin(加巴喷丁)。

可采用包含本发明化合物的霜剂、软膏、凝胶剂、溶液或悬浮液用于局部应用。洗口药和含漱剂也包括在用于本发明的目的的局部应用范围内。

设计用于人口服的制剂可方便地包含与占总组合物约5-约95％的适当和方便量的载体混合的约0.5mg-约5g活性剂。单元剂型通常包含约1mg-约1000mg的活性成分。

可通过每公斤体重每天给药约0.01mg-约140mg的本发明化合物治疗或预防本文中所述的病况。

然而，应该理解，对于任何特定患者的特定剂量可取决于多种因素。这些因素包括患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和日常饮食。其它因素包括给药时间和给药途径、排泄速率、药物组合和治疗的特定疾病的类型和严重程度。例如，可通过每天每公斤体重给药约0.01mg-75mg的本发明化合物有效地治疗炎性疼痛，或者替代性地每天每位患者给药约0.5mg-约3.5g。可通过每天每公斤体重给药约0.01mg-约125mg的本发明化合物有效地治疗神经病性疼痛，或替代性地每天每位患者给药约0.5mg-约5.5g。

除非另外说明，在本文中使用的缩写如下：

TEA 三乙胺

NaOAc 乙酸钠

DMF 二甲基甲酰胺

Lawesson’s Rgt [2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁

烷-2，4-二硫化物]

Burgess试剂氢氧化(甲氧基羰基氨基磺酰基)三乙基铵

DIPEA 异丙基乙胺

EtOAc 酸乙酯

TFA 三氟乙酸

TFAA 三氟乙酸酐

THF 四氢呋喃

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

RT 室温

H 小时

Min 分钟

DCM 二氯甲烷

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

EtOH 乙醇

iPrOH 2-丙醇

n-BuOH 1-丁醇

EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

HOBt 1-羟基-苯并三唑

NMP N-甲基-2-吡咯烷酮

BOC-ON (2Z)-{[(叔丁氧基羰基)氧基]亚氨基}(苯基)乙腈

DAST (二乙基氨基)三氟化硫

可使用容易得到的原料、试剂和常规合成方法根据以下反应方案和具体实施例或其变型容易地制备本发明化合物。在这些反应中，还有可能使用本身为本领域技术人员已知但没有更特别提及的变型。可由本领域技术人员通过参考以下反应方案容易地了解和理解制备本发明要求保护的化合物的一般方法。

最终化合物I的制备通过结构例如中间体II的结构来进行。

如反应方案1所示，最终化合物I的合成经由中间体II来完成。通常，在标准烷基化条件下将中间体II用4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶烷基化(R.K.Robins，J.Amer.Chem.Soc.78，784-790(1956))，所述条件是例如热醇溶剂，包括异丙醇或1-丁醇，在碱，包括碳酸钠或二异丙基乙胺存在下。中间体II还可以用1的适当保护的衍生物烷基化。合适的保护基包括烷氧基甲基衍生物例如N-四氢吡喃基，如化合物2及其异构体3所示。在烷基化反应中使用2和3分别生成中间体III和IV。这种类型的合适的保护基易于通过用质子酸例如盐酸处理中间体IH或IV来除去，并且形成最终的化合物I。

反应方案1

反应方案2中描述了一些含有唑的化合物(实施例5中例举)的合成。在第一个步骤中，在标准条件下将适当保护的氨基-环烷基-羧酸4转化成伯酰胺5。通过用卤代酮7处理，然后再保护，可将酰胺5转化成唑6。之后，在标准条件下，例如采用酸水解，除去氮保护基。通过反应方案1中描绘的反应顺序，可把中间体8转化成最终化合物。

反应方案2

反应方案3中描述了一些含有噻唑的化合物(实施例1中例举)的合成。在第一个步骤中，通过用Lawesson’s试剂处理将酰胺5转化成硫代酰胺9，用卤代酮10烷基化，获得噻唑11。通过反应方案1和2中描绘的反应顺序，把中间体11转化成最终化合物。

反应方案3

反应方案4中描述了一些含有1，2，4-二唑的化合物(实施例18中例举)的合成。在第一个步骤中，在碱存在下用羟基胺盐酸盐处理苯基乙腈12，获得羟基脒13。在标准条件下，例如采用EDC和HOBt，将羟基脒13用适当保护的氨基酸4酰化，获得酯14。在碱例如乙酸钠或碳酸钠存在下，发生酯14的环化脱水，生成二唑15。通过反应方案1和2中描绘的反应顺序，把中间体15转化成最终化合物。

反应方案4

反应方案5中描述了一些含有1，2，4-二唑的化合物异构体(实施例43中例举)的合成。在吡啶存在下，使用试剂例如Burgess试剂或三氟乙酸酐将适当保护的甲酰胺化合物5脱水，生成腈16。向16中加入羟基胺，生成羟基脒17。在标准条件下，将羟基脒17用酰氯18酰化，获得酯19，在碱存在下，酯19发生环化脱水，生成二唑20。通过反应方案1和2中描绘的反应顺序，把中间体20转化成最终化合物。

反应方案5

反应方案6中描述了一些含有1，3，4-二唑的化合物(实施例47中例举)的合成。在第一个步骤中，在标准条件下，将适当保护的羧酸4与易于通过文献方法制得的酰肼21偶联。采用Burgess试剂将22环化脱水，生成二唑23。通过反应方案1和2中描绘的反应顺序，把中间体23转化成最终化合物。

反应方案6

反应方案7中描述了一些含有1，3，4-噻二唑的化合物(实施例48中例举)的合成。在第一个步骤中，在标准条件下将羧酸24与肼偶联，生成酰肼25。然后将羧酸4与25偶联，生成二酰肼26。使用Lawesson’s试剂完成26的环化脱水，把粗产物用TFA处理，生成噻二唑27。通过反应方案1中描绘的反应顺序，把中间体27转化成最终化合物。

反应方案7

反应方案8中描述了一些含有1，2，4-三唑的化合物(实施例49中例举)的合成。在第一个步骤，将羧酸4与胺28偶联，生成酰胺29。用Lawesson’s试剂处理29，生成硫代酰胺30。将30与酰肼21和乙酸汞反应，生成三唑31。通过反应方案1和2中描绘的反应顺序，把中间体31转化成最终化合物。

反应方案8

反应方案9中描述了一些含有5-氨基-1，2，4-二唑的化合物(实施例51中例举)的合成。在第一个步骤中，将羟基苄脒32用三氯乙酸酐处理，生成三氯甲基-1，2，4-二唑33。将33与适当保护的氨基吡咯烷34反应，生成5-氨基-1，2，4-二唑35。通过反应方案1和2中描绘的反应顺序，把中间体35转化成最终化合物。

反应方案9

反应方案10中描述了一些含有2-氨基-1，3，4-噻二唑的化合物(实施例57中例举)的合成。在第一个步骤中，将4-甲基苯基乙腈36用氨基硫脲和TFA处理，生成2-氨基-1，3，4-噻二唑37。将37在标准Sandmeyer条件下反应，生成2-氯-1，3，4-噻二唑38。将38与吡咯烷34在碱存在下反应，生成氨基噻二唑39。通过反应方案1和2中描绘的反应顺序，把中间体39转化成最终化合物。

反应方案10

反应方案11中描述了一些含有3-氨基-1，2，4-二唑的化合物(实施例58中例举)的合成。在第一个步骤中，通过试剂例如溴化氰将适当保护的氨基-吡咯烷34转化成氨基腈40。将氨基腈40用羟基胺盐酸盐在碱存在下处理，生成羟基脒41。将41用酸42在标准条件下酰化，然后让酯在碱存在下进行环化脱水，生成氨基二唑44。通过反应方案1和2中描绘的反应顺序，把中间体44转化成最终化合物。

反应方案11

反应方案12中描述了一些含有3-氨基-1，2，4-三唑的化合物(实施例81中例举)的合成。在第一个步骤中，将苯并三唑45与溴化氰在碱存在下反应，生成化合物46。然后将化合物46与适当保护的氨基-吡咯烷34反应，生成吡咯烷衍生物47。将47用酰氯48在标准条件下酰化，然后依次用肼49和TFA处理，生成三唑50。通过反应方案1中描绘的反应顺序，把中间体50转化成最终化合物。

反应方案12

在某些情况下，可将终产物进一步修饰，例如通过处理取代基来进行修饰。这些处理包括但不限于本领域技术人员通常已知的还原、氧化、烷基化、酰化、卤代以及水解反应。

在某些情况下，可以改变进行所述反应方案的顺序以促进反应或者避免不需要的反应产物。提供下列实施例来使得本发明可以得到更充分地理解。这些实施例仅是举例说明，并且不应当理解为以任何方式限制本发明。

实施例1

N-[(1S，3R)-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)环戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

步骤A：[(1S，3R)-3-(氨基羰基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯：

在室温向(1R，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊烷甲酸(2.00g，8.72mmol)和HOBt(3.54g，26.2mmol)在DMF(25mL)内的溶液中加入EDC(5.02g，26.2mmol)。30分钟后，将氢氧化铵(5.4mL)加到反应中。96小时后，将该反应倒入乙酸乙酯内。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(1.64g)，为白色固体。该产物的纯度足以用于下一步骤。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：7.27(s，1H)，6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，6.74(s，1H)，3.76-3.72(m，1H)，2.60-2.56(m，1H)，1.99-1.92(m，1H)，1.75-1.67(m，3H)，1.49-1.42(m，2H)，1.37(s，9H)。

步骤B：[(1S，3R)和(1S，3S)-3-(氨基硫代羰基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯

在室温向[(1S，3R)-3-(氨基羰基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(1.64g，7.18mmol)在THF(30mL)内的悬浮液中加入Lawesson’s试剂(1.89g，4.67mmol)。17小时后，将该反应倒入乙酸乙酯内。将有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(15％乙酸乙酯/己烷→90％乙酸乙酯/己烷)，获得了本标题化合物的非对映体的混合物(1.22g)，为白色固体。MS 245(M+1)和189(M-55)。

步骤C：[(1S，3R)和(1S，3S)-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯

向[(1S，3R)和(1S，3S)-3-(氨基硫代羰基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(1.22g，4.99mmol)在乙醇(20mL)内的溶液中加入2-溴-1-苯基乙酮(994mg，4.99mmol)，并将所得溶液加热至85℃。3.5小时后，将该反应冷却至室温并浓缩。向粗产物在三乙胺(10mL)内的悬浮液中加入(2Z)-{[(叔丁氧基羰基)氧基]亚氨基}(苯基)乙腈(1.23g，4.99mmol)，并将该反应在室温保持96小时。将该反应混合物浓缩，并溶解在乙酸乙酯中。将有机层用1M氢氧化钠、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(1％乙酸乙酯/己烷→40％乙酸乙酯/己烷)，获得了本标题化合物，为非对映体混合物(1.51g)。MS 345(M+1)。

步骤D：(1S，3R)和(1S，3S)-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)环戊胺

在室温向[(1S，3R)和(1S，3S)-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(1.51g，4.39mmol)在二氯甲烷(5mL)内的溶液中加入三氟乙酸(0.98mL，13.17mmol)。17小时后，将该反应部分浓缩，并在室温加入三氟乙酸(0.5mL)。6小时后，将该反应混合物减压浓缩。将粗产物作为在乙腈/水(1∶1)中的溶液负载到SCX离子交换树脂上，用氨的乙醇溶液洗脱，获得了橙色油状物。通过手性HPLC纯化(Chiralcel OD，30％异丙醇/己烷→60％异丙醇/己烷)并用无水氯化氢处理，获得了本标题化合物的盐酸盐。

(1S，3R)-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)环戊胺：718mg，HRMS(M+H⁺)：计算值＝245.1107，实测值＝245.1108；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：8.17(br s，2H)，8.00(s，1H)，7.96(s，1H)，7.94(s，1H)，7.44(t，J＝7.5Hz，2H)，7.34(t，J＝7.3Hz，1H)，3.67-3.58(m，2H)，2.59-2.55(m，1H)，2.20-1.90(m，4H)，1.84-1.80(m，1H)。

(1S，3S)-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)环戊胺：469mg，HRMS(M+H⁺)：计算值＝245.1107，实测值＝245.1104；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：8.13(br s，2H)，8.00(s，1H)，7.95(s，1H)，7.93(s，1H)，7.44(t，J＝7.7Hz，2H)，7.34(t，J＝7.3Hz，1H)，3.86-3.76(m，2H)，2.35-2.17(m，4H)，1.91-1.82(m，1H)，1.79-1.72(m，1H)。

步骤E：N-[(1S，3R)-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)环戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

向(1S，3R)-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)环戊胺(100mg，0.356mmol)在异丙醇(5mL)内的溶液中加入DIPEA(2mL)和4-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(85mg，0.356mmol)，并将该溶液在85℃加热4小时。将该混合物冷却并减压浓缩。把所得残余物溶解在甲醇(3mL)和6N HCl(0.5mL)中，在60℃加热2小时，然后将该反应冷却，用饱和碳酸氢钠中止反应并减压浓缩。把残余物用饱和碳酸氢钠处理，用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶色谱纯化(2％异丙醇/二氯甲烷→30％异丙醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物(95mg)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝363.1387，实测值＝363.1380；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：13.37(s，1H)，8.24-8.22(m，2H)，8.12(s，1H)，7.97-7.94(m，3H)，7.45-7.35(m，2H)，7.35-7.32(m，1H)，4.70(br s，1H)，3.67-3.64(m，1H)，2.70-2.63(m，1H)，2.23(m，2H)，2.09-1.94(m，2H)，1.81(m，1H)。

实施例2

N-[(1S，3S)-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)环戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

向(1S，3S)-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)环戊胺(100mg，0.356mmol；得自实施例1，步骤D)在异丙醇(5mL)内的溶液中加入DIPEA(2mL)和4-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(85mg，0.356mmol)，并将该溶液在85℃加热4小时。将该混合物冷却并减压浓缩。把所得残余物溶解在甲醇(3mL)和6N HCl(0.5mL)中，在60℃加热2小时，然后将该反应冷却，用饱和碳酸氢钠中止反应并减压浓缩。把残余物用饱和碳酸氢钠处理，用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶色谱纯化(2％异丙醇/二氯甲烷→30％异丙醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物(78mg)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝363.1387，实测值＝363.1379；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：13.38(s，1H)，8.22-8.16(m，3H)，7.99-7.95(m，3H)，7.44(t，J＝7.5Hz，2H)，7.34(t，J＝7.3Hz，1H)，4.76(br s，1H)，3.85-3.81(m，1H)，2.40-2.30(m，3H)，2.24-2.17(m，1H)，1.96-1.91(m，1H)，1.79(m，1H)。

实施例3

N-[(1S，3R)-3-(4-苄基-1，3-噻唑-2-基)环戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

步骤A：[(1S，3R)和(1S，3R)-苄基-1，3-噻唑-2-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯

向[(1S，3R)和(1S，3R)-3-(氨基硫代羰基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(262mg，1.07mmol；得自实施例1，步骤B)在乙醇(5mL)内的溶液中加入1-氯-3-苯基丙酮(181mg，1.07mmol；McPhee，W.D.；Klingsberg，E.Organic Syntheses 26，13-15(1946)和McPhee，W.D.；Klingsberg，E.Journal of the American Chemical Society 66，1132-1136(1944))，并将所得溶液加热至85℃。3小时后，将该反应冷却至室温，浓缩并用THF(1mL)稀释。加入三乙胺(2mL)和BOC-ON(264mg，1.07mmol)，并将该反应在室温保持16小时。将该反应混合物浓缩，并溶解在乙酸乙酯中。将有机层用1M氢氧化钠、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(1％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)，获得了本标题化合物。

[(1S，3R)-3-(4-苄基-1，3-噻唑-2-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯：108mg，MS 359(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.30-7.23(m，5H)，6.58(s，1H)，5.81(s，1H)，4.16(s，1H)，4.09(s，2H)，3.52(m，1H)，2.44-2.41(m，1H)，2.19-2.16(m，1H)，2.02-1.91(m，2H)，1.83-1.69(m，2H)，1.46(s，9H)。

[(1S，3S)-3-(4-苄基-1，3-噻唑-2-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯：115mg，MS 359(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.33-7.23(m，5H)，6.57(s，1H)，4.57(s，1H)，4.18(s，1H)，4.09(s，2H)，3.62-3.57(m，1H)，2.29-2.18(m，3H)，2.07(m，1H)，1.89-1.84(m，1H)，1.53(m，1H)，1.45(s，9H)。

步骤B：[(1S，3R)-3-(4-苄基-1，3-噻唑-2-基)环戊基]胺

向[(1S，3R)-3-(4-苄基-1，3-噻唑-2-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(108mg，0.301mmol)中加入三氟乙酸(0.5mL)，并将所得溶液在室温搅拌。20分钟后，将该反应浓缩并把残余物溶解在乙酸乙酯中。将该溶液用无水氯化氢处理并过滤，获得了本标题化合物的盐酸盐(94mg)。HRMS(M+H⁺)：计算值＝259.1264，实测值＝259.1271；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：8.00(s，2H)，7.33-7.20(m，5H)，7.15(s，1H)，4.03(s，2H)，3.62(m，1H)，3.52-3.48(m，1H)，2.13-2.03(m，3H)，1.93-1.72(m，3H)。

步骤C：N-[(1S，3R)-3-(4-苄基-1，3-噻唑-2-基)环戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

向[(1S，3R)-3-(4-苄基-1，3-噻唑-2-基)环戊基]胺(81mg，0.24mmol)在1-丁醇(0.5mL)内的溶液中加入DIPEA(0.5mL)和4-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(58mg，0.24mmol)，并且在微波照射下将该溶液在150℃加热10分钟。将该混合物冷却并减压浓缩。把所得残余物溶解在甲醇(2mL)和6N HCl(1mL)中，并且在60℃加热1小时，然后将该反应冷却并用饱和碳酸氢钠中止反应。将该溶液用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶色谱纯化(1％异丙醇/二氯甲烷→25％异丙醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物(65mg)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝377.1543，实测值＝377.1554；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：13.36(s，1H)，8.22(s，2H)，8.12(s，1H)，7.32-7.19(m，5H)，7.10(s，1H)，4.66(m，1H)，4.03(s，2H)，3.54(s，1H)，2.58(m，1H)，2.21-2.14(m，2H)，1.97-1.84(m，2H)，1.74(m 1H)。

实施例4

N-[(1S，3S)-3-(4-苄基-1，3-噻唑-2-基)环戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

步骤A：[(1S，3S)-3-(4-苄基-1，3-噻唑-2-基)环戊基]胺

向[(1S，3S)-3-(4-苄基-1，3-噻唑-2-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(118mg，0.321mmol；得自实施例3，步骤A)中加入三氟乙酸(0.5mL)，并将所得溶液在室温搅拌。20分钟后，将该反应浓缩并把残余物溶解在乙酸乙酯中。将该溶液用无水氯化氢处理并过滤，获得了本标题化合物的盐酸盐(112mg)。HRMS(M+H⁺)：计算值＝259.1264，实测值＝259.1271；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：7.82(s，2H)，7.30-7.24(m，5H)，7.13(s，1H)，4.02(s，2H)，3.69(m，2H)，2.24-2.02(m，4H)，1.80-1.60(m，2H)。

步骤B：N-[(1S，3S)-3-(4-苄基-1，3-噻唑-2-基)环戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

向[(1S，3S)-3-(4-苄基-1，3-噻唑-2-基)环戊基]胺(95mg，0.287mmol)在1-丁醇(0.5mL)内的溶液中加入DIPEA(0.5mL)和4-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(68mg，0.244mmol)，并在微波照射下将该溶液在150℃加热10分钟。将该混合物冷却并减压浓缩。把所得残余物溶解在甲醇(2mL)和6N HCl(1mL)中，并在60℃加热1小时，然后将该反应冷却并用饱和碳酸氢钠中止反应。将该溶液用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶色谱纯化(1％异丙醇/二氯甲烷→25％异丙醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物(71mg)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝377.1543，实测值＝377.1556；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：13.36(s，1H)，8.21(s，1H)，8.13(s，2H)，7.32-7.18(m，5H)，7.10(s，1H)，4.69(m，1H)，4.03(s，2H)，3.71(m，1H)，2.32-2.13(m，4H)，1.85-1.73(m，2H)。

实施例5

N-[(1S，3S)-3-(4-苄基-1，3-唑-2-基)环戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

步骤A：[(1S，3S)-3-(氨基羰基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯：

在室温向(1S，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊烷甲酸(480mg，2.09mmol)和HOBt(849mg，6.28mmol)在DMF(6mL)内的溶液中加入EDC(1.20g，6.28mmol)。30分钟后，将氢氧化铵(1.3mL)加到反应中。72小时后，将该反应倒入乙酸乙酯内。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(306mg)，为白色固体。该产物的纯度足以用于下一步骤。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.20(s，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67(s，1H)，3.82-3.80(m，1H)，2.69-2.64(m，1H)，1.89-1.76(m，3H)，1.61-1.52(m，2H)，1.37(s，9H)。

步骤B：[(1S，3S)-3-(4-苄基-1，3-唑-2-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯

将[(1S，3S)-3-(氨基羰基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.876mmol)和1-氯-3-苯基丙酮(148mg，0.876mmol)的混合物加热至130℃。2小时后，将该反应冷却至室温，溶解在1M氢氧化钠中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在室温向粗产物在三乙胺(3mL)内的溶液中加入BOC-ON(216mg，0.876mmol)。3小时后，将该反应浓缩并溶解在乙酸乙酯中。将有机层用1M氢氧化钠、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(1％乙酸乙酯/己烷→45％乙酸乙酯/己烷)，获得了本标题化合物(28mg)，为油状物。MS 343(M+1)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：7.64(s，1H)，7.31-7.18(m，5H)，6.95(s，1H)，3.92(s，1H)，3.76(s，2H)，2.08-1.66(m，5H)，1.55-1.46(m，1H)，1.37(s，9H)。

步骤C：[(1S，3S)-3-(4-苄基-1，3-唑-2-基)环戊基]胺

向[(1S，3S)-3-(4-苄基-1，3-唑-2-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(28mg，0.082mmol)中加入三氟乙酸(0.75mL)，并将所得溶液在室温搅拌。30分钟后，将该反应浓缩并把残余物溶解在乙酸乙酯中。将该溶液用无水氯化氢处理并浓缩，获得了本标题化合物的盐酸盐(40mg)，为黄色油状物。MS 243(M+1)。

步骤D：N-[(1S，3S)-3-(4-苄基-1，3-唑-2-基)环戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

向[(1S，3S)-3-(4-苄基-1，3-唑-2-基)环戊基]胺(23mg，0.083mmol)在异丙醇(3mL)内的溶液中加入DIPEA(1mL)和4-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(20mg，0.083mmol)，并将该反应在70℃加热。15小时后，将该混合物冷却并减压浓缩。通过硅胶色谱纯化(1％异丙醇/二氯甲烷→15％异丙醇/二氯甲烷)，获得了THP保护的化合物(22mg)，为油状物；MS 445(M+1)。把所得残余物溶解在甲醇(3mL)和6N HCl(0.5mL)，并在60℃加热1小时，然后将该反应冷却并用饱和碳酸氢钠中止反应。将该溶液在减压下部分地浓缩，并将所得固体过滤，获得了本标题化合物(9.4mg)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝361.1772，实测值＝361.1769；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：13.4(s，1H)，8.20-8.11(m，3H)，7.69(s，1H)，7.32-7.19(m，5H)，4.64(br s，1H)，3.79(s，2H)，3.49(m，1H)，2.25-2.17(m，3H)，2.05-1.83(m，2H)，1.70(m，1H)。

实施例6

N-[(1S，3R)-3-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)环戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

步骤A：{(1S，3R)-3-[({[(1Z)-氨基(苯基)亚甲基]氨基}氧基)羰基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯

在室温向(1R，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊烷甲酸(500mg，2.18mmol)在二氯甲烷(10mL)内的溶液中加入HOBt(334mg，2.18mmol)、EDC(472mg，2.29mmol)和N′-羟基苯甲亚胺酰胺(327mg，2.40mmol)。21小时后，将该反应倒入水内并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(50％乙酸乙酯/己烷→100％乙酸乙酯/己烷)，获得了本标题化合物(600mg)，为白色固体。MS 348(M+H⁺)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：7.70(d，J＝7.4Hz，2H)，7.50-7.43(m，3H)，6.89(d，J＝7.2Hz，1H)，6.74(s，2H)，3.80(m，1H)，2.97-2.93(m，1H)，2.22-2.19(m，1H)，1.90-1.80(m，3H)，1.65-1.47(m，2H)，1.38(s，9H)。

步骤B：[(1S，3R)-3-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯

向{(1S，3R)-3-[({[(1Z)-氨基(苯基)亚甲基]氨基}氧基)羰基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.73mmol)在乙醇(20mL)和水(6mL)内的溶液中加入乙酸钠(142mg，1.73mmol)，并将所得溶液加热至85℃。3小时后，将该反应浓缩。通过硅胶色谱纯化(5％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)，获得了本标题化合物(435mg)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝352.1631，实测值＝352.1632；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：8.02-7.99(m，2H)，7.60-7.54(m，3H)，7.01(d，J＝9.6Hz，2H)，3.94-3.92(m，1H)，3.56-3.50(m，1H)，2.45-2.38(m，1H)，2.12-1.79(m，4H)，1.65-1.59(m，1H)，1.38(s，9H)。

步骤C：[(1S，3R)-3-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)环戊基]胺

向[(1S，3R)-3-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.21mmol)中加入三氟乙酸(1.5mL)，并将所得溶液在室温搅拌。30分钟后，将该反应浓缩并把残余物溶解在乙酸乙酯内。将该溶液用无水氯化氢处理并浓缩，获得了本标题化合物的盐酸盐(347mg)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝230.1288，实测值＝230.1294；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：8.12(s，3H)，8.03-8.00(m，2H)，7.61-7.56(m，3H)，3.66-3.59(m，2H)，2.62-2.58(m，1H)，2.50-1.99(m，4H)，1.82(m，1H)。

步骤D：N-[(1S，3R)-3-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)环戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

向[(1S，3R)-3-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)环戊基]胺(70mg，0.263mmol)在异丙醇(3mL)内的溶液中加入DIPEA(1mL)和4-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(66mg，0.277mmol)，并将该溶液在85℃加热1小时。将该混合物冷却并减压浓缩。把所得残余物溶解在甲醇(3mL)和6N HCl(0.5mL)中，并在60℃加热1小时，然后将该反应冷却并用饱和碳酸氢钠中止反应。将该溶液用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶色谱纯化(1％异丙醇/二氯甲烷→25％异丙醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物(63mg)，为灰白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝348.1567，实测值＝348.1556；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：13.39(s，1H)，8.25-8.21(m，2H)，8.12(s，1H)，8.01-7.99(m，2H)，7.60-7.55(m，3H)，4.71(m，1H)，3.69-3.65(m，1H)，2.71-2.63(m，1H)，2.27-2.13(m，3H)，2.08-2.00(m，1H)，1.82(m，1H)。

实施例7

N-[(1S，3S)-3-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)环戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

步骤A：{(1S，3S)-3-[({[(1Z)-氨基(苯基)亚甲基]氨基}氧基)羰基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯

在室温向(1S，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊烷甲酸(200mg，0.872mmol)在二氯甲烷(10mL)内的溶液中加入HOBt(134mg，0.872mmol)、EDC(189mg，0.916mmol)和N′-羟基苯甲亚胺酰胺(131mg，0.960mmol)。3小时后，将该反应倒入水内并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(30％乙酸乙酯/己烷→100％乙酸乙酯/己烷)，获得了本标题化合物(277mg)，为白色固体。MS 348(M+1)；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆))：7.71-7.68(m，2H)，7.50-7.41(m，3H)，6.91(d，J＝6.6Hz，1H)，6.75(s，2H)，3.88(m，1H)，3.12-3.07(m，1H)，2.05-1.43(m，6H)，1.32(s，9H)。

步骤B：[(1S，3S)-3-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯

向{(1S，3S)-3-[({[(1Z)-氨基(苯基)亚甲基]氨基}氧基)羰基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(277mg，0.797mmol)在乙醇(10mL)和水(2.5mL)内的溶液中加入乙酸钠(65mg，0.797mmol)，并将所得溶液加热至85℃。5小时后，将该反应冷却至室温，浓缩，悬浮在水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(262mg)，为白色固体。该产物的纯度足以用于下一步骤。MS 330(M+1)。

步骤C：[(1S，3S)-3-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)环戊基]胺

向[(1S，3S)-3-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(262mg，0.795mmol)中加入三氟乙酸(1.5mL)，并将所得溶液在室温搅拌。30分钟后，将该反应浓缩并把残余物溶解在乙酸乙酯内。将该溶液用无水氯化氢处理并浓缩。将粗产物作为在乙腈/水(1∶1)中的溶液负载到SCX离子交换树脂上，并用氨的乙醇溶液洗脱，获得了本标题化合物(80mg)，为蜡状白色固体。MS 230(M+1)。

步骤D：N-[(1S，3S)-3-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)环戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

向[(1S，3S)-3-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)环戊基]胺(40mg，0.174mmol)在异丙醇(3mL)内的溶液中加入DIPEA(1mL)和4-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(44mg，0.183mmol)，并将该溶液在85℃加热7小时。将该混合物冷却并减压浓缩。把所得残余物溶解在甲醇(3mL)和6N HCl(0.5mL)，并在60℃加热1小时，然后将该反应冷却并用饱和碳酸氢钠中止反应。将该溶液用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶色谱纯化(1％异丙醇/二氯甲烷→25％异丙醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物(18mg)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝348.1568，实测值＝348.1569；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：13.39(s，1H)，8.23-8.15(m，3H)，8.02(d，J＝6.8Hz，2H)，7.58(d，J＝6.8Hz，3H)，4.74(br s，1H)，3.83-3.79(m，1H)，2.40-2.20(m，4H)，2.05-2.00(m，1H)，1.81(m，1H)。

表1中的实施例是基本上按照制备实施例6和7中描述的方法制得的。对于实施例9、11、12和16，按照Bakunov，S.A.；Rukavishnikov，A.V.；Tkachev，A.V.Synthesis 8，1148-1159(2000)的方法，在一个步骤中将市售苯基-腈转化成偕胺肟。

表1

实施例18

N-[(1S，3S)-3-(3-苄基-1，2，4-二唑-5-基)环戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

步骤A：(1Z)-N′-羟基-2-苯基乙亚胺酰胺

该试验方法是基于以前的文献方法(Bakunov，S.A.；Rukavishnikov，A.V.；Tkachev，A.V. Synthesis 2000，8，1148-1159)。向苯基乙腈(10.0g，85.4mmol)在95％乙醇(200mL)内的溶液中加入羟基胺盐酸盐(23.7g，341mmol)和碳酸钠(36.2g，341mmol)，并将所得溶液加热至85℃。5小时后，将该反应冷却至室温，过滤，并浓缩。将残余物悬浮在乙醚中，并用1M盐酸萃取。将合并的水层用氢氧化铵碱化，用氯化钠饱和，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(8.45g)，为蜡状固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝157.0866，实测值＝157.0862；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆))：8.87(s，1H)，7.28-7.18(m，5H)，5.37(s，2H)，3.25(s，2H)。

步骤B：{(1S，3S)-3-[({[(1Z)-1-氨基-2-苯基亚乙基]氨基}氧基)羰基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯

在室温向(1S，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊烷甲酸(1.99g，8.68mmol)在二氯甲烷(20mL)内的溶液中加入HOBt(1.40g，9.11mmol)和EDC(1.83g，9.55mmol)。40分钟后，将(1Z)-N′-羟基-2-苯基乙亚胺酰胺(1.70g，11.3mmol)加到反应中。8小时后，将该反应倒入饱和碳酸氢钠溶液内，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用1M氢氧化钠洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(3.97g)，为蜡状固体。MS 362(M+1)。

步骤C：[(1S，3S)-3-(3-苄基-1，2，4-二唑-5-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯

向{(1S，3S)-3-[({[(1Z)-1-氨基-2-苯基亚乙基]氨基}氧基)羰基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(3.97g，11.0mmol)在乙醇(50mL，95％)内的溶液中加入碳酸钠(3.49g，33.0mmol)，并将所得溶液加热至85℃。14小时后，将该反应冷却至室温，部分浓缩，倒入水内，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(1％乙酸乙酯/己烷→70％乙酸乙酯/己烷)，获得了本标题化合物(1.27g)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝344.1969，实测值＝344.1975；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：7.34-7.23(m，5H)，7.00(d，J＝6.8Hz，1H)，4.05(s，2H)，3.93(m，1H)，3.56-3.52(m，1H)，2.17-1.88(m，4H)，1.77-1.72(m，1H)，1.55-1.50(m，1H)，1.38(s，9H)。

步骤D：[(1S，3S)-3-(3-苄基-1，2，4-二唑-5-基)环戊基]胺

向[(1S，3S)-3-(3-苄基-1，2，4-二唑-5-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(1.10g，3.20mmol)中加入三氟乙酸(5.0mL)，并将所得溶液在室温搅拌。15分钟后，将该反应浓缩并把残余物溶解在乙酸乙酯内。将该溶液用无水氯化氢处理并过滤，获得了本标题化合物的盐酸盐(882mg)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝244.1445，实测值＝244.1447；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：7.32-7.22(m，5H)，4.04(s，2H)，3.81-3.78(m，1H)，3.68-3.64(m，1H)，2.48-2.27(m，3H)，2.17-2.10(m，1H)，2.03-1.97(m，1H)，1.77-1.72(m，1H)。

步骤E：N-[(1S，3S)-3-(3-苄基-1，2，4-二唑-5-基)环戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

向[(1S，3S)-3-(3-苄基-1，2，4-二唑-5-基)环戊基]胺(350mg，1.25mmol)在1-丁醇(2.0mL)内的溶液中加入DIPEA(2.0mL)和4-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(343mg，1.44mmol)，并在微波照射下将该溶液在150℃加热10分钟。将该混合物冷却并减压浓缩。以相同规模重复该反应，将所得残余物合并。将粗产物溶解在甲醇(20mL)和6N HCl(2mL)，并在60℃加热30分钟。将该反应冷却，用饱和碳酸氢钠中止反应并在减压下部分浓缩。将该溶液用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶色谱纯化(3％异丙醇/二氯甲烷→50％异丙醇/二氯甲烷)和反相色谱(WatersXTerra MSC8，5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水→95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水)，获得了本标题化合物(570mg)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝362.1724，实测值＝362.1724；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：8.51(s，1H)，8.48(s，1H)，7.31-7.23(m，5H)，4.86(m，1H)，4.05(s，2H)，3.74-3.70(m，1H)，2.55-2.48(m，1H)，2.43-2.36(m，2H)，2.32-2.08(m，1H)，2.08-1.89(m，2H)。

实施例19

N-{(1S，3S)-3-[3-(4-甲基苄基)-1，2，4-二唑-5-基]环戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

步骤A：(1Z)-N′-羟基-2-(4-甲基苯基)乙亚胺酰胺

向(4-甲基苯基)乙腈(31.5g，240mmol)在95％乙醇(525mL)内的溶液中加入羟基胺盐酸盐(67.8g，976mmol)和碳酸钠(103g，976mmol)，并将所得溶液加热至85℃。14小时后，将该反应冷却至室温，过滤，并浓缩。将残余物悬浮在乙醚中，并用1M盐酸萃取。用氢氧化铵将合并的水层用氢氧化铵碱化至pH＝9，用氯化钠饱和，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(30.86g)，为蜡状固体。MS 165.3(M+1)。

步骤B：{(1S，3S)-3-[({[(1Z)-1-氨基-2-(4-甲基苯基)亚乙基]氨基}氧基)羰基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯

在室温向(1S，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊烷甲酸(12.9g，56.1mmol)在二氯甲烷(150mL)内的溶液中加入HOBt(8.73g，57.0mmol)和EDC(11.0g，57.2mmol)。20分钟后，将(1Z)-N′-羟基-2-(4-甲基苯基)乙亚胺酰胺(11.2g，68.4mmol)加到反应中，让该反应再搅拌12小时。将该反应倒入饱和碳酸氢钠溶液内，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1M氢氧化钠洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(19.1g)，为蜡状固体。MS 376.3(M+1)。

步骤C：{(1S，3S)-3-[3-(4-甲基苄基)-1，2，4-二唑-5-基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯

向{(1S，3S)-3-[({[(1Z)-1-氨基-2-(4-甲基苯基)亚乙基]氨基}氧基)羰基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(19.1g，50.9mmol)在80％乙醇水溶液(250mL)内的溶液中加入乙酸钠三水合物(15.8g，116mmol)，并将所得溶液在氮气下加热至85℃。14小时后，将该反应冷却至室温，部分浓缩，倒入饱和柠檬酸内，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用洗涤饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(11.4g)，为黄色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝358.2125，实测值＝358.2135；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：7.21-7.09(m，4H)，7.00(d，J＝6.4Hz，1H)，3.99(s，2H)，3.96-3.88(m，1H)，3.59-3.48(m，1H)，2.27(s，3H)，2.20-2.09(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.98-1.85(m，2H)，1.79-1.68(m，1H)，1.57-1.47(m，1H)，1.38(s，9H)。

步骤D：{(1S，3S)-3-[3-(4-甲基苄基)-1，2，4-二唑-5-基]环戊基}胺

向{(1S，3S)-3-[3-(4-甲基苄基)-1，2，4-二唑-5-基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(11.37g，6.87mmol)内的溶液中加入无水氯化氢在乙酸乙酯中的溶液(30mL)，并将所得溶液在室温搅拌。30分钟后，将该反应浓缩。把残余物溶解在1M盐酸中，用乙酸乙酯洗涤3次。将水层用氢氧化铵碱化至pH＝8，用氯化钠饱和，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在甲醇中的溶液用无水氯化氢在乙酸乙酯中的溶液处理，并浓缩，获得了本标题化合物的盐酸盐(6.87g)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝258.1601，实测值＝258.1590；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：8.06(s，3H)，7.20-7.09(m，4H)，4.00(s，2H)，3.74-3.63(m，2H)，2.27(s，3H)，2.26-2.18(m，2H)，2.16-2.06(m，2H)，1.87-1.77(m，1H)，1.77-1.64(m，1H)。

步骤E：N-{(1S，3S)-3-[3-(4-甲基苄基)-1，2，4-二唑-5-基]环戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

向{(1S，3S)-3-[3-(4-甲基苄基)-1，2，4-二唑-5-基]环戊基}胺(6.87g，23.4mmol)在1-丁醇(50mL)内的溶液中加入DIPEA(50mL)和4-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(5.91g，24.8mmol)，并将该溶液加热至90℃并保持3小时。将该混合物冷却并减压浓缩。把所得残余物溶解在甲醇(15mL)中，加入无水氯化氢在乙酸乙酯中的溶液(30mL)。将该混合物搅拌2小时，然后将该反应用饱和碳酸氢钠中止反应。将该溶液用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。将该化合物从乙醇(40mL)中重结晶，获得了本标题化合物(4.51g)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝376.1808，实测值＝376.1881。元素分析：C₂₀H₂₁N₂O的计算值：C63.98％，H5.64％，N26.12％；实测值：C63.64％，H5.42％，N25.82％；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：8.14(s，1H)，8.24(s，1H)，7.14-7.20(m，4H)，4.77(m，1H)，4.00(s，2H)，3.73-3.62(m，1H)，2.50-2.39(m，1H)，2.39-2.32(m，2H)，2.32-2.28(s，3H)，2.25-2.16(m，1H)，2.07-1.95(m，1H)，1.90-1.79(m，1H)。

表2中的实施例是基本上按照制备实施例18和19所述的方法制得的。对于实施例28，步骤A中的原料是文献中已知的(Jin，R.-H.；Andou，Y.Macromolecules 29，8010-8013(1996)。

表2

实施例

C-3

Y

W

HRMS(M+H⁺)：实测值

实施例36

苯基{5-[(1S，3S)-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)环戊基]-1，2，4-二唑-3-基}甲醇

步骤A：苯基(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙腈

在0℃向羟基(苯基)乙腈(9.84g，73.9mmol)在乙腈(200mL)内的溶液中加入樟脑磺酸(0.40g，1.7mmol)，然后滴加二氢吡喃(8.85g，105.2mmol)。将该反应混合物温热至室温，并且反应24小时。将该反应混合物通过加入饱和碳酸氢钠溶液来中止反应，并减压浓缩。将该反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(19.4g)，为蜡状固体。

步骤B：(1Z)-N′-羟基-2-苯基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙亚胺酰胺

向苯基(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙腈(10.4g，47.9mmol)在95％乙醇(260mL)内的溶液中加入羟基胺盐酸盐(13.3g，191mmol)和碳酸钠(20.3g，191mmol)，并将所得溶液加热至85℃过夜。将该反应冷却至室温，过滤，并浓缩。把残余物溶解在乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(12.0g)，为蜡状固体。LC/MS 251.3(M+1)。

步骤C：{(1S，3S)-3-[({[(1Z)-1-氨基-2-羟基-2-苯基-亚乙基]氨基}氧基)羰基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯

在室温向(1S，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊烷甲酸(1.0g，4.4mmol)在二氯甲烷(50mL)内的溶液中加入HOBt(0.70g，4.6mmol)和EDC(0.92g，4.8mmol)。20分钟后，将(1Z)-N′-羟基-2-苯基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙亚胺酰胺(1.8g，7.4mmol)加到反应中。14小时后，将该反应倒入饱和碳酸氢钠溶液内，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(0.30g)，为蜡状固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝378.2024，实测值＝378.2042。

步骤D：((1S，3S)-3-{3-[羟基(苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}环戊基)氨基甲酸叔丁酯

向{(1S，3S)-3-[({[(1Z)-1-氨基-2-羟基-2-苯基-亚乙基]氨基}氧基)羰基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(0.28g，0.80mmol)在乙醇(50mL，80％)内的溶液中加入乙酸钠三水合物(0.50g，3.7mmol)，并在搅拌下于氮气下将所得溶液加热至85℃。4小时后，将该反应混合物冷却至室温，在减压下部分地浓缩，倒入水内，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。HRMS(M+H⁺)：计算值＝390.1918，实测值＝390.1910。

步骤E：{5-[(1S，3S)-3-氨基环戊基]-1，2，4-二唑-3-基}(苯基)甲醇

向((1S，3S)-3-{3-[羟基(苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}环戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.14g，0.30mmol)中加入三氟乙酸(5.0mL)，并将所得溶液在室温搅拌。15分钟后，将该反应浓缩并把残余物溶解在乙酸乙酯内。将该溶液用无水氯化氢处理并过滤，获得了本标题化合物的盐酸盐。将粗产物作为在乙腈/水(1∶1)中的溶液负载到SCX离子交换树脂上，并用氨的乙醇溶液洗脱。然后将该溶液减压浓缩，溶解在二氯甲烷中，用无水氯化氢处理并浓缩，获得了本标题化合物的盐酸盐(91mg)。HRMS(M+H⁺)：计算值＝260.1394，实测值＝260.1377。

步骤F：苯基{5-[(1S，3S)-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)环戊基]-1，2，4-二唑-3-基}甲醇

向{5-[(1S，3S)-3-氨基环戊基]-1，2，4-二唑-3-基}(苯基)甲醇(91mg，3.1mmol)在1-丁醇(1.5mL)内的溶液中加入DIPEA(1.5mL)和4-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(84mg，3.5mmol)，并在搅拌下将该溶液加热至100℃过夜。将该混合物冷却并减压浓缩。在室温将粗产物溶解在甲醇(3mL)中，加入6N HCl(1.5mL)。让该反应混合物搅拌30分钟。然后将该反应用饱和碳酸氢钠中止反应，用乙酸乙酯萃取，并将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。通过反相色谱纯化(Waters XTerra MSC8，5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水→95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水)，获得了本标题化合物(22mg)，为白色固体。LC/MS(M+H⁺)：计算值＝378.41，实测值＝378.3；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：8.23(s，1H)，8.14(s，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.39-7.27(m，3H)，5.89(s，1H)，4.76(s，1H)，3.74-3.63(m，1H)，2.49-2.40(m，1H)，2.40-2.29(m，2H)，2.26-2.16(m，1H)，2.07-1.96(m，1H)，1.89-1.78(m，1H)。

实施例37

苯基{5-[(1S)，3S)-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)环戊基]-1，2，4-二唑-3-基}甲酮

步骤A：[(1S，3S)-3-(3-苯甲酰基-1，2，4-二唑-5-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯

在室温向((1S，3S)-3-{3-[羟基(苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}环戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.21g，0.58mmol)在二氯甲烷(15mL)内的溶液中加入Dess Martin periodinane(0.28g，0.67mmol)。3小时后，将该反应倒入乙酸乙酯内，用1∶1饱和碳酸氢钠∶硫代硫酸钠洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(1％异丙醇/二氯甲烷→6％异丙醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物(138mg)，为澄清油状物。HRMS(M+Na⁺)：计算值＝380.1581，实测值＝380.1589。

步骤B：{5-[(1S，3S)-3-氨基环戊基]-1，2，4-二唑-3-基}(苯基)甲酮

向[(1S，3S)-3-(3-苯甲酰基-1，2，4-二唑-5-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(0.060g，0.17mmol)中加入三氟乙酸(5.0mL)，并将所得溶液在室温搅拌。30分钟后，将该反应浓缩并把残余物溶解在乙酸乙酯内。将该溶液用无水氯化氢处理并过滤，获得了本标题化合物的盐酸盐。将粗产物作为在乙腈/水(1∶1)中的溶液负载到SCX离子交换树脂上，并用氨的乙醇溶液洗脱。然后将该溶液减压浓缩，溶解在二氯甲烷中，用无水氯化氢处理并浓缩，获得了本标题化合物的盐酸盐(47mg)。

HRMS(M+H⁺)：计算值＝258.1237，实测值＝258.1238。

步骤C：苯基{5-[(1S，3S)-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)环戊基]-1，2，4-二唑-3-基}甲酮

向{5-[(1S，3S)-3-氨基环戊基]-1，2，4-二唑-3-基}(苯基)甲酮(43mg，0.15mmol)在1-丁醇(2.0mL)内的溶液中加入DIPEA(2.0mL)和4-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(44mg，0.18mmol)，在搅拌下将该溶液在热油浴中于90℃加热过夜。将该混合物冷却并减压浓缩。将粗产物溶解在甲醇(2mL)和无水氯化氢在乙酸乙酯中的溶液(3mL)加入在室温。让该反应搅拌30分钟。然后将该反应用饱和碳酸氢钠中止反应，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。通过反相色谱纯化(Waters XTerraMSC8，5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水→95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水)，获得了产物，将其溶解在甲醇，用无水氯化氢在乙酸乙酯中的溶液处理，并浓缩，获得了本标题化合物的盐酸盐，为非对映体混合物(21mg)HRMS(M+H⁺)：计算值＝376.1522，实测值＝376.1518；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：8.28-8.21(m，3H)，8.15(s，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.62-7.54(m，2H)，3.90-3.81 & 3.80-3.70(m，1H)，2.82-2.73 &2.62-2.23(m，4H)，2.22-2.13(m，1H)，2.00-1.84(m，1H)。

实施例38

N-((1S，3S)-3-{3-[氟(苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}环戊基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

在0℃向苯基{5-[(1S，3S)-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)环戊基]-1，2，4-二唑-3-基}甲醇(0.02g，0.05mmol；实施例36)在二氯甲烷(4mL)内的溶液中加入DAST(0.01g，0.06mmol)。2小时后，让该反应温热至室温，倒入冰水内，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过反相色谱纯化(WatersXTerra MSC8，5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水→95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水)，获得了产物，将其溶解在甲醇中，用无水氯化氢在乙酸乙酯中的溶液处理，并浓缩，获得了本标题化合物的盐酸盐(4.7mg)，为白色固体(在苄基位置上的非对映体的混合物)。HRMS(M+H⁺)：计算值＝380.1630，实测值＝380.1631；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：8.57(s，1H)，8.49(s，1H)，7.56-7.47(m，2H)，7.47-7.37(m，3H)，6.71(s，0.5H)，6.59(s，0.5H)，4.85(m，1H(隐藏在H2O峰下面))，3.84-3.73(m，1H)，2.60-2.49(m，1H)，2.49-2.37(m，2H)，2.37-2.26(m，1H)，2.13-2.01(m，1H)，2.01-1.87(m，1H)。

实施例39

N-((1S，3S)-3-{3-[二氟(苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}环戊基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

步骤A：2，2-二氟-2-苯基乙酰胺

该化合物是通过Sanderson，P.E.；Lyle，T.A.；Dorsey，B.D.WO9911267(Mar.11，1999)和Middleton，W.J.；Bingham，E.M.J.Org.Chem.45，2883-2887(1980)的方法制得的。

将二乙基氨基三氟化硫(3.82mL，31.0mmol)一次性加入氧代(苯基)乙酸乙酯(2.46mL，15.5mmol)中，纯净地于60℃搅拌。1小时后，将该混合物倒入冰水内并萃取到二氯甲烷内。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶解在乙醇(25mL)中，于室温向溶液中通入无水氨气30分钟，然后将烧瓶密封。16小时后，将该溶液浓缩至固体。把粗产物从7mL温热的EtOAc和25mL热己烷中重结晶，获得了本标题化合物(2.05g)，为固体。LCMS 172(M+1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.63(d，J＝6.86Hz，2H)，7.49-7.46(m，3H)，6.38(br s，1H)，6.01(br s，1H)。

步骤B：二氟(苯基)乙腈

在0℃向2，2-二氟-2-苯基乙酰胺(2.00g，11.7mmol)在THF(50mL)内的溶液中加入吡啶(2.77g，35.1mmol)和TFAA(2.95g，14.0mmol)。1小时后，让该反应温热至室温20分钟，然后用水中止该反应。将该混合物倒入饱和碳酸钾内并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(1.00g)，为油状物。

步骤C：(1Z)-2，2-二氟-N′-羟基-2-苯基乙亚胺酰胺

向二氟(苯基)乙腈(1.00g，6.53mmol)在95％乙醇(20mL)内的溶液中加入羟基胺盐酸盐(1.36g，19.6mmol)和碳酸钠(2.08g，19.6mmol)，并将所得溶液加热至85℃。45分钟后，将该反应冷却至室温，过滤，并浓缩。将残余物悬浮在乙醚中，并用1M盐酸萃取。将合并的水层用氢氧化铵碱化，用氯化钠饱和，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(149mg)，为固体。MS 187(M+1)。

步骤D：{(1S，3S)-3-[({[(1Z)-1-氨基-2，2-二氟-2-苯基亚乙基]氨基}氧基)羰基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯

在室温向(1S，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊烷甲酸(0.17g，0.76mmol)在二氯甲烷(20mL)内的溶液中加入HOBt(0.13g，0.86mmol)和EDC(0.16g，0.82mmol)。20分钟后，将(1Z)-2，2-二氟-N′-羟基-2-苯基乙亚胺酰胺(0.14g，0.75mmol)加到反应中。让该反应在室温搅拌过夜。将该反应倒入饱和碳酸氢钠溶液内，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(0.274g)，为固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝398.1886，实测值＝398.1886。

步骤E：((1S，3S)-3-{3-[二氟(苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}环戊基)氨基甲酸叔丁酯

向{(1S，3S)-3-[({[(1Z)-1-氨基-2，2-二氟-2-苯基亚乙基]氨基}氧基)羰基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(0.26g，0.65mmol)在含水乙醇(50mL，80％)内的溶液中加入乙酸钠三水合物(0.31g，3.8mmol)，并在搅拌下于氮气下将所得溶液加热至85°。将该反应冷却至室温，部分浓缩，倒入水内，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和柠檬酸、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(235mg)，为油状物。LC/MS(M-55)：计算值＝324.41，实测值＝324.3。

步骤F：((1S，3S)-3-{3-[二氟(苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}环戊基)胺

向((1S，3S)-3-{3-[二氟(苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}环戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.24g，0.62mmol)中加入无水氯化氢在乙酸乙酯中的溶液(5.0mL)，并将所得溶液在室温搅拌过夜。将该反应浓缩并把残余物溶解在乙酸乙酯内。将该溶液用无水氯化氢处理并浓缩，获得了本标题化合物的盐酸盐。将粗产物作为在乙腈/水(1∶1)中的溶液负载到SCX离子交换树脂上，并用氨的乙醇溶液洗脱。然后将该溶液减压浓缩，溶解在二氯甲烷，用无水氯化氢处理，并浓缩，获得了本标题化合物的盐酸盐(179mg)。HRMS(M+H⁺)：计算值＝280.1256，实测值＝280.1259。

步骤G：N-((1S，3S)-3-{3-[二氟(苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}环戊基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

向((1S，3S)-3-{3-[二氟(苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}环戊基)胺(175mg，0.55mmol)在1-丁醇(2.5mL)内的溶液中加入DIPEA(2.5mL)和4-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(143mg，0.60mmol)，并将该溶液加热至90℃并保持3小时。将该混合物冷却并减压浓缩。将粗产物溶解在甲醇(2mL)中，在室温于搅拌下加入无水氯化氢在乙酸乙酯中的溶液(6mL)。30分钟后，将该反应混合物用饱和碳酸氢钠中止反应。将该溶液用乙酸乙酯萃取，并将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。通过反相色谱纯化(WatersXTerra MSC8，5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水→95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水)，获得了产物，将其溶解在甲醇中，用无水氯化氢在乙酸乙酯中的溶液处理，并浓缩，获得了本标题化合物的盐酸盐(124mg)，为固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝398.1536，实测值＝398.1542；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：8.56(s，1H)，8.51(s，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.56-7.48(m，3H)，4.83(m，1H(隐藏在H2O峰下面))，3.87-3.78(m，1H)，2.62-2.53(m，1H)，2.51-2.39(m，2H)，2.39-2.29(m，1H)，2.16-2.04(m，1H)，2.01-1.90(m，1H)。

实施例40

(4-甲基苯基){5-[(1S，3S)-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)环戊基]-1，2，4-二唑-3-基}甲醇

步骤A：羟基(4-甲基苯基)乙腈

在室温向4-甲基苯甲醛(1.00g，8.32mmol)在二氯甲烷(10mL)内的溶液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(1.03g，10.4mmol)和碘化锌(II)(133mg，0.416mmol)。14小时后，将该反应浓缩。将粗产物溶解在甲醇(50mL)中，在室温用2M HCl(5mL)处理。1小时后，将该反应浓缩。通过硅胶色谱纯化(1％异丙醇/二氯甲烷→25％异丙醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物(754mg)，为固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，5.49(s，1H)，2.38(s，3H)。

步骤B：(4-甲基苯基(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙腈

在0℃向羟基(4-甲基苯基)乙腈(753mg，5.12mmol)和樟脑磺酸(24mg，0.10mmol)在乙腈(20mL)内的溶液中加入二氢吡喃(646mg，7.67mmol)。将该反应用2小时缓慢地温热至室温，然后用饱和碳酸氢钠中止该反应并部分浓缩。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(0％异丙醇/二氯甲烷→5％异丙醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物(705mg)，为油状物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：7.42-7.37(m，2H)，7.28-7.25(m，2H)，5.65(s，0.5H)，5.55(s，0.5H)，5.05(m，0.5H)，4.75(m，0.5H)，4.02-4.00(m，0.5H)，3.78-3.72(m，0.5H)，3.64-3.56(m，1H)，2.37(s，3H)，1.86-1.50(m，6H)。

步骤C：(1Z)-N′-羟基-2-(4-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙亚胺酰胺

向(4-甲基苯基)(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙腈(418mg，1.81mmol)在95％乙醇(10mL)内的溶液中加入羟基胺盐酸盐(377mg，5.42mmol)和碳酸钠(575mg，5.42mmol)，并将所得溶液加热至85℃。2小时后，将该反应冷却至室温，过滤，并浓缩。把残余物溶解在水中，用氢氧化铵碱化，倒入盐水内，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(400mg)，为固体。MS 265(M+1)。

步骤D：{(1S，3S)-3-[({[(1Z)-1-氨基-2-(4-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)亚乙基]氨基}氧基)羰基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯

在室温向(1S，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊烷甲酸(275mg，1.20mmol)在二氯甲烷(10mL)内的溶液中加入HOBt(193mg，1.26mmol)和EDC(253mg，1.32mmol)。15分钟后，将(1Z)-N′-羟基-2-(4-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙亚胺酰胺(412mg，1.56mmol)加到反应中。1.6小时后，将该反应倒入饱和碳酸氢钠溶液内，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用1M氢氧化钠洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(570mg)，为固体。MS 476(M+1)。

步骤E：((1S，3S)-3-{3-[(4-甲基苯基)(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}环戊基)氨基甲酸叔丁酯

向{(1S，3S)-3-[({[(1Z)-1-氨基-2-(4-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)亚乙基]氨基}氧基)羰基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(570mg，1.20mmol)在乙醇(10mL，95％)内的溶液中加入碳酸钠(381mg，3.60mmol)，并将所得溶液加热至85℃。14小时后，将该反应冷却至室温，部分浓缩，并倒入乙酸乙酯内。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(600mg)，为油状物。MS 476(M+1)。

步骤F：{5-[(1S，3S)-3-氨基环戊基]-1，2，4-二唑-3-基}(4-甲基苯基)甲醇

向((1S，3S)-3-{3-[(4-甲基苯基)(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}环戊基)氨基甲酸叔丁酯(550mg，1.20mmol)中加入三氟乙酸(3.0mL)，并将所得溶液在室温搅拌。30分钟后，将该反应浓缩并将粗产物作为在乙腈/水(1∶1)中的溶液负载到SCX离子交换树脂上，并用氨的乙醇溶液洗脱，获得了本标题化合物(323mg)，为油状物。

步骤G：(4-甲基苯基){5-[(1S，3S)-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)环戊基]-1，2，4-二唑-3-基}甲醇

向{5-[(1S，3S)-3-氨基环戊基]-1，2，4-二唑-3-基}(4-甲基苯基)甲醇(570mg，1.84mmol)在1-丁醇(2.0mL)内的溶液中加入DIPEA(2.0mL)和4-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(439mg，1.84mmol)，并在微波照射下将该溶液在150℃加热10分钟。将该混合物冷却并减压浓缩。将粗产物溶解在甲醇(20mL)和6N HCl(2mL)中，并在60℃加热30分钟。将该反应冷却，用饱和碳酸氢钠中止反应并在减压下部分浓缩。将该溶液用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶色谱纯化(3％异丙醇/二氯甲烷→50％异丙醇/二氯甲烷)和从乙酸乙酯中重结晶，获得了本标题化合物(570mg)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝392.1830，实测值＝392.1836；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：8.25(s，1H)，8.15(s，1H)，7.40-7.15(m，4H)，5.85(s，1H)，4.8-4.70(m，1H)，2.5-2.3(m，5H)，2.25-2.15(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.85-1.8(m，1H)。

实施例41

N-((1S，3S)-3-{3-[氟(4-甲基苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}环戊基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

在0℃向(4-甲基苯基){5-[(1S，3S)-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)环戊基]-1，2，4-二唑-3-基}甲醇(300mg，0.766mmol；实施例36)在二氯甲烷(3mL)内的溶液中加入DAST(0.124g，0.766mmol)。2小时后，将该反应冷却至室温，部分浓缩，倒入水内，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(1％异丙醇/二氯甲烷→40％异丙醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物(100mg)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝394.1786，实测值＝394.1778；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：8.26-8.10(m，2H)，7.42-7.18(m，4H)，6.66-6.50(m，1H)，4.85-4.7(m，1H)，3.80-3.60(m，1H)，2.5-2.3(m，4H)，2.3-2.15(m，1H)，2.1-2.0(m，1H)，1.9-1.8(m，1H)。

实施例42

步骤A：2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙酰胺

该化合物是通过对Sato，K.；Kawata，R.；Ama，F.；Omote，M.；Ando，A.Chemical & Pharmaceutical Bulletin 47(7)，1013-1016(1999)的方法改进而制得的。向1-碘-4-甲基苯(25.1g，115mmol)在DMSO(125mL)内的溶液中加入溴(二氟)乙酸乙酯(24.7g，122mmol)和铜(16.8g，264mmol)，并将所得溶液加热至55℃。14小时后，将该反应冷却至室温，用乙酸异丙酯稀释，冷却至0℃，并用磷酸氢钾水溶液(23.3g在250mL水中)处理。将该混合物经由硅藻土垫过滤，并用乙酸异丙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(1％乙酸乙酯/5％二氯甲烷/己烷→8％乙酸乙酯/5％二氯甲烷/己烷)，获得了中间体酯，将其溶解在无水10％氨的乙醇溶液(30mL)，并将该混合物加热至60℃。1小时后，将该溶液浓缩并将粗产物从乙醇中重结晶，获得了本标题化合物，为固体。MS 186(M+1)。

步骤B：二氟(4-甲基苯基)乙腈

在0℃向2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(10.0g，85.4mmol)在二氯甲烷(200mL)内的溶液中加入三乙胺(23.7g，341mmol)和TFAA(36.2g，341mmol)。5小时后，用饱和碳酸氢钠中止该反应，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(8.45g)，为蜡状固体。MS 168(M+1)。

步骤C：(1Z)-2，2-二氟-N′-羟基-2-(4-甲基苯基)乙亚胺酰胺

向二氟(4-甲基苯基)乙腈(5.0g，30mmol)在95％乙醇(200mL)内的溶液中加入羟基胺盐酸盐(24g，340mmol)和碳酸钠(36g，340mmol)，并将所得溶液加热至85℃。5小时后，将该反应冷却至室温，过滤，并浓缩。将残余物悬浮在乙醚中，并用1M盐酸萃取。将合并的水层用氢氧化铵碱化，用氯化钠饱和，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(4.5g)，为蜡状固体。MS 201(M+1)。

步骤D：{(1S，3S)-3-[({[(1Z)-1-氨基-2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)亚乙基]氨基}氧基)羰基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯

在室温向(1S，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊烷甲酸(425mg，1.85mmol)在二氯甲烷(5mL)内的溶液中加入HOBt(250mg，1.85mmol)和EDC(355mg，1.85mmol)。40分钟后，将(1Z)-2，2-二氟-N′-羟基-2-(4-甲基苯基)乙亚胺酰胺(371mg，1.85mmol)加到反应中。8小时后，将该反应倒入饱和碳酸氢钠溶液内，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用1M氢氧化钠洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(600mg)，为蜡状固体。MS 362(M+1)。

步骤E：((1S，3S)-3-{3-[二氟(4-甲基苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}环戊基)氨基甲酸叔丁酯

向{(1S，3S)-3-[({[(1Z)-1-氨基-2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)亚乙基]氨基}氧基)羰基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.22mmol)在乙醇(25mL，95％)内的溶液中加入碳酸钠(3.49g，33.0mmol)，并将所得溶液加热至85℃。14小时后，将该反应冷却至室温，部分浓缩，倒入水内，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(1％乙酸乙酯/己烷→70％乙酸乙酯/己烷)，获得了本标题化合物(350mg)，为白色固体MS 394(M+1)。

步骤F：((1S，3S)-3-{3-[二氟(4-甲基苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}环戊基)胺

向((1S，3S)-3-{3-[二氟(4-甲基苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}环戊基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.763mmol)中加入三氟乙酸(5.0mL)，并将所得溶液在室温搅拌。15分钟后，将该反应浓缩并把残余物溶解在乙酸乙酯内。将该溶液用无水氯化氢处理并过滤，获得了本标题化合物的盐酸盐(258mg)，为白色固体。MS 294(M+1)。

步骤G：N-((1S，3S)-3-{3-[二氟(4-甲基苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}环戊基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

向((1S，3S)-3-{3-[二氟(苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}环戊基)胺(350mg，1.06mmol)在1-丁醇(2.0mL)内的溶液中加入DIPEA(2.0mL)和4-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(253mg，1.06mmol)，并在微波照射下将该溶液在150℃加热10分钟。将该混合物冷却并减压浓缩。将粗产物溶解在甲醇(2mL)中，加入无水氯化氢在乙酸乙酯中的溶液(5ml)。1小时后，将该反应减压浓缩，溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶色谱纯化(3％异丙醇/二氯甲烷→50％异丙醇/二氯甲烷)和从乙酸乙酯和甲醇中重结晶，获得了本标题化合物(250mg)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝412.1692，实测值＝412.1696；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：8.24(s，1H)，8.13(s，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.34-7.30(m，2H)，4.80-4.7(m，1H)，2.5-2.3(m，6H)，2.3-2.2(m，1H)，2.1-2.0(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)。

实施例43

N-[(1S，3S)-3-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)环戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

步骤A：[(1S，3S)-3-氰基环戊基]氨基甲酸叔丁酯

在0℃向[(1S，3S)-3-(氨基羰基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.876mmol；得自实施例5，步骤A)在四氢呋喃(15mL)内的溶液中加入吡啶(139mg，1.75mmol)和三氟乙酸酐(221mg，1.05mmol)。将该反应缓慢地用2小时温热至室温。用水中止该反应，倒入饱和碳酸钾内，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(230mg)，为白色固体。该产物的纯度足以用于下一步骤。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：4.43(br s，1H)，4.15-4.10(m，1H)，2.96-2.88(m，1H)，2.34(m，1H)，2.27-2.13(m，3H)，2.02-1.88(m，2H)，1.44(s，9H)。

步骤B：{(1S，3S)-3-[(Z)-氨基(羟基亚氨基)甲基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯

向[(1S，3S)-3-氰基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(220mg，1.07mmol)在95％乙醇(10mL)内的溶液中加入羟基胺盐酸盐(95mg，1.36mmol)和碳酸钠(144mg，1.36mmol)，并将所得溶液加热至85℃。3小时后，再加入另一批羟基胺盐酸盐(95mg，1.36mmol)和碳酸钠(144mg，1.36mmol)，并将所得溶液保持在85℃。72小时后，将该反应冷却至室温，过滤，并浓缩。将残余物悬浮在乙醚中，并用1M盐酸萃取。将合并的水层用氢氧化铵碱化，用氯化钠饱和，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(191mg)，为白色固体。该产物的纯度足以用于下一步骤。MS 244(M+1)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：6.80(s，1H)，5.22(s，2H)，3.83(m，1H)，2.62-2.57(m，1H)，1.90-1.75(m，4H)，1.61-1.56(m，2H)，1.37(s，9H)。

步骤C：((1S，3S)-3-{(Z)-氨基[(苯甲酰基氧基)亚氨基]甲基}环戊基)氨基甲酸叔丁酯

在室温向{(1S，3S)-3-[(Z)-氨基(羟基亚氨基)甲基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.411mmol)在二氯甲烷(10mL)内的溶液中加入DIPEA(127mg，0.986mmol)和苯甲酰氯(61mg，0.432)。15小时后，用饱和碳酸钾中止该反应并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(128mg)，为白色固体。该产物的纯度足以用于下一步骤。

步骤D：[(1S，3S)-3-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯

向{(1S，3S)-3-[(Z)-氨基(羟基亚氨基)甲基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(128mg，0.368mmol)在乙醇(5mL)和水(1.0ml)内的溶液中加入乙酸钠(60mg，0.737mmol)，并将所得溶液加热至85℃。15小时后，将该反应冷却至室温，浓缩并溶解在乙酸乙酯内。将有机层用水、饱和碳酸钾洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(10％乙酸乙酯/5％二氯甲烷/己烷→50％乙酸乙酯/5％二氯甲烷/己烷)，获得了本标题化合物(74mg)，为白色固体。MS 330(M+1)和274(M-55)。

步骤E：[(1S，3S)-3-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)环戊基]胺

向[(1S，3S)-3-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(74mg，0.225mmol)中加入三氟乙酸(1.5mL)，并将所得溶液在室温搅拌。1小时后，将该反应浓缩并把残余物溶解在乙酸乙酯内。将该溶液用无水氯化氢处理并过滤，获得了本标题化合物的盐酸盐(80mg)。MS 230(M+1)。

步骤F：N-[(1S，3S)-3-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)环戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

向[(1S，3S)-3-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)环戊基]胺(60mg，0.23mmol)在1-丁醇(1.1mL)内的溶液中加入DIPEA(1.1mL)和4-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(70mg，0.29mmol)，并在微波照射下将该溶液在150℃加热10分钟。将该混合物冷却并减压浓缩。把所得残余物溶解在甲醇(2mL)和6N HCl(0.5mL)中，并在室温搅拌1小时，然后将该反应用饱和碳酸氢钠中止反应。将该溶液用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶色谱纯化(1％异丙醇/二氯甲烷→20％异丙醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物(54mg)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝348.1568，实测值＝348.1553；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：13.38(s，1H)，8.23-8.10(m，5H)，7.74-7.62(m，3H)，4.75(br s，1H)，3.65-3.61(m，1H)，2.31-2.27(m，3H)，2.16-2.11(m，1H)，1.96-1.91(m，1H)，1.78(m，1H)。

实施例44

N-{(1S，3S)-3-[5-(4-甲基苄基)-1，2，4-二唑-3-基]环戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

步骤A：{(1S，3S)-3-[(Z)-氨基({[(4-甲基苯基)乙酰基]氧基}亚氨基)甲基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯

在室温向[4-(甲基)苯基]乙酸(62mg，0.41mmol)在DMF(1.5mL)内的溶液中加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N¹，N¹-四甲基脲六氟磷酸盐(132mg，0.411mmol)、DIPEA(266mg，2.06mmol)和HOBt(11mg，0.082mmol)。5分钟后，将{(1S，3S)-3-[(Z)-氨基(羟基亚氨基)甲基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.411mmol)加到反应中。1.5小时后，将该反应倒入乙酸乙酯内。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(132mg)，为黄色固体。该产物的纯度足以用于下一步骤。MS 376(M+1)。

步骤B：{(1S，3S)-3-[5-(4-甲基苄基)-1，2，4-二唑-3-基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯

向{(1S，3S)-3-[(Z)-氨基({[(4-甲基苯基)乙酰基]氧基}亚氨基)甲基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(132mg，0.352mmol)在乙醇(5mL)和水(1.0mL)内的溶液中加入乙酸钠(87mg，1.1mmol)，并将所得溶液加热至85℃。20小时后，将该反应冷却至室温，浓缩并溶解在乙酸乙酯内。将有机层用水、饱和碳酸钾洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(1％异丙醇/己烷→9％异丙醇/己烷)，获得了本标题化合物(68mg)，为无色油状物。MS 358(M+1)和302(M-55)。

步骤C：{(1S，3S)-3-[5-(4-甲基苄基)-1，2，4-二唑-3-基]环戊基}胺

向{(1S，3S)-3-[5-(4-甲基苄基)-1，2，4-二唑-3-基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(68mg，0.19mmol)中加入三氟乙酸(1.0mL)，并将所得溶液在室温搅拌。20分钟后，将该反应浓缩并把残余物溶解在乙酸乙酯内。将该溶液用无水氯化氢处理并过滤，获得了本标题化合物(54mg)。HRMS(M+H⁺)：计算值＝258.1601，实测值＝258.1592；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，4.20(s，2H)，3.81-3.78(m，1H)，3.53-3.49(m，1H)，2.40-2.24(m，6H)，2.09-2.02(m，1H)，1.95-1.90(m，1H)，1.77-1.70(m，1H)。

步骤D：N-{(1S，3S)-3-[5-(4-甲基苄基)-1，2，4-二唑-3-基]环戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

向{(1S，3S)-3-[5-(4-甲基苄基)-1，2，4-二唑-3-基]环戊基}胺(54mg，0.19mmol)在1-丁醇(1.0mL)内的溶液中加入DIPEA(1.0mL)和4-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(48mg，0.20mmol)，并将该溶液在120℃加热3小时。将该混合物冷却并减压浓缩。在室温把所得残余物溶解在甲醇(3mL)中，加入6N HCl(0.5mL)。2小时后，用饱和碳酸氢钠中止反应。将该溶液用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶色谱纯化(1％异丙醇/二氯甲烷→35％异丙醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物，将其溶解在乙酸乙酯中，用无水氯化氢处理并过滤，获得了本标题化合物的盐酸盐(53mg)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝376.1881，实测值＝376.1862；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：8.50-8.46(m，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，4.85(m，1H)，4.22(s，2H)，3.59-3.55(m，1H)，2.46-2.36(m，3H)，2.32(s，3H)，2.21(m，1H)，2.02-1.89(m，2H)。

实施例45

N-((1S，3S)-3-{5-[4-(三氟甲基)苄基]-1，2，4-二唑-3-基}环戊基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

由{(1S，3S)-3-[(Z)-氨基(羟基亚氨基)甲基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯和[4-(三氟甲基)苯基]乙酸，使用上面关于实施例44所描述的方法，获得了产物，为白色固体结晶：HRMS(M+H⁺)：计算值＝430.1598，实测值＝430.1599；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：8.26-8.18(m，2H)，7.68-7.56(m，4H)，4.75(m，1H)，4.40(s，2H)，3.55(m，1H)，2.40-2.30(m，3H)，2.15(m，1H)，2.0(m，1H)，1.80(m，1H)。

实施例46

N-{(1S，3S)-3-[5-(4-氯苄基)-1，2，4-二唑-3-基]环戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

由{(1S，3S)-3-[(Z)-氨基(羟基亚氨基)甲基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯和(4-氯苯基)乙酸使用上面关于实施例44所描述的方法，获得了产物，为白色固体结晶：HRMS(M+H⁺)：计算值＝396.1334，实测值＝396.1335；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：8.58(s，1H)，8.48(s，1H)，7.38-7.32(m，4H)，4.30-4.25(m，2H)，3.63-3.55(m，1H)，2.50-2.30(m，3H)，2.28-2.20(m，1H)，2.05-1.85(m，2H)。

实施例47

N-[(1S，3S)-3-(5-苄基-1，3，4-二唑-2-基)环戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

步骤A：((1S，3S)-3-{[2-(苯基乙酰基)肼基]羰基}环戊基)氨基甲酸叔丁酯

在室温于氮气下向(1S，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊烷甲酸(0.83g，3.6mmol)在二氯甲烷(15mL)内的溶液中加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N¹，N¹，-四甲基脲六氟磷酸盐(2.6g，5.9mmol)。30分钟后，将2-苯基乙酰肼(0.55g，3.7mmol)加入并将该反应搅拌14小时。将该凝胶状混合物倒入乙酸乙酯内，并将有机层用1N氢氧化钠、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(1％异丙醇/二氯甲烷→15％异丙醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物(0.89g)，为棕色固体。该产物的纯度足以用于下一步骤。HRMS(M+H⁺)：计算值＝362.2075，实测值＝362.2073。

步骤B：[(1S，3S)-3-(5-苄基-1，3，4-二唑-2-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯

将((1S，3S)-3-{[2-(苯基乙酰基)肼基]羰基}环戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.56mmol)和Burgess试剂(0.56g，2.4mmol)在无水四氢呋喃(4mL)中的混合物在密封管内在微波照射下于120℃加热10分钟。将该反应冷却至室温并减压浓缩。通过反相色谱纯化(Xterra MS C8；5-95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水)获得了本标题化合物(0.06g)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝344.1969，实测值＝344.1959。

步骤C：[(1S，3S)-3-(5-苄基-1，3，4-二唑-2-基)环戊基]胺

向[(1S，3S)-3-(5-苄基-1，3，4-二唑-2-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(0.060g 0.16mmol)中加入无水氯化氢在乙酸乙酯中的溶液(6mL)，并将所得溶液在室温搅拌。20分钟后，将该反应浓缩。通过反相色谱纯化(Xterra MS C8；5-95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水)获得了本标题化合物，将其溶解在甲醇，用无水氯化氢在乙酸乙酯中的溶液处理，并浓缩，获得了本标题化合物的盐酸盐(0.04g)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝244.1445，实测值＝244.1436。

步骤D：N-[(1S，3S)-3-(5-苄基-1，3，4-二唑-2-基)环戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

向[(1S，3S)-3-(5-苄基-1，3，4-二唑-2-基)环戊基]胺(0.040g 0.16mmol)在1-丁醇(1.5mL)内的溶液中加入DIPEA(1.5mL)和4-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.050g，0.20mmol)，并在微波照射下将该溶液在150℃加热10分钟。将该混合物冷却并减压浓缩。把所得残余物溶解在甲醇(2mL)中，加入无水氯化氢在乙酸乙酯中的溶液(3mL)。1小时后，用饱和碳酸氢钠中止反应。将该溶液用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。通过反相色谱纯化(Xterra MS C8；5-95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水)获得了本标题化合物，将其溶解在甲醇中，用无水氯化氢在乙酸乙酯中的溶液处理，并浓缩，获得了本标题化合物的盐酸盐(0.01g)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝380.1380，实测值＝380.1825；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：8.53(s，1H)，8.46(s，1H)，7.38-7.19(m，5H)，4.80-4.59(m，1H)，3.58(s，2H)，3.11-3.00(s，1H)，2.50-2.39(m，1H)，2.39-2.27(m，1H)，2.26-2.14(m，1H)，2.06-1.91(m，2H)，2.23(m，2H)，1.88-1.77(m，1H)。

实施例48

N-{(1S，3S)和(1S，3R)-3-[5-(4-甲基苄基)-1，3，4-噻二唑-2-基]环戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

步骤A：2-(4-甲基苯基)乙酰肼

在室温向(4-甲基苯基)乙酸(2.05g，13.6mmol)在无水乙腈(50mL)内的溶液中加入EDC(4.52g，23.6mmol)。30分钟后，将98％无水肼(1.49mL，47.3mmol)加到反应中。让该反应在氮气下搅拌过夜，然后将该反应倒入乙酸乙酯内。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(10％异丙醇/二氯甲烷→60％异丙醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物(0.90g)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝165.1072，实测值＝165.1067。

步骤B：[(1S，3S)-3-({2-[(4-甲基苯基)乙酰基]肼基}羰基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯

将(1S，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊烷甲酸(1.10g，4.80mmol)、HOBt(0.78g，5.07mmol)和EDC(0.97g，5.07mmol)在二氯甲烷(220mL)和DMF(25mL)中的混合物在室温于氮气下搅拌。30分钟后，把2-(4-甲基苯基)乙酰肼(0.80g，4.87mmol)加到反应中。14小时后，将该凝胶状混合物倒入乙酸乙酯内。将有机层用1N氢氧化钠、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(1.82g)，为白色固体。HRMS(M+Na⁺)：计算值＝398.2050，实测值＝398.2059。

步骤C：{(1S，3S)和(1S，3R)-3-[5-(4-甲基苄基)-1，3，4-噻二唑-2-基]环戊基}胺

通过把[(1S，3S)-3-({2-[(4-甲基苯基)乙酰基]肼基}羰基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(0.50g，1.3mmol)和Lawesson’s试剂(1.2g，2.9mmol)加到无水甲苯(5mL)中来制备该反应混合物。将过反应混合物在微波照射下加热至150℃并保持10分钟。将该反应冷却至室温，浓缩并溶解在乙酸乙酯内。将有机层用1M氢氧化钠、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后加入三氟乙酸(5.0mL)，并将所得溶液在室温搅拌。20分钟后，将该反应浓缩并把残余物溶解在乙酸乙酯内。将该溶液用无水氯化氢处理并浓缩。通过反相色谱纯化(Xterra MSC8；5-95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水)，获得了本标题化合物，将其溶解在甲醇中，用无水氯化氢在乙酸乙酯中的溶液处理，并浓缩，获得了本标题化合物的盐酸盐(0.24g)，为黄褐色固体。HRMS(M+H⁺)：

计算值＝274.1313，实测值＝274.1365。

步骤D：N-{(1S，3S)和(1S，3R)-3-[5-(4-甲基苄基)-1，3，4-噻二唑-2-基]环戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

向{(1S，3S)和(1S，3R)-3-[5-(4-甲基苄基)-1，3，4-噻二唑-2-基]环戊基}胺(0.15g，0.50mmol)在1-丁醇(1.5mL)内的溶液中加入DIPEA(1.5mL)和4-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.14g，0.58mmol)，并在微波照射下将该溶液在150℃加热10分钟。将该混合物冷却并减压浓缩。把所得残余物溶解在甲醇(3mL)中，加入无水氯化氢在乙酸乙酯中的溶液(5mL)。将该反应搅拌1小时，然后将该反应用饱和碳酸氢钠中止反应。将该溶液用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。通过反相色谱纯化(ChiralPak AD；60％异丙醇/40％己烷)，获得了本标题化合物，将其溶解在甲醇，用无水氯化氢在乙酸乙酯中的溶液处理，并浓缩，获得了本标题化合物的盐酸盐。

N-{(1S，3S)-3-[5-(4-甲基苄基)-1，3，4-噻二唑-2-基]环戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺：HRMS(M+H⁺)：计算值＝392.1692，实测值＝392.1693。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：8.52(s，1H)，8.48(s，1H)，7.23-7.13(m，4H)，4.82-4.78(m，1H)，4.36(s，2H)，3.92-3.82(m，1H)，2.52-2.38(m，3H)，2.37-2.32(m，1H)，2.31(s，3H)，2.03-1.86(m，2H)。

N-{(1S，3R)-3-[5-(4-甲基苄基)-1，3，4-噻二唑-2-基]环戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺：HRMS(M+H⁺)：计算值＝392.1692，实测值＝392.1659。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：8.52(s，1H)，8.50(s，1H)，7.22-7.12(m，4H)，4.82-4.77(m，1H)，4.36(s，2H)，3.80-3.70(m，1H)，2.82-2.73(m，1H)，2.40-2.32(m，2H)，2.31(s，3H)，2.14-2.03(m，2H)，2.03-1.93(m，1H)。

实施例49

N-[(1S，3R)-3-(5-苄基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

步骤A：{(1S，3R)-3-[(甲基氨基)羰基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯：

在室温向(1R，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊烷甲酸(1.50g，6.54mmol)和HOBt(1.77g，13.1mmol)在DMF(20mL)内的溶液中加入EDC(2.51g，13.1mmol)。60分钟后，将甲基胺(610mg，19.6mmol)加到反应中。17小时后，将该反应倒入乙酸乙酯内。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(1.45g)，为白色固体。该产物的纯度足以用于下一步骤。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：5.70(s，1H)，5.51(s，1H)，4.09(s，1H)，2.82(d，J＝4.8Hz，3H)，2.63-2.57(m，1H)，2.11-2.04(m，1H)，1.94-1.88(m，2H)，1.84-1.72(m，3H)，1.44(s，9H)。

步骤B：[(1S，3R)-3-(甲基氨基硫代羰基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯

在室温向{(1S，3R)-3-[(甲基氨基)羰基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(1.45g，5.99mmol)在THF(30mL)内的悬浮液中加入Lawesson’s试剂(1.58g，3.90mmol)。24小时后，将该反应浓缩，并溶解在乙酸乙酯中。将有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(15％乙酸乙酯/己烷→90％乙酸乙酯/己烷)，获得了本标题化合物(1.03g)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.48(s，1H)，5.34(s，1H)，4.05(m，1H)，3.19(d，J＝4.8Hz，3H)，3.00-2.94(m，1H)，2.30-2.23(m，1H)，2.13-1.94(m，3H)，1.88-1.79(m，2H)，1.44(s，9H)。

步骤C：[(1S，3R)-3-(5-苄基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯

在室温向[(1S，3R)-3-(甲基氨基硫代羰基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.774mmol)在THF(4.0mL)内的溶液中加入2-苯基乙酰肼(128mg，0.851mmol)和乙酸汞(II)(271mg，0.851mmol)。72小时后，将该反应浓缩并悬浮在乙醚中。将该混合物过滤，并将滤液浓缩，获得了本标题化合物(270mg)，为无色油状物。MS 357(M+1)。

步骤D：[(1S，3R)-3-(5-苄基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环戊基]胺

向[(1S，3R)-3-(5-苄基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(276mg，0.774mmol)中加入三氟乙酸(1.5mL)，并将所得溶液在室温搅拌。10分钟后，将该反应浓缩并将残余物作为在乙腈/水(1∶1)中的溶液负载到SCX离子交换树脂上，并用氨的乙醇溶液洗脱，获得了本标题化合物(118mg)，为无色油状物。MS 257(M+1)。

步骤E：N-[(1S，3R)-3-(5-苄基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

向[(1S，3R)-3-(5-苄基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环戊基]胺(118mg，0.460mmol)在1-丁醇(1.0mL)内的溶液中加入DIPEA(1.0mL)和4-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(110mg，0.460mmol)，并将该溶液在120℃加热1小时。将该混合物冷却并减压浓缩。把所得残余物溶解在甲醇(3.0mL)和6N HCl(1.0mL)，并在室温搅拌1小时，然后将该反应用饱和碳酸氢钠中止反应。将该溶液用四氢呋喃萃取，并将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。通过反相色谱纯化(Waters XTerra MSC8，5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水→95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水)，获得了本标题化合物(76mg)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝375.2040，实测值＝375.2049；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：8.64(s，1H)，8.55(s，1H)，7.44-7.33(m，5H)，4.9(m，1H)，4.43(s，2H)，3.77(s，3H)，3.68-3.64(m，1H)，2.83-2.80(m，1H)，2.40-2.34(m，2H)，2.24-2.16(m，2H)，2.05-2.01(m，1H)。

实施例50

N-[(1S，3S)-3-(5-苄基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

步骤A：{(1S，3S)-3-[(甲基氨基)羰基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯：

在室温于氮气下向(1S，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊烷甲酸(0.910g，3.95mmol)和HOBt(1.21g，7.90mmol)在无水DMF(20mL)内的溶液中加入EDC(1.52g，7.90mmol)。60分钟后，将2.0M甲胺在THF中的溶液(0.430mL，11.9mmol)加到反应中。14小时后，将该反应倒入乙酸乙酯内。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(0.95g)，为白色固体。该产物的纯度足以用于下一步骤。MS 485.4(2M+1)和187.3(M-55)。

步骤B：[(1S，3S)-3-(甲基氨基硫代羰基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯

在室温，于搅拌和氮气下，向{(1S，3S)-3-[(甲基氨基)羰基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(0.950g，3.91mmol)在无水THF(30mL)内的悬浮液中加入Lawesson’s试剂(1.09g，2.69mmol)。6天后，将该反应浓缩并溶解在乙酸乙酯内。将有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(25％乙酸乙酯/己烷→90％乙酸乙酯/己烷)，获得了本标题化合物(0.66g)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝259.1478，实测值＝259.1480。

步骤C：[(1S，3S)-3-(5-苄基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯

在室温于氮气下向[(1S，3S)-3-(甲基氨基硫代羰基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.78mmol)在无水THF(4.0mL)内的悬浮液中加入2-苯基乙酰肼(0.13g，0.86mmol)和乙酸汞(II)(0.27g，0.86mmol)。14小时后，将该反应混合物过滤并减压浓缩。将残余物悬浮在乙醚中，过滤，并减压浓缩，获得了本标题化合物(0.32g)，为无色油状物。MS357.4(M+1)。

步骤D：[(1S，3S)-3-(5-苄基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环戊基]胺

向[(1S，3S)-3-(5-苄基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(0.28g，0.78mmol)中加入三氟乙酸(5.0mL)，并将所得溶液在室温搅拌。10分钟后，将该反应浓缩并将残余物作为在乙腈/水(1∶1)中的溶液负载到SCX离子交换树脂上，并用氨的乙醇溶液洗脱。将该溶液浓缩至油状物，溶解在乙酸乙酯中，用无水氯化氢在乙酸乙酯中的溶液处理，并浓缩，获得了本标题化合物的盐酸盐(0.20g)，为黄褐色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝257.1761，实测值＝257.1765。

步骤E：N-[(1S，3S)-3-(5-苄基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

向[(1S，3S)-3-(5-苄基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环戊基]胺(0.14g，0.49mmol)在1-丁醇(1.5mL)内的溶液中加入DIPEA(1.5mL)和4-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.13g，0.54mmol)，并将该溶液在微波照射下于150℃加热15分钟。将该混合物冷却并减压浓缩。把所得残余物溶解在甲醇(3.0mL)和6N HCl(1.5mL)，并在室温搅拌1小时，然后将该反应用饱和碳酸氢钠中止反应。将该溶液用乙酸乙酯萃取，并将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。通过反相色谱纯化(Waters XTerra MSC8，5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水→95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水)，获得了本标题化合物，将其溶解在乙酸乙酯中，用无水氯化氢在乙酸乙酯中的溶液处理，并浓缩，获得了本标题化合物的盐酸盐(0.04g)，为固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝375.2040，实测值＝375.2026；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：8.71(s，1H)，8.53(s，1H)，7.46-7.27(m，5H)，5.02-4.90(m，1H)，4.43(s，2H)，3.78(s，3H)，2.61-2.27(m，4H)，2.13-1.90(m，2H)。

实施例51

N-[(3S)-1-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

步骤A：3-苯基-5-(三氯甲基)-1，2，4-二唑

向N′-羟基苯甲亚胺酰胺(5.00g，36.7mmol)在甲苯(100mL)内的溶液中加入三氯乙酸酐(11.3g，36.7mmol)，并将该溶液加热至120℃。2.5小时后，将该反应冷却至室温，并倒入水内。将水层用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(0.5％乙酸乙酯/己烷→25％乙酸乙酯/己烷)，获得了本标题化合物(7.80g)，为无色油状物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：8.06(d，J＝7.2 Hz，2H)，7.70-7.61(m，3H)。

步骤B：[(3S)-1-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯

在室温向(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.00g，5.37mmol)在甲醇(10mL)内的溶液中加入3-苯基-5-(三氯甲基)-1，2，4-二唑(1.41g，5.37mmol)。10天后，将该反应浓缩并溶解在乙酸乙酯内。将有机层用水、1M柠檬酸、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(15％乙酸乙酯/5％二氯甲烷/己烷→95％乙酸乙酯/5％二氯甲烷/己烷)，获得了本标题化合物(233mg)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝331.1765，实测值＝331.1755；¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：7.91(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54-7.49(m，3H)，7.31(m，1H)，4.14(m，1H)，3.75-3.58(m，3H)，3.41-3.38(m，1H)，2.18-2.14(m，1H)，1.94-1.89(m，1H)，1.40(s，9H)。

步骤C：(3S)-1-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)吡咯烷-3-胺

向[(3S)-1-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(215mg，0.651mmol)中加入三氟乙酸(1.5mL)，并将所得溶液在室温搅拌。1小时后，将该反应浓缩并把残余物溶解在乙酸乙酯中，用无水氯化氢处理并浓缩。将该固体悬浮在乙醚/己烷中并过滤，获得了本标题化合物(173mg)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝231.1241，实测值＝231.1242；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：8.31(br s，3H)，7.92(dd，J＝1.6，8.0Hz，2H)，7.55-7.49(m，3H)，3.97(m，1H)，3.87-3.65(m，4H)，2.36-2.33(m，1H)，2.19-2.17(m，1H)。

步骤D：N-[(3S)-1-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

向(3S)-1-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)吡咯烷-3-胺(60mg，0.22mmol)在1-丁醇(1.1mL)内的溶液中加入DIPEA(1.1mL)和4-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(54mg，0.22mmol)，并将该溶液在微波照射下于150℃加热15分钟。将该混合物冷却并减压浓缩。把所得残余物溶解在甲醇(3mL)和6N HCl(0.5mL)内，并在60℃加热1小时，然后将该反应冷却并用饱和碳酸氢钠中止反应。将该溶液用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶色谱纯化(3％异丙醇/二氯甲烷→35％异丙醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物(21mg)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝349.1520，实测值＝349.1560；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：13.46(s，1H)，8.38(d，J＝5.2Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.13(s，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54-7.51(m，3H)，4.86(m，1H)，4.00-3.96(m，1H)，3.79-3.73(m，2H)，3.64-3.61(m，1H)，2.39-2.36(m，1H)，2.18-2.16(m，1H)。

实施例52

N-{(3S)-1-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]吡咯烷-3-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

步骤A：3-(4-甲基苯基)-5-(三氯甲基)-1，2，4-二唑

向N′-羟基-4-甲基苯甲亚胺酰胺(4.29g，28.5mmol)在甲苯(100mL)内的溶液中加入三氯乙酸酐(8.81g，28.5mmol)，并将该溶液加热至120℃。2.5小时后，将该反应冷却至室温，并倒入水内。将水层用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(0.5％乙酸乙酯/己烷→25％乙酸乙酯/己烷)，获得了本标题化合物，为无色油状物。MS 279.1(M+2)。

步骤B：{(3S)-1-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯

向3-(4-甲基苯基)-5-(三氯甲基)-1，2，4-二唑(0.390g，1.42mmol)在N-甲基吡咯烷酮(2mL)内的溶液中加入(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.590g，3.17mmol)，并在微波照射下将所得溶液加热至150℃。将该反应冷却至室温，并用乙醚萃取。将有机层用1M柠檬酸、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(1％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)，获得了本标题化合物，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝345.1921，实测值＝345.1931。

步骤C：(3S)-1-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]吡咯烷-3-胺

向{(3S)-1-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(296mg，0.859mmol)中加入三氟乙酸(0.5mL)，并将所得溶液在室温搅拌。20分钟后，将该反应浓缩并把残余物溶解在乙酸乙酯内。将该溶液用无水氯化氢处理并过滤，获得了本标题化合物的盐酸盐(239mg)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝245.1397，实测值＝245.1381。

步骤D：N-{(3S)-1-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]吡咯烷-3-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

向(3S)-1-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]吡咯烷-3-胺(139mg，0.500mmol)在1-丁醇(2.0mL)内的溶液中加入DIPEA(2.0mL)和4-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(126mg，0.530mmol)，并将该溶液在100℃加热4小时。将该混合物冷却并减压浓缩。把所得残余物溶解在甲醇(2mL)和6N HCl(1mL)，并在60℃加热1小时，然后将该反应冷却并用饱和碳酸氢钠中止反应。将该溶液用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶色谱纯化(1％异丙醇/二氯甲烷→25％异丙醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝363.1677，实测值＝363.1680。

表3中的实施例是基本上按照制备实施例51和52所述的方法制得的。

表3

实施例57

N-{(3S)-1-[5-(4-甲基苄基)-1，3，4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

步骤A：5-(4-甲基苄基)-1，3，4-噻二唑-2-胺

向(4-甲基苯基)乙腈(19.0g，144mmol)在三氟乙酸(225mL)内的溶液中加入肼羧硫代酰胺(14.9g，163mmol)，并将该混合物在110℃搅拌3小时。将该反应冷却至室温，倒入水内，搅拌直至形成固体。将该悬浮液过滤，获得了本标题化合物(10.0g)。该产物的纯度足以用于下一步骤。MS 206(M+1)。

步骤B：2-氯-5-(4-甲基苄基)-1，3，4-噻二唑

在0℃，向5-(4-甲基苄基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(5.02g，24.5mmol)在浓盐酸内的搅拌着的溶液中加入CuCl(242mg，2.45mmol)和滴加硝酸钠(42.2g，611mmol)在水(250mL)中的溶液。加入完成后，将该反应加热至90℃并保持1小时。将该反应冷却至室温并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，获得了本标题化合物，为红色油状物(2.10g)。该产物的纯度足以用于下一步骤。

MS 205(M+1)。

步骤C：{(3S)-1-[5-(4-甲基苄基)-1，3，4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯

向2-氯-5-(4-甲基苄基)-1，3，4-噻二唑(1.06g，4.73mmol)在DMF(10mL)内的溶液中加入(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.880g，4.73mmol)和DIPEA(10mL)，并将该反应加热至100℃并保持1小时。将该反应减压浓缩，并溶解在乙酸乙酯内。将有机层用洗涤饱和碳酸氢钠，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过硅胶色谱纯化(1％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)，获得了本标题化合物(1.05g)，为白色固体。MS＝375(M+1)。

步骤D：(3S)-1-[5-(4-甲基苄基)-1，3，4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-胺

向{(3S)-1-[5-(4-甲基苄基)-1，3，4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(1.05g，2.80mmol)中加入三氟乙酸(5.0mL)，并将所得溶液在室温搅拌。20分钟后，将该反应浓缩并把残余物溶解在乙酸乙酯内。将该溶液用无水氯化氢处理并过滤，获得了本标题化合物(500mg)。MS＝275(M+1)。

步骤E：N-{(3S)-1-[5-(4-甲基苄基)-1，3，4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

向(3S)-1-[5-(4-甲基苄基)-1，3，4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-胺(81mg，0.24mmol)在1-丁醇(0.5mL)内的溶液中加入DIPEA(0.5mL)和4-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(58mg，0.24mmol)，并在微波照射下将该溶液在150℃加热10分钟。将该混合物冷却并减压浓缩。把所得残余物溶解在甲醇(2mL)和6N HCl(1mL)，并在60℃加热1小时，然后将该反应冷却并用饱和碳酸氢钠中止反应。将该溶液用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶色谱纯化(1％异丙醇/二氯甲烷→25％异丙醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物(50mg)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝393.1592，实测值＝393.1605。

实施例58

N-[(3S)-1-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

步骤A：[(3S)-1-氰基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯

在0℃向(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(8.02g，43.0mmol)在甲醇(100ml)和乙酸钠(7.0g，86mmol)内的溶液中加入溴化氰(4.56g，43.0mmol)。将该反应用5小时缓慢地温热至室温。将该反应浓缩，并将所得残余物溶解在乙酸乙酯内。将有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至浓厚的油状物，其在静置下固化，获得了本标题化合物(6.0g)。该产物的纯度足以用于下一步骤。MS 212(M+1)。

步骤B：{(3S)-1-[(E)-氨基(羟基亚氨基)甲基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯

向[(3S)-1-氰基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(262mg，1.07mmol)在乙醇(5mL)和水(1mL)内的溶液中加入羟基胺盐酸盐(181mg，1.07mmol)和碳酸钠(1.13g，10.7mmol)，并将所得溶液加热至85℃。3小时后，将该反应冷却至室温，浓缩并溶解在乙酸乙酯内。将有机层用1M氢氧化钠、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(0.500g)。该产物的纯度足以用于下一步骤。MS 245(M+1)。

步骤C：[(3S)-1-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯

向苯甲酸(128mg，1.05mmol)在二氯甲烷(10mL)内的溶液中加入HOBT(142mg，1.05mmol)和EDC(201mg，1.05mmol)，并将该反应搅拌1小时，然后加入{(3S)-1-[(E)-氨基(羟基亚氨基)甲基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(256mg，1.05mmol)。14小时后，将该反应倒入饱和碳酸氢钠并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(280mg)。该产物的纯度足以用于下一步骤。MS 349(M+1)。

步骤D：[(3S)-1-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯

向[(3S)-1-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(280mg，0.804mmol)在乙醇(5mL)和水(1mL)内的溶液中加入乙酸钠(659mg，8.04mmol)，并将所得溶液加热至85℃。3小时后，将该反应冷却至室温，浓缩并溶解在乙酸乙酯内。将有机层用1M氢氧化钠、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(1％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)，获得了本标题化合物(200mg)，为白色固体。MS 331(M+1)。

步骤E：(3S)-1-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)吡咯烷-3-胺

向[(3S)-1-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.605mmol)中加入三氟乙酸(0.5mL)，并将所得溶液在室温搅拌。20分钟后，将该反应浓缩并把残余物溶解在乙酸乙酯内。将该溶液用无水氯化氢处理并过滤，获得了本标题化合物(100mg)。MS 267(M+1)。

步骤F：N-[(3S)-1-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

向(3S)-1-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)吡咯烷-3-胺(300mg，1.12mmol)在1-丁醇(0.5mL)内的溶液中加入DIPEA(0.5mL)和4-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(268mg，1.12mmol)，并在微波照射下将该溶液在150℃加热10分钟。将该混合物冷却并减压浓缩。把所得残余物溶解在甲醇(10mL)和6N HCl(3mL)中，并在60℃加热1小时，然后将该反应冷却并用饱和碳酸氢钠中止反应。将该溶液用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶色谱纯化(1％异丙醇/二氯甲烷→25％异丙醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物(150mg)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝349.1520，实测值＝349.1518；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：8.70-8.55(m，2H)，8.06-8.02(m，2H)，7.72-7.65(m，1H)，7.64-7.58(m，2H)，4.90(m，1H)，3.90-3.85(m，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.65-3.55(m，1H)，2.45-2.40(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)。

表4中的实施例是基本上按照制备实施例58所述的方法制得的。

表4

实施例81

N-{(3R)-1-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]吡咯烷-3-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

步骤A：1，1-二(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)甲亚胺

在0℃，向苯并三唑(11.2g，94.4mmol)在乙醇(150mL)内的搅拌着的溶液中滴加溴化氰(5.00g，47.2mmol)在丙酮(20mL)中的溶液，然后加入氢氧化钠水溶液(0.05mmol NaOH在20ml H₂O中的溶液)。将该反应搅拌5小时，通过过滤收集所得白色沉淀。将该固体用冷乙醇洗涤，获得了本标题化合物(10.0g)。该产物的纯度足以用于下一步骤。MS 264(M+1)。

步骤B：{(3R)-1-[1H-1，2，3-苯并三唑-1-基(亚氨基)甲基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯

向1，1-二(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)甲亚胺(1.0g，3.8mmol)在无水THF(75mL)内的搅拌着的溶液中加入(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(0.71g，3.8mmol)。12小时后，将该反应浓缩并把残余物溶解在二氯甲烷中。将有机层用饱和碳酸钠洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(850mg)，为白色固体。该产物的纯度足以用于下一步骤。MS 331(M+1)。

步骤C：(3R)-1-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]吡咯烷-3-胺

在室温向{(3R)-1-[1H-1，2，3-苯并三唑-1-基(亚氨基)甲基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(0.500g，1.51mmol)在二氯甲烷(25mL)内的搅拌着的溶液中加入DIPEA(0.293g，2.27mmol)和对甲苯甲酰氯(0.234g，1.51mmol)。1小时后，加入甲基肼(0.087g，1.89mmol)。1小时后，将该反应减压浓缩，并把所得残余物溶解在三氟乙酸(5mL)在室温。将该溶液浓缩，溶解在乙酸乙酯内，并用无水氯化氢处理。将该溶液浓缩并通过重结晶纯化(乙酸乙酯/甲醇)，获得了本标题化合物(150mg)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝258.1713，实测值＝258.1719。

步骤D：N-{(3R)-1-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]吡咯烷-3-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

向(3R)-1-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]吡咯烷-3-胺(150mg，0.551mmol)在DIPEA(3mL)和1-丁醇(3mL)内的搅拌着的溶液中加入4-氯-1-四氢-2H-吡喃-2-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(122mg，0.551mmol)，并将该反应在80℃搅拌2小时。将该反应真空浓缩，溶解在乙酸乙酯中，并用无水氯化氢在乙酸乙酯中的溶液处理1小时在室温。将该反应倒入饱和碳酸氢钠并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过反相色谱纯化(Waters XTerra，MS C8，5-95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水)，获得了本标题化合物(100mg)，为白色固体。HRMS(M+H⁺)：计算值＝376.1993，实测值＝376.2001；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：8.82-8.52(m，2H)，7.64-7.6(m，2H)，7.38-7.36(m，2H)，4.9-4.85(m，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.58-3.50(m，2H)，2.4(s，3H)，2.25-2.18(m，1H)。

Claims

1.式I化合物及其可药用盐、其单个的对映体和立体异构体：

其中：

Z是N，且P和Q是C(R⁴)₂，或者Z是CR⁵，且P和Q是C(R⁵)₂；

A、B和D分别独立地选自O、CR⁶、S和NR⁶；

2.式Ia化合物及其可药用盐、其单个的对映体和立体异构体：

其中：

Z是N，或者Z是CR⁵；

A、B和D分别独立地选自O、CR⁶、S和NR⁶；

3.式Ib化合物及其可药用盐、其单个的对映体和立体异构体：

其中：

A、B和D分别独立地选自O、CR⁶、S和NR⁶；

4.式Ic化合物及其可药用盐、其单个的对映体和立体异构体：

其中：

A、B和D分别独立地选自O、CR⁶、S和NR⁶；且

5.选自下列的化合物：

及其可药用盐、其单个的对映体和立体异构体。

6.包含惰性载体和治疗有效量的权利要求1的化合物的药物组合物。

7.权利要求6的药物组合物，其中所述组合物还包含选自下列的第二治疗剂：非甾族消炎药；COX-2抑制剂；缓激肽B1受体拮抗剂；钠通道阻断剂和拮抗剂；氧化氮合酶(NOS)抑制剂；甘氨酸位点拮抗剂；钾通道开启剂；AMPA/红藻氨酸盐受体拮抗剂；钙通道拮抗剂；GABA-A受体调节剂(如GABA-A受体激动剂)；基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；溶血栓剂；阿片样物质如吗啡；嗜中性粒细胞抑制因子(NIF)；左旋多巴；卡比多巴；左旋多巴/卡比多巴；多巴胺激动剂如溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗；抗胆碱能药；金刚烷胺；卡比多巴；邻苯二酚O-甲基转移酶(“COMT”)抑制剂如安他卡朋和托卡朋；单胺氧化酶B(“MAO-B”)抑制剂；阿片剂激动剂或拮抗剂；5HT受体激动剂或拮抗剂；NMDA受体激动剂或拮抗剂；NK1拮抗剂；选择性血清素再摄取抑制剂(“SSRI”)和/或选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(“SSNRI”)；三环抗抑郁药；去甲肾上腺素调节剂；锂；丙戊酸盐；和(33)neurontin(加巴喷丁)。

8.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防通过NR2B受体介导的疾病和病症的药物中的应用。

9.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防疼痛的药物中的应用。

10.权利要求9的疼痛，其中所述疼痛包括神经病性疼痛、中枢疼痛综合症、手术后疼痛综合症、骨关节炎导致的疼痛、反复性的运动痛、牙疼痛、癌症疼痛、肌筋膜疼痛、手术间疼痛、慢性疼痛、痛经、与绞痛相关的疼痛、炎性疼痛、头痛、偏头痛、集束性头痛、非血管性头痛、原发性痛觉过敏、继发性痛觉过敏、原发性异常性疼痛、继发性异常性疼痛、由中枢敏化引起的其它疼痛、由HIV治疗诱导的神经病、慢性骨盆疼痛、神经瘤疼痛、复合性区域性疼痛综合症、慢性关节炎疼痛和相关的神经痛、慢性下背疼痛，由外伤性神经损伤、神经压迫或陷夹、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病神经病变、癌症和化疗引起的或与之相关的疼痛。

11.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防下列疾病的药物中的应用：帕金森氏病、抑郁、焦虑、精神分裂症、中风、外伤性脑损伤、阿尔茨海默氏病、脑缺血、肌萎缩性侧索硬化、亨氏舞蹈病、感觉神经性听力损失、耳鸣、青光眼、由癫痫发作或由神经毒素中毒或由脑的葡萄糖或氧气损伤引起的神经病学损伤、由视路神经退行性变引起的视力损失、多动腿综合征、多系统萎缩症和运动障碍。