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CN110452216B - 抗纤维化吡啶酮类 - Google Patents

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CN110452216B
CN110452216B CN201910488875.3A CN201910488875A CN110452216B CN 110452216 B CN110452216 B CN 110452216B CN 201910488875 A CN201910488875 A CN 201910488875A CN 110452216 B CN110452216 B CN 110452216B
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布莱德·欧文·巴克曼
库马拉斯瓦米·叶马杰恩
约翰·比蒙德·尼古拉斯
斯科特·D·塞沃特
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Abstract

本申请涉及具有吡啶酮或吡啶酮衍生物核的多环化合物，所述吡啶酮或吡啶酮衍生物核包括取代的吡啶酮类、5,6‑二环杂环和6,6‑二环杂环、以及取代的吡啶‑硫酮。本申请还公开了制备这类多环化合物、包含所述化合物的药物组合物和药物的方法，以及治疗、预防或诊断与纤维化有关的疾病、病症或病况的方法。

Description

抗纤维化吡啶酮类
本申请是2015年03月31日提交的发明名称为“抗纤维化吡啶酮类”的第201580029019.1号中国专利申请的分案申请。
相关申请的引用
本申请要求2014年4月2日提交的第61/974,334号美国申请的优先权权益，该申请以其整体通过引用并入本文。
背景
领域
提供了吡啶酮类(pyridinone)化合物、制备这类化合物的方法、包含这类化合物的药物组合物和药物以及使用这类化合物以治疗、预防或诊断与纤维化有关的疾病、病症或病况的方法。
描述
纤维化是在修复或反应过程中在器官或组织中过多纤维性结缔组织的形成。纤维化的实例包括但不限于肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化和肾纤维化。还称为特发性肺纤维化(IPF)、弥散性间质性肺纤维化、炎性肺纤维化或纤维化肺泡炎的肺纤维化是肺疾病并且病况的异质群体的特征在于由肺泡炎引起的肺泡之间的纤维组织的异常形成，其包括细胞浸润进入具有产生的纤维化的肺泡隔膜。IPF的影响是慢性的、进行性的并且通常是致命的。
仍亟需治疗诸如特发性肺纤维化的纤维化病况的安全和有效的药物。
概述
本申请的一些实施方案提供了具有式(I)的结构的化合物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0002085633040000021
其中
R1选自卤素、-CN、-C(O)R8、-SO2R16、任选被一个或多个R4取代的C1-6烷基、任选被一个或多个R4取代的C2-6烯基、任选被一个或多个R4取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R4取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R4取代的5-10元杂芳基、任选被一个或多个R4取代的C3-10碳环基和任选被一个或多个R4取代的3-10元杂环基；
R2选自卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7和-C(O)R8；
R3选自氢、C6-10芳基、-(CH2)n-(5-10元杂芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳环基)和-(CH2)n-(3-10元杂环基)，各自任选被一个或多个R9取代；
各个R4独立地选自卤素、-CN、-OH、-C(O)R8、-SO2R16、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选被一个或多个R11取代的任选取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的5-10元杂芳基，或独立地两个偕R4在一起为氧代；
各个R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基和任选被一个或多个R10取代的-(CH2)n-(3-10元杂环基)；
R6选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的(5-10元杂芳基)烷基、-C(O)R8和-C(O)OR5；
R7选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的(5-10元杂芳基)烷基、-C(O)R8和-C(O)OR5；
或R6和R7与它们连接的氮一起形成任选被一个或多个R10取代的3-10元杂环基；
各个R8独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13和-OR5；
各个R9独立地选自羟基、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16、-CN和-NO2；
各个R10独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基，或独立地两个偕R10在一起为氧代；
各个R11独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、-O-(CH2)n-C1-8烷氧基、-C(O)R8和任选取代的C1-6烷氧基；
各个R12独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；
各个R13独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；
R14选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；
R15选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；
各个R16独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13和-OR5；
Z选自氧和硫；
各个n独立地为0至4的整数；且
由实线和虚线表示的键独立地选自单键和双键，条件是
当R3为H时，则R1选自任选被一个或多个R4取代的C6-10芳基，或任选被一个或多个R4取代的5-10元杂芳基；
当R3为苯基；R2为OR5或NR6R7时；则R1不是三唑基；
当R3为4-甲基苯基、R2为吗啉基且Z为O时；则R1不是甲基；且
当R3为4-甲基苯基、R2为-N(CH3)2、Z为O时；则R1不是甲基。
本申请的一些实施方案提供了具有式(II)的结构的化合物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0002085633040000041
其中
R2选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基；
R3选自氢、-(CH2)n-(C6-10芳基)、-(CH2)n-(5-10元杂芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳环基)和-(CH2)n-(3-10元杂环基)，各自任选被一个或多个R9取代；
Y选自N和CR4；
各个R4独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-C(O)R8、-SO2R16、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的5-10元杂芳基，
或独立地两个相邻的R4连同与它们连接的碳原子一起形成选自任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的C3-7碳环基和任选取代的3-7元杂环基的稠环；
各个R9独立地选自羟基、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16、-CN和-NO2；
R14选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；
R15选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；
各个R8独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13和-OR5；
各个R12独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；
各个R13独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；
各个R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基和任选被一个或多个R10取代的-(CH2)n-(3-10元杂环基)；
各个R10独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基，或独立地两个偕R10在一起为氧代；
各个R11独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的C1-6烷氧基；
各个R16独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13和-OR5；
Z选自氧和硫；
各个n独立地为0至4的整数；且
由实线和虚线表示的键独立地选自单键和双键。
在一些实施方案中，如果R3为氢、则
Figure BDA0002085633040000051
为
Figure BDA0002085633040000052
且两个相邻的R4连同与它们连接的碳原子一起形成选自任选取代的5或6元杂芳基或任选取代的5或6元杂环基的稠环。
本申请的一些实施方案提供了具有式(III)的结构的化合物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0002085633040000061
其中
R1选自溴、氯、氟、-CN、-C(O)R8、-SO2R16、任选被一个或多个R4取代的C1-6烷基、任选被一个或多个R4取代的C2-6烯基、任选被一个或多个R4取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R4取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R4取代的5至9元杂芳基、任选被一个或多个R4取代的C3-10碳环基、和任选被一个或多个R4取代的3-10元杂环基；
R3选自氢、C6-10芳基、-(CH2)n-(5-10元杂芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳环基)和3-10元杂环基，各自任选被一个或多个R9取代；
环A选自苯基、5-6元杂芳基、C3-7碳环基和3-7元杂环基，各自任选被一个或多个R4取代；
各个R4独立地选自卤素、-CN、-OH、-C(O)R8、-SO2R16、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选被一个或多个R11取代的任选取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的5-10元杂芳基，或独立地两个偕R4在一起为氧代；
各个R9独立地选自羟基、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16、-CN和-NO2；
或独立地两个相邻的R9连同与它们连接的原子一起形成任选取代的稠合的5至6元杂芳基或任选取代的稠合的5至6元杂环基；
R14选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；
R15选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；
各个R8独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13和-OR5；
各个R12独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；
各个R13独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；
各个R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基和任选被一个或多个R10取代的-(CH2)n-(3-10元杂环基)；
各个R10独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基，或独立地两个偕R10在一起为氧代；
各个R11独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的C1-6烷氧基；
各个R16独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13和-OR5；
Z选自氧和硫；
各个n独立地为0至4的整数；且
由实线和虚线表示的键独立地选自单键和双键、条件是
当R3为H时，则R1选自任选被一个或多个R4取代的C6-10芳基或任选被一个或多个R4取代的5至9元杂芳基；
当R3为任选被一个或多个R9取代的苯基且Z为O时；则环A不为任选取代的苯基；
当环A选自环戊烯基、任选取代的吡咯基或任选取代的二氢吡咯烷基、R3为任选被一个或多个R9取代的苯基且Z为O时；则R1不是溴、氯、氟、3-甲氧基苯基或3，5-二甲氧基苯基；
当环A为吡啶基、R1为任选取代的苯基且Z为O时；则R3中的n为零且R3不是卤素取代的苯基；
当环A为任选取代的嘧啶基、R3为苯基或苄基且Z为O时；则R1不是甲基或苄基；
当环A为任选取代的呋喃基、R3为任选被一个或多个R9取代的苯基且Z为O时；则R1不是氟；
当环A为任选取代的吡咯基、R3为任选被一个或多个R9取代的苯基且Z为O时；则R1不是甲基；
当环A为四氢呋喃基、R3为苯基且Z为O时；则R1不是甲基或苯基；且
当环A为哒嗪基、R3为4-NO2-苯基且Z为O时；则R1不是甲基。
本申请的一些实施方案提供了具有式(IV)的结构的化合物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0002085633040000081
其中
R1选自氢、任选被一个或多个R4取代的C1-6烷基、任选被一个或多个R4取代的C2-6烯基、任选被一个或多个R4取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R4取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R4取代的5-10元杂芳基、任选被一个或多个R4取代的C3-10碳环基和任选被一个或多个R4取代的3-10元杂环基；
各个R2独立地选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、-CN、-OR5、-NR6R7和-C(O)R8，
或两个R2连同与它们连接的碳原子一起形成选自苯基、5-6元杂芳基、C3-7碳环基和3-7元杂环基的稠环，各自任选被一个或多个R4取代；
各个R4独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的C1-6烷氧基；
各个R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R10取代的-(CH2)n-(3-10元杂环基)和任选被一个或多个R11取代的-(CH2)n-(C6-10芳基)；
R6选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的(5-10元杂芳基)烷基、-C(O)R8和-C(O)OR5；
R7选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的(5-10元杂芳基)烷基、-C(O)R8和-C(O)OR5；
或R6和R7与它们连接的氮一起形成任选被一个或多个R10取代的3-10元杂环基；
各个R8独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、-NR12R13和-OR5；
各个Y独立地为N或CR9；
各个R9独立地选自卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基和-NR14R15，
或独立地两个相邻的R9连同与它们连接的环原子一起形成稠合的任选取代的3-10元杂环基或稠合的任选取代的5-10元杂芳基；
各个R10独立地选自氧基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基；
各个R11独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的C1-6烷氧基；
各个R12独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；
各个R13独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；
R14选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；
R15选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；
Z选自氧和硫；
n为0至4的整数；
m为1至4的整数；且
由实线和虚线表示的键独立地选自单键和双键。
本申请的一些实施方案提供了具有式(V)的结构的化合物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0002085633040000101
其中
A为任选被一个或多个R4取代的C5-7碳环基；
各个R2独立地选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、-CN、-OR5、-NR6R7和-C(O)R8，
或两个R2连同与它们连接的碳原子一起形成选自苯基、5-6元杂芳基、C3-7碳环基和3-7元杂环基的稠环，各自任选被一个或多个R4取代；
R3选自-(CH2)n-(C6-10芳基)、-(CH2)n-(5-10元杂芳基)、-(CH2)n-(C4-10碳环基)和-(CH2)n-(3-10元杂环基)，各自任选被一个或多个R9取代；
各个R4独立地选自卤素、-CN、-OH、-C(O)R8、-SO2R16、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选被一个或多个R11取代的任选取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的5-10元杂芳基，或独立地两个偕R4在一起为氧代；
各个R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基和任选被一个或多个R10取代的-(CH2)n-(3-10元杂环基)；
R6选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的(5-10元杂芳基)烷基、-C(O)R8和-C(O)OR5；
R7选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的(5-10元杂芳基)烷基、-C(O)R8和-C(O)OR5；
或R6和R7与它们连接的氮一起形成任选被一个或多个R10取代的3-10元杂环基；
各个R8独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13和-OR5；
各个R9独立地选自卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16和-NO2；
各个R10独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基，或独立地两个偕R10在一起为氧代；
各个R11独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的C1-6烷氧基；
各个R12独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；
各个R13独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；
R14选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；
R15选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；
各个R16独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13和-OR5；
Z选自氧和硫；
各个n独立地为0至4的整数；且
由实线和虚线表示的键独立地选自单键和双键。
本申请的一些实施方案提供了具有式(VIa)的结构的化合物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0002085633040000121
其中
R1为任选被一个或多个R4取代的C4-7碳环基；
各个R2独立地选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、-CN、-OR5、-NR6R7和-C(O)R8，
或两个R2连同与它们连接的碳原子一起形成选自苯基、5-6元杂芳基、C3-7碳环基和3-7元杂环基的稠环，各自任选被一个或多个R4取代；
R3选自-(CH2)n-(C6-10芳基)、-(CH2)n-(5-10元杂芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳环基)和-(CH2)n-(3-10元杂环基)，各自任选被一个或多个R9取代；
各个R4独立地选自卤素、-CN、-OH、-C(O)R8、-SO2R16、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选被一个或多个R11取代的任选取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的5-10元杂芳基，或独立地两个偕R4在一起为氧代；
各个R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基和任选被一个或多个R10取代的-(CH2)n-(3-10元杂环基)；
R6选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的(5-10元杂芳基)烷基、-C(O)R8和-C(O)OR5；
R7选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的(5-10元杂芳基)烷基、-C(O)R8和-C(O)OR5；
或R6和R7与它们连接的氮一起形成任选被一个或多个R10取代的3-10元杂环基；
各个R8独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13和-OR5；
各个R9独立地选自卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16和-NO2；
各个R10独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基，或独立地两个偕R10在一起为氧代；
各个R11独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的C1-6烷氧基；
各个R12独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；
各个R13独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；
R14选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；
R15选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；
各个R16独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13和-OR5；
Z选自氧和硫；
各个n独立地为0至4的整数；且
由实线和虚线表示的键独立地选自单键和双键。
本申请的一些实施方案提供了具有式(VII)的结构的化合物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0002085633040000141
其中
各个R2独立地选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、-CN、-OR5、-NR6R7和-C(O)R8，
或两个R2连同与它们连接的碳原子一起形成选自苯基、5-6元杂芳基、C3-7碳环基和3-7元杂环基的稠环、各自任选被一个或多个R4取代；
R3选自-(CH2)n-(C6-10芳基)、-(CH2)n-(5-10元杂芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳环基)和-(CH2)n-(3-10元杂环基)，各自任选被一个或多个R9取代；
各个R4独立地选自卤素、-CN、-OH、-C(O)R8、-SO2R16、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选被一个或多个R11取代的任选取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的5-10元杂芳基，或独立地两个偕R4在一起为氧代；
各个R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基和任选被一个或多个R10取代的-(CH2)n-(3-10元杂环基)；
R6选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的(5-10元杂芳基)烷基、-C(O)R8和-C(O)OR5；
R7选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的(5-10元杂芳基)烷基、-C(O)R8和-C(O)OR5；
或R6和R7与它们连接的氮一起形成任选被一个或多个R10取代的3-10元杂环基；
各个R8独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13和-OR5；
各个R9独立地选自卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16、-CN和-NO2；
各个R10独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基，或独立地两个偕R10在一起为氧代；
各个R11独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的C1-6烷氧基；
各个R12独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；
各个R13独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；
R14选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；
R15选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；
Q选自C(O)和S(O)t；
各个R16独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13和-OR5；
Z选自氧和硫；
各个n独立地为0至4的整数；
t为1或2；且
由实线和虚线表示的键独立地选自单键和双键。
本申请的一些实施方案提供了具有式(VIb)的结构的化合物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0002085633040000161
其中
R1选自溴、氯、氟、-CN、-C(O)R8、-SO2R16、任选被一个或多个R4取代的C1-6烷基、任选被一个或多个R4取代的C2-6烯基、任选被一个或多个R4取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R4取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R4取代的5至6元杂芳基、任选被一个或多个R4取代的C3-10碳环基、和任选被一个或多个R4取代的3-10元杂环基；
各个R2独立地选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、-CN、-OR5、-NR6R7和-C(O)R8，
或两个R2连同与它们连接的碳原子一起形成选自5至6元杂芳基、C3-7碳环基和3-7元杂环基的稠环，各自任选被一个或多个R4取代；
R3选自-(CH2)1-4-(C6-10芳基)、-(CH2)1-4-(5-10元杂芳基)、-(CH2)1-4-(C3-10碳环基)和-(CH2)1-4-(3-10元杂环基)，各自任选被一个或多个R9取代；
各个R4独立地选自卤素、-CN、-OH、-C(O)R8、-SO2R16、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选被一个或多个R11取代的任选取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的5-10元杂芳基；
各个R5独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基和任选被一个或多个R10取代的-(CH2)n-(3-10元杂环基)；
R6选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的(5-10元杂芳基)烷基、-C(O)R8和-C(O)OR5；
R7选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的(5-10元杂芳基)烷基、-C(O)R8和-C(O)OR5；
或R6和R7与它们连接的氮一起形成任选被一个或多个R10取代的3-10元杂环基；
各个R8独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13和-OR5；
各个R9独立地选自卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16和-NO2；
各个R10独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基，或独立地两个偕R10在一起为氧代；
各个R11独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的C1-6烷氧基；
各个R12独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；
各个R13独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；
R14选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；
R15选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；
各个R16独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13和-OR5；
Z选自氧和硫；
各个n独立地为0至4的整数；且
由实线和虚线表示的键独立地选自单键和双键；条件是
当R1选自任选取代的C6-10芳基、任选取代的5至6元杂芳基、任选取代的6至10元杂环基、任选取代的己基、任选取代的烷基、任选取代的烯基；各个R2为氢或R2之一为氢且另一个R2为甲基；且Z为O时；则R3不是被一个或多个卤素原子取代的-CH2-苯基；且条件是
R1不是4-甲氧基苯基或三氟甲基。
本申请的一些实施方案提供了具有式(VIII)的结构的化合物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0002085633040000181
其中
R3选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R9取代的-(CH2)n-(C6-10芳基)、任选被一个或多个R9取代的-(CH2)n-(5-10元杂芳基)、任选被一个或多个R9取代的-(CH2)n-(C3-10碳环基)和任选被一个或多个R9取代的-(CH2)n-(3-10元杂环基)；
各个R9独立地选自卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16和-NO2；
R14选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；
R15选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；
各个R8独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13和-OR5；
各个R12独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；
各个R13独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；
各个R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基和任选被一个或多个R10取代的-(CH2)n-(3-10元杂环基)；
各个R10独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基，或独立地两个偕R10在一起为氧代；
各个R11独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的C1-6烷氧基；
各个R17独立地选自氢、氧基、卤素、-CN、-C(O)R8、-SO2R16、任选被一个或多个R4取代的C1-6烷基、任选被一个或多个R4取代的C2-6烯基、任选被一个或多个R4取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R4取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R4取代的5-10元杂芳基、任选被一个或多个R4取代的C3-10碳环基和任选被一个或多个R4取代的3-10元杂环基，
或独立地两个相邻的R17连同与它们连接的碳原子一起形成稠合苯基或5-6元杂芳基，各自任选被一个或多个R4取代；
各个R4独立地选自卤素、-CN、-OH、-C(O)R8、-SO2R16、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选被一个或多个R11取代的任选取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的5-10元杂芳基，或独立地两个偕R4在一起为氧代；
各个R16独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13和-OR5；
Z选自氧和硫；
各个n独立地为0至4的整数；
s为0、1或3；且
由实线和虚线表示的键独立地选自单键和双键。
本申请的一些实施方案提供了具有式(IX)的结构的化合物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0002085633040000201
其中
R1选自氢、卤素、-CN、-C(O)R8、-SO2R16、任选被一个或多个R4取代的C1-6烷基、任选被一个或多个R4取代的C2-6烯基、任选被一个或多个R4取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R4取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R4取代的5-10元杂芳基、任选被一个或多个R4取代的C3-10碳环基和任选被一个或多个R4取代的3-10元杂环基；
各个R2独立地选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、-CN、-OR5、-NR6R7和-C(O)R8，
或两个R2连同与它们连接的碳原子一起形成选自C3-7碳环基和3-7元杂环基的稠环，各自任选被一个或多个R4取代；
R3选自-(CH2)n-(C6-10芳基)、-(CH2)n-(5-10元杂芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳环基)和-(CH2)n-(3-10元杂环基)，各自任选被一个或多个R9取代；
各个R4独立地选自卤素、-CN、-OH、-C(O)R8、-SO2R16、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选被一个或多个R11取代的任选取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的5-10元杂芳基，或独立地两个偕R4在一起为氧代；
各个R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基和任选被一个或多个R10取代的-(CH2)n-(3-10元杂环基)；
R6选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的(5-10元杂芳基)烷基、-C(O)R8和-C(O)OR5；
R7选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的(5-10元杂芳基)烷基、-C(O)R8和-C(O)OR5；
或R6和R7与它们连接的氮一起形成任选被一个或多个R10取代的3-10元杂环基；
各个R8独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13和-OR5；
各个R9独立地选自卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16和-NO2；
各个R10独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基，或独立地两个偕R10在一起为氧代；
各个R11独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的C1-6烷氧基；
各个R12独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；
各个R13独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；
R14选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；
R15选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；
各个R16独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13和-OR5；
Z选自氧和硫；且
各个n独立地为0至4的整数。
本文公开的一些实施方案涉及治疗纤维化病况的方法，其包括向需要其的个体给予治疗有效量的式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIII)和(IX)中的任何一个的化合物、选自表1的化合物、其药物可接受的盐或其药物组合物。在一些这样的实施方案中，方法还包括识别所述个体具有所述纤维化病况或处于具有所述纤维化病况的风险中。在一些实施方案中，所述化合物、其药物可接受的盐或其药物组合物通过吸入给药。在一些这样的实施方案中，所述纤维化病况选自肺纤维化、皮肤纤维化、胰腺纤维化、肝纤维化和肾纤维化。在一些实施方案中，所述纤维化病况为特发性肺纤维化。在一些实施方案中，接受这种治疗方法的个体为人。
优选实施方案的详细描述
定义
除非另外规定，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常理解相同的含义。除非另外规定，本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开以它们的整体通过引用并入。除非另外规定，在针对本文的术语有多个定义的情况下，以本部分中的那些为准。如在说明书和附加权利要求中使用的，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指示物，除非上下文清楚规定。除非另外规定，使用质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。“或”或“和”的使用是指“和/或”，除非另外规定。此外，术语“包括(including)”以及诸如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的其他形式的使用不受限制。如在本说明书中使用的，不论是否在过渡段或在权利要求的主体中，术语“包含(comprise(s))”和“包含(comprising)”被解释为具有开放式含义。即，术语被理解为与短语“具有至少”或“包括至少”同义。当在方法的上下文中使用时，术语“包含(comprising)”是指所述方法包括至少列举的步骤，但可包括附加的步骤。当在化合物、组合物或装置的上下文中使用时，术语“包含(comprising)”是指所述化合物、组合物或装置包括至少列举的特征或组分，但还可包括附加特征或组分。
本文使用的部分标题仅为了组织目的并且不被解释为所限制描述的主题。
如本文使用的，常见有机简写定义如下：
Ac 乙酰基
Ac2O 乙酸酐
aq. 水溶液
Bn 苄基
Bz 苯甲酰基
BOC或Boc 叔丁氧基羰基
Bu 正丁基
cat. 催化剂
Cbz 苄氧羰基
CDI 1，1’-羰基二咪唑
℃ 以摄氏度计的温度
DBU 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE 1，2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIEA 二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DME 二甲氧基乙烷
DMF N，N’-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DPPA 叠氮磷酸二苯酯
ee％ 对映体过量
Et 乙基
EtOAc或EA 乙酸乙酯
g 克
h或hr 小时
HATU 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HOBT N-羟基苯并三唑
iPr 异丙基
LCMS 液相色谱-质谱仪
LDA 二异丙基氨基锂
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
M或min 分钟
mCPBA 间氯过氧苯甲酸
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
mL 毫升
MTBE 甲基叔丁基醚
NH4OAc 乙酸铵
PE 石油醚
PG 保护基
Pd/C 钯/活性炭
Pd(dppf)Cl2 1，1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)
Ph 苯基
ppt 沉淀
PMBC 4-甲氧基苄基氯
RCM 关环复分解
rt 室温
sBuLi 仲丁基锂
SFC 超临界流体色谱
TBAF 四丁基氟化铵
TEA 三乙胺
TCDI 1，1’-硫代羰基二咪唑
Tert、t 叔
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TMEDA 四甲基乙二胺
TMSNCO 三甲基甲硅烷基异氰酸酯
μL 微升
“溶剂化物”是指通过本文描述的溶剂和化合物或其盐的相互作用形成的化合物。合适的溶剂化物为药物可接受的溶剂化物，包括水合物。
术语“药物可接受的盐”是指保留化合物的生物有效性和性质的盐，并且其并非在生物学上或相反不需用于药物。在许多情况下，本文公开的化合物凭借氨基和/或羧基或与其类似的基团的存在能够形成酸和/或碱盐。药物可接受的酸加成盐可使用无机酸和有机酸形成。可从其获得盐的无机酸包括例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可从其获得盐的有机酸包括例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药物可接受的碱加成盐可使用无机碱和有机碱形成。可从其获得盐的无机碱包括例如，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。可从其获得盐的有机碱包括例如，伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的取代胺的取代胺、环胺、碱离子交换树脂等，特别地诸如异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺和乙醇胺。许多这类盐是本领域已知的，如在WO 87/05297，Johnston等人的1987年9月11日公开的(以它的整体通过引用并入本文)中描述的。
如本文使用的，其中“a”和“b”是指整数的“Ca至Cb”或“Ca-b”是指指定基团中的碳原子数。即，基团可包含“a”至“b”，包括碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”或“C1-4烷基”是指具有1至4个碳的所有烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。
如本文使用的术语“卤素”或“卤代”是指元素周期表第7列的放射性稳定的原子中的任何一个，例如，氟、氯、溴或碘，氟和氯是优选的。
如本文使用的，“烷基”是指完全饱和的(即，不含双键或三键)直链或支链烃链。烷基可具有1至20个碳原子(无论在本文何时出现，诸如“1至20”的数值范围是指在指定范围内的各个整数；例如，“1至20个碳原子”是指所述烷基可包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直至并且包含20个碳原子，尽管本定义还包括其中没有指定数值范围的术语“烷基”的出现)。烷基还可为具有1至9个碳原子的中等尺寸的烷基。烷基还可为具有1至4个碳原子的低级烷基。烷基可指定为“C1-4烷基”或类似指定。仅通过实例，“C1-4烷基”表示在烷基链中有一至四个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
如本文使用的，“烷氧基”是指其中R为上述定义的烷基的式-OR，诸如“C1-9烷氧基”，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
如本文使用的，“烷硫基”是指其中R为上述定义的烷基的式-SR，诸如“C1-9烷硫基”等，包括但不限于甲基巯基、乙基巯基、正丙基巯基、1-甲基乙基巯基(异丙基巯基)、正丁基巯基、异丁基巯基、仲丁基巯基、叔丁基巯基等。
如本文使用的，“烯基”是指包含一个或多个双键的直链或支链烃链。烯基可具有2至20个碳原子，尽管本定义还包括其中未指定数值范围的术语“烯基”的出现。烯基还可为具有2至9个碳原子的中等尺寸烯基。烯基还可为具有2至4个碳原子的低级烯基。烯基可指定为“C2-4烯基”或类似指定。仅通过实例，“C2-4烯基”表示在烯基链中有二至四个碳原子，即，烯基链选自乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、丁烯-4-基、1-甲基-丙烯-1-基、2-甲基-丙烯-1-基、1-乙基-乙烯-1-基、2-甲基-丙烯-3-基、丁-1，3-二烯基、丁-1，2，-二烯基和丁-1，2-二烯-4-基。典型的烯基包括但绝不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基等。
如本文使用的，“炔基”是指包含一个或多个三键的直链或支链烃链。炔基可具有2至20个碳原子，尽管本定义还包括其中未指定数值范围的术语“炔基”的出现。炔基还可为具有2至9个碳原子的中等尺寸炔基。炔基还可为具有2至4个碳原子的低级炔基。炔基可指定为“C2-4炔基”或类似指定。仅通过实例，“C2-4炔基”表示在炔基链中有二至四个碳原子，即，炔基链选自乙炔、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、丁炔-4-基和2-丁炔基。典型的炔基包括但绝不限于乙炔、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基等。
如本文使用的，”杂烷基”是指在链骨架中包含一个或多个杂原子的直链或支链烃链，所述杂原子即除了碳之外的元素，包括但不限于氮、氧和硫。杂烷基可具有1至20个碳原子，尽管本定义还包括其中未指定数值范围的术语“杂烷基”的出现。杂烷基还可为具有1至9个碳原子的中等尺寸杂烷基。杂烷基还可为具有1至4个碳原子的低级杂烷基。杂烷基可指定为“C1-4杂烷基”或类似指定。杂烷基可包含一个或多个杂原子。仅通过实例，“C1-4杂烷基”表示在杂烷基链中有一至四个碳原子并且此外在链的骨架中有一个或多个杂原子。
如本文使用的，“亚烷基”是指仅包含通过两个连接点与分子的剩余部分连接的碳和氢的支链或直链的完全饱和的双自由基化学基团(即，烷二基)。亚烷基可具有1至20个碳原子，尽管本定义还包括其中未指定数值范围的术语“亚烷基”的出现。亚烷基还可为具有1至9个碳原子的中等尺寸亚烷基。亚烷基还可为具有1至4个碳原子的低级亚烷基。亚烷基可指定为“C1-4亚烷基”或类似指定。仅通过实例，“C1-4亚烷基”表示在亚烷基链中有一至四个碳原子，即，亚烷基链选自亚甲基、亚乙基、乙-1，1-二基、亚丙基、丙-1，1-二基、丙-2，2-二基、1-甲基-亚乙基、亚丁基、丁-1，1-二基、丁-2，2-二基、2-甲基-丙-1，1-二基、1-甲基-亚丙基、2-甲基-亚丙基、1，1-二甲基-亚乙基、1，2-二甲基-亚乙基和1-乙基-亚乙基。
如本文使用的，“亚烯基”是指仅包含碳和氢、通过两个连接点与分子的剩余部分连接的并且包含至少一个碳-碳双键的直链或支链的双自由基化学基团。亚烯基可具有2至20个碳原子，尽管本定义还包括其中未指定数值范围的术语“亚烯基”的出现。亚烯基还可为具有2至9个碳原子的中等尺寸亚烯基。亚烯基还可为具有2至4个碳原子的低级亚烯基。亚烯基可指定为“C2-4亚烷基”或类似指定。仅通过实例，“C2-4亚烯基”表示在亚烯基链中有二至四个碳原子，即，亚烯基链选自乙亚烯基、乙-1，1-二基、丙亚烯基、丙烯-1，1-二基、丙-2-烯-1，1-二基、1-甲基-乙亚烯基、丁-1-炔、丁-2-炔、丁-1，3-二亚烯基、丁烯-1，1-二基、丁-1，3-二烯-1，1-二基、丁-2-烯-1，1-二基、丁-3-烯-1，1-二基、1-甲基-丙-2-烯-1，1-二基、2-甲基-丙-2-烯-1，1-二基、1-乙基-乙亚烯基、1，2-二甲基-乙亚烯基、1-甲基-丙亚烯基、2-甲基-丙亚烯基、3-甲基-丙亚烯基、2-甲基-丙烯-1，1-二基和2，2-二甲基-乙-1，1-二基。
术语“芳香族”是指具有共轭π电子体系的环或环体系，并且其包括碳环芳香族(例如，苯基)和杂环芳香族基团(例如，吡啶)。术语包括单环或稠环多环(即，共享相邻原子对的环)基团，条件是整个环体系为芳香族。
如本文使用的，“芳基”是指在环骨架中仅包含碳的芳香族环或环体系(即，共享两个相邻碳原子的两个或多个稠环)。当芳基为环体系时，体系中的每个环为芳香族的。芳基可具有6至18个碳原子，尽管本定义还包括其中未指定数值范围的术语“芳基”的出现。在一些实施方案中，芳基具有6至10个碳原子。芳基可指定为“C6-10芳基”、“C6或C10芳基”或类似指定。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、
Figure BDA0002085633040000281
基和蒽基。
如本文使用的，“芳氧基”和“芳基硫代”是指其中R为上述定义的芳基的RO-和RS-，诸如“C6-10芳氧基”或“C6-10芳基硫代”等，包括但不限于苯氧基。
“芳烷基”或“芳基烷基”为通过亚烷基连接的取代基形式的芳基，诸如”C7-14芳烷基”等，包括但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和萘基烷基。在一些情况下，亚烷基为低级亚烷基(即，C1-4亚烷基)。
如本文使用的，“杂芳基”是指在环骨架中包含一个或多个杂原子的芳香族环或环体系(即，共享两个相邻原子的两个或多个稠环)，所述杂原子即除了碳之外的元素，包括但不限于氮、氧和硫。当杂芳基为环体系时，体系中的每个环为芳香族。杂芳基可具有5-18个环成员(即，组成环骨架的原子数量，包括碳原子和杂原子)，尽管本定义还包括其中未指定数值范围的术语“杂芳基”的出现。在一些实施方案中，杂芳基具有5至10个环成员或5至7个环成员。杂芳基可指定为“5-7元杂芳基”、“5-10元杂芳基”或类似指定。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、酞嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异吲哚基和苯并噻吩基。
“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”为作为取代基通过亚烷基连接的杂芳基。实例包括但不限于2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基和咪唑基烷基。在一些情况下，亚烷基为低级亚烷基(即，C1-4亚烷基)。
如本文使用的，“碳环基”是指在环体系骨架中仅包含碳原子的非芳香族环或环体系。当碳环基为环体系时，两个或多个环可以稠合、桥接或螺连接方式连接在一起。碳环基可具有任何程度的饱和度，条件是环体系中的至少一个环不是芳香族。因此，碳环基包括环烷基、环烯基和环炔基。碳环基可具有3至20个碳原子，尽管本定义还包括其中未指定数值范围的术语“碳环基”的出现。碳环基还可为具有3至10个碳原子的中等尺寸碳环基。碳环基还可为具有3至6个碳原子的碳环基。碳环基可指定为“C3-6碳环基”或类似指定。碳环基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2，3-二氢-茚、二环[2.2.2]辛烷基、金刚烷基和螺[4.4]壬烷基。
“(碳环基)烷基”为作为取代基通过亚烷基连接的碳环基，诸如”C4-10(碳环基)烷基”等，包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基乙基、环丙基异丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基甲基等。在一些情况下，亚烷基为低级亚烷基。
如本文使用的，“环烷基”是指完全饱和的碳环或环体系。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文使用的，“环烯基”是指具有至少一个双键的碳环或环体系，其中环体系中没有环是芳香族的。实例为环己烯基。
如本文使用的，“杂环基”是指在环骨架中包含至少一个杂原子的非芳香族环或环体系。杂环基可以稠合、桥接或螺连接的方式连接在一起。杂环基可具有任何程度的饱和度，条件是环体系中的至少一个环不是芳香族的。在环体系中杂原子可以存在于非芳香族或芳香族环中。杂环基可具有3至20个环成员(即，组成环骨架的原子数量，包括碳原子和杂原子)，尽管本定义还包括其中未指定数值范围的术语“杂环基”的出现。杂环基还可为具有3至10个环成员的中等尺寸杂环基。杂环基还可为具有3至6个环成员的杂环基。杂环基可指定为“3-6元杂环基”或类似指定。在优选的六元单环杂环基中，杂原子选自O、N或S中的一至三个，并且在优选的五元单环杂环基中，杂原子选自一至两个选自O、N或S的杂原子。杂环基环的实例包括但不限于氮杂环庚三烯基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、环氧乙烷基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、哌啶基、哌嗪基、二氧代哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷酮基、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑烷基、1，3-二氧杂环己烯基、1，3-二氧杂环己烷基、1，4-二氧杂环己烯基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-氧硫杂环己烷基、1，4-氧硫杂环己二烯基、1，4-氧硫杂环己烷基、2H-1，2-噁嗪基、三氧杂环己烷基、六氢-1，3，5-三嗪基、1，3-二氧杂环戊烯基、1，3-二氧戊环基、1，3-二硫杂环戊二烯基、1，3-二硫杂戊环基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑啉基、噻唑烷基、1，3-氧硫杂环戊烷基、吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫苯基、四氢硫代吡喃基、四氢-1，4-噻嗪基、硫代吗啉基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基和四氢喹啉。
“(杂环基)烷基”为作为取代基通过亚烷基连接的杂环基。实例包括但不限于咪唑啉基甲基和吲哚啉基乙基。
如本文使用的，“酰基”是指-C(＝O)R，其中R为本文定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。
“O-羧基”是指“-OC(＝O)R”，其中R选自本文定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“C-羧基”是指“-C(＝O)OR”，其中R选自本文定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。非限制性实例包括羧基(即，-C(＝O)OH)。
“氰基”是指“-CN”基团。
“氰酰”是指“-OCN”基团。
“异氰酰”是指“-NCO”基团。
“硫氰酰”基团是指“-SCN”基团。
“异硫氰酰”基团是指“-NCS”基团。
“亚磺酰基”基团是指“-S(＝O)R”基团，其中R选自本文定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“磺酰基”基团是指“-SO2R”基团，其中R选自本文定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“S-磺酰胺基”基团是指“-SO2NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“N-磺酰胺基”基团是指“-N(RA)SO2RB”基团，其中RA和Rb各自独立地选自本文定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“O-氨基甲酰基”基团是指“-OC(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“N-氨基甲酰基”基团是指“-N(RA)OC(＝O)RB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“O-硫代氨基甲酰基”基团是指“-OC(＝S)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“N-硫代氨基甲酰基”基团是指“-N(RA)OC(＝S)RB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“C-酰胺基”基团是指“-C(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“N-酰胺基”基团是指“-N(RA)C(＝O)RB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“氨基”基团是指“-NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。非限制性实例包括游离氨基(即，-NH2)。
“氨基烷基”基团是指通过亚烷基基团连接的氨基。
“烷氧基烷基”基团是指通过亚烷基基团连接的烷氧基基团，诸如“C2-8烷氧基烷基”等。
如本文使用的，取代的基团衍生自未取代的母体基团，其中有一个或多个氢原子交换成另一原子或基团。除非另外规定，当认为基团为“取代的”时，意思是基团被一个或多个独立地选自如下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C7碳环基(任选被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、C3-C7-碳环基-C1-C6-烷基(任选被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、5-10元杂环基(任选被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、5-10元杂环基-C1-C6-烷基(任选被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、芳基(任选被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、芳基(C1-C6)烷基(任选被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、5-10元杂芳基(任选被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、5-10元杂芳基(C1-C6)烷基(任选被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤代、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基(即，醚)、芳氧基、巯基(巯基)、卤代(C1-C6)烷基(例如，-CF3)、卤代(C1-C6)烷氧基(例如，-OCF3)、C1-C6烷硫基、芳基硫代、氨基、氨基(C1-C6)烷基、硝基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、酰基、氰酰、异氰酰、硫氰酰、异硫氰酰、亚磺酰基、磺酰基和氧基(＝O)。在基团被描述为“任选取代的”的情况下，所述基团可被上述取代基取代。
应当理解，一些基团命名规范根据上下文可包括单自由基或双自由基。例如，在取代基需要两个与分子的剩余部分的连接点的情况下，应当理解，取代基为双自由基。例如，需要两个连接点的认为是烷基的取代基包括诸如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-等的双自由基。其他基团命名规范清楚规定自由基为诸如”亚烷基”或“亚烯基”的双自由基。
当认为两个R基团“连同与它们连接的原子”形成环(例如，碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环)时，意思是该原子和两个R基团的连接的单元是所述的环。当被单独列出时，该环并不另外受各个R基团的定义限制。例如，当存在下列子结构：
Figure BDA0002085633040000331
且R1和R2定义为选自氢和烷基，或R1和R2连同与它们连接的氮一起形成杂环基时，意思是R1和R2可选自氢或烷基，或者子结构具有结构：
Figure BDA0002085633040000332
其中环A为包含所描述的氮的杂芳基环。
类似地，当两个“相邻的”R基团被描述为“连同与它们连接的原子”形成环时，意思是原子的共同单元、中间键和两个R基团为所述的环。例如，当存在下列子结构：
Figure BDA0002085633040000341
且R1和R2定义为选自氢和烷基，或R1和R2连同与它们连接的原子一起形成芳基或碳环基时，意思是R1和R2可选自氢或烷基，或者子结构具有结构：
Figure BDA0002085633040000342
其中A为包含所描述的双键的芳基环或碳环基。
在将取代基描述为双自由基(即，具有两个与分子的剩余部分的连接点)的情况下，应当理解，取代基可以任何方向的构型连接，除非另外规定。因此，例如，描述为-AE-或
Figure BDA0002085633040000343
的取代基包括被定向以便A在分子的最左连接点被连接以及其中A在分子的最右连接点被连接的情况。
如本文使用的，化学基团的“电子等排体”是显示相同或相似性质的其他化学基团。例如，四唑是羧酸的电子等排体，因为它模拟羧酸的性质，即使它们二者具有非常不同的分子式。四唑是羧酸的许多可能的电子等排体替换之一。可想到的其他羧酸电子等排体包括如本文定义的-SO3H、-SO2HNR、-PO2(R)2、-PO3(R)2、-CONHNHSO2R、-COHNSO2R和-CONRCN，其中R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。此外，羧酸电子等排体可包括包含处于任何化学稳定氧化态的CH2、O、S或N的任何组合的5-7元碳环基或杂环，其中所述环结构的任何原子任选在一个或多个位置中被取代。下列结构是可想到的碳环基和杂环电子等排体的非限制性实例。所述环结构的原子可为任选在一个或多个位置被上述R取代。
Figure BDA0002085633040000344
Figure BDA0002085633040000351
还可想到的是当将化学取代基添加至羧基电子等排体时，化合物保留羧基电子等排体的性质。可想到当羧基电子等排体任选被一个或多个选自上述定义的R的部分取代时，则选择取代和取代位置以便它不消除化合物的羧酸电子等排体性质。类似地，还可想到如果这类取代基破坏化合物的羧酸电子等排体性质，那么在碳环基或杂环羧酸电子等排体上设置一个或多个R取代基不是在保持或是化合物的羧酸电子等排体完整性质的一个或多个原子处的取代。
还可想到在本说明书中未具体例示的其他羧酸电子等排体。
如本文使用的“个体”是指人或非人哺乳动物，例如，狗、猫、小鼠、大鼠、牛、羊、猪、山羊、非人灵长类或鸟，例如，鸡以及任何其他脊椎动物或无脊椎动物。
术语“哺乳动物”以它的常规生物学含义使用。因此，它具体包括但不限于灵长类，包括类人猿(猩猩、猿、猴子)和人、牛、马、羊、山羊、猪、兔子、狗、猫、啮齿动物、大鼠、小鼠、豚鼠等。
术语”药物可接受的载体”或“药物可接受的赋形剂”包括任何和所有的溶剂、分散介质、涂料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。使用这类介质和试剂用于药物活性物质是本领域熟知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，它在治疗组合物中的使用是可想到的。此外，可包含诸如通常在本领域中使用的各种佐剂。对于在药物组合物中包含各种组分的考察在例如Gilman等人(编辑)(1990)；Goodman and Gilman’s：ThePharmacological Basis of Therapeutics(Goodman和GilmaN的：治疗的药理学基础)，第8版，Pergamon Press中描述。
治疗效果在一定程度上减轻疾病或病况的一种或多种症状，并且包括治愈疾病或病况。“治愈”是指消除疾病或病况的症状；然而，即使在获得治愈之后(例如广泛的组织损伤)，也可存在一些长期或永久效果。
如本文使用的“治疗(Treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指给予目标化合物或药物组合物用于预防和/或治疗目的。术语“预防性治疗”是指治疗未表现出疾病或病况的症状但容易得或另外处于患有特定疾病或病况的风险中的个体。借此治疗降低患者产生疾病或病况的可能性。术语“治疗性治疗”是指给予已经患有疾病或病况的个体治疗。
在本文公开的化合物具有至少一个手性中心的情况下，它们可以单独的对映异构体和非对映异构体或包括外消旋体的形式的这类异构体的混合物存在。通过应用本领域技术人员熟知的各种方法完成单独的异构体的分离或单独的异构体的选择性合成。除非另外规定，所有这类异构体及其混合物包括在本文公开的化合物的范围内。此外，本文公开的化合物可以一种或多种结晶或无定形形式存在。除非另外规定，所有这种形式包括在本文公开的化合物包括任何多晶型的范围内。此外，一些本文公开的化合物可与水(即，水合物)或常见有机溶剂形成溶剂化物。除非另外规定，这类溶剂化物包括在本文公开的化合物的范围内。
技术人员知道本文描述的一些结构可为可由其他化学结构直接表示的化合物的共振形式或互变异构体，即使在动力学时；技术人员知道这种结构可能仅代表这类化合物的样品的非常小的一部分。这类化合物被认为在描述的结构的范围内，尽管这类共振形式或互变异构体在本文未表示。
同位素可存在于描述的化合物中。如在化合物结构中表示的各个化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，氢原子可清楚公开或理解为存在于化合物中。在氢原子可存在的化合物的任何位置，氢原子可为氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文另外清楚规定，本文对化合物的引用包括所有可能的同位素形式。
化合物
式I
本文公开的一些实施方案涉及上述式(I)的化合物或其药物可接受的盐。
Figure BDA0002085633040000371
关于式(I)的化合物的本文公开的一些实施方案，R2选自卤素、-OR5、-NR6R7和-C(O)R8；R3选自C6-10芳基、-(CH2)n-(5-10元杂芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳环基)和-(CH2)n-(3-10元杂环基)，各自任选被一个或多个R9取代；各个R9独立地选自卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16和-NO2；且各个R11独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，R1为任选被一个或多个R4取代的C6-10芳基。在一些另外的实施方案中，R1为任选被一个或多个R4取代的苯基。
在一些实施方案中，R1为任选被一个或多个R4取代的5-10元杂芳基。在一些这样的实施方案中，R1为任选被一个或多个R4取代的吡唑基或1-甲基吡唑基。在一些这样的实施方案中，R1为任选被一个或多个R4取代的哒嗪基。在一些这样的实施方案中，R1为任选被一个或多个R4取代的嘧啶基。
在本文描述的式(I)的任何实施方案中，各个R4独立地选自卤素或任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R4为卤素。在一些实施方案中，R4为取代的C1-6烷基。在一些其他实施方案中，R4为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R4为氟。在一些其他实施方案中，R4为甲基。
在一些实施方案中，R2为卤素。在一些另外的实施方案中，R2选自溴或氯。
在一些实施方案中，R2为-CN。
在一些实施方案中，R2为-OR5。在一些实施方案中，R5选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R10取代的-(CH2)n-(3-10元杂环基)。在一些实施方案中，R5为氢。在一些实施方案中，R5为任选取代的C1-6烷基。在一些这样的实施方案中，R5为甲基。在一些这样的实施方案中，R5为卤素取代的乙基。在一些实施方案中，R5为任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基。在一些这样的实施方案中，R5为任选被一个或多个R11取代的苯基。在一些这样的实施方案中，R5为未取代的苯基。在一些实施方案中，R5为任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基。在一些这样的实施方案中，R5为任选被一个或多个R11取代的苄基。在一些这样的实施方案中，R5为未取代的苄基。在一些这样的实施方案中，R5为任选取代的C2-8烷氧基烷基。在一些这样的实施方案中，R5选自-(CH2)2OCH3、-(CH2)2OC3H7或-(CH2)2O(CH2)OCH3。在一些这样的实施方案中，R5为任选被一个或多个R10取代的-(CH2)n-(5或6元杂环基)。在一些这样的实施方案中，R5为
Figure BDA0002085633040000381
任选被一个或多个R10取代。在一些这样的实施方案中，R5选自
Figure BDA0002085633040000382
Figure BDA0002085633040000383
各自任选被一个或多个R10取代。在一些实施方案中，R5可为任选取代的
Figure BDA0002085633040000384
在一些实施方案中，R5可为任选取代的
Figure BDA0002085633040000385
在一些实施方案中，R5可为任选取代的
Figure BDA0002085633040000386
在一些实施方案中，R5可为任选取代的
Figure BDA0002085633040000387
在一些实施方案中，R5可为任选取代的
Figure BDA0002085633040000388
在一些实施方案中，R5可为任选取代的
Figure BDA0002085633040000389
在一些实施方案中，R5可为任选取代的
Figure BDA00020856330400003810
在本段落的一些实施方案中，n为0。在本段落的一些实施方案中，n为1。在本段落的一些实施方案中，R5被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、-O(CH2)2OCH3、卤素或-C(O)NH2的取代基取代。
在一些实施方案中，R2为-NR6R7。在一些实施方案中，各个R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的(5-10元杂芳基)烷基、-C(O)R8或-C(O)OR5。在一些实施方案中，R6为氢。在一些其他实施方案中，R6为C1-6烷基。在一些实施方案中，R7为氢。在一些实施方案中，R7为C1-6烷基。在一些实施方案中，R7为任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基。在一些实施方案中，R7为任选被一个或多个R11取代的苯基。在一些其他实施方案中，R7为未取代的苯基。
在一些实施方案中，R7为任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基。在一些实施方案中，R7为苄基或-(CH2)2Ph，各自任选被一个或多个R11取代。在一些这样的实施方案中，R7被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、-O(CH2)2OCH3、卤素或-CN的取代基取代。在一些实施方案中，R7为未取代的苄基。在一些其他实施方案中，R7为未取代的-(CH2)2Ph。
在一些实施方案中，R7为任选被一个或多个R11取代的(6元杂芳基)烷基。在一些实施方案中，R7为-CH2-吡啶基、-CH2-嘧啶基或-CH2-吡嗪基、各自任选被一个或多个R11取代。在一些实施方案中，R7为未取代的-CH2-吡啶基。在一些实施方案中，R7为未取代的-CH2-吡嗪基。在一些实施方案中，R7为未取代的-CH2-嘧啶基。
在一些实施方案中，R7为-C(O)R8。在一些实施方案中，R8选自C1-6烷基、C6-10芳基或-NR12R13。在一些实施方案中，R8选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基或苯基。在一些实施方案中，R8为甲基。在一些其他实施方案中，R8为苯基。在一些实施方案中，R8为-NR12R13。在一些实施方案中，各个R12和R13独立地选自氢、C1-6烷基或苄基。
在一些实施方案中，R7为-C(O)OR5。在一些实施方案中，R5选自氢、C1-6烷基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基或任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基。在一些实施方案中，R5选自甲基、乙基、异丙基或丁基。在一些实施方案中，R5选自苯基或苄基、各自任选被一个或多个R11取代。
在一些实施方案中，R6和R7连同与它们连接的氮一起形成任选被一个或多个R10取代的6-10元杂环基。在一些实施方案中，由R6和R7连同与它们连接的氮一起形成的杂环基选自
Figure BDA0002085633040000401
各自任选被一个或多个R10取代。在一些这样的实施方案中，由R6和R7连同与它们连接的氮一起形成的杂环基可为任选取代的
Figure BDA0002085633040000402
在一些这样的实施方案中，由R6和R7连同与它们连接的氮一起形成的杂环基可为任选取代的
Figure BDA0002085633040000403
在一些这样的实施方案中，由R6和R7连同与它们连接的氮一起形成的杂环基可为任选取代的
Figure BDA0002085633040000404
在一些这样的实施方案中，由R6和R7连同与它们连接的氮一起形成的杂环基可为任选取代的
Figure BDA0002085633040000405
在一些实施方案中，R10为C1-6烷基。在一些实施方案中，两个偕R10在一起为氧代。在一些其他实施方案中，由R6和R7连同与它们连接的氮一起形成的杂环基为未取代的。
在一些实施方案中，R2为-SR5。在一些这样的实施方案中，R5为任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基。在一些另外这样的实施方案中，R5为任选取代的苯基。
在一些实施方案中，R2为-C(O)R8。在一些实施方案中，R8选自-NR12R13。在一些实施方案中，各个R12和R13独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基或任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基。在一些实施方案中，各个R12和R13独立地选自氢、C1-6烷基、任选被一个或多个R11取代的苯基或任选被一个或多个R11取代的苄基。在一些实施方案中，苯基或苄基为未取代的。
在一些实施方案中，R2为-C(O)OR5。在一些实施方案中，R5为氢或C1-6烷基。
在本文描述的式(I)的任何实施方案中，各个R11独立地选自-CN、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、O-(CH2)n-C2-8烷氧基或-C(O)NR12R13。在一些这样的实施方案中，R11选自-CN、-Cl、-F、-CH3、-OCH3、-OC2H5、-CF3或-OCF3。在一些实施方案中，R11为-F。在一些实施方案中，R11为-OCF3。在一些其他实施方案中，R11为-OC2H5。在一些其他实施方案中，R11为甲基。在一些实施方案中，R11为-O-(CH2)2-OCH3。在一些其他实施方案中，R11为-C(O)NH2。
关于式(I)的化合物的本文公开的一些实施方案，R3选自C6-10芳基、-(CH2)n-(5-10元杂芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳环基)和-(CH2)n-(3-10元杂环基)，各自任选被一个或多个R9取代。在一些实施方案中，n为0。
在一些实施方案中，R3为任选被一个或多个R9取代的C6-10芳基。在一些实施方案中，R3为苯基，任选被一个或多个R9取代。在一些其他实施方案中，R3为未取代的苯基。在一些其他实施方案中，R3为未取代的苯基。
在本文描述的式(I)的任何实施方案中，R9选自卤素、任选取代的C1-6烷基或-OR5。在一些另外的实施方案中，R9选自氟、氯。在一些另外的实施方案中，R9选自甲基、乙基或三氟甲基。在一些实施方案中，R9为-OR5。在一些实施方案中，R5选自氢、C1-6烷基或卤素取代的C1-6烷基。在一些另外的实施方案中，R5选自三氟甲基或乙基。在一些另外的实施方案中，R5为任选取代的C2-8烷氧基烷基。在一些实施方案中，R9为NR14R15。在一些这样的实施方案中，R9为-NH-C(O)R8。在一些另外这样的实施方案中，R9选自-NH-C(O)-C1-6烷基或-NH-C(O)-NH2。在一些实施方案中，R9为羟基。
关于式(I)的化合物的本文描述的一些实施方案，R3为未取代的。在一些其他实施方案中，R3为氢。在一些实施方案中，式(I)的化合物选自表1中的化合物539、542、544、710和711。
在一些实施方案中，Z为氧。
在一些实施方案中，由实线和虚线表示的键为双键。在一些这样的实施方案中，式(I)的化合物还由
Figure BDA0002085633040000421
表示。
在一些实施方案中，式(I)的化合物选自表1中的化合物85-162、401-414、523-545、550、551、664、696-707和710-714。在一些另外的实施方案中，式(I)的化合物选自表1的化合物85-162、401-414、523-538、540、541、543、545、550、551、664、696-707和712-714。
一些替代实施方案提供了具有与上述相同的可变定义的式(I)的化合物，除了R2选自5-10元杂芳基或3-10元杂环基，各自任选被一个或多个R4取代之外。这些替代实施方案的非限制性实例是其中式(I)的化合物为表1的化合物708。
式II
本文公开的一些实施方案涉及上述式(II)的化合物或其药物可接受的盐。
Figure BDA0002085633040000422
关于式(II)、式(II)的化合物的本文公开的一些实施方案还由式(IIa)表示：
Figure BDA0002085633040000423
R3选自-(CH2)n-(C6-10芳基)、-(CH2)n-(5-10元杂芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳环基)和-(CH2)n-(3-10元杂环基)，各自任选被一个或多个R9取代；且
各个R9独立地选自卤素，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C2-6烯基，任选取代的C2-6炔基，任选取代的C1-6烷硫基，任选取代的C2-8烷氧基烷基，任选取代的C3-10碳环基，任选取代的C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16和-NO2。
在一些实施方案中，R2选自任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2选自甲基、乙基、异丙基或三氟甲基。在一些实施方案中，R2为甲基。
关于式(II)的化合物的本文公开的一些实施方案，R3为氢。在一些这样的实施方案中，式(II)的化合物选自表1的化合物562-565、567、662和663。
关于式(II)的化合物的本文公开的一些实施方案，R3选自-(CH2)n-(C6-10芳基)、-(CH2)n-(5-10元杂芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳环基)和-(CH2)n-(3-10元杂环基)，各自任选被一个或多个R9取代。在一些实施方案中，n为0。
在一些实施方案中，R3选自-(CH2)n-(C6-10芳基)，任选被一个或多个R9取代。在一些实施方案中，R3为任选被一个或多个R9取代的-(CH2)n-苯基。在一些实施方案中，R3为苯基，任选被一个或多个R9取代。在一些实施方案中，R3为未取代的苯基。在一些实施方案中，R3为未取代的-(CH2)n-(C6-10芳基)。
在一些实施方案中，R3选自-(CH2)n-(9元杂环基)，任选被一个或多个R9取代。在一些实施方案中，R3选自
Figure BDA0002085633040000431
各自任选被一个或多个R9取代。在一些这样的实施方案中，R3为任选取代的
Figure BDA0002085633040000432
在一些这样的实施方案中，R3为任选取代的
Figure BDA0002085633040000433
在一些这样的实施方案中，R3为任选取代的
Figure BDA0002085633040000434
在一些这样的实施方案中，R3为任选取代的
Figure BDA0002085633040000435
在一些实施方案中，R3为未取代的。
在一些实施方案中，R3选自-(CH2)n-(10元杂环基)，任选被一个或多个R9取代。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，R3选自
Figure BDA0002085633040000441
各自任选被一个或多个R9取代。在一些实施方案中，R3为未取代的。
在本文描述的式(II)的任何实施方案中，各个R9独立地选自卤素，任选取代的C1-6烷基、-OR5、-NR14R15或-C(O)R8。在一些实施方案中，R9选自甲基、乙基、丙基异丙基或三氟甲基。在一些实施方案中，R9选自氟或氯。
在一些实施方案中，R9为-OR5，且其中R5选自任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R5为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R5选自甲基、乙基、丙基、异丙基或三氟甲基。在一些实施方案中，R5为甲基。在一些其他实施方案中，R5为三氟甲基。
在一些实施方案中，R9为-NR14R15，且其中各个R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基或-C(O)R8。在一些实施方案中，R8选自任选取代的C1-6烷基、-OR5或-NR12R13。在一些实施方案中，各个R12和R13独立地选自氢或C1-6烷基。在一些实施方案中，各个R12和R13独立地选自氢或甲基。在一些实施方案中，R5选自氢或C1-6烷基。在一些实施方案中，各个R14和R15独立地选自氢、甲基、乙基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)OH或-C(O)OEt。
在一些实施方案中，R9为-C(O)R8。在一些实施方案中，R8选自任选取代的C1-6烷基或-NR12R13。在一些实施方案中，R8选自甲基、-NH2或-NHCH3。
在一些实施方案中，所有Y为CR4。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002085633040000442
中的至少一个Y为N。在一些实施方案中，
Figure BDA0002085633040000443
选自
Figure BDA0002085633040000444
各自任选被一至四个R4取代。在一些这样的实施方案中，
Figure BDA0002085633040000445
为任选取代的
Figure BDA0002085633040000446
在一些这样的实施方案中，
Figure BDA0002085633040000451
为任选取代的
Figure BDA0002085633040000452
在一些这样的实施方案中，
Figure BDA0002085633040000453
为任选取代的
Figure BDA0002085633040000454
在一些实施方案中，
Figure BDA0002085633040000455
中的至少一个Y为N。在一些实施方案中，
Figure BDA0002085633040000456
选自
Figure BDA0002085633040000457
各自任选被一至四个R4取代。在一些这样的实施方案中，
Figure BDA0002085633040000458
为任选取代的
Figure BDA0002085633040000459
在一些这样的实施方案中，
Figure BDA00020856330400004510
为任选取代的
Figure BDA00020856330400004511
在一些这样的实施方案中，
Figure BDA00020856330400004512
为任选取代的
Figure BDA00020856330400004513
在一些其他实施方案中，
Figure BDA00020856330400004514
中的两个Y为N。在一些实施方案中，
Figure BDA00020856330400004515
选自
Figure BDA00020856330400004516
Figure BDA00020856330400004517
各自任选被一至三个R4取代。在一些这样的实施方案中，
Figure BDA00020856330400004518
为任选取代的
Figure BDA00020856330400004519
在一些这样的实施方案中，
Figure BDA00020856330400004520
为任选取代的
Figure BDA00020856330400004521
在一些这样的实施方案中，
Figure BDA00020856330400004522
为任选取代的
Figure BDA00020856330400004523
在一些这样的实施方案中，
Figure BDA00020856330400004524
为任选取代的
Figure BDA00020856330400004525
在一些这样的实施方案中，
Figure BDA00020856330400004526
为任选取代的
Figure BDA0002085633040000461
在一些这样的实施方案中，
Figure BDA0002085633040000462
为任选取代的
Figure BDA0002085633040000463
在一些这样的实施方案中，
Figure BDA0002085633040000464
为任选取代的
Figure BDA0002085633040000465
在一些这样的实施方案中，
Figure BDA0002085633040000466
为任选取代的
Figure BDA0002085633040000467
在一些其他实施方案中，
Figure BDA0002085633040000468
中的两个Y为N。在一些这样的实施方案中，
Figure BDA0002085633040000469
选自
Figure BDA00020856330400004610
各自任选被一至三个R4取代。在一些这样的另外实施方案中，
Figure BDA00020856330400004611
选自
Figure BDA00020856330400004612
Figure BDA00020856330400004613
各自任选被一至三个R4取代。在一些这样的实施方案中，
Figure BDA00020856330400004614
为任选取代的
Figure BDA00020856330400004615
在一些这样的实施方案中，
Figure BDA00020856330400004616
为任选取代的
Figure BDA00020856330400004617
在一些这样的实施方案中，
Figure BDA00020856330400004618
为任选取代的
Figure BDA00020856330400004619
在一些这样的实施方案中，
Figure BDA00020856330400004620
为任选取代的
Figure BDA00020856330400004621
在一些这样的实施方案中，
Figure BDA00020856330400004622
为任选取代的
Figure BDA00020856330400004623
在一些这样的实施方案中，
Figure BDA00020856330400004624
为任选取代的
Figure BDA00020856330400004625
在一些这样的实施方案中，
Figure BDA00020856330400004626
为任选取代的
Figure BDA00020856330400004627
在一些这样的实施方案中，
Figure BDA00020856330400004628
为任选取代的
Figure BDA00020856330400004629
在本文描述的式(II)或(IIa)的
Figure BDA0002085633040000471
的任何实施方案中，R4选自氢、卤素、-CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基或任选被一个或多个R11取代的5元杂芳基。在一些实施方案中，R4选自氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或噻唑基。
在一些其他实施方案中，两个相邻的R4连同与它们连接的碳原子形成选自任选取代的5或6元杂芳基或任选取代的5或6元杂环基的稠环。
在一些实施方案中，由两个相邻的R4连同与它们连接的碳原子形成的任选取代的5或6元杂环基选自
Figure BDA0002085633040000472
其中各个R17独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基或任选取代的C2-8烷氧基烷基。在一些这样的实施方案中，R17选自氢、甲基、乙基、-(CH2)2OH或-(CH2)2OCH3。在一些另外这样的实施方案中，任选取代的5或6元杂环基选自
Figure BDA0002085633040000473
在一些另外这样的实施方案中，任选取代的5或6元杂环基选自
Figure BDA0002085633040000474
在一些实施方案中，任选取代的5或6元杂环基被一个或多个选自C1-6烷基或卤素的取代基取代。在一些其他实施方案中，5或6元杂环基为未取代的。
在一些实施方案中，由两个相邻的R4连同与它们连接的碳原子形成的任选取代的5或6元杂芳基选自
Figure BDA0002085633040000475
Figure BDA0002085633040000476
其中各个R18独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基或任选取代的C2-8烷氧基烷基。在一些这样的实施方案中，R18选自氢或甲基。在一些另外这样的实施方案中，任选取代的5或6元杂芳基选自
Figure BDA0002085633040000481
Figure BDA0002085633040000482
在一些实施方案中，任选取代的5或6元杂环基被一个或多个选自C1-6烷基或卤素的取代基取代。在一些其他实施方案中，5或6元杂环基为未取代的。
在一些实施方案中，5或6元杂芳基或由两个相邻的R4连同与它们连接的碳原子形成的5或6元杂环基上的取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧基或卤素。在一些另外的实施方案中，取代基选自甲基、氟或氧基。在一些实施方案中，取代基为氧基。在一些这样的实施方案中，5或6元杂芳基或5或6元杂环基选自
Figure BDA0002085633040000483
在
Figure BDA0002085633040000484
的一些实施方案中，R17为烷基。
在一些实施方案中，Z为氧。
在一些实施方案中，由实线和虚线表示的键为双键，条件是当由两个相邻的R4连同与它们连接的碳原子形成的任选取代的5或6元杂芳基选自
Figure BDA0002085633040000485
Figure BDA0002085633040000486
时，
Figure BDA0002085633040000487
中由实线和虚线表示的键之一为单键。在一些实施方案中，由实线和虚线表示的键为式(IIa)中的双键。在一些这样的实施方案中，式(II)的化合物还由
Figure BDA0002085633040000491
表示。在一些这样的实施方案中，式(IIa)的化合物还由
Figure BDA0002085633040000492
表示。
在一些实施方案中，式(II)的化合物选自表1的化合物163-216、241-243、245、246、248-252、254、255、258-261、263、415-430、432、552-567、629、662和663。在一些另外的实施方案中，式(II)的化合物选自表1的化合物163-216、241-243、245、246、248-252、254、255、258-261、263、415-430、432、552-561、566和629。
式III
本文公开的一些实施方案涉及上述式(III)的化合物或其药物可接受的盐。
Figure BDA0002085633040000493
关于式(III)的化合物的本文公开的一些实施方案，R3选自C6-10芳基、-(CH2)n-(5-10元杂芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳环基)和3-10元杂环基，各自任选被一个或多个R9取代；且各个R9独立地选自卤素，任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基，任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16和-NO2。
在本文公开的关于式(III)的化合物的一些实施方案中，R3选自C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10碳环基和3-10元杂环基，各自被至少两个相邻的R9取代；所述两个相邻的R9连同与它们连接的原子一起形成任选取代的稠合的5至6元杂芳基或任选取代的稠合的5至6元杂环基；并且其中R3还任选被另外的一个或多个R9取代，R9独立地选自羟基、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16、-CN和-NO2。在一些实施方案中，R3选自C6-10芳基或5-10元杂芳基。
本文公开的在关于式(III)的化合物的一些实施方案中，R1为任选被一个或多个R4取代的9元杂芳基，条件是，当R3为任选被一个或多个R9取代的苯基且Z为O时；则环A不为任选取代的苯基。在一些实施方案中，R3选自氢、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10碳环基和3-10元杂环基，各自任选被一个或多个R9取代。
本文公开的在关于式(III)的化合物的一些实施方案中，R1或R3的氢原子中的至少一个为氘。在一些实施方案中，R3选自C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10碳环基和3-10元杂环基，各自任选被一个或多个R9取代。在一些实施方案中，R1的氢原子中的至少一个为氘。在一些其他实施方案中，环A的至少一个氢原子为氘。
在一些实施方案中，R1选自溴、氯、氟、任选被一个或多个R4取代的C1-6烷基、任选被一个或多个R4取代的C6-10芳基或任选被一个或多个R4取代的5至9元杂芳基。在一些实施方案中，R1为溴或氟。在一些实施方案中，R1为任选被一个或多个R4取代的甲基。在一些实施方案中，R1为甲基。在一些实施方案中，R1为任选被一个或多个R4取代的苯基。在一些实施方案中，R1为咪唑并[1，2-a]吡啶-基。在一些实施方案中，R1为任选被一个或多个R4取代的5至9元杂芳基或5至6元杂芳基。在一些实施方案中，R1为任选被一个或多个R4取代的9元杂芳基。在一些实施方案中，R1为任选被一个或多个R4取代的哒嗪基。在一些实施方案中，R1为未取代的苯基。在一些实施方案中，R1为任选被一个或多个R4取代的吡唑基或1-甲基吡唑基。在一些实施方案中，R1为任选被一个或多个R4取代的吡啶基。在一些这样的实施方案中，R1的氢原子中的至少一个为氘。在一些另外这样的实施方案中，R1为1-CD3吡唑基。在一些实施方案中，R4选自卤素。
关于式(III)的化合物的本文公开的一些实施方案，R3选自C6-10芳基、-(CH2)n-(5-10元杂芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳环基)和3-10元杂环基，各自任选被一个或多个R9取代。在一些实施方案中，n为0。
在一些实施方案中，R3选自任选被一个或多个R9取代的C6-10芳基。
在一些实施方案中，R3为苯基，任选被一个或多个R9取代。在一些其他实施方案中，R3为未取代的苯基。
在一些实施方案中，R3为被至少两个相邻的R9取代的苯基，并且其中两个相邻的R9连同与它们连接的碳原子一起形成任选取代的稠合的5至6元杂芳基。在一些这样的实施方案中，所述5至6元杂芳基选自咪唑基或噁唑基。
关于式(III)的化合物的本文公开的一些实施方案，R3为氢。在一些这样的实施方案中，式(III)的化合物选自表1的化合物576、578、590、595、611-613、616、618、621-623、637和638。
在本文描述的式(III)的一些实施方案中、R9选自氰基、卤素、任选取代的C1-6烷基、或任选取代的C1-6烷氧基。在一些另外的实施方案中，R9选自氰基、氟、氯、甲基、乙基、乙氧基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。在一些实施方案中，R9为乙氧基。在一些实施方案中，R9为三氟甲氧基。在一些其他实施方案中，R9为二氟甲氧基。在一些其他实施方案中，两个相邻的R9连同与它们连接的碳原子一起可以形成任选取代的稠合的5至6元杂芳基。在一些这样的实施方案中，所述5至6元杂芳基选自咪唑基或噁唑基。在一些这样的实施方案中，R3为任选取代的C6-10芳基，例如，苯基。
在本文描述的式(III)的任何实施方案中，环A选自6-元碳环基、5-元杂芳基、6-元杂芳基、5-元杂环基或6-元杂环基，各自任选被一个或多个R4取代。
在一些这样的实施方案中，环A选自
Figure BDA0002085633040000511
Figure BDA0002085633040000521
Figure BDA0002085633040000522
各自任选被一个或多个R4取代；且其中各个R17独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选取代的C-羧基、酰基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基或任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基。
在一些实施方案中，环A选自
Figure BDA0002085633040000523
Figure BDA0002085633040000524
Figure BDA0002085633040000525
各自任选被一个或多个R4取代。
在一些实施方案中，环A选自
Figure BDA0002085633040000526
各自任选被一个或多个R4取代。
在一些实施方案中，环A为任选取代的
Figure BDA0002085633040000527
在一些实施方案中，环A为任选取代的
Figure BDA0002085633040000531
在一些实施方案中，环A为任选取代的
Figure BDA0002085633040000532
在一些实施方案中，环A为任选取代的
Figure BDA0002085633040000533
在一些实施方案中，环A为任选取代的
Figure BDA0002085633040000534
在一些实施方案中，环A为任选取代的
Figure BDA0002085633040000535
在一些实施方案中，环A为任选取代的
Figure BDA0002085633040000536
在一些实施方案中，环A为任选取代的
Figure BDA0002085633040000537
在一些实施方案中，环A为任选取代的
Figure BDA0002085633040000538
在一些实施方案中，环A为任选取代的
Figure BDA0002085633040000539
在一些实施方案中，环A为任选取代的
Figure BDA00020856330400005310
在一些实施方案中，环A为任选取代的
Figure BDA00020856330400005311
在一些实施方案中，环A为任选取代的
Figure BDA00020856330400005312
在一些实施方案中，环A为任选取代的
Figure BDA00020856330400005313
在一些实施方案中，环A为任选取代的
Figure BDA00020856330400005314
在一些实施方案中，环A为任选取代的
Figure BDA00020856330400005315
在一些实施方案中，环A为任选取代的
Figure BDA00020856330400005316
在式(III)的本文描述的环A的任何实施方案中，R17选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-(CH2)2F、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2OC2H5、-(CH2)2OC3H7、-C(O)OtBu、-C(O)CH3或苄基。在一些实施方案中，R17中的氢之一为氘。
在一些另外这样的实施方案中，环A选自
Figure BDA0002085633040000541
Figure BDA0002085633040000542
Figure BDA0002085633040000543
各自任选被一个或多个R4取代。
在一些这样的另外实施方案中，环A选自
Figure BDA0002085633040000544
Figure BDA0002085633040000545
各自任选被一个或多个R4取代。
在本文描述的式(III)的环A的任何实施方案中，环A的至少一个氢原子可以为氘。在一些这样的实施方案中，环A选自
Figure BDA0002085633040000551
Figure BDA0002085633040000552
并且其中各个R17为-CD3。
在本文描述的式(III)的任何实施方案中，R4选自卤素，任选取代的C1-6烷基、或任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基或两个偕R4在一起为氧代。在一些另外的实施方案中，R4选自氟、甲基、三氟甲基或苄基。在一些实施方案中，两个偕R4在一起为氧代。
在一些实施方案中，环A为未取代的。
在一些实施方案中，Z为氧。
在一些实施方案中，由实线和虚线表示的键为双键，条件是当环A为
Figure BDA0002085633040000553
Figure BDA0002085633040000554
时，由实线和虚线表示的键之一为单键。在一些这样的实施方案中，式(III)的化合物还由
Figure BDA0002085633040000555
表示。
在一些实施方案中，式(III)的化合物选自表1的化合物29-63、392-400、568、569、571-574、576-584、586-608、611-626、631、634-638、640、642-655、657-661、665、669-695和717-738。在一些另外的实施方案中，式(III)的化合物选自表1的化合物29-63、392-400、568、569、571-574、577、579-584、586-589、591-594、596-608、614、615、617、619、620、624-626、631、634-636、640、642-655、657-661、665、669-695和717-738。在一些实施方案中，式(III)的化合物选自表1的化合物727、728、733、734、737和738。在一些实施方案中，式(III)的化合物选自表1的化合物723和732。在一些实施方案中，式(III)的化合物为表1的化合物724。
式IV
本文公开的一些实施方案涉及上述式(IV)的化合物或其药物可接受的盐。
Figure BDA0002085633040000561
在一些实施方案中，R1选自氢、任选被一个或多个R4取代的C1-6烷基、或任选被一个或多个R4取代的5-元杂芳基。
在一些实施方案中，R1选自甲基、苯基、吡唑基或1-甲基吡唑基，各自任选被一个或多个R4取代。在一些实施方案中，R1为甲基。在一些实施方案中，R1为未取代的苯基。在一些实施方案中，R1为未取代的吡唑基。在一些其他实施方案中，R1为未取代的1-甲基吡唑基。
在一些实施方案中，R2选自氢或任选取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，所有Y为CR4。在一些其他实施方案中，至少一个Y为氮。
在一些实施方案中，R4选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。在一些实施方案中，R4选自氟或甲基。
在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。
在一些实施方案中，Z为氧。
在一些实施方案中，由实线和虚线表示的键为双键。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物选自表1的化合物21-26。
式V
本文公开的一些实施方案涉及上述式(V)的化合物或其药物可接受的盐。
Figure BDA0002085633040000571
在一些实施方案中，各个R2独立地选自氢、C1-6烷基或-OR5。
在一些实施方案中，各个R2为氢。
在一些实施方案中，R3为-(CH2)n-(C6-10芳基)，任选被一个或多个R9取代。在一些实施方案中，R3为苯基，任选被一个或多个R9取代。在一些其他实施方案中，R3为未取代的苯基。
在一些实施方案中，R9选自卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、-OR5或-NR14R15。在一些实施方案中，R9选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NHCH3、-NH2或-NHC(O)CH3。在一些实施方案中，R9为三氟甲氧基。
在一些实施方案中，环A为任选被一个或多个R4取代的C5碳环基。在一些实施方案中，环A为任选被一个或多个R4取代的C6碳环基。在一些其他实施方案中，环A为未取代的。
在一些实施方案中，其中R4选自卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基，或独立地两个偕R4在一起为氧代。
在一些实施方案中，环A为未取代的C5-7碳环基。
在一些实施方案中，Z为氧。
在一些实施方案中，由实线和虚线表示的键为双键。
在一些实施方案中，式(V)的化合物选自表1的化合物27和28。
式VIa
本文公开的一些实施方案涉及上述式(VIa)的化合物或其药物可接受的盐。
Figure BDA0002085633040000581
在一些实施方案中，R1为任选被一个或多个R4取代的C4碳环基。
在一些实施方案中，R1为任选被一个或多个R4取代的C5碳环基。
在一些实施方案中，R1为任选被一个或多个R4取代的C6碳环基。
在一些实施方案中，R4选自卤素，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6烷氧基。在一些实施方案中，R4选自氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
在一些其他实施方案中，R1为未取代的。
在一些实施方案中，各个R2独立地选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、-OR5或-NR6R7。在一些实施方案中，R2为氢。在一些实施方案中，R2为卤素。
在一些实施方案中，R2为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2为甲基。在一些其他实施方案中，R2为三氟甲基。
在一些实施方案中，R3选自-(CH2)n-(C6-10芳基)，任选被一个或多个R9取代。在一些实施方案中，R3为苯基，任选被一个或多个R9取代。
在一些实施方案中，R9选自卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、-OR5或-NR14R15。在一些实施方案中，R9选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NHCH3、-NH2或-NHC(O)CH3，
在一些实施方案中，R3为未取代的苯基。
在一些实施方案中，Z为氧。
在一些实施方案中，由实线和虚线表示的键为双键。
在一些实施方案中，式(VIa)的化合物选自表1的化合物64-66。
式VII
本文公开的一些实施方案涉及上述式(VII)的化合物或其药物可接受的盐。
Figure BDA0002085633040000591
在一些实施方案中，各个R2独立地选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、-OR5或-NR6R7。在一些实施方案中，R2为氢。在一些实施方案中，R2为卤素。在一些实施方案中，R2为任选取代的C1-6烷基。在一些另外的实施方案中，R2为甲基或三氟甲基。
在一些实施方案中，R3选自-(CH2)n-(C6-10芳基)，任选被一个或多个R9取代。在一些实施方案中，R3为任选被一个或多个R9取代的苯基。
在一些实施方案中，R9选自卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、-OR5或-NR14R15。在一些实施方案中，R9选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NHCH3、-NH2或-NHC(O)CH3，
在一些实施方案中，R3为未取代的苯基。
在一些实施方案中，Q为C(O)。在一些其他实施方案中，Q为S(O)t。在一些实施方案中，t为2。
在一些实施方案中，R16选自任选取代的C1-6烷基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13、或-OR5。在一些实施方案中，R16为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R16选自甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。在一些实施方案中，R16为任选被一个或多个R11取代的苯基。在一些其他实施方案中，R16为未取代的苯基。在一些实施方案中，R16为任选被一个或多个R11取代的苄基。在一些其他实施方案中，R16为未取代的苄基。在一些实施方案中，R16为-NR12R13。在一些实施方案中，各个R12和R13独立地选自氢或任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R16为-OR5。在一些实施方案中，R5选自氢或任选取代的C1-6烷基。在一些另外的实施方案中，R5选自甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。
在一些实施方案中，Z为氧。
在一些实施方案中，由实线和虚线表示的键为双键。
在一些实施方案中，式(VII)的化合物选自表1的化合物67-76。
式VIb
本文公开的一些实施方案涉及上述式(VIb)的化合物或其药物可接受的盐。
Figure BDA0002085633040000601
在一些实施方案中，R1选自任选被一个或多个R4取代的C1-6烷基、任选被一个或多个R4取代的C6-10芳基或任选被一个或多个R4取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R1选自任选被一个或多个R4取代的C1-6烷基。在一些另外的实施方案中，R1选自甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些另外的实施方案中，R1为任选被一个或多个R4取代的苯基。在一些实施方案中，R1选自5或6元杂芳基，各自任选被一个或多个R4取代。在一些另外的实施方案中，R1选自吡唑基或1-甲基吡唑基，各自任选被一个或多个R4取代。在一些其他实施方案中，R1为未取代的。
在一些实施方案中，R4选自卤素或任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R4为氟。
在一些实施方案中，各个R2独立地选自氢、卤素或任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2为氢。
在一些实施方案中，R3为-(CH2)1-4-(C6-10芳基)，任选被一个或多个R9取代。在一些实施方案中，R3为-(CH2)1-4-苯基，任选被一个或多个R9取代。在一些其他实施方案中，R3为未取代的。在一些实施方案中，R3为-(CH2)-苯基，任选被一个或多个R9取代。在一些实施方案中，R3为-(CH2)2-苯基，任选被一个或多个R9取代。在一些其他实施方案中，R3为未取代的。
在一些实施方案中，R9选自卤素，任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、-OR5、-C(O)R8或-NR14R15。在一些另外的实施方案中，R9选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-C(O)CH3、-NHCH3、-NH2或-NHC(O)CH3。
在一些实施方案中，Z为氧。
在一些实施方案中，由实线和虚线表示的键为双键。
在一些实施方案中，式(VIb)的化合物选自表1的化合物77-80。
式VIII
本文公开的一些实施方案涉及上述式(VIII)的化合物或其药物可接受的盐。
Figure BDA0002085633040000611
在一些实施方案中，R3选自任选取代的C1-6烷基或任选被一个或多个R9取代的-(CH2)n-(C6-10芳基)。在一些实施方案中，R3为任选被一个或多个R9取代的-(CH2)n-(C6-10芳基)。在一些实施方案中，R3为任选被一个或多个R9取代的苯基。
在一些实施方案中，R9选自卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、-OR5、-C(O)R8或-NR14R15。在一些另外的实施方案中，R9选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-C(O)CH3、-NHCH3、-NH2或-NHC(O)CH3。在一些实施方案中，R9为三氟甲氧基。
在一些其他实施方案中，R3为未取代的苯基。
在一些实施方案中，R3为任选取代的C1-6烷基。在一些另外的实施方案中，R3为C1-6烷基。
在一些实施方案中，各个R17独立地选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基或氧基。在一些实施方案中，各个R17为氢。
在一些实施方案中，两个相邻的R17连同与它们连接的碳原子形成任选被一个或多个R4取代的稠苯基。在一些另外的实施方案中，至少一个R17为氧基。在一些实施方案中，至少一个R17为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，稠苯基为未取代的。
在一些实施方案中，两个相邻的R17连同与它们连接的碳原子形成稠5-6元杂芳基，任选被一个或多个R4取代。在一些实施方案中，至少一个R17为氧基。在一些实施方案中，至少一个R17为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，稠5-6元杂芳基为未取代的。
在一些实施方案中，R4选自卤素或任选取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，n为0。在一些其他实施方案中，n为1。在一些其他实施方案中，n为3。
在一些实施方案中，Z为氧。
在一些实施方案中，式(VIII)的化合物选自表1的化合物81、82和513-519。
式IX
本文公开的一些实施方案涉及上述式(IX)的化合物或其药物可接受的盐。
Figure BDA0002085633040000621
在一些实施方案中，R1选自任选被一个或多个R4取代的C1-6烷基、任选被一个或多个R4取代的C6-10芳基或任选被一个或多个R4取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R1为任选被一个或多个R4取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为任选被一个或多个R4取代的C6-10芳基。
在一些另外的实施方案中，R1为任选被一个或多个R4取代的苯基。在一些实施方案中，R1为任选被一个或多个R4取代的5或6元杂芳基。在一些另外的实施方案中，R1为任选被一个或多个R4取代的吡唑基或1-甲基吡唑基。
在一些实施方案中，R4选自卤素，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，R1为未取代的。
在一些实施方案中，各个R2独立地选自氢、卤素或任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2为氢。
在一些实施方案中，R3为-(CH2)n-(C6-10芳基)，任选被一个或多个R9取代。在一些另外的实施方案中，R3为任选被一个或多个R9取代的苯基。在一些其他实施方案中，R3为未取代的。
在一些实施方案中，R9选自卤素，任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、-OR5、-C(O)R8或-NR14R15。在一些另外的实施方案中，R9选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-C(O)CH3、-NHCH3、-NH2或-NHC(O)CH3。
在一些实施方案中，Z为氧。
在一些实施方案中，式(IX)的化合物选自表1的化合物83、84、520-522。
一些实施方案本文描述的涉及一个或多个选自表1的化合物1-20、217-240、244、247、253、256、257、262、264-283、285、287-339、341-391、431、433、434、438-440、442、446-512、546-549、570、575、585、609、610、627、628、630、632、633、639、641、656、666-668、708、709、715和716的化合物，或其药物可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物选自表1列举的下列化合物。
表1
Figure BDA0002085633040000641
Figure BDA0002085633040000651
Figure BDA0002085633040000661
Figure BDA0002085633040000671
Figure BDA0002085633040000681
Figure BDA0002085633040000691
Figure BDA0002085633040000701
Figure BDA0002085633040000711
Figure BDA0002085633040000721
Figure BDA0002085633040000731
Figure BDA0002085633040000741
Figure BDA0002085633040000751
Figure BDA0002085633040000761
Figure BDA0002085633040000771
Figure BDA0002085633040000781
Figure BDA0002085633040000791
Figure BDA0002085633040000801
Figure BDA0002085633040000811
Figure BDA0002085633040000821
Figure BDA0002085633040000831
Figure BDA0002085633040000841
Figure BDA0002085633040000851
Figure BDA0002085633040000861
Figure BDA0002085633040000871
Figure BDA0002085633040000881
Figure BDA0002085633040000891
Figure BDA0002085633040000901
Figure BDA0002085633040000911
Figure BDA0002085633040000921
Figure BDA0002085633040000931
Figure BDA0002085633040000941
Figure BDA0002085633040000951
Figure BDA0002085633040000961
Figure BDA0002085633040000971
Figure BDA0002085633040000981
Figure BDA0002085633040000991
Figure BDA0002085633040001001
Figure BDA0002085633040001011
Figure BDA0002085633040001021
Figure BDA0002085633040001031
Figure BDA0002085633040001041
Figure BDA0002085633040001051
Figure BDA0002085633040001061
Figure BDA0002085633040001071
Figure BDA0002085633040001081
Figure BDA0002085633040001091
Figure BDA0002085633040001101
Figure BDA0002085633040001111
Figure BDA0002085633040001121
Figure BDA0002085633040001131
Figure BDA0002085633040001141
Figure BDA0002085633040001151
Figure BDA0002085633040001161
Figure BDA0002085633040001171
Figure BDA0002085633040001181
Figure BDA0002085633040001191
Figure BDA0002085633040001201
Figure BDA0002085633040001211
Figure BDA0002085633040001221
Figure BDA0002085633040001231
Figure BDA0002085633040001241
Figure BDA0002085633040001251
Figure BDA0002085633040001261
Figure BDA0002085633040001271
Figure BDA0002085633040001281
Figure BDA0002085633040001291
给药和药物组合物
一些实施方案包括药物组合物，其包含：(a)安全和治疗有效量的本文描述的化合物(包括对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型、及其溶剂化物)、或其药物可接受的盐；和(b)药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
化合物以治疗有效剂量给予，例如，足以对前面描述的病况提供治疗的剂量。尽管对于优选实施方案的化合物的人剂量水平仍需要最佳化，但通常，大多数本文描述的化合物的每日剂量为约0.25mg/kg体重至约120mg/kg体重或更多、约0.5mg/kg体重或更少至约70mg/kg体重、约1.0mg/kg体重至约50mg/kg体重、或约1.5mg/kg体重至约10mg/kg体重。因此，为了给药至70kg人，剂量范围为约17mg每天至约8000mg每天、约35mg每天或更少至约7000mg每天或更多、约70mg每天至约6000mg每天、约100mg每天至约5000mg每天、或约200mg至约3000mg每天。当然，给予的活性化合物的量取决于个体和受治疗的病况、痛苦的严重程度、给药方式和方案以及处方医生的判断。
本文公开的化合物或其药物可接受的盐的给药可通过发挥类似用途的试剂的任何可接受给药方式，包括但不限于，口服、皮下、静脉内、鼻内、局部、透皮、腹腔内、肌内、肺内、阴道、直肠或眼内。口服和肠胃外给药在治疗优选实施方案的个体的适应症中是常见的。
可将上述可使用的化合物配制为用于治疗这些病况的药物组合物。使用标准药物配制技术，例如在Remington’s The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿的药学科学和实践)，第21版，Lippincott Williams&Wilkins(2005)，以它的整体通过引用并入中描述的那些。
除了上述可使用的选择的化合物，一些实施方案包括包含药物可接受的载体的组合物。如本文使用的术语“药物可接受的载体”是指一种或多种相容的固体或液体填充剂稀释剂或包装物质，其适于给予哺乳动物。如本文使用的术语“相容的”意思是组合物的组分能够与目标化合物并且与各个其他混合，以使得没有在一般使用情况下显著降低组合物的药物功效相互作用的方式。当然，药物可接受的载体必需有足够高的纯度并且充分低毒性以使它们适于优选给予动物，优选地受治疗的哺乳动物。
可充当药物可接受的载体或其组分的物质的一些实例为诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖的糖类；诸如玉米淀粉和土豆淀粉的淀粉类；纤维素及其衍生物，诸如羧基甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉末黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，诸如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；诸如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油的植物油；诸如丙二醇、丙三醇、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇的多元醇类；海藻酸；诸如吐温类(TWEENS)的乳化剂；润湿剂，如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。
基本上通过待给予的化合物决定结合目标化合物使用的药物可接受的载体的选择。
本文描述的组合物优选以单位剂型形式提供。如本文使用的，“单位剂型”是根据良好医学实践，包含适于以单一剂量给予动物、优选哺乳动物个体的量的化合物的组合物。然而，单一或单位剂型的制备并不意味每天给予一次剂型或根据治疗过程给予一次。可想到将这种剂型每天给予一次、两次、三次或多次并且可以在一段时间内(例如，约30分钟至约2-6小时)的输注形式给予，或以连续输注形式给予，并且可在治疗过程期间给予多于一次，尽管并不特别地排除单一给药。技术人员知道制剂并不特别地涉及整个治疗过程并且其留给治疗领域的技术人员而不是制剂领域的技术人员。
上述可使用的组合物可为用于多种给药途径的任何多种合适形式，例如，用于口服、鼻、直肠、局部(包括透皮)、眼、脑内、颅内、鞘内、动脉内、静脉内、肌内或其他亲本(parental)给药途径。技术人员理解口服和鼻组合物包括通过吸入给药并且使用可使用方法制备的组合物。依赖期望的特定给药途径，可使用本领域熟知的多种药物可接受的载体。药物可接受的载体包括例如，固体或液体填充剂、稀释剂、助溶剂、表面活性剂和包装物质。可包含可选择的基本上不干扰化合物的抑制活性的药物活性材料。结合化合物使用的载体的量足以提供材料的实际用量用于给予每单位剂量的化合物。在本文描述的方法中使用的用于制备剂型的技术和组合物在下列参考文献中描述，其所有通过引用并入本文：ModemPharmaceutics(现代制药学)，第4版，第9章和第10章(Banker&Rhodes，编辑，2002)；Lieberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms：片剂(1989)(药物剂型：片剂(1989))；和Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms(药物剂型入门)第8版(2004)。
可使用各种口服剂型，包括这类固体形式如片剂、胶囊剂、颗粒剂和散粉。片剂可为压缩、压片研磨、肠溶包衣、糖包衣、膜包衣或多次压缩的，包含合适的粘结剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、引流剂和融化剂。液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、从非泡腾颗粒重组的溶液和/或悬浮液以及从泡腾颗粒重组的泡腾制剂，包含合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、融化剂、着色剂和调味剂。
适于制备口服给药的单位剂型的药物可接受的载体是本领域熟知的。片剂通常包含常规药物相容的佐剂如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；诸如淀粉、明胶和蔗糖的粘结剂；诸如淀粉、海藻酸和羧甲基纤维素的崩解剂；诸如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石的润滑剂。诸如二氧化硅的助流剂可用于改善粉末混合物的流动性质。可添加诸如FD&C染料的着色剂用于外观。诸如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果调味剂的甜味剂以及调味剂是可咀嚼片剂的有用佐剂。胶囊剂通常包含一种或多种上述固体稀释剂。载体组分的选择取决于第二考虑，如味道、成本和货架稳定性，其不是关键的并且可由本领域技术人员容易地进行。
口服组合物还包括液体溶液、乳液、悬浮液等。适于制备这类组合物的药物可接受的载体是本领域熟知的。用于糖浆剂、酏剂、乳剂和悬浮剂的载体的典型组分包括乙醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对于悬浮液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄芪胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；且典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可包含一种或多种诸如上述甜味剂、调味剂和着色剂的组分。
这类组合物还可通过常规方法包衣，通常使用pH或时间依赖性包衣，使得目标化合物在邻近期望的局部应用的胃肠道中释放，或在各个时间以延迟期望的作用。这类剂型通常包括但不限于邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂包衣、蜡和虫胶的一种或多种。
本文描述的组合物可任选包含其他药物活性物。
可吸入制剂
在一些实施方案中，本文描述的化合物可以以经喷雾器给药的可吸入制剂制备。喷雾器使空气流以高速经过浸在溶液中的管的尖端。所述管尖端的压力降低，并且溶液被吸入空气流。溶液分散成为送入空气吸入流中的细的喷雾或液滴。
在一些实施方案中，本文描述的可吸入溶液制剂使用置于口中的雾化器来给药。通过喷雾器或雾化器产生的喷雾、雾或细的液滴使本文描述的化合物到达肺的细支气管。适于该用途的各种雾化器包括喷射雾化器、超声波雾化器和振动网雾化器。喷射雾化器利用空气压力将水溶液破坏成气溶胶液滴。超声波雾化器通过压电晶体利用水溶液的剪切。振动网雾化器依靠压电的或机械的脉冲生成可呼吸的液滴。振动网雾化器由与隔膜流体接触的储液容器和吸气阀和呼气阀组成。可以使用的雾化器的可商购实例包括由Aerogen生产的Respirgard
Figure BDA0002085633040001331
Figure BDA0002085633040001332
Pro和
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Go；由Aradigm生产的
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和AERx EssenceTM；由Respironics，Inc.生产的
Figure BDA0002085633040001335
Freeway FreedomTM、Sidestream、Ventstream和I-neb；以及由PARI，GmbH生产的PARI
Figure BDA0002085633040001336
PARI
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和e-Flow7m。
通过非限制性的实例，将本文公开的化合物置于液体雾化吸入器，并按以下剂量制备，从约1ml至约5ml的给药溶液递送约7mg至约700mg，优选在约1ml至约5ml中有约14mg至约350mg，并且最优选在约1ml至约5ml中有约28mg至约280mg，产生了约2um至约5um的质量中值空气动力学直径(MMAD)粒径。
通过非限制性的实例，雾化的本文公开的化合物可以按照规定的可呼吸的递送剂量在少于约20min内给药，优选小于约10min，更优选小于约7min，更优选小于约5min，更优选小于约3min，并且在一些情况下，如果小于约2min是最优选的。
在一些实施方案中，本文描述的可吸入制剂包含推进剂，并且是加压包装的，以便使用加压的气溶胶进行本文描述化合物的给药。在加压气溶胶的情况下，可以通过规定阀门递送计量的量来确定剂量单位。
在一些实施方案中，本文描述的可吸入制剂使用递送特定体积的用于吸入的溶液、悬浮液、乳液或胶体分散体的计量剂量喷雾瓶来给药。
在一些实施方案中，干燥粉末可吸入制剂使用吹入器来给药。吹入器由与容器和递送管连接的橡胶吸球组成。随着挤压吸球，空气被吹入容器并使粉末移动。颗粒经由递送管被送出，并被吸入。
在一些实施方案中，干燥粉末可吸入制剂使用膨化器(puffer)来给药。将干燥粉末置于膨化器中，并挤压膨化器。一部分粉末从喷口射入空气并被吸入。例如，用于吸入器或吹入器的明胶(仅作为实例)胶囊和药筒可以配制为含有干燥粉末制剂。
在一些实施方案中，推进剂驱动的吸入器(pMDI)经每次驱动释放计量剂量的本文描述的化合物。在这样的应用中，化合物可以配制为药物在适合的推进剂(例如卤代烃)中的悬浮液或溶液。与MDI一同使用的推进剂可以是任何本领域已知的推进剂。推进剂的实例包括氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷和二氯四氟乙烷；氢氟烷烃(HFA)；以及二氧化碳。
赋形剂
在一些实施方案中，本文描述的化合物经由包含一种或多种赋形剂的可吸入制剂来给药。或者，所述化合物可以不使用赋形剂来给药。
本文描述的赋形剂包括，但不限于，药物级的糖类(单糖、二糖、多糖，例如透明质酸、硫酸肝素/硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素、硫酸角蛋白、海藻酸和其盐、以及纤维素；寡糖、多元醇及其组合和衍生物)；有机盐和无机盐；聚合物，包括天然的生物可降解的蛋白质聚合物、天然的生物可降解的多糖聚合物、合成的聚合物和合成的生物可降解的聚合物；氨基酸；磷脂；润湿剂；乳化剂；表面活性剂；泊洛沙姆；普朗尼克和离子交换树脂；以及其组合。
在一些实施方案中，本文描述的化合物在递送至肺部的包含一种或多种pH调整剂的可吸入制剂中。pH调整剂或缓冲剂的实例包括，但不限于酸，例如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，例如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；以及缓冲剂，例如柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠和氯化铵。以保持组合物的pH值在可接受的范围内所需的量包含这类酸、碱和缓冲剂。
在一些实施方案中，本文描述的化合物在递送至哺乳动物肺部的包含一种或多种张度剂(tonicity agent)的可吸入制剂中。张度剂用于将制剂的组合物调整至期望的等渗范围。张度剂包括使组合物的渗透压落入可接受范围所需的量的一种或多种盐。这些盐的非限制性实例包括那些含有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；适合的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。其他示例性张度剂包括甘露醇、葡萄糖。
在一些实施方案中，本文描述的化合物在递送至哺乳动物肺部的包含一种或多种防腐剂以抑制微生物活动的可吸入制剂中。适合的防腐剂的非限制性实例包括苯甲酸、硼酸、对羟基苯甲酸酯、醇、诸如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞(thimerosal)的含汞物质；经稳定的二氧化氯；以及诸如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和氯化十六烷基吡啶鎓的季铵化合物。
在某些实施方案中，需要时，本文描述的制剂任选包含一种或多种稳定剂(例如，抗氧化剂)以增强化学稳定性。适合的抗氧化剂的非限制性实例包括，抗坏血酸、甲硫氨酸、硫代硫酸钠和焦亚硫酸钠。在一些实施方案中，抗氧化剂选自金属螯合剂、含硫醇化合物和其他的常规稳定剂。
在一些实施方案中，本文描述的化合物在递送至肺部的包含一种或多种推进剂的可吸入制剂中。非限制性的示例性推进剂包括以下物质之一或混合物：氯氟烃，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷等；以及氢氟烃，例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFC-227)等；二氧化碳或其他适合的气体。在某些实施方案中，推进剂与共溶剂一起使用。非限制性的示例性共溶剂包括醇，例如乙醇、异丙醇、丙二醇；烃类，例如丙烷、丁烷、异丁烷、戊烷、异戊烷、新戊烷，并且其他的推进剂例如那些通常被称为推进剂11、12、114、113、142b、152a 124的推进剂，以及二甲醚。
在一些实施方案中，本文描述的化合物在递送至肺部的包含一种或多种表面活性剂的可吸入制剂中。用于可吸入制剂的表面活性剂的非限制性实例包括但不限于，天然来源的油，例如，玉米油、橄榄油、棉籽油和葵花籽油；山梨糖醇酯，例如商品名为Span 85的山梨糖醇三油酸酯、商品名为Span 80的山梨糖醇单油酸酯、商品名为Span 20的山梨糖醇单十二烷酸酯、商品名为Tween 20的聚氧乙烯(20)山梨糖醇单十二烷酸酯、商品名为Tween80的聚氧乙烯(20)山梨糖醇单油酸酯；天然来源的卵磷脂，例如那些商品名为Epikuron特别是Epikuron 200的卵磷脂、商品名为Brij 92的油基聚氧乙烯(2)醚、商品名为Brij 72的硬脂基聚氧乙烯(2)、商品名为Brij 30的十二烷基聚氧乙烯(4)醚、商品名为Genapol 0-020的油基聚氧乙烯(2)醚、商品名为Synperonic的氧基乙烯和氧基丙烯的嵌段共聚物、油酸(Oleic acid)、合成卵磷脂(Synthetic lecithin)、二乙二醇二油酸酯(Diethyleneglycol dioleate)、四氢糠基油酸酯(Tetrahydrofurfuryl oleate)、油酸乙酯(Ethyloleate)、肉豆蔻酸异丙酯(Isopropyl myristate)、甘油三油酸酯(Glyceryl trioleate)、甘油单十二烷酸酯(Glyceryl monolaurate)、甘油单油酸酯(Glyceryl mono-oleate)、甘油单硬脂酸酯(Glyceryl monostearate)、甘油单蓖麻酸酯(Glyceryl monoricinoleate)；十六醇(Cetyl alcohol)、硬脂醇(Stearyl alcohol)、聚乙二醇400(Polyethylene glycol400)和氯化十六烷基吡啶鎓(Cetyl pyridinium chloride)。
在一些实施方案中，溶液、乳液、悬浮液和/或胶体分散体制剂也包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和/或乳化剂。非限制性的示例性乳化剂是乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、胆固醇、胆固醇酯、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱，诸如棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油的油，甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、山梨糖醇的脂肪酸酯，或这些物质的混合物等。
在一些实施方案中，本文描述的可吸入制剂经过以下的任何时间是稳定的(例如，对于pH值、活性成分)：至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约1周、至少约2周、至少约4周、至少约6周、至少约8周、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、或大于6个月。
在某些实施方案中，本文描述的可吸入制剂设计为对肺组织有最小的肺毒性、刺激和/或过敏性攻击，并且包含，例如，少量的赋形剂，例如表面活性剂、防腐剂和/或共溶剂。
用于获得全身递送目标化合物的其他组合物包括舌下、颊和鼻剂型。这类组合物通常包含一种或多种诸如蔗糖、山梨醇和甘露醇的可溶填充剂物质；和诸如阿拉伯树胶、微晶纤维素、羧基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素的粘结剂。还可包含上述助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。
配制用于局部眼用液体组合物被配制以便可将其局部给予眼睛。舒适性可尽可能地最大化，尽管有时制剂考量(例如，药物稳定性)可能必须小于最佳舒适性。在舒适性不能最大化的情况下，应该配制液体使得液体可被患者耐受用于局部眼使用。此外，眼可接受的液体应被包装用于单次使用，或包含防腐剂以防止经多次使用的污染。
对于眼应用，常使用生理盐水溶液作为主要介质制备溶液或药物。应优选使用合适的缓冲体系将眼溶液保持在舒适的pH值。制剂还可包含常规、药物可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
可用于本文公开的药物组合物的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞基和硝酸苯汞基。有用的表面活性剂为例如，Tween 80。类似地，各种有用的介质可用于本文公开的眼用制剂。这些介质包括但不限于聚乙烯基醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯净水。
可根据需要或方便添加张力调节剂。它们包括但不限于盐。特别是氯化钠、氯化钾、甘露醇和甘油，或任何其他合适的眼可接受的张力调节剂。
只要生成的制剂是眼用可接受的，则可使用用于调整pH值的各种缓冲剂和装置。对于许多组合物，pH值为4至9。因此，缓冲液包括醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。根据需要，酸或碱可用于调整这些制剂的pH。
同样地，眼可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰基半胱氨酸、丁基化羟基苯甲醚和丁基化羟基甲苯。
可在眼用制剂中包含的其他赋形剂组分为螯合剂。有用的螯合剂为依地酸二钠，尽管还可替换它或结合它使用其他螯合剂。
对于局部使用，使用包含本文公开的化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或悬浮剂等。局部制剂通常可包含药物载体、共溶剂、乳化剂、渗透促进剂、防腐剂体系和软化剂。
对于静脉内给药，可将本文描述的化合物和组合物溶解或分散在诸如盐水或葡萄糖溶液的药物可接受的稀释剂中。可包含合适的赋形剂以获得期望的pH值，包括但不限于NaOH、碳酸钠、醋酸钠、HCl和柠檬酸。在各个实施方案中，最终组合物的pH值为2至8，或优选为4至7。抗氧化剂赋形剂可包含亚硫酸氢钠、丙酮亚硫酸氢钠、甲醛钠、次硫酸盐、硫脲和EDTA。在最终静脉内组合物中发现的合适的赋形剂的其他非限制性实例可包含磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和诸如葡萄糖、甘露醇和葡聚糖的糖类。其他可接受的赋形剂在以下文献中描述：Powell等人，Compendium of Excipients for Parenteral式tions(用于肠胃外制剂的赋形剂摘要)，PDA J Pharm Sci and Tech 1998、52 238-311和Nema等人，Excipients and Their Role in Approved Injectable Products：Current Usage andFuture Directions(赋形剂和它们在批准可接受的产品中的作用：目前使用和未来方向)，PDA J Pharm Sci and Tech 2011、65 287-332，其二者以它们的整体通过引用并入本文。还可包含抗菌剂以获得抑菌或抑真菌溶液，包括但不限于硝酸苯汞基、硫柳汞、苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和氯丁醇。
可以一种或多种在给药前立即使用诸如无菌水、盐水或葡萄糖的水溶液的合适的稀释剂重组的固体形式将用于静脉内给药的组合物提供给看护人。在其他实施方案中，以容易肠胃外给药的溶液形式提供组合物。在其他实施方案中，以在给药前进一步稀释的溶液形式提供组合物。在包括给予本文描述的化合物和另外试剂的组合的实施方案中，可以混合物形式将组合提供给看护人，或者看护人可在给药前混合两种试剂，或者可单独给予两种试剂。
本文描述的活性化合物的试剂剂量取决于特定化合物和受治疗的病况；合适剂量的选择完全在本领域技术人员的知识范围内。
治疗方法
本文描述的一些实施方案涉及治疗纤维化病况的方法，其可包括给予个体治疗有效量的本文描述的化合物，或其药物可接受的盐。所述方法包括识别处于风险中或具有纤维化病况的个体并且给予个体有效量的化合物用于纤维化病况的治疗性治疗或预防性治疗。在一些实施方案中，本文描述的化合物、其药物可接受的盐、或其药物组合物通过吸入来给药。
“纤维化病况”、“纤维化增殖病况”、“纤维化疾病”、“纤维化增殖疾病”、“纤维化病症”和“纤维化增殖疾病”可交换地用于指代，特征在于纤维母细胞的调节异常的增殖或活动和/或纤维粘连蛋白的异常积累和/或胶原组织的病理学或过度积累的病况、疾病或病症。通常，任何这类疾病、病症或病况服从于通过给予具有抗纤维化活性的化合物的治疗。纤维化病症包括但不限于肺纤维化，包括特发性肺纤维化(IPF)和来自已知病因学的肺纤维化、皮肤纤维化、胰腺纤维化、肝纤维化(例如，与慢性活动性肝炎有关的肝纤维化)和肾纤维化。
在一些实施方案中，个体为人。
如本文使用的术语“治疗有效量”是指化合物足以治愈、改善、减慢确定的疾病或病况发展，预防或降低确定的疾病或病况的发病可能性，或表现可检测的治疗、预防或抑制效果的量。可通过例如，在下列实例中公开的实验；来检测效果。个体的精确有效量取决于个体的体重、体型和健康；病况的性质和程度；选择用于给药的治疗或治疗组合。针对给定情况的治疗和预防有效量可通过在临床医生的技术和判断范围内的常规实验来确定。
对于任何化合物，可最初或者在例如，瘤细胞的细胞培养基检验中，或者在动物模型中估算治疗或预防有效量，所述动物通常为大鼠、小鼠、兔子、狗或猪。动物模型还可用于确定合适的浓度范围和给药途径。然后，可将这类信息用于确定人类中的有用剂量和给药途径。
治疗/预防功效和毒性可通过细胞培养或实验动物中的标准药物步骤确定，例如，ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)和LD50(对50％群体致命的剂量)。治疗作用和毒性作用之间的剂量比为治疗指数，并且它可表示为比值ED50/LD50。表现大治疗指数的药物组合物是优选的。然而，表现狭窄治疗指数的药物组合物也在本发明的范围内。从细胞培养检验和动物研究获得的数据可用于制订人使用的剂量范围。这类组合物中包含的剂量优选在包括具有较小或没有毒性的ED50的循环浓度范围内。根据使用的剂型、患者的敏感度和给药途径，剂量可在该范围内变化。
精确剂量可由职业医生根据与需要治疗的个体有关的因素确定。调整剂量和给药以提供活性剂的充足水平或保持期望效果。可考虑的因素包括病况的严重程度、个体的健康状况、年龄、体重和个体性别、饮食、给药时间和频率、药物组合、反应敏感性和对治疗的耐受性/反应。长效药物组合物可每3至4天、每周给予、或每两周给予一次，取决于特殊制剂的半衰期和清除率。
在一个方面中，治疗本文描述的病况导致与未治疗的个体人群相比，受治疗个体人群的平均存活时间增加。优选地，平均存活时间增加大于约30天；更优选地，大于约60天；更优选地，大于约90天；且甚至更优选大于约120天。人群存活时间的增加可通过任何可重现方法检测。在优选的方面中，人群平均存活时间的增加可例如，通过计算人群在使用活性化合物开始治疗后平均存活长度检测。在另一优选的方面中，人群平均存活时间的增加还可例如，通过计算人群在完成第一轮使用活性化合物的治疗之后的平均存活长度检测。
在另一方面中，治疗本文描述的病况导致与接受单独载体的个体人群相比，受治疗个体人群的死亡率降低。在另一方面中，治疗本文描述的病况导致与未治疗的人群相比，受治疗个体人群的死亡率降低。在其他方面中，治疗本文描述的病况导致与接受使用不是实施方案的化合物或其药物可接受的盐、代谢物、类似物或衍生物的药物的单一疗法的人群相比，受治疗个体人群的死亡率降低。优选地，死亡率降低大于约2％；更优选地，大于约5％；更优选地，大于约10％；且最优选地，大于约25％。在优选的方面中，受治疗个体的人群的死亡率降低可通过任何可重现方法检测。在另一优选的方面中，人群的死亡率降低可例如，通过计算人群在使用活性化合物开始治疗之后每单位时间的疾病相关死亡的平均数量检测。在另一优选的方面中，人群的死亡率降低还可例如，通过计算人群在完成使用活性化合物的第一轮治疗之后每单位时间的疾病相关死亡的平均数量检测。
在另一方面中，治疗本文描述的病况导致细胞增殖率降低。优选地、在治疗后，细胞增殖率降低至少约5％；更优选地，至少约10％；更优选地，至少约20％；更优选地，至少约30％；更优选地，至少约40％；更优选地，至少约50％；甚至更优选地，至少约60％；且最优选地至少约75％。细胞增殖率可通过任何可重现检测方法检测。在优选的方面中，细胞增殖率例如，通过检测每单位时间组织样本中分裂细胞的数量检测。
在另一方面中，治疗本文描述的病况导致增殖细胞的比例降低，优选地，在治疗后，增殖细胞的比例降低至少约5％；更优选地，至少约10％；更优选地，至少约20％；更优选地，至少约30％；更优选地，至少约40％；更优选地，至少约50％；甚至更优选地，至少约60％；且最优选地至少约75％。增殖细胞的比例可通过任何可重现检测方法检测。在优选的方面中，增殖细胞的比例例如，通过定量相对于组织样本中未分裂细胞的数量的分裂细胞的数量检测。在另一优选的方面中，增殖细胞的比例等于有丝分裂指数。
在另一方面中，治疗本文描述的病况导致细胞增殖的面积或区域的尺寸减小。优选地，在治疗后，相对于它在治疗前的尺寸细胞增殖的面积或区域的尺寸减小至少5％；更优选地，减小至少约10％；更优选地，减小至少约20％；更优选地，减小至少约30％；更优选地，减小至少约40％；更优选地，减小至少约50％；甚至更优选地，减小至少约60％；且最优选地，减小至少约75％。细胞增殖的面积或区域的尺寸可通过任何可重现的检测方法检测。在优选的方面中，细胞增殖的面积或区域的尺寸可依据细胞增殖的面积或区域的直径或宽度检测。
本文描述的方法可包括识别需要治疗的个体。在优选的实施方案中，所述方法包括识别需要治疗的哺乳动物。在高度优选的实施方案中，方法包括识别需要治疗的人。识别需要治疗的个体可通过显示可受益于治疗的个体的任何方法完成。例如，识别需要治疗的个体可通过临床诊断、实验室测试、或本领域技术人员已知的任何其他方法包括任何识别方法的组合而发生。
如本文其他地方描述的，如果需要，可在药物组合物中配制本文描述的化合物，并且可通过允许治疗疾病或病况的任何途径给药。优选的给药途径为口服给药。给药可采取单剂量给药形式，或者实施方案的化合物可或者在分开剂量中或者在连续释放制剂或给药方法(例如，泵)中随时间给药。然而，将实施方案的化合物给予个体，应选择给予的化合物的量和选择的给药途径以允许病况的有效治疗。
其他实施方案包括向需要其的个体给予化合物的组合。组合可包括本文描述的化合物、组合物、药物组合物与另外的药物。
一些实施方案包括共同给予本文描述的化合物、组合物、和/或药物组合物与另外的药物。关于“共同给药”，意思是可在相同时间在患者的血流中存在两种或多种试剂，不管实际上何时或如何给予它们。在一些实施方案中，同时给予试剂。在一些这样的实施方案中，组合形式的给药通过在单一剂型中组合试剂完成。在一些实施方案中，相继给予试剂。在一些实施方案中，通过诸如口服的相同途径给予试剂。在一些其他实施方案中，通过不同途径给予试剂，例如一种口服给予且另一种静脉注射(i.v.)给予。因此，例如，活性成分的组合可为：(1)在组合制剂中共同配制和给予或同时递送；(2)通过以单独制剂形式交替或平行递送；或者(3)通过本领域已知的任何其他组合治疗方案。当以交替治疗形式递送时，本文描述的方法可包括相继给予或递送活性成分，例如，在单独的溶液、乳液、悬浮液、片剂、丸剂或胶囊剂中，或通过在单独的注射器中分别注射。通常，在交替治疗期间，相继，即，连续地给予有效剂量的各个活性成分，而在同时治疗中，在一起给予有效剂量的两种或多种活性成分。还可使用各种顺序的间歇组合治疗。
肺纤维化
还称为特发性肺纤维化(IPF)、弥散性间质性肺纤维化、炎性肺纤维化或纤维化肺泡炎的肺纤维化是肺疾病以及异种组的病况，其特征为由肺泡炎引起的肺泡之间的纤维化组织的异常形成，包括细胞浸润至具有产生的纤维化的肺泡隔膜中。IPF的影响为慢性、进行性并且常为致命的。本文描述的化合物和方法可用于治疗诸如IPF的肺纤维化。
肾纤维化
不考虑最初损害的性质，认为肾纤维化是肾疾病发展为终末期肾衰竭所经过的常见最终途径。本文描述的化合物和方法可用于治疗肾纤维化。
合成
本文公开的化合物可通过下面描述的方法或通过这些方法的修改来合成。修改方法的方式包括其中本领域技术人员已知的温度、溶剂、试剂等。通常，在制备本文公开的化合物的任何方法期间，可能有必要和/或期望保护任何有关分子上的敏感或反应性基团。这可通过常规保护基实现，例如在Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)(编辑J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973)；和P.G.M.Green、T.W.Wutts，Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)(第3版)Wiley，NewYork(1999)中描述的那些，其二者以它们的整体通过引用并入本文。保护基可使用本领域已知的方法在随后方便的阶段去除。用于合成可使用化合物的合成化学转换是本领域已知的并且包括例如在R.Larock，Comprehensive Organic Transformations(综合有机转换)，VCH Publishers，1989或L.Paquette编辑，Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis(有机合成试剂百科全书)，John Wiley和Sons，1995中描述的那些，其二者以它们的整体通过引用并入本文。本文示出和描述的路线仅为例示性的并且不意图也不能将它们解释为以无论任何方式限制权利要求的范围。本领域的技术人员能够知道公开的合成的修改并且能够基于本文的公开内容设计替代路线；所有这样的修改和替代路线在权利要求的范围内。
实施例
在下列实施例中进一步详细公开另外的实施方案，其不意图以任何方式显示权利要求的范围。
实施例1-A
化合物1的合成(反应方案I)
Figure BDA0002085633040001431
向巯基乙酸乙酯(11.14g，92.8mmol)的400mL的DMF溶液通过分批加入NaOEt(14.5g，185.7mmol)。将生成的混合物在0℃下搅拌30min。然后，通过分批将I-1(10g，71.4mmol)加入至溶液。将混合物在120℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，使用水(300mL)稀释，使用EtOAc(300mL×3)萃取，使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。使用石油醚洗涤剩余物以提供浅褐色固体形式的I-2(8.7g，59％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.68(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)，8.16(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.36(m，1H)，4.43(q，J＝7.2Hz，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 208.0。
在0℃下向I-2(7.5g，36.2mmol)的300mL的DCM溶液通过分批加入m-CPBA(12.4g，72.4mmol)。将生成的溶液在室温下搅拌过夜，随后使用饱和aq.Na2S2O3淬灭。将有机层分离，使用EtOAc(200mL×3)萃取水层。使用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。使用石油醚洗涤粗产物以产生白色固体形式的I-3(7.5g，93％产率)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 224.0。
将I-3(7.0g，31.4mmol)加入至60mL的Ac2O，将溶液加热至回流过夜。将反应混合物浓缩，使用100mL的MeOH溶解剩余物，并将6mL的TEA加入其中，将混合物在室温下搅拌4小时，然后，将其浓缩，使用EtOAc(500mL)稀释，使用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过使用石油醚/EtOAc(20∶1→10∶1→5∶1→1∶1→1∶2→1∶10)的硅胶上的快速层析纯化剩余物以提供褐色固体形式的I-4(2.8g，40％产率)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 223.8。
将烧瓶填充I-4(1.0g，4.48mmol)、4-氯苯基硼酸(2.11g，13.45mmol)、Cu(OAc)2(4.05g，22.4mmol)、吡啶N-氧化物(4.26g，44.8mmol)、吡啶(2.69g，35.8mmol)、
Figure BDA0002085633040001441
分子筛(1.0g)和300mL的无水DCM。在氧气环境下将混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应，当起始原料耗尽时，将混合物浓缩，使用水(100mL)稀释，使用EtOAc(300mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过使用石油醚/EtOAc(50∶1→30∶1→10∶1→5∶1→2∶1)的硅胶上的快速层析纯化剩余物以提供浅黄色固体形式的化合物1(900mg，60％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.04-8.00(m，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，6.60(d，J＝9.6Hz，1H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 333.9。
按照获得化合物1的步骤使用1-(2-氯吡啶-3-基)乙酮代替I-1制备白色固体形式的化合物2。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.70-7.67(m，2H)，7.50-7.48(m，2H)，6.68(d，J＝9.6Hz，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，2.69(s，3H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 347.9。
实施例1-B
化合物3的合成(反应方案II)
Figure BDA0002085633040001451
在0℃下将NaH(1.29g，54mmol)加入至搅拌的II-1(5.0g，27mmol)和巯基乙酸乙酯(3.9g，32.4mmol)的DMF(50mL)混合物。将反应混合物在室温下搅拌过夜。使用水(50mL)缓慢淬灭反应。然后，使用EtOAc(50mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩以提供粗II-2(3.7g，51％粗产率)，将其直接用于下一步。
将NaOEt(1.87g，27.4mmol)加入至II-2(3.7g，13.7mmol)的30mL的EtOH混合物，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，使用HCl水溶液(2M)将混合物调整至pH＝2，收集沉淀的固体以提供II-3(2.4g，79％产率)，将其直接用于下一步。
将II-3(3g，13.4mmol)和NaOAc(2.2g，26.8mmol)的Ac2O(50ml)混合物在回流下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，真空浓缩，并将混合物溶于EtOAc(100mL)，使用饱和Na2CO3水溶液和水洗涤。在Na2SO4上干燥有机相，在减压下浓缩以提供II-4(3g，84％产率)。
在0℃下，向搅拌的II-4(3g，11.3mmol)的无水DCM(60mL)溶液加入m-CPBA(5.85g，34mmol)。然后，将混合物在室温下搅拌过夜。此后，使用饱和Na2SO3水溶液溶液洗涤混合物，在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。将剩余物从EtOAc中重结晶以产生白色固体形式的II-5(2.5g，79％产率)。
将II-5(2.5g，8.9mmol)溶于Ac2O(30mL)并将混合物在140℃下回流18hrs。在冷却至室温后，在减压下浓缩混合物。通过使用石油醚/EtOAc(20∶1)的硅胶上的柱层析纯化剩余物以提供黄色固体形式的II-6和II-6A(1.5g，52％产率)的混合物。
在室温下向搅拌的混合物II-6和II-6A(1.3g，4mmol)的MeOH(65mL)溶液加入TEA(10mL)。然后，将混合物在环境温度下搅拌1h。在减压下浓缩混合物以提供黄色固体形式的II-7和II-7A(1.0g，88％粗产率)的混合物，将其直接使用而不进一步纯化。
在空气下将II-7和II-7A(500mg，1.8mmol)、4-氯苯硼酸(842mg，5.4mmol)、Cu(OAc)2(1.63g，9mmol)、吡啶-N-氧化物(1.71g，18mmol)和吡啶(1.42g，18mmol)的无水DCM(50mL)混合物在室温下搅拌80小时。然后，使用水洗涤混合物并在Na2SO4上干燥有机相，在减压下浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以提供化合物3(100mg，16％产率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.96(d，J＝9.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.43(d，J＝9.2Hz，1H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+：349.9。
按照获得化合物3类似的步骤，使用1-(2-氯吡啶-3-基)丙烷-1-酮代替II-1制备化合物4。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.3(brs，1H)，8.03(d，J＝9.6Hz，1H)，6.53(d，J＝9.2Hz，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，3.12(q，J＝7.2Hz，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例2
5-酰基吡非尼酮类似物的合成(反应方案III)
Figure BDA0002085633040001471
在-70℃下，向III-1(30g，0.162mol，1eq.)的300mL的无水THF溶液滴加n-BuLi(2.5M的己烷，77.5mL，0.19mol，1.2eq.)溶液。在完成滴加后，将混合物在-70℃下搅拌20min，随后通过滴加添加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(33g，0.322mol，2eq.)的100mL的无水THF溶液，使溶液升温至室温并搅拌2hrs。使用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭反应，使用EtOAc(300mL×3)萃取，使用盐水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过使用石油醚/EtOAc(100∶1)的硅胶上的快速层析纯化剩余物以产生白色固体形式的III-2(14.8g，62％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.81(d，J＝2.0Hz，1H)，8.16(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.55(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 151.6。
向III-2(5g，33mmol)的20mL的EtOH溶液加入HBr水溶液(48％，60mL)，将反应混合物加热至回流过夜。在冷却至室温后，通过添加饱和NaHCO3水溶液将混合物中和，使用EtOAc(100mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩以提供白色固体形式的粗III-3(3g，65％产率)。
向III-3(1eq.)的DCM(0.1mmol/mL)溶液加入硼酸III-4(2eq.)、Cu(OAc)2(1eq)、吡啶(10eq.)和吡啶-N-氧化物(2eq.)，随后加入
Figure BDA0002085633040001472
分子筛(数量约等于III-3)。在氧气环境下将反应混合物在室温下搅拌过夜。在通过TLC指示反应完成后，将生成的混合物过滤并使用盐水洗涤，使用盐水洗涤滤液，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过硅胶上的柱层析纯化剩余物以提供III-5。
化合物10(61％产率)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.43(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，6.51(d，J＝9.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.41(s，3H)。
化合物11(67％产率)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.42(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，6.49(d，J＝9.6Hz，1H)，4.68-4.64(m，1H)，3.40(s，3H)，1.28(s，3H)，1.26(s，3H)。
化合物12(50％产率)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.57(d，J＝2.4Hz，1H)，7.95-7.92(m，2H)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，7.82-7.79(m，2H)，6.56(d，J＝9.6Hz，1H)，2.43(s，3H)。
化合物13(78％产率)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(d，J＝9.6Hz，1H)，2.44(s，3H)。
化合物14(74％产率)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.49(d，J＝2.4Hz，1H)，7.91(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.40-7.35(m，2H)，6.53(d，J＝9.6Hz，1H)，2.42(s，3H)。
化合物15(67％产率)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90(dd，J＝9.6，2.8Hz，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.03(t，3H)，6.52(d，J＝9.6Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.42(s，3H)。
化合物16(74％产率)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.53(d，J＝2.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.41-7.35(m，2H)，6.57(d，J＝9.6Hz，2H)，2.45(s，3H)。
化合物17(64％产率)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.55(d，J＝2.4Hz，1H)，7.92(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.67-7.63-(m，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，6.56(d，J＝9.6Hz，1H)，2.42(s，3H)。
化合物18(23％产率)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.37(d，J＝2.4Hz，1H)，7.92(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝2.8Hz，1H)，6.52(d，J＝9.6Hz，1H)，4.06(q，J＝6.8Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.00(s，3H)，1.34(t，J＝6.8Hz，3H)。
化合物19(40％产率)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.18(s，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，7.91(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，6.53(d，J＝9.6Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.05(s，3H)。
化合物20按照一般步骤，除了将溶剂更改为乙腈之外制备(10％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.06(d，J＝2.4Hz，1H)，7.97(dd，J＝10，2.4Hz，1H)，7.53-7.45(m，1H)，7.43-7.36(m，1H)，7.34-7.25(m，2H)，6.67(d，J＝10Hz，1H)，2.45(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+232.0。
实施例3-A
化合物21的合成(反应方案IV)
Figure BDA0002085633040001491
向5-甲基-2-吡啶酮IV-1(643mg，5.9mmol)的DCM(71mL)和DMF(23.5mL)的溶液加入Cu(OAc)2(2.14g，11.784mmol)、4-羟基苯硼酸(0.975g，7.07mmol)、吡啶(0.95mL，11.784mmol)和活化的
Figure BDA0002085633040001492
分子筛s(7.1g)。将混合物在室温下搅拌24小时。加入NH4OH的浓溶液，通过硅藻土过滤。将滤液在真空下蒸发，并通过快速层析(SiO2；DCM/MeOH)纯化生成的粗产物以提供浅黄色固体形式的纯产物的IV-2，600mg(51％产率)。MS：m/z 202.2(M+H)。
向IV-2(250mg，1.24mmol)的DMF(9mL)悬浮液加入PEG-Tos(395mg，1.24mmol)、K2CO3(343mg，2.48mmol)并在50℃下加热24小时。通过硅藻土垫将反应混合物过滤，使用MeOH洗涤并在真空下去除溶剂。通过快速层析(SiO2；DCM/MeOH)纯化粗物质以提供无色油状物形式的纯产物化合物21(400mg，93％产率)。MS：m/z 348.4(M+H)。
按照获得化合物21类似的步骤，使用1-(3-羟基苯基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮代替IV-2制备化合物22。MS：m/z＝348.6(M+H)。
实施例3-B
化合物23的合成(反应方案V)
Figure BDA0002085633040001501
通过使用O2吹扫将V-1(4.3g，22mmol)、硼酸V-2(2.75g，14mmol)、吡啶(3.58mL，43.9mmol)、吡啶N-氧化物(4.2g，43.9mmol)、
Figure BDA0002085633040001502
分子筛(300mg)和Cu(OAc)2(7.95g，43.9mmol)的无水DCM(200mL)混合物脱气。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将悬浮液过滤并使用盐水洗涤滤液，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过使用PE/EtOAc(10∶1→2∶1)的硅胶上的快速层析纯化剩余物以提供V-3(1.76g，36％产率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.48(s，1H)，7.26-7.23(m，2H)，7.01-6.98(m，2H)，6.54(s，1H)，4.14(t，J＝4.8Hz，2H)，3.76(t，J＝4.8Hz，2H)，3.45(s，3H)，2.27(s，3H)。
向V-3(510mg，1.51mmol)的12mL的DME/H2O(v/v＝5/1)溶液加入Na2CO3(320mg，3.02mmol)、V-4(317mg，2.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(110mg，0.15mmol)。使用氮气吹扫混合物。然后，在回流下加热过夜。将混合物冷却至室温，使用水(30mL)稀释，使用EtOAc(100mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过使用PE/EtOAc(10∶1→1∶1)的硅胶上的快速层析纯化剩余物以产生黄色油状物形式的化合物23(300mg，56％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.33-7.30(m，2H)，7.25-7.23(m，2H)，7.17(s，1H)，7.11-7.07(m，2H)，7.02-7.00(m，2H)，6.56(s，1H)，4.15(t，J＝4.8Hz，2H)，3.76(t，J＝4.8Hz，2H)，3.45(s，3H)，2.12(s，3H)。
按照获得化合物23类似的步骤使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯代替V-4制备黄色油状物形式的化合物24。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.58(s，2H)，7.30(d，J＝8.8Hz 2H)，7.26(s，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.58(s，1H)，4.15(t，J＝4.8Hz，2H)，3.76(t，J＝4.8Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.21(s，3H)。
按照获得化合物23类似的步骤，使用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑代替V-4制备黄色油状物形式的化合物25。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.47(s，1H)，7.36(s，1H)，7.31-7.22(m，3H)，7.03-6.98(m，2H)，6.55(s，1H)，4.14(t，J＝4.8Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.76(t，J＝4.8Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.21(s，3H)。
实施例3-C
化合物26的合成(反应方案VI)
Figure BDA0002085633040001511
向搅拌的VI-1(600mg，2.97mmol)、苯硼酸(435mg，3.56mmol)和K3CO3(409mg，8.91mmol)的DME/H2O(22mL，v/v＝10/1)混合物加入Pd(dppf)Cl2(436mg，0.594mmol)。使用氮气将混合物吹扫三次。然后，在100℃下加热过夜。将混合物浓缩以去除DME，使用H2O(50mL)稀释，使用EtOAc(100mL×3)萃取。使用水和盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过制备TLC(PE/EA＝5/1)纯化粗产物以提供VI-2(226mg，38％产率)。
在氮气下，将包含HBr水溶液(48％，10mL)的VI-2(226mg，1.13mmol)的混合物加热至回流过夜。在冷却至室温后，通过加入饱和NaHCO3水溶液将混合物中和，然后，使用EtOAc(80mL×3)萃取。使用水和盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩以提供VI-3(180mg，85％产率)。
向搅拌的VI-3(180mg，0.972mmol)、硼酸VI-4(285mg，1.46mmol)、乙酸铜(II)(528mg，2.92mmol)和吡啶(231mg，2.92mmol)的DCM(10mL)混合物一次加入吡啶-N-氧化物(277mg，2.92mmol)。在氧气环境下将溶液在室温下搅拌过夜。在通过TLC指示反应完成后，将生成的混合物真空浓缩。将剩余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，过滤，并使用盐水洗涤滤液。在无水硫酸钠上干燥有机相，过滤，真空浓缩以提供浅黄色固体。通过制备HPLC纯化粗产物以提供黄色固体形式的化合物26(48.8mg，15％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.42-7.28(m，7H)，7.20(s，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，6.57(s，1H)，4.14(t，J＝4.8Hz，2H)，3.76(t，J＝4.8Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.15(s，3H)。
实施例4
化合物27的合成(反应方案VII)
Figure BDA0002085633040001521
在-70℃下将VII-1(2g，20mmol)滴加至氨水(7mL)。将反应混合物在-70℃下搅拌1小时，然后，将反应混合物升温至室温另外一小时。将有机层分离并蒸发以产生VII-2，将其直接用于下一步。
将VII-2(0.69g，10mmol)、VII-3(1.56g，10mmol)和Na2CO3(1.06g，10mmol)的水(25ml)混合物在室温下搅拌过夜。然后，使用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过使用PE/EtOAc(4/1)的硅胶上的快速层析纯化剩余物以产生VII-4(0.55g，24％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.13(s，1H)，6.63(d，J＝10Hz，1H)，5.88(d，J＝10Hz，1H)，5.39(brs，1H)，4.24-4.15(m，2H)，2.50-2.42(m，1H)，2.33-2.25(m，1H)，2.02-1.95(m，1H)，1.92-1.80(m，2H)，1.76-1.66(m，1H)，1.27-1.18(m，3H)。
在密封管中将VII-4(1.13g，5mmol)的浓HCl(30mL)溶液在110℃下搅拌过夜。将溶剂在真空下蒸发以产生粗VII-5(0.95g，111％粗产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，2.93-2.80(m，2H)，2.78-2.72(m，2H)，2.13-2.02(m，2H)。
向VII-5(0.513g，3mmol)和苯硼酸VII-6(0.732g，6mmol)的乙腈(30mL)混合物加入Cu(OAc)2(1.64g，9mmol)、吡啶(1.42g，18mmol)和吡啶-N-氧化物(0.86g，9mmol)。在氧气环境下将混合物在室温下搅拌过夜。使用水(50mL)稀释混合物并使用CH2Cl2(50mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。通过使用石油醚/EtOAc(8∶1～1∶1)的硅胶上的柱层析纯化剩余物以提供化合物27(0.38g，60％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.51-7.41(m，3H)，7.33-7.31(m，1H)，7.25-7.22(m，2H)，6.51(d，J＝9.2Hz，1H)，2.81-2.77(m，2H)，2.50-2.46(m，2H)，2.07-2.00(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+212.0。
按照获得化合物27类似的步骤，使用(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸代替苯硼酸(VII-6)制备化合物28。1H NMR：(CDCl3，400MHz)δ7.37-7.26(m，5H)，6.50(d，J＝9.2Hz，1H)，2.81-2.77(m，2H)，2.51-2.47(m，2H)，2.09-2.02(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 295.9。
实施例5-A
化合物29的合成(反应方案VIII)
Figure BDA0002085633040001541
将高压釜填充VIII-1(4.0g，27.6mmol)、PtO2(400mg)和50mL的TFA。在氢气下(压力2.0MPa)将混合物在110℃下搅拌1天。然后，将溶液过滤，使用MeOH洗涤固体。将滤液在减压下浓缩。通过使用石油醚/EtOAc(10∶1→5∶1→1∶1→1∶5→EtOAc)的硅胶上的柱层析纯化生成的剩余物以提供白色固体形式的VIII-2(2.1g，51％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ12.85(brs，1H)，7.16(d，J＝6.4Hz，1H)，6.02(d，J＝6.4Hz，1H)，2.60-2.50(m，4H)，1.81-1.71(m，4H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 149.8。
在0℃下，向VIII-2(1.04g，7mmol)的CHCl3(20mL)溶液滴加Br2(1.12g，7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2hrs。然后，将反应混合物倒入冰水，并通过过滤收集形成的固体，使用EtOAc(50mL×3)萃取滤液，并将固体再溶解于EtOAc(40mL)。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩以提供粗VIII-3(1.3g，61％产率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.44(s，1H)，2.62-2.52(m，4H)，1.81-1.72(m，4H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 227。
将VIII-3(500mg，2.2mmol，1.0eq.)、VIII-4(405mg，3.3mmol，1.5eq.)、Cu(OAc)2(1.2g，6.6mmol，3eq.)、吡啶-N-氧化物(630mg，6.6mmol，3eq.)和吡啶(520mg，6.6mmol，3eq.)和
Figure BDA0002085633040001542
分子筛(500mg)加入至150mL的无水DCM。在氧气环境下将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤；使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。从EtOAc中重结晶生成的剩余物以产生VIII-5(550mg，83％产率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.49-7.30(m，6H)，2.64-2.58(m，4H)，1.81-1.72(m，4H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 303.9。
将烧瓶填充VIII-5(300mg，1mmol，1eq.)、MeB(OH)2(240mg，4.0mmol，4eq.)和Na2CO3(418mg，3.0mmol，3eq.)的DME/H2O(24mL，V/V＝5/1)。使用N2将它吹扫。然后，加入Pd(PPh3)4(115mg，0.1mmol，0.1eq.)。使用N2再次吹扫反应混合物。然后，在110℃下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物以去除溶剂。然后，使用H2O(30mL)将其稀释，使用EtOAc(30mL×3)萃取，使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过制备TLC(PE∶EA＝2.5∶1)纯化剩余物以提供白色固体形式的化合物29(190mg，79％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.47-7.42(m，2H)，7.39-7.35(m，3H)，6.99(s，1H)，2.61-2.58(m，2H)，2.52-2.50(m，2H)，2.00(s，3H)，1.81-1.75(m，4H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 240.1。
按照获得化合物29类似的步骤，使用(4-氟苯基)硼酸代替甲基硼酸(VIII-6)制备白色固体形式的化合物30。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48-7.37(m，5H)，7.26-7.23(m，2H)，7.10-7.06(m，3H)，2.68-2.64(m，2H)，2.40-2.37(m，2H)，1.81-1.77(m，2H)，1.72-1.68(m，2H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 320.0。
按照获得化合物29类似的步骤，使用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑代替甲基硼酸(VIII-6)制备化合物31。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.49-7.45(m，3H)，7.41-7.39(m，3H)，7.34(s，1H)，7.15(s，1H)，3.93(s，3H)，2.65-2.62(m，2H)，2.55-2.52(m，2H)，1.80-1.72(m，4H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 306.2。
按照获得化合物30类似的步骤，使用(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸代替苯硼酸(VIII-4)制备化合物32。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.49-7.45(m，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26-7.22(m，2H)，7.11-7.06(m，3H)，2.66-2.63(m，2H)，2.40-2.37(m，2H)，1.81-1.74(m，2H)，1.72-1.67(m，2H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 404.2。
按照获得化合物31类似的步骤，使用(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸代替苯硼酸(VIII-4)制备化合物33。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.46-7.43(m，3H)，7.34-7.30(m，3H)，7.17(s，1H)，3.94(s，3H)，2.64-2.61(m，2H)，2.54-2.51(m，2H)，1.81-1.72(m，4H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 390.2。
按照获得化合物30类似的步骤，使用(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸代替苯硼酸(VIII-4)和(4-氟苯基)硼酸代替甲基硼酸(VIII-6)制备化合物34。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48-7.45(m，2H)，7.44-7.30(m，3H)，7.10-6.97(m，4H)，2.64(t，J＝6.0Hz，2H)，2.41(t，J＝6.0Hz，2H)，1.82-1.76(m，2H)，1.72-1.66(m，2H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 404.0。
按照获得化合物29类似的步骤，使用(4-乙氧基-2-甲基苯基)硼酸代替苯硼酸(VIII-4)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑代替甲基硼酸(VIII-6)制备化合物35。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.45(s，1H)，7.33(s，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.85-6.77(m，2H)，4.04(q，J＝6.8Hz，2H)，3.92(s，3H)，2.65-2.61(m，2H)，2.57-2.52(m，2H)，3.13(s，3H)，1.82-1.70(m，4H)，1.42(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 364.1。
按照获得化合物29类似的步骤，使用(4-乙氧基-2-甲基苯基)硼酸代替苯硼酸(VIII-4)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁基酯代替甲基硼酸(VIII-6)制备化合物36。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.72(s，2H)，7.19(s，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.85-6.82(m，2H)，4.05(q，J＝6.8Hz，2H)，2.65-2.61(m，2H)，2.57-2.52(m，2H)，2.01(s，3H)，1.80-1.70(m，4H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 350.1。
按照获得化合物29类似的步骤，使用(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸代替苯硼酸(VIII-4)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁基酯代替甲基硼酸(VIII-6)制备白色固体形式的化合物37。Na2CO3替换为K3PO4。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.60-7.52(m，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(s，1H)，2.65-2.62(m，2H)，2.52-2.49(m，2H)，1.82-1.70(m，4H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 376.0。
实施例5-B
化合物38的合成(反应方案IX)
Figure BDA0002085633040001571
将IX-1(14.2g，84.6mmol)、IX-2(10.0g，76.9mmol)、NH4OAc(12.0g 153.8mmol)的HOAc(18.6g，307.6mmol)混合物在回流下加热90min。使混合物冷却至室温。加入水(30mL)并使用DCM(100mL×3)萃取反应混合物。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过使用石油醚/EtOAc(5∶1→1∶1)的柱层析纯化粗产物以提供黄色固体形式的IX-3(12g，67％产率)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 234.1。
将IX-3(12g，52mmol)和DMF-二甲基缩醛(6.2g，52mmol)的DMF(30mL)混合物加热至回流过夜。然后，使其冷却至室温。在减压下去除溶剂并在80℃下使用18％氨水的甲醇(50mL)将剩余物处理2hrs。在减压下去除溶剂并通过使用石油醚/EtOAc(2∶1→1∶2)的柱层析纯化生成的剩余物产生黄色固体形式的IX-4(2.3g，21％产率)。MS(ESI)m/z[M+H]+214.9。
将Br2(747mg，4.67mmol)的HOAc(5mL)溶液滴加至搅拌的IX-4(1g，4.67mmol)的HOAc(10mL)溶液。在完成添加后，在回流下加热2hrs之前使反应混合物在室温下搅拌30min。一旦反应混合物冷却至室温，加入水(20mL)并将生成的沉淀过滤掉并空气干燥。然后，在EtOAc(100mL)中处理产物，使用水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过使用石油醚/EtOAc(2∶1→1∶2)的柱层析纯化粗产物以提供固体形式的IX-5(1.3g，95％产率)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 293。
向搅拌的IX-5(500mg，1.7mmol)、IX-6(380mg，1.88mmol)、Cu(OAc)2(923mg，5.1mmol)和吡啶(408mg，5.1mmol)的DCM(10mL)溶液一次加入吡啶-N-氧化物(484mg，5.1mmol)。在氧气环境下将溶液回流过夜。在通过TLC指示反应完成后，将反应混合物真空浓缩。将剩余物溶于乙酸乙酯(100mL)，过滤并使用盐水洗涤滤液。在无水硫酸钠上干燥有机相，过滤，真空浓缩以提供浅黄色固体。通过使用石油醚/EtOAc(5∶1→1∶1)的快速柱层析纯化粗产物以提供黄色固体形式的IX-7(600mg，78％产率)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 453。
向搅拌的IX-7(250mg，0.55mmol)、IX-8(116mg，0.83mmol)和Na2CO3(117mg，1.1mmol)的DME/H2O(5mL，v∶v＝5∶1)混合物加入Pd(dppf)Cl2(41mg，0.055mmol)。使用氮气将混合物吹扫三次。然后，在100℃下加热过夜。将混合物浓缩以去除使用水(30mL)稀释，使用EtOAc(30mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过使用PE/EA(5∶1→1∶1)的快速柱层析纯化粗产物以提供黄色固体形式的化合物38(176.5mg，68％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.94(d，J＝8.0Hz，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.78-7.72(m，4H)，7.59-7.55(m，2H)，7.31-7.27(m，2H)。MS(ESI)m/z[M+H]+469.1。
按照获得化合物38类似的步骤，使用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑代替IX-8制备化合物39。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.91(d，J＝8.4Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.19(s，1H)，8.09-8.06(m，2H)，7.74-7.70(m，2H)，7.60-7.57(m，2H)，3.87(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 455.0。
实施例5-C
化合物40的合成(反应方案X)
Figure BDA0002085633040001591
在冰水冷却浴下向溶于HBr 48％(200mL)的X-1(10.0g，10mmol)的混合物滴加Br2(12.5mL，13.4mmol)，保持温度低于40℃。此后，将混合物在110℃下加热5hrs。将反应混合物冷却至室温，过滤并使用少量水洗涤。使用饱和NaHCO3水溶液将滤饼碱化至pH 7～8并使用EtOAc(200mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩以产生X-2(17.2g，71％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.95(s，1H)，5.20(brs，4H)。
将X-2(5.0g，18.9mmol)溶于SOCl2(50mL)。将混合物在100℃下搅拌5hrs。去除过多溶剂，使用EtOAc(200mL)稀释剩余物，使用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。过滤，浓缩剩余物为X-3(4.64g，100％产率)。化合物3用于下一步而不进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.55(s，1H)。
将X-3(1.0g，4mmol)溶于水(10mL)。然后，加入两滴H2O2(30％)和2滴浓HCl。在微波下将混合物在100℃下搅拌15min。在冷却至室温后，使用EtOAc(50mL×3)萃取反应混合物。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩以提供X-4(700mg，75％产率)。X-4用于下一步而不进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.97(s，1H)，7.81(s，1H)。
向X-4(330mg，1.4mmol)的DCM(30mL)溶液加入Cu(OAc)2(800mg，4.4mmol)、X-5(500mg，2mmol)、吡啶(1mL)、吡啶-N-氧化物(400mg，4mmol)和细磨的活化的
Figure BDA0002085633040001592
分子筛(300mg)。在O2环境下将混合物在室温下搅拌12hrs。使用EtOAc(100mL)稀释混合物并过滤，使用盐水洗涤滤液，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过快速柱层析(PE/EtOAc＝5/1)纯化剩余物以提供黄色固体形式的X-6(280mg，50％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.67(s，1H)，7.50-7.48(m，2H)，7.41-7.39(m，2H)。
将X-6(230mg，0.58mmol)、X-7(100mg，0.71mmol)和K2CO3(300mg，2.17mmol)填充至22mL的DME/H2O(v/v＝10/1)。通过N2将反应混合物脱气三次。然后，加入Pd(PPh3)4(60mg，0.052mmol)。将反应混合物回流3hrs。在冷却至室温后，使用EtOAc(60mL)稀释混合物并过滤。使用盐水洗涤滤液，在Na2SO4上干燥，浓缩。通过快速柱层析(PE/EtOAc＝5/1)纯化剩余物以提供黄色固体形式的化合物40(150mg，63％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.77-7.73(m，2H)，7.56-7.51(m，3H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22-7.17(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+407.8。
按照获得化合物40类似的步骤，使用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑代替X-7制备化合物41。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.85(s，1H)，7.58(s，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，4.00(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 393.8。
实施例5-D
化合物42的合成(反应方案XI)
Figure BDA0002085633040001601
向XI-1(10g，73mmol，1eq)的50mL的DCM溶液加入15mL的草酰氯(加入一滴DMF)。将混合物在室温下搅拌18hrs。在减压下去除所有挥发物。将剩余物干燥并直接用于下一步(11.3g，100％产率)。将固体溶于30mL的DCM并在-30℃下加入至200mL的CH2Cl2-NH3。将混合物搅拌18hrs。LCMS分析显示反应完成。在减压下去除所有挥发物以提供XI-2(7g，71％产率)，将其直接用于下一步。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.45(m，1H)，7.93(s，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.23(m，1H)，2.48(s，3H)。
将XI-2(13g，95.6mmol，1eq)和18.2mL的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛混合物在50℃下加热2hrs。在第二小时期间，将所有挥发物去除。将剩余物冷却至室温，使用100mL的无水N，N-二甲基甲酰胺稀释。然后，使用分批部分的氢化钠(5g，124.3mmol，1.3eq，60％油分散体；小心：剧烈释放氢气)小心处理。将混合物在80℃下加热2.5hrs。然后，冰冷却，使用25mL的2-丙醇谨慎处理。然后，在0-5℃下保持过夜。收集固体。然后，溶于10mL的热水。将溶液过滤，将滤液冰冷却。然后，使用浓盐酸逐滴处理至pH＝～7.0。在0-5℃下储存3hrs后，收集沉淀的固体，使用冰冷却的水洗涤并在真空中干燥以提供XI-3(3g，32％产率)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.90(s，1H)，8.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51-7.43(m，2H)，6.61(d，J＝7.6Hz，1H)。
将XI-3(2.36g，15.7mmol，1eq)、N-溴琥珀酰亚胺(3.1g，17.3mmol，1eq)和50mL的1，2-二氯乙烷悬浮液在室温下搅拌3.5hrs。将混合物过滤；使用少量的氯仿、水和乙醚连续洗涤固体。然后，干燥以留下XI-4(0.8g，23％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 226.8。
将烧瓶填充XI-4(0.6g，2.67mmol，1eq.)、XI-5(1.1g，5.33mmol，2eq.)、Cu(OAc)2(1.45g，8mmol，3eq.)、吡啶(2.1g，26.7mmol，10eq.)、吡啶-N-氧化物(0.76g mg，8.01mmol，3eq.)、200mg的
Figure BDA0002085633040001611
分子筛和45mL的CH2Cl2。在氧气环境下将混合物在室温下搅拌18hrs。LCMS分析显示反应完成。在减压下去除所有挥发物。使用水稀释剩余物，使用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩以提供褐色油状物。通过使用石油醚/EtOAc(3∶1→1∶1)的硅胶上的柱层析纯化以提供XI-6(0.5g，50％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 386.8。
将烧瓶填充XI-6(140mg，0.36mmol，1eq)、XI-7(76mg，0.54mmol，1.5eq)、K2CO3(100mg，0.72mmol，2eq)、Pd(dppf)Cl2(13mg，0.018mmol，0.05eq)、10mL的DME和2mL的H2O。然后，使用氮气将它冲洗三次。将混合物在100℃下加热18hrs。LCMS分析显示反应完成。在减压下去除所有挥发物。使用水稀释剩余物，使用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩以提供褐色油状物。通过制备TLC(PE/EA＝2/1)纯化提供化合物42(102.4mg，71％产率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.93(m，1H)，8.74(d，J＝7.8Hz，2H)，7.54-7.42(m，5H)，7.39-7.31(m，3H)，7.09(t，J＝9.0Hz，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 400.9。
按照获得化合物42类似的步骤，使用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑代替XI-7制备化合物43。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.04(m，1H)，8.80(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.80(s，1H)，7.58(s，1H)，7.56-7.51(m，3H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，4.00(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 386.9。
化合物45：将烧瓶填充化合物42(500mg，1.25mmol，1eq)和Pd/C(50mg)、30mL的MeOH和3mL的H2O。将混合物在氢气下(45Psi)搅拌18hrs。LCMS分析显示反应完成。将混合物过滤。将滤液浓缩并通过制备TLC(PE/EA＝2/1)纯化以提供白色固体形式的化合物45(300mg，59％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36-7.26(m，4H)，7.14(t，J＝8.8Hz，2H)，6.99(s，1H)，4.30(s，1H)，3.29(m，2H)，2.67(t，J＝6.4Hz，2H)，1.93(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 404.9。
按照获得化合物45类似的步骤制备化合物44。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.41(s，1H)，7.36-7.32(m，3H)，7.20-7.15(m，2H)，6.90(s，1H)，4.41(brs，1H)，3.85(s，3H)，3.20(m，2H)，2.54(m，2H)，1.82(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 390.9。
按照获得化合物43类似的步骤，使用(4-氰基苯基)硼酸代替XI-5制备化合物395。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.10(dd，J＝1.6Hz，4.4Hz，1H)，8.79(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56-7.52(m，2H)，3.99(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 328.0。
Figure BDA0002085633040001631
可按照XI-6的合成中描述的类似步骤制备具有各个R1基团的CI-6＊。或者使用本文描述的方法1或方法2进行最后的铃木-偶联步骤。通过使用K3PO4代替K2CO3，使用标准步骤描述的方法A的XI-6＊与相应XI-8＊的铃木-偶联制备化合物571、572和579-581。在0℃下，通过在二氧六环中使化合物与HCl水溶液(1.0M，1.1eq)反应20mins，然后浓缩并真空干燥制备HCl盐。
化合物571：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.03(dd，J＝2.0，5.2Hz，1H)，8.79(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.79(s，1H)，7.56(s，1H)，7.53-7.50(m，3H)，7.43(d，J＝6.8Hz，2H)，3.99(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 385.0。
化合物572：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.90(s，1H)，9.09(dd，J＝2.0，4.8Hz，1H)，8.65(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.11(s，1H)，8.01(s，1H)，7.66-7.63(m，5H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 322.9。
化合物579：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.88(s，1H)，9.09(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)，8.64(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.13(s，1H)，8.05(s，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66-7.62(m，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 373.1。
化合物580：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.86(s，1H)，9.09(dd，J＝1.8，4.5Hz，1H)，8.65(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.10(s，1H)，7.86(s，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.30-7.23(m，1H)，6.99(d，J＝2.4Hz，1H)，6.93-6.89(m，1H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，2.07(s，3H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 347.1。
化合物581：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.90(s，1H)，9.09(d，J＝3.0Hz，1H)，8.66(d，J＝7.2Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.08-8.04(m，4H)，7.85(d，J＝8.1Hz，2H)，7.67-7.64(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 314.1。
实施例5-E
化合物46的合成(反应方案XII)
Figure BDA0002085633040001641
在冰水冷却浴下，向溶于HBr 48％(200mL)的XII-1(10.0g，10mmol)的混合物滴加Br2(12.5mL，13.4mmol)，保持温度低于40℃。此后，将混合物在110℃下加热5hrs。将反应混合物冷却至室温，过滤并使用少量水洗涤。使用饱和NaHCO3水溶液将滤饼碱化至pH 7～8并使用EtOAc(200mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩以产生XII-2(17.2g，71％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.95(s，1H)，5.20(brs，4H)。
将XII-2(5.0g，18.9mmol)和乙二醛水溶液(40％，5mL)溶于n-BuOH(15mL)，将混合物在80℃下搅拌2hrs。将反应混合物冷却至室温，将固体沉淀出，过滤，使用PE洗涤并真空干燥以提供黄色固体形式的XII-3(5.0g，92％产率)，将其用于下一步而不进一步纯化。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.18(d，J＝2.0Hz，1H)，9.11(d，J＝2.0Hz，1H)，8.84(s，1H)。
将XII-3(5.0g，17.3mmol)和NaOMe(1.4g，26mmol)溶于MeOH(60mL)。然后，将混合物在60℃下搅拌0.5h。去除溶剂，使用EtOAc(100mL)稀释，使用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩以提供浅黄色固体形式的XII-4(3.7g，89％产率)，将其用于下一步而不进一步纯化。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.05(d，J＝1.8Hz，1H)，8.88(d，J＝1.8Hz，1H)，8.46(s，1H)，4.17(s，3H)。
将XII-4(2.0g，8.4mmol)和NaSEt(3.2g，38mmol)溶于DMF(30mL)，将混合物在60℃下搅拌1.5hrs。将反应混合物冷却至室温，使用水(30mL)稀释并使用浓HCl酸化至pH＝6～7。通过过滤收集沉淀，使用水洗涤并真空干燥以提供褐色固体形式的XII-5(1.9g，100％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.84(d，J＝2.0Hz，1H)，8.57(d，J＝1.6Hz，1H)，7.95(s，1H)。
向XII-5(2.0g，10mmol)的DCM(100mL)溶液加入乙酸铜(II)(3.6g，20mmol)、XII-6(2.0g，12mmol)、吡啶(3mL)、吡啶-N-氧化物(1.9g，20mmol)和细磨的，活化的
Figure BDA0002085633040001652
分子筛(3.0g)。在O2环境下将混合物在室温下搅拌18hrs。将溶剂蒸发并使用AcOEt(150mL)稀释剩余物并过滤。使用盐水洗涤滤液，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过使用石油醚/EtOAc(1∶1～1∶2)的硅胶上的快速层析纯化剩余物以产生黄色固体形式的XII-7(400mg，12％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 386。
按照获得化合物42类似的步骤制备化合物46(75mg，72％产率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ9.01(d，J＝2.0Hz，1H)，8.89(d，J＝2.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.73-7.70(m，2H)，7.68-7.65(m，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21-7.16(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 401.9。
按照获得化合物46类似的步骤，使用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑代替XII-8制备化合物47。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ9.01(d，J＝2.0Hz，1H)，8.89(d，J＝2.0Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.04(m，2H)，7.73-7.70(m，2H)，7.55-7.50(m，2H)，3.97(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 387.9。
Figure BDA0002085633040001651
按照获得化合物47类似的步骤，使用XII-6a代替XII-6制备化合物397。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.98(d，J＝2.0Hz，1H)，8.90(d，J＝2.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.80(s，1H)，7.64(s，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.47-7.45(m，2H)，4.00(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 337.9。化合物397aHCl盐：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(d，J＝2.0Hz，1H)8.94(s，1H)8.34(s，1H)8.09(s，1H)8.02(s，1H)7.61-7.67(m，4H)3.89(s，3H)。
按照获得化合物397类似的步骤，使用(4-氰基苯基)硼酸代替XII-6a制备化合物398。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.00(d，J＝2.0Hz，1H)，8.93(d，J＝2.0Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.89-7.87(m，2H)，7.81(s，1H)，7.71-7.67(m，2H)，7.64(s，1H)，4.00(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 328.9。
Figure BDA0002085633040001661
向XII-7a(400mg，1.2mmol，1eq.)的DMF(4mL)溶液加入K3PO4水溶液(2M，1.2mL，2.4mmol，2eq.)、XII-8b(425mg，1.44mmol，1.2eq.)、Pd(PPh3)4(67mg，0.06mmol，0.05eq.)。使用氮气吹扫混合物。然后，在80℃下加热5hrs。将混合物冷却至室温，使用水(20mL)稀释，使用EtOAc(30mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过快速层析(PE/EA＝1/3)纯化剩余物以提供化合物399(90mg，24％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.99(d，J＝2.0Hz，1H)，8.93(d，J＝2.0Hz，1H)，8.15(s，2H)，7.68(s，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.48-7.46(m，2H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 323.9。
向化合物399(85mg，0.365mmol)的MeOH(5mL)和CH3CN(5mL)混合物加入HCl水溶液(0.2M，2mL，0.4mmol，1.1eq.)。在搅拌0.5h后，在减压下去除溶剂，将剩余物真空干燥以提供黄色固体形式的盐酸盐化合物399a(120mg，91％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.12(d，J＝2.0Hz，1H)，8.95(d，J＝2.0Hz，1H)，8.28(s，2H)，8.11(s，1H)，7.68-7.62(m，4H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 323.9。
按照获得化合物399类似的步骤，通过使XII-7与XII-8b反应制备化合物400。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ9.09(d，J＝1.6Hz，1H)，8.88(d，J＝1.6Hz，1H)，8.35-8.20(m，2H)，8.05(s，1H)，7.71-7.68(m，2H)，7.52-7.50(m，2H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 374.2。
按照获得化合物399a类似的步骤，制备黄色固体形式的化合物400的盐酸盐。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.12(d，J＝2.0Hz，1H)，8.95(d，J＝2.0Hz，1H)，8.29(s，2H)，8.16(s，1H)，7.76-7.73(m，2H)，7.62-7.59(m，2H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 374.0。
通过按照化合物399的合成中描述的类似的步骤制备化合物573和574。还按照化合物399a的合成中描述的类似的步骤制备相应HCl盐。
化合物573：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.93(s，1H)，9.11(d，J＝1.6Hz，1H)，8.93(d，J＝1.6Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.12-8.06(m，4H)，7.84-7.82(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+315.0。
化合物574：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.93(s，1H)，9.12(s，1H)，8.94(s，1H)，8.40(s，1H)，8.11(s，1H)，7.98(s，1H)，7.32(m，1H)，7.00(m，1H)，6.91(m，1H)，4.10(q，J＝6.8Hz，2H)，2.09(s，3H)，1.37(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 348.1。化合物574aHCl盐：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(d，J＝1.6Hz，1H)，8.91(s，1H)，8.25(s，2H)，7.96(s，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(d，J＝2.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，4.11-4.07(m，2H)，2.07(s，3H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 348.2。
化合物575：向XII-7(300mg，0.78mmol)的DMF(5mL)溶液加入Pd(OAc)2(9mg，0.039mmol)、Et3N(240mg，2.4mmol)、HCOOH(72mg，1.5mmol)和PPh3(20.4mg，0.078mmol)。使用氮气将混合物吹扫三次。然后，在氮气下在60℃下加热12hrs。在冷却至室温后，将混合物浓缩，将剩余物在H2O和EtOAc之间分层。使用盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，真空浓缩。通过使用EA作为洗脱液的硅胶上的柱层析纯化粗剩余物以提供化合物575(146mg，61％产率)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.02(d，J＝1.5Hz，1H)，8.88(d，J＝1.8Hz，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝7.5Hz，1H)。化合物575aHCl盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.00(s，1H)，8.87(br.s.，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68-7.62(m，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝7.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+308.1。
通过在100℃下XII-7与XII-8b的DMF/H2O的铃木-偶联12h，随后在NaOH的存在下与1，3-二氧戊环-2-酮反应制备化合物577。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.12(s，1H)，8.95(s，1H)，8.42(s，1H)，8.15(s，1H)，8.07(s，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，4.18(d，J＝5.7Hz，2H)，3.77(d，J＝6.9Hz，2H)。化合物577aHCl盐：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(d，J＝2.0Hz，1H)8.95(d，J＝2.0Hz，1H)8.3(s，1H)8.15(s，1H)8.08(s，1H)7.73-7.76(m，2H)7.60(d，J＝8.0Hz，2H)4.19(t，J＝5.6Hz，2H)3.76(t，J＝5.6Hz，2H)。
Figure BDA0002085633040001681
通过使用本文描述的标准步骤的XII-4和XII-8b的铃木-偶联，随后与BBr3的DCM反应制备化合物576。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.83(s，1H)，9.04(s，1H)，8.84(s，1H)，8.17(s，1H)，7.82(s，1H)。
按照化合物576的合成中描述的类似的步骤，使用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑代替XII-8b制备化合物578。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.99(s，1H)，8.80(s，1H)，8.27(s，1H)，7.93(s，1H)，7.84(s，1H)，3.88(s，3H)。
Figure BDA0002085633040001682
根据上述方案，按照实施例5-E中描述的类似的步骤，由XII-4以三个步骤制备化合物717。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(d，J＝2.0Hz，1H)，8.90(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.80(s，1H)，7.69(s，1H)，7.55-7.54(m，2H)，7.50-7.47(m，3H)，3.98(s，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 304.0。还按照本文描述的类似的步骤制备相应的HCl盐。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ9.11(d，J＝2.0Hz，1H)，8.93(s，1H)，8.81(s，1H)，8.73(s，1H)，8.21(s，1H)，7.59-7.53(m，5H)，4.17(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 304.1。
由8-溴吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-醇以两个步骤制备化合物721，其通过首先进行与(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸的乙酸铜催化的偶联以形成8-溴-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5(6H)-酮，然后进行与吡啶-4-基硼酸的Pd(dppf)Cl2催化的偶联以提供最终产物。LCMS[ESI]m/z[M+1]+ 385.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(d，J＝2.0Hz，1H)，9.02(d，J＝2.0Hz，1H)，8.93(d，J＝5.2Hz，2H)，8.54(s，1H)，8.46(d，J＝4.4Hz，2H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)。
按照化合物46的制备中描述的类似的步骤，通过使XII-7与6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶反应来制备化合物723。LCMS[ESI]m/z[M+1]+424.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.23(s，1H)，9.05(d，J＝2.0Hz，1H)，8.99(d，J＝2.0Hz，1H)，8.38(d，J＝1.6Hz，1H)，8.28-8.20(m，3H)，8.04(d，J＝9.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)。
按照化合物719的合成中描述的类似的步骤，通过使XII-7与3-(三丁基甲锡烷基)哒嗪反应来制备化合物722，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.61(d，J＝8Hz，2H)7.78-7.82(m，3H)8.30-8.32(m，1H)8.39(s，1H)9.00(d，J＝2Hz，1H)9.07(d，J＝2Hz，1H)9.23-9.24(m，1H)。化合物722aHCl盐：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 7.61(d，J＝8.4Hz，2H)7.79(d，J＝8.8Hz，2H)7.82-7.86(m，1H)8.33-8.36(m，1H)8.40(s，1H)9.00(d，J＝2.4Hz，1H)9.07(d，J＝2Hz，1H)9.25-9.26(m，1H)。
按照化合物722的制备中描述的类似的步骤，使用4-(三丁基甲锡烷基)哒嗪代替以提供白色固体来制备化合物726。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 7.59(d，J＝8.4Hz，2H)7.76(d，J＝8.8Hz，2H)8.01-8.03(dd，J1＝2.4Hz，J2＝5.6Hz，1H)8.37(s，1H)8.98(d，J＝2Hz，1H)9.06(d，J＝2Hz，1H)9.26(d，J＝4.4Hz，1H)9.57(s，1H)。化合物726aHCl盐：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 7.63(d，J＝8.4Hz，2H)7.80(d，J＝8.8Hz，2H)8.39-8.41(dd，J1＝2.0Hz，J2＝5.2Hz，1H)8.54(s，1H)9.03(d，J＝2Hz，1H)9.11(d，J＝2Hz，1H)9.44(d，J＝5.2Hz，1H)9.76(d，J＝1.2Hz，1H)。
按照化合物717的合成中描述的类似的条件，通过XII-5c与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯并[d]噁唑的乙酸铜催化的偶联来制备化合物727，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.10(d，J＝2.0Hz，1H)，8.93(d，J＝2.0Hz，1H)，8.89(s，1H)，8.37(s，1H)，8.14(s，1H)，8.05(d，J＝2.0Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，3.87(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+345.1。
按照化合物717的合成中描述的类似的条件，通过XII-5c与(4-氯-2-甲基苯基)硼酸的乙酸铜催化的偶联来制备化合物730，为黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.98(d，J＝2.0Hz，1H)，8.91(d，J＝1.6Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.77(s，1H)，7.49(s，1H)，7.39(s，1H)，7.35-7.33(m，1H)，7.25-7.23(m，1H)，3.98(s，3H)，2.21(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 351.9。化合物730aHCl盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.10(d，J＝2.0Hz，1H)，8.92(s，1H)，8.35(s，1H)，7.98(d，J＝1.6Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.44(s，2H)，3.85(s，3H)，2.09(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 351.9。
Figure BDA0002085633040001701
通过XII-5c与相应硼酸的乙酸铜催化的偶联，然后在80℃下于EtOH中进行4-甲基苯磺酸脱保护过夜以提供最终产物来制备化合物728，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.73(d，J＝13.6Hz，1H)，9.12(d，J＝2.0Hz，1H)，8.95(d，J＝2.0Hz，1H)，8.45-8.33(m，2H)，8.13(s，1H)，8.02(s，1H)，7.89-7.64(m，2H)，7.42-7.27(m，1H)，3.89(s，3H)MS(ESI)m/z(M+H)+ 344.1。
按照化合物397的合成中描述的类似的步骤，使用(4-氯-2-甲基苯基)硼酸代替XII-6a并使用XII-8b代替XII-8a来制备化合物735。MS(ESI)m/z(M+H)+338.2。
按照化合物397的合成中描述的类似的步骤，使用苯硼酸代替XII-6a并使用XII-8b代替XII-8a来制备化合物736。MS(ESI)m/z(M+H)+ 290。
按照化合物397的合成中描述的类似的步骤，使用苯并[d]噁唑-5-基硼酸代替XII-6a并使用XII-8b代替XII-8a来制备化合物737。MS(ESI)m/z(M+H)+330.1。
按照化合物397的合成中描述的类似的步骤，使用1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(THP-保护的)代替XII-6a并使用XII-8b代替XII-8a来制备化合物738。与XII-8b偶联后，通过在EtOH中的HCl去除THP基团以提供最终产物，其部分为相应的HCl盐的形式。MS(ESI)m/z(M+H)+ 330.1。
实施例5-F
化合物48的合成(反应方案XIII)
Figure BDA0002085633040001711
将XIII-1(10.3g，73.4mmol，1eq)的46mL的乙酸、20mL的水、1.4mL的浓硫酸和高碘酸(3.5g，18mmol，0.25eq)悬浮液在90℃下搅拌15分钟，由此获得溶液。分批加入碘晶体(7.7g，30.1mmol，0.4eq)并在20分钟后，浓稠黄色沉淀形成。将混合物冷却，并加入饱和硫代硫酸钠(50mL)。将固体过滤并使用饱和硫代硫酸钠(50mL)，随后水洗涤。将固体在真空下干燥以提供XIII-2(14g，72％产率)。
将XIII-2(15g，56.4mmol，1eq.)的35mL的二氯磷酸苯酯悬浮液在180℃下加热30分钟，借此获得褐色溶液。TLC分析(PE∶EA＝10∶1)显示反应完成。使溶液冷却，然后倒入冰/水，通过分批加入固体NaHCO3中和并使用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。然后，使用NaHCO3水溶液(5％，50mL)洗涤。在无水硫酸钠上干燥有机层，过滤并浓缩以提供褐色固体。通过使用石油醚/EtOAc(5∶1→2∶1)的硅胶上的快速层析纯化粗产物以提供黄色固体形式的XIII-3(14g，87％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 284.7。
在氮气下，在-70℃下，在45min内向乙烯基溴化镁(66mL，66mmol，3.4eq，1.0M的2-甲基四氢呋喃溶液)溶液滴加XIII-3(5.5g，19.3mmol，1eq.)的120mL的干燥四氢呋喃溶液。在30min后，在-70℃下TLC分析(PE∶EA＝3∶1)显示起始原料完全耗尽。使用饱和氯化铵(50mL)淬灭反应。使用乙酸乙酯(150mL×3)萃取混合物。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩以提供褐色油状物。通过使用石油醚/EtOAc(5∶1→2∶1)的硅胶上的快速层析将其纯化以提供XIII-4(0.5g，9％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 278.8。
将烧瓶填充XIII-4(450mg，1.6mmol，1eq)、NaOMe(864mg，16mmol，10eq.)和8mL的DMF。将混合物在130℃下加热18hrs。LCMS分析显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，使用水稀释，使用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩以产生XIII-5(0.2g，46％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 274.8。
按照获得化合物42类似的步骤，使用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(XIII-6)代替XI-7制备XIII-7(150mg，51％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+228.9。
向XIII-7(100mg，0.44mmol，1eq.)的DMF(5mL)溶液加入NaH(60％的矿物油，35mg，0.88mmol，2eq.)。在搅拌30min后，加入MeI(75mg，0.53mmol，1.2eq.)。将混合物在室温下搅拌2hrs。然后，使用水将其缓慢淬灭。使用EtOAc(30mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过制备TLC(PE/EA＝1∶2)纯化剩余物以提供XIII-8(90mg，85％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 243.0。
将XIII-8(90mg，0.374mmol)的10mL.HBr水溶液(48％)混合物加热至回流过夜。在冷却至室温后，通过添加饱和NaHCO3水溶液中和混合物，使用DCM/i-PrOH(30mL×3，v/v＝9/1)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩以提供粗XIII-9(70mg，82％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+229.0。
按照获得XII-7类似的步骤制备化合物48(51.9mg，43％产率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.63(s，1H)，7.53(s，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝3.0Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.39(d，J＝3Hz，1H)，4.10(s，3H)，3.90(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 388.9。
按照获得化合物48类似的步骤，使用1-丙烯基溴化镁代替乙烯基溴化镁和(4-氟苯基)硼酸代替XIII-6制备化合物49。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.32-7.29(m，4H)，7.02(t，J＝8.4Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.71(s，1H)，4.08(s，3H)，1.69(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 416.9。
Figure BDA0002085633040001731
按照获得化合物42类似的步骤制备XIII-7a。MS(ESI)m/z(M+H)+ 246.9。
在0℃下向XIII-7a(400mg，1.63mmol，1eq.)的10mL的DMF溶液加入NaH(60％的分散体矿物油，98mg，2.44mmol，1.5eq.)。将混合物在0℃下搅拌30min。此后，将BnBr(417mg，2.44mmol，1.5eq.)加入至烧瓶。将生成的混合物在室温下搅拌16hrs。TLC(PE/EA＝5/1)分析显示反应完成。使用水稀释混合物，使用EtOA(50mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以提供黄色油状物。通过硅胶上的柱层析(PE/EA＝5/1)纯化提供XIII-8a(250mg，46％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 336.9。
将烧瓶填充XIII-8a(250mg，0.74mmol，1eq.)、KOH(499mg，8.9mmol，12eq.)、L1(97mg，0.23mmol，0.3eq.)、10mL的二氧六环和10mL的H2O。使用氮气冲洗烧瓶。然后，加入Pd2(dba)3(37mg，0.04mmol，0.05eq.)。使用氮气再次冲洗混合物，并加热至回流10hrs。LCMS分析显示反应完成。将混合物冷却至室温，使用水(20mL)稀释，使用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过制备TLC(PE/EA＝1/1)纯化提供化合物590(200mg，85％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 318.9。
按照获得化合物48类似的步骤，通过化合物590与XIII-10的铃木偶联制备化合物392(19％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.53-7.50(m，4H)，7.36-7.27(m，7H)，7.19(d，J＝2.8Hz，1H)，7.14(t，J＝8.4Hz，2H)，7.01(s，1H)，6.46(d，J＝2.8Hz，1H)，5.86(s，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 479.1。
在0℃下，向化合物392(220mg，0.51mmol，1eq)和DMSO(400mg，5.14mmol，10eq)的20mL的THF溶液加入KOt-Bu(1.15g，10.28mmol，20eq)。在氧气下将混合物在室温下搅拌18h。使用水淬灭反应，使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过制备TLC(PE∶EA＝1∶1)纯化提供白色固体形式的化合物591(140mg，70％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.37(s，1H)，7.69-7.65(m，4H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(t，J＝2.8Hz，1H)，7.29-7.25(m，3H)，6.48(t，J＝2.4Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+388.9。
在室温下向化合物591(200mg，0.52mmol，1eq)的5mL的DMF溶液加入Cs2CO3(336mg，1.03mmol，2eq)。将混合物搅拌30min。将MeI(146mg，1.03mmol，2eq)加入至烧瓶。将混合物在室温下搅拌18h。使用水稀释混合物，使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以提供黄色固体。通过制备TLC(PE∶EA＝1∶1)纯化提供浅黄色固体形式的化合物592(90mg，43％产率)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.68-7.64(m，4H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48(d，J＝2.8Hz，1H)，7.31-7.26(m，3H)，6.42(d，J＝2.8Hz，1H)，4.11(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 403.1。
按照获得化合物392类似的步骤并使用4-溴-7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶代替XIII-4、XIII-6代替XIII-6a和碘甲烷代替BnBr制备化合物394。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.70(s，1H)，7.60(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝2.8Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.46(d，J＝2.8Hz，1H)，4.20(s，3H)，3.97(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 389.0。
Figure BDA0002085633040001751
按照获得化合物48类似的步骤，使用XIII-4b代替XIII-4制备化合物593。通过EtI乙基化并按照化合物592和XIII-5的合成中描述的类似的步骤进行使用NaOMe处理。在HBr水解后，使XIII-7b进行两个铃木-偶联反应以提供白色固体形式的化合物593。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.94(s，1H)，8.05～7.98(m，2H)，7.63～7.61(m，2H)，7.52～7.49(m，3H)，7.38(s，1H)，6.61(d，J＝2.4Hz，1H)，4.51(q，J＝7.2Hz，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 389.1。
化合物593aHCl盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.01(s，2H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(s，1H)，7.53～7.50(m，3H)，7.38(s，1H)，6.61(d，J＝8.8Hz，1H)，4.51(q，J＝7.2Hz，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 389.1。
通过XIII-4b与XIII-6a的铃木-偶联，随后按照上述XIII-8a的脱氯中描述的相同步骤脱氯获得化合物595。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.18(s，1H)，7.52～7.49(m，2H)，7.16～7.11(m，3H)，6.97(s，1H)，6.41(d，J＝3.2Hz，1H)，4.66(q，J＝7.2Hz，2H)，1.52(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 257.1。
按照用于获得化合物48相同步骤通过化合物595与XIII-10的铃木偶联获得化合物594。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.54～7.51(m，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18～7.12(m，3H)，7.00(s，1H)，6.42(d，J＝2.4Hz，1H)，4.62(q，J＝7.2Hz，2H)，1.51(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 417.2。
在Cs2CO3的DMF的存在下，在50℃下通过使化合物593与2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃反应，随后在60℃下使用TsOH的MeOH羟基脱保护获得白色固体形式的化合物615。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.12(s，1H)，7.83(s，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55-7.51(m，3H)，7.38(s，1H)，4.92(t，J＝5.2Hz，1H)，4.57(q，J＝7.2Hz，2H)，4.16(t，J＝5.6Hz，2H)，3.76(q，J＝4.6Hz，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 433.0。
通过按照用于化合物48的制备类似的步骤制备化合物596。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.13(s，1H)，7.82(s，1H)，7.66～7.62(m，3H)，7.53～7.51(m，2H)，7.40(s，1H)，7.31～7.25(m，5H)，6.68(d，J＝2.8Hz，1H)，5.77(s，2H)，3.87(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+465.1。
化合物596aHCl盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.11(s，1H)，7.80(s，1H)，7.64～7.60(m，3H)，7.51～7.49(m，3H)，7.39(s，1H)，7.31～7.22(m，5H)，6.66(d，J＝2.8Hz，1H)，5.76(s，2H)，3.85(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 465.1。
通过使用KOtBu的化合物596的氨基脱保护，随后在Cs2CO3的DMF的存在下与2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃反应，然后使用TsOH的MeOH的羟基脱保护获得化合物614。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.12(s，1H)，7.82(s，1H)，7.63(d，J＝6.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.38(s，1H)，6.60(d，J＝2.8Hz，1H)，4.54(t，J＝6.0Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.70(t，J＝5.6Hz，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 419.1。
通过按照用于化合物48的制备类似的步骤，使用(4-氰基苯基)硼酸代替XIII-10制备化合物597。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.11(s，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，2H)，7.46(d，J＝2.8Hz，1H)，7.35(s，1H)，6.60(d，J＝2.8Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.85(s，3H)。
化合物597aHCl盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.13(s，1H)，8.01(d，J＝7.5Hz，2H)，7.78(m，3H)，7.48(s，1H)，7.37(s，1H)，6.62(s，1H)，4.09(s，3H)，3.86(s，3H)。
通过按照用于化合物597的制备类似的步骤，使用Boc-保护的硼酸酯代替XIII-6制备化合物600。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.95(s，1H)，8.13(s，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝2.8Hz，1H)，7.37(s，1H)，6.61(d，J＝2.8Hz，1H)，4.08(s，3H)。
化合物600aHCl盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.00(m，4H)，7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(m，1H)，7.37(s，1H)，6.61(d，J＝2.4Hz，1H)，4.08(s，3H)。
按照XIII-8b和化合物593的合成中描述的类似的步骤，通过4-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7(6H)-酮与(4-氯苯基)硼酸的铃木-偶联，然后与XIII-6的铃木-偶联，获得化合物599。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.10(s，1H)，7.78(s，1H)，7.57(m，2H)，7.50(m，2H)，7.44(d，J＝2.8Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.58(d，J＝2.8Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.85(s，3H)。
通过按照用于化合物599的制备类似的步骤，使用Boc-保护的硼酸酯代替XIII-6制备化合物598。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.95(s，1H)，8.13(s，1H)，7.88(s，1H)，7.59(m，2H)，7.52(m，2H)，7.45(d，J＝2.8Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.62(d，J＝2.8Hz，1H)，4.10(s，3H)。
化合物598aHCl盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.05(d，J＝2Hz，2H)，7.56(m，2H)，7.50(m，2H)，7.44(d，J＝2.8Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.6(d，J＝2.8Hz，1H)，4.07(s，3H)。
按照化合物598的合成中描述的类似的步骤，使用相应芳香族硼酸制备化合物601和602。还通过与HCl水溶液的乙腈反应获得它们各自的化合物601a和602a的HCl盐。
化合物601：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.90(s，1H)，8.09(s，1H)，7.84(s，1H)，7.40(d，J＝2.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(d，J＝2.8Hz，1H)，4.07(m，5H)，2.02(s，3H)，1.34(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 349.0。
化合物601a：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.04(s，2H)，7.42(d，J＝2.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝2.4Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.61(d，J＝2.8Hz，1H)，4.09-4.05(m，5H)，2.04(s，3H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 348.9。
化合物602：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.94(s，1H)，8.13(s，1H)，7.89(s，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝2.4Hz，1H)，7.38(s，1H)，6.62(d，J＝3.2Hz，1H)，4.09(s，3H)。
化合物602a：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.06(s，2H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(d，J＝2.8Hz，1H)，7.40(s，1H)，6.62(d，J＝2.8Hz，1H)，4.09(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 374.9。
通过1-苄基-4-溴-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7(6H)-酮的苄基脱保护以形成中间体4-溴-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7(6H)-酮，随后与XIII-6的铃木-偶联以提供最终产物制备化合物603。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.29(s，1H)，8.14(s，1H)，7.83(s，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(m，1H)，7.38(s，1H)，6.66(m，1H)，3.86(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 375.0。
通过4-溴-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7(6H)-酮与XII-8b的铃木-偶联制备化合物604。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.93(s，1H)，12.27(s，1H)，8.15(s，1H)，7.90(s，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.67(d，J＝2.4Hz，1H)。化合物604aHCl盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.28(s，1H)，8.06(s，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(m，2H)，6.67(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 361.0。
通过4-溴-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7(6H)-酮的Pd/C氢化获得白色固体形式的化合物609。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.15(s，1H)，7.59-7.57(m，2H)，7.51-7.49(m，2H)，7.35(t，J＝2.6Hz，1H)，7.17(d，J＝7.2Hz，1H)，6.62(d，J＝7.2Hz，1H)，6.37(d，J＝2.0Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 295.0。
在Cs2CO3的DMF的存在下，通过使用EtI的化合物609的乙基化获得化合物610。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.57-7.55(m，2H)，7.50-7.48(m，2H)，7.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.16(d，J＝7.2Hz，1H)，6.56(d，J＝7.2Hz，1H)，6.33(d，J＝2.8Hz，1H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 322.9。
还使用实施例5-F中描述的各种步骤制备其他化合物。
化合物605：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.73(s，1H)，7.73(s，1H)，7.63(s，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.08(s，1H)，6.57(d，J＝2.4Hz，1H)，3.98(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 324.9。
化合物606：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.95(s，1H)，12.28(s，1H)，8.15(s，1H)，7.90(s，1H)，7.61～7.54(m，4H)，7.43(s，1H)，7.37(s，1H)，6.68(d，J＝2.0Hz，1H)。HCl盐：MS(ESI)m/z(M+H)+ 310.9。
化合物607：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.93(s，1H)，12.21(s，1H)，8.13～7.89(m，2H)，7.42～7.41(m，1H)，7.20～7.18(m，2H)，6.96～6.86(m，2H)，6.68(d，J＝2.4Hz，1H)，4.08(q，J＝6.8Hz，2H)，2.04(s，3H)，1.36(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 334.9。
化合物608：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.37(s，1H)，8.07～8.02(m，4H)，7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，6.70(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 301.9。
化合物611：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.97(s，1H)，8.01(s，1H)，7.71(s，1H)，7.41(s，1H)，6.98(s，1H)，6.50(d，J＝2.8Hz，1H)，4.51(q，J＝6.8Hz，2H)，3.85(s，3H)，1.33(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 242.9。
化合物612：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.08(s，1H)，11.03(s，1H)，8.06(s，1H)，7.76(s，1H)，7.35(s，1H)，7.05(d，J＝5.6Hz，1H)，6.58(d，J＝2.8Hz，1H)，3.87(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 215.0。
化合物613：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.91(s，1H)，11.00(d，J＝3.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.81(s，1H)，7.43(d，J＝2.8Hz，1H)，7.03(d，J＝5.2Hz，1H)，6.53(d，J＝2.8Hz，1H)，4.54(q，J＝7.2Hz，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 229.1。
化合物616：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.93(s，1H)，12.08(s，1H)，11.05(s，1H)，7.96(brs，2H)，7.35(d，J＝2.8Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.60(d，J＝2.8Hz，1H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 201.1。
按照化合物593的合成中描述的类似的步骤，在与XIII-4b的反应中使用苄基溴代替乙基溴制备化合物647。在与XIII-10的铃木-偶联后，通过与KotBu，随后异丙基碘反应将苄基替换为异丙基。与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的第二铃木-偶联提供最终产物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.13(s，1H)，7.81(s，1H)，7.72(d，J＝3.2Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(s，1H)，6.67(d，J＝3.2Hz，1H)，5.77-5.70(m，1H)，3.88(s，3H)，1.44(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ESI)m/z(M+H)+417.1。
按照化合物647的合成中描述的类似的步骤，在最后的偶联反应中使用Boc-保护的硼酸酯制备化合物648。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.96(s，1H)，8.14(s，1H)，7.89(s，1H)，7.71(d，J＝3.2Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(s，1H)，6.67(d，J＝3.2Hz，1H)，5.77-5.71(m，1H)，1.44(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ESI)m/z(M+H)+403.1。
通过4-溴-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7(6H)-酮与环丙基硼酸的铃木-偶联，然后与相应硼酸酯的第二铃木偶联制备化合物649和650。化合物649：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.12(s，1H)，7.81(s，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(d，J＝2.8Hz，1H)，7.38(s，1H)，6.57(d，J＝2.8Hz，1H)，4.20-4.15(m，1H)，3.86(s，3H)，1.07-0.96(m，4H)。MS(ESI)m/z(M+H)+415.0。化合物650：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.95(brs，1H)，8.13(s，1H)，7.88(s，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(d，J＝3.6Hz，1H)，7.40(s，1H)，6.58(d，J＝3.6Hz，1H)，4.19-4.14(m，1H)，1.03-0.97(m，4H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 401.1。
通过在Cs2CO3的DMF的存在下，使4-溴-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7(6H)-酮与1-氯-2-甲氧基乙烷反应，随后与相应硼酸酯的铃木-偶联制备化合物651和654。化合物651：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.13(s，1H)，7.82(s，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J＝3.2Hz，1H)，7.39(s，1H)，6.61(d，J＝3.2Hz，1H)，4.66(t，J＝5.6Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.66(t，J＝5.6Hz，2H)，3.23(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 433.1。化合物654：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.96(brs，1H)，8.03(brs，2H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.51(d，J＝3.0Hz，1H)，7.49(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41(s，1H)，6.61(d，J＝3.0Hz，1H)，4.66(t，J＝5.4Hz，2H)，3.65(t，J＝5.4Hz，2H)，3.23(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+419.1。
在Cs2CO3的DMF的存在下，通过使4-溴-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7(6H)-酮与1-溴-2-氟乙烷反应，随后与相应硼酸酯的铃木-偶联制备化合物652和653。化合物652：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.96(brs，1H)，8.03(brs，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(s，1H)，6.66(d，J＝2.8Hz，1H)，4.85-4.75(m，3H)，4.69(m，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 407.1。化合物653：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.14(s，1H)，7.83(s，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(s，1H)，6.65(d，J＝2.8Hz，1H)，4.84-4.77(m，3H)，4.69(m，1H)，3.87(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 421.1。
按照化合物593的合成中描述的类似的步骤，其中使用1-(二氟甲氧基)-4-碘苯代替XIII-10和CuI、Cs2CO3且8-羟基喹啉的DMSO/二氧六环用作反应催化剂制备化合物655。使用N2吹扫反应混合物并在110℃下搅拌过夜。在偶联反应的最后步骤中，使用Pd-118和K3PO4代替Pd(dppf)Cl2和K2CO3。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.10(s，1H)，7.79(s，1H)，7.54-7.51(m，3H)，7.32-7.14(m，4H)，6.59(d，J＝2.8Hz，1H)，4.51(q，J＝7.2Hz，2H)，3.85(s，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。
按照化合物593的合成中描述的类似的步骤，使用4-溴-1-(2-乙氧基乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7(6H)-酮代替XIII-8b制备化合物691。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.83(br.s.，2H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.29(d，J＝2.5Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.47(d，J＝2.3Hz，1H)，4.76(t，J＝4.9Hz，2H)，3.81(t，J＝4.9Hz，2H)，3.45(q，J＝6.9Hz，2H)，1.15(t，J＝6.9Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 433.1。
按照化合物593的合成中描述的类似的步骤，使用4-溴-1-(2-异丙氧基乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7(6H)-酮代替XIII-8b制备化合物692。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(br.s.，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，J＝2.4Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.46(d，J＝2.4Hz，1H)，4.74(t，J＝4.8Hz，2H)，3.79(t，J＝4.8Hz，2H)，3.52～3.45(m，1H)，1.09(d，J＝6.0Hz，6H)。
通过由Pd-118/K3PO4的二氧六环/H2O混合物催化的4-溴-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7(6H)-酮与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的铃木-偶联；随后与乙酰氯反应以提供最终产物制备化合物693。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.53(s，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.42(s，1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.28(s，1H)，4.28(t，J＝8.2Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.04(t，J＝8.2Hz，2H)，2.36(s，3H)。
Figure BDA0002085633040001811
将XIII-7(2.5g，11mmol)溶于DCM(20mL)，然后加入DMAP(98mg，0.66mmol)和Boc2O(2.87g，13mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h，然后，真空去除溶剂以提供XIII-11(3.3g，产率91.6％)。
将XIII-11(4g，12.2mmol)溶于MeOH(40mL)，然后加入Pd/C(400mg，10％)。使用氢气将混合物吹扫三次。然后，在70℃下搅拌40h。然后，真空去除溶剂以提供白色固体形式的XIII-12(3.1g，产率77％)。
将XIII-12(3.3g，10.3mmol)溶于HCl-MeOH(4M，30mL)。将混合物在70℃下搅拌2h。然后，真空去除溶剂以提供白色固体形式的XIII-13(2.1g，产率97％)。
将XIII-13(1.5g，6.9mmol)溶于饱和NaHCO3水溶液(20mL)和MeOH/H2O(v/v＝1/1，20mL)，然后加入DMAP(102mg，0.69mmol)和Boc2O(2.27g，1.0mmol)。将混合物在25℃下搅拌48h。然后，使用EA萃取混合物，在无水Na2SO4上干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩以提供浅黄色固体。纯化粗产物以提供白色固体形式的XIII-14(380mg，16.8％)。
按照本文描述的标准步骤，使XIII-14与XIII-10反应以提供白色固体形式的化合物690(230mg，41.7％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.51(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(s，1H)，4.11(t，J＝8.3Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.05(t，J＝8.3Hz，2H)，1.52(s，9H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 477.2。
实施例5-G
化合物50-53的合成(反应方案XIV)
Figure BDA0002085633040001831
将XIV-1(10g，64.1mmol)加入至POCl3(20mL)，将反应混合物在回流下加热2hrs。将混合物冷却至室温并倒入饱和Na2CO3水溶液，使用EtOAc萃取混合物。在Na2SO4上干燥合并的有机相并在减压下浓缩。通过柱层析(PE∶EA＝10∶1)纯化剩余物以提供浅黄色固体形式的XIV-2(10g，83％产率)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.45(d，J＝5.4Hz，1H)，7.48(d，J＝5.4Hz，1H)。
向XIV-2(10g，52.1mmol)的DMF(60mL)溶液加入NaOAc(10.3g，125mmol)，将反应混合物在120℃下搅拌3hrs。将混合物冷却至室温并倒入水中，使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机相并在真空下浓缩以提供粗产物。通过柱层析(PE∶EA＝1∶1)纯化剩余物以提供浅黄色固体形式的XIV-3(5.4g，60％产率)。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ8.14(d，J＝6.0Hz，1H)，6.98(d，J＝6.0Hz，1H)。
向XIV-3(5.4g，31.03mmol)的DMF(30mL)溶液加入NaOMe(8.4g，155.17mmol)，将反应混合物在80℃下搅拌10hrs。将混合物冷却至室温并倒入水中，使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机相并在真空下浓缩以提供粗产物。通过柱层析(PE∶EA＝1∶1)纯化剩余物以提供浅黄色固体形式的XIV-4(4.5g，85％产率)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ11.48(brs，1H)，8.10(d，J＝5.7Hz，1H)，6.71(d，J＝5.7Hz，1H)，4.11(s，3H)。
在室温下，向XIV-4(4.5g，26.47mmol)的水(30mL)悬浮液滴加Br2(5.3g，33.35mmol)，将反应混合物搅拌30min，然后在50℃下加热1h。在冷却至室温后，将混合物过滤，使用水洗涤并在真空下干燥以产生浅黄色固体形式的XIV-5(3.0g，46％产率)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.29(s，1H)，4.08(s，3H)。
将烧瓶填充XIV-5(2.49g，10mmol，1eq.)、XIV-6(1.25g，12mmol，1.2eq.)、PPh3(3.14g，12mmol，1.2eq.)和30mL的无水THF，使用氮气冲洗三次。在0℃下，将DIAD(2.42g，12mmol，1.2eq.)滴加入至混合物。此后，使混合物升温至室温并搅拌另外16hrs。TLC(PE∶EA＝5∶1)分析显示反应完成。使用水稀释混合物，使用EtOAc(100mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以提供黄色油状物。通过柱层析纯化提供XIV-7(3g，产率89％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.33(s，1H)，4.82(s，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，4.02(s，3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。
将烧瓶填充XIV-7(3g，8.96mmol，1eq.)、Fe粉(2g，35.82mmol，4eq.)和40mL的AcOH。将混合物在80℃下加热3hrs。TLC(PE∶EA＝3∶1)分析显示反应完成。将混合物冷却至室温，使用饱和K3PO4水溶液调整pH＝7-8，使用EtOA(100mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以提供黄色油状物。通过柱层析纯化提供XIV-8(1.5g，65％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 260.8。
在0℃下向XIV-8(1g，3.86mmol，1eq.)的15mL的DMF溶液加入NaH(60％，185mg，4.63mmol，1.2eq.)。将混合物在0℃下搅拌30min。此后，加入BnBr(792mg，4.63mmol，1.2eq.)。将生成的混合物在室温下搅拌16hrs。TLC(PE∶EA＝3∶1)分析显示反应完成。使用水稀释混合物，使用EtOA(80mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以提供黄色油状物。通过柱层析纯化提供XIV-9(1.2g，89％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 350.9。
向XIV-9(50mg，0.14mmol，1eq.)的6mL的EtOH溶液加入1mL的HBr水溶液(40％)。将混合物在100℃下加热1h。TLC(EA)分析显示反应完成。将混合物冷却至室温，使用饱和NaHCO3水溶液调整pH＝7-8，使用EtOA(50mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以提供XIV-10(45mg，95％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ12.49(brs，1H)，7.26-7.22(m，6H)，5.64(s，2H)，4.73(s，2H)。
XIV-12的制备按照X-6的合成中描述的一般步骤。
按照获得化合物40类似的步骤，使用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑代替X-7制备化合物50。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.56(s，1H)，7.51(s，1H)，7.30-7.17(m，11H)，5.58(s，2H)，4.65(s，2H)，3.86(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 496.9。
按照获得化合物40类似的步骤制备化合物51。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.29-7.19(m，11H)，7.05-7.02(m，3H)，5.59(s，2H)，4.60(s，2H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 511.2。
化合物52：将烧瓶填充化合物51(340mg，0.67mmol)、Pd/C(34mg，10％mol)和10mL的EtOH。将混合物在氢气下(50psi)搅拌30hrs。TLC(PE∶EA＝1∶1)分析显示反应完成。将混合物过滤；将滤液浓缩以提供黄色固体。通过制备TLC纯化提供化合物52(190mg，68％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.07(s，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40-7.38(m，4H)，7.12-7.10(m，3H)，4.74(s，2H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 421.2。
化合物53：在0℃下，向化合物52(100mg，0.24mmol，1eq.)的5mL的DMF溶液加入NaH(14mg，0.54mmol，1.5eq.)。将混合物在0℃下搅拌30min。此后，将MeI(50.7mg，0.54mmol，1.5eq.)加入至烧瓶。将生成的混合物在室温下搅拌16hrs。TLC(PE∶EA＝1∶1)分析显示反应完成。使用水稀释混合物，使用EtOAc(50mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以提供黄色油状物。通过制备TLC纯化提供化合物53(55.5mg，54％产率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.51-7.48(m，2H)，7.42-7.37(m，4H)，7.22(s，1H)，7.16-7.13(m，2H)，4.63(s，2H)，3.61(s，3H)。
Figure BDA0002085633040001861
在0℃下向XIV-8(200mg，0.77mmol，1eq.)的10mL的DMF溶液加入NaH(60％分散体的矿物油，60mg，1.16mmol，1.5eq.)。将混合物在0℃下搅拌30min。此后，将PMBC(181mg，1.16mmol，1.5eq.)加入至烧瓶。将生成的混合物在室温下搅拌另外16hrs。TLC(PE/EA＝3/1)分析显示反应完成。使用水稀释(20mL)混合物，使用EtOA(30mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以提供黄色油状物。通过制备TLC(PE/EA＝3/1)纯化产生XIV-9a(245mg，85％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 379.0。
按照上述例示的反应方案制备XIV-12a。MS(ESI)m/z(M+H)+ 526.9。
将XIV-12a(100mg，0.19mmol)和5mL的TFA混合物在80℃下加热6hrs。TLC(EA)分析显示反应完成。将混合物冷却至室温，将大部分TFA蒸发，使用饱和NaHCO3水溶液中和剩余物，使用EtOAc(50mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤，浓缩以提供黄色固体。通过制备TLC(EA)纯化提供化合物393(72.3mg，93％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.06(brs，1H)，7.67(s，1H)，7.63(s，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.38-7.35(m，2H)，7.22(s，1H)，4.81(s，2H)，3.95(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 406.9。
按照获得XIV-12a类似的步骤，使用碘甲烷代替PMBC制备化合物396。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.64-7.61(m，2H)，7.47-7.45(m，2H)，7.39-7.37(m，2H)，7.31(s，1H)，4.67(s，2H)，3.95(s，3H)，3.58(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 420.9。
Figure BDA0002085633040001871
使用本文描述的标准步骤，通过溴化和与(4-氟苯基)硼酸的铃木-偶联在两步中从XIV-3获得XIV-5b。
将XIV-5b(1.5g，5.6mmol)的浓HCl/AcOH(14mL，v/v＝1/1)溶液在回流下加热过夜。在冷却至室温后，将混合物在减压下浓缩以提供XIV-6b而不进一步纯化(1.1g，78％产率)。
将XIV-6b(1.1g，4.4mmol)加入至NaOH水溶液(15mL，1M)。然后，加入Na2S2O4(1.5g，8.8mmol)。在黑暗中将混合物在室温下搅拌1h。在通过TLC(PE/EA＝1∶2)指示反应完成后。将混合物酸化至pH＝5～6，然后使用EA萃取。使用盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，真空浓缩以提供XIV-7b而不进一步纯化(0.8g，83％产率)。
将XIV-7b(0.8g，3.6mmol)的CH3C(OEt)3(10mL)混合物在回流下加热过夜。在冷却至室温后，将混合物过滤，使用EA/PE(1∶1)洗涤滤饼以提供粗XIV-8b(340mg，39％产率)。
使用本文描述的标准步骤，通过XIV-8b与XIV-11的铃木-偶联获得化合物568。1HNMR(甲醇-d4，300MHz)δ7.78(s，1H)，7.72-7.67(m，2H)，7.55-7.51(m，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16-7.10(m，2H)，2.59(s，3H)。
实施例5-H
化合物54-59的合成(反应方案XV)
Figure BDA0002085633040001881
向XV-1(15g，96.2mmol)的AcOH(120mL)溶液加入Br2(16.7g，105.8mmol)。在添加后，将反应混合物在70℃下搅拌30min。然后，将反应混合物倒入冰水，通过过滤收集生成的沉淀，使用水洗涤并在减压下干燥以提供黄色固体形式的XV-2(14g，60％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.85(s，1H)。
将XV-2(2g，8.5mmol)加入至POCl2OPh(10mL)。然后，将反应混合物在回流下加热2hrs。将混合物冷却至室温并使用饱和Na2CO3水溶液中和，使用EtOAc萃取混合物。在Na2SO4上干燥合并的有机相并在减压下浓缩。通过柱层析(PE∶EA＝10∶1)纯化剩余物以提供浅黄色固体形式的XV-3(1.5g，65％产率)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.71(s，1H)。
在0℃下，向XV-3(544mg，2mmol)的10mL的DMF溶液加入BnNH2(268mg，2mmol)。将混合物在室温下搅拌18h。TLC(PE∶EA＝5∶1)分析显示反应完成。使用水稀释混合物，使用EtOAc(30mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤，浓缩以提供黄色油状物。通过柱层析纯化提供白色固体形式的XV-4(400mg，58％产率)。MS(ESI)m/z[M+H]+342.2。
向XV-4(200mg，0.58mmol，1eq.)的6mL的AcOH溶液加入Fe粉(131mg，2.34mmol，4eq.)。将混合物在70-80℃下加热并搅拌3hrs。TLC(PE∶EA＝5∶1)分析显示反应完成。将混合物冷却至室温，使用饱和K3PO4水溶液中和，使用EtOAc(50mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤，浓缩以提供黄色油状物。通过制备TLC纯化提供粗XV-5(182mg，100％粗产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 313.9。
将XV-5(1.5g，4.8mmol，1eq)和20mL的甲酸混合物在100℃下加热18hrs。将反应混合物冷却至室温，使用饱和K3PO4水溶液中和，使用EtOAc(100mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤，浓缩以提供XV-6(1.2g，82％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+304.0。
XV-8的制备按照用于获得X-6类似的步骤(1.1g，61％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+465.9。
按照获得化合物40类似的步骤制备化合物54。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.75(s，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26-6.90(m，10H)，6.55-6.50(m，2H)，4.92(s，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 480.2。
按照获得化合物40类似的步骤，使用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑代替X-7制备化合物55。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.73(s，1H)，7.44-7.41(m，2H)，7.32-7.19(m，6H)，6.92(s，1H)，6.73-6.63(m，3H)，5.05(s，2H)，3.70(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 466.0。
XV-11：将烧瓶填充XV-10，Pd/C(10％mol)和EtOH。在氢气下(50psi)将混合物搅拌24hrs。TLC(PE∶EA＝1∶1)分析显示反应完成。将混合物过滤；将滤液浓缩以提供黄色固体。通过制备TLC纯化提供XV-11。
从化合物54的Pd/C催化氢化制备化合物56。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.74(s，1H)，8.32(s，1H)，8.12-8.09(m，2H)，7.73-7.67(m，3H)，7.57-7.54(m，2H)，7.28-7.23(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 390.0。
从化合物55的催化氢化制备化合物57。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ12.39(s，1H)，8.33(s，1H)，8.09(s，2H)，7.82(s，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45-7.41(m，2H)，3.99(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 376.0。
XV-12：在0℃下向XV-11(1eq.)的DMF溶液加入NaH(1.5eq.)。将混合物在0℃下搅拌30min。此后，加入MeI(1.5eq.)。将生成的混合物在室温下搅拌16hrs。TLC(PE∶EA＝1∶1)分析显示反应完成。使用水稀释混合物，使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以产生XV-12。
通过使化合物56与NaH的DMF反应，随后MeI制备化合物58。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.90-7.75(m，3H)，7.56-7.13(m，7H)，4.19(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 404.0。
从化合物57制备化合物59。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.26(s，1H)，7.86(s，1H)，7.79(s，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40-7.33(m，3H)，4.17(s，3H)，3.97(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 390.1。
化合物59的替代合成
Figure BDA0002085633040001901
根据本文描述的标准步骤进行化合物59的替代合成。XV-8c：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.70(s，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34-7.31(m，3H)，4.07(s，3H)。化合物59aHCl盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.43(s，1H)，7.97(s，1H)，7.67(s，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(s，1H)，3.89(s，3H)，3.61(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 390.1。
按照修改合成路线其中将XV-3与乙胺而不是苄基胺反应，随后两步铃木-偶联反应制备化合物636。使用Pd-118、K3PO4代替Pd(dppf)Cl2和K2CO3。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.14(s，1H)，7.96(s，1H)，7.66(s，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(s，1H)，4.01(q，J＝7.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)。
通过修改的XV-5与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的铃木-偶联(其中苄基被乙基替换)，随后与HCOOH反应制备化合物637。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.2(s，1H)，9.17(s，1H)，7.96(s，1H)，7.63(s，1H)，7.19(s，1H)，4.04(q，J＝7.2Hz，2H)，3.91(s，3H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H)。化合物637aHCl盐：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.36(br.s.，1H)，9.44(s，1H)，7.95(s，1H)，7.61(s，1H)，7.24(s，1H)，4.05(q，J＝7.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 244.1。
按照用于化合物637的合成相同步骤，使用Boc-保护的硼酸酯制备化合物638。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.41(s，1H)，7.94(s，2H)，7.38(s，1H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。
按照用于化合物636的合成相同步骤，使用在最后的铃木-偶联反应中Boc-保护的硼酸酯代替制备化合物640。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.07(brs，1H)，8.14(s，1H)，8.02(s，1H)，7.72(s，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(s，1H)，3.97(q，J＝7.2Hz，2H)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H)。化合物640aHCl盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.76(s，1H)，7.91(s，2H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(s，1H)，4.05(q，J＝6.8Hz，2H)，1.08(t，J＝6.8Hz，3H)。
通过在40℃下XV-8的乙醇的Pd/C氢化(50psi)过夜制备化合物641。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.58(s，1H)，7.62-7.54(m，6H)，6.78(d，J＝7.2Hz，1H)。化合物641aHCl盐：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.01(s，1H)，7.68-7.54(m，6H)，6.83(d，J＝6.4Hz，1H)。
通过修改的XV-8(其中苄基被乙基替换)的Pd/C氢化制备化合物639。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.14(s，1H)，7.55(m，5H)，6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，4.23(q，J＝6.8Hz，2H)，1.40(t，J＝6.8Hz，3H)。化合物639aHCl盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.69(s，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61-7.54(m，4H)，6.96(d，J＝7.6Hz，1H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)。
或者，可从化合物641与NaH反应，随后与碘乙烷反应制备化合物639。
通过XV-8与1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的铃木-偶联，随后使用KOt-Bu的DMSO脱保护苄基制备化合物642。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.46(s，1H)，8.32(s，1H)，8.11(s，1H)，7.78(s，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，4.17(t，J＝7.2Hz，2H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)。
通过XV-8与1-异丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的铃木-偶联，随后使用KOt-Bu的DMSO脱保护苄基制备化合物643。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.63(brs，1H)，8.46(s，1H)，8.30(s，1H)，8.12(s，1H)，7.77(s，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，4.52(m，2H)，1.44(d，J＝6.4Hz，6H)。
通过修改的XV-8(其中苄基被甲基替换)与1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的铃木-偶联，使用Pd-118和K3PO4在二氧六环/H2O中回流8h制备化合物644。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.06(s，1H)，8.00(s，1H)，7.66(s，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28(s，1H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，3.55(s，3H)，1.40(t，J＝8.8Hz，3H)。
通过修改的XV-8(其中苄基被甲基替换)与1-异丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的铃木-偶联，使用Pd-118和K3PO4在二氧六环/H2O中回流8h制备化合物645。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.04(d，J＝7.2Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(s，1H)，4.52(m，1H)，3.55(s，3H)，1.44(d，J＝6.8Hz，6H)。
通过XV-8与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的铃木-偶联，然后KOt-Bu脱保护苄基，随后使用NaH的DMF的去质子化，然后与1-溴-2-氟乙烷反应制备化合物646。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.44(s，1H)，8.39(s，1H)，8.09(s，1H)，7.84(s，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，4.90(m，1H)，4.82(m，1H)，4.74(s，2H)，3.89(s，3H)。
通过XV-8与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的铃木-偶联，然后KOt-Bu脱保护苄基，随后使用NaH的DMF的去质子化，然后与MeI反应制备化合物665。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.43(s，1H)，8.30(s，1H)，8.08(s，1H)，7.78(s，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.88(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+390.1。
按照在100℃下，在DMF中标准乙酸铜/吡啶/吡啶-N-氧化物催化的反应，通过使7-溴-3-乙基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4(5H)-酮与XV-7反应以形成7-溴-3-乙基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4(5H)-酮，随后在回流条件下，由Pd-118/K3PO4的二氧六环/H2O混合物催化的与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯的铃木-偶联以提供最终产物制备化合物669。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.86(brs，1H)，8.43(brs，1H)，8.36(s，1H)，8.17(brs，1H)，7.80(s，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，4.45(q，J＝7.2Hz，2H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+390.1。
在NaH的DMF溶液的存在下，在室温下通过使化合物642与碘乙烷反应2hrs制备化合物670。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.29(s，1H)，7.92(s，1H)，7.82(s，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(s，1H)，4.56(q，J＝7.2Hz，2H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，1.59-1.51(m，6H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 418.1。
在NaH的DMF溶液的存在下，在室温下通过使化合物643与碘乙烷反应2hrs制备化合物671。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.33(s，1H)，7.95(s，1H)，7.86(s，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(s，1H)，4.62-4.55(m，3H)，1.60-1.55(m，9H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 431.9。
在NaH的DMF溶液的存在下，在室温下通过使化合物643与碘甲烷反应2hrs制备化合物673。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.29(s，1H)，7.84(d，J＝10.0Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝9.2Hz，2H)，7.38-7.34(m，3H)，4.57-4.52(m，1H)，4.16(s，3H)，1.47(s，3H)，1.45(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 418.1。
通过在回流条件下由Pd-118/K3PO4的二氧六环/H2O混合物催化的XV-8与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯反应过夜，随后在氧气环境下，在室温下使用t-BuOK的DMSO/THF去除苄基保护基1h制备化合物672。MS(ESI)m/z[M+H]+361.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.66(brs，1H)，12.87(brs，1H)，8.45(brs，1H)，8.31(brs，1H)，8.19(brs.，1H)，7.79(brs，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，2H)，7.54(d，J＝8.5Hz，2H)。
按照在100℃下，在DMF中标准乙酸铜/吡啶/吡啶-N-氧化物催化的反应，通过使7-溴-1，2-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4(5H)-酮与XV-7反应以形成7-溴-1，2-二甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4(5H)-酮；随后在回流条件下由Pd-118/K3PO4的二氧六环/H2O混合物催化的与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑的铃木-偶联以提供最终产物制备化合物674。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.56(s，1H)，7.51-7.45(m，3H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，6.99(s，1H)，3.99(s，3H)，3.44(s，3H)，2.55(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+404.1。
按照用于化合物674的合成类似的步骤，使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯代替1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑制备化合物675。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.07(brs，1H)，7.98(brs，1H)，7.69(brs，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，2H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(s，1H)，3.40(s，3H)，2.45(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 390.0。
Figure BDA0002085633040001941
按照XIV-7b和XIV-8b的合成中描述的类似的步骤，从XV-2在两步中获得XV-4a。使用本文描述的标准步骤，通过XV-4a和XV-7的铃木-偶联获得XV-5a。
按照化合物209的合成中描述的类似的步骤，通过XV-5a和XV-6a的铃木-偶联获得化合物569。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.83(s，1H)，7.79(s，1H)，7.52-7.47(m，3H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，4.01(s，3H)，2.73(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 391.0。
Figure BDA0002085633040001951
向XV-5a(150mg，0.39mol)的MeOH(10mL)溶液加入Pd/C(20mg)，在H2下将混合物在室温下搅拌过夜。在通过TLC(EA∶PE＝1∶1)指示反应完成后，将混合物过滤，将滤液真空浓缩以提供化合物570和XV-5b的混合物。将混合物加入至CH3C(OEt)3(10mL)。将混合物在回流下加热过夜。在冷却至室温后，将混合物过滤，收集滤饼并通过制备TLC(EA∶PE＝1∶1)纯化以提供化合物570(50mg，41％产率)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60-7.52(m，4H)，6.94(d，J＝7.2Hz，1H)，2.59(s，3H)。
XV-6c的替代合成
Figure BDA0002085633040001952
在-5℃至30℃下，向化合物1(200g，1.26mol)的DCM(300mL)溶液加入CH3NH2(260g，2.5mol)。加入后，将混合物在室温下搅拌30mins。TLC显示反应完成。通过过滤收集出现的固体，使用DCM洗涤固体以得到一部分黄色固体形式的粗制化合物2(178.3g，91.9％)。将滤液浓缩并使用DCM(50mL)洗涤剩余物以得到另一部分黄色固体形式的粗制化合物2(14.7g，8.1％)。
将化合物2(50.0g，0.33mol)在浓HCl(200mL)中的混合物加热至90℃。向该热溶液中分10批在60s内加入SnCl2·2H2O(147.0g，0.65mol)。将该形成的乳液在90℃下搅拌1h。冷却至0℃后，将NaOH水溶液(约500mL，20％)滴加至混合物，并调整至pH(5-6)，在该过程中形成了更多的沉淀。使用2M的氨水将溶液调整至pH＝9，并使用水稀释得到的乳液，使用DCM萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机层，并浓缩以得到黄色固体形式的化合物3(43g，产率83％)。
将化合物3(43.0g，0.27mol)和HCOOH(125.0g，0.55mol)在12M HCl(250mL)中的混合物在回流下搅拌18hs。蒸发至干燥后，将得到的固体悬浮在EA中，并在室温下搅拌30mins，过滤。将滤饼溶解于MeOH，并用离子交换树脂将pH调整至8，过滤，将滤液浓缩以提供黄色固体形式的化合物715(37g，产率92％)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 150.1。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ9.26(s，1H)，7.48(d，J＝7.2Hz，1H)，6.83(d，J＝7.2Hz，1H)，3.98(s，2H)。
在室温下，向化合物715(32g，0.21mol)的DMF(1000mL)溶液加入NBS(38.2g，0.21mol)。将反应混合物在室温下搅拌5mins。然后，将EA(900mL)加入反应，并通过过滤收集出现的固体。使用EA(500mL)洗涤固体3次以提供XV-6c(27g，产率：56.7％)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 229.9。
化合物718的制备：向XV-8c(2g，5.15mmol)在DMF(20mL)中的混合物加入吡啶-4-基硼酸(950mg，7.73mmol)、K3PO4(2.19g，10.31mmol)、Pd(PPh3)4(297.7mg，0.257mmol)。在N2环境下，将反应混合物在110℃下搅拌12hrs。将固体过滤；将滤液与水混合，并使用EtOAc萃取。使用卤水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。使用DCM/MeOH(10∶1)洗涤剩余物。将滤饼从甲醇中重结晶以提供白色固体形式的化合物718(810mg，产率51％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.74-8.72(m，2H)，7.74(s，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.39-7.37(m，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12(s，1H)，3.47(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 387.0。通过将化合物718在HCl/MeOH(4M)中混合，并在室温下搅拌16hr来制备浅灰(gree)色固体形式的相应的化合物718aHCl盐。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.92(d，J＝6.4Hz，2H)，8.26(s，1H)，8.19(d，J＝6.4Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.66-7.64(m，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，3.54(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 387.0。
化合物719的制备：向XV-8c(1g，2.58mmol)在二氧六环(100mL)中的混合物加入4-(三丁基甲锡烷基)哒嗪(2.24g，5.15mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(181mg，0.257mmol)。在N2保护下，将反应混合物在120℃下搅拌16hrs。将固体过滤；将滤液与水混合，并使用DCM萃取。使用卤水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。使用DCM/MeOH(10∶1)洗涤剩余物。通过制备HPLC(中性系统)纯化滤饼以提供白色固体形式的化合物719(258.5mg，产率25.9％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ9.34(s，1H)，9.32(d，J＝5.2Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.57(m，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(s，1H)，3.50(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+388.0。按照本文描述的类似的步骤制备黄色固体形式的化合物719aHCl盐。
按照化合物59的替代合成中描述的类似的步骤，通过首先将XV-6c与苯基硼酸反应，然后进行与XV-9c的Pd(PPh3)4/K3PO4催化的铃木偶联，以两个步骤制备白色固体形式的化合物720。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.66(s，1H)，7.56(s，1H)，7.49(s，1H)，7.43(m，5H)，7.08(s，1H)，3.97(s，3H)，3.54(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 306.0。还制备了化合物720aHCl盐。1H NMR(400MHz，CDOD3-d4)δ9.43(s，1H)，8.09(s，1H)，7.92(s，1H)，7.68(s，1H)，7.59-7.52(m，5H)，4.06(s，3H)，3.84(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 306.1。
按照用于化合物720的制备的类似的步骤，使用(4-氯苯基)硼酸代替苯基硼酸来制备白色固体形式的化合物725。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.66(s，1H)，7.56(s，1H)，7.50(s，1H)，7.44-7.42(m，2H)，7.38-7.36(m，2H)，7.02(s，1H)，3.97(s，3H)，3.53(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 340.1。化合物725aHCl盐：1H NMR(400MHz，CDCD3-d4)δ9.45(s，1H)，8.22(s，1H)，8.09(s，1H)，7.72(s，1H)，7.62-7.54(m，4H)，4.11(s，3H)，3.85(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 340.0。
由7-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-醇，通过首先进行与(4-氯-2-甲基苯基)硼酸的乙酸铜催化的偶联，然后进行与XV-9c的Pd(PPh3)4/K3PO4催化的偶联以提供白色固体形式的最终产物，来以两个步骤制备化合物729。1H NMR(DMSO-d，400MHz)δ8.03(s，1H)，7.92(s，1H)，7.62(s，1H)，7.48(s，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.07(s，1H)，3.85(s，3H)，3.54(s，3H)，2.03(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 354.1。化合物729aHCl盐：1H NMR(DMSO-d，400MHz)δ8.88(br.s.，1H)，7.96(s，1H)，7.64(s，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.32-7.30(m，2H)，3.85(s，3H)，3.62(s，3H)，2.04(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+354.0。
由XV-6c，按照化合物59的替代合成中描述的类似的步骤，使用(4-乙氧基-2-甲基苯基)硼酸代替XV-7并使用Pd(PPh3)4/K3PO4代替Pd(dppf)Cl2/K2CO3以提供灰白色固体，来以两个步骤制备化合物731。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.65(s，1H)，7.55(s，1H)，7.46(s，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.82(d，J＝2.4Hz，1H)，6.77(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，4.03(q，J＝6.8Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.54(s，3H)，2.12(s，3H)，1.39(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 364.1。化合物731aHCl盐：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，7.97(s，1H)，7.65(s，1H)，7.31(s，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，6.94(d，J＝2.4Hz，1H)，6.84(dd，J＝2.7，8.8Hz，1H)，4.06(q，J＝6.8Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.66(s，3H)，2.02(s，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 364.1。
通过XV-8c与6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶的Pd118/K3PO4催化的偶联以提供白色固体来制备化合物732。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.27(s，1H)，7.72(d，J＝6.4Hz，3H)，7.64(s，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23-7.21(m，1H)，7.15(s，1H)，3.50(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 426.1。化合物732aHCl盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.11(s，1H)，8.39(d，J＝6.8Hz，2H)，8.25(s，1H)，8.17(d，J＝1.2Hz，1H)，8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.66-7.63(m，3H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，3.52(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+426.1。
由XV-6c，按照化合物59的替代合成中描述的类似的步骤，使用1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(THP-保护的苯并[d]咪唑硼酸衍生物)代替XV-7，以三个步骤制备化合物733。与XV-9c偶联后，通过在EtOH中的HCl去除THP保护基以提供最终产物，其部分是相应的HCl盐的形式。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.64(br.s.，1H)，8.31(s，1H)，8.02(s，1H)，7.94(s，1H)，7.75-7.53(m，3H)，7.27-7.12(m，2H)，3.85(s，3H)，3.54(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 346.2。
由XV-6c，按照化合物59的替代合成中描述的类似的步骤，使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯并[d]噁唑代替XV-7并使用Pd(PPh3)4/K3PO4代替Pd(dppf)Cl2/K2CO3以提供白色固体，以两个步骤制备化合物734。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.81(s，1H)，7.67-7.64(m，2H)，7.56(s，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.10(s，1H)，3.96(s，3H)，3.54(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+347.1。
实施例5-I
化合物60-63的合成(反应方案XVI)
Figure BDA0002085633040001991
按照获得XIII-7类似的步骤制备XVI-3。MS(ESI)m/z(M+H)+ 233.0。
按照获得XV-12类似的步骤，使用碘乙烷代替碘甲烷制备XVI-4。MS(ESI)m/z(M+H)+261.1。
XVI-5：将烧瓶填充XVI-4(150mg，0.57mmol，1eq.)、Pd2(dba)3(285mg，0.46mmol，0.8eq.)、KOH(383mg，6.84mmol，12eq.)、配体(252mg，0.57mmol，1eq.)、10mL的二氧六环和10mL的H2O，使用氮气冲洗三次。将混合物在100℃下加热10hrs。LCMS分析显示反应完成。将混合物冷却至室温，使用水稀释，使用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过制备TLC纯化提供XVI-5(130mg，产率72％)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 243.1。
按照获得X-6类似的步骤制备化合物60。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.71(s，1H)，7.60(s，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝2.8Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.47(d，J＝2.8Hz，1H)，4.61(q，J＝7.2Hz，2H)，3.97(s，3H)，1.48(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 403.1。
按照获得XII-7类似的步骤，使用(4-乙氧基-2-甲基苯基)硼酸代替XII-6制备化合物61。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.03(d，J＝2.0Hz，1H)，8.86(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，6.89-6.84(m，2H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，2.18(s，3H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 359.9。
按照获得化合物46类似的步骤从化合物61制备化合物62。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.93(d，J＝2.0Hz，1H)，8.90(d，J＝2.0Hz，1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.43(s，1H)，7.22-7.14(m，3H)，6.90-6.84(m，2H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 376.0。
按照获得化合物47类似的步骤，从化合物61制备化合物63。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.93(d，J＝2.0Hz，1H)，8.90(d，J＝2.0Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.79(s，1H)，7.56(s，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90-6.85(m，2H)，4.08(q，J＝7.2Hz，2H)，3.99(s，3H)，2.19(s，3H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 362.0。
实施例5-J
化合物582-584和586-587的合成
Figure BDA0002085633040002001
将烧瓶填充化合物1(3.0g，1eq.)、丙二酸(1.2eq.)、吡啶(20mL)、哌啶(1.56mL)。在氮气环境下将混合物在90℃下搅拌2h，冷却，在减压下浓缩，使用水稀释剩余物并通过加入HCl水溶液调整pH＝～5，将生成的固体过滤并使用水洗涤，将固体真空干燥以提供化合物2。
在0℃下将ClCOOEt(1.2eq)逐滴加入至化合物2(1.0g，1.0eq.)和TEA(1.3eq)的20mL的丙酮溶液。将混合物在0℃下搅拌1h。在0℃下将生成的混合物加入至叠氮钠(4eq.)的30mL的丙酮和水(v/v＝1∶1)溶液并搅拌30mins。使用水稀释混合物，使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩以提供化合物3。
将化合物3加入至10mL的氧基二苯。将混合物在240℃下搅拌2h，冷却混合物至室温并搅拌过夜，过滤生成的褐色固体并使用EtOAc洗涤以提供浅褐色固体形式的化合物4。
将4(1eq.)、N-溴琥珀酰亚胺(1.1eq.)和50mL的DMF悬浮液在室温下搅拌4h。将混合物过滤；使用少量的DCM连续洗涤固体并干燥以提供褐色固体形式的化合物5。
使用本文描述的方法1，从化合物5与化合物6反应制备化合物7。
使用本文描述的标准步骤A或B，通过化合物7与相应硼酸酯8的铃木-偶联制备化合物9。
按照步骤A制备化合物582。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.96(s，1H)，9.73(s，1H)，8.42(s，1H)，8.18(s，1H)，8.13(s，1H)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 378.9。
按照步骤A制备化合物583。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.72(s，1H)，8.40(s，1H)，8.10(d，J＝9.6Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，3.89(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 393.0。
按照步骤B制备化合物584。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.80(s，1H)，7.52(d，J＝9.2Hz，3H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，3.98(s，3H)，2.91(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+407.0。
按照步骤A制备化合物586。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.51(s，1H)，8.15(s，1H)，8.10(s，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35-7.24(m，5H)，5.39(s，2H)，2.90(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 483.0。
按照步骤B制备化合物587。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.94(s，1H)，8.41(s，1H)，8.16(s，1H)，8.08(s，1H)，7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，2.91(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 392.7。
使用化合物7的合成中描述的相同方法，通过2-甲基噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮与(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸的铃木-偶联制备化合物585。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.76(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65(d，J＝9.2Hz，2H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝7.2Hz，1H)，2.84(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 326.8。
实施例5-K
化合物589的合成
Figure BDA0002085633040002021
在-78℃下，向化合物1(5g，36mmol)的THF(50mL)溶液加入n-BuLi(2.5M的己烷，31.5mL，79mmol)。然后，将混合物在0℃下搅拌1h。在-78℃下加入DMF(12mL，157.5mmol)。然后，将混合物在0℃下搅拌另外1h。在反应完成后，使用饱和NH4Cl水溶液淬灭混合物。将混合物真空浓缩，在H2O和EtOAc之间将剩余物分层。使用盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，真空浓缩。通过硅胶上的柱层析(PE∶EA＝4∶1)纯化粗剩余物以提供化合物2(1.5g，25％产率)。
在0～4℃下，向化合物2(1.5g，9.0mmol)的HCOOH(20mL)溶液加入H2O2(3.1g，27mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在反应完成后，使用NaHSO3水溶液淬灭混合物。将混合物真空浓缩，在H2O和EtOAc之间将剩余物分层。使用盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，真空浓缩。通过硅胶上的柱层析(PE∶EA＝1∶1)纯化粗剩余物以提供化合物3(1.5g，94％产率)。
向化合物3(1.5g，8.2mmol)的甲苯(20mL)溶液加入Et3N(2.1g，20.5mmol)、
Figure BDA0002085633040002032
分子筛(3.0g)。使用氮气将混合物吹扫三次。然后，在氮气下加热至回流0.5h。然后，依次加入t-BuOH(0.73g，9.8mmol)、DPPA(2.4g，8.6mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜。在冷却至室温后，将混合物过滤。在H2O和EtOAc之间将滤液分层。使用盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，真空浓缩。通过硅胶上的柱层析(PE∶EA＝3∶1)纯化粗剩余物以提供化合物4(500mg，42％产率)。
通过使用NBS溴化化合物4，随后HBr水解制备化合物6。将化合物6(300g，1.5mmol)的CH3C(OEt)3(10mL)混合物回流过夜。在冷却至室温后，将混合物过滤，使用EA/PE(v/v＝1/1)洗涤滤饼以提供化合物7(150mg，44％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 230.8。
通过上述反应方案中指出的两个铃木偶联步骤，从化合物7制备化合物589。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.32(s，1H)，8.05(d，J＝4.5Hz，2H)，7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，3.88(s，3H)，2.71(s，3H)。
化合物588的制备：
Figure BDA0002085633040002031
将化合物1a(16g，60.4mmol，1eq.)、BnNHNH2(15g，129.3mmol，2eq.)的100mL的i-PrOH混合物密封并通过微波在110℃下加热20min。TLC分析(PE/EA＝5/1)显示反应完成。将混合物冷却至室温。将沉淀过滤并使用冷i-PrOH洗涤以提供浅黄色固体形式的化合物2a.(16.5g，74％产率)。
将化合物2a(12g，32.5mmol，1eq.)溶于1200mL的THF，使用NaH(60％分散体的矿物油，1.56g，39.02mmol，1.2eq.)处理。将混合物加热至回流2h。将混合物冷却至室温。使用水缓慢淬灭反应，使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩以提供褐色油状物。通过柱(PE/EA＝20/1～5/1)纯化提供化合物3a(5.5g，产率59％)。
向化合物3a(5.5g，19.1mmol，1eq.)的100mL的DCM溶液加入m-CPBA(6.5g，38.2mmol，2eq.)。将混合物在室温下搅拌18h。使用水稀释反应，使用DCM萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩以提供褐色油状物。通过柱(PE/EA＝5/1～1/1)纯化提供化合物4a(5.2g，产率89％)。
将化合物4a(4g，13.1mmol，1eq.)的70mL的Ac2O溶液加热至回流18h。在真空下去除所有挥发物。使用MeOH稀释剩余物并使用Et3N调整pH＝7-8。将混合物在室温下搅拌4h。使用水稀释反应，使用EtOAc(150mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩以提供褐色油状物。通过柱层析(PE/EA＝5/1～1/1)纯化提供化合物5a(0.6g，产率15％)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 305.9。
通过与化合物8的铃木偶联，随后与化合物10的铃木偶联，然后使用KOt-Bu的DMSO脱保护苄基，在三步中从化合物5a制备化合物588。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.37(s，1H)，8.33(s，1H)，8.28(s，1H)，7.94(s，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57-7.51(m，3H)，3.88(s，3H)。
化合物588aHCl盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.38(s，1H)，8.28(s，1H)，7.94(s，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(s，1H)，3.88(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 376.0。
通过使化合物588与碘乙烷和NaH的DMF反应制备化合物657和658。化合物657：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.62(s，1H)，8.18(s，1H)，7.90(s，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(s，1H)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，1.53(t，J＝7.2Hz，3H)。化合物658：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.27(s，1H)，8.26(s，1H)，7.92(s，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(s，1H)，4.72(q，J＝6.8Hz，2H)，3.88(s，3H)，1.40(t，J＝6.8Hz，3H)。
化合物660的制备：
Figure BDA0002085633040002041
向化合物9a(1.8g，3.88mmol，1eq.)的二氧六环/H2O(72mL，v/v＝5/1)溶液加入K3PO4(1.6g，7.76mmol，2eq.)、化合物10b(1.47g，4.66mmol，1.2eq.)、Pd-118(125mg，0.19mmol，0.05eq.)。使用氮气吹扫混合物。然后，在95℃下加热8hrs。将混合物冷却至室温，使用水稀释，使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过柱层析(PE/EA＝1/1)纯化剩余物以提供白色固体形式的11a(1.3g，59％产率)。
在0℃下向化合物11a(1.3g，2.27mmol，1eq.)、DMSO(1.77g，22.76mmol，10eq.)的THF(75mL)溶液加入t-BuOK(5.1g，45.4mmol，20eq.)。在氧气环境下将混合物在室温下搅拌3h。使用水淬灭反应，使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过柱层析(PE/EA＝1/3)纯化剩余物以提供粗化合物12a(1.1g，100％产率)。
将化合物12a(320mg，0.66mmol，1eq.)的TFA(5mL)溶液在105℃下加热3hrs。将混合物冷却至室温。在减压下去除所有挥发物。使用饱和NaHCO3水溶液中和剩余物，使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩以提供褐色油状物。通过柱层析纯化提供化合物660(180mg，75％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ14.27(brs，1H)，13.00(brs，1H)，8.38(brs，1H)，8.25(brs，1H)，8.01(brs，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(s，1H)。MS(ESI)m/z(M+Na)+ 383.9。
通过使化合物12a与碘乙烷和NaH的DMF反应，分离两个中间体制备化合物659和661。然后，使用TFA处理各个以提供最终产物。化合物659：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.01(brs，1H)，8.65(s，1H)，8.09(brs，2H)，7.63(d，J＝8.0Hz，2H)，7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43(s，1H)，4.43(q，J＝7.2Hz，2H)，1.51(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 389.9。化合物661：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.04(br，1H)，8.30(s，1H)，8.27-8.14(br，2H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(s，1H)，4.72(q，J＝7.2Hz，2H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 389.9。
在90℃下通过由Pd-118/K3PO4的二氧六环/H2O催化的化合物9a与(4-氟苯基)硼酸反应，随后t-BuOK脱保护苄基以提供最终产物制备化合物689。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.08(s，1H)，7.59-7.52(m，4H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(t，J＝8.4Hz，2H)，7.08(s，1H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 390.0。
实施例5-L
化合物617的合成
Figure BDA0002085633040002061
向化合物1(10g，37.8mmol)溶液加入20mL的HCOOH。将混合物回流过夜。将混合物浓缩，通过硅胶上的柱层析(DCM∶MeOH＝5∶1)纯化以提供化合物2(8g，产率99％)。
将化合物2(8.0g，37.4mmol)的POCl3(10mL)混合物回流3h。冷却至室温。然后，缓慢倒入水中，使用饱和NaHCO3水溶液调整pH＝7～8，使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过硅胶上的柱层析(PE∶EA＝2∶1至1∶1)纯化剩余物以提供化合物3(4.57g，53％产率)。
按照实施例5-F中描述的类似步骤制备化合物4-8。
按照本文描述的标准步骤，通过化合物8与化合物9的铃木-偶联制备白色固体形式的化合物617。
化合物617的替代合成
Figure BDA0002085633040002071
化合物617的替代合成的详细合成步骤在本文描述。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.41(s，1H)，8.36(s，1H)，8.06(s，1H)，7.78(s，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，4.45(q，J＝7.2Hz，2H)，3.86(s，3H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)。
通过化合物6与化合物9的铃木-偶联，随后HBr酸水解制备化合物618。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.20(d，J.＝6.4Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.38(s，1H)，4.56(d，J.＝7.2Hz，2H)，3.95(s，3H)，1.53(t，J.＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 244.1。化合物618aHCl盐：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.11(br.s.，1H)，9.26(br.s.，1H)，8.33(s，1H)，7.90(s，1H)，7.51(s，1H)，4.54(q，J＝7.2Hz，2H)，3.86(s，3H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+244.1。
实施例5-M
化合物619的合成
Figure BDA0002085633040002072
Figure BDA0002085633040002081
在0℃下，将NaNO2(7.8g，113.3mmol)的水(30mL)溶液滴加至化合物1(20g，75.5mmol)的2N盐酸(100mL)溶液，并在0℃下搅拌1h。将沉淀过滤并使用冰水洗涤并真空干燥以提供黄色褐色固体形式的化合物2(17g，82％产率)。
按照实施例5-F中描述的类似步骤制备化合物3、4A-4C、5A和7A。
按照本文描述的标准步骤，通过化合物7a与化合物8的铃木-偶联制备化合物619。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.08(s，1H)，7.84(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，3H)，4.78(q，J＝6.8Hz，2H)，3.99(s，3H)，1.74(t，J＝6.8Hz，3H)。
按照化合物619的合成中描述的类似的步骤，使用Boc-保护的硼酸酯代替化合物8制备化合物620。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ12.99(s，1H)，8.34(s，1H)，8.15(s，1H)，7.96(s，1H)，7.65-7.69(m，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，4.79(q，J＝7.2Hz，2H)，1.63(t，J＝7.2Hz，3H)。
按照上述一般步骤从化合物4B制备化合物624。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.01(s，1H)，7.71(s，1H)，7.67-7.65(m，2H)，7.55-7.53(m，3H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，3.90(s，3H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 405.1。
按照上述一般步骤，从化合物4B以形成中间体化合物7B，随后Pd/C氢化以提供最终产物制备化合物633。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37-7.33(m，3H)，6.50(d，J＝7.2Hz，1H)，4.60(q，J＝7.2Hz，2H)，1.64(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+324.9。
按照上述一般步骤从化合物4C制备化合物625。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.47(s，1H)，8.13(s，1H)，7.90(s，1H)，7.71-7.69(m，2H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，4.86(q，J＝7.2Hz，2H)，3.91(s，3H)，1.52(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 405.1。
按照上述一般步骤，从化合物4C以形成中间体化合物7C，随后Pd/C氢化以提供最终产物制备化合物630。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19(d，J＝7.2Hz，1H)，6.93(d，J＝7.2Hz，1H)，4.92(q，J＝7.2Hz，2H)，1.63(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 325.1。
通过化合物7C与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯的铃木-偶联，使用Pd-118、K3PO4的二氧六环/H2O制备化合物634。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.1(s，1H)，8.47(s，1H)，8.23(s，1H)，7.93(s，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，4.86(q，J＝7.2Hz，2H)，1.53(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+391.1。
化合物634aHCl盐：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.36(s，2H)，7.93(s，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，4.86(q，J＝7.2Hz，2H)，1.53(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 391.0。
通过化合物4C与化合物8的铃木-偶联，随后HBr水解制备化合物621。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.8(s，1H)，8.39(s，1H)，8.08(s，1H)，7.50(s，1H)，4.85(q，J＝7.2Hz，2H)，3.91(s，3H)，1.52(t，J＝7.2Hz，3H)。
通过化合物4B与化合物8的铃木-偶联，随后HBr水解制备化合物622。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.66(s，1H)，7.96(s，1H)，7.64(s，1H)，7.13(s，1H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，3.90(s，3H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)。
通过使用SEMCl和NaH的DMF的化合物3的氨基保护，随后与化合物8的铃木-偶联，然后在MeOH中的HCl水解制备白色固体形式的化合物623。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.61(s，1H)，8.28(s，1H)，7.99(s，1H)，7.47(s，1H)，3.89(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 216.9。
通过首先使用Trt-Cl保护三唑氢，然后使用本文描述的标准步骤与(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸铃木-偶联，随后在HCl/MeOH溶液中脱保护从化合物623制备化合物631。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.38(s，1H)，8.07(s，1H)，7.89(s，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，3.90(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 376.9。
通过使3-苄基-7-溴-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-4(5H)-酮与化合物6反应，随后在室温下在氢气环境下(45Psi)使用Pd/C脱保护Bz基团过夜制备化合物632。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.67-7.60(m，3H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(brs，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 296.9。
按照化合物619的合成中描述的类似合成反应方案，在与化合物3的反应中使用异丙基碘代替碘乙烷制备化合物635。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.08(s，1H)，7.85(s，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(s，1H)，5.19-5.12(m，1H)，4.00(s，3H)，1.75(d，J＝6.8Hz，6H)。
按照化合物619的合成中描述的类似的步骤制备化合物676。首先，通过使化合物3与异丙基碘反应；随后与化合物8的Pd(dppf)Cl2催化的铃木-偶联，随后酸水解以形成1-异丙基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-4(5H)-酮形成7-溴-3-异丙基-4-甲氧基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶。最后，与化合物6的乙酸铜催化的偶联提供最终产物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.41(s，1H)，7.85(s，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(s，1H)，5.73～5.66(m，1H)，4.00(s，3H)，1.75(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ESI)m/z(M+H)+418.9。
与化合物676类似，使用7-溴-1-异丙基-4-甲氧基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶作为起始原料制备化合物677。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.59(s，1H)，7.54(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(s，1H)，4.67～4.57(m，1H)，4.01(s，3H)，1.55(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 418.8。
按照化合物676的合成中描述的类似的步骤，使用7-溴-2-(2-氟乙基)-4-甲氧基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶作为起始原料制备白色固体形式的化合物679。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.31(s，1H)，8.07(s，1H)，7.93(s，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，5.14(s，2H)，5.09-5.06(m，1H)，5.03-5.01(m，1H)，3.89(s，3H)。
按照化合物676的合成中描述的类似的步骤，使用7-溴-3-(2-氟乙基)-4-甲氧基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶作为起始原料制备化合物684。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.47(s，1H)，7.87(s，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43-7.39(m，3H)，5.27(t，J＝4.8Hz，1H)，5.22(t，J＝4.8Hz，1H)，5.04(t，J＝4.8Hz，1H)，4.92(t，J＝4.8Hz，1H)，4.01(s，3H)。
按照化合物676的合成中描述的类似的步骤，使用7-溴-1-(2-氟乙基)-4-甲氧基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶作为起始原料制备化合物687。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.60(s，1H)，7.54(s，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.18(s，1H)，4.85(t，J＝4.8Hz，1H)，4.73(t，J＝4.8Hz，1H)，4.65(t，J＝4.8Hz，1H)，4.60(t，J＝4.8Hz，1H)，4.01(s，3H)。
Figure BDA0002085633040002111
使用N2将化合物4A(1.0g，3.906mmol，1eq)、化合物9(820mg，5.859mmol，1.5eq)、Pd(dppf)Cl2(287mg，0.391mmol，0.1eq)和K2CO3(1.08g，7.812mmol，2eq)的DME/H2O(20mL，v/v＝5/1)混合物冲洗。然后，在N2下将混合物在80℃下搅拌1h。加入30mL的水并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。纯化剩余物以提供化合物10A(750mg，71％产率)。
将化合物10A(650mg，2.39mmol)的HCl/MeOH(4M，50mL)混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物浓缩并使用饱和NaHCO3水溶液调整至pH＝7～8。将混合物过滤并将滤饼真空干燥以提供化合物11A(570mg，92％产率)。
将烧瓶填充化合物11A(250mg，0.97mmol，1eq)、化合物6(260mg，1.26mmol，1.3eq)、Cu(OAc)2(351mg，1.94mmol，2eq)、Py(230mg，2.91mmol，3eq)、吡啶N-氧化物(184mg，1.94mmol，2eq)和
Figure BDA0002085633040002112
分子筛s(150mg)的DMF。在O2下将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并加入50mL的水。使用EtOAc萃取混合物。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。纯化剩余物以提供白色固体形式的化合物680(300mg，74％产率)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.02(dd，J＝5.6，8.8Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(t，J＝8.8Hz，2H)，4.78(q，J＝7.2Hz，2H)，1.59(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 419.0。
按照化合物680的合成中描述的类似的步骤，使用4B作为起始原料制备化合物682。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(dd，J＝3.2，8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25-7.19(m，3H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。
按照化合物680的合成中描述的类似的步骤，使用4C作为起始原料制备化合物683。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.93-7.90(m，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.19(t，J＝8.8Hz，2H)，4.99(q，J＝7.2Hz，2H)，1.67(t，J＝7.2Hz，3H)。
按照化合物680的合成中描述的类似的步骤，使用4-(三丁基甲锡烷基)哒嗪代替化合物9由Pd(PPh3)2Cl2的二氧六环催化的回流过夜制备化合物685。在HCl水解后，使用(4-乙氧基-2-甲基苯基)硼酸代替化合物6以提供最终产物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.70(s，1H)，9.22(d，J＝5.2Hz，1H)，8.12(dd，J＝2.4，5.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.83(m，2H)，4.80(q，J＝7.4Hz，2H)，4.08(q，J＝6.8Hz，2H)，2.17(s，3H)，1.76(t，J＝7.4Hz，3H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)。
按照化合物619的合成中描述的类似的步骤，使用(4-乙氧基-2-甲基苯基)硼酸代替化合物6以提供最终产物制备化合物686。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.07(s，1H)，7.83(s，1H)，7.26(s，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88(d，J＝2.4Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，4.77(q，J＝7.2Hz，2H)，4.08(q，J＝7.2Hz，2H)，3.99(s，3H)，2.16(s，3H)，1.75(t，J＝7.2Hz，3H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)。
按照化合物619的合成中描述的类似的步骤，使用(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)硼酸代替化合物6以提供白色固体形式的最终产物制备化合物688。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.07(s，1H)，7.84(s，1H)，7.39-7.34(m，3H)，7.06(dd，J＝2.0，6.8Hz，2H)，4.77(q，J＝7.2Hz，2H)，4.19(t，J＝4.8Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.79(t，J＝4.8Hz，2H)，3.48(s，3H)，1.74(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 395.0。
实施例5-N
化合物626的合成
Figure BDA0002085633040002131
将过氧化氢(30％，35mL)缓慢加入至化合物1(40g，186.8mmol)的TFA(200mL)溶液。将生成的混合物在70℃下搅拌2h并在90℃下另外3h。在混合物冷却至室温后，将混合物倒在碎冰上。使用DCM萃取混合物。使用Na2S2O3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩以提供化合物2(45g，96％粗产率)，将其直接用于下一步。
在室温下，在搅拌过程中将化合物2(45g，180mmol)加入至浓硫酸(200mL)和发烟硝酸(150mL)的混合物。将混合物加热至100℃。然后，搅拌2h。将反应混合物冷却至室温。然后，倒在碎冰上。在冰浴中，使用NH3.H2O中和混合物。将沉淀过滤并使用PE洗涤以提供化合物3(29.6g，56％产率)。
在0～5℃下，将化合物3(18g，60.84mmol)分批加入至搅拌的PBr3(46mL)。将混合物在5℃下搅拌约7h。然后，将其倒在碎冰上并使用EA萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩以提供粗产物，通过快速柱层析(PE∶EA＝10∶1)将其纯化以提供化合物4(10g，59％产率)。
按照化合物48的合成中描述的一般步骤制备化合物5-10。
通过化合物10和11的铃木-偶联制备化合物626。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44～7.41(m，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(t，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝2.8Hz，1H)，6.91～6.89(m，2H)，3.67(q，J＝7.2Hz，2H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 417.1。
实施例5-O
化合物656的合成
Figure BDA0002085633040002141
将Cs2CO3(124g，0.38mol)加入至化合物1(60g，0.63mol)的丙酮(500mL)溶液，然后，将碘乙烷(118g，0.76mol，61mL)加入至搅拌的混合物。将混合物在回流下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，过滤并将溶剂蒸发。通过柱层析(PE∶EA＝200∶1至100∶1)纯化剩余物以提供化合物2(30g，39％产率)。
将烧瓶填充化合物2(23g，187mmol)、丙二酸(23.3g，224mmol)、吡啶(100mL)和哌啶(22mL)。在氮气环境下将混合物回流过夜。然后，将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。使用水稀释剩余物并通过HCl水溶液(2N)调整至pH＝～5，将生成的固体过滤并使用一定量水洗涤，将固体真空干燥以提供化合物3(26.3g，85％产率)。
在0℃下，将氯甲酸乙酯(10g，87.6mmol)滴加至化合物3(10g，73mmol)和TEA(11.1g，109.5mmol)的100mL的丙酮溶液。将混合物在0℃下搅拌1.5h。在0℃下，将生成的混合物加入至叠氮钠(14.3g，219mmol)的30mL的丙酮和水(V/V＝1/1)溶液并搅拌30min。然后，将混合物升温至室温并搅拌另外2h。将混合物倒入冰水中并通过过滤收集沉淀。使用一定量水洗涤固体，真空干燥以提供化合物4(2.87g，21％产率)。
将化合物4(2.8g，15mmol)加入至20mL的二苯基醚并将混合物在240℃下搅拌3h。然后，将混合物冷却至室温并通过柱层析(PE∶EA＝1∶1至EA∶MeOH＝100∶1)纯化剩余物以提供化合物5(1.1g，46％产率)。
向化合物5(200mg，1.24mmol)的DCM(10mL)溶液加入化合物6(306.5mg，1.49mmol)、Cu(OAc)2(743mg，2.48mmol)、吡啶(1.17g，12.4mmol，1.2mL)和吡啶-N-氧化物(295mg，3.1mmol)，随后加入
Figure BDA0002085633040002152
分子筛(100mg)。在氧气环境下将反应混合物在30℃下搅拌过夜。将生成的混合物过滤并使用EtOAc洗涤；使用盐水洗涤滤液，在Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过硅胶上的柱层析(PE/EA＝1∶1)以纯化剩余物提供化合物656(80mg，20％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.46(d，J＝9.2Hz，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93(d，J＝3.2Hz，1H)，6.84(d，J＝3.2Hz，1H)，6.45(d，J＝7.2Hz，1H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，1.48(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 323.0。
Figure BDA0002085633040002151
向化合物656(1.8g，5.6mmol)的DMF`(20mL)溶液加入NCS(1.53g，11.5mmol)。将混合物在90℃下加热2hrs。然后，使用水洗涤混合物，使用EA萃取。使用盐水洗涤有机层，在Na2SO4下干燥，真空浓缩。纯化粗剩余物以提供化合物7(1.6g，73％产率)。
在0～5℃下向化合物7(1.0g，2.56mmol)的MeCN(20mL)溶液加入NBS(543mg，3.07mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后，将混合物真空浓缩。纯化粗剩余物以提供化合物8(0.5g，42％产率)。
在N2保护下，向搅拌的化合物8(800mg，1.7mmol)和9(530mg，2.55mmol)的二氧六环/H2O(30mL，V∶V＝5∶1)混合物加入K3PO4(720mg，3.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(125mg，0.17mmol)。将反应混合物在90℃下加热过夜。将混合物倒入水中，使用EtOAc萃取，使用盐水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，纯化剩余物以提供化合物10(310mg，产率：38.8％)。
将化合物10(250mg，0.53mmol)溶于MeOH(20mL)，在N2保护下加入Pd/C(30mg)，在H2气球下将反应在50℃下搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤悬浮液。使用MeOH洗涤滤饼，将合并的滤液真空浓缩，纯化粗产物以提供化合物694(95mg，45％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(s，1H)，7.49-7.42(m，3H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93-6.90(m，1H)，6.89-6.84(m，2H)，3.96(s，3H)，3.86(q，J＝7.2Hz，2H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+403.1。
按照化合物694的合成中描述的类似的步骤，使用1-苄基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮作为起始原料制备化合物695。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.5(s，1H)，8.16(s，1H)，7.83(s，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.19(s，1H)，6.66(s，1H)，3.89(s，3H)。
实施例5-P
化合物678的合成
Figure BDA0002085633040002161
在0℃下向BnOH(2.3g，21.7mmol)的DMF(50mL)溶液加入NaH(60％分散体的矿物油，1.5g，36.2mmol)，将混合物在室温下搅拌30mins。加入化合物1(5g，18.1mmol)，将溶液加热至100℃3-4小时，然后使用HCl水溶液(1N)淬灭，使用EA萃取。使用盐水洗涤合并的有机层并浓缩以提供粗产物，将其纯化以提供化合物2(4g，产率72％)。
在0℃下，向化合物2(4g，13.2mmol)的DMF(50mL)溶液加入NaH(60％分散体的矿物油，1g，26.4mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后，加入SEM-Cl(3.3g，19.8mmol)，将反应在室温下搅拌12小时。使用水淬灭混合物，使用EA萃取。使用盐水洗涤合并的有机层并浓缩以提供粗产物，纯化剩余物以提供化合物3(3.7g，产率65％)。
在N2保护下，向搅拌的化合物3(4g，9.2mmol)和3A(4.2g，18.4mmol)的二氧六环/H2O(100mL，V/V＝5/1)混合物加入K3PO4(3.9g，18.4mmol)、Pd-118(600mg，0.92mmol)。将反应混合物加热至60-70℃过夜。将混合物倒入水中，使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，通过硅胶上的柱层析(PE/EA＝5∶1)纯化剩余物以提供化合物4(3g，产率62.5％)。
在N2保护下，向化合物4(3g，5.7mmol)的MeOH(50mL)溶液加入Pd/C(600mg)。在H2气球下将反应在室温下搅拌过夜。然后，通过硅藻土垫过滤混合物。使用MeOH(50mL)洗涤滤饼，将合并的滤液真空浓缩，纯化粗产物以提供化合物5(1.2g，48％产率)。
向化合物5(400mg，0.93mmol)的DMF(20mL)溶液加入化合物5A(288mg，1.4mmol)和Cu(OAc)2(336.7mg，1.86mmol)、Py(367.4mg，4.65mmol)、吡啶N-氧化物(176.7mg，1.86mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。然后，将其倒入水中，使用EA萃取。使用盐水洗涤合并的有机层并浓缩以提供粗产物。纯化剩余物以提供化合物6(300mg，产率54％)。
将化合物6(700mg，1.18mmol)溶于HCl/MeOH(4M，20mL)。将反应在室温下搅拌1-2小时。然后，将溶剂蒸发。使用饱和NaHCO3水溶液中和剩余物并使用EA萃取。将合并的有机层真空浓缩，并使用EA洗涤粗产物以提供化合物678(260mg，61％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.28(brs，2H)，7.92(s，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝8.0Hz，2H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 362.9。
按照化合物678的合成中描述的类似的步骤，使用(4-氟苯基)硼酸代替化合物3A制备化合物681。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.84-7.80(m，2H)，7.70-7.64(m，3H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25-7.20(m，2H)。MS(ESI)m/z[M+H]+391.0。
实施例6-A
化合物64的合成(反应方案XVII)
Figure BDA0002085633040002181
通过使用氮气吹扫，将XVII-1(1.57g，8.35mmol)、XVII-2(1.61g，9.19mmol)、Pd(OAc)2(0.187g，0.835mmol)、n-BuPAd2(0.298g，0.835mmol)和Cs2CO3(8.17g，25.05mmol)的甲苯/H2O(50mL/10mL)混合物脱气。将混合物在100℃下加热12hrs。在冷却至室温后，使用水稀释(30mL)混合物，使用EtOAc(100mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过硅胶上的快速层析(PE/EA＝100∶1→40∶1)纯化剩余物以产生黄色油状物形式的XVII-3(0.8g，54％产率)。
化合物64：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.50-7.47(m，2H)，7.42-7.34(m，4H)，7.12(d，J＝2.1Hz，1H)，6.64(d，J＝6.9Hz，1H)，2.72-2.80(m，1H)，2.05-1.96(m，2H)，1.80-1.63(m，4H)，1.52-1.47(m，2H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 240.1。
实施例6-B
化合物65的合成(反应方案XVIII)
Figure BDA0002085633040002182
向XVIII-1(2.1g，10.9mmol)的甲苯/H2O(60mL，v/v＝5/1)溶液加入Na2CO3(1.4g，14.71mmol)、XVIII-2(1.2g，11.99mmol)，随后Pd(dppf)Cl2(812mg，1.11mmol)。使用氮气吹扫混合物。然后，在回流下加热过夜。将混合物冷却至室温，使用水稀释(50mL)，使用EtOAc(100mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过硅胶上的快速层析(PE/EA 100∶1→40∶1)纯化剩余物以提供黄色油状物形式的XVIII-3(0.4g，24％产率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.97(d，J＝2.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.51-3.40(m，1H)，2.37-2.30(m，2H)，2.28-1.99(m，3H)，1.96-1.82(m，1H)。
化合物65：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.51-7.47(m，2H)，7.46-7.36(m，4H)，7.08(d，J＝2.8Hz，1H)，6.65(d，J＝9.2Hz，1H)，3.35-3.26(m，1H)，2.31-2.23(m，2H)，2.09-1.96(m，3H)，1.87-1.83(m，1H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 226.0。
按照获得化合物64类似的步骤制备化合物66。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.51-7.46(m，2H)，7.43-7.33(m，4H)，7.09(d，J＝2.4Hz，1H)，6.63(d，J＝9.6Hz，1H)，2.32-2.25(m，1H)，1.87-1.82(m，4H)，1.76-1.72(m，1H)，1.41-1.18(m，5H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 254.1。
实施例7
化合物67-76的合成(反应方案XIX)
Figure BDA0002085633040002191
按照获得V-3类似的步骤，使用XIX-2代替V-2制备黄色固体形式的XIX-3。
按照获得化合物23类似的步骤，使用XIX-4代替V-4制备XIX-5。
XIX-7：在0℃下向搅拌的XIX-5(1.0eq)和TEA(3eq.)的DCM溶液滴加酰基氯(2.0eq)。将混合物在室温下搅拌1h。然后，使用水和盐水将其洗涤。在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。通过制备TLC(EtOAc)纯化剩余物以提供XIX-7。
化合物67：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.34(s，1H)，7.82(s，1H)，7.59-7.41(m，7H)，6.77-6.74(m，1H)，2.72(s，3H)。
化合物68：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.54(s，1H)，8.13(d，J＝7.2Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.66-7.43(m，10H)，6.78(d，J＝9.6Hz，1H)。
化合物69：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.34(s，1H)，7.86(s，1H)，7.59-7.28(m，12H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，4.45(s，2H)。
化合物72：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.34(s，1H)，7.80(s，1H)，7.60-7.40(m，7H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，3.15-3.10(m，2H)，1.81-1.72(m，2H)，1.481-1.40(m，2H)，0.98-0.93(m，3H)。
XIX-9：在0℃下，向XIX-5(1.0eq)的二氧六环/H2O(v/v＝10∶1)溶液加入Na2CO3(1.5eq)，并搅拌10min。然后滴加XIX-8(1.2eq)。将混合物在室温下搅拌5小时。将反应浓缩。在EtOAc和H2O之间将剩余物分层。将有机层分离，使用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩。通过制备TLC(EtOAc)纯化粗产物以提供XIX-9。
化合物73：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.80(s，1H)，8.33(s，1H)，8.22(d，J＝2.4Hz，1H)，8.01(dd，J＝2.4，9.6Hz，1H)，7.57-7.52(m，2H)，7.49-7.45(m，3H)，6.58(d，J＝9.6Hz，1H)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)。
化合物74：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.78(s，1H)，8.33(s，1H)，8.22(d，J＝2.4Hz，1H)，8.00(dd，J＝2.8，9.6Hz，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.49-7.46(m，3H)，6.58(d，J＝9.6Hz，1H)，4.40(t，J＝6.4Hz，2H)，1.74-1.70(m，2H)，1.46-1.39(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。
XIX-11：在N2下将XIX-5(1eq.)和XIX-10(0.5mmol/mL)的混合物在90-100℃下搅拌过夜。将混合物浓缩。通过制备TLC(PE∶EtOAc＝1∶1)纯化剩余物以提供XIX-11。
化合物75：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.70(s，1H)，8.24-8.21(m，2H)，8.14(d，J＝2.4Hz，1H)，7.95(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，7.53-7.42(m，5H)，6.53(d，J＝9.3Hz，1H)，3.99-3.92(m，1H)，1.18(s，3H)，1.15(s，3H)。
化合物76：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.70(s，1H)，8.51(t，J＝6.0Hz，1H)，8.20(d，J＝0.6Hz，1H)，8.13(d，J＝2.1Hz，1H)，7.95(dd，J＝9.6，2.7Hz，1H)，7.51-7.42(m，5H)，6.53(d，J＝9.3Hz，1H)，3.31-3.24(m，2H)，1.12-1.07(m，3H)。
XIX-13：在0℃下，向XIX-5(1eq.)的DCM(0.16mmol/mL)溶液加入XIX-12(1.25eq.)和TEA(3eq.)。然后，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，使用水稀释，使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过制备TLC(PE∶EA＝1∶2)纯化剩余物以提供XIX-13。
化合物70：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.19(s，1H)，8.04-8.02(m，2H)，7.82(s，1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.58-7.49(m，6H)，7.47-7.45(m，1H)，7.39-7.37(m，2H)，6.72(d，J＝9.2Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 378.1。
化合物71：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.11(s，1H)，7.91(s，1H)，7.55-7.39(m，7H)，6.75(d，J＝9.6Hz，1H)，3.35(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+Na)+ 338.0。
实施例8
化合物77-80的合成(反应方案XX)
Figure BDA0002085633040002211
XX-3：在N2环境下将XX-1(1eq.)、XX-2(1.2eq.)和K2CO3(1.5eq.)溶于DMF。将溶液在50℃下搅拌6hrs。使用水稀释反应混合物并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥并浓缩以提供粗产物，通过制备TLC(PE∶EA＝1∶1)将其纯化以产生XX-3。
按照上述一般步骤，通过使5-(4-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮与(2-溴乙基)苯反应制备化合物77。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.53(m，1H)，7.33-7.24(m，3H)，7.18-7.16(d，J＝6.8Hz，2H)，7.09-7.00(m，4H)，6.92(d，J＝2.4Hz，1H)，6.68-6.66(d，J＝9.6Hz，1H)，4.23-4.20(m，2H)，3.12-3.09(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 293.9。
按照上述一般步骤，通过使5-(4-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮与(溴甲基)苯反应制备化合物79。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.57-7.55(m，1H)，7.42-7.41(d，J＝2.8Hz，1H)，7.38-7.28(m，7H)，7.10-7.05(m，2H)，6.72-6.70(d，J＝9.2Hz，1H)，5.22(s，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 280.1。
按照上述一般步骤，通过使5-甲基吡啶-2(1H)-酮与(溴甲基)苯反应制备化合物78。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.36-7.27(m，5H)，7.19-7.16(m，1H)，7.02(s，1H)，6.58-6.56(d，J＝7.2Hz，1H)，5.12(s，2H)，2.03(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 199.8。
按照上述一般步骤，通过使5-甲基吡啶-2(1H)-酮与(2-溴乙基)苯反应制备化合物80。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.31-7.21(m，3H)，7.18-7.15(m，3H)，6.70(s，1H)，6.54-6.52(d，J＝9.2Hz，1H)，4.16-4.08(m，2H)，3.06-3.02(m，2H)，1.96(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+213.9。
实施例9
化合物82的合成(反应方案XXI)
Figure BDA0002085633040002221
按照获得X-6类似的步骤获得红色固体形式的XXI-3。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.52-7.35(m，5H)，7.26(s，1H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，2.37(s，3H)。
在0℃下，向XXI-3(500mg，1.56mmol)的10mL的DMSO溶液加入水合肼(1mL)。将混合物在100℃下搅拌2hrs。在冷却后，使用HCl水溶液(1M)淬灭混合物并搅拌1h，使用EA(50mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过硅胶上的柱层析(PE/EA＝20/1)纯化剩余物以提供白色固体形式的化合物82(50mg，11％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(s，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，3.69(s，2H)，2.35(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 308.1。
通过在Cu(OAc)2和
Figure BDA0002085633040002222
分子筛的存在下，在氧气环境下使在无水DCM中回流的吲哚啉-2-酮与(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸反应过夜获得白色固体形式的化合物81。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.38-7.32(m，3H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(t，J＝7.6Hz，1H)，6.80(d，J＝7.6Hz，1H)，3.73(s，2H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 294.0。
实施例10
化合物83和84的合成(反应方案XXII)
Figure BDA0002085633040002231
按照获得XIX-3类似的步骤制备白色固体形式的XXII-2。
将XXII-2(500mg，2.7mmol)溶于EtOH。使用Ar将溶液脱气三次。然后，加入RaneyNi。通过Ar将混合物脱气并交替地H2三次。在H2(15～20psi)下，将混合物在室温下搅拌24hrs。通过LCMS和TLC检测反应。将反应混合物过滤并使用EA洗涤，将滤液浓缩并通过柱层析(PE/EA＝3/1)纯化剩余物。然后，通过手性制备HPLC分离以提供两个纯光学对映异构体：化合物83(149mg，30％产率)和化合物84(30.3mg，6％产率)。两个化合物的绝对手性并未确定。
化合物83：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.41-7.37(m，2H)，7.27-7.23(m，3H)，3.59-3.54(m，1H)，3.36-3.30(m，1H)，2.66-2.50(m，2H)，2.19-2.10(m，1H)，2.00-1.94(m，1H)，1.67-1.57(m，1H)，1.07(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 190.0。RT(SFC)＝3.99。
化合物84：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.41-7.37(m，2H)，7.27-7.23(m，3H)，3.59-3.55(m，1H)，3.36-3.31(m，1H)，2.66-2.50(m，2H)，2.19-2.10(m，1H)，2.00-1.94(m，1H)，1.67-1.57(m，1H)，1.07(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 190.0。RT(SFC)＝4.18。
实施例11-A
化合物85-87的合成(反应方案XXIII)
Figure BDA0002085633040002241
将XXIII-1(15g，0.1mol)溶于无水DMF(80mL)。然后，加入新制备的甲醇钠(24g，0.44mol)。在N2下将生成的混合物在110-120℃下搅拌12hrs。冷却至室温，使用EA(800mL)稀释并使用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩。通过快速柱层析(PE/EA＝10∶1)纯化剩余物以提供无色油状物形式的XXIII-2(7.5g，54％产率)。
在黑暗中，将XXIII-2(7.4g，53mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(9.3g，52mmol)的无水CH3CN(250mg)混合物在70-85℃下搅拌12hrs。冷却至室温，将混合物浓缩并通过快速柱层析(PE/EA＝50/1)纯化剩余物以提供白色固体形式的XXIII-3(8.3g，72％产率)。
将XXIII-3(16.0g，38.2mmol)、XXIII-4(13.4g，95.9mmol)和K2CO3(36.6g，265.3mmol)溶于DME/H2O(250mL/25mL)的混合物。通过N2将溶液脱气三次。然后，加入Pd(PPh3)4(8.5g，7.37mmol)。在N2下将反应混合物在90-100℃下搅拌10h。然后，冷却至室温，使用AcOEt稀释并过滤。使用盐水洗涤分离的滤液。在Na2SO4上干燥有机相，浓缩。通过快速柱层析(PE/EA＝20∶1～5∶1)纯化剩余物以提供XXIII-5(16.0g，93％产率)。
将XXIII-5(15.0g，64.4mmol)的HBr水溶液(48％，250mL)溶液在100℃下搅拌7h。然后，将混合物冷却至室温，将形成的沉淀过滤，使用水洗涤以提供白色固体形式的XXIII-6(17.6g，产率91％)，将其用于下一步而不任何进一步纯化。
向XXIII-6(4.6g，21mmol)的DCM(180mL)溶液加入乙酸铜(II)(7.42g，41mmol)、XXIII-7(8.65g，42mmol)、吡啶(10mL)、吡啶-N-氧化物(7.8g，82mmol)和
Figure BDA0002085633040002251
分子筛s(3.0g)。在O2环境下将混合物在室温下搅拌38hrs。将混合物过滤；使用盐水洗涤滤液，在Na2SO4上干燥，浓缩。通过快速柱层析(PE/EA＝1/1)纯化剩余物以提供白色固体形式的化合物85(3.7g，46％产率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.57-7.55(m，3H)，7.47-7.44(m，4H)，7.13-7.09(m，2H)，6.12(s，1H)，3.90(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 380.0。
在-65℃～-70℃下，向化合物85(2.0g，5.26mmol)的干燥DCM(25mL)溶液滴加BBr3(2.63g，10.52mmol)。在添加后，将混合物在5～8℃下搅拌12h，但起始原料仍保留。在-65℃～-70℃下，滴加更多BBr3(5.26g，21mmol)。此后，将混合物在25～30℃下搅拌24hrs。然后，在冰水浴下将混合物冷却至0℃，通过使用甲醇逐滴添加直至没有烟出现淬灭。然后，将混合物浓缩，使用饱和NaHCO3水溶液将剩余物碱化至pH 8～9，使用EA(50mL×3)萃取，使用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩。通过快速柱层析(PE/EtOAc＝1/2)纯化剩余物以提供白色固体形式的化合物86(1.2g，52％产率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.58-7.49(m，5H)，7.45-7.43(m，2H)，7.13-7.09(m，2H)，6.01(s，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 366.0。
向化合物86(3.3g，9.0mmol)的POCl3(60mL)溶液加入N，N-二甲基苯胺(1.5g，12.4mmol)。将生成的混合物在100℃下搅拌2hrs。冷却至室温，蒸馏大部分POCl3，使用冰水淬灭。然后，使用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 7-8，并使用EA(50mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过快速层析(PE∶EA＝5∶1)纯化剩余物以提供浅黄色固体形式的化合物87(2.0g，58％产率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.72(s，1H)，7.61-7.58(m，2H)，7.48-7.44(m，4H)，7.19-7.15(m，2H)，6.85(s，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 384.0。
化合物88：将化合物87溶于4-甲氧基苄基胺(2mL)。在N2下将混合物在180℃下搅拌2.5h。在冷却至室温后，使用EA(60mL)稀释混合物，使用HCl水溶液(2M)与盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过制备TLC(PE∶EA＝1∶2)纯化剩余物以提供中间体(47mg，50％产率)，将其进一步溶于TFA(2mL)并在室温下搅拌3h。然后使用水稀释它并使用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 8-9，使用EA(30mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过制备TLC(PE/EA＝1/3)纯化剩余物以提供化合物88(30mg，79％产率)。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ7.53-7.51(m，2H)，7.45-7.40(m，4H)，7.32(s，1H)，7.19(t，J＝8.8Hz，2H)，5.78(s，1H)。
化合物89：将化合物87(75mg，0.2mmol)的苄基胺(1mL)混合物在180℃下搅拌4hrs。然后将其冷却至室温并通过快速柱层析(PE∶AE＝1∶1)纯化以提供化合物89(80mg，90％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.47-7.44(m，2H)，7.38-7.34(m，4H)，7.31-7.27(m，5H)，7.16-7.12(m，2H)，7.06(s，1H)，5.70(s，1H)，4.59(t，J＝5.2Hz，1H)，4.34(d，J＝5.2Hz，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 455.3。
按照获得化合物88类似的步骤，使用1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺代替4-甲氧基苄基胺制备化合物90。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.47-7.45(m，2H)，7.34-7.28(m，4H)，7.17-7.12(m，2H)，7.03(s，1H)，5.65(s，1H)，4.28(m，1H)，2.83(d，J＝4.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 379.0。
通过化合物88(1eq.)与相关酰基氯(1.1eq.)的DCM和吡啶(5eq.)的反应制备化合物104和107-110。将混合物在室温下搅拌过夜。
化合物104：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.76(s，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36-7.30(m，4H)，7.23-7.19(m，3H)，6.96(s，1H)，2.06(s，3H)。
化合物107：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.78(s，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35-7.31(m，4H)，7.24-7.19(m，3H)，6.95(s，1H)，2.22(t，J＝7.6Hz，2H)，1.59-1.51(m，2H)，1.36-1.26(m，2H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)。
化合物108：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.79(s，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36-7.31(m，4H)，7.25-7.20(m，3H)，7.02(s，1H)，2.39-2.32(m，1H)，1.12(d，J＝6.8Hz，2H)。
化合物109：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.81(s，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.38-7.33(m，4H)，7.25-7.21(m，3H)，6.97(s，1H)，2.24(t，J＝7.5Hz，2H)，1.59(t，J＝6.9Hz，2H)，1.32-1.26(m，4H)，0.89(t，J＝6.9Hz，3H)。
化合物110：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.78(s，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35-7.31(m，4H)，7.24-7.20(m，3H)，6.94(s，1H)，2.20(t，J＝7.6Hz，2H)，0.93(t，J＝7.6Hz，3H)。
化合物106：向化合物88(120mg，0.33mmol)的甲苯(3mL)溶液加入丙酸酐(50mg，0.38mmol)。将混合物加热至回流过夜。将反应浓缩以去除甲苯。通过制备HPLC纯化剩余物以提供化合物106(38.2mg，28％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.78(s，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36-7.31(m，4H)，7.24-7.20(m，3H)，6.96(s，1H)，2.27(q，J＝7.6Hz，2H)，1.11(t，J＝7.6Hz，3H)。
通过在LiHMDS和THF中化合物88与相关氯甲酸酯反应制备化合物105、112和113。
化合物105：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48-7.45(m，3H)，7.34-7.30(m，4H)，7.23-7.17(m，3H)，6.46(s，1H)，4.12(d，J＝6.8Hz，2H)，1.70-1.63(m，2H)，0.93(t，J＝7.6Hz，3H)。
化合物112：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.49-7.41(m，3H)，7.34-7.30(m，4H)，7.23-7.16(m，3H)，6.41(s，1H)，5.05-4.98(m，1H)，1.26(d，J＝6.4Hz，6H)。
化合物113：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.53(s，1H)，7.49(d，J＝9.2Hz，4H)，7.41-7.37(m，4H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28-7.14(m，3H)，7.15-7.12(m，2H)，6.81(s，1H)。
化合物91：向化合物86(250mg，0.7mmol)的干燥DMF(5mL)溶液加入BnBr(128mg，0.77mmol)和Na2CO3(112mg，1.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，使用水将其稀释(10mL)，通过乙酸乙酯(30mL×3)萃取。使用盐水和水洗涤合并的萃取物，在Na2SO4上干燥，浓缩以提供粗产物。通过快速层析(PE/EA＝5/1)纯化粗产物以提供化合物91(60mg，19％产率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.59-7.56(m，3H)，7.53-7.49(m，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40-7.33(m，5H)，7.14-7.09(m，2H)，6.23(s，1H)，5.23(s，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 456.1。
在室温下通过将化合物87与相关醇(1eq.)的DMF和NAH(1.5eq.)反应2hrs制备化合物92-100。在使用水淬灭反应混合物并使用EA萃取后，使用盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过制备TLC纯化剩余物以提供最终产物。
化合物92：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.47-7.45(m，2H)，7.41-7.37(m，2H)，7.35-7.33(m，2H)，7.24(m，1H)，7.08-7.04(m，2H)，6.06(s，1H)，4.15-4.12(m，2H)，3.69-3.66(m，4H)，2.76-2.74(m，2H)，2.47-2.45(m，4H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 479.2。
化合物93：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.47-7.45(m，2H)，7.38-7.32(m，4H)，7.23(s，1H)，7.09-7.05(m，2H)，6.06(s，1H)，4.30(m，2H)，3.06(m，2H)，2.70(m，4H)，1.84(m，4H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 463.1。
化合物94：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.47-7.45(m，2H)，7.36-7.32(m，4H)，7.24(m，1H)，7.09-7.05(m，2H)，6.04(s，1H)，4.11-4.09(m，2H)，2.98-2.93(m，10H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 527.0。
化合物95：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.47-7.45(m，2H)，7.37-7.32(m，4H)，7.26(s，1H)，7.11-7.07(m，2H)，6.06(s，1H)，4.58(m，1H)，2.62(m，4H)，2.42(s，3H)，2.27(m，2H)，2.02(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 463.1。
化合物96：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.47-7.45(m，2H)，7.42-7.39(m，2H)，7.35-7.33(m，2H)，7.25(s，1H)，7.09-7.05(m，2H)，6.06(s，1H)，4.15(t，J＝4.4Hz，2H)，3.72(t，J＝4.4Hz，2H)，3.37(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 424.1。
化合物97：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.47-7.45(m，2H)，7.36-7.32(m，4H)，7.23(s，1H)，7.10-7.06(m，2H)，6.04(s，1H)，4.15-4.12(m，2H)，3.65-3.62(m，2H)，3.17-3.13(m，2H)，2.32-2.28(m，2H)，2.91-1.84(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 477.1。
化合物98：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.47-7.44(m，2H)，7.35-7.32(m，4H)，7.23(s，1H)，7.10-7.06(m，2H)，6.04(s，1H)，4.22-4.19(m，2H)，4.10(s，2H)，3.73-3.71(m，2H)，3.62-3.59(m，2H)，3.11-3.08(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 492.9。
化合物99：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.47-7.44(m，2H)，7.36-7.29(m，5H)，7.14-7.10(m，2H)，6.06(s，1H)，4.72(s，1H)，3.05-2.91(m，4H)，2.53-2.39(m，4H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 498.0。
化合物100：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.47-7.45(m，2H)，7.39-7.32(m，4H)，7.24(s，1H)，7.09-7.04(m，2H)，6.05(s，1H)，4.14-4.11(m，2H)，2.83-2.80(m，2H)，2.69(brm，4H)，2.49(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 492.1。
化合物102：向搅拌的化合物87(200mg，0.521mmol)、苯酚(59mg，0.625mmol)和K3PO4(331mg，1.56mmol)的THF(5mL)混合物加入Pd2(dba)3(96mg，0.104mmol)。使用氮气将混合物吹扫三次。然后，加热至回流过夜。将混合物浓缩以去除THF，使用H2O稀释，使用EtOAc(30mL×3)萃取。使用盐水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化粗产物以提供黄色固体形式的化合物102(158mg，69％产率)。1H NMR：(CDCl3，400MHz)δ7.53-7.42(m，6H)，7.35-7.33(m，3H)，7.30-7.26(m，1H)，7.14-7.09(m，4H)，5.82(s，1H)。
按照化合物85的合成中描述的类似的步骤，通过使4-氯-5-(4-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮与2-甲基-4-乙氧基硼酸反应制备化合物541。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.66(s，1H)，7.49(m，2H)，7.28-7.20(m，3H)，6.93(s，1H)，6.93-6.87(m，1H)，6.81(s，1H)，4.05(q，J＝6.8Hz，2H)，2.06(s，3H)，1.33(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 358.0。
通过使化合物541与2-甲氧基乙醇的DMF和KOH在150℃下反应过夜制备化合物551。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.45-7.39(m，2H)，7.14-7.02(m，4H)，6.85-6.80(m，2H)，6.07(s，1H)，4.14(t，J＝4.4Hz，2H)，4.04(q，J＝7.2Hz，2H)，3.72(t，J＝4.4Hz，2H)，3.38(s，3H)，2.16(s，3H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 398.2。
按照用于化合物551的合成类似的步骤，使用4-氯-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶代替XXIII-5制备化合物550。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.69(s，1H)，7.63(s，1H)，7.29(s，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85-7.96(m，2H)，6.05(s，1H)，4.18(t，J＝4.4Hz，2H)，4.06(q，J＝6.8Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.82(t，J＝4.4Hz，2H)，3.48(s，3H)，2.14(s，3H)，1.42(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 384.1。
实施例11-B
化合物101的合成(反应方案XXIV)
Figure BDA0002085633040002301
向XXIV-1(20g，85.5mmol)的DMF(100mL)溶液分批加入NaH(60％，4.1g，103mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。然后加入XXIV-2(14.3g，85.5mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。使用冰水小心淬灭反应。然后，使用EtOAc(100mL×2)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。将剩余物直接用于下一步(40g，140％粗产率)。
向XXIV-3(6.8g，21.25mmol)的MeOH(50mL)溶液加入K2CO3(8.8g，64mmol)。将混合物在室温下搅拌2hrs。然后浓缩，使用H2O稀释，使用EtOAc(100mL×2)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。粗产物直接使用(3.0g，51％产率)。
向XXIV-4(900mg，3.24mmol)的DMF(10mL)溶液加入NaH(60％，160mg，3.9mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。然后加入化合物87(1.25g，3.24mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。使用冰水小心淬灭反应。然后，使用EtOAc(30mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩以提供XXIV-6(140mg，22％产率)。
在H2下将XXIV-6(140mg，0.224mmol)和Pd/C的乙醇(5mL)混合物在室温下搅拌4小时。过滤反应并浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以提供化合物101(30.9mg，28％产率)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.45-7.40(m，2H)，7.36-7.31(m，4H)，7.26(m，1H)，7.11-7.07(m，2H)，6.14(s，1H)，4.18(m，2H)，3.75-3.70(m，4H)，3.30(m，2H)，3.07(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+492.1。化合物101aHCl盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz，)δ9.80(br.s.，1H)，7.66(s，1H)，7.62-7.60(m，2H)，7.54-7.49(m，4H)，7.22(t，J＝8.9Hz，2H)，6.06(s，1H)，4.18(t，J＝4.7Hz，2H)，3.68(br.s.，4H)，3.46(t，J＝5.3Hz，2H)，3.24(br.s.，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 492.2。
实施例11-C
化合物117和118的合成(反应方案XXV)
Figure BDA0002085633040002311
按照上述合成反应方案获得XXV-6。MS(ESI)m/z(M+H)+ 231.95。
按照获得化合物40类似的步骤制备XXV-10。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.50-7.42(m，2H)，7.40-7.31(m，4H)，7.26-7.20(m，1H)，7.10-7.03(m，3H)，3.73(s，3H)。
化合物117：将XXV-10(1.0g，2.5mmol)、LiOH.H2O(1.0g，24mmol)的MeOH/H2O(15mL/3mL)混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发。然后，使用HCl水溶液(2M)酸化至pH＝4～5，使用EtOAc(30mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以提供白色固体形式的化合物117(806mg，83％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.80(s，1H)，7.72-7.67(m，2H)，7.57-7.53(m，2H)，7.43-7.38(m，2H)，7.25-7.20(m，2H)，6.75(s，1H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 394.0。
化合物118：向化合物117(98.2mg，0.25mmol)的干燥DCM(40mL)溶液加入苄基胺(29mg，0.28mmol)，随后加入HATU(105mg，0.28mmol)和DIEA(65mg，0.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将生成的混合物浓缩以去除溶剂，使用EtOAc(50mL)稀释，使用5％柠檬酸、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩以提供粗产物。通过制备TLC(PE∶EA＝5∶1)纯化粗产物以产生黄色固体形式的化合物118(10mg，8.3％产率)。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ7.69(s，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34-7.26(m，5H)，7.12-7.10(m，2H)，7.02-6.98(m，2H)，6.69(s，1H)，4.38(s，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 483.1。
制备化合物103、111和114的一般步骤：向化合物117(1eq.)的甲苯混合物加入TEA(2.6eq.)和
Figure BDA0002085633040002321
分子筛。将混合物在100℃下搅拌1h。然后，在N2保护下加入DPPA(1.05eq.)和相关醇(1.2eq.)。将反应混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，使用H2O稀释，使用EtOAc萃取。使用水和盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，通过制备TLC(PE∶EA＝2∶1)纯化剩余物以提供最终产物。
化合物103：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.52(s，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.44-7.26(m，9H)，7.22-7.15(m，3H)，6.53(s，1H)，5.18(s，2H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 499.0。
化合物111：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.47-7.45(m，3H)，7.33-7.30(m，4H)，7.21-7.17(m，3H)，6.50(s，1H)，3.76(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 422.0。
化合物114：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.50-7.45(m，3H)，7.35-7.30(m，4H)，7.22-7.17(m，3H)，6.46(s，1H)，4.21(q，J＝6.8Hz，2H)，1.28(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+436.1。
制备化合物115和116的一般步骤：向化合物117(1eq.)的甲苯溶液加入TEA(2.5eq)和
Figure BDA0002085633040002331
分子筛(100mg)。将混合物加热至100℃30分钟。然后，冷却至80℃。加入相关胺(1.2eq.)和DPPA(1.2eq)。将混合物加热至110℃3hrs。将混合物过滤，使用水稀释，使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在上无水Na2SO4干燥并浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以提供最终产物。
化合物115：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.44(m，2H)，7.35-7.30(m，5H)，7.20-7.15(m，3H)，6.09(s，1H)，4.77(s，1H)，3.13(d，J＝6.0Hz，2H)，1.51(m，2H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)。
化合物116：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.33(s，2H)，7.26-7.22(m，5H)，7.21-7.17(m，6H)，7.03-6.97(m，3H)，6.90(brs，1H)，4.24(d，J＝5.2Hz，2H)。
按照获得化合物85类似的步骤，使用(4-乙氧基-2-甲基苯基)硼酸代替XXIII-7制备化合物119。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.38-7.34(m，2H)，7.13-7.11(m，2H)，7.08-7.04(m，2H)，6.84-6.78(m，2H)，6.10(s，1H)，4.04(q，J＝7.2Hz，2H)，3.85(s，3H)，2.17(s，3H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 353.9。
按照获得化合物85类似的步骤，使用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑代替XXIII-4制备白色固体形式的化合物120。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.61(m，2H)，7.47-7.43(m，2H)，7.38-7.33(m，3H)，6.07(s，1H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 365.9。
按照获得化合物86类似的步骤制备化合物121。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.97(s，1H)，7.82(s，1H)，7.76(s，1H)，7.55-7.53(m，2H)，7.48-7.46(m，2H)，6.00(s，1H)，3.89(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 352.0。
按照获得化合物87类似的步骤制备化合物122。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.88(s，1H)，7.81(s，1H)，7.68(s，1H)，7.59-7.57(m，2H)，7.48-7.46(m，2H)，6.84(s，1H)，4.90(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 370.1。
制备化合物123、126-129、131-135、160和161的一般步骤：将化合物122(200mg，0.542mmol)的相关胺(1mL)混合物在130～160℃下搅拌4hrs。在冷却至室温后，使用H2O稀释混合物，使用EtOAc萃取。使用水和盐水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，通过快速柱层析(PE∶AE＝1∶3)纯化粗产物以提供最终产物。
化合物123：1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.82(s，1H)，7.64(s，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.42-7.38(m，2H)，7.36-7.35(m，5H)，7.28-7.25(m，1H)，5.53(s，1H)，4.45(d，J＝4.4Hz，2H)，3.97(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 441.1。
化合物126：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.55(s，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.40(s，1H)，7.33-7.28(m，4H)，7.25(m，1H)，7.13-7.09(m，3H)，6.00(s，1H)，4.16(s，2H)，3.81(s，3H)，2.65(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 455。
化合物127：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.61(s，1H)，7.55(s，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.32-7.28(m，2H)，7.12(s，1H)，6.05(s，1H)，3.93(s，3H)，2.91(m，4H)，1.56(m，6H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 419。
化合物128：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.63(s，1H)，7.52(s，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.32-7.28(m，2H)，7.12(s，1H)，6.06(s，1H)，3.92(s，3H)，3.70(m，4H)，2.96(m，4H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 421.1。
化合物129：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.60(s，1H)，7.51(s，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.33-7.30(m，2H)，7.20-7.17(m，3H)，7.13-7.11(m，1H)，7.08-7.05(m，1H)，6.23(s，1H)，4.23(s，2H)，3.89(s，3H)，3.28(t，J＝6.0Hz，2H)，2.77(t，J＝6.0Hz，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+467.1。
化合物131：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.45-7.41(m，2H)，7.37-7.26(m，6H)，7.18-7.16(m，2H)，7.08(s，1H)，7.02(s，1H)，5.70(s，1H)，4.43(t，J＝6.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.42(q，J＝6.4Hz，2H)，2.93(t，J＝6.4Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 454.0。
化合物132：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.49(s，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.39-7.33(m，3H)，7.31-7.24(m，3H)，7.05(s，1H)，5.90(s，1H)，4.61-4.55(m，3H)，3.91(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 508.0。
化合物133：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.49(s，1H)，7.44-7.39(m，3H)，7.30-7.26(m，3H)，7.04(s，1H)，6.95-6.90(m，2H)，5.81(s，1H)，4.79(t，J＝6.0Hz，1H)，4.41(d，J＝6.0Hz，2H)，3.94(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 477.1。
化合物134：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.51(s，1H)，7.45-7.39(m，3H)，7.30-7.25(m，2H)，7.22-7.20(m，2H)，7.06(s，1H)，6.90-6.87(m，2H)，5.70(s，1H)，4.70(t，J＝5.2Hz，1H)，4.25(d，J＝5.2Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.81(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 471.2。
化合物135：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.56(s，1H)，7.48-7.42(m，3H)，7.32-7.30(m，2H)，7.13(s，1H)，7.03-7.00(m，2H)，6.85-6.81(m，2H)，5.98(s，1H)，4.08(s，2H)，3.85(s，3H)，3.79(s，3H)，2.59(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 485.0。
化合物160：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.56-8.55(m，2H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.43-7.41(m，3H)，7.31-7.28(m，3H)，7.08(s，1H)，5.64(s，1H)，4.82(t，J＝5.6Hz，1H)，4.37(d，J＝5.6Hz，2H)，3.94(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 442.0。
化合物161：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.53(d，J＝4.4Hz，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.61(s，1H)，7.54(s，1H)，7.46-7.44(m，2H)，7.30-7.27(m，3H)，7.23-7.20(m，1H)，7.11(s，1H)，6.10(t，J＝4.4Hz，1H)，5.67(s，1H)，4.44(d，J＝4.4Hz，2H)，3.98(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 442.0。
化合物124：将化合物134(200mg，0.42mmol)溶于TFA(3mL)。在N2下将溶液在室温下搅拌3天。在物质耗尽后，将大部分TFA蒸发，使用水稀释剩余的混合物并使用饱和NaHCO3水溶液中和，使用EA(30mL×3)萃取。使用盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，浓缩。通过制备TLC(PE/EA＝1/3)纯化剩余物以提供化合物124(50mg，34％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.54(s，1H)，7.45-7.43(m，3H)，7.31-7.29(m，2H)，7.12(s，1H)，5.80(s，1H)，4.39(brs，2H)，3.96(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 350.9。
按照获得化合物124类似的步骤从化合物135制备化合物125。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.50(s，1H)，7.45～7.41(m，3H)，7.30～7.28(m，2H)，7.04(s，1H)，5.63(s，1H)，4.50(t，J＝4.8Hz，1H)，3.95(s，3H)，2.83(d，J＝4.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 364.9。化合物125aHCl盐：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.90(s，1H)，7.63-7.57(m，2H)，7.55(d，J＝0.9Hz，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，6.67(br.s.，1H)，5.85(s，1H)，3.84(s，3H)，2.76(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 365.0。
化合物130：向搅拌的化合物122(100mg，0.271mmol，1eq.)、苯胺(76mg，0.81mmol，3.0eq)、呫吨(Xantphos)(8mg，0.0135mmol，0.05eq.)和K3PO4(57mg，0.271mmol，1.0eq.)的DMF(2mL)混合物加入Pd2(dba)3(12mg，0.0135mmol，0.05eq.)。使用氮气将混合物吹扫三次。然后，在氮气下，在100℃下加热过夜。在冷却至室温后，使用H2O(10mL)稀释混合物，使用EtOAc(20mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化粗产物以提供化合物130(20mg，18％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.62(s，1H)，7.53(s，1H)，7.47-7.44(m，2H)，7.38(t，J＝7.6Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22-7.18(m，4H)，6.20(s，1H)，6.12(s，1H)，3.99(s，3H)。
按照获得化合物117类似的步骤，使用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑代替XXV-9制备白色固体形式的化合物158。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.71(m，2H)，7.61-7.58(m，2H)，7.55(s，1H)，7.48-7.46(m，2H)，6.83(s，1H)，3.88(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 380.1。通过与0.1N NaOH甲醇溶液反应2hrs来制备化合物158的钠盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.81-7.76(s，1H)，7.70-7.68(s，1H)，7.68-7.66(s，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.48-7.42(m，2H)，6.50(s，1H)，3.86(s，3H)。
按照获得化合物118类似的步骤，使用丙烷-1-胺代替苄基胺制备白色固体形式的化合物159。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.46(s，1H)，7.35-7.32(m，3H)，7.29-7.26(m，2H)，6.85(t，J＝4.8Hz，1H)，6.59(s，1H)，3.86(s，3H)，3.22(q，J＝6.4Hz，2H)，1.45(q，J＝7.2Hz，2H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 420.1。
按照获得化合物103类似的步骤从化合物158制备化合物136-140。
化合物136：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.45-7.41(m，4H)，7.32-7.29(m，2H)，7.17(s，1H)，6.71(s，1H)，4.18-4.14(m，2H)，3.98(s，3H)，1.67-1.59(m，2H)，1.42-1.23(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 450.1。
化合物137：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.45(s，1H)，7.43-7.41(m，3H)，7.29-7.27(m，2H)，7.16(s，1H)，6.72(s，1H)，4.22-4.17(m，2H)，3.96(s，3H)，1.28-1.25(m，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 422.1。
化合物138：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(s，1H)，7.45-7.43(m，4H)，7.33-7.30(m，2H)，7.18(s，1H)，6.75(s，1H)，3.98(s，3H)，3.77(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 408.1。
化合物139：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.47-7.43(m，4H)，7.33-7.30(m，2H)，7.17(s，1H)，6.65(s，1H)，5.05-5.00(m，1H)，3.98(s，3H)，1.28(d，J＝6.0Hz，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 436.1。
化合物140：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.49(s，2H)，7.44-7.40(m，3H)，7.38(m，5H)，7.33-7.30(m，2H)，7.29(s，1H)，7.16(s，1H)，6.77(s，1H)，5.18(s，2H)，3.95(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 484.14。
化合物141：将化合物124(150mg，0.43mmol)溶于6mL的DCM/吡啶(v/v＝1/1)。然后，加入乙酰氯(36mg，0.46mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后，使用DCM(50mL)稀释混合物，使用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，真空浓缩以提供粗产物。通过制备TLC(PE/EA＝1/1)纯化粗产物以提供化合物141(70mg，42％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.73(s，1H)，7.54(s，1H)，7.45-7.43(m，3H)，7.32-7.30(m，2H)，7.22-7.19(m，2H)，3.99(s，3H)，2.12(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 392.9。
按照获得化合物141类似的步骤，使用苯甲酰氯代替乙酰氯制备化合物142。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.07(s，1H)，7.94(s，1H)，7.68-7.64(m，3H)，7.58-7.55(m，1H)，7.49-7.44(m，5H)，7.34-7.32(m，2H)，7.25(s，1H)，4.00(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 455。
按照获得化合物91类似的步骤从化合物121制备化合物143。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.83(s，2H)，7.73(s，1H)，7.56(d，J＝6.4Hz，2H)，7.54-7.37(m，7H)，6.20(s，1H)，5.27(s，2H)，3.84(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 442.1。
在室温下，通过使化合物121与相关醇(1eq.)的DMF和NAH(1.5eq.)反应2hrs制备化合物144-152。在使用水淬灭反应混合物并使用EA萃取后，使用盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过制备TLC纯化剩余物以提供最终产物。
化合物144：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.94(s，1H)，7.87(s，1H)，7.78(s，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，5.99(s，1H)，4.20-4.18(m，2H)，3.80(s，3H)，3.75-3.73(m，2H)，3.35(s，3H)。
化合物145：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.80(s，1H)，7.63(s，1H)，7.46-7.44(m，2H)，7.38(s，1H)，7.33-7.26(m，2H)，6.05(s，1H)，4.18(m，2H)，3.91(s，3H)，2.97-3.00(m，2H)，2.62(m，4H)，1.82(m，4H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 449.2。化合物145aHCl盐：1H NMR(MeOD，400MHz)δ8.41(s，1H)，8.28(s，1H)，8.04(s，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，6.34(s，1H)，4.64-4.61(m，2H)，4.11(s，3H)，3.88(t，J＝4.5Hz，2H)，3.72(d，J＝5.3Hz，2H)，3.24-3.17(m，2H)，2.19-2.04(m，4H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 449.2。
化合物146：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.80(s，1H)，7.55(s，1H)，7.42-7.46(m，3H)，7.33-7.35(m，2H)，6.04(s，1H)，4.15(t，J＝5.2Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.83(t，J＝5.2Hz，2H)，3.39(t，J＝6.8Hz，2H)，2.36(t，J＝8.0Hz，2H)，2.05-1.98(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 463.1。化合物146aHCl盐：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，1H)，7.94(s，1H)，7.81(s，1H)，7.62-7.55(m，2H)，7.55-7.47(m，2H)，6.03(s，1H)，4.20(t，J＝4.9Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.71(t，J＝4.9Hz，2H)，3.39(t，J＝7.1Hz，2H)，2.24(t，J＝8.1Hz，2H)，1.90(quin，J＝7.5Hz，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 463.0。
化合物147：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.80(s，1H)，7.67(s，1H)，7.45-7.43(m，2H)，7.39(s，1H)，7.33-7.26(m，2H)，6.05(s，1H)，4.16(t，J＝5.2Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.74(m，4H，)，2.85(t，J＝5.2Hz，2H)，2.56(m，4H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 465.3。化合物147aHCl盐：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.98(s，1H)，7.76(s，1H)，7.72(s，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，6.06(s，1H)，4.61(t，J＝5.3Hz，2H)，3.90(t，J＝4.8Hz，4H)，3.85(s，3H)，3.64(m，6H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 465.2。
化合物148：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.65(s，1H)，7.56(s，1H)，7.46-7.44(m，2H)，7.36-7.34(m，3H)，6.05(s，1H)，4.17-4.14(m，2H)，3.93(s，3H)，3.11-3.03(m，10H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 513.1。化合物148aHCl盐：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.96(s，1H)，7.76(d，J＝4.3Hz，2H)，7.63-7.54(m，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，6.03(s，1H)，4.34(t，J＝5.3Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.29(d，J＝7.8Hz，10H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 513.1。
化合物149：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.55(s，1H)，7.43(m，3H)，7.35(m，3H，)，6.06(s，1H)，4.73(m，1H)，3.95(s，3H)，3.21-3.14(m，2H)，3.03-2.09(m，2H)，2.59-2.45(m，4H)。化合物149aHCl盐：MS(ESI)m/z(M+H)+ 484.0。
化合物150：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.69(s，1H)，7.56(s，1H)，7.46-7.44(m，2H)，7.38-7.33(m，3H)，6.05(s，1H)，4.24-4.21(m，2H)，4.16(s，2H)，3.93-3.91(m，5H)，3.84-3.81(m，2H)，3.39-3.37(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 479.1。化合物150aHCl盐：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.22(m，1H)，8.07(s，1H)，7.99(s，1H)，7.57(d，J＝9.0Hz，2H)，7.50-7.44(m，2H)，6.27-6.24(m，1H)，4.42-4.36(m，2H)，4.10(s，2H)，4.02-4.00(s，3H)，4.00-3.95(m，2H)，3.88-3.83(m，2H)，3.46(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 479.2。
化合物151：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.59(s，1H)，7.54(s，1H)，7.46-7.43(m，2H)，7.37-7.34(m，3H)，6.06(s，1H)，4.61-4.58(m，1H)，3.94(s，3H)，2.90(m，2H)，2.55(m，3H)，2.18-2.08(m，2H)，1.80-1.67(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 449.0。
化合物152：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.82(s，1H)，7.65(s，1H)，7.46-7.44(m，2H)，7.40(s，1H)，7.39-7.32(m，2H)，6.04(s，1H)，4.16(t，J＝5.6Hz，2H)，3.95(s，3H)，2.87(t，J＝5.6Hz，2H)，2.61-2.49(m，8H)，2.31(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 478.2。化合物152aHCl盐：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63-7.54(m，2H)，7.47(d，J＝8.3Hz，2H)，6.02(s，1H)，4.34(t，J＝5.3Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.42-2.89(m，11H)，2.75(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 478.1。
化合物153：将化合物122(1.5g，4.06mmol)、苯酚(763mg，8.12mmol)和K3PO4(2.6g，12.2mmol)加入至DMF(15mL)。通过N2将溶液脱气三次。然后，加入Pd2(dba)3(570mg，0.81mmol)。在N2下将反应混合物在110℃下搅拌14hrs。在冷却至室温后，使用EA(80mL)稀释混合物并过滤；使用盐水洗涤滤液。在Na2SO4上干燥分离的有机相，在减压下浓缩。通过快速柱层析(PE/EA＝1/1)纯化剩余物以提供化合物153(848mg，49％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.76(s，1H)，7.69(s，1H)，7.50-7.44(m，5H)，7.36-7.26(m，3H)，7.16(m，2H)，5.79(s，1H)，3.94(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 428。
按照获得化合物153类似的步骤，使用3-氯-5-羟基苯甲腈代替苯酚制备化合物156。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.64-7.59(m，3H)，7.52(s，1H)，7.48-7.44(m，3H)，7.39-7.36(m，3H)，5.82(s，1H)，3.94(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 486.9。
Figure BDA0002085633040002401
在0℃下，向搅拌的化合物117(350mg，0.89mmol)的10mL的DCM混合物加入草酰氯(335mg，2.63mmol)。将混合物搅拌2hrs。然后，将混合物在减压下浓缩。将剩余物再溶解于DCM(10mL)并在0℃下将混合物加入至充分搅拌的氨水(5mL)。在0℃下将混合物搅拌30min后，使用EA(20mL×3)萃取反应混合物。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过柱层析(CH2Cl2/MeOH＝20/1)纯化剩余物以提供XXV-11(220mg，63％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 393.1。
向XXV-11(220mg，0.56mmol)的10mL的DCM溶液加入TEA(85.3mg，0.84mmol)和TFAA(81.6mg，0.84mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌3hrs。然后，使用DCM(30mL)稀释并过滤。使用盐水洗涤滤液，在Na2SO4上干燥。通过制备HPLC纯化剩余物以提供化合物401(180mg，86％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48-7.37(m，7H)，7.19-7.14(m，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 375.1。
按照获得化合物401类似的步骤，使用化合物158代替化合物117制备化合物402。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.83(s，1H)，7.76(d，J＝9.6Hz，1H)，7.61(s，3H)，7.39(m，2H)，7.12(d，J＝9.6Hz，1H)，3.97(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 361.1。
按照获得化合物153类似的步骤，使用4-氯-1-(4-乙氧基-2-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮代替化合物122制备化合物403。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.74(s，1H)，7.67(s，1H)，7.47-7.43(m，2H)，7.39(s，1H)，7.30(d，J＝3.6Hz，1H)，7.17(d，J＝3.6Hz，2H)，7.12(d，J＝3.6Hz，2H)，6.85-6.80(m，2H)，5.80(s，1H)，4.04(q，J＝7.2Hz，2H)，3.92(s，3H)，2.15(s，3H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 402.2。
Figure BDA0002085633040002411
将化合物122的相关胺(1mmol/1mL)混合物在160℃下搅拌4hrs。在冷却至室温后，使用H2O稀释混合物，使用EtOAc萃取，使用水和盐水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，通过柱层析(PE/EtOAc＝1/1)纯化粗产物以提供最终产物。
或者，将化合物122(1.355mmol)的甲苯(20mL)溶液加入相关胺(2.71mmol)、NaOtBu(520mg，5.42mmol)、Xphos(64.9mg，0.136mmol)、Pd(OAc)2(30.5mg，0.136mmol)。在真空下将混合物脱气并使用N2吹扫三次。将反应混合物加热至100℃或回流过夜。将混合物冷却至室温，使用水稀释，使用EA萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机层，真空浓缩。通过使用DCM∶MeOH(50∶1-10∶1)洗脱的硅胶层析纯化剩余物以提供最终产物。
按照上述例示的一般反应方案制备化合物404-407、411、526-531和546-549。
化合物404：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.50(s，1H)，7.43-7.39(m，3H)，7.30-7.25(m，3H)，7.06(s，1H)，6.88-6.80(m，2H)，5.64(s，1H)，4.85(t，J＝6.0Hz，1H)，4.34(d，J＝6.0Hz，2H)，3.93(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 477.1。
化合物405：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.54(s，1H)，7.45-7.40(m，4H)，7.30-7.24(m，4H)，7.08(s，1H)，5.59(s，1H)，4.92(t，J＝6.0Hz，1H)，4.38(d，J＝6.0Hz，2H)，3.95(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 510.1。
化合物406：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.52(s，1H)，7.47-7.40(m，3H)，7.35-7.20(m，5H)，7.11(s，1H)，5.91(s，1H)，4.97(t，J＝6.0Hz，1H)，4.34(d，J＝6.0Hz，2H)，3.95(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 475.1。
化合物407：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.52(s，1H)，7.46-7.41(m，3H)，7.32-7.25(m，4H)，7.08-7.03(m，3H)，5.65(s，1H)，4.77(t，J＝5.6Hz，1H)，4.30(d，J＝5.6Hz，2H)，3.94(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 458.9。
化合物411：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.62(s，1H)，8.53(s，2H)，7.60(s，1H)，7.50(s，1H)，7.45-7.43(m，2H)，7.31-7.29(m，2H)，7.12(s，1H)，5.74(t，J＝5.2Hz，1H)，5.68(s，1H)，4.52(d，J＝5.2Hz，2H)，3.98(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 443.0。
化合物526：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.33-7.38(m，5H)，6.59(s，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，2H)，7.03(s，1H)，5.48(s，1H)，4.87(t，J＝5.7Hz，1H)，4.36(d，J＝5.7Hz，2H)，3.89(s，3H)。
化合物527：1H NMR(甲醇-d4，300MHz)δ7.75(s，1H)，7.55(d，J＝5.7Hz，2H)，7.50-7.41(m，5H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，5.52(s，1H)，4.51(s，2H)，3.86(s，3H)。
化合物528：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.89(s，1H)，7.57(s，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.25(t，J＝8.8Hz，1H)，6.80-6.83(dd，J1＝2.4Hz，J2＝12.4Hz)，6.74-6.77(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.8Hz)，6.63(t，J＝5.6Hz，1H)，5.35(s，1H)，4.32(d，J＝5.6Hz，2H)，4.00(q，J＝6.8Hz，2H)，3.86(s，3H)，1.29(t，J＝6.8Hz，3H)。
化合物529：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.65(d，J＝5.1Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.47(s，1H)，7.35-7.40(m，3H)，7.16-7.24(m，2H)，7.05(s，1H)，6.10(t，J＝4.5Hz，1H)，5.65(s，1H)，4.50(d，J＝4.5Hz，2H)，3.92(s，3H)。
化合物530：MS(ESI)m/z[M+H]+ 485.0。氯化氢盐：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.91(s，H)，7.58(s，H)，7.54-7.50(m，2H)，7.48-7.43(m，2H)，7.33(m，1H)，7.26(d，J.＝8.4Hz，2H)，6.89(d，J.＝8.4Hz，2H)，6.51(m，1H)，5.27(s，1H)，4.28(d，J.＝6.0Hz，2H)，3.99(q，J.＝6.8Hz，2H)，3.88(s，3H)，1.31(t，J.＝7.2Hz，3H)。
化合物531：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.11(s，1H)，8.62(s，2H)，7.46(s，1H)，7.35(d，J＝9.3Hz，3H)，7.24(s，1H)，7.20(d，J＝4.2Hz，1H)，7.03(s，1H)，5.53(s，1H)，4.80(t，J＝5.7Hz，1H)，4.34(d，J＝5.7Hz，2H)，3.88(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 443.0。
化合物531各个盐的制备：将化合物531溶于MeOH，随后加入盐水溶液。将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩至干燥。将剩余物水溶液冻干以提供化合物531的最终相应盐。
氯化氢盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.10(s，1H)，8.82(s，2H)，7.95(s，1H)，7.60(s，1H)，7.52(d，J＝9.2Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(s，1H)，6.80(t，J＝5.6Hz，1H)，5.43(s，1H)，4.45(d，J＝5.6Hz，1H)，3.87(s，3H)。
柠檬酸盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.22(brs，1H)，9.08(s，1H)，9.08(s，1H)，8.80(s，1H)，7.91(s，1H)，7.58(s，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31(s，1H)，6.56(t，J＝6Hz，1H)，5.28(s，1H)，4.41(d，J＝6Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.74(d，J＝15.6Hz，2H)，2.65(d，J＝15.6Hz，2H)。
p-TsOH盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.11(s，1H)，8.82(s，2H)，7.97(s，1H)，7.61(s，1H)，7.45-7.56(m，7H)，7.10(d，J＝8Hz，2H)，6.94(s，1H)，5.48(s，1H)，4.47(d，J＝5.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，2.27(s，3H)。
乙酸盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.18(s，1H)，8.70(s，2H)，7.53(s，1H)，7.44(s，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(s，1H)，4.87(t，J＝5.6Hz，1H)，4.41(d，J＝5.6Hz，2H)，3.95(s，3H)，2.06(s，1H)。
通过使4-溴-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮与相应胺反应制备化合物546-549。
化合物546：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.83(d，J＝5.1Hz，2H)，7.49-7.44(m，6H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，6.01(dd，J＝1.8，7.5Hz，1H)，5.17(s，1H)，4.49(d，J＝5.7Hz，2H)。
化合物547：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.55(d，J＝4.2Hz，1H)，7.82(d，J＝7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝5.1Hz，1H)，7.44-7.43(m，7H)，6.02(t，J＝7.5Hz，1H)，5.14(s，1H)，4.38(d，J＝5.7Hz，2H)。
化合物548：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.12(s，1H)，8.80(s，2H)，7.45-7.37(m，6H)，6.90(t，J＝7.5Hz，1H)，5.30(s，1H)，4.39(d，J＝5.7Hz，2H)。
化合物549：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.68-8.63(m，2H)，8.58(s，1H)，7.51-7.36(m，6H)，5.98(d，J＝7.5Hz，1H)，5.23(s，1H)，4.48(d，J＝5.1Hz，2H)。
在三步中从化合物403制备化合物538：首先，在HBr水溶液(40％，30mL)中将化合物403(3.6g，11mmol)在90℃下搅拌12hrs。在标准后处理后，将生成的中间体再溶于POCl3(20mL)并回流2h以提供相应氯化物(520mg，18％产率)。随后，分批加入丙酮(10mL)、K2CO3(342mg，2.48mmol)和碘甲烷(387mg，2.48mmol)。将混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩并通过快速柱层析(PE∶EA＝2∶1)纯化以提供化合物538(252mg，43％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.96(s，1H)，7.69(s，1H)，7.64(s，1H)，7.18～7.16(d，J＝8Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.85-6.83(m，1H)，6.76(s，1H)，4.05(q，J＝6.8Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.01(s，3H)，1.33(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 344.1。
化合物543：将化合物538(100mg，0.29mmol)溶于BnNH2(5mL)，在N2下将混合物在160℃下搅拌3h。在冷却至室温后，使用水稀释混合物并使用EtOAc萃取。在标准后处理和纯化后，获得化合物543(53mg，产率44％)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 414.9。
制备化合物543的替代方法：首先，在标准铃木-偶联条件下使5-溴-4-氯-2-甲氧基吡啶与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑反应以形成4-氯-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶；然后使其进行HBr水解，随后与(4-乙氧基-2-甲基苯基)硼酸的第二铃木-偶联，然后如本文描述的与BnNH2反应。氯化氢盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.01(s，1H)，7.64(s，1H)，7.46(s，1H)，7.41-7.35(m，5H)，7.28(m，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，5.87(s，1H)，4.45(s，2H)，4.04(q，J＝6.8Hz，2H)，3.89(s，3H)，2.00(s，3H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H)。
按照与上述类似的步骤通过使4-氯-1-(4-乙氧基-2-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮与相应胺反应制备化合物699-704和706。还按照上述类似的步骤制备其HCl盐。
化合物699：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.54(d，J＝4.0Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.80(dt，J＝1.8，7.7Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.40(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(dd，J1＝5.3，J2＝6.8Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，6.86(d，J＝2.8Hz，1H)，6.78(dd，J1＝2.9，J2＝8.7Hz，1H)，6.49(t，J＝5.5Hz，1H)，5.75(s，1H)，5.22(s，1H)，4.42(d，J＝5.5Hz，2H)，4.03(q，J＝6.9Hz，2H)，3.87(s，3H)，2.00(s，3H)，1.32(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+416.2。
化合物699aHCl盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.74(d，J＝4.5Hz，1H)，8.23(t，J＝7.2Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.64(d，J＝0.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，6.88(d，J＝2.8Hz，1H)，6.85-6.77(m，2H)，5.46(s，1H)，4.65(d，J＝4.5Hz，2H)，4.07-4.01(m，2H)，3.88(s，3H)，2.00(s，3H)，1.32(t，J＝6.9Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 416.2。
化合物700：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.56-8.50(m，2H)，7.91(s，1H)，7.58(s，1H)，7.37(d，J＝5.8Hz，2H)，7.08-7.01(m，2H)，6.85(d，J＝2.5Hz，1H)，6.77(dd，J1＝2.8，J2＝8.5Hz，1H)，6.46(t，J＝6.1Hz，1H)，5.75(s，1H)，5.09(s，1H)，4.38(d，J＝6.0Hz，2H)，4.02(q，J＝6.9Hz，2H)，3.87(s，3H)，1.99(s，3H)，1.32(t，J＝6.9Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+416.2。
化合物700aHCl盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.85(d，J＝6.5Hz，2H)，7.98(d，J＝6.3Hz，2H)，7.96(s，1H)，7.63(s，1H)，7.17(s，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，6.86(d，J＝2.8Hz，1H)，6.78(dd，J1＝2.8，J2＝8.5Hz，1H)，6.73(t，J＝6.1Hz，1H)，5.20(s，1H)，4.66(d，J＝6.0Hz，2H)，4.03(d，J＝7.0Hz，2H)，3.88(s，3H)，2.00-1.98(m，3H)，1.32(t，J＝6.9Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 416.2。
化合物701：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.59(d，J＝1.8Hz，1H)，8.47(dd，J1＝1.6，J2＝4.9Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.38(dd，J1＝4.8，J2＝7.8Hz，1H)，7.06-7.01(m，2H)，6.85(d，J＝2.5Hz，1H)，6.77(dd，J1＝2.8，J2＝8.5Hz，1H)，6.42(t，J＝6.1Hz，1H)，5.75(s，1H)，5.20(s，1H)，4.38(d，J＝6.0Hz，2H)，4.02(q，J＝7.0Hz，2H)，3.86(s，3H)，1.99(s，3H)，1.32(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 416.2。
化合物701aHCl盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.90(s，1H)，8.78(d，J＝5.3Hz，1H)，8.46(d，J＝8.0Hz，1H)，8.00-7.91(m，2H)，7.61(s，1H)，7.17(s，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，6.87(d，J＝2.5Hz，1H)，6.78(dd，J1＝2.5，J2＝8.5Hz，1H)，6.74(t，J＝6.0Hz，1H)，5.39(s，1H)，4.56(d，J＝5.8Hz，2H)，4.06-4.01(m，2H)，3.87(s，3H)，1.99(s，3H)，1.32(t，J＝6.9Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 416.2。
化合物702：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.87(s.，1H)，7.55(s，1H)，7.45～7.40(m，1H)，7.30～7.20(m，1H)，7.10～7.02(m，3H)，6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，6.79～6.76(m，1H)，6.35～6.31(m，1H)，5.18(s，1H)，4.35(d，J＝5.6Hz，2H)，4.02(q，J＝7.2Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.00(s，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。
化合物702aHCl盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.91(s，1H)，7.58(s，1H)，7.47～7.43(m，1H)，7.30～7.24(m，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(s.，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(s，1H)，5.42(s，1H)，4.39(d，J＝4.8Hz，2H)，4.03(q，J＝6.8Hz，2H)，3.87(s，3H)，2.00(s，3H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H)。
化合物703：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.92(s.，1H)，7.57(s，1H)，7.12～7.03(m，5H)，6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，6.78(d，J＝2.4Hz，1H)，6.46(t，J＝6.0Hz，1H)，5.15(s，1H)，4.36(d，J＝6.0Hz，2H)，4.02(q，J＝7.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，2.00(s，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。
化合物703aHCl盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.98(s，1H)，7.61(s，1H)，7.26(s，1H)，7.13～7.10(m，4H)，6.88(brs，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，5.42(s，1H)，4.41(d，J＝4.8Hz，2H)，4.03(q，J＝6.8Hz，2H)，3.88(s，3H)，2.0(s，3H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H)。
化合物704：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.91(s，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，2H)，7.61-7.52(m，3H)，7.06(s，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，6.85(d，J＝2.8Hz，1H)，6.78(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，6.50(t，J＝6.0Hz，1H)，5.76(s，1H)，5.10(s，1H)，4.44(d，J＝6.0Hz，2H)，4.03(q，J＝7.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，1.99(s，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。
化合物704aHCl盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.95(s，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27(s，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99(t，J＝5.8Hz，1H)，6.87(d，J＝2.8Hz，1H)，6.79(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，5.41(s，1H)，4.48(d，J＝5.6Hz，2H)，4.02(q，J＝7.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，1.98(s，3H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)。
化合物705：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.84(s，1H)，7.58(s，1H)，7.33-7.21(m，4H)，7.16(d，J＝7.2Hz，2H)，7.16(d，J＝7.2Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.87(d，J＝2.8Hz，1H)，5.69(s，1H)，4.11(d，J＝8.8Hz，2H)，4.02(q，J＝7.2Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.52(s，3H)，2.00(s，3H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)。
化合物705aHCl盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.87(s，1H)，7.60(s，1H)，7.37-7.24(m，4H)，7.19(d，J＝7.0Hz，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，6.91(d，J＝2.5Hz，1H)，6.83(dd，J＝2.8，8.5Hz，1H)，5.83(s，1H)，4.26-4.13(m，2H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.58(s，3H)，2.03(s，3H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H)。
化合物706：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.86(s，1H)，7.54(s，1H)，7.41(s，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝6.8Hz，1H)，6.86(d，J＝2.8Hz，1H)，6.80-6.72(m，3H)，5.97(t，J＝5.6Hz，1H)，5.15(s，1H)，4.22(d，J＝5.2Hz，2H)，4.06-3.98(m，4H)，3.85(s，3H)，2.29(s，3H)，2.01(s，3H)，1.35-1.29(m，6H)。
化合物706aHCl盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.97(s，1H)，7.62(s，1H)，7.41(s，1H)，7.16(dd，J＝8.5，17.3Hz，2H)，6.98-6.90(m，2H)，6.84(dd，J＝2.8，8.5Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.74(dd，J＝2.6，8.4Hz，1H)，5.66(br.s.，1H)，4.31(d，J＝5.3Hz，2H)，4.10-3.91(m，4H)，3.88(s，3H)，2.32(s，3H)，2.02(s，3H)，1.35-1.29(m，6H)。
化合物707：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.85(s，1H)，7.53(s，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(t，J＝2.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83(d，J＝2.8Hz，1H)，6.76(t，J＝5.6Hz，1H)，5.18(s，1H)，4.24(d，J＝5.6Hz，2H)，4.06-4.00(m，4H)，3.84(s，3H)，3.63(t，J＝4.8，2H)，3.29(s，3H)，1.97(s，3H)，1.31(t，J＝6.8Hz，3H)。
化合物707aHCl盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.97(s，1H)，7.61(s，1H)，7.36(d，J＝2.5Hz，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18-7.06(m，2H)，6.96-6.89(m，3H)，6.84-6.81(m，1H)，5.71(brs，1H)，4.34(brs，2H)，4.09-4.02(m，4H)，3.89(s，3H)，3.66-3.64(m，2H)，3.30(s，3H)，2.00(s，3H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)。
通过2-甲氧基-4，5-双(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶的HBr水解，随后在90℃下在DMF中标准乙酸铜/吡啶/吡啶-N-氧化物催化的反应以提供白色固体形式的最终产物制备化合物708。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.71(s，1H)，7.65-7.63(m，3H)，7.56(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.28(s，1H)，6.60(s，1H)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 416.0。
Figure BDA0002085633040002471
将化合物122(1eq.)、苯酚(XXV-14，2eq.)和K3PO4(3eq.)加入至DMF。通过氮气将溶液脱气三次。然后，加入Pd2(dba)3(0.2eq.)。在N2下将反应混合物在110℃下搅拌14hrs。在冷却至室温后，使用EA稀释混合物并过滤；使用盐水洗涤滤液。在Na2SO4上干燥分离的有机相，在减压下浓缩。通过柱层析(PE/EA＝1/1)纯化剩余物以提供最终产物。
按照上述例示的一般反应方案制备化合物408-410和412-414。
化合物408：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.74(s，1H)，7.68(s，1H)，7.49-7.45(m，3H)，7.37-7.33(m，2H)，7.30-7.22(m，4H)，5.79(s，1H)，3.94(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 446.1。
化合物409：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.70(s，1H)，7.67(s，1H)，7.50(s，1H)，7.47-7.42(m，3H)，7.37-7.33(m，2H)，7.05-7.00(m，1H)，6.98-6.96(m，1H)，6.94-6.90(m，1H)，5.84(s，1H)，3.94(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 445.9。
化合物410：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.72(s，1H)，7.68(s，1H)，7.49-7.44(m，3H)，7.36-7.34(m，2H)，7.17-7.14(m，4H)，5.76(s，1H)，3.94(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 445.9。
化合物412：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.70(s，1H)，7.67(s，1H)，7.49-7.42(m，5H)，7.36-7.34(m，2H)，7.12-7.10(m，2H)，5.78(s，1H)，3.94(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 462.1。
化合物413：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.70(s，1H)，7.67(s，1H)，7.50(s，1H)，7.47-7.35(m，5H)，7.32～7.29(m，1H)，7.20-7.19(m，1H)，7.10-7.06(m，1H)，5.82(s，1H)，3.94(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 462.1。
化合物414：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.83(s，1H)，7.79(s，1H)，7.55-7.45(m，4H)，7.40-7.34(m，3H)，7.31-7.29(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，5.74(s，1H)，3.97(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 462.1。
通过在130℃下使化合物122与相应取代的苯酚的DMF和KOH反应过夜制备化合物533和535。
化合物533：1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.75(s，1H)，7.68(s，1H)，7.48-7.43(m，3H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝9.2Hz，2H)，6.69(d，J＝9.2Hz，2H)，5.78(s，1H)，4.15(t，J＝4.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.78(t，J＝4.8Hz，2H)，3.48(s，3H)。
化合物535：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.05～8.01(m，5H)，7.84(s，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.37(s，1H)，7.35(s，1H)，5.46(s，1H)，3.84(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 457.2。
化合物664的制备：向化合物122(210mg，0.569mmol)的二氧六环(20mL)溶液加入哒嗪-3-基甲胺盐酸盐(165mg，1.14mmol)、NaOtBu(218mg，2.28mmol)、Xphos(27.2mg，0.057mmol)、预催化剂13(44.8mg，0.057mmol)。在真空下将混合物脱气并使用N2吹扫三次。将反应混合物在100℃下搅拌14h。将混合物冷却至室温。使用水稀释混合物并使用EA萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机层，真空浓缩。通过使用DCM∶MeOH(50∶1-10∶1)洗脱的硅胶上的柱层析纯化剩余物以提供浅黄色固体形式的化合物664(50mg，20％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.15(s，1H)，7.91(s，1H)，7.67(s，2H)，7.60(s，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(s，1H)，6.67(t，1H)，5.25(s，1H)，4.62(t，J＝5.6Hz，1H)，3.87(s，3H)。
在室温下，在NaH的DMF溶液的存在下，通过使4-氯-1-(4-乙氧基-2-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮与2-异丙氧基乙醇反应12hrs以提供黄色固体形式的最终产物制备化合物696。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.78(s，1H)，7.66(s，1H)，7.32(s，1H)，7.15-7.12(m，1H)，6.89-6.81(m，2H)，6.08(s，1H)，4.22-4.18(m，2H)，4.10-4.05(q，J＝6.9Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.87-3.85(dd，J＝3.6，5.6Hz，2H)，3.77-3.74(td，J＝6.1，12.2Hz，1H)，2.16(s，3H)，1.45(t，J＝6.9Hz，3H)，1.27(d，J＝6.3Hz，6H)。MS(ESI)m/z(M+H+)412.3。
在室温下，在NaH的DMF溶液的存在下，通过使4-氯-1-(4-乙氧基-2-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮与2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇反应12hrs以提供浅黄色固体形式的最终产物制备化合物697。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.79(s，1H)，7.64(s，1H)，7.31(s，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89-6.81(m，2H)，6.07(s，1H)，4.25-4.20(m，2H)，4.11-4.03(q，J＝6.9Hz，2H)，3.96-3.90(m，5H)，3.78-3.72(m，2H)，3.66-3.60(m，2H)，3.45-3.40(m，3H)，2.16(s，3H)，1.45(t，J＝6.9Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H+)428.3。
在室温下，在NaH的DMF溶液的存在下通过使4-氯-1-(4-乙氧基-2-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮与四氢-2H-吡喃-4-醇反应16hrs以提供浅黄色固体形式的最终产物制备化合物698。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.63(s，1H)，7.60(s，1H)，7.31(s，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89-6.81(m，2H)，6.10(s，1H)，4.64(t t，J＝3.9，8.0Hz，1H)，4.07(q，J＝6.9Hz，2H)，4.04-3.96(m，2H)，3.95(s，3H)，3.64(dt，J＝1.8，8.8Hz，2H)，2.21-2.12(m，5H)，1.91(ttd，J＝4.0，8.4，12.8Hz，2H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H+)410.2。化合物698aHCl盐：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.72(s，1H)，7.65(s，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，1H)，6.89(d，J＝2.6Hz，1H)，6.81(dd，J＝2.6，8.6Hz，1H)，6.11(s，1H)，4.74(td，J＝4.3，8.4Hz，1H)，4.03(q，J＝6.8Hz，2H)，3.89-3.71(m，5H)，3.58-3.42(m，2H)，2.47(td，J＝1.6，3.6Hz，2H)，2.09-1.94(m，4H)，1.81-1.62(m，2H)，1.31(t，J＝6.9Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 410.1。
实施例11-D
化合物154的合成(反应方案XXVI)
Figure BDA0002085633040002501
将XXVI-1(1.0g，6.67mmol)和K2CO3(1.38g，10mmol)加入至丙酮(25mL)。然后，加入EtI(1.14g，7.33mmol)。将混合物加热至回流24hrs。将混合物冷却至室温并去除溶剂。然后，使用EA(100mL)稀释粗产物，使用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，真空浓缩以提供XXVI-2(870mg，73％产率)，将其直接使用而不进一步纯化。
将XXVI-2(1.2g，6.74mmol)和m-CPBA(1.5g，8.76mmol)的DCM(30mL)混合物回流48hrs。将反应混合物冷却至室温，使用DCM(100mL)稀释，使用饱和Na2S2O3水溶液和K2CO3水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥。真空浓缩以提供XXVI-3(1.0g，77％粗产率)，将其直接使用而不进一步纯化。
将XXVI-3(1g，5mmol)溶于乙醇(10mL)，然后使用NaOH(2.6g)的H2O(3mL)溶液缓慢处理。将产生的混合物在室温下搅拌4hrs。将产生的混合物浓缩并使用水稀释(10mL)剩余物。使用稀释的HCl(aq.)将混合物制成酸性并使用EA(50mL×3)萃取。将有机相合并，使用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在减压下浓缩以提供粗产物。通过硅胶上的快速层析(PE/EA＝5∶1→2∶1)纯化剩余物以提供XXVI-4(800mg，～100％产率)。
通过按照化合物153的合成中描述的类似的步骤制备化合物154(101mg，20％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.76(s，1H)，7.68(s，1H)，7.47-7.44(m，3H)，7.36-7.34(m，2H)，6.93-6.84(m，3H)，5.80(s，1H)，4.05(q，J＝7.2Hz，2H)，3.93(s，3H)，2.24(s，3H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 486。
通过按照获得化合物154类似的步骤，使用3-氯-4-乙氧基苯酚代替XXVI-4制备化合物155。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.71(s，1H)，7.67(s，1H)，7.48～7.44(m，3H)，7.36～7.34(m，2H)，7.21(s，1H)，7.03～6.96(m，2H)，5.80(s，1H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.94(s，3H)，1.51(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 505.9。
通过按照获得化合物154类似的步骤，使用2-乙氧基-5-羟基苯甲腈代替XXVI-4制备化合物157。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.67(d，J＝7.6Hz，2H)，7.50-7.44(m，3H)，7.39-7.31(m，4H)，7.03(d，J＝9.2Hz，1H)，5.73(s，1H)，4.19(q，J＝6.8Hz，2H)，3.94(s，3H)，1.52(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 497。
按照获得化合物85类似的步骤，使用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑代替XXIII-4和使用(4-乙氧基-2-甲基苯基)硼酸代替XXIII-7制备化合物162。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.93(s，1H)，7.71(s，1H)，7.64(s，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝2.8Hz，1H)，6.84-6.81(m，1H)，5.95(s，1H)，4.04(q，J＝7.2Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.79(s，3H)，2.00(s，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 340.1。
按照获得化合物154类似的步骤，使用4-氯-1-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮代替化合物122和使用苯酚代替XXIV-4制备化合物532。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.75(s，1H)，7.68(s，1H)，7.49-7.44(m，3H)，7.39-7.36(m，2H)，7.32-7.20(m，1H)，7.18-7.14(m，4H)，5.79(s，1H)，3.93(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 362.1。
按照用于化合物532的合成类似的步骤制备化合物534。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.02(s，1H)，7.93(s，1H)，7.85(s，1H)，7.58～7.54(m，4H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41～7.37(m，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，5.67(s，1H)，3.93(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 378.1。
实施例11-E
化合物542的合成
Figure BDA0002085633040002521
向化合物1(68g，0.465mol)的甲苯(250mL)混合物加入CuI(17.9g，0.093mol)、(Me2NHCH2)2(36.8g，0.418mol)和NaOMe(50.2g 0.93mol)。使用氮气将混合物吹扫三次。然后，在100℃下加热8小时。将混合物浓缩以去除甲苯，使用H2O稀释并使用EtOAc萃取。在标准后处理后，在硅胶(PE)上将粗产物层析以提供化合物2(39.5g，60％产率)。
向化合物2(28.7g.0.2mol)的DMF(50mL)溶液加入NBS(35.5g，0.2mol)。将混合物在90℃下加热8小时。通过过滤收集粗化合物3(22g，50％产率)。
在N2保护下，向搅拌的化合物3(4g，18.1mmol)、化合物4(4.52g 21.72mmol)和K2CO3(5g，36.2mmol)的DME/H2O(48mL，v/v＝5/1)混合物加入Pd(dppf)Cl2(668mg，0.91mmol)。使用氮气将反应混合物再次脱气并回流过夜。将混合物浓缩，使用H2O稀释并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过柱层析(PE/EA＝2/1)纯化剩余物以提供浅黄色固体形式的化合物5(2.8g，69％产率)。
向化合物5(500mg，2.24mmol)的甲苯(20mL)溶液加入化合物6(757.1mg，4.48mmol)、NaOtBu(860.2mg，8.96mmol)、呫吨(129.5mg，0.224mmol)、Pd(OAc)2(50.2mg，0.224mmol)。在真空下将混合物脱气并使用N2吹扫三次。将反应混合物在100℃下搅拌14h。将混合物冷却至室温，使用水稀释和使用EA萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机层，真空浓缩。通过使用DCM∶MeOH(50∶1-10∶1)洗脱的硅胶层析纯化剩余物以提供浅黄色固体形式的化合物7(300mg，45％)。
将化合物7(300mg，1.01mmol)溶于HBr水溶液(40％，15mL)，将混合物加热至回流过夜。在冷却至室温后。使用NaOH水溶液(1M)将混合物调整至pH＝4-5，通过过滤收集生成的沉淀并真空干燥以提供化合物542(40mg，14％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.60(s，1H)，8.81(d，J＝4.8Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.55(s，1H)，7.43(t，J＝4.8Hz，2H)，6.99(s，1H)，6.33(t，J＝5.2Hz，1H)，5.16(s，1H)，4.47(d，J＝5.2Hz，1H)，3.89(s，3H)。
按照用于化合物542的合成类似的步骤，使用吡啶-2-基甲胺代替化合物6制备化合物544。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.56(s，1H)，8.52-8.51(m，1H)，7.85(s，1H)，7.90-7.56(m，1H)，7.53(s，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.26(m，1H)，6.95(s，1H)，6.33(t，J＝5.6Hz，1H)，5.05(s，1H)，4.37-4.35(d，J＝5.6Hz，2H)，3.88(s，3H)。
实施例11-E
化合物536的合成
Figure BDA0002085633040002531
化合物3的制备按照一般步骤。在H2下将化合物3(2.9g，8.5mmol)和Pd/C(0.29g)的甲醇(20mL)混合物在室温下搅拌3小时。将混合物过滤并浓缩以提供化合物4(2.7g，98％产率)。
将化合物4(2.5g，8mmol)的HBr水溶液(40％，20mL)的混合物在90℃下搅拌12hrs。在冷却至室温后，将混合物倒入水中，使用NaHCO3中和。然后，使用DCM/i-PrOH萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩以提供粗化合物5(2.05g，86％产率)。
将化合物5(2.4g，0.008mol)的POCl3(20mL)在100℃下搅拌2h。在完成后，使用H2O稀释剩余物并使用EtOAc萃取。在一般后处理步骤后，通过快速层析(PE∶EA＝1∶1)纯化剩余物以提供化合物6(560mg，22％产率)。
将化合物6(300mg，0.95mmol)、KOH(107mg，1.91mmol)的DMF(20mL)混合物加入苯酚(134mg，1.4mmol)。将混合物在130℃下搅拌2h。在冷却至室温后，使用H2O稀释混合物并使用EtOAc萃取。在一般后处理步骤后，通过制备HPLC纯化剩余物以提供化合物7(232mg，65％产率)。
向化合物7(240mg，0.62mmol)的DCM(20mL)溶液加入AcCl(0.8mL，0.93mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，并使用DCM(100mL)稀释混合物，使用水、盐水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩，通过制备TLC(PE/EA＝3/1)纯化剩余物以提供化合物536(132mg，52％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.12(s，1H)，7.72(m，2H)，7.67-7.63(m，2H)，7.54-7.48(m，3H)，7.41-7.37(m，1H)，7.34-7.33(m，1H)，7.29-7.26(m，2H)，7.23-7.21(m，2H)，7.11-7.09(m，1H)，5.35(s，1H)，2.03(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 415.1。
按照用于化合物536的合成类似的步骤，使用化合物539代替化合物1制备化合物537。在苯酚的取代后进行氢化步骤。使用TMS-NCO代替AcCl。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.86(s，1H)，8.06(s，1H)，7.93(s，1H)，7.84(s，1H)，7.57-7.53(m，3H)，7.39-7.30(m，5H)，6.93-6.91(m，1H)，5.98(s，2H)，5.35(s，1H)，3.84(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 402.0。
按照用于化合物536的合成类似的步骤，使用(4-甲氧基苯基)硼酸代替化合物1制备化合物545。消除氢化和与AcCl步骤反应。
Figure BDA0002085633040002541
化合物540：向化合物545(200mg，0.56mmol)的DMF(5mL)溶液加入1-氯-2-甲氧基乙烷(68mg，0.72mmol)和K2CO3(155mg，1.12mmol)。将混合物在100℃下搅拌过夜，然后使用水稀释和使用EA萃取。在标准后处理步骤后，通过制备TLC(PE∶EA＝1∶1)纯化剩余物以提供化合物540(100mg，产率43％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.74(s，1H)，7.68(s，1H)，7.51(s，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，2H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，5.79(s，1H)，4.16(t，J＝4.8Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.77(t，J＝4.8Hz，2H)，3.46(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 418.1。
实施例12-A
4-甲基，5-苯基吡非尼酮类似物的合成(反应方案XXVII)
Figure BDA0002085633040002551
XXVII-3：向XXVII-1(1eq.)的DCM(0.1mmol/mL)溶液加入相关硼酸XXVII-2(1.5～2eq.)、Cu(OAc)2(1～3eq)、吡啶(10eq.)和吡啶-N-氧化物(2～3eq.)，随后加入
Figure BDA0002085633040002552
分子筛(200～500mg)。在氧气环境下将反应混合物在室温下搅拌过夜。在通过TLC指示反应完成后，将生成的混合物过滤并使用乙酸乙酯洗涤；使用盐水洗涤滤液，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过硅胶上的快速层析纯化剩余物以提供最终产物。
三步一般步骤用于XXVII-5的制备：
方法A：向XXVII-3(1eq.)、相关硼酸XXVII-4(1.2eq.)和K2CO3(2eq.)的DME/H2O(v/v＝6/1)混合物加入Pd(dppf)Cl2(0.1eq.)。通过使用氮气吹扫将反应混合物脱气。然后，加热至回流过夜。在反应完成后，将混合物冷却至室温，真空浓缩。使用水稀释剩余物并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。通过硅胶上的快速层析纯化剩余物以提供最终产物。
方法B：向XXVII-3(1eq.)、相关硼酸XXVII-4(1.2eq.)和Na2CO3(2eq.)的甲苯/EtOH/H2O(v/v/v＝5/2/1)混合物加入Pd(PPh3)4(0.1eq.)。通过使用氮气吹扫将反应混合物脱气。然后，加热至回流过夜。在反应完成后，将混合物冷却至室温，真空浓缩。使用水稀释剩余物并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。通过硅胶上的快速层析纯化剩余物以提供最终产物。
方法C：向XXVII-3(1eq.)、硼酸XXVII-4(1.2eq.)和Na2CO3(2eq.)的甲苯/H2O(v/v＝5/1)混合物加入Pd(dppf)Cl2(0.1eq.)。通过使用氮气吹扫将反应混合物脱气。然后，加热至回流过夜。在反应完成后，将混合物冷却至室温，真空浓缩。使用水稀释剩余物并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。通过硅胶上的快速层析纯化剩余物以提供最终产物。
按照上述方法A制备化合物163-171、191、194、201-205、552。按照上述方法B制备化合物172-177。按照上述方法C制备化合物195-198。
化合物163：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.69-7.60(m，4H)，7.44-7.35(m，3H)，7.30-7.26(m，2H)，7.20(s，1H)，6.60(s，1H)，2.16(s，3H)。
化合物164：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.50-7.47(m，2H)，7.43-7.38(m，3H)，7.35-7.31(m，2H)，7.30-7.26(m，2H)，7.21(s，1H)，6.60(s，1H)，2.16(s，3H)。
化合物165：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.50-7.35(m，8H)，7.30-7.26(m，2H)，7.22(s，1H)，6.59(s，1H)，2.16(s，3H)。
化合物166：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.53-7.49(m，1H)，7.44-7.37(m，4H)，7.34(s，1H)，7.30-7.19(m，3H)，7.19(s，1H)，6.59(s，1H)，2.16(s，3H)。
化合物167：1H NMR：(CDCl3，400MHz)δ8.67(s，1H)，7.69(s，1H)，7.44-7.27(m，8H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，6.66(s，1H)，2.21(s，3H)，2.01(s，3H)。
化合物168：1H NMR：(CDCl3，400MHz)δ7.43-7.35(m，3H)，7.32-7.28(m，2H)，7.17(s，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，6.84-6.78(m，3H)，4.04(q，J＝7.6Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.15(s，3H)，1.42(t，J＝7.6Hz，3H)。
化合物169：1H NMR：(CDCl3，400MHz)δ7.98(s，1H)，7.44-7.35(m，3H)，7.29-7.25(m，3H)，7.22-7.18(m，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(s，1H)，2.28(s，3H)，2.20(s，3H)。
化合物170：1H NMR：(CDCl3，400MHz)δ7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.45-7.38(m，3H)，7.30-7.27(m，3H)，6.77(s，1H)，2.21(s，3H)。
化合物171：1H NMR：(CDCl3，400MHz)δ7.50-7.41(m，5H)，7.31-7.25(m，5H)，6.87(s，1H)，2.24(s，3H)。
化合物172：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.07(s，1H)，7.67(s，1H)，7.29-7.21(m，5H)，7.12-7.07(m，2H)，6.95-6.93(m，1H)，6.60(s，1H)，2.17(s，3H)，1.95(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 337.0。
化合物173：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27-7.24(m，2H)，7.18(s，1H)，7.13-7.09(m，2H)，6.59(s，1H)，2.13(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 348.0。
化合物174：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.54-7.50(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.33(s，1H)，7.29-7.24(m，3H)，7.17(s，1H)，7.10(t，J＝8.4Hz，2H)，6.58(s，1H)，2.13(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 364.0。
化合物175：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.26-7.22(m，2H)，7.13-7.06(m，4H)，6.84-6.78(m，2H)，6.58(s，1H)，4.04(q，J＝6.8Hz，2H)，2.16(m，3H)，2.14(m，3H)，1.42(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 338.2。
化合物176：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.50-7.46(m，2H)，7.43-7.41(m，3H)，7.26-7.23(m，2H)，7.20(s，1H)，7.12-7.07(m，2H)，6.58(s，1H)，2.13(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+280.1。
化合物177：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.77-7.68(m，4H)，7.35-7.31(m，2H)，7.26-7.17(m，3H)，6.67(s，1H)，2.21(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 348.1。
化合物191：1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.61-7.57(m，2H)，7.52(s，1H)，7.46-7.41(m，5H)，7.32-7.30(m，1H)，6.59(s，1H)，2.22(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 380.0。
化合物194：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.51-7.48(m，2H)，7.41-7.32(m，3H)，7.27-7.13(m，4H)，6.60(s，1H)，2.11(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 364.1。
化合物195：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.50-7.45(m，3H)，7.36-7.32(m，2H)，7.24-7.19(m，2H)，7.15-7.10(m，1H)，6.58(s，1H)，2.13(s，3H)。
化合物196：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.49-7.45(m，2H)，7.36-7.32(m，2H)，7.24-7.19(m，2H)，7.15-7.10(m，1H)，7.03-6.99(m，1H)，6.58(s，1H)，2.13(s，3H)。
化合物197：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.50-7.47(m，3H)，7.40(s，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.18(s，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.60(s，1H)，2.15(s，3H)。
化合物198：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48-7.42(m，3H)，7.36-7.32(m，2H)，7.20(s，1H)，7.10(m，1H)，7.02(m，1H)，6.59(s，1H)，2.15(s，3H)。
化合物201：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48-7.46(m，2H)，7.35-7.30(m，2H)，7.16(s，1H)，6.90-6.88(m，1H)，6.78(s，1H)，6.75-6.71(m，1H)，6.56(s，1H)，4.29(s，4H)，2.16(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 404.0。
化合物202：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.50-7.47(m，2H)，7.35-7.31(m，2H)，7.17(s，1H)，6.85-6.82(m，1H)，6.75-6.70(m，2H)，6.56(s，1H)，6.00(s，2H)，2.15(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 389.9。
化合物203：使用Na2CO3代替K2CO3。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.49-7.47(m，2H)，7.34-7.30(m，2H)，6.90-6.86(m，2H)，6.72-6.70(m，2H)，6.60(s，1H)，5.99(s，2H)，2.19(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 390.1。
化合物204：使用Pd(PPh3)4代替Pd(dppf)Cl2，并且使用Na2CO3代替K2CO3。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.51-7.49(m，2H)，7.34-7.30(m，2H)，7.18(s，1H)，6.93-6.84(m，2H)，6.72-6.70(m，1H)，6.56(s，1H)，4.28(s，4H)，2.09(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 403.9。
化合物205：使用5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮代替XXVII-1。使用Na2CO3代替K2CO3。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.50-7.48(m，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32-7.26(m，3H)，7.11-7.07(m，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 417.8。
化合物552：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.04(s，1H)，8.05(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.17-7.13(m，2H)，6.84(s，1H)，6.80(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)，8.16(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.62(s，1H)，4.04(q，J＝7.2Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.19(s，3H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 377.1。
实施例12-B
4-甲基，5-苯基吡非尼酮类似物的合成(反应方案XXVIII)
Figure BDA0002085633040002591
按照用于获得XXVII-5的方法A制备XXVIII-3。
XXVIII-4：将XXVIII-3的HBr水溶液(48％)混合物在100℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，将混合物真空浓缩。使用饱和NaHCO3水溶液中和剩余的混合物并使用EtOAc(30mL×3)萃取。使用水和盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩以提供粗XXVIII-4。
三步一般步骤用于XXVIII-5的制备：
方法1：向XXVIII-4(1eq.)的DCM(0.1mmol/mL)溶液加入相关硼酸XXVIII-2(1.5～2eq.)、Cu(OAc)2(1～3eq)、吡啶(10eq.)和吡啶-N-氧化物(2～3eq.)，随后加入
Figure BDA0002085633040002592
分子筛(200～500mg)。在氧气环境下过夜将反应混合物在室温下搅拌。在通过TLC指示反应完成后，将生成的混合物过滤并使用乙酸乙酯洗涤；使用盐水洗涤滤液，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过硅胶上的快速层析纯化剩余物以提供标题化合物。按照方法1制备化合物181-183、178-180、192和193。
化合物178：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.43-7.39(m，2H)，7.28-7.23(m，5H)，7.12-7.08(m，3H)，6.60(s，1H)，2.13(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 298.0。
化合物179：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.34(s，1H)，7.30-7.21(m，3H)，7.16(d，J＝8.4Hz 1H)，7.12-7.07(m，2H)，7.02(s，1H)，6.59(s，1H)，2.19(s，3H)，2.15(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 327.9。
化合物180：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.38-7.33(m，2H)，7.18(s，1H)，7.09(t，J＝8.8Hz，2H)，6.60(s，2H)，6.57(s，1H)，3.85(s，9H)，2.13(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 370.1。
化合物192：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.49-7.46(m，2H)，7.45-7.32(m，3H)，7.20(s，1H)，7.09-7.00(m，2H)，6.98(m，1H)，6.58(s，1H)，2.16(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 364.0。
化合物193：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.38-7.34(m，1H)，7.33-6.98(m，5H)，6.84-6.78(m，2H)，6.58(s，1H)，4.04(q，J＝7.2Hz，2H)，2.17(s，6H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 338.1。
化合物181：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28-7.23(m，3H)，7.13(t，J＝8.4Hz，2H)，6.86(s，1H)，2.21(s，3H)。
化合物182：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.25-7.21(m，2H)，7.16(s，1H)，7.08(t，J＝8.4Hz，2H)，6.95-9.92(m，2H)，6.88-6.85(m，1H)，6.56(s，1H)，4.28(s，4H)。2.11(s，3H)。
化合物183：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.26-7.22(m，2H)，7.16(s，1H)，7.09(t，J＝8.4Hz，2H)，6.92(s，1H)，6.88-6.80(m，2H)，6.56(s，1H)，6.02(s，2H)，2.12(s，3H)。
方法2：向搅拌的5-(4-氟苯基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮(203mg，1mmol，1.0eq.)、1-溴-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯(382mg，1.5mmol，1.5eq.)和K2CO3(276mg，2mmol，2.0eq.)的DMF(5mL)混合物加入CuI(19mg，0.1mmol，0.1eq.)。在N2保护下，将反应混合物在140℃下搅拌3天。将混合物冷却至室温，使用EA(50mL)稀释，使用水和盐水洗涤，浓缩。通过硅胶上的快速层析(PE∶EA＝5∶1→1∶1)纯化剩余物以提供化合物186(40mg，11％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.27-7.17(m，8H)，7.12-7.07(m，1H)，6.60(s，1H)，2.23(s，3H)，2.15(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 378.0。
Figure BDA0002085633040002601
按照上述方法2从XXVIII-4a制备XXVIII-5a。在室温下通过在乙醇中XXVIII-5a的氢化(50Psi)4h制备XXVIII-6a。从XXVIII-6a与TMS-NCO的反应获得化合物557。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.21(d，J＝8Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.93(s，1H)，7.42-7.39(m，2H)，7.30-7.26(m，2H)，7.09(t，J＝7.6Hz，1H)，7.01(m，2H)，6.93(m，1H)，6.17(s，2H)，2.26(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 338.0。
方法3：向搅拌的5-(4-氟苯基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮(2.04g，10mmol，1.0eq.)、4-溴苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯(3.0g，15mmol，1.5eq.)和K2CO3(2.76g，20mmol，2eq.)的DMF(50mL)混合物加入CuI(191mg，1mmol，0.1eq.)和8-羟基喹啉(140mg，1mmol，0.1eq.)。在N2保护下，将反应混合物在140℃下搅拌3天。将混合物冷却至室温，使用EA(250mL)稀释，使用水和盐水洗涤，浓缩。通过硅胶上的快速层析(PE∶EA＝5∶1→1∶1)纯化剩余物以产生白色固体形式的化合物184(680mg，21％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.35-7.32(m，2H)，7.26(s，1H)，7.18(t，J＝8.8Hz，2H)，7.02-6.94(m，3H)，6.67(s，1H)，6.13(s，2H)，2.21(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 323.8。
按照获得化合物184类似的步骤，使用5-溴-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己二烯代替4-溴苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯制备化合物185。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.28-7.24(m，3H)，7.11-7.06(m，3H)，6.94-6.88(m，3H)，6.57(s，1H)，4.30-4.28(m，4H)，2.13(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 338.1。
化合物187：向化合物172(378mg，1.12mmol)的EtOH/H2O(10mL，v/v＝2/1)溶液加入H2SO4水溶液(6M，2mL)。将混合物加热至回流过夜。LCMS显示反应完成。将混合物浓缩，使用EtOAc(30mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过制备TLC(PE/EA＝3/1)纯化剩余物以提供化合物187(200mg，60％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.26-7.21(m，3H)，7.18(s，1H)，7.11-7.06(m，2H)，6.75-6.68(m，3H)，6.56(s，1H)，2.12(s，3H)。
化合物188：向化合物187(80mg，0.102mmol)的THF/H2O(2mL，v/v＝4/1)溶液加入KOCN(10mg，0.112mmol)和AcOH(一滴)。将混合物加热至回流过夜。LCMS显示反应完成。将混合物浓缩，使用EtOAc(50mL)稀释，使用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以提供化合物188(62.2mg，67％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.12(s，1H)，7.62(s，1H)，7.24-7.21(m，3H)，7.13-7.08(m，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.84(s，2H)，2.18(s，3H)。
使用上述方法3，使XXVIII-4a与2-氟-5-碘代苯胺反应，随后与TMS-NCO反应制备化合物559。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.53(s，1H)，8.19(d，J＝6.0Hz，1H)，7.44-7.40(m，3H)，7.29-7.20(m，3H)，6.97(m，1H)，6.43(s，1H)，6.27(s，2H)，2.08(s，3H)。
实施例12-C
化合物199的合成(反应方案XXIX)
Figure BDA0002085633040002621
在N2保护下，向搅拌的化合物87(200mg，0.52mmol)、XXIX-1(92mg，0.68mmol)和Na2CO3(60mg，1.4mmol)的DME/H2O(18mL，V/V＝8/1)混合物加入Pd(dppf)Cl2(140mg，0.99mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物浓缩以去除DME，使用H2O稀释，使用EtOAc(30mL×3)萃取，使用水和盐水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，通过制备TLC(PE∶EA＝2.5∶1)纯化剩余物以提供白色固体形式的XXIX-2(112mg，产率：57％)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 376.09。
将XXIX-2(170mg，0.45mmol)、TsNHNH2(338mg，1.81mmol)和NaOAc(371mg，4.53mmol)加入至DME/H2O(20mL，v/v＝5/1)。将反应混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物浓缩以去除DME，使用H2O稀释，使用EtOAc(30mL×3)萃取，使用水和盐水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，通过制备HPLC纯化剩余物以提供白色固体形式的化合物199(107mg，产率64％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.49-7.46(m，2H)，7.33-7.31(m，2H)，7.26-7.22(m，2H)，7.14(s，1H)，7.11-7.06(m，2H)，6.60(s，1H)，2.46-2.41(m，2H)，1.12-1.07(m，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 378.10。
实施例12-D
化合物200的合成(反应方案XXX)
Figure BDA0002085633040002631
向搅拌的化合物87(150mg，0.270mmol)、XXX-1(135mg，0.4mmol)和K2CO3(186mg，1.35mmol)的甲苯(5mL)混合物加入Pd(PPh3)4(30mg，0.0270mmol)。使用氮气将混合物吹扫三次。然后，在120℃下加热过夜。然后，将混合物浓缩，使用H2O稀释，使用EtOAc(30mL×3)萃取，使用水和盐水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过制备TLC(PE∶EA＝5∶1)纯化粗产物以产生XXX-2(135mg，88％产率)。
在H2下，将XXX-2(100mg，0.259mmol)和干燥Pd/C的乙醇(5mL)混合物在室温下搅拌1h。过滤反应并浓缩有机层以提供化合物200(61.6mg，61％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25-7.23(m，2H)，7.14-7.08(m，3H)，6.65(s，1H)，2.85-2.77(m，1H)，1.14(d，J＝6.8Hz，6H)。
化合物629：在室温下，在N2下，向5-溴-1-(4-乙氧基-2-甲基苯基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.5g，4.66mmol)和4-(三丁基甲锡烷基)哒嗪(3.44g，9.31mmol)的二氧六环(20mL)混合物加入Pd(PPh3)2Cl2(0.163g，0.233mmol)。将混合物回流过夜。将混合物浓缩，使用水稀释和使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。通过硅胶上的层析(PE/EA＝1∶2→EA)纯化剩余物以产生黄色固体形式的化合物629(0.806g，54％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.33(d，J＝2.4Hz，1H)，9.21(d，J＝5.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.4，5.2Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，6.92(d，J＝2.4Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.50(s，1H)，4.07(q，J＝6.8Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.04(s，3H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 322.0。
实施例12-D
化合物189的合成(反应方案XXXI)
Figure BDA0002085633040002641
按照获得XXVII-3类似的步骤获得XXXI-3。
向XXXI-3(300mg，0.854mmol)的EtOH(10mL)溶液加入NaOH(102mg，2.56mmol)的水(8mL)溶液。将反应混合物加热至100℃4hrs。在真空浓缩后，使用HCl水溶液(1N)将混合物酸化。然后，使用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。将粗产物直接用于下一步而不进一步纯化(200mg，72％产率)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 324.0。
将XXXI-4(150mg，0.464mmol)、HOBT(70mg，0.51mmol)、EDC·HCl(100mg，0.51mmol)和DIEA(260mg，2mmol)填充至干燥DCM(5mL)，随后NH4Cl(75mg，1.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。使用水稀释(10mL)混合物，使用EtOAc(20mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以提供浅黄色固体形式的化合物189(21.8mg，17％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.89(s，1H)，7.84(m，1H)，7.59-7.53(m，2H)，7.27-7.22(m，3H)，7.13-6.99(m，2H)，6.56(s，1H)，2.14(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+Na)+ 344.9。
化合物190：向XXXI-4(250mg，0.77mmol)、HATU(350mg，0.92mmol)和DIEA(300mg，2.3mmol)的干燥DCM(8mL)溶液加入甲胺盐酸盐(78mg，1.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。使用水稀释(20mL)混合物，使用EtOAc(30mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过制备TLC(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化剩余物以产生白色固体形式的化合物190(159.3mg，61％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.81(s，1H)，7.75(m，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.27-7.21(m，3H)，7.13-7.08(m，2H)，6.70(brs，1H)，6.57(s，1H)，2.96(d，J＝4.8Hz，3H)，2.14(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 336.9。
实施例12-E
化合物206的合成(反应方案XXXII)
Figure BDA0002085633040002651
在N2保护下，向搅拌的XXXII-1(1.5g，9.15mmol)、XXXII-2(1.83g，9.15mmol)和K2CO3(3.79g，27.45mmol)的DME/H2O(50mL，v∶v＝5∶1)混合物加入Pd(dppf)Cl2(1.34g，1.83mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。将混合物倒入水中，使用EtOAc(150mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过硅胶上的快速层析(PE∶EA＝10∶1→5∶1→3∶1)纯化剩余物以提供XXXII-3(600mg，21％产率)。
在N2保护下，向搅拌的XXXII-3(400mg，1.7mmol)、XXXII-4(425.8mg，2.55mmol)和K2CO3(703.8mg，5.1mmol)的DME/H2O(50mL，v∶v＝5∶1)混合物加入Pd(dppf)Cl2(120mg，0.17mmol)。将反应混合物加热至回流4小时。然后，将混合物倒入水中，使用EtOAc(30mL×3)萃取，使用盐水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过硅胶上的柱层析(PE∶EA＝3∶1→1∶1)纯化剩余物以提供XXXII-5(220mg，46％产率)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 283。
将XXXII-5(100mg，0.35mmol)的AcOH(5mL)和HBr水溶液(40％，5mL)混合物加热至回流过夜。然后，使用NaOH水溶液(1M)将其中和，使用EA(30mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并真空浓缩以提供XXXII-6(80mg，85％产率)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.12(s，1H)，8.36(s，1H)，7.73-7.70(d，J＝7.8Hz，2H)，7.41-7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，7.25(s，1H)，6.30(s，1H)，1.90(s，3H)。
通过按照获得XXVII-3类似的步骤制备化合物206(150mg，58％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.79(s，1H)，8.12(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(m，4H)，7.23(s，1H)，6.61(s，1H)，2.19(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 429.1。
实施例12-F
化合物207的合成(反应方案XXXIII)
Figure BDA0002085633040002661
按照获得XXXII-5类似的步骤制备XXXIII-3。
按照获得XXXII-6类似的步骤制备XXXIII-4。
向XXXIII-3(450mg，1.2mmol)的甲苯(50mL)溶液加入2，2-二甲氧基丙烷(9mL)和TsOH(45.6mg，0.24mmol)，将混合物加热至回流过夜。将混合物倒入水中，使用EA(50mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层并浓缩以提供粗产物，通过制备HPLC将其纯化以提供化合物207(200mg，41％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.49-7.47(m，2H)，7.33-7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(s，1H)，6.83-6.79(m，1H)，6.77-6.75(m，1H)，6.64-6.62(m，1H)，6.57(s，1H)，2.18(s，3H)，1.70(s，6H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 418。
按照获得化合物207类似的步骤，使用(3，4-二甲氧基苯基)硼酸代替XXXIII-2制备化合物211。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.49-7.46(m，2H)，7.34-7.31(m，2H)，7.16(s，1H)，6.75-6.73(d，J＝7.6Hz，1H)，6.67-6.64(m，2H)，6.56(s，1H)，2.16(s，3H)，1.70(s，6H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 417.9。
Figure BDA0002085633040002662
通过按照获得XXXIII-3类似的步骤，使用双(频哪醇基)二鹏代替XXXIII-2制备白色固体形式的XXXIII-2a。
化合物415：向XXXIII-2a(200mg，1.06mmol)的DMF(4mL)溶液加入K3PO4(476mg2.11mmol)、XXXIII-3a(500mg，3.16mmol)、Pd(PPh3)4(122mg，0.106mmol.)。使用氮气吹扫混合物。然后，在100℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，使用水稀释(20mL)，使用EtOAc(30mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过制备TLC(PE/EA＝10/1)纯化剩余物以提供化合物415(128mg，36％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.15-7.08(m，2H)，6.98-6.96(m，1H)，6.62(s，1H)，2.17(s，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 425.9。
实施例12-G
化合物208的合成(反应方案XXXIV)
Figure BDA0002085633040002671
将烧瓶填充XXXIV-2(1g，4.2mmol)、双(频哪醇基)二硼(1.27g，5mmol)和KOAc(0.5g，5mmol)的1，4-二氧六环(30mL)。使用氮气将烧瓶吹扫三次。然后，向其中加入Pd(dppf)Cl2(150mg，0.21mmol)。然后，使用氮气再次吹扫混合物。将混合物在90℃下搅拌12hrs。在起始原料耗尽后，将混合物冷却至室温，将溶剂真空蒸发。使用水稀释(30mL)剩余物，使用EA(50mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过硅胶上的柱层析(PE∶EA＝10∶1至5∶1)纯化剩余物以提供白色固体形式的XXXIV-2(800mg，67％产率)。
按照获得XXXII-5类似的步骤获得化合物208。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48-7.45(m，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.11-7.09(m，1H)，7.02-6.97(m，2H)，6.59(s，1H)，2.14(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 425.9。
Figure BDA0002085633040002681
向XXXIV-1(700mg，3.763mmol)的MeCN(20mL)混合物加入BnBr(954mg，15.465mmol)和K2CO3(1.349g，7.523mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后，将其浓缩以去除MeCN，使用H2O稀释，使用EtOAc萃取。使用水和盐水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。在硅胶上(PE∶EA＝1∶1)层析粗产物以提供XXXIV-2(600mg，产率58％)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 278.2。
按照上述描述的标准步骤，从XXXIV-2a和双(频哪醇基)二硼的铃木-偶联制备XXXIV-3a。按照上述描述的标准步骤，通过XXXIV-3a与XXXIV-4a的铃木-偶联制备XXXIV-5a。
在50℃下，在1atm的H2下，将XXXIV-5a(250mg，0.704mmol)和Pd(OH)2/C(25mg)的EtOH(10mL)混合物搅拌过夜。在反应完成后，将混合物过滤并浓缩，通过制备TLC(PE/EA＝5/1)纯化剩余物以提供化合物565(40mg，22％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.35(s，1H)，7.16-7.06(m，2H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，6.52(s，1H)，2.16(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+266.1。
实施例12-H
化合物209的合成(反应方案XXXV)
Figure BDA0002085633040002691
将TEA(4.06g，0.04mmol)加入至XXXV-1(5g，27mmol)的THF(150mL)溶液。然后，在0℃下，分批加入2-氯乙酰氯(3.33g，0.03mmol)。在20分钟后，将混合物在室温下搅拌2hrs。将反应混合物冷却至0℃并分批加入NaH(60％，2.2g，54mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后在使用水淬灭之前在室温下搅拌2h。真空去除溶剂并使用水稀释生成的混合物。将沉淀过滤，使用水洗涤并真空干燥以提供XXXV-2(5.5g，89％产率)。
向XXXV-2(2.3g，10mmol)的二氧六环(20mL)溶液加入双(频哪醇基)二硼(3.05g，12mmol)、醋酸钾(2g，20mmol)和Pd(dppf)Cl2(730mg，1mmol)。使用氮气吹扫混合物并在90℃下搅拌过夜。然后，使用EA(200mL)稀释混合物并过滤。使用盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，真空浓缩以提供粗产物。通过硅胶上的柱层析(PE∶EA＝3∶1至1∶1)纯化剩余物以提供XXXV-4(1.9g，69％产率)。
向XXXV-4(1.4g，5.1mmol)的二氧六环/H2O(15mL/3mL)溶液加入XXXV-5(1.47g，4.2mmol)、Na2CO3(890mg，8.4mmol)和Pd-118(137mg，6.21mmol)。使用氮气吹扫混合物并在90℃下搅拌过夜。然后，使用EA(100mL)稀释混合物并过滤。使用盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，真空浓缩以提供粗产物。通过硅胶上的柱层析(PE∶EA＝2∶1至1∶1)纯化剩余物以提供化合物209(1.36g，64％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.05(s，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.35-7.32(m，2H)，7.16(s，1H)，7.03-7.00(m，1H)，6.89-6.87(m，1H)，6.74(s，1H)，6.58(s，1H)，4.65(s，2H)，2.13(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 416.9。
化合物210：将化合物209(400mg，0.96mmol)溶于THF(2mL)，在0℃下在搅拌下分批加入NaH(60％，60mg，1.2mmol)。在约30分钟后，加入碘甲烷(2.1g，14.6mmol)；将混合物在室温下搅拌14hrs。然后使用水稀释和使用EA(30mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，真空浓缩以提供粗产物，通过制备TLC(PE∶EA＝2∶1)将其纯化以提供化合物210(262mg，63％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.50-7.48(m，2H)，7.36-7.31(m，2H)，7.19(s，1H)，7.03-7.00(m，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.59(s，1H)，4.66(s，2H)，3.38(s，3H)，2.15(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 431.0。
Figure BDA0002085633040002701
通过按照获得XXXV-4类似的步骤，使用2-氨基-6-溴苯酚代替XXXV-1制备XXXV-4a。
向XXV-4a(450mg，1.64mmol)的二氧六环/H2O(10mL/2mL)溶液加入XXV-5(516mg，1.49mmol)、Na2CO3(316mg，2.98mmol)和Pd-118(50mg，0.08mmol)。使用氮气吹扫混合物并在90℃下搅拌过夜。然后，使用EA(100mL)稀释混合物并过滤。使用盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，真空浓缩以提供粗产物。通过柱层析(PE/EA＝2/1)纯化剩余物以产生化合物423(440mg，65％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.59(s，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.02-6.98(m，1H)，6.88-6.85(m，2H)，6.58(s，1H)，4.62(s，2H)，2.09(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 416.9。
向搅拌的化合物423(370mg，0.89mmol)的丙酮(5mL)混合物分批加入K2CO3(180mg，1.33mmol)和碘甲烷(139mg，0.98mm0l)。将混合物回流过夜。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩以提供粗产物。通过柱层析(PE/EA＝2/1)纯化剩余物以提供化合物428(230mg，60％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.11-7.07(m，1H)，7.04-7.02(m，1H)，6.91-6.89(m，1H)，6.58(s，1H)，4.62(s，2H)，3.40(s，3H)，2.08(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 431.0。
按照获得化合物423和428类似的步骤，使用2-氨基-5-溴苯酚作为起始原料制备化合物424和425。
化合物424：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.49(s，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.35-7.31(m，2H)，7.18(s，1H)，6.91(s，1H)，6.89-6.83(m，2H)，6.59(s，1H)，4.65(s，2H)，2.16(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 416.9。
化合物425：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(s，1H)，7.01-6.92(m，3H)，6.58(s，1H)，4.65(s，2H)，3.39(s，3H)，2.17(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 431.0。
按照获得化合物423和428类似的步骤，使用2-氨基-3-溴苯酚作为起始原料制备化合物426和427。
化合物426：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.28(s，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.02(d，J＝4.8Hz，2H)，6.85-6.83(m，1H)，6.59(s，1H)，4.58(s，2H)，1.97(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 416.9。
化合物427：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.46(d，J＝9.2Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.10-7.08(m，2H)，6.91-6.89(m，1H)，6.63(s，1H)，4.61-4.50(m，2H)，3.04(s，3H)，2.07(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 431.0。
在Cs2CO3的存在下通过使化合物424与2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃的DMF反应，随后使用TsOH.H2O羟基脱保护获得化合物566。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.47(d，J＝9.0Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18～7.13(m，2H)，6.94(d，J＝7.2Hz，2H)，6.58(s，1H)，4.67(s，2H)，4.16(t，J＝5.4Hz，2H)，3.98(m，2H)，2.16(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 461.0。
Figure BDA0002085633040002721
向XXXV-1(3g，16mmol)的干燥DCM(50mL)溶液加入TEA(3.2g，32mmol)。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入三光气(1.6g，5.3mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后使用水淬灭，使用DCM(80mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过硅胶上的柱层析(PE/EA＝10/1)纯化剩余物以提供XXXV-2b(2.7g，79％产率)。
向XXXV-2b(500mg，2.97mmol)的干燥DCM(20mL)溶液加入TEA(360mg，3.56mmol)和Trt-Cl(992mg，3.56mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入水中，使用DCM(50mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过硅胶上的柱层析(PE/EA＝10/1)纯化剩余物以提供XXXV-3b(1.2g，89％产率)。
按照获得XXXV-4类似的步骤制备XXXV-4b。MS(ESI)m/z(M+H)+ 503.9。
按照方法A中描述的类似的步骤制备XXXV-6b。MS(ESI)m/z(M+H)+ 645.1。
化合物429：将XXXV-6b(800mg，1.24mmol)溶于HCl/MeOH(4M，50mL)溶液，将混合物在70℃下搅拌过夜。然后，将混合物浓缩，使用水稀释(20mL)剩余物并使用饱和NaHCO3水溶液调整至pH＝7～8，使用EtOAc(80mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过硅胶上的柱层析(PE/EA＝10/1→5/1)纯化剩余物以提供化合物429(370mg，74％产率)。
按照获得化合物428类似的步骤，使用碘乙烷代替碘甲烷制备化合物430。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48-7.46(m，2H)，7.34-7.32(m，2H)，7.18(s，1H)，7.14(s，1H)，7.11-7.08(m，1H)，7.02-7.00(m，1H)，6.59(s，1H)，3.92(q，J＝7.2Hz，2H)，2.14(s，3H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 431.1。
按照化合物429的合成中描述的类似的步骤，使用2-氨基-4-溴苯酚代替XXXV-1制备化合物553。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.64(d，J＝6.8Hz，2H)，7.53-7.49(m，3H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.48(s，1H)，2.13(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+403.0。
按照化合物430的合成中描述的类似的步骤制备化合物554。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.66-7.63(m，2H)，7.58(s，1H)，7.53-7.51(m，2H)，7.40-7.37(m，2H)，7.18-7.15(m，1H)，6.50(s，1H)，3.86(q，J＝6.8Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.26(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 431.1。
Figure BDA0002085633040002731
向XXXV-1c(200mg，1.08mmol)的干燥THF(15ml)溶液加入CDI(262mg，1.62mmol)。将反应混合物加热至回流过夜，然后使用水淬灭，使用EA萃取，使用盐水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过层析硅胶上的(PE∶EA＝10∶1)纯化剩余物以提供XXXV-2c(160mg，产率70％)。
在0℃下向XXXV-2c(5.3g，25mmol)的DMF(20mL)溶液加入NaH(60％分散体的矿物油，1.5g，37.5mmol)。将混合物在室温下搅拌30mins，然后缓慢加入SEM-Cl(6.2g，37.5mmol)。然后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水中，使用EA萃取，使用盐水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过层析硅胶上的(PE∶EA＝15∶1→5∶1)纯化剩余物以提供XXXV-3c(2.7g，产率31％)。
按照化合物423的合成中描述的类似的步骤制备XXXV-4c。通过XXXV-4c的酸水解制备化合物555。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.62-7.57(m，3H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13-7.06(m，2H)，6.62(s，1H)，2.19(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 403.1。
按照化合物430的合成中描述的类似的步骤制备化合物556。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.63-7.57(m，3H)，7.46-7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31-7.26(m，2H)，7.13-7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，6.62(s，1H)，3.94(q，J＝7.2Hz，2H)，2.18(s，3H)，1.36(t，d＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 431.0。
在K2CO3的存在下在丙酮中通过使化合物429与(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷反应，随后使用TBAF脱保护TBDMS保护基制备化合物558。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(s，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.88(d，J＝2.0Hz，1H)，6.57(s，1H)，4.67(t，J＝8.0Hz，2H)，4.19(t，J＝8.0Hz，2H)，2.17(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 447.2。
Figure BDA0002085633040002741
按照XXXV-2c的合成中描述的类似的步骤制备XXXV-2d。通过使XXXV-2d与碘乙烷反应，随后使用XXXV-4b的合成中描述的标准步骤铃木-偶联制备XXXV-4d。
使用本文描述的方法A，通过使XXXV-4d与XXXV-5d反应制备XXXV-6d。从XXXV-6d的酸水解获得白色固体形式的化合物562。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.65(s，1H)，7.35～7.39(m，2H)，7.29(s，1H)，7.12(d，J＝7.8Hz，1H)，6.35(s，1H)，3.95(t，J＝6.6Hz，2H)，2.14(s，3H)，1.32(t，J＝6.6Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 270.9。
按照化合物562的合成中描述的类似的步骤，在与XXXV-1的反应中使用ClCH2COCl代替CDI制备化合物662。消除随后与EtI的反应。在第二铃木-偶联反应后，在进行HBr水解之前，将碘甲烷用于甲基化苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮部分上的质子。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.21(s，1H)，7.08(s，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，6.27(s，1H)，4.67(s，2H)，3.29(s，3H)，2.07(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 270.9。
按照化合物562的合成中描述的类似的步骤，在与XXXV-2d的反应中使用Trt-Cl代替EtI并使用5-溴-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡啶-2(1H)-酮代替XXXV-5d制备化合物663。最终，通过HCl的MeOH溶液去除三苯甲基。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.73(s，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.01(s，1H)，7.00(d，J＝6.8Hz，1H)，6.33(s，1H)，2.05(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 243.1。
Figure BDA0002085633040002751
通过按照获得XXXV-4类似的步骤，使用2-氨基-5-溴苯酚代替XXXV-1制备XXXV-4e。按照化合物423的合成中描述的类似的步骤，通过XXXV-4e与XXXV-5e反应获得XXXV-6e。通过XXXV-6e的甲基化，随后HBr水解获得化合物563。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.54(s，1H)，7.17-7.15(m，2H)，6.99-6.95(m，2H)，6.24(s，1H)，4.65(s，2H)，3.27(s，3H)，2.04(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 271.1。
Figure BDA0002085633040002761
按照上述描述的合成反应方案从XXXV-3b制备化合物564。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.23(m，1H)，7.10(s，1H)，7.06-7.00(m，2H)，6.49(s，1H)，3.92(q，J＝7.2Hz，2H)，2.13(s，3H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+270.9。
Figure BDA0002085633040002762
通过XXXV-4与SEM-保护的5-溴-4-甲基吡啶-2(1H)-酮的铃木-偶联，随后HC1水解制备化合物567。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.54(s，1H)，10.74(s，1H)，7.14(s，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(d，J＝6.0Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.27(s，1H)，4.64(s，2H)，2.04(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 257.0。
实施例13-A
4-甲基，5-吡唑类似物的合成(反应方案XXXVI)
Figure BDA0002085633040002763
向XXXVI-1(1eq.)的DME/H2O(v/v＝10/1)溶液加入K2CO3(2eq.)、XXXVI-2(1.5eq.)、Pd(dppf)Cl2(0.1eq.)。使用氮气吹扫混合物。然后，在回流下加热过夜。将混合物冷却至室温，使用水稀释，使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过快速层析纯化剩余物以提供最终产物。
化合物217：1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.85-7.65(m，3H)，7.59-7.55(m，2H)，7.48-7.45(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，6.57(s，1H)，2.31(s，3H)，2.13(s，3H)。
化合物218：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.60(s，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.24(s，1H)，6.59(s，1H)，2.22(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 336.0。
化合物219：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.58(s，2H)，7.16-7.10(m，2H)，6.84-6.79(m，2H)，6.60(s，1H)，4.04(q，J＝6.8Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.16(s，3H)，1.42(t，J＝6.8Hz，3H)。
化合物220：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.59(s，2H)，7.26(s，2H)，6.60(s，3H)，3.86(s，9H)，2.23(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 342.1。
按照用于获得XXXVI-3相同步骤，使用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑代替XXXVI-2制备4-甲基，5-(1-甲基)吡唑类似物。
化合物221：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.50(s，1H)，7.26(s，1H)，6.59-6.55(m，4H)，3.86(s，12H)，2.30(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 356.0。
化合物226：1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.81-7.71(m，5H)，7.59-7.57(m，2H)，6.57(s，1H)，3.91(s，3H)，2.31(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 334.1。
化合物227：1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.51-7.47(m，2H)，7.38-7.37(m，2H)，7.30-7.25(m，2H)，7.21(s，1H)，6.56(s，1H)，3.94(s，3H)，2.22(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+350.1。
化合物228：1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.86-7.84(m，2H)，7.71(s，1H)，7.67-7.65(m，2H)，7.61-7.58(m，2H)，6.58(s，1H)，3.92(s，3H)，2.31(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 334.1。
按照实施例12-B中描述的方法1制备化合物225、229和230。
化合物225：1H NMR(CD3OD，400MHz)δ9.08(s，1H)，8.13(d，J＝2.0Hz，1H)，8.08-8.04(m，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.50(s，1H)，7.39(s，1H)，7.33(s，1H)，6.61(s，1H)，3.94(s，3H)，2.25(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 322.9。
化合物229：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.45(s，1H)，7.36-7.32(m，2H)，7.28-7.25(m，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.57(s，1H)，3.93(s，3H)，2.23(s，3H)，2.16(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+Na)+ 314.1。
化合物230：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.47(s，1H)，7.46-7.37(m，3H)，7.28-7.23(m，1H)，7.15(s，1H)，6.58(s，1H)，3.93(s，3H)，2.22(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+Na)+ 283.9。
按照修改的方法1步骤，使用DMSO代替DCM并且不使用分子筛制备化合物222。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.45(s，1H)，7.34(s，1H)，7.19(s，1H)，6.94-6.91(m，2H)，6.85-6.81(m，1H)，6.50(s，1H)，4.26(s，4H)，3.92(s，3H)，2.19(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 324。
按照化合物222的合成中描述的类似的步骤制备化合物223和224。化合物223：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.40(s，1H)，7.29(s，1H)，7.14(s，1H)，6.83-6.79(m，2H)，6.74-6.71(m，1H)，6.48(s，1H)，5.96(s，2H)，3.87(s，3H)，2.15(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 310.0。化合物224：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.17(s，1H)7.81(s，1H)，7.70-7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.38(s，1H)，7.28(s，1H)，6.59(s，1H)，3.94(s，3H)，2.24(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 307.1。
按照实施例12-B中描述的方法3制备化合物231和232。
化合物231：1H NMR(CDC13，400MHz)δ8.06(s，1H)，7.57(s，1H)，7.43(s，1H)，6.87-6.72(m，4H)，4.28-4.22(m，4H)，3.96(s，1H)，2.37(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 323.9。
化合物232：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.47(s，1H)，7.36(s，1H)，7.21(s，1H)，6.93-6.85(m，3H)，6.57(s，1H)，6.04(s，2H)，3.94(s，3H)，2.21(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+309.8。
按照获得XXXVI-3类似的步骤，使用Pd-118和K3PO4代替Pd(dppf)Cl2和K2CO3制备化合物431。随后，在室温下，在HCl/MeOH溶液中去除Boc保护基。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.59(s，2H)，7.47-7.45(m，2H)，7.38-7.35(m，2H)，7.23(s，1H)，6.59(s，1H)，2.22(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 285.9。
实施例13-B
化合物233的合成(反应方案XXXVII)
Figure BDA0002085633040002791
将XXXVII-1(10g，53.4mmol)的HCOOH(50mL)溶液在回流下加热2小时，在冷却至室温后，缓慢加入NaOH水溶液(10％)直至混合物为碱性。然后，使用EtOAc(100mL×3)萃取，使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并真空浓缩以提供XXXVII-2(9g，85％产率)。
向XXXVII-2(5g，25.4mmol)的THF(35mL)溶液加入p-TsOH(1.3g，7.6mmol)、DHP(35ml)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，并使用EA(50mL×3)萃取水相，使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并真空浓缩以提供粗XXXVII-3(4.8g，67％产率)。
在N2保护下，向XXXVII-3(1g，3.5mmol)的二氧六环(20mL)溶液加入KOAc(0.69g，7mmol)、双(频哪醇基)二硼(0.95g 3.67mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.25g，0.035mmol)。使用氮气将反应混合物脱气。然后，加热至回流过夜。将反应混合物倒入冰水中，并使用EA(60mL×3)萃取水相，使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并真空浓缩以提供粗XXXVII-4(0.8g，70％产率)。
按照化合物222的合成中描述的步骤制备XXXVII-6。MS(ESI)m/z[M+H]+ 390.1。
将XXXVII-6(200mg，0.5mmol)溶于HCl/二氧六环(4M，50mL)溶液，将混合物在室温下搅拌过夜，将混合物浓缩以产生盐酸盐化合物233a(120mg，79％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.66(s，1H)，7.99-7.94(m，2H)，7.90(s，1H)，7.64-7.60(m，3H)，6.48(s，1H)，3.84(s，3H)，2.55(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 305.9。通过制备HPLC(碱性)纯化来制备白色固体形式的化合物233的中性形式。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.26(s，1H)，7.82(s，1H)，7.67-7.64(m，2H)，7.55(s，1H)，7.51(s，1H)，7.23-7.20(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.42(s，1H)，3.85(s，3H)，2.24(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 306.1。
按照获得化合物199类似的步骤从化合物122制备化合物235。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ7.76(s，1H)，7.59-7.54(m，4H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，6.58(s，1H)，3.94(s，3H)，2.65(q，J＝7.6Hz，2H)，1.19(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 364.0。
实施例13-C
化合物236的合成(反应方案XXXVIII)
Figure BDA0002085633040002801
向搅拌的化合物122(200mg，0.54mmol)、XXXVIII-2(270mg，0.81mmol)和K3CO3(150mg，1.08mmol)的甲苯(6mL)混合物加入Pd(PPh3)4(60mg，0.054mmol)。使用氮气将混合物吹扫三次。然后，在120℃下加热过夜。将混合物浓缩以去除溶剂，使用H2O(10mL)稀释，使用EtOAc(20mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过制备HPLC纯化粗产物以提供XXXVIII-3(130mg，64％产率)。
在H2下将XXXVIII-3(130mg，0.259mmol)和Pd/C的乙醇(5mL)混合物在室温下搅拌1小时。过滤混合物并浓缩以提供化合物236(86.2mg，66％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48-7.45(m，3H)，7.36-7.31(m，3H)，7.17(s，1H)，6.63(s，1H)，3.95(s，3H)，2.97-2.90(m，1H)，1.17(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 378.1。
实施例13-D
化合物238的合成(反应方案XXXIX)
Figure BDA0002085633040002811
在N2保护下，向搅拌的XXXIX-1(400mg，2.4mmol)、XXXIX-2(500mg，2.18mmol)和K3PO4(2M，1.1mL，2.2mmol)的二氧六环(20mL)混合物加入Pd(dppf)Cl2(160mg，0.218mmol)。使用氮气将反应混合物再次脱气并在90℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，使用H2O(20mL)稀释，使用EtOAc(30mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过柱层析(PE/EA＝2/1)纯化剩余物以提供XXXIX-3(400mg，67％产率)。
将XXXIX-3(400mg，1.48mmol)的HBr水溶液(40％，10mL)和HOAc(5mL)混合物在90℃下搅拌12hrs。在冷却至室温后，将混合物倒入水(20mL)中，使用Na2CO3中和。然后，使用DCM/i-PrOH(30mL×3，v/v＝9/1)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩以提供浅黄色油状物形式的粗XXXIX-4(220mg，58％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+257.9。
按照方法1中描述的一般步骤制备浅黄色固体形式的化合物238(80mg，24％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.46-7.40(m，3H)，7.34-7.30(m，2H)，7.19(s，1H)，6.56(s，1H)，3.99(s，3H)，2.05(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 418.0。
按照获得化合物238类似的步骤，使用(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸代替XXXIX-1和5-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶代替XXXIX-2制备化合物237。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.45-7.41(m，2H)，7.31-7.26(m，2H)，7.04(s，1H)，6.54(s，1H)，3.73(s，3H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)，1.96(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 378.2。
按照获得化合物238类似的步骤，使用(4-乙氧基-2-甲基苯基)硼酸代替XXXIX-5制备浅黄色固体形式的化合物239。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.40(s，1H)，7.10-7.05(m，2H)，6.85-6.75(m，2H)，6.55(s，1H)，4.02(q，J＝6.8Hz，2H)，3.97(s，3H)，2.11(s，3H)，2.04(s，3H)，1.40(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 392.1。
实施例13-E
化合物234的合成(反应方案XL)
Figure BDA0002085633040002821
按照本文描述的合成反应方案制备XL-6。
向XL-6(100mg，0.34mmol)的丙酮(10mL)溶液加入化合物2-碘丙烷(83.7mg，0.51mmol)和K2CO3(84mg，0.68mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。在冷却至室温后，将混合物倒入冰水中，使用EA(50mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层并浓缩以提供粗产物。通过制备HPLC纯化剩余物以提供白色固体形式的化合物234(50mg，44％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.46(s，1H)，7.35(s，1H)，6.98(s，1H)，7.10-7.07(m，2H)，6.8(s，1H)，6.78-6.76(m，1H)，6.56(s，1H)，4.57-4.51(m，1H)，3.92(s，3H)，2.23(s，3H)，2.13(s，3H)，1.34(d，J＝6Hz，6H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 337.9。
按照获得化合物234类似的步骤，使用5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮代替XL-1和(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸代替XL-2制备化合物240。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48-7.46(m，3H)，7.42(s，1H)，7.38-7.25(m，3H)，7.07(s，1H)，3.94(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+403.9。
实施例14-A
化合物243的合成(反应方案XLI)
Figure BDA0002085633040002831
在N2下，在-70℃下将LDA(1M的THF，10mL，10mmol)溶液滴加至XLI-1(0.8g，10mmol)和(n-Bu)3SnCl(3.7g，11mmol)的THF(10mL)溶液。将反应混合物在-70℃下搅拌1小时。使用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭反应并使用EA(50mL×3)萃取，在Na2SO4上干燥有机层并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱层析(PE/EA＝1/1)纯化剩余物以提供XLI-2(1g，27％产率)。
在室温下，在N2下向XLI-3(0.2g，0.58mmol)和XLI-2(0.43g，1.2mmol)的二氧六环(20mL)混合物加入Pd(PPh3)2Cl2(0.04g，0.058mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜。使用水稀释(20mL)混合物并使用CH2Cl2(30mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱层析(使用EA洗脱的)纯化剩余物以提供化合物243(0.16g，80％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.25-9.20(m，2H)，7.47-7.33(m，3H)，7.38-7.34(m，2H)，7.31(s，1H)，6.65(s，1H)，2.23(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 348.0。
化合物241：在N2保护下，向搅拌的XLI-3(300mg，0.86mmol)、吡啶-3-基硼酸(160mg，1.04mmol)和K3PO4(0.86ml，1.72mmol)的DMF(10mL)混合物加入Pd(PPh3)4(100mg，0.086mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，使用H2O稀释，使用EtOAc(30mL×3)萃取，使用盐水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，通过制备HPLC纯化剩余物以提供白色固体形式的化合物241(122mg，41％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.63(s，1H)，8.57-8.56(m，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.70-7.64(m，3H)，7.53-7.51(m，2H)，7.48-7.45(m，1H)，6.52(s，1H)，2.14(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 347.1。
按照用于获得化合物241类似的步骤，使用吡啶-4-基硼酸代替吡啶-3-基硼酸制备化合物242。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.60(d，J＝4.8Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.66-7.64(m，2H)，7.53-7.47(m，4H)，6.52(s，1H)，2.19(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 347.1。
根据方法4制备化合物247：向XLI-3(900mg，2.59mmol)的二氧六环/H2O(12mL，v/v＝5/1)溶液加入K2CO3(720mg，5.18mmol)、1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(600mg，2.85mmol)、Pd(dppf)Cl2(180mg，0.26mmol)。使用氮气吹扫混合物。然后，通过微波在100℃下加热40min。将混合物冷却至室温，使用水稀释，使用EtOAc(30mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过硅胶上的快速层析(PE∶EA＝10∶1→1∶1)纯化剩余物以提供黄色固体形式的化合物247(175mg，20％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.53(s，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.36-7.32(m，2H)，7.26(m，1H)，6.60(s，1H)，6.23(s，1H)，3.76(s，3H)，2.03(s，3H)。
按照获得XL-5类似的步骤，使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯并[d]噁唑代替XL-4和使用5-XLI-3代替XL-3制备白色固体形式的化合物254。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.16(s，1H)，7.71(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.35-7.29(m，3H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，6.61(s，1H)，2.15(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+387.0。
按照获得化合物254类似的步骤，使用(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硼酸和Na2CO3代替K2CO3制备黄色固体形式的化合物255。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.65-7.63(m，2H)，7.54-7.45(m，5H)，7.35(d，J＝2.8Hz，1H)，7.16(dd，J＝1.6，8.4Hz，2H)，6.47(s，1H)，6.20(d，J＝2.8Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.13(s，3H)。
按照获得化合物255类似的步骤，使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯并[c][1，2，5]噁二唑制备化合物259。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.90(dd，J＝1.2，9.6Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.50-7.48(m，2H)，7.39-7.34(m，4H)，6.64(s，1H)，2.22(s，3H)。
按照获得化合物255类似的步骤，使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯并[d]噻唑制备化合物251。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.06(s，1H)，8.06(s，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.39-7.32(m，3H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(s，1H)，2.19(s，3H)。
按照获得XL-3类似的步骤，通过使5-(1H-咪唑并l-1-基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮与(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸反应制备化合物244。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.60(s，1H)，7.57-7.50(m，4H)，7.37-7.33(m，2H)，7.25(m，1H)，6.58(s，1H)，2.01(s，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 336.1。
按照获得XL-5类似的步骤，通过使XLI-3与1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲唑反应制备化合物245。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.99(s，1H)，7.62(s，1H)，7.51(d，J＝9.2Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34-7.23(m，4H)，6.61(s，1H)，4.11(s，3H)，2.15(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 400.1。
按照获得XL-5类似的步骤，通过使XLI-3与2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-2H-吲唑反应制备化合物246。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.97(s，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.51(d，J＝9.2Hz，2H)，7.36(m，3H)，7.25(m，1H)，6.81(s，1H)，4.29(s，3H)。2.22(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 400.1。
按照获得XL-5类似的步骤，通过使XLI-3与1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲唑反应制备化合物249。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52～7.50(m，2H)，7.35～7.33(m，2H)，7.29～7.28(m，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.62(s，1H)，4.09(s，3H)，2.18(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 400.0。
按照获得XL-5类似的步骤，通过使XLI-3与2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-2H-吲唑反应制备化合物250。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.94(s，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.53～7.50(m，2H)，7.34～7.32(m，2H)，7.27(m，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(s，1H)，4.25(s，3H)，2.19(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 400.0。
按照获得XL-5类似的步骤，使用1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚代替XL-4和使用XLI-3代替XL-3制备黄色固体形式的化合物258。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.66-7.62(m，1H)，7.56-7.48(m，4H)，7.44(s，1H)，7.33(s，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.48(s，1H)，6.42(m，1H)，3.78(s，3H)，2.15(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+398.9。
按照获得XL-5类似的步骤，使用6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯并[d]噻唑代替XL-4和使用XLI-3代替XL-3制备化合物260。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.05(s，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.52-7.43(m，3H)，7.37-7.32(m，2H)，7.28-7.26(m，1H)，6.63(s，1H)，2.19(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 403.0。
按照获得化合物243类似的步骤，使用Pd-118和K3PO4代替Pd(dppf)Cl2和K2CO3制备化合物432。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.25(d，J＝5.2Hz，1H)，9.20(s，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.44-7.42(m，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.30(s，1H)，6.64(s，1H)，2.22(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 297.9。化合物432aHCl盐：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.67(d，J＝1.6Hz，1H)，9.54-9.53(m，1H)，8.54-8.52(m，1H)，8.06(s，1H)，7.57-7.55(m，2H)，7.50-7.48(m，2H)，6.66(s，1H)，2.39(s，3H)。
实施例14-B
化合物248的合成(反应方案XLII)
Figure BDA0002085633040002861
将烧瓶填充XLI-3(0.8g，2.30mmol，1eq)、XLII-2(1.02g，4.60mmol，2eq)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.094g，0.11mmol，0.05eq)、K3P04(1.22g，4.60mmol，2eq)和50mL的二氧六环，使用氮气冲洗三次。将混合物在80℃下加热8hrs。LCMS分析显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，使用水稀释，使用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩以提供褐色油状物。从EA中重结晶提供浅白色固体XLII-3(0.4g，48％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 362.9。
将烧瓶填充XLII-3(300mg，0.83mmol，1eq)、NaHCO3(139mg，1.66mmol，2eq)、2-氯乙醛水溶液(40％，1.6g，8.3mmol，10eq)和20mL的EtOH。将混合物加热至回流18hrs。LCMS分析显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，使用水稀释，使用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩以提供褐色油状物。通过制备TLC(PE/EA＝2/1)纯化提供褐色固体形式的化合物248(145.5mg，45％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 386.9。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.05(d，J＝2.4Hz，1H)，8.64(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.84(s，1H)，7.76(s，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，6.55(s，1H)，2.22(s，3H)。
按照获得化合物248类似的步骤，使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺代替XLII-2制备化合物252。MS(ESI)m/z(M+H)+ 386.9.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.62(s，1H)，7.92(s，1H)，7.72(s，1H)，7.66-7.53(m，6H)，7.33(d，J＝6.8Hz，1H)，6.52(s，1H)，2.19(s，3H)。
实施例14-C
化合物253、256和257的合成(反应方案XLIII)
Figure BDA0002085633040002871
向XLIII-1(600mg，1.7mmol)的5mL的NMP溶液加入CuCN(462mg，5.1mmol)。将混合物加热至180℃3hrs。使用H2O稀释混合物，使用EtOAc(50mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，通过硅胶上的柱层析(PE/EA＝5/1)纯化剩余物以提供白色固体形式的XLIII-2(400mg，80％产率)。
向XLIII-2(300mg，1mmol)的3mL的DMF溶液加入NaN3(130mg，2mmol)和Cu(OAc)2(360mg，2mmol)。在微波下将混合物加热至100℃20分钟。然后，将混合物在70℃下过滤，将滤液冷却至室温，将混合物再次过滤。将剩余物固体溶于HCl/MeOH(4M)，在室温下搅拌1h。将混合物浓缩并纯化以提供白色固体形式的化合物253(50mg，14.5％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.98(s，1H)，7.63(d，J＝8.6Hz，2H)，7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，7.14(br.s，1H)，6.47(s，1H)，2.45(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 337.9。通过与NaOH反应来制备化合物253的钠盐。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.86(s，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，6.42(s，1H)，2.47(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 338.0。
向化合物253(200mg，0.59mmol)的2mL的DMF溶液加入CH3I(100mg，0.7mmol)和K2CO3(170mg，1.2mmol)。将混合物在室温下搅拌3hrs。使用H2O稀释混合物，使用EtOAc(50mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，通过制备TLC(PE/EA＝1/1)纯化剩余物以提供化合物256(130mg，62％产率)和化合物257(40mg，19％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.15(s，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，6.60(s，1H)，4.38(s，3H)，2.55(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 351.9。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48-7.44(m，3H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，6.65(s，1H)，4.05(s，3H)，2.13(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 351.9。
还按照本文描述的一般步骤制备化合物261-264。
化合物261：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.04(s，1H)，8.03-8.00(m，1H)，7.53-7.47(m，3H)，7.42-7.28(m，4H)，6.65(s，1H)，2.07(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 402.8。
化合物262：MS(ESI)m/z[M+H]+ 352.8.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.87(m，1H)，7.70(s，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.35-7.27(m，3H)，6.60(s，1H)，2.36(s，3H)。
化合物263：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.42(s，1H)，8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.64-7.59(m，3H)，7.51-7.45(m，3H)，6.55(s，1H)，1.98(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+402.9。
化合物264：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.54(s，1H)，8.48(s，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.37-7.32(m，2H)，7.29(s，1H)，6.61(s，1H)，2.19(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 353.1。
实施例15
5-溴吡啶酮类似物
按照实施例12-B中的方法1，使用5-溴吡啶-2(1H)-酮与相关硼酸反应制备化合物265-273。
化合物265：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.97(s，1H)，7.63(d，J＝9.6Hz，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.37-7.32(m，2H)，6.48(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 268.1。
化合物266：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.34(s，1H)，8.02(d，J＝9.6Hz，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.46-7.38(m，3H)，6.88(d，J＝9.6Hz，1H)，4.21(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+280.0。
化合物267：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.92(d，J＝2.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝9.6，2.8Hz，1H)，7.32-7.29(m，2H)，7.02-6.99(m，2H)，6.45(d，J＝9.6Hz，1H)，4.70-4.63(m，1H)，1.32(d，J＝6.0Hz，6H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 310.0。
化合物268：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.07(d，J＝2.8Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.85-7.82(m，1H)，7.80-7.73(m，2H)，7.65(dd，J＝9.6，2.8Hz，1H)，6.51(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 319.9。
化合物269：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.98(d，J＝2.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝9.6，2.8Hz，1H)，7.60-7.56(m，2H)，7.50-7.47(m，2H)，6.48(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+285.8。
化合物270：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.03(d，J＝2.8Hz，1H)，7.66-7.59(m，3H)，7.53-7.50(m，2H)，6.50(d，J＝10Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 335.9。
化合物271：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.17(s，1H)，7.96(d，J＝2.8Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.67-7.58(m，2H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.10-7.07(m，1H)，6.49(d，J＝10Hz，1H)，2.07(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+Na)+ 328.9。
化合物272：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.98(d，J＝2.8Hz，1H)，7.62(dd，J＝9.6，2.8Hz，1H)，7.58-7.50(m，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.33-7.27(m，2H)，6.47(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 267.8。
化合物273：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.83(d，J＝2.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝9.6，2.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝2.8Hz，1H)，6.86-6.83(m，1H)，6.47(d，J＝9.6Hz，1H)，4.07(q，J＝6.8Hz，2H)，2.01(s，3H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+307.9。
实施例16
5-取代的吡啶酮类似物
按照实施例12-B中的方法1，通过使5-三氟甲基吡啶-2(1H)-酮与相关硼酸反应制备化合物274-278、280和281。
化合物274：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.73(s，1H)，7.58-7.49(m，2H)，7.22-7.15(m，3H)，6.74(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 257.9。
化合物275：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.73(s，1H)，7.54(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.38-7.36(m，2H)，6.73(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+324.1。
化合物276：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.74(s，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.03-6.99(m，1H)，6.94-6.90(m，2H)，6.72(d，J＝9.6Hz，1H)，3.85(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 270.1。
化合物277：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.18(s，1H)，8.25(s，1H)，7.79-7.75(m，1H)，7.71(s，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.14-7.11(m，1H)，6.66(d，J＝9.6Hz，1H)，2.07(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 296.9。
化合物278：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.13(m，1H)，7.76-7.72(m，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.84-6.81(m，1H)，6.61(d，J＝9.6Hz，1H)，4.04(q，J＝6.8Hz，2H)，1.97(s，3H)，1.31(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+298.1。
化合物280：1H NMR：(CDCl3，400MHz)δ7.67(s，1H)，7.55-7.48(m，2H)，7.40-7.35(m，1H)，7.32-7.28(m，2H)，6.75(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 258.1。
化合物281：1H NMR：(CDCl3，400MHz)δ7.61-7.53(m，3H)，7.47-7.37(m，3H)，6.76(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 273.9。
按照实施例12-B中的方法2，通过使5-三氟甲基吡啶-2(1H)-酮与5-溴吡啶反应制备化合物279。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.31(s，1H)，8.89(s，2H)，7.72(s，1H)，7.59(d，J＝9.6Hz，1H)，6.78(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+242.0。
按照实施例12-B中的方法1，通过使5-甲基吡啶-2(1H)-酮与(3，4，5-三氟苯基)硼酸反应制备化合物282。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.10-7.03(m，3H)，6.59(d，J＝9.6Hz，1H)，2.10(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+239.9。
按照方法2，通过使5-甲基吡啶-2(1H)-酮与1-氟-2-碘代苯反应制备化合物283。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.42-7.31(m，2H)，7.30-7.21(m，3H)，7.01(s，1H)，6.62(d，J＝9.6Hz，1H)，2.09(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 204.1。
按照本文描述的一般方法制备化合物285。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.50-7.47(m，2H)，7.43-7.35(m，4H)，7.10(d，J＝2.4Hz，1H)，6.64(d，J＝9.6Hz，1H)，2.73-2.65(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 214.2。
化合物287：向5-溴-1-苯基吡啶-2(1H)-酮(0.25g，1mmol)和乙炔基三甲基硅烷(5mL)的DMF(10mL)和TEA(2mL)混合物加入CuI(0.02g，0.1mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.07g，0.1mmol)。使用氮气将混合物吹扫5分钟并在N2下在100℃下搅拌过夜。将反应混合物后处理以提供中间体产物(0.16g，60％产率)，将其与TBAF(0.16g，0.6mmol)的CH2Cl2(5mL)混合，在室温下搅拌3小时。将有机层浓缩并通过柱层析(PE/EA＝10/1)纯化剩余物以产生化合物287(0.08g，68％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.6(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54-7.35(m，6H)，6.63(d，J＝9.6Hz，1H)，3.03(s，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 196.1。
实施例17
5-苯基吡啶酮类似物
按照本文方法A至C和方法1至4中描述的类似步骤制备化合物288至331。
化合物288：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.91-7.87(m，2H)，7.68-7.64(m，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(t，J＝8.8Hz，2H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，6.57(d，J＝9.2Hz，1H)，4.70-4.64(m，1H)，1.30(d，J＝6.0Hz，6H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 324.1。
化合物289：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.96-7.93(m，2H)，7.86-7.84(m，2H)，7.79-7.77(m，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.24(t，J＝8.8Hz，2H)，6.62(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 333.9。
化合物290：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.02-7.94(m，2H)，7.69-7.66(m，2H)，7.61-7.53(m，2H)，7.46-7.37(m，2H)，7.36-7.22(m，2H)，6.62(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 284.0。
化合物291：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.69(dd，J＝2.4，9.6Hz，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.48-7.35(m，6H)，7.08(t，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z[M+H]+300.1。
化合物294：1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.72-7.70(m，1H)，7.53(s，1H)，7.46-7.39(m，6H)，7.37-7.32(m，1H)，7.22-7.17(m，2H)，6.74(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+266.0。
化合物295：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.73-7.70(m，1H)，7.57(s，1H)，7.46-7.39(m，5H)，7.36-7.32(m，1H)，7.02-6.97(m，3H)，6.75(d，J＝9.6Hz，1H)，3.84(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 277.9。
化合物296：1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.73-7.70(m，1H)，7.52-7.40(m，6H)，7.36-7.32(m，1H)，7.24-7.14(m，3H)，6.75(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 266.1。
化合物297：1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.76-7.65(m，5H)，7.55(s，1H)，7.46-7.40(m，4H)，7.38-7.32(m，1H)，6.77(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+315.2。
化合物298：1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.76-7.73(m，1H)，7.47-7.40(m，5H)，7.35-7.31(m，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88-6.82(m，2H)，6.77(d，J＝9.2Hz，1H)，4.06(q，J＝6.8Hz，2H)，2.17(s，3H)，1.44(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 305.9。
化合物308：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.69-7.66(m，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.25-7.15(m，3H)，6.97-6.93(m，2H)，6.75(d，J＝9.6Hz，1H)，3.83(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 296.0。
化合物309：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.68-7.65(m，1H)，7.35(d，J＝2.4Hz，1H)，7.43-7.33(m，3H)，7.01-6.93(m，5H)，6.75(d，J＝9.2Hz，1H)，3.83(s，6H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 308.0。
化合物310：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.72-7.69(m，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.43-7.41(m，3H)，7.37-7.33(m，3H)，6.96-6.93(m，2H)，6.77(d，J＝9.6Hz，1H)，3.83(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 311.9。
化合物314：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.68(dd，J＝2.8，9.6Hz，1H)，7.52-7.49(m，3H)，7.41-7.29(m，6H)，6.75(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+315.9。
化合物315：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.68-7.65(m，1H)，7.56(d，J＝4.0Hz，1H)，7.42-7.28(m，6H)，7.04-7.00(m，2H)，6.76(d，J＝9.2Hz，1H)，3.86(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 312.0。
化合物316：1H NMR：(CDCl3，400MHz)δ7.67-7.64(m，1H)，7.56(s，1H)，7.42(s，1H)，7.34-7.28(m，5H)，7.00-6.97(m，2H)，6.76(d，J＝9.2Hz，1H)，4.63-4.55(m，1H)，1.38(s，3H)，1.36(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 340.1。
化合物317：1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)δ8.09(m，1H)，7.96(dd，J＝2.8，9.6Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.62-7.53(m，3H)，7.43-7.33(m，4H)，6.59(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 299.9。
化合物318：1H NMR：(CDCl3，400MHz)δ7.73-7.66(m，5H)，7.54(s，1H)，7.43-7.30(m，4H)，6.78(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 349.9。
化合物319：1H NMR：(CDCl3，400MHz)δ7.68-7.65(m，1H)，7.56(s，1H)，7.43-7.39(m，2H)，7.34-7.28(m，3H)，7.01-6.96(m，3H)，6.75(d，J＝9.6Hz，1H)，3.84(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 311.9。
化合物320：1H NMR：(CDCl3，400MHz)δ8.11(s，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.78(s，1H)，7.61-7.32(m，7H)，6.60(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 299.9。
化合物321：1H NMR：(CDCl3，400MHz)δ7.42(d，J＝4.0Hz，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.29-7.27(m，3H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84-6.80(m，2H)，6.75(d，J＝9.6Hz，1H)，4.03(q，J＝6.8Hz，2H)，2.13(s，3H)，1.41(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 340.1。
化合物322：1H NMR：(CDCl3，400MHz)δ7.73-7.69(m，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.46-7.29(m，8H)，6.79(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 316.0。
化合物292：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.36-8.31(m，2H)，7.86-7.85(m，1H)，7.74-7.68(m，2H)，7.50(s，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.15-7.11(m，2H)，6.78(d，J＝9.2Hz，1H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 310.8。
化合物299：1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.77(brs，2H)，7.73-7.68(m，1H)，7.51-7.32(m，8H)，6.77-6.72(m，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 249.2。
化合物302：1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.78-7.75(m，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.47-7.40(m，8H)，7.35-7.32(m，1H)，6.79(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+282.2。
化合物300：1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.27(s，1H)，8.95(s，2H)，7.80-7.75(m，1H)，7.51-7.35(m，6H)，6.79(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 250.0。
化合物301：1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.76-7.72(m，1H)，7.50-7.39(m，7H)，7.38-7.27(m，3H)，6.78(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 265.9。
化合物311：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.26(s，1H)，8.94(s，2H)，7.72(dd，J＝2.8，9.6Hz，1H)，7.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35-7.33(m，2H)，6.97-6.95(m，2H)，6.77(d，J＝9.6Hz，1H)，3.84(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 279.9。
化合物323：1H NMR：(CDCl3，400MHz)δ8.82(brs，2H)，7.72-7.68(m，1H)，7.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.39-7.30(m，4H)，6.79(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 283.1。
化合物312：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.71-7.68(m，1H)，7.48-7.39(m，3H)，7.37-7.27(m，4H)，6.96-6.93(m，2H)，6.76(d，J＝9.6Hz，1H)，3.83(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+296.0。
化合物324：1H NMR：(CDCl3，400MHz)δ7.70-7.67(m，1H)，7.48-7.41(m，4H)，7.37-7.28(m，5H)，6.79(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 300.1。
化合物303：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.90-7.86(m，2H)，7.59-7.51(m，6H)，6.97-6.94(m，2H)，6.59(d，J＝9.6Hz，1H)，3.76(s，3H)。MS(ESI)m/zz(M+H)+ 312.0。
化合物304：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.95-7.76(m，6H)，7.59-7.54(m，2H)，6.98-6.95(m，2H)，6.60(d，J＝9.6Hz，1H)，3.76(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+345.9。
化合物305：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.89-7.82(m，2H)，7.66-7.54(m，4H)，7.43-7.39(m，2H)，7.08-7.03(m，2H)，6.98-6.96(m，2H)，6.56(d，J＝9.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.77(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 308.0。
化合物306：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.91-7.87(m，2H)，7.59-7.53(m，4H)，7.39-7.33(m，2H)，6.99-6.96(m，2H)，6.59(d，J＝9.2Hz，1H)，3.78(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+296.1。
化合物307：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.88-7.82(m，2H)，7.56-7.54(m，2H)，7.39-7.36(m，2H)，7.04-6.95(m，4H)，6.56(d，J＝9.2Hz，1H)，4.71-4.66(m，1H)，3.78(s，3H)，1.31(d，J＝6.0Hz，6H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 336.1。
化合物313：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.69-7.66(m，1H)，7.58-7.51(m，3H)，7.49-7.42(m，4H)，7.36-7.29(m，3H)，6.77(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+281.9。
化合物293：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.90-7.87(m，2H)，7.68-7.64(m，2H)，7.26-7.13(m，3H)，6.65-6.54(m，4H)，5.40(brs，2H)。MS(ESI)m/z[M+H]+280.9。
化合物325：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.13(d，J＝2.8Hz，1H)，8.02-7.99(m，1H)，7.86-7.81(m，4H)，7.60-7.56(m，2H)，7.40-7.35(m，4H)，6.64(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 344.9。
化合物326：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.60-7.54(m，4H)，7.34-7.29(m，1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.13-7.05(m，4H)，6.37(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 345.2。
化合物327：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.15(d，J＝2.8Hz，1H)，8.04-8.01(m，1H)，7.87-7.82(m，4H)，7.64-7.57(m，4H)，7.38(s，2H)，6.65(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 360.9。
化合物328：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.09(d，J＝2.8Hz，1H)，8.00-7.97(m，1H)，7.85-7.80(m，4H)，7.44-7.41(m，2H)，7.37(s，2H)，7.08-7.02(m，2H)，6.62(d，J＝9.6Hz，1H)，3.82(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 356.9。
化合物329：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.21(s，1H)，8.02(dd，J＝2.4，9.6Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.87-7.65(m，7H)，7.40(s，2H)，6.65(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+394.9。
化合物330：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.08(d，J＝2.8Hz，1H)，7.98-7.95(m，1H)，7.84-7.76(m，4H)，7.39-7.36(m，4H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，6.60(d，J＝9.6Hz，1H)，4.70-4.64(m，1H)，1.29(d，J＝6.0Hz，6H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 384.8。
化合物331：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.11(d，J＝2.4Hz，1H)，8.03-8.00(m，1H)，7.87-7.81(m，4H)，7.49-7.42(m，1H)，7.39(s，2H)，7.11-7.04(m，3H)，6.63(d，J＝9.6Hz，1H)，3.81(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 356.9。
实施例18
2(1H)-硫酮类似物
根据一般步骤制备化合物332-339和341-343：向吡非尼酮类似物(1eq.)的甲苯溶液加入Lawesson试剂(0.6eq.)。在氮气下将反应混合物回流过夜。在冷却至室温后，将混合物在减压下浓缩。通过硅胶上的快速层析(使用石油醚/EtOAc洗脱)纯化剩余物以提供最终硫酮类似物。
化合物332：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.83(s，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.32-7.25(m，3H)，7.08-7.04(m，2H)，3.82(s，3H)，2.13(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 231.9。
化合物333：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.41-7.38(m，5H)，7.15(d，J＝9.0Hz，1H)，2.17(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 285.9。
化合物334：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.25-7.20(m，2H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，4.60-4.52(m，1H)，2.15(s，3H)，1.35(d，J＝6.0Hz，6H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 259.9。
化合物335：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.37(s，1H)，7.30(d，J＝1.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.12(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，2.18(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 236.2。
化合物336：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.37-7.10(m，5H)，2.17(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 219.9。
化合物337：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.75-7.57(m，5H)，7.37(s，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，2.17(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 270.0。
化合物338：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.39(s，1H)，7.21-7.08(m，4H)，2.17(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 219.9。
化合物339：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42-7.40(m，2H)，7.11(d，J＝8.7Hz，1H)，7.01(d，J＝8.7Hz，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，1H)，6.86-6.84(m，1H)，3.82(s，3H)，2.17(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 231.9。
化合物341：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.84(s，1H)，7.69-7.67(m，1H)，7.54-7.38(m，4H)，7.37(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H)，2.14(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 236.1。
化合物342：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.73(s，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝2.8Hz，1H)，6.84(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，4.04(q，J＝6.8Hz，2H)，2.11(s，3H)，1.94(s，3H)，1.33(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 260.1。
化合物343：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.17(s，1H)，7.83(s，1H)，7.63(d，J＝1.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.31(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，6.96(t，J＝6.4Hz，1H)，2.11(s，3H)，2.05(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+258.9。
实施例19
5-杂环取代的类似物
按照反应方案XXVIII，方法1中类似的步骤制备化合物344-346。
化合物344：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.11-9.09(m，3H)，8.26(m，1H)，8.05-8.02(m，1H)，7.58-7.55(m，2H)，7.39-7.35(m，2H)，6.64(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+267.8。
化合物345：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.13(m，3H)，8.31(m，1H)，8.08-8.05(m，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.42-7.36(m，2H)，6.68(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 267.7。
化合物346：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.20(s，1H)，8.86(s，2H)，7.70-7.67(m，1H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.52-7.43(m，2H)，7.34-7.29(m，2H)，6.86(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 289.9。
按照用于获得化合物243类似的合成步骤制备化合物347：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.34(d，J＝2.4Hz，1H)，9.20(d，J＝5.6Hz，1H)，7.79-7.74(m，2H)，7.52-7.49(m，2H)，7.41-7.39(m，2H)，6.85(d，J＝9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+334.9。
按照在反应方案XXVIII，方法1中类似的步骤，除了在L-脯氨酸、CuI、K2CO3和
Figure BDA0002085633040002982
分子筛的存在下，在DMSO中由咪唑与5-溴-2-甲氧基吡啶的反应形成第一步中间体之外制备化合物348。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.53-7.47(m，4H)，7.39-7.36(m，2H)，7.21(s，1H)，7.11(s，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 321.9。
实施例20
3-甲基取代的类似物(反应方案XLIV)
Figure BDA0002085633040002981
向NaOMe(5.29g，98mmol)的MeOH(500mL)溶液通过分批加入XLIV-1(10g，49mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。将溶液冷却，使用水缓慢淬灭，使用PE(100mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层并浓缩以提供白色固体形式的XLIV-2(8.0g，81％产率)。
按照用于获得XXVIII-5的方法1中类似的步骤制备XLIV-5。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.51-7.35(m，7H)，2.19(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 265.8。
按照方法A中描述的类似的步骤，通过使XLIV-5与相关硼酸或酯反应制备化合物349、351和353。
化合物349：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.68-7.52(m，2H)，7.48-7.35(m，3H)，7.20-7.16(m，1H)，6.96(s，1H)，2.17(s，3H)，2.08(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 200.0。
化合物351：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.80(m，2H)，7.78-7.62(m，2H)，7.52-7.44(m，5H)，7.23-7.17(m，2H)，2.09(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 280.1。
化合物353：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.99(s，1H)，7.74-7.68(m，3H)，7.49-7.39(m，5H)，3.78(s，3H)，2.06(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 265.9。
化合物350：向5-溴-3-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(300mg，0.86mmol，1eq.)的12mL的甲苯/EtOH/H2O(v/v/v＝4/1/1)混合物加入(4-氟苯基)硼酸(242mg，1.73mmol，2eq.)和K2CO3(357mg，2.59mmol，3eq.)。通过N2将混合物脱气三次。然后，加入Pd(PPh3)4(100mg，0.08mmol，0.1eq.)。将反应容器密封并在微波中在100℃下加热1h。在冷却至室温后，使用EA(100mL)稀释混合物，使用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过制备TLC(PE/EA＝3/2)纯化生成的剩余物以提供白色固体形式的化合物350(210mg，67％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.55(s，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.41-7.34(m，5H)，7.11(t，J＝8.8Hz，2H)，2.27(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 364.0。
通过按照获得化合物350类似的步骤，使用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑代替(4-氟苯基)硼酸制备白色固体形式的化合物352。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.58(s，1H)，7.48-7.43(m，4H)，7.36-7.32(m，3H)，3.93(s，3H)，2.24(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 350.1。
实施例21
具有杂环核的吡非尼酮类似物
按照方法1中描述的类似的步骤，通过使异喹啉-3(2H)-酮与苯硼酸反应制备化合物354。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.75(s，1H)，7.60-7.50(m，6H)，7.35-7.28(m，2H)，6.92-6.88(m，1H)，6.59(s，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 222.0。
按照反应方案XXVII和方法A中描述的类似的步骤，使用5-溴嘧啶-2(1H)-酮代替XXVII-1和Pd(PPh3)4代替Pd(dppf)Cl2制备化合物355和356。
化合物355：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.83(d，J＝3.6Hz，1H)，7.77(d，J＝3.6Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.56-7.44(m，6H)，3.96(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 253.0。
化合物356：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.95(d，J＝3.2Hz，1H)，7.85(d，J＝3.6Hz，1H)，7.57-7.40(m，7H)，7.17(t，J＝8.4Hz，2H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 267.0。
按照反应方案XXVIII和方法A中描述的类似的步骤，使用5-溴-2-甲氧基嘧啶代替XXVIII-1和Pd(PPh3)4代替Pd(dppf)Cl2制备化合物357。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.11(d，J＝2.8Hz，1H)，8.58(d，J＝3.6Hz，1H)，7.79-7.74(m，4H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(t，J＝8.4Hz，2H)。
按照方法1中描述的一般步骤，通过使5-甲基嘧啶-2(1H)-酮与苯硼酸反应制备化合物358。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.60(brs，1H)，7.52-7.40(m，6H)，2.16(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 187.1。
按照方法1中描述的一般步骤，通过使6-甲基哒嗪-3(2H)-酮与相关硼酸反应制备化合物359和360。
化合物359：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.58(d，J＝7.8Hz，2H)，7.49-7.44(m，2H)，7.39-7.34(m，1H)，7.11(d，J＝9.6Hz，1H)，6.68(d，J＝9.3Hz，1H)，2.38(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 187.1。
化合物360：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.66(d，J＝9.0Hz，2H)，7.47-7.40(m，3H)，6.99(d，J＝9.6Hz，1H)，2.28(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 271.1。
按照方法A中描述的一般步骤，通过使6-氯-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑反应制备化合物361。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.25(s，1H)，7.90-7.85(m，2H)，7.60-7.59(m，2H)，7.51-7.50(m，2H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(d，J＝10.0Hz，1H)，3.86(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 252.8。类似地，使用6-氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮开始制备化合物362和363。
化合物362：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.82-7.71(m，5H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18-7.14(m，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 351.0。
化合物363：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.84(s，1H)，7.78(s，1H)，7.75(d，J＝6.8Hz，2H)，7.49(d，J＝10Hz，1H)，7.34-7.31(m，2H)，7.08(d，J＝9.6Hz，1H)，3.96(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 337.1。
按照获得化合物355类似的步骤，使用(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸代替苯硼酸制备化合物364。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.85(s，1H)，7.75(s，1H)，7.60-7.52(m，4H)，7.40-7.35(m，2H)，3.97(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 337.2。
化合物365：在0℃下，向1-苯基嘧啶-2(1H)-酮(250mg，1.45mmol)的干燥THF(20mL)溶液通过滴加加入NaBH4(58mg，1.5mmol)的20mL MeOH溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩以去除DCM，通过SFC纯化剩余物以提供白色固体形式的1-苯基-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮和化合物365(74.8mg，30％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.41-7.33(m，4H)，7.23-7.21(m，1H)，6.53(brs，1H)，6.14-6.11(m，1H)，4.88-4.84(m，1H)，4.32-4.31(m，2H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 174.9。
实施例22
4-甲基取代的类似物
化合物366：在N2保护下，向搅拌的5-溴-4-甲基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮(300mg，1.15mmol)和Pd(dppf)Cl2(83mg，0.1mmol)的10mL的无水二氧六环混合物加入Zn(Me)2(1.2M的甲苯，3.8mL，4.56mmol)。将反应混合物回流过夜。在冷却至室温后，将混合物过滤，浓缩。使用H2O(30mL)稀释生成的剩余物，使用EtOAc(50mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过制备TLC(PE/EA＝3/1)纯化剩余物以产生白色固体形式的化合物366(60mg，26％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.49-7.45(m，2H)，7.41-7.36(m，3H)，7.07(s，1H)，6.49(s，1H)，2.18(s，3H)，2.03(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+200.1。
按照获得化合物366类似的步骤，使用5-溴-4-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮代替5-溴-4-甲基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮制备化合物367。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.42-7.39(m，2H)，7.33-7.30(m，2H)，7.03(s，1H)，6.48(s，1H)，2.17(s，3H)，2.03(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 284.1。
按照方法1中描述的类似的步骤，通过使4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮与(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸反应制备黄色固体形式的化合物368。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.70(s，1H)，7.44-7.41(m，2H)，7.39-7.36(m，2H)，6.61(s，1H)，2.38(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 337.9。
实施例23
5-吡唑取代的类似物(反应方案XLV)
Figure BDA0002085633040003021
向XLV-1(1eq.)、XLV-2(1.3eq.)和K2CO3(2eq.)的DME/H2O(v/v＝6/1)混合物加入Pd(PPh3)4(0.1eq.)。通过使用氮气吹扫将反应混合物脱气。然后，加热至回流过夜。在反应完成后，将混合物冷却至室温，使用水稀释并使用CH2Cl2萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。通过硅胶上的快速层析(PE/EA＝1/1至EA)纯化剩余物以提供XLV-3。按照上述一般步骤制备化合物369-377。
化合物369：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.8(brs，1H)，8.09-8.01(m，1H)，7.90-7.78(m，2H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，6.50(d，J＝9.6Hz，1H)，4.68-4.62(m，1H)，1.28(d，J＝6.0Hz，6H)。
化合物370：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.67(s，2H)，7.58-7.55(m，1H)，7.48(s，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，6.73(d，J＝9.2Hz，1H)，3.85(s，3H)。
化合物371：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.10(brs，1H)，7.91(s，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.60-7.57(m，2H)，7.60-7.57(m，2H)，6.54(d，J＝9.2Hz，1H)。
化合物372：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.11(brs，1H)，7.96(s，1H)，7.89-7.85(m，2H)，7.61-7.57(m，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.31(m，2H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)。
化合物373：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.87(brs，1H)，8.10(brs，1H)，7.99(s，1H)，7.90-7.77(m，6H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)。
化合物374：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.87(brs，1H)，8.10(brs，1H)，7.99(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63-7.60(m，2H)，7.54-7.50(m，2H)，6.55(d，J＝9.6Hz，1H)。
化合物375：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.86(brs，1H)，8.10(brs，1H)，7.90-7.80(m，3H)，7.44-7.39(m，1H)，7.03-6.98(m，3H)，6.53(d，J＝9.2Hz，1H)，3.78(s，3H)。
化合物376：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.86(brs，1H)，8.10(s，1H)，7.87-7.79(m，3H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95-6.86(m，2H)，6.55(d，J＝7.2Hz，1H)，4.07(q，J＝6.8Hz，2H)，2.03(s，3H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 295.9。
化合物377：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.86(brs，1H)，8.09(brs，1H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85-7.82(m，2H)，7.53-7.49(m，2H)，7.37-7.33(m，2H)，6.53(d，J＝9.6Hz，1H)。
按照方法A中描述的一般步骤，从相应非Boc保护的硼酸酯获得化合物627：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.45-7.39(m，3H)，7.37-7.30(m，3H)，7.18(s，1H)，6.51(s，1H)，3.91(s，3H)，2.19(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 300.1。
化合物628：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.83(s，1H)，7.87(s，1H)，7.57(s，1H)，7.55(m，1H)，7.46(s，1H)，7.34-7.31(m，2H)，6.93-6.89(m，1H)，6.40(s，1H)，5.95(s，2H)，3.81(s，3H)，2.21(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 324.1。
Figure BDA0002085633040003031
化合物385：向XLV-3a(0.2g，0.8mmol)的CH3CN(15mL)溶液加入K2CO3(0.5g，3.6mmol)、苄基氯(0.37g，2.9mmol)。使用氮气吹扫混合物。然后，加热至回流过夜。将混合物冷却至室温。使用水稀释，使用EtOAc(20mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过硅胶上的柱层析(PE∶EA＝1∶2)纯化剩余物以提供化合物385(112.8mg，46％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53-7.42(m，5H)，7.33-7.21(m，5H)，6.53(d，J＝9.6Hz，1H)，5.28(s，2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 328.2。
按照获得化合物385类似的步骤，使用异丙基碘代替苄基氯制备化合物388。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.58-7.50(m，5H)，7.47-7.40(m，4H)，6.72(d，J＝9.6Hz，1H)，4.54-4.48(m，1H)，1.52(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 280.0。
化合物389：向搅拌的XLV-3a(0.2g，0.8mmol)、碘苯(2g，9.8mmol)和K2CO3(0.89g，6.4mmol)的DMF(2mL)混合物加入CuI(0.12g，0.8mmol)。使用氮气将混合物吹扫三次。然后，在微波下在140℃下加热2hrs。使用H2O稀释混合物，使用EtOAc(20mL×3)萃取。使用水和盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。在硅胶上(PE∶EA＝1∶2)层析粗产物以提供化合物389(50.3mg，25％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.01(s，1H)，7.81(s，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，2H)，7.63-7.60(m，1H)，7.55-7.42(m，8H)，7.33-7.29(m，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 314.2。
Figure BDA0002085633040003041
按照获得XLV-3类似的步骤，使用XLV-2a代替XLV-2制备化合物378、379、381、387和390。
化合物378：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.30(brs，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.03-7.00(m，3H)，6.54(d，J＝9.2，1H)，3.80(s，3H)，2.18(s，6H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 295.9。
化合物379：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.30(brs，1H)，7.44-7.36(m，3H)，7.21-7.17(m，3H)，6.72(d，J＝9.6Hz，1H)，2.27(s，6H)。
化合物381：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.50-7.43(m，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.23-7.10(m，4H)，6.73(d，J＝9.6Hz，1H)，2.27(s，6H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 283.1。
化合物387：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.53(d，J＝9.2Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.87-6.84(m，1H)，6.54(d，J＝9.2Hz，1H)，4.05(q，J＝6.8Hz，2H)，2.17(s，6H)，2.05(s，3H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 323.4。
化合物390：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.79-8.78(m，2H)，7.46-7.45(m，2H)，7.40-7.38(m，1H)，7.18(s，1H)，6.74(d，J＝9.6Hz，1H)，2.28(s，6H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 267.1。
按照获得XLV-3类似的步骤，使用XLV-2a代替XLV-2并使用Pd(dppf)Cl2代替Pd(PPh3)4制备化合物380。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.25(s，1H)，7.60-7.47(m，6H)，6.51(d，J＝9.2Hz，1H)，2.16(s，6H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 299.8。
Figure BDA0002085633040003051
另外的Boc-脱保护步骤：向XLV-4a(1eq.)的MeOH(0.1-0.2mmol/mL)溶液加入HCl(气体)的二氧六环(4M，体积为MeOH的两倍)溶液。将混合物在室温下搅拌1h。在反应完成后，将混合物真空浓缩。通过制备HPLC纯化粗产物以产生XLV-5。化合物382-384和386的制备按照上述脱保护步骤。
化合物382：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.28(s，1H)，7.50(dd，J＝9.6，2.8Hz，1H)，7.42(d，J＝2.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，7.02(d，J＝9.2Hz，1H)，5.52(d，J＝9.2Hz，1H)，4.70-4.64(m，1H)，2.17(s，6H)，1.30(s，6H)。
化合物383：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.27(s，1H)，7.61(dd，J＝6.8，2.4Hz，1H)，7.54-7.50(m，5H)，6.55(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，2.16(s，6H)。
化合物384：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.27(s，1H)，7.88(s，1H)，7.82-7.73(m，3H)，7.55-7.52(m，2H)，6.56(dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)，2.16(s，6H)。
化合物386：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.27(s，1H)，7.88(s，1H)，7.49(dd，J＝9.6，2.8Hz，1H)，7.40-7.34(m，3H)，7.04-7.02(m，2H)，6.50(d，J＝9.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.15(s，6H)。
通过按照获得化合物238(反应方案XXXIX)类似的步骤，通过使用4-溴-1，5-二甲基-1H-吡唑代替XXXIX-2制备化合物391。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.49-7.42(m，4H)，7.38-7.33(m，2H)，7.26-7.24(m，1H)，6.71(d，J＝9.2Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.32(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 349.9。
按照反应方案XLV，使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯并[d]噻唑或5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯并[d]噁唑作为XLV-2并且5-溴-1-(4-乙氧基-2-甲基苯基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮或5-溴-1-(4-氯苯基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮作为XLV-1制备化合物420-422。
化合物420：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.14(s，1H)，7.70(s，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.32-7.30(m，1H)，7.15-7.12(m，2H)，6.85-6.79(m，2H)，6.61(s，1H)，4.03(q，J＝6.8Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.16(s，3H)，1.41(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 361.1。
化合物421：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.07(s，1H)，8.05(s，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.43(m，2H)，7.42-7.37(m，3H)，7.26(s，1H)，6.62(s，1H)，2.18(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 352.9。
化合物422：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.16(s，1H)，7.70(s，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.43(m，2H)，7.41-7.38(m，2H)，7.32-7.28(m，2H)，6.60(s，1H)，2.14(s，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 337.2。
实施例24
5-苯基，4-烷基取代的类似物(反应方案XLVI)
Figure BDA0002085633040003061
按照方法1中描述的一般步骤制备XLVI-3。MS(ESI)m/z(M+H)+ 325.1。
在H2下将XLVI-3(2.3g，7.08mmol)和Pd/C(约0.2g)的乙醇(30mL)混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物并浓缩滤液以提供XLVI-4(1.6g，77％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+294.9。
在0℃下，伴随搅拌向XLVI-4(400mg，1.36mmol)的二氧六环/H2O(11mL，v/v＝10∶1)溶液加入Na2CO3(288mg，2.72mmol)。然后，滴加氯甲酸乙酯(XLVI-5)(443mg，4.08mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时。将反应蒸发至干燥。使用水稀释(20mL)剩余物，使用EtOAc(30mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过制备TLC(PE/EA＝1/1)粗纯化以提供白色固体形式的化合物416(389mg，78％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.81(s，1H)，7.54(s，1H)，7.47-7.34(m，5H)，7.24-7.20(m，2H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.44(s，1H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，2.08(s，3H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 366.9。
化合物417：向XLVI-4(500mg，1.7mmol)的Py(2mL)溶液加入二甲基氨基甲酰氯(365mg，3.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在EA(100mL)和H2O(20mL)之间将反应分层。将有机层分离，使用HCl水溶液(2N)和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过制备TLC(PE/EA＝1/3)纯化剩余物以提供化合物417(160mg，26％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.46(s，1H)，7.57(s，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.41(m，2H)，7.39(s，1H)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22(t，J＝8.8Hz，2H)，7.00-6.98(m，1H)，6.44(s，1H)，2.91(s，6H)，2.09(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 365.9。
化合物419：向XLVI-4(500mg，1.7mmol)的Py(2mL)溶液加入甲基氨基甲酰氯(317mg，3.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在EA(100mL)和H2O(20mL)之间将反应分层。将有机层分离，使用HCl水溶液(2N)和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过制备TLC(PE/EA＝1/3)纯化剩余物以提供化合物419(209mg，35％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.73(s，1H)，7.57(s，1H)，7.47-7.42(m，3H)，7.38-7.30(m，2H)，7.27-7.22(m，2H)，6.96(d，J＝7.2Hz，1H)，6.46(s，1H)，6.11-6.07(m，1H)，2.64(d，J＝4.8Hz，3H)，2.11(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 351.9。
按照获得XLVI-4类似的步骤，通过使用(4-硝基苯基)硼酸代替XLVI-2制备XLVI-4a。MS(ESI)m/z(M+H)+ 294.9。
化合物418：向XLVI-4a(500mg，1.7mmol)的DCM(15mL)溶液加入TMSNCO(978mg，8.5mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将混合物过滤并浓缩。通过制备TLC(PE/EA＝1/3)纯化剩余物以提供化合物418(101mg，18％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.70(s，1H)，7.48-7.39(m，5H)，7.28-7.20(m，4H)，6.41(s，1H)，5.89(s，2H)，2.08(s，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 337.9。
通过在室温下，在DCM中使XLVI-4与异氰酰乙烷反应过夜制备化合物560。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.50(s，1H)，7.58(s，1H)，7.46-7.41(m，3H)，7.33-7.24(m，4H)，6.95(d，J＝7.2Hz，1H)，6.45(s，1H)，6.08(d，J＝7.2Hz，1H)，3.74(m，1H)，2.11(s，3H)，1.10(d，J＝6.4Hz，6H)。
通过在室温下，在DCM中使XLVI-4与2-异氰酰丙烷反应过夜制备化合物561。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.62(s，1H)，7.56(s，1H)，7.44-7.39(m，3H)，7.32-7.30(m，2H)，7.22(t，J＝8.8Hz，2H)，6.94-6.92(m，1H)，6.43(s，1H)，6.15(t，J＝5.6Hz，1H)，3.11-3.04(m，2H)，2.08(s，3H)，7.02(t，J＝7.2Hz，3H)。
还制备表1中示出的另外的化合物。本领域技术人员能够知道公开的合成的修改并且能够基于本文公开内容设计替代路线。
化合物666：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.20～8.10(m，4H)，7.42～7.40(m，2H)，7.27(m，2H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 337.0。
化合物667：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.04～8.00(m，2H)，7.51～7.49(m，1H)，7.20～7.15(m，2H)，6.90～6.85(m，2H)，4.14～4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.48～1.44(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 311.0。
化合物668：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.26(s，1H)，7.90(s，1H)，6.79(t，J＝8.0Hz，2H)，5.40(s，1H)，4.72(d，J＝8.0Hz，1H)，4.49-4.38(m，2H)，3.94-3.90(q，J＝6.4Hz，1H)，3.81-3.66(m，4H)，2.75-2.65(m，1H)，2.28-2.16(m，4H)，2.05-1.97(m，2H)，1.52-1.44(m，3H)，1.31-1.25(m，3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 449.1。EE％：95.5％。
实施例25
5-卤素烷基取代的类似物(反应方案XLVII)
Figure BDA0002085633040003091
向XLVII-1(8.2g，50mmol，1eq)的DMF(60mL)混合物加入XLVII-2(13.1g，75mmol，1.5eq)、K2CO3(11.0g，80mmol，1.6eq)和NaI(1.4g，9.3mmol，0.18eq)。在N2下将生成的混合物回流4h。然后，将混合物冷却至室温并使用H2O稀释并使用EA萃取。使用盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥并过滤。将EA蒸发以允许固体沉淀析出。将固体过滤，并使用PE洗涤滤饼以提供褐色固体形式的纯XLVII-3(11.2g，70％)。将滤液浓缩并通过快速柱层析(PE∶EA＝10∶1～1∶1)纯化以提供黄色油状物形式的XLVII-3’(1.7g，10.6％)。
将XLVII-3(9.85g，31mmol，1eq)和还原铁粉(5.2g，93mmol，3eq)的80mL的50％EtOH混合物加热至回流，滴加浓HCl(0.34mL，4mmol)。然后，将混合物回流4h。然后，将混合物冷却至室温，过滤，使用EA洗涤滤饼，使用盐水洗涤滤液，在Na2SO4上干燥并浓缩以提供XLVII-4(8.9g，粗产物产率100％)。
将XLVII-4(6.0g，20.8mmol，1eq)、氯乙醇(20mL，300mmol，14.4eq)和K2CO3(5.75g，41.6mmol，2eq)的DMF(50mL)混合物在130℃下搅拌28h。在混合物冷却至室温后，使用H2O稀释并使用EA萃取，将滤液浓缩并纯化剩余物以提供黄色固体形式的XLVII-5(2.5g，36％)。
在N2下，将XLVII-5(2.0g，6mmol，1eq)、SOCl2(0.65mL，9mmol，1.5eq)和Et3N(1.3mL，9mmol，1.5eq)的DCM(50mL)混合物在室温下搅拌28h。然后，使用H2O淬灭反应，使用EA萃取，将滤液浓缩并纯化剩余物以产生黄色固体形式的XLVII-6(1.5g，71％)。
在N2下，将XLVII-6(900mg，2.6mmol，1eq)、XLVII-7(1.2g，7.8mmol，3eq)和NaI(30mg，催化量)的CH3CN(50mL)混合物回流16h。然后，将溶剂去除并纯化生成的剩余物以提供黄色胶状物质形式的化合物709(420mg，37％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.61(s，1H)，7.51(dd，J＝2.6，9.7Hz，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)，6.76-6.70(m，2H)，6.58(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)，4.74(t，J＝4.5Hz，1H)，3.66-3.60(m，2H)，3.16(q，J＝5.3Hz，2H)，2.72-2.44(m，12H)。MS(ESI)m/z(M+H+)445.1。
实施例26
化合物710的合成(反应方案XLVIII)
Figure BDA0002085633040003101
在0℃下向NaOMe(40g，741mmol)的无水二氧六环(400ml)溶液滴加在二氧六环(200ml)中的XLVII-1(100g，676mmol)。使用氮气将混合物吹扫三次，然后在85℃下加热12h。然后将其冷却至室温并在真空下浓缩。使用水稀释剩余物，并使用DCM萃取。使用卤水洗涤合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩以提供无色油状物形式的XLVII-2(60g，产率61％)。
在0℃下向XLVII-2(60g，417mmol)的乙酸(500ml)溶液加入乙酸钠(65g，792mmol)并滴加入溴(40mL)。使用氮气将混合物扫吹三次，然后在60℃下加热12h。在真空中去除溶剂后，TLC指示反应完成。将剩余物溶解于水，然后使用饱和碳酸氢钠碱化至pH 7～8。使用DCM将产物萃取三次。使用卤水洗涤合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩以提供粗产物，通过柱将其纯化以提供黄色固体形式的XLVII-3(76g，产率82％)。
向XLVII-3(30g，136mmol)、XLVII-3B(27g，136mmol)和碳酸钾(32g，272mmol)二氧六环/水(150mL，V∶V＝9∶1)溶液加入Pd(dppf)Cl2(1g，1.36mmol)。使用氮气将混合物扫吹三次，然后在70℃下加热过夜。将混合物浓缩以去除二氧六环。使用水稀释剩余物，并使用DCM萃取产物。使用水和卤水洗涤合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过在硅胶上的层析法(PE∶EtOAc＝10∶1)纯化剩余物以提供白色固体形式的XLVII-4(12g，产率40％)。
将XLVII-4(12g，54mmol)在EtOH(50ml)和40％HBr水溶液(50ml)中的溶液在85℃下搅拌12h。在通过LCMS指示反应完成后，将溶剂蒸发，并使用EA洗涤剩余物，并将固体在真空中干燥以提供白色固体形式的化合物710(10g，产率64％)。
化合物543的替代合成
Figure BDA0002085633040003111
将化合物710(933g，4.46mol)溶解于苯甲胺(1433g)，并在氮气环境下，将混合物在160℃下搅拌3h。然后，将溶液冷却至室温，并使用冷水稀释。产物沉淀并通过过滤收集。将固体溶解于DCM，并在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩以提供白色固体形式的化合物711(1150g，产率92％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)ppm 10.52(br，1H)，7.82(s，1H)，7.50(s，1H)，7.29～7.35(m，4H)，7.21～7.24(m，1H)，6.92(s，1H)，6.15(t，J＝6.0Hz，1H)，5.75(s，3H)，5.02(s，1H)，4.29(d，J＝6.0Hz，2H)，3.87(s，3H)。LCMS：WH10057-021-1B(M+1＝281.0)。按照在90℃下，在DMF中与(4-乙氧基-2-甲基苯基)硼酸的标准乙酸铜/吡啶催化偶联，得到了白色固体形式的化合物543。
化合物712的制备：将烧瓶填充化合物543(650mg，1.57mmol，1eq)、Pd/C(200mg)和EtOH(30mL)，使用氢气冲洗三次。在55psi的氢气环境下，将混合物在50℃下加热搅拌16h。TLC分析显示起始原料未耗尽。将另250mg的Pd/C加入反应混合物。在55psi的氢气环境下，将得到的混合物在60℃下再加热搅拌16h。LCMS分析显示检测到了副产物。将混合物冷却至室温，过滤。使用EtOH洗涤滤饼，并将合并的滤液浓缩。通过柱层析和制备HPLC纯化剩余物以提供白色固体形式的化合物712(200mg，产率39％)。1H NMR(MeOD，400MHz)：δ7.94(s，1H)，7.74(s，1H)，7.71(s，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，6.96(d，J＝2.8Hz，1H)，6.92(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.40(s，1H)，4.10(q，J＝6.8Hz，2H)，3.99(s，3H)，2.14(s，3H)，1.43(t，J＝6.8Hz，3H)。
实施例27
化合物713和714的合成(反应方案XLIX)
Figure BDA0002085633040003121
根据本文描述的类似的步骤，以两个步骤制备XLIX-4。
将烧瓶填充XLIX-4(3.9g，11.4mmol，1eq)、XLIX-5(7.4g，25.6mmol，2.2eq)、K3PO4水溶液(4.83g，22.8mmol，2eq，2N于水中)、Pd-118(0.37g，0.59mmol，0.05eq)和DME(110mL)，使用氮气冲洗三次。将混合物在100℃下搅拌5h。然后，将混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。使用水稀释剩余物，使用DCM/MeOH萃取。使用卤水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，并在真空下浓缩。纯化剩余物以提供褐色油状物形式的XLIX-6A(2.0g)和黄色固体形式的XLIX-6B(1.0g)(总产率67％)。
将XLIX-6B(1.0g，3.0mmol，1eq)溶解于苄胺(5mL)，并在N2下将溶液在160℃下搅拌3h。将混合物冷却至室温，纯化以提供褐色油状物(纯度：74％)。通过制备HPLC再纯化油状物以提供白色固体形式的化合物713(400mg，产率33％)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 401.1。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.90(s，2H)，7.58(s，1H)，7.38-7.35(m，4H)，7.31-7.29(m，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90(d，J＝2.4Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，6.00(s，1H)，4.56(s，2H)，4.05(q，J＝7.2Hz，2H)，2.07(s，3H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)。
Figure BDA0002085633040003131
通过将XLIX-4与XLIX-5A反应，然后进行本文描述的标准铃木偶联步骤，得到了黄色油状物形式的XLIX-6C。
将XLIX-6C(1.8g，5.2mmol)在HBr 40％(7mL)中的溶液在100℃下搅拌5h。然后，将混合物冷却至室温。将溶剂蒸发，并使用饱和NaOH水溶液(2N)在搅拌下将剩余物碱化至pH7～8。沉淀出固体，过滤并使用极少的水洗涤。滤饼为黄色固体形式的XLIX-7(1.5g，产率93％)。
将XLIX-7(1.5g，4.76mmol，1eq)溶解于苄胺(5mL)，并在N2下将溶液在160℃下搅拌3h。LCMS分析显示反应完成。将混合物冷却至室温，通过柱层析(PE/EA～EA/MeOH＝100/1～10/1)纯化以提供白色固体(纯度：87％)。通过制备HPLC再纯化固体以提供化合物714(608.2mg，34％)。MS(ESI)m/z(M+H)+315.9。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝7.88(s，1H)，7.65(s，1H)，7.45(s，1H)，7.36-7.34(m，4H)，7.29-7.27(m，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝2.4Hz，1H)，6.70(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，5.88(s，1H)，4.51(s，2H)，3.95(s，3H)，2.01(s，3H)。
实施例28
化合物716的合成
在25℃下向搅拌的化合物715(1.0eq)的9V DMSO溶液加入K2CO3(3.0eq)。加入4-三氟甲氧基碘化物(1.1eq)和Cu(OAc)2(0.3eq)，然后将反应混合物升温至160℃，同时搅拌5-7h。然后，将反应混合物冷却至25℃，并使用水∶二氯甲烷(1∶1)稀释。将得到的混合物过滤并分层。使用DCM萃取水相，并合并有机层。在真空下将有机相浓缩，并使用MTBE稀释以产生白色悬浮液。将固体过滤以提供白色固体形式的化合物716，85％产率。MS(ESI)m/z(M+H)+310.1。
实施例29
化合物724的合成(反应方案L)
Figure BDA0002085633040003141
将L-1(20.00g，103.64mmol，1.00eq)的乙醇NH3(在5℃下使用干燥NH3饱和的600ml的纯乙醇)溶液在室温下搅拌7h。然后，将反应溶液在真空中浓缩以得到剩余物。使用沸腾的氯仿(120ml)研磨剩余物。将得到的不溶的固体过滤，并在真空中干燥。将该材料从EA(200ml)中结晶以得到褐色固体形式的L-2(7.20g，41.62mmol，40％产率)。
在室温下向L-2(7.20g，41.62mmol，1.00eq)的MeCN(140mL)溶液加入K2CO3(11.49g，83.24mmol，2.00eq)和CD3I(15.09g，104.05mmol，2.50eq)。将得到的混合物在80℃下搅拌3h。加入另外的CD3I(15.09g，104.05mmol，2.50eq)，并将溶液在80℃下再搅拌2h。然后，将反应混合物倒入水(100mL)中，并使用EA萃取。将合并的有机层用卤水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。纯化剩余物以提供黄色固体形式的L-3(8.5g，粗制)。
在20℃下向L-3(8.50g，44.74mmol，1.00eq)的MeCN(250mL)溶液加入NBS(7.96g，44.74mmol，1.00eq)。将反应混合物在80℃下搅拌12h。然后，将溶液在真空下浓缩以提供剩余物，使用EA稀释。将混合物过滤并通过5％氢氧化钠(水溶液)和卤水洗涤滤液。将有机相在真空下浓缩以提供褐色固体形式的L-4(6.5g，24.25mmol，58％产率/2步)。
在5℃下向L-4(6.50g，24.25mmol，1.00eq)在EtOH(40mL)和H2O(10mL)中的溶液加入NH4Cl(12.85g，242.50mmol，10.00eq)。加入后，将混合物升温至90℃，并加入Fe(6.79g，121.3mmol，5.00eq)。将混合物在90℃下搅拌2h。将混合物溶液过滤并将滤液浓缩以去除乙醇，并使用EA稀释，然后使用水和卤水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。纯化剩余物以提供褐色固体形式的L-5(5.10g，21.43mmol，88％产率)。
将L-5(5.10g，21.43mmol，1.00eq)在HCOOH(50mL)中的混合物在110℃下加热至回流过夜。然后，将混合物在真空中浓缩。使用甲醇研磨得到的固体以提供褐色固体形式的L-6(5.50g，90％)。
向L-6(2.75g，11.96mmol，1.00eq)的DMF(100mL)溶液加入Cu(OAc)2(4.33g，23.92mmol，2.00eq)、PyO(3.41g，35.87mmol，3.00eq)、Py(9.45g，119.6mmol，10.00eq)、4AMS(3g)和L-7(4.93g，23.92mmol，2.00eq)。在氧气环境下，将混合物在40℃下搅拌过夜。然后，将固体过滤，并使用DCM洗涤滤饼。将滤液浓缩。使用水稀释剩余物，并使用DCM萃取。使用氢氧化铵和卤水洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。使用PE/EtOAc(2∶1)研磨剩余物以提供蓝色固体形式的L-8(2.35g，6.03mmol，50％产率)。
化合物9的合成：
在0℃下向L-10(5.00g，34.02mmol，1.00eq)的THF(113mL)溶液加入NaH(1.63g，40.82mmol，1.20eq)。将混合物在室温下搅拌30min。然后在0℃下加入CD3I(6.41g，44.23mmol，1.30eq)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并使用EA萃取。使用卤水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩以提供期望的轻油形式的L-11(4.40g，粗制)。
向L-11(3.90g，23.93mmol，1.00eq)的二氧六环(80mL)溶液加入BDP(6.08g，23.93mmol，1.00eq)、DPPF(782.39mg，1.2mmol，0.05eq)、AcOK(5.78g，83.74mmol，3.50eq)和Pd(dppf)Cl2(887.67mg，1.2mmol，0.05eq)。在N2下，将混合物在110℃下搅拌2h。将固体过滤，并使用EA洗涤滤饼。将滤液在真空中浓缩以提供粗产物。通过在硅胶上的快速柱层析(PE/EA＝10/1至5/1)纯化剩余物以提供轻油形式的L-9(2g，9.48mmol，40％产率)。
向L-8(2.35g，6.03mmol，1.00eq)和L-9(1.91g，9.04mmol，1.50eq)的DMF(50mL)溶液加入K3PO4(2.55g，12.05mmol，2.00eq)和Pd(PPh3)4(0.35g，0.3mmol，0.05eq)。使用氮气将反应设备冲洗5次。将混合物在110℃下搅拌12h。冷却后，将剩余物倒入碎冰水。沉淀产物并通过过滤收集。使用EA/MeOH(10/1)将得到的固体成浆五次以提供灰白色固体形式的化合物724(0.5g，1.27mmol，20％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.05(s，1H)，7.94(s，1H)，7.65(s，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)。H RMS(TOF)：＞99％氘含量。LCMS：t＝2.320min，[M+1]+＝396.1。
实施例30
ET-1检验
对TGF-b诱导的内皮素-1产生的抑制作用的检验
在96-孔板中以约15000细胞/孔接种成纤维细胞(原发性人肺和皮肤，HFL-1，3T3等)并血清饥饿0-48小时。在基质交换后，将在DMSO中连续稀释的化合物加入至细胞。在短暂孵育约30min后，加入刺激剂(TGFb，血清，LPA等)，随后进一步孵育16-48小时。然后，收获基质在并板式中冷冻储存用于随后通过ELISA进行的内皮素-1(ET-1)测定。使用ATPlite试剂盒(Perkin-Elmer)进行毒性检测。使用ELISA试剂盒(R&D Systems)定量ET-1。使用ELISA标准反算在检验孔中产生的ET-1的量。通常，通过拟合剂量反应曲线于4-参数逻辑函数以获得EC50值来分析化合物抑制ET-1产生的能力。类似地，使用ATPlite数据从相同实验报道细胞毒性(CC50)的检测。
化合物的检验数据
根据本文描述的合成方法和针对抗ET-1的EC50获得的检验数据制备一些实施方案的化合物。获得的实验数据在表2中提供，其中A＝小于50μM，B＝大于或等于50μM且小于或等于200μM；并且C＝大于200μM。
表2
Figure BDA0002085633040003181
Figure BDA0002085633040003191
Figure BDA0002085633040003201
实施例31
细胞增殖检验
对细胞增殖的抑制作用的检验(BrdU合并)
在96-孔板上将成纤维细胞(原发性人肺和皮肤，HFL-1，3T3等)制板并血清饥饿24-48小时。然后，将基质换成包含刺激剂(LPA，TGFb，血清等)的基质并在BrdU添加之前培养另外16-24小时。在培养另外8小时后，使用PBS洗涤细胞并通过使用细胞增殖ELISA系统(RPN250，Amersham LIFE SCIENCE)在450nm下的吸光度检测结合在细胞中的BrdU的量。结合在添加刺激剂的孔中的BrdU的量与结合在不含刺激剂的孔中的BrdU的量之间的差表示通过刺激剂加速的BrdU结合的量。将在不加入试验化合物的情况下BrdU结合的增加设置为100％并且测定具有BrdU结合的增加的50％抑制的化合物浓度(IC50值)。在刺激剂添加之前0-30min加入试验化合物。
化合物的检验数据
根据本文描述的合成方法和针对BrdU抑制的IC50获得的检验数据制备一些实施方案的化合物。检验数据在表3中提供，其中A＝小于50μM，B＝大于或等于50μM且小于或等于200μM；并且C＝大于200μM。
表3
Figure BDA0002085633040003221
尽管在前述描述中详细例示和描述了公开内容，但认为这样的例示和描述为例示性或示例性的并且不是限制性的。公开内容不局限于公开的实施方案。公开实施方案的变型可由本领域技术人员从附图、公开内容和附加权利要求的研究中在实施要求保护的公开内容中理解和实现。
本文引用的所有参考文献以它们的整体通过引用并入本文。通过引用并入的公开和专利或专利申请与说明书中包含的公开内容矛盾的程度，说明书意图代替和/或优先于任何这样的矛盾内容。
除非另外规定，所有术语(包括技术和科学术语)将提供其对于本领域一般技术人员的一般和习惯含义，并且不局限于特殊或自定义含义，除非本文清楚地如此定义。应当注意，当描述公开内容的一些特征或方面时特定术语的使用不应用于暗示所述术语在本文被重新定义以被局限于包括与所述术语相关的公开内容的特征或方面的任何特定特征。
在提供的数值范围的情况下，应当理解，所述范围的上限和下限以及在所述范围的上限和下限之间的各个中间值包括在实施方案的范围内。
本申请中，特别是在附加权利要求中使用的术语和短语，及其变型应被解释为与限制相反的开放式的，除非另外清楚规定。作为前述的实例，术语“包括”应被解释为是指“包括而不限于”、“包括但不限于”等；本文使用的术语“包括”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义且为包括式或开放式的并且不排除另外的、未列举的元素或方法步骤；术语“具有”应被解释为“具有至少”，术语“包括”应被解释为“包括但不限于”；术语“实施例”用于提供所讨论项目的示例性实例，不是其穷尽或限制性列举；诸如“已知”、“常规“、“标准”的形容词和类似含义的术语不应被解释为将所描述的项目限定于给出的时间段或于自给出的时间为止可使用的项目，而相反应被解释为包括现在或在未来任何时间可获得的或现有的已知、常规或标准的技术；并且术语例如“优选地”、“优选的(preferred)”、“期望的”或“被期望的(desirable)”和类似含义的词语的使用不应被解释为暗示一些特征对于本发明的结构或功能是关键、必需或甚至重要的，而相反应被解释为仅意图强调可或者可不用于本发明的特定实施方案的替代或附加特征。类似地，使用连词“和”所连接的一组项目不应被解释为要求那些项目的各个和每个均存在于该组中，而相反应被解释为“和/或”，除非另外清楚规定。类似地，使用连词“或”连接的一组项目不应被解释为要求在所述分组中相互排斥，而相反应被解释为“和/或”，除非另外清楚规定。
关于本文基本上任何复数和/或单数术语的使用，在适用于上下文和/或申请时，本领域技术人员可从复数转化为单数和/或从单数转化为复数。为了清楚，各个单数/复数排列可在本文清楚阐述。不定冠词“a”或“an”不排除复数。单一提及或其他单元可实现权利要求中引用若干项目的功能。只不过在相互不同的从属权利要求中引用一些特征的事实并不表示这些特征的组合不能优先使用。权利要求中的任何引用符号不应被解释为限制范围。
本领域技术人员进一步理解，如果意图引用的要求保护的详述的具体数量，则这样的意图将在权利要求中明确列举，并且在没有这种详述的情下不存在这种意图。例如，作为理解的帮助，下列附加权利要求可包含介绍性短语“至少一个”和“一个或多个”的使用以引入要求的限定内容。然而，这种短语的使用不应被解释为暗示，通过不定冠词“a”或“an”引用权利要求的限定内容将包含这种要求保护的详述的任何特定的权利要求限制于仅包含一种这种限定内容的实施方案，即使当相同权利要求包括介绍性短语“一个或多个”或“至少一个”并且不定冠词如“a”或“an”(例如，“a”和/或“an”通常应被解释为是指“至少一个”或“一个或多个”)时；相同适用于用于引用要求的限定内容的定冠词。此外，即使引用要求保护的详述的具体数量清楚阐述，本领域技术人员也知道这种详述通常应被解释为是指至少列举的数量(例如，仅“两个限定内容”没有其他修改的限定内容通常是指至少两个限定内容或两个或多个限定内容)。此外，在使用其中与“至少一个A、B和C等”类似的常规用语的那些实例中，通常，这种解释是本领域技术人员在这种意义上意图理解为常规用语(例如，“具有至少一个A、B和C”的系统包括但不限于具有单独的A、单独的B、单独的C、A和B在一起、A和C在一起、B和C在一起、和/或A、B和C在一起等的系统)。在其中使用“至少一个A、B或C等”类似的常规用于的那些实例中，通常，这种解释是本领域技术人员在这种意义上意图理解为常规用语(例如，“具有至少一个A、B和C”的系统包括但不限于具有单独的A、单独的B、单独的C、A和B在一起、A和C在一起、B和C在一起、和/或A、B和C在一起等的系统)。本领域技术人员还理解几乎任何表示两个或多个替代项目的分隔词语和/或短语，不论是在说明书、权利要求书或附图中，应被理解为涵盖包括项目之一、任何一个项目或两个项目的可能性。例如，短语“A或B”理解为包括“A”或“B”或“A和B”的可能性。
在本说明书中使用的所有表示成分、反应条件等的数字应被解释为在所有情况下被术语术语“约”修饰。因此，除非规定相反的情况，本文阐述的数值参数为可根据试图获得的期望性质而改变的近似值。并且至少不试图限制要求本申请优先权的任何申请中的任何权利要求的等同范围的申请，各个数值参数应被根据有效数字和一般四舍五入方法的数字解释。
此外，尽管为了清楚和理解目的，通过例示和实施例详细地描述了前述，但对于本领域技术人员明显的是可实施一些改变和修改。因此，描述和实施例不应被解释为本发明的范围限制于本文描述的特定实施方案和实施例，而相反还包括在本发明的真实范围和实质范围内的所有修改和替代物。

Claims (10)

1.选自化合物718、719、721、722、726和732的化合物：
Figure FDA0003650824870000011
Figure FDA0003650824870000021
或其药物可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为化合物732。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为化合物718、719、721、722或726。
4.药物组合物，其包含有效量的权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，以及药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
5.权利要求1至3中任一项所述的化合物、其药物可接受的盐、或权利要求4所述的药物组合物在制备用于治疗个体的纤维化病况的药物中的用途。
6.如权利要求5所述的用途，其中所述个体被鉴定为患有所述纤维化病况或处于患有所述纤维化病况的风险中。
7.如权利要求5或6所述的用途，其中所述纤维化病况选自肺纤维化、皮肤纤维化、胰腺纤维化、肝纤维化和肾纤维化。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述纤维化病况是特发性肺纤维化。
9.如权利要求5至8中任一项所述的用途，其中所述药物用于通过吸入给药。
10.如权利要求5至9中任一项所述的用途，其中所述个体是人。
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