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WO2007139150A1 - ＴＮＦα阻害物質を含有してなる抗インフルエンザウイルス剤 - Google Patents

ＴＮＦα阻害物質を含有してなる抗インフルエンザウイルス剤 Download PDF

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Publication number
WO2007139150A1
WO2007139150A1 PCT/JP2007/060991 JP2007060991W WO2007139150A1 WO 2007139150 A1 WO2007139150 A1 WO 2007139150A1 JP 2007060991 W JP2007060991 W JP 2007060991W WO 2007139150 A1 WO2007139150 A1 WO 2007139150A1
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WO
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group
alkyl group
substituted
substituent
atom
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/060991
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroshi Kido
Original Assignee
The University Of Tokushima
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The University Of Tokushima, Ono Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical The University Of Tokushima
Publication of WO2007139150A1 publication Critical patent/WO2007139150A1/ja

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    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies

Definitions

  • the present invention relates to an antiviral agent comprising a TNFa inhibitor, in particular, an anti-influenza virus agent comprising a TNFa inhibitor, and other similar to an infectious growth mode force S influenza virus. Relating to antiviral agents of the virus.
  • influenza virus infection becomes severe, viral proliferation and inflammation that occurs in the respiratory tract at the site of the initial infection may spread to other organs such as the brain and heart, resulting in multiple organ failure and death.
  • influenza virus infection becomes severe, viral proliferation and inflammation that occurs in the respiratory tract at the site of the initial infection may spread to other organs such as the brain and heart, resulting in multiple organ failure and death.
  • these viruses there is a highly pathogenic avian influenza virus that shows a tendency to spread to multiple organ failure, and the outbreak of a new influenza virus from this virus is feared.
  • Influenza viruses that cause influenza are viruses belonging to the Orthomyxoviridae family, and are classified into three types, A, B, and C, based on differences in antigenicity of membrane proteins.
  • HA hemadalchun
  • NA neuraminidase
  • tumor necrosis factor a acts on many types of cells, and their cellular strength also includes cytokinins, hormones, prostaglandins, and active oxygens. It is known as a site force-in that acts to release various soluble factors.
  • TNF ⁇ tumor necrosis factor a
  • Non-Patent Document 1 Arthritis & Rheumatism vol. 48 (11), p.3013-3022 (2003)
  • an object of the present invention is to provide a novel antiviral drug.
  • the present inventors have found that "a TNFa inhibitor exhibits a remarkable effect in preventing influenza virus infection and proliferation". I found In addition, it is virologically sufficient that “a TNFa inhibitor exerts the same effect as above against other viruses whose infection and propagation patterns are similar to the influenza virus”. Can be conceived. The present invention has been completed based on such findings and virological findings.
  • the virus is a single-stranded RNA virus having an envelope. Specific examples include influenza A virus, influenza B virus, influenza C virus, etc.
  • RNA orthomyxoviridae belonging to the segmental RNA orthomyxoviridae, parainfluenza virus, measles virus belonging to the non-segmented RNA paramyxoviridae, etc.
  • Sendai virus Mumps virus, RS (respiratory syncytial) virus, distemper virus, Newcastle disease virus, SARS (severe acute respiratory syndrome Nowinores,
  • viruses belonging to the family Viruses, Arenaviridae, Filoviridae and Rhabdoviridae are based on the report as of March 2006 by the International Virus Classification Committee.
  • the present invention provides:
  • Item 1 An antiviral agent comprising a TNFa inhibitor.
  • Item 2 The agent according to Item 1, which is a single-stranded RNA virus having an envelope of virus.
  • Envelope-containing single-stranded RNA-type viruses are orthomyxoviridae, bujaviridae, arenaviridae, paramyxoviridae, filoviridae, rhabdoviridae, and coronaviridae Item 3.
  • An envelope-containing single-stranded RNA virus is (1) an influenza A virus, influenza B virus, or influenza C virus belonging to the orthomyxoviridae family, and (2) a paramyxovirus family.
  • Influenza virus Sendai virus, measles virus, distemper virus, mumps virus, Newcastle disease virus, or RS virus, and (3) SARS coronavirus belonging to the Coronavirus family The agent described.
  • Item 5 The agent according to Item 4, wherein the enveloped single-stranded RNA virus is influenza A virus.
  • Item 6 The agent according to Item 5, which is a virus belonging to one subtype selected from the subtype group consisting of 3N8, H5N1, H7N2, H7N3, H7N7, and H9N2.
  • Item 7 The agent according to Item 1, which is an influenza virus growth inhibitor.
  • the TNFa inhibitor comprises (a) a low molecular weight compound, (b) an antibody, (c) an antisense oligonucleotide, (d) a short interfering RNA, (e) a decoy, (D ribozyme, Item 2.
  • the agent according to Item 1, which is a vaccine against (g) Abutamono, (h) a soluble receptor, or (OTNFo).
  • TNFa inhibitor is PDE4 inhibitor, EP4 agonist, EP2 agonist, proteasome inhibitor, thalidomide derivative, JNK inhibitor, antioxidant, IKK inhibitor, TACE inhibitor Drugs, HDAC inhibitors, adenosine A3 inhibitors, ERK1Z2 inhibitors, MEKK1 inhibitors, A
  • Item 9 The agent according to Item 8, which is one or more low molecular weight compounds selected from the group consisting of P-1 inhibitor, CREB inhibitor, and Elk-1 inhibitory drug power.
  • Item 10 Low-molecular-weight compound power pyrrolidine dithiocarnomate which is an anti-acid drug, or
  • Item 10 The agent according to Item 9, which is 1,4-bis (3,4-dihydroxyphenol) -2,3-dimethylbutane, which is N-acetylcystein, or an AP-1 inhibitor.
  • TNFa inhibitor is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • a a ring is a C5-10 mono- or bicyclic carbocycle, or 1-5 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom 5-5 : Represents a LO-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring,
  • R la is (1) C1-8 alkyl group, (2) C2-8 alkenyl group, (3) C2-8 alkynyl group, (4) halogen atom, (5) —OR 4a , (6) —NR 5a R 6a , (7) —NR 7a COR 8a , (8) —CONR 9a R 10a , (9) one COOR lla , (10) —SO NR 12a R 13a , (11) one NR 14a SO R 15a , (12 ) — SR 16a , (13) — S (
  • Cl-8 alkyl group, C2-8 alkenyl group or C substituted by 1-5 groups Represents 2 to 8 alkyl groups
  • R 4a to R 18a and R 22a to R 27a each independently represent (1) a hydrogen atom, (2) a C1-8 alkyl group, (3) Cycla ⁇ or (4) (a) —OR 28a , ( b) — NR 29a R 30a , (c) — NR 31a COR 32a , (d) — C ONR 33a R 34a , (e) — COOR 35a , (DSO NR 36a R 37a , (g) — NR 38a SO R 39a , (h) —CO
  • — represents a Cl-8 alkyl group substituted by 1-5 groups arbitrarily selected from CONR 43a OR 44a and (j) Cycla;
  • R 28a to R 44a are each independently selected from (1) a hydrogen atom, (2) a C1-8 alkyl group, (3) Cycla, or (4) —OR 45a , —NR 46a R 47a and Cycla. Represents a Cl-8 alkyl group substituted by 1-5 selected groups,
  • R 45a to R 47a each independently represents a hydrogen atom, a Cl-8 alkyl group, a Cl-8 alkyl group substituted by Cycla or Cy cla;
  • Cycla is a C5-10 monocyclic or bicyclic carbocycle, or a 5-10 membered monocycle containing 1-5 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom, or Represents a bicyclic heterocycle (wherein the carbocycle or heterocycle may be substituted with 1 to 5 R 48a );
  • R 48a is (1) a C1-8 alkyl group, (2) a halogen atom, (3) —NO, (4) —CN ⁇ (5) —OR 49a ,
  • R 49a to R 63a each independently represents a hydrogen atom, a Cl-8 alkyl group, a phenyl group, or a Cl-8 alkyl group substituted by a phenyl group;
  • R 2a is (1) a C1-8 alkyl group, (2) —OR 2 ° a , (3) —NR 64a R 65a , (4) —COOR 66a , (5) —C ONR 67a R 68a , (6 ) — NR 69a COR 70a , (7) -SO R 71a , (8) -SO NR 72a R 73a , (9) NR 74a
  • R 2Ga and R 64a to R 77a each independently represent (1) a hydrogen atom, (2) a C1-8 alkyl group, (3) Cyc2a or (4) a Cl-8 alkyl group substituted by Cyc2a.
  • Cyc2a represents a C5-6 monocyclic carbocycle or a 5-6 membered monocyclic heterocycle containing 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom ( However, the carbon ring and the heterocyclic ring may be substituted with 1 to 5 Cl to 8 alkyl groups, Cl to 8 alkoxy groups, halogen atoms, CF or OCF).
  • G a and J a each independently represent a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom;
  • E a is a Cl-4 alkylene group, a C2-47 alkylene group, O, 1 S, 1 NR 21a —, [Chemical 2]
  • Each may be substituted with Cl to 8 alkyl groups, Cl to 8 alkoxy groups, halogen atoms or hydroxyl groups. ),
  • R 21a and R 78a to R 8Ga are each independently substituted by (1) a hydrogen atom, (2) a C1-8 alkyl group, (3) Cyc3a, (4) 1-5 Cyc3a or a hydroxyl group Represents a Cl-8 alkyl group,
  • Cyc3a represents a C5-6 monocyclic carbocycle or a 5-6 membered monocyclic heterocycle containing 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom ( However, the carbon ring or heterocyclic ring may be substituted with 1 to 5 Cl to 8 alkyl groups, Cl to 8 alkoxy groups, halogen atoms, CF or OCF).
  • B a ring, monocyclic or bicyclic carbon ring of C5 ⁇ 10 or 1-5 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or 5-10 membered monocyclic containing one sulfur atom Ring or bicyclic compound Represents an elemental ring,
  • R 3a is (1) a C1-8 alkyl group, (2) a C2-8 alkenyl group, (3) a C2-8 alkynyl group, (4) a halogen atom, (5) —OR 81a , (6) —NR 82a R 83a , (7) —NR 84a COR 85a , (8) —CONR 86a R 8 7 (9) —COOR 88a , (10) -SO NR 89a R 90a , (11) —NR 91a SO R 92a , (12 ) — SR 93a , (13)
  • Cyc4a or (23) (a) Halogen atom, (b) — OR 81a , (c) — NR 82a R 83a , (d) — NR 84a CO R 85a , (e) — CONR 86a R 87a , (D— COOR 88a , (g) — SO NR 89a R 9 ° ⁇ (h) — NR 91a SO R 92
  • R 81a to R 1C) 2a each independently represents (1) a hydrogen atom, (2) a C1-8 alkyl group, (3) Cyc4a or (4) Cyc4a, —OR 103a , —CONR 1043 ! ⁇ 053 and — represents a Cl-8 alkyl group substituted by 1-5 groups arbitrarily selected from COOR 106a ;
  • R 1G3a to R 1G6a are each independently selected from (1) a hydrogen atom, (2) a C1-8 alkyl group, (3) Cyc4a or (4) Cyc4a and —OR 1C> 7a 1-5 Represents 1 to 8 alkyl groups substituted by
  • R 1G7a represents (1) a hydrogen atom, (2) a C1-8 alkyl group, (3) Cyc4a or (4) a Cl-8 alkyl group substituted by Cyc4a,
  • Cyc4a is a C5-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring, or a 5-10 membered monocyclic ring containing 1-5 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom or Represents a bicyclic heterocycle, wherein the carbocycle or heterocycle may be substituted with 1 to 5 Cl-8 alkyl groups, Cl-8 alkoxy groups, halogen atoms, —CF or —OCF
  • na 0 or an integer from 1 to 7
  • ia 0 or an integer of 1 to 12.
  • R la may be the same or different
  • na 2 or more
  • a plurality of R 2a may be the same or different
  • a plurality of R 3a may be the same or different
  • [Chemical 3] represents a single bond or a double bond
  • a b represents a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group, an optionally substituted V ⁇ aliphatic hydrocarbon group or a protected ⁇ amino group.
  • Ring B b having a substituent may represent a cyclic group
  • E b represents a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain
  • K b represents a carbon atom or a nitrogen atom.
  • Z b represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, NR Z b — or N (SO R ZZb ), and R Zb represents a hydrogen atom or an optionally substituted ring.
  • R ZZb represents a substituent group! /, May ! / Represents a cyclic group or a substituent group.
  • ring A e and ring ⁇ are each independently a C5-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring, or 1-5 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or 1 Containing 5 sulfur atoms: L0-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring,
  • R e represents a Cl-8 alkyl group or a halogen atom
  • R 28c to R 44c and R 227c to R 23 ° c each independently represent (1) a hydrogen atom, (2) a Cl to 8 alkyl group, (3) Cycle or (4) —OR 45c , —NR 46c represents a Cl-8 alkyl group substituted by 1 to 5 groups optionally selected from R 47c and Cycle;
  • R 45c to R 47c each independently represent (1) a hydrogen atom, (2) a Cl to 8 alkyl group, (3) a Cycle or (4) a Cl to 8 alkyl group substituted by Cycle,
  • Cycle is a C5-10 monocyclic or bicyclic carbocycle, or a 5-10 membered monocycle containing 1-5 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom, or Represents a bicyclic heterocycle (wherein the carbocycle or heterocycle may be substituted with 1 to 5 R 48e );
  • R 48c is (1) Cl-8 alkyl group, (2) halogen atom, (3) -NO, (4) —CN, (5) —OR 4
  • R 49c to R 63c are each independently (1) a hydrogen atom, (2) a Cl to 8 alkyl group, (3) a phenyl group or (4) a Cl to 8 alkyl group substituted by a phenyl group. Represents the group,
  • R 2c is (1) Cl-8 alkyl group, (2) —OR 20c , (3) —NR 64c R 65c , (4) —COOR 66c , (5) CONR 67c R 68c , (6) NR 69c COR 70c , (7) SO R 71c , (8) SO NR 72c R 73c , (9)
  • R 2Ck: and R 64c to R 77 ⁇ : are each independently (1) a hydrogen atom, (2) Cl-8 alkyl group, (3) Cyc2c or (4) Cl-8 alkyl substituted by Cyc2c
  • Cyc2c is a C5-6 monocyclic carbocyclic ring, or a 5-6 membered single ring containing 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom.
  • Good
  • G e and J e each independently represent a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom,
  • the Cl-4 alkylene group may be substituted with 1-5 Cl-8 alkyl groups, Cl-8 alkoxy groups, halogen atoms and Z or hydroxyl groups. ),
  • R 21e and R 78e to R 8Ge each independently represent (1) a hydrogen atom, (2) a Cl to 8 alkyl group, (3) Cyc3c or (4) C1-8 alkyl group substituted by 1-5 Cyc3c and Z or hydroxyl group,
  • Cyc3c is a C5-6 monocyclic carbocyclic ring, or a 5-6 membered monocyclic heterocycle containing 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom. (Wherein the carbocycle or heterocycle may be substituted with 1 to 5 Cl-8 alkyl groups, Cl-8 alkoxy groups, halogen atoms, -CF and / or OCF),
  • R 3c is (1) Cl-8 alkyl group, (2) C2-8 alkyl group, (3) C2-8 alkyl group, (4) no, a rogen atom, (5) OR 81c , ( 6) NR 82c R 83c , (7) NR 84c COR 85c , (8) CON R 86c R 87c , (9) —COOR 88c , (10) —SO NR 89c R 90c , (11) — NR 91c SO R 92c , (12) — S
  • R 81c to R 1G2 ⁇ each independently represents (1) a hydrogen atom, (2) a Cl to 8 alkyl group, (3) Cyc4 c or (4) Cyc4c, -OR 103 ⁇ — CONR 104 ⁇ 1 ⁇ And — represents a Cl-8 alkyl group substituted by 1-5 groups optionally selected from COOR 1 ⁇ ,
  • R 1G3e to R 1G6e are each independently selected from (1) hydrogen atom, (2) Cl-8 alkyl group, (3) Cyc4 c or (4) Cyc4c and —OR 1G7e force is also arbitrarily selected 1-5 Represents a Cl-8 alkyl group substituted by a group of
  • R 1C) 7c represents (1) a hydrogen atom, (2) a Cl-8 alkyl group, (3) Cyc4c or (4) a C1-8 alkyl group substituted by Cyc4c,
  • Cyc4c is a C5-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring, or a 5-10 membered monocyclic ring containing 1-5 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom or Bicyclic Represents a heterocycle (wherein the carbocycle or heterocycle is substituted with 1 to 5 Cl-8 alkyl groups, C1-8 alkoxy groups, halogen atoms, -CF and / or OCF)
  • mc represents an integer of 1 to 3
  • nc 0 or an integer from 1 to 7
  • ic represents 0 or an integer from 1 to 12,
  • jc represents 0 or an integer of 1 to 2.
  • R 2e may be the same or different
  • [Chemical 7] represents a single bond or a double bond.
  • E e represents a group other than Cl to 4 alkylene group.
  • [Chemical 8] represents a single bond.
  • R 2 le and R 2 are simultaneously represented.
  • R212e and R213e do not take hydrogen atoms at the same time. )
  • R is (1) Cl-8 alkyl group, (2) C2-8 alkyl group, (3) C2-8 alkyl group, (4) no, rogen atom, (5) — OR 4d , (6) —NR 5d R 6d , (7) —NR 7d COR 8d , (8) —CO NR 9d R 10d , (9) —COOR lld , (10) —SO NR 12d R 13d , (11 ) — NR 14d SO R 15d , (12)-
  • NR 16d COOR 17d (13) — COR 18d , (14) — CN, (15) Cycld ⁇ or (16) (a) — OR 4d , (b) — NR 5d R 6d , (c) — NR 7d COR 8d , (d) —CONR 9d R 10d , (e) —COOR lld , (£) —SO NR 12d R 13d , (g) -NR 14d SO R 15d , (h) —NR 16d COOR 17d , (i) — COR 18d and (j)
  • R 4d to R 18d each independently represent (1) a hydrogen atom, (2) Cl to 8 alkyl group, (3) Cycld, or (4) (a) —OR 19d , (b) —NR 2 ° d R 21d, (c) - NR 22d COR 23d, (d) - Ru arbitrarily selected from CONR 27d NR 28d R 29d and (g) Cycld - CONR 24d R 2 5d, (e) - COOR 26d, (D Represents a Cl-8 alkyl group substituted by 1-5 groups;
  • R 19d to R 29d each independently represent (1) a hydrogen atom, (2) a Cl-8 alkyl group, or (3) Cycld,
  • Cycld is a C5-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring, or a 5-10 membered monocyclic ring containing 1-5 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom or Represents a bicyclic heterocycle (wherein the carbocycle or heterocycle may be substituted with 1 to 5 R 3 ° d );
  • R 30d is (1) Cl-8 alkyl group, (2) halogen atom, (3) — NR 31d R 32d , (4) — COOR 33 d , (5) — COR 34d , (6) — CONR 35d R 36d , (7) —NR 37d COR 38d , (8) —SO NR 39d R
  • R 31d to R 43d each independently represents a hydrogen atom or a Cl to 8 alkyl group
  • R 2d represents a Cl to 8 alkyl group
  • R 44d and R 45d are each independently (1) a hydrogen atom, (2) a Cl-8 alkyl group substituted with 1 to 5 hydroxyl groups, (3) — COOR 46d , or (4) an acetyl group R 46d represents a hydrogen atom or a Cl-8 alkyl group,
  • Ring B d represents a benzene, naphthalene or pyridine ring
  • R 3d is (1) Cl-8 alkyl group, (2) halogen atom, (3) — NR 47d CONR 48d R 49d , or (4) (a) halogen atom and (b) — NR 47d CONR 48d R 49d A Cl-8 alkyl group substituted by 1-5 groups arbitrarily selected from
  • R 47d to R 49d each independently represent (1) a hydrogen atom or (2) Cyc2d,
  • Cyc2d represents a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing 1 to 5 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom (wherein the heterocyclic ring is , May be substituted with 1 to 5 Cl to 8 alkyl groups or 4 methylphenol groups), md represents an integer of 1 to 5;
  • nd represents 0 or an integer of 1 to 3
  • id represents 0 or an integer of 1 to 5.
  • R 2d may be the same or different
  • a plurality of R 3d may be the same or different.
  • ring A e or ring B e each independently represents a cyclic group which may have a substituent
  • E e represents a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain
  • G e represents a bond.
  • oxygen atom sulfur atom which may be oxidized or methylene group which may have a substituent
  • Rle represents a substituent
  • Te represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • [Chemical Formula 12] represents a single bond or a double bond, ne represents 0 or an integer of 1 to 5, and when ne represents 2 or more, a plurality of R le may be the same or different.
  • ring A f may further have a substituent, a 5-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 3 atoms selected as an oxygen atom, nitrogen atom or sulfur nuclear atom as a hetero atom.
  • Ring B f represents a heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom which may have a substituent
  • ring D f represents a cyclic group which may have a substituent
  • ring E f has a substituent ⁇ represents a cyclic group
  • R ′′ represents a substituent containing a basic nitrogen atom.
  • Item 9 The agent according to Item 8, which is at least one selected from the group consisting of a compound represented by formula (I), a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, and a prodrug force thereof.
  • TNFa inhibitors are thalidomide, XPro-1595, diacerein, PMI-006, A M-3, CDP-571, simpastatin, PD-168787, OPC-8212, POL-641, AM-87, loli Plum, Lenalidomide, TBC-16011, CC-4047, Genz-34940, CC-10004, AD-GL0001 , BLX-1002, WP9QY, RDP-58, PG-8395, Sipamphilin, AGIX-4207, PMI-001, B B-2983, CTI-01, MDL-201112, TAK-715, CLX-1205, AN-0128, CLX-1100, AG T-1, BMS-182123, IP-751, CP-353164, Tarataferin ⁇ , PLR-14, YSTH2, BA Y-11-7083, YSIL6, DWP-205297, CC-11006, L-0042 , CC-7085, FR
  • TNFa inhibitors are from adalimumab, infliximab, CroFab, CNT0148, aferimimab, AME-527, Dom-0100, Dom-0200, Ab 19246, CDP-571, CDP-870, CDP-146, and CytoFab Item 8 is at least one antibody selected from the group consisting of Listed agent.
  • Item 15 The agent according to Item 8, wherein the TNFa inhibitor is at least one vaccine selected from the group consisting of ME-101 and CYT007-TNFQb.
  • Item 16 The agent according to Item 8, wherein the TNFa inhibitor is at least one soluble receptor selected from the group consisting of etanercebut and tgAAC-94.
  • Item 17 In addition, tracheal dilators, antitussives, vasoconstrictors, antiallergic agents, antipyretic analgesics
  • Item 2 The agent according to Item 1, comprising a combination of one or more selected from antibiotics, synthetic antibacterial drugs, and antiviral drug powers.
  • Item 18 The agent according to Item 1, which is an agent for preventing viral infection and preventing Z or infection progression.
  • Item 19 The agent according to Item 1, wherein the dose per dose of the TNFa inhibitor is about 50 / z g to about 5000 mg.
  • Item 20 A method of suppressing virus, comprising administering an effective amount of a TNFa inhibitor to a mammal.
  • Item 21 The method according to Item 20, which is a method for preventing viral infection and preventing Z or progression of infection in a mammal.
  • Item 22 Use of a TNF o; inhibitor to produce an antiviral agent.
  • infection progression prevention in “prevention of virus infection and prevention of Z or infection progression” refers to suppression of progression of virus infection, prevention of various symptoms due to virus infection, and virus infection. Means suppression of the progression of various symptoms.
  • progression of infection means the propagation of virus in the body.
  • symptoms caused by viral infection refers to acute diseases caused by viral infection (for example, fever, inflammation, respiratory disease, etc.), cardiovascular diseases, digestive symptoms (diarrhea, vomiting, etc.), brain It means a disease (encephalitis, encephalopathy, etc.), etc.
  • progression inhibition means that the progress and progression of symptoms are suppressed and the progression of the disease state is stopped.
  • virus suppression means suppression of virus infection, suppression of virus growth, suppression of onset of various symptoms due to virus growth, and suppression of progress of various symptoms due to virus growth.
  • variant symptoms due to virus propagation have the same meaning as the above “various symptoms due to virus infection”.
  • the “virus” is preferably a single-stranded RNA virus having an envelope.
  • enveloped single-stranded RNA viruses include negative (single-stranded) single-stranded RNA viruses with envelopes, plus (+) single-stranded RNA viruses with envelopes Etc. are included.
  • enveloped minus-strand single-stranded RNA viruses are preferably viruses belonging to the orthomyxoviridae, paramyxoviridae, bunyavirus, arenaviridae, filoviridae, rhabdoviridae, etc. It is.
  • a virus belonging to the Coronaviridae family or the like is preferably used as the “plus (+) strand single-stranded RNA virus having an envelope”.
  • Viruses belonging to the family Orthomyxoviridae include viruses belonging to the genus influenza virus, genus Togovirus, and genus Isavirus.
  • the virus belonging to the family Orthomyxoviridae is preferably a virus belonging to the genus influenza virus.
  • the virus belonging to the genus influenza virus is preferably an influenza virus.
  • the influenza virus is preferably an influenza A virus, an influenza B virus, or an influenza C virus.
  • the influenza virus A is preferably H1N1, H2N2, H2N8, H3N2, H3N8, H5N1, or H9N2.
  • the “subtype” refers to the difference in antigenicity between the HA antigen (H) and NA antigen (N) among the surface antigens of the virus and the combination of these (H and N). Means a group that has been classified.
  • the above subtypes also include homologous viruses with mutations in other viral surface antigens, envelope antigens, Ml protein antigens, and M2 protein antigens.
  • Viruses belonging to the Paramyxoviridae family include viruses belonging to the genera Respirovirus, Morbillivirus, Rubravirus, Avravirus, Pneumovirus, Metapneumovirus, and Henipavirus. .
  • the virus belonging to the genus Respirovirus is preferably parainfluenza virus or Sendai virus, and particularly preferably parainfluenza.
  • the virus belonging to the genus Morbillivirus is preferably measles virus or distemper virus.
  • the virus belonging to the genus Rubravirus is preferably a mumps virus. Belongs to the genus Abravirus
  • the virus is preferably Newcastle disease virus.
  • the virus belonging to the genus Pneumovirus is preferably RS virus.
  • the parainfluenza virus is preferably a type 1 parainfluenza virus, a type 2 parainfluenza virus, or a type 3 parainfluenza virus.
  • the virus belonging to the Paramyxoviridae is preferably a respirovirus genus.
  • Viruses belonging to the Bunyaviridae family include viruses belonging to the genus Orthobuvirus, the genus Hantavirus, the genus Nairovirus, the genus Tospovirus, and the genus Frevovirus.
  • Viruses belonging to the arenavirus family include viruses belonging to the arenavirus genus.
  • Viruses belonging to the family Firoviridae include viruses belonging to the genus Ebola virus and the genus Marbruda virus.
  • Viruses belonging to the Rhabdoviridae family include viruses belonging to the genus Becyclovirus, Ritusavirus, Efamerovirus, Nobirabrudovirus, Cytolabdovirus, and Nucleola grapes.
  • Viruses belonging to the Coronavirus family include viruses belonging to the genus Coronavirus and Torovirus.
  • the virus belonging to the Coronavirus family is preferably a virus belonging to the genus Coronavirus, and the virus belonging to the genus Coronavirus is preferably the SARS virus.
  • a minus (single-stranded) single-stranded RNA virus having an envelope is a more suitable subject, and among them, viruses belonging to the Orthomyxoviridae are more preferred subjects.
  • the “TNF a inhibitor” in the “antiviral agent containing a TNF a inhibitor” includes: Any substance that inhibits a may be used. That is, a substance that inhibits signal transmission that promotes the production of TNF a, a substance that inhibits an inducer of TNF a production, a substance that inhibits the binding of TNF a to its receptor, or TNF o; It may be a substance that inhibits signal transduction. Examples of such substances include (a) low molecular weight compounds and (b) anti-molecular compounds.
  • antibodies among TNFa inhibitors include, for example, anti-TNFa antibodies, anti-TNFa receptor antibodies, and the like.
  • the anti-TNFa antibody may be either a polyclonal antibody or a monoclonal antibody as long as it can recognize TNFa.
  • These antibodies consist of (l) a complex of TNFa, (2) a complex of TNF ⁇ and a carrier protein, or (3) a complex of a derivative having an amino group or a carboxyl group in the side chain of TNFa and a carrier protein.
  • the antigen is administered to a mammal alone or together with a carrier or diluent.
  • Complete Freund's adjuvant or incomplete Freund's adjuvant may be administered in order to enhance antibody production ability upon administration. Administration is usually once every 2 to 6 weeks, for a total of 2 to 10 times.
  • mammals to be used for example, power mice and rats, such as monkeys, rabbits, dogs, guinea pigs, mice, rats, hidges and goats, are preferably used.
  • the administration site is not particularly limited, and any site where antibody production is possible is acceptable.
  • Monoclonal antibody-producing cells are prepared by selecting an individual with an antibody titer from a mammal immunized with an antigen, such as a mouse, and collecting the spleen or lymph node 2 to 5 days after the final immunization.
  • Monoclonal antibody-producing hyperidomas can be prepared by fusing antibody-producing cells contained therein with myeloma cells.
  • the antibody titer in the antiserum can be measured, for example, by reacting TNFa with the antiserum and then measuring the activity of the labeling substance bound to the antibody.
  • the fusion operation with myeloma cells can be performed according to a known method, for example, the method of Kohler and Milstein (Nature, vol.
  • PEG preferably PEG1000 to PEG6000
  • PEG6000 is added at a concentration of about 10% to 80%, about 20 ° C to about 40 ° C, preferably about 30 ° C to about 37
  • Efficient cell fusion can be achieved by incubating at about ° C for about 1 to about 10 minutes.
  • Various methods can be used to screen for monoclonal antibody-producing hybridomas. For example, on a high-pridoma culture on a solid phase (eg, a microplate) on which an antigen, ie, TNF o; is adsorbed directly or with a carrier.
  • a solid phase eg, a microplate
  • an antigen ie, TNF o
  • HAT hyperxanthine, aminopterin, thymidine
  • any medium can be used as long as it can grow a hyperidoma.
  • RPMI 1640 medium containing 1% to 20%, preferably 10% to 20% fetal calf serum
  • GIT GIT medium (Wako Pure Chemical Industries) containing 1% to 10% fetal calf serum
  • Hypridoma A serum-free medium for culture (SFM-101, manufactured by Nissui Pharmaceutical) and the like can be used.
  • the culture temperature is usually 20 ° C to 40 ° C, preferably about 37 ° C.
  • the culture time is usually 5 days to 3 weeks, preferably 1 to 2 weeks. Cultivation can usually be performed under 5% carbon dioxide gas.
  • the antibody titer of the culture supernatant of the hybridoma can be carried out in the same manner as the measurement of the antibody titer in the antiserum.
  • the separation and purification of the monoclonal antibody can be carried out according to the method of separating and purifying immunoglobulin in the same manner as the separation and purification of ordinary polyclonal antibodies.
  • purification methods include salting out, alcohol precipitation, isoelectric precipitation, electrophoresis, adsorption / desorption using ion exchangers (eg DEAE), ultracentrifugation, gel filtration Collect only the antibody with an antigen-binding solid phase or active adsorbent such as protein A or protein G to release the binding.
  • the polyclonal antibody can be produced according to a known method or a method analogous thereto.
  • a complex of TNF ⁇ which is an immunizing antigen
  • a carrier protein is prepared, and a mammal is immunized in the same manner as the monoclonal antibody production method described above, and an antibody against TNFa is contained from the immunized animal. It can be produced by collecting and subjecting the antibody to separation and purification.
  • the immunity used to immunize mammals The complex of antigen and carrier protein, the type of carrier protein and the mixing ratio of carrier and hapten are antibodies against the immunized knotten cross-linked to the carrier. Can be cross-linked at any ratio.
  • ushi serum albumin ushi thyroglobulin, keyhole 'lympet' with mocyanin, etc.
  • a method of coupling at a ratio of about 0.1 to about 20, preferably about 1 to about 5 with respect to nopten 1 by weight is used.
  • active agents such as daltaraldehyde, carbodiimide, maleimide active ester, thiol group, and dithiopyridyl group that can use various condensing agents are preferably used.
  • the condensation product is administered to a mammal alone or together with a carrier or diluent.
  • the administration site is not particularly limited, and any site can be used as long as antibody production is possible.
  • Complete Freund adjuvant or incomplete Freund's adjuvant may be administered to increase antibody production at the time of administration. Administration is usually once every 2 to 6 weeks, for a total of 2 to 10 times.
  • Polyclonal antibodies can be collected from blood, ascites, etc., preferably from blood of the immunized mammal.
  • the polyclonal antibody titer in antisera can be measured in the same manner as the above-described measurement of antibody titer in serum. Separation and purification of the polyclonal antibody can be performed according to the same immunoglobulin separation and purification method as the above monoclonal antibody separation and purification.
  • an antibody include, for example, adalimumab, infliximab, CroFab, CNT0148, aferimimab, AME-527, Dom-0100, Dom-0200, Ab 19246, CDP-571, CDP-870, Examples thereof include anti-TNF ⁇ antibodies such as CDP-146 and CytoFab.
  • the “antisense oligonucleotide” for example, any one containing a base sequence complementary to or substantially complementary to the DNA base sequence of TNF a or a part thereof and capable of suppressing the expression of the DNA
  • RNA, DNA or a modified nucleic acid (RNA, DNA)
  • the modified nucleic acid include nucleic acid sulfur derivatives, thiophosphate derivatives, polynucleoside amides and oligonucleoside amides which are resistant to degradation.
  • the base sequence substantially complementary to TNF a DNA is, for example, about 70% of the total base sequence or partial base sequence of the base sequence complementary to TNF a DNA (that is, the complementary strand of TNF a DNA). % Or more, preferably about 80% or more, more preferably about 90% or more, particularly preferably about 95% or more of the base sequence having homology.
  • the nucleotide sequence of the portion encoding the N-terminal site of the TNF a protein for example, An antisense oligonucleotide having a homology of about 70% or more, preferably about 80% or more, more preferably about 90% or more, particularly preferably about 95% or more with a complementary strand of a base sequence in the vicinity of the start codon, etc.
  • an antisense oligonucleotide directed to RNA degradation by RNase H it is about 70% or more, preferably about 80% or more, more preferably about 70% or more of the complementary strand of the entire nucleotide sequence of TNF a DNA including intron.
  • Each of the antisense oligonucleotides having a homology of about 90% or more, particularly preferably about 95% or more is preferable.
  • Antisense oligonucleotides are usually composed of about 10 to 40, preferably about 15 to 30 basic forces.
  • the antisense oligonucleotide used in the present invention has, for example, a phosphate residue (phosphate) of each nucleotide constituting the antisense oligonucleotide in order to prevent degradation by a hydrolase such as nuclease.
  • each nucleotide may be substituted with a chemically modified sugar structure such as 2'-O-methyli, and the base moiety (pyrimidine, purine) may be chemically modified. There may be.
  • the antisense oligonucleotide in the cell becomes more stable, the cell permeability of the antisense oligonucleotide is increased, and the affinity for the target sense strand is increased.
  • antisense oligonucleotide In case of toxicity, various modifications may be made for the purpose of reducing the toxicity of the antisense oligonucleotide. Many such modifications have been reported in, for example, Pharm Tech Japan, vol. 8, p. 247, (1992), Antisense Research and Applications, CRC Press, (1993), and the like. These antisense oligonucleotides can be produced using a known DNA synthesizer or the like.
  • the "short interfering RNA” includes, for example, a part of RNA encoding TNFa and RNA complementary thereto. Examples include heavy chain RNA. Powerful short interfering RNA can be designed and produced based on the sequence of RNA encoding TNF a according to known methods (Nature, vol. 411, p.494, (2001)), etc. .
  • decoy is, for example, on a nuclear acid to which a factor such as a protein that regulates TNFa gene expression (for example, a transcription factor or the like) binds.
  • a factor such as a protein that regulates TNFa gene expression (for example, a transcription factor or the like) binds.
  • Short, double-stranded nucleic acids including single-stranded nucleic acids designed to “fall back” on their own), etc.
  • Such decoys include the protein (eg, transcription The gene expression of TNFa can be suppressed competitively, and the method for identifying and constructing decoys is described in, for example, US Pat.
  • the "ribozyme” includes, for example, a synthetic RNA molecule that catalyzes a highly specific endoribonuclease activity against TNFa mRNA and its Derivatives and the like.
  • Such ribozymes should be designed and manufactured based on the sequence of RNA encoding TNF ⁇ according to known methods (TRENDS in Molecular Medicine, vol. 7, p221, (2001)). Can do. For example, it can be produced by substituting a part of a known ribozyme sequence with a part of RNA encoding TNFa.
  • N R UX R that can be cleaved by known ribozymes, where N R is all bases (ie, A (adenine), C (cytosine), G (guanine), U (uracil)) represents a base other than X 3 ⁇ 4G (guanine).
  • aptamer among TNFa inhibitors is, for example, one that specifically binds to TNFa or a protein molecule involved in its signal transduction.
  • examples include single-stranded oligonucleotides.
  • examples of the “soluble receptor” include a solubilized TNF ⁇ receptor.
  • Specific examples of the “soluble receptor” include etanercept and tgAAC-94.
  • examples of the "vaccine against TNFa” include, for example, DNA vaccines that allow the antigenic site of TNFa to be expressed in target cells.
  • DNA vaccine is designed based on a base sequence encoding TNF ⁇ according to a known method (Proc Natl Acad Sci US A. vol. 90, (9), p. 4156, (1993)). be able to .
  • Specific examples of “a vaccine against TNF a” include, for example, ME-101, CYT007-TNFQb and the like.
  • examples of the “low molecular weight compound” include those having a molecular weight of 50 to 1000.
  • the molecular weight of the low molecular weight compound is preferably 150 to 700, more preferably ⁇ 200 to 600.
  • examples of the “low molecular weight compound” include a low molecular weight compound that directly binds to TNFa and exhibits an antagonistic action, and a low molecular weight compound that binds to the TNFa receptor and inhibits signal transmission.
  • examples include molecular compounds, small molecule compounds that inhibit factors that induce the production of TNFa, and small molecule compounds that inhibit signal transduction of TNFa itself.
  • TNFa inhibitors small molecule compounds
  • TNFa antagonists PDE4 inhibitors, EP4 agonists, EP2 agonists, JNK inhibitors, HDAC inhibitors, TACE inhibitors, IKK inhibitors, Antioxidants, MEKK1 inhibitors, proteasome inhibitors, thalidomide derivatives, adenosine A3 inhibitors, ERK1Z2 inhibitors, AP-1 inhibitors, CREB inhibitors, Elk-1 inhibitors, etc. May be used in any combination of one kind or two or more kinds in an arbitrary ratio.
  • one compound may have a plurality of functions described above.
  • PDE4 inhibitors include, for example, ibudilast, theophylline, doxofylline, phosphosal, folifosal, loprinone, triflusal, cilomilast, tetomilast, tetomilast), mouth full milast (roll umilast), arofylline, oglemilast, MN-001, CC-10004, ONO-6126, mesoram, IC-485, pumafentrine, BAY-19-8004, 842470, CG-1088, cipamfylline, ND-1251, MEM-1414, YM-976, HT-0712 , LAS- 37779, BAY-61-9987, CC-7085, Atopik, EH T-202, GPD-1116, etc., or a salt thereof, an N-oxide, a solvate thereof, or a pro thereof Drugs etc.
  • PDE4 inhibitors are further described in WO 2005/007161, WO 2003/066591, WO 2003/066590, WO 02/014280. Also preferred are the described compounds, their salts, their N-oxides, their solvates, or their prodrugs.
  • EP4 agonists include ONO-4819CD, CMP-1, AS02, etc., or salts thereof, N-oxides thereof, solvates thereof, or prodrugs thereof.
  • EP4 agonists further include compounds represented by the general formula (1), general formula (IA), general formula (IB), salts thereof, and N-oxides thereof described in WO 2006/016695 pamphlet. , Solvates thereof, or prodrugs thereof, or cyclodextrin inclusion complexes thereof are also preferred.
  • EP2 agonists include, for example, AC-100, NV-52, dinoprostone, CP-533536, MB-28767, AH-13205 analog, SC-56551, ONO-8815Ly ONO- AE-1 329, arbaprostil, enprostil, nocloprost, etc., or a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof can be mentioned.
  • JNK inhibitors include CC-401, AXD-455, KRX-0401, XG-102, AS-6012 45, SP-600125, PMI-002, AEG-33783, JNK-9359, CEP- 11004, PYC-36S, SPC-9 766, CEP-1347, JSP1 inhibitor, AS-602801, BF-67192, etc., or their salts, their N-oxides, their solvates, or their prodrugs Can be mentioned.
  • JNK inhibitors further include compounds, salts, N-xoxides, solvates, or solvates described in WO 2005/118543 pamphlets. These prodrugs are also preferred.
  • HDAC inhibitors include tacedinaline, pivaloyloxymethyl butyrate, MGCD-0103, PXD-101, FK-228, vorino Stats Hvorinostat), MS-275, Valproic acid, LBH-589, CRA-024781, VX-563, dacinostat, ITF-2357, CHR-2797, MKC-1704, CS-055, CHR-2504, FR -135313, JNJ-16241199, CG-1521, pyroxamide, K-32, spiruchostatin B, etc., or a salt thereof, an N-oxide, a solvate thereof, or a pro thereof Drugs etc. can be mentioned.
  • HDAC inhibitors compounds described in International Publication No. 01/021583 pamphlet, International Publication No. 02/074296 pamphlet, International Publication No. 02/074298 pamphlet, salts thereof, N-oxide thereof And its solvates or prodrugs thereof are also preferred.
  • Examples of MEKK1 inhibitors include PD-0325901, PD-184352, ARRY-142886, or salts thereof, N-oxides thereof, solvates thereof, or prodrugs thereof. Can do.
  • TACE inhibitors examples include BMS-561392, FYK-1388, marimastat analogue, apratastat, etc., or a salt thereof, an N-oxide, a solvate thereof, or a salt thereof. And prodrugs.
  • Examples of thalidomide derivatives include thalidomide, CC-10004, CC-11006, CC-10015, CC-10062, CC-10095, CC-12025, CC-4059, CC-5022, CC- 503 1, CC-5098, IMiD-2, CC-3052, CC-10036, CC-10083, CC-110007, CC-110036, CC-110037, CC-110038, CC-110049, CC-110052, CC-110083 , CC-11050, CC-11069, CC-111050, CC-13039, CC-14046, CC-17034, CC-17035, CC-17075, CC-17085, CC-18062, CC-7075, IDDB20354, CC-4047 , Lenalidomide (EM), EM-12, etc., or a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prod
  • proteasome inhibitors include ZLLLal, bortezomib, MLN-519, NPI-0052, PR-171, lactacysin, etc., or salts thereof, N-oxides thereof, and solvates thereof. Or prodrugs thereof.
  • IKK inhibitors include AVE-8680, MLN-0415, GRO-29A, RTA-402, etc., or salts thereof, N-oxides thereof, solvates thereof, or prodrugs thereof. be able to.
  • Antioxidants include, for example, edaravone, AEOL-10150, raxofelast, -nicaraven, EGb-761, IdB-1016, NV-04, P-54, stovaji Stobadine, VUF-5434, metronidazole, tinzaparin, cabergoline, omega-3 acid, carv edilol, idebenone (Idebenone), pyrrolidine dithiocarbamate (PDTC), N-acetylcystine (NAC), etc., or a salt thereof, an N-oxide, an solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • Examples of adenosine A3 inhibitors include VUF-5574, L-249313, dihydropyridine, MRS-1067, MRS-1097, MRS-1222, SSR-161421, SEP-42960, etc., or a salt thereof, Examples thereof include N-oxides, solvates thereof, and prodrugs thereof.
  • Examples of ERK1 / 2 inhibitors include DA-9601, SRN-003-556, ERKl-624, ERK1-2067, ERK1-23211, etc., or salts thereof, N-oxides thereof, solvates thereof, or the like. And the like.
  • AP-1 inhibitors include, for example, T-5224, RX-0183, SP-100030, K-1115-A, SP-6 00042, IPL-400, 1, 4-bis (3, 4— Dihydroxyphenol) 1,2,3-dimethylbutane (NDGA), etc., or a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • CREB inhibitors examples include RTA_401, GS_39783, ST-1346, etc., or salts thereof, N-oxides thereof, solvates thereof, or prodrugs thereof.
  • Examples of other low molecular weight compounds include thalidomide, XPro-1595, diacerein, PMI-006, AM-3, CDP-571, simvastatin, PD -168787, OPC-8212, POL-641, AM-87, rolipram, lenalidomide ⁇ TBC—16011, CC—4047, Genz—34940, CC—10004, AD—GL0001, BLX-1002, WP9QY, RDP-58, PG-8395, Cipamfylline, AGIX-4207, PMI-001, BB-2983, CTI-01, MDL-201112, TAK-715, CLX-1205, AN-0128, CL X- 1100, AGT-1, BMS-182123, IP-751, CP-353164, Taratatoferrin a (talactoferr in alfa), PLR-14, YSTH2, BAY-11-7083, YSIL6, DWP-20
  • the compounds represented by the above general formulas (Ia) to (If), salts thereof, N-aged oxides, solvates thereof, prodrugs thereof, etc. are also low molecular compounds. Can be used.
  • the “TNFa inhibitor” is preferably in the form of a low molecular weight compound.
  • the low molecular weight compounds in particular, the general formulas (I a) to (I f ), Its salts, its N-xoxides, its solvates, or their prodrugs.
  • examples of the Cl-8 alkyl group include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl groups and isomer groups thereof.
  • the C2-8 alkyl group includes, for example, etul, probe, butenore, butageninore, penteninore, pentageninore, hexeninore, hexagenenore, heptul, heptagel, Examples include octatur, octagel group and isomer groups thereof.
  • the C2-8 alkyl group includes, for example, etulyl, probule, butynyl, butazinyl, pentynyl, pentadinyl, hexynyl, hexazinyl, heptynyl, heptadyl, octynyl Octadinyl group and isomer groups thereof.
  • examples of the Cl-8 alkoxy group include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy groups and isomer groups thereof.
  • examples of the Cl-4 alkylene group include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene group and isomer groups thereof.
  • examples of the 2- to 4-alkylene group include etylene, probelene, butenylene, and isomers thereof.
  • examples of the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, and an iodine atom.
  • examples of the C5-10 monocyclic or bicyclic carbocycle include cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopentene, cyclohexene, Cycloheptene, Cyclooctene, Cyclopentagen, Cyclohexagen, Cyclohexadiene, Cyclooctadiene, Benzene, Pentalene, Perhydropentalene, Azulene, Perhydroazulene, Indene, Perhydroindene, Indane, Naphthalene, Dihydronaphthalene, Tetrahydronaphthalene , Perhydrona A phthalene ring etc. are mentioned.
  • examples of the C5-6 monocyclic carbocyclic ring include cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentagen, cyclohexadiene, benzene ring and the like. Is mentioned.
  • a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing 1 to 5 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom includes 1 -5 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and 5 to 10-membered monocyclic heterocycles containing Z or 1 sulfur atom, 1 to 5 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms And 5- or 10-membered bicyclic heterocycles containing Z or 1 sulfur atom.
  • L0 membered monocyclic heterocycle is 1 to 5 nitrogen atoms, 1 A 5- to 10-membered monocyclic heterocyclic aryl containing ⁇ 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom, or a part or all thereof is saturated.
  • LO member bicyclic heterocycle is 1 to 5 nitrogen atoms, 1 to 2 A 5- to 10-membered bicyclic heterocyclic aryl containing one oxygen atom and one Z or one sulfur atom, or part or all of which is saturated.
  • a 5- to 6-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom is 1 to 4
  • a 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic aryl containing a nitrogen atom, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom, or a part or all thereof is saturated.
  • the “aliphatic hydrocarbon group” in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” represented by A b is, for example, “directly A chain or branched aliphatic hydrocarbon group ”and the like.
  • Examples of the “linear or branched aliphatic hydrocarbon group” include “C1-8 aliphatic hydrocarbon group” and the like, and “the same 1-8 aliphatic hydrocarbon group”.
  • Examples of the “group” include Cl-8 alkyl group, C2-8 alkyl group, C2-8 alkyl group and the like.
  • Examples of the Cl-8 alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec butyl, tert butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl groups and isomers thereof.
  • Examples of the C2-8 alkyl group include butyl, probe, butyl, pentyl, hexyl, heptul, otatur, butagenyl, pentagenyl, hexagenyl, heptagenyl, octagel, and hexene. Xatriol, heptatriel, otatatriol group and isomers thereof.
  • Examples of the C2-8 alkyl group include, for example, ethulyl, propyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, butadinyl, pentadinyl, hexazinyl, heptadinyl, octadinyl, hexatriynyl, heptatriynyl, otatriinyl group and These isomers are exemplified.
  • the "substituent" in the "optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” represented by A b is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • the “substituent” include: (1) a substituent selected from the following first group B force, (2) an optionally substituted 5- to L-membered carbocycle, or (3) Optionally having 5 to: a L0-membered heterocyclic ring, and the like, and 1 to 5 of these optional substituents may be substituted at substitutable positions.
  • Halogen atom eg chlorine atom, bromine atom, fluorine atom, iodine atom
  • (b) —OR alB e.g. —OR alB
  • (c) NR alB R a2B NR alB COR a2B
  • (e) CONR alB R a2B (1) COOR alB , (g) —SO NR al 3 ⁇ 4 a2B , (h) — NR alB SO R a2B , (i) — SR alB , (j) — S (0) R alB , (k)
  • R alB , R a2B and R a3B may each independently have a hydrogen atom or a substituent! /, A C1-8 alkyl group, or a substituent! / O, 5- to 10-membered carbocyclic or substituted Group optionally having 5 to: represents a LO-membered heterocyclic ring. ].
  • R Alb represented by R a2B and R A3b "substituted, also by, C1-8 alkyl Le group”"C1-8 alkyl group” in the general formula ( It represents the same meaning as defined in Ib).
  • the “substituent” in the “optionally substituted Cl-8 alkyl group” represented by R alB , R a2B and R a3B is not particularly limited as long as it is a substituent. Examples of the “substituent” include (1) a substituent selected from the following second group B force, (2) an optionally substituted 5- to L-membered carbocyclic ring, or (3) a substituted group. May have a group 5 to: L0-membered heterocyclic ring, and the like, and these optional substituents may be substituted at 1 to 5 substitutable positions.
  • R blB , R b2B and R b3B each independently have a hydrogen atom, an optionally substituted Cl-8 alkyl group, and a substituted group. And represents a 5- to 10-membered carbocyclic ring or a 5- to 10-membered heterocyclic ring which may have a substituent.
  • the “C1-8 alkyl group” in the “C1-8 alkyl group which may have a substituent” represented by R blB , R b2B and R b3B has the general formula ( It represents the same meaning as defined in I-b).
  • the “substituent” in the “optionally substituted Cl-8 alkyl group” represented by R blB , R b2B and R b3B is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • substituted examples include: (1) a substituent selected from the following third group B force, (2) an optionally substituted 5- to L-membered carbocycle or (3) a substituted group: May have a group 5 to: L0-membered heterocyclic ring, and the like, and these optional substituents may be substituted at 1 to 5 substitutable positions.
  • R clB and R c2B are each independently a hydrogen atom or an optionally substituted Cl-8 alkyl group or substituent. It represents a 5- to 10-membered carbocycle which may have a 5- to 10-membered heterocyclic ring which may have a substituent. ].
  • C1-8 alkyl group which may have a substituent represented by RelB and Re2B
  • the “substituent” in the “having a substituent, Cl-8 alkyl group” represented by R clB and R c2B is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • the “substituent” includes, for example, (1) an optionally substituted 5- to L-membered carbocycle or (2) an optionally substituted 5- to 10-membered heterocycle. Examples of these substituents include 1 to 5 of these optional substituents at the substitutable positions! /, Or may be! /.
  • the “5- to 10-membered carbocycle” in the “optionally substituted 5- to 10-membered carbocycle” includes, for example, “5- to 10-membered monocycle” Or a bicyclic carbocycle ”.
  • the “5-: L0-membered monocyclic or bicyclic carbocycle” includes, for example, “partially or fully saturated, C5-: L0 monocyclic or bicyclic carbocycle” And the like, “partially or fully saturated, C5 ⁇ : L0 monocyclic or bicyclic carbocyclic aryl” is, for example, cyclopentane, cyclohexane, cyclo Heptane, Cycate Kutan, Cyclononane, Cyclodecane, Cyclopentene, Cyclohexene, Cyclic heptene, Cyclooctene, Cyclopentagen, Cyclohexagen, Cycloheptagen, Cyclooctagen, Benzene, Pentalene, Perhydropentane Len, azulene, --hydroazulene, indene, nohydroindene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthal
  • the “partially or fully saturated C 5-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic aryl” also includes spiro-bonded bicyclic carbocycles and bridged bicyclic carbocycles.
  • spiro [4.4] nonane, spiro [4.5] decane bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.1] hepter 2-en, bicyclo [3. 1. 1] heptane, bicyclo [3. 1. 1] hepter 2-ene, bicyclo [2. 2. 2] octane, bicyclo [2. 2. 2] octa 2-ene, adamantane, nordamantane ring It is done.
  • examples of the “5- to 10-membered heterocycle” in the “having a substituent, which may be 5 to: a L0-membered heterocycle” include “5 ⁇ 10-membered monocyclic or bicyclic heterocycle ”and the like.
  • examples of the “5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocycle” include, for example, “containing 1 to 5 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms, and Z or 1 sulfur atom.
  • L0-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl part or all of which is saturated , Spiro-bonded bicyclic heterocycles and bridged bicyclic heterocycles ”, etc., which contain the“ 1-5 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom ” 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl, a partially or fully saturated heterocyclic ring, spiro-bonded bicyclic heterocyclic ring and bridged bicyclic heterocyclic ring ”
  • Examples of “5- to containing 1 to 5 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom: L0-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl” include, for example, pyrrole, imidazole , Triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepin
  • Examples of those partially or wholly saturated include pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, virazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, tetrahydrovira Gin, Piperazine, Dihydropyrimidine, Tetrahydropyrimidine, Norhydropyrimidine, Dihydropyridazine, Tetrahydropyridazine, Perhydropyridazine, Dihydroazepine, Tetrahydroazepine, Perhydroazepine, Tetrahydrodiazepine, Tetrahydrodiazepine, Perhi Lodiazepin
  • the above-mentioned 5-containing a 1 to 5 nitrogen atom, 1 to 2 oxygen atom and Z or 1 sulfur atom a LO member monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl, part thereof Among the ⁇ fully saturated heterocycle, spiro-bonded bicyclic heterocycle and bridged bicyclic heterocycle '' as spiro-bonded bicyclic heterocycle and bridged bicyclic heterocycle, for example, , Azaspiro [4. 4] Nonan, o Kisazaspiro [4. 4] Nonane, Dioxaspiro [4. 4] Nonane, Azaspiro [4. 5] Decane, Chiaspiro [4.
  • Decane Dithiaspiro [4. 5] Decane, Dioxaspiro [4. 5] Decane, Oxazaspiro [4. 4. 5] Decane, Azabicyclo [2.2.1] Heptane, Oxabicyclo [2.2.1] Heptane, Azabicyclo [3.1.1] Heptane, Azabicyclo [3.2.1] Octane, Oxabicyclo [ 3. 2. 1] Octane, azabicyclo [2.2.2] octane, diazabicyclo [2.2.2] octane ring.
  • R dlB and R d2B are each independently a hydrogen atom or a Cl-8 alkyl group (as defined in general formula (Ib)) It represents the same meaning as the thing.) ].
  • the "5- to 6-membered cyclic group" in the “optionally substituted 5- to 6-membered cyclic group” includes, for example, “5- to 6-membered cyclic group” And “monocyclic carbocycle", "5- to 6-membered monocyclic heterocycle” and the like.
  • the “5- to 6-membered monocyclic carbocycle” includes, for example, “partially or fully saturated, C5-6 monocyclic carbocyclic aryl” and the like.
  • Examples of the “C5-6 monocyclic carbocyclic aryl which may be partially or fully saturated” include cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentagen, cyclohexagen, A benzene ring etc. are mentioned.
  • examples of the “5- to 6-membered monocyclic heterocycle” include, for example, “containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms, and Z or 1 sulfur atom.
  • ⁇ 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic aryl containing two oxygen atoms and Z or one sulfur atom '' include, for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine.
  • the “substituent” in the “having a substituent and may be a 5- to 6-membered cyclic group” is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • Examples of the “substituent” include (1) Cl-8 alkyl group, (2) C 1-8 alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy Sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy groups and isomers thereof), (3) halogen atoms, (4) -CF, (5)
  • cyclic group” in “cyclic group optionally having substituent (s)” represented by A b and ring B b is, for example, carbocyclic or heterocyclic Etc.
  • Examples of the “carbocycle” include the “5- to 10-membered carbocycle” in the “optionally substituted 5- to LO-membered carbocycle” in the general formula (Ib).
  • Examples of the “complex ring” include, for example, “5-: in the optionally substituted 5- to 10-membered complex ring” of the general formula (Ib): Those exemplified as “L0 member heterocycle” and the like can be mentioned.
  • the “substituent” in the “optionally substituted cyclic group” represented by A b and ring B b is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • the “substituent” include: (1) “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” defined in the general formula (Ib), (2) general formula (Ib) The first group B force as defined in (3) the substituent selected in the general formula (I-b), “having a substituent, and a 5- to 10-membered carbocycle” Or (4) “optionally substituted 5- to 10-membered heterocyclic ring” defined in the general formula (Ib) and the like, and these optional substituents are located at substitutable positions. Replace 1-12, preferably 1-3,! /, Or even! /.
  • the "optionally protected amino group” represented by A b has one or two hydrogen atoms substituted with an arbitrary substituent.
  • substituent for example, (1) “cyclic group optionally having substituent (s)” defined in general formula (Ib), (2) —general formula “V may be substituted, aliphatic hydrocarbon group” and the like defined in (Ib).
  • spacer with 1 to 4 atoms in the main chain represented by E b means the interval between the main chain and up to 4 nuclear atoms.
  • the “number of atoms in the main chain” is counted so that the number of atoms in the main chain is minimized.
  • the number of 1,2-cyclopentylene atoms is 2, and the number of 1,3-cyclopentylene atoms is 3.
  • the "spacer having 1 to 4 atoms in the main chain” may have, for example, a substituent.
  • Cl-4 alkylene groups e.g., —CH—, one (CH) one, (CH) one, (CH)
  • ⁇ 4-anolylene group eg, C ⁇ C-one, -CH-C ⁇ C-one, -C ⁇ C-CH-one,-
  • any carbon atom in the Cl to 4 alkylene group, the C2 to 47 alkylene group, and the C2 to 4 alkylene group may have an oxygen atom, a sulfur atom, or a substituent. You can replace it with a nitrogen atom.
  • the “substituent” in the “nitrogen atom may have a substituent” is not particularly limited as long as it is a substituent. Examples of the “substituent” include an optionally substituted Cl-8 alkyl group.
  • the “substituent” in the “optionally substituted Cl-8 alkyl group” is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • substituted examples include (1) a hydroxyl group, (2) a “having a substituent, and a 5- to 6-membered cyclic group” defined in the general formula (Ib), etc. These optional substituents may be substituted with 1 to 5 at substitutable positions.
  • R nB is a hydrogen atom, or “having a substituent as defined in the general formula (I b). It represents the same meaning as “substituent” in “nitrogen atom”. These optional substituents can be substituted with 1 to 5 at substitutable positions! /, Or even! /.
  • R Zb may be a ring group represented by R Zb and R ZZb is a “substituent group” represented by A b.
  • R Zb may be! /
  • An aliphatic hydrocarbon group represented by R Zb and R ZZb is represented by A b It has the same meaning as “an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent”.
  • the “heterocycle containing at least one nitrogen atom” in the “heterocycle containing at least one nitrogen atom which may further have a substituent” represented by the ring D b ” Is a nitrogen atom in which one atom contributes to the ring structure and one atom is bonded to E b , one atom is a“ carbon atom to which the Tb group is bonded ”, and one atom is the“ As long as K b (ie, a nitrogen atom or a carbon atom) adjacent to the “carbon atom to which the group is bonded”, the remaining atoms that contribute to the ring structure are not limited.
  • heterocycle containing at least one nitrogen atom examples include “5- to 10-membered monocyclic heterocycle containing at least one nitrogen atom” and the like.
  • the “5- to 10-membered monocyclic heterocycle containing at least one nitrogen atom” includes, for example, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, virazolidine, piperazine , Tetrahydropyrimidine, peroral oral pyrimidine, perhydropyridazine, tetrahydrodiazepine, perhydrodiazepine, tetrahydrofurazan, tetrahydrooxadiazole (oxadiazolidine), tetrahydrosadazine, perhydro Examples include oxaziazepine, tetrahydrothiadiazole (thiadiazolidin), tetrahydrothiadiazine, and perhydrothiadia
  • the “5- to 10-membered monocyclic heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom” includes, for example, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, pyrazoline, virazolidine, dihydropyridine , Tetrahydropyridine, piperidine, dihydrovirazine, tetrahydrovirazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrodi Azepine, tetrahydrodiazepine, perhydrodiazepine, tetrahydrooxazole (oxazolidin), tetrahydroisoxazole (isoxa)
  • substituted in the "heterocyclic ring containing one nitrogen atom and least may have a substituent" represented by ring D b represents a substituted There is no particular limitation as long as it is a group.
  • substituents include (1) Cl-8 alkyl group which may have a substituent, (2) “having a substituent as defined in formula (Ib)”. 5 to 6-membered cyclic group ”, (3) the following group 5 group B force selected, (4) oxo group and the like. Up to 9, preferably 1 to 3, may be substituted.
  • the substituent in the “substituent having a C1-8 alkyl group” as the “substituent” of the ring D b is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • the “substituent” include: (1) “optionally substituted 5- to 6-membered cyclic group” defined in the general formula (I b), or (2) the following group 5 B
  • the selected substituents and the like may be mentioned, and these optional substituents may be substituted by 1 to 5 at substitutable positions.
  • R elB COOR e2B [In the group, R elB and R e2B each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted Cl-8 alkyl group. ].
  • the “substituent” in the “C1-8 alkyl group which may have a substituent” represented by R elB and Re2B is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • substituents include “optionally substituted 5- to 6-membered cyclic group” defined in formula (Ib), and these optional substituents are 1 to 5 substituents may be substituted at substitutable positions.
  • the "C5-10 monocyclic or bicyclic carbocycle" represented by the ring A e is, for example, "a part or all of which may be saturated. C5-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic aryl, etc., and the "partially or fully saturated may be substituted.
  • Examples of ⁇ 0 monocyclic or bicyclic carbocyclic aryl '' include, for example, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclootaten, cyclopentagen, Cyclohexagen, cyclohexabutadiene, cyclooctagene, benzene, pentalene, perhydropentalene, azulene, nohydroazulene, indene, nohydroindene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, perhydronaphthalene ring, etc. Be mentioned
  • the “partially or partially saturated C5 ⁇ : L0 monocyclic or bicyclic carbon ring aryl” also includes a spiro-bonded bicyclic carbocycle and a bridged bicyclic carbocycle. Containing, for example, spiro [4.4] nonane, spiro [4.5] decane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.1] hepter-2, bicyclo [3. 1. 1] heptane, bicyclo [3. 1. 1] hepter 2-ene, bicyclo [2. 2. 2] octane, bicyclo [2. 2. 2] octa 2-ene, adamantane, noradamantane ring .
  • a 5- to 10-membered monocycle containing 1 to 5 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom represented by ring A e or “Bicyclic heterocycle” means, for example, “containing 1 to 5 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom 5 to: L0 member monocyclic or bicyclic heterocycle Ring aryl, a heterocyclic ring partially or wholly saturated, a spiro-bonded bicyclic heterocyclic ring and a bridged bicyclic heterocyclic ring ”, etc., and the“ 1-5 nitrogen atoms, 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl containing 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom, some or all of which are saturated!
  • ⁇ contains 1 to 5 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom 5 to 1
  • ⁇ 0-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl '' include, for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, talented xepin, and talented phen.
  • a part of the “5- to LO member monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl having 1 to 5 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom” Alternatively, as all saturated, for example, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, virazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydrovirazine, tetrahydrovirazine , Piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydr
  • LO member monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl, part or all of them Saturated heterocycle, spiro-bonded bicyclic heterocycle and bridged bicyclic heterocycle "as spiro-bonded bicyclic heterocycle and bridged bicyclic heterocycle include, for example, , Azaspiro [4. 4] nonane, oxazaspiro [4. 4] nonane, dioxaspiro [4. 4] nonane, azaspiro [4.
  • C5-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring represented by ring B e is "C5-: LO monocyclic or bicyclic ring represented by ring A e " It represents the same meaning as “formula carbocycle”.
  • the "C5-6 monocyclic carbocycle” represented by Cyc2c is, for example, “partially or fully saturated, C5-6
  • the monocyclic carbocyclic aryl of C5-6, which may be partially or fully saturated, includes, for example, cyclopentane, cyclohexyl and the like.
  • a 5- to 6-membered monocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom represented by Cyc2c “Heterocyclic heterocycle” means, for example, “a 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom, a part thereof Or a heterocycle which is completely saturated !, etc., and includes a 5- to 6-membered single atom containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom.
  • Cyclic heterocyclic aryl, partially or fully saturated heterocyclic ring includes “1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom”
  • Examples of the “5- to 6-membered monocyclic heterocyclic aryl” include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, and pyrimidine.
  • Cyc3c a 5- to 6-membered monocyclic heterocycle represented by Cyc2 in the general formula (Ic), containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom "Means the same.
  • Cyc4c represents a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic ring containing 1 to 5 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom.
  • Form heterocycle '' refers to ⁇ 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic ring containing 1 to 5 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom represented by ring A e It has the same meaning as “heterocyclic ring”.
  • Cyc5c monocyclic or bicyclic carbocycle
  • Cyc5c monocyclic or bicyclic of LO represented by ring A e ".
  • the meaning is the same as “cyclic carbocycle”.
  • a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic ring containing 1 to 5 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom represented by Cyc5c Heterocycle "
  • the Cl-8 alkyl group represents a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group or an isomer thereof.
  • the C2-8 alkenyl group represents an ethyl, probe, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, otaenyl group or an isomer thereof.
  • the C2-8 alkyl group represents an ethul, probyl, petityl, pentyl, hexul, heptul, octyl group or an isomer thereof.
  • the Cl-8 alkoxy group represents methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy groups or isomers thereof.
  • the Cl-4 alkylene group represents a methylene, ethylene, propylene, butylene group or an isomer thereof.
  • C2-47 alkene group represents ethene, probelene, butylene group or isomers thereof.
  • the halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the C5-10 monocyclic or bicyclic carbocycle includes, for example, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopentene, and cyclohexene.
  • pyrrole Imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, aged xepin, aged phen, aged bilan, chepin, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, flazane , Oxazirazole, oxazine, oxazidine, oxazepine, oxaziazepine, thiadiazonole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, indole, isoind
  • the Cl-8 alkyl group represents a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group or an isomer thereof.
  • the C2-8 alkenyl group represents ethyl, probe, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, otaenyl group or an isomer thereof.
  • the C2-8 alkyl group represents an ethul, probyl, petityl, pentyl, hexyl, heptul, octyl group or an isomer thereof.
  • the halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the "cyclic group” in the "cyclic group optionally having substituent (s)" represented by ring A e or ring B e is, for example, a carbocycle or Heterocycle etc. are mentioned.
  • the “carbocycle” is not limited to the number of rings as long as it is a carbocycle.
  • Preferable carbocycle includes, for example, “C5 ⁇ : LO monocyclic or polycyclic carbocycle” and the like, for example, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopentene, Cyclohexene, Cycloheptene, Cyclooctene, Cyclopentagen, Cyclohexagen, Cyclohexadiene, Cyclooctagen, Benzene, Pentalene, Perhydropentalene, Azulene, Perhydroazulene, Indene, Perhydroindene, Indane, Naphthalene, Dihydro And naphthalene, tetrahydronaphthalene, and perhydronaphthalene ring.
  • C5 ⁇ : LO monocyclic or polycyclic carbocycle and the like, for example, cyclopentane, cyclohe
  • the “C5 ⁇ : LO monocyclic or polycyclic carbocycle” also includes spiro-linked polycyclic carbocycles and bridged polycyclic carbocycles, such as spiro [4.4] nonane. , Spiro [4.5] decane, bicyclo [2. 2. 1] heptane, bicyclo [2. 2. 1] hepter 2-en, bicyclo [3. 1. 1] heptane, bicyclo [3. 1. 1] ] Hepter-2-ene, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [2.2.2] octa-2-ene, adamantane or noradamantane ring.
  • heterocycle is not limited to the number of rings as long as it is a heterocycle.
  • Preferred examples of the heterocyclic ring include “5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic ring”.
  • the “5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heterocycle” includes “1 to 5 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom.
  • octane oxabicyclo [3.2.1] octane, azabicyclo [2.2.2] octane or diazabicyclo [2.2.2] octane ring It is done.
  • the "substituent" in the "optionally substituted C5-10 carbocyclic ring” or “optionally substituted 5- to 10-membered heterocyclic ring” is a substituent. If there is no particular limitation.
  • the Examples of the “substituent” include (1) a substituent which also has the following first E group force, or (2) the following “having a substituent, which may be a 5- to 6-membered cyclic group”. These optional substituents may be substituted at 1 to 5 substitutable positions.
  • Examples of the "aliphatic hydrocarbon group” in “having a substituent! /, May! /, An aliphatic hydrocarbon group” include, for example, "C1-8 linear or branched And the like, for example, a C1-8 linear or branched aliphatic hydrocarbon group includes, for example, a Cl-8 alkyl group, a C2-8 alkenyl group, and the like. Or a C2-8 alkyl group etc. are mentioned.
  • Examples of the Cl-8 alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group and the like.
  • Examples of the C2-8 alkenyl group include butyl, probe, butyl, pentyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, butaenyl, pentagenyl, hexadienyl, heptaenyl, octagenyl, hexatrienyl, heptatrienyl, octa And a triaryl group.
  • Examples of the C2-8 alkyl group include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, butadinyl, pentadiynyl, hexazinyl, heptadinyl, octadinyl, hexatriyl, heptatriyl, and otatriyl.
  • -Group and the like examples of the C2-8 alkyl group include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, butadinyl, pentadiynyl, hexazinyl, heptadinyl, octadinyl, hexatriyl, heptatri
  • the "substituent" in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • substituents include (1) a substituent selected from the following first group E, (2) having a substituent! /, Or a C5-10 carbocyclic ring or (3 ) Which may have a substituent, such as a 5- to 10-membered heterocyclic ring, etc., and 1 to 5 of these optional substituents may be substituted at substitutable positions! /, May! / .
  • the “substituent” in the “having a substituent may be a C5-10 carbocycle”, or “may have a substituent 5 ⁇ : L0 member heterocycle” is a substituent. If it is group, it will not specifically limit.
  • Examples of the “substituent” include (1) a substituent selected from the following first group E, or (2) the following “having a substituent, which may be a 5- to 6-membered cyclic group”. 1 to 5 of these optional substituents may be substituted at substitutable positions.
  • R alE , R a2E and R a3E are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted Cl-8 alkyl group, a substituent Represents a C5-10 carbocyclic ring which may have a 5- to 10-membered heterocyclic ring which may have a substituent. ].
  • the “C1-8 alkyl group” in the “optionally substituted Cl-8 alkyl group” represented by R alE , R a2E and R a3E is defined in the general formula (Ie) It represents the same meaning as Further , represented by R alE , R a2E and R a3E ⁇ optionally substituted C1-8 alkyl group '', ⁇ optionally substituted C5-10 carbocycle '' and ⁇
  • the “substituent” in the “optionally substituted 5- to L0-membered heterocyclic ring” is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • the “substituent” includes, for example, (1) a substituent selected from the following second group E, (2) having a substituent!
  • C5 ⁇ : L0 carbocycle or ( 3) may have a substituent! / May be a 5- to 10-membered heterocyclic ring, etc., and these optional substituents may be substituted by 1 to 5 at substitutable positions.
  • the “substituent” in the “optionally substituted C 5-10 carbocyclic ring” or “optionally substituted 5 to: L0-membered heterocyclic ring” is a substituent. There is no particular limitation as long as it exists. Examples of the “substituent” include (1) a substituent selected from the following second group E, or (2) the following “having a substituent, which may be a 5- to 6-membered cyclic group”. These optional substituents may be substituted with 1 to 5 at substitutable positions.
  • R blE , R b2E and R b3E are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted Cl-8 alkyl group, or a substituted group.
  • the “C1-8 alkyl group” in the “optionally substituted Cl-8 alkyl group” represented by R blE , R b2E and R b3E is represented by the general formula (Ie). Same meaning as defined Represent.
  • the “substituent” in the “optionally substituted Cl to 8 alkyl group” represented by R blE , R b2E and R b3E is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • the “substituent” include (1) a substituent selected from the following group E, (2) a substituent which may have a substituent, C5-: LO carbocycle or (3 ) Having a substituent! /, 5 to: a LO-membered heterocyclic ring and the like are mentioned, and these optional substituents may be substituted at 1 to 5 substitutable positions.
  • the “substituent” in the “having a substituent, C5 ⁇ : LO carbocycle”, or “the 5- to 10-membered heterocycle having a substituent may be” If it is a substituent, it will not specifically limit.
  • the “substituent” includes, for example, (1) a substituent that is also selected from the following third group E force, or (2) the following “substituent having 5 to 6-membered cyclic group”, etc. These optional substituents may be substituted with 1 to 5 at substitutable positions.
  • R elE and R e2E are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted Cl-8 alkyl group, or a substituent.
  • the “Cl-8 alkyl group” in the “C1-8 alkyl group which may have a substituent” represented by R elE and Re2E is as defined in the general formula (I e) Means the same as Further , the “substituent” in the “ optionally substituted Cl-8 alkyl group” represented by R elE and Re2E is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • the “substituent” may be, for example, (1) having a substituent, C5 ⁇ : carbocycle of L0 or (2) having a substituent! /, Or may be!
  • Examples thereof include 5- to 10-membered heterocycles, and these optional substituents may be substituted at 1 to 5 substitutable positions.
  • the “substituent” in the “optionally substituted C5 ⁇ : L0 carbocycle” or the “optionally substituted 5 ⁇ : L0-membered heterocyclic ring” is a substituent. There is no particular limitation as long as it exists.
  • the “substituent” includes, for example, (1) a substituent selected from the following fourth group E, or (2) the following “having a substituent, which may be a 5- to 6-membered cyclic group”. These optional substituents may be substituted with 1 to 5 at substitutable positions.
  • the "C5-10 carbocycle” in the “optionally substituted C5-10 carbocycle” in the "substituent” of ring A e or ring B e has the general formula (I — The same meaning as “C5-10 monocyclic or polycyclic carbocycle” defined in e).
  • “5-10 which may have a substituent” The “5-membered heterocyclic ring” in the “membered heterocyclic ring” has the same meaning as the “5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic ring” defined in the general formula (I e).
  • R dlE and R d2E each independently represent a hydrogen atom or a Cl-8 alkyl group (which has the same meaning as defined in formula (Ie)). ].
  • Examples of the "5- to 6-membered cyclic group" in the "substituent having a 5- to 6-membered cyclic group” in the “substituent” of the ring A e or the ring include, for example, , “C5-6 monocyclic carbocycle”, “5-6 membered monocyclic heterocycle” and the like.
  • Examples of the “single monocyclic carbocycle of 5 to 6” include cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentagene, cyclohexagen, benzene ring and the like.
  • examples of the “5- to 6-membered monocyclic heterocycle” include, for example, “5- to 6-membered containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom.
  • the "substituent" in the "substituent having 5 to 6-membered cyclic group” in the “substituent” of the ring Ae or the ring is not particularly limited as long as it is a substituent. Not. Examples of the “substituent” include (1) 1 to 8 alkyl groups (having the same meaning as defined in general formulas (1 to (1))), (2) C1 to 8 alkoxy groups.
  • the “substituent” represented by R le is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • the “substituent” include (1) a Cl-8 alkyl group which may have a substituent, and (2) a “having a substituent” defined in the general formula (Ie).
  • “C1-8 alkyl group” in “having a substituent! / May be a C1-8 alkyl group” has the same meaning as defined in formula (I e).
  • the substituent in the “optionally substituted Cl-8 alkyl group” as the “substituent” is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • substituent for example, (1) “having a substituent, which may be a 5- to 6-membered cyclic group” defined in the general formula (Ie) or (2) the following fifth And substituents selected from Group E, and the like. These optional substituents may be substituted at 1 to 5 substitutable positions.
  • ⁇ 5th group E > (a) —OR elE , (b) —NR elR e2E , (c) —COOR elE , (d) CONR elE R e2E , (e) —NR e 1E COR e2E , (f) -SO R elE , ( g) -SO NR elE R e2E , (h) — NR elE SO R e2E and (i)
  • R elE and R e2E each independently represents a hydrogen atom or a Cl-8 alkyl group optionally having a substituent.
  • C1-8 alkyl group” in the “optionally substituted Cl-8 alkyl group” represented by R elE and Re2E has the same meaning as described above.
  • the “substituent” in the “optionally substituted Cl-8 alkyl group” represented by R elE and Re 2E is not particularly limited as long as it is a substituent. Examples of the “substituent” include “optionally substituted 5- to 6-membered cyclic group” defined in the general formula (Ie), and these optional substituents. Replace 1 to 5 at replaceable positions! /, Or even! /.
  • spacer with 1 to 4 atoms in the main chain represented by E e means the interval between the main chain and up to 4 nuclear atoms.
  • the “number of atoms in the main chain” is counted so that the number of atoms in the main chain is minimized.
  • Examples of the “spacer having 1 to 4 atoms in the main chain” include, for example, a Cl to 4 alkylene group which may have a substituent, and may have a substituent! /, C2. -47 having a alkylene group or a substituent! /, May be! /, A C2-4 alkylene group and the like.
  • C1-4 alkylene group for example, CH—, — (C
  • any carbon atom in the group of the lucerene group and the C2-4 alkylene group may have an oxygen atom, a sulfur atom or a substituent, or may be replaced with a nitrogen atom.
  • the “substituent” in the “nitrogen atom with a substituent” is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • Examples of the “substituent” include an optionally substituted Cl to 8 alkyl group.
  • the “Cl-8 alkyl group” in the “optionally substituted Cl-8 alkyl group” has the same meaning as described above.
  • the “substituent” in the “Cl-8 alkyl group” is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • the “substituent” includes, for example, (1) a hydroxyl group, (2) a “having a substituent as defined in the general formula (Ie)! /, Or a 5- to 6-membered cyclic group. Or (3) protected !, or an amino group (wherein the “optionally protected amino group” is a group in which one or two hydrogen atoms are substituted by an arbitrary substituent).
  • Examples of the “substituent” include (1) “having a substituent, which may be a cyclic group” as defined in the general formula (Ie). Or (2) —in general formula (I e), “having substituents! /, May! /, Aliphatic hydrocarbon groups” etc.), etc. Any one of these optional substituents may be substituted at substitutable positions.
  • “Substituent” in “having a substituent, may be a cyclohexane ring” or “V having a substituent, may be a piperidine ring” is not particularly limited as long as it is a substituent. !
  • the “substituent”, for example, (a) —which may have a substituent in formula (Ie) V, a 5- to 6-membered cyclic group ”or (b) —substituted by“ having a substituent, or a 5- to 6-membered cyclic group ”in the general formula (I—e) also represents a Cl-8 alkyl group.
  • R 6e and R 7e each independently have a hydrogen atom or a substituent, and may be a C1-8 alkyl group (in the group, “ The “C1-8 alkyl group” has the same meaning as defined in the general formula (Ie), and the “substituent” is not particularly limited as long as it is a substituent. Represents the same meaning as “substituent” in “nitrogen atom optionally having substituent (s)” in formula (Ie). These optional substituents may be substituted by 1 to 5 at substitutable positions.
  • examples of the “cyclic group” in the “cyclic group optionally having a substituent” represented by the ring and ring E f include a carbocycle or a heterocycle. It is done.
  • the “carbocycle” is not limited to the number of rings as long as it is a carbocycle.
  • Preferable carbocycle includes, for example, “5-: L0 membered monocyclic or polycyclic carbocycle”.
  • Examples of the “5- to 10-membered monocyclic or polycyclic carbocycle” include, for example, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclosaidene, Cyclopentagen, cyclohexadiene, cyclohexabutadiene, cyclooctagen, benzene, pentalene, perhydropentalene, azulene, perhydroazulene, indene, perhydroindene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, perhydro And a naphthalene ring.
  • the “5- to 10-membered monocyclic or polycyclic carbocycle” also includes spiro-bonded polycyclic carbocycles and bridged polycyclic carbocycles.
  • heterocycle is not limited to the number of rings as long as it is a heterocycle.
  • the heterocyclic ring include “5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic ring” and the like.
  • Examples of the “5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heterocycle” include, for example, “containing 1 to 5 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom”.
  • Examples of ⁇ bridged polycyclic heterocycles '' include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, chepin, oxazonole.
  • LO member monocyclic or polycyclic heterocyclic ring spiro-bonded polycyclic Spiro-bonded polycyclic heterocycles and bridged polycyclic heterocycles include, for example, azaspiro [4.4] nonane, oxazaspiro [4.4] Nonane, dioxaspiro [4. 4] Nonane, azaspiro [4. 5] Decane, thiaspiro [4. 5] Decane, dithiaspiro [4.
  • Decane dioxaspiro [4. 5] Decane, oxazaspiro [4. 5] decane , Azabicyclo [2.2.1] heptane, oxabicyclo [2.2.1] heptane, azabicyclo [3.1.1] heptane, Zabicyclo [3.2.1] octane, oxabicyclo [3.2.1] octane, azabicyclo [2.2.2] octane, diazabicyclo [2.2.2] octane ring.
  • the "aliphatic hydrocarbon group” in “having a substituent! /, May! /, An aliphatic hydrocarbon group” includes, for example, "a linear or branched aliphatic group” Hydrocarbon group "and the like.
  • Examples of the “straight chain or branched aliphatic hydrocarbon group” include “C1-8 aliphatic hydrocarbon group” and the like, and “the same aliphatic hydrocarbon group of 1 to 8”. Examples thereof include a Cl-8 alkyl group, a C2-8 alkyl group, a C2-8 alkyl group, and the like.
  • Cl-8 alkyl group examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl groups, and heterogeneous groups thereof.
  • C2-8 alkenyl groups include, for example, vinyl, probe, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, butaenyl, pentageninore, hexageninole, heptageninore, octagenenore, hexatrienole, heptatrie.
  • alkyl group examples include ethynyl, propiel, butynyl, pentyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, butadinyl, pentadinyl, hexazinyl, heptadyl, octadyl, hexatriyl, heptatriyl. And otatriaryl groups and their isomer groups.
  • the “substituent” in the “aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent” is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • Examples of the “substituent” include (1) a substituent selected from the following first group F, (2) a 5- to 10-membered carbocycle which may have a substituent, or (3) a substituent. 5- to 10-membered heterocycle, etc., which may have a substituent, and the like. These optional substituents may be substituted at 1 to 5 positions where substitution is possible.
  • Halogen atom eg, chlorine atom, bromine atom, fluorine atom, iodine atom
  • (b) —OR a 1F e.g. NR alF R a2F , (d) —NR alF COR a2F , (e) CONR alF R a2F , (D COOR alF , (g) — SO NR alF R a2F , (h) -NR alF SO R a2F , (0—SR alF , (j) — S (0) R alF , (k) — SO R alF
  • R alF R a2F
  • the “substituent” includes, for example, (1) a substituent which is also selected by the following second group F force, (2) a 5- to 10-membered carbocyclic ring which may have a substituent, or (3) a substituent. A 5- to 10-membered heterocycle, etc., which may have a substituent, and 1 to 5 of these optional substituents may be substituted at substitutable positions.
  • R blF , R b2F and R b3I 3 ⁇ 4 each independently a hydrogen atom, It may have a substituent, may have a C1-8 alkyl group, have a substituent! /, Or may have a 5- to 10-membered carbocycle or substituent. Represents a member heterocycle. ].
  • the “substituent” includes, for example, (1) a substituent which is also selected from the following third group F group force, (2) may have a substituent, 5 to: a carbocyclic ring of LO member, or (3) It may have a substituent, such as 5 to: a heterocyclic ring of LO member, etc., and these optional substituents may be substituted at 1 to 5 positions where substitution is possible.
  • R elF and R e2F are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted Cl-8 alkyl group, or a substituted group. It represents a 5- to 10-membered carbocyclic ring which may have a group or a 5- to 10-membered heterocyclic ring which may have a substituent.
  • R clF and 2 F are defined in the general formula (If) It means the same as thing.
  • the “substituent” in the “optionally substituted Cl to 8 alkyl group” represented by R elF and Re 2F is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • the “substituent” include (1) a 5- to 10-membered carbocyclic ring which may have a substituent or (2) a 5- to 10-membered heterocyclic ring which may have a substituent. These optional substituents can be substituted with 1 to 5 at substitutable positions! /, Or even! /.
  • substituent include For example, (1) a substituent selected from the following fourth group F force, and (2) a “5- to 6-membered cyclic group which may have a substituent” and the like, these optional substituents May be substituted at 1 to 5 substitutable positions.
  • Examples of the "5- to 6-membered cyclic group" in the "substituent having 5 to 6-membered cyclic group” in the “substituent” of the ring or ring E f include, for example, , “5- to 6-membered monocyclic carbocycle”, “5- to 6-membered monocyclic heterocycle” and the like.
  • Examples of the “5- to 6-membered monocyclic carbocycle” include cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentagen, cyclohexagen, benzene ring and the like.
  • the “5- to 6-membered monocyclic heterocycle” for example, “5- to 6-membered containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom”
  • Monocyclic heterocycle and the like
  • pyrrole imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, furan, pyran, thiophene, tidian pyran, genital xazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, Oxazirazole, oxazine, oxazidine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, pyrroline, pyr
  • the "substituent" in the "substituent having 5 to 6-membered cyclic group" in the "substituent" of ring or ring E f is not particularly limited as long as it is a substituent. Not.
  • the “substituent” includes, for example, (1) a C1-8 alkyl group (having the same meaning as defined in the general formula (If)), (2) a C1-8 alkoxy group (for example, Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy groups and their isomer groups), (3) halogen atoms (general formula (I— It has the same meaning as defined in f).), (4) — CF group, (5) — OCF, etc.
  • a C1-8 alkyl group having the same meaning as defined in the general formula (If)
  • a C1-8 alkoxy group for example, Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, o
  • oxygen atom, nitrogen atom or sulfur nuclear atom is selected as 1 to 3 different atoms.
  • “5-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 3 atoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur atoms as heteroatoms” in “5-membered monocyclic heterocycle containing atoms” For example, pyrrole, imidazole, triazole, pyrazole, furan, thiophene, oxazole, isooxazole, thiazole, isothiazole, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, pyrazoline, virazolidine, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydrothiol , Tetrahydrothiophene, dihydrooxazole, tetrahydroxazol , Dihydro iso O benzo
  • a 5-membered monocyclic aromatic heterocycle containing 1 to 3 atoms in which oxygen atom, nitrogen atom or sulfur nuclear atom is also selected as a hetero atom includes, for example, pyrrole, imidazole, triazole. , Pyrazole, furan, thiophene, oxazole, isoxazole, thiazole, and isothiazole ring.
  • R elF independently has a hydrogen atom and a substituent.
  • aliphatic hydrocarbon group in “having a substituent! /, May! /, An aliphatic hydrocarbon group” means "substituent” of ring D f or ring E f Defined as “optionally substituted fat It represents the same meaning as “aliphatic hydrocarbon group” in “aliphatic hydrocarbon group”.
  • the “substituent” in the “aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent” is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • Examples of the “substituent” include (1) “having a substituent and may be a 5- to 6-membered cyclic group” defined in the general formula (If), (2) Examples thereof include a substituent selected from Group F, and 1 to 5 of these optional substituents may be substituted at substitutable positions.
  • R i2F [wherein R nF and R i2F each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted Cl-8 alkyl group. ].
  • the “C1-8 alkyl group” in the “having a substituent, which may be a C1-8 alkyl group” represented by R nF and R i2F has the general formula (If) Means the same as defined in.
  • the “substituent” in the “optionally substituted Cl-8 alkyl group” represented by R nF and R i2F is not particularly limited as long as it is a substituent. Examples of the “substituent” include “a 5- to 6-membered cyclic group which may have a substituent” defined in the general formula (If), and these optional substituents include Replace 1 to 5 in the replaceable position.
  • Examples of the “5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heterocycle containing at least one nitrogen atom” include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, Diazepine, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxaziazole, oxazine, oxazidine, oxazepine, oxazizepine, thi Asiazonole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidin, pyrazoline, virazolidine, dihydropyridine, t
  • the "substituent" in the "heterocycle containing at least one nitrogen atom which may have a substituent" represented by ring Bf is a substituent. If there is no particular limitation,. Examples of the “substituent” include (1) a Cl to 8 alkyl group which may have a substituent defined in general formula (If), and (2) in general formula (If). Defined as “optionally substituted 5- to 6-membered cyclic group”, (3) —the fifth F group force defined in the general formula (If), the selected substituent, (4) oxo Group, (5) thixo group and the like, and these optional substituents may be substituted at 1 to 9, preferably 1 to 3 at the substitutable position.
  • the substituent in the “optionally substituted Cl to 8 alkyl group” as the “substituent” of ring B f is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • the “substituent” include (1) “5- to 6-membered cyclic group optionally having substituent (s)” defined in the general formula (If), or (2) The sixth F group force defined in the formula (I f) may be selected, and these optional substituents may be substituted by 1 to 5 at substitutable positions.
  • the “substituent containing a basic nitrogen atom” represented by R ′′ is, for example, (1) “at least optionally having a substituent” Heterocycle containing one basic nitrogen atom ”, (2)“ Amino group optionally having substituent (s) ”, (3)“ Substituted with an optionally substituted amino group ” Aliphatic hydrocarbon group "or (4)" optionally substituted! Aliphatic hydrocarbon group substituted with a heterocyclic ring containing at least one basic nitrogen atom " .
  • heterocycle having at least one basic nitrogen atom or “heterocycle having at least one basic nitrogen atom which has at least one basic nitrogen atom”
  • ⁇ heterocycle containing at least one basic nitrogen atom '' in the ⁇ aliphatic hydrocarbon group substituted with a ring '' include, for example, azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepine, diazepine, pyrazoline, thiazoline, isothiazoline, oxazoline , Isoxazoline, imidazoline, 1, 2, 3 or 1, 2, 4 triazoline, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, 1, 3, 5 or 1, 2, 4 triazine, piperazine, monoreforin, thiomonoreolin, Naphthyridine, tetrahydronaphthyridine, quinoline, isoquinoline, tetrahydroquinoline, Indoline, isoin
  • the “substituent” in the “aliphatic hydrocarbon group substituted by a heterocyclic ring” means “at least one nitrogen atom optionally having substituent (s)” defined in the “substituent” of the ring. It represents the same meaning as “substituent” in “including heterocycle”.
  • the “having a substituent” may be an “amino group” or “an aliphatic hydrocarbon group substituted with an amino group”.
  • examples of the “amino group” include “amino group optionally having 1 or 2 substituents” and the like.
  • the “substituent” in the “amino group optionally having 1 or 2 substituents” includes, for example, (1) a substituent, which may be a C1-8 alkyl group (general formula (I-f) represents the same meaning as defined above.) (2) A 5- to 6-membered cyclic group which may have a substituent (defined in the general formula (I f)) It represents the same meaning as a thing.) Etc.
  • amino group optionally having 1 or 2 substituents include, for example, N-methylamino group, N ethylamino group, N propylamino group, N-isopropylamino group, N butylamino group, N Isobutylamino group, N— tert Butylamino group, N pentylamino group, N hexylamino group, N benzylamino group, N cyclopropylamino group, N cyclopentylamino group, N cyclohexylamino group, N phenylamino group, N— (Dimethylamino) ethyl group, N, N dimethylamino group, N, N jetylamino group, N, N dipropylamino group, N, N-dibutylamino group, N, N dipentylamino group, N, N dihexylamino group, N-methyl N ethy
  • aliphatic hydrocarbon group substituted with an optionally substituted amino group or “Substituted, optionally substituted with a heterocyclic ring containing at least one basic nitrogen atom
  • aliphatic hydrocarbon group in the “aliphatic hydrocarbon group formed” means “having a substituent, as defined in the“ substituent ”of ring and ring E f , Group hydrocarbon group " The meaning is the same as “aliphatic hydrocarbon group”.
  • preferred compounds include those represented by the general formula (I a— A— 1)
  • preferred compounds include, for example, the general formula (I-b-1)
  • [Chemical Formula 49] represents a single bond or a double bond, but the bonds represented by a and 13 do not represent a double bond at the same time. Also preferred is a compound in which) is replaced.
  • preferred compounds include, for example, the general formula (I c).
  • Examples of preferable groups and preferable compounds in (1) include those similar to those described in JP-A-2005-239670 and those described in Examples.
  • preferred compounds include, for example, the general formula (I e).
  • R ee has the same meaning as “substituent” in “the piperidine ring which may have a substituent” represented by R 4e and R 5e together with the carbon atom to which they are bonded. And other symbols have the same meaning as above.
  • nle represents 0 or an integer of 1 to 3, and when nle is 2 or more, each R le may be the same or different, and other symbols have the same meaning as described above.
  • a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, a prodrug thereof, or the like and particularly preferably, for example, the above-described general formulas (I e-2) and (I e-3), (Ie-la-1), (Ie-la-2), (Ie-la-3), (Ie-Ib), (Ie-lb-2), (I e lb 3), (I e- lb 2-1) or (I e- lb 3-1) compound, its salt, its N-oxide, its solvate, or their prodrugs, etc.
  • the compound represented by the general formula (I e-3), (I e-la-3), (I 6- 3 ⁇ 4 3) or (1 6- 3 ⁇ 4 3-1) described above Salts thereof, N-oxides thereof, solvates thereof, or prodrugs thereof.
  • general formula (I e 1), general formula (I e 2), general formula (I e 3), general formula (I e— 4), general formula (I e— la), general formula (I e — La— 1), general formula (I e— la— 2), general formula (I e— la— 3), general formula (I e— lb), general formula (I e— lb— 2), general formula Preferred compounds in (I e— lb— 3), general formula (I e Ib— 2—l) or general formula (I e lb— 3— 1) include, for example, International Publication No. 2005 Examples similar to those described in the pamphlet of / 105743 and those described in Examples can be mentioned.
  • preferred compounds include, for example, the general formula (I -f-Ia)
  • R 2i represents a “hydrogen atom or a substituent”
  • the “substituent” is defined as a “substituent containing a basic nitrogen atom” represented by R 11 above.
  • R 11 represents a “hydrogen atom or a substituent”
  • the “substituent” is defined as a “substituent containing a basic nitrogen atom” represented by R 11 above.
  • R represents a “substituent” in the “cyclic group optionally having substituent (s)” in the general formula (If), and nf represents 0 or an integer of 1 to 5.
  • Mf represents 0 or an integer of 1 to 5 (however, when nf is 2 or more, may be the same or different. When mf is 2 or more, R may be the same or different). Other symbols have the same meaning as above.
  • an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylene group, an alkylene group, an alkylene group, etc. include straight-chain and branched-chain ones. It is.
  • isomers in double bonds, rings and condensed rings (E, Z, cis, trans isomers), isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S isomers, ⁇ , j8 configuration, enantiomers, diastereomers), Optically active substance having optical activity (D, L, d, 1 substance), polar substance by chromatographic separation (high polar substance, low polar substance), equilibrium compound, rotamer, any ratio of these All mixtures and racemic mixtures are included in the present invention. In the present invention, all isomers due to tautomerism are also included.
  • the salt of the low molecular weight compound used as a TNFa inhibitor includes all non-toxic salts, pharmacologically acceptable salts, and the like.
  • Pharmacologically acceptable salts are preferably water-soluble with low toxicity.
  • Suitable salts of low molecular weight compounds used as inhibitors include, for example, salts of alkali metals (potassium, sodium, lithium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), organic amines (Such as triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine, N-methyl D-darcamamine) Salts, acid adduct salts [inorganic acid salts (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate,
  • Suitable solvates of low molecular weight compounds used as TNFa inhibitors include solvates of water and alcoholic solvents (such as ethanol). The solvate is preferably water-soluble with low toxicity. Solvents of low molecular weight compounds used as TNFa inhibitors also include solvates such as alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, organic amine salts, and acid adduct salts. A low molecular weight compound used as a TNFa inhibitor is converted into a non-toxic salt or a pharmacologically acceptable salt by a known method.
  • the salt also includes N-oxide.
  • the low molecular weight compound used as a TNFa inhibitor can be converted into an N-oxide by any method. TNF o; As an inhibitor The N-oxide form of the low-molecular compound used represents TNF o; the nitrogen atom of the low-molecular compound used as an inhibitor is oxidized.
  • a low molecular weight compound prodrug used as a TNFa inhibitor refers to a compound that is converted into a low molecular weight compound used as a TNFa inhibitor by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like in vivo.
  • a prodrug of a low molecular weight compound used as a TNFa inhibitor for example, when a low molecular weight compound used as a TNFa inhibitor has an amino group, the amino group is acylated, alkylated, or phosphorylated.
  • TNFa inhibitor for example, the amino group of a low molecular weight compound used as a TNF a inhibitor is converted to eicosanolation, alanylation, pentylaminocarbolation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene 4- ) Methoxy carbolation, tetrahydro fullylation, pyrrolidyl methylation, bivalyloxymethylation, acetomethyl methyl, tert-butylated compounds, etc.); used as TNFa inhibitor
  • a low molecular weight compound has a hydroxyl group
  • the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, used as a TNFa inhibitor).
  • Low molecular weight compounds such as compounds in which the hydroxyl group of the low molecular weight compound is acetylated, palmitoylated, propanoylated, bivalylated, succiylated, fumarylated, valanylated, dimethylaminomethylcarbonylated, etc.); TNF o;
  • a compound in which the carboxy group is esterified or amidated for example, a carboxy group of a low-molecular compound used as a TNFa inhibitor is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl ester , Dimethylaminomethyl esterification, Bivaloyloxymethyl esterification, 1 ⁇ (Ethoxycarbol) oxy ⁇ ethyl esterification, Phthalidyl esterification, (5-Methyl-2-oxo-1, 3-Dioxolene 4) Methyl esterification, 1 ⁇ [(cycloxo
  • the prodrug of the low molecular weight compound used as TNF o; inhibitor may be a solvate.
  • prodrugs of low molecular weight compounds used as TNFa inhibitors are described in “Pharmaceutical Development” Section 7 “Molecular Design”, pages 163-198, Yodogawa Shoten (1990). Target It may be changed to a low molecular compound used as a TNFa inhibitor.
  • the low molecular compound used as the TNFa inhibitor may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 c, 35 s, 125 ⁇ , etc.).
  • a compound represented by a low molecular weight compound, salt, N-oxide, solvate, or prodrug thereof used as a TNFa inhibitor is a substantially pure and single substance.
  • impurities for example, by-products derived from the production process, solvents, raw materials, or degradation products
  • the content of impurities acceptable as an active pharmaceutical ingredient varies depending on which compound is used, and also differs depending on the dosage form as a pharmaceutical (eg, intravenous administration, oral administration, transdermal administration, etc.). It is preferable to determine the amount while assessing efficacy and toxicity.
  • Any of the compounds used in the present invention can be produced by a known method.
  • the compound represented by the general formula (Ia) can be produced by the production method described in WO2003 / 043988 pamphlet and the production method described in the examples.
  • the compound represented by the general formula (Ib) can be produced by the production method described in International Publication No. 2004/101529 pamphlet and the production method described in the examples.
  • the compound represented by the general formula (Ic) can be produced by the production methods described in JP-A-2005-239670 and the production methods described in the examples.
  • the compound represented by the general formula (Id) can be produced by the production methods described in JP-A-2005-272321 and the production methods described in the examples.
  • the compound represented by the general formula (Ie) can be produced by the production method described in International Publication No. 2005/105743 pamphlet and the production method described in the examples.
  • the compound represented by the general formula (If) can be produced by the production method described in WO 2006/051826 and the production method described in the examples. Togashi.
  • the compounds represented by the general formulas (I a) to (I f), salts thereof, N-oxides, solvates thereof, or prodrugs thereof may be obtained by a known method, for example, , Comp rehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparati ons, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, (1999)), and [Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene, John Wiley & Sons I nc, (1999) can be produced by appropriately modifying and combining the methods described in (1999) etc.
  • the raw material compound may be used as a salt.
  • salts those described as salts of low molecular weight compounds used as TNF o;
  • a solid-phase-supported reagent supported on a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • the product of the final reaction in this specification can be obtained by a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, or column chromatography or It can be purified by methods such as washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, or column chromatography or It can be purified by methods such as washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • reaction involving heating can be carried out using a water bath, an oil bath, a sand bath or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • the TNFa inhibitor used in the present invention is N-(TNFa inhibitor used in the present invention.
  • TNF TNF a inhibitor used in the present invention against viral infection and supplementation and Z or enhancement of the effect of preventing the progression of infection
  • the TNFa inhibitor used in the present invention may be combined and administered as a concomitant drug.
  • the TNFa inhibitor and other drug combination used in the present invention may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or in separate preparations. It may take the form. When administered as separate formulations, simultaneous administration and administration with a time difference are included. In administration at a time lag, the TNFa inhibitor used in the present invention may be administered first, and other drugs may be administered later, or other drugs may be administered first, and the TNF used in the present invention. aEven if the inhibitor is administered later, the administration method is the same or different!
  • the other drug may be a low molecular weight compound or may be a high molecular protein, a polypeptide, a polynucleotide (DNA, RNA, gene) or the like.
  • the dose of other drugs can be appropriately selected based on the clinically used dose. Further, the mixing ratio of the TNFa inhibitor used in the present invention and other drugs can be appropriately selected depending on the age and weight of the administration subject, administration method, administration time, target disease, symptom, combination, etc. . For example, if a low molecular compound is used as a TNF o; inhibitor, 0.01 to 100 parts by weight of another drug may be used per 1 part by weight of the low molecular compound.
  • Other drugs may be administered in any ratio in combination of one or more selected from the following homogeneous groups and heterogeneous groups! /.
  • Examples of other drugs used in combination with the compound used in the present invention include, for example, trachea dilators, antitussives, vasoconstrictors, antiallergic drugs, antipyretic analgesics, antibiotics, synthetic antibacterial drugs And antiviral drugs.
  • Antiallergic drugs include antiasthmatic drugs, inhaled steroids, inhaled j8 2 stimulants, methylxanthine asthma drugs, anti-inflammatory drugs, anticholinergic drugs, thromboxane antagonists, leukotriene antagonists, LTD4 antagonists, PAF antagonists, Phosphodiesterase inhibitor, 13 2 agonist, steroid Drugs, mediator release inhibitors, eosinophil chemotaxis inhibitors, macrolide antibiotics, immunosuppressants, hyposensitization (allergen) injections, etc.
  • anti-asthma drugs examples include theophylline, pro-powered terol, ketotifen, azelastine, and the like.
  • inhaled steroids examples include beclomethasone, flutizone, budesonide and the like.
  • inhaled j82 stimulants examples include fenoterol, salbutamol, formoterol, salmeterol and the like.
  • mediator release inhibitors examples include ketotifen, terfenadine, azelastine, epinastin, suplatast, sodium cromoglycate, and the like.
  • anti-inflammatory drug examples include diclofenac sodium, ibuprofen, indomethacin and the like.
  • anticholinergic agent examples include odorous platato-pium, furto-mouth pium bromide, oxytropium bromide, and tioto-mouth bromide.
  • thromboxane antagonists examples include ozadarel and seratrodast.
  • leukotriene antagonists examples include pranlukast, montelukast, zafirlukast, zileuton, and the like.
  • macrolide antibiotics examples include erythromycin, roxithromycin, and the like.
  • immunosuppressive drugs examples include cyclosporine, tacrolimus, FTY720, etc.
  • Antipyretic analgesics include pilin antipyretic analgesics, non-pyrine antipyretic analgesics, and the like.
  • antipyretic analgesics examples include antipyrine, sulpyrine, isopropylantipyrine, sulfinvirazone and the like.
  • non-pyrine antipyretic analgesics include, for example, acetaminophen, ethenzamid, ibuprofen, aspirin, phenacetin and the like.
  • bronchodilators examples include xanthine derivatives, sympathomimetic drugs, parasympathetic nerve blockers, and the like.
  • examples of xanthine derivatives include aminophylline, theofylline, doxophilin, cypamphylline, diprofylline, proxyphylline, choline theophylline and the like.
  • sympathomimetic drugs include, for example, epinephrine, ephedrine hydrochloride, cQ-methylephedrine hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride, isoproterenol sulfate, isoproterenol hydrochloride, orciprenaline sulfate, chlor hydrochloride Prenaline, trimethoquinol hydrochloride, salbutamol sulfate, terbutaline sulfate, hexoprenaline sulfate, lobbuterol hydrochloride, proterol hydrochloride, fenoterol hydrobromide, formoterol fumarate, clenbuterol hydrochloride, mabuterol hydrochloride, salmeterol xinafoate, R, R-formoterol, lobbuterol, pyrbuterol hydrochloride,
  • parasympathetic blockades include, for example, iprato oral pium bromide, furto oral pium bromide, oxytropium bromide, cimetropium bromide, temiverine, tioto oral pium bromide, renotrope (UK) -112166).
  • Antibiotics include, for example, cefuroxime sodium, meropenem trihydrate, netilmycin sulfate, sisomycin, ceftibutene, PA-1806, IB-367, tobramycin, PA-1420, doxorubicin, astromycin sulfate, hydrochloric acid And cefetamethopivoxil.
  • antibiotics used by inhalation include, for example, PA-1806, IB-367, tobramycin, PA-1420, doxorubicin, astromycin sulfate, ceftametopivoxil hydrochloride and the like.
  • antiviral drug examples include amantadine, rimantadine, oseltamivir, zanamivir and the like.
  • Synthetic antibacterials include quinolone antibacterials, sulfa drugs, and ST combinations.
  • examples of the quinolone antibacterial agents include norfloxacin, enoxacin, ciprofloxacin hydrochloride, ofloxacin, lomefloxacin hydrochloride, tosufloxacin tosylate, subalfloxacin, fleroxacin, levofloxacin.
  • sulfa drugs include, for example, dimexin, sulxin, sulpha Dimethoxine is mentioned.
  • examples of the ST combination include trimethoprim 'sulfamethoxazole combination, septerin tablet, knotta tablet, and bactramine.
  • Antitussives include, for example, codine phosphate, dihydrocodine phosphate, oxymethenol, dextromethorphan hydrobromide, pentoxyberine citrate, dimemorphan phosphate, oxerazine citrate, cloperastine, benproperin phosphate, Examples thereof include clouedanol hydrochloride, hominoben hydrochloride, noss force pin, tipimidine hibenzate, eprazinone hydrochloride, and shazenso extract.
  • TNFa inhibitor used in the present invention is effective for preventing virus infection and preventing Z or infection progression. Any disease that complements and enhances Z or potentiates.
  • the TNFa inhibitor used in the present invention has been found to the present day based on the above-mentioned mechanism for the prevention of viral infection and other drugs that complement and / or enhance the effect of preventing Z or infection progression. This includes not only what has been released but also what will be found in the future.
  • a pharmaceutical composition comprising a TNFa inhibitor used in the present invention or a concomitant agent of a TNFa inhibitor used in the present invention and another drug (hereinafter referred to as the pharmaceutical composition of the present invention).
  • a pharmaceutical composition of the present invention are usually administered systemically or locally, orally or parenterally, for the purposes described above.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effects, administration method, treatment time, etc., but is usually administered orally once to several times a day in the range of 0. lmg to lOOOmg per adult. Or once a day in the range of 50 / zg to 5000 mg per adult, force several times parenterally, or intravenously in the range of 1 to 24 hours per day Be administered.
  • the dosage is usually the power to be administered orally once to several times per day in the range of O.lmg to 5000mg per adult, or Each adult is administered parenterally once or several times a day in the range of 50 / zg to lOOOmg, or continuously intravenously in the range of 1 to 24 hours per day.
  • the TNFa inhibitor is an antibody
  • the dose is usually administered parenterally once or several times daily, in the range of O.lmg to 300mg per kg body weight per adult, or once per adult. It is administered intravenously in the range of 1 to 24 hours per day.
  • the dosage is usually in the range of 0.5 mg to lOO mg per adult, once a day, or a force that can be administered parenterally several times a day, Or, it is continuously administered intravenously in the range of 1 to 24 hours per day.
  • the dosage is usually administered parenterally once or several times per day in the range of ⁇ / zg to lOmg per adult, per kg of body weight. Or a continuous intravenous dose in the range of 1 to 24 hours per day.
  • the dosage is usually administered parenterally once or several times a day, in the range of 50 ⁇ g to lg per adult, per day, or It is administered intravenously in the range of 1 to 24 hours per day.
  • the dosage is usually given as a parenteral dose in the range of 5 g to 10 mg per adult per day, or 1 to 24 hours per day. It is continuously administered intravenously in the range of.
  • the dosage is usually 1 per adult, once a day, in the range of O.lmg to lOmg, once a day or several times parenterally, or daily It is administered intravenously in the range of 24 hours.
  • the TNFa inhibitor is a vaccine against TNFa
  • the dose is usually in the range of 10 L to 1 mL per adult and is administered parenterally several times once a day or It is administered intravenously in the range of 1 to 24 hours per day.
  • the dosage is usually once per adult, lOmg strength 1000 mg, preferably ⁇ lOOmg strength 500 mg, etc. Orally administered or given intravenously in the range of 1 to 24 hours per day.
  • the dosage and administration form of the pharmaceutical composition of the present invention are also desirable for the prevention of viral infection and Z or the progression of infection in non-human vertebrates (mammals, birds, fish, etc.).
  • the form of the pharmaceutical composition when a low molecular weight compound is administered to a mammal, includes, for example, a solid preparation for internal use for oral administration, a liquid preparation for internal use, and a composition for parenteral administration.
  • injectables, external preparations, inhalants, sprays, aerosols, eye drops, nasal drops and the like can be mentioned.
  • Examples of solid preparations for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, and condyles.
  • examples of capsules include node capsules and soft capsules.
  • one or more active substances are left as they are, or excipients (for example, ratatoses, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (for example, , Hydroxypropyl cellulose, polyburpi-lipidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrant (eg, calcium calcium glycolate), lubricant (eg, magnesium stearate), stabilizer, solubilizer (eg, , Glutamic acid, aspartic acid, etc.), etc., and formulated into a conventional method.
  • excipients for example, ratatoses, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • binders for example, , Hydroxypropyl cellulose, polyburpi-lipidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.
  • disintegrant eg, calcium calcium glycolate
  • lubricant eg, magnesium stearate
  • solubilizer e
  • a coating agent for example, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • a coating agent for example, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • capsules of a material that can be absorbed such as gelatin.
  • Liquid preparations for internal use for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • a solution one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (for example, purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • this liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent, etc.
  • liquids for external use, ointments, gels, tariums, poultices, patches, liniments, sprays and the like are included. These are one or It contains more active substances and is prepared by known methods or commonly used formulations.
  • the ointment is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by mixing or melting one or more active substances in a base.
  • the ointment base may be selected from known or commonly used strengths.
  • higher fatty acid or higher fatty acid ester for example, adipic acid, myristic acid, normitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.
  • Waxes eg, beeswax, whale wax, ceresin, etc.
  • surfactants eg, polyoxyethylene alkyl ether phosphates, etc.
  • higher alcohols eg, cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.
  • Silicone oil for example, dimethylpolysiloxane
  • hydrocarbons for example, hydrophilic petrolatum, white petrolatum
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting one or more active substances in a base.
  • the gel base may be selected from known or commonly used forces. For example, lower alcohols (for example, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), gelling agents (for example, carboxymethylcellulose, hydroquine chinose resinose, hydroxypropino resinose, ethino resinose, etc.), neutralizer ( For example, triethanolamine, diisopropanolamine, etc.), surfactants (eg, polyethylene glycol monostearate, etc.), gums, water, absorption promoters, anti-rash agents, or a mixture of two or more. Used. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting or emulsifying one or more active substances in a base.
  • Cream base The agent is selected from known or commonly used agents. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (eg, propylene glycol)
  • 1,3-butylene glycol, etc. 1,3-butylene glycol, etc.
  • higher alcohols eg, 2-hexyldecanol, cetanol, etc.
  • emulsifiers eg, polyoxyethylene alkyl ethers, fatty acid esters, etc.
  • water absorption promoters
  • Anti-rash agent power Selected one or a mixture of two or more.
  • a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
  • the poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and applying it as a kneaded product on a support.
  • the poultice base is selected from known or commonly used ones.
  • thickeners eg, polyacrylic acid, polybutylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.
  • wetting agents eg, urea, glycerin, propylene glycol, etc.
  • fillers eg, kaolin, oxidized) Zinc, talc, calcium, magnesium, etc.
  • solubilizers eg, kaolin, oxidized Zinc, talc, calcium, magnesium, etc.
  • tackifiers eg, anti-rash agents, or a mixture of two or more of them
  • a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base and spreading and coating them on a support.
  • the base for patch is selected from known or commonly used ones. For example, one selected from high molecular weight bases, fats and oils, higher fatty acids, tackifiers, and rash prevention agents may be used alone or in admixture of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the liniment is produced by a known or commonly used formulation.
  • one or more actives may be selected from water, alcohol (eg, ethanol, polyethylene dallicol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, etc. Prepared by dissolving, suspending or emulsifying. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • Sprays, inhalants, and sprays include buffers other than commonly used diluents that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, such as sodium chloride salt, kenic acid. Is sodium, or contains isotonic agents such as citrate.
  • the injection for parenteral administration includes all injections and also includes infusions. For example, intramuscular injection, subcutaneous injection, intradermal injection, intraarterial injection, intravenous injection, intraperitoneal injection, spinal cavity injection, vein Including instillation agent.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use.
  • An injection is used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (for example, glutamic acid, aspartic acid, Polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffering agent, a preservative and the like. .
  • a solubilizing agent for example, glutamic acid, aspartic acid, Polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • a suspending agent for example, glutamic acid, aspartic acid, Polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • an emulsifier for example, glutamic acid, aspartic acid, Polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • a suspending agent for example, glutamic acid, aspartic acid, Polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • an emulsifier for example, glutamic acid, aspartic acid, Polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • a suspending agent for example, glutamic
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, inhalable powders or inhalable solutions, which are dissolved or suspended in water or other suitable medium at the time of use.
  • the form to use may be sufficient.
  • preservatives eg, salt benzalcoum, parabens, etc.
  • coloring agents eg, coloring agents, buffering agents (eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.), isotonicity
  • buffering agents eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • isotonicity an agent (for example, sodium chloride salt, concentrated glycerin, etc.), a thickener (for example, cariboxybule polymer, etc.), an absorption enhancer, etc. are appropriately selected as necessary.
  • lubricants eg, stearic acid and its salts
  • binders eg, starch, dextrin, etc.
  • excipients eg, lactose, cellulose, etc.
  • coloring It is prepared by appropriately selecting an agent, preservative (eg, salt benzalcoum, noben, etc.), absorption enhancer, etc. as necessary.
  • Nebulizers e.g., atomizers, nebulizers, etc.
  • inhalation administration devices for powder drugs are usually used when administering inhalable powders. used.
  • compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for intravaginal administration, which contain one or more active substances and are formulated by conventional methods. .
  • compositions for parenteral administration can also be produced according to known formulations.
  • examples of the form of the pharmaceutical composition include injections (including infusion), suppositories, nasal agents, sublingual agents, and transdermal absorption agents.
  • Monoclonal antibodies and polyclonal antibodies are high molecular weight proteins, so they are extremely unstable and unstable in adsorption to glass containers such as vials and syringes, and various physical and chemical factors such as heat, It is expected to be easily deactivated due to pH and humidity. Therefore, it is preferable to add a stabilizer, a pH adjuster, a buffering agent, a solubilizer, a surfactant and the like in order to prepare a stable form.
  • the stabilizer examples include amino acids such as glycine and lanine, sugars such as dextran 40 and mannose, sugar alcohols such as sorbitol, mannitol and xylitol, and combinations of two or more of these. May be used.
  • the added amount of these stabilizers is preferably about 0.01 to 100 times, particularly about 0.1 to 10 times the weight of the antibody.
  • the buffering agent include phosphate buffer, citrate buffer and the like. The buffer can improve the stability and solubility of the antibody by adjusting the pH of the aqueous solution after re-dissolution of the liquid preparation or lyophilized preparation.
  • the addition amount of the buffering agent is preferably about ImM to 10 mM with respect to the liquid amount after redissolving the liquid preparation or lyophilized preparation, for example.
  • the surfactant for example, polysorbate 20, polysorbate 80, pull nick F-68, polyethylene glycol and the like are preferable, and polysorbate 80 is particularly preferable. Two or more of these may be used in combination.
  • a high molecular protein such as an antibody is easily adsorbed to glass resin or the like, which is the material of the container. Therefore, by adding a surfactant, it is possible to prevent adsorption of the antibody after re-dissolution of the liquid preparation or lyophilized preparation into the container. Can do.
  • the amount of the surfactant added is preferably about 0.001% to 1.0% with respect to the weight of the liquid after re-dissolving the liquid preparation or lyophilized preparation, for example.
  • the antibody preparation can be prepared by adding a stabilizer, a buffer, or an adsorption inhibitor as described above. However, when used as a medical or animal injection, it is acceptable as osmotic pressure.
  • the osmotic pressure ratio is preferably 1 to 2.
  • the osmotic pressure ratio can be adjusted by increasing / decreasing sodium chloride at the time of formulation.
  • the antibody content in the preparation can be appropriately adjusted depending on the disease to be applied, the route of administration and the like. For example, when the antibody is administered to a human, about 0.1 mg / kg to 100 mg / kg may be administered once a day to 30 days.
  • nucleic acid molecule such as an antisense oligonucleotide, a short interfering RNA, a decoy, a ribozyme, or an abutama
  • nucleic acid molecules are described in detail in Trends Cell Biol, vol. 2, p. 139, (1992), Delivery Strategies for Antisense Oligonucleotide Therapeutics (ed. Khtar, 1995) and the like.
  • the method using RNA molecules is described in detail in WO94 / 02595 pamphlet.
  • ribosome encapsulation, iontophoresis, or incorporation into other media eg hydrogels, cyclodextrins, biodegradable nanocapsules, bioadhesive spherules, etc.
  • the method of administering the nucleic acid molecule used in the present invention is not limited thereto.
  • a combination of a nucleic acid molecule and these media, or the nucleic acid molecule itself can be administered ex vivo to a cell or tissue, or can be directly injected into a vein or using a catheter, infusion pump, stent, etc. It can also be administered.
  • compositions used therefor include, for example, WO 93/23569 pamphlet, WO 99/05094 pamphlet, WO 99/04819 pamphlet. Since these are described in detail in the pamphlet of International Publication No. 94/02595, etc., these can be applied mutatis mutandis.
  • the period of administration of the pharmaceutical composition is, for example, the effect of preventing the progression of infection until the onset of various symptoms due to viral infection is substantially suppressed, for example, if a preventive effect is expected. Any period of time until the progression of infection is substantially suppressed may be used.
  • a specific dosing period in the agent of the present invention for example, a period during which viruses are usually estimated to grow in the body is preferable.
  • the period during which the virus is estimated to grow in the body is preferably 7 days, more preferably 4 days.
  • it may be administered intermittently with an appropriate drug holiday. In intermittent administration, the drug holiday is preferably 1 day or more and 2 days or less.
  • the specific dosing period in the agent of the present invention is, for example, for oral administration, 1 day to 1 month, more preferably 1 day to 10 days, etc., particularly preferably 1 day to 5 days. Day, etc. Further, for example, in the case of intravenous administration, 1 day to 1 month, etc., preferably 1 day to 10 days, etc., more preferably 1 day to 5 days, etc. are mentioned.
  • the number of doses per day during these dosing periods is, for example, 1 to 5 times, preferably 1 to 3 times, etc. for oral and intravenous administration forms. Is 1 to 2 times, most preferably 1 time and the like.
  • Toxicity of TNFa inhibitors used in the present invention particularly compounds represented by general formulas (Ia) to (If), salts thereof, N-oxides, solvates, or prodrugs thereof Is very low and is sufficiently safe for use as a medicament.
  • the TNFa inhibitor used in the present invention has an influenza virus growth-inhibiting action, it can be used to prevent influenza virus infection or diseases associated with influenza virus infection and prevent Z or infection progression in animals including humans, particularly humans. It is thought to be useful as an anti-protective agent.
  • the TNFa inhibitor used in the present invention is safe and has low toxicity, for example, human vertebrates other than humans (mammals (eg, rats, mice, rabbits, hidges, pigs, rabbits, cats, , Monkeys, ferrets, etc.), birds (eg, -birds, parakeets, etc.), fishes, etc.).
  • Vertebrate animals including humans affected by influenza and influenza Vertebrate animals including humans who are easily affected by enzanas and are in a state of depression (physical condition and environment) are suitable for administration.
  • the TNFa inhibitor used in the present invention is for the production of viruses, particularly influenza viruses, and is useful as an agent for preventing the onset of various symptoms due to influenza virus infection and as a preventive agent for Z or infection progression.
  • the effect is extremely effective in suppressing the proliferation of viruses and the spread of inflammation not only in the lung, which is the main proliferating organ, but also in the brain, heart, etc., which have fatal effects when they become severe. .
  • FIG.2 Difference in survival rate of influenza AZWSNZ33 infected mice with and without TNFa inhibitor pretreatment (infection experiment using ketalal anesthesia)
  • influenza virus used in the experiment was propagated in embryonated chicken eggs or MDCK cells according to the method described in the virus experiment protocol (Megicalview, Keisuke Nagata, (1995)).
  • Influenza AZAichiZ68 (H3N2) and influenza AZWSNZ33 (H1N1) strains used in this experiment were grown in the egg urine cavity at 35.5 ° C for 48 hours according to a conventional method.
  • the obtained urinary cavity fluid was centrifuged at 1500 ⁇ g for 15 minutes, and the supernatant was used as a virus stock solution.
  • the resulting stock solution was 1 ⁇ 10 8 plaque forming unit (PFU) / mL.
  • This stock solution is further diluted 1.5-fold with physiological saline, and 3 L each in both nasal cavities under ether anesthesia.
  • C57BL / 6J mice (weight: 4-4.2 g) 7-8 days after birth were infected nasally.
  • 3 L each of the nasal cavity was injected with only saline as a vehicle.
  • NDGA 1, 4 Bis (3,4-dihydroxyphenol) 2, 3 Dimethylbutane
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • saline aline
  • the doses of PDTC, NAC, Compound 1, TNF ⁇ antibody, and NDGA were 10 mg / kg, 10 mg / kg, 2.5 mg / kg, 0.8 mg / kg, and 2.5 mg / kg, respectively, per day. .
  • mice of both groups were infected with influenza AZWSNZ33 (H1N1) 4 X 10 5 PFU via the nasal infection by the method described in (1), and the survival rate and weight change were measured daily.
  • mice infected with the virus did not show an increase in body weight of 0.6-0.8 g / day observed in uninfected mice. Some mice lost weight after a day.
  • uninfected mice treated with PDTC, NAC, Compound 1, TNFa antibody, or NDGA showed an increase in body weight of 0.6-0.8 g / day in both groups as in normal cases, and a decrease in body weight was observed. I helped.
  • infected mice to which these TNF ⁇ inhibitors were administered did not show any weight loss induced by influenza virus infection.
  • Control + Vehicle non-infected mouse administered vehicle
  • WSN + Vehicle Influenza A / WSN / 33 (H1 N1) infected mice administered with vehicle;
  • WSN + NAC Influenza A / WSN / 330H1N1) infected mice administered NAC;
  • NAC Non-infected mice given NAG:
  • WSN + PDTC Influenza A / WSN / 33 (H1 N1) infected mice administered PDTC;
  • PDTC non-infected mice that received PDTC
  • WSN + TNF Ab Influenza A / WSN / 33 (H1 N1) infected mice administered with TNF a antibody;
  • TNF Ab non-infected mouse administered with TNF antibody
  • WSN + Compound 1 Influenza A / WSN / 33 (H1 N1) infected mice administered Compound 1;
  • Compound 1 non-infected mice that received Compound 1;
  • WSN + NDGA Influenza A / WSN / 33 (H1 N1) infected mice administered with NDGA;
  • NDGA Non-infected mouse treated with NDGA
  • Wild-type C57BL / 6J mice and TNF a knockout mice were infected nasally with 4 ⁇ 10 5 PFU / 6 ⁇ L of influenza AZ WSN / 33 (H1N1).
  • wild-type C57BL / 6J mice and TNFa knockout mice were administered nasally with 6 L of physiological saline according to the method described above.
  • Three days after infection, lungs, brain, heart, kidney, liver and spleen were collected and minced under ice cooling. Tissue disruption solution containing 3 times the weight of each buffer (50 mM Tris—Hcl, (pH 8.0), 100 mM NaCl, 2.5 mM CaCl 2)
  • Hemagglutinin (HA) was detected in the order of lung, heart, and spleen, and was also detected in the brain and liver by about 1/5 to 1/7 of the lung.
  • HA Hemagglutinin
  • knockout mice with influenza AZWSNZ33 (H1N1) under the same conditions viral growth in each organ was only 1/6 to 1/3 that of the wild type. It was.
  • influenza AZWSNZ33 H1N1
  • H3N2 Influenza A / Aichi / 68
  • 4 X 10 5 PFU is transnasally infected and replicated in various organs.
  • TNFa inhibitors we investigated the effect of TNFa inhibitors on the increase in influenza virus RNA.
  • PDTC, NAC, Compound 1, and NDGA are 10 mg / kg, 10 mg / kg, 2.5 mg / kg, 2.5 mg 1 hour before nasal infection and every 24 hours after infection (once daily), respectively.
  • a 50 kg solution of / kg was injected subcutaneously into the back of C57BL / 6J mice (3-6 mice in each group).
  • the control group received 50 L of physiological saline as a vehicle.
  • total RNA was extracted from lungs, heart, and brain according to a conventional method.
  • cDNA was synthesized according to a known method, and Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) was performed.
  • RT-PCR Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction
  • NS 1 -F 5 ' CAGCACTCTCGGTCTGGACAT— 3' (SEQ ID NO: 2)
  • Influenza AZAichiZ68 (H3N2) Real-time PCR was performed according to a conventional method, and the amount of virus genome was quantified.
  • the primers used are shown below.

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Abstract

　ＴＮＦα阻害物質を含有してなる抗ウイルス剤は、インフルエンザウイルス増殖抑制作用を有し、ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、インフルエンザウイルス感染症またはインフルエンザウイルス感染に伴う疾患および症状等に対する予防および／または感染進行予防剤として有用である。ＴＮＦα阻害物質を含有してなる抗ウイルス剤は、主たる増殖臓器である肺はもとより、重症化するときに致死的な影響を及ぼす、脳、心臓等においても、効果的にインフルエンザウイルスの増殖を抑制することができる。

Description

明 細 書
TNF a阻害物質を含有してなる抗インフルエンザウイルス剤
技術分野
[0001] 本発明は、 TNF a阻害物質を含有してなる抗ウィルス剤、とりわけ、 TNF a阻害物 質を含有してなる抗インフルエンザウイルス剤、および感染増殖様式力 Sインフルェン ザウィルスに類似の他のウィルスの抗ウィルス剤に関する。
背景技術
[0002] 近年、世界はインフルエンザの小流行期を迎え、特に呼吸器や循環器、代謝系な どに基礎疾患を持った高齢者の死亡例や、乳幼児のインフルエンザ脳炎'脳症によ る死亡例が報告されている。特にインフルエンザウイルス感染が重症化する場合、初 感染部位の気道で起こったウィルス増殖と炎症が脳や心臓等の他の臓器へも波及し て、多臓器不全を起こして死に至る場合がある。なかでも多臓器不全まで広がる傾向 を示すウィルスに高病原性トリインフルエンザウイルスがあり、このウィルスからの新型 インフルエンザウイルスの発生が危惧されて 、る。
[0003] インフルエンザの原因であるインフルエンザウイルスは、オルトミクソウィルス科に属 するウィルスで、膜タンパク質の抗原性の違いから A、 B、 Cの 3つの型に分類される 。し力し、同じ型のウィルスであっても、へマダルチュン (HA)とノイラミニダーゼ (NA )の抗原性が大きく異なるため、さらに複数の亜型に分類される。インフルエンザ Aゥ ィルスでは、 15種類の HAと 9種類の NAが報告されており、その組み合わせによつ て H1N1〜H1N1〜N16H9の合計 144種（144= 16 X 9)に分類され得る。
[0004] 現在、実用化されて!/、る抗インフルエンザ薬はァマンタジン、ザナミビル、ォセルタ ミビルの 3種類である。しかし、多量に使用されていることから耐性株が出現しており、 そのために薬剤耐性ウィルスに対抗する新薬が望まれて!/、る。
[0005] 一方、腫瘍壊死因子 a (Tumor Necrosis Factor a :TNF α )は多種類の細 胞に働き、それらの細胞力もサイト力イン類、ホルモン類、プロスタグランジン類、活性 酸素類をはじめとするさまざまな可溶性因子を放出させる作用を有するサイト力インと して知られている。 [0006] 従来、 TNF aの阻害作用を有する医薬品を開発する試みは多数なされて 、る。例 えば、 TNF aを直接阻害するものや、 TNF aの産生あるいはそのシグナルを阻害し たりするものは抗炎症薬としての開発が試みられ、そのうち幾つかは上巿に到ってい る。
[0007] し力し、現在までに TNF aの阻害によってインフルエンザウイルスの増殖が抑制さ れるという報告はなぐむしろ逆に TNF aを長期に渡って阻害すると重篤な感染症 の進行につながり、また、感染症の完治が難しくなるとの報告がなされている (非特許 文献 1)。
非特許文献 1 :ァルスライティス&リウマチズム（Arthritis & Rheumatism) vol. 48(11), p .3013-3022 (2003)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] ウィルス感染による諸症状の発症の予防および Zまたは感染進行予防剤は医薬品 として有用であり、安全な抗ウィルス薬の開発が切望されている。このような状況に鑑 みて、本発明の目的は、新規な抗ウィルス薬を提供することである。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、ウィルス抑制作用を生じる化合物を見出すベぐ鋭意研究を重ねた 結果、「TNF a阻害物質が、インフルエンザウイルスの感染.増殖等の阻止に著効を 発揮すること」を発見した。また、「TNF a阻害物質が、感染'増殖等の様式が該イン フルェンザウィルスに近似の他種ウィルスに対しても上記と同様の著効を発揮するこ と」がウィルス学的に十分想到され得る。本発明は、かかる発見とウィルス学的知見 に基づき完成された。ところで、上記ウィルスは、エンベロープを有する 1本鎖 RNA 型ウィルスである。その具体例として、分節型 RNAのオルトミクソウィルス科に属する A型インフルエンザウイルス、 B型インフルエンザウイルス、 C型インフルエンザウィル ス等、非分節型 RNAのパラミクソウィルス科に属するパラインフルエンザウイルス、麻 疹ウィルス、センダイウィルス、ムンプスウィルス、 RS (respiratory syncytial)ウイ ルス、ジステンパーウィルス、ニューカッスル病ウィルス等、また、コロナウィルス科に 属する SARS (severe acute respiratory syndromeノウイノレス、更に、ブ-ャゥ ィルス科、ァレナウィルス科、フイロウィルス科、ラブドウィルス科に属するウィルス等 々、種々のウィルスを挙げることができる。なお、上記ウィルスの分類と命名は、国際 ウィルス分類委員会による 2006年 3月現在の報告に基づく。
[0010] すなわち本発明は、
項 1. TNF a阻害物質を含有してなる抗ウィルス剤。
[0011] 項 2. ウィルス力 エンベロープを有する 1本鎖 RNA型のウィルスである項 1記載 の剤。
[0012] 項 3. エンベロープを有する 1本鎖 RNA型のウィルスが、オルトミクソウィルス科、 ブ-ャウィルス科、ァレナウィルス科、パラミクソウィルス科、フイロウィルス科、ラブド ウィルス科、およびコロナウィルス科力 なる科群力 選ばれる 1種の科に属するウイ ルスである項 2記載の剤。
[0013] 項 4. エンベロープを有する 1本鎖 RNA型のウィルスが、（1)オルトミクソウィルス科 に属するインフルエンザ Aウィルス、インフルエンザ Bウィルス、又はインフルエンザ C ウィルス、（2)パラミクソウィルス科に属するパラインフルエンザウイルス、センダイウイ ルス、麻疹ウィルス、ジステンパーウィルス、ムンプスウィルス、ニューカッスル病ウイ ルス、または RSウィルス、並びに (3)コロナウィルス科に属する SARSコロナウィルス 力 なる群力 選ばれる 1種のウィルスである項 2記載の剤。
[0014] 項 5. エンベロープを有する 1本鎖 RNA型のウィルスが、インフルエンザ Aウィル スである項 4記載の剤。
[0015] 項 6. インフルエンザ Aウィルス力 H1N1型、 H2N2型、 H2N8型、 H3N2型、 H
3N8型、 H5N1型、 H7N2型、 H7N3型、 H7N7型、及び H9N2型からなる亜型群 より選ばれる 1種の亜型に属するウィルスである項 5記載の剤。
[0016] 項 7. インフルエンザウイルス増殖抑制剤である項 1記載の剤。
[0017] 項 8. TNF a阻害物質が、（a)低分子化合物、（b)抗体、（c)アンチセンスオリゴヌク レオチド、（d)短鎖干渉 RNA、（e)デコイ、（Dリボザィム、（g)アブタマ一、（h)可溶性受容 体、または (OTNF o;に対するワクチンである項 1記載の剤。
[0018] 項 9. TNF a阻害物質が、 PDE4阻害薬、 EP4作動薬、 EP2作動薬、プロテアソ ーム阻害薬、サリドマイド誘導体、 JNK阻害薬、抗酸化薬、 IKK阻害薬、 TACE阻害 薬、 HDAC阻害薬、アデノシン A3阻害薬、 ERK1Z2阻害薬、 MEKK1阻害薬、 A
P— 1阻害薬、 CREB阻害薬、および Elk— 1阻害薬力 なる群より選択される 1種以 上の低分子化合物である項 8記載の剤。
[0019] 項 10. 低分子化合物力 抗酸ィ匕薬であるピロリジンジチォカーノメート、若しくは
N ァセチルシスティン、又は AP— 1阻害薬である 1, 4 ビス（3, 4 ジヒドロキシフ ェ -ル） - 2, 3 -ジメチルブタンである項 9記載の剤。
[0020] 項 11. TNF a阻害物質が、
一般式 (I a)
[化 1]
Figure imgf000005_0001
(式中、 Aa環は、 C5〜10の単環または二環式炭素環、または 1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜： LO員の単環または二 環式複素環を表わし、
Rlaは、（1)C1〜8アルキル基、（2)C2〜8アルケニル基、（3)C2〜8アルキニル基、（4) ハロゲン原子、（5)— OR4a、（6)— NR5aR6a、（7)— NR7aCOR8a、（8)— CONR9aR10a、 (9 )一 COORlla、（10)— SO NR12aR13a、（11)一 NR14aSO R15a、（12)— SR16a、（13)— S (
2 2
0)R17a、 (14) -SO R18a、（15)— NR22aCOOR23a、（16)— NR24aCONR25aR26a、 (17)
2
COR27a、（18)— NO 、（19) CN、 (20)— CF 、 (21)— OCF 、 (22)Cyclaゝまたは（
2 3 3
23)(a)ハロゲン原子、（b)— OR4a、（c)— NR5aR6a、（d)— NR7aCOR8a、 (e)-CONR9aR1 0a、（D COORlla、 (g)-SO NR12aR13a、 (h)-NR14aSO R15a、（i)— SR16a、（j)— S (0
2 2
)R17a、（k)— SO R18a、（1)— NR22aCOOR23a、（m)— NR24aCONR25aR26a、 (n)-COR2
2
7a、 (o)-NO 、（p)— CN、 (q)-CF 、（r)— OCFおよび (s)Cyclaから任意に選ばれる
2 3 3
1〜5個の基によって置換された、 Cl〜8アルキル基、 C2〜8アルケ-ル基または C 2〜8アルキ-ル基を表わし、
R4a〜R18aおよび R22a〜R27aは、それぞれ独立して、（1)水素原子、（2)C1〜8アルキル 基、（3)Cyclaゝまたは (4) (a)— OR28a、（b)— NR29aR30a、（c)— NR31aCOR32a、（d)— C ONR33aR34a、（e)— COOR35a、（D SO NR36aR37a、（g)— NR38aSO R39a、（h)— CO
2 2
NR4°aNR41aR42a、（i)— CONR43aOR44aおよび (j)Cyclaから任意に選ばれる 1〜5個 の基によって置換された Cl〜8アルキル基を表わし、
R28a〜R44aは、それぞれ独立して、（1)水素原子、（2)C1〜8アルキル基、（3)Cycla、 または (4)— OR45a、—NR46aR47aおよび Cyclaから任意に選ばれる 1〜5個の基によ つて置換された Cl〜8アルキル基を表わし、
R45a〜R47aは、それぞれ独立して、水素原子、 Cl〜8アルキル基、 Cyclaまたは Cy claによって置換された Cl〜8アルキル基を表わし、
Cyclaは、 C5〜10の単環または二環式炭素環、または 1〜5個の窒素原子、 1〜2 個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜10員の単環または二環式 複素環を表わし (ただし、該炭素環または複素環は、 1〜5個の R48aで置換されてい てもよい。）、
R48aは、（1)C1〜8アルキル基、（2)ハロゲン原子、（3)— NO、（4)— CNゝ（5)— OR49a、
2
(6)— NR50aR51a、（7)— COOR52a、（8)— COR53a、（9) CONR54aR55a、（10)— NR56aC OR57a、 (11) -SO NR58aR59a、 (12)-NR60aSO R61a、（13)— SR62a、（14)— SO R63a、
2 2 2
(15)ォキソ基、（16)— CF、 (17)-OCF、または (18)(a)ハロゲン原子、（b)— NO、 (c)
3 3 2 CN、（d)— OR49a、（e)— NR50aR51a、（1) COOR52a、（g)— COR53a、（h)— CONR54a R55a、（0— NR56aCOR57a、 0)-SO NR58aR59a、（k)— NR6°aSO R61a、（1)— SR62a、 (m)
2 2
-SO R63a、（n)ォキソ基、（o)— CFおよび (p)— OCF力 任意に選ばれる 1〜5個の
2 3 3
基によって置換された Cl〜8アルキル基を表わし、
R49a〜R63aは、それぞれ独立して、水素原子、 Cl〜8アルキル基、フエニル基または フエ-ル基によって置換された Cl〜8アルキル基を表わし、
R2aは、（1)C1〜8アルキル基、（2)— OR2°a、（3)— NR64aR65a、（4)— COOR66a、（5)— C ONR67aR68a、（6)— NR69aCOR70a、 (7) -SO R71a、 (8) -SO NR72aR73a、（9) NR74a
2 2
SO R75a、（10)— NR76aCOOR77a、（ll)Cyc2a、または (12)(a)— OR2°a、（b)— NR64aR 65a、（c) COOR66a、（d)— CONR67aR68a、（e) NR69aCOR7。a、（D SO R71a、（g)—
2
SO NR72aR73a、 (h)-NR74aSO R75a、（i)— NR76aCOOR77aおよび (j)Cyc2aから任意
2 2
に選ばれる 1〜5個の基によって置換された、 Cl〜8アルキル基、 C2〜8アルケニル 基または C2〜8アルキ-ル基を表わし、
R2Gaおよび R64a〜R77aは、それぞれ独立して、（1)水素原子、（2)C1〜8アルキル基、（ 3)Cyc2aまたは (4)Cyc2aによって置換された Cl〜8アルキル基を表わし、
Cyc2aは、 C5〜6の単環炭素環、または 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子 および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜6員の単環複素環を表わし (ただし、該炭 素環および複素環は、 1〜5個の Cl〜8アルキル基、 Cl〜8アルコキシ基、ハロゲン 原子、 CFまたは OCFで置換されていてもよい。）、
3 3
Gaおよび Jaは、それぞれ独立して、炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原 子を表わし、
Eaは、 Cl〜4アルキレン基、 C2〜47ルケ-レン基、 O 、 一 S 、 一 NR21a—、 [化 2]
Figure imgf000007_0001
— NR79aSO—または— SO NR8 a—を表わし（ただし、 Cl〜4アルキレン基は 1〜5
2 2
個の Cl〜8アルキル基、 Cl〜8アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基で置換されて いてもよい。）、
R21aおよび R78a〜R8Gaは、それぞれ独立して、（1)水素原子、（2)C1〜8アルキル基、（ 3)Cyc3a、（4)1〜5個の Cyc3aまたは水酸基によって置換された Cl〜8アルキル基 を表わし、
Cyc3aは、 C5〜6の単環炭素環、または 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子 および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜6員の単環複素環を表わし (ただし、該炭 素環または複素環は、 1〜5個の Cl〜8アルキル基、 Cl〜8アルコキシ基、ハロゲン 原子、 CFまたは OCFで置換されていてもよい。）、
3 3
Ba環は、 C5〜10の単環または二環式炭素環、または 1〜5個の窒素原子、 1〜2個 の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜10員の単環または二環式複 素環を表わし、
R3aは、（1)C1〜8アルキル基、（2)C2〜8アルケニル基、（3)C2〜8アルキニル基、（4) ハロゲン原子、（5)— OR81a、（6)— NR82aR83a、（7)— NR84aCOR85a、（8)— CONR86aR8 7 (9)— COOR88a、 (10) -SO NR89aR90a、（11)— NR91aSO R92a、（12)— SR93a、 (13)
2 2
— S (0)R94a、 (14) -SO R95a、（15)— NR96aCOOR97a、 (16)-NR98aCONR99aR100a
2
、 (17)— OCONR101aR102a、 (18)— NO、（19)— CN、 (20)— CF、 (21)— OCF、 (22)
2 3 3
Cyc4a、または (23) (a)ハロゲン原子、（b)— OR81a、（c)— NR82aR83a、（d)— NR84aCO R85a、（e)— CONR86aR87a、（D— COOR88a、（g)— SO NR89aR9°\ (h)— NR91aSO R92
2 2 (0— SR93a、 φ— S (0)R94a、 (k)-SO R95a、（1)— NR96aCOOR97a、（m)— NR98aCO
2
NR99aR10。a、（n)— OCONR101aR102a、 (o)-NO、（p)— CNゝ (q)-CF、 (r)-OCF
2 3 3 および (s)Cyc4aから任意に選ばれる 1〜5個の基によって置換された、 Cl〜8アル キル基、 C2〜8アルケ-ル基または C2〜8アルキ-ル基を表わし、
R81a〜R1C)2aは、それぞれ独立して、（1)水素原子、（2)C1〜8アルキル基、（3)Cyc4aま たは (4)Cyc4a、— OR103a、— CONR1043!^053および— COOR106aから任意に選ばれ る 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキル基を表わし、
R1G3a〜R1G6aは、それぞれ独立して、（1)水素原子、（2)C1〜8アルキル基、（3)Cyc4a または (4)Cyc4aおよび— OR1C>7aから任意に選ばれる 1〜 5個の基によって置換され たじ 1〜8アルキル基を表わし、
R1G7aは、（1)水素原子、（2)C1〜8アルキル基、（3)Cyc4aまたは (4)Cyc4aによって置 換された Cl〜8アルキル基を表わし、
Cyc4aは、 C5〜10の単環または二環式炭素環、または 1〜5個の窒素原子、 1〜2 個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜10員の単環または二環式 複素環を表わし (ただし、該炭素環または複素環は、 1〜5個の Cl〜8アルキル基、 Cl〜8アルコキシ基、ハロゲン原子、—CFまたは— OCFで置換されていてもよい
3 3
丄
maは、 0または 1〜5の整数を表わし、
naは、 0または 1〜7の整数を表わし、
iaは、 0または 1〜12の整数を表わす。 ただし、
(1) maが 2以上を表わすとき、複数の Rlaは同じでも異なっていてもよぐ
(2) naが 2以上を表わすとき、複数の R2aは同じでも異なって 、てもよく、
(3) iaが 2以上を表わすとき、複数の R3aは同じでも異なって 、てもよく、
(4) Eaが Cl〜4アルキレン基を表わす場合、
[化 3] は、一重結合または二重結合を表わし、
(5) Eaが Cl〜4アルキレン基以外を表わす場合、
[化 4] は、一重結合を表わす。 )
で示される化合物、その塩、その N ォキシド体、その溶媒和物、及びそれらのプロ ドラッグ；
一般式 (I b)
[化 5]
Figure imgf000009_0001
(式中、 Abは水素原子、置換基を有していてもよい環状基、置換基を有していてもよ Vヽ脂肪族炭化水素基または保護されて!ヽてもよ ヽァミノ基を表わし、環 Bbは置換基を 有して 、てもよ 、環状基を表わし、 Ebは主鎖の原子数 1〜4のスぺ一サーを表わし、 Kbは炭素原子または窒素原子を表わし、 Zbは結合手、酸素原子、硫黄原子、 NRZ b—または N (SO RZZb) を表わし、 RZbは水素原子、置換基を有していてもよい環
2
状基または置換基を有して!/ヽてもよ!/ヽ脂肪族炭化水素基を表わし、 RZZbは置換基を 有して!/、てもよ!/、環状基または置換基を有して!/、てもよ!、脂肪族炭化水素基を表わ し、 C (=Tb)—は、 c( = o)—、—c( = s)—または置換基を有していてもよいメ チレン基を表わし、環 Dbはさらに置換基を有していてもよい少なくとも一つの窒素原 子を含む複素環を表わす。 )
で示される化合物、その塩、その N ォキシド体、その溶媒和物、及びそれらのプロ ドラッグ；
一般式 (I c)
[化 6]
Figure imgf000010_0001
(式中、環 Aeおよび環 ΒΊま、それぞれ独立して、 C5〜10の単環または二環式炭素 環、または 1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子 を含む 5〜： L0員の単環または二環式複素環を表わし、
Reは、 Cl〜8アルキル基またはハロゲン原子を表わし、
Rlcは、（1) -NR201cR202\ (2)— NR203cCOCOOR204c、 (3)— NR205cCOCONR206c R2o7c、（ R208CCOCONR209CNR210CR211C、 (5)— CONR212cR213c、 (6)—CON R214cNR215cR216c、 (7)—CONR217cNR218cCOR219c、 (8)—CR220c = NOR221cまたは (9) (a)— CONR222cNR223cR224c、 (b)— CONR225cSO R226cおよび (c) Cyc5c力ら
2
任意に選ばれる 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキル基、 C2〜8アルケ -ル基または C2〜8アルキ-ル基を表わし、 R2°3c〜R211cおよび R214c〜R226cは、そ れぞれ独立して、 (1)水素原子、 (2) Cl〜8アルキル基、（3) Cycle, (4) (a) -OR28c 、 (b)— NR29cR30c、 (c)— NR31cCOR32c、 (d)— CONR33cR34c、 (e)— COOR35c、 (1) — SO NR36cR37c, (g) -NR38cSO R39c、 (h)— CONR4°cNR41 42c、 (i)— CONR43
2 2
cOR44c、 0) Cycle, (k)— CN、 (1)— SR227c、 (m)— S (0)R228c、 (n)—SO R229cおよ
2 び (o)—COR2 から任意に選ばれる 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキ ル基または（5) (a)— OR28c、 (b)— NR29cR3。c、 (c)— NR31cCOR32c、 (d)— CONR33 cR34c、 (e)— COOR35c、 (D -SO NR36cR37c、（g)— NR38cSO R39c、 (h)— CONR40c
2 2
NR41cR42c、 (i)— CONR43cOR44c、 (j) Cycleゝ（k)— CNゝ (1)— SR227c、 (m)— S (O) R228c、 (n) -SO R229cおよび (o)— COR23°c力ら任意に選ばれる 1〜5個の基によつ
2
て置換されて 、てもよ 、C2〜8アルケ-ル基または C2〜8アルキ-ル基を表わし、
R28c〜R44cおよび R227c〜R23°cは、それぞれ独立して、（1)水素原子、 (2) Cl〜8アル キル基、 (3) Cycleまたは（4)—OR45c、—NR46cR47cおよび Cycleから任意に選ば れる 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキル基を表わし、
R45c〜R47cは、それぞれ独立して、 (1)水素原子、 (2) Cl〜8アルキル基、（3) Cycle または（4) Cycleによって置換された Cl〜8アルキル基を表わし、
Cycleは、 C5〜10の単環または二環式炭素環、または 1〜5個の窒素原子、 1〜2 個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜10員の単環または二環式 複素環を表わし (ただし、該炭素環または複素環は 1〜5個の R48eで置換されていて もよい。）、
R48cは、 (1) Cl〜8アルキル基、（2)ハロゲン原子、 (3) -NO、 (4)— CN、 (5)—OR4
2
9c、 (6) NR50cR51c、 (7) COOR52c、 (8) COR53c、 (9) CONR54cR55c、 (10) NR56cCOR57c、 (11)—SO NR58cR59c、 (12)— NR6°cSO R61c、 (13)— SR62c、 (14)
2 2
-SO R63c、 (15)ォキソ基、 (16)— CF 、 (17)— OCF 、 (18) 二 NOR78eまたは (19) (
2 3 3
a)ハロゲン原子、 (b) -NO、 (c)— CN、 (d)— OR49c、 (e)— NR50cR51c、 (£)—COO
2
R52c、（g) COR53c、 (h)— CONR54cR55c、 (i)— NR56cCOR57c、 (j)—SO NR58cR59
2
\ (k) -NR60cSO R61 (1) -SR62 (m)—SO R63 (n)ォキソ基、（。） CFおよ
2 2 3 び (p) -OCF力 任意に選ばれる 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキル
3
基を表わし、
R49c〜R63cは、それぞれ独立して、 (1)水素原子、 (2) Cl〜8アルキル基、（3)フエ- ル基または（4)フエ-ル基によって置換された Cl〜8アルキル基を表わし、
Cyc5cは、 1〜5個の =NOR78eで置換された、 C5〜10の単環または二環式炭素 環、または 1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子 を含む 5〜： L0員の単環または二環式複素環を表わし、 R201\ R202\ R212cおよび R213cは、それぞれ独立して、 (1)水素原子、 (2) (a)— CN、 ( b)— SR227c、 (c)— S (0)R228c、 (d) -SO R229cおよび (e)— COR23。cから任意に選
2
ばれる 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキル基または、（3) (a) -OR28 ( b)— NR29cR30c、 (c)— NR31cCOR32c、 (d)— CONR33cR34c、 (e)— COOR35c、 (1) - SO NR36cR37c、（g)— NR38cSO R39c、 (h)— CONR40cNR41cR42c、 (i)— CONR43c
2 2
OR44c、 0) Cycle, (k)— CNゝ (1)— SR227c、 (m)— S (0)R228c、 (n)—SO R229cおよ
2 び (o)—COR2 から任意に選ばれる 1〜5個の基によって置換されていてもよい C2 〜8アルケ-ル基または C2〜8アルキ-ル基を表わし、
R2cは、（1) Cl〜8アルキル基、（2)— OR20c、 (3)— NR64cR65c、 (4)— COOR66c、 (5) CONR67cR68c、 (6) NR69cCOR70c、 (7) SO R71c、 (8) SO NR72cR73c、 (9)
2 2
-NR74cSO R75c、 (10)— NR76cCOOR77c、 (11) Cyc2cまたは（12) (a)— OR20c、 (b)
2
一 NR64cR65c、 (c) 一 COOR66c、 (d) 一 CONR67cR68c、 (e) 一 NR69cCOR70c、 (£) 一 S O R71c、（g) -SO NR72cR73c、 (h) -NR74cSO R75c、 (i)— NR76cCOOR77cおよび (j)
2 2 2
Cyc2cから任意に選ばれる 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキル基、 C2 〜8アルケ-ル基または C2〜8アルキ-ル基を表わし、
R2Ck:および R64c〜R77<:は、それぞれ独立して、 (1)水素原子、 (2) Cl〜8アルキル基、 (3) Cyc2cまたは（4) Cyc2cによって置換された Cl〜8アルキル基を表わし、 Cyc2cは、 C5〜6の単環式炭素環、または 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原 子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜6員の単環式複素環を表わし (ただし、 該炭素環および複素環は、 1〜5個の Cl〜8アルキル基、 Cl〜8アルコキシ基、ハロ ゲン原子、 -CFおよび/または OCFで置換されていてもよい。）、
3 3
Geおよび Jeは、それぞれ独立して、炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子 を表わし、
Ecは、 Cl〜4アルキレン基、 C2〜47ルケ-レン基、 O—、— S―、— NR21c―、 - CO 、 一 C ( = NOR78c)—、 -NR79cSO—または一 SO NR8°C を表わし (ただし
2 2
、 Cl〜4アルキレン基は 1〜5個の Cl〜8アルキル基、 Cl〜8アルコキシ基、ハロゲ ン原子および Zまたは水酸基で置換されていてもよい。 )、
R21eおよび R78e〜R8Geは、それぞれ独立して、 (1)水素原子、 (2) Cl〜8アルキル基、 (3) Cyc3cまたは（4) 1〜5個の Cyc3cおよび Zまたは水酸基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
Cyc3cは、 C5〜6の単環式炭素環、または 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原 子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜6員の単環式複素環を表わし (ただし、 該炭素環または複素環は、 1〜5個の Cl〜8アルキル基、 Cl〜8アルコキシ基、ハロ ゲン原子、 -CFおよび/または OCFで置換されていてもよい。）、
3 3
R3cは、（1) Cl〜8アルキル基、（2) C2〜8アルケ-ル基、 (3) C2〜8アルキ-ル基、 ( 4)ノ、ロゲン原子、 (5) OR81c、 (6) NR82cR83c、 (7) NR84cCOR85c、 (8) CON R86cR87c、 (9)— COOR88c、 (10)—SO NR89cR90c、 (11)— NR91cSO R92c、 (12)— S
2 2
R93c、 (13)— S (0)R94c、 (14) -SO R95c、 (15)— NR96cCOOR97c、 (16)— NR98cCO
2
NR99cR100c、 (17) OCONR101cR102c、 (18)—NO、 (19)—CN、 (20) CF、 (21)
2 3
-OCF、 (22) Cyc4cまたは（23) (a)ハロゲン原子、 (b)— OR81c、 (c)— NR82cR83c、
3
(d)— NR84cCOR85c、 (e)— CONR86cR87c、 (1)— COOR88c、（g)—SO NR89cR90c、 (
2
h)— NR91cSO R92c、 (i)— SR93c、 0)— S (0)R94c、 (k)—SO R95c、 (1)— NR96cCO
2 2
OR97c、 (m)— NR98cCONR99cR100c、 (n)— OCONR101cR102c、 (o)—NO、 (p)— C
2
N、 (q)— CF、 (r)—OCFおよび (s) Cyc4cから任意に選ばれる 1〜5個の基によつ
3 3
て置換された Cl〜8アルキル基、 C2〜8アルケ-ル基または C2〜8アルキ-ル基を 表わし、
R81c〜R1G2<:は、それぞれ独立して、 (1)水素原子、 (2) Cl〜8アルキル基、（3) Cyc4 cまたは（4) Cyc4c、 -OR103\— CONR104^1^および— COOR1^から任意に選 ばれる 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキル基を表わし、
R1G3e〜R1G6eは、それぞれ独立して、 (1)水素原子、 (2) Cl〜8アルキル基、（3) Cyc4 cまたは（4) Cyc4cおよび— OR1G7e力も任意に選ばれる 1〜5個の基によって置換さ れた Cl〜8アルキル基を表わし、
R1C)7cは、 (1)水素原子、 (2) Cl〜8アルキル基、（3) Cyc4cまたは（4) Cyc4cによつ て置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
Cyc4cは、 C5〜10の単環または二環式炭素環、または 1〜5個の窒素原子、 1〜2 個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜10員の単環または二環式 複素環を表し (ただし、該炭素環または複素環は、 1〜5個の Cl〜8アルキル基、 C1 〜8アルコキシ基、ハロゲン原子、 -CFおよび/または OCFで置換されていて
3 3
もよい。）、
mcは、 1〜3の整数を表わし、
ncは、 0または 1〜7の整数を表わし、
icは、 0または 1〜 12の整数を表わし、
jcは、 0または 1〜2の整数を表わす。
ただし、 (1) mcが 2以上を表わすとき、複数の Rleは同じでも異なっていてもよぐ
(2) ncが 2以上を表わすとき、複数の R2eは同じでも異なっていてもよぐ
(3) icが 2以上を表わすとき、複数の R3eは同じでも異なっていてもよぐ
(4) jcが 2を表わすとき、複数の Reは同じでも異なっていてもよぐ
(5) Eeが Cl〜4アルキレン基を表わす場合、
[化 7] は一重結合または二重結合を表わし、 (6) Eeが Cl〜4アルキレン基以外を表わす場 [化 8] は一重結合を表わし、 (7) R2 leと R2 ま同時に水素原子をとらず、（8) R212eと R213eは 同時に水素原子をとらないものとする。 )
で示される化合物、その塩、その N ォキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプ ロドラッグ、一般式 (I— d)
[化 9]
d - d )
Figure imgf000014_0001
(式中、 R は、 (1) Cl〜8アルキル基、（2) C2〜8アルケ-ル基、 (3) C2〜8アルキ- ノレ基、 (4) ノ、ロゲン原子、 (5)—OR4d、 (6)—NR5dR6d、 (7)—NR7dCOR8d、 (8)—CO NR9dR10d、 (9)— COORlld、 (10)—SO NR12dR13d、 (11)— NR14dSO R15d、 (12) -
2 2
NR16dCOOR17d、 (13)— COR18d、 (14)— CN、 (15) Cycldゝまたは (16) (a)— OR4d 、 (b)— NR5dR6d、 (c)— NR7dCOR8d、 (d)— CONR9dR10d、 (e)— COORlld、（£)— S O NR12dR13d、（g) -NR14dSO R15d、 (h)— NR16dCOOR17d、 (i)— COR18dおよび (j)
2 2
Cycldから任意に選ばれる 1〜5個の基によって置換された、 Cl〜8アルキル基、 C 2〜8アルケ-ル基または C2〜8アルキ-ル基を表わし、
R4d〜R18dは、それぞれ独立して、（1)水素原子、 (2) Cl〜8アルキル基、（3) Cycld 、または (4) (a)— OR19d、 (b)— NR2°dR21d、 (c)— NR22dCOR23d、 (d)— CONR24dR2 5d、 (e) — COOR26d、 (D — CONR27dNR28dR29dおよび (g) Cycldから任意に選ばれ る 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキル基を表わし、
R19d〜R29dは、それぞれ独立して、 (1)水素原子、 (2) Cl〜8アルキル基、または (3) Cycldを表わし、
Cycldは、 C5〜10の単環または二環式炭素環、または 1〜5個の窒素原子、 1〜2 個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜10員の単環または二環式 複素環を表わし (ただし、該炭素環または複素環は、 1〜5個の R3°dで置換されてい てもよい。）、
R30dは、（1) Cl〜8アルキル基、（2)ハロゲン原子、 (3)— NR31dR32d、 (4)— COOR33 d、 (5)— COR34d、 (6)— CONR35dR36d、 (7)— NR37dCOR38d、 (8)—SO NR39dR編
2
、 (9) -NR41dSO R42d、 (10) -SO R43d、 (11)ォキソ基、 (12)モルホリノ基、（13)フエ
2 2
-ル基、または (14) (a)ハロゲン原子、 (b)—NR31dR32d、 (c)—COOR33dおよび (d)フ ェニル基力 任意に選ばれる 1〜 5個の基によって置換された C 1〜8アルキル基を 表わし、
R31d〜R43dは、それぞれ独立して、水素原子または Cl〜8アルキル基を表わし、 R2dは、 Cl〜8アルキル基を表わし、
[化 10] は、 CH CH (OH) =CH—、 =C (OH) NR CO また
2
は一 C ( = N— OR45d)—を表わし、
R44dおよび R45dは、それぞれ独立して、 (1)水素原子、 (2) 1〜5個の水酸基によって 置換された Cl〜8アルキル基、（3)— COOR46d、または（4)ァセチル基を表わし、 R46dは、水素原子または Cl〜8アルキル基を表わし、
環 Bdは、ベンゼン、ナフタレンまたはピリジン環を表わし、
R3dは、 (1) Cl〜8アルキル基、（2)ハロゲン原子、 (3)— NR47dCONR48dR49d、または (4) (a)ハロゲン原子および (b)— NR47dCONR48dR49dから任意に選ばれる 1〜5個の 基によって置換された Cl〜8アルキル基を表わし、
R47d〜R49dは、それぞれ独立して、 (1)水素原子または（2) Cyc2dを表わし、
Cyc2dは、 1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子 を含む 5〜10員の単環または二環式複素環を表わし (ただし、該複素環は、 1〜5個 の Cl〜8アルキル基または 4 メチルフエ-ル基で置換されていてもよい。 )、 mdは、 1〜5の整数を表わし、
ndは、 0または 1〜3の整数を表わし、
idは、 0または 1〜5の整数を表わす。
ただし、
(1) mdが 2以上を表わすとき、複数の R"は同じでも異なっていてもよぐ
(2) ndが 2以上を表わすとき、複数の R2dは同じでも異なっていてもよぐ
(3) idが 2以上を表わすとき、複数の R3dは同じでも異なってもよい。 )
で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、及びそれらのプロ ドラッグ；
一般式 (I e)
[化 11]
Figure imgf000017_0001
(式中、環 Aeまたは環 Beはそれぞれ独立して置換基を有していてもよい環状基を、 Ee は主鎖の原子数 1〜4のスぺーサーを、 Geは結合手、酸素原子、酸化されていてもよ い硫黄原子または置換基を有していてもよいメチレン基を、 Rleは置換基を、 Teは酸 素原子または硫黄原子を、
[化 12] は、一重結合または二重結合を、 neは 0または 1〜5の整数を表わし、 neが 2以上を 表わすとき、複数の Rleは同じでも異なっていてもよい。 )
で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、及びそれらのプロ ドラッグ；並びに
一般式 (I f)
[化 13]
Figure imgf000017_0002
(式中、環 Afはさらに置換基を有していてもよい、異原子として酸素原子、窒素原子 または硫黄原子力 選択される 1ないし 3個の原子を含む 5員の単環式複素環を表 わし、環 Bfは置換基を有していてもよい少なくとも 1個の窒素原子を含む複素環を表 わし、環 Dfは置換基を有していてもよい環状基を表わし、環 Efは置換基を有していて もよ!ヽ環状基を表わし、 R"は塩基性を有する窒素原子を含有する置換基を表わす。 )
で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、及びそれらのプロ ドラッグ力 なる群より選ばれる少なくとも 1種である項 8記載の剤。
項 12. 化合物が、？^ー[3— 6 ーブチルー1ー（4ーメチルフェ-ル）ー111ーピ ラゾール 5 ィル] N，一（ 2 メチル 4— { [4— ( 2 メチルベンゾィル） 1— ピペラジ -ル]メチル }フエ-ル）ゥレア、 N— [3— 6 ーブチルー1ー（4ーメチルフェ -ル） 1H ピラゾールー 5 ィル] N，一 (2, 6 ジメチルー 4 { [4一（2—メチ ルベンゾィル） - 1 ピペラジ -ル]メチル }フエ-ル）ゥレア、 N— [3— tert—ブチル 1 （4 メチルフエ-ル） 1H ピラゾールー 5 ィル] N，一（2—メチルー 5— { [4一（2 メチルベンゾィル） 1ーピぺラジュル]メチル }フエ-ル）ゥレア、 N—[3 —tert—ブチルー 1 （4一メチルフエ-ル）—1H ピラゾールー 5 ィル]一 N，一 ( 2 フルオロー 5— { [4— (2—メチルベンゾィル） 1—ピペラジ -ル]メチル }フエ- ル）ゥレア、 5— [ (E) [ (ベンジルォキシ)ィミノ] (2, 4 ジフルオロフェ -ル)メチル ] 1 （2, 6 ジクロ口フエ-ノレ） - 2 (1H) ピリジノン、 5— { (E)—（2 クロロー 4 —フルオロフェ-ル） [ (3 ヒドロキシプロボキシ)ィミノ]メチル (2, 6 ジクロ 口フエ-ル）一 2 (1H)—ピリジノン、 1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— { (E)— (2, 4ージフルオロフェ-ル） [ (4ーピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル } 2 (1Η) ピリジ ノン、 5—[5— (2, 4ージフルオロフェ -ル）ー2—（1ーメチルー 4ーピベリジ-ル） 1, 3—ォキサゾールー 4ーィル ] 1 （2, 6 ジメチルフエ-ル） 2 (1H)—ピリジ ノン、 1— (2, 6 ジフルオロフェ-ル）一5— [5— (2, 4 ジフルオロフェ-ル）一2 - (1—メチル—4 ピベリジ-ル）— 1, 3—ォキサゾール 4—ィル] 2 (1H)—ピ リジノン、 1— (2—クロ口一 6—メチルフエ-ル）一 5— [5— (2, 4 ジフルオロフェ- ル） 2—（ 1 メチル 4 ピベリジ-ル）—1, 3—ォキサゾール 4 ィル]—2 (1 H)—ピリジノン、 5— [5— (2, 4 ジフルオロフェ -ル） 2— (1—メチル 4 ピぺ リジ-ル）— 1, 3—ォキサゾール—4—ィル]—1— (2, 4, 6 トリフルオロフェ -ル） — 2 (1H)—ピリジノン、 5— [5— (2, 4 ジフルオロフェ-ル）一2— (1—メチル 4 —ピベリジ-ル）一 1, 3—ォキサゾール 4—ィル]—1— (2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル） 2 (1H)—ピリジノン、 5— [5— (2, 4 ジフルオロフェ-ル）一2— (1—メチ ルー 4 ピベリジ-ル）—1, 3—ォキサゾール 4 ィル] 1一（ 2 フルォロ 6— メチルフエ-ル） 2 (1H)—ピリジノン、 5— [5— (2, 4 ジフルオロフェ -ル）—2— (1ーメチルー 4ーピベリジ-ル）—1, 3 チアゾールー 4ーィル ] 1 （2 フルォロ フエ-ル）一 2 (1H)—ピリジノン、 1— (4 クロ口一 2, 6 ジメチルフエ-ル）一 5— { 5— (2, 4 ジフルオロフェ -ル）—2— [1— (2 ヒドロキシェチル）—4 ピベリジ- ル]— 1, 3—ォキサゾール 4—ィル } 2 (1H)—ピリジノン、 4— [ (3R, 5R)— 5— (2 フルォロベンジル） 3—メチル 2—ォキソ 1—ピベリジ-ル]— 3, 5 ジメ チルベンズアルデヒド O— [2 （ジメチルァミノ）ェチル]ォキシム、（3R, 5R)—1— {4 [ (1E)—4 （ジメチルァミノ）ブター 1 ェ-ル ]—2, 6 ジメチルフヱ-ル} 5—（2 フルォ口べンジル）ー3—メチルビペリジンー2 オン、（3R, 5R)—l— {4 — [ ( IE)— 3 (ジメチルァミノ） 1 プロべ-ル] 2, 6 ジメチルフエ-ル} - 5 一（2 フルォロベンジル）ー3—メチルー 2 ピペリジンオン、 N— [3—tert—ブチ ルー 1— (4 メチルフエ-ル） 1 H ピラゾール 5 ィル] N，— { 2 メチル 4 [ (4— {4 [ (4ーメチルー 1ーピぺラジュル)メチル]ベンゾィル } 1ーピぺラジュ ル)メチル]フ 二ル}ゥレア、（3R, 5R)—1 {4 [ (1E)—4ー（ジメチルァミノ）ーN ーヒドロキシブタンイミドイル ]—2, 6 ジメチルフエ-ル} 5—（2 フルォロベンジ ル） 3—メチルピペリジン 2 オン、 N— [3—tert—ブチルー 1一（4 メチルフエ -ル）—1H ピラゾールー 5 ィル]—N，— {2—メチルー 4 [ (1 {4 [ (4ーメチ ルー 1ーピぺラジュル)メチル]ベンゾィル }ー4ーピベリジ-ル）ォキシ]フエ-ル}ウレ ァ、 5—[5— (2, 4ージフルオロフェ -ル）ー2—（1ーメチルー 4ーピベリジ-ル） 1 , 3 チアゾール—4—ィル]—1— (2, 6 ジメチルフエ-ル）— 2 (1H)—ピリジノン 、または、 1— (2, 6 ジフルオロフェ -ル） 5— ( (E)— (2, 4 ジフルオロフェ-ル ) { [ (1—メチル 4 ピベリジ-ル)ォキシ]イミノ}メチル） 2 (1H)—ピリジノンであ る項 11記載の剤。
項 13. TNF a阻害物質が、サリドマイド、 XPro-1595、ジァセレイン、 PMI-006、 A M- 3、 CDP- 571、シンパスタチン、 PD- 168787、 OPC- 8212、 POL- 641、 AM- 87、ロリ プラム、レナリドミド、 TBC- 16011、 CC- 4047、 Genz- 34940、 CC- 10004、 AD- GL0001 、 BLX- 1002、 WP9QY、 RDP- 58、 PG- 8395、シパムフィリン、 AGIX- 4207、 PMI- 001、 B B- 2983、 CTI- 01、 MDL- 201112、 TAK- 715、 CLX- 1205、 AN- 0128、 CLX- 1100、 AG T- 1、 BMS- 182123、 IP- 751、 CP- 353164、タラタトフエリン α、 PLR- 14、 YSTH2、 BA Y- 11- 7083、 YSIL6、 DWP- 205297、 CC- 11006、 L- 0042、 CC- 7085、 FR- 143430、 SS R- 150106、 ZNC- 2381、ォグレミラスト、 F4CC- 1104、 UR- 12746、タク口リムス、 TAQ- 5 88、 PX- 811013、 CC- 1080、 Y- 40138、 CC- 1069、 UR- 1505、 RP- 55778、 STA- 6292、 PX— 101、 CDC— 801、 OM-294DP, HP— 228、 VT— 346、 ITF— 2357、 LMP— 420、 KB-R77 85、 LMP- 160、メラニンアナログ、 CC- 5079、キシロアデノシン、 REN- 1654、 M- PGA、 AGI-2048, NCS— 700、 S5、 CLX— 0921、 CC— 11050、 PMS— 601、 NBE— P2、 KRX— 211、 BKT- 104、 CDC- 998、 ESBA- 105、 NPI- 1302a- 3、 CEP- 11004、 RDP- 59、 PMI- 005、 ENMD- 0995、 Genz- 29155、 ENMD- 0997、 NIBR- 0071、 SPV- 30、 ZK- 192、 FR- 13360 5、 QR- 440、 MDL-201449A, ABX- 0402、 IDDB39389、 ABX- 0401、 RWJ- 67657、 PS- 826957、 BB-1101、ァガローオリゴサッカライド、 E-5531、 N-2733、 F-11105、 IRFI- 04 2、レネノレセプト、 CJ- 15336、 AMR- 69、 S- 7701、メトクロプラミド、 POL- 647、ロキ -メッ タス、 TP- 4、 RGH- 0206、 CR- 1、 CC- 10015、 CC- 10062、 CC- 10095、 CC- 12025、 CC -4059、 CC- 5022、 CC- 5031、 CC- 5098、 IMiD- 2、 CC- 3052、 VX- 702、 SCIO- 469、 A XD- 455、 SB- 242235、 PS- 540446、 SCIO- 323、 KC- 706、 Ro- 320- 1195、 AMG- 548、 SC- 80036、 SD- 282、 R- 130823、 ARQ- 101、 SD- 31145、 RPR- 203494、 LOC- 7590、 L P- 7708、 AZD- 6703、 SCR- 0335215、 TA- 5493、 SB- 203580、 VX- 745、 AVE- 9940、 H EP- 689、 SB- 281832、 R- 132811、 CC- 8866、 RPR- 200765A、 SB- 239065、 SB- 239063 、 JX- 401、 CGH- 2466、 EO- 1606、 CP- 64131、 SB- 238039、 BIRB- 796、 SC- XX906、 S C- 040、 SB- 210313アナログ、 FR- 167653、 EO- 1428、 SB- 220025、 T- 5224、 RX- 0183 、 SP-100030、 K- 1115-A、 SP-600042, IPL-400からなる群より選ばれる少なくとも 1種 の低分子化合物、もしくはその塩、その N—才キシド体、その溶媒和物、又はそれら のプロドラッグである項 8記載の剤。
項 14. TNF a阻害物質が、ァダリムマブ、インフリキシマブ、 CroFab、 CNT0148 、ァフェリモマブ、 AME- 527、 Dom- 0100、 Dom- 0200、 Ab 19246、 CDP- 571、 CDP-87 0、 CDP-146、及び CytoFabからなる群より選ばれる少なくとも 1種の抗体である項 8記 載の剤。
[0024] 項 15. TNF a阻害物質が、 ME-101、及び CYT007-TNFQbからなる群より選ば れる少なくとも 1種の、 TNF aに対するワクチンである項 8記載の剤。
[0025] 項 16. TNF a阻害物質が、エタネルセブト、及び tgAAC-94からなる群より選ば れる少なくとも 1種の可溶性受容体である項 8記載の剤。
[0026] 項 17. さらに、気管拡張薬、鎮咳薬、血管収縮薬、抗アレルギー薬、解熱鎮痛薬
、抗生物質、合成抗菌薬、および抗ウィルス薬力 選択される 1種以上を組み合わせ てなる項 1記載の剤。
[0027] 項 18. ウィルス感染の予防および Zまたは感染進行予防剤である項 1記載の剤。
[0028] 項 19. TNF a阻害物質の 1回当たりの投与量が約 50 /z g〜約 5000mgである項 1記載の剤。
[0029] 項 20. TNF a阻害物質の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするウィル ス抑制方法。
[0030] 項 21. 哺乳動物におけるウィルス感染の予防および Zまたは感染進行予防方法 である項 20記載の方法。
[0031] 項 22. 抗ウィルス剤を製造するための、 TNF o;阻害物質の使用。
等に関する。
[0032] 本発明にお 、て、「ウィルス感染の予防および Zまたは感染進行予防」における「 感染進行予防」とは、ウィルス感染の進行の抑制、ウィルス感染による諸症状発症の 予防、ウィルス感染による諸症状の進展抑制を意味する。また、「感染の進行」とは、 体内におけるウィルスの増殖を意味する。ここで、 「ウィルス感染による諸症状」とは、 ウィルス感染に伴って引き起こされる急性疾患 (例えば、発熱、炎症、呼吸器疾患等 )、循環器疾患、消化器症状 (下痢、嘔吐等)、脳疾患 (脳炎、脳症等)等を意味し、「 進展抑制」とは、症状の進展，増悪を抑制し、病態の進行を留めることを意味する。
[0033] 本発明にお 、て、「ウィルス抑制」とは、ウィルス感染の抑制、ウィルス増殖の抑制、 ウィルスの増殖による諸症状の発症抑制、ウィルスの増殖による諸症状の進展抑制 を意味する。ここで「ウィルスの増殖による諸症状」とは、前記「ウィルス感染による諸 症状」と同じ意味を表わす。 本発明において、「ウィルス」として好ましくは、エンベロープを有する 1本鎖 RNA型 ウィルスである。
[0034] 「エンベロープを有する 1本鎖 RNA型ウィルス」には、エンベロープを有するマイナ ス（一）鎖の 1本鎖 RNA型ウィルス、エンベロープを有するプラス ( + )鎖の 1本鎖 RN A型ウィルス等が含まれる。「エンベロープを有するマイナス（―）鎖の 1本鎖 RNA型 ウィルス」として好ましくは、オルトミクソウィルス科、パラミクソウィルス科、ブニヤウイ ルス科、ァレナウィルス科、フイロウィルス科、およびラブドウィルス科等に属するウイ ルスである。「エンベロープを有するプラス（ + )鎖の 1本鎖 RNA型ウィルス」として好 ましくは、コロナウィルス科等に属するウィルスである。
[0035] オルトミクソウィルス科に属するウィルスとしては、インフルエンザウイルス属、トゴトウ ィルス属、ィサウィルス属に属するウィルスが含まれる。オルトミクソウィルス科に属す るウィルスとして、好ましくは、インフルエンザウイルス属に属するウィルスである。イン フルェンザウィルス属に属するウィルスとして好ましくは、インフルエンザウイルスであ る。インフルエンザウイルスとして、好ましくは、 A型インフルエンザウイルス、 B型イン フルェンザウィルス、または C型インフルエンザウイルスである。 A型インフルエンザゥ ィルスとして、好ましくは、 H1N1型、 H2N2型、 H2N8型、 H3N2型、 H3N8型、 H 5N1型、または H9N2型である。ここで「亜型」とはウィルスの表面抗原のうち、 HA抗 原 (H)と NA抗原 (N)の各抗原性の違!ヽとこれ等両者 (Hと N)の組み合わせの違 ヽ によって分類されたグループを意味する。上記の亜型には、その他のウィルス表面抗 原、エンベロープ抗原、 Mlタンパク抗原、及び M2タンパク抗原の変異を伴った同 一亜型ウィルスも含まれる。
[0036] パラミクソウィルス科に属するウィルスとしては、レスピロウィルス属、モルビリウィル ス属、ルブラウィルス属、ァブラウィルス属、ニューモウィルス属、メタニューモウィル ス属、へニパウィルス属に属するウィルスが含まれる。レスピロウィルス属に属するゥ ィルスとして好ましくは、パラインフルエンザウイルス、またはセンダイウィルスであり、 特に好ましくは、パラインフルエンザである。モルビリウィルス属に属するウィルスとし て好ましくは、麻疹ウィルス、またはジステンパーウィルスである。ルブラウィルス属に 属するウィルスとして好ましくは、ムンプスウィルスである。ァブラウィルス属に属する ウィルスとして好ましくは、ニューカッスル病ウィルスである。ニューモウィルス属に属 するウィルスとして好ましくは、 RSウィルスである。パラインフルエンザウイルスとして、 好ましくは 1型パラインフルエンザウイルス、 2型パラインフルエンザウイルス、または 3 型パラインフルエンザウイルスである。パラミクソウィルス科に属するウィルスとして、 好ましくはレスピロウィルス属である。
[0037] ブニヤウィルス科に属するウィルスとしては、オルトブ-ァウィルス属、ハンタウィル ス属、ナイロウィルス属、トスポウィルス属、フレボウイルス属に属するウィルスが含ま れる。
ァレナウィルス科に属するウィルスとしては、ァレナウィルス属に属するウィルスが 含まれる。
[0038] フイロウィルス科に属するウィルスとしては、エボラウィルス属、マールブルダウィル ス属に属するウィルスが含まれる。
ラブドウィルス科に属するウィルスとしては、べシクロウィルス属、リツサウィルス属、 エファメロウィルス属、ノビラブドウィルス属、サイトラブドウィルス属、ヌクレオラブドウ ィルス属に属するウィルスが含まれる。
[0039] コロナウィルス科に属するウィルスとしては、コロナウィルス属、トロウィルス属に属 するウィルスが含まれる。コロナウィルス科に属するウィルスとして、好ましくは、コロナ ウィルス属に属するウィルスであり、コロナウィルス属に属するウィルスとして、好ましく は、 SARSウィルスである。
本発明においては、エンベロープを有するマイナス（一）鎖の 1本鎖 RNA型ウィル スがより好適な対象であり、中でもオルトミクソウィルス科に属するウィルスがより好適 な対象である。
[0040] 本発明にお ヽて、「TNF a阻害物質を含有してなる抗ウィルス剤」（以下、本発明 の剤と略記する場合がある。 )における「TNF a阻害物質」としては、 TNF aを阻害 する物質であればどのようなものであってもよい。すなわち、 TNF aの産生を促すシ グナル伝達を阻害する物質、 TNF aの産生の誘導因子を阻害する物質、 TNF aと その受容体との結合を阻害するような物質、または TNF o;自体のシグナル伝達を阻 害する物質であってもよい。このような物質としては、例えば、（a)低分子化合物、（b)抗 体、（c)アンチセンスオリゴヌクレオチド、（d)短鎖干渉 RNA、（e)デコイ、（1)リボザィム、（ g)アブタマ一、（h)可溶性受容体、または (OTNF o;に対するワクチン等が挙げられる。
[0041] 本発明にお 、て、 TNF a阻害物質のうち「抗体」としては、例えば、抗 TNF a抗体 、抗 TNF a受容体抗体等が挙げられる。例えば、抗 TNF a抗体は、 TNF aを認識 し得る抗体であればよぐポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体の何れであつ てもよい。これらの抗体は、（l) TNF a、（2) TNF αとキャリアータンパク質との複合 体、あるいは（3)アミノ基ゃカルボキシル基を TNF aの側鎖に有する誘導体とキヤリ ァータンパク質との複合体等を抗原として用いて、公知の抗体もしくは抗血清の製造 法に従って製造することができる。具体的な方法について、以下に一例を示す。
[0042] 〔モノクローナル抗体の作製〕
(a)モノクローナル抗体産生細胞の作製
前記抗原は、単独で、または担体や希釈剤とともに哺乳動物に対して投与される。 投与に際して抗体産生能を高めるため、完全フロイントアジュバントや不完全フロイン トアジュバントを投与してもよい。投与は通常 2週乃至 6週毎に 1回ずつ、計 2回乃至 10回程度行なわれる。用いられる哺乳動物としては、例えば、サル、ゥサギ、ィヌ、モ ルモット、マウス、ラット、ヒッジ、ャギ等が挙げられる力 マウスおよびラットが好ましく 用いられる。また、投与部位は特に限定されず、抗体産生が可能な部位であればよ い。モノクローナル抗体産生細胞の作製は、抗原を免疫された哺乳動物、例えば、 マウスから抗体価の認められた個体を選択し、最終免疫の 2日乃至 5日後に脾臓ま たはリンパ節を採取し、それらに含まれる抗体産生細胞を骨髄腫細胞と融合させるこ とにより、モノクローナル抗体産生ハイプリドーマを調製することができる。抗血清中 の抗体価の測定は、例えば、 TNF aと抗血清とを反応させたのち、抗体に結合した 標識物質の活性を測定することにより行なうことができる。骨髄腫細胞との融合操作 は公知の方法、例えば、ケーラーとミルスタインの方法（Nature, vol. 256, p.495, (197 5))に従って行うことができる。融合を促進するために、例えば、ポリエチレングリコー ル (PEG)やセンダイウィルス等 (好ましくは、 PEG等）が用いられる。ここで、骨髄腫 細胞としては、例えば、 NS— 1、 P3U1、 SP2Z0等が挙げられる力 P3U1が好まし V、。用いられる抗体産生細胞 (脾臓細胞)数と骨髄腫細胞数との好ま 、比率は 1： 1 乃至 20 : 1程度であり、 PEG (好ましくは、 PEG1000乃至 PEG6000)が 10%乃至 8 0%程度の濃度で添加され、約 20°C乃至約 40°C、好ましくは約 30°C乃至約 37°Cで 約 1分乃至約 10分間インキュベートすることにより効率よく細胞融合を実施できる。
[0043] モノクローナル抗体産生ハイブリドーマのスクリーニングには種々の方法が使用で きるが、例えば、抗原、すなわち TNF o;を直接あるいは担体とともに吸着させた固相 (例えば、マイクロプレート等）にハイプリドーマ培養上清を添加し、次に放射性物質 や酵素等で標識した抗免疫グロブリン抗体 (細胞融合に用いられる細胞がマウスの 場合、抗マウス免疫グロブリン抗体が用いられる）またはプロテイン Aを加え、固相に 結合したモノクローナル抗体を検出する方法、抗免疫グロブリン抗体またはプロティ ン Aを吸着させた固相にハイプリドーマ培養上清を添加し、放射性物質や酵素等で 標識したレセプタータンパク質をカ卩え、固相に結合したモノクローナル抗体を検出す る方法等が挙げられる。モノクローナル抗体の選別は、公知あるいはそれに準じる方 法に従って行なうことができる力 通常は HAT (ヒポキサンチン、アミノプテリン、チミ ジン)を添加した動物細胞用培地等で行なうことができる。選別および育種用培地と しては、ハイプリドーマが生育できるものならばどのような培地を用いてもよい。例え ば、 1%乃至 20%、好ましくは 10%乃至 20%の牛胎児血清を含む RPMI— 1640培 地、 1%乃至 10%の牛胎児血清を含む GIT培地 (和光純薬製)またはハイプリドーマ 培養用無血清培地 (SFM— 101、 日水製薬製)等を用いることができる。培養温度 は、通常 20°C乃至 40°C、好ましくは約 37°Cである。培養時間は、通常 5日乃至 3週 間、好ましくは 1週間乃至 2週間である。培養は、通常 5%炭酸ガス下で行なうことが できる。ノ、イブリドーマ培養上清の抗体価は、上記の抗血清中の抗体価の測定と同 様に行うことができる。
[0044] (b)モノクローナル抗体の精製
モノクローナル抗体の分離精製は、通常のポリクローナル抗体の分離精製と同様に 免疫グロブリンの分離精製法に従って行なうことができる。このような精製法としては、 例えば、塩析法、アルコール沈殿法、等電点沈殿法、電気泳動法、イオン交換体 (例 えば、 DEAE等）による吸脱着法、超遠心法、ゲルろ過法、抗原結合固相、またはプ 口ティン Aあるいはプロテイン G等の活性吸着剤により抗体のみを採取し、結合を解 離させて抗体を得る特異的精製法等が挙げられる。
[0045] 〔ポリクローナル抗体の作製〕
ポリクローナル抗体は、公知の方法あるいはそれに準じる方法に従って製造するこ とができる。例えば、免疫抗原である TNF αとキャリアータンパク質との複合体を作 成し、前記のモノクローナル抗体の製造法と同様に哺乳動物に免疫を行ない、かか る免疫動物から TNF aに対する抗体を含有するものを採取して、抗体の分離精製を 行なうことによって製造することができる。哺乳動物を免疫するために用いられる免疫 抗原とキャリアータンパク質との複合体にぉ 、て、キャリアータンパク質の種類および キャリアーとハプテンとの混合比は、キャリアーに架橋させて免疫したノヽプテンに対し て抗体が効率良く作成できるものであれば、どの様なものをどの様な比率で架橋させ てもよいが、例えば、ゥシ血清アルブミン、ゥシサイログロブリン、キーホール 'リンぺッ ト 'へモシァニン等を、重量比でノヽプテン 1に対し、約 0.1乃至約 20、好ましくは約 1乃 至約 5の割合でカップルさせる方法が用いられる。また、ハプテンとキャリアーのカツ プリングには、種々の縮合剤を用いることができる力 ダルタルアルデヒドやカルボジ イミド、マレイミド活性エステル、チオール基、ジチォピリジル基を含有する活性エステ ル試薬等が好適に用いられる。縮合生成物は、単独で、または担体や希釈剤ととも に哺乳動物に対して投与される。また、投与部位は特に限定されず、抗体産生が可 能な部位であればよい。投与に際して抗体産生能を高めるため、完全フロイントアジ ュバントや不完全フロイントアジュバントを投与してもよ 、。投与は通常 2週乃至 6週 毎に 1回ずつ、計 2回乃至 10回程度行なわれる。ポリクローナル抗体は、前記の免 疫された哺乳動物の血液、腹水等、好ましくは血液力 採取することができる。抗血 清中のポリクローナル抗体価の測定は、上記の血清中の抗体価の測定と同様にして 測定することができる。ポリクローナル抗体の分離精製は、上記のモノクローナル抗 体の分離精製と同様の免疫グロブリンの分離精製法に従って行なうことができる。
[0046] 「抗体」の具体的な例としては、例えば、ァダリムマブ、インフリキシマブ、 CroFab、 C NT0148、ァフェリモマブ、 AME-527, Dom- 0100、 Dom- 0200、 Ab 19246、 CDP- 571、 CDP- 870、 CDP- 146、 CytoFab等の抗 TNF α抗体が挙げられる。
本発明において、 TNF a阻害物質のうち「アンチセンスオリゴヌクレオチド」としては 、例えば、 TNF aの DNA塩基配列に相補的な、または実質的に相補的な塩基配列 またはその一部を含有し、該 DNAの発現を抑制し得る作用を有するものであればど のようなものであってもよぐ例えば、 RNA、 DNA、または修飾された核酸 (RNA、 D NA)等であってもよい。修飾された核酸の具体例としては、例えば、核酸の硫黄誘 導体、チォホスフェート誘導体、ポリヌクレオシドアミドゃオリゴヌクレオシドアミドといつ た分解に抵抗性のもの等が挙げられる。 TNF aの DNAに実質的に相補的な塩基 配列とは、例えば、 TNF aの DNAに相補的な塩基配列（すなわち、 TNF aの DNA の相補鎖）の全塩基配列あるいは部分塩基配列と約 70%以上、好ましくは約 80% 以上、より好ましくは約 90%以上、特に好ましくは約 95%以上の相同性を有する塩 基配列等が挙げられる。特に、 TNF aの DNAの相補鎖の全塩基配列のうち、（A) 翻訳阻害を指向したアンチセンスオリゴヌクレオチドの場合は、 TNF aのタンパク質 の N末端部位をコードする部分の塩基配列 (例えば、開始コドン付近の塩基配列等） の相補鎖と約 70%以上、好ましくは約 80%以上、より好ましくは約 90%以上、特に 好ましくは約 95%以上の相同性を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドが、（B) RN aseHによる RNA分解を指向するアンチセンスオリゴヌクレオチドの場合は、イントロ ンを含む TNF aの DNAの全塩基配列の相補鎖と約 70%以上、好ましくは約 80% 以上、より好ましくは約 90%以上、特に好ましくは約 95%以上の相同性を有するァ ンチセンスオリゴヌクレオチドがそれぞれ好適である。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは通常、 10個乃至 40個程度、好ましくは 15個乃至 30個程度の塩基力も構成される。本発明で用いられるアンチセンスオリゴヌクレオチ ドは、例えば、ヌクレアーゼ等の加水分解酵素による分解を防ぐために、アンチセン スオリゴヌクレオチドを構成する各ヌクレオチドのリン酸残基 (ホスフェート）は、例えば
、ホスホロチォエート、メチルホスホネート、ホスホロジチォネート等の化学修飾リン酸 残基に置換されていてもよい。また、各ヌクレオチドの糖 (デォキシリボース）は、 2 '— O—メチルイ匕等の化学修飾糖構造に置換されて 、てもよ 、し、塩基部分 (ピリミジン、 プリン)も化学修飾を受けたものであってもよい。勿論これら以外にも、細胞内でのァ ンチセンスオリゴヌクレオチドをより安定なものにする、アンチセンスオリゴヌクレオチド の細胞透過性をより高める、 目標とするセンス鎖に対する親和性をより大きなものに する、また、もし毒性があるような場合はアンチセンスオリゴヌクレオチドの毒性をより 小さなものにする、等の目的のために種々の修飾を施してもよい。このような修飾は、 例 ば、 Pharm Tech Japan, vol. 8, p.247, (1992)、 Antisense Researcn and Applicati ons, CRC Press, (1993)等で数多く報告されている。これらのアンチセンスオリゴヌク レオチドは、公知の DNA合成装置等を用いて製造することができる。
[0048] 本発明にお!/、て、 TNF a阻害物質のうち「短鎖干渉 RNA」としては、例えば、 TN F aをコードする RNAの一部とそれに相補的な RNAとを含有する二重鎖 RNA等が 挙げられる。力かる短鎖干渉 RNAは、公知の方法（Nature, vol. 411, p.494, (2001)) 等に準じて、 TNF aをコードする RNAの配列を基に設計して製造することができる。
[0049] 本発明において、 TNF a阻害物質のうち「デコイ」としては、例えば、 TNF aの遺 伝子発現を調節するタンパク質 (例えば、転写因子等)のような因子が結合する、核 酸上の部位を模倣する短 、二本鎖核酸 (それ自体上に"フォールバッグ'するように 設計された一本鎖核酸を含む)等が挙げられる。このようなデコイは該タンパク質 (例 えば、転写因子等）を競合的に阻害するので、 TNF aの遺伝子発現を抑えることが できる。デコイを同定し、構築する方法は、例えば、米国特許第 5716780号等に記載 されている。
[0050] 本発明にお!/、て、 TNF a阻害物質のうち「リボザィム」としては、例えば、 TNF aの mRNAに対し、高度に特異的なエンドリボヌクレアーゼ活性を触媒する合成 RNA分 子とその誘導体等が挙げられる。このようなリボザィムは、公知の方法 (TRENDS in M olecular Medicine, vol. 7, p221, (2001))等に準じて、 TNF αをコードする RN Aの配 列を基に設計して製造することができる。例えば、公知のリボザィムの配列の一部を、 TNF aをコードする RNAの一部に置換することによって製造することができる。 TN F aをコードする RNAの一部としては、公知のリボザィムによって切断され得るコンセ ンサス配列 NRUXR (式中、 NRはすべての塩基 (すなわち、 A (アデニン）、 C (シトシン )、 G (グァニン）、 U (ゥラシル) )を、 X ¾G (グァニン）以外の塩基を示す。 )の近傍の 配列等が挙げられる。
[0051] 本発明において、 TNF a阻害物質のうち「ァプタマ一」としては、例えば、 TNF a、 あるいはそのシグナル伝達に関係するタンパク質分子に対し、特異的に結合する一 本鎖オリゴヌクレオチド等が挙げられる。
本発明にお 、て、 TNF a阻害物質のうち「可溶性受容体」としては、可溶化 TNF α受容体が挙げられる。「可溶性受容体」の具体例としては、例えば、エタネルセプト 、 tgAAC- 94等が挙げられる。
[0052] 本発明において、 TNF a阻害物質のうち「TNF aに対するワクチン」としては、例 えば、 TNF aの抗原性部位を標的細胞内で発現させる DNAワクチン等が挙げられ る。このような DNAワクチンは公知の方法（Proc Natl Acad Sci U S A. vol. 90, (9), p. 4156, (1993))等に準じて、 TNF αをコードする塩基配列を基に設計することができる 。「TNF aに対するワクチン」の具体例としては、例えば、 ME-101, CYT007-TNFQb 等が挙げられる。
[0053] 本発明にお 、て、 TNF a阻害物質のうち「低分子化合物」としては、分子量が 50 〜1000であるものが挙げられる。低分子化合物の分子量として、好ましくは 150〜7 00であり、より好まし <は 200〜600である。
本発明において、 TNF a阻害物質のうち「低分子化合物」としては、例えば、 TNF aに直接結合し、拮抗作用を示す低分子化合物、 TNF a受容体に結合してシグナ ル伝達を阻害する低分子化合物、 TNF aの産生を誘導する因子を阻害する低分子 化合物、 TNF a自体のシグナル伝達を阻害する低分子化合物等が挙げられる。
[0054] TNF a阻害物質のうち「低分子化合物」としては、 TNF a拮抗薬、 PDE4阻害薬、 EP4作動薬、 EP2作動薬、 JNK阻害薬、 HDAC阻害薬、 TACE阻害薬、 IKK阻害 薬、抗酸化薬、 MEKK1阻害薬、プロテアソーム阻害薬、サリドマイド誘導体、アデノ シン A3阻害薬、 ERK1Z2阻害薬、 AP— 1阻害薬、 CREB阻害薬、 Elk— 1阻害薬 等が挙げられ、これらの低分子化合物は、同種群および異種群力 任意に 1種また は 2種以上を任意の割合で、適宜組み合わせて用いてもよい。また、一つの化合物 が上記の複数の機能を有する場合もある。
[0055] PDE4阻害薬としては、例えば、イブジラスト (ibudilast)、テオフィリン (theophylline) 、ドキソフィリン（doxofylline)、ホスホサール（fosfosal)、口ピリノン（loprinone)、トリフル サール（triflusal)、シロミラスト（cilomilast)、テトミラスト（tetomilast)、口フルミラスト（roll umilast)、ァロフィリン（arofylline)、ォグレミラスト（oglemilast)、 MN- 001、 CC- 10004、 ONO- 6126、メソプラム（mesopram)、 IC- 485、プマフェントリン（pumafentrine)、 BAY- 19-8004、 842470、 CG- 1088、シパムフィリン（cipamfylline)、 ND- 1251、 MEM- 1414、 YM- 976、 HT- 0712、 LAS- 37779、 BAY- 61- 9987、 CC- 7085、アトピック（Atopik)、 EH T-202、 GPD-1116等、もしくはその塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、もしくは それらのプロドラッグ等を挙げることができる。上記したィ匕合物の他に、 PDE4阻害薬 としてはさらに、国際公開第 2005/007161号、国際公開第 2003/066591号、国際公開 第 2003/066590号、国際公開第 02/014280号パンフレットに記載された化合物、その 塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグも好ましい。
[0056] EP4作動薬としては、例えば、 ONO- 4819CD、 CMP-1、 AS02等、もしくはその塩、 その N—ォキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ等を挙げることがで きる。 EP4作動薬としてはさらに、国際公開第 2006/016695号パンフレットに記載され た一般式 (1)、一般式 (IA)、一般式 (IB)で示される化合物、その塩、その N—ォキシ ド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリ ン包接ィ匕合物も好ましい。
[0057] EP2作動薬としては、例えば、 AC-100、 NV-52、ディノプロストン（dinoprostone)、 C P- 533536、 MB- 28767、 AH- 13205アナログ、 SC- 56551、 ONO- 8815Lyゝ ONO- AE- 1 329、ァルバプロスチル（arbaprostil)、ェンプロスチル（enprostil)、ノクロプロスト（nocl oprost)等、もしくはその塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプ ロドラッグを挙げることができる。
[0058] JNK阻害薬としては、例えば、 CC-401、 AXD-455、 KRX-0401、 XG-102、 AS-6012 45、 SP- 600125、 PMI- 002、 AEG- 33783、 JNK- 9359、 CEP- 11004、 PYC- 36S、 SPC- 9 766、 CEP-1347、 JSP1阻害薬、 AS-602801、 BF-67192等、もしくはその塩、その N— ォキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ等を挙げることができる。上 記した化合物の他に、 JNK阻害薬としてはさらに、国際公開第 2005/118543号パンフ レットに記載されたィ匕合物、その塩、その N—才キシド体、その溶媒和物、もしくはそ れらのプロドラッグも好まし 、。
[0059] HDAC阻害薬としては、例えば、タセジナリン（tacedinaline)、ビバロイルォキシメチ ルブチラート（pivaloyloxymethyl butyrate)、 MGCD- 0103、 PXD- 101、 FK- 228、ボリノ スタツ Hvorinostat)、 MS- 275、バルプロ酸、 LBH- 589、 CRA- 024781、 VX- 563、ダシ ノスタツト（dacinostat)、 ITF- 2357、 CHR- 2797、 MKC- 1704、 CS- 055、 CHR- 2504、 FR -135313、 JNJ- 16241199、 CG- 1521、ピロキサミド（pyroxamide)、 K- 32、スピルコスタ チン B (spiruchostatin B)等、もしくはその塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、も しくはそれらのプロドラッグ等を挙げることができる。 HDAC阻害薬としてはさらに、国 際公開番号第 01/021583号パンフレット、国際公開番号第 02/074296号パンフレット 、国際公開番号第 02/074298号パンフレットに記載された化合物、その塩、その N— ォキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグも好ましい。
[0060] MEKK1阻害薬としては、例えば、 PD-0325901, PD-184352、 ARRY-142886等、も しくはその塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ等を 挙げることができる。
TACE阻害薬としては、例えば、 BMS-561392, FYK-1388、マリマスタットアナログ（ marimastat analogue)、ァプラタスタツト（apratastat)等、もしくはその塩、その N—ォキ シド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ等を挙げることができる。
[0061] サリドマイド誘導体としては、例えば、サリドマイド (thalidomide)、 CC- 10004、 CC- 11 006、 CC- 10015、 CC- 10062、 CC- 10095、 CC- 12025、 CC- 4059、 CC- 5022、 CC- 503 1、 CC- 5098、 IMiD- 2、 CC- 3052、 CC- 10036、 CC- 10083、 CC- 110007、 CC- 110036 、 CC- 110037、 CC- 110038、 CC- 110049、 CC- 110052、 CC- 110083、 CC- 11050、 CC -11069、 CC- 111050、 CC- 13039、 CC- 14046、 CC- 17034、 CC- 17035、 CC- 17075、 CC- 17085、 CC- 18062、 CC- 7075、 IDDB20354, CC- 4047、レナリドミド（lenalidomide ；)、 EM- 12等、もしくはその塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらの プロドラッグ等を挙げることができる。
[0062] プロテアソーム阻害薬としては、例えば、 ZLLLal、ボルテゾミブ（bortezomib)、 MLN -519、 NPI-0052、 PR-171、ラクタシスチン（lactacystin)等、もしくはその塩、その N— ォキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ等を挙げることができる。
IKK阻害薬としては、例えば、 AVE-8680、 MLN-0415、 GRO- 29A、 RTA-402等、も しくはその塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ等を 挙げることができる。 [0063] 抗酸化薬としては、例えば、エダラボン (edaravone)、 AEOL- 10150、ラキソフェラスト (raxofelast)、-カラベン（nicaraven)、 EGb- 761、 IdB- 1016、 NV- 04、 P- 54、ストバジ ン（stobadine)、 VUF- 5434、メトロ-ダゾール（metronidazole)、チンザパリン（tinzapar in)、力べノレゴリン (cabergoline)、オメガ一 3酸 (omega— 3 acid)、力ノレベジローノレ (carv edilol)、イデべノン（idebenone)、ピロリジンジチォカーバメート（PDTC)、 N—ァセチ ルシスティン (NAC)等、もしくはその塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、もしく はそれらのプロドラッグ等を挙げることができる。
[0064] アデノシン A3阻害薬としては、例えば、 VUF-5574, L-249313,ジヒドロピリジン、 M RS-1067, MRS-1097, MRS-1222, SSR-161421, SEP-42960等、もしくはその塩、そ の N—ォキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ等を挙げることができ る。
ERK1/2阻害薬としては、例えば、 DA-9601、 SRN-003-556、 ERKl-624、 ERK1- 2067、 ERK1-23211等、もしくはその塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、もしくは それらのプロドラッグ等を挙げることができる。
[0065] AP— 1阻害薬としては、例えば、 T-5224, RX-0183、 SP-100030、 K-1115-A、 SP-6 00042、 IPL- 400、 1, 4—ビス（3, 4—ジヒドロキシフエ-ル）一 2, 3—ジメチルブタン（ NDGA)等、もしくはその塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプ ロドラッグ等を挙げることができる。
CREB阻害薬としては、例えば、 RTA_401、 GS_39783、 ST-1346等、もしくはその塩 、その N—ォキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ等を挙げることが できる。
[0066] また、上記以外の低分子化合物としては、例えば、サリドマイド (thalidomide)、 XPro -1595、ジァセレイン（diacerein)、 PMI-006、 AM- 3、 CDP-571、シンパスタチン（simva statin)、 PD- 168787、 OPC- 8212、 POL- 641、 AM- 87、ロリプラム（rolipram)、レナリド ミド（lenalidomide)ゝ TBC— 16011、 CC— 4047、 Genz— 34940、 CC— 10004、 AD— GL0001、 BLX- 1002、 WP9QY、 RDP- 58、 PG- 8395、シパムフィリン（cipamfylline)、 AGIX- 4207 、 PMI- 001、 BB- 2983、 CTI- 01、 MDL- 201112、 TAK- 715、 CLX- 1205、 AN- 0128、 CL X- 1100、 AGT- 1、 BMS- 182123、 IP- 751、 CP- 353164、タラタトフエリン a (talactoferr in alfa) , PLR-14, YSTH2、 BAY- 11- 7083、 YSIL6、 DWP- 205297、 CC- 11006、 L- 004 2、 CC- 7085、 FR- 143430、 SSR- 150106、 ZNC- 2381、ォグレミラスト（oglemilast)、 F4C C- 1104、 UR- 12746、タクロリムス（tacrolimus)、 TAQ- 588、 PX- 811013、 CC- 1080、 Y -40138、 CC- 1069、 UR- 1505、 RP- 55778、 STA- 6292、 PX- 101、 CDC- 801、 OM-294 DP、 HP- 228、 VT- 346、 ITF- 2357、 LMP- 420、 KB- R7785、 LMP- 160、メラニンアナ口 グ（melanin analogues)、 CC- 5079、キシロアデノシン（xyloadenosine)、 REN- 1654、 M -PGA, AGI— 2048、 NCS— 700、 S5、 CLX— 0921、 CC— 11050、 PMS— 601、 NBE— P2、 KRX —211、 BKT— 104、 CDC— 998、 ESBA— 105、 NH— 1302a— 3、 CEP— 11004、 RDP— 59、 PMI- 005、 ENMD- 0995、 Genz- 29155、 ENMD- 0997、 NIBR- 0071、 SPV- 30、 ZK- 192、 FR- 133605、 QR-440, MDL- 201449A、 ABX- 0402、 IDDB39389、 ABX- 0401、 RWJ-6765 7、 PS- 826957、 BB- 1101、ァガローオリゴサッカライド（agaro- oligosaccharide)、 E- 553 1、 N- 2733、 F- 11105、 IRFI- 042、レネルセプト（lenercept)ゝ CJ- 15336、 AMR- 69、 S- 7 701、メトクロプラミド（metoclopramide)、 POL— 647、口キ-メックス（roquinimex)、 TP— 4 、 RGH- 0206、 CR- 1、 CC- 10015、 CC- 10062、 CC- 10095、 CC- 12025、 CC- 4059、 C C- 5022、 CC- 5031、 CC- 5098、 IMiD- 2、 CC- 3052、 VX- 702、 SCIO- 469、 AXD- 455、 SB- 242235、 PS- 540446、 SCIO- 323、 KC- 706、 Ro- 320- 1195、 AMG- 548、 SC- 80036 、 SD- 282、 R- 130823、 ARQ- 101、 SD- 31145、 RPR- 203494、 LOC- 7590、 LP- 7708、 A ZD- 6703、 SCR- 0335215、 TA- 5493、 SB- 203580、 VX- 745、 AVE- 9940、 HEP- 689、 S B- 281832、 R- 132811、 CC- 8866、 RPR- 200765A、 SB- 239065、 SB- 239063、 JX- 401 、 CGH- 2466、 EO- 1606、 CP- 64131、 SB- 238039、 BIRB- 796、 SC- XX906、 SC- 040、 SB- 210313アナログ、 FR- 167653、 EO- 1428、 SB- 220025、 T- 5224、 RX- 0183、 SP- 10 0030、 K-1115-A、 SP-600042, IPL-400、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和 物、もしくはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
さらに、例えば、前記一般式 (I a)乃至一般式 (I f)で示される化合物、その塩、 その N 才キシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ等も、低分子化合 物として用いることができる。
本発明にお 、て「TNF a阻害物質」としては、低分子化合物の形態をとるものであ ることが好ましい。低分子化合物の中でも特に、前記一般式 (I a)乃至一般式 (I f )で示される化合物、その塩、その N 才キシド体、その溶媒和物、もしくはそれらの プロドラッグが好ましい。
[0068] 一般式（I— a)において、 Cl〜8アルキル基としては、メチル、ェチル、プロピル、ブ チル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル基およびこれらの異性体基等が挙げ られる。
一般式（I a)において、 C2〜8アルケ-ル基としては、ェテュル、プロべ-ル、ブ テニノレ、ブタジェニノレ、ペンテ二ノレ、ペンタジェ二ノレ、へキセニノレ、へキサジェニノレ、 ヘプテュル、ヘプタジェ -ル、オタテュル、ォクタジェ-ル基およびこれらの異性体 基等が挙げられる。
[0069] 一般式（I a)において、 C2〜8アルキ-ル基としては、ェチュル、プロビュル、ブ チニル、ブタジィニル、ペンチニル、ペンタジィニル、へキシニル、へキサジィニル、 へプチニル、ヘプタジィ -ル、ォクチ二ル、ォクタジィニル基およびこれらの異性体基 等が挙げられる。
一般式（I— a)において、 Cl〜8アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキ シ、ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシ、ォクチルォキシ基 およびこれらの異性体基等が挙げられる。
一般式 (I— a)において、 Cl〜4アルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリメチ レン、テトラメチレン基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
[0070] 一般式（I— a)において、じ2〜4ァルケ-レン基としては、エテュレン、プロべ-レン 、ブテニレン基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
一般式 (I a)において、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子 、ヨウ素原子が挙げられる。
一般式 (I— a)において、 C5〜10の単環または二環式炭素環としては、例えば、シ クロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデ カン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン、シクロペンタ ジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン、ぺ ンタレン、パーヒドロペンタレン、ァズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロイ ンデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナ フタレン環等が挙げられる。
[0071] 一般式 (I a)において、 C5〜6の単環炭素環としては、例えば、シクロペンタン、 シクロへキサン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロペンタジェン、シクロへキサジ ェン、ベンゼン環等が挙げられる。
一般式 (I a)において、 1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜10員の単環または二環式複素環には、 1〜5個の窒素原 子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜10員の単環複素 環、 1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜10員の二環式複素環が含まれる。
[0072] 1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5 〜： L0員の単環複素環とは、 1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまた は 1個の硫黄原子を含む 5〜10員の単環複素環ァリール、またはその一部または全 部が飽和したものである。例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール 、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン 、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾーノレ、イソォキサゾ ール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキ サジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジア ジン、チアゼピン、チアジアゼピン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、 トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒド 口ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピ ペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダ ジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピ ン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼ ピン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラ ヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラ ン、チェタン、ジヒドロチオフ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒ ドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォ キサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テ トラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチア ゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾ リジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロ ォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒド ロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキ サジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチア ジァゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチア ジァジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パー ヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチア ジァゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、ジォキソラン、ジォキサン環 等が挙げられる。
1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5 〜： LO員の二環式複素環とは、 1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zま たは 1個の硫黄原子を含む 5〜10員の二環式複素環ァリール、またはその一部また は全部が飽和したものである。例えば、インドール、イソインドール、インドリジン、ベン ゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソベンゾチォフェン、インダゾール、 キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキ サリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾ才キサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダ ゾーノレ、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ、インド リン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾ フラン、パーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロべンゾチオフヱン、パーヒドロベンゾチォ フェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダ ゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ノ ーヒドロキノリ ン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラ ジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナ フチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ノ ーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、 ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロべンゾ ォキサゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、ノ ーヒドロ ベンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾール、パーヒドロべンゾイミダゾール、ジォ キサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン環等が挙げられる。
一般式 (I a)において、 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜6員の単環複素環とは、 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の 酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜6員の単環複素環ァリール、ま たはその一部または全部が飽和したものである。例えば、ピロール、イミダゾール、トリ ァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン 、ピラン、チォフェン、チォピラン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソ チアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジアゾ ール、チアジン、チアジアジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリ ァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロ ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺ ラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジ ン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒ ドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチォ ピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキ サゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジ ン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾー ル、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザ ン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジ ヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサ ジァジン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジ ヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、 モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、ジォキソラン、ジォキサン環等が挙げられ る。 [0075] 一般式 (I— b)において、 Abで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水 素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、「直鎖状または分枝状の脂肪 族炭化水素基」等が挙げられる。該「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」とし ては、例えば、「C1〜8の脂肪族炭化水素基」等が挙げられ、該「じ1〜8の脂肪族炭 化水素基」としては、例えば、 Cl〜8アルキル基、 C2〜8アルケ-ル基、 C2〜8アル キ-ル基等が挙げられる。 Cl〜8アルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、プロ ピル、イソプロピル、ブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、へキシル、へ プチル、ォクチル基およびこれらの異性体等が挙げられる。 C2〜8アルケ-ル基とし ては、例えば、ビュル、プロべ-ル、ブテュル、ペンテ-ル、へキセ -ル、ヘプテュル 、オタテュル、ブタジェニル、ペンタジェニル、へキサジェニル、ヘプタジェニル、ォ クタジェ -ル、へキサトリエ-ル、ヘプタトリエ-ル、オタタトリエ-ル基およびこれらの 異性体等が挙げられる。 C2〜8アルキ-ル基としては、例えば、ェチュル、プロピ- ル、ブチニル、ペンチニル、へキシニル、へプチニル、ォクチニル、ブタジィニル、ぺ ンタジィニル、へキサジィニル、ヘプタジィニル、ォクタジィニル、へキサトリイニル、 ヘプタトリイニル、オタタトリイニル基およびこれらの異性体等が挙げられる。
[0076] 一般式 (I— b)において、 Abで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水 素基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」として は、例えば、 (1)下記第一 B群力 選択される置換基、 (2)置換基を有していてもよい 5〜： L0員の炭素環、または（3)置換基を有していてもよい 5〜： L0員の複素環等が挙 げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していてもよい。
[0077] <第一 群>
(a)ハロゲン原子 (例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子）、（b)— O RalB、 (c) NRalBRa2B、 (d) NRalBCORa2B、 (e) CONRalBRa2B、 (1) COORalB 、（g)—SO NRal¾a2B、 (h)— NRalBSO Ra2B、 (i)— SRalB、 (j)— S (0)RalB、（k)
2 2
SO RalB、 (1) NRalBCOORa2B、 (m) NRalBCONRa2BRa3B、 (n) CORalB、 (o)
2
NO、（p)— CN、 (q)— CF、 (r)— OCF、 (s)— OCONRalBRa2Bおよび (t)ォキソ
2 3 3
基 [基中、 RalB、 Ra2Bおよび Ra3Bはそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していて もよ!/、C1〜8アルキル基、置換基を有して!/、てもよ 、5〜10員の炭素環または置換 基を有していてもよい 5〜： LO員の複素環を表わす。 ]。
[0078] ここで、 RalB、 Ra2Bおよび Ra3Bで表される「置換基を有して 、てもよ 、C1〜8アルキ ル基」における「C1〜8アルキル基」は、一般式 (I—b)において定義したものと同じ 意味を表わす。 RalB、 Ra2Bおよび Ra3Bで表される「置換基を有していてもよい Cl〜8 アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」 としては、例えば、 (1)下記第二 B群力 選択される置換基、 (2)置換基を有していて もよい 5〜： L0員の炭素環または（3)置換基を有していてもよい 5〜： L0員の複素環等 が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していてもよい
[0079] <第二 群>
(a) — ORblB、 (b) — NRblBRb2B、 (c) — NRblBCORb2B、 (d)— CONRblBRb2B、 (e) — C OORblB、 (D—SO NRblBRb2B、 (g) — NRblBSO Rb2B、 (h) — CONRblBNRb2BRb3B
2 2
および（0— CONRblBORb2B [基中、 RblB、 Rb2Bおよび Rb3Bはそれぞれ独立して水素 原子、置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基、置換基を有していてもよい 5〜 10員の炭素環または置換基を有していてもよい 5〜 10員の複素環を表わす。 ]。
[0080] ここで、 RblB、 Rb2Bおよび Rb3Bで表される「置換基を有して 、てもよ 、C1〜8アルキ ル基」における「C1〜8アルキル基」は、一般式 (I—b)において定義したものと同じ 意味を表わす。 RblB、 Rb2Bおよび Rb3Bで表される「置換基を有していてもよい Cl〜8 アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」 としては、例えば、 (1)下記第三 B群力 選択される置換基、 (2)置換基を有していて もよい 5〜： L0員の炭素環または（3)置換基を有していてもよい 5〜： L0員の複素環等 が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していてもよい
[0081] <第三 群>
(a) — ORclBおよび（b) — NRclBRc2B [基中、 RclBおよび Rc2Bはそれぞれ独立して水 素原子、置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基、置換基を有していてもよい 5 〜 10員の炭素環または置換基を有していてもよい 5〜 10員の複素環を表わす。 ]。
[0082] ここで、 RelBおよび Re2Bで表される「置換基を有して 、てもよ 、C1〜8アルキル基」 における「C1〜8アルキル基」は、一般式 (I—b)において定義したものと同じ意味を 表わす。 RclBおよび Rc2Bで表される「置換基を有して 、てもよ ヽ Cl〜8アルキル基」 における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例 えば、（1)置換基を有していてもよい 5〜： L0員の炭素環または（2)置換基を有してい てもよい 5〜 10員の複素環等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置 に 1〜5個置換して!/、てもよ!/、。
一般式 (I—b)において、「置換基を有していてもよい 5〜10員の炭素環」における「 5〜10員の炭素環」としては、例えば、「5〜10員の単環または二環式の炭素環」等 が挙げられる。該「5〜： L0員の単環または二環式の炭素環」としては、例えば、「一部 または全部が飽和されて 、てもよ 、C5〜： L0の単環または二環式炭素環ァリール」等 が挙げられ、該「一部または全部が飽和されて 、てもよ 、C5〜： L0の単環または二環 式炭素環ァリール」としては、例えば、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロへプタ ン、シク口才クタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロへキセン、シク 口ヘプテン、シクロオタテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへプタジ ェン、シクロォクタジェン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、ァズレン、 ーヒドロアズレン、インデン、ノ ーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタ レン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン環等が挙げられる。また、該「一部 または全部が飽和されていてもよい C5〜 10の単環または二環式炭素環ァリール」に はスピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えば、ス ピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプター 2—ェ ン、ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]オタター 2—ェン、ァダマンタン、ノ ルァダマンタン環等が挙げられる。
一般式 (I—b)にお 、て、「置換基を有して 、てもよ 、5〜： L0員の複素環」における「 5〜10員の複素環」としては、例えば、「5〜10員の単環または二環式の複素環」等 が挙げられる。該「5〜10員の単環または二環式の複素環」としては、例えば、「1〜5 個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜： L0員 の単環または二環式複素環ァリール、その一部または全部が飽和されて 、る複素環 、スピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環」等が挙げられ、該「1 〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜1 0員の単環または二環式複素環ァリール、その一部または全部が飽和されている複 素環、スピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環」のうち、「1〜5個 の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜： L0員の 単環または二環式複素環ァリール」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリア ゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピ ン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキ サゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾ ール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾー ル、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドー ノレ、インドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソベンゾチ才 フェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン 、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチ ァゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベ ンゾトリアゾール環等が挙げられる。また、該「1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原 子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜10員の単環または二環式複素環ァリー ル」のうち、一部または全部が飽和されているものとしては、例えば、ピロリン、ピロリジ ン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン 、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロピ ラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ノ ーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジ ヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒ ドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロビラ ン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピ ン、ジヒドロチオフ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピ ラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾー ル、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロ イソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（ チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン） 、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサ ジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒド ロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキ サゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァ ゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾ ール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジ ン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチ ァゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼ ピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべ ンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフ ラン、ジヒドロべンゾチオフ ン、パーヒドロべンゾチオフ ン、ジヒドロイソベンゾチォ フェン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾー ル、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラ ヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パ ーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリ ジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキ ナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロ シンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒ ドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、パーヒドロベン ゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべ ンゾイミダゾール、パーヒドロべンゾイミダゾール、ジォキソラン、ジォキサン、ジォキサ インダン、ベンゾジォキサン、クロマン環等が挙げられる。さらに、該「1〜5個の窒素 原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜： LO員の単環ま たは二環式複素環ァリール、その一部または全部が飽和されている複素環、スピロ 結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環」のうち、スピロ結合した二環式 複素環および架橋した二環式複素環としては、例えば、ァザスピロ [4. 4]ノナン、ォ キサザスピロ [4. 4]ノナン、ジォキサスピロ [4. 4]ノナン、ァザスピロ [4. 5]デカン、 チアスピロ [4. 5]デカン、ジチアスピロ [4. 5]デカン、ジォキサスピロ [4. 5]デカン、 ォキサザスピロ [4. 5]デカン、ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ォキサビシクロ [2. 2 . 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ォキ サビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン環等が挙げられる。
[0084] 一般式 (I—b)において、「置換基を有していてもよい 5〜10員の炭素環」、または「 置換基を有していてもよい 5〜： L0員の複素環」における「置換基」は、置換基であれ ば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、 (1)下記第四 B群力も選択され る置換基、または（2)下記「置換基を有していてもよい 5〜6員の環状基」等が挙げら れ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換して 、てもよ 、。
[0085] <第四 群>
(a) Cl〜8アルキル基、（b)ハロゲン原子、（c) -NO、 (d)— CN、 (e) ORdlB、 (1) NRdlBRd2B、 (g)— COORdlB、 (h)— CORdlB、 (i)— CONRdl¾d2B、 (j)— NRdlBC ORd2B、 (k)—SO NRdlBRd2B、 (1)— NRdlBSO Rd2B、 (m)— SRdlB、 (n)—SO RdlB、 (
2 2 2 o)ォキソ基および（p)チォキソ基 [基中、 RdlBおよび Rd2Bはそれぞれ独立して水素原 子または Cl〜8アルキル基（一般式 (I— b)にお 、て定義したものと同じ意味を表わ す。）を表わす。]。
[0086] 一般式 (I b)において、「置換基を有していてもよい 5〜6員の環状基」における「5 〜6員の環状基」としては、例えば、「5〜6員の単環式炭素環」、「5〜6員の単環式 複素環」等が挙げられる。該「5〜6員の単環式炭素環」としては、例えば、「一部また は全部が飽和されて 、てもよ 、C5〜6の単環式炭素環ァリール」等が挙げられ、該「 一部または全部が飽和されて 、てもよ 、C5〜6の単環式炭素環ァリール」としては、 例えば、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロペン タジェン、シクロへキサジェン、ベンゼン環等が挙げられる。一方、「5〜6員の単環 式複素環」としては、例えば、「1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zま たは 1個の硫黄原子を含む 5〜6員の単環式複素環ァリール、その一部または全部 が飽和されている複素環」等が挙げられ、該「1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原 子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜6員の単環式複素環ァリール、その一 部または全部が飽和されている複素環」のうち、「1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸 素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜6員の単環式複素環ァリール」とし ては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリ ジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チ才フェン、チ才ピラン、才キサ ゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾ一 ル、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン環等が挙 げられる。また、該「1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の 硫黄原子を含む 5〜6員の単環式複素環ァリール」のうち、一部または全部が飽和さ れているものとしては、例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリア ゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピ リジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピペラ ジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン 、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒド 口ピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピ ラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール (ォキサ ゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン )、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール 、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン 、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒ ドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジ ァジン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒ ドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、 モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、ジォキソラン、ジォキサン環等が挙げられ る。
該「置換基を有して 、てもよ 、5〜6員の環状基」における「置換基」は、置換基であ れば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、 (1) Cl〜8アルキル基、（2) C 1〜8アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ 、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシ 、ォクチルォキシ基およびこれらの異性体基等）、（3)ハロゲン原子、（4) -CF、 (5)
3
-OCF等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換し
3
ていてもよい。
[0087] 一般式 (I—b)において、 Abおよび環 Bbで表される「置換基を有していてもよい環状 基」における「環状基」としては、例えば、炭素環または複素環等が挙げられる。該「 炭素環」としては、例えば、一般式 (I—b)の「置換基を有していてもよい 5〜： LO員の 炭素環」における「5〜10員の炭素環」として例示したもの等が挙げられ、また該「複 素環」としては、例えば、一般式 (I—b)の「置換基を有していてもよい 5〜10員の複 素環」における「5〜： L0員の複素環」として例示したもの等が挙げられる。
[0088] 一般式 (I—b)において、 Abおよび環 Bbで表される「置換基を有していてもよい環状 基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、 例えば、 (1)一般式 (I—b)において定義した「置換基を有していてもよい脂肪族炭化 水素基」、 (2)一般式 (I—b)において定義した第一 B群力 選択される置換基、 (3) 一般式 (I—b)にお 、て定義した「置換基を有して 、てもよ 、5〜10員の炭素環」また は（4)一般式 (I—b)において定義した「置換基を有していてもよい 5〜 10員の複素 環」等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 12個、好ましくは 1〜3個置換して!/、てもよ!/、。
[0089] 一般式 (I—b)において、 Abで表される「保護されていてもよいアミノ基」は、水素原 子の 1個または 2個が、任意の置換基によって置換されていてもよいアミノ基を表わし 、該「置換基」としては、例えば、 (1)一般式 (I—b)において定義した「置換基を有し ていてもよい環状基」、（2)—般式 (I—b)において定義した「置換基を有していてもよ V、脂肪族炭化水素基」等が挙げられる。
一般式 (I—b)において、 Ebで表される「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」は、主 鎖の原子力^〜 4個連なっている間隔を意味する。ここで「主鎖の原子数」は、主鎖の 原子が最小となるように数えるものとする。例えば、 1, 2—シクロペンチレンの原子数 を 2個、 1, 3—シクロペンチレンの原子数を 3個として数える。
[0090] 該「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」としては、例えば、置換基を有していてもよ い Cl〜4アルキレン基（例えば、—CH —、 一 (CH ) 一、 (CH ) 一、 (CH )
2 2 2 2 3 2 4
—等）、置換基を有していてもよい C2〜47ルケ-レン基（例えば、 CH = CH―、 一 CH— CH = CH 、 一 CH = CH— CH —、 一 （CH ) — CH = CH―、 一 CH =
2 2 2 2
CH- (CH ) ―、― CH― CH = CH— CH—等）、置換基を有していてもよい C2
2 2 2 2
〜4ァノレキ-レン基（例えば、 C≡C一、 -CH― C≡C一、 -C≡C-CH 一、 -
2 2
(CH ) ― C≡C―、 -C≡C- (CH ) ―、 -CH -C≡C-CH—等）等が挙げら
2 2 2 2 2 2
れる。また、上記 Cl〜4アルキレン基、 C2〜47ルケ-レン基および C2〜4アルキ- レン基の基中の任意の炭素原子は、酸素原子、硫黄原子または置換基を有していて もよ 、窒素原子に置き換わって 、てもよ 、。ここで「置換基を有して 、てもよ 、窒素原 子」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、 例えば、置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基等が挙げられる。該「置換基を 有していてもよい Cl〜8アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限 定されない。該「置換基」としては、例えば、 (1)水酸基、（2)—般式 (I— b)において 定義した「置換基を有して 、てもよ 、5〜6員の環状基」等が挙げられ、これらの任意 の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換して 、てもよ 、。
[0091] 一般式 (I— b)において、 Ebで表される「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」としての 、「置換基を有していてもよい Cl〜4アルキレン基」、「置換基を有していてもよい C2 〜4ァルケ-レン基」および「置換基を有して 、てもよ 、C2〜4アルキ-レン基」にお ける「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、 (1) Cl〜8アルキル基、（2) Cl〜8アルコキシ基、（3)ハロゲン原子、 (4)水酸基、（5) ォキソ基、 (6)チォキソ基、 (7)アミノ基、（8) =?^— 01^ [基中、 RnBは水素原子、また は一般式 (I b)にお 、て定義した「置換基を有して 、てもよ 、窒素原子」における「 置換基」と同じ意味を表わす。 ]等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な 位置に 1〜5個置換して!/、てもよ!/、。
[0092] 一般式 (I— b)において、 Zbが結合手であるとは、 Abと Kbが直接結合していることを 表わす。
一般式 (I— b)にお 、て、 RZbおよび RZZbで表される「置換基を有して 、てもよ！/、環 状基」は、 Abで表される「置換基を有して 、てもよ 、環状基」と同じ意味を表わす。 一般式 (I— b)にお 、て、 RZbおよび RZZbで表される「置換基を有して 、てもよ！/、脂 肪族炭化水素基」は、 Abで表される「置換基を有して 、てもよ 、脂肪族炭化水素基」 と同じ意味を表わす。
一般式 (I—b)において、 C (=Tb)—で表される「置換基を有していてもよいメチ レン基」における「置換基」とは、一般式 (I— b)にお 、て定義した「置換基を有して!/ヽ てもよ ヽ C 1〜8アルキル基」と同じ意味を表わす。
一般式 (I—b)において、環 Dbで表される「さらに置換基を有していてもよい少なくと も一つの窒素原子を含む複素環」における「少なくとも一つの窒素原子を含む複素 環」は、環の構成に寄与する原子のうち、 1原子が Ebと結合する窒素原子であり、 1原 子が「=Tb基が結合する炭素原子」であり、さらに 1原子が該「= 基が結合する炭 素原子」に隣接する Kb (すなわち、窒素原子または炭素原子)であれば、環の構成に 寄与する残りの原子は限定されない。該「少なくとも一つの窒素原子を含む複素環」 としては、例えば、「少なくとも一つの窒素原子を含む 5〜10員の単環式複素環」等 が挙げられる。 Kbが窒素原子を表わす場合、該「少なくとも一つの窒素原子を含む 5 〜10員の単環式複素環」としては、例えば、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン 、テトラゾリン、テトラゾリジン、ビラゾリジン、ピぺラジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒド 口ピリミジン、パーヒドロピリダジン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、テト ラヒドロフラザン、テトラヒドロォキサジァゾール (ォキサジァゾリジン）、テトラヒドロォキ サジァジン、パーヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジ ン）、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアジアゼピン環等が挙げられる。また、 Kb が炭素原子を表わす場合、該「少なくとも一つの窒素原子を含む 5〜10員の単環式 複素環」としては、例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン 、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テト ラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミ ジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピ ン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピ ン、パーヒドロジァゼピン、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、テトラヒドロイソ ォキサゾール (イソォキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒド 口イソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、テトラヒド 口ォキサジン、パーヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキ サジァゼピン、テトラヒドロチアジン、パーヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン 、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等が挙げられる。
[0094] 一般式 (I— b)において、環 Dbで表される「さらに置換基を有していてもよい少なくと も一つの窒素原子を含む複素環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定さ れない。該「置換基」としては、例えば、 (1)置換基を有していてもよい Cl〜8アルキ ル基、（2)—般式 (I— b)において定義した「置換基を有していてもよい 5〜6員の環 状基」、 (3)下記第五 B群力 選択される置換基、 (4)ォキソ基等が挙げられ、これら 任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 9個、好ましくは 1〜 3個置換して 、てもよい。 ここで、環 Dbの「置換基」としての「置換基を有して 、てもよ 、C1〜8アルキル基」に おける置換基は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、 (1)一般式 (I b)において定義した「置換基を有していてもよい 5〜6員の環状基」、 または（2)下記第五 B群力 選択される置換基等が挙げられ、これら任意の置換基 は置換可能な位置に 1〜5個置換して 、てもよ 、。
[0095] <第五 群>
(a) ORelB、 (b) NRelBRe2B、 (c) COORelB、 (d) CONRelBRe2B、 (e) NRelB CORe2B、 (D -SO RelB、（g) -SO NRelBRe2B、 (h) NRelBSO Re2Bおよび（i)—N
2 2 2
RelBCOORe2B [基中、 RelBおよび Re2Bはそれぞれ独立して、水素原子または置換基 を有していてもよい Cl〜8アルキル基を表わす。 ]。
ここで、 RelBおよび Re2Bで表される「置換基を有して 、てもよ 、C1〜8アルキル基」 における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例 えば、一般式 (I b)において定義した「置換基を有していてもよい 5〜6員の環状基 」等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していても よい。
[0096] 一般式 (I— c)において、環 Aeで表される「C5〜 10の単環または二環式炭素環」と は、例えば、「一部または全部が飽和されていてもよい C5〜10の単環または二環式 炭素環ァリール」等が挙げられ、該「一部または全部が飽和されて 、てもよ 、C5〜1 0の単環または二環式炭素環ァリール」としては、例えば、シクロペンタン、シクロへキ サン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シ クロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェ ン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタ レン、ァズレン、ノ ーヒドロアズレン、インデン、ノ ーヒドロインデン、インダン、ナフタレ ン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン環等が挙げられる
。また、該「一部または全部が飽和されていてもよい C5〜： L0の単環または二環式炭 素環ァリール」にはスピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環も含 まれ、例えば、スピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン 、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプター 2 ェン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1 ]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]オタター 2—ェン、 ァダマンタン、ノルァダマンタン環等が挙げられる。
一般式 (I c)において、環 Aeで表される「1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原 子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜 10員の単環または二環式複素環」とは 、例えば、「1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子 を含む 5〜： L0員の単環または二環式複素環ァリール、その一部または全部が飽和さ れて ヽる複素環、スピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環」等が 挙げられ、該「1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄 原子を含む 5〜10員の単環または二環式複素環ァリール、その一部または全部が 飽和されて！ヽる複素環、スピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環 」のうち、「1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子 を含む 5〜10員の単環または二環式複素環ァリール」としては、例えば、ピロール、 イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、 ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、才キセピン、チ才フェン、チ才ビラ ン、チェピン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザ ン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピ ン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドー ル、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラ ジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾ ール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチア ジァゾール、ベンゾトリアゾール環等が挙げられる。また、該「1〜5個の窒素原子、 1 〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜： LO員の単環または二 環式複素環ァリール」のうち、一部または全部が飽和されているものとしては、例えば 、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾ リン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピ ペリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラ ヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒ ドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジ ァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフ ラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パ ーヒドロォキセピン、ジヒドロチオフ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テ トラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒ ドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾー ル、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒド 口チアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソ チアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テト ラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキ サジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テ トラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒド 口ォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒド ロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロ チアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロ チアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン 、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイ ソベンゾフラン、ジヒドロべンゾチオフ ン、パーヒドロべンゾチオフ ン、ジヒドロイソべ ンゾチオフヱン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロイ ンダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリ ン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタ ラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒド 口ナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テ トラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサ ジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、パー ヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒドロべンゾイミダゾール、パーヒドロべンゾイミダゾール、ジォキソラン、ジォキサン
、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン環等が挙げられる。さらに、該「1〜5 個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜： LO員 の単環または二環式複素環ァリール、その一部または全部が飽和されて 、る複素環 、スピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環」のうち、スピロ結合し た二環式複素環および架橋した二環式複素環としては、例えば、ァザスピロ [4. 4]ノ ナン、ォキサザスピロ [4. 4]ノナン、ジォキサスピロ [4. 4]ノナン、ァザスピロ [4. 5] デカン、チアスピロ [4. 5]デカン、ジチアスピロ [4. 5]デカン、ジォキサスピロ [4. 5] デカン、ォキサザスピロ [4. 5]デカン、ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ォキサビシク 口 [2. 2. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクタ ン、ォキサビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ジァザビシク 口 [2. 2. 2]オクタン環等が挙げられる。
一般式 (I— c)において、環 Beで表される「C5〜10の単環または二環式炭素環」は 、環 Aeで表される「C5〜： LOの単環または二環式炭素環」と同じ意味を表わす。
一般式 (I c)において、環 Beで表される「1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原 子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜 10員の単環または二環式複素環」は、 環 Aeで表される「1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫 黄原子を含む 5〜10員の単環または二環式複素環」と同じ意味を表わす。 [0099] 一般式 (I— c)において、 Cycleで表される「C5〜10の単環または二環式炭素環」 は、環 Aeで表される「C5〜： L0の単環または二環式炭素環」と同じ意味を表わす。 一般式 (I c)において、 Cycleで表される「1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素 原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜 10員の単環または二環式複素環」は 、環 Aeで表される「1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫 黄原子を含む 5〜10員の単環または二環式複素環」と同じ意味を表わす。
[0100] 一般式 (I— c)において、 Cyc2cで表される「C5〜6の単環式炭素環」とは、例えば 、「一部または全部が飽和されて 、てもよ 、C5〜6の単環式炭素環ァリール」等が挙 げられ、該「一部または全部が飽和されて 、てもよ 、C5〜6の単環式炭素環ァリール 」としては、例えば、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロペンテン、シクロへキセン 、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、ベンゼン環等が挙げられる。
[0101] 一般式（I— c)において、 Cyc2cで表される「1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素 原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜6員の単環式複素環」とは、例えば、 「1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5 〜6員の単環式複素環ァリール、その一部または全部が飽和されて!、る複素環」等 が挙げられ、該「1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄 原子を含む 5〜6員の単環式複素環ァリール、その一部または全部が飽和されて!ヽ る複素環」のうち、「1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の 硫黄原子を含む 5〜6員の単環式複素環ァリール」としては、例えば、ピロール、イミ ダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリ ダジン、フラン、ピラン、チォフェン、チォピラン、ォキサゾーノレ、イソォキサゾーノレ、チ ァゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジアジ ン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン環等が挙げられる。また、該「1〜4個の 窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜6員の単環 式複素環ァリール」のうち、一部または全部が飽和されているものとしては、例えば、 ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリ ン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺ リジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒド 口ピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒド 口ピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒ ドロチオフ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジ ヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾ ール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒ ドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (ィ ソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テ トラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキ サジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロチアジアゾーノレ 、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジ ン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ォキ サチアン、ジォキソラン、ジォキサン環等が挙げられる。
[0102] 一般式 (I— c)において、 Cyc3cで表される「C5〜6の単環式炭素環」は、一般式 (I —c)の Cyc2cで表される「C5〜6の単環式炭素環」と同じ意味を表わす。
一般式 (I c)において、 Cyc3cで表される「1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素 原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜6員の単環式複素環」は、一般式 (I c)の Cyc2で表される「1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1 個の硫黄原子を含む 5〜6員の単環式複素環」と同じ意味を表わす。
[0103] 一般式 (I— c)において、 Cyc4cで表される「C5〜10の単環または二環式炭素環」 は、環 Aeで表される「C5〜： LOの単環または二環式炭素環」と同じ意味を表わす。 一般式 (I— c)において、 Cyc4cで表される「1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素 原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜 10員の単環または二環式複素環」は 、環 Aeで表される「1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫 黄原子を含む 5〜10員の単環または二環式複素環」と同じ意味を表わす。
[0104] 一般式 (I— c)において、 Cyc5cで表される「C5〜10の単環または二環式炭素環」 は、環 Aeで表される「C5〜： LOの単環または二環式炭素環」と同じ意味を表わす。 一般式 (I c)において、 Cyc5cで表される「1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素 原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜 10員の単環または二環式複素環」は 、環 Aeで表される「1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫 黄原子を含む 5〜10員の単環または二環式複素環」と同じ意味を表わす。
[0105] 一般式（I c)において、 Cl〜8アルキル基とは、メチル、ェチル、プロピル、ブチ ル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル基またはその異性体を表わす。
一般式（I— c)において、 C2〜8アルケ-ル基とは、ェテュル、プロべ-ル、ブテ- ル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、オタテニル基またはその異性体を表わす 一般式（I— c)において、 C2〜8アルキ-ル基とは、ェチュル、プロビュル、プチ二 ル、ペンチ-ル、へキシュル、ヘプチュル、ォクチ-ル基またはその異性体を表わす
[0106] 一般式（I— c)において、 Cl〜8アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、 ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシ、ォクチルォキシ基また はその異性体を表わす。
一般式（I— c)において、 Cl〜4アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン 、ブチレン基またはその異性体を表わす。
一般式（I— c)において、 C2〜47ルケ-レン基とは、ェテン、プロべ-レン、ブテ- レン基またはその異性体を表わす。
一般式 (I c)において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およ びヨウ素原子を表わす。
[0107] 一般式 (I d)において、 C5〜10の単環または二環式炭素環とは、例えば、シクロ ペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン 、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロ才クテン、シクロペンタジェ ン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン、ペンタレ ン、パーヒドロペンタレン、ァズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン 、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレ ン環等が挙げられる。
[0108] 一般式 (I d)において、 1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜10員の単環または二環式複素環とは、例えば、ピロール 、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン 、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、才キセピン、チ才フェン、チ才ビラ ン、チェピン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザ ン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピ ン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドー ル、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラ ジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾ ール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチア ジァゾール、ベンゾ卜リアゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、卜リ ァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロ ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺ ラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジ ン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン 、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピ ン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセ ピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチ オフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチ ェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサ ゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン )、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール 、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン 、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒ ドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジ ァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒ ドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジ ヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジ ン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチア ゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラ ヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサ チアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒ ドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒド 口べンゾチオフ ン、ジヒドロイソべンゾチオフ ン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、 ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、 パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン 、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン 、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキ ノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒド 口キナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォ キサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、 ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、パーヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾー ノレ、ノ ーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、パーヒドロべンゾイミダ ゾール、ジォキソラン、ジォキサン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン環 等が挙げられる。
[0109] 一般式（I d)において、 Cl〜8アルキル基とは、メチル、ェチル、プロピル、ブチ ル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル基またはその異性体を表わす。
一般式（I— d)において、 C2〜8アルケ-ル基とは、ェテュル、プロべ-ル、ブテ- ル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、オタテニル基またはその異性体を表わす
[0110] 一般式（I— d)において、 C2〜8アルキ-ル基とは、ェチュル、プロビュル、プチ二 ル、ペンチ-ル、へキシュル、ヘプチュル、ォクチ-ル基またはその異性体を表わす 一般式 (I— d)において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およ びヨウ素原子を表わす。
[0111] 一般式 (I— e)において、環 Aeまたは環 Beで表される「置換基を有していてもよい環 状基」における「環状基」としては、例えば、炭素環または複素環等が挙げられる。該 「炭素環」としては、炭素環であればよぐ環の員数に限定されない。好ましい炭素環 としては、例えば、「C5〜： LOの単環または多環式炭素環」等が挙げられ、例えば、シ クロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデ カン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン、シクロペンタ ジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン、ぺ ンタレン、パーヒドロペンタレン、ァズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロイ ンデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレンまたはパーヒ ドロナフタレン環等が挙げられる。また、該「C5〜： LOの単環または多環式炭素環」に はスピロ結合した多環式炭素環および架橋した多環式炭素環も含まれ、例えば、ス ピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプター 2—ェ ン、ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]オタター 2—ェン、ァダマンタンま たはノルァダマンタン環等が挙げられる。また、該「複素環」としては、複素環であれ ばよぐ環の員数に限定されない。好ましい複素環としては、例えば、「5〜10員の単 環または多環式複素環」が挙げられる。該「5〜 10員の単環または多環式複素環」と しては、「1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を 含む 5〜10員の単環または多環式複素環、スピロ結合した多環式複素環および架 橋した多環式複素環」等が挙げられ、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、 テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァ ゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾール 、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキ サジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾール、チアジ ン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリ ジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソベンゾチ才フェン、イン ダゾーノレ、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリ ジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾ ール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テ トラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジ ン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、 パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒ ドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒ ドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピ ン、パーヒドロォキセピン、ジヒドロチオフ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォビラ ン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン 、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキ サゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テ トラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾー ル (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾ一 ル、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒド 口ォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼ ピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テ トラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テ トラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、 ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチア ゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、 パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、ィ ソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、 パーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロベンゾチォフェン、 ジヒドロイソべンゾチオフヱン、パーヒドロイソべンゾチオフヱン、ジヒドロインダゾール、 パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒ ドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テ トラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジ ン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロ キノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロ シンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロ ベンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロべンゾォキサ ゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾ チアゾール、ジヒドロべンゾイミダゾール、パーヒドロべンゾイミダゾール、ジォキソラン
、ジォキサン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ァザスピロ [4. 4]ノナ ン、ォキサザスピロ [4. 4]ノナン、ジォキサスピロ [4. 4]ノナン、ァザスピロ [4. 5]デ カン、チアスピロ [4. 5]デカン、ジチアスピロ [4. 5]デカン、ジォキサスピロ [4. 5]デ カン、ォキサザスピロ [4. 5]デカン、ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ォキサビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン 、ォキサビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタンまたはジァザビシ クロ [2. 2. 2]オクタン環等が挙げられる。これらのうち、「ヘテロ原子として 1〜4個の 窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜： LO員の単 環または多環式芳香族複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾー ル、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チォ フェン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォ キサジァゾール、チアジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソべ ンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソベンゾチ才フェン、インダゾーノレ、キノリン、イソキノ リン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリ ン、ベンゾ才キサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベ ンゾチアジアゾールまたはべンゾトリアゾール環等が挙げられる。
[0112] 一般式 (I— e)において、環 Aeまたは環 Beで表される「置換基を有していてもよい環 状基」における「置換基」としては、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」と しては、例えば、（1)「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」、（2)下記第一 E群から選択される置換基、 (3)「置換基を有していてもよい C5〜 10の炭素環」また は (4)「置換基を有していてもよい 5〜 10員の複素環」等が挙げられ、これらの任意 の置換基は置換可能な位置に 1〜 12個、好ましくは 1〜3個置換して 、てもよ 、。
[0113] 「置換基を有していてもよい C5〜 10の炭素環」、または「置換基を有していてもよい 5〜10員の複素環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「 置換基」としては、例えば、（1)下記第一 E群力も選択される置換基または（2)下記「 置換基を有して 、てもよ 、5〜6員の環状基」等が挙げられ、これらの任意の置換基 は置換可能な位置に 1〜5個置換して 、てもよ 、。
[0114] 「置換基を有して!/、てもよ!/、脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」とし ては、例えば、「C1〜8の直鎖状または分枝状脂肪族炭化水素基」等が挙げられ、 該「C1〜8の直鎖状または分枝状脂肪族炭化水素基」としては、例えば、 Cl〜8ァ ルキル基、 C2〜8アルケ-ル基または C2〜8アルキ-ル基等が挙げられる。 Cl〜8 アルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 sec ーブチル、 tert ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル基等が挙げられ る。 C2〜8アルケ-ル基としては、例えば、ビュル、プロべ-ル、ブテュル、ペンテ- ル、へキセニル、ヘプテニル、ォクテニル、ブタジェニル、ペンタジェニル、へキサジ ェニノレ、ヘプタジェニル、ォクタジェニル、へキサトリエニル、ヘプタトリエニル、ォクタ トリエ-ル基等が挙げられる。 C2〜8アルキ-ル基としては、例えば、ェチニル、プロ ピニル、ブチニル、ペンチニル、へキシニル、へプチニル、ォクチニル、ブタジィニル 、ペンタジィニル、へキサジィニル、ヘプタジィニル、ォクタジィニル、へキサトリイ二 ル、ヘプタトリイ-ル、オタタトリイ-ル基等が挙げられる。
[0115] 「置換基を有して 、てもよ 、脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であ れば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（1)下記第一 E群から選択さ れる置換基、 (2)置換基を有して!/、てもよ ヽ C5〜 10の炭素環または（3)置換基を有 していてもよい 5〜 10員の複素環等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能 な位置に 1〜5個置換して!/、てもよ!/、。該「置換基を有して 、てもよ 、C5〜10の炭素 環」、または「置換基を有していてもよい 5〜： L0員の複素環」における「置換基」は、置 換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（1)下記第一 E群か ら選択される置換基または（2)下記「置換基を有して 、てもよ 、5〜6員の環状基」等 が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していてもよい
[0116] <第一 E群>
(a)ハロゲン原子 (塩素原子、臭素原子、フッ素原子またはヨウ素原子)、 (b) ORal E、（c)—NRalERa2E、（d)—NRalECORa2E、（e)—CONRalERa2E、（f)—COORalE、 (g) -SO NRalERa2E、 (h) -NRalESO Ra2E、 (i)— SRalE、 (j)— S (0)RalE、（k) -
2 2
SO RalE、（1)— NRalECOORa2E、（m)— NRalECONRa2ERa3E、（n)— CORalE、 (o)
2
-NO、（p)— CN、 (q) -CF、 (r) -OCF、（s) OCONRal¾a2E、（t) CONR
2 3 3
alENRa2ERa3Eおよび (u)ォキソ基 [基中、 RalE、 Ra2Eおよび Ra3Eはそれぞれ独立して、 水素原子、置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基、置換基を有していてもよい C5〜 10の炭素環または置換基を有していてもよい 5〜 10員の複素環を表わす。 ]。 ここで、 RalE、 Ra2Eおよび Ra3Eで表される「置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル 基」における「C1〜8アルキル基」は、一般式 (I— e)において定義したものと同じ意 味を表わす。また、 RalE、 Ra2Eおよび Ra3Eで表される「置換基を有していてもよい C1 〜8アルキル基」、「置換基を有していてもよい C5〜 10の炭素環」および「置換基を 有していてもよい 5〜： L0員の複素環」における「置換基」は、置換基であれば特に限 定されない。該「置換基」としては、例えば、（1)下記第二 E群から選択される置換基 、 (2)置換基を有して!/、てもよ ヽ C5〜： L0の炭素環または（3)置換基を有して!/、ても よい 5〜10員の複素環等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1 〜5個置換していてもよい。該「置換基を有していてもよい C5〜 10の炭素環」、また は「置換基を有していてもよい 5〜： L0員の複素環」における「置換基」は、置換基であ れば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（1)下記第二 E群から選択さ れる置換基または（2)下記「置換基を有して 、てもよ 、5〜6員の環状基」等が挙げら れ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換して 、てもよ 、。
<第二 E群>
(a)— ORblE、（b)— NRblERb2E、（c)— NRblECORb2E、（d) CONRblERb2E、 (e) - COORblE、 (f) -SO NRblERb2E、（g)— NRblESO Rb2E、 (h)— CONRblENRb2ERb
2 2
3Eおよび (i)— CONRblEORb2E [基中、 RblE、 Rb2Eおよび Rb3Eはそれぞれ独立して水 素原子、置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基、置換基を有していてもよい C 5〜： L0の炭素環または置換基を有していてもよい 5〜： L0員の複素環を表わす。 ]。こ こで、 RblE、 Rb2Eおよび Rb3Eで表される「置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基 」における「C1〜8アルキル基」は、一般式 (I— e)において定義したものと同じ意味を 表わす。また、 RblE、 Rb2Eおよび Rb3Eで表される「置換基を有していてもよい Cl〜8ァ ルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されな ヽ。該「置換基」と しては、例えば、（1)下記第三 E群から選択される置換基、（2)置換基を有していても ょ 、C5〜： LOの炭素環または（3)置換基を有して!/、てもよ 、5〜： LO員の複素環等が 挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していてもよい。 該「置換基を有して 、てもよ 、C5〜： LOの炭素環」、または「置換基を有して 、てもよ い 5〜10員の複素環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該 「置換基」としては、例えば、（1)下記第三 E群力も選択される置換基または（2)下記 「置換基を有して 、てもよ 、5〜6員の環状基」等が挙げられ、これらの任意の置換基 は置換可能な位置に 1〜5個置換して 、てもよ 、。
[0118] <第三 E群>
(a)— ORelE、 (b)— NRelERe2E [基中、 RelEおよび Re2Eはそれぞれ独立して、水素原 子、置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基、置換基を有していてもよい C5〜l 0の炭素環または置換基を有していてもよい 5〜： LO員の複素環を表わす。 ]。ここで、 RelEおよび Re2Eで表される「置換基を有して 、てもよ 、C1〜8アルキル基」における「 Cl〜8アルキル基」は、一般式 (I e)において定義したものと同じ意味を表わす。ま た、 RelEおよび Re2Eで表される「置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基」におけ る「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（ 1)置換基を有して 、てもよ 、C5〜： L0の炭素環または（2)置換基を有して!/、てもよ!/ヽ 5〜10員の複素環等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5 個置換していてもよい。該「置換基を有していてもよい C5〜： L0の炭素環」、または「 置換基を有していてもよい 5〜： L0員の複素環」における「置換基」は、置換基であれ ば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（1)下記第四 E群から選択され る置換基または（2)下記「置換基を有して 、てもよ 、5〜6員の環状基」等が挙げられ 、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換して 、てもよ 、。
[0119] 環 Aeまたは環 Beの「置換基」中の「置換基を有していてもよい C5〜10の炭素環」に おける「C5〜10の炭素環」は、一般式 (I— e)において定義した「C5〜 10の単環ま たは多環式炭素環」と同じ意味を表わす。また、「置換基を有していてもよい 5〜10 員の複素環」における「5〜： LO員の複素環」は、一般式 (I e)において定義した「5 〜10員の単環または多環式複素環」と同じ意味を表わす。
[0120] <第四 E群>
(&)じ1〜8ァルキル基(ー般式(1 6)において定義したものと同じ意味を表わす。 ) 、（b)ハロゲン原子 (一般式 (I e)において定義したものと同じ意味を表わす。）、 (c ) -NO 、（d)—CN、（e)—ORdlE、（f)—NRdlERd2E、（g)—COORdlE、（h)—COR
2
dlE、（i)— CONRdlERd2E、（j)— NRdlECORd2E、（k)— SO NRdlERd2E、（1)— NRdlE
2
SO Rd2E、（m)— SRdlE、 (n) -SO RdlE、（o)ォキソ基および (p)チォキソ基 [基中、
2 2
RdlEおよび Rd2Eはそれぞれ独立して水素原子または Cl〜8アルキル基 (一般式 (I— e)において定義したものと同じ意味を表わす。）を表わす。 ]。
[0121] 環 Aeまたは環 の「置換基」中の「置換基を有して 、てもよ 、5〜6員の環状基」に おける「5〜6員の環状基」としては、例えば、「C5〜6の単環式炭素環」または「5〜6 員の単環式複素環」等が挙げられる。該「じ5〜6の単環式炭素環」としては、例えば 、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロペンタジェ ン、シクロへキサジェンまたはベンゼン環等が挙げられる。一方、「5〜6員の単環式 複素環」としては、例えば、「1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまた は 1個の硫黄原子を含む 5〜6員の単環式複素環」等が挙げられ、該「1〜4個の窒 素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜6員の単環式 複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾ ール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チォフェン、チォビラ ン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサ ジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン 、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾ リン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピ ペリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラ ヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒ ドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジ ヒドロチオフ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、 ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサ ゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラ ヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（ イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、 テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォ キサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロチアジアゾー ル、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチア ジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ォ キサチアン、ジォキソランまたはジォキサン環等が挙げられる。
[0122] 環 Aeまたは環 の「置換基」中の「置換基を有して 、てもよ 、5〜6員の環状基」に おける「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例え ば、（1)じ1〜8ァルキル基（ー般式(1ー(1)において定義したものと同じ意味を表わす 。）、（2) C1〜8アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ 、ブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプ チルォキシ、ォクチルォキシ基等）、（3)ハロゲン原子（一般式 (I d)において定義 したものと同じ意味を表わす。）、（4) -CFまたは（5) -OCF等が挙げられ、これら
3 3
の任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換して 、てもよ 、。
[0123] 一般式 (I— e)において、 Rleで表される「置換基」は、置換基であれば特に限定さ れない。該「置換基」としては、例えば、（1)置換基を有していてもよい Cl〜8アルキ ル基、（2)—般式 (I— e)において定義した「置換基を有していてもよい 5〜6員の環 状基」または（3)下記第五 E群力も選択される置換基が挙げられる。ここで、「置換基 を有して!/、てもよ 、C1〜8アルキル基」における「C1〜8アルキル基」は一般式（I e )において定義したものと同じ意味を表わす。また「置換基」としての「置換基を有して いてもよい Cl〜8アルキル基」における置換基は、置換基であれば特に限定されな い。該「置換基」としては、例えば、（1)一般式 (I— e)において定義した「置換基を有 して 、てもよ 、5〜6員の環状基」または（2)下記第五 E群から選択される置換基等が 挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していてもよい。
[0124] <第五 E群> (a)— ORelE、（b)— NRelERe2E、（c)— COORelE、（d) CONRelERe2E、（e)— NRe 1ECORe2E、 (f) -SO RelE、（g) -SO NRelERe2E、 (h)— NRelESO Re2Eおよび (i)
2 2 2
— NRelECOORe2E [基中、 RelEおよび Re2Eはそれぞれ独立して、水素原子または置 換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基を表わす。 ]。ここで、 RelEおよび Re2Eで表 される「置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基」における「C1〜8アルキル基」 は前記と同じ意味を表わす。また、 RelEおよび Re2Eで表される「置換基を有していても よい Cl〜8アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。 該「置換基」としては、例えば、一般式 (I— e)において定義した「置換基を有していて もよ 、5〜6員の環状基」等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換して!/、てもよ!/、。
一般式 (I e)において、 Eeで表される「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」は、主 鎖の原子力^〜 4個連なっている間隔を意味する。ここで「主鎖の原子数」は、主鎖の 原子が最小となるように数えるものとする。該「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」とし ては、例えば、置換基を有していてもよい Cl〜4アルキレン基、置換基を有していて もよ!/、C2〜47ルケ-レン基または置換基を有して!/、てもよ!/、C2〜4アルキ-レン基 等が挙げられる。ここで、 「C1〜4アルキレン基」としては、例えば、 CH―、—（C
2
H ) ―、—（CH ) —または—（CH ) —等が挙げられ、「じ2〜4ァルケ-レン基」と
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しては、例えば、一 CH = CH 、 一 CH― CH = CH 、 一 CH = CH— CH —、 -
2 2
(CH ) CH = CH—、 -CH = CH- (CH ) または CH— CH = CH— CH
2 2 2 2 2 2
—等が挙げられ、「C2〜4アルキニレン基」としては、例えば、― C≡C―、 -CH -
2
C≡C 、 一 C≡C— CH —、 一 （CH ) ― C≡C 、 一 C≡C— (CH ) —または一
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CH -C≡C-CH—等が挙げられる。また、上記 Cl〜4アルキレン基、 C2〜4ァ
2 2
ルケ-レン基および C2〜4アルキ-レン基の基中の任意の炭素原子は、酸素原子、 硫黄原子または置換基を有して 、てもよ 、窒素原子に置き換わって 、てもよ 、。ここ で「置換基を有して 、てもよ 、窒素原子」における「置換基」は、置換基であれば特に 限定されない。該「置換基」としては、例えば、置換基を有していてもよい Cl〜8アル キル基等が挙げられる。該「置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基」における「 Cl〜8アルキル基」は、前記と同じ意味を表わす。また、「置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「 置換基」としては、例えば、（1)水酸基、（2)—般式 (I— e)において定義した「置換基 を有して!/、てもよ 、5〜6員の環状基」または（3)保護されて!、てもよ 、ァミノ基 (基中 、「保護されていてもよいアミノ基」は、水素原子の 1個または 2個が、任意の置換基に よって置換されていてもよいアミノ基を表わし、該「置換基」としては、例えば、（1)一 般式 (I e)にお 、て定義した「置換基を有して 、てもよ 、環状基」または（2)—般式 (I e)にお 、て定義した「置換基を有して!/、てもよ!/、脂肪族炭化水素基」等が挙げ られる。）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換し ていてもよい。
一般式 (I— e)において、 Eeで表される「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」としての 、「置換基を有していてもよい Cl〜4アルキレン基」、「置換基を有していてもよい C2 〜4ァルケ-レン基」および「置換基を有して 、てもよ 、C2〜4アルキ-レン基」にお ける「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、 (1) C1〜8アルキル基 (一般式 (I e)において定義したものと同じ意味を表わす。 ) 、（2) Cl〜8アルコキシ基（一般式 (I— e)において定義したものと同じ意味を表わす 。）、 （3)ハロゲン原子 (一般式 (I e)において定義したものと同じ意味を表わす。）、 (4)水酸基、（5)ォキソ基、（6)チォキソ基、（7)アミノ基、（8) =N— CN、（9) =N— OR2e [基中、 R2eは水素原子または置換基を表わし、 R2eで表される「置換基」は、一 般式 (I e)の「置換基を有して 、てもよ 、環状基」における「置換基」と同じ意味を表 わす。 ]、 (10) =CR4eR5e [基中、 R4eおよび R5eはそれぞれ独立して、水素原子、一 般式 (I - e)における「保護されて!、てもよ！/、ァミノ基」によって置換されて!、てもよい Cl〜8アルキル基 (一般式 (I e)において定義したものと同じ意味を表わす。）また は Cl〜8アルコキシ基（一般式 (I— e)において定義したものと同じ意味を表わす。 ) を表わすか、あるいは R4eおよび R5eはそれらが結合する炭素原子と一緒になつて、置 換基を有して 、てもよ ヽシクロへキサン環または置換基を有して 、てもよ 、ピペリジン 環を表わす。「置換基を有して 、てもよ 、シクロへキサン環」または「置換基を有して V、てもよ 、ピペリジン環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されな!、。 該「置換基」としては、例えば、（a)—般式 (I— e)における「置換基を有していてもよ V、5〜6員の環状基」または (b)—般式 (I— e)における「置換基を有して 、てもよ!/、5 〜6員の環状基」によって置換されていてもよい Cl〜8アルキル基を表わす。 ]または (11) =N— NR6eR7e [基中、 R6eおよび R7eはそれぞれ独立して水素原子または置換 基を有して 、てもよ 、C1〜8アルキル基（基中、「C1〜8アルキル基」は一般式 (I— e )において定義したものと同じ意味を表わし、「置換基」は、置換基であれば特に限定 されない。該「置換基」としては、例えば、一般式 (I— e)の「置換基を有していてもよ い窒素原子」における「置換基」と同じ意味を表わす。）を表わす。 ]等が挙げられ、こ れらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換して 、てもよ 、。
一般式 (I— e)において、 Geで表される「置換基を有していてもよいメチレン基」にお ける「置換基」は、一般式 (I— e)の「置換基を有して 、てもよ 、C1〜4アルキレン基」 における「置換基」と同じ意味を表わす。
一般式 (I— f)において、環 および環 Efで表される「置換基を有していてもよい環 状基」における「環状基」としては、例えば、炭素環または複素環等が挙げられる。該 「炭素環」としては、炭素環であればよぐ環の員数に限定されない。好ましい炭素環 としては、例えば、「5〜： L0員の単環または多環式炭素環」等が挙げられる。該「5〜 10員の単環または多環式炭素環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロへキサン 、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロ へキセン、シクロヘプテン、シクロ才クテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、 シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン 、ァズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、 ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン環等が挙げられる。ま た、該「5〜 10員の単環または多環式炭素環」にはスピロ結合した多環式炭素環およ び架橋した多環式炭素環も含まれ、例えば、スピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカ ン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ビシク 口 [2. 2. 2]オタター 2—ェン、ァダマンタン、ノルァダマンタン環等が挙げられる。ま た、該「複素環」としては、複素環であればよぐ環の員数に限定されない。好ましい 複素環としては、例えば、「5〜10員の単環または多環式複素環」等が挙げられる。 該「5〜10員の単環または多環式複素環」としては、例えば、「1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜： LO員の単環または多 環式複素環、スピロ結合した多環式複素環および架橋した多環式複素環」等が挙げ られる。該「1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子 を含む 5〜 10員の単環または多環式複素環、スピロ結合した多環式複素環および架 橋した多環式複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラ ゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン 、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾーノレ、イソ ォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジ ン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チ アジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、 ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソベンゾチ才フェン、インダゾー ル、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キ ノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾィ ミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリァゾール、ピ 口リン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン 、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリ ジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロ ピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロ ピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼ ピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒド 口ォキセピン、ジヒドロチオフ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒ ドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォ キサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テ トラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチア ゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾ リジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロ ォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒド ロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキ サジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチア ジァゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチア ジァジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パー ヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチア ジァゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジ ヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソ ベンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソべ ンゾチオフヱン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロイ ンダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリ ン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタ ラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒド 口ナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テ トラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサ ジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、パー ヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒドロべンゾイミダゾール、パーヒドロべンゾイミダゾール、ジォキソラン、ジォキサン
、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン環等が挙げられる。さらに、該「1〜5 個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜： LO員 の単環または多環式複素環、スピロ結合した多環式複素環および架橋した多環式複 素環」のうち、スピロ結合した多環式複素環および架橋した多環式複素環としては、 例えば、ァザスピロ [4. 4]ノナン、ォキサザスピロ [4. 4]ノナン、ジォキサスピロ [4. 4 ]ノナン、ァザスピロ [4. 5]デカン、チアスピロ [4. 5]デカン、ジチアスピロ [4. 5]デカ ン、ジォキサスピロ [4. 5]デカン、ォキサザスピロ [4. 5]デカン、ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ォキサビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ァ ザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ォキサビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン環等が挙げられる。これらのうち、「異原 子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を 含む 5〜10員の単環または多環式芳香族複素環」としては、例えば、ピロール、イミ ダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリ ダジン、フラン、チォフェン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチア ゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾール、インドール、イソインドール、 ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソベンゾチ才フェン、インダゾー ル、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、 キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ 、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール環等が挙げられる。
[0127] 一般式 (I—f)において、環 および環 Efで表される「置換基を有していてもよい環 状基」における「置換基」としては、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」と しては、例えば、（1)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（2)下記第一 F群 から選択される置換基、（3)置換基を有していてもよい 5〜10員の炭素環または（4)置 換基を有していてもよい 5〜 10員の複素環等が挙げられ、これらの任意の置換基は 置換可能な位置に 1〜 12個、好ましくは 1〜 3個置換して 、てもよい。
[0128] 「置換基を有して!/、てもよ!/、脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」とし ては、例えば、「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」等が挙げられる。該「直 鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、「C1〜8の脂肪族炭化 水素基」等が挙げられ、該「じ1〜8の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、 Cl〜8 アルキル基、 C2〜8アルケ-ル基、 C2〜8アルキ-ル基等が挙げられる。 Cl〜8ァ ルキル基としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 sec—ブ チル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル基およびこれらの異 性体基等が挙げられる。 C2〜8アルケ-ル基としては、例えばビニル、プロべ-ル、 ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、ォクテニル、ブタジェニル、ペンタ ジェニノレ、へキサジェニノレ、ヘプタジェ二ノレ、ォクタジェニノレ、へキサトリエ二ノレ、へ プタトリエ-ル、オタタトリエ-ル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。 C2〜8 アルキ-ル基としては、例えばェチニル、プロピエル、ブチニル、ペンチ-ル、へキシ ニル、へプチニル、ォクチニル、ブタジィニル、ペンタジィニル、へキサジィニル、へ プタジィ -ル、ォクタジィ -ル、へキサトリイ-ル、ヘプタトリイ-ル、オタタトリイ-ル基 およびこれらの異性体基等が挙げられる。
[0129] 「置換基を有して 、てもよ 、脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であ れば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（1)下記第一 F群から選択さ れる置換基、（2)置換基を有していてもよい 5〜10員の炭素環または（3)置換基を有 していてもよい 5〜 10員の複素環等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能 な位置に 1〜5個置換していてもよい。
[0130] <第一？群>
(a)ハロゲン原子 (例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子）、（b)— ORa 1F、（c) NRalFRa2F、（d)— NRalFCORa2F、（e) CONRalFRa2F、（D COORalF、（g) — SO NRalFRa2F、 (h)-NRalFSO Ra2F、（0— SRalF、（j)— S (0)RalF、（k)— SO RalF
2 2 2
、 (1) CORalF、 (m) -NO、 (n) CNゝ (o)— CF、 (r) OCFおよび (s)-C= (NO
2 3 3
RalF)Ra2F [基中、 RalFおよび はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有してい てもよ 、C1〜8アルキル基、置換基を有して!/、てもよ 、5〜10員の炭素環または置 換基を有していてもよい 5〜 10員の複素環を表わす。 ]。
[0131] ここで、 RalFおよび 21?で表される「置換基を有して 、てもよ 、C1〜8アルキル基」 における「C1〜8アルキル基」は、一般式 (I—f)において定義したものと同じ意味を 表わす。また、 RalFおよび で表される「置換基を有していてもよい Cl〜8アルキ ル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」として は、例えば、（1)下記第二 F群力も選択される置換基、（2)置換基を有していてもよい 5 〜 10員の炭素環または（3)置換基を有していてもよい 5〜 10員の複素環等が挙げら れ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換して 、てもよ 、。
[0132] <第二？群>
(a)— ORblF、（b)— NRblFRb2F、（c)— NRblFCORb2F、（d)— CONRblFRb2F、 (e)-COO RblF、 (D-SO NRblFRb2F、 (g)-NRblFSO Rb2F、（h)— CONRblFNRb2FRb3Fおよび (
2 2
0— CONRblFORb2F [基中、 RblF、 Rb2Fおよび Rb3I¾それぞれ独立して水素原子、置 換基を有して 、てもよ 、C1〜8アルキル基、置換基を有して!/、てもよ 、5〜10員の 炭素環または置換基を有していてもよい 5〜10員の複素環を表わす。 ]。
[0133] ここで、 RblF、 Rb2Fおよび で表される「置換基を有して 、てもよ ヽ Cl〜8アルキ ル基」における「C1〜8アルキル基」は、一般式 (I—f)において定義したものと同じ意 味を表わす。また、 RblF、 Rb2Fおよび で表される「置換基を有していてもよい C1 〜8アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換 基」としては、例えば、（1)下記第三 F群力も選択される置換基、（2)置換基を有してい てもよ 、5〜： LO員の炭素環または（3)置換基を有して 、てもよ 、5〜： LO員の複素環 等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していてもよ い。
[0134] <第三？群>
(a)— ORelFおよび（b)— NRelFRe2F [基中、 RelFおよび Re2Fはそれぞれ独立して、水 素原子、置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基、置換基を有していてもよい 5 〜 10員の炭素環または置換基を有していてもよい 5〜 10員の複素環を表わす。 ]。 ここで、 RclFおよび 2 Fで表される「置換基を有して 、てもよ 、C1〜8アルキル基」 における「C1〜8アルキル基」は、一般式 (I—f)において定義したものと同じ意味を 表わす。また、 RelFおよび Re2Fで表される「置換基を有していてもよい Cl〜8アルキ ル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」として は、例えば、（1)置換基を有していてもよい 5〜10員の炭素環または（2)置換基を有し ていてもよい 5〜 10員の複素環等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な 位置に 1〜5個置換して!/、てもよ!/、。
[0135] 環 Dfまたは環 Efの「置換基」中の「置換基を有していてもよい 5〜10員の炭素環」に おける「5〜： L0員の炭素環」は、一般式 (I—f)において定義した「5〜： LO員の単環ま たは多環式炭素環」と同じ意味を表わす。また、「置換基を有していてもよい 5〜10 員の複素環」における「5〜10員の複素環」は、一般式 (I—f)にお 、て定義した「5〜 10員の単環または多環式複素環」と同じ意味を表わす。さらに、「置換基を有してい てもよ 、5〜： L0員の炭素環」、または「置換基を有して 、てもよ 、5〜： L0員の複素環」 における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例 えば、（1)下記第四 F群力 選択される置換基、および (2)「置換基を有していてもよい 5〜6員の環状基」等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5 個置換していてもよい。
[0136] く第四 F群〉
(a)Cl〜8アルキル基 (一般式 (I f)において定義したものと同じ意味を表わす。）、（ b)ハロゲン原子 (一般式 (I f)において定義したものと同じ意味を表わす。）、（c) NO、（d)— CN、（e)— ORdlF、（1) NRdlFRd2F、（g)— COORdlF、（h)— CORdlF、（i)
2
CONRdlFRd2F、（j)— NRdlFCORd2F、（k)— SO NRdlFRd2F
2 、（1)— NRdlFSO Rd2F
2 、 (m)
— SRdlF、 (n)-SO RdlF、（o)ォキソ基および（p)チォキソ基 [基中、 RdlFおよび Rd2I¾
2
それぞれ独立して、水素原子または Cl〜8アルキル基 (一般式 (I f)において定義 したものと同じ意味を表わす。）を表わす。 ]。
[0137] 環 または環 Efの「置換基」中の「置換基を有して 、てもよ 、5〜6員の環状基」に おける「5〜6員の環状基」としては、例えば、「5〜6員の単環式炭素環」、「5〜6員 の単環式複素環」等が挙げられる。該「5〜6員の単環式炭素環」としては、例えば、 シクロペンタン、シクロへキサン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロペンタジェン 、シクロへキサジェン、ベンゼン環等が挙げられる。一方、「5〜6員の単環式複素環 」としては、例えば、「1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の 硫黄原子を含む 5〜6員の単環式複素環」等が挙げられ、該「1〜4個の窒素原子、 1 〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜6員の単環式複素環」と しては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリ ジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チ才フェン、チ才ピラン、才キサ ゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾ一 ル、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、ピロリン 、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テト ラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、 ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミ ジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダ ジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチォ フェン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロォ キサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テ トラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチア ゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾ リジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロ ォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロチアジアゾーノレ、テトラヒ ドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒド ロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン 、ジォキソラン、ジォキサン環等が挙げられる。
[0138] 環 または環 Efの「置換基」中の「置換基を有して 、てもよ 、5〜6員の環状基」に おける「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例え ば、（1)C1〜8アルキル基 (一般式 (I—f)において定義したものと同じ意味を表わす。 )、（2)C1〜8アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、 ブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、へプチ ルォキシ、ォクチルォキシ基およびこれらの異性体基等）、（3)ハロゲン原子（一般式（ I—f)において定義したものと同じ意味を表わす。）、（4)— CF基、（5)— OCF等が挙
3 3 げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していてもよい。
[0139] 一般式 (I—f)において、環 Afで表される「さらに置換基を有していてもよい、異原子 として酸素原子、窒素原子または硫黄原子力 選択される 1ないし 3個の原子を含む 5員の単環式複素環」における「異原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子か ら選択される 1ないし 3個の原子を含む 5員の単環式複素環」としては、例えば、ピロ ール、イミダゾール、トリァゾール、ピラゾール、フラン、チォフェン、ォキサゾール、ィ ソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミ ダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロフラン、テトラ ヒドロフラン、ジヒドロチオフ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロォキサゾール、テトラ ヒドロォキサゾール、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール、ジヒドロ チアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾー ル、ジォキソラン、ジチオラン環等が挙げられる。これらのうち、「異原子として酸素原 子、窒素原子または硫黄原子力も選択される 1ないし 3個の原子を含む 5員の単環式 芳香族複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、ピラゾール、 フラン、チォフェン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール環 等が挙げられる。
[0140] 一般式 (I—f)において、環 Afで表される「さらに置換基を有していてもよい、異原子 として酸素原子、窒素原子または硫黄原子力 選択される 1ないし 3個の原子を含む 5員の複素環」における「置換基」としては、置換基であれば特に限定されず、その置 換基は NHの窒素原子に置換していてもよい。該「置換基」としては、例えば、 (1)一 般式 (I—f)において定義した「置換基を有していてもよい 5〜6員の環状基」、（2)下 記第五 F群カゝら選択される置換基、（3)置換基を有して ヽてもよ ヽ脂肪族炭化水素基 等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1または 2個置換してい てもよい。
[0141] <第五？群>
(a)— ORelF、（b)— NRelFRe2F、（c)— COORelF、（d)— CONRelFRe2F、 (e)-NRelFCO Re2F、 (D-SO RelF、 (g)-SO NRelFRe2F、 (h)-NRelFSO Re2F、（0— SRelF、 (j) S (
2 2 2
0)RelF、（k)— CORelF、 (1)-C= (NORelF)Re2F、 (m)-NO、（n)— CN、 (o)-CF、 (
2 3 p)— OCF [基中、 RelFおよび まそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有して
3
いてもよい Cl〜8アルキル基を表わす。 ]。
ここで、 RelFおよび で表される「置換基を有して 、てもよ 、C1〜8アルキル基」 における「C1〜8アルキル基」は、一般式 (I—f)において定義したものと同じ意味を 表わす。また、 RelFおよび で表される「置換基を有していてもよい Cl〜8アルキ ル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」として は、例えば、一般式 (I—f)において定義した「置換基を有していてもよい 5〜6員の 環状基」等が挙げられ、これらの任意な置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換して いてもよい。
[0142] 「置換基を有して!/、てもよ!/、脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」とし ては、環 Dfまたは環 Efの「置換基」において定義した「置換基を有していてもよい脂 肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。
「置換基を有して 、てもよ 、脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であ れば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（1)一般式 (I f)において定 義した「置換基を有して 、てもよ 、5〜6員の環状基」、 (2)下記第六 F群から選択さ れる置換基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換し ていてもよい。
[0143] <第六？群>
(a) ORnF、 (b)-NRflFRf2F, (c) COORnF、（d)— CONRnFRi2F、 (e)-NRflFCOR i2F、 (D-SO RnF、 (g)-SO NRilFRi2F、 (h)-NRflFSO Ri2Fおよび（0— NRnFCOO
2 2 2
Ri2F [基中、 RnFおよび Ri2Fはそれぞれ独立して、水素原子または置換基を有してい てもよい Cl〜8アルキル基を表わす。 ]。
[0144] ここで、 RnFおよび Ri2Fで表される「置換基を有して 、てもよ 、C1〜8アルキル基」 における「C1〜8アルキル基」は、一般式 (I—f)において定義したものと同じ意味を 表わす。また、 RnFおよび Ri2Fで表される「置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル 基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、 例えば、一般式 (I—f)において定義した「置換基を有していてもよい 5〜6員の環状 基」等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していて ちょい。
[0145] 一般式 (I—f)において、環 Bfで表される「置換基を有していてもよい少なくとも 1個 の窒素原子を含む複素環」における「少なくとも 1個の窒素原子を含む複素環」として は、環の構成に寄与する原子のうち、 1原子が環 Efと結合する窒素原子であれば、環 の構成に寄与する残りの原子は限定されない。該「少なくとも 1個の窒素原子を含む 複素環」としては、例えば、「少なくとも 1個の窒素原子を含む 5〜10員の単環式また は多環式複素環」等が挙げられる。該「少なくとも 1個の窒素原子を含む 5〜10員の 単環式または多環式複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール 、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァ ゼピン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォ キサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チ アジアゾーノレ、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、ピロリン、ピロリ ジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジ ン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロ ピラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パ ーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジ ヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒ ドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾー ル（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキ サゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソ チアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒ ドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾ リジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒ ドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキ サゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサ ジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、 ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン 、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジア ゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モノレホリン、チォモノレ ホリン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、 キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シ ンノリン、ベンゾ才キサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾフラザ ン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリァゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロイン ダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキ ノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタ ラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロ ナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、 パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリ ン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾォキ サジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、 ーヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾチアゾーノレ 、ジヒドロべンゾイミダゾール、パーヒドロべンゾイミダゾール環等が挙げられる。
[0146] 一般式 (I—f)において、環 Bfで表される「置換基を有していてもよい少なくとも 1個 の窒素原子を含む複素環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されな 、 。該「置換基」としては、例えば、（1)一般式 (I—f)において定義した置換基を有して いてもよい Cl〜8アルキル基、（2)—般式 (I—f)において定義した「置換基を有して いてもよい 5〜6員の環状基」、（3)—般式 (I—f)において定義した第五 F群力 選択 される置換基、（4)ォキソ基、（5)チォキソ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置 換可能な位置に 1〜9個、好ましくは 1〜3個置換していてもよい。ここで、環 Bfの「置 換基」としての「置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基」における置換基は、置 換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、 (1)一般式 (I—f)に おいて定義した「置換基を有していてもよい 5〜6員の環状基」、または（2)—般式 (I f)において定義した第六 F群力 選択される置換基等が挙げられ、これらの任意 の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換して 、てもよ 、。
[0147] 一般式 (I—f)において、 R"で表される「塩基性を有する窒素原子を含有する置換 基」としては、例えば、（1)「置換基を有していてもよい少なくとも 1個の塩基性窒素原 子を含む複素環」、（2)「置換基を有していてもよいァミノ基」、（3)「置換基を有していて もよぃァミノ基で置換された脂肪族炭化水素基」、または（4)「置換基を有していても よ!、少なくとも 1個の塩基性窒素原子を含む複素環で置換された脂肪族炭化水素基 」等が挙げられる。該「置換基を有して 、てもよ 、少なくとも 1個の塩基性窒素原子を 含む複素環」または「置換基を有して 、てもよ 、少なくとも 1個の塩基性窒素原子を 含む複素環で置換された脂肪族炭化水素基」における「少なくとも 1個の塩基性窒素 原子を含む複素環」としては、例えば、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ァゼピン、 ジァゼピン、ピラゾリン、チアゾリン、イソチアゾリン、ォキサゾリン、イソォキサゾリン、ィ ミダゾリン、 1, 2, 3 または 1, 2, 4 トリァゾリン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリ ダジン、 1, 3, 5 または 1, 2, 4 トリァジン、ピぺラジン、モノレホリン、チォモノレホリ ン、ナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、 インドリン、イソインドリン、キナゾリン、キノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ベンゾォ キサゾリン、ベンゾチアゾリン、ベンゾイミダゾリン環等が挙げられる。該「置換基を有 して 、てもよ 、少なくとも 1個の塩基性窒素原子を含む複素環」または「置換基を有し て!ヽてもよ ヽ少なくとも 1個の塩基性窒素原子を含む複素環で置換された脂肪族炭 化水素基」における「置換基」とは、環 の「置換基」にお ヽて定義した「置換基を有 していてもよい少なくとも 1個の窒素原子を含む複素環」における「置換基」と同じ意 味を表わす。
該「置換基を有して 、てもよ 、ァミノ基」または「置換基を有して 、てもよ 、ァミノ基 で置換された脂肪族炭化水素基」における「置換基を有して 、てもよ 、ァミノ基」とし ては、例えば、「置換基を 1または 2個有していてもよいアミノ基」等が挙げられる。該「 置換基を 1または 2個有していてもよいアミノ基」における「置換基」としては、例えば、 (1)置換基を有して 、てもよ 、C1〜8アルキル基 (一般式 (I— f)にお 、て定義したも のと同じ意味を表わす。）、（2)置換基を有していてもよい 5〜6員の環状基 (一般式 (I f)において定義したものと同じ意味を表わす。）等が挙げられる。「置換基を 1また は 2個有していてもよいアミノ基」として詳しくは、例えば、 N—メチルァミノ基、 N ェ チルァミノ基、 N プロピルアミノ基、 N—イソプロピルアミノ基、 N ブチルァミノ基、 N イソブチルァミノ基、 N— tert ブチルァミノ基、 N ペンチルァミノ基、 N へキ シルァミノ基、 N ベンジルァミノ基、 N シクロプロピルアミノ基、 N シクロペンチル アミノ基、 N シクロへキシルァミノ基、 N フエ-ルァミノ基、 N— (ジメチルァミノ）ェ チル基、 N, N ジメチルァミノ基、 N, N ジェチルァミノ基、 N, N ジプロピルアミ ノ基、 N, N—ジブチルァミノ基、 N, N ジペンチルァミノ基、 N, N ジへキシルアミ ノ基、 N—メチル N ェチルァミノ基、 N, N ジベンジルァミノ基、 N ベンジル一 N—メチルァミノ基、 N べンジルー N ェチルァミノ基、 N, N ジフエ-ルァミノ基 、 N—フエ-ルー N—メチルァミノ基、 N—フエ-ルー N ェチルァミノ基等が挙げら れる。「置換基を有していてもよいァミノ基で置換された脂肪族炭化水素基」、または 「置換基を有して 、てもよ 、少なくとも 1個の塩基性窒素原子を含む複素環で置換さ れた脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」とは、環 および環 Efの「置 換基」にお 、て定義した「置換基を有して 、てもよ 、脂肪族炭化水素基」における「 脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。
一般式 (I a)で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、 一般式 (I a— A— 1)
[化 14]
Figure imgf000080_0001
(式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 一般式 (I a— A— 2)
[化 15]
(R1a
Figure imgf000080_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 一般式 (I a— A— 3)
[化 16]
( I-a-A-3)
Figure imgf000080_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 一般式 (I一 a— A— 4)
[化 17]
Figure imgf000081_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 一般式 (I一 a— B— 1)
[化 18]
Figure imgf000081_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 一般式 (I一 a— B— 2)
[化 19]
(π
Figure imgf000081_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 一般式 (I a - B - 3)
[化 20]
Figure imgf000082_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 一般式 (I a— B— 4)
[化 21]
Figure imgf000082_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 一般式 (I a— C 1)
[化 22]
Figure imgf000082_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 一般式 (I a— C 2) [化 23]
Figure imgf000083_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 一般式 (I a— C 3)
[化 24]
Figure imgf000083_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 一般式 (I a - C 4)
[化 25]
Figure imgf000083_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 一般式 (I a— D— 1)
[化 26]
Figure imgf000084_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 一般式 (I a— D— 2)
[化 27]
Figure imgf000084_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 一般式 (I a— D— 3)
[化 28]
Figure imgf000084_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 一般式 (I— a— D— 4)
[化 29]
Figure imgf000085_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式 (I a— E— 1)
[化 30]
Figure imgf000085_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物および 一般式 (I a— E— 2)
[化 31]
Figure imgf000085_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる ここで、一般式 (I a— A— 1)乃至一般式 (I a— A— 4)、一般式 (I a— B— 1) 乃至一般式 (I a— B— 4)、一般式 (I a— C 1)乃至一般式 (I a— C 4)、一 般式 (I a— D— 1)乃至一般式 (I a— D— 4)、一般式 (I a— E— 1)、および一 般式 (I— a— E— 2)における、好ましい基や好ましい化合物としては、例えば、国際 公開第 2003/043988号パンフレット記載のそれと同様のもの、および実施例に記載さ れたちのを挙げることができる。
一般式 (I b)で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、例えば、一般式 ( I-b- 1)
[化 32]
Figure imgf000086_0001
(式中、 RAbおよび RBbは、前記一般式 (I— b)における「置換基を有していてもよい環 状基」の「置換基」と同じ意味を表わす。）、一般式 (I—b— 2)
[化 33]
Figure imgf000086_0002
(式中、すベての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式 (I b— 3)
[化 34]
Figure imgf000086_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式 (I b— 4) [化 35]
Figure imgf000087_0001
H H
(式中、 CycBは、前記一般式 (I— b)における「置換基を有していてもよい 5 複素環」を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式 (I [化 36]
Figure imgf000087_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式 (I b— 6) [化 37]
Figure imgf000087_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式 (I b— 7) [化 38]
Figure imgf000088_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式 (I b— 8) [化 39]
Figure imgf000088_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式 (I b— 9) [化 40]
d-b-9)
Figure imgf000088_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式 (I
[化 41]
Figure imgf000089_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式 (I b— 11) [化 42]
Figure imgf000089_0002
Η
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式 (I b— 12) [化 43]
Figure imgf000089_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式 (I
[化 44] ( I-b-13)
Figure imgf000090_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) 一般式 (I [化 45]
Figure imgf000090_0002
H H
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) 一般式 (I [化 46]
Figure imgf000090_0003
) 一般式 (I
[化 47] H H
Figure imgf000091_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）等が挙げられる。また、上記の一 般式 (I b— 2)〜 (I b— 13)にお 、て、一般式 (I b)の環 Dbに相当する環、すな わち、
[化 48]
、
Figure imgf000091_0002
(基中、
[化 49] は一重結合または二重結合を表わすが、 aおよび 13で表される結合は同時に二重 結合を表わさない。 )に置き換わったィ匕合物も好ましい。
[0152] ここで、一般式 (I—b l)乃至一般式 (I—b 16)における、好ましい基や好ましい 化合物としては、例えば、国際公開第 2004/101529号パンフレット記載のそれと同様 のもの、および実施例に記載されたものを挙げることができる。
[0153] 一般式 (I c)で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、例えば、一般式（
I-c- 1)
[化 50]
Figure imgf000092_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物であり、最も好 ましくは一般式 (I— c— 1— 1)
[化 51]
( I 1-1)
Figure imgf000092_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）または一般式 (I c 1 2)
Figure imgf000092_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）または一般式 (I c 1 3) [化 53]
Figure imgf000093_0001
(式中、
[化 54]
..'、、、、
は紙面の向こう側（すなわち α 配置）に結合していることを表わし、その他の記号は 前記と同じ意味を表わす。）または一般式 (I c 1 4)
[化 55]
Figure imgf000093_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）または一般式 (I c -
Figure imgf000093_0003
[化 56]
Figure imgf000093_0004
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）または一般式 (I c 1 6) [化 57]
Figure imgf000094_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物である。
[0154] ここで、一般式 (I c 1)、および一般式 (I c 1 1)乃至一般式 (I c 1 6
)における、好ましい基や好ましい化合物としては、例えば、特開 2005-239670号公 報記載のそれと同様のもの、および実施例に記載されたものを挙げることができる。
[0155] 一般式 (I— d)のうち、好ましい化合物としては、例えば、一般式 (I— d— 1)
[化 58]
Figure imgf000094_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）または一般式 (I d— 2)
[化 59]
Figure imgf000094_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物である。
さらに好ましくは、一般式 (I— d- 1)
[化 60]
Figure imgf000095_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) 一般式 (I— d— 1— 2)
[化 61]
Figure imgf000095_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 (I— d— 1— 3)
[化 62] ( I-d-1-3)
Figure imgf000096_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式 (I d— 1 4)
[化 63]
Cyc1d_ (C l〜8アルキル)
Figure imgf000096_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式 (I d— 1 5)
[化 64]
Cy d— (C 2〜8アルケニル）
Figure imgf000096_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
一般式 (I d— 1 6)
[化 65] Cydd- ( C 2〜 8アルキニル)
Figure imgf000097_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 (I d— 2— 1)
[化 66]
Figure imgf000097_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 (I d— 2— 2)
[化 67]
Figure imgf000097_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 (I d 2— 3)
[化 68]
Figure imgf000098_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 (I d 2— 4)
[化 69]
Cycld— (Cl 8アルキル）
Figure imgf000098_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 (I d 2— 5)
[化 70]
Cycld— (C2 8アルケニル）
Figure imgf000098_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、または 一般式 (I d 2— 6)
[化 71] Cydd— ( C 2〜 8アルキニル)
Figure imgf000099_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物である。
[0156] 一般式 (I d)、一般式 (I d 1)、一般式 (I d 2)、一般式 (I d 1 1)乃至 一般式 (I d 1 6)、および一般式 (I d 2— 1)乃至一般式 (I d 2— 6)で示 される化合物として好ましくは、例えば、特開 2005-272321号公報に記載のそれと同 様のもの、および実施例に記載されたものを挙げることができる。
[0157] 一般式 (I e)で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、例えば、一般式（
I-e- 1)
[化 72]
Figure imgf000099_0002
(式中、 RAeおよび RBeは、一般式 (I— e)における環 Aeまたは環 Beで表わされる「置換 基を有して 、てもよ 、環状基」の「置換基」と同じ意味を表わす。 )
、一般式 (I e— 2)
[化 73] d-e-2)
Figure imgf000100_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
、一般式 (I e— 3)
[化 74]
Figure imgf000100_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
、一般式 (I e— 4)
[化 75]
Figure imgf000100_0003
(式中、 Reeは、 R4eおよび R5eがそれらが結合する炭素原子と一緒になつて表わす「 置換基を有して ヽてもよレヽピペリジン環」における「置換基」と同じ意味を表わし、その 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 )
、一般式 (I e— la)
[化 76]
Figure imgf000101_0001
(式中、 nleは 0または 1〜3の整数を表わし、 nleが 2以上のとき、それぞれの Rleは 同じでも異なっていてもよぐその他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) 、一般式 (I e— la— 1)
[化 77]
Figure imgf000101_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
、一般式 (I e— la— 2)
[化 78]
Figure imgf000101_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
、一般式 (I e— la— 3)
[化 79]
Figure imgf000102_0001
(式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。 ) 、一般式 (I e lb)
[化 80]
Figure imgf000102_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) 、一般式 (I e lb— 2)
[化 81]
Figure imgf000102_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) 、一般式 (I e lb— 3)
[化 82]
Figure imgf000103_0001
(式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。 )
、一般式 (I e lb— 2—1)
[化 83]
Figure imgf000103_0002
(式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。 )
または一般式 (I e-Ib- 3- l)
[化 84]
Figure imgf000103_0003
(式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物、その塩、その N ォキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプ ロドラッグ等が挙げられ、とりわけ好ましくは、例えば前記した一般式 (I e— 2)、（I e— 3)、（I e— la— 1)、（I e— la— 2)、（I e— la— 3)、（I e— Ib)、（I e— lb — 2)、 (I e lb 3)、 (I e— lb 2—1)または（I e— lb 3— 1)で示される化 合物、その塩、その N ォキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ等 が挙げられ、最も好ましくは、例えば前記した一般式 (I e— 3)、（I e— la— 3)、（I 6— ¾ 3)または（1 6— ¾ 3— 1)で示される化合物、その塩、その N ォキシ ド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
ここで、一般式 (I e 1)、一般式 (I e 2)、一般式 (I e 3)、一般式 (I e— 4)、一般式 (I e— la)、一般式 (I e— la— 1)、一般式 (I e— la— 2)、一般式 (I e— la— 3)、一般式 (I e— lb)、一般式 (I e— lb— 2)、一般式 (I e— lb— 3)、 一般式 (I e Ib— 2—l)または一般式 (I e lb— 3— 1 )における、好まし ヽ基ゃ 好ましい化合物としては、例えば、国際公開第 2005/105743号パンフレットに記載の それと同様のもの、および実施例に記載されたものを挙げることができる。
般式 (I f)で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、例えば、一般式 (I -f-Ia)
[化 85]
Figure imgf000104_0001
(式中、 R2iは、「水素原子または置換基」を表わし、該「置換基」は、前記 R11で表され る「塩基性を有する窒素原子を含有する置換基」として定義した「置換基を有して！/、 てもよ 、少なくとも 1個の塩基性窒素原子を含む複素環」または「置換基を有して 、て もよ!/、少なくとも 1個の塩基性窒素原子を含む複素環で置換された脂肪族炭化水素 基」における「置換基」と同じ意味を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす 。）
、一般式 (I f lb) [化 86]
Figure imgf000105_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
、一般式 (I一 f一 Ic)
[化 87]
Figure imgf000105_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
または、一般式 (I一 f一 Id)
[化 88]
Figure imgf000105_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物、その塩、その N—才キシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプ ロドラッグ等であり、特に好ましくは、例えば、一般式 (I— f—I一 A) [化 89]
Figure imgf000106_0001
(式中、 および R は、一般式 (I—f)の「置換基を有していてもよい環状基」におけ る「置換基」を表わし、 nfは 0または 1〜5の整数を表わし、 mfは 0または 1〜5の整数 を表わし、（ただし、 nfが 2以上のとき、 は同じでも異なっていてもよぐ mfが 2以上 のとき R は同じでも異なっていてもよい。）、その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。）
、一般式 (I— f I— B)
[化 90]
Figure imgf000106_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
、一般式 (I f I C)
[化 91]
Figure imgf000107_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
または、一般式 (I— f—1— D)
[化 92]
Figure imgf000107_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物、その塩、その N ォキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプ ロドラッグである。
[0159] ここで、一般式 (I— f— la)乃至一般式 (I— f— Id)、および一般式 (I— f— I— A)乃 至一般式 (I— f— I— D)における、好ましい基や好ましい化合物としては、例えば、国 際公開第 2006/051826号パンフレットに記載のそれと同様のもの、および実施例に記 載されたものを挙げることができる。
[0160] また、本発明において、一般式 (I— a)乃至一般式 (I— f)で示される化合物のうち、 とりわけ好ましくは、例えば、 N- [3— 6 ーブチルー1ー（4ーメチルフェニル）ー1 H ピラゾールー 5 ィル]—N，一（2—メチルー 4 { [4一（2 メチルベンゾィル） 1ーピペラジ -ル]メチル }フエ-ル）ゥレア、？^ー[3— 6 ーブチルー1ー（4ーメチ ルフエ-ル） - 1H ピラゾール— 5—ィル] N， - (2, 6 ジメチル— 4— { [4— (2 メチルベンゾィル） 1ーピペラジ-ル]メチル }フエ-ル）ゥレア、 N— [3—tert— ブチルー 1 （4 メチルフエ-ル）—1H ピラゾールー 5 ィル] N，一（2—メチ ルー 5— { [4— (2—メチルベンゾィル） 1—ピペラジ -ル]メチル }フエ-ル）ゥレア、 N— [ 3— tert—ブチルー 1一（4 メチルフエ-ル） 1 H ピラゾールー 5 ィル] N，一（2 フルオロー 5—{ [4一（2 メチルベンゾィル） 1ーピペラジ-ル]メチル } フエ-ル）ゥレア、 5— [ (E) [ (ベンジルォキシ）ィミノ] (2, 4 ジフルオロフェ -ル） メチル ]— 1— (2, 6 ジクロロフエ-ノレ） 2 (1H)—ピリジノン、 5— { (E)— (2 クロ 口— 4 フルオロフェ-ル） [ (3 ヒドロキシプロボキシ)ィミノ]メチル (2, 6— ジクロロフエ-ル）一 2 (1H)—ピリジノン、 1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— { (E) (2, 4ージフルオロフェ-ル） [ (4ーピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル } 2 (1Η)— ピリジノン、 5— [5— (2, 4 ジフルオロフェ -ル）—2— (1—メチル—4 ピベリジ- ル）ー1, 3—ォキサゾールー 4ーィル ] 1 （2, 6 ジメチルフエ-ル） 2 (1H)— ピリジノン、 1— (2, 6 ジフルオロフェ -ル） 5— [5— (2, 4 ジフルオロフェ -ル） — 2— ( 1 メチル 4 ピベリジ-ル）—1, 3—ォキサゾール 4 ィル] 2 ( 1H) —ピリジノン、 1— (2—クロ口一 6—メチルフエ-ル）一 5— [5— (2, 4 ジフルオロフ ェ -ル） - 2- (1ーメチルー 4ーピベリジ-ル）—1, 3—ォキサゾールー 4ーィル ]ー2 (1H)—ピリジノン、 5— [5— (2, 4 ジフルオロフェ -ル） 2— (1—メチル 4 ピ ペリジニル） 1, 3—ォキサゾールー 4ーィル ] 1 （2, 4, 6 トリフルオロフェ-ル )— 2 (1H)—ピリジノン、 5— [5— (2, 4 ジフルオロフェ-ル）一2— (1—メチル 4 —ピベリジ-ル）— 1, 3—ォキサゾール—4—ィル]—1— (2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル） 2 (1H)—ピリジノン、 5— [5— (2, 4 ジフルオロフェ-ル）一2— (1—メチ ルー 4 ピベリジ-ル）—1, 3—ォキサゾール 4 ィル] 1 2 フルォロ 6— メチルフエ-ル） 2 (1H)—ピリジノン、 5— [5— (2, 4 ジフルオロフェ -ル）—2— (1ーメチルー 4ーピベリジ-ル）—1, 3 チアゾールー 4ーィル ] 1 （2 フルォロ フエ-ル）一 2 (1H)—ピリジノン、 1— (4 クロ口一 2, 6 ジメチルフエ-ル）一 5— { 5— (2, 4 ジフルオロフェ -ル）—2— [1— (2 ヒドロキシェチル）—4 ピベリジ- ル]— 1, 3—ォキサゾール 4—ィル } 2 (1H)—ピリジノン、 4— [ (3R, 5R)— 5— (2 フルォロベンジル） 3—メチル 2—ォキソ 1—ピベリジ-ル]— 3, 5 ジメ チルベンズアルデヒド O— [2 （ジメチルァミノ）ェチル]ォキシム、（3R, 5R) - 1 - {4 [ (IE)—4 （ジメチルァミノ）ブター 1 ェ-ル ]—2, 6 ジメチルフヱ-ル} 5—（2 フルォ口べンジル）ー3—メチルビペリジンー2 オン、（3R, 5R)—l— {4 — [ ( IE)— 3 (ジメチルァミノ） 1 プロべ-ル] 2, 6 ジメチルフエ-ル} - 5 一（2 フルォロベンジル）ー3—メチルー 2 ピペリジンオン、または、 N- [3-tert ーブチルー 1一（4 メチルフエ-ル） 1H ピラゾールー 5 ィル]—N， 一 { 2—メ チル 4— [ (4— {4— [ (4—メチル 1 ピぺラジュル)メチル]ベンゾィル } 1 ピ ペラジ -ル)メチル]フエ-ル}ゥレア、もしくはその塩、その N—ォキシド体、その溶媒 和物、又はそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
中でも、 (3R, 5R)— 1— {4—〔（1E)— 4— (ジメチルァミノ）ブタ— 1—ェ-ル〕— 2 , 6 ジメチルフエ-ル} 5— (2 フルォロベンジル）—3—メチルビペリジン— 2— オンが好ましい。
[0161] [異性体]
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、 アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキ レン基、ァルケ-レン基、アルキ-レン基等には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含 まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体 (E、 Z、シス、トランス体）、不 斉炭素の存在等による異性体 (R、 S体、《、 j8配置、ェナンチォマー、ジァステレオ マー）、旋光性を有する光学活性体 (D、 L、 d、 1体)、クロマトグラフ分離による極性体 (高極性体、低極性体)、平衡ィ匕合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性によ る異性体も全て包含する。
[0162] 本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
[化 93]
は紙面の向こう側（すなわち α 配置）に結合していることを表わし、
[化 94] は紙面の手前側（すなわち 13 配置）に結合していることを表わし、
[化 95]
Z
は、 α 配置、 β 配置、または α 配置と β 配置の任意の比率の混合物である ことを表わす。
[0163] [塩および溶媒和物]
本発明において、 TNF a阻害物質として用いられる低分子化合物の塩には、非毒 性塩や薬理学的に許容される塩等すべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は 毒性の低い、水溶性のものが好ましい。 TNF o;阻害物質として用いられる低分子化 合物の適当な塩としては、例えば、アルカリ金属 (カリウム、ナトリウム、リチウム等）の 塩、アルカリ土類金属 (カルシウム、マグネシウム等）の塩、有機アミン（トリェチルアミ ン、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチル ァミン、ピぺリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロキシメチル） メチルァミン、リジン、アルギニン、 N—メチル D—ダルカミン等）の塩、酸付加物塩 [無機酸塩 (塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等） 、有機酸塩 (酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、フマル酸 塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸 塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩 、ダルコン酸塩等)等]が挙げられる。
[0164] TNF a阻害物質として用いられる低分子化合物の適当な溶媒和物としては、例えば 、水、アルコール系溶媒 (エタノール等）の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は毒性 が低ぐ水溶性であることが好ましい。また TNF a阻害物質として用いられる低分子 化合物の溶媒和物には、上記アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩 、有機アミン塩、酸付加物塩等の溶媒和物も含まれる。 TNF a阻害物質として用い られる低分子化合物は、公知の方法で非毒性塩や薬理学的に許容される塩に変換 される。
[0165] また塩には、 N ォキシド体も含まれる。 TNF a阻害物質として用いられる低分子 化合物は任意の方法で N ォキシド体にすることができる。 TNF o;阻害物質として 用いられる低分子化合物の N ォキシド体とは、 TNF o;阻害物質として用いられる 低分子化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。
[プロドラッグ]
本発明にお 、て、 TNF a阻害物質として用いられる低分子化合物のプロドラッグと は、生体内において酵素や胃酸等による反応により TNF a阻害物質として用いられ る低分子化合物に変換される化合物をいう。 TNF a阻害物質として用いられる低分 子化合物のプロドラッグとしては、例えば TNF a阻害物質として用いられる低分子化 合物がアミノ基を有する場合、そのアミノ基がァシル化、アルキル化、リン酸化された 化合物（例えば、 TNF a阻害物質として用いられる低分子化合物のァミノ基がエイコ サノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノカルボ-ル化、（5—メチル—2 ォキソ—1, 3—ジォキソレン一 4—ィル)メトキシカルボ-ル化、テトラヒドロフラ-ル化、ピロリジル メチル化、ビバロイルォキシメチル化、ァセトキシメチルイ匕、 tert-ブチル化された化合 物等）； TNF a阻害物質として用いられる低分子化合物が水酸基を有する場合、そ の水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸ィ匕された化合物（例えば、 TNF a阻害物質として用いられる低分子化合物の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、 プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ-ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノ メチルカルボニル化された化合物等）； TNF o;阻害物質として用いられる低分子化 合物がカルボキシ基を有する場合、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された 化合物（例えば、 TNF a阻害物質として用いられる低分子化合物のカルボキシ基が ェチルエステル化、フエ-ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミ ノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、 1 { (エトキシカルボ-ル） ォキシ }ェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチルー 2 ォキソ—1 , 3— ジォキソレン 4 ィル)メチルエステル化、 1 { [ (シクロへキシルォキシ）カルボ- ル]ォキシ }ェチルエステル化、メチルアミドィ匕されたィ匕合物等)等が挙げられる。これ らの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、 TNF o;阻害物質とし て用いられる低分子化合物のプロドラッグは溶媒和物であってもよい。さらに、 TNF a阻害物質として用いられる低分子化合物のプロドラッグは、「医薬品の開発」第 7卷 「分子設計」、 163〜198頁、廣川書店（1990年）に記載されているような、生理的条 件で TNF a阻害物質として用いられる低分子化合物に変化するものであってもよい 。さらに、 TNF a阻害物質として用いられる低分子化合物は同位元素 (例えば3 H、 14 c、 35s、 125ι等)で標識されていてもよい。
[0167] TNF a阻害物質として用いられる低分子化合物、その塩、その N ォキシド体、そ の溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグで示される化合物は、実質的に純粋で単 一な物質であるものに限定されず、不純物 (例えば、製造工程に由来する副生成物 、溶媒、原料等、または分解物等)を、医薬品原薬として許容される範囲であれば含 有していてもよい。医薬品原薬として許容される不純物の含有量は、何れの化合物 を用いるかでも異なるし、また医薬品としての投与形態 (例えば、静脈内投与、経口 投与、経皮投与等）によっても異なるので、適宜有効性と毒性を評価しつつその量を 定めることが好ましい。
[0168] [本発明で用いられる化合物の製造方法]
本発明で用いられる化合物は、いずれも公知の方法で製造することができる。
例えば、一般式 (I a)で示される化合物は、国際公開第 2003/043988号パンフレ ットに記載されている製造方法およびその実施例に記載の製造方法により製造する ことができる。
[0169] 例えば、一般式 (I b)で示される化合物は、国際公開第 2004/101529号パンフレ ットに記載されている製造方法およびその実施例に記載の製造方法により製造する ことができる。
例えば、一般式 (I c)で示される化合物は、特開 2005-239670号公報に記載され ている製造方法およびその実施例に記載の製造方法により製造することができる。 例えば、一般式 (I d)で示される化合物は、特開 2005-272321号公報に記載され ている製造方法およびその実施例に記載の製造方法により製造することができる。
[0170] 例えば、一般式 (I e)で示される化合物は、国際公開第 2005/105743号パンフレ ットに記載されている製造方法およびその実施例に記載の製造方法により製造する ことができる。
例えば、一般式 (I f)で示される化合物は、国際公開第 2006/051826号パンフレツ トに記載されている製造方法およびその実施例に記載の製造方法により製造するこ とがでさる。
[0171] さらに、一般式 (I a)乃至一般式 (I f)で示される化合物、その塩、その N ォキ シド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグは、公知の方法、例えば、 Comp rehensive Organic Transformations ： A Guide to Functional Group Preparati ons, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, (1999))、また【ま Protective Groups in Organic Synthesis (T.W. Greene, John Wiley & Sons I nc, (1999》に記載された方法等を適宜改良し、組み合わせることによつても製造する ことができる。なお、上記の各製造方法において、原料ィ匕合物は塩として用いてもよ い。このような塩としては、前記した TNF o;阻害物質として用いられる低分子化合物 の塩として記載したものが用いられる。
[0172] 本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリ アクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試 薬を用いてもよい。
本明細書中の最終反応の生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧 下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトダラ フィ一、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶 等の方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつか の反応終了後に行なってもよい。
[0173] 本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように 、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうことができる。
本発明で用いられる TNF a阻害物質は、
(1)該本発明で用いられる TNF a阻害物質のウィルス感染に対する予防および Z または感染進行予防効果の補完および Zまたは増強、
(2)該本発明で用いられる TNF a阻害物質の動態'吸収改善、投与量の低減、およ び Zまたは
(3)該本発明で用いられる TNF a阻害物質の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて併用剤として投与してもよ 、。
また、併用する他の薬剤の、 ( 1)ウィルス感染に対する予防および Zまたは感染進行予防効果の補完および Zま たは増強、
(2)動態'吸収改善、投与量の低減、および Zまたは
(3)副作用の低減
のために本発明で用いられる TNF a阻害物質を組み合わせて併用剤として投与し てもよい。
[0174] 本発明で用いられる TNF a阻害物質と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両 成分を配合した配合剤の形態で投与してもよぐまた別々の製剤にして投与する形 態をとつてもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差 をおいての投与が含まれる。時間差をおいての投与では、本発明で用いられる TNF a阻害物質を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与 し、本発明で用いられる TNF a阻害物質を後に投与しても力まわず、それぞれの投 与方法は同じでも異なって!/ヽてもよ!/ヽ。
[0175] 該他の薬剤は、低分子化合物であってもよぐまた高分子のタンパク質、ポリべプチ ド、またはポリヌクレオチド (DNA、 RNA、遺伝子)等であってもよい。他の薬剤の投 与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、 本発明で用いられる TNF a阻害物質と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢およ び体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択す ることができる。例えば、 TNF o;阻害物質として低分子化合物を用いるのであれば、 低分子化合物 1重量部に対し、他の薬剤を 0.01乃至 100重量部用いればよい。他の 薬剤は以下に示す同種群および異種群から任意に選択される 1種または 2種以上を 任意の割合で組み合わせて投与してもよ!/、。
[0176] 本発明で用いられる化合物と組み合わせて用いられる他の薬剤の例としては、例 えば、気管拡張薬、鎮咳薬、血管収縮薬、抗アレルギー薬、解熱鎮痛薬、抗生物質 、合成抗菌薬、抗ウィルス薬等が挙げられる。
抗アレルギー薬としては、抗喘息薬、吸入ステロイド、吸入 j8 2刺激薬、メチルキサ ンチン系喘息薬、抗炎症薬、抗コリン薬、トロンボキサン拮抗薬、ロイコトリェン拮抗薬 、 LTD4拮抗薬、 PAF拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、 13 2作動薬、ステロイド 薬、メディエーター遊離抑制薬、好酸球化学遊走抑制薬、マクロライド系抗生物質、 免疫抑制薬、減感作療法 (アレルゲン)注射剤等が挙げられる。
[0177] 抗喘息薬としては、例えば、テオフィリン、プロ力テロール、ケトチフェン、ァゼラスチ ン等が挙げられる。
吸入ステロイドとしては、例えば、ベクロメタゾン、フルチ力ゾン、ブデソナイド等が挙 げられる。
吸入 j8 2刺激薬としては、例えば、フエノテロール、サルブタモール、フオルモテロ ール、サルメテロール等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、ケトチフェン、テルフエナジン、ァゼラ スチン、ェピナスチン、スプラタスト、クロモグリク酸ナトリウム等が挙げられる。
[0178] 抗炎症薬としては、例えば、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン 等が挙げられる。
抗コリン薬としては、例えば、臭ィ匕ィプラト口ピウム、臭化フルト口ピウム、臭化ォキシ トロピウム、臭化チオト口ピウム等が挙げられる。
トロンボキサン拮抗薬としては、例えば、ォザダレル、セラトロダスト等が挙げられる。
[0179] ロイコトリェン拮抗薬としては、例えば、プランルカスト、モンテルカスト、ザフィルル カスト、ザイリユートン等が挙げられる。
マクロライド系抗生物質としては、例えば、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン等が 挙げられる。
免疫抑制薬としては、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、 FTY720等が挙げられる
解熱鎮痛薬には、ピリン系解熱鎮痛薬、非ピリン系解熱鎮痛薬等が含まれる。
[0180] 解熱鎮痛薬のうち、ピリン系解熱鎮痛薬としては、例えば、アンチピリン、スルピリン 、イソプロピルアンチピリン、スルフィンビラゾン等が挙げられる。
解熱鎮痛薬のうち、非ピリン系解熱鎮痛薬としては、例えば、ァセトァミノフェン、ェ テンザミド、イブプロフェン、アスピリン、フエナセチン等が挙げられる。
気管支拡張薬としては、例えば、キサンチン誘導体、交感神経刺激薬、副交感神 経遮断薬等が挙げられる。 [0181] 気管支拡張薬のうち、キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフイリ ン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、コリンテオフィリン 等が挙げられる。
[0182] 気管支拡張薬のうち、交感神経刺激薬としては、例えば、ェピネフリン、塩酸エフェ ドリン、 cQ-塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフエナミン、硫酸イソプロテレノール、 塩酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリメトキ ノール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、硫酸へキソプレナリン、塩酸ッロブ テロール、塩酸プロ力テロール、臭化水素酸フエノテロール、フマル酸フオルモテロ一 ル、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、キシナホ酸サルメテロール、 R, R- フオルモテロール、ッロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸リトドリン、バンプテロ ール、塩酸ドぺキサミン、酒石酸メルアドリン、 AR-C68397、レボサルブタモール、 KU R- 1246、 KUL-7211, AR- C89855、 S- 1319等が挙げられる。
[0183] 気管支拡張薬のうち、副交感神経遮断薬としては、例えば、臭化ィプラト口ピウム、 臭化フルト口ピウム、臭化ォキシトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオト 口ピウム、レノ トロペート（UK- 112166)等が挙げられる。
抗生物質としては、例えば、セフロキシムナトリウム、メロぺネム三水和物、硫酸ネチ ルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、 PA-1806、 IB-367,トブラマイシン、 PA -1420、ドキソルビシン、硫酸ァストロマイシン、塩酸セフエタメトピボキシル等が挙げら れる。このうち、吸入で用いられる抗生物質としては、例えば、 PA-1806、 IB-367、トブ ラマイシン、 PA-1420,ドキソルビシン、硫酸ァストロマイシン、塩酸セフエタメトピボキ シル等が挙げられる。
[0184] 抗ウィルス薬としては、例えば、ァマンタジン、リマンタジン、ォセルタミビル、ザナミ ビル等が挙げられる。
合成抗菌薬には、キノロン系抗菌薬、サルファ薬、 ST合剤が含まれる。 合成抗菌薬のうち、キノロン系抗菌薬としては、例えば、ノルフロキサシン、エノキサ シン、塩酸シプロフロキサシン、オフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、トシル酸トスフ ロキサシン、スバルフロキサシン、フレロキサシン、レボフロキサシンが挙げられる。
[0185] 合成抗菌薬のうち、サルファ剤としては、例えば、ジメキシン、スルキシン、スルファ ジメトキシンが挙げられる。
合成抗菌薬のうち、 ST合剤としては、例えば、トリメトプリム'スルファメトキサゾール 合剤、セプテリン錠、ノクタ錠、バクトラミンが挙げられる。
鎮咳薬としては、例えば、リン酸コディン、リン酸ジヒドロコディン、ォキシメテノノ一 ル、臭化水素酸デキストロメトルファン、クェン酸ペントキシベリン、リン酸ジメモルファ ン、クェン酸ォキセラジン、クロペラスチン、リン酸ベンプロペリン、塩酸クロフエダノー ル、塩酸ホミノベン、ノス力ピン、ヒベンズ酸チぺミジン、塩酸ェプラジノン、シャゼンソ ゥエキス等が挙げられる。
[0186] 上記併用剤により、予防および Zまたは感染進行予防効果を奏する疾患は特に限 定されず、本発明で用いられる TNF a阻害物質のウィルスの感染に対する予防およ び Zまたは感染進行予防効果を補完および Zまたは増強する疾患であればよい。 また、本発明で用いられる TNF a阻害物質のウィルス感染に対する予防および Z または感染進行予防効果を補完および Zまたは増強する他の薬剤には、上記したメ 力-ズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるもの も含まれる。
[0187] 本発明で用いられる TNF a阻害物質、または本発明で用いられる TNF a阻害物 質と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成物 (以下、本発明の医薬組成物と略 記する場合がある。）を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経 口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、 通常、成人一人当たり、 1回につき、 0. lmgから lOOOmgの範囲で一日 1回から数 回経口投与されるか、または成人一人当たり、 1回につき、 50 /z gから 5000mgの範 囲で一日 1回力 数回非経口投与される力、または一日 1時間から 24時間の範囲で 静脈内に持続投与される。
[0188] TNF a阻害物質が低分子化合物である場合、投与量は、通常成人一人当たり、 1 回につき、 O.lmgから 5000mgの範囲で一日 1回から数回経口投与される力、または 成人一人当たり、 1回につき、 50 /z gから lOOOmgの範囲で一日 1回から数回非経口 投与されるか、または一日 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続投与される。 TNF a阻害物質が抗体である場合、投与量は、通常成人一人当たり、 1回につき 、体重 lkg当たり O. lmgから 300mgの範囲で一日 1回から数回非経口投与されるか 、または一日 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
[0189] TNF a阻害物質が可溶性受容体である場合、投与量は、通常成人一人当たり、 1 回につき、 0.5mgから lOOmgの範囲で、一日 1回力も数回非経口投与される力、また は一日 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
TNF a阻害物質がアンチセンスオリゴヌクレオチドである場合、投与量は、通常成 人一人当たり、体重 lkg当たり、 1回につき、 ΙΟ /z gから lOmgの範囲で一日 1回から 数回非経口投与される力、または一日 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続投 与される。
TNF a阻害物質が短鎖干渉 RNAである場合、投与量は、通常成人一人当たり、 一日あたり、 50 μ gから lgの範囲で一日 1回から数回非経口投与されるか、または一 日 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
[0190] TNF a阻害物質がデコイである場合、投与量は、通常成人一人当たり、一日あた り、 5 gから lOmgの範囲で非経口投与される力、または一日 1時間から 24時間の 範囲で静脈内に持続投与される。
TNF a阻害物質がアブタマ一である場合、投与量は、通常成人一人当たり、 1回 にっき、 O.lmgから lOmgの範囲で一日 1回力も数回非経口投与される力、または一 日 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
[0191] TNF a阻害物質が TNF aに対するワクチンである場合、投与量は、通常成人一 人当たり、 1回につき、 10 Lから lmLの範囲で一日 1回力も数回非経口投与される 力 または一日 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
TNF a阻害物質がリボザィムである場合、投与量は、通常成人一人当たり、 1回に つさ、 lOmg力ら 1000mg、 Jり好ましく ίま lOOmg力ら 500mgの範囲で一曰 1回力ら 数回非経口投与される力、または一日 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続投 与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より 少な 、量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。 [0192] また、本発明の医薬組成物の用量および投与形態は、ヒト以外の脊椎動物（哺乳 動物、鳥類、魚類等)のウィルス感染の予防および Zまたは感染進行予防において も望ましい。
本発明の医薬組成物のうち、低分子化合物を哺乳動物に投与する場合、医薬組 成物の形態としては、例えば経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および 非経口投与のための注射剤、外用剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、 点鼻剤等が挙げられる。
[0193] 経口投与のための内服用固形剤には、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆 粒剤等が挙げられる。カプセル剤には、例えばノヽードカプセルおよびソフトカプセル 等が挙げられる。
このような内服用固形剤においては、例えばひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、または賦形剤（例えば、ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セ ルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピ 口リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸 カルシウム等）、滑沢剤 (例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤 (例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸等)等と混合され、常法に従って製剤化して 用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロ ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆して!/ヽても よいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物 質のカプセルも包含される。
[0194] 経口投与のための内服用液剤には、例えば薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳 剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそ れ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤 (例えば、精製水、エタノールまた はそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸 濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい 非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば外用液剤、軟膏剤、ゲル剤、タリ ーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤等が含まれる。これらはひとつまたは それ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製 される。
[0195] 軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に混和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は 公知あるいは通常使用されているもの力も選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高 級脂肪酸エステル (例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、ノルミチン酸、ステアリン酸、 ォレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステ アリン酸エステル、ォレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシ ン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等 )、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコ ール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類 (例えば、親 水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類 (例えば、ェ チレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー ル、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、ォリーブ油、ごま油、テレビン油等）、動物油 (例えば、ミンク油、卵黄油、スクヮラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止 剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保 存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0196] ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは 通常使用されているもの力も選ばれる。例えば、低級アルコール (例えば、エタノール 、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒド 口キシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ェチノレセノレロース等）、中和 剤（例えば、トリエタノールァミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば 、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止 剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗 酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0197] クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ またはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基 剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エス テル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール
、 1, 3—ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、 2—へキシルデカノール、 セタノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸ェ ステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤力 選ばれるもの単独または 2種以上 を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0198] 湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して 製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものカゝら選ばれる。例えば 、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビュルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラ チン、メチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコール 等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水 、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤カゝら選ばれるもの単独または 2種以上を 混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0199] 貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分 子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独また は 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでい てもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひと つまたはそれ以上の活性物を水、アルコール (例えば、エタノール、ポリエチレンダリ コール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等力 選ばれるも の単独または 2種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、 抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0200] 噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸 水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩ィ匕ナトリウム、 クェン酸ナトリウムある 、はクェン酸のような等張剤を含有して 、てもよ 、。 非経口投与のための注射剤としては、すべての注射剤を含み、点滴剤をも包含す る。例えば、筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射 剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、静脈内への点滴 剤等を含む。
[0201] 非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶 解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以 上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば 注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール 、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらに この注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソ ルベート 80 (登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含 んで 、てもよ 、。これらは最終工程にぉ 、て滅菌するか無菌操作法によって製造さ れる。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または 無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
[0202] 非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用 液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸 濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラべ ン等)、着色剤、緩衝化剤 (例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、等張化剤 ( 例えば、塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カリボキシビュルポリマー 等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
[0203] 吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびその塩等）、結合 剤（例えば、デンプン、デキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖、セルロース等）、着色 剤、防腐剤 (例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、ノ ベン等）、吸収促進剤などを必要に 応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には、通常噴霧器 (例えば、アトマイザ一、ネブライザ一 等)が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には、通常粉末薬剤用吸入投与器が 使用される。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質 を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および睦内投与のためのぺ ッサリー等が含まれる。
その他の非経口投与用製剤についても、公知の処方に準じて製造することができ る。
また例えば、抗体を哺乳動物に投与する場合、医薬組成物の形態としては、例え ば、注射剤（点滴を含む）、坐剤、経鼻剤、舌下剤、経皮吸収剤等が挙げられる。モノ クローナル抗体やポリクローナル抗体は高分子タンパク質であることから、バイアル瓶 等のガラス容器や注射筒等への吸着が著しい上に不安定であり、種々の物理ィ匕学 的因子、例えば、熱、 pHおよび湿度等により容易に失活することが予想される。従つ て、安定な形で製剤化するために、安定化剤、 pH調整剤、緩衝剤、可溶化剤、界面 活性剤等を添加することが好ましい。安定化剤としては、例えば、グリシン、了ラニン 等のアミノ酸類、デキストラン 40およびマンノース等の糖類、ソルビトール、マン-トー ル、キシリトール等の糖アルコール等が挙げられ、またこれらの二種以上を組み合わ せて使用してもよい。これらの安定化剤の添加量は、抗体の重量に対して概ね 0.01 倍乃至 100倍、特に 0.1倍乃至 10倍程度添加することが好ましい。これら安定化剤を 加えることにより、液状製剤あるいは凍結乾燥製剤の保存安定性を向上することがで きる。緩衝剤としては、例えば、リン酸バッファー、クェン酸バッファ一等が挙げられる 。緩衝剤は、液状製剤あるいは凍結乾燥製剤の再溶解後の水溶液の pHを調整し、 抗体の安定性、溶解性を向上することができる。緩衝剤の添加量は、例えば、液状 製剤あるいは凍結乾燥製剤を再溶解した後の液量に対して概ね ImM乃至 10mM 程度とすることが好ましい。界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート 20、ポリソル ペート 80、プル口ニック F— 68、ポリエチレングリコール等を用いることが好ましぐ特 にポリソルベート 80等を用いることが好まし 、。またこれらの二種以上を組み合わせ て使用してもよい。前記したように、抗体のような高分子タンパク質は容器の材質であ るガラスゃ榭脂等に吸着しやすい。従って、界面活性剤を添加することによって、液 状製剤あるいは凍結乾燥製剤の再溶解後の抗体の、容器への吸着を防止すること ができる。界面活性剤の添加量は、例えば、液状製剤あるいは凍結乾燥製剤を再溶 解した後の液の重量に対して概ね 0.001%乃至 1.0%程度添加することが好ましい。 以上のような安定化剤、緩衝剤、あるいは吸着防止剤を加えることで、前記抗体の製 剤を調製することができるが、特に医療用または動物用注射剤として用いる場合は、 浸透圧として許容される浸透圧比は 1乃至 2が好ましい。浸透圧比は、製剤化に際し て塩ィ匕ナトリウムの増減により調製することができる。製剤中の抗体含量は、適用疾 患、適用投与経路などに応じて適宜調整することができる。例えば、前記抗体をヒト に対して投与する際には、約 0.1mg/kg乃至 100mg/kgを 1日乃至 30日間に 1回 投与すればよい。
[0205] また例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、短鎖干渉 RNA、デコイ、リボザィム、 アブタマ一等の、いわゆる核酸分子を哺乳動物に投与する場合、望ましい薬効を得 るために、種々の公知文献に記載されて 、るような医薬組成物を用いることが好まし い。
例えば、核酸分子を投与する方法は、 Trends Cell Biol, vol. 2, p.139, (1992)およ び Delivery Strategies for Antisense Oligonucleotide Therapeutics (ed. khtar, 1995) 等に詳しく記載されている。特に、 RNA分子を用いる方法については、国際公開第 9 4/02595号パンフレットにも詳しく記載されている。これらの文献は、リボソームへの封 入、イオントフォレーシス、あるいは、他の媒体（例えば、ヒドロゲル、シクロデキストリン 、生分解性ナノカプセル、生体接着性小球体等)への組込み等について記載するも のであるが、本発明で用いる核酸分子を投与する方法は、これらに限定されるもので はない。例えば、核酸分子とこれら媒体の組み合わせを、あるいは核酸分子そのもの を、細胞または組織に ex vivoで投与することもできるし、静脈内等に直接注入したり 、カテーテルや注入ポンプ、ステント等を用いて投与することもできる。
[0206] その他の投与方法や投与経路、それに用いる医薬組成物の形態等については、 例えば、国際公開第 93/23569号パンフレット、国際公開第 99/05094号パンフレット、 国際公開第 99/04819号パンフレット、国際公開第 94/02595号パンフレット等に詳しく 記載されているので、これらを準用することができる。
これらの医薬組成物を、ウィルス感染による諸症状の発症の予防および Zまたは感 染進行予防剤として使用する場合、その医薬組成物の投薬期間は、例えば予防効 果を期待するものであれば実質的にウィルス感染による諸症状の発症が抑制される まで、例えば感染進行予防効果を期待するものであれば感染の進行が実質的に抑 制されるまでの何れの期間であってもよい。本発明の剤における具体的な投薬期間 としては、例えば、通常ウィルスが体内で増殖すると推定される期間が好ましい。ウイ ルスが体内で増殖すると推定される期間としては、好ましくは 7日間、より好ましくは 4 日間である。また所望によって適当な休薬期間をおいて、間歇的に投薬しても構わ ない。間歇的投与では、休薬期間は 1日以上 2日以下であることが好ましい。
[0207] 本発明の剤における具体的な投薬期間としては、例えば経口的な投与であれば、 1日乃至 1ヶ月間等、より好ましくは 1日乃至 10日間等、特に好ましくは 1日乃至 5日 間等が挙げられる。また例えば、静脈内投与であれば、 1日乃至 1ヶ月等、好ましくは 1日乃至 10日間等、より好ましくは 1日乃至 5日間等が挙げられる。
これらの投薬期間中における 1日あたりの投薬回数としては、経口的な投与や静脈 内投与の投与形態では、例えば、 1回乃至 5回等、好ましくは 1回乃至 3回等、より好 ましくは 1回乃至 2回等、最も好ましくは 1回等が挙げられる。
[0208] [毒性]
本発明で用いられる TNF a阻害物質、特に一般式 (I a)乃至一般式 (I f)で示 される化合物、その塩、その N ォキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロド ラッグの毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。
[0209] [医薬品への適応]
本発明で用いられる TNF a阻害物質はインフルエンザウイルス増殖抑制作用を有 するため、ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、インフルエンザウイルス感染症または インフルエンザウイルス感染に伴う疾患等に対する予防および Zまたは感染進行予 防剤に有用であると考えられる。
本発明で用いられる TNF a阻害物質は、安全で低毒性であるので、例えば、ヒトゃ ヒト以外の脊椎動物（哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ゥサギ、ヒッジ、ブタ、ゥシ、ネ コ、ィヌ、サル、フェレット等）、鳥類 (例えば、 -ヮトリ、インコ等）、魚類等）に対して投 与することができる。インフルエンザに罹患しているヒトを含む脊椎動物や、インフル ェンザに罹患し易!ヽ状態 (体調や環境）にあるヒトを含む脊椎動物が好適な投与対 象である。
発明の効果
[0210] 本発明で用いられる TNF a阻害物質は、ウィルス、特にインフルエンザウイルス抑 制作用を有し、インフルエンザウイルス感染による諸症状の発症の予防および Zまた は感染進行予防剤として有用であり、その効果は、主たる増殖臓器である肺はもとよ り、重症化するときに致死的な影響を及ぼす、脳、心臓などにおいても、極めて効果 的にウィルス増殖と炎症の広がりを抑制することができる。
図面の簡単な説明
[0211] [図 1]TNF a阻害物質の前処置の有無によるインフルエンザ AZWSN/33感染マ ウスの生存率の違 ヽ（エーテル麻酔を用いた感染実験）
[図 2]TNF a阻害物質の前処置の有無によるインフルエンザ AZWSNZ33感染マ ウスの生存率の違 ヽ (ケタラール麻酔を用いた感染実験）
発明を実施するための最良の形態
[0212] 以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものでは ない。
[0213] [生物学的実施例]
本発明において、 TNF o;阻害物質が、インフルエンザウイルス増殖抑制活性を有 することは、例えば、以下の実験で証明される。以下に詳細な実験方法を示した。
[0214] 生物学的実験例 1 :
( 1)インフルエンザウイルス感染の条件
実験に用いたインフルエンザウイルスは、ウィルス実験プロトコール (メジカルビユー 社、永田恭介、（1995年))記載の方法に従って、発育鶏卵あるいは MDCK細胞で増 殖させた。この実験で使用したインフルエンザ AZAichiZ68 (H3N2)株とインフル ェンザ AZWSNZ33 (H1N1)株は、定法に従って 48時間、 35.5°C、鶏卵獎尿腔内 で増殖させた。得られた獎尿腔液は 1500 X gで 15分間遠心し、その上清をウィルス原 液とした。得られた原液は、 1 X 108 plaque forming unit (PFU)/mLであった。この原 液をさらに生理食塩水で 1.5倍に希釈し、エーテル麻酔下で両鼻腔にぞれぞれ 3 L ずつ、生後 7— 8日目の C57BL/6Jマウス（体重: 4-4.2 g)に経鼻感染した。非感染マ ウスに対しては、媒体である生理食塩水のみを両鼻腔にぞれぞれ 3 Lずつ経鼻投 与した。
[0215] (2)インフルエンザウイルス感染マウスの生存率、および体重変化に与える TNF a 阻害物質の効果
ピロリジンジチォカーバメート（PDTC ; DojinDo社製、 Cat#345-07281 ; 800 μ g/mL)、 N ァセチルシスティン（NAC ; SIGMA社製、 Cat# A4099； 800 g/mL)、 (3R, 5R) - 1 - {4 - [ ( 1Ε) -4 - (ジメチルァミノ）ブタ— 1 ェ -ル] 2, 6 ジメチルフエ- ル} 5—（2 フルォロベンジル） 3—メチルビペリジン 2 オン 塩酸塩（化合 物 1と略記することがある； 80-200 μ g/mL)、または TNF a抗体（Santa Cruz Biotechn ology社製、 Cat#SC- 12744 ; 64 g/mL)を生理食塩水に溶解した。 1 , 4 ビス（3, 4 —ジヒドロキシフエ-ル） 2, 3 ジメチルブタン（NDGA ; SIGMA社製、 Cat# N5023 )は、ジメチルスルホキシド (DMSO)で 20 mg/mLに溶解した後、生理食塩水で最終濃 度 200 g/mLに希釈した。これらをインフルエンザウイルス経鼻感染の 1時間前に、 C 57BL/6Jマウス（1群 12匹）の背部皮下に注射 (50 /z L)し、その後 24時間おきに 1日 1 回投与した。 PDTC、 NAC、化合物 1、 TNF α抗体、および NDGAの投与量は、それ ぞれ 1日に 10 mg/kg、 10 mg/kg、 2.5 mg/kg、 0.8 mg/kg、 2.5 mg/kgとした。コントロー ル群（12匹）では、媒体としての生理食塩水か、 1% DMSOを含む生理食塩水を投与 した。その後、（1)に記載した方法で両群のマウスに、インフルエンザ AZWSNZ33 (H1N1) 4 X 105PFUを経鼻感染させ生存率と体重変化を経日的に測定した。
[0216] <結果 >
図 1に示すようにウィルスを感染させた媒体群（図中、 WSNとして記載する。）では、 感染 4— 5日目に生存率が 40-50%にまで減少した力 PDTC、 NAC、化合物 1、 TNF α抗体、および NDGAの投与群（それぞれ図中では、 WSN-PDTC、 WSN-NAC、 WS N-化合物 1、 WSN- TNF Ab、および WSN- NDGAとして記載する。）では 100%の生存 率を示し、顕著な生存率の改善効果を示した。同様にウィルスの感染していないマウ スに PDTC、 NAC、化合物 1、 TNF α抗体、または NDGAを投与した力 これらの化合 物は非感染マウス（図中、 Controlとして記載する。）の生存率には影響を与えなかつ た。
[0217] また、体重変化については、下記の表 1に示したように、ウィルスを感染させたマウス では、非感染マウスで認められる 0.6-0.8 g/日の体重増加が見られず、感染 4日後に 体重の減少するマウスも見られた。一方、 PDTC、 NAC、化合物 1、 TNF a抗体、また は NDGAを投与した非感染マウスは、いずれの群においても正常と同様 0.6-0.8 g/日 の体重増加が認められ、体重減少は見られな力つた。またこれらの TNF α阻害物質 を投与した感染マウスは、 、ずれもインフルエンザウイルス感染によって誘発される 体重減少が認められなカゝつた。
[0218] [表 1]ウィルス感染後の体重の推移
[表 1]
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(平均値土標準誤差)
Control + Vehicle :媒体を投与した非感染マウス；
WSN + Vehicle :媒体を投与したインフルエンザ A/WSN/33(H1 N1)感染マウス；
WSN + NAC : NACを投与したインフルエンザ A/WSN/330H1N1 )感染マウス；
NAC: NAGを投与した非感染マウス：
WSN+ PDTC： PDTCを投与したインフルエンザ A/WSN/33(H1 N1)感染マウス；
PDTC： PDTCを投与した非感染マウス；
WSN+ TNF Ab： TNF a抗体を投与したインフルエンザ A/WSN/33(H1 N1 )感染マウス；
TNF Ab:TNF 抗体を投与した非感染マウス；
WSN +化合物 1：化合物 1を投与したインフルエンザ A/WSN/33(H1 N1 )感染マウス；
化合物 1：化合物 1を投与した非感染マウス；
WSN+ NDGA： NDGAを投与したインフルエンザ A/WSN/33(H1 N1)感染マウス；
NDGA : NDGAを投与した非感染マウス
[0219] インフルエンザ AZWSNZ33 (H1N1)の代わりにインフルエンザ AZAichiZ68
(H3N2)を用いて同様の実験を行った結果、感染 4 5日後の生存率は 30-40%であ つたが、 PDTC, NAC、化合物 1、 TNF α抗体、または NDGA投与群では生存率 100% を示した。
(3)野生型マウスと TNF aノックアウトマウスの各種臓器におけるインフルエンザウイ ルスの増殖性の違い
[0220] 野生型 C57BL/6Jマウスおよび TNF aノックアウトマウスに対し、インフルエンザ AZ WSN/33 (H1N1)を 4 X 105PFU/6 μ Lの生理食塩水で経鼻感染させた。コント口 ール実験として、野生型 C57BL/6Jマウスおよび TNF aノックアウトマウスに、 6 Lの 生理食塩水を上記の方法に従って経鼻投与を行った。感染 3日後、肺、脳、心臓、 腎臓、肝臓、および脾臓を採取し、氷冷下細切した。それぞれの重量の 3倍量の緩衝 液（50 mM Tris— Hcl、 （pH 8.0)、 100 mM NaCl、 2.5 mM CaCl )をカ卩えて組織破壊液
2
を調製し、 25000 X gで 20分間遠心した。それぞれの上清中のタンパク量を Bradford 法 (Bradford, M: Anal. Biochem. 72, 248-254, 1976)で定量し、それぞれ 10 μ gを定 法に従って、ウェスタンィムノブロッテイングに供した。一次抗体としてはモノクローナ ルマウス抗ヒトインフルエンザウイルス HI、 H2、および H3抗体（Takara社製、 Cat#Ml 47)を、二次抗体としてはャギ抗マウス IgG抗体（ZYMED社製、 Cat#50799481)を用 い、反応産物を ECLプラスウェスタンブロッテイング検出試薬（Amersham Biosciences 社製）にて検出した。反応産物のシグナルは ImageJプログラムを用いて定量した。
[0221] <結果 >
表 2に示すように、ウィルスは肺で最も増殖し、他の臓器でも増殖した。へマグルチ ニン (HA)は、肺、心臓、脾臓の順に多く検出され、脳や肝臓においても肺の 5分の 1 から 7分の 1程度検出された。一方、 TNF o;ノックアウトマウスに対し、同様の条件でィ ンフルェンザ AZWSNZ33 (H1N1)を感染させた結果、各臓器のウィルス増殖は 野生型に比べて 6分の 1〜3分の 1と軽微であつた。
[0222] [表 2]ウィルス外膜糖タンパク質 HAの定量
[表 2]
Figure imgf000129_0001
(平均値土棵準誤差) インフルエンザ AZWSNZ33 (H1N1)の代わりに、インフルエンザ AZAichiZ 6 8 (H3N2)を用いて、同様の実験を行った結果、同様に TNF aノックアウトマウスで はウィルスの増殖は野生型に比べて軽微であった。
(4)各種臓器内でインフルエンザウイルスの増殖に与える TNF a阻害物質の抑制効 果
[0223] (2)で記載した方法に従って、インフルエンザ AZWSNZ33 (H1N1) 4 X 105PFU 、またはィンフルェンザA/Aichi/68 (H3N2) 4 X 105PFUを経鼻感染させ、各種 臓器内で複製されるインフルエンザウイルス RNAの増加に与える TNF a阻害物質 の効果を検討した。 PDTC、 NAC、化合物 1、および NDGAは、経鼻感染の 1時間前と 感染後 24時間おきに（1日 1回）、それぞれ 10 mg/kg、 10 mg/kg、 2.5 mg/kg、 2.5 mg/ kg量を 50 L溶液として C57BL/6Jマウス (各群 3-6匹）の背部皮下に注射した。コント ロール群は媒体である生理食塩水 50 Lを投与した。インフルエンザウイルスの感染 3日後、肺、心臓、および脳から定法に従って Total RNAを抽出した。得られた 0.5 g の Total RNAを用いて公知の方法に従って cDNAを合成し、 Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT- PCR)を行った。 PCRには全ての A型インフルエンザ ウィルスゲノムの 3 '末端に共通する配列に対するプライマー Uni 12 (Arch. Virol. v ol. 146, p.2275-2289, (2001))を用いた。
Uni 12 5 ' - AGCG AAAGC AGG - 3 ' (配列番号 1)
[0224] 得られた cDNAを用い、定法に従って Real Time PCRを行 、、ウィルスゲノム量を定 量した。この反応で用いたプライマーを以下に示す。
インフルエンザ AZWSNZ33 (H1N1)の NS1のコード領域に対するプライマーを 以下に示す。
[0225] NS 1 -F 5 '— CAGCACTCTCGGTCTGGACAT— 3 ' (配列番号 2)
NS 1 -R 5， - TCCTTC AG AATCCGCTCC ACTA - 3，（配列番号 3)
インフルエンザ AZAichiZ68 (H3N2)定法に従って Real Time PCRを行い、ウイ ルスゲノム量を定量した。用いたプライマーを以下に示す。
P 1： 5， 一 TGAAGTGACTAATGCTACTG一 3 ' (配列番号 4)
P2 : 5， - AC AG ACCCCTTACCC AGGGT - 3，（配列番号 5) を First PCR (35サイクル）に使用し、
P3 : 5，— GCAACTGTTACCCTTATGAT - 3，（配列番号 6)
P4 : 5， - TC ATTGTTTGGC ATAGTC AC - 3，（配列番号 7)
を Second PCR (25サイクル）に使用した。
Real Time PCRには、
P5 : 5， - TCTGGCTCTCGGCC AAG A - 3，（配列番号 8)
P6 : 5， - TTGGC ACCGC ATG ATGTC - 3，（配列番号 9)
と、 Taq Man Probe:
5' - (FAM) TTCCAGGAAATGA - CAACAGC ACAGCAA - (TRMRA) - 3' (配列番号 10)を用いた。
検量線にはインフルエンザ A/WSN/33 (H1N1)の NS1の cDNAを pGEM- T E asy Vector System I (Promega社製、 Cat#A1360)に入れたプラスミドを用いた。
[0226] <結果 >
表 3に示したように、インフルエンザ AZWSNZ33 (H1N1)感染後 3日目の肺でゥ ィルスは最も多く複製されていた。脳と心臓ではそれぞれ肺に比べて約 600分の 1〜1 000分の 1量のウィルス RNAが検出された。なお同一条件での血液細胞からのウィル ス RNAは検出限界以下であり、脳と心臓で検出されたウィルス RNAは血液に由来す るものではない事が推定された。感染前 1時間と 1日 1回、化合物 1、 NAC、 PDTC、ま たは NDGAを皮下注射で投与すると、これらの TNF o;阻害物質はいずれも、肺、脳、 および心臓におけるインフルエンザウイルスの複製を抑制し、特に肺での効果は顕 著であった。また TNF o;阻害物質の中では、 NDGA、次いで化合物 1が低濃度で顕 著な抑制効果を示した。
[0227] [表 3]感染 3日後におけるインフルエンザウイルスの増加量
[表 3]
Figure imgf000131_0001
(平均値土標準誤差) インフルエンザ AZAichiZ68 (H3N2)ついても同様の実験を行った結果、インフ ルェンザ AZWSNZ33 (H1N1)と同様の結果を得た。
[0228] 生物学的実験例 2 :
実験例 1においては、マウスがくしゃみをすることによって生じる個体差をなくすため に多量のウィルスを投与する必要があった。そこで実験例 2では、少量のウィルス量 でも個体差の少ないデータが得られるよう、麻酔剤としてケタラールを、さらに筋弛緩 作用を示すセラクタールも同時に投与した。
[0229] ( 1)インフルエンザウイルス感染の条件
実験例 1 ( 1)と同様にして、ウィルス原液を作製した。この原液を生理食塩水で I X
104plaque forming unit(PFU)/mLとなるように希釈し、生後 3週目の C57BL/6Jマウス（ 体重： 9.7-12.9 g)の両鼻腔に各 7.5 Lずつ、ケタラール（62.6mg/kg)およびセラクタ ール（12.4mg/kg)麻酔下で経鼻投与した。非感染マウスに対しては、媒体である生 理食塩水のみを両鼻腔に各 7.5 μ Lずつ経鼻投与した。
[0230] (2)インフルエンザウイルス感染マウスの生存率、および体重変化に与える TNF a 阻害物質の効果
化合物 1と TNF a抗体の投与溶液の調製は実験例 1 (2)と同様に調製を行なった 。化合物 1の投与量は 1回あたり 2.5mg/kgで、生理食塩水に溶解し、溶液 100 Lを 感染前日、感染 1時間前、 3日後に腹腔内投与した。 TNF a抗体の投与量は、 1回 あたり 10mg/kgで、感染前日、感染 1時間前、 2日後、 4日後、および 6日後に腹腔内 投与した。コントロール群では、媒体としての生理食塩水を投与した。その後、実験 例 2 ( 1)に記載した方法で両群のマウスに、インフルエンザ AZWSNZ33 (H1N1) を経鼻感染させ生存率と体重変化を経日的に測定した。感染に用いたインフルェン ザウィルス量は、 TNF o;抗体投与群では 1匹当たり 150PFU、化合物 1投与群では 1匹 当たり 175PFUとし、化合物 1を投与した群は 8匹、それ以外の群では各 10匹のマウス を実験に供した。
[0231] <結果 >
図 2に示すようにウィルスを感染させた媒体群（図中、 WSNとして記載する。）では、 感染 8— 9日目に生存率が 50-60%にまで減少した力 TNF o;抗体および化合物 1投 与群（それぞれ図中では、 WSN-TNF Abおよび WSN-ィ匕合物 1として記載する。）で は顕著な生存率の改善効果を示した。
また、体重変化については、下記の表 4および表 5に示したように、 TNF o;抗体また は化合物 1を投与した感染マウスは、媒体を投与した感染マウス (表中では、 WSN+V ehicleとして記載する。）と比べて、いずれもインフルエンザウイルス感染によって誘発 される体重減少を改善する傾向が見られた。
[0232] [表 4]ウィルス感染後の体重の推移 (TNF a抗体投与群）
[表 4]
Figure imgf000133_0001
(平均値土棵準娛差)
Control +Vehicle：媒体を投与した非感染マウス：
WSN Vehicle :媒体を投与したインフルエンザ A/WSN/33CH1 N1)感染マウス：
WSN+ TNF Ab： TNF 抗体を投与したインフルエンザ A/WSN/33(H1 N1 )感染マウス
WSN +Vehicle群では感染 10日後に生存マウスが 1匹となった。 1 1日後にはすべて死亡したため測定不能（表中：-）で示した。
[0233] [表 5]ウィルス感染後の体重の推移 (化合物 1投与群）
[表 5]
Figure imgf000133_0002
(平均値土標準誤差)
Control +Vehicle:媒体を投与した非感染マウス：
WSN +Vehicle :媒体を投与したインフルエンザ A/WSN/33(H1 N1)感染マウス：
WSN+ TNF Ab： TNF 抗体を投与したインフルエンザ A/WSN/33(H1 N1 )感染マウス
WSN +Vehicle群では感染 10曰後に生存マウスが 1匹となった。11日後にはすべて死亡したため測定不能（表中：-〕で示した。
[0234] (3)各種臓器内でインフルエンザウイルスの増殖に与える TNF 阻害物質の抑制効 果 (2)で記載した方法に従って、インフルエンザ AZWSNZ33 (H1N1) 4 X 105PFU を経鼻感染させ、各種臓器内で複製されるインフルエンザウイルス RNAの増加に与 える TNF o;阻害物質の効果を検討した。化合物 1の投与量は 1回あたり lmg/kgまた は 2.5mg/kgで感染前日、感染 1時間前、 3日後に、 2.5mg/kg量を 50 μ L溶液として C 57BL/6Jマウス (各群 4-7匹）のに注射した。コントロール群は媒体である生理食塩水 50 mLを投与した。インフルエンザウイルスの感染 4日後、脳、肺、心臓から定法に従 つて TotalRNAを抽出し、実験例 1 (3)と同様にして RT-PCRを行なった。
[0235] <結果 >
表 6に示したように、インフルエンザ AZWSNZ33 (H1N1)感染後 4日目におい て、化合物 1は肺、脳、および心臓におけるインフルエンザウイルスの複製を抑制す ることがわかった。
[0236] [表 6]感染 4日後におけるインフルエンザウイルスの増加量
[表 6]
Figure imgf000134_0001
(平均値 ±樑準誤差)
[0237] [製剤例]
製剤例 1 :
(3R, 5R)— 1— {4— [ (1E)— 4— (ジメチルァミノ）ブタ— 1—ェ-ル ]— 2, 6 ジ メチルフエ-ル} 5—（2 フルォロベンジル） 3—メチルビペリジン 2 オン 塩 酸塩（100 g)、カルボキシメチルセルロースカルシウム（20.0 g)、ステアリン酸マグネ シゥム（10.0 g)および微結晶セルロース (870 g)を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 10mgの活性成分を含有する錠剤 1万錠を得た。
[0238] 製剤例 2 :
(3R, 5R)— 1— {4— [ (1E)— 4— (ジメチルァミノ）ブタ— 1—ェ-ル ]— 2, 6 ジ メチルフエ-ル} 5—（2 フルォロベンジル） 3—メチルビペリジン 2 オン 塩 酸塩 (200 g)、マン-トール (2 kg)および蒸留水 (50L)を常法により混合した後、除塵 フィルターでろ過し、 5mlずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、 1 アンプル中 20mgの活性成分を含有するアンプル 1万本を得た。
産業上の利用可能性
TNF a阻害物質は、ウィルス、特にインフルエンザウイルス抑制作用を有すること から、インフルエンザウイルス感染による疾患および症状の発症の予防および Zまた は感染進行予防剤として有用である。そのため、 TNF a阻害物質は、医薬品として 利用可能である。

Claims

請求の範囲
[1] TNF a阻害物質を含有してなる抗ウィルス剤。
[2] ウィルス力 エンベロープを有する 1本鎖 RNA型のウィルスである請求の範囲第 1項 記載の剤。
[3] エンベロープを有する 1本鎖 RNA型のウィルスが、オルトミクソウィルス科、ブニヤゥ イノレス科、ァレナウィルス科、パラミクソウィルス科、フイロウィルス科、ラブドウイノレス 科、およびコロナウィルス科からなる科群力 選ばれる 1種の科に属するウィルスであ る請求の範囲第 2項記載の剤。
[4] エンベロープを有する 1本鎖 RNA型のウィルス力 （1)オルトミクソウィルス科に属する インフルエンザ Aウィルス、インフルエンザ Bウィルス、又はインフルエンザ Cウィルス 、（2)パラミクソウィルス科に属するパラインフルエンザウイルス、センダイウィルス、麻 疹ウィルス、ジステンパーウィルス、ムンプスウィルス、ニューカッスル病ウィルス、ま たは RSウィルス、並びに (3)コロナウィルス科に属する SARSコロナウィルスからなる 群力 選ばれる 1種のウィルスである請求の範囲第 2項記載の剤。
[5] エンベロープを有する 1本鎖 RNA型のウィルスが、インフルエンザ Aウィルスである 請求の範囲第 4項記載の剤。
[6] インフルエンザ Aウィルスが、 H1N1型、 H2N2型、 H2N8型、 H3N2型、 H3N8型 、 H5N1型、 H7N2型、 H7N3型、 H7N7型、及び H9N2型からなる亜型群より選ば れる 1種の亜型に属するウィルスである請求の範囲第 5項記載の剤。
[7] インフルエンザウイルス増殖抑制剤である請求の範囲第 1項記載の剤。
[8] TNF a阻害物質が、（a)低分子化合物、（b)抗体、（c)アンチセンスオリゴヌクレオチド、 (d)短鎖干渉 RNA、（e)デコイ、（1)リボザィム、（g)アブタマ一、（h)可溶性受容体、または (i)TNF aに対するワクチンである請求の範囲第 1項記載の剤。
[9] TNF a阻害物質が、 PDE4阻害薬、 EP4作動薬、 EP2作動薬、プロテアソーム阻害 薬、サリドマイド誘導体、 JNK阻害薬、抗酸化薬、 IKK阻害薬、 TACE阻害薬、 HD AC阻害薬、アデノシン A3阻害薬、 ERK1Z2阻害薬、 MEKK1阻害薬、 AP— 1阻 害薬、 CREB阻害薬、および Elk— 1阻害薬力 なる群より選択される 1種以上の低 分子化合物である請求の範囲第 8項記載の剤。 低分子化合物が、抗酸ィ匕薬であるピロリジンジチォカーノメート、若しくは N ァセチ ルシスティン、又は AP— 1阻害薬である 1, 4 ビス（3, 4 ジヒドロキシフエ-ル）— 2, 3 ジメチルブタンである請求の範囲第 9項記載の剤。
TNF a阻害物質が、
一般式 (I a)
[化 1]
Figure imgf000137_0001
(式中、 Aa環は、 C5〜10の単環または二環式炭素環、または 1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜： L0員の単環または二 環式複素環を表わし、
Rlaは、（1)C1〜8アルキル基、（2)C2〜8アルケニル基、（3)C2〜8アルキニル基、（4) ハロゲン原子、（5)— OR4a、（6)— NR5aR6a、（7)— NR7aCOR8a、（8)— CONR9aR10a、 (9 )一 COORlla、（10)— SO NR12aR13a、（11)一 NR14aSO R15a、（12)— SR16a、（13)— S (
2 2
0) R17a、 (14) - SO R18a、（15)— NR22aCOOR23a、（16)— NR24aCONR25aR26a、 (17)
2
COR27a、（18)— NO 、（19) CN、 (20)— CF 、 (21)— OCF 、 (22)Cycla、または（
2 3 3
23)(a)ハロゲン原子、（b)— OR4a、（c)— NR5aR6a、（d)— NR7aCOR8a、 (e)-CONR9aR1 0a、（D COORlla、 (g)- SO NR12aR13a、 (h)-NR14aSO R15a、（i)— SR16a、（j)— S (0
2 2
) R17a、 (k) - SO R18a、（1)— NR22aCOOR23a、（m)— NR24aCONR25aR26a、 (n)-COR2
2
7a、 (o) -NO 、（p)— CN、 (q)-CF 、（r)— OCFおよび (s)Cyclaから任意に選ばれる
2 3 3
1〜5個の基によって置換された、 Cl〜8アルキル基、 C2〜8アルケ-ル基または C 2〜8アルキ-ル基を表わし、
R4a〜R18aおよび R22a〜R27aは、それぞれ独立して、（1)水素原子、（2)C1〜8アルキル 基、（3)Cyclaゝまたは (4) (a)— OR28a、（b)— NR29aR30a、（c)— NR31aCOR32a、（d)— C ONR33aR34a、（e) COOR35a、（D SO NR36aR37a、（g) NR38aSO R39a、（h)— CO
2 2
NR4°aNR41aR42a、（i)— CONR43aOR44aおよび (j)Cyclaから任意に選ばれる 1〜5個 の基によって置換された Cl〜8アルキル基を表わし、
R28a〜R44aは、それぞれ独立して、（1)水素原子、（2)C1〜8アルキル基、（3)Cycla、 または (4)— OR45a、— NR46aR47aおよび Cyclaから任意に選ばれる 1〜5個の基によ つて置換された Cl〜8アルキル基を表わし、
R45a〜R47aは、それぞれ独立して、水素原子、 Cl〜8アルキル基、 Cyclaまたは Cy claによって置換された Cl〜8アルキル基を表わし、
Cyclaは、 C5〜10の単環または二環式炭素環、または 1〜5個の窒素原子、 1〜2 個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜10員の単環または二環式 複素環を表わし (ただし、該炭素環または複素環は、 1〜5個の R48aで置換されてい てもよい。）、
R48aは、（1)C1〜8アルキル基、（2)ハロゲン原子、（3)— NO 、（4)— CNゝ（5)— OR49a、
2
(6)— NR50aR51a、（7)— COOR52a、（8)— COR53a、（9) CONR54aR55a、（10)— NR56aC OR57a、 (11) -SO NR58aR59a、 (12)-NR60aSO R61a、（13)— SR62a、（14)— SO R63a、
2 2 2
(15)ォキソ基、（16)— CF、 (17)-OCF、または (18)(a)ハロゲン原子、（b)— NO、 (c)
3 3 2 一 CN、（d)— OR49a、（e)— NR50aR51a、 （£)一 COOR52a、（g)— COR53a、（h)— CONR54a R55a、（0— NR56aCOR57a、 0)-SO NR58aR59a、（k)— NR6°aSO R61a、（1)— SR62a、 (m)
2 2
-SO R63a、（n)ォキソ基、（o) CFおよび (p)— OCF力 任意に選ばれる 1〜5個の
2 3 3
基によって置換された Cl〜8アルキル基を表わし、
R49a〜R63aは、それぞれ独立して、水素原子、 Cl〜8アルキル基、フエニル基または フエ-ル基によって置換された Cl〜8アルキル基を表わし、
R2aは、（1)C1〜8アルキル基、（2)— OR2°a、（3)— NR64aR65a、（4)— COOR66a、（5)— C ONR67aR68a、（6)— NR69aCOR70a、 (7) -SO R71a、 (8) -SO NR72aR73a、（9) NR74a
2 2
SO R75a、（10)— NR76aCOOR77a、（ll)Cyc2aゝまたは (12)(a) OR20a、（b) NR64aR
2
65a、（c) COOR66a、（d)— CONR67aR68a、（e) NR69aCOR7。a、（D SO R71a、（g)—
2
SO NR72aR73a、 (h)-NR74aSO R75a、（i)— NR76aCOOR77aおよび (j)Cyc2aから任意
2 2
に選ばれる 1〜5個の基によって置換された、 Cl〜8アルキル基、 C2〜8アルケニル 基または C2〜8アルキ-ル基を表わし、
R2Gaおよび R64a〜R77aは、それぞれ独立して、（1)水素原子、（2)C1〜8アルキル基、（ 3)Cyc2aまたは (4)Cyc2aによって置換された Cl〜8アルキル基を表わし、
Cyc2aは、 C5〜6の単環炭素環、または 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子 および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜6員の単環複素環を表わし (ただし、該炭 素環および複素環は、 1〜5個の Cl〜8アルキル基、 Cl〜8アルコキシ基、ハロゲン 原子、 CFまたは OCFで置換されていてもよい。）、
3 3
Gaおよび Jaは、それぞれ独立して、炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原 子を表わし、
Eaは、 Cl〜4アルキレン基、 C2〜47ルケ-レン基、 O 、 一 S 、 一 NR21a—、 [化 2]
0 N'°R78a
人、 、
— NR79aSO—または— SO NR8C)a—を表わし（ただし、 Cl〜4アルキレン基は 1〜5
2 2
個の Cl〜8アルキル基、 Cl〜8アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基で置換されて いてもよい。）、
R21aおよび R78a〜R8Gaは、それぞれ独立して、（1)水素原子、（2)C1〜8アルキル基、（ 3)Cyc3a、（4)1〜5個の Cyc3aまたは水酸基によって置換された Cl〜8アルキル基 を表わし、
Cyc3aは、 C5〜6の単環炭素環、または 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子 および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜6員の単環複素環を表わし (ただし、該炭 素環または複素環は、 1〜5個の Cl〜8アルキル基、 Cl〜8アルコキシ基、ハロゲン 原子、 CFまたは OCFで置換されていてもよい。）、
3 3
Ba環は、 C5〜10の単環または二環式炭素環、または 1〜5個の窒素原子、 1〜2個 の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜10員の単環または二環式複 素環を表わし、
R3aは、（1)C1〜8アルキル基、（2)C2〜8アルケニル基、（3)C2〜8アルキニル基、（4) ハロゲン原子、（5)— OR81a、（6)— NR82aR83a、（7)— NR84aCOR85a、（8)— CONR86aR8 7a、（9)— COOR88a、 (10) -SO NR89aR90a、（11)— NR91aSO R92a、（12)— SR93a、 (13)
2 2
— S (0)R94a、 (14) -SO R95a、（15)— NR96aCOOR97a、 (16)-NR98aCONR99aR100a
2
、 (17)— OCONR101aR102a、 (18)— NO、（19)— CN、 (20)— CF、 (21)— OCF、 (22)
2 3 3
Cyc4a、または (23) (a)ハロゲン原子、（b)— OR81a、（c)— NR82aR83a、（d)— NR84aCO R85a、（e)— CONR86aR87a、（D— COOR88a、（g)— SO NR89aR9°a、（h)— NR91aSO R92
2 2 (0— SR93a、（j)— S (0)R94a、 (k)-SO R95a、（1)— NR96aCOOR97a、（m)— NR98aCO
2
NR99aR10。a、（n)— OCONR101aR102a、 (o)-NO、（p)— CNゝ (q)-CF、 (r)-OCF
2 3 3 および (s)Cyc4aから任意に選ばれる 1〜5個の基によって置換された、 Cl〜8アル キル基、 C2〜8アルケ-ル基または C2〜8アルキ-ル基を表わし、
R81a〜R1C)2aは、それぞれ独立して、（1)水素原子、（2)C1〜8アルキル基、（3)Cyc4aま たは (4)Cyc4a、— OR103a、— CONR1043!^053および— COOR106aから任意に選ばれ る 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキル基を表わし、
R1G3a〜R1G6aは、それぞれ独立して、（1)水素原子、（2)C1〜8アルキル基、（3)Cyc4a または (4)Cyc4aおよび— OR1C>7aから任意に選ばれる 1〜 5個の基によって置換され たじ 1〜8アルキル基を表わし、
R1G7aは、（1)水素原子、（2)C1〜8アルキル基、（3)Cyc4aまたは (4)Cyc4aによって置 換された Cl〜8アルキル基を表わし、
Cyc4aは、 C5〜10の単環または二環式炭素環、または 1〜5個の窒素原子、 1〜2 個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜10員の単環または二環式 複素環を表わし (ただし、該炭素環または複素環は、 1〜5個の Cl〜8アルキル基、 Cl〜8アルコキシ基、ハロゲン原子、—CFまたは— OCFで置換されていてもよい
3 3
丄
maは、 0または 1〜5の整数を表わし、
naは、 0または 1〜7の整数を表わし、
iaは、 0または 1〜12の整数を表わす。
ただし、
(1) maが 2以上を表わすとき、複数の Rlaは同じでも異なっていてもよぐ
(2) naが 2以上を表わすとき、複数の R2aは同じでも異なって 、てもよく、 (3) iaが 2以上を表わすとき、複数の R3aは同じでも異なって！/、てもよく、
(4) Eaが Cl〜4アルキレン基を表わす場合、
[化 3] は、一重結合または二重結合を表わし、
(5) Eaが Cl〜4アルキレン基以外を表わす場合、
[化 4] は、一重結合を表わす。 )
で示される化合物、その塩、その N ォキシド体、その溶媒和物、及びそれらのプロ ドラッグ；
一般式 (I b)
[化 5]
Figure imgf000141_0001
(式中、 Abは水素原子、置換基を有していてもよい環状基、置換基を有していてもよ Vヽ脂肪族炭化水素基または保護されて!ヽてもよ ヽァミノ基を表わし、環 Bbは置換基を 有して 、てもよ 、環状基を表わし、 Ebは主鎖の原子数 1〜4のスぺ一サーを表わし、 Kbは炭素原子または窒素原子を表わし、 Zbは結合手、酸素原子、硫黄原子、 NRZ b—または N (SO RZZb) を表わし、 RZbは水素原子、置換基を有していてもよい環
2
状基または置換基を有して!/ヽてもよ!/ヽ脂肪族炭化水素基を表わし、 RZZbは置換基を 有して!/、てもよ!/、環状基または置換基を有して!/、てもよ!、脂肪族炭化水素基を表わ し、 C (=Tb)—は、 c ( = o)—、—C ( = S)—または置換基を有していてもよいメ チレン基を表わし、環 Dbはさらに置換基を有していてもよい少なくとも一つの窒素原 子を含む複素環を表わす。 ) で示される化合物、その塩、その N ォキシド体、その溶媒和物、及びそれらのプロ ドラッグ；
一般式 (I c)
[化 6]
Figure imgf000142_0001
(式中、環 Aeおよび環 ΒΊま、それぞれ独立して、 C5〜10の単環または二環式炭素 環、または 1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子 を含む 5〜： L0員の単環または二環式複素環を表わし、
Reは、 Cl〜8アルキル基またはハロゲン原子を表わし、
Rlcは、（1) -NR201cR202\ (2)— NR203cCOCOOR204c、 (3)— NR205cCOCONR206c R2o7c、（ NR208CCOCONR209CNR210CR211C、 (5)— CONR212cR213c、 (6)—CON R214cNR215cR216c、 (7)—CONR217cNR218cCOR219c、 (8)—CR220c = NOR221cまたは (9) (a)— CONR222cNR223cR224c、 (b)— CONR225cSO R226cおよび (c) Cyc5c力ら
2
任意に選ばれる 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキル基、 C2〜8アルケ -ル基または C2〜8アルキ-ル基を表わし、 R2°3c〜R211cおよび R214c〜R226cは、そ れぞれ独立して、 (1)水素原子、 (2) Cl〜8アルキル基、（3) Cycle, (4) (a) -OR28c 、 (b)— NR29cR30c、 (c)— NR31cCOR32c、 (d)— CONR33cR34c、 (e)— COOR35c、 (1) — SO NR36cR37c, (g) -NR38cSO R39c、 (h)— CONR4°cNR41 42c、 (i)— CONR43
2 2
cOR44c、 0) Cycle, (k)— CN、 (1) SR227 (m)— S (0)R228c、 (n)—SO R229cおよ
2 び (o)—COR2 から任意に選ばれる 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキ ル基または（5) (a)— OR28c、 (b)— NR29cR3。c、 (c)— NR31cCOR32c、 (d) -CONR33 cR34c、 (e)— COOR35c、 (D -SO NR36cR37c、（g)— NR38cSO R39c、 (h)— CONR40c
2 2
NR41cR42c、 (i)— CONR43cOR44c、 (j) Cycleゝ（k)— CNゝ (1)— SR227c、 (m)— S (O) R228c、 (n) -SO R229cおよび (o)— COR23°c力ら任意に選ばれる 1〜5個の基によつ
2
て置換されて 、てもよ 、C2〜8アルケ-ル基または C2〜8アルキ-ル基を表わし、
R28c〜R44cおよび R227c〜R23°cは、それぞれ独立して、（1)水素原子、 (2) Cl〜8アル キル基、 (3) Cycleまたは（4)—OR45c、—NR46cR47cおよび Cycleから任意に選ば れる 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキル基を表わし、
R45c〜R47cは、それぞれ独立して、 (1)水素原子、 (2) Cl〜8アルキル基、（3) Cycle または（4) Cycleによって置換された Cl〜8アルキル基を表わし、
Cycleは、 C5〜10の単環または二環式炭素環、または 1〜5個の窒素原子、 1〜2 個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜10員の単環または二環式 複素環を表わし (ただし、該炭素環または複素環は 1〜5個の R48eで置換されていて もよい。）、
R48cは、 (1) Cl〜8アルキル基、（2)ハロゲン原子、 (3) -NO 、 (4)— CN、 (5)—OR4
2
9c、 (6) NR50cR51c、 (7) COOR52c、 (8) COR53c、 (9) CONR54cR55c、 (10) NR56cCOR57c、 (11)—SO NR58cR59c、 (12)— NR6°cSO R61c、 (13)— SR62c、 (14)
2 2
-SO R63c、 (15)ォキソ基、 (16)— CF 、 (17)— OCF 、 (18) 二 NOR78eまたは (19) (
2 3 3
a)ハロゲン原子、 (b) -NO 、 (c)— CN、 (d)— OR49c、 (e)— NR50cR51c、 (£)—COO
2
R52c、（g)— COR53c、 (h) CONR54cR55c、 (i) NR56cCOR57c、 (j) SO NR58cR59
2 c、（k) -NR60cSO R61c, (1) -SR62c, (m)—SO R63c, (n)ォキソ基、（。） CFおよ
2 2 3 び (p) -OCF力 任意に選ばれる 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキル
3
基を表わし、
R49c〜R63cは、それぞれ独立して、 (1)水素原子、 (2) Cl〜8アルキル基、（3)フエ- ル基または（4)フエ-ル基によって置換された Cl〜8アルキル基を表わし、
Cyc5cは、 1〜5個の =NOR78eで置換された、 C5〜10の単環または二環式炭素 環、または 1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子 を含む 5〜： L0員の単環または二環式複素環を表わし、
R201\ R202\ R212cおよび R213cは、それぞれ独立して、 (1)水素原子、 (2) (a)— CN、 ( b)— SR227c、 (c)— S (0)R228c、 (d)—SO R229cおよび (e)— COR23。cから任意に選
2
ばれる 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキル基または、（3) (a)— OR28c、 ( b)— NR29cR30c、 (c)— NR31cCOR32c、 (d)— CONR33cR34c、 (e)— COOR35c、 (1) - SO NR36cR37c、（g)— NR38cSO R39c、 (h)— CONR40cNR41cR42c、 (i)— CONR43c
2 2
OR44c、 0) Cycle, (k)— CNゝ (1)— SR227c、 (m)— S (0)R228c、 (n)—SO R229cおよ
2 び (o)—COR2 から任意に選ばれる 1〜5個の基によって置換されていてもよい C2 〜8アルケ-ル基または C2〜8アルキ-ル基を表わし、
R2cは、（1) Cl〜8アルキル基、（2)— OR20c、 (3)— NR64cR65c、 (4)— COOR66c、 (5) CONR67cR68c、 (6) NR69cCOR70c、 (7) SO R71c、 (8) SO NR72cR73c、 (9)
2 2
-NR74cSO R75c、 (10)— NR76cCOOR77c、 (11) Cyc2cまたは（12) (a)— OR20c、 (b)
2
一 NR64cR65c、 (c) 一 COOR66c、 (d) 一 CONR67cR68c、 (e) 一 NR69cCOR70c、 (£) 一 S O R71c、（g) -SO NR72cR73c、 (h) -NR74cSO R75c、 (i)— NR76cCOOR77cおよび (j)
2 2 2
Cyc2cから任意に選ばれる 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキル基、 C2 〜8アルケ-ル基または C2〜8アルキ-ル基を表わし、
R2Ck:および R64c〜R77<:は、それぞれ独立して、 (1)水素原子、 (2) Cl〜8アルキル基、 (3) Cyc2cまたは（4) Cyc2cによって置換された Cl〜8アルキル基を表わし、 Cyc2cは、 C5〜6の単環式炭素環、または 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原 子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜6員の単環式複素環を表わし (ただし、 該炭素環および複素環は、 1〜5個の Cl〜8アルキル基、 Cl〜8アルコキシ基、ハロ ゲン原子、 -CFおよび/または OCFで置換されていてもよい。）、
3 3
Geおよび は、それぞれ独立して、炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子 を表わし、
Ecは、 Cl〜4アルキレン基、 C2〜47ルケ-レン基、 O—、— S―、— NR21c―、 - CO 、 一 C ( = NOR78c)—、 -NR79cSO—または一 SO NR8°C を表わし (ただし
2 2
、 Cl〜4アルキレン基は 1〜5個の Cl〜8アルキル基、 Cl〜8アルコキシ基、ハロゲ ン原子および Zまたは水酸基で置換されていてもよい。 )、
R21eおよび R78e〜R8Geは、それぞれ独立して、 (1)水素原子、 (2) Cl〜8アルキル基、 (3) Cyc3cまたは（4) 1〜5個の Cyc3cおよび Zまたは水酸基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
Cyc3cは、 C5〜6の単環式炭素環、または 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原 子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜6員の単環式複素環を表わし (ただし、 該炭素環または複素環は、 1〜5個の Cl〜8アルキル基、 Cl〜8アルコキシ基、ハロ ゲン原子、 -CFおよび/または OCFで置換されていてもよい。）、
3 3
R3cは、（1) Cl〜8アルキル基、（2) C2〜8アルケ-ル基、 (3) C2〜8アルキ-ル基、 ( 4)ノ、ロゲン原子、 (5) OR81c、 (6) NR82cR83c、 (7) NR84cCOR85c、 (8) CON R86cR87c、 (9)— COOR88c、 (10) -SO NR89cR90c、 (11)— NR91cSO R92c、 (12)— S
2 2
R93c、 (13)— S (0)R94c、 (14) -SO R95c、 (15)— NR96cCOOR97c、 (16)— NR98cCO
2
NR99cR100c、 (17) OCONR101cR102c、 (18)—NO、 (19)—CN、 (20) CF、 (21)
2 3
-OCF、 (22) Cyc4cまたは（23) (a)ハロゲン原子、 (b)— OR81c、 (c)— NR82cR83c、
3
(d)— NR84cCOR85c、 (e)— CONR86cR87c、 — COOR88c、（g)—SO NR89cR90c、 (
2
h)— NR91cSO R92c、 (i)— SR93c、 0)— S (0)R94c、 (k)—SO R95c、 (1)— NR96cCO
2 2
OR97c、 (m)— NR98cCONR99cR100c、 (n)— OCONR101cR102c、 (o)—NO、 (p)— C
2
N、 (q)— CF、 (r)—OCFおよび (s) Cyc4cから任意に選ばれる 1〜5個の基によつ
3 3
て置換された Cl〜8アルキル基、 C2〜8アルケ-ル基または C2〜8アルキ-ル基を 表わし、
R81c〜R1G2<:は、それぞれ独立して、 (1)水素原子、 (2) Cl〜8アルキル基、（3) Cyc4 cまたは（4) Cyc4c、 -OR103\— CONR104^1^および— COOR1^から任意に選 ばれる 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキル基を表わし、
R1G3e〜R1G6eは、それぞれ独立して、 (1)水素原子、 (2) Cl〜8アルキル基、（3) Cyc4 cまたは（4) Cyc4cおよび— OR1G7e力も任意に選ばれる 1〜5個の基によって置換さ れた Cl〜8アルキル基を表わし、
R1C)7cは、 (1)水素原子、 (2) Cl〜8アルキル基、（3) Cyc4cまたは（4) Cyc4cによつ て置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
Cyc4cは、 C5〜10の単環または二環式炭素環、または 1〜5個の窒素原子、 1〜2 個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜10員の単環または二環式 複素環を表し (ただし、該炭素環または複素環は、 1〜5個の Cl〜8アルキル基、 C1 〜8アルコキシ基、ハロゲン原子、 -CFおよび/または OCFで置換されていて
3 3
もよい。）、 mcは、 1〜3の整数を表わし、
ncは、 0または 1〜7の整数を表わし、
icは、 0または 1〜 12の整数を表わし、
jcは、 0または 1〜2の整数を表わす。
ただし、 (1) mcが 2以上を表わすとき、複数の Rleは同じでも異なっていてもよぐ
(2) ncが 2以上を表わすとき、複数の R2eは同じでも異なっていてもよぐ
(3) icが 2以上を表わすとき、複数の R3eは同じでも異なっていてもよぐ
(4) jcが 2を表わすとき、複数の Reは同じでも異なっていてもよぐ
(5) Eeが Cl〜4アルキレン基を表わす場合、
[化 7]
は一重結合または二重結合を表わし、 (6) Eeが Cl〜4アルキレン基以外を表わす場 [化 8] は一重結合を表わし、 (7) R2 leと R2 ま同時に水素原子をとらず、（8) R212eと R213eは 同時に水素原子をとらないものとする。 )
で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプ ロドラッグ、一般式 (I— d)
[化 9]
Figure imgf000146_0001
(式中、 R は、 (1) Cl〜8アルキル基、（2) C2〜8アルケ-ル基、 (3) C2〜8アルキ- ル基、 (4)ノ、ロゲン原子、 (5)—OR4d、 (6)—NR5dR6d、 (7)—NR7dCOR8d、 (8)—CO NR9dR10d (9)— COORlld (10)—SO NR12dR13d (11)— NR14dSO R15d (12) -
2 2
NR16dCOOR17d (13)— COR18d (14)— CN (15) Cycldゝまたは (16) (a)— OR4d (b)— NR5dR6d (c)— NR7dCOR8d (d)— CONR9dR10d (e)— COORlld （£)— S O NR12dR13d （g) -NR14dSO R15d (h)— NR16dCOOR17d (i)— COR18dおよび (j)
2 2
Cycldから任意に選ばれる 1 5個の基によって置換された、 Cl 8アルキル基、 C 2 8アルケ-ル基または C2 8アルキ-ル基を表わし、
R4d R18dは、それぞれ独立して、（1)水素原子、 (2) Cl 8アルキル基、（3) Cycld 、または (4) (a)— OR19d (b)— NR2°dR21d (c)— NR22dCOR23d (d)— CONR24dR2 5d (e)— COOR26d (D — CONR27dNR28dR29dおよび (g) Cycldから任意に選ばれ る 1 5個の基によって置換された Cl 8アルキル基を表わし、
R19d R29dは、それぞれ独立して、 (1)水素原子、 (2) Cl 8アルキル基、または (3) Cycldを表わし、
Cycldは、 C5 10の単環または二環式炭素環、または 1 5個の窒素原子、 1 2 個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5 10員の単環または二環式 複素環を表わし (ただし、該炭素環または複素環は、 1 5個の R3°dで置換されてい てもよい。）、
R30dは、（1) Cl 8アルキル基、（2)ハロゲン原子、 (3)— NR31dR32d (4)— COOR33 d (5)— COR34d (6)— CONR35dR36d (7)— NR37dCOR38d (8)—SO NR39dR
2
(9) -NR41dSO R42d (10) -SO R43d (11)ォキソ基、 (12)モルホリノ基、（13)フエ
2 2
-ル基、または (14) (a)ハロゲン原子、 (b)—NR31dR32d (c)—COOR33dおよび (d)フ ェニル基力 任意に選ばれる 1 5個の基によって置換された C 1 8アルキル基を 表わし、
R31d R43dは、それぞれ独立して、水素原子または Cl 8アルキル基を表わし、 R2dは、 Cl 8アルキル基を表わし、
[化 10]
— Ed—
は、 CH CH (OH) =CH— =C (OH) NR44d— CO—また
2
は一 C ( = N— OR45d)—を表わし、 R44dおよび R45dは、それぞれ独立して、 (1)水素原子、 (2) 1〜5個の水酸基によって 置換された Cl〜8アルキル基、（3)— COOR46d、または（4)ァセチル基を表わし、 R46dは、水素原子または Cl〜8アルキル基を表わし、
環 Bdは、ベンゼン、ナフタレンまたはピリジン環を表わし、
R3dは、 (1) Cl〜8アルキル基、（2)ハロゲン原子、 (3)— NR47dCONR48dR49d、または (4) (a)ハロゲン原子および (b)— NR47dCONR48dR49dから任意に選ばれる 1〜5個の 基によって置換された Cl〜8アルキル基を表わし、
R47d〜R49dは、それぞれ独立して、 (1)水素原子または（2) Cyc2dを表わし、
Cyc2dは、 1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子 を含む 5〜10員の単環または二環式複素環を表わし (ただし、該複素環は、 1〜5個 の Cl〜8アルキル基または 4 メチルフエ-ル基で置換されていてもよい。 )、 mdは、 1〜5の整数を表わし、
ndは、 0または 1〜3の整数を表わし、
idは、 0または 1〜5の整数を表わす。
ただし、
(1) mdが 2以上を表わすとき、複数の R"は同じでも異なっていてもよぐ
(2) ndが 2以上を表わすとき、複数の R2dは同じでも異なっていてもよぐ
(3) idが 2以上を表わすとき、複数の R3dは同じでも異なってもよい。 )
で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、及びそれらのプロ ドラッグ；
一般式 (I e)
[化 11]
Figure imgf000148_0001
(式中、環 Aeまたは環 Beはそれぞれ独立して置換基を有していてもよい環状基を、 Ee は主鎖の原子数 1〜4のスぺーサーを、 Geは結合手、酸素原子、酸化されていてもよ い硫黄原子または置換基を有していてもよいメチレン基を、 Rleは置換基を、 Teは酸 素原子または硫黄原子を、
[化 12] は、一重結合または二重結合を、 neは 0または 1〜5の整数を表わし、 neが 2以上を 表わすとき、複数の Rleは同じでも異なっていてもよい。 )
で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、及びそれらのプロ ドラッグ；並びに
一般式 (I f)
[化 13]
Figure imgf000149_0001
(式中、環 Afはさらに置換基を有していてもよい、異原子として酸素原子、窒素原子 または硫黄原子力 選択される 1ないし 3個の原子を含む 5員の単環式複素環を表 わし、環 Bfは置換基を有していてもよい少なくとも 1個の窒素原子を含む複素環を表 わし、環 は置換基を有していてもよい環状基を表わし、環 Efは置換基を有していて もよ!ヽ環状基を表わし、 R"は塩基性を有する窒素原子を含有する置換基を表わす。 )
で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、及びそれらのプロ ドラッグ力 なる群より選ばれる少なくとも 1種である請求の範囲第 8項記載の剤。 化合物が、 N- [3— tert—ブチルー 1一（4 メチルフエ-ル） 1H ピラゾールー 5 -ィル] N，—（ 2 メチル 4— { [4— ( 2 メチルベンゾィル） 1 ピペラジ-ル ]メチル }フエ-ル）ゥレア、？^ー[3— 6 ーブチルー1ー（4ーメチルフェ-ル）ー111 -ピラゾール 5 ィル] N，一（ 2 , 6 ジメチル 4— { [4— ( 2 メチルベンゾィ ル） 1ーピペラジ-ル]メチル }フエ-ル）ゥレア、？^ー[3— 6 ーブチルー1ー（4 メチルフエ-ル）— 1H—ピラゾールー 5—ィル]—N， - (2—メチル—5— { [4— (2- メチルベンゾィル） 1ーピペラジ-ル]メチル }フエ-ル）ゥレア、 N— [3—tert—ブ チルー 1 （4 メチルフエ-ル）—1H ピラゾールー 5 ィル] N，一（2 フルォ 口 5— { [4— (2—メチルベンゾィル）—1—ピぺラジュル]メチル }フエ-ル）ゥレア、
5- [ (E) [ (ベンジルォキシ)ィミノ] (2, 4ージフルオロフヱ-ル)メチル ] 1 （2,
6 ジクロ口フエ-ノレ） 2 (1H) ピリジノン、 5- { (E) - (2 クロロー 4ーフノレオロフ ェ-ル） [ (3 ヒドロキシプロボキシ)ィミノ]メチル (2, 6 ジクロロフエ-ル） - 2 (1H)—ピリジノン、 1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— { (E)— (2, 4 ジフルォロ フエ-ル） [ (4ーピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル } 2 (1Η) ピリジノン、 5—[5— ( 2, 4 ジフルオロフェ-ル）—2— (1—メチル—4 ピベリジ-ル）— 1, 3—ォキサゾ ール— 4—ィル]—1— (2, 6 ジメチルフエ-ル）— 2 (1H)—ピリジノン、 1— (2, 6 ージフルオロフェ -ル）ー5—[5— (2, 4ージフルオロフェ -ル）ー2—（1ーメチルー 4 ピベリジ-ル）— 1, 3—ォキサゾール—4—ィル]—2 (1H)—ピリジノン、 1— (2 —クロ口一 6—メチルフエ-ル） 5— [5— (2, 4 ジフルオロフェ -ル） 2— (1—メ チルー 4ーピベリジ-ル） 1, 3—ォキサゾール 4—ィル] 2 (1H)—ピリジノン、 5—[5—（2, 4 ジフルオロフェ-ル）ー2—（1ーメチルー 4ーピベリジ-ル）ー1, 3 —ォキサゾール— 4—ィル]—1— (2, 4, 6 トリフルオロフェ-ル）—2 (1H)—ピリ ジノン、 5— [5— (2, 4 ジフルオロフェ -ル） 2— (1—メチル 4 ピベリジ-ル） — 1, 3—ォキサゾール—4—ィル]—1— (2, 3, 6 トリフルオロフェ-ル）—2 (1H) —ピリジノン、 5— [5— (2, 4 ジフルオロフェ -ル）—2— (1—メチル—4 ピベリジ -ル） 1, 3—ォキサゾールー 4ーィル ] 1 （2 フルオロー 6 メチルフエ-ル） — 2 (1H)—ピリジノン、 5— [5— (2, 4 ジフルオロフェ-ル）一2— (1—メチル 4 ーピベリジ-ル）—1, 3 チアゾールー 4ーィル ] 1 （2 フルオロフェ -ル）ー2 ( 1H)—ピリジノン、 1— (4 クロ口一 2, 6 ジメチルフエ-ル）一 5— 一（2, 4 ジ フルオロフェ -ル）—2— [1— (2 ヒドロキシェチル）—4 ピベリジ-ル]— 1, 3— ォキサゾール 4—ィル } 2 (1H)—ピリジノン、 4- [ (3R, 5R)— 5— (2 フルォロ ベンジル） 3 メチル 2 ォキソ 1 ピベリジニル]—3, 5 ジメチルベンズァ ルデヒド O— [2 （ジメチルァミノ）ェチル]ォキシム、（3R, 5R)— 1 {4 [ (1E) —4— (ジメチルァミノ）ブタ— 1 ェ -ル] 2, 6 ジメチルフエ-ル} 5— (2 フ ルォロベンジル）—3—メチルビペリジン— 2—オン、（3R, 5R)— 1— {4— [ (1E)— 3— (ジメチルァミノ）— 1—プロべ-ル]— 2, 6 ジメチルフエ-ル} 5— (2 フル ォロベンジル） 3—メチルー 2 ピペリジンオン、 N—[3—tert ブチルー 1 （4 メチルフエ-ル） 1 H ピラゾール 5 ィル] N，— { 2 メチル 4— [ (4— { 4— [ (4ーメチルー 1ーピぺラジュル)メチル]ベンゾィル } 1ーピぺラジュル)メチル]フ ヱ-ル}ゥレア、 (3R, 5R)— 1— {4— [ (1E)— 4— (ジメチルァミノ）— N ヒドロキシ ブタンイミドイル] 2, 6 ジメチルフエ-ル} 5— (2 フルォロベンジル） 3 メ チルピペリジンー2 オン、？^ー[3— 6 ーブチルー1ー（4ーメチルフェ-ル）ー111 —ピラゾールー 5—ィル]—N，— {2—メチル—4— [ (1— {4— [ (4—メチル—1—ピ ペラジ -ル)メチル]ベンゾィル }ー4ーピベリジ-ル）ォキシ]フエ-ル}ゥレア、 5— [5 一（2, 4 ジフルオロフェ-ル） 2—（1ーメチルー 4ーピベリジ-ル） 1, 3 チア ゾール—4—ィル]—1— (2, 6 ジメチルフエ-ル） 2 (1H)—ピリジノン、または、 1— (2, 6 ジフルオロフェ -ル） 5— ( (E)— (2, 4 ジフルオロフェ-ル） { [ (1— メチル 4 ピベリジ-ル)ォキシ]イミノ}メチル） 2 (1H)—ピリジノンである請求の 範囲第 11項記載の剤。
TNF a阻害物質が、サリドマイド、 XPro-1595、ジァセレイン、 PMI-006、 AM- 3、 CDP -571、シンパスタチン、 PD-168787、 OPC-8212、 POL- 641、 AM-87、ロリプラム、レナ リドミド、 TBC- 16011、 CC- 4047、 Genz- 34940、 CC- 10004、 AD- GL0001、 BLX-1002 、 WP9QY、 RDP- 58、 PG- 8395、シパムフィリン、 AGIX- 4207、 PMI- 001、 BB- 2983、 C TI- 01、 MDL- 201112、 TAK- 715、 CLX- 1205、 AN- 0128、 CLX- 1100、 AGT- 1、 BMS- 182123、 IP- 751、 CP- 353164、タラタトフエリン α、 PLR- 14、 YSTH2、 BAY- 11- 7083 、 YSIL6、 DWP- 205297、 CC- 11006、 L- 0042、 CC- 7085、 FR- 143430、 SSR- 150106、 ZNC- 2381、ォグレミラスト、 F4CC- 1104、 UR- 12746、タクロリムス、 TAQ- 588、 PX- 81 1013、 CC- 1080、 Y- 40138、 CC- 1069、 UR- 1505、 RP- 55778、 STA- 6292、 PX- 101、 C DC— 801、 OM-294DP, HP— 228、 VT— 346、 ITF— 2357、 LMP— 420、 KB— R7785、 LMP— 1 60、メラニンアナログ、 CC- 5079、キシロアデノシン、 REN- 1654、 M- PGA、 AGI-2048 、 NCS— 700、 S5、 CLX— 0921、 CC— 11050、 PMS— 601、 NBE— P2、 KRX— 211、 BKT— 104、 CDC- 998、 ESBA- 105、 NPI- 1302a- 3、 CEP- 11004、 RDP- 59、 PMI- 005、 ENMD- 099
5、 Genz- 29155、 ENMD- 0997、 NIBR- 0071、 SPV- 30、 ZK- 192、 FR- 133605、 QR-440 、 MDL-201449A, ABX- 0402、 IDDB39389、 ABX- 0401、 RWJ- 67657、 PS- 826957、 B B-1101、ァガローオリゴサッカライド、 E-5531、 N-2733、 F-11105、 IRFI-042、レネル セプト、 CJ— 15336、 AMR— 69、 S— 7701、メトクロプラミド、 POL— 647、ロキニメッタス、 TP— 4、 RGH- 0206、 CR- 1、 CC- 10015、 CC- 10062、 CC- 10095、 CC- 12025、 CC- 4059、 C C- 5022、 CC- 5031、 CC- 5098、 IMiD- 2、 CC- 3052、 VX- 702、 SCIO- 469、 AXD- 455、 SB- 242235、 PS- 540446、 SCIO- 323、 KC- 706、 Ro- 320- 1195、 AMG- 548、 SC- 80036 、 SD- 282、 R- 130823、 ARQ- 101、 SD- 31145、 RPR- 203494、 LOC- 7590、 LP- 7708、 A ZD- 6703、 SCR- 0335215、 TA- 5493、 SB- 203580、 VX- 745、 AVE- 9940、 HEP- 689、 S B- 281832、 R- 132811、 CC- 8866、 RPR- 200765A、 SB- 239065、 SB- 239063、 JX- 401
、 CGH- 2466、 EO- 1606、 CP- 64131、 SB- 238039、 BIRB- 796、 SC- XX906、 SC- 040、 SB- 210313アナログ、 FR- 167653、 EO- 1428、 SB- 220025、 T- 5224、 RX- 0183、 SP- 10 0030、 K-1115-A、 SP-600042, IPL-400からなる群より選ばれる少なくとも 1種の低分 子化合物、もしくはその塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、又はそれらのプロド ラッグである請求の範囲第 8項記載の剤。
[14] TNF a阻害物質が、ァダリムマブ、インフリキシマブ、 CroFab、 CNT0148,ァフェリモ マブ、 AME- 527、 Dom- 0100、 Dom- 0200、 Ab 19246、 CDP- 571、 CDP- 870、 CDP- 14
6、及び CytoFab力 なる群より選ばれる少なくとも 1種の抗体である請求の範囲第 8 項記載の剤。
[15] TNF a阻害物質が、 ME-101,及び CYT007_TNFQbからなる群より選ばれる少なくと も 1種の、 TNF o;に対するワクチンである請求の範囲第 8項記載の剤。
[16] TNF a阻害物質が、エタネルセブト、及び tgAAC-94からなる群より選ばれる少なくと も 1種の可溶性受容体である請求の範囲第 8項記載の剤。
[17] さらに、気管拡張薬、鎮咳薬、血管収縮薬、抗アレルギー薬、解熱鎮痛薬、抗生物 質、合成抗菌薬、および抗ウィルス薬力 選択される 1種以上を組み合わせてなる請 求の範囲第 1項記載の剤。
[18] ウィルス感染の予防および Zまたは感染進行予防剤である請求の範囲第 1項記載の 剤。
[19] TNF a阻害物質の 1回当たりの投与量が約 50 μ g〜約 5000mgである請求の範囲 第 1項記載の剤。
[20] TNF a阻害物質の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするウィルス抑制方 法。
[21] 哺乳動物におけるウィルス感染の予防および Zまたは感染進行予防方法である請 求の範囲第 20項記載の方法。
[22] 抗ウィルス剤を製造するための、 TNF a阻害物質の使用。
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