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JP2008527002A - 神経変性障害および血液凝固障害を予防および処置するための新規組成物 - Google Patents

神経変性障害および血液凝固障害を予防および処置するための新規組成物 Download PDF

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JP2008527002A JP2007551449A JP2007551449A JP2008527002A JP 2008527002 A JP2008527002 A JP 2008527002A JP 2007551449 A JP2007551449 A JP 2007551449A JP 2007551449 A JP2007551449 A JP 2007551449A JP 2008527002 A JP2008527002 A JP 2008527002A
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クリストファー エイチ． ウェストファール，
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ジェニファー フジイ，
ミシェル ディップ，
ピーター エリオット，
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サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
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Abstract

本明細書には、神経変性障害又は血液凝固障害を処置又は予防する方法及び組成物を示す。これらの方法は、ＳＩＲＴ１又はＳｉｒ２等のサーチュインの活性又はレベルの調節を含む。代表的な方法は、フラボン、スチルベン、フラバノン、イソフラボン、カテキン、カルコン、タンニン又はアントシアニジン等のサーチュイン活性化化合物；又はニコチンアミド等の阻害化合物と細胞との接触を含む。本発明の方法は、それを必要とする対象に対して、ＳＩＲＴ１又はＳｉｒ２といった細胞中のサーチュインの活性又はタンパク質レベルを増加させる物質を治療有効量投与することを含み得る。

Description

（関連出願）
本願は、２００５年１月１３日に出願された米国仮特許出願第６０／６４３，９２１号、２００５年６月２２日に出願された米国仮特許出願第６０／６９２，７８５号、２００５年３月３０日に出願された米国仮特許出願第６０／６６７，１７９号、２００５年１１月１４日に出願された米国仮特許出願第６０／７３６，５２８号、および２００５年１２月２３日に出願された米国仮特許出願第６０／７５３，６０６号に対する優先権の利益を主張する。これらの出願は、その全体が、本明細書中に参考として援用される。
神経変性障害は進行性に衰弱させ、大半は死に至る病である。特定の神経変性障害（パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脊髄小脳失調症１型、２型及び３型並びに歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＬＰＡ）等）の全体的な病理学的進行にタンパク質が関与していることが最近になって見出されたが、これらの神経変性障害の治癒は現在のところ見込めない。更に神経変性障害（特にアルツハイマー病及びパーキンソン病）の問題を大きくしているのは、その罹患率が上昇し続けており、深刻な公衆衛生問題となっていることである。
血液凝固障害は生体内の止血反応の異常に起因するものである。止血反応は一般的に、血小板が血管の損傷部に付着し凝集する一次止血と、可溶性フィブリノーゲンが不溶性フィブリンに変換されて損傷部を塞ぐ二次止血からなる。二次止血のプロセスは、種々の血液凝固因子及び補因子による血液凝固カスケードとして知られる連続反応によって達成され、二種類の経過（内因系及び外因系凝固経路）を辿る。このため、この血液凝固カスケードにおける因子又は補因子が一つでも欠損しているか正しく働かなければ、血液凝固は妨げられ、出血に至る可能性がある。例えば、血液凝固因子の先天的障害に起因する代表的な疾患は、血液凝固因子ＶＩＩＩ及びＩＸがそれぞれ欠損している血友病Ａ及びＢである。
神経変性障害及び血液凝固障害に冒される人々の数が増加の一途を辿っていることからも、これらの疾病を予防し処置する薬物が切実に必要とされている。
本明細書には、対象における神経変性障害を処置又は予防する方法を示す。この方法は、それを必要とする対象に対して、ＳＩＲＴ１又はＳｉｒ２といった細胞中のサーチュインの活性又はタンパク質レベルを増加させる物質を治療有効量投与することを含み得る。この物質はサーチュイン活性化化合物又は塩又はそのプロドラッグである場合がある。このサーチュイン活性化化合物は、好ましくはヒトＳｉｒ２、即ちＳＩＲＴ１のタンパク質活性を刺激するのがよい。この方法は、化学式１〜２５、３０、３２〜６５及び６９〜８８からなる群から選択される化学式又はその塩又はそのプロドラッグを有するサーチュイン活性化化合物を提供することを含む場合がある。サーチュイン活性化化合物は、フラボン、スチルベン、フラバノン、イソフラボン、カテキン、カルコン、タンニン及びアントシアニジン又はその類似体又は誘導体である場合がある。サーチュイン活性化化合物は、レスベラトロール、ブテイン、ピセアタンノール、イソリキリチゲニン、フィセチン、ルテオリン、３，６，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン、ケルセチン及びその類似体及び誘導体からなる群から選択される場合がある。特定の実施形態において、この方法は又、別の抗神経変性剤を対象に治療有効量投与、即ち同時投与することを含む場合もある
。サーチュイン活性化化合物及び抗神経変性剤の投与法は幅広く検討されている。サーチュイン活性化化合物及び抗神経変性剤は同じ方法で又は同時に投与される必要はないが、好ましくはその効果が相乗的、相補的、追加的になるように投与されるのがよい。代表的な神経変性障害には、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルーゲーリック病）、びまん性レヴィー小体病、有棘赤血球舞踏病、原発性側索硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）、フリードライヒ運動失調、化学療法誘発性神経障害が含まれるが、これらに限定されない。例示的実施形態において、対象はヒトである。例示的実施形態においては、レスベラトロールの１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７５、１００、１５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上と同等又はそれよりも高いサーチュイン活性化作用を有するサーチュイン活性化化合物の量がヒト対象に投与される。別の実施形態においては、レスベラトロールの少なくとも１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７５、１００、１５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上がヒト対象に投与される。
更に別の実施形態においては、ポリグルタミン病の処置又は予防方法が示される。これらの方法は、それを必要とする対象に対して、ＳＩＲＴ１又はＳｉｒ２等といったサーチュインの活性又はタンパク質レベルを増加させる物質を治療有効量投与することを含む場合がある。この物質はサーチュイン活性化化合物又は塩又はそのプロドラッグである場合がある。このサーチュイン活性化化合物は、好ましくはヒトＳｉｒ２、即ちＳＩＲＴ１のタンパク質活性を刺激するのがよい。この方法は、化学式１〜２５、３０、３２〜６５及び６９〜８８からなる群から選択される化学式又はその塩又はそのプロドラッグを有するサーチュイン活性化化合物を提供することを含む場合がある。サーチュイン活性化化合物は、フラボン、スチルベン、フラバノン、イソフラボン、カテキン、カルコン、タンニン及びアントシアニジン又はその類似体又は誘導体である場合がある。サーチュイン活性化化合物は、レスベラトロール、ブテイン、ピセアタンノール、イソリキリチゲニン、フィセチン、ルテオリン、３，６，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン、ケルセチン及びその類似体及び誘導体からなる群から選択される場合がある。特定の実施形態において、この方法は、ＨＤＡＣ Ｉ／ＩＩ阻害物質を対象に治療有効量投与、即ち同時投与することを含む場合もある。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ Ｉ／ＩＩ阻害物質は、ヒドロキサム酸、環状ペプチド、ベンズアミド、短鎖脂肪酸又はデプデシンである場合がある。他の実施形態において、ＨＤＡＣ Ｉ／ＩＩ阻害物質は、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、酪酸塩、ピロキサミド、デプシペプチド又はＭＳ−２７−２７５からなる群から選択される場合がある。サーチュイン活性化化合物及びＨＤＡＣ Ｉ／ＩＩ阻害物質の投与法は幅広く考慮されている。サーチュイン活性化化合物及びＨＤＡＣ Ｉ／ＩＩ阻害物質は同じ方法で又は同時に投与される必要はないが、好ましくはその効果が相乗的、相補的又は追加的になるように投与されるのがよい。代表的なポリグルタミン病には、球脊髄性筋萎縮症（ケネディー病）、ハンチントン舞踏病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ハウリバー症候群）、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症２型、脊髄小脳失調症３型（マチャド・ジョセフ病）、脊髄小脳失調症６型、脊髄小脳失調症７型又は脊髄小脳失調症１７型が含まれるが、これらに限定されない。例示的実施形態において、対象はヒトである。例示的実施形態においては、レスベラトロールの１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７５、１００、１５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上と同等又はそれよりも高いサーチュイン活性化作用を有するサーチュイン活性化化合物の量がヒト対象に投与される。別の実施形態においては、レスベラトロールの少なくとも１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７５、１００、１５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上がヒト対象に投与される。
別の実施形態において、本発明は虚血性事象又は疾患に起因する神経障害を処置又は予防する方法を提供し、それを必要とする対象に対して、ＳＩＲＴ１又はＳｉｒ２等といったサーチュインの活性又はタンパク質レベルを増加させる物質を治療有効量投与すること
を含む。この物質はサーチュイン活性化化合物又は塩又はそのプロドラッグである場合がある。このサーチュイン活性化化合物は、好ましくはヒトＳｉｒ２、即ちＳＩＲＴ１のタンパク質活性を刺激するのがよい。この方法は、化学式１〜２５、３０、３２〜６５及び６９〜８８からなる群から選択される化学式又はその塩又はそのプロドラッグを有するサーチュイン活性化化合物を提供することを含む場合がある。サーチュイン活性化化合物は、フラボン、スチルベン、フラバノン、イソフラボン、カテキン、カルコン、タンニン及びアントシアニジン又はその類似体又は誘導体である場合がある。サーチュイン活性化化合物は、レスベラトロール、ブテイン、ピセアタンノール、イソリキリチゲニン、フィセチン、ルテオリン、３，６，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン、ケルセチン及びその類似体及び誘導体からなる群から選択される場合がある。代表的な虚血性事象又は疾患には、例えば脳卒中、冠動脈疾患、脳卒中、気腫、出血性ショック、不整脈（心房細動等）、末梢血管疾患、移植に起因する外傷、うっ血性心不全又は心筋梗塞が含まれる。例示的実施形態において、対象はヒトである。例示的実施形態においては、レスベラトロールの１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７５、１００、１５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上と同等又はそれよりも高いサーチュイン活性化作用を有するサーチュイン活性化化合物の量がヒト対象に投与される。別の実施形態においては、レスベラトロールの少なくとも１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７５、１００、１５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上がヒト対象に投与される。
更に別の実施形態において、本発明は化学療法誘発性神経障害を処置又は予防する方法を提供し、必要とする対象に対して、ＳＩＲＴ１又はＳｉｒ２等といったサーチュインの活性又はタンパク質レベルを増加させる物質を治療有効量投与することを含む。この物質はサーチュイン活性化化合物又は塩又はそのプロドラッグである場合がある。このサーチュイン活性化化合物は、好ましくはヒトＳｉｒ２、即ちＳＩＲＴ１のタンパク質活性を刺激するのがよい。この方法は、化学式１〜２５、３０、３２〜６５及び６９〜８８からなる群から選択される化学式又はその塩又はそのプロドラッグを有するサーチュイン活性化化合物を提供することを含む場合がある。サーチュイン活性化化合物は、フラボン、スチルベン、フラバノン、イソフラボン、カテキン、カルコン、タンニン及びアントシアニジン又はその類似体又は誘導体である場合がある。サーチュイン活性化化合物は、レスベラトロール、ブテイン、ピセアタンノール、イソリキリチゲニン、フィセチン、ルテオリン、３，６，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン、ケルセチン及びその類似体及び誘導体からなる群から選択される場合がある。特定の実施形態において、化学療法剤にはビンカアルカロイド類（ビンブラスチン、ビンクリスチン又はビンデシン等）又はシスプラチンが含まれる。例示的実施形態において、対象はヒトである。例示的実施形態においては、レスベラトロールの１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７５、１００、１５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上と同等又はそれよりも高いサーチュイン活性化作用を有するサーチュイン活性化化合物の量がヒト対象に投与される。別の実施形態においては、レスベラトロールの少なくとも１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７５、１００、１５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上がヒト対象に投与される。
別の実施形態において、本発明は神経変性障害又は障害を処置又は予防する方法を提供し、それを必要とする対象に対して、例えばＧＷ０７４２又はＧＷ５０１５１６といったＰＰＡＲδアゴニストを治療有効量投与することを含む。
別の実施形態において、本発明は神経変性障害又は障害を処置又は予防する方法を提供し、それを必要とする対象に対して、少なくとも１つのサーチュイン活性化化合物と少なくとも１つのＰＰＡＲアゴニストを治療有効量、併用投与することを含む。このサーチュイン活性化化合物は、好ましくはヒトＳｉｒ２、即ちＳＩＲＴ１のタンパク質活性を刺激するのがよい。この方法は、化学式１〜２５、３０、３２〜６５及び６９〜８８からなる群から選択される化学式又はその塩又はそのプロドラッグを有するサーチュイン活性化化
合物を提供することを含む場合がある。サーチュイン活性化化合物は、フラボン、スチルベン、フラバノン、イソフラボン、カテキン、カルコン、タンニン及びアントシアニジン又はその類似体又は誘導体である場合がある。サーチュイン活性化化合物は、レスベラトロール、ブテイン、ピセアタンノール、イソリキリチゲニン、フィセチン、ルテオリン、３，６，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン、ケルセチン及びその類似体及び誘導体からなる群から選択される場合がある。種々の実施形態において、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト又はＰＰＡＲδアゴニストである場合がある。サーチュイン活性化化合物及びＰＰＡＲアゴニストの投与法は幅広く考慮されている。サーチュイン活性化化合物及びＰＰＡＲアゴニストは同じ方法で又は同時に投与される必要はないが、好ましくはその効果が相乗的、相補的又は追加的になるように投与されるのがよい。代表的な神経変性障害には、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルーゲーリック病）、びまん性レヴィー小体病、有棘赤血球舞踏病、原発性側索硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）、フリードライヒ運動失調、化学療法誘発性神経障害が含まれるが、これらに限定されない。例示的実施形態において、対象はヒトである。例示的実施形態においては、レスベラトロールの１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７５、１００、１５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上と同等又はそれよりも高いサーチュイン活性化作用を有するサーチュイン活性化化合物の量がヒト対象に投与される。別の実施形態においては、レスベラトロールの少なくとも１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７５、１００、１５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上がヒト対象に投与される。
更に別の実施形態において、本発明は炎症を伴う神経変性障害又は障害を処置又は予防する方法を提供し、それを必要とする対象に対して、抗炎症剤及びサーチュイン活性化化合物を治療有効量、併用投与することを含む。このサーチュイン活性化化合物は、好ましくはヒトＳｉｒ２、即ちＳＩＲＴ１のタンパク質活性を刺激するのがよい。この方法は、化学式１〜２５、３０、３２〜６５及び６９〜８８からなる群から選択される化学式又はその塩又はそのプロドラッグを有するサーチュイン活性化化合物を提供することを含む場合がある。サーチュイン活性化化合物は、フラボン、スチルベン、フラバノン、イソフラボン、カテキン、カルコン、タンニン及びアントシアニジン又はその類似体又は誘導体である場合がある。サーチュイン活性化化合物は、レスベラトロール、ブテイン、ピセアタンノール、イソリキリチゲニン、フィセチン、ルテオリン、３，６，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン、ケルセチン及びその類似体及び誘導体からなる群から選択される場合がある。代表的な抗炎症剤には、例えばステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤及び非ステロイド系免疫調整剤が含まれる。炎症を伴う代表的な神経変性障害には、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）、ハンチントン舞踏病（ＨＤ）及びその他のポリグルタミン病、パーキンソン病（ＰＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルーゲーリック病）、及び多発性硬化症（ＭＳ）が含まれる。サーチュイン活性化化合物及び抗炎症剤の投与法は幅広く考慮されている。サーチュイン活性化化合物及び抗炎症剤は同じ方法で又は同時に投与される必要はないが、好ましくはその効果が相乗的、相補的又は追加的になるように投与されるのがよい。代表的な神経変性障害には、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルーゲーリック病）、びまん性レヴィー小体病、有棘赤血球舞踏病、原発性側索硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）、フリードライヒ運動失調、化学療法誘発性神経障害が含まれるが、これらに限定されない。例示的実施形態において、対象はヒトである。例示的実施形態においては、レスベラトロールの１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７５、１００、１５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上と同等かそれよりも高いサーチュイン活性化作用を有するサーチュイン活性化化合物の量がヒト対象に投与される。別の実施形態においては、レスベラトロールの少なくとも１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７５、１００、１５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上がヒト対象に投与される。
別の実施形態において、本発明は神経細胞の外傷を処置又は予防する方法を提供し、神経細胞とＳＩＲＴ１又はＳｉｒ２といったサーチュインの活性又はタンパク質レベルを増加させる物質とを接触させることを含む。この物質はサーチュイン活性化化合物又は塩又はそのプロドラッグである場合がある。このサーチュイン活性化化合物は、好ましくはヒトＳｉｒ２、即ちＳＩＲＴ１のタンパク質活性を刺激するのがよい。この方法は、化学式１〜２５、３０、３２〜６５及び６９〜８８からなる群から選択される化学式又はその塩又はそのプロドラッグを有するサーチュイン活性化化合物を提供することを含む場合がある。サーチュイン活性化化合物は、フラボン、スチルベン、フラバノン、イソフラボン、カテキン、カルコン、タンニン及びアントシアニジン又はその類似体又は誘導体である場合がある。サーチュイン活性化化合物は、レスベラトロール、ブテイン、ピセアタンノール、イソリキリチゲニン、フィセチン、ルテオリン、３，６，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン、ケルセチン及びその類似体及び誘導体からなる群から選択される場合がある。外傷は、例えば外科的施術又は物理的な傷害によって生じる場合がある。例示的実施形態において、対象はヒトである。例示的実施形態においては、レスベラトロールの１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７５、１００、１５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上と同等又はそれよりも高いサーチュイン活性化作用を有するサーチュイン活性化化合物の量がヒト対象に投与される。別の実施形態においては、レスベラトロールの少なくとも１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７５、１００、１５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上がヒト対象に投与される。
別の実施形態において、本発明は、ミトコンドリア活性の上昇によって利益を受ける対象における対象の神経変性障害又は障害を処置する方法を提供し、必要とする対象に対して、サーチュイン活性化化合物を治療有効量投与することを含む。サーチュイン活性化化合物はミトコンドリア活性及び／又はミトコンドリアの質量を増加させる場合がある。特定の実施形態において、この方法は更に、対象に対して、ビタミン、補因子、抗酸化物質、コエンザイムＱ１０、Ｌ−カルニチン、チアミン、リボフラビン、ナイアシンアミド、葉酸、ビタミンＥ、セレン、リポ酸又はプレドニゾンの１つ以上の物質と、サーチュイン活性化化合物を併用投与することを含む場合がある。特定の実施形態において、この方法は、サーチュイン活性化化合物と、痙攣を緩和する薬剤、神経障害性疼痛を緩和する薬剤又は抗神経変性剤といった神経変性障害又は障害の症状を緩和する１つ以上の物質を併用投与することを含む場合がある。例示的実施形態において、対象はヒトである。例示的実施形態においては、レスベラトロールの１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７５、１００、１５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上と同等又はそれよりも高いサーチュイン活性化作用を有するサーチュイン活性化化合物の量がヒト対象に投与される。別の実施形態においては、レスベラトロールの少なくとも１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７５、１００、１５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上がヒト対象に投与される。
又、血液凝固障害を予防又は処置する方法も提供される。この方法は、それを必要とする対象に対して、ＳＩＲＴ１又はＳｉｒ２といったサーチュインの活性又はタンパク質レベルを増加させる物質を治療有効量投与することを含む場合がある。この物質はサーチュイン活性化化合物又は塩又はそのプロドラッグである場合がある。このサーチュイン活性化化合物は、好ましくはヒトＳｉｒ２、即ちＳＩＲＴ１のタンパク質活性を刺激するのがよい。この方法は、化学式１〜２５、３０、３２〜６５及び６９〜８８からなる群から選択される化学式又はその塩又はそのプロドラッグを有するサーチュイン活性化化合物を提供することを含む場合がある。サーチュイン活性化化合物は、フラボン、スチルベン、フラバノン、イソフラボン、カテキン、カルコン、タンニン及びアントシアニジン又はその類似体又は誘導体である場合がある。サーチュイン活性化化合物は、レスベラトロール、ブテイン、ピセアタンノール、イソリキリチゲニン、フィセチン、ルテオリン、３，６，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン、ケルセチン及びその類似体及び誘導体からなる群から選択される場合がある。特定の実施形態において、血液凝固障害を予防又は処置す
る方法は更に、別の抗凝固剤、抗血栓塞栓剤又は抗血栓剤を対象に治療有効量投与、即ち併用投与することを含む場合がある。サーチュイン活性化化合物及び抗凝固／抗血栓剤の投与法は幅広く考慮されている。サーチュイン活性化化合物及び抗凝固／抗血栓剤は同じ方法で又は同時に投与される必要はないが、好ましくはその効果が相乗的、相補的又は追加的になるように投与されるのがよい。代表的な血液凝固障害には、血栓塞栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓、脳卒中、心筋梗塞、不整脈（心房細動等）、流産、アンチトロンビンＩＩＩ欠損に起因する血栓形成傾向、プロテインＣ欠損症、プロテインＳ欠損症、活性化プロテインＣ抵抗性、異常フィブリノーゲン血症、フィブリン溶解障害、ホモシスチン尿症、妊娠、炎症性疾患、骨髄増殖性疾患、動脈硬化症、狭窄症、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、癌転移、鎌状赤血球症、糸球体腎炎等の腎炎、薬物誘発性血小板減少、及び血栓溶解療法又は血管形成術若しくは外科手術等の施術の間又は後の再閉塞が含まれるが、これらに限定されない。例示的実施形態において、対象はヒトである。例示的実施形態においては、レスベラトロールの１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７５、１００、１５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上と同等又はそれよりも高いサーチュイン活性化作用を有するサーチュイン活性化化合物の量がヒト対象に投与される。別の実施形態においては、レスベラトロールの少なくとも１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７５、１００、１５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上がヒト対象に投与される。
又、本明細書には、対象における凝固能低下に起因する障害を予防又は処置する方法を示す。この方法は、それを必要とする対象に対して、ＳＩＲＴ１又はＳｉｒ２等といったサーチュインの活性又はタンパク質レベルを低下させる物質を治療有効量投与することを含む場合がある。この物質はサーチュイン抑制化合物又は塩又はそのプロドラッグである場合がある。このサーチュイン抑制化合物は、好ましくはヒトＳｉｒ２、即ちＳＩＲＴ１のタンパク質活性を阻害するのがよい。この方法は、化学式２６〜２９、３１及び６６〜６８からなる群から選択される化学式又はその塩又はそのプロドラッグを有するサーチュイン阻害化合物を提供することを含む場合がある。特定の実施形態において、サーチュイン阻害化合物はニコチンアミドである場合がある。この方法は更に、対象に対して別の凝血促進剤を治療有効量投与、即ち併用投与することを含む場合がある。本発明のサーチュイン阻害化合物及び凝血促進剤の投与法は幅広く考慮されている。サーチュイン阻害化合物及び凝血促進剤は同じ方法で又は同時に投与される必要はないが、好ましくはその効果が相乗的、相補的又は追加的になるように投与されるのがよい。凝固能低下に起因する代表的な障害には、血友病Ａ、血友病Ｂ及びフォンウィルブラント病が含まれるが、これらに限定されない。例示的実施形態において、対象はヒトである。
別の実施形態において、本発明は血液凝固を抑制する方法を提供し、血球とＳＩＲＴ１又はＳｉｒ２等といったサーチュインの活性又はタンパク質レベルを増加させる物質とを接触させることを含む場合がある。この物質は、サーチュイン活性化化合物又は塩又はそのプロドラッグである場合がある。このサーチュイン活性化化合物は、好ましくはヒトＳｉｒ２、即ちＳＩＲＴ１のタンパク質活性を刺激するのがよい。例示的実施形態において、対象はヒトである。例示的実施形態においては、レスベラトロールの１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７５、１００、１５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上と同等又はそれよりも高いサーチュイン活性化作用を有するサーチュイン活性化化合物の量がヒト対象に投与される。別の実施形態においては、レスベラトロールの少なくとも１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７５、１００、１５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上がヒト対象に投与される。
別の実施形態において、本発明は血液凝固を促進する方法を提供し、血球とＳＩＲＴ１又はＳｉｒ２等といったサーチュインの活性又はタンパク質レベルを低下させる物質とを接触させることを含む場合がある。この物質は、サーチュイン阻害化合物又は塩又はその
プロドラッグである場合がある。このサーチュイン抑制化合物は、ヒトＳｉｒ２、即ちＳＩＲＴ１のタンパク質活性を阻害する場合がある。例示的実施形態において、対象はヒトである。例示的実施形態において、レスベラトロールの１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７５、１００、１５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上と同等又はそれよりも高いサーチュイン阻害作用を有するサーチュイン阻害化合物の量がヒト対象に投与される。別の実施形態においては、レスベラトロールの少なくとも１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７５、１００、１５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上がヒト対象に投与される。
又、神経変性障害又は血液凝固障害を処置又は予防する薬剤の製造のためのサーチュイン活性化化合物の使用方法；又は対象における神経細胞の傷害を予防又は抑制するため、又は対象における血液凝固を抑制するための薬剤の製造のためのサーチュイン活性化化合物の使用方法も提供される。別の実施形態においては、対象における血液凝固を促進又は誘発するための薬剤の製造のためのサーチュイン阻害化合物の使用方法が提供される。例示的実施形態において、対象はヒトである。
１． 定義
本明細書で使用される以下の用語及び語句は以下の意味を持つものとする。特に記載がない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者に広く理解されるのと同じ意味を有する。
文脈において特に別の意味が明示されない限り、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は複数の言及も含む。
本明細書で使用される「物質」という用語は、化学化合物、化学化合物の混合物、生物学的巨大分子（核酸、抗体、タンパク質又はその一部、例えばペプチド）又は細菌、植物、真菌若しくは動物（特にほ乳類）の細胞又は組織等の生物学的材料の抽出物を示す。こうした物質はその活性により、対象の局所又は全身に作用する生物学的、生理学的又は薬理学的活性物質（又は複数の該物質）である「治療薬」として好適となる可能性がある。
化合物を指して使用される「天然の形態」とは、それ自体が自然に認められる形態、例えば組成物中にある化合物を意味する。例えば、レスベラトロールは赤ワインに認められるため、これは天然の形態で赤ワインに存在すると言える。例えば、化合物が精製され、その化合物と共に自然の状態で認められる他の分子の少なくとも一部から分離されている場合、その化合物は天然の形態とはならない。「天然の化合物」とは、自然の状態で認められる化合物、例えば人間によって設計されていない化合物を指す。天然の化合物は人工的に作られている場合もあれば、天然に作られている場合もある。
「サーチュイン調節物質」は、サーチュインタンパク質の機能的特性又は生物学的活性を上方制御（活性化又は刺激）するか、下方制御（阻害又は抑制）するか、それとは別の様態で変化させる化合物を指す。サーチュイン調節物質は、直接的又は間接的にサーチュインタンパク質を調節すべく作用する場合がある。特定の実施形態において、サーチュイン調節物質は、サーチュイン活性化物質又はサーチュイン阻害物質である場合がある。
「サーチュイン活性化物質」は、サーチュインタンパク質レベルを増加させる、及び／又はサーチュインタンパク質の少なくとも１つの活性を増加させる化合物を指す。例示的実施形態において、サーチュイン活性化物質は、サーチュインタンパク質の少なくとも１つの生物学的活性を少なくとも約１０％、２５％、５０％、７５％、１００％又はそれ以上増加させる場合がある。サーチュインタンパク質の代表的な生物学的活性には、例えば
ヒストン及びｐ５３の脱アセチル化；寿命の延長；ゲノム安定性の上昇；転写抑制；及び母細胞と娘細胞の間の酸化タンパク質の分離制御が含まれる。代表的なサーチュイン活性化化合物には、例えば、化学式１〜２５、３０及び６９〜８８の群から選択される化学式を有する化合物が含まれる。
「サーチュイン阻害物質」は、サーチュインタンパク質レベルを減少させる、及び／又はサーチュインタンパク質の少なくとも１つの活性を減少させる化合物を指す。例示的実施形態において、サーチュイン阻害物質は、サーチュインタンパク質の少なくとも１つの生物学的活性を少なくとも約１０％、２５％、５０％、７５％、１００％又はそれ以上減少させる場合がある。サーチュインタンパク質の代表的な生物学的活性には、例えばヒストン及びｐ５３の脱アセチル化；寿命の延長；ゲノム安定性の上昇；転写抑制；及び母細胞と娘細胞の間の酸化タンパク質の分離制御が含まれる。代表的なサーチュイン活性化化合物には、化学式２６〜２９、３１及び６６〜６８の群から選択される化学式を有する化合物が含まれる。
「サーチュインタンパク質」は、サーチュイン脱アセチル化酵素タンパク質ファミリー、又は好ましくは酵母Ｓｉｒ２（ジェンバンク受入番号Ｐ５３６８５）、シノラブダイティス・エレガンスＳｉｒ−２．１（ジェンバンク受入番号ＮＰ＿５０１９１２）及びヒトＳＩＲＴ１（ジェンバンク受入番号ＮＭ＿０１２２３８及びＮＰ＿０３６３７０（又はＡＦ０８３１０６））及びＳＩＲＴ２（ジェンバンク受入番号ＮＭ＿０３０５９３及びＡＦ０８３１０７）タンパク質を含むＳｉｒ２ファミリーのメンバーを指す。その他のファミリーメンバーには、「ＨＳＴ（ｈｏｍｏｌｏｇｕｅｓ ｏｆ Ｓｉｒ ｔｗｏ）遺伝子」と呼ばれる４つの追加的な酵母Ｓｉｒ２様遺伝子であるＨＳＴ１、ＨＳＴ２、ＨＳＴ３及びＨＳＴ４、並びにその他５つのヒト相同体であるｈＳＩＲＴ３、ｈＳＩＲＴ４、ｈＳＩＲＴ５、ｈＳＩＲＴ６及びｈＳＩＲＴ７が含まれる（Ｂｒａｃｈｍａｎｎ， ｅｔ ａｌ．， （１９９５） Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ． ９：２８８８、及びＦｒｙｅ， ｅｔ ａｌ．， （１９９９） ＢＢＲＣ ２６０：２７３）。好ましいサーチュインには、ＳＩＲＴ２よりもＳＩＲＴ１即ちｈＳＩＲＴ１及び／又はＳｉｒ２との相同性の高いもの、例えばＳＩＲＴ１には存在するが、ＳＩＲＴ２には存在しない、ＳＩＲＴ３が有するようなＮ末端配列の少なくとも一部を有するメンバーがある。
「ＳＩＲＴ１タンパク質」はサーチュイン脱アセチル化酵素のＳｉｒ２ファミリーのメンバーを指す。一実施形態において、ＳＩＲＴ１タンパク質には、酵母Ｓｉｒ２（ジェンバンク受入番号Ｐ５３６８５）、シノラブダイティス・エレガンスＳｉｒ−２．１（ジェンバンク受入番号ＮＰ＿５０１９１２）及びヒトＳＩＲＴ１（ジェンバンク受入番号ＮＭ＿０１２２３８及びＮＰ＿０３６３７０（又はＡＦ０８３１０６））及びヒトＳＩＲＴ２（ジェンバンク受入番号ＮＭ＿０１２２３７、ＮＭ＿０３０５９３、ＮＰ＿０３６３６９、ＮＰ＿０８５０９６及びＡＦ０８３１０７）タンパク質、並びにその等価物及び断片が含まれる。別の実施形態において、ＳＩＲＴ１タンパク質には、ジェンバンク受入番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９及びＰ５３６８５に記載のアミノ酸配列からなる配列を含むか、本質的にこの配列からなるポリペプチドが含まれる。ＳＩＲＴ１タンパク質には、ジェンバンク受入番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９及びＰ５３６８５に記載のアミノ酸配列の全て又は一部；ジェンバンク受入番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９及びＰ５３６８５に記載のアミノ酸配列と１〜約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５又はそれ以上の保存的アミノ酸置換基；ジェンバンク受入番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９及びＰ５３６８５と少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一のアミノ酸配列及びその機能的断片、を含むポリペプチドが含まれる。本発明のポリペプチドには又は
、ジェンバンク受入番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９及びＰ５３６８５の同族体（例えばオーソログ及びパラローグ）、変異体又は断片も含まれる。
「サーチュインの生物学的活性部分」は、脱アセチル化する能力等の生物学的活性を有するサーチュインタンパク質の一部を指す。サーチュインの生物学的活性部分は、サーチュインのコアドメインを含む場合がある。例えば、ＳＩＲＴ１核酸配列のヌクレオチド２３７〜９３２によりコードされるＳＩＲＴ１タンパク質配列のアミノ酸６２〜２９３は、ＮＡＤ＋結合ドメイン及び基質結合ドメインを包含する。このため、この領域は時にコアドメインと呼ばれる。同様にコアドメインと呼ばれることがあるその他のＳＩＲＴ１の生物学的活性部分には、ＳＩＲＴ１核酸配列のヌクレオチド８３４〜１３９４によりコードされるＳＩＲＴ１タンパク質配列のアミノ酸約２６１〜４４７；ＳＩＲＴ１核酸配列のヌクレオチド７７７〜１５３２によりコードされるＳＩＲＴ１タンパク質配列のアミノ酸約２４２〜４９３；ＳＩＲＴ１核酸配列のヌクレオチド８１３〜１５３８によりコードされるＳＩＲＴ１タンパク質配列のアミノ酸約２５４〜４９５が含まれる。
サーチュインの「直接活性化物質」は、サーチュインと結合することでそれを活性化する分子である。サーチュインの「直接阻害物質」は、サーチュインと結合することでそれを阻害する分子である。
包括的な広い意味合いで使用される「含む」という用語は、追加的な要素が含まれる場合があることを意味する。
「含む」という用語は、「含まれるが、これ（ら）に限定されない」という意味で使用される。「含む」及び「含まれるが、これ（ら）限定されない」という用語は同義で使用する。
「相同率」という用語は、２つのアミノ酸配列又は２つのヌクレオチド配列の間の配列の相同性を指す。相同性は、比較目的で各配列を整列化し、各配列中の位置を比較することによって測定することができる。比較した配列中の同じ位置が同じ塩基又はアミノ酸で占められている場合、それらの分子はその位置において相同となる。同じ部位が同じ又は類似（例えば立体的及び／又は電子的に類似）のアミノ酸残基で占められている場合、それらの分子はその位置において同族（類似）であると呼ぶことができる。同族性、類似性又は相同性を百分率で表したものが、比較した配列により占められる位置における相同又は類似のアミノ酸の数の関数を指す。ＦＡＳＴＡ、ＢＬＡＳＴ又はＥＮＴＲＥＺをはじめとする種々の整列化アルゴリズム及び／又はプログラムが使用される場合もある。ＦＡＳＴＡ及びＢＬＡＳＴは、ＧＣＧ配列分析パッケージ（ウィスコンシン大学［米国ウィスコンシン州マディソン］）の一部として利用可能であり、例えばデフォルトの設定で使用することができる。ＥＮＴＲＥＺは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（米国メリーランド州ベセスダ）を介して利用することができる。一実施形態において、２つの配列の相同率は、ＧＣＧプログラムを使用してギャップ重量１にて決定することができ、例えば、各アミノ酸のギャップは、２つの配列間で１つのアミノ酸又はヌクレオチドのミスマッチとなるかのように重み付けされる。
整列化のその他の技法については、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， ｖｏｌ． ２６６： Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ （１９９６）， ｅｄ． Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．， ａ ｄｉｖｉｓｉｏｎ
ｏｆ Ｈａｒｃｏｕｒｔ Ｂｒａｃｅ ＆ Ｃｏ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ， ＵＳＡに記載されている。好ましくは、配列内のギャップを許容する整列化プログラムは、配列を整列化するために使用するのがよい。Ｓｍｉｔｈ−Ｗａｔｅｒｍａｎは、配列の整列化においてギャップを許容するアルゴリズムの一種である。Ｍｅｔｈ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ７０： １７３−１８７ （１９９７）を参照されたい。又、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ−Ｗｕｎｓｃｈ整列化法を使用するＧＡＰプログラムを使用して、配列を整列化することもできる。代替の検索方法では、ＭＡＳＰＡＲコンピュータで作動するＭＰＳＲＣＨソフトウェアを使用する。ＭＰＳＲＣＨは、Ｓｍｉｔｈ−Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムを使用して、大規模並列処理コンピュータ上に配列を記録する。この手法は、遠距離で関連するマッチングをピックアップする能力を向上させ、特に小さなギャップ及びヌクレオチド配列エラーに対して耐性を持つ。核酸をコードしたアミノ酸配列を使用することで、タンパク質及びＤＮＡの両データベースを検索することができる。
「ポリヌクレオチド」及び「核酸」という用語は同義で使用される。これらは、あらゆる長さのヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド若しくはリボヌクレオチドの何れか、又はその類似体の重合体を指す。ポリヌクレオチドは既知又は未知の任意の三次元構造を有する場合があり、又任意の機能を果たす場合がある。以下がポリヌクレオチドの代表的な例であるが、これらに限定されない：遺伝子又は遺伝子断片のコード又は非コード領域、連鎖解析で規定された遺伝子座（複数の遺伝子座）、エクソン、イントロン、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、転移ＲＮＡ、リボソームＲＮＡ、リボザイム、ｃＤＮＡ、組み換えポリヌクレオチド、分枝ポリヌクレオチド、プラスミド、ベクター、任意の配列の単離ＤＮＡ、任意の配列の単離ＲＮＡ、核酸プローブ及びプライマー。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチド及びヌクレオチド類似体といった修飾ヌクレオチドを含む場合がある。ヌクレオチド構造に修飾がある場合は、ポリマーの会合前又は後にその修飾はなされる場合がある。ヌクレオチドの配列は非ヌクレオチドによって遮断される場合がある。ポリヌクレオチドは、例えば標識成分との抱合等により更に修飾される場合がある。「組み換え」ポリヌクレオチドという用語は、天然に発生するものではないか、非天然の状況において別のポリヌクレオチドと結合する、ゲノム、ｃＤＮＡ、半合成又は合成のポリヌクレオチドを意味する。
「患者」、「対象」又は「宿主」は、ヒト又はヒト以外の動物の何れかを指す。
アミノ酸配列に接続して使用される「実質的に同族」という用語は、互いに配列において実質的に相同であるか類似しており、立体配座の相同性をもたらし、それによって１つ以上の生物学的活性（免疫学的活性を含む）を有用な程度に保持する配列を指す。この用語は配列の共通の進化を暗示する意図は有さない。
「調節」という用語は当該分野で認知されており、反応の上方制御（活性化又は刺激）、下方制御（阻害又は抑制）、又はそれらの組み合わせた若しくは個別の両方を指す。
「予防的」又は「治療的」処置という用語は当該分野で認知されており、宿主への薬物の投与を指す。望ましくない状態（宿主動物の疾患又はその他の望ましくない状態）の臨床徴候の発現前に投与される場合、その処置は予防的であり、即ちその望ましくない状態が発現することから宿主を保護する効果を持つ。それに対し、望ましくない状態の発現後に投与される場合、その処置は治療的である（即ち、すでに存在する望ましくない状態又はその副作用を軽減、改善又は維持することを目的としている）。
「ほ乳動物」という用語は当該分野で既知であり、代表的なほ乳動物には、ヒト、霊長類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ及びげっ歯類（マウス及びラット等）が含まれる。
化合物を指して使用される「生物学的に利用可能な」という用語は当該分野で認知されており、それを投与された対象又は患者に吸収されるか、組み込まれるか、別の方法で生理学的に利用される化合物又は投与量の化合物の一部の形態を指す。
「薬学的に許容される塩」という用語は当該分野で認知されており、例えば本明細書に記載の組成物に含まれている塩をはじめとして、化合物の比較的毒性の低い無機酸及び有機酸が添加された塩を指す。
「薬学的に許容される担体」という用語は当該分野で認知されており、任意の臓器又は身体の一部から別の臓器又は身体の一部へその何れかの対象組成物又は成分を運ぶ又は輸送することに関与する、液体又は固体の充填剤、希釈液、調剤、溶媒又はカプセル材料等の薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを指す。何れの担体も、対象組成物及びその成分と適合し、患者に害を与えないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として作用する場合がある材料には、（１）乳糖、グルコース及びスクロース等の糖類；（２）コーンスターチ及びジャガイモデンプン等のデンプン類；（３）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース等のセルロース及びその誘導体；（４）トラガント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバター及び坐剤用ワックス等の調剤；（９）ピーナツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びダイズ油等の油類；（１０）プロピレングリコール等のグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール等のポリオール類；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル類；（１３）カンテン；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤；（１５）アルギニン酸；（１６）無発熱物質水；（１７）等張性生食水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；及び（２１）薬学的製剤に使用されるその他の非毒性の適合物質が含まれる。
「全身投与」、「全身投与する」、「局所投与」及び「局所投与する」という用語は当該分野で認知されており、患者の系に入り、代謝及びその他の類似のプロセスの対象となるような、中枢神経系に直接投与する以外の方法での、対象組成物、治療的又はその他の材料の投与を指す。
「非経口投与」及び「非経口投与する」という用語は当該分野で認知されており、経口投与及び局所投与以外の、通常は注射による投与法を指し、これには、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹膜内、経気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内及び胸骨内注射及び注入が含まれるが、これらに限定されない。
「転写制御配列」は、本明細書全体で使用される遺伝学的用語であり、開始シグナル、エンハンサー及びプロモーター等、それらと作動可能に結合されたタンパク質コード配列の転写を誘発又は制御するＤＮＡ配列を指す。好ましい実施形態において、組み換え遺伝子の１つの転写は、その発現が意図される細胞型において組み換え遺伝子の発現を制御するプロモーター配列（又はその他の転写制御配列）の制御下にあるのがよい。又、組み換え遺伝子は、本明細書に記載の遺伝子の天然形態の転写を制御する配列と同じであるか、異なる転写制御配列の制御下にあってもよいことも理解されたい。
「ベクター」は、挿入された核酸分子を宿主細胞の中及び／又は間に移送する自己複製核酸分子である。この用語には、核酸分子の細胞内への挿入に主として機能するベクター、核酸の複製に主として機能する複製ベクター、及びＤＮＡ又はＲＮＡの転写及び／又は翻訳に機能する発現ベクターが含まれる。又、上記の機能の１つ以上を提供するベクターも含まれる。本明細書で使用される「発現ベクター」は、適切な宿主細胞に導入された場
合にポリペプチドに転写及び翻訳できるポリヌクレオチドとして定義される。「発現系」は通常、目的とする発現産物を産生するべく機能できる発現ベクターからなる好適な宿主細胞を意味する。
病態又は疾患を「処置する」とは、その病態又は疾患の少なくとも１つの症状を治癒並びに改善することを指す。
「ｃｉｓ」という用語は当該分野で認知されており、２個の原子又は基を二重結合の周囲に整列させて、それらの原子又は基がその二重結合の同じ側にあるようにする整列を指す。Ｃｉｓ配置は、（Ｚ）配置と標示されることが多い。
「ｔｒａｎｓ」という用語は当該分野で認知されており、２個の原子又は基を二重結合の周囲に整列させて、それらの原子又は基がその二重結合の反対側にあるようにする整列を指す。Ｔｒａｎｓ配置は、（Ｅ）配置と標示されることが多い。
「共有結合」という用語は当該分野で認知されており、電子が静電気により２つの原子の両方の核に引き付けられ、その核間の電子密度の上昇による正味の作用が核間の反発力を相殺する、２つの原子間の結合を指す。共有結合という用語には、その結合が金属イオンとのものである場合には配位結合が含まれる。
「治療剤」という用語は当該分野で認知されており、対象の局所又は全身に作用する生物学的、生理学的又は薬理学的活性物質である何れかの化学成分を指す。この用語は又、疾患の診断、治癒、緩和、処置若しくは予防、又は動物若しくはヒトにおける望ましい肉体的又は精神的発達及び／又は状態の強化に使用することを目的とした何れかの物質も意味する。
「治療効果」という用語は当該分野で認知されており、薬理学的活性物質によりもたらされる動物、特にほ乳動物、更に具体的にはヒトの局所又は全身的効果を指す。「治療有効量」という語句は、何れかの処置に適用できる妥当な利益／リスク比で何らかの望ましい局所又は全身的効果をもたらすような物質の量を意味する。こうした物質の治療有効量は、処置する対象及び疾患状態、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与方法等によって異なるが、これらは当業者には容易に決定できることである。例えば、本明細書に記載の特定の組成物は、こうした処置に適用できる妥当な利益／リスク比で神経変性障害又は血液凝固障害又はその合併症に望ましい効果をもたらすのに十分な量で投与される場合がある。
「合成」という用語は当該分野で認知されており、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける化学又は酵素合成による生成を指す。
「メソ化合物」という用語は当該分野で認知されており、少なくとも２つの不斉中心を有するがその対称の面又は点によりアキラルである化学化合物を指す。
「キラル」という用語は当該分野で認知されており、それ自身の鏡像の上に重ねることができない特性を有する分子を指すのに対し、「アキラル」という用語はそれ自身の鏡像の上に重ねることができる分子を指す。「プロキラル分子」という用語は、特別なプロセスを経てキラル分子に変換される可能性を有する分子である。
「立体異性体」という用語は当該分野で認知されており、同一の化学構成を有するが、空間内の原子又は基の配置が異なる化合物を指す。特に、「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることのできない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。一方、「ジ
アステレオマー」は、２つ以上の不斉中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。
更に、「立体選択的プロセス」とは、その産物のその他の可能な立体異性体よりも反応産物の特定の立体異性体が優先的に生成されるプロセスである。「エナンチオ選択的プロセス」は、ある反応産物の２つの可能なエナンチオマーのうち１つが優先して生成されるプロセスである。
「位置異性体」という用語は当該分野で認知されており、同じ分子式を有するが原子の連結性が異なる化合物を指す。したがって、「位置選択的プロセス」は、幾つかの中から特定の位置異性体が優先的に生成されるプロセスであり、例えば、特定の位置異性体の収率が統計学的に有意に上昇するような反応である。
「エピマー」という用語は当該分野で認知されており、同一の化学構成を有し、１つ以上の立体中心を含むが、これらの立体中心のうちの１つのみにおいて配置が異なる分子を指す。
「ＥＤ５０」という用語は当該分野で認知されている。特定の実施形態において、ＥＤ５０はその最大反応又は効果の５０％が生じる薬物の用量、或いは被験物質又は製剤の５０％で規定の反応を生じる用量を意味する。「ＬＤ５０」という用語は当該分野で認知されている。特定の実施形態において、ＬＤ５０は被検者の５０％が死亡する薬物の用量を意味する。「治療指数」という用語は当該分野で認知されている用語であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０として定義される薬物の治療指数を指す。
「構造活性相関」又は「（ＳＡＲ）」という用語は当該分野で認知されており、薬物又はその他の化合物の分子構造を変化させることで、その生物学的活性、例えば受容体、酵素、核酸又はその他の標的等との相互作用が変化する方法等を指す。
「脂肪族」という用語は当該分野で認知されており、直鎖、分枝、環状のアルカン、アルケン又はアルキンを指す。特定の実施形態において、本発明の化合物の脂肪族基は直鎖又は分枝であって、１〜約２０個の炭素原子を有する。
「アルキル」という用語は当該分野で認知されており、これには、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基及びシクロアルキル置換アルキル基をはじめとする飽和脂肪族基が含まれる。特定の実施形態において、直鎖又は分枝鎖アルキルは、その主鎖において約３０個以下の炭素原子（例えば直鎖ではＣ１−Ｃ３０、分枝鎖ではＣ３−Ｃ３０）、或いは約２０個以下の炭素原子を有する。同様に、シクロアルキル類はその環構造において約３〜約１０個、或いは約５、６又は７個の炭素原子を有する。「アルキル」という用語は又、ハロ置換アルキル類を含むものとしても定義される。
「アラルキル」という用語は当該分野で認知されており、アリール基で置換されたアルキル基を指す（芳香族又はヘテロ芳香族基等）。
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は当該分野で認知されており、前述のアルキル類と長さで類似しており置換することができるが、少なくとも１つの二重結合又は三重結合をそれぞれに含む、不飽和脂肪族基を指す。
炭素の数について特に記載がない限り、「低アルキル」とは、上に定義される通りであるが１〜約１０個、或いは１〜約６個の炭素原子をその主鎖において有するアルキル基を
指す。同様に、「低アルケニル」及び「低アルキニル」も類似の鎖長を有する。
「ヘテロ原子」という用語は当該分野で認知されており、炭素又は水素以外の何れかの元素の原子を指す。ヘテロ原子の例には、ボロン、窒素、酸素、リン、硫黄及びセレンが含まれる。
「アリール」という用語は当該分野で認知されており、例えばベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジン等の０〜４個のヘテロ原子が含まれる場合がある、５、６及び７員環の単環式芳香族基を指す。環構造においてヘテロ原子を有するアリール基は又、「アリール複素環」又は「複素環式芳香族」とも呼ばれる場合がある。芳香環は、１つ以上の環上において、上述のような置換基、例えばハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、複素環、芳香族又はヘテロ芳香族成分、−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換される場合がある。「アリール」という用語には又、複数の環状環を有する多環式環系も含まれ、複数の炭素が２つの隣接環に共通であって（それらの環は「縮合環」である）、そのうちの少なくとも１つの環は芳香族であり、例えばその他の環状環はシクロアルキル類、シクロアルケニル類、シクロアルキニル類、アリール類及び／又は複素環類である場合がある。
「オルソ」、「メタ」及び「パラ」という用語は当該分野で認知されており、それぞれ１，２−、１，３−及び１，４−といった２個の置換基を有するベンゼン類を指す。例えば、１，２−ジメチルベンゼン及びオルソ−ジメチルベンゼンという名称は同義である。
「複素環式」又は「複素環基」という用語は当該分野で認知されており、環構造に１〜４個のヘテロ原子が含まれる、３〜約１０員環、或いは３〜約７員環の環構造を指す。複素環は又多環である場合がある。複素環基には、例えばチオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサンテン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、ラクトン類、アゼチジノン類及びピロリジノン類等のラクタム類、スルタム類、スルトン類等が含まれる。複素環は１つ以上の位置において上述のような置換基、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、複素環、芳香族又はヘテロ芳香族成分、−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換される場合がある。
「多環式」又は「多環基」という用語は当該分野で認知されており、複数の炭素が２つの隣接環に共通であって、それらの環は「縮合環」である、複数の環（例えばシクロアルキル類、シクロアルケニル類、シクロアルキニル類、アリール類及び／又は複素環）を指す。隣接しない原子を介して結合している環を「架橋」環と呼ぶ。多環の各環は、上述のような置換基、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホ
ネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、複素環、芳香族又はヘテロ芳香族成分、−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換される場合がある。
「炭素環」という用語は当該分野で認知されており、環の各原子が炭素である芳香族又は非芳香族の環を指す。
「ニトロ」という用語は当該分野で認知されており、−ＮＯ２を指す。「ハロゲン」という用語は当該分野で認知されており、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを指す。「スルフヒドリル」という用語は当該分野で認知されており、−ＳＨを指す。「ヒドロキシル」という用語は−ＯＨを意味する。「スルホニル」という用語は当該分野で認知されており、−ＳＯ２を指す。「ハリド」はハロゲン類の対応する陰イオンを指し、「シュードハリド」はＣｏｔｔｏｎ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎによる”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”の５６０ページに記載の定義を有する。
「アミン」及び「アミノ」という用語は当該分野で認知されており、未置換及び置換アミンの両方、例えば以下の一般化学式によって表される場合がある成分を指し：
Figure 2008527002
 式中、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表すか、Ｒ５０及びＲ５１が、結合するＮ原子と共に一緒になって、環構造に４〜８原子を有する複素環を完成させ；Ｒ６１はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環であり；ｍは０又は１〜８までの整数である。特定の実施形態において、Ｒ５０又はＲ５１の１つのみがカルボニルである場合があり、例えば、Ｒ５０、Ｒ５１及び窒素は共に一緒になってイミドを形成しない。他の実施形態において、Ｒ５０及びＲ５１（及び場合によりＲ５２）は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。このため、「アルキルアミン」という用語には、上に定義した通り、それに結合する置換又は未置換アルキルを有するアミン基が含まれ、即ち、Ｒ５０及びＲ５１の少なくとも一方はアルキル基である。
「アシルアミノ」という用語は当該分野で認知されており、以下の一般化学式によって表される場合がある成分を指し：
Figure 2008527002
 式中、Ｒ５０は上に定義した通りであり、Ｒ５４は水素、アルキル、アルケニル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、ｍ及びＲ６１は上に定義した通りである。
「アミド」という用語はアミノ置換カルボニルとして当該分野で認知されており、以下の一般化学式によって表される場合がある成分を含み：
Figure 2008527002
 式中、Ｒ５０及びＲ５１は上に定義した通りである。アミド類の特定の実施形態は、不安定な場合があるイミドを含まない場合がある。
「アルキルチオ」という用語は、上に定義した通り、それに結合する硫黄ラジカルを有するアルキル基を指す。特定の実施形態において、「アルキルチオ」成分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル及び−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１の１つにより表され、式中、ｍ及びＲ６１は上に定義した通りである。代表的なアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオ等が含まれる。
「カルボニル」という用語は当該分野で認知されており、これには、以下の一般化学式によって表される場合があるような成分が含まれ：
Figure 2008527002
 式中、Ｘ５０は結合であるか、酸素又は硫黄を表し、Ｒ５５及びＲ５６は水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１又は薬学的に許容される塩を表し、Ｒ５６は水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、式中、ｍ及びＲ６１は上に定義した通りである。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５又はＲ５６が水素ではない場合、本化学式は「エステル」を表す。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５が上に定義した通りである場合、その成分は本明細書においてカルボキシル基と呼ばれ、特にＲ５５が水素である場合、本化学式は「カルボキシル酸」を表す。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５６が水素である場合、本化学式は「ギ酸塩」を表す。一般的に上記の化学式の酸素原子が硫黄で置換される場合、その化学式は「チオールカルボニル」基を表す。Ｘ５０が硫黄であり、Ｒ５５又はＲ５６が水素ではない場合、本化学式は「チオールエステル」を表す。Ｘ５０が硫黄であり、Ｒ５５が水素である場合、本化学式は「チオールカルボキシル酸」を表す。Ｘ５０が硫黄であり、Ｒ５６が水素である場合、本化学式は「チオールギ酸塩」を表す。一方、Ｘ５０が結合であり、Ｒ５５が水素ではない場合、本化学式は「ケトン」基を表す。Ｘ５０が結合であり、Ｒ５５が水素である場合、本化学式は「アルデヒド」基を表す。
「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は当該分野で認知されており、上に定義した通り、それに結合した酸素ラジカルを有するアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれる。「エーテル」は酸素で共有結合した２個の炭化水素である。したがって、アルキルをエーテルにする当該アルキルの置換基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（式中ｍ及びＲ６１は上に記載した通りである）の１つによって表されるようなアルコキシルであるか、それに類似している。
「スルホン酸塩」という用語は当該分野で認知されており、以下の一般化学式によって表される場合がある成分を指し：
Figure 2008527002
 式中、Ｒ５７は電子対、水素、アルキル、シクロアルキル又はアリールである。
「硫酸塩」という用語は当該分野で認知されており、これには、以下の一般化学式によって表される場合がある成分が含まれ：
Figure 2008527002
 式中、Ｒ５７は上に定義した通りである。
「スルホンアミド」という用語は当該分野で認知されており、これには、以下の一般化学式によって表される場合がある成分が含まれ：
Figure 2008527002
 式中、Ｒ５０及びＲ５６は上に定義した通りである。
「スルファモイル」という用語は当該分野で認知されており、以下の一般化学式によって表される場合がある成分を指し：
Figure 2008527002
 式中、Ｒ５０及びＲ５１は上に定義した通りである。
「スルホニル」という用語は当該分野で認知されており、以下の一般化学式によって表される場合がある成分を指し：
Figure 2008527002
 式中、Ｒ５８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールの何れか１つである。
「スルホキシド」という用語は当該分野で認知されており、以下の一般化学式によって表される場合がある成分を指し：
Figure 2008527002
 式中、Ｒ５８は上に定義した通りである。
「ホスホリル」という用語は当該分野で認知されており、一般的に以下の化学式によって表される場合があり：
Figure 2008527002
 式中、Ｑ５０はＳ又はＯを表し、Ｒ５９は水素、低アルキル又はアリールを表す。例えばアルキルを置換するために使用する場合、ホスホリルアルキルのホスホリル基は、以下の一般化学式によって表される場合があり：
Figure 2008527002
 式中、Ｑ５０及びＲ５９はそれぞれ独立して上に定義した通りであり、Ｑ５１はＯ、Ｓ又はＮである。Ｑ５０がＳである場合、ホスホリル成分は「ホスホロチオエート」である。
「ホスホアミダイト」という用語は当該分野で認知されており、以下の一般化学式によって表される場合があり：
Figure 2008527002
 式中、Ｑ５１、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５９は上に定義した通りである。
「ホスホンアミダイト」という用語は当該分野で認知されており、以下の一般化学式によって表される場合があり：
Figure 2008527002
 式中、Ｑ５１、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５９は上に定義した通りであり、Ｒ６０は低アルキル又はアリールである。
類似の置換はアルケニル及びアルキニル基に対しても行われ、例えばアミノアルケニル類、アミノアルキニル類、アミドアルケニル類、アミドアルキニル類、イミノアルケニル類、イミノアルキニル類、チオアルケニル類、チオアルキニル類、カルボニル置換アルケニル類又はアルキニル類を生成する場合がある。各表現、例えばアルキル、ｍ、ｎ等の定義は、任意の構造で１回以上生じる場合、同じ構造の別の場所におけるその定義とは独立したものであることが意図される。
「セレノアルキル」という用語は当該分野で認知されており、それに結合する置換セレノ基を有するアルキル基を指す。アルキル上で置換される場合がある代表的な「セレノエーテル類」は、−Ｓｅ−アルキル、−Ｓｅ−アルケニル、−Ｓｅ−アルキニル及び−Ｓｅ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（式中ｍ及びＲ６１は上に定義した通りである）の１つから選択される。
トリフリル、トシル、メシル及びノナフリルという用語は当該分野で認知されており、それぞれトリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル及びノナフルオロブタンスルホニル基を指す。トリフレート、トシレート、メシレート及びノナフレートという用語は当該分野で認知されており、それぞれトリフルオロメタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル及びノナフルオロブタンスルホン酸エステル官能基及び前記の基を含有する分子を指す。
略号Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ及びＭｓは、それぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル及びメタンスルホニルを指す。当該分野の有機化学者が使用する略号のより包括的なリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各号の創刊号に掲載されている。このリストは、主にＳｔａｎｄａｒｄ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓという標題の表に掲載されている。
本明細書に記載の組成物に含有される特定の化合物は、特に幾何的又は立体異性の形態で存在する場合が在る。更に、化合物は又光学活性を有する場合もある。本明細書では、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物及びその他の混合物をはじめとするこうした全ての化合物が考慮されている。この他に不斉な炭素原子も、アルキル基等の置換基に存在する場合がある。こうした異性体及びその混合物は全て本明細書に包含される。
例えば、化合物の特定のエナンチオマーが必要な場合、これは不斉合成によって、又はキラル補助基による派生によって調製され、結果として得られるジアステレオマーの混合物を分離し補助基を除去して、目的の純粋なエナンチオマーを得る場合がある。或いは、分子がアミノ等の塩基性の官能基又はカルボキシル等の酸性の官能基を含有する場合、ジアステレオマー塩を適切な、場合により活性を有する酸又は塩で生成し、そうして生成されたジアステレオマーを当該分野で既知の分別結晶又はクロマトグラフィー手段によって
分割して、純粋なエナンチオマーを回収する。
「置換」又は「置換される」という用語には、こうした置換が置換原子及び置換基の許容される原子価に従って行われており、置換の結果、安定した化合物、例えば転位、環化、脱離又はその他の反応によって自然に変容することがない化合物が得られるという暗黙の条件が含まれる。
「置換」という用語も又、有機化合物の許容される全ての置換基を含むように考慮されている。広い観点から言えば、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分枝及び直鎖、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。代表的な置換基には、例えば本明細書において上に記載したものが含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物において１つ以上である場合があり、それぞれ同じである場合もあれば、異なる場合もある。窒素等のヘテロ原子は、水素置換基及び／又はヘテロ原子の原子価に適う本明細書に記載の有機化合物の許容される置換基を有する場合がある。化合物は、有機化合物の許容される置換基によって如何なる方法でも制限されるものとして意図されない。
化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ， ６７ｔｈ Ｅｄ．， １９８６−８７の扉に記載されるＣＡＳ方式の周期表に従って同定される。
「保護基」という用語は当該分野で認知されており、反応性を有する可能性がある官能基を望まない化学変容から保護する一時的な置換基を指す。こうした保護基の例には、カルボキシル酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、アルデヒド及びケトンそれぞれのアセタール及びケタールが含まれる。保護基の化学分野は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （２ｎｄ ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１）で考察されている。
「ヒドロキシル保護基」という用語は当該分野で認知されており、合成手順時における望まない反応からヒドロキシル基を保護することを意図した基を指し、これには、例えばベンジル又はその他の好適なエステル又は当該分野で既知のエーテル基が含まれる。
「カルボキシル保護基」という用語は当該分野で認知されており、合成手順時における望まない反応から、アミノ酸若しくはペプチドのＣ末端又は酸性のアゼピン環若しくはヒドロキシルアゼピン環置換基といったカルボキシル酸基を保護することを意図した基を指す。カルボキシル基の保護基の例には、ベンジルエステル、シクロヘキシルエステル、４−ニトロベンジルエステル、ｔ−ブチルエステル、４−ピリジルメチルエステル等が含まれる。
「アミノ遮断基」という用語は当該分野で認知されており、その他任意の官能基で行われている反応にアミノ基が参加するのを妨げるが、望ましい時にそのアミンから除去することのできる基を指す。こうした基については、上述のＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ ＷｕｔｓのＣｈ．７及びＢａｒｔｏｎ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｃｈ．２ （ＭｃＯｍｉｅ， ｅｄ．， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９７３）で考察されている。好適な基の例には、ホルミル、ダンシル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、スクシニル、メトキシスクシニルといったアシル保護基、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジルといったベンジル及び置換ベンジル並びにトリフェニルメチル；化学式−ＣＯＯＲの基であって、式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２，２，２−トリクロ
ロエチル、１−メチル−１−フェニルエチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、ビニル、アリル、フェニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル及び２，４−ジクロロベンジルといった基を含むもの；ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル及びｐ−メトキシベンゾイルといったアシル基及び置換アシル；メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロフェニルエチル及びｐ−トルエンスルホニル−アミノカルボニルといったその他の基が含まれるが、これらに限定されない。好ましいアミノ遮断基は、ベンジル（−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、アシル［Ｃ（Ｏ）Ｒ１］又はＳｉＲ１３（式中Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、ハロメチル又は２−ハロ−置換−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）である）；例えばカルボニルベンジルオキシ（Ｃｂｚ）といった芳香族ウレタン保護基；及びｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）又は９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）といった芳香族ウレタン保護基である。
各表現、例えば低アルキル、ｍ、ｎ等の定義は、任意の構造で１回以上生じる場合、同じ構造の別の場所におけるその定義とは独立したものであることが意図される。
「電子求引基」という用語は当該分野で認知されており、隣接する原子から価電子を引き寄せる置換基の傾向、例えば、置換基が隣接する原子に対して電気陰性であることを指す。電子求引能の程度の定量は、Ｈａｍｍｅｔｔシグマ（σ）定数によって求められる。この既知の定数は、多くの文献、例えばＭａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２５１−５９ （ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９７７）に記載されている。Ｈａｍｍｅｔｔ定数の値は、一般的に電子供与基では負であり（ＮＨ２の場合σ（Ｐ）＝−０．６６）、電子求引基では正である（ニトロ基の場合σ（Ｐ）＝０．７８）（σ（Ｐ）はパラ置換を示す）。代表的な電子求引基には、ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、クロリド等が含まれる。代表的な電子供与基には、アミノ、メトキシ等が含まれる。
２． 代表的なサーチュイン活性化化合物
一実施形態において、代表的なサーチュイン活性化化合物は、Ｈｏｗｉｔｚ， ｅｔ ａｌ．， （２００３） Ｎａｔｕｒｅ ４２５： １９１に記載されるものであり、これには、例えば、レスベラトロール（３，５，４’−トリヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−スチルベン）、ブテイン（３，４，２’，４’−テトラヒドロキシカルコン）、ピセアタンノール（３，５，３’，４’−テトラヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−スチルベン）、イソリキリチゲニン（４，２’，４’−トリヒドロキシカルコン）、フィセチン（３，７，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン）、ケルセチン（３，５，７，３’，４’−ペンタヒドロキシフラボン）、デオキシラポンチン（３，５−ジヒドロキシ−４’−メトキシスチルベン３−Ｏ−β−Ｄ−グルコシド）；ｔｒａｎｓ−スチルベン；ラポンチン（３，３’，５−トリヒドロキシ−４’−メトキシスチルベン３−Ｏ−β−Ｄ−グルコシド）；ｃｉｓ−スチルベン；ブテイン（３，４，２’，４’−テトラヒドロキシカルコン）；３，４，２’，４’，６’−ペンタヒドロキシカルコン；カルコン；７，８，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン；３，６，２’，３’−テトラヒドロキシフラボン；４’−ヒドロキシフラボン；５，４’−ジヒドロキシフラボン；５，７−ジヒドロキシフラボン；モリン（３，５，７，２’，４’−ペンタヒドロキシフラボン）；フラボン；５−ヒドロキシフラボン；（−）−エピカテキン（ヒドロキシ部位：３，５，７，３’，４’）；（−）−カテキン（ヒドロキシ部位：３，５，７，３’，４’）；（−）−ガロカテキン（ヒドロキシ部位：３，５，７，３’，４’，５’）；（＋）−カテキン（ヒドロキシ部位：３，５，７，３’，４’）；５，７，３’，４’，５’−ペンタヒドロキシフラボン；ルテオリン（５，７，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン）；３，６，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン；７，３’，４’，５’−テトラヒドロキシフラボン；カンフェロール
（３，５，７，４’−テトラヒドロキシフラボン）；６−ヒドロキシアピゲニン（５，６，７，４’−テトラヒドロキシフラボン；スクテラレイン；アピゲニン（５，７，４’−トリヒドロキシフラボン）；３，６，２’，４’−テトラヒドロキシフラボン；７，４’−ジヒドロキシフラボン；ダイゼイン（７，４’−ジヒドロキシイソフラボン）；ゲニステイン（５，７，４’−トリヒドロキシフラバノン）；ナリンゲニン（５，７，４’−トリヒドロキシフラバノン）；３，５，７，３’，４’−ペンタヒドロキシフラバノン；フラバノン；塩化ペラルゴニジン（３，５，７，４’−塩化テトラヒドロキシフラビリウム）；ヒノキチオール（ｂ−ツヤプリシン；２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン）；Ｌ−（＋）−エルゴチオネイン（（Ｓ）−ａ−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−チオキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−エタンアミニウム分子内塩）；カフェイン酸フェニルエステル；ＭＣｌ−１８６（３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン）；ＨＢＥＤ（Ｎ，Ｎ’−ジ−（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸＋Ｈ２Ｏ）；アンブロキソール（ｔｒａｎｓ−４−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジルアミノ）シクロヘキサン＋ＨＣｌ）；及びＵ−８３８３６Ｅ（（−）−２−（（４−（２，６−ジ−１−ピロリジニル−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−ｏｌ＋２ＨＣｌ）が含まれる。その類似体及び誘導体も使用することができる。
その他のサーチュイン活性化化合物は、以下の化学式１〜２５、３０、３２〜６５及び６９〜８８の何れかを有する場合がある。一実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式１のスチルベン又はカルコン化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４及びＲ’５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２又はカルボキシルを表し；
ＲはＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキルを表し；
ＭはＯ、ＮＲ又はＳを表し；
Ａ−Ｂは二価のアルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、スルホンアミド、ジアゾ、エーテル、アルキルアミノ、アルキルスルフィド、ヒドロキシルアミン又はヒドラジン基を表し；及び
ｎは０又は１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０である。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１である。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式１及びその付随する定義の化合物であり、式中Ａ−Ｂはエテニルである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合
物は、化学式１及びその付随する定義の化合物であり、式中Ａ−ＢはＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２−である。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式１及びその付随する定義の化合物であり、式中ＭはＯである。更なる実施形態において、方法は、化学式１及びその付随する定義の化合物を含み、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４及びＲ’５はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式１及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２、Ｒ４及びＲ’３はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式１及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式１及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式１及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式１及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２及びＲ’２はＯＨであり；Ｒ４はＯ−β−Ｄ−グルコシドであり；Ｒ’３はＯＣＨ３である。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式１及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２はＯＨであり；Ｒ４はＯ−β−Ｄ−グルコシドであり；Ｒ’３はＯＣＨ３である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０であり；Ａ−Ｂはエテニルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４及びＲ’５はＨである（ｔｒａｎｓスチルベン）。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり；Ａ−Ｂはエテニルであり；ＭはＯであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４及びＲ’５はＨである（カルコン）。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０であり；Ａ−Ｂはエテニルであり；Ｒ２、Ｒ４及びＲ’３はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４及びＲ’５はＨである（レスベラトロール）。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０であり；Ａ−Ｂはエテニルであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’４及びＲ’５はＨである（ピセアタンノール）。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり；Ａ−Ｂはエテニルであり；ＭはＯであり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’４及びＲ’５はＨである（ブテイン）。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり；Ａ−Ｂはエテニルであり；ＭはＯであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’４及びＲ’５はＨである（３，４，２’，４’，６’−ペンタヒドロキシカルコン）。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０であり；Ａ−Ｂはエテニルであり；Ｒ２及びＲ’２はＯＨであり；Ｒ４はＯ−β−Ｄ−グルコシドであり；Ｒ’３はＯＣＨ３であり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’４及びＲ’５はＨである（ラポンチン）。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０であり；Ａ−Ｂはエテニルであり；Ｒ２はＯＨであり；Ｒ４はＯ−β−Ｄ−グルコシドであり；Ｒ’３はＯＣＨ３であり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４及びＲ’５はＨである（デオキシラポンチン）。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０であり；Ａ−Ｂは−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２−であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’４及びＲ’５はＨである（ＮＤＧＡ）。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式２のフラバノン化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５及びＲ”はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２又はカルボキシルを表し；
ＲはＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキルを表し；
ＭはＨ２、Ｏ、ＮＲ又はＳを表し；
ＺはＣＲ、Ｏ、ＮＲ又はＳを表し；
ＸはＣＲ又はＮを表し；
ＹはＣＲ又はＮを表す。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｘ及びＹは何れもＣＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式２及びその付随する定義の化合物であり、式中ＭはＯである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式２及びその付随する定義の化合物であり、式中ＭはＨ２である。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式２及びその付随する定義の化合物であり、式中ＺはＯである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ”はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ”はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ”はアルコキシカルボニルである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１は
Figure 2008527002
 である。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５及びＲ”はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２、Ｒ４及びＲ’３はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３及びＲ”はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３及びＲ”はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４及びＲ”はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｘ及びＹはＣＨであり；ＭはＯであり；ＺはＯであり；Ｒ”はＨであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５及びＲ”はＨである（フラバノン）。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｘ及びＹはＣＨであり；ＭはＯであり；ＺはＯであり；Ｒ”はＨであり；Ｒ２、Ｒ４及びＲ’３はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４及びＲ’５はＨである（ナリンゲニン）。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｘ及びＹはＣＨであり；ＭはＯであり；ＺはＯであり；Ｒ”はＯＨであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’４及びＲ’５はＨである（３，５，７，３’，４’−ペンタヒドロキシフラバノン）。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｘ及びＹはＣＨであり；ＭはＨ２であり；ＺはＯであり；Ｒ”はＯＨであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’４及びＲ’５はＨである（エピカテキン）。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｘ及びＹはＣＨであり；ＭはＨ２であり；ＺはＯであり；Ｒ”はＯＨであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３及びＲ’４はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１及びＲ’５はＨである（ガロカテキン）。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｘ及びＹはＣＨであり；ＭはＨ２であり；ＺはＯであり；Ｒ”は
Figure 2008527002
 であり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４及びＲ”はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１及びＲ’５はＨである（没食子酸エピガロカテキン）。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式３のイソフラバノン化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５及びＲ”１はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２又はカルボキシルを表し；
ＲはＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキルを表し；
ＭはＨ２、Ｏ、ＮＲ又はＳを表し；
ＺはＣ（Ｒ）２、Ｏ、ＮＲ又はＳを表し；
ＸはＣＲ又はＮを表し；
ＹはＣＲ又はＮを表す。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式４のフラボン化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４及びＲ’５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２又はカルボキシルを表し；
ＲはＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキルを表し；
ＭはＨ２、Ｏ、ＮＲ又はＳを表し；
ＺはＣＲ、Ｏ、ＮＲ又はＳを表し；
ＸはＣＲ”又はＮを表し、式中
Ｒ”はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２又はカルボキシルを表す。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＸはＣである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＸはＣＲである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＺはＯである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＭはＯである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ”はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ”はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４及びＲ’５はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３及びＲ’４はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ３、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ’３及びＲ’４はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２、Ｒ４及びＲ’３はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ’３はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２、Ｒ４及びＲ’３はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュ
イン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ３、Ｒ’１及びＲ’３はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２及びＲ’３はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ３、Ｒ’１及びＲ’２はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ’３はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ４及びＲ’３はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２及びＲ４はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’１及びＲ’３はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ４はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３及びＲ’４はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ’３及びＲ’４はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＸはＣＨであり；ＺはＯであり；ＭはＯであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４及びＲ’５はＨである（フラボン）。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＸはＣＯＨであり；ＺはＯであり；ＭはＯであり；Ｒ２、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’４及びＲ’５はＨである（フィセチン）。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＸはＣＨであり；ＺはＯであり；ＭはＯであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３及びＲ’４はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１及びＲ’５はＨである（５，７，３’，４’，５’−ペンタヒドロキシフラボン）。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＸはＣＨであり；ＺはＯであり；ＭはＯであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’４及びＲ’５はＨである（ルテオリン）。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＸはＣＯＨであり；ＺはＯであり；ＭはＯであり；Ｒ３、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’４及びＲ’５はＨである（３，６，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン）。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＸはＣＯＨであり；ＺはＯであり；ＭはＯであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’４及びＲ’５はＨである（ケルセチン）。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＸはＣＨであり；ＺはＯであり；ＭはＯであり；Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ’３及びＲ’４はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１及びＲ’５はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＸはＣＯＨであり；ＺはＯであり；ＭはＯであり；Ｒ２、Ｒ４及びＲ’３はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４及びＲ’５はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＸはＣＨであり；ＺはＯであり；ＭはＯであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ’３はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４及びＲ’５はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及
びその付随する定義の化合物であり、式中ＸはＣＨであり；ＺはＯであり；ＭはＯであり；Ｒ２、Ｒ４及びＲ’３はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４及びＲ’５はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＸはＣＯＨであり；ＺはＯであり；ＭはＯであり；Ｒ３、Ｒ’１及びＲ’３はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’４及びＲ’５はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＸはＣＨであり；ＺはＯであり；ＭはＯであり；Ｒ２及びＲ’３はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４及びＲ’５はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＸはＣＯＨであり；ＺはＯであり；ＭはＯであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’３、Ｒ’４及びＲ’５はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＸはＣＯＨであり；ＺはＯであり；ＭはＯであり；Ｒ３、Ｒ’１及びＲ’２はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’３、Ｒ’４及びＲ’５はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＸはＣＨであり；ＺはＯであり；ＭはＯであり；Ｒ’３はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４及びＲ’５はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＸはＣＨであり；ＺはＯであり；ＭはＯであり；Ｒ４及びＲ’３はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４及びＲ’５はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＸはＣＨであり；ＺはＯであり；ＭはＯであり；Ｒ２及びＲ４はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４及びＲ’５はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＸはＣＯＨであり；ＺはＯであり；ＭはＯであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’１及びＲ’３はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’２、Ｒ’４及びＲ’５はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＸはＣＨであり；ＺはＯであり；ＭはＯであり；Ｒ４はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４及びＲ’５はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＸはＣＯＨであり；ＺはＯであり；ＭはＯであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３及びＲ’４はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１及びＲ’５はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＸはＣＯＨであり；ＺはＯであり；ＭはＯであり；Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ’３及びＲ’４はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１及びＲ’５はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＸはＣＯＨであり；ＺはＯであり；ＭはＯであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨであり；Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’４及びＲ’５はＨである。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式５のイソフラボン化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４及びＲ’５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２又はカルボキシルを表し；
ＲはＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキルを表し；
ＭはＨ２、Ｏ、ＮＲ又はＳを表し；
ＺはＣ（Ｒ）２、Ｏ、ＮＲ又はＳを表し；
ＹはＣＲ”又はＮを表わし、式中
Ｒ”はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２又はカルボキシルを表す。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５及びその付随する定義の化合物であり、式中ＹはＣＲ”である。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５及びその付随する定義の化合物であり、式中ＹはＣＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５及びその付随する定義の化合物であり、式中ＺはＯである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５及びその付随する定義の化合物であり、式中ＭはＯである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２及びＲ’３はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２、Ｒ４及びＲ’３はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５及びその付随する定義の化合物であり、式中ＹはＣＨであり；ＺはＯであり；ＭはＯであり；Ｒ２及びＲ’３はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４及びＲ’５はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５及びその付随する定義の化合物であり、式中ＹはＣＨであり；ＺはＯであり；ＭはＯであり；Ｒ２、Ｒ４及びＲ’３はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４及びＲ’５はＨである。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式６のアントシアニジン化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５及びＲ’６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２又はカルボキシルを表し；
ＲはＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキルを表し；
Ａ−はＣｌ−、Ｂｒ−又はＩ−から選択される陰イオンを表す。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６及びその付随する定義の化合物であり、式中Ａ−はＣｌ−である。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７及びＲ’４はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ’３及びＲ’４はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ’３、Ｒ’４及びＲ’５はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６及びその付随する定義の化合物であり、式中Ａ−はＣｌ−であり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７及びＲ’４はＯＨであり；Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’５及びＲ’６はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６及びその付随する定義の化合物であり、式中Ａ−はＣｌ−であり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ’３及びＲ’４はＯＨであり；Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ’２、Ｒ’５及びＲ’６はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６及びその付随する定義の化合物であり、式中Ａ−はＣｌ−であり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ’３、Ｒ’４及びＲ’５はＯＨであり；Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ’２及びＲ’６はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式７によって表されるスチルベン、カルコン又はフラボン化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｍは存在しないかＯであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４及びＲ’５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２又はカルボキシルを表し；
ＲａはＨを表すかＲａの２例が結合を形成し；
ＲはＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキルを表し；
ｎは０又は１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及びその付随する定
義によって表される活性化化合物であり、式中ｎは０である。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及びその付随する定義によって表される活性化化合物であり、式中ｎは１である。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及びその付随する定義によって表される活性化化合物であり、式中Ｍは存在しない。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及びその付随する定義によって表される活性化化合物であり、式中ＭはＯである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及びその付随する定義によって表される活性化化合物であり、式中ＲａはＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及びその付随する定義によって表される活性化化合物であり、式中ＭはＯであり、２個のＲａは結合を形成する。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及びその付随する定義によって表される活性化化合物であり、式中Ｒ５はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及びその付随する定義によって表される活性化化合物であり、式中Ｒ５はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及びその付随する定義によって表される活性化化合物であり、式中Ｒ１、Ｒ３及びＲ’３はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及びその付随する定義によって表される活性化化合物であり、式中Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及びその付随する定義によって表される活性化化合物であり、式中Ｒ２、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及びその付随する定義によって表される活性化化合物であり、式中Ｒ２及びＲ４はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中ｎは０であり；Ｍは存在せず；ＲａはＨであり；Ｒ５はＨであり；Ｒ１、Ｒ３及びＲ’３はＯＨであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４及びＲ’５はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及びその付随する定義によって表される活性化化合物であり、式中ｎは１であり；Ｍは存在せず；ＲａはＨであり；Ｒ５はＨであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’４及びＲ’５はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及びその付随する定義によって表される活性化化合物であり、式中ｎは１であり；ＭはＯであり；２個のＲａは結合を形成し；Ｒ５はＯＨであり；Ｒ２、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’４及びＲ’５はＨである。
その他のサーチュイン活性化化合物には、以下の化学式８〜２５及び３０からなる群から選択される化学式を有する化合物が含まれる。
Figure 2008527002
Figure 2008527002
 Ｒ１＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ，Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ２＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ，Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ３＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ，Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ４＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ，Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ５＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ，Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ’１＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ，Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ’２＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ，Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ’３＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ，Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ’４＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ，Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ’５＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ，Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ”１＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ，Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ａ−Ｂ＝エテン、エチン、アミド、スルホンアミド、ジアゾ、アルキル、エーテル、アルキルアミン、アルキルスルフィド、ヒドロキシアミン、ヒドラジン
Ｘ＝ＣＲ、Ｎ
Ｙ＝ＣＲ、Ｎ
Ｚ＝Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ）２、ＮＲ
Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
ＲはＨ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアラルキルであり；Ｒ’はＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール又はカルボキシである。
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
ＲはＨ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアラルキルである。
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ’はＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール、アラルキル又
はカルボキシであり；
ＲはＨ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアラルキルである。
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
ＬはＣＲ２、Ｏ、ＮＲ又はＳであり；ＲはＨ、アルキル、アリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり；Ｒ’はＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール、アラルキル又はカルボキシである。
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
ＬはＣＲ２、Ｏ、ＮＲ又はＳを表し；
ＷはＣＲ又はＮを表し；
ＲはＨ、アルキル、アリール、アラルキル又はヘテロアラルキルを表し；
Ａｒは縮合アリール又はヘテロアリール環を表し；
Ｒ’はＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール、アラルキル又はカルボキシを表す。
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
ＬはＣＲ２、Ｏ、ＮＲ又はＳを表し；
ＲはＨ、アルキル、アリール、アラルキル又はヘテロアラルキルを表し；
Ｒ’はＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール、アラルキル又はカルボキシを表す。
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
ＬはＣＲ２、Ｏ、ＮＲ又はＳを表し；
ＲはＨ、アルキル、アリール、アラルキル又はヘテロアラルキルを表し；
Ｒ’はＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール、アラルキル又はカルボキシを表す。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式３０によって表されるスチルベン、カルコン又はフラボン化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｄはフェニル又はシクロヘキシル基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４及びＲ’５が、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、カルボキシル、アジド、エーテルを表すか；又は何れか２つの隣接するＲ又はＲ’基が共に一緒になって縮合ベンゼン又はシクロヘキシル基を形成し；
ＲはＨ、アルキル、アリール又はアラルキルを表し；
Ａ−Ｂはエチレン、エテニレン又はイミン基を表すが；
但し、Ａ−Ｂがエテニレンである場合、Ｄはフェニルであり、Ｒ’３はＨであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５がＨである場合、Ｒ３はＯＨではなく；Ｒ１、Ｒ３及びＲ５がＨである場合、Ｒ２及びＲ４はＯＭｅではなく；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５がＨである場合、Ｒ３はＯＭｅではないことを条件とする。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３０及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｄはフェニル基である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３０及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ａ−Ｂはエテニレン又はイミン基である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３０及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ａ−Ｂはエテニレン基である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３０及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒ２はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３０及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒ４はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３０及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒ２及びＲ４はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３０及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｄはフェニル基であり；Ａ−Ｂはエテニレン基である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３０及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｄはフェニル基であり；Ａ−Ｂはエテニレン基であり；Ｒ２及びＲ４はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３０及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ａ−Ｂはエテニレンであり；Ｄはフェニル環であり；Ｒ２及びＲ４はＯＨであり；Ｒ’３はＣｌである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３０及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ａ−Ｂはエテニレンであり；Ｄはフェニル環であり；Ｒ２及びＲ４はＯＨであり；Ｒ’３はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３０及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ａ−Ｂはエテニレンであり；Ｄはフェニル環であり；Ｒ２及びＲ４はＯＨであり；Ｒ’３はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３０及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ａ−Ｂはエテニレンであり；Ｄはフェニル環であり；Ｒ２及びＲ４はＯＨであり；Ｒ’３はＣＨ２ＣＨ３である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３０及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ａ−Ｂはエテニレンであり；Ｄはフェニル環であり；Ｒ２及びＲ４はＯＨであり；Ｒ’３はＦである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３０及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ａ−Ｂはエテニレンであり；Ｄはフェニル環であり；Ｒ２及びＲ４はＯＨであり；Ｒ’３はＭｅである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３０及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ａ−Ｂはエテニレンであり；Ｄはフェニル環であり；Ｒ２及びＲ４はＯＨであり；Ｒ’３はアジドである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３０及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ａ−Ｂはエテニレンであり；Ｄはフェニル環であり；Ｒ２及びＲ４はＯＨであり；Ｒ’３はＳＭｅである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３０及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ａ−Ｂはエテニレンであり；Ｄはフェニル環であり；Ｒ２及びＲ４はＯＨであり；Ｒ’３はＮＯ２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３０及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ａ−Ｂはエテニレンであり；Ｄはフェニル環であり；Ｒ２及びＲ４はＯＨであり；Ｒ’３はＣＨ（ＣＨ３）２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３０及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ａ−Ｂはエテニレンであり；Ｄはフェニル環であり；Ｒ２及びＲ４はＯＨであり；Ｒ’３はＯＭｅである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３０及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ａ−Ｂはエテニレンであり；Ｄはフェニル環であり；Ｒ２及びＲ４はＯＨであり；Ｒ’２はＯＨであり；Ｒ’３はＯＭｅである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３０及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ａ−Ｂはエテニレンであり；Ｄはフェニル環であり；Ｒ２はＯＨであり；Ｒ４はカルボキシルであり；Ｒ’３はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３０及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ａ−Ｂはエテニレンであり；Ｄはフェニル環であり；Ｒ２及びＲ４はＯＨであり；Ｒ’３はカルボキシルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、共に化学式３０及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ａ−Ｂはエテニレンであり；Ｄはフェニル環であり；Ｒ２及びＲ４はＯＨであり；Ｒ’３及びＲ’４は一緒になって縮合ベンゼン環を形成する。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３０及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ａ−Ｂはエテニレンであり；Ｄはフェニル環であり；Ｒ４はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３０及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ａ−Ｂはエテニレンであり；Ｄはフェニル環であり；Ｒ２及びＲ４はＯＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ’３はＳＭｅである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３０及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ａ−Ｂはエテニレンであり；Ｄはフェニル環であり；Ｒ２及びＲ４はＯＨであり；Ｒ’３はカルボキシルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３０及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ａ−Ｂはエテニレンであり；Ｄはシクロヘキシル環であり；Ｒ２及びＲ４はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３０及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ａ−Ｂはエテニレンであり；Ｄはフェニル環であり；Ｒ３及びＲ４はＯＭｅである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３０及びその付随する
定義によって表される化合物であり、式中Ａ−Ｂはエテニレンであり；Ｄはフェニル環であり；Ｒ２及びＲ４はＯＨであり；Ｒ’３はＯＨである。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式３２の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
ＲはＨ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は置換又は未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３２及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中ＲはＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３２及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒ１は３−ヒドロキシフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３２及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒ２はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３２及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１は３−ヒドロキシフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３２及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１は３−ヒドロキシフェニルであり、Ｒ２はメチルである。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式３３の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
ＲはＨ又は置換若しくは未置換アルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｒ１及びＲ２は置換又は未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
ＬはＯ、Ｓ又はＮＲである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３３及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒはアルキニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３３及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒ１は２，６−ジクロロフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３３及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒ２はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３３及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中ＬはＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３３及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒはアルキニルであり、Ｒ１は２，６−ジクロロフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３３及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒはアルキニルであり、Ｒ１は２，６−ジクロロフェニルであり、Ｒ２はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３３及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒはアルキニルであり、Ｒ１は２，６−ジクロロフェニルであり、Ｒ２はメチルであり、ＬはＯである。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式３４の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ、Ｒ１及びＲ２はＨ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
ｎは０〜５の整数である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３４及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒは３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３４及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒ１はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３４及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒ２はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３４及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中ｎは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３４及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒは３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルであり、Ｒ１はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３４及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒは３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３４及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒは３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｎは１である。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式３５の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
ＲはＨ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ１は置換又は未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ２はヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
ＬはＯ、ＮＲ又はＳであり；
ｍは０〜３の整数であり；
ｎは０〜５の整数であり；
ｏは０〜２の整数である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３５及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒはフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３５及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒ１はピリジンである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３５及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中ＬはＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３５及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中ｍは０である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３５及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中ｎは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３５及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中ｏは０である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３５及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒはフェニルであり、Ｒ１はピリジンである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３５及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒはフェニルであり、Ｒ１はピリジンであり、ＬはＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３５及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒはフェニルであり、Ｒ１はピリジンであり、ＬはＳであり、ｍは０である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３５及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒはフェニルであり、Ｒ１はピリジンであり、ＬはＳであり、ｍは０であり、ｎは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３５及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒはフェニルであり、Ｒ１はピリジンであり、ＬはＳであり、ｍは０であり、ｎは１であり、ｏは０である。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式３６の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；
Ｒ１及びＲ２はＨ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；
Ｌ１はＯ、ＮＲ１、Ｓ、Ｃ（Ｒ）２又はＳＯ２であり；
Ｌ２及びＬ３はＯ、ＮＲ１、Ｓ又はＣ（Ｒ）２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３６及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３６及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１は４−クロロフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３６及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２は４−クロロフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３６及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ３はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３６及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ４はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３６及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ１はＳＯ２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３６及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ２はＮＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３６及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ３はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３６及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１は４−クロロフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３６及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１は４−クロロフェニルであり、Ｒ２は４−クロロフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３６及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１は４−クロロフェニルであり、Ｒ２は４−クロロフェニルであり、Ｒ３はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３６及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１は４−クロロフェニルであり、Ｒ２は４−クロロフェニルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３６及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１は４−クロロフェニルであり、Ｒ２は４−クロロフェニルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｌ１はＳＯ２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３６及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１は４−クロロフェニルであり、Ｒ２は４−クロロフェニルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｌ１はＳＯ２であり、Ｌ２はＮＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３６及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１は４−クロロフェニルであり、Ｒ２は４−クロロフェニルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｌ１はＳＯ２であり、Ｌ２はＮＨであり、Ｌ３はＯである。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式３７の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒはヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；
Ｒ１はＨ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；
ＬはＯ、ＮＲ１又はＳであり；
ｎは０〜４の整数である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３７及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３７及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３７及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１は３−フルオロフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３７及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３７及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ３は４−クロロフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３７及びその付随する定義の化合物であり、式中ＬはＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３７及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはメチルであり、ｎは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３７及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはメチルであり、ｎは１であり、Ｒ１は３−フルオロフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３７及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはメチルであり、ｎは１であり、Ｒ１は３−フルオロフェニルであり、Ｒ２はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３７及びその付随する
定義の化合物であり、式中Ｒはメチルであり、ｎは１であり、Ｒ１は３−フルオロフェニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は４−クロロフェニルである。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式３８の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ及びＲ１は、Ｈ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
Ｌ１及びＬ２はＯ、ＮＲ又はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒは３−メトキシフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１は４−ｔ−ブチルフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ１はＮＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ２はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒは３−メトキシフェニルであり、Ｒ１は４−ｔ−ブチルフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒは３−メトキシフェニルであり、Ｒ１は４−ｔ−ブチルフェニルであり、Ｌ１はＮＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒは３−メトキシフェニルであり、Ｒ１は４−ｔ−ブチルフェニルであり、Ｌ１はＮＨであり、Ｌ２はＯである。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式３９の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
ＲはＨ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；
Ｒ１はＨ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
Ｌ１及びＬ２はＯ、ＮＲ又はＳであり；
ｎは０〜４の整数である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３９及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３９及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３９及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１は３，４，５−トリメトキシフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３９及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ１はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３９及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ２はＮＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３９及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはメチルであり、ｎは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３９及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはメチルであり、ｎは１であり、Ｒ１は３，４，５−トリメトキシフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３９及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはメチルであり、ｎは１であり、Ｒ１は３，４，５−トリメトキシフェニルであり、Ｌ１はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式３９及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはメチルであり、ｎは１であり、Ｒ１は３，４，５−トリメトキシフェニルであり、Ｌ１はＳであり、Ｌ２はＮＨである。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式４０の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、Ｈ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ４はヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
Ｌ１及びＬ２はＯ、ＮＲ又はＳであり；
ｎは０〜３の整数である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４０及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４０及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１はペルフルオロフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４０及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４０及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ３はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４０及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ１はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４０及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ２はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４０及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４０及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はペルフルオロフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４０及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はペルフルオロフェニルであり、Ｒ２はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４０及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はペルフルオロフェニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４０及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はペルフルオロフェニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｌ１はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４０及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はペルフルオロフェニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｌ１はＯであり、Ｌ２はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４０及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はペルフルオロフェニルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｌ１はＯであり、Ｌ２はＯであり、ｎは０である。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式４１の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ、Ｒ１及びＲ３は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２はＨ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、Ｏ、ＮＲ２又はＳであり；
ｍ及びｎは０〜８の整数である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４１及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１はシアノである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４１及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２はエチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｍは０である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４１及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ１はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４１及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ２はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４１及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ３はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０であり；Ｒ１はシアノである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０であり；Ｒ１はシアノであり、Ｒ２はエチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０であり；Ｒ１はシアノであり、Ｒ２はエチルであり、ｍは０である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０であり；Ｒ１はシアノであり、Ｒ２はエチルであり、ｍは０であり、Ｌ１はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０であり；Ｒ１はシアノであり、Ｒ２はエチルであり、ｍは０であり、Ｌ１はＳであり、Ｌ２はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０であり；Ｒ１はシアノであり、Ｒ２はエチルであり、ｍは０であり、Ｌ１はＳであり、Ｌ２はＯであり、Ｌ３はＯである。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式４２の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ及びＲ２はＨ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１及びＲ３は、Ｈ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は、Ｏ、ＮＲ１又はＳであり；
ｍは０〜６の整数であり；
ｎは０〜８の整数である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４２及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式中Ｒ２はＣＦ３でありｍは１である化学式４２及びその付随する定義の化合物である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ３は４−メチルフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ１はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ２はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ３はＮＲ１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ４はＮＲ１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４２及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０であり、Ｒ１はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４２及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＣＦ３であり；ｍは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４２及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＣＦ３であり、ｍは１であり；Ｒ３は４−メチルフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４２及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＣＦ３であり、ｍは１であり；Ｒ３は４−メチルフェニルであり；Ｌ１はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４２及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＣＦ３であり、ｍは１であり；Ｒ３は４−メチルフェニルであり；Ｌ１はＳであり、Ｌ２はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４２及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＣＦ３であり、ｍは１であり；Ｒ３は４−メチルフェニルであり；Ｌ１はＳであり、Ｌ２はＯであり；Ｌ３はＮＲ１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４２及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＣＦ３であり、ｍは１であり；Ｒ３は４−メチルフェニルであり；Ｌ１はＳであり、Ｌ２はＯであり；Ｌ３はＮＲ１であり、Ｌ４はＮＲ１である。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式４３の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ及びＲ１は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１及びＬ２はＯ、ＮＲ２又はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４３及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはシアノである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４３及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１はＮＨ２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４３及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２は４−ブロモフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４３及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ３は３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４３及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ１はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４３及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ２はＮＲ２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４３及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはシアノであり、Ｒ１はＮＨ２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４３及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはシアノであり、Ｒ１はＮＨ２であり、Ｒ２は４−ブロモフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４３及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはシアノであり、Ｒ１はＮＨ２であり、Ｒ２は４−ブロモフェニルであり、Ｒ３は３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４３及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはシアノであり、Ｒ１はＮＨ２であり、Ｒ２は４−ブロモフェニルであり、Ｒ３は３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルであり、Ｌ１はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４３及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはシアノであり、Ｒ１はＮＨ２であり、Ｒ２は４−ブロモフェニルであり、Ｒ３は３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルであり、Ｌ１はＯであり、Ｌ２はＮＲ２である。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式４４の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
ＲはＨ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１はヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３はＯ、ＮＲ又はＳであり；
ｎは０〜５の整数である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒは３−トリフルオロメチルフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ１はＮＲである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ２はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ３はＮＲである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４４及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒは３−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒは３−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｌ１はＮＲである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒは３−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｌ１はＮＲであり、Ｌ２はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒは３−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｌ１はＮＲであり、Ｌ２はＳであり、Ｌ３はＮＲである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒは３−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｌ１はＮＲであり、Ｌ２はＳであり、Ｌ３はＮＲであり、ｎは２である。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式４５の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒはヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１及びＬ２はＯ、ＮＲ１又はＳであり；
ｎは０〜４の整数である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４５及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４５及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１は２−テトラヒドロフラニルメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４５及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＳＯ２ＮＨ２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４５及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ１はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４５及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ２はＮＲ１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４５及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０であり；Ｒ１は２−テトラヒドロフラニルメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４５及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０であり；Ｒ１は２−テトラヒドロフラニルメチルであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＳＯ２ＮＨ２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４５及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０であり；Ｒ１は２−テトラヒドロフラニルメチルであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＳＯ２ＮＨ２であり、Ｌ１はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４５及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０であり；Ｒ１は２−テトラヒドロフラニルメチルであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＳＯ２ＮＨ２であり、Ｌ１はＳであり、Ｌ２はＮＲ１である。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式４６の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１及びＬ２はＯ、ＮＲ４又はＳであり；
Ｒ４はＨ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
ｎは０〜４の整数であり；
ｍは０〜３の整数であり；
ｏは０〜４の整数であり；
ｐは０〜５の整数である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４６及びその付随する
定義の化合物であり、式中ｎは０である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４６及びその付随する定義の化合物であり、式中ｍは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４６及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１はＣｌである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４６及びその付随する定義の化合物であり、式中ｏは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４６及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２はＣｌである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４６及びその付随する定義の化合物であり、式中ｐは３である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４６及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ３はＯＨ又はＩである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４６及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０であり；ｍは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４６及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０であり、ｍは１であり、ｏは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４６及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０であり、ｍは１であり、ｏは１であり、Ｒ１はＣｌである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４６及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０であり、ｍは１であり、ｏは１であり、Ｒ１はＣｌであり、ｐは３である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４６及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０であり、ｍは１であり、ｏは１であり、Ｒ１はＣｌであり、ｐは３であり、Ｒ２はＯＨ又はＩである。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式４７の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ及びＲ１は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１及びＬ２はＯ、ＮＲ４又はＳであり；
Ｒ４はＨ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
ｍ及びｎは０〜４の整数である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４７及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４７及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはメチル又はｔ−ブチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４７及びその付随する定義の化合物であり、式中ｍは２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４７及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１はメチル又はｔ−ブチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４７及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ１はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４７及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ２はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４７及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは２であり、Ｒはメチル又はｔ−ブチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４７及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは２であり、Ｒはメチル又はｔ−ブチルであり、ｍは２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４７及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは２であり、Ｒはメチル又はｔ−ブチルであり、ｍは２であり、Ｒ１はメチル又はｔ−ブチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４７及びその付随する
定義の化合物であり、式中ｎは２であり、Ｒはメチル又はｔ−ブチルであり、ｍは２であり、Ｒ１はメチル又はｔ−ブチルであり、Ｌ１はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４７及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは２であり、Ｒはメチル又はｔ−ブチルであり、ｍは２であり、Ｒ１はメチル又はｔ−ブチルであり、Ｌ１はＯであり、Ｌ２はＯである。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式４８の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３はＯ、ＮＲ７又はＳであり;
ｎは０〜４の整数である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４８及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ３はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ５はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ６はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ７はＣ（Ｏ）ＣＦ３である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ１はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ２はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ３はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４８及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、Ｒはメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４８及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４８及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４８及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４８及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４８及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ５はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４８及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４８及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６はメチルであり、Ｒ７はＣ（Ｏ）ＣＦ３である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４８及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６はメチルであり、Ｒ７はＣ（Ｏ）ＣＦ３であり、Ｌ１はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４８及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６はメチルであり、Ｒ７はＣ（Ｏ）ＣＦ３であり、Ｌ１はＳであり、Ｌ２はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４８及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６はメチルであり、Ｒ７はＣ（Ｏ）ＣＦ３であり、Ｌ１はＳであり、Ｌ２はＳであり、Ｌ３はＳである。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式４９の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、Ｏ、ＮＲ６又はＳであり；
Ｒ６はＨ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
ｎは０〜４の整数である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４９及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４９及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４９及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４９及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４９及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ３はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４９及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ４はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４９及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ５はＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４９及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ１はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４９及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ２はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４９及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ３はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４９及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、Ｒはメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４９及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４９及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４９及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４９及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４９及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５はＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４９及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５はＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｌ１はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４９及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５はＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｌ１はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４９及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５はＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｌ１はＳであり、Ｌ２はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４９及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５はＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｌ１はＳであり、Ｌ２はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式４９及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５はＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｌ１はＳであり、Ｌ２はＳであり、Ｌ３はＳである。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式５０の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ及びＲ１は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２はＨ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１及びＬ２はＯ、ＮＲ３又はＳであり；
Ｒ３はＨ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
ｎは０〜５の整数であり；
ｍは０〜４の整数である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５０及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５０及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣＯ２Ｅｔである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５０及びその付随する定義の化合物であり、式中ｍは０である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５０及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２はシアノである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５０及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ１はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５０及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ２はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５０及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、ＲはＣＯ２Ｅｔである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５０及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、ＲはＣＯ２Ｅｔであり、ｍは０である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５０及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、ＲはＣＯ２Ｅｔであり、ｍは０であり、Ｒ２はシアノである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５０及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、ＲはＣＯ２Ｅｔであり、ｍは０であり、Ｒ２はシアノであり、Ｌ１はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５０及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、ＲはＣＯ２Ｅｔであり、ｍは０であり、Ｒ２はシアノであり、Ｌ１はＳであり、Ｌ２はＳである。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式５１の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ及びＲ１は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
ｎは０〜４の整数であり；
ｍは０〜２の整数である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５１及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣｌ又はトリフルオロメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｍは２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５１及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１はフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは２であり、ＲはＣｌ又はトリフルオロメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは２であり、ＲはＣｌ又はトリフルオロメチルであり、ｍは２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは２であり、ＲはＣｌ又はトリフルオロメチルであり、ｍは２であり、Ｒ１はフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５１及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＦである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５１及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１は４−メチルフェニルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、ＲはＦである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、ＲはＦであり、ｍは２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、ＲはＦであり、ｍは２であり、Ｒ１は４−メチルフェニルである。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式５２の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
ＲはＨ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１及びＲ６は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２はアルキレン、アルケニレン又はアルキニレンであり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、Ｏ、ＮＲ又はＳであり；
ｎ及びｐは０〜３の整数であり；
ｍ及びｏは０〜２の整数である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５２及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５２及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１はＩである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２はアルキニレンである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５２及びその付随する定義の化合物であり、式中ｍは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ３はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＥｔである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５２及びその付随する定義の化合物であり、式中ｏは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ５はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５２及びその付随する定義の化合物であり、式中ｐは０である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ１はＮＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ２はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ３はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５２及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５２及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎは１であり、Ｒ１はＩである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５２及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎは１であり、Ｒ１はＩであり、Ｒ２はアルキニレンである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５２及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎは１であり、Ｒ１はＩであり、Ｒ２はアルキニレンであり、ｍは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５２及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎは１であり、Ｒ１はＩであり、Ｒ２はアルキニレンであり、ｍは１であり、Ｒ３はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５２及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎは１であり、Ｒ１はＩであり、Ｒ２はアルキニレンであり、ｍは１であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＥｔである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５２及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎは１であり、Ｒ１はＩであり、Ｒ２はアルキニレンであり、ｍは１であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＥｔであり、ｏは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５２及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎは１であり、Ｒ１はＩであり、Ｒ２はアルキニレンであり、ｍは１であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＥｔであり、ｏは１であり、Ｒ５はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５２及びその付随する
定義の化合物であり、式中ＲはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎは１であり、Ｒ１はＩであり、Ｒ２はアルキニレンであり、ｍは１であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＥｔであり、ｏは１であり、Ｒ５はＯＨであり、ｐは０である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５２及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎは１であり、Ｒ１はＩであり、Ｒ２はアルキニレンであり、ｍは１であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＥｔであり、ｏは１であり、Ｒ５はＯＨであり、ｐは０であり、Ｌ１はＮＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５２及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎは１であり、Ｒ１はＩであり、Ｒ２はアルキニレンであり、ｍは１であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＥｔであり、ｏは１であり、Ｒ５はＯＨであり、ｐは０であり、Ｌ１はＮＨであり、Ｌ２はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５２及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎは１であり、Ｒ１はＩであり、Ｒ２はアルキニレンであり、ｍは１であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＥｔであり、ｏは１であり、Ｒ５はＯＨであり、ｐは０であり、Ｌ１はＮＨであり、Ｌ２はＯであり、Ｌ３はＯである。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式５３の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は、Ｏ、ＮＲ６又はＳであり；
Ｒ６はＨ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
ｎは０〜５の整数である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５３及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯ−ｔ−ブチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５３及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１はｔ−ブチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５３及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２はＯ−ｔ−ブチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５３及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ３はｔ−ブチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５３及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＭｅである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５３及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ５はＣ（Ｏ）ＯＭｅである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５３及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ１はＮＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５３及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ２はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５３及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ３はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５３及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ４はＮＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５３及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５３及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１はｔ−ブチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５３及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１はｔ−ブチルであり、Ｒ２はＯ−ｔ−ブチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５３及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１はｔ−ブチルであり、Ｒ２はＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ３はｔ−ブチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５３及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１はｔ−ブチルであり、Ｒ２はＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ３はｔ−ブチルであり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＭｅである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５３及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１はｔ−ブチルであり、Ｒ２はＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ３はｔ−ブチルであり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｒ５はＣ（Ｏ）ＯＭｅである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５３及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１はｔ−ブチルであり、Ｒ２はＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ３はｔ−ブチルであり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｒ５は
Ｃ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｌ１はＮＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５３及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１はｔ−ブチルであり、Ｒ２はＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ３はｔ−ブチルであり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｒ５はＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｌ１はＮＨであり、Ｌ２はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５３及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１はｔ−ブチルであり、Ｒ２はＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ３はｔ−ブチルであり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｒ５はＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｌ１はＮＨであり、Ｌ２はＯであり、Ｌ３はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５３及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１はｔ−ブチルであり、Ｒ２はＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ３はｔ−ブチルであり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｒ５はＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｌ１はＮＨであり、Ｌ２はＯであり、Ｌ３はＯであり、Ｌ４はＮＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５３及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１はｔ−ブチルであり、Ｒ２はＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ３はｔ−ブチルであり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｒ５はＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｌ１はＮＨであり、Ｌ２はＯであり、Ｌ３はＯであり、Ｌ４はＮＨであり、ｎは１である。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式５４の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ及びＲ１は、Ｈ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ３、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
ＬはＯ、ＮＲ又はＳであり；
ｎ及びｏは０〜４の整数であり；
ｍは０〜３の整数である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはエチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１はエチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５４及びその付随する定義の化合物であり、式中ｍは０である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ３はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５４及びその付随する定義の化合物であり、式中ｏは０である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ５はＣｌである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ６はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ７はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＬはＮＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５４及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはエチルであり、Ｒ１はエチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはエチルであり、Ｒ１はエチルであり、ｍは０である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはエチルであり、Ｒ１はエチルであり、ｍは０であり、Ｒ３はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはエチルであり、Ｒ１はエチルであり、ｍは０であり、Ｒ３はＨであり、ｏは０である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはエチルであり、Ｒ１はエチルであり、ｍは０であり、Ｒ３はＨであり、ｏは０であり、Ｒ５はＣｌである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはエチルであり、Ｒ１はエチルであり、ｍは０であり、Ｒ３
はＨであり、ｏは０であり、Ｒ５はＣｌであり、Ｒ６はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはエチルであり、Ｒ１はエチルであり、ｍは０であり、Ｒ３はＨであり、ｏは０であり、Ｒ５はＣｌであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはエチルであり、Ｒ１はエチルであり、ｍは０であり、Ｒ３はＨであり、ｏは０であり、Ｒ５はＣｌであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はメチルであり、ＬはＮＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはエチルであり、Ｒ１はエチルであり、ｍは０であり、Ｒ３はＨであり、ｏは０であり、Ｒ５はＣｌであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はメチルであり、ＬはＮＨであり、ｎは１である。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式５５の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は、Ｏ、ＮＲ又はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５５及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５５及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５５及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２はＯＥｔである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５５及びその付随する
定義の化合物であり、式中Ｒ３はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５５及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ４はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５５及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ５はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５５及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ１はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５５及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ２はＮＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５５及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ３はＮＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５５及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ４はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５５及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５５及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＥｔである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５５及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＥｔであり、Ｒ３はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５５及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＥｔであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５５及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＥｔであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５５及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＥｔであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｌ１はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５５及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＥｔであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｌ１はＳであり、Ｌ２はＮＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５５及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＥｔであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｌ１はＳであり、Ｌ２はＮＨであり、Ｌ３はＮＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５５及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＥｔであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｌ１はＳであり、Ｌ２はＮＨであり、Ｌ３はＮＨであり、Ｌ４はＳである。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式５６の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ及びＲ１は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、Ｏ、ＮＲ２又はＳであり；
Ｒ２はＨ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
ｎは０〜４の整数であり；
ｍは０〜５の整数である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５６及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは０である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５６及びその付随する定義の化合物であり、式中ｍは０である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５６及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ１はＮＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５６及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ２はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５６及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ３はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５６及びその付随する定義の化合物であり、式中ｍは０であり、ｎは０である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５６及びその付随する定義の化合物であり、式中ｍは０であり、ｎは０であり、Ｌ１はＮＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５６及びその付随する定義の化合物であり、式中ｍは０であり、ｎは０であり、Ｌ１はＮＨであり、Ｌ２はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５６及びその付随する定義の化合物であり、式中ｍは０であり、ｎは０であり、Ｌ１はＮＨであり、Ｌ２はＳであり、Ｌ３はＳである。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式５７の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ａはアルキレン、アルケニレン又はアルキニレンであり；
ｎは０〜８の整数であり；
ｍは０〜３の整数であり；
ｏは０〜６の整数であり；
ｐは０〜４の整数である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５７及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５７及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨ又はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５７及びその付随する定義の化合物であり、式中ｍは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５７及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５７及びその付随する定義の化合物であり、式中ｏは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５７及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２はＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５７及びその付随する定義の化合物であり、式中ｐは２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５７及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ３はＣＯ２Ｈである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５７及びその付随する定義の化合物であり、式中Ａはアルケニレンである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５７及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは２であり、ＲはＯＨ又はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５７及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは２であり、ＲはＯＨ又はメチルであり、ｍは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５７及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは２であり、ＲはＯＨ又はメチルであり、ｍは１であり、Ｒ１はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５７及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは２であり、ＲはＯＨ又はメチルであり、ｍは１であり、Ｒ１はメチルであり、ｏは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５７及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは２であり、ＲはＯＨ又はメチルであり、ｍは１であり、Ｒ１はメチルであり、ｏは１であり、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５７及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは２であり、ＲはＯＨ又はメチルであり、ｍは１であり、Ｒ１はメチルであり、ｏは１であり、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、ｐは２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５７及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは２であり、ＲはＯＨ又はメチルであり、ｍは１であり、Ｒ１はメチルであり、ｏは１であり、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、ｐは２であり、Ｒ３はＣＯ２Ｈである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５７及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは２であり、ＲはＯＨ又はメチルであり、ｍは１であり、Ｒ１はメチルであり、ｏは１であり、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、ｐは２であり、Ｒ３はＣＯ２Ｈであり、Ａはアルケニレンである。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式５８の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、Ｏ、ＮＲ１０又はＳであり；
Ｒ１０はＨ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５８及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１はＣＨ２ＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ３はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ４はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ５はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ６はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ７はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ８はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ９はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ１はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ２はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ３はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５８及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨであり、Ｒ１はＣＨ２ＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５８及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨであり、Ｒ１はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５８及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨであり、Ｒ１はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５８及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨであり、Ｒ１はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５８及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨであり、Ｒ１はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５８及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨであり、Ｒ１はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＯＨであり、Ｒ６はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５８及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨであり、Ｒ１はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＯＨであり、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５８及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨであり、Ｒ１はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＯＨであり、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＯＨであり、Ｒ８はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５８及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨであり、Ｒ１はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＯＨであり、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＯＨであり、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５８及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨであり、Ｒ１はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＯＨであり、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＯＨであり、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はメチルであり、Ｌ１はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５８及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨであり、Ｒ１はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＯＨであり、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＯＨであり、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はメチルであり、Ｌ１はＯであり、Ｌ２はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５８及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨであり、Ｒ１はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＯＨであり、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７
はＯＨであり、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はメチルであり、Ｌ１はＯであり、Ｌ２はＯであり、Ｌ３はＯである。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式５９の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
ＬはＯ、ＮＲ、Ｓ又はＳｅであり；
ｎ及びｍは０〜５の整数である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５９及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５９及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５９及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５９及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ３はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５９及びその付随する定義の化合物であり、式中ＬはＳｅである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５９及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５９及びその付随する定義の化合物であり、式中ｍは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５９及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５９及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５９及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５９及びその付随する
定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、ＬはＳｅである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５９及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、ＬはＳｅであり、ｎは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式５９及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、ＬはＳｅであり、ｎは１であり、ｍは１である。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式６０の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒはヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
ＬはＯ、ＮＲ３、Ｓ又はＳＯ２であり；
Ｒ３はＨ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
ｎは０〜４の整数であり；
ｍは１〜５の整数である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６０及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６０及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣｌである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６０及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１はＮＨ２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６０及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２はＣＯ２Ｈである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６０及びその付随する定義の化合物であり、式中ＬはＳＯ２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６０及びその付随する定義の化合物であり、式中ｍは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６０及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、ＲはＣｌである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６０及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、ＲはＣｌであり、Ｒ１はＮＨ２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６０及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、ＲはＣｌであり、Ｒ１はＮＨ２であり、Ｒ２はＣＯ２Ｈである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６０及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、ＲはＣｌであり、Ｒ１はＮＨ２であり、Ｒ２はＣＯ２Ｈであり、ＬはＳＯ２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６０及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１であり、ＲはＣｌであり、Ｒ１はＮＨ２であり、Ｒ２はＣＯ２Ｈであり、ＬはＳＯ２であり、ｍは１である。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式６１の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
ｎ及びｍは０〜５の整数である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６１及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒは３−ヒドロキシ及び５−ヒドロキシである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６１及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６１及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６１及びその付随する
定義の化合物であり、式中ｍは０である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｍは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６１及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ３は４−ヒドロキシである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６１及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ３は４−メトキシである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは２であり、Ｒは３−ヒドロキシ及び５−ヒドロキシである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは２であり、Ｒは３−ヒドロキシ及び５−ヒドロキシであり、Ｒ１はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは２であり、Ｒは３−ヒドロキシ及び５−ヒドロキシであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは２であり、Ｒは３−ヒドロキシ及び５−ヒドロキシであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｍは０である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは２であり、Ｒは３−ヒドロキシ及び５−ヒドロキシであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｍは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは２であり、Ｒは３−ヒドロキシ及び５−ヒドロキシであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｍは１であり、Ｒ３は４−ヒドロキシである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６１及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは２であり、Ｒは３−ヒドロキシ及び５−ヒドロキシであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｍは１であり、Ｒ３は４−メトキシである。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式６２の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
ＬはＯ、ＮＲ７又はＳであり；
Ｒ７はＨ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６２及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２はＣＨ２ＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ３はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ４はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ５はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６２及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ６はＣＨ２ＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６２及びその付随する定義の化合物であり、式中ＬはＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６２及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨであり、Ｒ１はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６２及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＣＨ２ＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６２及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６２及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６２及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６２及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＯＨであり、Ｒ６はＣＨ２ＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６２及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＯＨであり、Ｒ６はＣＨ２ＯＨであり、ＬはＯである。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式６３の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６３及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣＯ２Ｈである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６３及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１はエチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６３及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２はＮ−１−ピロリジンである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６３及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣＯ２Ｈであり、Ｒ１はエチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６３及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣＯ２Ｈであり、Ｒ２はＮ−１−ピロリジンである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６３及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はＮ−１−ピロリジンである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６３及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣＯ２Ｈであり、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はＮ−１−ピロリジンである。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式６４の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ８又はＳであり；
Ｒ８はＨ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣｌである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２はＮ（Ｍｅ）２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ３はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ４はＣ（Ｏ）ＮＨ２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ５はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ６はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ７はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ１はＣＨ２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ２はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ３はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣｌであり、Ｒ１はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣｌであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＮ（Ｍｅ）２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣｌであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣｌであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＮＨ２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣｌであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣｌであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５はＯＨであり、Ｒ６はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣｌであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５はＯＨであり、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣｌであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５はＯＨであり、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＯＨであり、Ｌ１はＣＨ２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する
定義の化合物であり、式中ＲはＣｌであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５はＯＨであり、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＯＨであり、Ｌ１はＣＨ２であり、Ｌ２はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣｌであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５はＯＨであり、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＯＨであり、Ｌ１はＣＨ２であり、Ｌ２はＯであり、Ｌ３はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＮ（Ｍｅ）２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＮＨ２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５はＯＨであり、Ｒ６はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５はＯＨであり、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５はＯＨであり、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＯＨであり、Ｌ１はＣＨ２である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５はＯＨであり、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＯＨであり、Ｌ１はＣＨ２であり、Ｌ２はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６４及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＮ（Ｍｅ）２であり
、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５はＯＨであり、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はＯＨであり、Ｌ１はＣＨ２であり、Ｌ２はＯであり、Ｌ３はＯである。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式６５の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
ＲはＨ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１及びＬ２は、Ｏ、ＮＲ又はＳである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６５及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６５及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６５及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２はＣＯ２Ｈである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６５及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ３はＦである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６５及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ１はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６５及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｌ２はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６５及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはメチルであり、Ｒ１はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６５及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはメチルであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＣＯ２Ｈである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６５及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはメチルであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＣＯ２Ｈであ
り、Ｒ３はＦである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６５及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはメチルであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＣＯ２Ｈであり、Ｒ３はＦであり、Ｌ１はＯである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式６５及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒはメチルであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＣＯ２Ｈであり、Ｒ３はＦであり、Ｌ１はＯであり、Ｌ２はＯである。
代表的な活性化化合物は、対照速度に対する比率が１以上である添付諸表に列挙される化合物がある。化学式８の好ましい化合物はジピリダモールであり；化合物１２の好ましい化合物はヒノキチオールであり；化学式１３の好ましい化合物はＬ−（＋）−エルゴチオネインであり；化学式１９の好ましい化合物はカフェイン酸フェノールエステルであり；化学式２０の好ましい化合物はＭＣＩ−１８６であり；化学式２１の好ましい化合物はＨＢＥＤである（追加表６）。活性化化合物は表２１の化合物の酸化型である場合もある。
又、薬学的に許容される添加塩並びに化学式１〜２５、３０、３２〜６５及び６９〜８８の化合物の複合体も含まれる。化合物が１つ以上の不斉中心を有する場合、特に記載のない限り、本明細書で検討される化合物は、単一の立体異性体であるか、複数の立体異性体のラセミ混合物である場合がある。
一実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式７によって表されるスチルベン、カルコン又はフラボン化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｍは存在しないかＯであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４及びＲ’５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリアリール、ヘテロアラルキル、ハリド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２又はカルボキシルを表し；
ＲａはＨを表すか、Ｒａの２例が結合を形成し；
ＲはＨ、アルキル又はアリールを表し；
ｎは０又は１である。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中ｎは０である。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中ｎは１である。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及
びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｍは存在しない。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中ＭはＯである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中ＲａはＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中ＭはＯであり、２個のＲａは結合を形成する。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒ５はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒ５はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒ１、Ｒ３及びＲ’３はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中Ｒ２、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中ｎは０であり；Ｍは存在せず；ＲａはＨであり；Ｒ５はＨであり；Ｒ１、Ｒ３及びＲ’３はＯＨであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４及びＲ’５はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中ｎは１であり、Ｍは存在せず；ＲａはＨであり；Ｒ５はＨであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’４及びＲ’５はＨである。更なる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７及びその付随する定義によって表される化合物であり、式中ｎは１であり；ＭはＯであり；２個のＲａは結合を形成し；Ｒ５はＯＨであり；Ｒ２、Ｒ’２及びＲ’３はＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’４及びＲ’５はＨである。
別の実施形態において、代表的なサーチュイン活性化化合物は、例えば、開示内容の全体が本明細書により参考として組み入れられている、米国特許第５，９８５，８４８号；第６，０６６，７２２号；第６，２２８，８４７号；第６，４９２，３４７号；第６，８０３，４５５号；及び米国特許公報第２００１／００１９８２３号；第２００２／００６１８９８号；第２００２／０１３２７８３号；第２００３／０１４９２６１号；第２００３／０２２９０３３号；第２００３／００９６８３０号；第２００４／００５３９４４号；第２００４／０１１０７７２号；及び第２００４／０１８１０６３号に記載のイソニコチンアミド類似体のようなイソニコチンアミド類似体である。例示的実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式６９〜７２の何れかを有するイソニコチンアミド類似体である場合がある。一実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式６９のイソニコチンアミド類似体化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、Ａは窒素、酸素又は硫黄が結合したアリール、アルキル、環状基又は複素環基である。このように記載されるＡ成分は、場合により脱離基の特徴を有する。本明細書に包含される実施形態において、Ａは更に電子供与成分によって置換される。Ｂ及びＣは何れも
水素であるか、Ｂ又はＣの何れかはハロゲン、アミノ又はチオール基であり、Ｂ又はＣの残る一方は水素であり；Ｄは一級アルコールであるか、水素であるか、又はリン酸塩に結合した、ホスホリル基に結合した、ピロホスホリル基に結合した、ホスホジエステル又は炭素、窒素若しくは硫黄で置換されたホスホジエステル架橋を通るアデノシン一リン酸に結合した、ホスホジエステル又は炭素、窒素若しくは硫黄で置換されたピロホスホジエステル架橋を通るアデノシン二リン酸に結合した酸素、窒素、炭素又は硫黄である。
一つの例において、Ａは置換Ｎ結合アリール又は複素環基、化学式−Ｏ−Ｙを有するＯ結合アリール又は複素環基、又は化学式−Ｏ−Ｙを有するＳ結合アリール又は複素環基であり；Ｂ及びＣは何れも水素であるか、Ｂ又はＣの何れかはハロゲン、アミノ又はチオール基であり、Ｂ又はＣの残る一方は水素であり；Ｄは一級アルコール又は水素である。Ａの非制限的な好ましい例は、以下の通りであり、式中、各ＲはＨ又は電子供与成分であり、Ｚはアルキル、アリール、ヒドロキシル、ＯＺ’（式中Ｚ’はアルキル又はアリールである）、アミノ、ＮＨＺ’（式中Ｚ’はアルキル又はアリールである）、又はＮＨＺ’Ｚ”（式中Ｚ’及びＺ”は独立してアルキル又はアリールである）である。
Ａの例には、以下のｉ〜ｘｉｖが含まれ：
Figure 2008527002
Figure 2008527002
 式中、Ｙは脱離基の機能と矛盾しない基である。
Ｙの例には、以下のｘｖ〜ｘｘｖｉｉが含まれるが、これらに限定されず：
Figure 2008527002
 式中、ｉ〜ｘｘｖｉｉの場合、Ｘはハロゲン、チオール、又は置換チオール、アミノ又は置換アミノ、酸素又は置換酸素、又はアリール若しくはアルキル基、又は複素環である。
特定の実施形態において、Ａは置換ニコチンアミド基（式中ＺはＨである上記のｉ）、置換ピラゾロ基（上記のｖｉｉ）、又は置換３−カルボキサミド−イミダゾロ基（式中ＺはＨである上記のｘ）である。加えて、Ｂ及びＣが何れも水素である場合もあれば、Ｂ又はＣの何れかがハロゲン、アミノ又はチオール基であり、Ｂ又はＣの残る一方が水素であり；Ｄは一級アルコール又は水素である。
その他の実施形態において、Ｂ又はＣは何れかがハロゲン、アミノ又はチオール基である場合に、Ｂ又はＣの残る一方は水素である。更に、Ｄは水素である場合もあれば、リン酸塩に結合した、ホスホリル基に結合した、ピロホスホリル基に結合した、ホスホジエステル又は炭素、窒素若しくは硫黄で置換されたホスホジエステル架橋を通るアデノシン一リン酸に結合した、ホスホジエステル又は炭素、窒素若しくは硫黄で置換されたピロホスホジエステル架橋を通るアデノシン二リン酸に結合した酸素、窒素、炭素又は硫黄である場合もある。アデノシン一リン酸又はアデノシン二リン酸の類似体は又、アデノシン一リン酸又はアデノシン二リン酸基に取って代わることもできる。
一部の実施形態において、Ａは複数の電子供与成分を有する。
他の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式７０、７１又は７２のイソニコチンアミド類似体化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、Ｚはアルキル、アリール、ヒドロキシル、ＯＺ’（式中Ｚ’はアルキル又はアリールである）、アミノ、ＮＨＺ’（式中Ｚ’はアルキル又はアリールである）、又はＮＨＺ’Ｚ”（式中Ｚ’及びＺ”は独立してアルキル又はアリールである）であり；Ｅ及びＦは独立してＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ．ｓｕｂ．３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２、アリール又はＣ３−Ｃ１０アルキルであるが、但し好ましくは、Ｅ又はＦの何れかがＨである場合、Ｅ又はＦの残る一方がＨではないことを条件とし；
Figure 2008527002
 式中、Ｇ、Ｊ又はＫはＣＯＮＨＺであり、Ｚはアルキル、アリール、ヒドロキシル、ＯＺ’（式中Ｚ’はアルキル又はアリールである）、アミノ、ＮＨＺ’（式中Ｚ’はアルキル又はアリールである）、又はＮＨＺ’Ｚ”（式中Ｚ’及びＺ”は独立してアルキル又はアリールである）であり、Ｇ、Ｊ及びＫの残る２個が独立してＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３であり；
Figure 2008527002
 式中、Ｚはアルキル、アリール、ヒドロキシル、ＯＺ’（式中Ｚ’はアルキル又はアリールである）、アミノ、ＮＨＺ’（式中Ｚ’はアルキル又はアリールである）、又はＮＨＺ’Ｚ”（式中Ｚ’及びＺ”は独立してアルキル又はアリールである）であり；ＬはＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３である。
例示的実施形態において、化合物は、上記化学式７０であり、式中Ｅ及びＦは独立してＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３又はＯＨであるが、但し好ましくは、Ｅ又はＦの何れかがＨである場合、Ｅ又はＦの残る一方がＨではないことを条件とする。
別の例示的実施形態において、化合物はβ−１’−５−メチル−ニコチンアミド−２’−デオキシリボーゼ、β−Ｄ−１’−５−メチル−ニコチンアミド−２’−デオキシリボフラノシド、β−１’−４，５−ジメチル−ニコチンアミド−２’−デオキシリボーゼ又はβ−１’−５−メチル−ニコチンアミド−２’−デオキシリボフラノシドである。
更に別の例示的実施形態において、化合物はβ−１’−５−メチル−ニコチンアミド−２’−デオキシリボーゼである。
何らかの特別な機序に拘束されることなく、Ａ上の電子供与成分は本発明の化合物を安定化させ、残りの化合物から加水分解されにくくすると考えられている。このように化学的安定性が向上するということは、その化合物の価値が高まることになる。何故なら、その加水分解に対する抵抗性のために、生体系においてより長期間作用することが可能になるためである。当業者であれば、この安定化機能を果たすことができると予想される多くの電子供与成分を想定することができるはずである。好適な電子供与成分の例には、メチル、エチル、Ｏ−メチル、アミノ、ＮＭｅ２、ヒドロキシル、ＣＭｅ３、アリール及びアルキル基が含まれる、これらに限定されない。好ましくは、電子供与成分はメチル、エチル、Ｏ−メチル、アミノ基である。最も好ましい実施形態において、電子供与成分はメチル基である。
化学式６９〜７２の化合物は、遊離型及び塩の形態の何れでも有用である。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸又は有機酸から派生する非毒性の塩に適用することを目的としたものであり、これには、例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グルコン酸、クエン酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸から派生した塩が含まれる。
又、本明細書に開示される阻害化合物の互変体、薬学的に許容される塩、エステル及びプロドラッグである化学式６９〜７２の化合物も提供される。
化学式６９〜７２の化合物の生物学的利用性は、プロドラッグ形態への変換によって向上させることができる。こうしたプロドラッグは未変換の化合物に比べて優れた親油性を
有することができ、これによって細胞透過性を高めることができる。プロドラッグの特に有用な形態の一つは、エステル誘導体である。その有用性は、エステル基の加水分解を触媒し、その作用部位において又はその部位周辺において活性化合物を放出するという、１つ以上の遍在性の細胞内リパーゼの作用に起因するものである。プロドラッグの一形態において、化合物中の１つ以上のヒドロキシ基はＯ−アシル化して、アシル化誘導体を形成することができる。
化学式６９〜７２の化合物の５−リン酸エステル誘導体のプロドラッグ形態も生成することができる。これらは、５−リン酸塩の陰イオンの性質が細胞膜を通過する能力を制限する場合があることから、特に有用である場合がある。便利なことに、こうした５−リン酸塩誘導体は、未変化ｂｉｓ（アシロキシメチル）エステル誘導体に変換することができる。こうしたプロドラッグの有用性は、エステル基の加水分解を触媒し、その作用部位において又はその近くにおいてホルムアルデヒド分子及び本発明の化合物を放出するという、１つ以上の遍在性の細胞内リパーゼの作用に起因するものである。こうしたリン酸化炭化水素誘導体のアシロキシメチルエステルプロドラッグの有用性及びその一般的な生成方法の具体例は既に解説されている（Ｋａｎｇ， ｅｔ ａｌ．， １９９８；Ｊｉａｎｇ， ｅｔ ａｌ．， １９９８；Ｌｉ， ｅｔ ａｌ．， １９９７；Ｋｒｕｐｐａ， ｅｔ ａｌ．， １９９７）。
別の実施形態において、代表的なサーチュイン活性化化合物は、２’−Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボーゼ及び３’−Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボーゼをはじめとするＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボーゼ類似体及びその類似体である。代表的なＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボーゼ類似体については、例えば、開示内容の全体が本明細書に参考として組み入れられている、米国特許公報第２００４／００５３９４４号、第２００２／００６１８９８号及び第２００３／０１４９２６１号に記載されている。例示的実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化合物７３〜７６の何れかを有するＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボーゼである場合がある。一実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式７３のＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボーゼ類似体化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、ＡはＮ、ＣＨ及びＣＲ（式中Ｒはハロゲン、場合により置換アルキル、アラルキル及びアリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ２及びＳＲ３（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ場合により置換アルキル、アラルキル又はアリール基である）から選択される）から選択され；
ＢはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｈ及びハロゲン（式中Ｒ４は場合により置換アルキル、アラルキル又はアリール基である）から選択され；
ＤはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ５、Ｈ、ハロゲン及びＳＣＨ３（式中Ｒ５は場合により置換アルキル、アラルキル又はアリール基である）から選択され；
Ｘ及びＹは独立してＨ、ＯＨ及びハロゲンから選択されるが、但しＸ及びＹの何れかがヒドロキシ又はハロゲンである場合、残る一方が水素であることを条件とし；
ＺはＯＨであるか、又はＸがヒドロキシである場合、Ｚは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、
ＳＱ及びＯＱ（式中Ｑは場合により置換アルキル、アラルキル又はアリール基である）から選択され；
ＷはＯＨ又はＨであるが、但し、ＷがＯＨである場合、ＡはＣＲ（式中Ｒは上に定義した通りである）であることを条件とし；
又はその互変体；又はその薬学的に許容される塩；又はそのエステル；又はそのプロドラッグである。
特定の実施形態において、ＢがＮＨＲ４及び／又はＤがＮＨＲ５である場合、Ｒ４及び／又はＲ５はＣ１−Ｃ４アルキルである。
他の実施形態において、１つ以上の水素が存在する場合、それらはクロリン又はフルオリンから選択される。
別の実施形態において、ＺはＳＱ又はＯＱである場合、ＱはＣ１−Ｃ５アルキル又はフェニルである。
例示的実施形態において、ＤはＨであるか、ＤがＨ以外である場合、ＢはＯＨである。
別の実施形態において、ＢはＯＨであり、ＤはＨ、ＯＨ又はＮＨ２であり、ＸはＯＨ又はＨであり、ＹはＨであり、最も好ましくはＺはＯＨ、Ｈ又はメチルチオ、特にＯＨであるのがよい。
特定の実施形態において、ＷはＯＨであり、ＹはＨであり、ＸはＯＨであり、ＡはＣＲ（式中Ｒはメチル又はハロゲン、好ましくはフルオリンである）である。
他の実施形態において、ＷはＨであり、ＹはＨであり、ＸはＯＨであり、ＡはＣＨである。
他の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式７４のＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボーゼ類似体化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲは、上に最初に示した化学式（７３）の化合物で規定されたものであり；ＥはＣＯ２Ｈ又はそれに対応する塩の形態、ＣＯ２Ｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ又はＣＯＮＲ２から選択され；ＧはＮＨ２、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＳＮＨＲ；又はその互変体又はその薬学的に許容される塩又はそのエステル又はそのプロドラッグから選択される。
特定の実施形態において、ＥはＣＯＮＨ２であり、ＧはＮＨ２である。
他の実施形態において、ＥはＣＯＮＨ２であり、ＧはＮＨ２であり、ＸはＯＨ又はＨで
あり、ＹはＨであり、最も好ましくはＺはＯＨ、Ｈ又はメチルチオ、特にＯＨであるのがよい。
代表的なサーチュイン活性化化合物には以下が含まれる：
（１Ｓ）−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−（４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（２−アミノ−４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール
（１Ｒ）−１−Ｃ−（４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−１，２，４−トリデオキシ−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−１，４，５−トリデオキシ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−（４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−５−メチルチオ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−（２，４−ジヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール
（１Ｒ）−１−Ｃ−（２，４−ジヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−１，２，４−トリデオキシ−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（２，４−ジヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−１，４，５−トリデオキシ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−（２，４−ジヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−５−エチルチオ−Ｄ−リビトール
（１Ｒ）−１−Ｃ−（２−アミノ−４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−１，２，４−トリデオキシ−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（２−アミノ−４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−１，４，５−トリデオキシ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（２−アミノ−４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−メチルチオ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−（７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール
（１Ｒ）−１−Ｃ−（７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−１，２，４−トリデオキシ−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−１，４，５−トリデオキシ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−（７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−５−エチルチオ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−（５，７−ジヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール
（１Ｒ）−１−Ｃ−（５，７−ジヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−１，２，４−トリデオキシ−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（５，７−ジヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−１，４，５−トリデオキシ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−（５，７−ジヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−５−メチルチオ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（５−アミノ−７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール
（１Ｒ）−１−Ｃ−（Ｓ−アミノ−７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−１，２，４−トリデオキシ−Ｄ−エリスロ−ペンチトール（１Ｓ）−１−Ｃ−（５−アミノ−７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−１，４，５−トリデオキシ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（５−アミノ−７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−メチルチオ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（３−アミノ−２−カルボキサミド−４−ピロリ）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−（４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール ５−ホスフェート
（１Ｓ）−１−Ｃ−（２−アミノ−４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール ５−ホスフェート
（１Ｓ）−１−Ｃ−（３−アミノ−２−カルボキサミド−４−ピロリル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール
更に他の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、以下の化学式７５及び７６のＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボーゼ類似体化合物、その互変体及び薬学的に許容される塩である。
Figure 2008527002
 化学式（７５）又は（７６）の化合物の生物学的利用性は、プロドラッグ形態への変換によって向上させることができる。こうしたプロドラッグは化学式（７５）又は（７６）の化合物に比べて優れた親油性を有することができ、これによって細胞透過性を高めることができる。プロドラッグの特に有用な形態の一つは、エステル誘導体である。その有用性は、これらのエステル基の加水分解を触媒し、その作用部位において又はその部位周辺において化学式（７５）及び（７６）の化合物を放出するという、１つ以上の遍在性の細胞内リパーゼの作用に起因するものである。
プロドラッグの一形態において、化学式（７５）又は（７６）の化合物中の１つ以上のヒドロキシ基はＯ−アシル化して、例えば５−Ｏ−ブチレート又は２，３−ジ−Ｏ−ブチレート誘導体を形成することができる。
化学式（７５）又は（７６）の化合物の５−リン酸エステル誘導体のプロドラッグ形態も生成することができる。これらは、５−リン酸塩の陰イオンの性質が細胞膜を通過する能力を制限する場合があることから、特に有用である場合がある。便利なことに、こうした５−リン酸塩誘導体は、未変化ｂｉｓ（アシロキシメチル）エステル誘導体に変換することができる。こうしたプロドラッグの有用性は、これらのエステル基の加水分解を触媒
し、その作用部位において又はその部位周辺においてホルムアルデヒド分子及び化学式（７５）又は（７６）の化合物を放出するという、１つ以上の遍在性の細胞内リパーゼの作用に起因するものである。
例示的実施形態において、エステラーゼに対する安定性を高めるべく設計された２’−ＡＡＤＰＲ又は３’−ＡＡＤＰＲの類似体は、エステラーゼの攻撃対象となるエステル酸素原子の既知の置換基の使用を介して作用する。２’−ＡＡＤＰＲ又は３’−ＡＡＤＰＲ中のエステラーゼ感受性の酸素原子は、アセテート基とリボーゼを結合させるエステル酸素であり、２個のリン原子の間のエステル酸素であることが理解されるはずである。当該分野で既知の通り、これらのエステル酸素原子の何れか又は両方とＣＦ２、ＮＨ又はＳとの置換により、エステラーゼ活性に対する耐性が高いために実質的により安定性の高い２’−ＡＡＤＰＲ又は３’−ＡＡＤＰＲが得られることが予想されるはずである。
このため、一部の実施形態において、本発明は、細胞内でより高い安定性を示す類似体２’−Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボーゼ又は３’−Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボーゼを対象とする。好ましい類似体には、アセチルエステル酸素又は２個のリン原子の間の酸素の代わりとなるＣＦ２、ＮＨ又はＳが含まれる。最も好ましい置換基はＣＦ２である。アセチルエステル酸素の置換が特に好ましい。その他の好ましい実施形態において、エステル酸素及び２個のリン原子の間の酸素は、何れも独立してＣＦ２、ＮＨ又はＳで置換される。
又、薬学的に許容される添加塩及び本明細書に記載のサーチュイン活性化化合物の複合体も含まれる。化合物が１つ以上の不斉中心を有する場合、特に記載のない限り、本明細書で検討される化合物は、単一の立体異性体であるか、複数の立体異性体のラセミ混合物である場合がある。
一実施形態において、本発明で使用されるサーチュイン調節物質は、以下の化学式７７又は７８によって表されるか、その薬学的に許容される塩であり：
Figure 2008527002
 式中、Ｒ３０１及びＲ３０２は独立して−Ｈ、置換若しくは未置換アルキル基、置換若しくは未置換アルケニル基、置換若しくは未置換アルキニル基、置換若しくは未置換の非芳香族複素環基、又は置換若しくは未置換アリール基であるか、Ｒ３０１及びＲ３０２共には一緒になって置換又は未置換の非芳香族複素環基を形成し；
Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５及びＲ３０６は独立して−Ｈ、置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、置換又は未置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＯＲ、
−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＳＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２及び−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ３０７、Ｒ３０８及びＲ３１０は独立して−Ｈ、置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ及び−Ｃ（Ｏ）ＳＲからなる群から選択され；
Ｒ３０９は−Ｈ、置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、置換又は未置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＳＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’及び−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ３１１、Ｒ３１２、Ｒ３１３及びＲ３１４は独立して−Ｈ、置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、置換又は未置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２及び−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ及びＲ’は独立して−Ｈ、置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、置換又は未置換の非芳香族複素環基であり；
ＸはＯ又はＳであり；
ｎは１又は２である。
化学式７７及び７８に包含される好適な化合物の群は、構造式７９及び８０によって表されるか、その薬学的に許容される塩であり：
Figure 2008527002
 式中、Ｒ２０１及びＲ２０２は独立して−Ｈ、置換若しくは未置換アルキル基、置換若しくは未置換アルケニル基、置換若しくは未置換アルキニル基、置換若しくは未置換の非芳香族複素環基、又は置換若しくは未置換アリール基であるか、Ｒ２０１及びＲ２０２共には一緒になって置換又は未置換の非芳香族複素環基を形成し；
Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５及びＲ２０６は独立して−Ｈ、置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、置換又は未置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＳＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２及び−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ２０７、Ｒ２０８及びＲ２１０は独立して−Ｈ、置換又は未置換アルキル基、置換又は
未置換アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ及び−Ｃ（Ｏ）ＳＲからなる群から選択され；
Ｒ２０９は−Ｈ、置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、置換又は未置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＳＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’及び−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ２１１、Ｒ２１２、Ｒ２１３及びＲ２１４は独立して−Ｈ、置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、置換又は未置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２及び−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ及びＲ’は独立して−Ｈ、置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、置換又は未置換の非芳香族複素環基であり；
ＸはＯ又はＳ、好ましくはＯであり；
ｎは１又は２である。
化学式７９又は８０によって表される化合物の特定の群において、Ｒ２０７、Ｒ２０８及びＲ２１０の少なくとも１つは、置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ又は−Ｃ（Ｏ）ＳＲである。一般的に、Ｒ２０７、Ｒ２０８及びＲ２１０の少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。より一般的にＲ２０７、Ｒ２０８及びＲ２１０の少なくとも１つは−Ｃ（Ｏ）Ｒである。こうした化合物において、Ｒは好ましくは置換又は未置換アルキル、特にメチル又はエチル等の未置換アルキル基である。
化学式７９又は８０によって表される化合物の別の特定の群において、Ｒ２０４はハロゲン（フルオリン、ブロミン、クロリン等）又は水素（重水素同位体及び／又は三重水素同位体を含む）である。好適な化合物には、Ｒ２０７、Ｒ２０８及びＲ２１０の少なくとも１つが置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ又は−Ｃ（Ｏ）ＳＲであり、Ｒ２０４がハロゲン又は水素である化合物が含まれる。
一般的に、化学式７９及び８０によって表される化合物の場合、Ｒ２０３〜Ｒ２０６は−Ｈである。加えて、Ｒ２０９及びＲ２１１〜Ｒ２１４は一般的に−Ｈである。化学式７９及び８０によって表される特定の化合物は、Ｒ２０３〜Ｒ２０６、Ｒ２０９及びＲ２１１〜Ｒ２１４が全て−Ｈであるように選択される。これらの化合物の場合、Ｒ２０４、Ｒ２０７、Ｒ２０８及びＲ２１０は上述のような値を有する。
Ｒ２０１及びＲ２０２は一般的に−Ｈ又は置換若しくは未置換アルキル基であり、より一般的には−Ｈである。Ｒ２０１及びＲ２０２のこれらの値を有する化合物では、Ｒ２０３〜Ｒ２０６、Ｒ２０９及びＲ２１１〜Ｒ２１４は一般的に上述の値を有する。
本発明の特定の方法において、ＸがＯである場合は、Ｒ２０１〜Ｒ２１４の少なくとも１つが−Ｈではない。
本発明の特定の方法において、Ｒ２０１〜Ｒ２０５及びＲ２０７〜Ｒ２１４がそれぞれ−Ｈである場合は、Ｒ２０６が−Ｈ又は−ＮＨ２ではない。
一実施形態において、サーチュイン調節物質は、以下の化学式８１又は８２によって表
されるか、その薬学的に許容される塩であり：
Figure 2008527002
 式中、Ｒ１及びＲ２は独立して−Ｈ、置換若しくは未置換アルキル基、置換若しくは未置換アルケニル基、置換若しくは未置換アルキニル基、置換若しくは未置換の非芳香族複素環基、又は置換若しくは未置換アリール基であるか、Ｒ１及びＲ２は共に一緒になって置換又は未置換の非芳香族複素環基を形成するが、但し、Ｒ１及びＲ２の何れかが−Ｈである場合、他方は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されるアルキル基ではないことを条件とし；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して−Ｈ、置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、置換又は未置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＳＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２及び−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ６は−Ｈ、置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、置換又は未置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＳＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２及び−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は独立して−Ｈ、置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ又は−Ｃ（Ｏ）ＳＲからなる群から選択され；
Ｒ９は−Ｈ、置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、置換又は未置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＳＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’及び−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は独立して−Ｈ、置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、置換又は未置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２及び−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ及びＲ’は独立して−Ｈ、置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、置換又は未置換の非芳香族複素環基であり；
ＸはＯ又はＳ、好ましくはＯであり；
ｎは１又は２であるが；
但し、Ｒ１〜Ｒ１４はそれぞれ−Ｈではなく、又Ｒ１０が−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５である場合は、Ｒ１〜Ｒ９及びＲ１１〜Ｒ１４がそれぞれ−Ｈではないことを条件とする。
特定の実施形態において、Ｒ１は−Ｈである。
特定の実施形態において、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は独立して−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、一般的には−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３のような−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。特定の実施形態において、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は独立して−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
特定の実施形態において、Ｒ９は−Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ１が−Ｈ及び／又はＲ７である場合、Ｒ９は−Ｈであり、Ｒ８及びＲ１０は独立して−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ９が−Ｈであり、Ｒ１が−Ｈであり、及び／又はＲ７、Ｒ８及びＲ１０が独立して−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである場合に、Ｒ２は−Ｈである。一般的に、Ｒ９が−Ｈであり、Ｒ１が−Ｈであり、及びＲ７、Ｒ８及びＲ１０が独立して−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである場合に、Ｒ２は−Ｈである。
特定の実施形態において、Ｒ４は重水素又はフルオリン等の−Ｈ又はハロゲンである。
一実施形態において、サーチュイン調節物質は、以下の化学式８３又は８４によって表されるか、その薬学的に許容される塩であり：
Figure 2008527002
 式中、Ｒ１０１及びＲ１０２は独立して−Ｈ、置換若しくは未置換アルキル基、置換若しくは未置換アルケニル基、置換若しくは未置換アルキニル基、置換若しくは未置換の非芳香族複素環基、又は置換若しくは未置換アリール基であるか、Ｒ１０１及びＲ１０２共には一緒になって置換又は未置換の非芳香族複素環基を形成し；
Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５及びＲ１０６は独立して−Ｈ、置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、置換又は未置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＳＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２及び−Ｎ
ＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ１０７及びＲ１０８は−Ｈ、置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ又は−Ｃ（Ｏ）ＳＲからなる群から選択され、式中Ｒ１０７及びＲ１０８の少なくとも１つは置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ又は−Ｃ（Ｏ）ＳＲであり；
Ｒ１０９は−Ｈ、置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、置換又は未置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＳＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’及び−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ１１０は−Ｈ、置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ又は−Ｃ（Ｏ）ＳＲからなる群から選択されるが、但し、Ｒ１１０は−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５ではないことを条件とし；
Ｒ１１１、Ｒ１１２、Ｒ１１３及びＲ１１４は独立して−Ｈ、置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、置換又は未置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２及び−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ及びＲ’は独立して−Ｈ、置換若しくは未置換アルキル基、置換若しくは未置換アリール基、又は置換若しくは未置換の非芳香族複素環基であり；
ＸはＯ又はＳであり；
ｎは１又は２である。
別の実施形態において、サーチュイン調節物質は、以下の化学式８５又は８６によって表されるか、その薬学的に許容される塩であり：
Figure 2008527002
 式中、Ｒ１０１及びＲ１０２は独立して−Ｈ、置換若しくは未置換アルキル基、置換若しくは未置換アルケニル基、置換若しくは未置換アルキニル基、置換若しくは未置換の非芳香族複素環基、又は置換若しくは未置換アリール基であるか、Ｒ１０１及びＲ１０２共には一緒になって置換又は未置換の非芳香族複素環基を形成し；
Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５及びＲ１０６は独立して−Ｈ、置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、置換又は未置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＳＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）
ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２及び−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ１０７及びＲ１０８は−Ｈ、置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ又は−Ｃ（Ｏ）ＳＲからなる群から選択され、式中Ｒ１０７及びＲ１０８の少なくとも１つは置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ又は−Ｃ（Ｏ）ＳＲであり；
Ｒ１０９は−Ｈ、置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、置換又は未置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＳＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’及び−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ１１０は−Ｈ、置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ及び−Ｃ（Ｏ）ＳＲからなる群から選択されるが、但し、Ｒ１１０が−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５ではないことを条件とし；
Ｒ１１１、Ｒ１１２、Ｒ１１３及びＲ１１４は独立して−Ｈ、置換又は未置換アルキル基、置換又は未置換アリール基、置換又は未置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２及び−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ及びＲ’は独立して−Ｈ、置換若しくは未置換アルキル基、置換若しくは未置換アリール基、又は置換若しくは未置換の非芳香族複素環基であり；
ＸはＯ又はＳであり；
ｎは１又は２である。
化学式８３〜８６に表される化合物の場合、一般的にＲ１０７及びＲ１０８の少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３のような−Ｃ（Ｏ）Ｒである。特定の実施形態において、Ｒ１０７、Ｒ１０８及びＲ１１０は独立して−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３等）である。
特定の実施形態において、例えば、Ｒ１０７、Ｒ１０８及びＲ１１０が上述のような値を有する場合、Ｒ１０１及びＲ１０２はそれぞれ−Ｈである。
特定の実施形態において、Ｒ１０９は−Ｈである。
特定の実施形態において、Ｒ１０３〜Ｒ１０６はそれぞれ−Ｈである。
特定の実施形態において、Ｒ１１１〜Ｒ１１４はそれぞれ−Ｈである。
特定の実施形態において、Ｒ１０７、Ｒ１０８及びＲ１１０は上述の値を有し、Ｒ１０１〜Ｒ１０６、Ｒ１０９及びＲ１１１〜Ｒ１１４はそれぞれ−Ｈである。
特定の実施形態において、Ｒ１０４は−Ｈ又はハロゲン、一般的には重水素又はフルオリンである。残りの値は上述の通りである。
以下の化学式８７又は８８によって表されるサーチュイン調節物質の場合：
Figure 2008527002
 特定の実施形態においてＲ４は−Ｈ（重水素、三重水素等）又はハロゲン（フルオリン、ブロミン、クロリン等）である。
Ｒ１〜Ｒ６がそれぞれ−Ｈであってもよい本発明の実施形態において、それらは一般的にはそれぞれ−Ｈである。Ｒ１〜Ｒ６の１つが−Ｈではない本発明の実施形態において、一般的に残りの値はそれぞれ−Ｈであり、このＨではない値は、置換若しくは未置換アルキル基又はハロゲンである（Ｒ１及びＲ２は一般的に置換又は未置換アルキル基である）。
特定の実施形態において、Ｒ１１〜Ｒ１４はそれぞれ−Ｈである。Ｒ１１〜Ｒ１４がそれぞれ−Ｈである場合、Ｒ１〜Ｒ６は一般的に上述の値を有する。
特定の実施形態において、Ｒ９は−Ｈである。Ｒ９が−Ｈである場合、一般的にＲ１１〜Ｒ１４はそれぞれ−Ｈであり、Ｒ１〜Ｒ６は上述の値を有する。
サーチュイン調節物質の具体例（サーチュイン活性化物質及びサーチュイン阻害物質等）については、図１〜１６に示す。
又、薬学的に許容される添加塩及び本明細書に記載のサーチュイン調節物質の複合体も含まれる。化合物が１つ以上の不斉中心を有する場合、特に記載のない限り、本明細書で検討される化合物は、単一の立体異性体であるか、複数の立体異性体のラセミ混合物である場合がある。
本明細書に記載の化合物及びその塩には又、その対応する水和物（半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物等）及び溶媒和物も含まれる。溶媒和物及び水和物の調製に好適な溶媒は、一般的に当業者が選択することができる。
化合物及びその塩は、非晶質又は結晶（共結晶及び多形結晶を含む）の形態で存在することができる。
サーチュイン調節化合物には又、リン酸塩、硫酸塩、アシル（アセチル、脂肪酸アシル等）及び糖（グルクロン酸塩、グルコース等）誘導体（ヒドロキシル基の誘導体等）等の関連する二次代謝物が含まれ、特に硫酸塩、アシル及び糖誘導体が含まれる。換言すると、置換基−ＯＨには又、−ＯＳＯ３ −Ｍ＋（式中、Ｍ＋は好適な陽イオン（好ましくはＨ＋、ＮＨ４ ＋、又はＮａ＋若しくはＫ＋といったアルカリ金属イオン）であり）、並びに
Figure 2008527002
 といった糖類も含まれる。これらの基は一般的に加水分解又は代謝性（酵素性等）の開裂によって−ＯＨへと開裂させることが可能である。
サーチュイン活性化化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、ｃｉｓ（Ｚ）及びｔｒａｎｓ（Ｅ）異性体の両方が本明細書で検討される。化合物がケトエノール互変体、
Figure 2008527002
 といった互変体で存在する場合、各互変体は、Ｒ’での適切な置換により均衡して存在するか、ある形態に閉じ込められる形で存在するかにかかわらず、本明細書に記載の方法の範囲内に含まれるものとして検討される。何れか１回の発生における何れかの置換基の意義は、その意義、或いはその他何れかの発生におけるその他何れかの置換基の意義からは独立している。
本明細書に示す方法には又、本明細書に記載のサーチュイン活性化化合物のプロドラッグも含まれる。プロドラッグは、活性を有する親ドラッグをｉｎ ｖｉｖｏで放出する何れかの共有結合した担体と考えられている。
本明細書に記載のサーチュイン活性化化合物の類似体及び誘導体は、サーチュインタンパク質ファミリーに属するタンパク質を活性化するのにも使用することができる。例えば、誘導体又は類似体は、その化合物をより安定させるか、細胞膜の透過能又は食作用又は飲作用の受け方を向上させる場合がある。代表的な誘導体には、例えば米国特許第６，３６１，８１５号においてレスベラトロールについて記載される通り、グリコシル化誘導体が含まれる。その他のレスベラトロールの誘導体には、ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−レスベラトロール並びに例えばグルコシドを形成する糖類とのその抱合体が含まれる（例えば米国特許第６，４１４，０３７号を参照）。ピセイド又はレスベラトロール３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドと呼ばれるグルコシドポリダチンも使用することができる。化合物が抱合する場合がある糖類には、グルコース、ガラクトース、マルトース、乳糖及びスクロースが含まれる。グリコシル化スチルベンについては、Ｒｅｇｅｖ−Ｓｈｏｓｈａｎｉ，
ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊ． （２００３年４月１６日にＢＪ２００３０１４１として発表）に詳述されている。本明細書に記載の化合物のその他の誘導体は、エステル、アミド及びプロドラッグである。レスベラトロールのエステルについては、例えば米国特許第６，５７２，８８２号に記載されている。レスベラトロール及びその誘導体は、当該分野で例えば米国特許第６，４１４，０３７号；第６，３６１，８１５号；第６，２７０，７８０号；第６，５７２，８８２号；及びＢｒａｎｄｏｌｉｎｉ， ｅｔ ａｌ．， （２００２） Ｊ． Ａｇｒｉｃ． Ｆｏｏｄ． Ｃｈｅｍ． ５０： ７４０７において記載される通りに調製することができる。ヒドロキシフラボン類の誘導
体については、例えば米国特許第４，５９１，６００号に記載されている。レスベラトロール及びその他の活性化化合物は又、例えばＳｉｇｍａ等から購入することもできる。
特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物が天然に発生した場合、これは使用前に少なくとも部分的にはその自然環境から単離される場合がある。例えば、植物ポリフェノールは植物から単離され、本明細書に記載の方法で使用する前に部分的又は大幅に精製される場合がある。活性化化合物は合成により調製される場合もあり、その場合、化合物は天然に結合するその他の化合物を含まない。例示的実施形態において、活性化組成物は、天然に結合する化合物の約５０％未満、１０％、１％、０．１％、０．０１％又は０．００１％を含むか、それと結合する。
特定の実施形態において、特定の生物学的機能（神経活動又は血液凝固の調節）は、サーチュイン活性化化合物によって調節されるが、但し、サーチュイン活性化化合物という用語には１つ以上の具体的な化合物が含まれないことを条件とする。例えば、特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、サーチュインタンパク質の発現レベル及び／又は活性を高めることのできる何れかの化合物となる場合があるが、但し、その化合物がレスベラトロール、フラボン、本明細書で具体的に記載したその他何れかの化合物、又は本出願の優先日前に神経変性障害及び／又は血液凝固障害の処置又は予防に有用であることが明らかにされた何れかの化合物ではないことを条件とする。例示的実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学式１〜２５、３０、３２〜６５及び６９〜８８の何れか１つの化合物となる場合があるが、但し、その化合物はレスベラトロール、フラボン、又は本明細書で具体的に記載したその他何れかの化合物ではないことを条件とする。特定の当該実施形態において、サーチュイン活性化化合物には、化学式６９〜７６の何れか１つ、化学式７７〜８８の何れか１つ、又は化学式６９〜８８の何れか１つの化合物も含まれない。例示的実施形態において、サーチュイン活性化化合物には、開示内容の全体が本明細書に参考として組み入れられている、米国特許第６，４１０，５９６号又は第６，５５２，０８５号に記載される何れの化合物も含まれない。
特定の実施形態において、ＳＩＲＴ１活性化物質等の主題となるサーチュイン活性化物質は、ＳＩＲＴ１等のサーチュインのデアセチラーゼ活性を活性化させるのに有効な濃度において（例えばｉｎ ｖｉｖｏにおいて）、ＰＩ３−キナーゼを阻害する、アルドース還元酵素を阻害する、及び／又はチロシンタンパク質キナーゼを阻害する実質的な能力を一切有さない。例えば、好ましい実施形態において、サーチュイン活性化物質は、サーチュインデアセチラーゼ活性を活性化するＥＣ５０を有するように選択され、それは１つ以上のアルドース還元酵素及び／又はチロシンタンパク質キナーゼの阻害においてＥＣ５０の少なくとも１／５以下となり、更に好ましくは少なくとも１／１０、１／１００又は更には１／１０００となるのがよい。ＰＩ３−キナーゼ活性、アルドース還元酵素活性及びチロシンキナーゼ活性の測定方法は当該分野で既知であり、こうしたアッセイを実施するためのキットは購入できる場合がある。例えば、ＰＩ−３−キナーゼアッセイについては、米国特許公報第２００３／０１５８２１２号を、アルドース還元酵素アッセイについては、米国特許公報第２００２／２０１４３０１７号を参照されたい。チロシンキナーゼアッセイキットは、例えばＰｒｏｍｅｇａ（米国ウィスコンシン州マディソン；ｗｗｗ．ｐｒｏｍｅｇａ．ｃｏｍ）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（米国カリフォルニア州カールズバッド；ｗｗｗ．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ）、又はＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ（米国カリフォルニア州サニーベール；ｗｗｗ．ｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｅｖｉｃｅｓ．ｃｏｍ）から購入することができる。
特定の実施形態において、主題となるサーチュイン活性化物質は、サーチュインのデアセチラーゼ活性を活性化させるのに有効な濃度において（例えばｉｎ ｖｉｖｏにおいて）、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性をトランス活性化させる実質的な能力を一切有さない
。例えば、好ましい実施形態において、サーチュイン活性化物質はサーチュインデアセチラーゼ活性を活性化するＥＣ５０を有するように選択され、それはＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性のトランス活性化においてＥＣ５０の少なくとも１／５以下となり、更に好ましくは少なくとも１／１０、１／１００又は更には１／１０００となるのがよい。ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性の測定方法は当該分野で既知であり、例えばＰａｉ, ｅｔ ａｌ
．， Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ８： ２８９−９３ （２００２）及びＶａｃｃａ, ｅｔ
ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６０： ５３１０−５３１７ （２０００）を参照されたい。
特定の実施形態において、主題となるサーチュイン活性化物質は、サーチュインのデアセチラーゼ活性を活性化させるのに有効な濃度において（例えばｉｎ ｖｉｖｏにおいて）、冠動脈を拡張させる実質的な能力を一切有さない。例えば、好ましい実施形態において、サーチュイン活性化物質は、サーチュインデアセチラーゼ活性を活性化するＥＣ５０を有するように選択され、それは冠動脈の拡張においてＥＣ５０の少なくとも１／５以下となり、更に好ましくは少なくとも１／１０、１／１００又は更には１／１０００となるのがよい。血管拡張の測定方法は当該分野で既知であり、例えば米国特許公報第２００４／０２３６１５３号を参照されたい。
特定の実施形態において、主題となるサーチュイン活性化物質は、サーチュインのデアセチラーゼ活性を活性化させるのに有効な濃度において（例えばｉｎ ｖｉｖｏにおいて）、実質的な鎮痙作用を一切有さない。例えば、好ましい実施形態において、サーチュイン活性化物質は、サーチュインデアセチラーゼ活性を活性化するＥＣ５０を有するように選択され、それは鎮痙作用においてＥＣ５０の少なくとも１／５以下となり、更に好ましくは少なくとも１／１０、１／１００又は更には１／１０００となるのがよい。鎮痙作用の測定方法は当該分野で既知であり、例えば米国特許出願第２００４／０２４８９８７号を参照されたい。
特定の実施形態において、主題となるサーチュイン活性化物質は、サーチュインのデアセチラーゼ活性を活性化させるのに有効な濃度において（例えばｉｎ ｖｉｖｏにおいて）、肝チトクロムＰ４５０ １Ｂ１（ＣＹＰ）を阻害する実質的な能力を一切有さない。例えば、好ましい実施形態において、サーチュイン活性化物質は、サーチュインデアセチラーゼ活性を活性化するＥＣ５０を有するように選択され、それはＰ４５０ １Ｂ１の阻害においてＥＣ５０の少なくとも１／５以下となり、更に好ましくは少なくとも１／１０、１／１００又は更には１／１０００となるのがよい。チトクロムＰ４５０活性の測定方法は当該分野で既知であり、こうしたアッセイを実施するためのキットは購入できる場合がある。例えば米国特許第６，４２０，１３１号及び第６，３３５，４２８号及びＰｒｏｍｅｇａ（米国ウィスコンシン州マディソン；ｗｗｗ．ｐｒｏｍｅｇａ．ｃｏｍ）を参照されたい。
特定の実施形態において、主題となるサーチュイン活性化物質は、サーチュインのデアセチラーゼ活性を活性化させるのに有効な濃度において（例えばｉｎ ｖｉｖｏにおいて）、核因子カッパーＢ（ＮＦ−κＢ）を阻害する実質的な能力を一切有さない。例えば、好ましい実施形態において、サーチュイン活性化物質は、サーチュインデアセチラーゼ活性を活性化するＥＣ５０を有するように選択され、それはＮＦ−κＢの阻害においてＥＣ５０の少なくとも１／５以下となり、更に好ましくは少なくとも１／１０、１／１００又は更には１／１０００となるのがよい。ＮＦ−κＢ活性の測定方法は当該分野で既知であり、こうしたアッセイを実施するためのキットは購入できる場合がある（例えば、Ｏｘｆｏｒｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（米国ミシガン州アンアーバー；ｗｗｗ．ｏｘｆｏｒｄｂｉｏｍｅｄ．ｃｏｍ）等）。
特定の実施形態において、主題となるサーチュイン活性化物質は、サーチュインのデアセチラーゼ活性を活性化させるのに有効な濃度において（例えばｉｎ ｖｉｖｏにおいて）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）クラスＩ、ＨＤＡＣクラスＩＩ又はＨＤＡＣ Ｉ及びＩＩを阻害する実質的な能力を一切有さない。例えば、好ましい実施形態において、サーチュイン活性化物質は、サーチュインデアセチラーゼ活性を活性化するＥＣ５０を有するように選択され、それはＨＤＡＣ Ｉ及び／又はＨＤＡＣ ＩＩの阻害においてＥＣ５０の少なくとも１／５以下となり、更に好ましくは少なくとも１／１０、１／１００又は更には１／１０００となるのがよい。ＨＤＡＣ Ｉ及び／又はＨＤＡＣ ＩＩ活性の測定方法は当該分野で既知であり、こうしたアッセイを実施するためのキットは購入できる場合がある。例えば、ＢｉｏＶｉｓｉｏｎ Ｉｎｃ．（米国カリフォルニア州マウンテンビュー；ｗｗｗ．ｂｉｏｖｉｓｉｏｎ．ｃｏｍ）及びＴｈｏｍａｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（米国ニュージャージー州スウェーデスボロ；ｗｗｗ．ｔｏｍａｓｓｃｉ．ｃｏｍ）を参照されたい。
特定の実施形態において、主題となるＳＩＲＴ１活性化物質は、ヒトＳＩＲＴ１のデアセチラーゼ活性を活性化させるのに有効な濃度において（例えばｉｎ ｖｉｖｏにおいて）、下等真核生物、特に酵母又はヒト病原体におけるＳＩＲＴ１オーソログを活性化する実質的な能力を一切有さない。例えば、好ましい実施形態において、サーチュイン活性化物質は、ヒトＳＩＲＴ１デアセチラーゼ活性を活性化するＥＣ５０を有するように選択され、それは酵母Ｓｉｒ２（カンジダ、出芽酵母等）の活性化においてＥＣ５０の少なくとも１／５以下となり、更に好ましくは少なくとも１／１０、１／１００又は更には１／１０００となるのがよい。
特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、１つ以上のサーチュインタンパク質相同体、例えば１つ以上のヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６又はＳＩＲＴ７を活性化させる能力を有する場合ができる。他の実施形態において、ＳＩＲＴ１活性化物質は、ヒトＳＩＲＴ１のデアセチラーゼ活性を活性化させるのに有効な濃度において（例えばｉｎ ｖｉｖｏにおいて）、その他のサーチュインタンパク質相同体、例えば１つ以上のヒトＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６又はＳＩＲＴ７を活性化する実質的な能力を一切有さない。例えば、ＳＩＲＴ１活性化物質は、ヒトＳＩＲＴ１デアセチラーゼ活性を活性化するＥＣ５０を有するように選択され、それは１つ以上のヒトＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６又はＳＩＲＴ７の活性化においてＥＣ５０の少なくとも１／５以下となり、更に好ましくは少なくとも１／１０、１／１００又は更には１／１０００となるのがよい。
その他の実施形態において、主題となるサーチュイン活性化物質は、サーチュインのデアセチラーゼ活性を活性化させるのに有効な濃度において（例えばｉｎ ｖｉｖｏにおいて）、タンパク質キナーゼを阻害する；マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼをリン酸化する；ＣＯＸ−２等のシクロオキシゲナーゼの触媒又は転写活性を阻害する；一酸化窒素シンターゼを阻害する（ｉＮＯＳ）又はＩ型コラーゲンに対する血小板粘着を阻害する実質的な能力を一切有さない。例えば、好ましい実施形態において、サーチュイン活性化物質は、サーチュインデアセチラーゼ活性を活性化するＥＣ５０を有するように選択され、それはこれらの作用の何れかを行うに当たってＥＣ５０の少なくとも１／５以下となり、更に好ましくは少なくとも１／１０、１／１００又は更には１／１０００となるのがよい。タンパク質キナーゼ活性、シクロオキシゲナーゼ活性、一酸化窒素シンターゼ活性及び血小板粘着作用の測定方法は当該分野で既知であり、こうしたアッセイを実施するためのキットは購入できる場合がある。例えば、タンパク質キナーゼアッセイキットについては、Ｐｒｏｍｅｇａ（米国ウィスコンシン州マディソン；ｗｗｗ．ｐｒｏｍｅｇａ．ｃｏｍ）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（米国カリフォルニア州カールスバッド；ｗｗｗ
．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ（米国カリフォルニア州サニーベール；ｗｗｗ．ｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｅｖｉｃｅｓ．ｃｏｍ）又はＡｓｓａｙ Ｄｅｓｉｇｎｓ（米国ミシガン州アンアーバー；ｗｗｗ．ａｓｓａｙｄｅｓｉｇｎｓ．ｃｏｍ）を；シクロオキシゲナーゼアッセイキットについては、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（米国ニュージャージー州ピスカタウェイ；ｗｗｗ．ａｍｅｒｓｈａｍｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ．ｃｏｍ）を；一酸化窒素シンターゼアッセイキットについては、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（米国ニュージャージー州ピスカタウェイ；ｗｗｗ．ａｍｅｒｓｈａｍｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ．ｃｏｍ）及びＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（米国ミネソタ州ミネアポリス；ｗｗｗ．ｒｎｄｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ）；及び血小板粘着アッセイについては、米国特許第５，３２１，０１０号；第６，８４９，２９０号；及び第６，７７４，１０７号を参照されたい。
特定の実施形態において、本発明は高用量のサーチュイン活性化物質を対象に投与することによって、神経変性障害及び／又は障害、虚血性事象又は疾患に起因する神経障害、ポリグルタミン病、化学療法誘発性神経障害、神経細胞の外傷を処置及び／又は予防する、及び／又は血液凝固疾患又は障害を処置又は予防する方法を提供する。特定の実施形態において、高用量のサーチュイン活性化化合物は、ヒト対象においてレスベラトロール１８ｍｇ／ｋｇ（又はマウスでは２００ｍｇ／ｋｇ）が発揮するサーチュイン活性化作用と同等かそれよりも強いサーチュイン活性化作用を有するサーチュイン活性化化合物の量を指す。特定の実施形態において、高用量のサーチュイン活性化化合物は、ヒト対象においてレスベラトロールの少なくとも約２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７５、１００、１５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上が発揮するサーチュイン活性化作用と同等かそれよりも強いサーチュイン活性化作用を有するサーチュイン活性化化合物の量を指す。例示的実施形態において、少なくとも約１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７５、１００、１５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上のレスベラトロールがヒト対象に投与される。種々の動物の用量と比較した「ヒト等価用量」（ＨＥＤ）を以下の表Ａに示す。動物の用量をヒトの用量に変換する方法も以下に示す。
サーチュイン活性化作用は、高用量のサーチュイン活性化化合物の投与によって得られる１つ以上の治療効果のレベル又は程度を指す。例えば、サーチュイン活性化作用は、以下の実施例に示す方法をはじめとする、本明細書に記載のサーチュインアッセイを使用して測定される場合がある。治療効果には、例えば（ｉ）神経の保護、（ｉｉ）軸索の保護、（ｉｉｉ）臨床／神経学的症状の改善、（ｉｖ）臨床／神経学的症状の進行の予防又は遅延、又は（ｖ）血中での抗凝固作用が含まれる。こうした治療効果には、例えば実施例に記載の治療効果が含まれる。
高用量のサーチュイン活性化化合物は、目的の治療効果が得られるまで１回又は複数回（例えば毎日）対象に投与される場合がある。例えば、高用量は処置する疾患又は障害によって、１日、１週間、２週間、１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、６ヵ月、１年又はそれ以上の期間毎日投与される場合がある。高用量のサーチュイン活性化物質は、単回用量で毎日投与される場合もあれば、例えば１日に２〜３回投与するために複数の用量に分割される場合もある。例示的実施形態において、高用量のサーチュイン活性化物質は徐放性製剤で投与される場合がある。
本明細書に記載の方法は、高用量のサーチュイン活性化化合物を、毎日又は隔日又は週１回、丸薬又は注射の形態で、対象に投与することを含む場合がある。高用量のサーチュイン活性化化合物が対象に毎日投与される実施形態において、サーチュイン活性化化合物は１日１回投与される場合がある。その他の実施形態においては、１日に２〜３回投与される。
一部の実施形態において、高用量のサーチュイン活性化化合物は、例えばサーチュイン活性化物質を少なくとも１２時間にわたって送達するためのナノ粒子に包埋又はカプセル化することによって、徐放性製剤で対象に投与される。サーチュイン活性化物質が徐放性製剤で対象に投与される実施形態において、高用量のサーチュイン活性化物質は、例えば少なくとも約１２、１５、１８、２４又は３６時間又はそれ以上の期間にわたり持続的に送達するために投与される場合がある。その他の実施形態においては、１日以上の期間にわたり持続的に送達するために投与される。
表Ａ：体表面積に基づく動物用量からヒト等価用量（ＨＥＤ）への変換（例えばＧｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｅｒｓ： Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ
ｔｈｅ Ｓａｆｅ Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｄｏｓｅ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ；ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｏｈｒｍｓ／ｄｏｃｋｅｔｓ／９８ｆｒ／０２ｄ−０４９２−ｇｄ１０００１−ｖｏｌ１．ｐｄｆを参照）。
Figure 2008527002
 ａ ６０ｋｇのヒトを仮定する。一覧にない動物種又は標準範囲外の体重の場合は、ヒト等価用量は以下の公式で算出することができる：ＨＥＤ＝動物用量（ｍｇ／ｋｇ）×（動物体重（ｋｇ）／ヒト体重（ｋｇ））０．３３。
ｂ 例えば、カニクイザル、アカゲザル、ベニガオザル等。
３． サーチュイン活性化化合物の代表的な治療用途
特定の態様において、本明細書に記載のサーチュイン活性化化合物は、神経変性障害、及び中枢神経系（ＣＮＳ）、脊髄又は末梢神経系（ＰＮＳ）の外傷又は機械的損傷を煩う患者を処置するのに使用することができる。神経変性障害は一般的に、萎縮及び／又は脳
細胞の死に起因するヒトの脳の質量及び体積の減少を引き起こし、これは老化による健常なヒトの減少に比べて遥かに深刻である。神経変性障害は、脳の特定領域の進行性の変性（例えば、神経細胞の機能不全及び死）により、正常に脳が機能する長い期間を経た後に、徐々に進行する可能性がある。或いは、神経変性障害は、外傷又は毒素に起因するものをはじめとして、急性的に発症する可能性もある。脳の変性の実際の発症は、臨床症状が現れるよりも何年も前に起こっている場合がある。神経変性障害の例には、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルーゲーリック病）、びまん性レヴィー小体病、有棘赤血球舞踏病、原発性側索硬化症、及びフリードライヒ運動失調が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物を使用して、これらの疾患及び下述のような別の疾患を処置することができる。
ＡＤは、慢性的で不治であり、進行を止められないＣＮＳ疾患であり、徐々に進行し、記憶力の喪失や、異常行動、人格の変化、思考能力の低下を引き起こす。これらの減退は、特定の種類の脳細胞の死や、これらの細胞の結合や支持網（グリア細胞等）の崩壊に起因する。ＡＤは稀に小児期の発現が報告されているが、ＡＤ患者の殆どは６０歳以降に症状が発現している。最も初期の症状としては、最近の記憶の喪失や、判断ミス、人格の変化が含まれる。疾患が進行すると、ＡＤ患者は手を洗うというような簡単な作業のやり方を忘れてしまう場合がある。最終的にＡＤ患者はあらゆる思慮分別の能力を失ってしまい、他人に毎日面倒をみてもらわなければならなくなる。最後には、疾患により身体能力が奪われ、患者は寝たきりになり、一般的には併発疾患を発症する。
ＰＤも又、慢性的で不治であり、進行を止められないＣＮＳ疾患であり、徐々に進行し、身体動作の制御不能や、硬直、振戦、運動異常を引き起こす。これらの運動系の異常は、筋活動の制御を介助する化学物質であるドーパミンが生成される脳の領域において脳細胞が死ぬことに起因する。ＰＤ患者の殆どは、５０歳以降に症状が発現している。ＰＤの初期症状には、特に両手や唇をはじめとする四肢を冒す著明な振戦がある。その後に発現する特徴的なＰＤの症状には、動作の硬直や緩慢、ひきずり歩行、猫背、平衡感覚の障害がある。二次症状は幅広く、例えば記憶力の喪失、認知症、抑うつ症、感情の変化、嚥下障害、発話異常、性機能障害、排尿及び排便障害等がある。これらの症状は、フォークを持ったり新聞を読んだりといった日常的な活動の妨げとなってくる。最後に、ＰＤ患者は身体能力が著明に損なわれ、寝たきりとなる。
ＡＬＳ（運動ニューロン疾患）も又、慢性的で不治であり、進行を止められないＣＮＳ疾患であり、脳と骨格筋をつなぐＣＮＳの構成要素である運動ニューロンを攻撃する。ＡＬＳでは、運動ニューロンが悪化して最終的には死に至り、通常の場合患者の脳は完全に機能し、覚醒しているにもかかわらず、動作の命令を出しても筋肉にまで到達しない。ＡＬＳを煩う患者の大半は４０〜７０歳である。最初に衰弱する運動ニューロンは、両腕又は両足を制御する運動ニューロンであり、ＡＬＳ患者は歩行障害を来したり、物を落としたり、転倒したり、ろれつがまわらなくなったり、笑い声や叫び声を制御できなくなる場合がある。最終的に四肢の筋肉は使用できないことから萎縮しはじめる。こうした筋力の低下により、身体機能が損なわれ、患者は車椅子を必要とするか、ベッドでしか動けなくなる。
これらの神経学的疾患の原因は大半が不明のままである。これらは従来から別個の疾患として定義されているが、基礎的なプロセスにおいては極めて類似していることが明らかになっており、偶然とは思えないほどに症状も重複していることが多い。現在の疾患の定義ではこの重複の問題を的確に説明することができず、神経変性障害の新しい分類が必要とされてきている。
ＨＤは別の神経変性障害であり、脳の特定領域においてニューロンが変性するべく遺伝学的にプログラミングされていることが原因となっている。この変性は動作の制御不能や、知的能力の喪失、情動障害を引き起こす。ＨＤは家族性疾患であり、野生型遺伝子が親から子へと優性遺伝する。ＨＤの初期症状には、躁うつ、抑うつ症、過敏性の他、運転、学習、記憶、意思決定等の障害がある。疾患が進行すると共に共に、知的作業に集中することが著明に困難になり、患者は自分で食事を取ったり、嚥下することが困難になる場合がある。
テイ・サックス病及びサンドホフ病は、リソソームのβ−ヘキソサミニダーゼの欠乏に起因する糖脂質蓄積症である（Ｇｒａｖｅｌ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅ， ｅｄｓ． Ｓｃｒｉｖｅｒ， ｅｔ ａｌ．， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ．２８３９−２８７９， １９９５）。何れの疾患でも、ＧＭ２ガングリオシド及びβ−ヘキソサミニダーゼの関連糖脂質基質が、神経系に蓄積し、急性の神経変性の誘因になる。最も重度な場合、症状の発症は早期の小児期から始まる。その後、急激な神経変性の経過を辿り、罹患児は運動障害、痙攣、視力低下及び聾を示す。通常は２〜５歳で死亡する。既にアポトーシス機序を介した神経細胞の消失が実証されている（Ｈｕａｎｇ，， ｅｔ
ａｌ．， Ｈｕｍ． Ｍｏｌ． Ｇｅｎｅｔ． ６： １８７９−１８８５， １９９７）。
アポトーシスが免疫系におけるＡＩＤＳの病因において役割を果たしていることは、よく知られていることである。しかし、ＨＩＶ−１は又神経学的疾患も誘発する。Ｓｈｉ等（Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９８： １９７９−１９９０， １９９６）は、ＣＮＳのＨＩＶ−１感染によって惹起されるアポトーシスを、ｉｎ ｖｉｔｒｏモデル及びＡＩＤＳ患者の脳組織を使用して検討しており、初代脳培養細胞におけるＨＩＶ−１感染がｉｎ ｖｉｔｒｏでニューロン及び星細胞にアポトーシスを惹起することを明らかにした。ニューロン及び星細胞のアポトーシスは又、１１例中１０例のＡＩＤＳ患者の脳組織でも検出されており、これらの患者には、ＨＩＶ−１認知症患者が５例中５例、及び非認知症患者が５例中４例含まれていた。
ＨＩＶに起因する主な末梢神経障害には、知覚性ニューロパシー、ＡＩＤＰ／ＣＩＰＤ、薬物誘発性ニューロパシー及びＣＭＶに起因するニューロパシーの４つがある。
ＡＩＤＳに起因する神経障害で最もよくみられるのは、遠位性対称性多発性神経障害（ＤＳＰＮ）である。この症候群は神経変性の結果生じるものであり、痺れの他、刺痛を特徴とする。ＤＳＰＮは重篤な異常を引き起こすことは殆どなく、殆ど場合は足の痺れ又は刺痛を引き起こし、足首の反射を鈍くさせる。一般的にはより重度な免疫抑制と共に共に発現し、確実に進行する。三環系抗うつ薬によって症状を緩和させることができるが、根本的な神経の損傷が回復することはない。
これよりも稀ではあるが、より重度の神経障害は、急性又は慢性の炎症性脱髄性多発神経障害（ＡＩＤＰ／ＣＩＤＰ）が知られている。ＡＩＤＰ／ＣＩＤＰでは、神経インパルスを保護する脂肪膜に損傷が生じる。この種の神経障害は、炎症が関与しており、ＡＺＴの長期使用によって共に同定されることが多い筋肉の悪化に類似する。これはＨＩＶ感染の最初の徴候となることがあり、患者は疼痛を訴えない場合もあるものの、標準的な反射試験で不合格となる。この種の神経障害はセロコンバージョンを伴う場合があり、この場合は自然寛解することがある。これはＨＩＶ感染の徴候として役に立ち、抗ウイルス剤の投与を検討する時期を示すことがある。ＡＩＤＰ／ＣＩＤＰは元々自己免疫性疾患であると考えられる。
薬物誘発性又は中毒性の神経障害は、重度の疼痛を伴うことがある。抗ウイルス薬は通常、ビンクリスチン、ジランチン（抗痙攣薬）、高用量ビタミン、イソニアジド及び葉酸拮抗薬といった薬物と同じように、末梢神経障害を引き起こす。末梢神経障害は、それ以上の薬物を投与してはならないことを意味する用量制限副作用として、抗ウイルス薬の臨床試験に使用されることが多い。又、こうした薬物の使用により、軽度で済んだ神経障害が悪化することがある。通常、これらの薬物誘発性神経障害は、薬物の投与を中止する共にことにより回復する。
ＣＭＶは、脳炎、脊髄炎及び多発神経根症をはじめとして、ＡＩＤＳにおける幾つかの神経学的症状を引き起こす。
神経細胞消失は、ヒトのクロイツフェルト・ヤコブ病、ウシのＢＳＥ（狂牛病）、ヒツジ及びヤギのスクレイピー病、及びネコのネコ海綿状脳症（ＦＳＥ）等のプリオン病の著明な特徴でもある。本明細書に記載のサーチュイン活性化化合物は、これらのプリオン病に起因する神経細胞消失を処置又は予防するのに有用である場合がある。
例示的実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、再発ＭＳ及び単一症状性ＭＳをはじめとする多発性硬化症（ＭＳ）、及び慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）又はそれに付随する症状等のその他の脱髄疾患を処置又は予防するのに使用される場合がある。
ＭＳは、中枢神経系の慢性的な、身体機能を損なわせることの多い疾患である。この疾患が免疫機能の異常によって引き起こされるという可能性は、様々な集束したエビデンスによって指摘されているが、この異常の原因は明らかにされていない。この異常により免疫系の細胞は、中枢神経系（ＣＮＳ）に位置する神経軸索を取り囲む脂肪を含んだ絶縁の鞘であるミエリンを「攻撃」する。ミエリンが損傷すると、電気パルスは迅速に移動できなくなるか、脳及び脊髄中の神経線維の経路を正常に移動できなくなる。これにより軸索内で正常に電気が伝導されなくなり、疲労が生じ、視力、体力、共調運動、平衡感覚、知覚並びに排尿及び排便機能に異常が生じる。
このように、ＭＳは現在よくみられる周知の神経学的疾患であり、発作性の斑状の炎症やＣＮＳのあらゆる場所で生じる脱髄を特徴とする。しかし、末梢神経障害が関与しないことが殆どである。脱髄は、電気コードの周囲の絶縁体がひび割れたり裂けたりすることによって生じるのと似た状況を作り出す。即ち、絶縁鞘が不通になると、その回路は「短絡」し、その電気装置は間欠的にしか機能しなくなるか、全く機能しなくなる。神経線維を取り囲むミエリンがこのように消失すると、脳や脊髄を通る神経で短絡が起こり、ＭＳの症状が引き起こされる。更に、こうした脱髄は、ＣＮＳ全体にではなく斑状に起こることも判明している。又、こうした脱髄は間欠的である場合がある。そのため、こうした斑が、時間的にも空間的にも広がることになる。
血液脳関門が局所的に破綻するために、局所的な免疫及び炎症反応が起こり、そによってミエリンに、したがってニューロンに損傷が加わるという病因論が支持されている。
臨床的には、ＭＳは性別に関係なく、あらゆる年齢で発症する。しかし、最もよくみられるのは比較的若い成人であり、視神経損傷といった単一の巣病変、麻痺領域（知覚喪失）又は知覚異常（感覚の局所的な喪失）又は筋力低下を伴うことが多い。更に、首を曲げると、眩暈や、錯視、局所疼痛、失禁、手足の疼痛が生じる場合がある他、共にこれよりも頻度の低い広範な症状も現れる場合がある。
ＭＳの一次発作は一過性であることが多く、次に発作が現れるまでに数週間、数ヵ月間
又は数年かかる場合もある。患者によっては、長年にわたって安定した比較的事象の少ない症状で済む者もいれば、不運にも持続的に経過の悪化をみて完全麻痺に至る者もいる。殆どの場合は、寛解と再発を繰り返し、再発する度に以前よりも症状が悪化することが多い。再発はストレス、ウイルス感染又は毒素等が誘因になる場合がある。体温の上昇、例えば発熱により症状は悪化し、冷水浴等で体温を低下させると症状は良くなる場合がある。
更に別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、疾患による外傷、創傷（外科手術によるものも含む）又は環境性の外傷（神経毒、アルコール依存症等）をはじめとする神経外傷を処置するのに使用される場合がある。
主題となるサーチュイン活性化物質は又、以下に記載されるような種々のＰＮＳ疾患の症状を予防、処置及び緩和するのにも有用である場合がある。ＰＮＳは、脊髄やＣＮＳに通じるか、そこから分岐した神経からなる。末梢神経は、知覚、運動及び自律機能をはじめとする種々の身体機能を果たしている。末梢神経障害を煩う患者のＰＮＳ神経は損傷を受けている。神経の損傷は、疾患、肉体的損傷、中毒又は栄養不良といった種々の原因によって生じる可能性がある。これらの物質は、求心性神経又は遠心性神経の何れかに作用する場合がある。損傷の原因によっては、神経細胞の軸索、保護的なミエリン鞘又はその両方が損傷又は破壊されている場合がある。
「末梢神経障害」という用語は、脳及び脊髄以外の神経（末梢神経）が損傷している広範な疾患を包含する。末梢神経障害は又、末梢神経炎と呼ばれる場合もあり、多くの神経が冒されている場合は、多発神経障害又は多発神経炎という用語が使用される場合もある。末梢神経障害は、神経の疾患又は全身疾患の副作用の何れかによって生じる場合ある。末梢神経障害の症状及び原因はそれぞれ異なっており、神経や神経筋接合部を冒す場合がある。末梢神経障害は広範に及ぶ疾患であり、痙攣、栄養不足、ＨＩＶ、糖尿病、らい病、シャルコー・マリー・ツース病、ギラン・バレー症候群、アクリルアミド中毒、特定の遺伝性疾患、一つの場所に長時間座り続けたことによる機械的圧迫、腫瘍、神経内出血、放射線や低温、毒性物質等といった極度の環境への曝露等といった多くの根本原因が存在する。
らい病は、患者の末梢神経を攻撃する細菌らい菌によって引き起こされる疾患であり、米国では極めて稀である。糖尿病は、最もよくみられる末梢神経障害の原因である。欧米では１，７００万人以上が糖尿病に起因する多発神経障害を煩っていると推定されている。多くの神経障害は特発性であり、原因は定かではない。米国で最もよくみられる遺伝性の末梢神経障害は、シャルコー・マリー・ツース病であり、約１２万５千人が罹患している。
糖尿病性神経障害は、糖尿病に伴う神経障害である。これらの病態は通常、神経に血液を供給する小血管（神経の脈管）を含む糖尿病性の微小血管の外傷によって生じる。糖尿病性神経障害に伴って比較的よくみられる病態には、第３脳神経麻痺；単神経障害；多発性単神経炎；糖尿病性筋萎縮症；疼痛性多発神経障害；自律神経障害；及び胸腹神経障害が含まれる。糖尿病性神経障害の臨床症状には例えば、痺れ、知覚低下、感覚不全及び夜間時疼痛等の感覚運動多発神経障害；胃排出遅延又は胃不全麻痺等の自律神経障害；及び視神経（第３神経）障害又は胸椎若しくは腰椎神経の単神経障害等の脳神経障害が含まれる。
別の周知の末梢神経障害には、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）等のウイルス性疾患、又はカンピロバクタージェジュニをはじめとする細菌感染及びライム病等の合併症から生じるギラン・バレー症候群がある。
全世界の罹患率は、年間１０万人につき約１．７例である。その他の周知の末梢神経障害の原因には、慢性アルコール依存症、帯状疱疹ウイルス感染、ボツリヌス中毒及び灰白脊髄炎が含まれる。末梢神経障害は原発症状として発症する場合もあれば、別の疾患に起因する場合もある。例えば、末梢神経障害は、アミロイド神経障害、特定の癌又は遺伝性神経学的疾患等といった疾患の唯一の症状である。こうした疾患はＰＮＳやＣＮＳ共にだけでなく、その他の体組織も冒す場合がある。
主題となるサーチュイン活性化物質で治療可能なその他のＰＮＳ疾患は、腕神経叢神経障害（頚神経根、第１胸神経根、神経幹、神経索及び腕神経叢の末梢神経構成要素の疾患）である。臨床症状には、局所性疼痛、感覚異常、筋力低下及び上肢の知覚低下が含まれる。これらの障害は、分娩外傷を含む外傷；胸郭出口症候群；新生物、神経炎、放射線療法；及びその他の疾患（Ａｄａｍｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， ６ｔｈ ｅｄ， ｐｐ１３５１−２を参照）；糖尿病性神経障害（糖尿病に伴う末梢、自律及び脳神経疾患）に起因する場合がある。これらの疾患は通常、神経に血液を供給小血管（神経の脈管）を含む糖尿病性の微小血管の外傷から生じる。糖尿病性神経障害に伴って比較的よくみられる病態には、第３脳神経麻痺；単神経障害；多発性単神経炎；糖尿病性筋萎縮症；疼痛性多発神経障害；自律神経障害；及び胸腹神経障害（Ａｄａｍｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， ６ｔｈ ｅｄ， ｐ１３２５を参照）；単神経障害（孤立した単一の末梢神経を含むか、広範性の末梢神経機能不全のエビデンスにはあてはまらない疾患又は外傷）が含まれる。多発性単神経炎は、孤立した神経外傷が複数あることを特徴とした疾患である。単神経障害は、虚血；外傷；圧迫；結合組織疾患；蓄積性外傷性疾患；及びその他の病態；神経痛（末梢神経又は脳神経の経路又は分布に沿って生じる急激な又はうずく痛み）；末梢神経系新生物（末梢神経組織に生じる新生物）等をはじめとする広範な原因により生じる場合がある。これには、神経線維腫；神経鞘腫；顆粒細胞腫；及び悪性末梢神経鞘腫瘍（ＤｅＶｉｔａ Ｊｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， ５ｔｈ ｅｄ， ｐｐ．１７５０−１を参照）；及び神経圧迫症候群（内的又は外的原因による神経又は神経根の機械的圧迫）が含まれる。これらは、例えばミエリン鞘の機能障害又は軸索の消失等による神経インパルスの伝導遮断を引き起こす場合がある。神経及び神経鞘の損傷は、虚血；炎症；又は直接的な機械的作用；神経炎（末梢神経又は脳神経の炎症を指す一般的な用語）によって引き起こされる場合がある。臨床症状には、疼痛；知覚異常；不全麻痺；又は知覚過敏；多発神経障害（複数の末梢神経の疾患）が含まれる場合がある。種々の疾患は、罹患した神経の種類（感覚神経、運動神経又は自律神経等）、神経外傷の分布（遠位性又は近位性等）、最初に罹患した神経の構成要素（脱髄性、軸索性等）、病因又は遺伝パターンによって分類される。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、軸索障害を伴う何れかの疾患又は障害を処置又は予防するのに使用される場合がある。遠位性軸索障害は一種の末梢神経障害であり、末梢神経系（ＰＮＳ）ニューロンの何らかの代謝性又は毒性変化によって生じるものである。これは代謝又は毒性障害に対する神経の反応として最もよくみられるものであり、糖尿病や腎不全等の代謝性疾患、栄養不良やアルコール依存症等の欠乏性症候群、又は毒素又は薬物の作用等に起因する場合がある。最もよくみられる遠位性軸索障害の原因は糖尿病であり、最もよくみられる遠位性軸索障害は糖尿病性神経障害である。通常は、軸索の最も遠位の部分がまず変性し、軸索の萎縮が緩徐に神経細胞本体に向かって進行する。有害な刺激が除去されれば再生は可能であるが、予後はその刺激が長期且つ重度になるほど不良となる。通常の場合、遠位性軸索障害を煩う患者は、対称性のグローブ・ストッキング型感覚運動障害を示す。罹患領域では、深部腱反射及び自律神経系（ＡＮＳ）の機能も失われるか低下する。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学療法誘発性神経障害を処置又は予防するのに使用される場合がある。サーチュイン調節化合物は、化学療法剤の投与前、化学療法剤の投与と同時に、及び／又は化学療法剤の投与開始後に投与される場合がある。サーチュイン活性化化合物を化学療法剤の投与開始後に投与する場合、サーチュイン活性化化合物の投与は、化学療法誘発性神経障害が発現する前、又は最初の徴候が認められた時点で行うのが望ましい。
化学療法剤は神経系のあらゆる部分に損傷を与える可能性がある。幸運なことに、脳症及び脊髄障害は極めて稀である。むしろ末梢神経の損傷の方が遥かによくみられ、リンパ腫等の癌を煩う患者が受ける治療の副作用になる可能性がある。神経障害の殆どが運動神経ではなく感覚神経を冒す。したがって、よくみられる症状には、刺痛、痺れ又は平衡感覚の喪失がある。身体の中で最も長い神経は最も感受性の高い神経であると考えられており、実際殆どの患者は手足の痺れや刺痛を感じると報告している。
神経障害を伴うことが最も多い化学療法剤は、ビンカアルカロイド類（元々ツルニチニチソウのというニチニチソウ（ビンカ）属の植物の一種を由来とする抗癌剤）及びシスプラチンと呼ばれる白金含有薬物である。ビンカアルカロイド類には、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンデシンが含まれる。例えばＣＨＯＰ及びＣＶＰといったリンパ腫の多剤併用化学療法の多くにはビンクリスチンが含有され、この問題を引き起こすことが最も多い薬物として知られている。事実、神経障害のリスクによって、投与可能なビンクリスチンの用量が制限されている。
これまでに実施された試験では、ビンクリスチンの投与によって殆どの患者は足の反射を幾らか失い、多くは幾らかの刺痛（知覚異常）を指先やつま先に感じていることが明らかにされている。神経障害は通常、投与開始直後に現れることはなく、一般的に数週間経ってから現れることが多い。最初に症状が発症した時点で必ずしも薬物の投与を中止する必要はないが、神経障害が進行する場合は中止する必要がある。こうした神経損傷は薬物投与を中止すれば殆どが回復することから、患者はこうした症状について医師に報告することが極めて重要である。殆どの医師は、症状が軽ければビンクリスチンの用量を減量するか、ビンブラスチンやビンデシンといった別のビンカアルカロイド類に切り替えることが多い。場合によっては、腸に及ぶ神経が冒され、腹痛や便秘を引き起こすことがある。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、ポリグルタミン病を処置又は予防するのに使用される場合がある。ハンチントン舞踏病（ＨＤ）及び脊髄小脳失調症１型（ＳＣＡ１）は、三塩基配列の反復の拡張を伴う動的突然変異によって生じる種類の遺伝病の２つの例にしかすぎない。このよくみられる機序から、これらの疾患はトリヌクレオチド反復病と呼ばれる。少なくとも１４種類のこうした疾患がヒトを冒すものとして知られている。そのうちのＳＣＡ１及びハンチントン舞踏病を含む９種類は、反復配列がＣＡＧである（以下の表Ｂを参照）。ＣＡＧはグルタミンというアミノ酸をコードするため、これらの９種のトリヌクレオチド反復病は、総じてポリグルタミン病と呼ばれる。
種々のポリグルタミン病に関与する遺伝子は殆ど共通する部分はないが、それらの遺伝子が引き起こす疾患は驚くほど似た経過を辿る。各疾患は、ある明確な神経細胞群の進行性変性を特徴とする。これらの疾患の主な症状は似ているが、同一ではなく、通常は中年期の人々を冒す。症状が似ているため、ポリグルタミン病は共通の細胞機序により進行するという仮説が立てられている。近年、科学者等はその機序の解明に大きな一歩を踏み出している。
特定の閾値を超えると、タンパク質中のグルタミンの繰り返し回数が多くなるほど、疾患の発症が早くになり、症状も重くなる。これは、異常に長いグルタミン鎖がその宿主タ
ンパク質を神経細胞に有毒なものにしていることが示唆される。
この仮説を検証するため、科学者等は、伸長ポリグルタミン鎖を有するタンパク質を発現する遺伝子組み換えマウスを用意した。完全長のタンパク質を発現しているのか、ポリグルタミン鎖を含有するタンパク質の部分のみを発現しているのかどうかに関係なく、マウスはポリグルタミン病の症状を示す。これは、伸長ポリグルタミン鎖自体が細胞に損傷を与えており、損傷を引き起こすには機能的タンパク質の一部である必要は必ずしもないということを示唆している。
例えば、ＳＣＡ１の症状は正常なａｔａｘｉｎ−１機能の喪失に直接起因するのではなく、ａｔａｘｉｎ−１とＬＡＮＰと呼ばれる別のタンパク質との相互作用に起因すると考えられている。ＬＡＮＰは神経細胞が互いにコミュニケートし、生存するために必要とされる。突然変異ａｔａｘｉｎ−１タンパク質が神経細胞内に蓄積すると、これはＬＡＮＰタンパク質を「捕捉」し、正常な機能を妨げる。その後、ＬＡＭＰ機能の喪失により神経細胞が機能不全を起こすものと考えられる。
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 又、多くの転写因子が種々の疾患の神経封入体で発見されている。これらの転写因子がポリグルタミンを含有するタンパク質と相互作用し、神経封入体で捕捉される可能性がある。これによりひいては、転写因子が細胞の必要に応じて遺伝子のオン／オフを行えなくなる可能性がある。又、罹患細胞ではヒストンの脱アセチル化が認められる。これにより、ヒストンのアセチル化を促進することが知られているクラスＩ／ＩＩのヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ Ｉ／ＩＩ）阻害物質が、ポリグルタミン病の新たな治療法になるかも知れないという仮説が成り立つ（米国特許出願第１０／４７６，６２７号、”Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ， ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ， ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｗｉｔｈ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”）。
更に別の実施形態において、本発明は、例えば冠動脈疾患（うっ血性心不全及び心筋梗塞を含む）、脳卒中、肺気腫、出血性ショック、末梢血管疾患（上肢及び下肢）及び移植関連外傷等の虚血性外傷又は疾患に起因する神経障害を処置又は予防する方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、中枢神経系細胞を処置して細胞への血流の減少による損傷を予防する方法を提供する。一般的に、予防対象となる損傷の重症度は、その細胞に対する血流の減少の程度及びその減少の期間によって大きく異なる。一例として、ヒ
ト脳の灰白質への正常な潅流量は、脳組織１００ｇにつき約６０〜７０ｍＬ／分である。中枢神経系細胞の死は、一般的に血流量が脳組織１００ｇにつき約８〜１０ｍＬ／分にまで落ち込んだ時点で起こるが、これよりも僅かに多ければ（即ち、脳組織１００ｇにつき２０〜３５ｍＬ／分）、組織は生存するものの機能することはできない。一実施形態において、アポトーシス又は壊死による細胞死は予防できる場合がある。更なる実施形態において、細胞障害性浮腫又は中枢神経系組織無酸素血症等の虚血が引き起こす損傷は予防できる場合がある。各実施形態において、中枢神経系細胞は脊髄細胞である場合もあれば、脳細胞である場合もある。
別の態様は、サーチュイン活性化化合物を対象に投与して中枢神経系虚血性疾患を処置することを包含する。中枢神経系虚血性疾患の幾つかは、本明細書に記載のサーチュイン活性化化合物によって処置できる場合がある。一実施形態において、虚血性疾患は脳卒中であり、アポトーシス又は壊死による細胞死、細胞障害性浮腫又は中枢神経系組織無酸素血症といった何れかの種類の虚血性中枢神経系損傷を引き起こす。脳卒中は脳の何れかの領域に影響を与える場合もあれば、周知の何れかの病因によって引き起こされ、脳卒中を発症する場合もある。本実施形態の一代替において、脳卒中は脳幹卒中である。一般的に、脳幹卒中は、呼吸、血圧及び脈拍等の不随意的な生命維持機能を制御する脳幹を冒す。本実施形態の別の代替において、卒中は小脳卒中である。一般的に、小脳卒中は、平衡感覚や共調運動を制御する脳の小脳領域を冒す。更に別の実施形態において、卒中は塞栓性卒中である。基本的に、塞栓性卒中は脳の特定領域を冒すもので、一般的には血管閉塞によって動脈が遮断されることによって引き起こされる。更に別の代替において、卒中は出血性卒中である場合がある。虚血性卒中と同じく、出血性卒中は脳の特定領域を冒すもので、一般的には脳の内部又は周囲の出血を特徴とする血管の破裂によって引き起こされる。更なる実施形態において、卒中は血栓性卒中である。一般的に、血栓性卒中は、沈着物の蓄積により血管が遮断されることによって引き起こされる。
別の実施形態において、虚血性疾患は、対象の身体の一部の中枢神経系以外の場所で起こる疾患によって引き起こされる場合があるが、それによって中枢神経系への血流量が減少する。これらの疾患には、末梢血管疾患、静脈血栓、肺塞栓、不整脈（心房細動等）、心筋梗塞、一過性虚血性発作、不安定狭心症又は鎌状赤血球貧血が含まれる場合があるが、これらに限定されない。更に中枢神経系の虚血性疾患は、対象が受けた外科手術の結果として生じる場合がある。一例として、対象は心手術、肺手術、脊髄手術、脳手術、血管手術、腹部手術又は臓器移植手術を受けている場合がある。臓器移植手術には、心、肺、膵、腎又は肝移植手術が含まれる。更に、中枢神経系の虚血性疾患は、対象の体内の中枢神経系以外の場所の外傷又は創傷によって引き起こされる場合がある。一例として、外傷又は創傷は、対象の体内の総血液量を著明に減少させるある程度の出血を引き起こす場合がる。総血液量が減少することにより、中枢神経系への血流量も同時に減少する。更なる例として、外傷又は創傷により血管閉塞が形成され、中枢神経系への血流量が制限される場合がある。
無論、サーチュイン活性化化合物はその疾患の原因に関係なく、中枢神経系の虚血性疾患を処置するために使用される場合があることが検討されている。一実施形態において、虚血性疾患は血管閉塞によって生じる。血管閉塞は何れかの種類の閉塞であるが、一般的には脳血栓又は塞栓である。更なる実施形態において、虚血性疾患は出血によって生じる場合がある。出血は何れかの種類の出血である場合があるが、一般的には脳出血又はクモ膜下出血である。更に別の実施形態において、虚血性疾患は血管の狭窄によって生じる場合がある。一般的に、血管狭窄は、血管痙攣時に生じるような血管収縮、或いは動脈硬化によって起こる場合がある。更に別の実施形態において、虚血性疾患は脳又は脊髄への外傷によって生じる。
更に別の態様において、サーチュイン活性化化合物は、中枢神経系虚血性疾患後の虚血中心部の梗塞サイズを小さくするために投与される場合がある。更に、サーチュイン活性化化合物は、中枢神経系虚血性疾患後の虚血半影又は移行帯のサイズを小さくするためにも有利に投与される場合がある。
， 他の態様において、本明細書に記載のサーチュイン活性化化合物は、血液凝固障害（又は血流渋滞性障害）を処置又は予防するのに使用される場合がある。本明細書で同義に使用される「止血」、「血液凝固」及び「血栓」という用語は、血管収縮及び凝固の生理学的特性も含めた出血の制御手段を指す。血液凝固は、損傷、炎症、疾患、先天性欠損、機能不全又はその他の破綻後に哺乳類の循環の完全性を維持するのに役立つ。血栓形成の開始後も、特定の血漿内のプロ酵素が酵素へと変換される一連の活性化を介して血液凝固は継続する（例えば、Ｃｏｌｅｍａｎ， Ｒ．Ｗ．， ｅｔ ａｌ．， （ｅｄｓ．） Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， （１９８７）を参照）。因子ＸＩＩ、因子ＸＩ、因子ＩＸ、因子Ｘ、因子ＶＩＩ及びプロトロンビンを含むこれらの血漿内糖タンパク質は、セリンプロテアーゼの酵素前駆体である。これらの血栓酵素の大半は、細胞膜表面で因子ＶＩＩＩ及び因子Ｖ等のタンパク質補因子と複合体を形成する場合に限って、生理学的スケールで有効となる。その他の血液因子は、血栓形成を調節し位置を決定するか、血栓を溶解する。活性化タンパク質Ｃは、前駆凝固因子を不活化する特異的な酵素である。カルシウムイオンは、この構成要素の反応の多くに関与している。血液凝固は、タンパク質構成要素の全てが血中に存在する内在的経路、又は細胞膜タンパク質組織因子が決定的な役割を果たす外在的経路の何れかを辿る。血栓形成は、フィブリノーゲンがトロンビンによって開裂されフィブリンを形成した時に生じる。血栓は活性化血小板及びフィブリンからなる。
更に、血栓形成は、損傷時に出血を制限（止血）するばかりでなく、重要な動脈又は静脈を閉塞することによる動脈硬化性疾患においては、重篤な器管の損傷や死亡を引き起こす場合がある。このように血栓症とは、誤った時期や場所に血栓が形成されることである。これには、循環血液中のタンパク質（凝固因子）、血球（特に血小板）及び損傷を受けた血管壁の要素の間の、複雑ではあるが制御された生化学的反応の一連の流れが関与する。
したがって、本発明は、血栓形成の阻害を目的とする抗凝固及び抗血栓の処置を提供し、心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患による四肢の欠損、又は肺塞栓といった血液凝固障害を予防又は処置する。
本明細書で同義に使用される「止血作用を調節（する）」及び「止血作用を制御（する）」という用語には、止血作用の誘導（例えば、刺激又は上昇）並びに止血作用の阻害（例えば、減少又は低下）が含まれる。
本発明の一態様において、本発明は、サーチュイン活性化化合物を投与することにより対象における止血作用を低下又は阻害する方法を提供する。本明細書で開示される組成物及び方法は、血栓性疾患の処置又は予防に有用である。本明細書で使用される「血栓性疾患」という用語には、過剰な若しくは望ましくない凝固若しくは止血作用、又は過凝固状態を特徴とする何れかの障害又は病態が含まれる。血栓性疾患には、血小板粘着及び血栓形成を伴う疾患又は障害が含まれ、血栓数の増加、若齢での血栓形成、血栓形成の家族性の傾向、及び異常な部位における血栓形成といった血栓が形成されやすい傾向として示される場合がある。血栓性疾患の例には、血栓塞栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓、卒中、不整脈（心房細動等）、心筋梗塞、流産、抗トロンビンＩＩＩ欠乏による血栓形成傾向、タンパク質Ｃ欠乏症、タンパク質Ｓ欠乏症、活性化タンパク質Ｃへの抵抗性、フィブリノーゲン異常症、フィブリン溶解性疾患、ホモシスチン尿症、妊娠、炎症性疾患、脊髄増殖性疾患、動脈硬化症、不安定狭心症等の狭心症、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減
少性紫斑病、癌転移、鎌状赤血球疾患、糸球体腎炎、及び薬物誘発性血小板減少（例えばヘパリン誘発性血小板減少を含む）が含まれるが、これらに限定されない。又、主題となるサーチュイン活性化化合物は、血栓事象を予防するために、又は血管形成術や手術といった血栓溶解治療／施術中又は治療／施術後の再閉塞を予防するために投与される。
特定の態様において、本明細書に記載のサーチュイン活性化化合物は、単独で使用される場合もあれば、他の化合物と併用される場合もある。その他の化合物はその他のサーチュイン活性化物質である場合がある。例えば、赤ワインの抽出物であるＬｏｎｇｅｖｉｎｅｘＴＭは、レスベラトロールの他にも、ケルセチンといったその他のサーチュイン活性化物質を含むことが発明者等によって明らかにされている。ＬｏｎｇｅｖｉｎｅｘＴＭは、ｗｗｗ．ｌｏｎｇｅｖｉｎｅｘ．ｃｏｍから入手することができる。
一実施形態において、薬剤併用法は、神経変性障害又はこれらの疾患に起因する二次疾患の処置又は予防のための薬物又は化合物を含む場合がある。このため、薬剤併用法は、１つ以上のサーチュイン活性化物質及び１つ以上の抗神経変性剤を含む場合がある。例えば、１つ以上のサーチュイン活性化化合物は、Ｌ−ドパ；ドパミン作動薬；アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬；ＣＯＭＴ阻害物質；ＭＡＯ阻害物質；Ｎ−ＮＯＳ阻害物質；ナトリウムチャネル拮抗薬；選択的Ｎ−メチルＤ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬；ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体拮抗薬；カルシウムチャネル拮抗薬；ＧＡＢＡ−Ａ受容体作動薬；アセチルコリンエステラーゼ阻害物質；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質；ＰＡＲＰ阻害物質；ｐ３８ＭＡＰキナーゼ又はｃ−ｊｕｎ−Ｎ末端キナーゼの阻害物質；ＴＰＡ；ＮＤＡ拮抗薬；β−インターフェロン；成長因子；グルタミン酸塩阻害物質；及び／又は細胞療法の一環の１つ以上の有効量と併用することができる。
代表的なＮ−ＮＯＳ阻害物質には、４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシフェノール ６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ピロリジニル−エトキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（４−（ｎ−メチル）ピペリジニロキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ピロリジニル−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１ｈ−イソキノリン−２−イル）−エトキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛３−メトキシ−４−［２−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛３−メトキシ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−エトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ピロリジニル−エトキシ）−３−エトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−イソプロピル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、４−（６−アミノ−ピリジン−イル）−３−シクロプロピル−フェノール ６−［２−シクロプロピル−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−シクロプロピル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、３−［３−（６−アミノ−ピリジン−２イル）−４−シクロプロピル−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボキシル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ６−［２−シクロプロピル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−シクロブチル−フェノール ６−［２−シクロブチル−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル
］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−シクロブチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−シクロブチル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−フェノール ６−［２−シクロペンチル−４−（２−ピロリジン−１イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、３−［４−（６−アミノ−ピリジン−２イル）−３−メトキシ−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボキシル酸ｔｅｒｔブチルエステル ６−［４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−２−メトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、４−［４−（６−アミノ−ピリジン−２イル）−３−メトキシ−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボキシル酸ｔｅｒｔブチルエステル ６−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（アリロキシ）−２−メトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−６−アリル−フェノール １２及び４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−アリル−フェノール １３ ４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−６−プロピル−フェノール ６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシ−５−プロピル−フェニル］−ピリジン−イル−アミン、６−［２−イソプロピル−４−（ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロピル−４−（ピペリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロピル−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロピル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロピル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン ６−［２−イソプロピル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロピル−４−（２−メチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ｈｅｐｔ−５−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、２−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェノール ２−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−フェノキシ］アセタミド ６−［４−（２−アミノ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（３，４−ジヒドロ−１ｈ−イソキノリン−２−イル）−エトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、２−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−フェノキシ］−エタノール ６−｛２−メトキシ−４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、２−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−フェノキシ］−１−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イル）エタノン ６−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピロリジン−２−イル−メトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−プロポキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エトキシ］−２−プロポキシ−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン ６−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−イソプロポキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、
６−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−２−イソプロポキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−エトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エトキシ］−２−エトキシ−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−エトキシ−４−（３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、１−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ｈｅｘ−３−イル）−２−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−エトキシ−フェノキシ］−エタノン
６−［２−エトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、３−｛２−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−エトキシ−フェノキシ］−エチル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ｈｅｘ−６−イル−アミン、１−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ｈｅｘ−３−イル）−２−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−フェノキシ］−エタノン ３−｛２−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−フェノキシ］−エチル｝−３−アザ−ビシクロ［３．−１．０］ｈｅｘ−６−イル−アミン、６−［２−イソプロポキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エトキシ］−２−イソプロポキシ−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシ−５−プロピル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［５−アリル−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［５−アリル−２−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［３−アリル−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロポキシ−４−（ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロポキシ−４−（２，２，６，６，−テトラメチル−ピペリジン−４−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロポキシ−４−（ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、３−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−フェノキシ］−アゼチジン−１−カルボキシル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ６−［４−（アゼチジン−３−イル−オキシ）−２−メトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロポキシ−４−（ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロポキシ−４−（ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（２−メチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ｈｅｐｔ−５−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（１−エチル−ピペリジン−４−イル−オキシ）−２−メトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［５−アリル−２−メトキシ−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−
エトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２，６−ジメチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピリジン−



２−イル−アミン、６−［２，６−ジメチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛２，６−ジメチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２，６−ジメチル−４−（２−モルフォリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、２−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３，５−ジメチル−フェノキシ］アセタミド ６−［４−（２−アミノ−エトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロピル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、２−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−６−［２−イソプロピル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン ６−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−イソプロピル−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−イソプロピル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ピロリジニル−エトキシ）−２，５−ジメチル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２，５−ジメチル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）−エトキシ）−２，５−ジメチル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−シクロプロピル−４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［シクロブチル−４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（アリロキシ）−２−シクロブチル−フェニル］−ピリジン−２イル−アミン、２−アリル−４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−シクロブチル−フェノール及び２−アリル−４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−５−シクロブチル−フェノール ４−（６−アミノ−ピリジン−２イル）−５−シクロブチル−２−プロピル−フェノール ４−（６−アミノ−ピリジン−２イル）−３−シクロブチル−２−プロピル−フェノール
６−［２−シクロブチル−４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−５−プロピル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−シクロブチル−４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−３−プロピル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−シクロブチル−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−プロピル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−シクロブチル−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−プロピル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−シクロブチル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−５−プロピル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［シクロブチル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−３−プロピル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、２−（４−ベンジロキシ−５−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−６−（２，５−ジメチル−ピロル−１−イル）−ピリジン ６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−エトキシ−２−メトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［５−エチル−２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−（ピペリジン−４−イル−オキシ）−フェニル）−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２，５−ジメトキシ−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−
２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−エチル−２−メトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミンが含まれる。
代表的なＮＭＤＡ受容体拮抗薬には、（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−プロパノール、（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−クロマン−４，７−ジオール、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−（４−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール−メシレート又はその薬学的に許容される酸添加塩が含まれる。
代表的なドパミン作動薬には、ロピニノール；カルビドパ又はベンセラジド等のＬ−ドパデカルボキシラーゼ阻害物質、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴクリプチン、エチスレルギン、ＡＦ−１４、アラプチド、ペルゴリド、ピリベジル；Ａ−６８９３９、Ａ−７７６３６、ジヒドレキシン及びＳＫＦ−３８３９３等のドパミンＤ１受容体作動薬；カルベルゴリン、リスリド、Ｎ−０４３４、ナキサゴリド、ＰＤ−１１８４４０、プラミペキソール、キンピロール及びロピニロール等のドパミンＤ２受容体作動薬；ＤＰＤＭＳ及びドペキサミン等のドパミン／β−アドレナリン作動性受容体作動薬；ロキシンドール等のドパミン／５−ＨＴ取り込み阻害物質／５−ＨＴ−１Ａ作動薬；ＮＩＨ−１０４９４等のドパミン／オピエート受容体作動薬；テルグリド等のα２−アドレナリン作動性拮抗薬／ドパミン作動薬；エルゴリン及びタリペキソール等のα２−アドレナリン作動性拮抗薬／ドパミンＤ２作動薬；ＧＢＲ−１２９０９、ＧＢＲ−１３０６９、ＧＹＫＩ−５２８９５及びＮＳ−２１４１等のドパミン取り込み阻害物質；セレギリン、Ｎ−（２−ブチル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ペンチル）プロパルギルアミン、ＡＧＮ−１１３３、麦角誘導体、ラザベミド、ＬＵ−５３４３９、ＭＤ−２８００４０及びモフェギリン等のモノアミンオキシダーゼ−Ｂ阻害物質；及びＣＧＰ−２８０１４等のＣＯＭＴ阻害物質が含まれる。
代表的なアセチルコリンエステラーゼ阻害物質には、ドネピジル、１−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル）−３−［１−［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（５−メチル−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン、１−（６−メチル−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジン−イル］−１−プロパノン；１−（３，５−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジン−イル］−１−プロパノン；１−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（ベンゾフラン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（１−フェニルスルホニル−６−メチル−インドール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−メチル−インドール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（１−フェニルスルホニル−５−アミノ−インドール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（５−アミノ−インドール−２−イル）−３−［１−（フェニルメ
チル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；及び１−（５−アセチルアミノ−インドール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−キノリル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（５−インドリル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（５−ベンズチエニル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−キナゾリル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−ベンゾキサゾリル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（５−ベンゾフラニル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（５−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジン−イル］−１−プロパノン；１−（５−アザインドール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−アザベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（１Ｈ−２−オキソ−ピロロ［２’，３’，５，６］ベンゾ［ｂ］チエノ−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−メトキシ−インドール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−アセチルアミノ−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（５−アセチルアミノ−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；６−ヒドロキシ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジン−イル］エチル］−１，２−ベンジソキサゾール；５−メチル−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンジソキサゾール；６−メトキシ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンジソキサゾール；６−アセタミド−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンジソキサゾール；６−アミノ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−エチル−１］−１，２−ベンジソキサゾール；６−（４−モルフォリニル）−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジン−イル］エチル］−１，２−ベンジソキサゾール；５，７−ジヒドロ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル」エチル］−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンジソキサゾール−６−オン；３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンジソチアゾール；３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチニル］−１，２−ベンジソキサゾール；６−フェニルアミノ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンジソキサゾール；６−（２−チアゾリル）−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンジソキサゾール；６−（２−オキサゾリル）−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンジソキサゾール；６−ピロリジニル−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンジソキサゾール；５，７−ジヒドロ−５，５−ジメチル−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンジソキサゾール−６−オン；６，８−ジヒドロ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−７Ｈ−ピロロ［５，４−ｇ］−１，２−ベンジソキサゾール−７−オン；３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−５，６，８−トリヒドロ−７Ｈ−イソキサゾロ［４，５−ｇ］−キノリン−７−オン；１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イ
ル）メチルピペリジン；１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニル）メチルピペリジン；１−ベンジル−４−（（５−メトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン；１−ベンジル−４−（（５，６−ジエトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン；１−ベンジル−４−（（５，６−メチニレンジオキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン；１−（ｍ−ニトロベンジル）−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン；１−シクロへキシメチル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン；55１−シクロヘキシメチル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン；１−（ｍ−フロロベンジル）−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン；１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）プロピルピペリジン；及び１−ベンジル−４−（（５−イソプロポキシ−６−メトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジンが含まれる。
代表的なカルシウムチャネル拮抗薬には、ジルチアゼム、ωコノトキシンＧＶＩＡ、メトキシベラパミル、アムロジピン、フェロジピン、ラシジピン及びミベフラジルが含まれる。
代表的なＧＡＢＡ−Ａ受容体調節物質には、クロメチアゾール；ＩＤＤＢ；ガボクサドール（４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−オール）；ガナクソロン（３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オン）；フェンガビン（２−［（ブチルイミノ）−（２−クロロフェニル）メチル］−４−クロロフェノール）；２−（４−メトキシフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シノリン−３−オン；７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（｛−１−［（２−メチルフェニル）メチル］−ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−ペンチルカルボキサミド；及び３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸が含まれる。
代表的なカリウムチャネル開口物質には、ジアゾキシド、フルピルチン、ピナシジル、レブクロマカリム、リルマカリム、クロマカリム、ＰＣＯ−４００及びＳＫＰ−４５０（２−［２”（１”，３”−ジオクソロン）−２−メチル］−４−（２’−オキソ−１’−ピロリジニル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン）が含まれる。
代表的なＡＭＰＡ／カイニン酸受容体拮抗薬には、６−シアノ−７−ニトロキノキサリン−２，３−ジ−オン（ＣＮＱＸ）；６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−ジオン（ＮＢＱＸ）；６，７−ジニトロキノキサリン−２，３−ジオン（ＤＮＱＸ）；１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５Ｈ−２，３−塩酸ベンゾジアゼピン；及び２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ−［ｆ］キノキサリンが含まれる。
代表的なナトリウムチャネル拮抗薬には、アジマリン、プロカインアミド、フレカイニド及びリルゾールが含まれる。
代表的なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質には、４−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホン−イルアミド］テトラヒドロピラン−４−カルボキシル酸ヒドロキシアミド；５−メチル−５−（４−（４’−フルオロフェノキシ）−フェノキシ）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；５−ｎ−ブチル−５−（４−（４’−フルオロフェノキシ）−フェノキシ）−ピリミジン−２，４，６−トリオン及びプリノミスタットが
含まれる。
ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＮＡＤからポリ（ＡＤＰリボース）を合成するためにＤＮＡ一本鎖によって活性化される、豊富に核を含む酵素である。正常な条件下では、ＰＡＲＰは酸化ストレスによって引き起こされる塩基除去修復に、核内のＤＮＡ修復酵素の活性化及び動員を介して関与する。このように、ＰＡＲＰは細胞壊死及びＤＮＡ修復において役割を果たしている。又、ＰＡＲＰは炎症を仲介するサイトカインの発現を調節するのに参加する。ＤＮＡの損傷が過度である場合（病理学的傷害への急激且つ過剰な曝露による損傷等）、ＰＡＲＰは過剰に活性化され、ＮＡＤの枯渇を特徴とする細胞主体のエネルギー不全を引き起こし、ＡＴＰの消費、細胞壊死、組織損傷及び臓器損傷／不全をもたらす。ＰＡＲＰはニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を枯渇することによって神経変性に寄与していると考えられており、ＮＡＤ＋はその後アデノシン三リン酸（ＡＴＰ； Ｃｏｓｉ ａｎｄ Ｍａｒｉｅｎ， Ａｎｎ． Ｎ．Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ８９０： ２２７， １９９９）を減少させて細胞死に寄与するが、これはＰＡＲＰ阻害物質によって予防することができる。代表的なＰＡＲＰ阻害物質については、Ｓｏｕｔｈａｎ ａｎｄ Ｓｚａｂｏ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １０： ３２１， ２００３に記載されている。
ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ及びｃ−ｊｕｎ−Ｎ末端キナーゼの代表的な阻害物質には、ＰＤ １６９３１６、異性体であるＰＤ １６９３１６、ＳＢ ２０３５８０、ＳＢ ２０２１９０、ＳＢ ２２００２６、及びＲＷＪ６７６５７等のピリジルイミダゾール類が含まれる。その他については、米国特許第６，２８８，０８９号に記載されており、本明細書に参考として組み入れられている。
例示的実施形態において、ＭＳを処置又は予防するための併用療法は、１つ以上のサーチュイン活性化化合物及び１つ以上のＡｖｏｎｅｘ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ）、Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）（ナタリズマブ）又はＦｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）（ＢＧ−１２／経口フマル酸塩）の治療有効量を包含する。
別の実施形態において、糖尿病性神経障害又はそれに関連する疾患を処置又は予防するための併用療法は、１つ以上のサーチュイン活性化化合物及び１つ以上の三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）（例えば、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン及びノルチプチリンを含む）、セロトニン再取り込み阻害物質（ＳＳＲＩ）（例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラレン及びシタロプラムを含む）及び抗てんかん薬（ＡＥＤ）（例えば、ガバペンチン、カルバマゼピン及びトピミレートを含む）の治療有効量を含む。
別の実施形態において、本発明は、少なくとも１つのサーチュイン活性化化合物及び少なくとも１つのＨＤＡＣ Ｉ／ＩＩ阻害物質を含む併用療法を使用した、ポリグルタミン病を処置又は予防する方法を提供する。ＨＤＡＣ Ｉ／ＩＩ阻害物質の例には、ヒドロキサム酸、環状ペプチド、ベンズアミド、短鎖脂肪酸及びデプデシンが含まれる。
ヒドロキサム酸及びヒドロキサム酸誘導体の例には、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、オキサムフラチン、スベリンビスヒドロキサム酸（ＳＢＨＡ）、ｍ−カルボキシ−桂皮酸ビスヒドロキサム酸（ＣＢＨＡ）、バルプロ酸及びピロキサミドが含まれるが、これらに限定されない。ＴＳＡは抗真菌作用を有する抗生物質として単離され（Ｔｓｕｊｉ， ｅｔ ａｌ．， （１９７６） Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔ （Ｔｏｋｙｏ） ２９：１−６）、哺乳類のＨＤＡＣの強力な阻害物質であることが明らかにされている（Ｙｏｓｈｉｄａ， ｅｔ ａｌ．， （１９９０） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６５： １７１７４−１７１７９）。ＴＳＡ耐性細胞系が変化したＨＤＡＣを有するという所見は、この酵素がＴＳＡの重要な標的であること
を裏付けている。その他のヒドロキサム酸を主体とするＨＤＡＣ阻害物質、ＳＡＨＡ、ＳＢＨＡ及びＣＢＨＡは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏにてマイクロモル濃度以下でＨＤＡＣを阻害できる合成化合物である（Ｇｌｉｃｋ， ｅｔ ａｌ．， （１９９９） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５９： ４３９２−４３９９）。これらのヒドロキサム酸を主体としたＨＤＡＣ阻害物質は全て、極めて重要な構造上の特性を有しており、即ち、極性のヒドロキサム末端基が、疎水性のメチレンスペーサー（長さ炭素原子６個）を介して、末端の疎水成分（ベンゼン環等）に結合している別の極性部位に結合している。こうした極めて重要な特性を有する化合物も、ＨＤＡＣ阻害物質として使用される場合があるヒドロキサム酸の適用範囲に含まれる。
ＨＤＡＣ阻害物質として使用される環状ペプチドは、主に環状テトラペプチドである。環状ペプチドの例には、トラポキシンＡ、アピシジン及びデプシペプチドが含まれるが、これらに限定されない。トラポキシンＡは、２−アミノ−８−オキソ−９，１０−エポキシ−デカノイル（ＡＯＥ）成分を含有する環状テトラペプチドである（Ｋｉｊｉｍａ， ｅｔ ａｌ．， （１９９３） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６８： ２２４２９−２２４３５）。アピシジンは強力且つ広範囲の抗原虫活性を示し、ＨＤＡＣ活性をナノモル濃度で阻害する真菌の代謝物である（Ｄａｒｋｉｎ−Ｒａｔｔｒａｙ， ｅｔ ａｌ．， （１９９６） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ． ９３： １３１４３−１３１４７）。デプシペプチドは、クロモバクテリウム-ビオラセムか
ら単離され、マイクロモル濃度でＨＤＡＣ活性を阻害することが明らかにされている。
ベンズアミドの例には、ＭＳ−２７−２７５が含まれるが、これに限定されない（Ｓａｉｔｏ， ｅｔ ａｌ．， （１９９０） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ． ９６： ４５９２−４５９７）。短鎖脂肪酸の例には、ブチレート（例えば、酪酸、アルギニンブチレート及びフェニルブチレート（ＰＢ））が含まれるが、これらに限定されない（Ｎｅｗｍａｒｋ， ｅｔ ａｌ．， （１９９４） Ｃａｎｃｅｒ
Ｌｅｔｔ． ７８： １−５； Ｃａｒｄｕｃｃｉ， ｅｔ ａｌ．， （１９９７）
Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １７： ３９７２−３９７３）。又、マイクロモル濃度でＨＤＡＣを阻害することが明らかにされているデプデシン（Ｋｗｏｎ， ｅｔ ａｌ．， （１９９８） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ． ９５： ３３５６−３３６１）も、本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害物質の適用範囲内に含まれる。
更に別の実施形態において、薬物の併用療法には、血液凝固障害又はその続発性疾患の処置又は予防のための薬物又は化合物が含まれる場合がある。このため、薬物の併用療法には、サーチュイン活性化物質及び抗凝固剤又は抗血栓剤が含まれる場合がある。例えば、１つ以上のサーチュイン活性化化合物は、アスピリン、ヘパリン及びＶｉｔ Ｋ−依存性因子を阻害する経口ワーファリン、因子Ｘ及びＩＩを阻害する低分子量ヘパリン、トロンビン阻害物質、血小板ＧＰ ＩＩｂＩＩＩａ受容体の阻害物質、組織因子（ＴＦ）の阻害物質、ヒトフォン・ウィルブラント因子の阻害物質、止血（特に凝固の一連の流れ）に関与する１つ以上の因子の阻害物質の1つ以上の有効量と併用することができる。又、サ
ーチュイン活性化化合物は、ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼ、レプチラーゼ、ＴＮＫ−ｔ−ＰＡ及びスタフィロキナーゼ等の血栓溶解剤と併用することもできる。
特定の実施形態において、神経変性障害又は血液凝固障害を低減、予防又は処置する方法は又、ヒト細胞におけるＳＩＲＴ１又はその他の生物における何れかのサーチュイン類の相同体といったサーチュインのタンパク質レベルを増加することを含む場合もある。タンパク質レベルの増加は、細胞内にサーチュインをコードする核酸のコピーを１つ以上導入することによって達成することができる。例えば、哺乳類細胞のＳＩＲＴ１レベルは、ＳＩＲＴ１をコードする核酸を哺乳類細胞に導入することによって増加させることができる。この核酸は、ＳＩＲＴ１核酸の発現を制御するプロモーターの制御下におく場合もある。或いは、核酸は、プロモーターの下流にあるゲノム内の位置の細胞内に導入される場合もある。これらの方法を使用したタンパク質レベルの増加方法は当該分野で既知である。
サーチュインのタンパク質レベルを増加させるために細胞内に導入した核酸は、サーチュインの配列、例えばＳＩＲＴ１と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％同一のタンパク質をコードする場合がある。例えば、このタンパク質をコードする核酸は、野生型ＳＩＲＴ１をコードする核酸と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％同一である場合がある。この核酸は又、好ましくはストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、野生型サーチュイン、例えば配列番号１をコードする核酸とハイブリダイズする核酸である場合がある。ストリンジェントなハイブリダイゼーションの条件には、ハイブリダイゼーション及び０．２×ＳＳＣを使用した６５℃での洗浄が含まれる場合がある。野生型サーチュインタンパク質とは異なるタンパク質、例えば野生型サーチュインの断片であるタンパク質をコードする核酸を使用する場合、そのタンパク質は、好ましくは生物学的活性を有するのがよく、例えば脱アセチル化できるのがよい。必要なのは、細胞内に生物学的活性を有するサーチュインの部分が発現することだけである。例えば、野生型ＳＩＲＴ１とは異なり、タンパク質は、好ましくはそのコア構造を含有する。このコア構造は、ＮＡＤ結合並びに基質結合領域を包含する野生型ＳＩＲＴ１をコードする核酸のヌクレオチド２３７〜９３２によってコードされるＳＩＲＴ１のアミノ酸６２〜２９３を指すことがある。ＳＩＲＴ１のコア領域も、野生型ＳＩＲＴ１のヌクレオチド８３４〜１３９４によってコードされるＳＩＲＴ１のアミノ酸約２６１〜４４７；野生型ＳＩＲＴ１のヌクレオチド７７７〜１５３２によってコードされるＳＩＲＴ１のアミノ酸約２４２〜４９３；野生型ＳＩＲＴ１のヌクレオチド８１３〜１５３８によってコードされるＳＩＲＴ１のアミノ酸約２５４〜４９５を指すこともある。タンパク質が生物学的機能、例えば脱アセチル化能を維持しているかどうかは、当該分野で既知の方法で判定することができる。
サーチュインタンパク質レベルを増加させる方法には、サーチュインをコードする遺伝子の転写を刺激する方法、対応するｍＲＮＡを安定化させる方法、その他当該分野で既知の方法が含まれる。
４． ミトコンドリア関連疾患及び障害
特定の実施形態において、本発明は、ミトコンドリア活性の上昇から利益を受ける神経変性障害及び障害を処置する方法を提供する。この方法は、必要とする対象に治療有効量のサーチュイン活性化化合物を投与することを伴う。ミトコンドリア活性の上昇は、ミトコンドリアの総数（ミトコンドリア質量）を維持しつつミトコンドリアの活性を上昇させること、ミトコンドリアの数を増やすことによってミトコンドリアの活性を上昇させること（例えばミトコンドリアの生合成を刺激することによる）、又はそれらの組み合わせを指す。例示的実施形態において、これらの方法は、高用量のサーチュイン活性化化合物を投与することを伴う。特定の実施形態において、ミトコンドリアの活性の上昇から利益を受ける疾患及び障害には、ミトコンドリアの機能不全に起因する疾患及び障害が含まれる。
特定の実施形態において、ミトコンドリアの活性の上昇から利益を受ける神経変性障害又は障害を処置する方法は、ミトコンドリアの機能不全を煩う対象を同定することを含む場合がある。ミトコンドリアの機能不全を診断する方法は、Ｃｏｈｅｎ ａｎｄ Ｇｏｌｄ， Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，
６８： ６２５−６４２ （２００１）に要約される分子遺伝子学的、病理学的及び／又は生化学的解析を伴う場合がある。ミトコンドリアの機能不全を診断する１つ方法には、Ｔｈｏｒ−Ｂｙｒｎｅ−ｉｅｒスケールがある（例えば、Ｃｏｈｅｎ ａｎｄ Ｇｏｌ
ｄ， 同上； Ｃｏｌｌｉｎ Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ Ｎｅｕｒｏｌ． ３６： ２６０−２６７ （１９９６）を参照）。ミトコンドリアの質量及び／又は活性を測定する広範な方法については、米国特許公報第２００２／００４９１７６号に記載されている。
ミトコンドリアは、殆ど全ての種類の真核細胞の生存及び適切な機能において決定的な役割を果たす。殆どあらゆる種類の細胞に存在するミトコンドリアは、その機能を損なう先天性又は後天性の欠損を有することがある。このため、呼吸鎖反応を損なうミトコンドリアの欠損による臨床的に著明な徴候及び症状は一定ではなく、細胞内での欠損ミトコンドリアの分布や、その欠損の重症度、罹患細胞に対する生理学的需要によって異なる。エネルギーの需要量が高い非分裂組織、例えば神経組織、骨格筋及び心筋は特に、ミトコンドリアの呼吸鎖機能不全の被害を受けやすいが、何れの臓器系も罹患する可能性がある。
ミトコンドリアの機能不全に起因する神経変性障害及び障害には、ミトコンドリアの呼吸鎖の欠損が、哺乳動物のこうした疾患又は障害の病理生理の進行に寄与している疾患及び障害が含まれる。これには、１）ミトコンドリア呼吸鎖の１つ以上の構成要素の活動の先天的且つ遺伝的な欠損；及び２）ミトコンドリア呼吸鎖の１つ以上の構成要素の活動の後天的な欠損が含まれ、こうした後天的欠損は、ａ）加齢に伴う酸化による損傷；ｂ）細胞内カルシウムの増加；ｃ）一酸化窒素への罹患細胞の曝露；ｄ）低酸素又は虚血；ｅ）ミトコンドリアの軸索輸送における微小管関連の欠損；又はｆ）ミトコンドリアに結合していないタンパク質の発現等が原因となっている。
一般的に、ミトコンドリア活性の上昇から利益を受ける神経変性障害又は障害には、例えば、フリーラジカルが仲介する酸化損傷により組織が変性する疾患、細胞が不適切にアポトーシスを起こす疾患、及び細胞がアポトーシスを起こさない疾患が含まれる。ミトコンドリア活性の上昇から利益を受ける代表的な疾患又は障害には、例えば、ＡＤ（アルツハイマー病）、多発性硬化症（ＭＳ）、ＡＤＰＤ（アルツハイマー病及びパーキンソン病）、ＨＤ（ハンチントン舞踏病）、ＰＤ（パーキンソン病）、フリードライヒ運動失調及びその他の運動失調、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及びその他の運動ニューロン病が含まれる。
特定の実施形態において、本発明は、ミトコンドリア活性の上昇から利益を受ける疾患又は障害を処置する方法を提供し、その方法は、必要とする対象に１つ以上のサーチュイン活性化化合物を、例えばミトコンドリアの機能不全を処置するのに有用な薬剤（抗酸化物質、ビタミン又は呼吸鎖の補因子等）、ミトコンドリアの機能不全を伴う神経変性障害又は障害の症状を軽減するのに有用な薬剤（抗痙攣薬又は神経原性の疼痛を緩和するのに有用な薬剤等）、又は抗神経変性剤（上に詳述）と併用して投与することを伴う。例示的実施形態において、本発明は、ミトコンドリア活性の上昇から利益を受ける神経変性障害又は障害を処置する方法を提供し、その方法は、必要とする対象に１つ以上のサーチュイン活性化化合物を、以下の１つ以上と併用して投与することを伴う：補酵素Ｑ１０、Ｌ−カルニチン、チアミン、リボフラビン、ナイアシンアミド、葉酸、ビタミンＥ、セレン、リポ酸又はプレドニゾン。こうした組み合わせを含む組成物も又、本明細書で示される。
例示的実施形態において、本発明は、対象に治療有効量のサーチュイン活性化化合物を投与することによって、ミトコンドリア活性の上昇から利益を受ける神経変性障害又は障害を処置する方法を提供する。代表的な神経変性障害又は障害には、例えば神経筋疾患（フリードライヒ運動失調、筋ジストロフィー、多発性硬化症等）、神経の不安定性による疾患（痙攣性疾患、偏頭痛等）、発達遅延、変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症等）、虚血、加齢による神経変性及び認知力低下が含まれる。
最もよくみられる遺伝性運動失調であるフリードライヒ運動失調（ＦＡ）は、近年その原因となる遺伝子の欠損が同定され、「フラタクシン」と命名された。ＦＡでは、正常な発達をある期間過ぎた後に、共調運動の障害が発現し、それが麻痺へと進行して、主に３０〜４０歳代で死亡に至る。最も重度に罹患する組織は、脊髄、末梢神経、心筋及び膵臓である。患者は一般的に運動制御力を失い、車椅子生活となって、通常は心不全や糖尿病を来す。ＦＡの遺伝状況は、ＧＡＡという、フラタクシンをコードする遺伝子のイントロン領域にまでトリヌクレオチドが反復されるというものである。これらの反復の存在により、遺伝子の転写及び発現が低下してしまう。フラタクシンは、ミトコンドリアの鉄成分の制御に関与している。細胞内のフラタクシン量が正常でない場合、ミトコンドリアには過剰な鉄が蓄積し、酸化による損傷が促進され、ミトコンドリアが変性し機能不全を起こす。フラタクシン遺伝子のイントロンに中等度の数のＧＡＡ反復が存在する場合、運動失調という重度の臨床的表現型は発現しない。しかし、これらの中等度の長さの伸長トリヌクレオチドは、非インスリン依存性糖尿病患者の２５〜３０％で認められるのに対し、非糖尿病群では約５％でしか認められない。特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、フリードライヒ運動失調、心筋機能不全、糖尿病及び末梢神経障害等の糖尿病合併症を含めた、フラタクシンの欠乏又は欠損に起因する疾患を煩う患者を処置するために使用される場合がある。
筋ジストロフィーは、神経筋の構造及び機能が悪化し、多くは骨格筋の萎縮及び心筋の機能不全に至る疾患系である。デュシェーヌ筋ジストロフィーの場合、特異的なタンパク質であるジストロフィンの突然変異又は欠損がその病因に関与している。ジストロフィン遺伝子が不活化されたマウスは、筋ジストロフィーの幾つかの特徴を呈し、ミトコンドリア呼吸鎖の活動が約５０％で欠損している。最後に、神経筋変性において殆どの症例でよくみられる経路は、カルシウムが仲介するミトコンドリア機能の障害である。特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、筋ジストロフィー患者において筋機能能力の低下速度を遅延させ、筋機能状況を改善するのに使用される場合がある。
多発性硬化症（ＭＳ）は、大脳白質の炎症性及び自己免疫性の巣状の変性を特徴とする神経筋疾患である。周期的な悪化又は発作は、細菌及びウイルスの両方による上部気道及びその他の感染と著明な相関関係にあり、ミトコンドリアの機能不全がＭＳにおいて役割を果たしていることが示されている。（星細胞並びに炎症に関与するその他の細胞により生成される）一酸化窒素による神経ミトコンドリア呼吸鎖の抑制は、ＭＳを引き起こす分子的機序として関与している。特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、多発性硬化症患者に予防的にも、又疾患の悪化におけるエピソード中にも投与して処置することができる。
てんかんは、ミトコンドリア細胞障害を煩う患者に多くみられ、痙攣の重症度及び頻度は、例えば不在、強直性、無緊張性、ミオクローヌス及びてんかん重積持続状態、単回エピソード又は１日に何回も発作が起こる等多岐にわたる。特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、痙攣の頻度及び重症度を軽減することを含めた、ミトコンドリア機能不全に続発する痙攣を来す患者の処置に使用される場合がある。
再発性の偏頭痛を煩う患者を対象にした代謝試験では、ミトコンドリア活性の欠損がこの疾患と関連していることが多く、酸化リン酸化の障害や過剰な乳酸の産生が示されている。こうした欠損は必ずしもミトコンドリアＤＮＡの遺伝的欠損に起因するものではない。偏頭痛患者は、チトクロムｃオキシダーゼの内因性阻害物質である一酸化窒素に過敏である。又、ミトコンドリア細胞障害、例えばＭＥＬＡＳを煩う患者は、再発性の偏頭痛を来すことが多い。特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、麦角化合物又はセロトニン受容体拮抗薬が奏功しない頭痛を含めた、再発性の偏頭痛を煩う患者を処置するのに使用される場合がある。
神経学的又は神経心理学的発達の遅延は、ミトコンドリア病を煩う小児によく認められる。神経結合の発達及びリモデリングには、特にニューロン膜及びミエリンの合成をはじめとして集中的な生合成活動が必要であり、これらは何れも補因子としてピリミジンヌクレオチドを必要とする。ウリジンヌクレオチドは、不活化並びに糖から糖脂質及び糖タンパク質への変換に関与する。シチジンヌクレオチドはウリジンヌクレオチドから派生したものであり、シチジンジホスホコリンからコリン成分を受け取るホスファチジルコリン等の主要な膜のリン脂質構成要素の合成に重要な役割を果たす。ミトコンドリア機能不全（ミトコンドリアＤＮＡの欠損又は興奮毒性若しくは一酸化窒素仲介性のミトコンドリア機能不全といった後天的又は環境的な欠損の何れかによるもの）、又はピリミジン合成障害を招くその他の病態の場合、神経の結合及び回路形成の重要な段階において細胞増殖及び軸索の伸長が障害を受け、言語、運動、社会、実行機能及び認知力等の神経心理学的機能の発達が遅延又は停止してしまう。例えば自閉症では、脳のリン酸塩化合物をＭＲＩで測定すると、ウリジン二リン糖並びに膜合成に関与するシチジンヌクレオチド誘導体の量が減少していることから、膜及び膜前駆体の合成が全体的に低下していることが示される。発達遅延を特徴とする疾患には、レット症候群、広汎発達障害（又は、この下に属する特定の疾患、例えば自閉症と区別するＰＤＤ−ＮＯＳ「非定型自閉症」）、自閉症、アスペルガー症候群、及び実行機能をつかさどる神経回路の発達の遅延又は遅滞として認識されつつある注意欠陥／多動障害（ＡＤＨＤ）が含まれる。特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、神経発達遅滞（運動、言語、実行機能及び認知力を含む）、又は神経系の神経学的及び神経心理学的発達並びに筋や内分泌腺等の非神経組織における身体発達の遅延又は停止を煩う患者を処置するのに有用な場合がある。
加齢に伴う最も著明な重度の２大神経変性障害であるアルツハイマー病（ＡＤ）及びパーキンソン病（ＰＤ）は、何れもその病因にミトコンドリア機能不全が係わっている。特に複合体Ｉの欠損は、パーキンソン病において変性を担う黒質線条体ニューロンにのみ認められるだけでなく、パーキンソン病患者の筋及び血小板といった末梢組織及び細胞にも認められる。アルツハイマー病では、ミトコンドリア呼吸鎖の活動、特に複合体ＩＶ（チトクロムｃオキシダーゼ）が抑制されていることが多い。更に、ミトコンドリア呼吸機能全てが加齢の結果として抑制されており、更に呼吸鎖機能を冒す追加的な分子的病変の有害な後遺症が増幅されている。ＡＤ、ＰＤ及び関連疾患の神経変性には、一次的なミトコンドリア機能不全に加えてその他の因子も係わっている。興奮毒性刺激及び一酸化窒素は何れの疾患にも関与しており、何れもがミトコンドリア呼吸鎖の欠陥を悪化させ、その有害な作用は呼吸鎖機能不全という背景において顕著になる。ハンチントン舞踏病にも罹患した脳領域におけるミトコンドリア機能不全が関与しており、興奮毒性刺激及びミトコンドリア機能不全が相互作用して神経変性をもたらす。特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、ＡＤ及びＰＤをはじめとする加齢に伴う神経変性障害を治療しその進行を遅らせるのに有用な場合がある。
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ又はルー・ゲーリック病）を煩う患者における主要な遺伝的欠陥の一つは、抗酸化酵素である銅−亜鉛スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ １）の突然変異又は欠損である。ミトコンドリアは何れも産生し、反応性酸素種の主要な標的となる。ミトコンドリア内で酸素へ運ばれる電子の量が不足することは、哺乳類の体内のフリーラジカルの最も著明な生理学的原因である。抗酸化物質又は抗酸化酵素が欠乏すると、ミトコンドリアの変性が起こるか、それが悪化する。突然変異ＳＯＤ １を起こさせた遺伝子組み換えマウスは、ヒトＡＬＳに似た症状や病理を発現する。これらの動物においてこの疾患が発現すると、ミトコンドリアが酸化によって破壊され、その後運動ニューロンの機能が低下して、臨床症状が発症することが明らかにされている。ＡＬＳ患者の骨格筋では、ミトコンドリア複合体Ｉの活性が低い。特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、ＡＬＳを処置する、即ち臨床症状の進行を逆行又は遅延させるのに
有用な場合がある。
酸素の欠乏は、複合体ＩＶで再酸化するチトクロムｃの末端電子受容体を有する細胞が枯渇することにより直接的に、及び特に神経系では無酸素後の二次的な興奮毒性及び一酸化窒素の産生を介して間接的に、ミトコンドリアの呼吸鎖活動を阻害する。脳無酸素症、狭心症又は鎌状赤血球貧血発作等の疾患では、組織は比較的低酸素の状態となる。このような場合、ミトコンドリアの活動を促進する化合物は、罹患した組織を低酸素による悪影響から保護し、二次的な遅延細胞死を緩和し、低酸素の組織のストレス及び損傷からの回復を加速させる。特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、脳へ加えられた虚血性又は低酸素性の外傷後の遅延細胞死（脳虚血のエピソードから約２〜５日後に起こる海馬又は大脳皮質等の領域のアポトーシス）を予防するのに有用な場合がある。
正常な加齢において、ミトコンドリア呼吸鎖機能は徐々に低下する。４０歳頃より、ヒトにおけるミトコンドリアＤＮＡ欠陥の蓄積量は指数関数的に上昇し、ミトコンドリア呼吸活動の核制御要素も同時に減少する。ミトコンドリアＤＮＡの病変の多くは、ミトコンドリアの回転、特に分裂終了細胞において選択の有利性を有する。提唱されている機序は、欠陥のある呼吸鎖を有するミトコンドリアが、呼吸鎖機能が無傷のミトコンドリアよりも自らにとっての酸化損傷を少なく産生するというものである（ミトコンドリアの呼吸は体内のフリーラジカルの主要な源である）。このため、正常に機能するミトコンドリアは、欠陥を有するミトコンドリアよりも迅速に膜脂質への酸化損傷を蓄積し、そのためにリソソームによる分解の「標識」になる。細胞内のミトコンドリアの半減期は約１０日であるため、選択の有利性により、特に分裂の緩徐な細胞において、機能的なミトコンドリアが、呼吸活動の低減したミトコンドリアに迅速に取って代わる。ミトコンドリアに対する酸化損傷を低減するミトコンドリアタンパク質の遺伝子に突然変異が生ずると、こうした欠陥を有するミトコンドリアは迅速に細胞を占め、その呼吸能力を低減又は除去するというのが明らかな結果である。こうした細胞が蓄積することにより、老化が起こるか、生物体のレベルで変性疾患が発症する。これは、筋における電子輸送活動に欠陥を有する細胞と、チトクロムｃオキシダーゼ（ＣＯＸ）活性を殆ど失った細胞が、正常な活動を行う細胞間に無作為に囲まれるという細胞の進行性のモザイク様の外観、並びに高齢の対象からの生検におけるＣＯＸ−陰性細胞の発現率の高さと矛盾するものではない。生体は、加齢に伴い又は種々のミトコンドリア病において、ミトコンドリア呼吸鎖機能が容赦なく徐々に低下していくという事実を前にして、交換がきかない分裂終了細胞（ニューロン、骨格及び心筋）が保存されなければならず、その機能が著明な程度維持されているという状況に直面する。機能不全のミトコンドリアを伴うニューロンは、興奮毒性損傷のような外傷を進行的に受けやすくなる。ミトコンドリア不全は、加齢に伴う殆どの変性疾患（特に神経変性）に関与している。先天性のミトコンドリア病は、正常なミトコンドリアを持って生まれてきた人が加齢と共に発現する疾患と基本的な機序が似た、早期に発症する神経変性に関与することが多い。特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、認知力の低下及びその他の加齢による変性を処置又は緩和するのに有用な場合がある。
特定の実施形態において、サーチュイン調節化合物は、ミトコンドリア筋症を処置するのに有用な場合がある。ミトコンドリア筋症は、軽度な外眼筋の進行性の衰弱から、重度の死に至る幼児の筋症及び多系統脳筋症まで多岐にわたる。幾つかの症候群が定義されているものの、その中の幾つかは重複している。筋を冒す症候群として確立されているものには、進行性外眼筋麻痺、キーンズ・セイアー症候群（眼筋麻痺、色素性網膜症、心伝導異常、小脳性運動失調及び感音難聴を伴う）、ＭＥＬＡＳ症候群（ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス及び卒中様エピソード）、ＭＥＲＦＦ症候群（ミオクローヌスてんかん及び赤色ぼろ線維）、肢帯分布衰弱、及び幼児性筋症（良性又は重度及び致死性）が含まれる。筋生検標本を改良Ｇｏｍｏｒｉ’ｓトリクロム染色で染色すると、ミトコンドリアの過剰な蓄積による赤色のぼろ線維が認められる。基質の輸送及び使用における生化学
的欠陥、クレブスサイクル、酸化リン酸化又は呼吸鎖が検出できる。ミトコンドリアＤＮＡの点変異及び欠失は多数記載されており、非メンデル式に母性遺伝する。核をコードするミトコンドリア酵素の突然変異が起こる。
特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、例えば一酸化窒素への曝露による毒性損傷、薬物誘発性の毒性損傷、又は低酸素といった、ミトコンドリアの毒性損傷を受けた患者を処置するのに有用な場合がある。
興奮性アミノ酸を有するニューロンの過剰な刺激は、中枢神経系の細胞死又は外傷のよくみられる機序である。グルタミン酸塩受容体の活性化、特にそのサブタイプであるＮＭＤＡ受容体の活性化により、部分的には興奮毒性刺激中の細胞内のカルシウムの上昇を介して、ミトコンドリアの機能不全が生じる。逆に、ミトコンドリアの呼吸の欠陥及び酸化リン酸化が細胞を興奮毒性刺激に感作させることにより、正常な細胞には無害であるはずのレベルの興奮毒性神経伝達物質又は毒素への曝露によって細胞死又は損傷が生じる。
一酸化窒素（約１マイクロモル）はチトクロムオキシダーゼ（複合体ＩＶ）を阻害し、それによりミトコンドリアの呼吸を阻害する。更に、長期にわたる一酸化窒素（ＮＯ）への曝露により、複合体Ｉの活性は不可逆的に低下する。ＮＯの生理学的又は病理生理学的濃度により、ピリミジンの生合成が阻害される。一酸化窒素は、中枢神経系の炎症性及び自己免疫性疾患をはじめとする広範な神経変性障害に関与しており、興奮毒性及び低酸素後のニューロンへの損傷の仲介に関与する。
更に他の実施形態においては、動物又はヒト対象の細胞内でのミトコンドリアの質量及び／又はミトコンドリアの機能を調節するのに有用なサーチュイン調節化合物等の薬剤を同定する方法（スクリーニングアッセイ又は高速スクリーニング等）が提供される。特定の実施形態において、候補となる薬剤は、ミトコンドリアの質量を増加させる及び／又はミトコンドリアの機能を改善する能力についてスクリーニングされる。例示的実施形態において、本明細書に記載の方法は、ミトコンドリアの質量を増加させる及び／又はミトコンドリアの機能を改善する薬剤、例えばサーチュイン活性化化合物を同定するために使用される場合がある。
５． ＰＰＡＲ作動薬
別の態様において、本発明は、必要とする患者にＰＰＡＲδ作動薬を投与することによって、神経変性障害又は障害を煩う患者を処置する方法を提供する。別の態様において、本発明は、必要とする患者にＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ又はＰＰＡＲδ作動薬を少なくとも１つのサーチュイン活性化化合物と併用して投与することによって、神経変性障害又は障害を煩う患者を処置する方法を提供する。ＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲγ、α又はδをサーチュイン活性化化合物と併用して処置される場合がある神経変性障害又は障害には、例えば、神経変性障害、ミトコンドリア関連神経変性障害、中枢神経系（ＣＮＳ）、脊髄又は末梢神経系（ＰＮＳ）の外傷性又は機械的損傷、薬物誘発性又は毒性神経障害、軸索障害、末梢神経障害、神経外傷（疾患、外傷又は環境によるもの等）、化学療法誘発性神経障害、ポリグルタミン病、及び／又は虚血性外傷又は疾患に起因する神経障害が含まれる。神経変性障害の例には、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病（ＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルー・ゲーリック病）、びまん性レヴィー小体病、有棘赤血球舞踏病、原発性側索硬化症、及びフリードライヒ運動失調が含まれるが、これらに限定されない。ＰＰＡＲ作動薬又はＰＰＡＲ作動薬とサーチュイン活性化化合物との併用によって処置される場合があるこれらの及びその他の神経変性障害及び障害については、上に詳述されている。
一実施形態において、ＰＰＡＲδ作動薬、又は少なくとも１つのＰＰＡＲ作動薬と少な
くとも１つのサーチュイン活性化化合物の組み合わせを使用して、ＰＰＡＲが仲介する疾患又は病態である神経変性障害が処置される場合がある。これらの疾患又は病態には、例えば、ＰＰＡＲの生物学的活性及び／又は発現レベルが疾患又は障害の発現及び／又は経過に影響を及ぼす、及び／又はＰＰＡＲの生物学的活性及び／又は発現レベルの増加がその疾患又は病態の発症、経過及び／又は症状を改善する疾患又は病態がある。場合によっては、疾患又は病態は１つ以上のＰＰＡＲアイソフォーム、例えば１つ以上のＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲδによって仲介される場合がある。例示的実施形態において、ＰＰＡＲδ作動薬、又は少なくとも１つのＰＰＡＲ作動薬と少なくとも１つのサーチュイン活性化化合物の組み合わせを使用した神経変性障害又は障害の治療により、神経変性障害又は障害の重症度及び／又は期間が低減され、神経変性障害又は障害の発症率が低下されるか発症が遅延され、神経変性障害又は障害の１つ以上の症状が改善される。
特定の実施形態において、神経変性障害又は障害を煩う患者に投与されるＰＰＡＲδ作動薬の量は、血清レベルが約５０μＭ、１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、０．１ｎＭ又はそれ以下となるものである。
特定の実施形態において、少なくとも１つのＰＰＡＲ作動薬を少なくとも１つのサーチュイン活性化化合物と併用投与すると、サーチュイン活性化化合物が不在の場合に必要とされるよりも低用量のＰＰＡＲ作動薬を使用して、目的の治療効果を得ることができる。例えば、ＰＰＡＲ作動薬をサーチュイン活性化化合物と併用投与する場合は、サーチュイン活性化化合物が不在の場合に同程度又は類似の治療効果を得るのに必要な用量と比べて、治療効果を得るのに必要とされるＰＰＡＲ作動薬の用量を、少なくとも約１％、５％、１０％、２５％、３０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又はそれ以上減量することができる。こうした組み合わせにより、高用量のＰＰＡＲ作動薬の投与に伴う１つ以上の望ましくない副作用を回避することができる（例えば、Ｍｉｃｈａｌｉｋ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ４， ６１−７０ （２００４）； Ｇｕｐｔａ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １０， ２４５−２４７ （２００４）； Ｓｔｅｐｈｅｎ， ｅｔ ａｌ．，
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６４， ３１６２−３１７０， ２００４を参照）。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核受容体（核ホルモン受容体）スーパーファミリーに属するとされる。現在、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ（ＮＵＣ−１、ＰＰＡＲβ又はＦＡＡＲとも呼ばれる）及びＰＰＡＲγと呼ばれる３種類のＰＰＡＲのサブタイプが同定されており、その遺伝子（ｃＤＮＡ）はクローン化されている（Ｌｅｍｂｅｒｇｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｃｅｌｌ． Ｄｅｖ． Ｂｉｏｌ．， １２， ３３５−３６３ （１９９６））。ＰＰＡＲは、脂質及び糖の代謝に関与する遺伝子の発現を制御する核受容体である。ＰＰＡＲα、γ及びδは、阻止気分布及び細胞活性化をもとにそれぞれを区別することができる。全てのＰＰＡＲは、程度の差こそあれ、脂肪酸及びその誘導体によって活性化される。近年、ＰＰＡＲγは脂肪燃焼の広範な制御物質として機能することが明らかにされており、肥満及び２型糖尿病の治療における潜在的な標的となり得ることが示唆されている。
ＰＰＡＲは、調節遺伝子のエンハンサー部位において特異的なペルオキシソーム増殖因子反応要素（ＰＰＲＥ）と結合することによって、標的遺伝子の発現を制御するリガンド依存性転写因子である。ＰＰＡＲは、ＤＮＡ結合領域（ＤＢＤ）及びリガンド結合領域（ＬＢＤ）を含む機能的領域からなるモジュール構造を有する。ＤＢＤは、ＰＰＡＲ反応性遺伝子の調節領域においてＰＰＲＥに特異的に結合する。受容体のＣ末端側の半分に位置するＤＢＤは、リガンド依存性活性化領域であるＡＦ−２を含有する。各受容体は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とのヘテロ二量体としてそのＰＰＲＥと結合する。作動薬に結
合すると、ＰＰＡＲの構成は変化し、安定化して、ＡＦ２領域の一部において結合窩が形成され、転写コアクチベーターが動員される。コアクチベーターは核受容体の転写プロセスを開始する能力を高める。ＰＰＲＥにおける作動薬誘発性ＰＰＡＲコアクチベーターの相互作用の結果、遺伝子の転写量が増加する。ＰＰＡＲによる遺伝子発現の下方制御は、間接的な機序を介して起こると考えられている（Ｂｅｒｇｅｎ ＆ Ｗａｇｎｅｒ， ２００２， Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈ． ＆ Ｔｈｅｒ．， ４： １６３−１７４）。
ＰＰＡＲの最初のクローニング（ＰＰＡＲα）は、げっ歯類の肝ペルオキシソーム増殖剤の分子学的標的を検索する過程で生じた。その後、多岐にわたるエイコサノイド類及びプロスタグランジン類をはじめとする多数の脂肪酸及びその誘導体が、ＰＰＡＲのリガンドとして機能することが明らかにされている。このため、これらの受容体は、栄養レベルの感知及びその代謝の調節において中心的な役割を果たすと考えられる。又、ＰＰＡＲは、糖尿病及び脂肪血症の処置の奏功に使用されてきた合成化合物の選択された分類にとっての主要な標的である。このように、これらの受容体の分子的及び生理学的特徴を理解することは、代謝性疾患を処置するのに使用される薬物の開発及び使用に極めて重要となってきている。又、研究界における関心が高いことから、多岐にわたるＰＰＡＲの追加的な役割が解明されており、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγは、アテローム性硬化症のプラークの形成及び安定性、血栓症、血管緊張、血管新生及び癌を含めた、血管構造に関与する幅広い事象において役割を果たしていると考えられる。
ＰＰＡＲ向けとして同定された合成リガンドには、チアゾリジンジオン類（ＴＺＤ）がある。当初これらの化合物は、動物薬理学的試験において、インスリン感作作用に基づいて開発された。その後、ＴＺＤが脂肪細胞の分化を誘発し、脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質であるａＰ２をはじめとした脂肪細胞の遺伝子の発現量を増加させることが明らかになった。又それとは別に、ＰＰＡＲγは、脂肪細胞に特異的な発現を制御するａＰ２遺伝子の制御要素と相互作用することも明らかになった。これらの将来性のある所見をもとに実験を実施したところ、ＴＺＤがＰＰＡＲγリガンド及び作動薬であり、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＰＰＡＲγ活性とｉｎ ｖｉｖｏでのインスリン感作作用との間に明確な相関関係があることが明らかになった（Ｂｅｒｇｅｎ ＆ Ｗａｇｎｅｒ， ２００２， Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈ． ＆ Ｔｈｅｒ．， ４： １６３−１７４）。
トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンをはじめとする幾つかのＴＺＤは、２型糖尿病及び耐糖能異常を煩うヒトにおいて、インスリン感作作用及び抗糖尿病作用を発揮する。ファルグリタザルは、抗糖尿病作用を示すると共にヒトにおいて脂質を変化させることが近年明らかになった、極めて強力な非ＴＺＤ ＰＰＡＲγ選択的作動薬である。これらの強力なＰＰＡＲγリガンドに加えて、インドメタシン、フェノプロフェン及びイブプロフェンといった非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のサブセットは、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲαの弱い作用を示した（Ｂｅｒｇｅｎ ＆ Ｗａｇｎｅｒ， ２００２， Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈ． ＆ Ｔｈｅｒ．， ４： １６３−１７４）。
高トリグリセリド血症の処置に有用であることが明らかにされているフィブラート、両親媒性カルボキシル酸は、ＰＰＡＲαのリガンドである。この種の化合物の原型となるようなクロフィブラートは、ＰＰＡＲの同定の前に、脂質低下作用を評価するためのげっ歯類のｉｎ ｖｉｖｏアッセイを使用して開発されていた（Ｂｅｒｇｅｎ ＆ Ｗａｇｎｅｒ， ２００２， Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈ． ＆ Ｔｈｅｒ．， ４： １６３−１７４）。
３種類のＰＰＡＲの中でもＰＰＡＲαに対するリガンド作用を有するフィブラート剤は、血清トリアシルグリセロール値を著明に低下させることが臨床的に報告されている（Ｆ
ｏｒｍａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ９４， ４３１２−４３１７ （１９９７））。
ＰＰＡＲγは脂肪細胞組織で高度に発現し、脂肪細胞の分化の制御に関与しているとされる（Ｔｏｎｔｏｎｏｚ， ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ８， １２２４−１２３４ （１９９４）；及びＴｏｎｔｏｎｏｚ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， ７９， １１４７−１１５６ （１９９４））。種々のチアゾリジンジオン誘導体は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の動物モデルにおいて血糖降下作用を示し、インスリン耐性の破壊作用を有するＮＩＤＤＭの新しい治療薬として期待されている。最近の試験では、チアゾリジンジオン誘導体がＰＰＡＲγのリガンドであり、ＰＰＡＲガンマを特異的に活性化することが明らかになった（Ｌｅｈｍａｎ， ｅｔ
ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７０， １２９５３−１２９５６ （１９９５））。
血中ＨＤＬ増加作用及びコレステロール降下作用をはじめ、ＰＰＡＲδの生理学的機能については幾つか報告されている（例えば、第ＷＯ９７／２８１４９号、第ＷＯ９９／０４８１５号及びＷｉｌｌｓｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４３ （４）， ５２７−５５０ （２０００）を参照）。炎症及び肥満においてＰＰＡＲδが果たす役割についても試験が行われている（例えば、Ｈｅｎｓｏｎ， Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ． １００ （１１）： ６２９５−６２９６ （２００３）； Ｅｖａｎｓ， ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １０， ３５５， ２００４；及びＳｈｉｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５３： ８４７−８５１， ２００４を参照）。２つの代表的なＰＰＡＲδ作動薬は、ＧＷ０７４２及びＧＷ５０１５１６である（Ｓｚｎａｉｄｍａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １３： １５１７−１５２１ （２００３）； Ｗｅｉ， ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６８： ９１１６ （２００３））。Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイを使用したＧＷ５０１５１６の脂質反応試験については、既に報告されている（Ｔａｎａｋａ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １００ （２６）： １５９２４−１５９２９， ２００３）。
６． 抗炎症薬
別の態様において、本発明は、必要とする患者に少なくとも１つの抗炎症薬と少なくとも１つのサーチュイン活性化化合物を併用投与することにより、炎症を伴う神経変性障害又は障害を煩う患者を処置する方法を提供する。炎症を伴う神経変性障害又は障害には、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）及び多発性硬化症（ＭＳ）が含まれる。抗炎症薬とサーチュイン活性化化合物との併用によって処置される場合があるこれらの及びその他の神経変性障害及び障害については、上に詳述されている。
特定の実施形態において、少なくとも１つの抗炎症薬を少なくとも１つのサーチュイン活性化化合物と併用投与すると、サーチュイン活性化化合物が不在の場合に必要とされるよりも低用量の抗炎症薬を使用して、目的の治療効果を得ることができる。例えば、抗炎症薬をサーチュイン活性化化合物と併用投与する場合は、サーチュイン活性化化合物が不在の場合に同程度又は類似の治療効果を得るのに必要な用量と比べて、治療効果を得るのに必要とされる抗炎症薬の用量を、少なくとも約１％、５％、１０％、２５％、３０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又はそれ以上減量することができる。こうした組み合わせにより、高用量の抗炎症薬の投与に伴う１つ以上の望ましくない副作用を回避することができる。
炎症は、身体が細菌や寄生虫、ウイルスの攻撃に対して防御することのできる、生命を
守るための機序である。このプロセスは、異物が除去され治癒が開始すれば終了する。しかし、場合によっては、このプロセスに異常が生じると、炎症は慢性的になり恒久的な損傷を与える。これまでのエビデンスにより、慢性的な炎症が、ＡＤやＭＳをはじめとする高齢者の神経変性障害に関与していることが示唆されている（Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ， Ｂ．， ａｎｄ Ｍ．Ｐ． Ａｂｂｒａｃｃｈｉｏ． ２００５． Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ ２６： ５１７−２５； ＭｃＧｅｅｒ ， Ｅ． Ｇ．， ｅｔ ａｌ．， ２００５． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ ２６ （Ｓｕｐｐ １）： ９４−９７）。ＡＤに伴う炎症の特徴には、補体経路の活性化、多数の急性期タンパク質、サイトカイン及びケモカイン、その受容体の上方制御、並びにびまんＡβ及びアミロイド沈着物の付近における反応性星膠症及び小膠細胞症が含まれる（ＭｃＧｅｅｒ， Ｅ． Ｇ．， Ａ． Ｋｌｅｇｅｒｉｓ， ａｎｄ Ｐ． Ｌ． ＭｃＧｅｅｒ． ２００５． Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ａｇｉｎｇ． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ）。更に、それらの発現を促進させる種々の炎症仲介物質の多形性の遺伝は、ＡＤのリスクを上昇させることが報告されている（Ｄｕ， ｅｔ ａｌ．， ２０００． Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５５： ４８０−３； Ｎｉｃｏｌｌ， ｅｔ ａｌ．， ２０００．
Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ４７： ３６５−８； Ｐａｐａｓｓｏｔｉｒｏｐｏｕｌｏｓ， ｅｔ ａｌ．， １９９９． Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ４５： ６６６−８； Ｒａｉｎｅｒｏ， ｅｔ ａｌ．， ２００４． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ ２５：
１２９３−８）。ＡＤにおける炎症反応の役割に関する更なるエビデンスは、疫学調査から得られており、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の長期使用によりＡＤのリスクが大幅に低減することが示されている（ＭｃＧｅｅｒ， Ｐ． Ｌ．， Ｍ． Ｓｃｈｕｌｚｅｒ， ａｎｄ Ｅ． Ｇ． ＭｃＧｅｅｒ． １９９６． Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ
４７： ４２５−３２； ７５）。ＡＤにおける炎症の役割については議論の余地があるものの、神経炎症がＡＤの病因を少なくとも悪化させる可能性は極めて高い。
幾つかの系統のエビデンスによって、ＡＤの病因として炎症仲介物質であるＮＦ−κＢの関与が示されている。ＡＤ患者の脳では、ＮＦ−κＢの免疫反応性は、アミロイドのプラークを取り囲むニューロン及び星細胞において高まっており（Ｋａｌｔｓｃｈｍｉｄｔ， ｅｔ ａｌ．， １９９７． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９４：２６４２−７）、培養したニューロン及びグリア細胞では、Ａβ刺激によりＮＦ−κＢを活性化させる（Ａｋａｍａ， ｅｔ ａｌ．， １９９８． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９５：５７９５−８００； Ｂａｌｅｓ， ｅｔ ａｌ．，
２０００． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ ２１：４２７−３２； ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ４５１−３； Ｋａｌｔｓｃｈｍｉｄｔ， ｅｔ ａｌ．， １９９７． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９４：２６４２−７； Ｍａｔｔｓｏｎ， Ｍ．Ｐ． ａｎｄ Ｓ． Ｃａｍａｎｄｏｌａ． ２００１． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １０７： ２４７−５４）。Ｃｈｅｎ等による最近の試験（Ｃｈｅｎ， ｅｔ
ａｌ．， ２００５． ＳＩＲＴ１ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｍｉｃｒｏｇｌｉａ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｂｅｔａ ａｍｙｌｏｉｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＮＦ−ｋａｐｐａ Ｂ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２８０ （４８） ４０３６４）では、小膠細胞におけるＮＦ−κＢシグナル伝達と混合皮質培養物におけるＡβの神経毒性との因果関係が示され、小膠細胞におけるＮＦ−κＢシグナル伝達が、ＡＤの原因と目されるＡβペプチドによって惹起される神経死に決定的に関与していることが明らかになった。
ＮＦ−κＢは、ＴＮＦα、ＩＬ−１β及びＩＬ−６をはじめとする種々の炎症マーカーの発現を制御する、中心的な前炎症転写因子である。転写活性を有するＮＦ−κＢは、ＤＮＡ結合領域及びトランス活性化領域を含有するヘテロ二量体複合体である。ＮＦ−κＢの最もよくみられる型は、ｐ５０及びＲｅｌＡ／ｐ６５サブユニットからなるヘテロ二量
体として存在する。刺激を受けていない細胞では、ＮＦ−κＢが細胞質中に位置し、ＩκＢファミリーに属するその阻害タンパク質と結合している。細胞が刺激されると、ＩκＢはリン酸化され、プロテオソームによるユビキチン化及び分解の標的となる。遊離したＮＦ−κＢは核へと移動し、そこでポロモーター遺伝子と相互作用し、転写を促進する（Ｖｅｒｍａ， Ｉ． Ｍ． ２００４． Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ６３ Ｓｕｐｐｌ
２：ｉｉ５７−ｉｉ６１）。
特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、例えば、ステロイド系抗炎症薬、非ステロイド系抗炎症薬及び／又は非ステロイド系免疫調整薬をはじめとする１つ以上の抗炎症薬と併用投与される場合がある。
本明細書に記載の方法に従って使用される場合がある代表的なステロイド系抗炎症薬には、例えば２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデゾニド、クロロプレドニゾン、クロベタソール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デゾニド、デゾキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニゾリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、フォルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタソール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタルネート、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フロン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾロン ２５−ジエチルアミノアセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チクソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、及びトリアムシノロンへキサセトニドが含まれる。
本明細書に記載の方法に従って使用される場合がある代表的な非ステロイド系抗炎症薬には、例えば、アミノアリールカルボキシル酸誘導体（エンフェナミン酸、エトフェナメート、フルフェナミン酸、イソニキシン、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニフルミン酸、タルニフルメート、テロフェナメート、トルフェナミン酸等）、アリール酢酸誘導体（アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、アムフェナク、アムトルメチングアシル、ブロムフェナク、ブフェキサマック、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェルビナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、グルカメタシン、イブフェナク、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパク、ロナゾラク、メチアジン酸、モフェゾラク、オキサメタシン、ピラゾラク、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン、トロペシン、ゾメピラク）、アリール酪酸誘導体（ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、キセブシン）、アリールカルボン酸（クリダナク、ケトロラク、チノリジン等）、アリールプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロレン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸、キシモプロフェン、ザルトプロフェン等）、ピラゾール類（ジフェナミゾール、エピリゾール等）、ピラゾロン類（アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スキシブゾン、チアゾリノブタゾン等）、サリチル酸誘導体（アセタミノサロール、アスピリン、ベノリレート、ブロモサリゲニ
ン、カルシウムアセチルサリシレート、ジフルニサル、エテルサレート、フェンドサル、ゲンチシン酸、グリコールサリシレート、イミダゾールサリシレート、リジンアセチルサリシレート、メサラミン、モルホリンサリシレート、１−ナフチルサリシレート、オルサラジン、パルサルミド、フェニルアセチルサリシレート、フェニルサリシレート、サラセタミド、サリシルアミドｏ酢酸、サリシル硫酸、サルサレート、スルファサラジン等）、チアジンカルボキサミド類（アンピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカム等）、エプシロンアセタミドカプロン酸、ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザク、ベンジダミン、α−ビサボロール、ブコロム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、フェプラジノル、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オキサセプロール、パラニリン、ペリソキサル、プロクアゾン、スーパーオキシドジスムターゼ、テニダップ及びジレウトンが含まれる。
本明細書に記載の方法に従って使用される場合がある代表的な非ステロイド系免疫調節薬には、（ｉ）ＣＯＸ−１阻害物質、ＣＯＸ−２阻害物質、又はＣＯＸ−１とＣＯＸ−２を同時に阻害する非選択的非ステロイド系免疫調整薬；（ｉｉ）インドール、インデンデ酢酸、ヘテロアリール酢酸、アリールプロピオン酸、アントラニル酸、フェナメート、エノリン酸、ピラゾリジネジオン類及びアルカノン類；及びその塩及び誘導体；（ｉｉｉ）サリチル酸、アスピリン、ナトリウムサリシレート、コリンマグネシウムトリスリシレート、サルサレート、ジフルニサル、サリシルサリシル酸、スルファサラジン、オルサラジン、サリチル酸とカルボキシル酸のエステル、サリチル酸とジカルボキシル酸のエステル、サリチル酸と脂肪酸のエステル、サリチル酸とヒドロキシル脂肪酸のエステル、サリチル酸と必須脂肪酸のエステル、サリチル酸とポリカルボキシル酸のエステル、パラアミノフェノール、インドール、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、トルメチン、ジクロフェナク、ケトロラク、イブプロフェン、ナプロキセン、フルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、フルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メフェナミン酸、メクロフェナミン酸、オキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ピラゾリジンジオン、フェニルブタゾン、オキシフェントラトラゾン、ナブメトン、ジアリール置換フラノン、ロフェコキシブ、ジアリール置換ピラゾール、セレコキシブ、インドール酢酸、エトドラク、スルホンアニリド、ニメスリド並びにその塩、誘導体及び類似体；（ｉｖ）抗炎症作用を有するイミダゾール又はトリアゾール化合物；（ｖ）ケトコナゾール；（ｖｉ）Ｔ細胞からの前炎症サイトカイン及び／又はマスト細胞からの前炎症仲介物質を阻害する薬剤；（ｖｉｉ）ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、インターロイキン−１、インターロイキン−４、インターロイキン−６、インターロイキン−１０、インターロイキン−１２又はＩＦＮ−γを阻害する薬剤；（ｖｉｉｉ）キサンチン、ペントキシフィリン、プロペントフィリン、トルバフィリン、アミロリド、クロロキン、タリドミド及びその塩、誘導体及び類似体；（ｉｘ）Ｃｏｐａｘｏｎｅ（酢酸グラチラマー）、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ）、Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）（ナタリズマブ）又はＦｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）（ＢＧ−１２／経口フマレート）等の免疫抑制剤、免疫制御剤及び免疫調節剤；（ｘ）免疫調節環状ペプチド、シクロスポリン、タクロリムス、トレスペリムス、ピメクロリムス、シロリムス、ベロリムス、ラフルニムス、ラキニモド及びイミキモド；（ｘｉ）カルシネウリン阻害物質；（ｘｉｉ）一酸化窒素合成阻害物質；（ｘｉｉｉ）白血球化学走性阻害物質；（ｘｉｖ）その炭素原子骨格に約６〜１４個の炭素原子を有するジカルボキシル酸、並びにその塩及び誘導体；（ｘｖ）アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、１，１１−ウンデカン二酸、１，１２−ドデカン二酸、１，１３−トリデカン二酸及び１，１４−テトラデカン二酸；（ｘｖｉ）アゼライン酸が含まれる。ジカルボキシル酸は、αヒドロキシ酸、βヒドロキシ酸、ヒドロキシ安息香酸、アルキルヒドロキシベンゾアート、ジヒドロキシベンゼン、クレゾール、ビタミンＡ（レチノイン酸）のアルコール誘導体、レチナール、ステロイドホルモン、コルチコステロイド、ビタミンＥ及びビタミンＤ、
並びにその誘導体及び類似体からなる群から選択される少なくとも１つの成分と共有結合する。
７． 代表的なサーチュイン阻害化合物
別の実施形態において、本発明はサーチュイン阻害化合物に関する。代表的なサーチュイン阻害化合物には、クラスＩＩＩヒストンデアセチラーゼの活性を阻害する化合物、例えば、ニコチンアミド（ＮＡＭ）、スラミン；ＮＦ０２３（Ｇタンパク質拮抗薬）；ＮＦ２７９（プリン受容体拮抗薬）、Ｔｒｏｌｏｘ（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキシル酸）；（−）−エピガロカテキン（ヒドロキシ部位：３，５，７，３’，４’，５’）；（−）−没食子酸エピガロカテキン（ヒドロキシ部位：５，７，３’，４’，５’及び没食子酸エステル部位：３）、塩化シアニジン（３，５，７，３’，４’−塩化ペンタヒドロキシフラビリウム）；塩化デルフィニジン（３，５，７，３’，４’，５’−塩化ヘキサヒドロキシフラビリウム）；ミリセチン（カンナビセチン；３，５，７，３’，４’，５’−ヘキサヒドロキシフラボン）；３，７，３’，４’，５’−ペンタヒドロキシフラボン；及びゴシペチン（３，５，７，８，３’，４’−ヘキサヒドロキシフラボン）が含まれ、これら全てについては、Ｈｏｗｉｔｚ， ｅｔ ａｌ．， （２００３） Ｎａｔｕｒｅ ４２５： １９１に詳述されている。サーチノール及びスプリトマイシン等のその他の阻害物質については、Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒ，
ｅｔ ａｌ．， （２００１） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７６： ３８８３７；Ｄｅｄａｌｏｖ， ｅｔ ａｌ．， （２００１） ＰＮＡＳ ９８： １５１１３；及びＨｉｒａｏ， ｅｔ ａｌ．， （２００３） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７８： ５２７７３に記載されている。これらの化合物の類似体及び誘導体も使用することができる。
更に他のサーチュイン阻害化合物は、以下の化学式の何れか一つを有する場合がある：
サーチュイン阻害化合物は、以下の化学式２６〜２９、３１及び６６〜６８の群から選択された化学式を有する場合があり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ’はＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール、アラルキル又はカルボキシを表し；
ＲはＨ、アルキル、アリール、アラルキル又はヘテロアラルキルを表し；
Ｒ”はアルキル、アルケニル又はアルキニルを表し；
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
ＬはＯ、ＮＲ又はＳを表し；
ＲはＨ、アルキル、アリール、アラルキル又はヘテロアラルキルを表し；
Ｒ’はＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＳＯ３、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール、アラルキル又はカルボキシを表し；
ａは１〜７の整数を表し；
ｂは１〜４の整数を表し；
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
ＬはＯ、ＮＲ又はＳを表し；
ＲはＨ、アルキル、アリール、アラルキル又はヘテロアラルキルを表し；
Ｒ’はＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＳＯ３、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール又はカルボキシを表し；
ａは１〜７の整数を表し；
ｂは１〜４の整数を表し；
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
ＬはＯ、ＮＲ又はＳを表し；
ＲはＨ、アルキル、アリール、アラルキル又はヘテロアラルキルを表し；
Ｒ’はＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＳＯ３、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール、アラルキル又はカルボキシを表し；
ａは１〜７の整数を表し；
ｂは１〜４の整数を表し；
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ＯＨ又はＯ−アルキルであり；
Ｒ’３はＨ又はＮＯ２であり；
Ａ−Ｂはエテニレン又はアミド基である。
更なる実施形態において、阻害化合物は、化学式３１及びその付随する定義によって表され、式中Ｒ３はＯＨであり、Ａ−Ｂはエテニレンであり、Ｒ’３はＨである。
更なる実施形態において、阻害化合物は、化学式３１及びその付随する定義によって表され、式中Ｒ２及びＲ４はＯＨであり、Ａ−Ｂはアミド基であり、Ｒ’３はＨである。
更なる実施形態において、阻害化合物は、化学式３１及びその付随する定義によって表され、式中Ｒ２及びＲ４はＯＭｅであり、Ａ−Ｂはエテニレンであり、Ｒ’３はＮＯ２である。
更なる実施形態において、阻害化合物は、化学式３１及びその付随する定義によって表され、式中Ｒ３はＯＭｅであり、Ａ−Ｂはエテニレンであり、Ｒ’３はＨである。
更に別の実施形態において、サーチュイン阻害物質は以下の化学式６６の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６６及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６６及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６６及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６６及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ３はＣ（Ｏ）ＮＨ２である。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６６及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ４はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６６及びその付随する定義
の化合物であり、式中Ｒ５はＮＭｅ２である。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６６及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ６はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６６及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ７はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６６及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ８はＣｌである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６６及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨであり、Ｒ１はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６６及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６６及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＮＨ２である。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６６及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ４はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６６及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＮＭｅ２である。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６６及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＮＭｅ２であり、Ｒ６はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６６及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＮＭｅ２であり、Ｒ６はメチルであり、Ｒ７はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６６及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＯＨであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＮＭｅ２であり、Ｒ６はメチルであり、Ｒ７はＯＨであり、Ｒ８はＣｌである。
別の実施形態において、サーチュイン阻害物質は以下の化学式６７の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６７及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣｌである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６７及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６７及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６７及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ３はＢｒである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６７及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣｌであり、Ｒ１はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６７及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣｌであり、Ｒ１はがＨであり、Ｒ２はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６７及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＣｌであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＢｒである。
別の実施形態において、サーチュイン阻害物質は、以下の化学式６８の化合物であり：
Figure 2008527002
 式中、発生毎に独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテ
ル、エステル、アミド、ケトン、カルボキシル酸、ニトロ、又は置換若しくは未置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
ＬはＯ、ＮＲ又はＳであり；
ｍは０〜４の整数であり；
ｎ及びｏは０〜６の整数である。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６８及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ１はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ２はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６８及びその付随する定義の化合物であり、式中ｍは０である。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ４はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ５はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ６はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６８及びその付随する定義の化合物であり、式中Ｒ７はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６８及びその付随する定義の化合物であり、式中ＬはＮＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６８及びその付随する定義の化合物であり、式中ｎは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６８及びその付随する定義の化合物であり、式中ｏは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６８及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６８及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６８及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルであり、ｍは０である。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６８及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルであり、ｍは０であり、Ｒ４はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６８及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルであり、ｍは０であり、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＯＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６８及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルであり、ｍは０であり、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＯＨであり、Ｒ６はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６８及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルであり、ｍは０であり、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＯＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６８及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルであり、ｍは０であり、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＯＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はＨであり、ＬはＮＨである。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６８及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルであり、ｍは０であり、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＯＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はＨであり、ＬはＮＨであり、ｎは１である。
更なる実施形態において、サーチュイン阻害物質は、化学式６８及びその付随する定義の化合物であり、式中ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルであり、ｍは０であり、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５はＯＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はＨであり、ＬはＮＨであり、ｎは１であり、ｏは１である。
阻害化合物は表２２の化合物の酸化型である場合もある。クロルテトラサイクリンの酸化型が活性物質である場合がある。
又、化学式２６〜２９、３１及び６６〜６８の化合物の薬学的に許容される添加塩及び複合体も含まれる。化合物が１つ以上の不斉中心を有する場合、特に記載がない限り、本明細書で検討される化合物は、単一の立体異性体であるか、複数の立体異性体のラセミ混合物である場合がある。
代表的な阻害化合物には、「対照速度に対する比率」が１未満である添付諸表に記載の化合物がある。
化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、ｃｉｓ（Ｚ）及びｔｒａｎｓ（Ｅ）異性体の両方が本明細書で検討される。化合物がケトエノール互変体、
Figure 2008527002
 といった互変体で存在する場合、各互変体は、Ｒ’での適切な置換により均衡して存在す
るか、ある形態に閉じ込められる形で存在するかにかかわらず、本明細書に記載の方法の範囲内に含まれるものとして検討される。何れか回における何れかの置換基の意義は、その意義、或いはその他何れかの発生におけるその他何れかの置換基の意義からは独立している。
本明細書に示す方法には又、化学式２６〜２９、３１及び６６〜６８の化合物のプロドラッグも含まれる。プロドラッグは、活性を有する親ドラッグをｉｎ ｖｉｖｏで放出する何れかの共有結合した担体と考えられている。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでもｉｎ ｖｉｖｏでも、サーチュイン阻害化合物は、単独で又は他の治療薬と併用して投与される場合がある。一実施形態においては、１つ以上のサーチュイン阻害化合物が投与される場合があり、例えば、少なくとも２、３、５、１０種類又はそれ以上の種類のサーチュイン阻害化合物が投与される場合がある。別の実施形態において、サーチュイン阻害化合物は、別の治療薬と共に併用療法の一環として投与される場合がある。こうした併用療法の薬剤は、同時に投与される（例えば、１つ以上の治療薬が同時に投与される）場合もあれば、連続して投与される（種々の治療薬が投与計画において別々に投与される）場合もある。
８． サーチュイン阻害化合物の代表的な治療用途
特定の実施形態において、本明細書に記載のサーチュイン阻害化合物は、凝固能低下を伴う疾患を有するかその疾患の発現リスクを有する対象等、止血作用が不十分な対象において、止血（血栓）を惹起するために使用される場合がある。本明細書で使用される「凝固能低下」という用語は、血栓形成の能力の低下又は不能を指す。こうした疾患には、血友病（血友病Ａ又はＢ）等の出血性疾患、及び血栓因子又は血小板リガンドの欠乏（フォン・ウィルブラント病を来すフォン・ウィルブラント因子の欠乏等）に起因する疾患が含まれる。前凝固状態を誘導することにより、自然出血が予防又は停止され、外科手術に先立っても利益があり、創傷治癒も促進される。
本発明のサーチュイン阻害化合物は、血管構造に関連する疾患の治療にも有用である。本明細書で使用される「血管構造に関連する疾患」という用語は、血管の血液供給に依存する病理を有する疾患を指す。したがって、疾患部位の血管構造、例えば固形癌の腫瘍内血管構造において凝固状態を作り出すことによって、利益がもたらされることが検討されている。こうした血管構造に関連する疾患には、ＢＰＨ、糖尿病性網膜症、血管再狭窄、動静脈奇形（ＡＶＭ）、髄膜腫、血管腫、血管新生緑内障及び乾癬といった、良性及び悪性の腫瘍又は新生物が含まれる。又、この群には、滑膜炎、皮膚炎、子宮内膜症、血管線維腫、リウマチ性関節炎、アテローム斑、角膜移植片血管新生、血友病関節、過形成性瘢痕、ｏｓｌｅｒ−ｗｅｂｅｒ症候群、化膿性肉芽腫、水晶体後方線維増殖症、強皮症、トラコーマ及び血管癒着も含まれる。
例示的実施形態において、本明細書に記載の方法及び組成物には、その他の前凝固化合物／療法を含む併用療法も含まれる場合がある。例えば、「置換療法」は、血友病Ａ及びＢを有する患者に補足因子ＶＩＩＩ又はＩＸをそれぞれ投与するという方法である。その他の血友病治療法には、遺伝子組み換え因子ＶＩＩａを投与する療法が含まれる。特定の膜設定により前凝固複合体の介助となる場合があることが認知されている。例えば、特定の活性化した凝集血小板は、血液凝固カスケードの複合体依存性反応が起こる場所において、前凝固リン脂質と同等の表面を提供すると考えられている。Ｋ． Ｍａｎｎ， Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ， ８２ （２）： １６５−１７４， （１９９９）を参照されたい。
別の例示的実施形態において、主題となるサーチュイン阻害化合物は、Ｐ−セレクチン
活性のインデューサーと組み合わされることで、腫瘍血管の血栓を惹起して、腫瘍を壊死させる場合がある。こうした療法は、例えば米国特許第５，８７７，２８９号に記載のような腫瘍血管構造に凝固因子をターゲティングするような方法を使用する。腫瘍の血管構造又は支質のマーカーは、特異的に導入され、その後抗体等の結合リガンドを使用してターゲティングされる場合がある。代表的な導入可能抗原には、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、エンドグリン、ＬＡＭ−１反応性のリガンド、血管アドレッシン及びその他の接着分子が含まれる。
止血（血栓）を誘導する方法は又、細胞内のサーチュインのタンパク質レベルを低下させることを含む場合もある。タンパク質レベルの低下は、当該分野で既知の方法により達成することができる。例えば、サーチュインを標的とするｓｉＲＮＡ、アンチセンス又はリボザイムを細胞内に発現させることができる。ドミナントネガティブのサーチュイン突然変異体、例えば、脱アセチル化することのできないサーチュインを使用することもできる。例えば、Ｌｕｏ， ｅｔ ａｌ．， （２００１） Ｃｅｌｌ １０７： １３７に記載されるＳＩＲＴ１の突然変異体Ｈ３６３Ｙが使用可能である。或いは、転写を阻害する薬剤も使用することができる。
９． 代表的な薬物スクリーニングアッセイ
特定の態様において、本発明は、神経変性障害及び血液凝固障害を処置又は予防するための化合物（物質）を同定するためのスクリーニング方法を提供する。主題となるスクリーニング法によって同定される候補化合物を、対象、必要とする対象に投与することができる。こうした療法を必要とする対象は、神経変性障害又は血液凝固障害を煩う対象、又は家族歴等から想像するにこれらの疾患を有する又は有する可能性が高い対象である場合がある。代表的な物質は本明細書に記載の物質である。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物、例えばサーチュイン活性化物質又は阻害物質は、当該分野で既知の何れかの標準的アッセイで測定した場合に、著明な又は検出可能な抗酸化作用を有さない。例えば、化合物は、Ｏ２ラジカル等のフリーラジカルを著明に除去するわけではない。化合物は、レスベラトロール等の別の化合物に比べて抗酸化作用が約１／２、１／３、１／５、１／１０、１／３０又は１／１００未満である場合がある。
化合物は又、約１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍ、１０−１２Ｍ又はそれ以下のサーチュインに対する結合親和性を有する場合がある。化合物は、基質に対するサーチュインのＫｍ又はＮＡＤ＋を、少なくとも約１／２、１／３、１／４、１／５、１／１０、１／２０、１／３０、１／５０又は１／１００に減少させる場合がある。化合物は、サーチュインのＶｍａｘを少なくとも約２、３、４、５、１０、２０、３０、５０又は１００倍に増加させる場合がある。サーチュインのＶｍａｘを増加させる場合がある代表的な化合物には、例えば、化学式６９〜７２の化合物等のイソニコチンアミドの類似体、及び／又は化学式７３〜７６の化合物等のＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボースの類似体が含まれる。化合物は、約１ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１μＭ未満、約１０μＭ未満、約１００μＭ未満、又は約１〜１０ｎＭ、約１０〜１００ｎＭ、約０．１〜１μＭ、約１〜１０μＭ、又は約１０〜１００μＭのサーチュインの脱アセチル化活性を活性化するＥＣ５０を有する場合がある。化合物は、実施例に記載の無細胞アッセイ又は細胞ベースのアッセイで測定した場合に、サーチュインの脱アセチル化活性を少なくとも５、１０、２０、３０、５０又は１００倍活性化する場合がある。化合物は、同濃度のレスベラトロール又は本明細書に記載のその他の化合物に比べて、ＳＩＲＴ１の脱アセチル化活性を少なくとも１０％、３０％、５０％、８０％、２倍、５倍、１０倍、５０倍又は１００倍にする場合がある。化合物は又、ＳＩＲＴ１を活性化するＥＣ５０よりも少なくとも約１０倍、２０倍、３０倍、５０倍ＳＩＲＴ５を活性化するＥＣ５０を有する場合も
ある。
例示的実施形態において、本明細書に記載の方法及び組成物には、（ｉ）基質に対するサーチュインのＫｍ又はＮＡＤ＋を少なくとも約１／２、１／３、１／４、１／５、１／１０、１／２０、１／３０、１／５０又は１／１００に減少させるサーチュイン活性化化合物を少なくとも１つ、及び（ｉｉ）サーチュインのＶｍａｘを少なくとも約２、３、４、５、１０、２０、３０、５０又は１００倍に増加させるサーチュイン活性化化合物を少なくとも１つ含む併用療法が含まれる場合がある。一実施形態において、併用療法は、（ｉ）化学式１〜２５、３０及び３２〜６５のサーチュイン活性化化合物を少なくとも１つ、（ｉｉ）化学式６９〜７６のサーチュイン活性化化合物を少なくとも１つ、及び（ｉｉｉ）化学式７７〜８８のサーチュイン活性化化合物を少なくとも１つという選択肢から少なくとも２つを含む場合がある。
化合物は、細胞の細胞質膜を通過する場合がある。例えば、化合物は、少なくとも約２０％、５０％、７５％、８０％、９０％又は９５％の細胞透過性を有する場合がある。
本明細書に記載の化合物は又、以下の特徴を１つ以上有する場合もある：化合物は基本的に細胞又は対象に対して非毒性である場合がある；化合物は有機分子であるか、２０００ＡＭＵ以下、１０００ＡＭＵ以下の小さな分子である場合がある；化合物は正常な大気条件下で半減期が少なくとも約３０日、６０日、１２０日、６ヵ月又は１年となる場合がある；化合物はレスベラトロールに比べて溶液中で約５０％、２倍、５倍、１０倍、３０倍、５０倍又は１００倍安定している場合がある；化合物はＤＮＡ修復因子Ｋｕ７０の脱アセチル化を促進する。化合物はＲｅｌＡ／ｐ６５の脱アセチル化を促進する場合がある；化合物は一般の回転率を上昇させ、細胞のＴＮＦ誘発性アポトーシスに対する感受性を高める場合がある。
化合物のＳＩＲＴ１等のサーチュインの活性に対する作用は、Ｈｏｗｉｔｚ， ｅｔ ａｌ．，同上、又は米国特許出願第２００５／０１３６５３７号及び第２００５／００９９１７３号に記載の通りに、又は以下の通りに測定される場合がある。例えば、サーチュインタンパク質は、化合物とｉｎ ｖｉｔｒｏで、即ち溶液中又は細胞内で接触させる場合がある。一実施形態において、サーチュインタンパク質は、溶液中で化合物と接触させて、そのサーチュインの活性、例えばヒストン、ｐ５３又はその一部といったタンパク質の脱アセチル化を行う能力が測定される。一般的に、サーチュインは、少なくとも生物学的活性の一つ、例えば脱アセチル化作用が化合物の不在時よりも存在時に高くなるか低くなる場合に、化合物によって活性化又は阻害される。活性化又は阻害では、少なくとも約１０％、３０％、５０％、１００％（即ち２倍）、３倍、１０倍、３０倍又は１００倍の効果を持つ場合がある。
サーチュインが活性化されているか阻害されているかについては、例えばそのサーチュイン又はサーチュインを含有する細胞若しくは細胞抽出物を脱アセチル化の標的となるヒストン、ｐ５３タンパク質又はその一部等と接触させて、脱アセチル化の標的のアセチル化のレベルを測定することによって判定することができる。試験対象となるサーチュインとインキュベートした標的のアセチル化のレベルが、対照サーチュインのアセチル化のレベルよりも高ければ、その試験対象となっているサーチュインは活性化されていることが分かる。逆に、試験対象となるサーチュインとインキュベートした標的のアセチル化のレベルが、対照サーチュインのアセチル化のレベルよりも低ければ、その試験対象となっているサーチュインは阻害されていることが分かる。対照サーチュインは、遺伝子組み換えによって調製した、それまでにサーチュイン活性化又は阻害化合物と接触させたことのないサーチュインである場合がある。
対象が神経変性障害又は血液凝固障害を有する又は今後発症する確率を測定するアッセイは、当該分野で既知である。例えば、こうしたアッセイは、対象におけるＳＩＲＴ１等のサーチュインの活性又は発現（ｍＲＮＡ、ｐｒｅ−ｍＲＮＡ又はタンパク質）レベルを測定することを含む場合がある。対象におけるサーチュインの活性又は発現が低ければ、その対象は神経変性障害又は血液凝固障害又はその続発性疾患を有しているか、発症する可能性が高いことを示す。反対に、対象におけるサーチュインの活性又は発現が高ければ、その対象は神経変性障害又は血液凝固障害を発症することから保護されているか、保護されている可能性が高いことを示す。その他のアッセイには、サーチュインの活性又は発現レベルを測定することが含まれる。
特定の実施形態において、方法は、例えばＨｏｗｉｔｚ， ｅｔ ａｌ．，同上に記載の通り、サーチュインを被験物質と接触させ、その被験物質がサーチュイン、例えばＳＩＲＴ１の活性に与える作用を測定することを含む場合がある。この方法の最初の手順は又、サーチュインを含む細胞を被験物質と接触させ、その被験物質がサーチュインの活性又は発現レベルに及ぼす作用を測定することを含む場合もある。サーチュインの発現レベルは、サーチュインのｍＲＮＡ、ｐｒｅ−ｍＲＮＡ又はタンパク質レベルを測定することによって判定される場合がある。この方法のその他の手順は、被験物質を神経変性障害又は血液凝固障害の動物モデルで試験することを含む場合がある。こうした動物モデルは当該分野で既知である。スクリーニング法は更に、被験物質の毒性及び副作用を測定する手順を含む場合がある。
１０． 薬学的製剤及び投与法
本方法に基づき使用するための薬学的組成物は、１つ以上の生理学的に許容される担体又は調剤を使用して、従来の方法で調合される場合がある。このため、サーチュイン活性化又は阻害化合物及びその生理学的に許容される塩及び溶媒は、例えば注射（皮下、筋注、腹腔内注射等）、吸入又は吹入（経口又は経鼻の何れか）、経口、口腔、非経口、舌下又は直腸投与等による投与用に調合される場合がある。一実施形態において、化合物は、標的となる細胞、例えば神経細胞又は血液細胞の存在する部位に局所的に投与される。
化合物は、全身投与、局所投与又は限局性投与をはじめとする多岐にわたる投与法用に調合することができる。技法及び調合については、一般的にＲｅｍｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍｅａｄｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡに記載されている。全身投与の場合は、筋注、静注、腹腔内及び皮下をはじめとする注射が好ましい。注射の場合、化合物は、溶液中で、好ましくはハンク溶液又はリンゲル液といった生理学的に適合する緩衝液中で調合してもよい。又、化合物は、固形に調合され、使用直前に再溶解又は懸濁される場合もある。凍結乾燥型も含まれる。
経口投与の場合、薬学的組成物は、結合剤（ゼラチン化前のトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース等）；充填剤（乳糖、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム等）；滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ等）；崩壊剤（ジャガイモデンプン又はナトリウムデンプングリコレート等）；又は湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）といった薬学的に許容される調剤と共に従来の方法で調製した、例えば錠剤、ロゼンジ又はカプセル剤の形態をとる場合がある。錠剤は当該分野で既知の方法でコーティングされる場合がある。経口投与用の液体調剤は、例えば溶液、シロップ又は懸濁液の形態をとる場合もあれば、使用前に水又はその他の担体と調製できる乾燥産物にする場合もある。こうした液体調剤は、懸濁剤（ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水素化食用脂肪等）；乳化剤（レシチン又はアカシア）；非水性担体（ａｔｉｏｎｄ ｏｉｌ、油性エステル、エチルアルコール又は分画植物油等）；及び保存剤（メチル又はプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸等
）といった、薬学的に許容される添加剤と共に、従来の方法で調製される場合がある。調剤は又、緩衝液塩、風味剤、着色剤及び甘味剤を適宜含有する場合もある。経口投与用の調剤は、活性化合物を持続放出できるように好適に調合される場合がある。
レスベラトロール等のポリフェノール類は、特に液体又は半固形の形態では酸化して、サーチュイン刺激活性を失うことがある。ポリフェノール含有化合物の酸化を防止し、サーチュイン刺激活性を維持するため、化合物は窒素大気内で保存される場合もあれば、酸素を締め出すカプセル及び／又はホイル包装（ＣａｐｓｕｇｅｌＴＭ等）によって密封される場合もある。
吸入投与の場合、化合物は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又はその他の好適なガス等の好適な噴射剤を使用して、加圧パック又はネブライザーからエアゾールスプレーの形態で都合よく送達される場合がある。加圧エアゾールの場合、用量単位は、測定された量を送達するためのバルブを用意することによって測定される場合がある。インヘイラー又は吸入器内で使用する、例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物の粉末混合物及び乳糖又はデンプン等の好適な粉末基剤を含むように調合される場合がある。
化合物は、注射、例えばボーラス注射又は持続的注入によって非経口投与するように調合される場合がある。注射用の製剤は、例えばアンプル又は多数回使用容器等に保存剤を添加した単位用量剤型をとる場合がある。組成物は、油性又は水性の担体中の懸濁液、溶液又はエマルジョンの形態をとる場合もあれば、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤等の調合薬を含有する場合もある。或いは、活性成分は、使用前に滅菌無発熱物質水等の好適な担体で調製する粉末となる場合がある。
化合物は又、坐剤又は浣腸といった、ココアバターやその他のグリセリド等の従来の坐剤基剤を含有する直腸用組成物中で調合される場合もある。
前述の製剤に加えて、化合物は、デポ製剤として調合される場合もある。こうした持効性製剤は、埋め込み（例えば皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射によって投与される場合がある。このため、例えば、化合物は、好適なポリマー又は疎水性素材（例えば許容されるエマルジョン等）又はイオン交換樹脂と共に、又は溶けにくい誘導体、例えば溶けにくい塩として調合される場合がある。徐放性製剤にはパッチも含まれる。
特定の実施形態において、薬学的組成物は、当該分野で既知の医療器具で投与することができる。例えば、本明細書に記載の薬学的組成物は、米国特許第５，３９９，１６３号、第５，３８３，８５１号、第５，３１２，３３５号、第５，０６４，４１３号、第４，９４１，８８０号、第４，７９０，８２４号又は第４，５９６，５５６号に開示される器具のような、針のない皮下注射器で投与することができる。本発明において有用な既知のインプラント及びモジュールの例には、薬物を制御された速度で分散させる埋め込み型マイクロインフュージョンポンプを開示する米国特許第４，４８７，６０３号；薬物を皮膚を通過して投与する治療器具を開示する米国特許第４，４８６，１９４号；薬物を正確な注入速度で送達するための薬物注入ポンプを開示する米国特許第４，４４７，２３３号；持続的な薬物送達のための可変量埋め込み型注入装置を開示する米国特許第４，４４７，２２４号；マルチチャンバー室を有する浸透圧薬物送達システムを開示する米国特許第４，４３９，１９６号；及び浸透圧薬物送達システムを開示する米国特許第４，４７５，１９６号が含まれる。当然ながら、その他多くのインプラント、送達システム及びモジュールも知られている。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）へ送達す
るために調合することができる（Ｂｅｇｌｅｙ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １０４： ２９−４５ （２００４））。ＣＮＳへ薬物を送達する従来の手法には、神経外科的手法（脳内注射又は脳室内注入等）；ＢＢＢの内因性輸送経路の一つを開拓する試みのもと行われる薬剤の分子操作（内皮細胞表面の分子に親和性を有する輸送ペプチドを、それ自体ではＢＢＢを越えることのできない薬剤と共に包含するキメラ融合タンパク質の産生等）、薬剤の脂溶性を高めるべく設計された薬理学的戦略（水溶性薬剤と脂質又はコレステロール担体との抱合等）；及び高浸透圧の破綻によるＢＢＢの完全性の一時的な破綻（マンニトール溶液の頚動脈への注入、アンギオテンシンペプチド等の生物学的に活性を有する物質の使用による）が含まれる。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで適切に分布するように調合することができる。例えば、血液脳関門（ＢＢＢ）は多くの高親水性化合物を締め出す。治療薬がＢＢＢを越えられるようにするには（望ましい場合）、例えばリポソーム中で調合することができる。リポソームの製造方法については、米国特許第４，５２２，８１１号；第５，３７４，５４８号；及び第５，３９９，３３１号を参照されたい。リポソームには、特異的な細胞又は臓器に選択的に輸送されて、標的とする薬物送達を向上させる１つ以上の成分が含まれる場合がある（例えば、Ｖ． Ｖ． Ｒａｎａｄｅ （１９８９） Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２９： ６８５を参照）。
主題となる化合物を使用して神経学的疾患を処置する場合、組成物は、罹患している神経組織及び細胞がサーチュイン調節物質に曝露されるような経路及び方法で投与される場合がある。この考察は、治療用化合物の脳への送達を制限する血液脳関門（ＢＢＢ）を有する中枢神経系を治療する場合に特に重要となる。脱髄疾患においては、血液脳関門の易感染性によって、全身投与（皮下投与、静脈内投与又は経口投与等）による活性物質の送達が可能となる場合がある。より直接的な送達が有益又は必要な場合には、主題となる化合物をＣＮＳに送達する方法が使用される場合がある。この投与方法は、髄腔内又は脳室内の経路又はＣＮＳ領域へのインプラントを介して脳脊髄液に直接注入することを伴う場合がある。特定の神経集合体へ直接的な脳内注入も検討されている。例えば、Ｇｉｌｌ,
ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｍｅｄ．， ９： ５８９−５９５， ２００３を参照されたい。
その他の脳内に位置する罹患した神経細胞を治療する方法は、留置カテーテル等の埋め込み型器具を使用して、それを介して適切な製剤を施したサーチュイン調節物質を直接神経細胞へと注入する。頭蓋内侵入に使用されるカテーテルは一般的には、その脳への導入による外傷ができるだけ最小限になるように製造されている。挿入時に外傷を最小限にするのに加えて、特定の挿入カテーテルは予期しない動きによって外傷を生じることなく埋め込まれ続けられていなければならない。場合により、カテーテルを埋め込み、患者の脳内に数週間以上留置することもある。カテーテルの位置移動は、留置時又はこうした長期間のうちによく起こる。このため、カテーテルは正確に留置できなくてはならず、できるだけ生体適合性を有していなければならない。これらの要件に応え、頭蓋内用カテーテルは一般的には細く、軟らかく、滑らかな表面を持ち、接触する脳組織の量は最小限に、接触した脳組織の損傷も最小限になるように設計されている。ＣＮＳへの送達では、髄腔内への送達を例えばＯｍｍａｙａレザバーを使用して行うことができる。米国特許第５，４５５，０４４号は、ＣＮＳ送達のための分散システムの使用を提供しており、米国特許第５，５５８，８５２号はＣＮＳ送達を考察している。
更に別の実施形態において、サーチュイン調節物質は薬物輸送物質又は上述のような血液脳関門の通過を可能にする担体と結合する（Ｂｉｃｋｅｌ， Ｕ． Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ． Ｒｅｖ． ４６：２４７−７９ （２００１））。この目的に有用な薬物輸送物質及び担体は、脂質、陽イオン化アルブミン、インスリン受容体抗体、トラン
スフェリン受容体抗体、ＯＸ２６ ＭＡｂ（Ｐａｒｔｒｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ． １５：５７６−８２ （１９９８）； Ｄｅｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ． Ｃｈｅｍ． １０：３２−３７ （１９９９））、リポソーム、微粒子又はナノ粒子である。これらの担体は吸収性取り込み又は受容体が仲介するエンドサイトーシスによるインターナリゼーションにより、血液脳関門を通過する。免疫リポソーム（抗体が指示を出すリポソーム）が調製されて、抗新生物剤であるダウノマイシンをラットの脳に送達することができたという（Ｈｕｗｙｌｅｒ， ｅｔ ａｌ．，
Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９３： １４１６４−１４１６９ （１９９６））。活性物質を哺乳類の脳に送達することができるという、生物分子学的脂肪親和性複合体も説明されている（米国特許第５，７１６，６１４号）。アビジンを担体に又はサーチュイン調節物質に直接的に抱合させることで、抱合体の吸収が介するエンドサイトーシスが可能になり、薬物送達に有用な方法が提供される。これらの製剤は、神経系における損傷を引き起こす免疫反応を標的にしながら、サーチュイン調節物質の全身投与を可能にする。或いは、サーチュイン調節物質を含有するこの抱合体及び担体をＣＮＳに直接送達する場合もある。
ＣＮＳへのサーチュイン調節物質の送達は、高張性のマンニトール溶液の頭蓋内注入等、血液脳関門の破綻にも頼っている。或いは、サーチュイン調節物質を血液脳関門の通過を増加させる物質と共に投与することが好ましい。これらの化合物は、血液脳関門の透過性を高める作用を有しており、主題となるサーチュイン調節物質と抱合することもあれば抱合しないこともある。これらの物質の例には、ブラジキニン及び作動薬誘導体（米国特許第５，１１２，５９６号）及び受容体媒介性透過物質（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚｅｒ）（米国特許第５，２６８，１６４号及び第５，５０６，２０６号）が含まれるが、これらに限定されない。この溶液を静脈内（頚動脈を介する等）又はその他の許容可能な経路から導入する。破綻と同時又は破綻に続いて、ナノ粒子又はリポソーム等の薬学的に許容される担体を宿主に導入して、サーチュイン調節物質を脳へ送達する。
薬学的有効量を脳に投与することは、米国特許第６，３４２，４７８号及び第５，６２４，８９８号及びＰＣＴ出願第ＷＯ０３３８１３Ａ１号、第ＷＯ０９９０１２２９Ａ１号及び第ＷＯ０４４３５０Ａ１号に記載のように、嗅神経経路から達成する場合がある。嗅神経系を介して薬学的に許容される担体でサーチュイン調節物質を送達することは、血液脳関門を通過してその薬剤を直接的に脳へと送達することが可能であるということである。この場合、サーチュイン調節物質は生理学的液体によって殆ど希釈されていないため、高濃度のサーチュイン調節物質の送達が可能である。投与は、好適な担体に乗せたサーチュイン調節物質を、滴剤、スプレー又は粉末の形状で鼻内に塗布することによって行う。親水性で３００ダルトンを越える化合物であれば、上述のような嗅神経を使用する方法では治療有効量が送達できないことがある。これらの化合物だけでなく、他の全ての化合物は、電気的移送及び／又は音波泳動法等の物理的な強化技術によりより迅速且つより有効に送達される場合がある。電気的移送等の強化技術の使用は、生物学的活性物質を用量と速度を制御しながら送達でき、用量は個人の需要に合わせて予めプログラミングしておけるという追加の利点も有する。
脳へと至る別のＢＢＢ迂回経路は、視神経によって提供される。長さ約４ｃｍの視神経は、後方へ向かい、眼窩の後方部の中央を通る。その後視神経管を伝って、頭蓋腔へと入り、視神経交叉部に至る。視神経は３つの鞘に閉じ込められており、これらは脳膜とつながっており、眼球の裏まで延びている。このため、視神経と脳構造との間には直接的なつながりがある。Ｉｔａｙａ及びｖａｎ Ｈｏｅｓｓｅｎは、小麦胚芽凝集素−ホースラディッシュペルオキシダーゼを眼内注射した後、上丘の浅上丘灰白層において、ニューロンの経ニューロン逆行性標識を説明した。ひよこ、ラット及びサルに小麦胚芽凝集素−ホースラディッシュペルオキシダーゼを眼内注射した後、視覚系におけるその分布を検討した
ところ、この抱合体のｉｎ ｖｉｖｏにおける経ニューロンの輸送が早期の段階で観察された。このため、サーチュイン調節物質は非侵襲的な送達方法及びＢＢＢを迂回した眼経路を使用する装置により、ＣＮＳへ直接送達することができることが想像される。
持続放出動態を達成するための一つの可能性は、活性化合物をナノ粒子に包埋又はカプセル化することである。ナノ粒子は粉末、添加調剤との混合粉末又は懸濁液として投与することができる。ナノ粒子のコロイド状懸濁液は、小径のカニューレから容易に投与することができる。
ナノ粒子は直径約５ｎｍ〜約１０００ｎｍの粒子である。本明細書で使用される「ナノ粒子」という用語は、活性化合物が分散されたポリマーマトリックスによって形成される「ナノ球体」とも呼ばれる粒子を指し、「ナノカプセル」とも呼ばれるポリマー膜で囲まれた活性化合物を含有するコアからなるナノ粒子も指す。特定の実施形態において、ナノ粒子は直径が約５０ｎｍから約５００ｎｍ、特に約１００ｎｍから約２００ｎｍであるのが好ましい。
ナノ粒子は、分散モノマーのｉｎ ｓｉｔｕ重合又は予め成型されたポリマーの使用によって調製することができる。ｉｎ ｓｉｔｕで調製されたポリマーは生体内で分解できないことが多いか、毒性学的に深刻な副産物を含有していることが多いため、予め成型されたポリマーから調製されたナノ粒子が好ましい。予め成型されたポリマーから調製されたナノ粒子は、種々の技術、例えばエマルジョンの蒸発、溶媒の除去、塩析、機械的挽き割り、マイクロ沈殿及び乳化の放散によって調製することができる。
上述の方法を使用して、ナノ粒子は種々のポリマーから成型することができる。本発明の方法で使用される場合は、生体適合性ポリマーから製造されたナノ粒子が好ましい。「生体適合性」という用語は、生物学的環境に導入後もその生物学的環境に深刻な影響をもたらさない素材を指す。生体適合性ポリマーの中でも、特に好ましいのは生体分解性のポリマーである。「生体分解性」という用語は、生物学的環境に導入後に、酵素又は化学的に分解されて小さな分子になり、その後排泄されることができる素材を指す。例には、ヒドロキシカルボキシル酸からのポリエステル、例えばポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、乳酸及びグリコール酸のコポリマー（ＰＬＧＡ）、乳酸と化プロラクトンのコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸及びポリ（オルソ）エステル、ポリウレタン、ポリ無水物、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、アルギネート等の天然ポリマー及びデキストラン、セルロースをはじめとするその他の多糖類、コラーゲン及びアルブミンが含まれる。
好適な表面調節物質は、好ましくは既知の有機及び無機の薬学的製剤から選択するのがよい。こうした調剤としては、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然製品及び界面活性化物質が含まれる。好ましい表面調節物質は、非イオン性及びイオン性界面活性化物質である。表面調節物質の代表例には、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンズアルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、セトマクロゴール１０００等のマクロゴールエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、市販のＴｗｅｅｎｓＴＭ、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状シリコンジオキシド、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、非結晶セルロース、珪酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれる。これらの表面調節物質の殆どは、既知の薬学的製剤であり、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎとＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎが共同で出版した、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， １９８６に詳述されている。
ナノ粒子の調製に関する更なる説明は、例えば米国特許第６，２６４，９２２号に認められる。その内容は本明細書に参考として組み入れられている。
リポソームは容易に注射が可能な更なる薬物送達システムである。したがって、本発明の方法では、活性化合物はリポソーム送達システムでも投与することができる。リポソームは当業者には既知である。リポソームは、コレステロール、ホスファチジルコリンのステアリルアミン等種々のリン脂質から形成することができる。本発明の方法に使用可能なリポソームは、単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞をはじめとするが、これらに限定されないあらゆる種類のリポソームを包含する。
リポソームは多岐にわたる治療目的に使用され、特に治療薬を標的細胞に運搬するのに使用される。有利なことに、リポソーム−薬物配合物は優れた薬物送達特性を有しており、これには例えば薬物の持続放出も含まれる。リポソームが標的領域、細胞又は部位に到達するには長期の循環時間を必要とすることが多い。特に、標的領域、細胞又は部位が投与部位の近くに位置していない場合は、この時間が必要である。例えば、リポソームを全身投与する場合、リポソームを親水性の物質でコーティングするのが好ましい。例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の親水性ポリマー鎖でコーティングを行い、リポソームの血液循環寿命を延長させる。こうした表面改質を行ったリポソームは一般的に「長期循環型」又は「立体的に安定化した」リポソームと呼ばれる。
リポソームに対する表面改質の一つは、一般的には分子量が約１０００ダルトン（Ｄａ）から約５０００ＤａのＰＥＧ鎖の付着であり、又、脂質の約５モル％がリポソームを形成しており（Ｓｔｅａｌｔｈ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ， Ｌａｓｉｃ， Ｄ． ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ， Ｆ．， ｅｄｓ．， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ Ｆｌａ．， （１９９５））、そこで言及されている参考文献である。こうしたリポソームが示す薬物動態は、リポソームの肝臓や脾臓による単核食細胞系（ＭＰＳ）を介したリポソームの取り込みが用量依存性に減少することが特徴であり、表面改質を行っていないリポソームが迅速に血中から取り除かれ、肝臓や脾臓に蓄積するのに対して、血液循環時間が著明に長い。
特定の実施形態において、複合体は、複合体の循環半減期を延長するために、又は核酸の分解、例えばヌクレアーゼによる分解に対する抵抗性を高めるために保護される。
本明細書で使用される「保護」及びその類語である「保護された」等の用語は、本明細書で記載の複合体と血清の補体又は血清中にｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで存在する他の種の補体との非特異的相互作用を低減するための「保護成分」の能力を指す。保護成分は、複合体とこれらの種との相互作用又は結合を、例えば非特異的立体的又は非特異的電子的相互作用をはじめとする１つ以上の機序を介して減少させる。こうした相互作用の例には、非特異的静電気的相互作用、電荷相互作用、Ｖａｎ ｄｅｒ Ｗａａｌｓ相互作用、立体阻害等が含まれる。保護成分として働く成分については、血清補体又は他の種との相互作用、関連又は結合を低減させる機序は同定される必要はない。その成分が保護成分として働くかどうかは、複合体が血清成分と結合するかどうか、又結合するとすれ
ばどの程度まで結合するかを決定することによって判断することができる。
「保護成分」は多機能であってもよいことに留意する必要がある。例えば、保護成分は、例えば標的因子としても機能する場合がある。保護成分は、複合体を保護する機序の観点からも多機能であるといえる。提唱されている機序又は理論によって制限されることは望まないが、こうした多機能の保護成分の例は、ＰＰＡＡ又はＰＥＡＡ等のｐＨ感受性エンドソーム膜破壊合成ポリマーである。特定のポリ（アルキルアクリル酸）は、外側の細胞表面膜は無傷のまま、エンドソーム膜を破壊することが明らかになっており（Ｓｔａｙｔｏｎ， ｅｔ ａｌ．， （２０００） Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌｌ． Ｒｅｌｅａｓｅ
６５：２０３−２２０； Ｍｕｒｔｈｙ， ｅｔ ａｌ．， （１９９９） Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌｌ． Ｒｅｌｅａｓｅ ６１：１３７−１４３； ＷＯ９９／３４８３１号）、それによって標的因子としての細胞の生体利用率及び機能は高まる。しかし、ＰＰＡＡは血清補体とそれが組み込まれている複合体との結合を低減し、保護成分としての機能を果たしている。
レスベラトロールやその誘導体等のサーチュイン調節物質の製剤、特に溶液を生成する別の方法は、シクロデキストリンを使用するものである。シクロデキストリンとはα−、β−又はγ−シクロデキストリンを意味する。シクロデキストリンの詳細はＰｉｔｈａ ｅｔ ａｌ．，による米国特許第４，７２７，０６４号に記載があり、その内容は本明細書に参考として組み入れられている。シクロデキストリンはグルコースの環状オリゴマーである。これらの化合物は、その分子がシクロデキストリン分子の脂質親和体を求める腔に適合することのできるあらゆる薬物と封入複合体を形成する。
本発明に基づく組成物のシクロデキストリンは、α−、β−又はγ−シクロデキストリンである。α−シクロデキストリンは、６個のグルコピラノースユニットを含む。β−シクロデキストリンは７個のグルコピラノースユニットを含む。γ−シクロデキストリンは８個のグルコピラノースユニットを含む。その分子は、α−、β−又はγ−シクロデキストリンでそれぞれ、コア開口部が４．７〜５．３オングストローム、６．０〜６．５オングストローム及び７．５〜８．３オングストロームである円錐台の形状を有すると考えられている。本発明に基づく組成物は、２つ以上のα−、β−又はγ−シクロデキストリンの混合物を含む場合がある。但し、一般的に、本発明に基づく組成物はα−、β−又はγ−シクロデキストリンの１つのみを含む。
本発明に基づく組成物中で最も好ましいシクロデキストリンは、無定形のシクロデキストリン化合物である。無定形のシクロデキストリンとは、非結晶のシクロデキストリン混合物であって、その混合物がα−、β−又はγ−シクロデキストリンから調製されていることを意味する。一般的に、無定形のシクロデキストリンは、所望の種類のシクロデキストリンを非選択的にアルキル化することによって調製することができる。この目的に好適なアルキル化剤の例には、酸化プロピレン、グリシドール、ヨードアセタミド、クロロアセテート及び２−ジエチルアミノエチルクロリドが含まれるが、これらに限定されない。反応を実行して、複数の構成要素を含む混合物を回収し、それによってシクロデキストリンの結晶化を防ぐ。種々のアルキル化シクロデキストリンを生成することができ、それらは無論のこと、シクロデキストリンの出発材料及び使用するアルキル化剤によって異なる。無定形シクロデキストリンのうち、本発明に基づく組成物に好適であるのは、β−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシル及びマルトトリオシル誘導体、カルボキシアミドメチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びジエチルアミノ−β−シクロデキストリンである。
シクロデキストリンの存在下で溶解するレスベラトロールの一例が、Ｍａｒｉｅｒ，
ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒａｐ． ３０２： ３６９−３７３ （２００２）に記載されており、その内容は本明細書に参考として組み入れられており、そこではレスベラトロール溶液６ｍｇ／ｍＬを、２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有する０．９％生食水を使用して調製した。
上述の通り、本発明の主題となる組成物は、好ましくは置換無定形シクロデキストリン及び１つ以上のサーチュイン調節物質の水性調製物を包含する。サーチュイン調節物質とシクロデキストリンの相対量は、各サーチュイン調製物質の相対量及び化合物に対するシクロデキストリンの作用によって異なる。一般的に、シクロデキストリン化合物の重量に対するサーチュイン調節物質の化合物の重量比は、１：１〜１：１００である。サーチュイン調節物質から選択した化合物のシクロデキストリンに対する重量−重量比は、１：５〜１：５０、更に好ましくは１：１０〜１：２０であるのが、サーチュイン調節物質の循環利用能を増加させるのに最も有効であると考えられる。
重要なのは、サーチュイン調節物質及びシクロデキストリンを包含する水性溶液を非経口的に、特に静脈内経路で投与する場合、シクロデキストリンは実質的に発熱作用を有する汚染物質を持たない。無定形シクロデキストリンの形態等、種々の形態のシクロデキストリンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｉｎｃ．（米国ミズーリ州セントルイス）をはじめとする多数の業者から購入することができる。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの製造方法は、本明細書に参考として組み入れられているＰｉｔｈａ ｅｔ ａｌ．，による米国特許第４，７２７，０６４号に開示されている。
可溶化化合物のためのシクロデキストリンの使用に関する更なる説明が、米国特許第２００５／００２６８４９号に認められ、その内容は本明細書に参考として組み入れられている。
迅速に崩壊するか溶解する剤型は、薬学的活性物質の迅速な吸収、特に口腔内及び舌下の吸収に有用である。迅速に溶解する剤型は、カプレットや錠剤等の一般的な固形剤型を嚥下するのが困難な高齢患者や小児患者等の患者に有用である。又、迅速に溶解する剤型は、チュワブル剤型に伴う欠点を回避することができ、活性物質が患者の口腔内に長時間留まることで、味のマスキング剤を使用する量や、舌触りの悪い活性物質が患者に不快感を及ぼす程度を判断するに当たって重要な役割を果たす。
こうした問題を解決するため、製造者等は多数の即溶性固形経口製剤を開発してきた。これらは、Ｃｉｍａ Ｌａｂｓ、Ｆｒｕｉｓｚ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ．，、Ｐｒｏｇｒａｐｈａｒｍ、Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ、Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ−Ｓｈａｋｌｅｅ及びＭｃＮｅｉｌ−ＰＰＣ， Ｉｎｃから入手可能である。これらの製造者は全て異なる種類の即溶性固形経口剤型を上市している。例えばＣｉｍａ Ｌａｂｓが取得した米国特許第５，６０７，６９７号、第５，５０３，８４６号、第５，２２３，２６４号、第５，４０１，５１３号、第５，２１９，５７４号及び第５，１７８，８７８号、第ＷＯ９８／４６２１５号、第ＷＯ９８／１４１７９号、Ｆｕｉｓｚ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、現在はＢｉｏ Ｖａｉｌの一部が取得した米国特許第５，８７１，７８１号、第５，８６９，０９８号、第５，８６６，１６３号、第５，８５１，５５３号、第５，６２２，７１９号、第５，５６７，４３９号及び第５，５８７，１７２号、Ｐｒｏｇｒａｐｈａｒｍが取得した米国特許第５，４６４，６３２号、Ｒ．Ｐ．ＳＣｈｅｒｅｒが取得した米国特許第４，６４２，９０３号、第５，１８８，８２５号、第５，６３１，０２３号、第５，８２７，５４１号、Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ−Ｓｈａｋｌｅｅが取得した米国特許第５，５７６，０１４号及び第５，４４６，４６４号、Ｊａｎｓｓｅｎが取得した米国特許第５，８０７，５７６号、第５，６３５，２１０号、第５，５９５，７６１号、第５，５８７，１８０号及び第５，７７６，４９１号、Ｅｕｒａｎｄ Ａｍｅｒｉｃａ Ｉｎｃ．が取
得した米国特許第５，６３９，４７５号及び第５，７０９，８８６号、Ｌ．Ａ．Ｂ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈが取得した米国特許第５，８０７，５７８号及び第５，８０７，５７７号、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎが取得した米国特許第５，１１２，６１６号及び第５，０７３，３７４号、Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅ
Ｌ． ＬａＦｏｎが取得した米国特許第４，６１６，０４７号、Ｔａｋｅｄａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．，が取得した米国特許第５，５０１，８６１号、Ｅｌａｎが取得した米国特許第６，３１６，０２９号を参照されたい。
即溶錠剤製剤のある例において、噴霧乾燥又は前圧縮プロセスの何れかで製造した即溶錠剤用の顆粒を調剤と混合し、従来の打錠機で打錠する。顆粒は、低密度の、成型適性の高い糖類、成型適性の低い糖類、ポリオールの組み合わせといった種々の担体と結合させて、その後直接的に打錠すると、優れた溶解及び崩壊特性が示される。
本発明に基づく錠剤は一般的には約２〜約６ Ｓｔｒｏｎｇ−Ｃｏｂｂ単位（ｓｃｕ）の硬度を有する。この範囲の硬度を有する錠剤は、噛むと崩壊するか迅速に溶解する。又、錠剤は迅速に水中で崩壊する。平均で、一般的には１．１〜１．５ｇの錠剤が撹拌なしで１〜３分間で崩壊する。この迅速な崩壊により、活性成分の送達が容易になる。
錠剤を製造するのに使用される顆粒は、例えば低密度のアルカリ土類金属塩又は炭化水素の混合物であってもよい。例えば、アルカリ土類金属塩の混合物は、炭酸カルシウム及び水酸化マグネシウムの組み合わせを含む。同様に、即溶錠剤は、Ａ）噴霧乾燥長した軽量の炭酸カルシウム／マルトデキストリン、Ｂ）水酸化マグネシウム及びＣ）Ｓｏｒｂｉｔｏｌ Ｉｎｓｔａｎｔ、キシリトール及びマンニトールを含む共融ポリオールの組み合わせの使用を組み込んだ、本発明の方法に基づいて調製することができる。これらの素材は組み合わされて、極めて迅速に溶解し、活性成分の迅速な崩壊を促進する低密度錠剤を形成してきた。又、予め圧縮され噴霧乾燥された顆粒を同じ錠剤で組み合わせることができる。
即溶錠剤製剤では、本発明で有用なサーチュイン調節物質は、固形物、粒子、顆粒、結晶、油状又は溶液の形態をとることができる。本発明で使用されるサーチュイン調節物質は、噴霧乾燥製品又は、予め圧縮されて薬物の味を低減したより硬い顆粒形態となった吸着物である場合がある。本発明で使用される薬学的活性を有する成分は、活性成分が噛んだ時に錠剤から容易に抽出されないようにする担体と噴霧乾燥される場合がある。
本発明の錠剤に直接添加されるのに加え、薬物それ自体を前圧縮プロセスで処理して、製剤に組み込む前に密度を高めておくことができる。
本発明で使用される前圧縮プロセスは、殆ど溶解しない薬学的素材を送達して、従来の剤型によるこうした薬学的素材の放出を改善するのに使用することができる。これにより、低用量を使用して同等の生体利用量を送達し、現在市販されている薬物及び新しい化学成分の両方の毒性を低く抑えることができる。殆ど溶けない薬学的素材は、ナノメートルサイズの粒子であるナノ粒子の形態で使用することができる。
活性成分及び低密度アルカリ土類金属塩及び／又は水溶性炭化水素から調製された顆粒に加え、即溶錠剤は、従来の担体又は調剤及び確立された薬学的技術を使用して調合することができる。従来の担体又は調剤の例には、希釈剤、結合剤、粘着剤（セルロース誘導体及びアクリル誘導体等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、植物油、ポリエチレングリコール、タルク、ナトリウムラウリルスルファート、ポリオキシエチレンモノステアレート等）、崩壊剤、着色剤、風味剤、保存剤、甘味剤及びその他の緩衝液や吸着剤といった素材が含まれるが、これらに限定されない。
即溶錠剤の調製に関する追加的な説明は、例えば米国特許第５，９３９，０９１号にみられ、その内容は本明細書に参考として組み入れられている。
薬学的組成物（化粧製剤を含む）は、約０．００００１〜１００％、０．００１〜１０％、０．１〜５％の重量の１つ以上の本明細書に記載の化合物からなる。
一実施形態において、本明細書に記載の化合物は局所塗布用製剤に組み込まれ、それは一般的に薬物の局所投与に好適とされる局所用担体を含有し、当該分野で既知のあらゆるそうした素材を包含する。局所用担体は、望ましい剤型、例えば軟膏、ローション、クリーム、マイクロエマルジョン、ゲル、オイル、溶液等の組成物を提供するように選択される場合があり、自然発生又は合成の何れかの素材からなる場合がある。選択された担体は、活性物質又は局所用製剤の他の構成要素に悪影響を及ぼさないのが好ましい。本明細書で使用される好適な局所用担体の例には、水、アルコール及びその他の非毒性有機溶媒、グリセリン、鉱物油、シリコン、石油ゼリー、ラノリン、脂肪酸、植物油、パラベン、ワックス等が含まれる。
製剤は無色で無臭の軟膏、ローション、クリーム、マイクロエマルジョン及びゲルである場合がある。
化合物は、一般的に半固形製剤である軟膏、一般的にはワセリン又はその他の石油誘導体を主成分とする軟膏に組み入れられる場合がある。この使用対象の特異的な軟膏基剤は、当業者には理解されるように、至適な薬物送達を可能にするもので、好ましくは、その他の望ましい特徴、例えば柔軟性等を提供する。その他の担体又はビヒクルと同じく、軟膏基剤は不活で安定であり、被刺激かつ非感作性でなければならない。前項で紹介したＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓで説明されているように、軟膏基剤は４つに分類される。油性基剤、乳化可能基剤、エマルジョン基剤、水溶性基剤である。油性軟膏基剤の例には、植物油、動物から採取された油脂及び石油から得られる半固形炭化水素が含まれる。乳化可能基剤は吸着軟膏基剤とも呼ばれ、水を殆ど又は全く含有せず、その例には、ヒドロキシステアリンスルファート、無水ラノリン及び親水性石油が含まれる。エマルジョン軟膏基剤は油中水滴（Ｗ／Ｏ）エマルジョン又は水中油滴（Ｏ／Ｗ）エマルジョンの何れかであり、例えばセチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラノリン及びステアリン酸が含まれる。代表的な水溶性軟膏基剤は、種々の分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から調製される。この詳細についてもＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ（同上）を参照されたい。
化合物は、一般的には皮膚表面に摩擦がなく塗布するための製剤であり、一般的には液体又は半液体製剤であって、その中で活性物質をはじめとする固形粒子が水又はアルコール基剤中に存在するローションに組み入れられる場合がある。通常、ローションは固形物の懸濁液であり、水中油滴の液体油性エマルジョンを包含する。ローションは、より液状の組成物を塗布しやすいという点で、広い体表面を治療するのに望ましい製剤である。一般的に、ローション中の不溶性物質は微小にされている必要がある。ローションは一般的には優れた分散を形成するための懸濁剤並びに、活性成分を皮膚と接触させたまま保持するのに有用なメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等の化合物を含有する。本方法で使用される代表的なローション製剤は、親水性ワセリンと混合されたプロピレングリコールを含有する。これは商標ＡｑｕａｐｈｏｒＴＭとしてＢｅｉｅｒｓｄｏｒｆ， Ｉｎｃ．（米国コネティカット州ノーウォーク）から購入することができる。
化合物は、一般的には粘性の高い液体又は、水中油滴又は油中水滴の何れかである半固形エマルジョンであるクリームに組み入れられる場合がある。クリーム基剤は水洗性であり、油相、乳化剤及び水相を含有する。油相は一般的にワセリン及びセチル又はステアリ
ルアルコールといった脂肪アルコールからなる。水相は通常、必ずしもではないが容量で油相を上回り、一般的には湿潤剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ（同上）に説明されている通り、一般的には非イオン性、陰イオン性、陽イオン性又は両性の界面活性化物質である。
化合物は、一般的に熱力学的に安定で、油と水のように２つの混合することのできない液体が等方性に明確に分散する、界面活性化物質分子の界面膜によって安定するマイクロエマルジョンに組み込むことができる（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ （Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， １９９２）， ｖｏｌｕｍｅ ９）。マイクロエマルジョン製剤では、界面活性化物質（乳化剤）、共界面活性化物質（共乳化剤）、油相及び水相が必要である。好適な界面活性化物質は、例えば、クリーム製剤で一般的に使用される乳化剤等、エマルジョン製剤で有用な界面活性化物質全てを含む。共界面活性化物質（又は「共乳化剤」）は一般的に、ポリグリセロール誘導体、グリセロール誘導体及び脂肪アルコールの群から選択される。好ましい乳化剤／共乳化剤の組み合わせは一般的に、グリセリルモノステアレート及びポリオキシエチレンステアレート、ポリエチレングリコール及びエチレングリコールパルミトステアレート及びカプリル酸及びカプリン酸トリグリセリド及びオレオイルマクロゴールグリセリドからなる群から必ずしも選択する必要があるわけではない。水相は水だけを含むのではなく、一般的には緩衝剤、グルコース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、好ましくは低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ ３００及びＰＥＧ ４００等）及び／又はグリセロール等も含むのに対し、油相は一般的に、脂肪酸エステル、改変植物油、シリコンオイル、モノ−、ジ−及びトリグリセリドの混合物、ＰＥＧのモノ−及びジ−エステル（オレオイルマクロゴールグリセリド等）を包含する。
化合物は、ゲル製剤に組み込まれる場合があり、このゲル製剤は一般的に半固形系で、小さな無機粒子（二相系）又は担体液体（単一相ゲル）全体に実質的に均一に分布する大きな有機分子により構成される何れかの懸濁液からなる。単相ゲルは、例えば活性物質、担体液体、並びにトラガカント（２〜５％）、アルギニン酸ナトリウム（２〜１０％）、ゼラチン（２〜１５％）、メチルセルロース（３〜５％）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（２〜５％）、カルボマー（０．３〜５％）又はポリビニルアルコール（１０〜２０％）等の好適なゲル化剤を組み合わせて、特徴的な半固形の産物が生成されるまで混合することにより製造することができる。その他の好適なゲル化剤には、メチルヒドロキシセルロース、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン、ヒドロキシエチルセルロース及びゼラチンが含まれる。通常ゲルは水性担体液体を使用するが、アルコールや油も担体液体として使用することができる。
当業者に既知の種々の添加剤、例えば局所製剤等の製剤に含まれる場合がある。添加剤の例には、可溶化剤、皮膚透過促進剤、乳白剤、保存剤（抗酸化物質等）、ゲル化剤、緩衝剤、界面活性化物質（特に非イオン性及び両性界面活性化物質）、乳化剤、柔軟剤、充填剤、安定剤、湿潤剤、着色剤、香料等が含まれるが、これらに限定されない。可溶化剤及び／又は皮膚透過促進剤を、乳化剤、柔軟剤及び保存剤と共に含めるのが特に好ましい。至適な局所塗布製剤は、約２ｗｔ．％〜６０ｗｔ．％、好ましくは２ｗｔ．％〜５０ｗｔ．％の可溶化剤及び／又は皮膚透過促進剤；２ｗｔ．％〜５０ｗｔ．％、好ましくは２ｗｔ．％〜２０ｗｔ．％の乳化剤；２ｗｔ．％〜２０ｗａ．％の柔軟剤；及び０．０１〜０．２ｗｔ．％の保存剤を含み、活性物質及び担体（水等）が製剤の残りを形成する。
皮膚透過促進剤は、治療レベルの活性物質が妥当な面積の無傷の皮膚を通過するのを容易にする機能を果たす。好適な促進剤は当該分野で周知であり、これには、例えばメタノール、エタノール及び２−プロパノール等の低アルカノール；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、デシルメチルスルホキシド（Ｃ１０ ＭＳＯ）及びテトラデシルメチルスルホ
キシド等のアルキルメチルスルホキシド；２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びＮ−（ヒドロキシエチル）ピロリドン等のピロリドン；尿素；Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド；Ｃ２−Ｃ６アルカンジオール；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）及びテトラヒドロフルフリルアルコール等の種々の溶媒；及び１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、特に１−ｎ−ドデシルシクラザシクロヘプタン−２−オン（ラウロカプラム、商標ＡｚｏｎｅＴＭとしてＷｈｉｔｂｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ［米国バージニア州リッチモンド］が市販）が含まれる。
可溶化剤の例には、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（エトキシジグリコール、ＴｒａｎｓｃｕｔｏｌＴＭとして市販）及びジエチレングリコールモノエチルエーテルオレアート（ＳｏｆｔｃｕｔｏｌＴＭとして市販）等の親水性エーテル；ポリオキシ３５ヒマシ油、ポリオキシ４０水素添加ヒマシ油等のポリエチレンヒマシ油誘導体；ポリエチレングリコール、特にＰＥＧ ３００及びＰＥＧ ４００等の低分子量ポリエチレングリコール、及びＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリド等のポリエチレングリコール誘導体（ＬａｂｒａｓｏｌＴＭとして市販）；ＤＭＳＯ等のアルキルメチルスルホキシド；２−ピロリドン及びＮ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン；及びＤＭＡが含まれるが、これらに限定されない。多くの可溶化剤は吸着促進剤としても機能する。単一の可溶化剤が製剤に組み入れられる場合もあれば、可溶化剤の混合物が製剤に組み入れられる場合もある。
好適な乳化剤及び共乳化剤には、マイクロエマルジョン製剤に関して記載した乳化剤及び共乳化剤が含まれるが、これらに限定されない。柔軟剤には、プロピレングリコール、グリセロール、イソプロピルミリステート、ポリプロピレングリコール−２（ＰＰＧ−２）、ミリスチルエーテルプロピオネート等が含まれる。
その他の活性物質、例えば抗炎症剤、鎮痛剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗生物質、ビタミン、抗酸化物質、並びにアントラニレート、ベンゾフェノン（特にベンゾフェノン−３）、樟脳誘導体、桂皮酸塩（オクチルメトキシ桂皮酸塩等）、ジベンゾイルメタン（ブチルメトキシジベンゾイルメタン等）、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）及びその誘導体、及びサリシレート（オクチルサリシレート等）をはじめとする日焼け止め製剤によくみられる日光遮断剤も、製剤に含まれる場合がある。
特定の局所用製剤において、活性物質は、製剤の約０．２５ｗｔ．％〜７５ｗｔ．％、好ましくは約０．２５ｗｔ．％〜３０ｗｔ．％、更に好ましくは０．５ｗｔ．％〜１５ｗｔ．％、最も好ましくは約１．０ｗｔ．％〜１０ｗｔ．％の量で存在する。
局所皮膚治療用組成物は、その粘性と消費者の使用目的にふさわしい容器に包装することができる。例えば、ローション又はクリームは、瓶又はロールボールアプリケーター又は噴射機が作動するエアゾール機器又は指の操作に好適なポンプが装着された容器に包装することができる。組成物がクリームである場合は、チューブや蓋付容器等の非変形ボトル又は搾り出し式容器に保存することができる。この組成物は、米国特許第５，０６３，５０７号に記載されるようなカプセルに含める場合もある。したがって、本明細書に定義されるような美容学的に許容される組成物を含有する密閉容器も提供される。
代替の実施形態において、薬学的製剤は経口又は非経口投与用に提供され、その場合、この製剤は活性化化合物を含有する上述のようなマイクロエマルジョンを含む場合があり、更に別の薬学的に許容される担体、ビヒクル、添加剤といった、特に経口又は非経口投与に好適なものを含む場合がある。或いは、活性化化合物を含有するマイクロエマルジョンは、上述の通り改変を加えずに実質的に経口投与又は非経口投与される場合もある。
サーチュイン活性化物質又は阻害物質の投与の後に、患者の因子を測定する、例えばサーチュインの活性を測定する場合がある。例示的実施形態においては、活性化又は阻害化合物を対象に投与した後、生検等によって対象から細胞を得て、サーチュインの活性又はサーチュインの発現レベルが生検で測定される。或いは、血漿バイオマーカー等のバイオマーカーが使用される場合もある。細胞は患者の何れの細胞でもよいが、活性化化合物を局所投与する場合は、投与部位近くの細胞であるのが好ましい。例えば、細胞は神経細胞である場合もあれば、血液細胞である場合もある。
サーチュインをコードする核酸又はサーチュインの細胞内のタンパク質レベルを低減させる分子（ｓｉＲＮＡ等）の導入及び発現は、発現ベクターを使用して行われる場合がある。代表的な発現ベクターには、アデノウイルスベクター又はアデノウイルス関連ウイルス（ＡＡＶ）が含まれる。これらのベクターは、標的細胞を感染させるその他のベクター及び方法と共に、当該分野で周知である。或いは、核酸も又、リポソーム又は同様の技術を使用して細胞内に導入される場合がある。
１１． 代表的なキット
本明細書では又、神経変形疾患又は血液凝固障害又はその続発性疾患を処置又は予防するためのキットを含む、治療目的のキットも示す。キットは、サーチュインタンパク質活性又はレベルを調節する物質、例えば本明細書に記載したようなサーチュイン活性化又は阻害化合物を１つ以上含み、場合により細胞とその物質とを接触させるための機器を含む場合もある。機器には、シリンジ、ステント及び化合物を対象に導入する、又は化合物を対象の皮膚に塗布するための機器が含まれる。
更に、キットは、因子、例えば上述のような、組織試料中のサーチュインタンパク質活性等を測定するための構成部品も含む場合がある。
その他のキットには、神経変性障害又は血液凝固障害又はその続発性疾患を有する又は今後発症する確率を診断するためのキットが含まれる。キットは、サーチュインの活性及び／又は発現レベルを測定するための物質を含む場合がある。
スクリーニングアッセイのためのキットも示されている。代表的なキットは、スクリーニングアッセイを実施するための物質、例えばそのサーチュイン若しくは生物学的活性、又は細胞若しくはそれを含む細胞抽出物を１つ以上含む。如何なるキットも取扱説明書を含む。
本明細書の説明は、実施例によって更に詳しく例証されているが、これらの実施例は内容を制限するものとしては決して解釈されない。言及する全ての参考文献の内容（本出願を通して言及されている参考文献、発行済み特許、公開済み特許出願及びジェンバンク受入番号を含む）は、参考として本明細書に明示的に組み入れられている。
本発明の方法の実践においては、特に記載がない限り、当該分野の範囲に含まれる細胞生物学、細胞培養学、分子生物学、遺伝子組み換え生物学、細菌学、遺伝子組み換えＤＮＡ及び免疫学の従来技法を活用する。こうした技法は文献に詳細に説明されている。例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，
２ｎｄ Ｅｄ．， ｅｄ． ｂｙ Ｓａｍｂｒｏｏｋ， Ｆｒｉｔｓｃｈ ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ （Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ： １９８９）； ＤＮＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ， Ｖｏｌｕｍｅｓ Ｉ ａｎｄ ＩＩ （Ｄ． Ｎ． Ｇｌｏｖｅｒ ｅｄ．， １９８５）； Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｍ．Ｊ． Ｇａｉｔ ｅｄ．， １９８４）； Ｍｕ
ｌｌｉｓ， ｅｔ ａｌ．, 米国特許第４，６８３，１９５号；Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃ
ｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ （Ｂ． Ｄ． Ｈａｍｅｓ ＆ Ｓ． Ｊ． Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｄｓ． １９８４）； Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ （Ｂ． Ｄ． Ｈａｍｅｓ ＆ Ｓ． Ｊ． Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｄｓ． １９８４）； Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ （Ｒ． Ｉ． Ｆｒｅｓｈｎｅｙ， Ａｌａｎ Ｒ． Ｌｉｓｓ， Ｉｎｃ．， １９８７）； Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｃｅｌｌｓ Ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｅｓ （ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ， １９８６）； Ｂ． Ｐｅｒｂａｌ， Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ Ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ （１９８４）； Ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｉｓｅ， Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ （Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．， Ｎ．Ｙ．）； Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ Ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ （Ｊ． Ｈ． Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｍ． Ｐ． Ｃａｌｏｓ ｅｄｓ．， １９８７， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）； Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌｓ． １５４ ａｎｄ １５５ （Ｗｕ， ｅｔ ａｌ．， ｅｄｓ）， Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｃｅｌｌ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ （Ｍａｙｅｒ ａｎｄ Ｗａｌｋｅｒ， ｅｄｓ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ， １９８７）； Ｈａｎｄｂｏｏｋ Ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｎｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌｕｍｅｓ Ｉ−ＩＶ （Ｄ． Ｍ． Ｗｅｉｒ ａｎｄ Ｃ． Ｃ． Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ， ｅｄｓ．， １９８６）； Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｍｏｕｓｅ Ｅｍｂｒｙｏ， （Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， Ｎ．Ｙ．， １９８６）を参照されたい。
事例
ここまで本発明を概説してきたが、以下の実施例を参照するとより容易に理解できるものと思われる。これらの実施例は、本発明の特定の態様及び実施形態を説明することを目的としたものであって、本発明を如何なる方法でも制限することを意図したものではない。実施例１〜１６は、サーチュイン活性のアッセイ方法の例を示しており、種々の化合物のサーチュイン調節活性の試験に使用することができる。
（実施例１：ＳＩＲＴ１の小分子の活性物質）
ＳＩＲＴ１活性を調節する化合物を同定するため、９６穴プレートでの蛍光脱アセチル化アッセイを使用して多数の小分子ライブラリをスクリーニングした２６。本アッセイで使用した基質は、ＳＩＲＴ１のｉｎ ｖｉｖｏにおける既知の標的であるｐ５３−Ｋ３８２アセチル化部位を包含する配列に基づく蛍光ペプチドであった２０，２１，２７。この基質は、他の既知のＨＤＡＣ標的に基づく他の種々の蛍光ペプチド基質よりも望ましかった（図５）。小分子ライブラリはニコチンアミドの類似体、ε−アセチルリジン、ＮＡＤ＋、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体及びプリン体リガンドを含んでいた。最初のスクリーニングで幾つかのサーチュイン阻害物質が明らかになった（追加表７）。しかし、最も驚くべき結果は、ＳＩＲＴ１活性をそれぞれ５倍及び８倍に刺激した２つの化合物、ケルセチン及びピセアタンノールが同定されたことであった（表１）。ケルセチン及びピセアタンノールは何れも既にタンパク質キナーゼ阻害物質として同定されている２８，２９。
この２つの活性化化合物の構造を比較することにより、構造と活性との因果関係の可能性が示唆された。ピセアタンノールはエチレン成分の結合をまたいだ互いにｔｒａｎｓの２つのフェニル基を有する。ピセアタンノールのｔｒａｎｓスチルベン環構造は、ケルセチンのフラボノイドＡ及びＢ環に重ね合わせることができ、Ｃ環のエーテル酸素及び炭素−２は、ピセアタンノールのエチレン炭素と整列化される（表１の構造参照）。更に、ケ
ルセチンの５，７，３’及び４’ヒドロキシル基は、それぞれピセアタンノールの３，５，３’及び４’ヒドロキシル基と整列化することができる。
サーチュイン活性の長寿促進作用が出芽酵母７及びシノラブダイティス・エレガンス１９で示されたため、更にＳＩＲＴ１を刺激する化合物間で、構造と活性の因果関係を研究しようとする関心が自然に生じた。ケルセチン及びピセアタンノールは何れもポリフェノール類で、フラボン、スチルベン、フラバノン、イソフラボン、カテキン（フラバン−３−オール）、カルコン、タンニン及びアントシアニジンをはじめとする植物の二次代謝産物の大きい様々な群に属する３０，３１。潜在的な長寿促進作用の点で特筆に価するポリフェノール類は、赤ワインに認められるスチルベンであるレスベラトロール及び緑茶にみられる没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）を含む。何れも、疫学調査及び機械的調査のうえ、発癌抑制作用及び心保護作用を有することが示唆されてきた３０〜３２。このため、レスベラトロールを包含する第二次スクリーニングを実施し、ＥＧＣＧ及び多数のポリフェノール類から追加的な代表物質を一覧に挙げた。このスクリーニングでは、多数の様々なヒドロキシル位がこの群で利用可能であったフラボン類に注目した３１。このスクリーニングの結果を追加表１〜６に要約する。表では「対照速度に対する比率」が１を超えるということは、そうした速度を有する化合物はサーチュインの活性化物質であるということで、１未満であればその化合物は阻害物質であるということである。
その結果、更に強力なＳＩＲＴ１の活性化物質が、スチルベン類、カルコン類及びフラボン類から発見された（表１、追加表１及び２）。最も活性の高い６つのフラボン類は、３’位及び４’位のヒドロキシルを有していたのに対し（追加表２）、総体的に最も活性の高い化合物であったレスベラトロール（３，５，４’−トリヒドロキシスチルベン）が３’−ヒドロキシルが追加されたのみのピセアタンノールよりも活性が高かったことに留意する必要がある（表１）。４’ヒドロキシルの活性に対する重要性は、最も刺激作用の高かった１２種類のフラボン類河この特性を共有していたという事実によっても強調される（追加表１及び２）。
最も活性の高い化合物の全てではないが多くは、環（Ａ環）の２つのメタ位置にヒドロキシルを有し（５，７−ジヒドロキシル化フラボン類）、それらは４’又は３’，４’パターンでそれに対してｔｒａｎｓである（Ｂ環、表１、追加表１及び２を参照）。ｔｒａｎｓフェニル環の潜在的に同一平面上の向きは、活性にとって重要である可能性がある。何故なら、２，３二重結合がないカテキン類及びフラボノン類は、種々の刺激作用を有するフラボン類と同等のヒドロキシル化パターンを有しているにもかかわらず活性が弱いためである（追加表２及び３を４及び５と比較）。イソフラボンゲニステインにおける活性の不在は、刺激作用を有する化合物であるアピゲニン及びレスベラトロールと同じ方法でヒドロキシル化されているにもかかわらず（追加表１、２及び４）、ｔｒａｎｓ配位及びヒドロキシル化環のスペーシングが活性に深く関与しているという考えに矛盾するものではない。
ポリフェノール類の生物学的作用は、抗酸化作用、金属イオンキレート化及び／又はフリーラジカル除去作用とされることが多い３０，３２。ＳＩＲＴのポリフェノールによる明らかな刺激作用が、遺伝子組み換えタンパク質の調製中に生じた酸化及び／又は金属イオンが誘発した損傷の単なる修復である可能性はある。この結果の２つの特性はこれを是とはしない。第一に、抗酸化物質、キレート化剤及びラジカル除去物質をはじめとする多岐にわたるフリーラジカル保護化合物はＳＩＲＴ１を刺激することができない（追加表６）。第二に、同等の抗酸化作用を有する種々のポリフェノール類のうちで、様々なＳＩＲＴ１刺激活性が観察された（追加表１、２及び５のレスベラトロール、ケルセチン及びエピカテキン類を比較；３３を参照）。
（実施例２：ＳＩＲＴ１動態に対するレスベラトロールの作用）
詳細にわたる酵素動態調査を、最も強力な活性化物質レスベラトロールを使用して実施した。ポリフェノールスクリーニングアッセイの条件下（２５μＭ ＮＡＤ＋、２５μＭ
ｐ５３−３８２アセチル化ペプチド）で実施した用量反応実験は、活性化作用が〜１１μＭの速度を２倍にし、１００μＭレスベラトロールで事実的に飽和した（図１ａ）。当初の酵素速度は、１００μＭレスベラトロールの存在下でも非存在下でも、高ＮＡＤ＋（３ｍＭ ＮＡＤ＋、図１ｂ）でのアセチルペプチド濃度の関数として、又は高アセチルペプチド（１ｍＭ ｐ５３−３８２アセチル化ペプチド、図１ｃ）でのＮＡＤ＋濃度の関数として、の何れかで決定した。レスベラトロールは２つのＶｍａｘ測定値に対して著明な作用を及ぼさなかったが（図１ｂ、１ｃ）、２つの見かけのＫｍに対しては著明な作用を及ぼした。アセチル化ペプチドＫｍに対するその作用は特に驚くべきものであり、３５倍の減少をみた（図１ｂ）。レスベラトロールもＮＡＤ＋のＫｍを５倍まで減少させた（図１ｃ）。レスベラトロールはＫｍにのみ働きかけるため、「Ｋ系」型のアロステリックな作用物質として分類されると考えられる３４。これは、速度制限触媒段階ではなく、酵素の基質結合能のみが変化していることを暗示するものである。
ＳＩＲＴ１及びＳｉｒ２２６の以前の動態解析及び酵母の寿命延長におけるＳｉｒ２の役割の遺伝的解析６，３５は、サーチュイン活性の生理学的に重要な阻害物質としてニコチンアミド（サーチュイン反応の産物）を示した。このため、レスベラトロールのニコチンアミドの阻害に対する作用を試験した。図１ｂ及び１ｃに似た実験では、５０μＭニコチンアミドの存在下での動態定数は、ＮＡＤ＋の濃度を変化させるか、ｐ５３−３８２アセチル化ペプチドの濃度を変化させるかの何れかで決定した（図１ｄ）。ニコチンアミドはレスベラトロールとは対照的に、ＳＩＲＴ１のＶｍａｘに影響をもたらした（レスベラトロールの非存在下でＶｍａｘが３０％及び３６％減少、図１ｄ及び２６を参照）。５０μＭニコチンアミドの存在下で、レスベラトロールは複雑な濃度依存性の作用をＳＩＲＴ１の動態にもたらすことが明らかになった（図１ｄ）。ＮＡＤ＋及びアセチル化基質の見かけのＫｍは、実際はニコチンアミドが存在する場合は５μＭレスベラトロールによって上昇すると考えられる。２０及び１００μＭで、レスベラトロールは、５０μＭニコチンアミドの存在下で、ＮＡＤ＋及びアセチル化ペプチドの何れのＫｍも低下させ、ニコチンアミドが誘発するＶｍａｘの低下を引き戻すことはない。サーチュインはニコチンアミドと「Ｃポケット」と呼ばれる二次的部位で結合すると考えられている。これはＮＡＤ＋のニコチンアミド成分と相互作用する「Ｂ」部位とは明らかに異なる２６。この潜在的な複雑性に照らせば、構造／結晶学的な情報を加えた更なる動態試験が、ニコチンアミドとポリフェノール類の作用の間の相互作用を完全に解明するのに必要となる可能性が高い。
（実施例３：活性化化合物が酵素の寿命を延長）
これらの化合物がサーチュインをｉｎ ｖｉｖｏでも刺激することができるかどうかを検討するため、上流のレギュレーター及び下流のＳｉｒ２の標的が比較的よく理解されている生物である出芽酵母を使用した。Ｓｉｒ２脱アセチル加速度のレスベラトロール用量反応試験（図２ａ）は実際に、レスベラトロールがＳｉｒ２をｉｎ ｖｉｔｒｏで刺激し、活性化物質の至適濃度が２〜５μＭであることを明らかにしている。活性化のレベルはＳＩＲＴ１のそれよりも若干下回り、ＳＩＲＴ１とは異なり阻害が〜１００μＭ以上の濃度で認められた。
レスベラトロール及びスチルベン、フラボン及びカルコン類の代表である４つのその他の強力なサーチュイン活性化物質の、酵母の寿命に対する作用を試験した。酵母細胞壁又は血漿膜の潜在的な障害及び培地中の化合物の緩徐な酸化の疑いのため、レスベラトロールのｉｎ ｖｉｔｒｏでの至適濃度よりも僅かに高い濃度（１０μＭ）を使用した。図２ｂに示すように、ケルセチン及びピセアタンノールは寿命に著明な作用を与えなかった。それとは対照的に、ブテイン、フィセチン及びレスベラトロールは平均寿命をそれぞれ３
１、５５及び７０％延長させ、３種類全てが最高寿命を著明に延長させた（図２ｃ）。レスベラトロールの濃度を１０μＭよりも高くしたところ、追加的な寿命に関する利益は得られず、前処理した若い細胞の寿命に対する化合物の作用も持続はしなかった（図２ｄ及び示されていないデータ）。
それに続く酵母遺伝実験では、最も強力なＳＩＲＴ１活性化物質であり、最も寿命を延長させたことからレスベラトロールを使用した。酵母中のＣＲ形態であるグルコース制限は、レスベラトロールで処理した細胞の寿命を著明に延長することはなく（図３ａ）、レスベラトロールがＣＲと同じ経路を介して働いている可能性が示された。これと一貫して、レスベラトロールはｓｉｒ２を持たない突然変異体の寿命に対して影響をもたらさなかった（図３ｂ）。レスベラトロールは高濃度で殺真菌特性を有することが報告されており３６、軽度のストレスによりＰＮＣ１が活性化し酵母の寿命が延長する可能性があるため６、レスベラトロールはＳｉｒ２に直接働きかけるというよりも、ＰＮＣ１を誘発することによって寿命を延長させていると思われる。但し、レスベラトロールはｐｎｃ１が欠損した突然変異体の寿命を、野生型の細胞と同程度に延長させた（図３ｂ）。これらのデータは、レスベラトロールがＰＮＣ１の下流で働き、その作用のためにＳＩＲ２を必要とすることを示すものである。このため、最も単純な説明は、レスベラトロールがＳｉｒ２活性を直接的に刺激することによって寿命を延長させるというものである。
酵母の加齢の主要な原因は、反復ｒＤＮＡ座の遺伝性の不安定性によるものであると考えられる２，５，３７〜３９。ｒＤＮＡの反復間での相同組み換えにより、古い細胞では毒性レベルに達するまで複製されるｒＤＮＡ（ＥＲＣ）の染色体外の環状型が生じることがある。Ｓｉｒ２はｒＤＮＡの複製フォーク阻害部位において遺伝子組み換えを抑制することによって寿命を延長すると考えられる４０。寿命の延長と一貫して、レスベラトロールではこの化合物が、ＳＩＲ２依存性に（図３ｄ）ｒＤＮＡの遺伝子組み換えの頻度を６０％まで減少させる（図３ｃ）様子が観察された。Ｓｉｒ２阻害物質であるニコチンアミドの存在下で、遺伝子組み換えはレスベラトロールによっても減少し（図３ｃ）、それは動態データとも矛盾しなかった（図１ｄ）。興味深いことに、レスベラトロール及び他のサーチュイン活性化物質は、ｒＤＮＡサイレンシングには殆ど影響を及ぼさなかった（図３ｅ及びｆ）。これらの種々の化合物がどのようにｒＤＮＡの安定性及びサイレンシングに対して種々の作用を与えているのかを解明する作業は続行中である。
出芽酵母の寿命の別の指標となるものは、細胞が代謝的に活性状態ではあるが栄養は欠乏した状態で生存できる時間の長さである。これらの条件下での加齢（暦年齢）は主として酸化ダメージによるものである４１。レスベラトロール（１０μＭ又は１００μＭ）は、暦上の寿命を延長させることはできず（図示なし）、レスベラトロールのサーチュイン刺激作用がその抗酸化活性よりもｉｎ ｖｉｖｏでより意義を有することが示された３０，３１。
（実施例４：ヒト細胞における活性化物質の作用）
これらの化合物がヒトＳＩＲＴ１をｉｎ ｖｉｖｏで刺激することができるかどうかを試験するため、細胞デアセチラーゼアッセイを使用した。アッセイの流れの概略図を図４ａに示す。細胞を蛍光原性を有するε−アセチル−リジン基質「Ｆｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ」（ＦｄＬ）を含有する培地でインキュベートする。アセチル化されれば中性になるこの基質は、脱アセチル化により正に帯電し、細胞内に蓄積する（図６ａ参照）。細胞の融解及び細胞非透過性「Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ」試薬の添加により、脱アセチル化された基質分子から特異的に蛍光団が放出される（図４ａ及び「方法」を参照）。ＨｅＬａ細胞が付着して増殖し、本アッセイで産生されたシグナルの５〜１０％は、クラスＩ及びＩＩ ＨＤＡＣの強力な阻害物質であるがサーチュイン（クラスＩＩＩ）４２の阻害物質ではない１μＭトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）に対して低感受性である（図６ｂ及び６ｃ）。
選択されたＳＩＲＴ１刺激及び非刺激ポリフェノール類の、このＴＳＡ低感受性シグナルに対する作用を試験した（図４ｂ）。各化合物の存在下（ｙ軸、図４ｂ）での細胞脱アセチル化シグナルを、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＳＩＲＴ１の刺激回数（ｘ軸、図４ｂ、追加表１〜３で得られたデータ）に対してプロットした。殆どの化合物では、ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性はおおよそ細胞シグナルに相当していた。ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性が殆どないか全くない化合物のプロットは、陰性対照群の周囲に集まった（群Ａ、図４ｂ）。更に別の強力なｉｎ ｖｉｔｒｏ活性化物質のグループは、何れの次元でも低活性群からは明らかに距離がとられている（群Ｂ、図４ｂ）。著明なアウトライヤーは、強力なｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＳＩＲＴ１の活性化物質で、細胞シグナルに対しては何の作用ももたらさないブテインであった。これらの化合物の直接的なサーチュインの刺激とは無関係の特性、例えば細胞透過性及び代謝速度等においてあり得る変動を許可すると、これらのデータは、特定のポリフェノールが天然のサーチュインをｉｎ ｖｉｖｏで活性化させることがあるという考えとは矛盾しない。
ＳＩＲＴ１のｉｎ ｖｉｖｏにおける既知の標的の一つは、ｐ５３のリジン３８２である。この残基をＳＩＲＴ１で脱アセチル化すると、ｐ５３の活性及び半減期が減少する２０，２１，２７。Ｋ３８２のアセチル化状況を追跡するため、全細胞溶解液のウェスタンブロット上でＫ３８２のアセチル化型（Ａｃ−Ｋ３８２）を認識するウサギポリクローナル抗体を生成した。対照としては、シグナルは電離放射線に曝露された細胞の抽出物において特異的に検出されたが（図４ｃ）、ｐ５３が欠損している細胞又はアルギニンがリジン３８２で置換されている細胞の抽出物では検出されなかった（データは示されておらず）。Ｕ２ＯＳ骨肉腫細胞をレスベラトロール（０．５及び５０μＭ）で４時間前処理し、紫外線照射に曝露した。０．５μＭレスベラトロールの存在下ではＡｃ−Ｋ３８２のレベルが未処理細胞に比して著明に減少する様子が一貫して観察された（図４ｄ）。高濃度のレスベラトロール（＞５０μＭ）では、作用は逆になり（図４ｄ及び示されていないデータ）、こうした濃度におけるｐ５３活性の上昇に関する以前の報告との一貫をみた４３。低濃度のレスベラトロールのｐ５３の脱アセチル化を促進する能力は、ドミナントネガティブのＳＩＲＴ１対立遺伝子（Ｈ３６３Ｙ）を発現している細胞で低下し（図４ｅ）、ＳＩＲＴ１がこの作用に必要であることを明らかにした。レスベラトロールの二相性の用量反応は、細胞生存に対するレスベラトロールの作用に関する文献における意見の相違を裏付けるものである３０，４３，４４。
このように、低分子サーチュイン活性化物質の最初に知られた種類が発見されており、これらは全て植物ポリフェノール類である。これらの化合物はサーチュイン活性をｉｎ ｖｉｔｒｏで劇的に刺激することができ、サーチュイン活性をｉｎ ｖｉｖｏで高めるのと矛盾しない作用を促進する。ヒト細胞では、レスベラトロールはＳＩＲＴ１が仲介するｐ５３によるＫ３８２の脱アセチル化を促進する。酵母では、レスベラトロールの寿命に対する作用は、あらゆる長寿促進のための遺伝子操作と同等であり６、Ｓｉｒ２の直接的な活性化との関係が確信される。寿命とｒＤＮＡサイレンシングではなく遺伝子組み換えとの相関関係は、エビデンスに対して酵母の加齢はＤＮＡの不安定性によるものであり２，５，３７〜３９、遺伝子の調節障害によるものではないことを付け加えるものである４５。
酵母及びヒトサーチュインの活性化がこれほど多くの植物代謝物によってなされることをどうやって説明できるであろう。サーチュインは、真菌、原生動物、後生動物及び植物４６，４７をはじめとする種々の真核生物で発見されてきており、生命の歴史において早期に進化したと思われる１。植物は、水不足、栄養不足、ＵＶ照射及び病原体等のストレスに反応して、レスベラトロールをはじめとする種々のポリフェノール類を産生することが知られている４８，４９。このため、これらの化合物は、サーチュインが仲介する植物
のストレス応答を調節するために合成されていると考えられる。これは近年明らかになった、酵母における環境ストレスとＳｉｒ２活性との関係とも矛盾しない６。おそらく、これらの化合物は、真菌及び動物のサーチュインに対して刺激作用を有していると思われる。何故なら、これらの化合物は、オピエート／エンドルフィン、カンナビノール／エンドカンナビノイド及び種々のポリフェノールのエストロゲン様の作用にみられるように、内在性の活性化物質を模倣しているためである３０，３１。或いは、動物及び真菌のサーチュインはこれらの植物代謝物に応答する能力を保存又は開発したと考えられる。何故なら、これらは悪化する環境及び／又は食物の供給の有用な指標であるためである。
（実施例５：実施例１〜４の材料及び方法）
化合物ライブラリ及び脱アセチル化アッセイ
Ｈｉｓ６標識遺伝子組み換えＳＩＲＴ１及びＧＳＴ標識遺伝子組み換えＳｉｒ２を、既に記載されている通りに２６調製した。ＳＩＲＴ１ ０．１〜１μｇ及びＳｉｒ２ １．５μｇを、既に記載されている通りに２６、脱アセチル化アッセイ（反応溶液合計５０μＬ中）に使用した。ＳＩＲＴ１アッセイ及びＳｉｒ２の特定のアッセイでは、ＦｄＬではなくｐ５３−３８２アセチル化基質（「Ｆｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ−ＳＩＲＴ１」 ＢＩＯＭＯＬ）を使用した。
テーマに沿った化合物ライブラリ（ＢＩＯＭＯＬ）を使用して、一次及び二次スクリーニングを実施した。殆どのポリフェノール化合物を１０ｍＭでジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中にアッセイ当日に溶解した。水溶性化合物及び陰性対照については、１％ｖ／ｖＤＭＳＯをアッセイに添加した。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ蛍光アッセイの結果を、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒＴＭ ＩＩ蛍光プレートリーダー（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ， Ｅｘ． ３６０ ｎｍ， Ｅｍ． ４６０ ｎｍ， ｇａｉｎ＝８５）を使用して白色の１／２ボリューム９６穴マイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ ３６９３）で読み取った。ＨｅＬａ細胞を増殖させ、細胞脱アセチル化アッセイを実施して、フルボリューム９６穴マイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ ３５９５）で上述の通り読み取った。特に指示のない限り、全ての初速度の測定は３連以上で行い、培養時間は１回のみ行い、最初に存在していた基質の５％未満までが脱アセチル化されていた。正味の蛍光の増加の算出には空白値の除去を含め、Ｓｉｒ２の場合は反応から酵素を除去して求め、ＳＩＲＴ１の場合は阻害物質（２００μＭスラミン又は１ｍＭニコチンアミド）をアセチル化基質の前に反応液に加えた。多数のポリフェノール類の部分的に消えた蛍光がアッセイで生成され、ＦｄＬ脱アセチル化標準品（ＢＩＯＭＯＬ、カタログ番号ＫＩ−１４２）の３μＭのスパイクによる蛍光の増加を測定することによって補正計数を得た。全てのエラーバーは平均値の標準誤差である。
培地及び菌株
全ての酵母菌株を、特に記載されているものを除き、完全酵母抽出物／バクトペプトン、２．０％（ｗ／ｖ）グルコース（ＹＰＤ）培地において、３０℃で増殖させた。０．５％グルコース中でカロリー制限を導入した。合成完全（ＳＣ）培地を、１．６７％酵母窒素ベース、２％グルコース、４０ｍｇ／Ｌの栄養要求性マーカーから構成した。ＳＩＲ２を複製中に組み入れ、記載の通り破綻させた５。その他の菌株は別に記述する２６。細胞脱アセチル化アッセイでは、ＨｅＬａ Ｓ３細胞を使用した。Ｕ２ＯＳ骨肉腫及びヒト胎児腎（ＨＥＫ２９３）細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含有するＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）と接着させて、１．０％グルタミン及び１．０％ペニシリン／ストレプトマイシンと共に培養した。ＨＥＫ２９３を過剰に発現したドミナントネガティブＳＩＲＴ１ Ｈ３６３ＹはＲ．Ｆｒｙｅ氏（ピッツバーグ大）の寄贈であった。
寿命の測定
寿命の測定を、既に記載されている通りに３５、ＰＳＹ３１６ＡＴ ＭＡＴαを使用して実施した。寿命解析のための全ての化合物を９５％エタノール中に溶解し、プレートを乾燥して２４時間以内に使用した。寿命解析前に、細胞をそれぞれの培地上で少なくとも１５時間プレインキュベートした。新しいプレートに移した後、細胞を培地に均等に塗布し、少なくとも４時間空けてからマイクロ操作を行った。実験毎に少なくとも３０細胞を検査し、各実験を少なくとも２回繰り返した。寿命の統計学的有意差は、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ順位和検定で決定した。信頼限界が９５％を超える場合にその差を統計学的に有意であるとした。
サイレンシングと遺伝子組み換えアッセイ
ＵＲＡ３受容体を使用したリボソームＤＮＡサイレンシングアッセイを既に記載されている通りに２６実施した。リボソームＤＮＡ遺伝子組み換えの頻度を、Ｗ３０３ＡＲ細胞３７を低アデニン／ヒスチジンと共にＹＰＤ培地にプレーティングし、既に記載されている通り３５、Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｑｕａｎｔｉｔｙ Ｏｎｅ ｓｏｆｔｗａｒｅを使用して半分が赤い扇形コロニーの分画を計数して決定した。少なくとも６０００細胞を実験毎に解析し、全ての実験を３連で実施した。全ての菌株はプレーティング前に関連化合物と１５時間あらかじめ培養した。
タンパク質及びウェスタン解析
遺伝子組み換えＳｉｒ２−ＧＳＴを発現し、既に記載されている通り２６Ｅ．ｃｏｌｉから精製した。但し、溶解物は音波破砕によって調製した。Ｅ．ｃｏｌｉ由来の遺伝子組み換えＳＩＲＴ１を既に記載されている通りに２６調製した。ｐ５３−ＡｃＫ３８２に対するポリクローナル抗血清を、既に記載したような２０アセチル化ペプチド抗原を使用して生成し、以下の改変を加えた。抗Ａｃ−Ｋ３８２抗体を非アセチル化ｐ５３−Ｋ３８２ペプチドを使用して親和性に精製し、ＰＢＳ中で−７０℃にて保存し、非アセチル化ではなく、アセチル化ｐ５３ペプチドを認識した。抗アセチル化Ｋ３８２又は抗アクチン（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）抗体を使用したウェスタンハイブダイゼーションを、抗体を１０００倍に希釈して実施した。ポリクローナルｐ５３抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ）とのハイブリダイゼーションには、５００倍に希釈した抗体を使用した。全細胞抽出物を、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０％グリセロール、１％ ＮＰ４０、１ｍＭ ＤＴＴ及び抗プロテアーゼカクテル（Ｒｏｃｈｅ）を含有する緩衝液中で細胞を融解することによって調製した。
実施例１〜４および背景に対する参考文献
Figure 2008527002
Figure 2008527002
 （実施例６：Ｎ末端へのサーチュインの活性領域の局在化）
酵母Ｓｉｒ２及びヒトＳＩＲＴ１は、非常に相同であり、ヒトＳＩＲＴ２とは、ＳＩＲＴ２にはないＮ末端領域を追加することによって異なる。以下のようにヒト組み換えＳＩＲＴ２についてレスベラトロールの効果を検定した。上述の通り、２５μＭのＦｌｕｏｒ
ｄｅ Ｌｙｓ−ＳＩＲＴ２（ＢＩＯＭＯＬ ｃａｔ．＃ＫＩ−１７９）及び２５μＭのＮＡＤ＋を有する１．２５μＭ／ウェルの濃度において３７℃で２０分、ヒト組み換えＳＩＲＴ２を培養した。図７に示す結果は、ＳＩＲＴ１とは対照的に、レスベラトロールの濃度を増大させることにより、ＳＩＲＴ２の活性が低下することを示す。したがって、ＳＩＲＴ１とＳＩＲＴ２の構造の違い、即ちＮ末端領域の欠如（図８を参照）に基づいて、ＳＩＲＴ１及びＳｉｒ２のＮ末端領域は、本明細書に記載される化合物による活性化に必要であると考えられる。具体的には、本明細書に記載される活性化物質化合物は、サーチュインのＮ末端部分と相互作用する。化合物の作用に必要なＳＩＲＴ１のＮ末端部分は、約アミノ酸１〜約アミノ酸１７６であり、Ｓｉｒ２の場合は、約アミノ酸１〜約アミノ酸１７５である。
（実施例７：レスベラトロールがシノラブダイティス・エレガンスの寿命を延長）
５０のシノラブダイティス・エレガンス線虫（菌株Ｎ２）を１００μＭのレスベラトロールが存在する、又は存在しない状態で１７日間成長させた。１７日目に、レスベラトロールのない対照群では、僅かに５つの線虫が生きており、一方、レスベラトロールで処置した群では、１７の線虫が生きていた。したがって、シノラブダイティス・エレガンスの成長媒質におけるレスベラトロールの存在は、寿命を延長する。
（実施例８：その他のサーチュイン活性化物質の同定）
実施例１に記載したスクリーニング検定を使用して、更に５つのサーチュイン活性化物質を同定した。これらは追加表８に示す。
（実施例９：サーチュイン阻害物質の同定）
実施例１に記載したスクリーニング検定を使用して、更に阻害物質を同定した。これらは追加表８に示し、対照速度に対する比率が１未満の化合物に対応する。
（実施例１０：サーチュインのその他の活性化物質及び阻害物質の同定）
サーチュインの追加の活性化物質及び阻害物質を同定し、表９〜１３に列挙する。これらの表において、「ＳＥ」は、平均の標準誤差を表し、Ｎは、対照速度及び標準誤差に対する平均比率の計算に使用した複製の数である。
「対照速度に対する比率」の計算で使用した全てのＳＩＲＴ１率測定値を２５μＭ ＮＡＤ＋で取得し、上述及びＫ． Ｔ． Ｈｏｗｉｔｚ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ
（２００３） ４２５： １９１の記載の通りに、２５μＭ ｐ５３−３８２アセチル化ペプチド基質を実施した。対照反応における全体的な脱アセチル化が０．２５〜１．２５μＭペプチド又は１〜５％の脱アセチル化ペプチドの初期濃度である実験から、全ての比のデータを計算した。
上述のものと同様の方式で安定性の決定（ｔ１／２）を実施したＳＩＲＴ１率測定から導出したが、２０μｍではなく、５μＭ ｐ５３〜３８２アセチル化ペプチド基質を使用した点が異なる。経時貯蔵液から希釈した化合物で得た倍刺激物質（対照に対する比率）と、固体化合物から新しく準備した貯蔵液からの同一希釈液とを比較した。「ｔ１／２」を、経時溶液からの化合物のＳＩＲＴ１倍刺激物質が、新規に準備した溶液から得たものの半分に崩壊するのに必要な時間として定義する。レスベラトロール、ＢＭＬ−２１２、及びＢＭＬ−２２１のエタノールストックを２．５ｍＭにおいて準備し、化合物を５０μＭの最終濃度において検定した。レスベラトロールの水ストックは１００μＭであり、検定を１０μＭにおいて実施した。ストックは、窒素大気下のガラスバイアルにおいて室温で貯蔵することによって経時した。
上述の通り、酵母及びシノラブダイティス・エレガンスの寿命に対するこれらの幾つかの化合物の影響を測定した。以下の表１９に結果を示す。
Figure 2008527002
 ａ．標準的な条件下で２％（ｗ／ｖ）グルコース標準酵母完全媒質（ＹＰＤ）を使用して
複製寿命の検定を実施。
ｂ．標準的な条件下で大腸菌を飼料としてＮ２線虫の寿命検定を実施。
ＮＤ＝測定なし
結果は、レスベラトロールが、酵母及びシノラブダイティス・エレガンスの寿命を著しく延長することを示す。ＢＭＬ−２３３はサーチュインの強い活性化物質であることを示したため、（上記を参照）、シノラブダイティス・エレガンスについて得た結果は、化合物が細胞に対して毒性であることを示す可能性がある。
特定の構造に限定されることを望まずに、以下の構造／活性の関係が存在するようである。これらの新しい類似物の幾つかからのＳＩＲＴ１活性は、活性化合物の２つの環の間及び２つの環の内部における平面性の重要性、又は少なくとも平面性の可能性を確認した。２つの環の間においてエチレン基の２重結合を低減することにより、本質的に活性が無効になる（レスベラトロール、表Ａとジヒドロレスベラトロール、表Ｅを比較する）。フェノール成分をシクロヘキシル基で置換することは、ＳＩＲＴ１刺激活性に対してほぼ有害である（ピノシルビン、表９とＢＭＬ−２２４、表１２を比較する）。アミド結合は、部分的に２重結合の特性を有すると考えられる。しかし、エチレン基をカルボキサミドで置換することにより、活性は無効になった（ピノシルビン、表９とＢＭＬ−２１９、表１３を比較する）。この効果は、カルボニル酸素が、部分的には、２つの環を互いにトランスに配置する立体配座において想定しなければならない位置のためであるとすることができることが可能である。そうである場合、アミド窒素及びカルボニルの位置が反対である化合物が、より優れた活性を有すると予測することが可能である。
１２の類似体において、レスベラトロールの４’−ヒドロキシを種々の官能基で置換した（表９及び表１０、表１１のＢＭＬ−２２１、表１２のＢＭＬ−２２２を参照）。試みた置換の何れも、ＳＩＲＴ１刺激活性の実質的な増加を生じることはなかったが、このパラメータは一般的に、この位置での置換に顕著な耐性を備えていた。小型基（ピノシルビン中のＨ−、ＢＭＬ−２１７中のＣｌ−、ＢＭＬ−２２８中の−ＣＨ３）は殆ど活性を減少させなかった。酵素のスチルベン結合／活性化部位における、非分岐官能基（ＢＭＬ−２２５中のエチル、ＢＭＬ−２３２中のアジド、ＢＭＬ−２３０中の−ＳＣＨ３）及び疎水性官能基（ＢＭＬ−２３１中のイソプロピルを、ＢＭＬ−２２１中のアセトキシ、ＢＭＬ−２２２中のアセトアミドと比較）の選好について、エビデンスが幾つか存在する。レスベラトロールと比較した溶解安定性は、これに関してこれまでに試験された２つの４’置換の１つ（アセトキシ、ＢＭＬ−２２１）によってかなり高くなった。
レスベラトロールは現在、ＳＩＲＴ１の最も有効な既知の活性化物質の１つである。前記の類似体の集合、特に４’位置における置換を有する群は、向上した薬理学的特性を有する新規のＳＩＲＴ１リガンドの設計に関する情報を提供するのに有用な場合がある。これに関する対象となり得る１つのパラメータには、安定性がある。４’置換類似体の１つであるＢＭＬ−２２１は、レスベラトロールと比べてかなりの溶解安定性の向上を示し、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＳＩＲＴ１活性化能力が減少しているにもかかわらず、大部分のレスベラトロール生物学的活性を維持している（寿命データを参照）。レスベラトロールの４’−ヒドロキシルは、レスベラトロールのフリーラジカル掃去反応性において主に重要であると考えられる（Ｓ． Ｓｔｏｊａｎｏｖｉｃ， ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． ２００１ ３９１ ７９）。大部分の４’置換類似体は、溶解安定性についてまだ試験されていないが、レスベラトロールの溶解における不安定性がレドックス反応性によるのであれば、その他の多くの類似体も安定性の向上を示すと考えられる。
４’置換類似体を使用して得た結果を見ると、ＳＩＲＴ１結合親和性の増加を目指しながら探索を進める有望な経路が示される可能性がある。例えば、４’−エチル化合物（Ｂ
ＭＬ−２２５）の有効性は、レスベラトロールの４’末端に対応するＳＩＲＴ１部位における狭い疎水性結合ポケットの存在を示していると考えられる。新たな幾つかの系列の４’置換類似体が設計されており、最も簡素なものは、種々の長さの直鎖脂肪族基を含んでいる。
（実施例１１： 表９〜１３の化合物の合成法）
大部分のレスベラトロール類似体を、同じ一般的手順によって、一組の中間体、ベンジルホスホネート及びアルデヒドから合成した。これらの中間体の合成又は供給源については、以下の第ＩＩ項に記載されている。以下の第ＩＩＩ項には、任意のベンジルホスホネート／アルデヒドの組から最終化合物を合成する手順を記載している。カップリング反応（以下の第ＩＩＩＡ項）の後、中間体がメトキシメチル（以下の第ＩＩＩＢ項）保護基を含有するかメトキシ（以下の第ＩＩＩＣ項）保護基を含有するかによって、２つの脱保護反応の１つを行う。以下の第ＩＶ項は、表１４〜１８に対応しており、これらの表には、特定の最終化合物の合成に使用される特定のベンジルホスホネート及びアルデヒドを列挙している。７つの化合物（レスベラトロール、３，５−ジヒドロキシ−４’−メトキシ−ｔｒａｎｓ−スチルベン、ラポンチンアグリコン、ＢＭＬ−２２７、ＢＭＬ−２２１、ジヒドロレスベラトロール、ＢＭＬ−２１９）は、一般的手順によって合成されておらず、表の項目の隣に「Ｎ／Ａ」と記載されている。レスベラトロールはＢＩＯＭＯＬから入手したものであり、残りの化合物の合成については、以下の第Ｖ項に記載している。
ＩＩ． 合成中間体
Ａ． ベンジルホスホネート（合成）
ジエチル ４−アセトアミドベンジルホスホネートの合成： １：１の塩化メチレン／ピリジン中のジエチル ４−アミノベンジルホスホネートに、触媒ＤＭＡＰ及び無水酢酸（１．１当量）を添加した。３時間後、反応物を蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製した。
ジエチル ４−メチルチオベンジルホスホネートの合成： ４−メチルチオベンジルクロリドを、燐酸トリエチル（溶媒として）と共に１２０℃で一晩加熱した。過剰な燐酸トリエチルを高陰圧及び加熱下において蒸留した。その後フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して、所望の産物を得た。
ジエチル３，５−ジメトキシベンジルホスホネートの合成： ３，５−ジメトキシベンジルブロミドより合成。「ジエチル ４−メチルチオベンジルホスホネートの合成」を参照。
ジエチル ４−フルオロベンジルホスホネートの合成： ４−フルオロベンジルホスホネートより合成。「ジエチル ４−メチルチオベンジルホスホネートの合成」を参照。
ジエチル ４−アジドベンジルホスホネートの合成： アセトニトリル（２．５ｍＬ）中のジエチル ４−アミノベンジルホスホネートに６Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を０℃にて添加した。水（１ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．１２当量）を滴下し、得られた溶液を０℃にて３０分間撹拌した。水（１ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（８当量）を滴下し（泡立たせ）、溶液を０℃で３０分間、次に室温で１時間撹拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して、所望の産物を得た。
Ｂ． アルデヒド（合成）
３，５−ジメトキシメトキシベンズアルデヒドの合成： ＤＭＦ中の３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドに水素化ナトリウム（２．２当量）を０℃にて添加した。反応を０℃で３０分間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル（２．２当量）を正味で滴下し、反
応を１．５時間にわたって室温に温めた。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水（２ｘ）及び塩水（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して、所望の産物を得た。
Ｃ． 購入した中間体： 前記に列挙していない全ての合成中間体は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。
ＩＩＩ． レスベラトロール類似体の合成の一般的手順
Ａ． ベンジルホスホネート／アルデヒドのカップリング手順
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の適切なベンジルホスホネート（１．２当量）にナトリウムメトキシド（１．２当量）を室温にて添加した。この溶液を室温で約４５分間撹拌した。次に、適切なアルデヒド（１当量）を添加した（正味で、又はジメチルホルムアミドの溶液として）。次に、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用して、反応の終了を確認した。反応が終了していない場合、終了するまで溶液を４５〜５０℃で加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わした有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して、所望の産物を得た。
Ｂ． メトキシメチルレスベラトロール類似体の脱保護の一般的手順
メタノール中の適切なメトキシメチルスチルベン誘導体に濃縮ＨＣｌを２滴添加した。得られた溶液を５０℃で一晩加熱した。反応が終了したら、溶液を蒸発乾固した。その後フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して、所望の産物を得た。
Ｃ． メトキシレスベラトロール類似体の脱保護の一般的手順
塩化メチレン中の適切なメトキシスチルベン誘導体に、テトラブチルアンモニウムヨージド（１．９５当量／メトキシ基）を添加した。反応を０℃に冷却し、三塩化硼素（塩化メチレン中１Ｍ；２当量／メトキシ基）を滴下した。三塩化硼素の添加後、冷却浴を除去し、反応を終了まで（ＴＬＣによって示す）室温で撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加し、反応を１時間にわたって激しく撹拌した。反応を冷たい１Ｍ ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わした有機相を水（１ｘ）及び塩水（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して、所望の産物を得た。
Ｖ． 特殊な合成
ＢＭＬ−２１９（Ｎ−（３，５−ジヒドロキシフェニル）ベンズアミド）の合成： 乾燥塩化メチレン中の塩化ベンゾイル（１当量）にトリエチルアミン（１．５当量）及び触媒量のＤＭＡＰを、次に３，５−ジメトキシアニリン（１当量）を室温にて添加した。反応を室温で一晩撹拌した。反応が終了したら、反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して、メトキシスチルベン誘導体を得た。乾燥塩化メチレン中のメトキシスチルベンにテトラブチルアンモニウムヨージド（３．９５当量）を、次に三塩化硼素（４当量；塩化メチレン中１Ｍ）を０℃にて添加した。反応が終了したら（ＴＬＣ）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加し、混合物を１時間にわたって激しく撹拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して、所望の産物を得た。
ＢＭＬ−２２０（３，３’，５−トリヒドロキシ−４’−メトキシスチルベン）の合成： メタノール中のラポンチンに触媒ｐ−トルエンスルホン酸を添加した。反応を一晩還流させた。反応が終了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチル中に吸収させた。有機物質を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して、所望の産物を得た。
ＢＭＬ−２３３（３，５−ジヒドロキシ−４’−メトキシスチルベン）の合成： メタノール中のデオキシラポンチンに触媒ｐ−トルエンスルホン酸を添加し、反応を一晩還流させた。反応が終了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチル中に吸収させた。有機物質を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して、所望の産物を得た。
ＢＭＬ−２２１及び２２７（４’及び３モノアセチルレスベラトロール）の合成： テトラヒドロフラン中のレスベラトロールにピリジン（１当量）を、次に無水酢酸（１当量）を室温にて添加した。４８時間攪拌した後、更に０．２５当量の無水酢酸を添加し、次に２４時間攪拌した。反応を塩化メチレンで希釈し（反応が終了していなかった）、冷たい０．５Ｍ ＨＣｌ、水及び塩水で洗浄した。有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後フラッシュクロマトグラフィーに付して、４’−及び３−アセチルレスベラトロールの混合物を得た。そして分取ＨＰＬＣに付して、両方のモノアセチルレスベラトロールを得た。
ジヒドロレスベラトロールの合成： パー振とう機中の、アルゴンでパージした酢酸エチル中のレスベラトロールに、１０％炭素上パラジウム（１０ｗｔ％）を添加した。混合物を水素（３０ｐｓｉ）の雰囲気下に５時間振とうした。セライトのパッドで濾過して、所望の物質を得た。
（実施例１２：レスベラトロール及びＢＭＬ−２３０によるＳＩＲＴ１脱アセチルの用量反応分析）
活性化物質濃度の関数としてのＳＩＲＴ１初期速度を、各２５μＭのＮＡＤ＋及びｐ５３−３８２アセチル化ペプチドにおいて、２０分間のインキュベーションで測定した。ＢＭＬ−２３０及びレスベラトロールに対するＳＩＲＴ１の用量反応のプロットは、試験した全ての濃度において、ＢＭＬ−２３０によって刺激された活性が、レスベラトロールによって刺激された活性より高いことを示す（図９ａ）。これは、ＳＩＲＴ１のＢＭＬ−２３０へのより高い結合親和性、ＳＩＲＴ１／ＢＭＬ−２３０複合体のより高い活性、又はそれら２つの何らかの組み合わせによると考えられる。（ＢＭＬ−２３０に刺激された酵素の速度）／（レスベラトロールに刺激された酵素の速度）の比のプロットは、増加した結合親和性が、ＢＭＬ−２３０の活性の向上に寄与することを示唆している（図９ｂ）。結合及び活性化過程の単純２状態モデルは、観測速度（ｖ）が非リガンド結合及びリガンド結合酵素の部分寄与の合計であると想定し、ここで、ｖ０は非刺激速度であり、ｖ１は結合リガンド−１（Ｌ１）を有する酵素の速度であり、ＫＬ１は酵素／リガンド−１複合体の解離定数である：
ｖ＝ｖ０（１−［Ｌ１］／（ＫＬ１＋［Ｌ１］））＋ｖ１（−［Ｌ１］／（ＫＬ１＋［Ｌ１］）
類似の等式を、リガンド−２及び計算された２状態の比（Ｒ）について作ることができ、該等式は、図９の条件を与えられると、代入［Ｌ］＝［Ｌ１］＝［Ｌ２］を含む。２リガンド解離定数が等しければ（ＫＬ１＝ＫＬ２＝ＫＬ）、この比は以下のようになることを示しうる：
Ｒ＝（ｖ０ＫＬ＋ｖ１［Ｌ］）／（ｖ０ＫＬ＋ｖ２［Ｌ］）
ＫＬ１≠ＫＬ２であれは、この比は以下のようになる：
Ｒ＝（ｖ１［Ｌ］２＋（ｖ０ＫＬ１＋ｖ１ＫＬ２）［Ｌ］＋ｖ０ＫＬ１ＫＬ２）／（ｖ２［Ｌ］２＋（ｖ０ＫＬ２＋ｖ２ＫＬ１）［Ｌ］＋ｖ０ＫＬ１ＫＬ２）
第一の場合、Ｒ対［Ｌ］のプロットは、単純双曲線であり、それは、［Ｌ］が増加すると共にｖ１／ｖ２に単調に近づく。第二の場合、図９ｂにおけるように、プロットは、より高い［Ｌ］値において、ｖ１／ｖ２に近づく前に、最大を通過する。図９ｂのデータは、ｖ１／ｖ２（純粋ＳＩＲＴ１／レスベラトロールの速度で割った、純粋ＳＩＲＴ１／ＢＭＬ−２３０の速度）が約１．４以下（５００μＭにおけるＲ）であること、及び、ＳＩＲ
Ｔ１／ＢＭＬ−２３０複合体が実際に、ＳＩＲＴ１／レスベラトロールより低い解離定数を有すること（ＫＬ１＜ＫＬ２）を示す。
薬理物質としてのレスベラトロールの使用における問題点の１つは、それを経口投与した場合に得られ、維持できるアグリコン形の比較的低い血清濃度である（＜＜１μＭ；例えば、Ｄ．Ｍ Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｃｌｉｎ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２００３ ３６ ７９参照）。合成誘導体のＳＩＲＴ１結合親和性の増加は、薬剤のこの局面を向上させる。前記のように、レスベラトロール４’−ヒドロキシルの種々の置換え、例えば、ピノシルビンのＨ−又はＢＭＬ−２１７のＣｌ−は、ＳＩＲＴ１活性化作用を有意に減少させなかった。ＢＭＬ−２３０を使用して得られた結果は、その位置での変更によって、ＳＩＲＴ１／活性化物質結合親和性を実際に増加しうることを示している。従って、ＢＭＬ−２３０の４’−チオメチルは、関連誘導体（例えば、４’−チオエチル等）の合成によってＳＩＲＴ１結合親和性の更なる向上を探索することにおいて、新たな出発点となる。
（実施例１３：生存率）
ヒト２９３を、標準条件下に対数期まで増殖させ、化合物の所定用量（５０マイクロモル）に９６時間暴露した。各時点での生存細胞の数を、クールター計数器で数えた。
表２４：２９３細胞の生存統計：
Figure 2008527002
 結果は、２９３細胞において、チオメチル（ＢＭＬ−２３０）が最も低い毒性であったことを示している。
（実施例１４：サーチュイン活性化因子は、カロリー制限を模倣して、後生動物の老化を遅延）
カロリー制限（ＣＲ）は、多数の種の寿命を延長する。出芽酵母Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅにおいて、この効果は、ＮＡＤ＋依存性脱アセチル化酵素２，３のサーチュインファミリーの一種である、Ｓｉｒ２１を必要とする。サーチュイン活性化化合物（ＳＴＡＣ）は、ヒト細胞の生存を促進することができ、酵母の複製寿命を延長する４。本実施例では、レスベラトロール及び他のＳＴＡＣが、Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ及びＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ Ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ由来のサーチュインを活性化し、繁殖力を低下させることなく、これら動物の寿命を２９％まで延長することを示す。寿命の延長は、機能的なＳｉｒ２に依存し、栄養が制限される際には観察されない。これらのデータは共に、ＳＴＡＣが、ＣＲに関連した機構によって後生動物の老化を遅延させることを示す。
Ｓｉｒ２様タンパク質（サーチュイン）は、遺伝子サイレンシング、ＤＮＡ修復、ｒＤＮＡ組み換え、及びモデル生物の老化に重要な役割を果たす２，１０−１２、大腸菌からヒトまで保存されたＮＡＤ＋依存性脱アセチル化酵素の一ファミリーである５−９（図１０ａ）。食事が制限されると（カロリー制限、ＣＲ）、多様な種の寿命が延長し、このことは、栄養による老化の調節のための保存された機構が存在することを示唆している。出芽酵母では、この遺伝子の追加の複製が、ＣＲを模倣することにより、寿命を明らかに３０％延長する１，１８。最近、酵母及びヒトサーチュインの触媒活性を刺激し、酵母細胞
の複製寿命を６０％まで延長する化合物（ＳＴＡＣ）の群が記載されている４。
ＳＴＡＣが多細胞動物由来のサーチュインを活性化するか否かを証明するために、キイロショウジョウバエ Ｓ２細胞に関して、細胞ベースの脱アセチル化アッセイを開発した。カルコン、フラボン及びスチルベンを含むポリフェノールＳＴＡＣの数個のクラスは、脱アセチル化速度をＮＡＤ＋依存的に上昇させた（図１０ｂ）。この活性がＳｉｒ２ホモログの直接刺激によるものか否かを決定するために、シノラブダイティス・エレガンスの組み換えＳＩＲ−２．１及びキイロショウジョウバエのｄＳｉｒ２を精製し、ｉｎ ｖｉｖｏでの様々なＳＴＡＣの酵素活性上の効果（図１０ｃ、図１０ｄ）を測定した。レスベラトロールは、用量依存的に、脱アセチル化を、ＳＩＲ−２．１に関して２．５倍（図１０ｅ）及びＳｉｒ２に関して２．４倍（図１０ｆ）刺激した。酵母及びヒトＳｉｒ２酵素にて既に観察されたように、レスベラトロールは、共基質ＮＡＤ＋に関するＳＩＲ−２．１のＫｍを低下させた。
レスベラトロールは、酵母の複製寿命を有意に延長し得るため４、ＳＴＡＣが後生動物のシノラブダイティス・エレガンス及びキイロショウジョウバエの寿命も延長し得るか否かを試験した。野生型の虫を、成虫に到達した直後に、レスベラトル０〜１００μＭを含むプレートに移動した。加熱殺菌した又は生きた大腸菌の何れかを食物供給として使用して（それぞれ図１１ａ、図１１ｃ）、寿命は１５％まで再現性よく延長し、全成虫年齢に亘り、死亡率が低下した（図１４）。寿命延長が機能的ＳＩＲ−２．１に依存するか否かを試験するために、ｓｉｒ−２．１ヌル変異体を作成した。この株の寿命は、野生型Ｎ２対照と比較して明らかに短いわけではなく、レスベラトロールで処理した成虫は、未処理の虫と比較して寿命の有意な延長を示さなかった（図１１ｂ、図１１ｄ）。レスベラトロール処理に関連した、繁殖力の低下は存在しなかった（図１１ｅ）。レスベラトロールが動物の食べる量を低下させ、それによりＣＲ効果を間接的に誘導した可能性を排除するために、レスベラトロールを伴うか又は伴わないＬ４幼虫及び成虫の両方の摂食速度を測定した（図１１ｆ）。
ＳＴＡＣがキイロショウジョウバエの寿命を延長し得るか否かを、標準的な実験用野生型株Ｃａｎｔｏｎ−Ｓ及び通常のハエ培養条件（バイアル）と、ｙｗ標識した野生型株及び個体群統計条件（ケージ）を使用しても試験した（表２０）。雄及び雌における独立試験全体において、寿命は、フィセチンを使用して２３％まで延長し、レスベラトロールを使用して２９％まで延長した（図１２ａ、図１２ｃ、図１２ｅ）。４０日目以前に、延長した寿命は、低下した死亡率と関連していた。食事制限は、雌において寿命を４０％、雄において１４％延長し（試験全体を平均）、これらの条件下で、レスベラトロール及びフィセンチンの何れも、寿命を更に延長せず（図１２ｂ、図１２ｄ、図１２ｆ）、このことは、レスベラトロールがＣＲに関連した機構を介して寿命を延長することを示唆している。
驚くべき事に、キイロショウジョウバエの寿命を延長する食事操作が、一般に繁殖力を低下させる一方１９，２０、レスベラトロールの寿命延長用量が、特に成虫の早期の期間に、産卵を少々増加させた（１０μＭレスベラトロール：６９．８卵／５日、ｓ．ｅ．＝２．２；対照：５９．９卵／５日、ｓ．ｅ．＝２．２；ｔ＝３．１７、Ｐ＝０．００１７）（図１２ｇ）。産卵の増加は、キイロショウジョウバエにおけるレスベラトロールの寿命延長効果が、食物嫌悪又は食欲欠乏により誘導されるＣＲに起因しないことを示唆している。これと一致して、レスベラトロールを供給したハエに、摂食の低下は見られなかった（図１２ｈ）。更に、レスベラトロールを供給されたハエは、レスベラトロールを供給された雌が対照を供給された雌と比較して有意に多数の卵を産んだ３日間を除いて、通常の体重を維持した（図１２ｉ）。
レスベラトロールが、ハエの寿命をＳｉｒ２依存的に延長するか否かを測定するために、Ｓｉｒ２の量を増大させながら、一連のｄＳｉｒ２対立遺伝子を分析した。個別に誘導したｄＳｉｒ２の対立遺伝子間の交雑からの成虫の子孫を試験した。レスベラトロールは、機能的ｄＳｉｒ２を完全に欠いたハエ（ｄＳｉｒ２４，５／ｄＳｉｒ２５，２６）（図１３ａ，図１３ｂ）、又はｄＳｉｒ２が大幅に低下したハエ（ｄＳｉｒ２１７／ｄＳｉｒ２ＫＧ００８７１）の寿命を延長しなかった（図１３ｃ，図１３ｄ）。レスベラトロールは、ハイポモルフなｄＳｉｒ２対立遺伝子（ｄＳｉｒ２ＫＧ００８７／ｄＳｉｒ２ＫＧ００８７）に関して同型であるハエにおいて、少量ではあるが統計的に有意な量にて寿命を延長し（表２０、試験６）、ハイポモフルな対立遺伝子のコピーと、野生型ｄＳｉｒ２（Ｃａｎｔｏｎ−Ｓ／ｄＳｉｒ２ＫＧ００８７）のコピーとを伴うハエにおいて、寿命を１７％延長した（表２０、試験７）。これらのデータは、レスベラトロールのハエの寿命を延長する能力が、機能的Ｓｉｒ２を必要とすることを示している。
ＳＴＡＣは、ＣＲを模倣することにより、複製酵母細胞の寿命を延長することが既に報告されている４。酵母では、複製寿命の指標に、経時老化と生殖老化を切り離すことができない。本実施例では、両方とも成虫として主に非分裂（分裂終了）細胞からなり、その体細胞老化及び生殖老化が、老化の非依存的な指標であるシノラブダイティス・エレガンス及びキイロショウジョウバエの寿命を、ＳＴＡＣが延長し得ることを示す。両種において、レスベラトロールは、Ｓｉｒ２依存的に寿命を延長し、少なくともハエに関して、この作用は、ＣＲに共通した経路を介して機能すると思われる。
レスベラトロールが、生殖の明らかな代償なしで寿命を延長し得るという観察は、老化の展開の一般的な概念に反する。しかしながら、ＳＴＡＣは、尚、ある環境的条件下で２１，２２、又は適応度を決定する形質ネットワーク上に作用する選択の文脈においてトレードオフを伴い得る２３，２４。植物は、例えばレスベラトロールのようなＳＴＡＣを、ストレス及び栄養制限に応答して合成し２５、おそらくそれら自身のサーチュイン経路を活性化する４。これらの分子は動物サーチュインを活性化し得、これは即ち、これらの分子が、消費者に対して植物防御機構として働き、或いは先祖代々、後生動物内の内因性活性化因子に対してオーソロガスであるためである。或いは、動物は、植物ストレス分子を、それらの環境又は食物供給の減退に備える合図として使用し得る４。サーチュイン活性化因子の適応的意義、内因性機能、及び進化的起源の理解は、寿命調節の根本的な機序に対する更なる洞察に繋がり、又ＣＲの健康的利益を提供する介入の開発の補助となるであろう。
（実施例１５：実施例１４の材料及び方法）
サーチュインの精製
Ｈｉｓ６標識遺伝子組み換えＳＩＲ−２．１及びｄＳｉｒ２をｐＥＴ２８ａ−ｓｉｒ−２プラスミド又はｐＲＳＥＴｃ−ｄＳｉｒ２プラスミドが宿る大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐｌｙｓＳ細胞から精製した。細胞をｐＥＴ２８ａ−ｓｉｒ−２．１についてカナマイシン（５０μｇ／ｍＬ）、或いはｐＲＳＥＴｃ−ｄＳｉｒ２についてアンピシリン（１００μｇ／ｍＬ）及びクロラムフェニコール ｇ／ｍＬ）を含むＬＢ媒質において、３０℃（ｄＳｉｒ２）又は３７℃（ＳＩＲ−２．１）において、０．６〜０．８のＯＤ６００に成長させた。ＩＰＴＧ（１ｍＭ）を追加した後、フラスコを１６℃に２０時間移動した。細胞ペレットを、３００ｍＭ ＮａＣ１、０．５ｍＭ ＤＴＴ、 ５ｍＭ ＰＭＳＦ、及びＥＤＴＡなしプロテアーゼ阻害物質タブレットを含む低温ＰＢＳ緩衝液において再懸濁し、超音波処理によって溶解させた。Ｎｉ２＋−ＮＴＡビードを分類抽出物に追加し、１〜３時間後、カラムの上に装填し、緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ．Ｃｌ ｐＨ７．４、２００ｍＭ ＮａＣ１、３０ｍＭイミダゾール）で洗浄し、次いで、６００ｍＭイミダゾールを含む同じ緩衝液で希釈した。
脱アセチル化検定
既に記載されているように、修正された脱アセチル化検定当たり、０．１〜１μｇのＳＩＲ−２．１及び１μｇのｄＳｉｒ２を使用した（ＳＩＲ−２．１：２００μＭ ＮＡＤ＋、１０μＭＦｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ、ＦｄＬ；ｄＳｉｒ２：２５μＭ ＮＡＤ＋、１０μＭ、ＦｄＬ）２６。検定日にＳＴＡＣをメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）において１０ｍＭで溶解させた。ｉｎ ｖｉｔｒｏ蛍光検定の結果をＷａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、３６０ｎｍにおける刺激、４５０ｎｍにおける放出）で９６ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ３６９３）にて読み取った。ショウジョウバエｃＳ２細胞を、ウシ胎仔血清を有するシュナイダー媒質において２３〜２８℃で成長させ、９×１０４細胞／ウェルにおいて植え付け、一晩成長させ、次いで１μＭのＴＳＡ、５００μＭのポリフェノール、及び２００μＭのＦｄＬに２時間暴露した。全細胞からの溶解産物を有するＦｄＬの脱アセチル化を記載の通りに決定した。特に断りがない限り、全ての初期速度測定は、単一の培養時間で得られた３つ以上の複製の平均であり、この時点において、当初存在した基質の５％以下が脱アセチル化していた。
シノラブダイティス・エレガンス媒質、菌株、寿命、及び給餌の検定
ブリストルＮ２（Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｅｎｔｅｒ）を野生型菌株として使用した。ｓｉｒ−２．１突然変異菌株ＶＣ１９９（ｓｉｒ−２．１（ｏｋ−４３４））を４回Ｎ２に戻し交雑することによって生成した。培養物を標準的なＮＧＭ媒質上において成長させ、大腸菌菌株ＯＰ５０上において維持した。寿命検定では、同期された動物を若い成虫として処置プレートに移送し（ハッチングの２日後、検定の初日）、検定の最初の６〜８日にわたり、２日毎に新規の処置プレートに移送した。処置プレートは、標準的なＮＧＭ媒質であり、ＰＢＳに注ぐ前（ライブＯＰ５０の試行について）又はＰＢＳに希釈される前にアガーに直接追加され、意図した最終濃度まで（デッドＯＰ５０試行について）乾燥プレートの表面に追加されたレスベラトロール又は溶媒（ＤＭＳＯ、寿命に影響を与えない）を含む複製抑制剤ＦＵｄＲ（シグマ；１００ｍｇ／Ｌ）を有していた。幾つかの寿命試行では、熱殺傷ＯＰ５０を食餌源として使用した。ＯＰ５０培養物を６５℃に３０分加熱し、次いでペレット化し、１０ｍＭのＭｇＳＯ４が補充されたＳバサルにおいて１／１０の容積で再懸濁した。全ての検定において、白金ピックで穏やかに探査することによって、線虫を死亡率について毎日監視した。検定は２４℃で実施した。線虫の給餌率を検定するために、示した段階の線虫を処置プレート（ＦＵｄＲなし）に４〜５時間配置し、次いで、Ｐｉｘｅｌｉｎｋ ＰＬ−６６２カメラを使用して１分ビデオ撮影した。フレーム率は遅く、
咽頭のポンピング率を計数した。生殖力を検定するために、抱卵した雌雄同株（プレート当たり５、通常プレート又は処置プレート上の同期Ｌ１から生じた）が、それぞれの媒質上で５時間卵を抱くことが可能であり、卵の総数を計数した。
キイロショウジョウバエ媒質、菌株、給餌検定、及び寿命検定
生存検定を２つの実験室においてキイロショウジョウバエ成虫で個々に実施した。第１実験室では、全ての試行は、ｙｗマーク野生型菌株を使用した。幼虫を標準的なコーンミール−砂糖−酵母（ＣＡＹ）アガー飼料（コーンミール５％、スクロース１０．５％、ＳＡＦ酵母２％、及びアガー０．７％）の上で飼育した。新しく孵化した成虫を約７５の雄及び７５の雌の状態で１Ｌの個体群統計ケージに配置した。各試行において３〜４の複製１Ｌ個体群統計ケージを各処置群について使用した。２日毎に、死んだハエを取り除いて記録し、食餌バイアルを補充した。食餌バイアルは、ＳＡＦ酵母を２％又は４％重量として有するコーンミール−砂糖−酵母飼料を含んでいた。０、１０、又は１００μＭの最終濃度を作成するために、１００μｇ ＥｔＯＨ中の試験化合物（又は対照の場合ＥｔＯＨなし）を成虫食餌媒質の溶融部分標本に混合した。新規の貯蔵液及び成虫媒質を毎週準備した。第２実験室では、寿命試行を野生型菌株Ｃａｎｔｏｎ−Ｓ、ｄＳｉｒ２４．５、及
びｄＳｉｒ２５．２６（Ｓ．Ｓｍｏｌｉｋ［オレゴン大学］）、ｄＳｉｒ２１７（Ｓ．Ａｓｔｒｏｍ［スウェーデン ストックホルム大学］）、並びにｄＳｉｒ２ＫＧ００８７１（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ Ｓｔｏｃｋ Ｃｅｎｔｅｒ［米国インディアナ州ブルーミントン］）で実施した。全ての試験の幼虫を標準的なコーンミール−砂糖−酵母飼料の上で飼育した。新しく孵化した成虫を、５ｍｌの１５％砂糖−酵母飼料（１５％ＳＹ）又は５％砂糖−酵母（５％ＳＹ）飼料（参照２０の通り、１５％ＳＹ：１５％酵母、１５％スクロース、２％アガー；５％ＳＹ：５％酵母，５％スクロース、２％アガー）を含むプラスチックシェルバイアルにおいて培養した。全ての試行において、〜２０の雄を〜２０の雌と共に１０バイアル／処置群のそれぞれに配置した。２日毎に、ハエが新しいバイアルを通過し、死んだハエを計数した。ＥｔＯＨ中のレスベラトロール（又は対照の場合ＥｔＯＨのみ）を、媒質を６５℃に冷却して強く混合した後、準備中に媒質に追加した。最終的な混合物の濃度は、０、１０、１００又は２００μＭであった。新規の貯蔵液及び成虫媒質を毎週準備した。
給餌率を作物充填検定でｙｗ雌において測定した。雌を水と共に一晩保持し、食用染料（ＶＤＡ ブルー１）及びＥｔＯＨを有する０、１０、１００μＭのレスベラトロールを含む２％ＣＳＹ飼料の上に配置した。作物における染料マーク食餌の存在を５つの５分間隔にわたって２０の雌のセットにおいて記録した。体重測定では、それぞれが野生型ＣＳ−５ハエである２０の雄及び２０の雌を有するバイアルをＥｔＯＨ又はＥｔＯＨ中のレスベラトロール（１０μＭ）と共に１５％ＳＹ飼料上に維持した。雄及び雌を毎日計量した。
実施例１４および１５に対する参考文献
Figure 2008527002
Figure 2008527002
Figure 2008527002
 （実施例１６：その他のサーチュイン活性化及び阻害物質の同定）
以下の高速スクリーニングプロトコルを使用して、ＩＣＣＢライブラリの追加の小分子サーチュイン活性化及び阻害物質を同定した。
以下のウェルを対照反応に合わせて設計した：ａ）酵素あり、ＤＭＳＯなし、ｂ）酵素あり、レスベラトロール（５０μＭ）陽性対照あり。反応混合物は、０．５単位／反応ＳＩＲＴ１デアセチラーゼ（ＢＩＯＭＯＬ）；２００μＭ ＮＡＤ＋；５μＭ Ｆｌｕｏｒ
ｄｅ Ｌｙｓ−ＳＩＲＴ１基質（ＢＩＯＭＯＬ）；緩衝液（２５ｍＭトリス／Ｃｌ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、及び１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）を含む（最終）。更に、化合物を入れる各ウェルが、対応する「酵素対照なし」ウェルを有するように、酵素を含まない反応混合物を作成した。２５μｌ／ウェルの最終容積のブラック３８４ウェルプレート（ＮＵＮＣ）で反応を実施した。
プレートにおいて等分する直前に反応混合物において酵素と基質を組み合わせることによって、反応を開始した（又は、「酵素対照なし」プレートでは基質のみ）。Ｂｉｏｔｅｋ μＦｉｌｌ（Ｂｉｏｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して混合物をプレートに等分した。対照混合物を指定ウェルに手作業で追加した。ピン移送によって実験室化合物を所望の濃度で「酵素あり」プレート及び「酵素なし」プレートの両方に追加した。化合物を約５０μＭの最終濃度において少なくとも３つに追加した（２つの酵素反応ありと酵素対照なし）。プレートを３７℃で３０〜６０分培養した。次いで、反応を停止するために、２５μｌの１×ＤｅｖｅｌｏｐｅｒＩＩ（ＢＩＯＭＯＬ）プラス２ｍＭｍｐニコチンアミドを全てのウェルに追加した。信号が発生するように、反応を３７℃において少なくとも３０分放置した。 ３５０〜３８０ｎｍの範囲の波長において励起し、４４０〜４６０ｎｍの範囲の放出光を検出することができるマイクロプレート読取り蛍光計において、プレートを読み取った。ウェル当たり０．１秒の読取り時間を使用した。
以下の陽性対照を使用した：レスベラトロール、レスベラトロール４’’−メチルエーテル（３，５−ジヒドロキシ−４’−メトキシ−ｔｒａｎｓ−スチルベン；本明細書ではＢＭＬ−２３３とも呼ぶ；表１０に記載）、及びピノシルビン；これらはそれぞれＳＩＲＴ１を２．２倍、２．１倍、及び３．２８倍に活性化した。活性化物質は表２１に列挙し
、阻害物質は表２２に列挙する。
（実施例１７：サーチュイン調節物質を使用した萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（ネズミモデル）の処置）
ＡＬＳは、必ず死に至る急速進行性運動ニューロン疾患である。米国だけでも２０，０００人もの人々が冒されており、更に推定で毎年５，０００人がこの疾患に罹患していると診断されている。ＡＬＳは４０歳〜６０歳の患者を冒すことが最も多い。患者の大部分では、ＡＬＳは散発性であり、明確に関連する危険因子はなく無作為に発症するとされている。ＡＬＳの特に重度の影響とされるのは、患者の精神、人格、知能又は記憶に影響は及ばないものの、随意筋や不随意筋を反応、伝達及び制御する能力が失われることである。
放射性標識付き化合物のＣＮＳ貫入及び分布
化合物がＡＬＳの動物モデルにおいて有効性を示すように、ＣＮＳ内において治療濃度を達成し、観測された退行変性に関係するＣＮＳ内の部位に到達しなければならない。ＡＬＳのマウスモデルでは、ニューロン損失の主な部位は、後肢及び尾部を刺激する腰部脊髄である。対象となる化合物がＣＮＳに到達したことを確認するために、脳及び脊髄の貫入及び分布を試験する。対象の化合物を放射性標識付きし、マウスに投与する。ＣＮＳ内の化合物の分布は、オートラジオグラフィー及び抽出によって決定される。
簡潔に言うと、実験時に２０〜２５ｇの重量のオスのスイスウエブスタマウスを２１±２℃の室温において５０±１５％の湿度で、１２時間〜１２時間の明暗サイクルの下に維持する。マウスは市販のマウス食餌及び水道水に自由に摂取することができる。
１４Ｃ標識付きサーチュイン調節物質を２日間１２時間ごとに腹膜内（ｉ．ｐ．）注射としてマウスに投与する。注射する１４Ｃ標識付き化合物の量は、その特定の活性及びｉｎ ｖｉｔｒｏ活性に基づいて決定する。
投与に続いて、３０分、３時間、及び５時間において動物を犠牲にする。脳及び脊髄を迅速に取り除き、２０℃の２−メチルブタンにおいて凍結させ、次いで、切片化又は固体層抽出まで−７０℃未満に維持する。
凍結脳をクリオスタット・チャックの上に取り付け、Ｍｉｃｒｏｍ ＥＭ ５００Ｏミクロトーム・クリオスタットにおいて−２０℃で２０μｍの厚さの冠状切片に切断する。切片をスライドの縁の付近に解凍取付けし、穏やかな空気ストリームの下で一晩乾燥させる。スライドを５℃で３日間１４Ｃ感受性膜に暴露する（Ｈｙｐｅｒｆｉｌｍ ＭＰ、Ａｒｎｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。ＨＰ Ｓｃａｎｊｅｔ ８２００Ｃスキャナを使用して画像を分析し、画像分析ソフトウエアパッケージ（Ｉｍａｇｅ、ＮＩＨソフトウェア）を使用して分析する。オートラジオグラムを定量化するために、１４Ｃ規格（１４Ｃ−ミクロスケール）（３０〜８６０ｎＣｉ／ｇ）を使用する。既知の放射能の規格の密度読取りは、光密度を膜の各シート上の同位体レベルと比較するために行われる。光密度をｎＣｉ／ｇ値に変換するための標準曲線は、線形変換によって最適に適合される。各切片に結合した医薬品の相対量の決定において、光密度の背景読取りを使用する。選択された脳の異なる領域を１４Ｃ標識付き化合物で標識化するために調査する。脳の環椎を使用して領域を識別する（Ｐａｘｉｎｏｓ Ｇ．， Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｋ． Ｂ． Ｊ．， Ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ｂｒａｉｎ ｉｎ ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， ＮｅｗＹｏｒｋ， ２００３）。各領域に結合された１４Ｃ標識付き化合物の量は、各スライドの平均として表される（スライド当たり３切片）。左半球及び右半球の両方に見られる領域から取られたデータは、脳のその領域について全体的な平均を決定するために、各切片からプールされる。
脊髄への化合物の暴露を決定するために、脊髄を均質化し、あらゆる固体をサンプルから除去するために遠心分離する。サンプルの部分標本を９６ウェルプレートにおいて水と共に１％のリン酸と組み合わせて混合する。サンプルをメタノール及び水と平衡しているＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＳｔｒａｔａＸ抽出プレートに追加する。洗浄に続いて、サンプルを１００％のアセトニトリルで清浄な９６ウェルプレートの中に希釈する。サンプルをＮ２のストリームの下で蒸発させ、残留物を溶媒において再構築する。化合物の量を質量分光法によって評価する（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）。
Ｓｔａｔｖｉｅｗソフトウェア（ＢｒａｉｎＰｏｗｅｒ［米国カリフォルニア州カラバサス）を使用して、ＡＮＯＶＡ及びＤｕｎｎｅｔｔの試験によりデータを統計学的有意性について分析する。統計学的有意性はｐ＜０．０５として解釈される。
進行性運動ニューロン疾患（ｐｍｎ／ｐｍｎ）の動物モデルにおける化合物の有効性
ｐｍｎマウスモデルは、運動ニューロンの変性を研究するために広く使用される一般的な動物モデルである。マウスは、進行性運動ニューロノパシに至る突発性染色体劣性突然変異を運ぶ（Ｓｃｈｍａｌｂｒｕｃｈ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ， １９９１． ５０ （３）： ｐ．１９２−２０４）。ｐｍｎ同型接合マウスは、寿命の第３週中に後脚に虚弱を発症し、約６週齢で死亡する。この後者の齢において、動物は、特に胸部及び骨盤の筋肉において深刻な筋衰弱を示す。異型接合ｐｍｎマウスは、表現型としては正常である。組織学的研究が、ｐｍｎ動物の坐骨神経及び横隔膜神経が深刻に影響を受けており（Ｓｃｈｍａｌｂｒｕｃｈ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．，同上；Ｓａｇｏｔ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ， １９９５． ７ （６）： ｐ．１３１３−２２；Ｓａｇｏｔ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ， １９９５． １５ （１１）： ｐ．７７２７−３３；及びＳａｇｏｔ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ， １９９６．
１６ （７）： ｐ．２３３５−４１）、顔面神経核運動ニューロンの３０％が変性している（Ｓｅｎｄｔｎｅｒ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ、１９９２年、３５８ （６３８６）：ｐ．５０２−４）ことを明らかにした。サーチュイン調節物質の可能性がある神経保護特性を調査するために、運動ニューロン疾患のｐｍｎマウスモデルを使用する。疾患の開始、運動機能、運動ニューロンの損失、及びｐｍｎ／ｐｍｎマウスの生存に対するサーチュイン調節物質の効果を決定する。
異型接合ｐｍｎマウスをＣｅｎｔｒｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｉｒｅ（スイス ジュネーブ）のＤｒ．Ａｎｎ Ｋａｔｏの実験室から入手する。ｐｍｎマウスの大きなコロニーを生成する；ｐｍｎ／ｐｍｎ同型接合体は不妊であり、２５％のメンデル比において２重異型接合交差から得られる。１２日齢から、後脚のかぎつめ足の把握活動についてマウスを調査する。衰弱の最初の臨床徴候は通常、１４日から１６日の間に現れる。２週齢において動物を複数の郡に分ける。対象及び処置ｐｍｎマウスは、試験を通して自由に市販の食餌及び水道水を摂取することができる。マウスが乾燥させた食餌及び／又は水に届かないと試験担当者が判断した場合は、水をベースとした栄養ゲルをケージ底部に置き、より長い飲み口を水ボトルに取り付ける。
マウスを以下の４つの試験群に分ける：Ａ群：ビヒクルで処置された陰性対照動物（異型接合体及び野生型マウス）；Ｂ群：ビヒクルで処置された陽性対照動物（ｐｍｎ／ｐｍｎ同型接合体）；Ｃ群：サーチュイン調節物質（投与１）で処置されたｐｍｎ／ｐｍｎ同型接合体；Ｄ群：サーチュイン調節物質（投与２）で処置されたｐｍｎ／ｐｍｎ同型接合体。
簡潔に言うと、Ａ群は、運動ニューロン損失を示さない陰性対照動物として作用する（
異型接合体及び野生型マウス）。Ａ群は試験を通してビヒクルで毎日処置される。Ｂ群は陽性対照動物であり、試験を通してビヒクルを毎日投与される。Ｃ及びＤ群は、２つの異なる投与量のサーチュイン調節化合物で処置される。ｉｎ ｖｉｔｒｏの化合物活性、及び上述されたように放射性標識付き合物を使用して決定されたＣＮＳ貫入に基づいて、投与量を決定する。これらの研究では、注射の間に１０から１２時間を有して試験化合物又はビヒクルを１日に２回投与する。処置は、研究を通して２週齢から投与される。各群の動物を組織学的評価に使用する。運動ニューロン損失の程度及びグリオーシスの程度を評価するために、これらのマウスを後の疾患段階（３５日）において犠牲にする。
この研究について追跡されるパラメータは、体重、行動、運動ニューロン損失、グリオーシス、及び寿命である。研究を通して、体重は、サーチュイン調節物質又はビヒクルを投与する前に毎朝同時刻に動物を計量することによって決定する。初期体重のパーセンテージの変化の累積和として、体重の推移を表す。
行動評価では、以下の行動試験を実行する能力について、マウスを試験する：後足の把握、バー交差、傾斜平面試験、及び把握試験。
後足の把握：この試験は、ｐｍｎマウスがその後脚でケージの側面上につかまる能力を測定する。尾によって頭を下にしてつかまったマウスは、ケージをつかみ、ぶら下がったままでいることが可能である。１５日目という早期段階において、ｐｍｎ同型接合動物は、ケージの側面上につかまることができないと診断することができる。２日ごとにマウスを試験する。
バー交差：この試験では、長さ２５ｃｍの円筒バーを渡る時間を測定する。マウスがバーから落ちた場合、試験は不成功とみなされ、３回繰り返される。２日ごとにマウスを試験する。
傾斜平面試験：最大で５秒以内傾斜平面上に留まる能力について、マウスを１週間に１回試験する。各動物が平面上に留まる傾斜を記録する。
把握試験：最大で３０秒以内水平バーを２回つかむ能力について、マウスを１週間に１回試験する。各動物がバー上に留まる傾斜を記録する。
組織学的分析及び立体解析学的分析では、マウスをリン酸緩衝食塩水、続いてパラホルムアルデヒドで潅流する。脊髄を切開し、腰部セグメントを識別する。組織を事後固定し、ブロックを凍結保護する。運動ニューロンの数を定量化するために、高精度立体解析学的分析を実施する。連続冠状切片を腰部（ＬｌからＬ４）脊髄にわたって切断する。切片をスライドの上に取り付け、クレシル・バイオレットを使用してニッスル基質について染色する。切片の別々のセットを自由浮動切片として収集し、免疫組織化学について処理する。これは、グリオーシス又は星状細胞の程度及び小神経膠併発を決定することを意図する。２重標識免疫蛍光を使用して、切片をＣＤ４０（小神経膠マーカ）及びＧＦＡＰ（星状細胞マーカ）抗体で免疫染色する。
寿命を各試験群について決定する。動物の苦痛を軽減するために、終点（生存）を決定する新しいガイドラインを確立した；動物が以下の何れかができない時、動物を安楽死させる：側面上に置かれた時、１５秒以内に直立する、顔を身づくろいする（片目又は両目の感染によって決定する）、或いはケージの底部に配置された食餌に到達するために、前脚を使用することによってでもケージを動き回る。研究の終了時に陰性対照動物をＣＯ２吸入によって安楽死させる。
データの統計学的評価では、寿命の結果をＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ試験に付す。統計学的有意性を測定する２つの異なる試験、即ちログ−ランク試験及びウィルコクソン試験が使用される。定量的行動測定に関するデータをＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ試験、続いて非パラメータＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ試験によって分析する。有意性はｐ＜０．０５として解釈される。
ＡＬＳ疾患の動物モデルにおける化合物の有効性（ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ）
ＳＯＤ１Ｇ９３ＡマウスをＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから得る（Ｇｕｒｎｅｙ，Ｍ．Ｅ．， ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９４． ２６４ （５１６６）： ｐ．１７７２−５）。マウスは、位置９３においてグリシンからアラニンの置換を含む高レベルのヒトＳＯＤ１を発現する。この突然変異は、家族性ＡＬＳ患者の２０％において突然変異しているのが見られ、したがって、サーチュイン調節物質の有効性の研究について有用で適切なモデルを表す。標準的な実験パラメータにわたるサーチュイン調節物質の効果を調査する：疾患の開始、運動機能、運動ニューロン損失、グリオーシス、及びＳＯＤ１Ｇ９３Ａマウスの生存。
Ｃ５７Ｂ６／ＪマウスとＳＪＬマウスの間を交配である異型接合ハイブリッド線として、Ｇ１Ｈと指定される特定のマウス菌株を維持する。遺伝形質転換雄を非遺伝形質転換Ｂ６ＳＪＬＦ１雌と交配させる。動物がイソフランの吸入によって一時的に麻痺している間に尾の生検から抽出したＤＮＡからＰＣＲ増幅することによって、離乳中の約２１〜３０日齢において動物の遺伝子型を決定する。ＤＮＡ抽出では、ＱｉａｇｅｎのＱＩＡａｍｐ組織キットを使用する。ヒトＳＯＤ１遺伝子のエクソン４に特有のプライマー対を使用して、ＰＣＲ増幅を実施する。３０日齢において、マウスを３つの異なる処置アームに無作為に分類する。全ての動物が、試験を通して市販の飼料及び水道水を自由に摂取することができる。マウスが乾燥飼料及び／又は水に届かないと試験担当者が判断した場合は、水をベースとした栄養ゲルをケージ底部に置き、より長い飲み口を水ボトルに取り付ける。
以下の３つの試験群を研究する：Ａ群：ビヒクルで処置されたＳＯＤ１Ｇ９３Ａマウス（陽性対照群）；Ｂ群：サーチュイン調節物質で処置されたＳＯＤ１Ｇ９３Ａマウス（投与量１）；及びＣ群：サーチュイン調節物質で処置されたＳＯＤ１Ｇ９３Ａマウス（投与量２）。
簡潔に言うと、Ａ群は、運動ニューロン損失を示す陽性対照動物として作用する。Ａ群は、研究を通してビヒクルで毎日処置される。Ｂ及びＣ群は、２つの異なる投与量においてサーチュイン調節化合物で処置される。ｉｎ ｖｉｔｒｏの化合物活性及びＣＮＳ貫入に基づいて、投与量を決定する。これらの研究では、注射の間に１０から１２時間を有して試験化合物又はビヒクルを１日に２回投与する。処置は３０日目に開始され、研究を通して続行する。各群の動物を組織学的評価に使用する。運動ニューロン損失の程度及びグリオーシスの程度を評価するために、これらのマウスを後の疾患段階（１２０日）において犠牲にする。
この研究について追跡されるパラメータは、体重、疾患の開始、歩行、寿命、運動ニューロン損失、及びグリオーシスである。研究を通して、体重は、試験化合物又はビヒクルを投与する前に毎朝同時刻に動物を計量することによって決定する。初期体重のパーセンテージの変化の累積和として、体重の推移を表す。
疾患の開始を決定するために、マウスを週に２回調査する。動物が尾によって短時間ぶら下がってつかまっている時、脚の振るえが最初に現れた日として、開始を定義する。通常これは片足で始まり、続いて両足が振るえ、冒された脚が衰弱する。初期の診断に続いて、後肢の麻痺の早期段階について動物を毎日調査する。
試験群の運動機能を評価するために、歩行分析を実施する。簡潔に言うと、青及び赤の無毒の水ベース塗料にそれぞれ浸漬したマウスの前かぎつめ足及び後かぎつめ足を使用して、足型のパターンを研究する。遠位単部の一方に固定された黒いゴール・ボックスを有する清浄なパースペックス通路にマウスを置く。通路フロアに線を引くために、白色の紙を使用する。マウスは、通路の反対側からゴール・ボックスまで歩くことが可能であり、それにより、足型が紙の上にパターンを残すことが可能である。５つの別々のパラメータを測定する；ストライド長、後かぎつめ足及び前かぎつめ足の基本幅、前かぎつめ足と後かぎつめ足の間の重なり、並びに通路を進行する潜在時間。
寿命の決定、組織学的分析、立体解析学的分析、及び統計学的評価を上述されたように実施する。
（実施例１８：サーチュイン調節物質を使用する多発性硬化症（ＭＳ）の処置（ネズミ調節物質））
多発性硬化症（ＭＳ）は、若い成虫を冒す非外傷性神経学的不能の最も一般的な原因である。推定では世界中で２５０万の人がＭＳを有し、米国では約４００，０００であった（出展：ＮＩＮＤＳ）。ＭＳは、中央神経系の炎症性疾患であり、髄鞘脱落及び軸索損傷により永続的な神経学的不能になる。この疾患は、異なる形態で存在することがあり、例えば、１次進行（寛解のない不能の累積）、又は再発弛張（回復期間が続く急性発作）である。約４０％の患者が、２次進行段階に入る（病状再燃の間に進行性不能に至る不完全回復を有する発作）。ＭＳには治療法はない。疾患の炎症性自己免疫成分を対象とする医薬品が最近承認され、これは再発を制御するようであり、再発弛張から２次進行への進行を遅くするのに有効である可能性がある。しかし、これらの免疫改質の介在は、根底となる軸索損傷には対処せず、したがって、急性髄鞘脱落事象、急性軸索離断、及び軸索損失に起因する神経学的損傷に影響を与えない。
実験自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、プロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）で免疫化することによって誘起されるＭＳの動物モデルである。動物は、ＭＳ患者と同様に、脳、脊椎、及び視神経における炎症、髄鞘脱落、損傷をもたらす免疫応答を展開する。臨床的／神経学的症状の評価、並びに胸部脊髄における髄鞘脱落及び軸索損傷の組織学的分析を調査する。
慢性再発ＤＡＤが、０．２ｍｌの全容積において、ＰＬＰ１３９−１５１ペプチドを含むエマルジョン、並びに１５０μｇのペプチド及び２００μｇのミコバクテリウム結核を含む完全フロイド補助液で皮下（ｓ．ｃ．）注射することによって、８〜１２週の老齢の雌ＳＪＬマウスにおいて誘起される。更に、マウスに０．１ｍｌＰＢＳにおいて２００ｎｇの百日咳毒（Ｌｉｓｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ［米国カリフォルニア州キャンベル］）を０日目（免疫化の日）及び再び２日目に腹膜内（ｉ．ｐ．）注射する。標準的な条件において動物を収容し：一定温度（２２±１℃）、湿度（相対、２５％）、及び１２時間の明／１２時間の暗のサイクル、食餌及び水に自由に摂取することができる。免疫化の後１１日目に開始して、動物を体重及びＥＡＥの臨床徴候について毎日評価する。初期接種から４０日後まで評価を続ける。この時間中、動物は、ＥＡＥの初期段階を受け、続いて回復を経験する。通常ＥＡＥの再発は、免疫化後２０〜３０日に起きる。マウスは、５日以上の安定又は改善した外見の期間後、２日以上臨床スケールについて１だけ増大した場合、再発したとみなされる。
完全フロイントアジュバントを使用してメスのＳＪＬ／Ｊマウスにプロテオリピドタンパク質１３９−１５１ペプチドを皮下（ｓ．ｃ．）注射し免疫化した。マウスにレスベラトロール（４０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ中レスベラトロール１２５ｍＭ；ｐＨ薬６．０）又は
ビヒクル（４０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ）を２００ｍｇ／ｋｇ／日（低用量）又は４００ｍｇ／ｋｇ／日（高用量）の用量で、１１日目（麻痺の発症）から始め３０日間腹腔内投与し、４０日目に潅流した。陽性コントロールとして、免疫抑制薬ＦＫ５０６（タクロリムス）を５ｍｇ／ｋｇ／日で投与した。
治療の初めの数週間に、殆どのマウスが潰瘍及び結痂を発症した。高用量レスベラトロールを投与したマウスは、注射後に非常に刺激を受け、皮のむけた頭部領域を掻き、多くが皮膚の黒変を示した。獣医師の指示に従い、抗生物質治療を適用した。次の１５週間で皮膚病変は概ね消失し、注射後の刺激も寛解した。
潅流時、即ちレスベラトロールの最後の注射から１〜１２５時間後に採血を行った。血液を遠心分離し収集した血清を分析前に冷凍した。
次のスケールを使用して、免疫化後の初めの１１日間、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の臨床症状についてマウスを試験した：０：麻痺はない、１：後脚のわずかな衰弱をともなう尾部の麻痺（マウスは容易に仰向けにできない）、２：後脚の軽度の衰弱（マウスは容易に仰向けにできるが、自力で容易に元に戻る）、３：後脚の中等度の衰弱、４：後脚の中程度に重篤な衰弱、５：後脚の重篤な衰弱、６：後脚の完全な麻痺、７：前足の軽度の衰弱をともなう後脚麻痺、８：前足の中等度の衰弱をともなう後脚麻痺、９：前足の重篤な衰弱をともなう後脚麻痺。治療開始後、マウスを治療状態に盲検化してＥＡＥについて評価した。ＥＡＥの初期臨床エピソードの重症度を評価するため、発病日から始めて１０日間連続して毎日の疾患スコアを加えることによって１０日間の累積疾患スコア（１０Ｄａｙ−ＣＤＳ）を各マウス毎に計算した。慢性的再発ＥＡＥの経緯を通じて重症度を評価するため、発病日から始めマウスが屠殺されるまで毎日疾患スコアを加えることによって全疾患スコアを決定した。ＥＡＥの初期エピソードからの回復後、５日以上スコアが安定又は改善した後に２日以上連続してＥＡＥスコアが１以上増加した場合、マウスは再発したとみなした。
図３７は、４群のＥＡＥスコアの時間変化を示すグラフである。４群は、ビヒクル対照群（３１８〜３１９と標識）、２００ｍｇ／ｋｇの低用量レスベラトロール又はＬｏ ＳＲＴ（３２０−３２１）、４００ｍｇ／ｋｇの高用量レスベラトロール又はＨｉ ＳＲＴ（３２２−３２３）及び５ｍｇ／ｋｇのＦＫ５０６（３２４−３２５）のマウスである。
以下の表は、全試験（全ＥＡＥスコア）及び最後の１０日間の平均ＥＡＥスコアを示す。各データセットは、８匹のマウスからなる群より得られた。低用量レスベラトロール群では、ピーク及び全体の疾患レベルは対照群よりわずかに高かった。高用量レスベラトロール群では、臨床経過は対照とは差が見られなかった。以前の報告と同様に、ＦＫＳ０６（５ｍｇ／ｋｇ）は初期疾患の重症度を低下させ、再発を抑制した。
Figure 2008527002
 免疫化４０日後に、各群のマウスをケタミン／キシラジンの過量投与で屠殺する。脊髄を切開し、１０％緩衝ホルマリンで固定し、パラフィンに埋設する。厚さ５μの切片をヘマトキシリン−エオジン（Ｈ＆Ｅ）及びルクソール・ファスト・ブルー（ＬＦＢ）で染色し、ミエリン喪失を評価する。Ｂｉｅｌｓｈｏｗｅｓｋｙの銀含浸を使用して完全性を評価する。軸索の喪失量を評価するため、パラフィン切片をマウス非燐酸化神経細線維Ｈに
対するモノクローナル抗体（クローンＳＭＩ−３２、Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇｅｒ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌｓ、米国ボルチモア）及びＡＰＰに対するモノクローナル抗体（クローン２２Ｃ１１、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）に曝露する。ＳＭＩ−３２は、Ｃｙ３標識抗体で検出し、蛍光顕微鏡を使用して視覚化する。抗ＡＰＰモノクローナル抗体はＣｏｌｏｎｏＰＡＰによる培養によって検出し、ＡＰＰ陽性軸索は３、３’−ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）で視覚化する。
軸索の喪失の程度を評価するため、スライドガラスを撮像し、治療状態に対して盲検化して免疫組織染色法によって染色した領域を定量化する。軸索の完全性及び脱髄は質的に評価する。
損傷を示す脊髄の割合は、頚髄、胸髄及び腰髄において決定した。各レベルにおいて、全脊髄のモンタージュ写真（最終拡大率１００倍）上で損傷繊維を含む１）脊柱及び２）外側腹側白質索の輪郭を抽出した。２つの領域の損傷部位は、ＳｕｍｍａＳｋｅｔｃｈＩＩＩ（Ｓｕｍｍａｇｒａｐｈｉｃｓ、コネチカット州シーモア）、デジタルタブレット及びＢＩＯＱＵＡＮＴクラッシック９５ソフトウェア（Ｒ＆Ｍ Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ、テネシー州ナッシュビル）を使用して測定した。１）脊柱及び２）外側腹側柱の全領域（損傷及び非損傷領域）においても測定を行った。各切片（マウス１匹当たり１切片）について、各領域（脊柱、外側前柱）毎に累積病巣領域率を計算した。
図３８のグラフは、胸髄の腹側／側面部（上）及び背側（下）の白質における損傷の程度を示す。損傷の程度は、４００ｍｇ／ｋｇの高用量群及びＦＫ５０６群において有意に減少している。各データセットは、８匹のマウスからなる群から得られた。各マウス毎に１枚の脊髄切片を分析した。＊ ｐ＜０．００５。胸髄においては、レスベラトロール（低用量群）はわずかに増加したが、有意ではなく、背側、外側及び腹側白質における損傷の程度は臨床所見と一致している。レスベラトロール（高用量群）では、背側、外側及び腹側白質において損傷の程度が約４０％有意に減少した。対照的にＦＫ５０６（５ｍｇ／ｋｇ）では、以前の報告同様背側、外側及び腹側白質における損傷の程度が９０％以上有意に低減した。
図３９は、ビヒクルで治療した２匹のマウスから得た代表的な胸髄切片である。
図４０は、レスベラトロール（２００ｍｇ／ｋｇ）で治療した２匹のマウスから得た代表的な胸髄切片である。
図４１は、レスベラトロール（４００ｍｇ／ｋｇ）で治療した２匹のマウスから得た代表的な胸髄切片である。
図４２は、ＦＫ５０６（５ｍｇ／ｋｇ）で治療した２匹のマウスから得た代表的な胸髄切片である。
総合すれば、結果は高用量レスベラトロールは、ＭＳモデルにおいて脱髄及び軸索の喪失の両者に対して予防的であることを示す。臨床経過に対する影響の欠如は、本剤がＴ細胞浸潤を低減しなかった（免疫組織染色法によって取り組む必要があるが）ことを示す。
神経変性に対するサーチュイン調節物質の影響を評価するため、疾患過程初期における効果細胞のリンパ球分化を阻害しないことは重要である。したがって、サーチュイン調節物質は臨床的ＥＡＥの発症時に投与する。免疫抑制がＥＡＥの初期段階の臨床的重症度を低下させる要因であるとしても、最近の研究は免疫抑制及び神経保護の組合せが効果的に再発、脱髄及び軸索損傷を防止するために重要であること、又効果的な神経保護がない状
態での慢性的な免疫抑制はＥＡＥ及びおそらくＭＳにおける臨床転帰を悪化させることを示唆している。この問題は、ＰＬＰ誘発ＥＡＥマウスモデルにおける神経保護（サーチュイン調節物質による）と組み合わせた免疫抑制（即ちコパクソン（グラチラマーアセテート））の影響を評価することにより扱われる。
上述の通り、慢性的再発ＥＡＥは誘発される。マウスを以下の３つの治療群に分けた：１群：ビヒクル対照群（シクロデキストリンを毎日腹腔内注射（１２〜３９日）、２群：コパクソン治療群（毎日皮下注射（０〜９日）、及び３群：コパクソン（０〜９日）及びサーチュイン調節物質（１２〜３９日）。上述の通り、疾患進行をモニターし、各群のマウスを屠殺し、採取した脊髄を脱髄、軸索の完全性及び軸索損傷について分析する。
（実施例１９：サーチュイン調節物質を使用したハンチントン舞踏病（マウスモデル）の処置）
ハンチントン舞踏病（ＨＤ）のＲ６／２変異マウスモデルを使用し、ＨＤ疾患病関連症状の軽減におけるサーチュイン調節化合物の有効性を試験する。
Ｒ６／２マウスを少なくとも１２週間サーチュイン調節化合物で処置する。マウスは、ロータロッド、握力、立ち上がり・クライミング、オープンフィールド試験及び体重／生存試験を使用して、４、６、８、１２週齢で評価する（１２週齢のみ試験される握力試験を除く）。
試験中は１２／１２の明暗周期を維持する。室温は２０〜２３℃に維持して、相対湿度は約５０％に保つ。試験中は飼料及び水を自由に供給する。各マウスを用量群間で無作為に割り付け、ケージ数によって釣り合いを保つ。特に断らない限り、試験はマウスの明期中に行う。
ロータロッド：運動協調性及び運動能力は、４、６、８、１２週齢においてロータロッドによって評価する。試験は、別々に３日間、１日につき４回の試験を行う。マウスは、１度に８匹ずつ連続する回転ロッド（Ａｃｃｕｓｃａｎ、オハイオ州コロンブス）に乗せる。マウスには、４ ｒｐｍの低速で５分間の練習期間を与える。５分間の練習期間にマウスがロッドから落ちた場合は、ロッドに戻す。次に、実際の試験の少なくとも１時間前にマウスをホーム又は試験ケージに戻す。
次に、マウスをロータロッドに乗せ、速度を３００秒間で４０ｒｐｍまで徐々に一様に増加させる。マウスが回転ロッドから２０ｃｍ下のフォームパッドに落ちるまでの時間を記録する。如何なる異常行動、即ちセッション試験当たりの回転数を記録する徘徊行動、ロッドへの前進及び糞粒数も記録する。
握力試験：四肢筋肉における筋力を評価するために握力を使用し、１２週齢のマウスを試験する。マウスの尾部を保持し、マウスが両前足で捕まえるまでプッシュプルゲージＳａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（米国カリフォルニア州サンディエゴ）上の５メッシュグリップピースの方へ下げる。マウスをプラットフォームの方へ下げ、実験者はマウスが放すまで一定の力で静かに引張る。前足の握力をひずみ計で記録する。実験者は、マウスの後足がプッシュプルゲージ上のメッシュグリップピースを掴むまでプラットフォームに沿ってマウスを後ろに引き続ける。実験者はマウスが放すまで一定の力で静かに引張る。後足の握力をひずみ計で記録する。試験後、マウスを試験ケージ又はホームケージに戻す。
立ち上がり−クライミング：立ち上がり−クライミング行動は、運動移動及び運動協調性を評価するために使用する。マウスを平らな面に置き、最上部を密閉した１５ｃｍ×２０ｃｍの高さのワイヤーメッシュシリンダをマウスの上に置く。マウスの行動は録画する
。続いて、次のパラメータを５分間測定する：自由な立ち上がりの回数、マウスが壁に接して立ち上がる回数、マウスが１つ、２つ又は３つの足を床から上げる回数、クライミングエピソード（４つの足を上げる）の数、ぶら下がり（メッシュからの）エピソードの数、ハンギング及びクライミングに要した時間。５分のセッション後、マウスをホームケージに戻す。
オープンフィールド−自発運動：マウスは、試験開始の少なくとも１時間前に試験室に順応させる。オープンフィールド試験（ＯＦ）は、不安行動及び運動活動の両者を評価するために使用する。オープンフィールドチェンバーは、赤外線線源（１６×１６×１６）に囲まれたプレキシガラス正方形チェンバー（２７．３×２７．３×２０．３ｃｍ；Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃｓ、バーモント州セントオールバンズ）である。エンクロージュアは、オープンフィールドを中央及び周辺領域に分割して構成される。又、光電池ビームは、ＯＦチェンバーの中央及び周辺部における活動を測定するよう設定される。高レベルの不安又は低活動水準のマウスは、ＯＦエンクロージュアの隅に留まる傾向がある。一方、高活動水準及び低レベルの不安のマウスは、エンクロージュアの中央で長い時間を過ごす傾向がある。水平な活動（移動距離）及び縦の活動（立ち上がり）は連続するビーム遮断から測定する。マウスは、３０分間ＯＦチェンバー内に入れる。中央及び周辺における歩行距離、中央及び周辺における立ち上がり、領域侵入回数及び平均速度を測定する。
体重及び生存：体重は毎日測定する。上述の通り試験したマウスの生存時間を決定する。死亡は、他の測定パラメータと関連して評価する。以前のＲ６／２ハンチントン舞踏病モデルマウスにおける試験では、実験群及び非実験群間で生存時間の相違は認められなかった。
統計解析：データは、一元配置・二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、事後比較によって分析する。ｐ＜０．０５の場合、効果は有意とみなす。データは、平均値及び平均値の標準誤差で表す（ｓ．ｅ．ｍ．）。データが平均値から２標準偏差離れている場合、そのマウスは群から除外する。
（実施例２０：サーチュイン調節物質を使用した化学療法誘発神経障害（げっ歯類モデル）の治療）
抗癌剤タキソール（パクリタキセル）は、卵巣癌、肺癌、乳癌等に効果的な治療薬であるが、抗微小管作用が末梢神経障害を誘発することがある。げっ歯類モデルにおいてタキソールの投与は、１回の大用量でも数回の低用量でも、感覚運動障害及び組織学的に同定された軸索異常を誘発することが示されている。これらのモデルは、様々なタイプの癌における化学療法としてタキソールを投与された患者においてしばしば見られる神経障害を予言すると考えられる。サーチュイン調節化合物の末梢神経系に対するタキソールの影響を減ずる有効性を評価するため、タキソール及びビヒクル又はサーチュイン調節物質で併用治療したマウスにおける感覚運動行動試験及び神経組織の組織学的評価を使用する。
０日目にシリンジ及び無菌注射針を使用して、オスのスプラーグドーリーラット（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ Ｉｎｃ．［米国インディアナ州インディアナポリス］）にタキソールを２０ｍＬ／ｋｇ ｉ．ｐ．（総用量３２ｍｇ／ｋｇ）で腹腔内注射する。第１組のラットは通常、生理食塩溶液ビヒクルで治療する。０日目にラットにタキソールを併用投与し、シリンジ及び無菌注射針を使用して皮下注射する。この投与手順は、タキソール注射の２４時間後及び４８時間後に再度行う。ビヒクルの投与量は１ｍＬ／ｋｇ体重である。第２組のラットは、サーチュイン調節化合物で治療する。ラットは、サーチュイン調節化合物とタキソールの併用治療を０日目に始める。
行動試験：行動試験は、疼痛評価試験のための足熱刺激及び活動のためのオープンフィールド試験からなる。
足熱刺激は、げっ歯類において痛覚過敏及び痛覚鈍麻を評価するために一般的に用いられている方法である。足熱刺激装置（ＵＣＳＤ）を使用して、ラットが後ろ足の下に置かれた熱源に反応して足を上げるまでの潜伏期間を記録する。ラットを一定温度（３０±１℃）に保ったガラス面に乗せ、試験前の約１５分間装置に慣れさせる。２回の足上げ潜伏期間の測定値が互いに２秒以内である場合は各ラット毎に平均する。さもなければ、この基準が満たされるまで、追加試験を行う。ベースライン試験は３日目に行う。４日目及び７日目に更に試験を行う。
オープンフィールド試験は実施例１９に記載の通り行う。
検屍：１４日目にラットをＣＯ２窒息及び頸椎脱臼によって安楽死させる。安楽死後、腰椎の背側神経節、坐骨神経及び後足真皮を採取し、１０％の中性緩衝ホルマリンにて一晩固定する。
組織学：採取した組織をブロックし、パラフィンに埋設し、切片化して、Ｈ＆Ｅで染色する。組織は光学顕微鏡法を使用して評価し、治療計画を盲検化した評価者がスコアを付ける。組織は、切片中に観察される軸索の崩壊の程度及び量に基づき０〜３のスケール（０：軸索の正常外観、１〜２：軸索の軽度から中等度の崩壊、３：軸索の完全な崩壊及びワラーの変性）で評価する。
統計：ラットにおける行動能力に対する時間及び治療の効果を評価するため、足熱刺激及びオープンフィールド測定（群×時間）について二元配置反復測定分散分析を行う。全般的な有意差がある場合は、差が生じたかどうか判断するため特定の時点で要因分散分析を行う。軸索崩壊を評価するスコアのノンパラメトリック分析を使用して、神経解剖学的評価の統計的有意性を評価する。
（実施例２１：アミロイド依存細胞毒性試験のための細胞系アッセイ）
候補化合物のミクログリア依存アミロイド毒性に対する神経保護作用を評価するため、グリア及び皮質ニューロンの混合物を含む初代ニューロン培養を使用する。最近の研究は、この分析においてＳＩＲＴ１過剰発現又はレスベラトロール治療がＮＦ−ｋＢ活性を防止し、ニューロンの生存を増大することを示している（Ｃｈｅｎら２００５年。ＳＩＲＴ１はＮＦκＢシグナリングの阻害によってミクログリア依存性βアミロイド毒性に対して保護する。Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２８０ （４８） ４０３６４）
初代ニューロン培養を確立するために、スプラーグドーリーラットの幼児から生後０日目に皮質を単離する。細胞を培地（ダルベッコ変法イーグル培地、ＤＭＥＭ、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、 グルタマックス０．５ｍＭ、ペニシリン１００Ｕ／ｍＬ、及びストレプトマイシン１００／μｇ／ｍＬ）にて培養する。６日後に、培地をＮ２（ＮＢＡ／Ｎ２）添加Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ Ａ培地と取り替える。７日目に治療を行う。
Ａβ−（１−４２）のオリゴマー製剤は、既に記載の通りに（Ｄａｈｌｇｒｅｎ， ｅｔ ａｌ．， ２００２． Ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ ａｎｄ ｆｉｂｒｉｌｌａｒ ｓｐｅｃｉｅｓ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ−ｂｅｔａ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ａｆｆｅｃｔ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７７： ３２０４６−５３； Ｓｔｉｎｅ， ｅｔ ａｌ．， ２００３．
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ
ｆｏｒ ａｍｙｌｏｉｄ−ｂｅｔａ ｐｅｐｔｉｄｅ ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｉｂｒｉｌｌｏｇｅｎｅｓｉｓ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７８：
１１６１２−２２）調製される。即ち、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＥＩＰ）中で凍結乾燥されたＡβ−（１−４２）（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｐｅｐｔｉｄｅ［米国カリフォルニア州ナパ］より入手可能）を無水ジメチルスルホキシド中で元に戻し（最終濃度、５ｍＭ）、ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で４０〜１００μＭの最終濃度になるように希釈し、４℃、２４時間で、オリゴマー化させる。オリゴマー化は電子顕微鏡により評価する。
細胞を候補化合物と３０〜６０分間前処理し、次いでＡβ溶液（最終濃度、１０μＭ）と処理する。レスベラトロールを陽性対照として含ませる。抗酸化剤として作用し、ＳＩＲＴ１を活性化しないシス−レスベラトロールを、潜在的な抗酸化活性からＳＩＲＴ−依存活性と区別するために、陰性対照としてアッセイに含ませる。化合物を１〜１００μＭの範囲の種々の低、中及び高濃度で、所望の時間培養液に加える。
使用するアッセイ条件下（Ａβなし）での細胞の生存における新規のＳＩＲＴ１活性化因子の効果を測定するため、ＭＴＴ試験により細胞毒性を測定する。細胞毒性に対する効果を達成する濃度の１００倍の薬効血中濃度投与量を示す化合物のみを動物モデルに進めると考えられる。
又、アミロイド毒性における新規のＳＩＲＴ１活性化因子の効果を、免疫組織化学（ＩＨＣ）により検査する。ＩＨＣのために、培養液をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の４％パラホルムアルデヒド中で固定し、０．１％Ｔｒｉｔｏｎで透過処理し、ブロッキング緩衝液（１０％ＦＢＳ及び０．０１％Ｔｒｉｔｏｎを含むＰＢＳ）中に入れる。ニューロンを抗−ＭＡＰ２抗体で免疫染色し、蛍光標識二次抗体で可視化する。ニューロンの欠損を検出するため、蛍光顕微鏡下でランダムな領域中のＭＡＰ２−陽性ニューロンの数を数える。
処置及び未処置の培養液から調製した核抽出物を使用して、電気泳動移動度シフトアッセイ（ＥＭＳＡ）によりＮＦ−κＢ活性化を評価する。二本鎖ＮＦ−κＢコンセンサスオリゴヌクレオチド（Ｓｕｎｇ， ｅｔ ａｌ．， ２００４，インドメタシンによる核因子κＢ活性の調節はＡβレベルに影響を及ぼすが、アルツハイマー病のモデルにおけるＡβ前駆体代謝に影響を及ぼさない、Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １６５： ２１９７−２０６）を、５’末端標識及び精製後にプローブとして使用する。結合反応のために、核抽出物（１０μｇタンパク質）を放射性標識プローブ（２．５×１０4ｃｐｍ）とインキュベ
ートする。競合オリゴヌクレオチドを５０倍のモル過剰量で反応物に加える。結合反応の産物を５％非変性ポロアクリルアミドによるゲル電気泳動によって分離する。ゲルを乾燥し、オートラジオグラフィーにより解析する。
皮膚培養における内因性アセチル化ＮＦκ−Ｂ及び全ＮＦ−κＢのレベルを、抗−ａｃ−ｌｙｓ３１０及び抗−ＲｅｌＡ／ｐ６５抗体を使用したウェスタンブロット解析により測定する。溶解緩衝液（１０％ＳＤＳ、６２．５ｍＭ トリス ｐＨ６．８、５ｍＭＥＤＴＡ）中で、細胞をホモジナイズする。試料を等量のローディング緩衝液（６２．５ｍＭ
Ｔｒｉｓ ｐＨ６．８、２０％グリセロール、２００ｍＭ ＤＴＴ、０．２％ブロモフェノールブルー）と混合し、１２．５％ポリアクリルアミドゲルで電気泳動する。試料をＩｍｍｏｂｉｌｏｎ Ｐ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に転写する。ブロットをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中の５％粉乳、０．５％ＢＳＡ中で１時間ブロッキングし、一次抗体と１時間インキュベーションし、次いで検出する。次いで、ブロットを細片化し、タンパク質の負荷を制御するため、β−アクチン抗体と再プローブする。
同等物
本発明は、特にサーチュイン活性化化合物及びその使用方法を提供する。これまで本発明の具体的な実施態様について考察してきたが、前記の明細書は例示的案な目的を持ち、
限定的な目的を持たない。本発明の多くの変形は、本明細書を調べることで当業者には明らかとなる。本発明の全範囲は、同等物の全範囲、明細書、このような変形と共に、請求の範囲を参照することにより判断する必要がある。
参考文献による引用
本明細書中で言及される全ての特許出願および特許（以下に列挙されるものを含む）は、その各々の特許出願および特許が具体的かつ別個に参考として援用されると示されたかのように、その全体が本明細書中に参考として援用される。対立する場合（本明細書中の任意の定義を含む）には、本願が優先される。
公共のデータベース（例えば、Ｔｈｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｇｅｎｏｍｉｃ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＴＩＧＲ）（ｗｗｗ．ｔｉｇｒ．ｏｒｇ）、および／またはＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）によって管理されているもの）におけるエントリーと関連するアクセッション番号を参照する、任意のポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列もまた、その全体が参考として援用される。
以下もまた、参考として援用される：ＰＣＴ公報ＷＯ２００５／００２６７２号；ＷＯ２００５／００２５５５号；およびＷＯ２００４／０１６７２６号、米国特許公開第２００２／００４９１７６号。
図１は、遺伝子組み換えヒトＳＩＲＴ１の動態に対するレスベラトロールの作用を示す。図１ａ：２５μＭ ＮＡＤ＋、２５μＭ ｐ５３−３８２アセチル化ペプチドにおけるＳＩＲＴ１触媒反応速度のレスベラトロール用量依存性。相対初速度は、それぞれ脱アセチル化から０、５、１０及び２０分後に得られたデータによる蛍光勾配（任意蛍光単位、ＡＦＵ）と時間プロットに由来する２回の測定値の平均値である。図１ｂ：１００μＭレスベラトロールの存在下（Δ）又は非存在下（ｖ）におけるｐ５３−３８２アセチル化ペプチド濃度を関数とした、３ｍＭ ＮＡＤ＋におけるＳＩＲＴ１の初速度。線はＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ式に対する非線形最小二乗法のフィッティングを表す。動態定数：Ｋｍ（対照、ｖ）＝６４μＭ、Ｋｍ（＋レスベラトロール、Δ）＝１．８μＭ；Ｖｍａｘ（対照、ｖ）＝１１０７ ＡＦＵ／分、Ｖｍａｘ（＋レスベラトロール、Δ）＝９２６ ＡＦＵ／分。図１ｃ：１００μＭレスベラトロールの存在下（Δ）又は非存在下（ｖ）におけるＮＡＤ＋濃度を関数とした、１ｍＭ ｐ５３−３８２アセチル化ペプチドにおけるＳＩＲＴ１の初速度。線はＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ式に対する非線形最小二乗法のフィッティングを表す。動態定数：Ｋｍ（対照、ｖ）＝５５８μＭ、Ｋｍ（＋レスベラトロール、Δ）＝１０１μＭ；Ｖｍａｘ（対照、ｖ）＝１８６３ ＡＦＵ／分、Ｖｍａｘ（＋レスベラトロール、Δ）＝１７４９ ＡＦＵ／分。図４ｄ：ニコチンアミドによるＳＩＲＴ１の阻害に対するレスベラトロールの作用。動態定数は対照の定数（ニコチンアミドなし、レスベラトロールなし）に相対するものとして示されており、２回の測定値の平均を表す。エラーバーは平均値の標準誤差である。各実験の可変基質（Ｎ＝ＮＡＤ＋、Ｐ＝ｐ５３アセチル化ペプチド）、ニコチンアミドの存在／非存在（＋／−）、及びレスベラトロール濃度（μＭ）は、Ｋｍ及びＶｍａｘバーの各組の下に示す。 図２は、Ｓｉｒ２及び出芽酵母の寿命に対するポリフェノール類の作用を示す。図２ａ：レスベラトロール濃度を関数とした、遺伝子組み換えＧＳＴ−Ｓｉｒ２の脱アセチル化初速度。速度は１００μＭ ”Ｆｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ”アセチル化リジン基質（ＦｄＬ）に３ｍＭ ＮＡＤ＋（Δ）を添加したもの、又は２００μＭ ｐ５３−３８２アセチル化ペプチド基質に２００μＭ ＮＡＤ＋（ｖ）を添加したものの何れかにより、所定のレスベラトロール濃度において測定した。図２ｂ：特に記載のない限り、１０μＭの各化合物が添加された最終２％グルコース培地において説明される通りに３７、個々の酵母を極微操作することによって寿命分析を測定。野生型の平均寿命：２２．９世代；ケルセチンを添加した場合：２３．４世代；ピセアタンノールを添加した場合：２４．０世代。図２ｃ：野生型の平均寿命：２２．９世代；フィセチンを添加した場合：３０．０世代；ブテインを添加した場合：３５．５世代；レスベラトロールを添加した場合：３６．８世代。図２ｄ：未処理の野生型の平均寿命：２１．０世代；レスベラトロールの添加による増殖：１０μＭにて３５．７世代、１００μＭにて２９．４世代、５００μＭにて２９．３世代。 図３は、レスベラトロールがＣＲを模倣しｒＤＮＡ組み換えを抑制することによって、寿命を延ばすことを示す。酵母の寿命は図２に記載の通り測定した。図３ａ：未処理の野生型（ｗｔ）の平均寿命：１９．０世代；レスベラトロールを添加した野生型（ｗｔ＋Ｒ）：３７．８世代；レスベラトロールを添加したグルコース制限型（ＣＲ＋Ｒ）：３９．９世代。図３ｂ：野生型ｓｉｒ２Δの平均寿命：９．９世代、レスベラトロールを添加したｓｉｒ２Δ：１０．０世代；ｐｎｃｌΔ：１９．２世代；レスベラトロールを添加したｐｎｃｌΔ：３３．１世代。図３ｃ：レスベラトロールはニコチンアミド（ＮＡＭ）の存在下又は非存在下において、リボソームＤＮＡの組み換えの発現率を抑制する。発現率はｒＤＮＡの遺伝子座（ＲＤＮｌ）からのＡＤＥ２マーカー遺伝子の喪失によって決定した。図３ｄ：レスベラトロールはｓｉｒ２系においてｒＤＮＡの組み換えを抑制しない。図３ｅ：レスベラトロール及びその他のサーチュイン活性化物質は、２ｘＳＩＲ２系に比べてｒＤＮＡサイレンシングを有意に増加させない。前処理した細胞（ＲＤＮｌ：：ＵＲＡ３）をＳＣ又は５−フルオロロチン酸（５−ＦＯＡ）を伴うＳＣの何れかの上に１０倍連続希釈液として培養しスポットした。このアッセイで、ｒＤＮＡサイレンシングの増加は、５−ＦＯＡ培地上の生存率の上昇をもたらしている。図３ｆ：ＦＯＡ／全プレート上の生存細胞数を計数することによる、ｒＤＮＡサイレンシングに対するレスベラトロールの作用の定量化。 図４は、レスベラトロール及びその他のポリフェノール類がヒト細胞においてＳＩＲＴ１の活性を刺激することを示す。図４ａ：蛍光細胞透過性基質であるＦｄＬ（”Ｆｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ”， ＢＩＯＭＯＬ）を使用した細胞内脱アセチル酵素のアッセイ法。ＦｄＬ（２００μＭ）を増殖培地に添加し、細胞を１〜３時間インキュベートしてＦｄＬが細胞内に入り込むようにし、リジン脱アセチル化産物（ｄｅＡｃ−ＦｄＬ）が細胞内に蓄積するようにする。１μＭ ＴＳＡ、１ｍＭニコチンアミドの存在下で洗剤を使用して細胞を融解する。非細胞透過性の顕色剤（ＢＩＯＭＯＬ）を添加して、特にｄｅＡｃ−ＦｄＬから発蛍光団を放出させる。図４ｂ：ＳＩＲＴ１活性化ポリフェノール類は、ＨｅＬａ Ｓ３細胞によるＴＳＡ低感受性のＦｄＬ脱アセチル化を刺激することができる。細胞はＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ中で付着しながら増殖し、２００μＭ ＦｄＬ、１μＭ ＴＳＡ及びビヒクル（０．５％最終ＤＭＳＯ、対照）又は所定の化合物５００μＭの何れかで１時間処理した。その後、細胞内のｄｅＡｃ−ＦｄＬの蓄積を図４ａで概説した通りに測定した。各化合物の細胞内ｄｅＡｃ−ＦｄＬレベル（６連平均）を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＳＩＲＴ１ポリフェノールスクリーンで得られた対照速度に対する比率を横軸としてプロットする（表１、追加表１及び３を参照）。図４ｃ：ＤＭＥＭ／１０％ ＦＣＳ中で９０％以上のコンフルエンスに増殖したＵ２ＯＳ骨肉腫細胞を、γ線照射（ＩＲ）０〜１０グレーに曝露した。照射から４時間後に全細胞ライセートを調製し、所定の抗体を使用してウェスタンブロッティングによる検出を行った。図４ｄ：上述の通りに培養したＵ２ＯＳ細胞を所定量のレスベラトロール又は０．５％ＤＭＳＯブランクで４時間前処理して、０又は５０Ｊ／ｃｍ２のＵＶ照射に曝露した。ライセートを調製し、ｃに記載の通りにウェスタンブロットで分析した。図４ｅ：野生型ＳＩＲＴ１又はドミナントネガティブ型ＳＩＲＴ１−Ｈ３６３Ｙ（ＳＩＲＴ１−ＨＹ）タンパク質を発現するヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）を上述の通りに培養し、所定量のレスベラトロール又は０．５％ＤＭＳＯブランクで４時間前処理して、上述の通りに５０Ｊ／ｃｍ２のＵＶ照射に曝露した。ライセートを調製し、上述の通りに分析した。 図５は、細胞内脱アセチル化活性が細胞透過性の蛍光ＨＤＡＣ及びサーチュイン基質を使用して測定できる可能性があることを示す。ＨｅＬａ Ｓ３細胞はＤＭＥＭ／１０％ ＦＣＳ中でコンフルエンスまで増殖した後、所定の時間、３７℃で２００μＭ ＦｄＬを含有する新鮮培地でインキュベートした。細胞内及び培地内の脱アセチル化基質（ｄｅＡｃ−ＦｄＬ）のレベルを製造業者の説明書（ＨＤＡＣアッセイキット、ＢＩＯＭＯＬ）に従って測定した。全てのデータポイントは２回の測定値の平均を表す。図５ａ：１μＭ トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）の存在下（Δ）又は非存在下（ｖ）における培地内濃度（［ｄｅＡｃ−ＦｄＬ］ｏ）に対する細胞内濃度（［ｄｅＡｃ−ＦｄＬ］ｉ）の濃度比率。図５ｂ：１μＭ ＴＳＡの存在下（Δ）又は非存在下（ｖ）における脱アセチル化基質（ｄｅＡｃ−ＦｄＬ）の総蓄積量。図５ｃ：１μＭ ＴＳＡの存在下（Δ）又は非存在下（ｖ）における脱アセチル化基質（ｄｅＡｃ−ＦｄＬ）の細胞内蓄積量。 図６は、遺伝子組み換えＳＩＲＴ１の脱アセチル化が起こりやすい部位を示す。脱アセチル化の初速度を、ヒトヒストンＨ３、Ｈ４及びｐ５３配列の小領域に基づき、一連の蛍光アセチル化ペプチド基質について測定した（棒グラフ下の基質名の略号及びペプチド配列の一文字を参照）。遺伝子組み換えヒトＳＩＲＴ１（１μｇ、ＢＩＯＭＯＬ）を、所定の蛍光アセチル化ペプチド基質及び５００μＭ ＮＡＤ＋と共に共に３７℃で１０分間インキュベートした。１ｍＭニコチンアミドを添加することにより反応を中止し、脱アセチル化依存性蛍光シグナルを測定した。 図７は、レスベラトロール濃度を関数としたＳＩＲＴ２活性のグラフである。 図８は、ｈＳＩＲＴ２、ｈＳＩＲＴ１及び出芽酵母Ｓｉｒ２のアミノ酸配列の整列化を示す。 図９Ａは、ＳＩＲＴ１反応速度のレスベラトロール及びＢＭＬ−２３０の用量反応を示す。図９Ｂは、活性化物質の濃度を関数としたレスベラトロール活性化ＳＩＲＴ１速度に対するＢＭＬ−２３０活性化ＳＩＲＴ１速度の比率を示す（比率は図９Ａのデータから算出）。 図１０は、後生動物のサーチュインに対するポリフェノールのＳＴＡＣの作用を示す。図１０ａ：ヒト、酵母、シノラブダイティス・エレガンス及びキイロショウジョウバエ由来のＳｉｒ２ポリペプチドを整列させて保存性の高い領域を示した概略図。ＮＡＤ＋結合ポケットを形成するアミノ酸（灰色）及び基質結合窩（黒色）を形成するアミノ酸を示す。百分率はＳＩＲＴ１との相同性を示す。図１０ｂ：ショウジョウバエＳ２細胞におけるＮＡＤ＋依存性、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）低感受性の脱アセチル化酵素の活性に対するポリフェノールのＳＴＡＣ（５００μＭ）の作用。図１０ｃ：ＳＴＡＣ（１０μＭ）による組み換えＳＩＲ−２．１の刺激比。図１０ｄ：ＳＴＡＣ（１０μＭ）による組み換えｄＳｉｒ２の刺激比。値は少なくとも３回の測定値の平均である（＋／−標準誤差）。図１０ｅ：レスベラトロールによるシノラブダイティス・エレガンスＳＩＲ−２．１の用量依存性の活性化。蛍光アセチル化リジン基質（Ｆｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ）を使用して速度を測定した。図１０ｆ：レスベラトロールによるショウジョウバエｄＳｉｒ２の用量依存性の活性化。図１０ｇ：１００μＭレスベラトロールの存在下又は非存在下におけるＮＡＤ＋濃度を関数とした１０μＭ Ｆｌｕｏｒ ｄｅ ＬｙｓにおけるＳＩＲ−２．１の初速度。ＡＦＵ（任意蛍光単位）。 図１１は、レスベラトロールの存在下でのシノラブダイティス・エレガンスの生存率を示す。図１１ａ：１００μＭレスベラトロールで処理し、加熱死菌のＯＰ５０ Ｅ．ｃｏｌｉを摂取させた成虫の野生型Ｎ２シノラブダイティス・エレガンスの生存。対照群（▲、ｎ＝４７）と比べた平均寿命は、１００μＭレスベラトロール群（■、ｎ＝４６）で１４．５％上昇した（ログランク検定、Ｐ＜０．０００１）。図１１ｂ：レスベラトロールで処理し、加熱死菌のＯＰ５０を摂取させたｓｉｒ−２．１変異型の生存。ｓｉｒ−２．１成熟動物の寿命は、Ｎ２対照群と比べて有意に異なっておらず（ログランク検定、Ｐ＝０．６８）、１００μレスベラトロールのｓｉｒ−２．１変異型動物の寿命に対する作用は統計学的に有意でなかった（５．２％の延長、ログランク検定、Ｐ＝０．０５８；ｎ＝対照群６０匹、処理群５８匹）。図１１ｃ：１００μＭレスベラトロールで処理し、生存ＯＰ５０を摂取させた野生型Ｎ２シノラブダイティス・エレガンスの生存（１２．６％の延長、Ｐ＜０．０００１；ｎ＝対照群４７匹、処理群６７匹）。図１１ｄ：１００μＭレスベラトロールで処理し、生存ＯＰ５０を摂取させたｓｉｒ−２．１変異型の生存（３．３％の延長、Ｐ＝０．８１；ｎ＝対照群５７匹、処理群５１匹）。図１１ｅ：１００μＭレスベラトロールで処理した雌雄同体成虫の生殖能力。対照群：虫卵１０６個／蠕虫５匹／５時間（ｓ．ｄ． １０．０）；レスベラトロール処理群：虫卵９９個／蠕虫５匹／５時間（ｓ．ｄ． １３．０）。図１１ｆ：１００μＭレスベラトロールで処理したＬ４幼虫及び雌雄同体成虫の摂食速度。生存ＯＰ５０を摂取させたＬ４：対照群３１０±１０．２回吸上げ／分、レスベラトロール群３１５±９．８回／分；死菌ＯＰ５０を摂取させた成虫：対照群２２８±２６．２回／分、レスベラトロール群２８３±３１．９回／分；生存ＯＰ５０を摂取させた成虫：対照群３８３±１６．０回／分、レスベラトロール群３８３±２２．７回／分。 図１２は、レスベラトロール又はフィセチンを摂取させた野生型キイロショウジョウバエ雌成虫の生存率を示す。図１２ａ：１５％ＳＹ培地上のＣａｎｔｏｎ−Ｓ。図１２ｂ：２種類の濃度のレスベラトロールを添加した５％ＳＹ培地上のＣａｎｔｏｎ−Ｓ。図１２ｃ：３％ＣＳＹ培地上のｙｗ株。図１２ｄ：２種類の濃度のレスベラトロールを添加した２％ＣＳＹ培地上のｙｗ株。図１２ｅ：１００μＭレスベラトロール又はフィセチンを添加した３％ＣＳＹ培地上のｙｗ株。図１２ｆ：１００μＭレスベラトロール又はフィセチンを添加した２％ＣＳＹ培地上のｙｗ株。本図、雄及び追加試験に関する統計生命表を表２０に示す。図１２ｇ：０又は１０μＭレスベラトロールを添加した１５％ＳＹ培地上のＣａｎｔｏｎ−Ｓを５日間隔で推定した場合の雌毎の一日生殖能力の平均（標準誤差）。図１２ｈ：穀物充填アッセイにおけるレスベラトロールを添加した飼料又は添加しない飼料を摂取するｙｗ雌の比率（標準誤差）。図１２ｉ：レスベラトロール（１０μＭ）を添加した飼料又は添加しない飼料を摂取するＣａｎｔｏｎ−Ｓ雄雌の体容量の平均（標準誤差）。 図１３は、レスベラトロール（１００μＭ）を摂取させた、突然変異対立遺伝子ｄＳｉｒ２を有するキイロショウジョウバエ成虫の生存を示す。機能喪失型の遺伝子型ｄＳｉｒ２４．５／ｄＳｉｒ２５．２６を有する雌（図１３ａ）及び雄（図１３ｂ）。強度に低次形態の遺伝子型ｄＳｉｒ２１７／ｄＳｉｒ２ＫＧ００８７１を有する雌（図１３ｃ）及び雄（図１３ｄ）。 図１４は、対照群及びレスベラトロール投与群の死亡率を示す。死亡率は、ｌｎ（−ｌｎ（ｐｘ））で推定した（式中ｐｘはｘ日目〜ｘ＋１日目における生存の確率）。図１４ａ：加熱死菌ＯＰ５０ Ｅ．ｃｏｌｉを摂取させたシノラブダイティス・エレガンス野生型Ｎ２。図１４ｂ：生存ＯＰ５０ Ｅ．ｃｏｌｉを摂取させたシノラブダイティス・エレガンス野生型Ｎ２。図１４ａ及びｂでは、死亡率が確認された日のみで死亡率をプロットする。図１４ｃ：１５％ＳＹ飼料に有効量のレスベラトロールを添加した試験１のキイロショウジョウバエ野生型雌。図１４ｄ：１５％ＳＹ飼料に有効量のレスベラトロールを添加した試験１のキイロショウジョウバエ野生型雄。図１４ｃ及びｄでは、ｐｘの３日間の移動平均から死亡率を平滑化する。 図１５は、ＳＩＲＴ１の反応速度の１００μＭ植物ポリフェノール類による刺激を示す（表１）。 図１６は、１００μＭスチルベン類及びカルコン類のＳＩＲＴ１の反応速度に対する作用を示す（追加表１）。 図１７は、１００μＭフラボン類のＳＩＲＴ１の反応速度に対する作用を示す（追加表２）。 図１８は、１００μＭフラボン類のＳＩＲＴ１の反応速度に対する作用を示す（追加表３）。 図１９は、１００μＭイソフラボン類、フラバノン類及びアントシアニジン類のＳＩＲＴ１の反応速度に対する作用を示す（追加表４）。 図２０は、１００μＭカテキン類（フラバン−３−ｏｌ）のＳＩＲＴ１の反応速度に対する作用を示す（追加表５）。 図２１は、１００μＭフリーラジカル保護化合物のＳＩＲＴ１の反応速度に対する作用を示す（追加表６）。 図２２は、１００μＭのその他の化合物のＳＩＲＴ１の反応速度に対する作用を示す（追加表７）。 図２３は、１００μＭの種々の調節物質のＳＩＲＴ１の反応速度に対する作用を示す（追加表８）。 図２４は、１００μＭの新しいレスベラトロール類似体のＳＩＲＴ１の反応速度に対する作用を示す（表９）。 図２５は、１００μＭの新しいレスベラトロール類似体のＳＩＲＴ１の反応速度に対する作用を示す（表１０）。 図２６は、１００μＭの新しいレスベラトロール類似体のＳＩＲＴ１の反応速度に対する作用を示す（表１１）。 図２７は、１００μＭの新しいレスベラトロール類似体のＳＩＲＴ１の反応速度に対する作用を示す（表１２）。 図２８は、１００μＭの新しいレスベラトロール類似体のＳＩＲＴ１の反応速度に対する作用を示す（表１３）。 図２９は、レスベラトロール類似体の合成プロセスにおける中間産物を示す（表１４）。 図３０は、レスベラトロール類似体の合成プロセスにおける中間産物を示す（表１５）。 図３１は、レスベラトロール類似体の合成プロセスにおける中間産物を示す（表１６）。 図３２は、レスベラトロール類似体の合成プロセスにおける中間産物を示す（表１７）。 図３３は、レスベラトロール類似体の合成プロセスにおける中間産物を示す（表１８）。 図３４は、キイロショウジョウバエに対するレスベラトロールの作用を示す（表２０）。 図３５Ａ〜Ｇは、サーチュイン活性化物質及びＳＩＲＴ１の活性化倍率を示す（表２１）。 図３５Ａ〜Ｇは、サーチュイン活性化物質及びＳＩＲＴ１の活性化倍率を示す（表２１）。 図３５Ａ〜Ｇは、サーチュイン活性化物質及びＳＩＲＴ１の活性化倍率を示す（表２１）。 図３５Ａ〜Ｇは、サーチュイン活性化物質及びＳＩＲＴ１の活性化倍率を示す（表２１）。 図３５Ａ〜Ｇは、サーチュイン活性化物質及びＳＩＲＴ１の活性化倍率を示す（表２１）。 図３５Ａ〜Ｇは、サーチュイン活性化物質及びＳＩＲＴ１の活性化倍率を示す（表２１）。 図３５Ａ〜Ｇは、サーチュイン活性化物質及びＳＩＲＴ１の活性化倍率を示す（表２１）。 図３６は、サーチュイン阻害物質及びＳＩＲＴ１の抑制倍率を示す（表２２）。 図３７は、時間の経過に伴うＥＡＥスコアのプロットを示す。動物からなる４つの群には、ビヒクルの対照群（標式３１８−３１９）；２００ｍｇ／ｋｇレスベラトロール群（３２０−３２１）；４００ｍｇ／ｋｇレスベラトロール群（３２２−３２３）；及び５ｍｇ／ｋｇ ＦＫ５０６群（３２４−３２５）がある。 図３８は、胸髄の白質の外側／腹側（上）及び背側（下）における損傷度のプロットを示す。動物にはビヒクル、２００ｍｇ／ｋｇレスベラトロール（低用量レスベラトロール）、４００ｍｇ／ｋｇレスベラトロール（高用量レスベラトロール）又はＦＫ５０６を投与した。 図３９は、ビヒクルを投与したマウス２例の胸髄の代表的な切片を示す。 図４０は、レスベラトロール（２００ｍｇ／ｋｇ）を投与したマウス２例の胸髄の代表的な切片を示す。 図４１は、レスベラトロール（４００ｍｇ／ｋｇ）を投与したマウス２例の胸髄の代表的な切片を示す。 図４２は、ＦＫ５０６（５ｍｇ／ｋｇ）を投与したマウス２例の胸髄の代表的な切片を示す。

Claims (50)

  1. 神経変性障害を処置又は予防する必要のある対象に対して、１８ｍｇ／ｋｇのレスベラトロールと同等又はそれより大きいサーチュイン活性化作用を有するサーチュイン活性化化合物を毎日投与することを含む、対象の神経変性障害を処置又は予防する方法。
  2. 前記サーチュイン活性化化合物が、化学式１〜２５、３０、３２〜６５及び６９〜８８からなる群から選択される化学式を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記サーチュイン活性化化合物がレスベラトール、フィセチン、ブテイン、ピセアタンノール又はケルセチンである、請求項１に記載の方法。
  4. 更に治療有効量の抗神経変性剤を対象に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
  5. 前記神経変性障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルーゲーリック病）、びまん性レヴィー小体病、有棘赤血球舞踏病、原発性側索硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）及びフリードライヒ失調症からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  6. 前記対象がヒトである、請求項１に記載の方法。
  7. 前記対象がミトコンドリア活性の上昇から利益を受ける、請求項１に記載の方法。
  8. 前記サーチュイン活性化化合物が、ミトコンドリアの質量を増加させずにミトコンドリア活性を上昇させる、請求項７に記載の方法。
  9. 前記サーチュイン活性化化合物がミトコンドリアの質量を増加させる、請求項７に記載の方法。
  10. 神経変性障害を処置又は予防する必要のある対象に対して、治療有効量のサーチュイン活性化化合物、及びＰＰＡＲアゴニストを投与することを含む、対象の神経変性障害を処置又は予防する方法。
  11. 前記サーチュイン活性化化合物が、化学式１〜２５、３０、３２〜６５及び６９〜８８からなる群から選択される化学式を含む、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記サーチュイン活性化化合物がレスベラトール、フィセチン、ブテイン、ピセアタンノール又はケルセチンである、請求項１０に記載の方法。
  13. ゼ塩基ＰＰＡＲアゴニストがＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト又はＰＰＡＲδアゴニストである、請求項１０に記載の方法。
  14. 前記神経変性障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルーゲーリック病）、びまん性レヴィー小体病、有棘赤血球舞踏病、原発性側索硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）及びフリードライヒ失調症からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
  15. 前記対象がヒトである、請求項１０に記載の方法。
  16. 神経変性障害を処置又は予防する必要のある対象に対して、治療有効量のサーチュイン活
    性化化合物及び抗炎症剤を投与することを含む、対象の神経変性障害を処置又は予防する方法。
  17. 前記神経変性障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、ハンチントン舞踏病（ＨＤ）及びその他のポリグルタミン病、パーキンソン病（ＰＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルーゲーリック病）、又は多発性硬化症（ＭＳ）である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記サーチュイン活性化化合物が、化学式１〜２５、３０、３２〜６５及び６９〜８８からなる群から選択される化学式を含む、請求項１６に記載の方法。
  19. 前記サーチュイン活性化化合物がレスベラトール、フィセチン、ブテイン、ピセアタンノール又はケルセチンである、請求項１６に記載の方法。
  20. 前記抗炎症剤がステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、又は非ステロイド系免疫調整剤である、請求項１６に記載の方法。
  21. 前記対象がヒトである、請求項１６に記載の方法。
  22. 神経変性障害を処置又は予防する必要のある対象に対して、治療有効量のＰＰＡＲδアゴニストを投与することを含む、対象の神経変性障害を処置又は予防する方法。
  23. 前記ＰＰＡＲδアゴニストがＧＷ０７４２又はＧＷ５０１５１６である、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記対象がヒトである、請求項２２に記載の方法。
  25. 前記神経変性障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルーゲーリック病）、びまん性レヴィー小体病、有棘赤血球舞踏病、原発性側索硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）及びフリードライヒ失調症からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
  26. 神経細胞を、サーチュインの活性又はタンパク質レベルを増加させる薬剤と接触させることを含む、神経細胞の外傷を予防又は処置する方法。
  27. 化学療法誘発性神経障害を処置又は予防する必要のある対象に対して、細胞中のサーチュインの活性又はタンパク質レベルを増加させる薬剤を治療有効量投与することを含む、対象の化学療法誘発性神経障害を処置又は予防する方法。
  28. 前記化学療法剤がビンカアルカロイド又はシスプラチンを含む、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記ビンカアルカロイドがビンブラスチン、ビンクリスチン又はビンデシンである、請求項２７に記載の方法。
  30. 前記薬剤がサーチュイン活性化化合物、その塩又はプロドラッグである、請求項２７に記載の方法。
  31. 前記サーチュイン活性化化合物が、化学式１〜２５、３０、３２〜６５及び６９〜８８からなる群から選択される化学式を含む、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記サーチュイン活性化化合物がレスベラトール、フィセチン、ブテイン、ピセアタンノール又はケルセチンである、請求項３０に記載の方法。
  33. 前記治療有効量が、１８ｍｇ／ｋｇのレスベラトロールと同等又はそれ以上のサーチュイン活性化作用を有するサーチュイン活性化化合物の量である、請求項３０に記載の方法。
  34. 前記対象がヒトである、請求項２７に記載の方法。
  35. 虚血性事象又は疾患に関連する神経障害を処置又は予防する必要のある対象に対して、細胞中のサーチュインの活性又はタンパク質レベルを増加させる薬剤を治療有効量投与することを含む、虚血性事象又は疾患に関連する神経障害を処置又は予防する方法。
  36. 前記虚血性事象が脳卒中、冠動脈性心疾患、脳卒中、気腫、出血性ショック、不整脈（心房細動等）、末梢血管疾患又は移植関連障害である、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記虚血性事象がうっ血性心不全又は心筋梗塞である、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記薬剤がサーチュイン活性化化合物、その塩又はプロドラッグである、請求項３５に記載の方法。
  39. 前記サーチュイン活性化化合物が、化学式１〜２５、３０、３２〜６５及び６９〜８８からなる群から選択される化学式を含む、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記サーチュイン活性化化合物が、レスベラトール、フィセチン、ブテイン、ピセアタンノール又はケルセチンである、請求項３８に記載の方法。
  41. 前記治療有効量が、１８ｍｇ／ｋｇのレスベラトロールと同等又はそれ以上のサーチュイン活性化作用を有するサーチュイン活性化化合物の量である、請求項３８に記載の方法。
  42. 前記対象がヒトである、請求項３５に記載の方法。
  43. ポリグルタミン病を処置又は予防する必要のある対象に対して、治療有効量のサーチュイン活性化化合物及びＨＤＡＣ Ｉ／ＩＩ阻害物質を投与することを含む、ポリグルタミン病を処置又は予防する方法。
  44. 前記ポリグルタミン病が、球脊髄性筋萎縮症（ケネディー病）、ハンチントン舞踏病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ハウリバー症候群）、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症２型、脊髄小脳失調症３型（マチャド−ジョセフ病）、脊髄小脳失調症６型、脊髄小脳失調症７型又は脊髄小脳失調症１７型である、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記ＨＤＡＣ Ｉ／ＩＩ阻害物質が、ヒドロキサム酸、環状ペプチド、ベンズアミド、短鎖脂肪酸又はデプデシンである、請求項４３に記載の方法。
  46. 前記ＨＤＡＣ Ｉ／ＩＩ阻害物質が、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、酪酸塩、ピロキサミド、デプシペプチド又はＭＳ−２７−２７５の少なくとも１つである、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記薬剤がサーチュイン活性化化合物、その塩又はプロドラッグである、請求項４３に記載の方法。
  48. 前記サーチュイン活性化化合物が、化学式１〜２５、３０、３２〜６５及び６９〜８８からなる群から選択される化学式を含む、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記サーチュイン活性化化合物がレスベラトール、フィセチン、ブテイン、ピセアタンノール又はケルセチンである、請求項４７に記載の方法。
  50. 前記対象がヒトである、請求項４３に記載の方法。
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