JP2008285452A - ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストおよび糖尿病治療薬を組み合わせてなる医薬 - Google Patents

Abstract

【課題】ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストと糖尿病治療薬とを組み合わせることにより、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストの単独投与より優れた効果を奏する薬剤を見出し、これらを組み合わせた新規な医薬を提供する。
【解決手段】ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストと糖尿病治療薬であるジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬とを組み合わせてなる医薬を投与すると、糖負荷後の血漿グルコース濃度を低く推移させ、糖負荷後のインスリン必要量を減少させることができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、２以上の薬剤を組み合わせてなる医薬に関するものであり、特にＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストおよび糖尿病治療薬を組み合わせてなる医薬に関するものである。

近年、脂肪細胞分化マーカー遺伝子の発現誘導にかかわる転写因子の研究において、核内受容体であるＰＰＡＲ（Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体）が注目されている。ＰＰＡＲは、さまざまな動物種からｃＤＮＡがクローニングされ、複数のアイソフォーム遺伝子が見出されており、哺乳類ではα、δ、γの３種類が知られている（非特許文献１〜４参照）。さらに、γ型は主に脂肪組織、免疫細胞、副腎、脾臓、小腸で、α型は主に脂肪組織、肝臓、網膜で発現し、δ型は組織特異性が見られず普遍的に発現していることが知られている（非特許文献５参照）。

ところで、ピオグリタゾン、トログリタゾン等のチアゾリジン誘導体は、インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に対する治療薬として知られており、糖尿病患者の高血糖を是正するために用いられる血糖降下薬である。また、高インスリン血症の是正または改善、耐糖能の改善、また血清脂質の低下に効果を示し、インスリン抵抗性改善薬としてきわめて有望であると考えられている化合物である。

これらのチアゾリジン誘導体はＰＰＡＲγを細胞内標的蛋白質の一つとしており、ＰＰＡＲγの転写活性を増大させることが判明している（非特許文献６〜９参照）。また、核内受容体ＰＰＡＲγは脂肪細胞分化に関わっており（非特許文献７および１０参照）、これを活性化できるチアゾリジン誘導体は脂肪細胞分化を促進することが知られている。これらのことからＰＰＡＲγアゴニストは血糖降下薬、脂質低下薬、糖尿病、肥満、シンドロームＸ、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、循環器系疾患、過食症等の予防および／または治療薬として有用であることが期待される。

また、フィブラート系化合物、例えば、クロフィブラートは脂質低下薬として知られているが、フィブラート系化合物の細胞内標的蛋白質の一つがＰＰＡＲα受容体であることが判明している（非特許文献１、１１および１２参照）。

これらのことから、フィブラート系化合物が活性化しうるＰＰＡＲαアゴニストは、脂質低下作用を有していると考えられ、高脂血症等の予防および／または治療薬として有用であることが期待される。

これ以外にも、ＰＰＡＲαが関与する生物活性として、特許文献１に抗肥満作用を有していることが報告されている。また、非特許文献１３にはＰＰＡＲα受容体の活性化によって高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロール上昇作用、そして、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロールや超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）コレステロール、さらにはトリグリセリドの低下作用を有していることが報告されている。非特許文献１４にはフィブラート系化合物の一つ、ベザフィブラートによって血中脂肪酸組成や高血圧の改善、インスリン抵抗性の改善が認められたと報告されている。従って、ＰＰＡＲαアゴニストは、脂質低下剤、高脂血症治療薬として有用であるばかりでなく、ＨＤＬコレステロール上昇作用、ＬＤＬコレステロールおよび／またはＶＬＤＬコレステロールの減少作用、そして動脈硬化進展抑制やその治療、また肥満抑制効果が期待され、血糖降下剤として糖尿病の治療や予防、高血圧の改善、シンドロームＸのリスクファクター軽減や虚血性心疾患の発症予防にも有望であると考えられる。

最近、ＰＰＡＲγアゴニスト作用とＰＰＡＲαアゴニスト作用との両方の作用を有する化合物（ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト）が見出され、γ作用による血糖降下作用とα作用による脂質低下作用を併せ持つ糖尿病治療薬の候補として注目されている。

本発明者らも、新規なＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストを見出し（特許文献２参照）、２型糖尿病治療薬として期待している。

糖尿病治療の現場においては、作用メカニズムの異なる２種以上の薬剤を組み合わせて適用することが知られている（特許文献３および４参照）。しかしながら、特許文献２に記載のＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストに関しては、他の糖尿病治療薬、なかでもジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬と併用することにより単独投与より優れた効果を奏することを実証した報告はない。
国際公開第９７／３６５７９号パンフレット 国際公開第２００２／５１８２０号パンフレット 国際公開第２００１／９７８０８号パンフレット 米国特許出願公開第２００６／０２７０７２２号明細書 Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，５１，１５７（１９９４） Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，４，２８１（１９９５） Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２２４，４３１（１９９６） Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．，６，１６３４（１９９２） Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．，１３７，３５４（１９９６） Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．，１３７，４１８９（１９９６） Ｃｅｌｌ．，８３，８０３（１９９５） Ｃｅｌｌ．，８３，８１３（１９９５） Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，１２９５３（１９９５） Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２，５６３７（１９９７） Ｎａｔｕｒｅ．，３４７，６４５（１９９０） Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，３２，５５９８（１９９３） Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，３９，１７（１９９８） Ｄｉａｂｅｔｅｓ．，４６，３４８（１９９７）

本発明は、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストと糖尿病治療薬とを組み合わせることにより、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストの単独投与より優れた効果を奏する薬剤を見出し、これらを組み合わせた新規な医薬を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストと糖尿病治療薬であるジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬との併用投与が、糖負荷後の血漿グルコース濃度を低く推移させ、糖負荷後のインスリン必要量を減少させることを見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明に係る医薬は、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストと糖尿病治療薬とを組み合わせてなることを特徴としている。

本発明に係る医薬において、糖尿病治療薬が、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、スルホニル尿素系血糖低下薬、ビグアナイド系製剤、α−グルコシダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、ＰＰＡＲアゴニスト、β３アドレナリン受容体作動薬、アルドース還元酵素阻害薬、ＧＬＰ−１類縁体およびＳＧＬＴ阻害薬からなる群より選択される１種以上であることが好ましい。

また、本発明に係る医薬において、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストが下記一般式（Ｉ）

（式中、Ｘは（１）結合手、または（２）Ｃ１〜４アルキレン基を表わし、Ｙは（１）−Ｏ−基、または（２）−Ｓ−基を表わし、ＺはＣ１〜４アルキレン基を表わし、Ａは（１）−Ｏ−基、または（２）−Ｓ−基を表わし、Ｒ^１は（１）ＣＯＯＲ^５基、（２）ＣＯＮＨ_２基、（３）ＣＯＮＨＯＨ基、（４）ＣＨ_２ＯＨ基、（５）ＣＨＯ基、（６）１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、または（７）３，５−ジオキソイソオキサゾリン−４−イル基を表わし、Ｒ^５は（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜８アルキル基を表わし、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル基、（３）Ｃ１〜８アルコキシ基、または（４）フェニル基で置換されたＣ１〜８アルコキシ基を表わし、Ｒ^４は（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜８アルキル基を表わし、ＤはＤ^１、Ｄ^２、またはＤ^３を表わし、Ｄ^１は下記式（ＩＩ）

を表わし、ｒｉｎｇ１は一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１０の単環または二環式炭素環アリールを表わし、Ｄ^２は下記式（ＩＩＩ）

を表わし、ｒｉｎｇ２は酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールを表わし、Ｄ^３はＣ１〜８アルキル基を表わし、Ｒ^６は（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル基、（３）ニトロ基、（４）ＮＲ^７Ｒ^８基、（５）ハロゲン原子、（６）Ｃ１〜８アルコキシ基、（７）Ｃ１〜８アルキルチオ基、（８）ＣＦ_３基、（９）ＣＦ_３Ｏ基、（１０）一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１０の単環または二環式炭素環アリール、または（１１）酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールを表わし、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜８アルキル基を表わし、ｍは１〜３を表わす。）で示されるジヒドロナフタレン誘導体化合物、またはそれらの塩であることが好ましい。なかでも、一般式（Ｉ）で示される化合物が、３−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸であることが特に好ましい。

本発明に係る医薬は、３−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸とジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬とを組み合わせてなることが好ましい。

また、本発明に係る医薬において、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬が（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルピロリジン−３−カルボキサミド ４−メチルベンゼンスルホン酸塩であることが特に好ましい。

本発明に係る医薬は、血糖降下剤として使用されることが好ましい。

本発明に係る医薬は、耐糖能の改善剤として使用されることが好ましい。

本発明に係る医薬は、インスリン抵抗性の改善剤として使用されることが好ましい。

本発明に係る医薬は、糖尿病の予防および／または治療剤として使用されることが好ましい。

本発明のＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストと糖尿病治療薬とを組み合わせてなる医薬を用いれば、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストを単独で用いた場合の効果（例えば、血糖降下作用、耐糖能改善作用、インスリン抵抗性改善作用等）よりも、優れた効果を得ることができるため、糖尿病の予防および／または治療剤としてより有用である。

本明細書において「ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト」は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγの両方を活性化し得る化合物を意味する。

また、本明細書において「糖尿病治療薬」は、一般的に用いられているか、または現在開発中である糖尿病治療用薬剤の総称である。

本発明で用いられるＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストとしては、例えば、国際公開第１９９９／４６２３２号パンフレット記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、国際公開第２０００／１２４９１号パンフレット記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、国際公開第２０００／２３４４２号パンフレット記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、国際公開第２００２／５１８２０号パンフレット記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、国際公開第２００２／１０２７８０号パンフレット記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、国際公開第２００３／４２１９４号パンフレット記載の一般式（Ｉ）で示される化合物等が挙げられる。なかでも、国際公開第２００２／５１８２０号パンフレット記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、および国際公開第２００３／４２１９４号パンフレット記載の一般式（Ｉ）で示される化合物が好ましい。

より好ましくは、下記一般式（Ｉ）

（式中、Ｘは（１）結合手、または（２）Ｃ１〜４アルキレン基を表わし、Ｙは（１）−Ｏ−基、または（２）−Ｓ−基を表わし、ＺはＣ１〜４アルキレン基を表わし、Ａは（１）−Ｏ−基、または（２）−Ｓ−基を表わし、Ｒ^１は（１）ＣＯＯＲ^５基、（２）ＣＯＮＨ_２基、（３）ＣＯＮＨＯＨ基、（４）ＣＨ_２ＯＨ基、（５）ＣＨＯ基、（６）１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、または（７）３，５−ジオキソイソオキサゾリン−４−イル基を表わし、Ｒ^５は（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜８アルキル基を表わし、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル基、（３）Ｃ１〜８アルコキシ基、または（４）フェニル基で置換されたＣ１〜８アルコキシ基を表わし、Ｒ^４は（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜８アルキル基を表わし、ＤはＤ^１、Ｄ^２、またはＤ^３を表わし、Ｄ^１は下記式（ＩＩ）

を表わし、ｒｉｎｇ１は一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１０の単環または二環式炭素環アリールを表わし、Ｄ^２は下記式（ＩＩＩ）

を表わし、ｒｉｎｇ２は酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールを表わし、Ｄ^３はＣ１〜８アルキル基を表わし、Ｒ^６は（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル基、（３）ニトロ基、（４）ＮＲ^７Ｒ^８基、（５）ハロゲン原子、（６）Ｃ１〜８アルコキシ基、（７）Ｃ１〜８アルキルチオ基、（８）ＣＦ_３基、（９）ＣＦ_３Ｏ基、（１０）一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１０の単環または二環式炭素環アリール、または（１１）酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールを表わし、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜８アルキル基を表わし、ｍは１〜３を表わす。）で示されるジヒドロナフタレン誘導体化合物（国際公開第２００２／５１８２０号パンフレット記載の一般式（Ｉ）で示される化合物）、またはそれらの塩である。

上記一般式（Ｉ）において、Ｃ１〜８アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基およびそれらの異性体である。

上記一般式（Ｉ）において、Ｃ１〜４アルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基およびこれらの異性体である。

上記一般式（Ｉ）において、Ｃ１〜８アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基およびそれらの異性体である。

上記一般式（Ｉ）において、Ｃ１〜８アルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、ヘプチルチオ基、オクチルチオ基およびそれらの異性体である。

上記一般式（Ｉ）において、ハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子を意味する。

上記一般式（Ｉ）において、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基とは、

を意味する。

上記一般式（Ｉ）において、３，５−ジオキソイソオキサゾリジン−４−イル基とは、

を意味する。

上記一般式（Ｉ）において、ｒｉｎｇ１およびＲ^６によって表わされる、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１０の単環または二環式炭素環アリールとしては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、パーヒドロペンタレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン等が挙げられる。

上記一般式（Ｉ）において、ｒｉｎｇ２およびＲ^６によって表わされる、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールのうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールとしては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チイン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール等が挙げられる。

また、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールとしては、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチイン（ジヒドロチオピラン）、テトラヒドロチイン（テトラヒドロチオピラン）、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンズオキサチアン、ジヒドロベンズオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン等が挙げられる。

上記一般式（Ｉ）で示されるジヒドロナフタレン誘導体化合物の塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。

上記一般式（Ｉ）で示されるジヒドロナフタレン誘導体化合物のうち、特に好ましい化合物として、３−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸（国際公開第２００２／５１８２０号の実施例２記載の化合物）が挙げられる。

本発明でＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストと組み合わせて用いられる糖尿病治療薬としては、糖尿病治療に使用可能であるものであれば特に限定されないが、例えば、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬（以下、「ＤＰＰ４阻害薬」と略記する。）、スルホニル尿素系血糖低下薬、ビグアナイド系製剤、α−グルコシダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、ＰＰＡＲアゴニスト、β３アドレナリン受容体作動薬、アルドース還元酵素阻害薬、ＧＬＰ−１類縁体、ＳＧＬＴ阻害薬等が挙げられる。

ＤＰＰ４阻害薬としては、例えば、ビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、Ｐ−３２／９８、Ｐ−９３／０１、ＴＳ−０２１、８１５５４１、８２５９６４、デナグリプチン（ｄｅｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、ＴＡ−６６６６、ＭＫ−０４３１／ＯＮＯ−５４３５、ＳＹＲ−３２２、ＳＫ−０４２、サクサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、ＫＲＰ−１０４等が挙げられる。

スルホニル尿素系血糖低下薬としては、例えば、アセトヘキサミド（ａｃｅｔｏｈｅｘａｍｉｄｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリクロピラミド（ｇｌｙｃｌｏｐｙｒａｍｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）等が挙げられる。

ビグアナイド系製剤としては、例えば、塩酸ブフォルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸メトフォルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）等が挙げられる。

α−グルコシダーゼ阻害薬としては、例えば、アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）等が挙げられる。

速効型インスリン分泌促進薬としては、例えば、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）等が挙げられる。

インスリン製剤としては、例えば、インスリン・デテミール（ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｔｅｍｉｒ）、インスリン・アスパルト（ｉｎｓｕｌｉｎ ａｓｐａｒｔ）、インスリン・グラルジン（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌａｒｇｉｎｅ）、インスリン・グルリジン（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌｕｌｙｓｉｎｅ）、インスリン・リスプロ（ｉｎｓｕｌｉｎ ｌｙｓｐｒｏ）、インスリン(遺伝子組換え)（商品名；イスヒューマン）、吸入インスリン、経皮インスリン等が挙げられる。

ＰＰＡＲアゴニストとしては、例えば、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、リボグリタゾン（ｒｉｂｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ−２６２５７０、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＢＭＳ−２９８５８５、ＡＺ−２４２、ＬＹ−６１９８１８、Ｒ−４８３等が挙げられる。

β３アドレナリン受容体作動薬としては、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−２１０２８５、ＣＰ−３３１６７９、ＫＵＬ−１２４８、ＬＹ−３６２８８４、Ｌ−７５０３３５、ＣＰ−３３１６４８等が揚げられる。

アルドース還元酵素阻害薬としては、例えば、エパルレスタット（ｅｐａｌｒｅｓｔａｔ）、フィダレスタット（ｆｉｄａｒｅｓｔａｔ）、ゼナレスタット（ｚｅｎａｒｅｓｔａｔ）、ゾポルレスタット（ｚｏｐｏｌｒｅｓｔａｔ）、トルレスタット（ｔｏｌｒｅｓｔａｔ）、ＡＳ−３２０１、ＳＧ−２１０、ソルビニール（ｓｏｒｂｉｎｉｌ）、リサレスタット（ｒｉｓａｒｅｓｔａｔ）、ポナルレスタット（ｐｏｎａｌｒｅｓｔａｔ）、ミナルレスタット（ｍｉｎａｌｒｅｓｔａｔ）、イミレスタット（ｉｍｉｒｅｓｔａｔ）等が挙げられる。

ＧＬＰ−１類縁体としては、例えば、インスリノトロピン（ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｎ）、リラグルチド（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）、ＣＪＣ−１１３１、ＧＬＰ−１、Ｒ−１５８３、ＬＹ−３０７１６１、ｒＧＬＰ−１等が挙げられる。

ＳＧＬＴ阻害薬としては、例えば、Ｔ−１０９５、ＫＧＴ−１２５１、ＫＧＴ−１６８１、ＡＶＥ−２２６８、ＹＭ−５４３、ダパグリフロジン（ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）等が挙げられる。

本発明において、任意の２種以上の糖尿病治療薬を、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストと組み合わせて使用してもよい。

本発明で用いられる糖尿病治療薬としては、ＤＰＰ４阻害薬が好ましい。本発明において好ましく用いられるＤＰＰ４阻害薬としては、国際公開第２００４／０１６５８７号パンフレット記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、国際公開第２００５／０７３１８６号パンフレット記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、国際公開第２００６／０７３１６７号パンフレット記載の一般式（Ｉ）で示される化合物等が挙げられる。より好ましくは、国際公開第２００５／０７３１８６号パンフレット記載の一般式（Ｉ）で示される化合物であり、なかでも（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルピロリジン−３−カルボキサミド ４−メチルベンゼンスルホン酸塩が特に好ましい。

本発明のＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストと糖尿病治療薬とを組み合わせてなる医薬は、これらを別々の製剤で投与する形態（併用剤）、または、一つの製剤中に両成分を配合した製剤で投与する形態（配合剤）のいずれであってもよい。併用剤として投与する場合、それぞれの製剤の投与時期は限定されず、同時に投与してもよく、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合は、どちらを先に投与しても構わない。また、併用剤の投与方法は同じでもよく、異なっていてもよい。従って、それぞれの製剤の剤形は異なっていてもよく、各剤形としては通常医薬として用いられる剤形が適宜選択される。また、併用剤として実施する場合には、キットの形態とすることができる。本発明において、キットは、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストを含む第１剤形および糖尿病治療薬を含む第２剤形の、２種類の薬剤を包含するものであればよい。

ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストは、その副作用低減のために、上述の糖尿病治療薬以外の薬剤と併用してもよい。ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストの副作用を低減するための併用薬としては、例えば、脂質代謝改善薬、利尿薬、高血圧治療薬等を挙げることができる。

脂質代謝改善薬としては、例えば、ＭＴＰ（Ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、スクアレンシンセターゼ阻害薬、フィブラート系薬剤（フィブリン酸誘導体）、ＡＣＡＴ（アシルＣｏＡ：コレステロール Ο−アシルトランスフェラーゼ）阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、胆汁酸吸収阻害薬、回腸Ｎａ^＋／胆汁酸共輸送体（ｉｌｅａｌ Ｎａ^＋／ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ；ＩＢＡＴ）阻害薬、ＬＤＬ受容体活性化薬・発現増強薬、膵リパーゼ阻害薬、プロブコール製剤、ニコチン酸製剤、コレステロールエステル転送蛋白（ＣＥＴＰ）阻害薬、その他の抗高コレステロール血症治療薬等が挙げられる。

ここで、ＭＴＰ阻害薬としては、例えば、ＢＭＳ−２０１０３８、ＢＭＳ−２１２１２２、ＢＭＳ−２００１５０、ＧＷ−３２８７１３、Ｒ−１０３７５７等が挙げられる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬としては、例えば、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、ピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）等が挙げられる。スクアレンシンセターゼ阻害薬としては、例えば、ＴＡＫ−４７５等が挙げられる。フィブラート系薬剤としては、例えば、ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、クロフィブラート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、ベザフィブラート（ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）、フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、クリノフィブラート（ｃｌｉｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、シンフィブラート（ｓｉｍｆｉｂｒａｔｅ）等が挙げられる。ＡＣＡＴ阻害薬としては、例えば、Ｆ−１２５１１、Ｆ−１３９４、ＣＩ−１０１１、メリナミド（ｍｅｌｉｎａｍｉｄｅ）等が挙げられる。コレステロール吸収阻害薬としては、例えば、エゼチマイブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）、ソイステロール（ｓｏｙｓｔｅｒｏｌ）等が挙げられる。胆汁酸吸収阻害薬として、例えば、コレスチラミン（ｃｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレセベラム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌａｍ）、コレスチミド（ｃｏｌｅｓｔｉｍｉｄｅ）等が挙げられる。ＬＤＬ受容体活性化薬・発現増強薬としては、例えば、ＭＤ−７００、ＬＹ２９５４２７等が挙げられる。膵リパーゼ阻害薬としては、例えば、オーリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）等が挙げられる。ＣＥＴＰ阻害薬としては、例えば、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）、ＪＴＴ−７０５等が挙げられる。

利尿薬としては、例えば、キサンチン誘導体、スルホンアミド系利尿薬、サイアザイド系利尿薬、ループ利尿薬、カリウム保持性利尿薬、心房性ナトリウム利尿ペプチド等が挙げられる。

ここで、キサンチン誘導体としては、例えば、テオブロミン（ｔｈｅｏｂｒｏｍｉｎｅ）、テオフィリンエチレンジアミン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ）、コリンテオフィリン等が挙げられる。スルホンアミド系利尿薬としては、例えば、アセタゾラミド等が挙げられる。サイアザイド系利尿薬としては、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キネサゾン、メトラゾン等が挙げられる。ループ利尿薬としては、例えば、フロセミド、アゾセミド、トラセミド等が挙げられる。カリウム保持性利尿薬としては、例えば、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミロリド等が挙げられる。心房性ナトリウム利尿ペプチドとしては、例えば、カルペリチド等が挙げられる。

高血圧治療薬としては、例えば、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、冠血管拡張薬、血管拡張薬、硝酸薬（亜硝酸薬）、抗不整脈薬、ナトリウムチャネル抑制薬、プロトンポンプ阻害薬等が挙げられる。

ここで、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬としては、例えば、ロサルタン（カリウム）、カンデサルタン（シレキセチル）、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン（メドキソミル）、テルミサルタン等が挙げられる。アンギオテンシン変換酵素阻害薬としては、例えば、アラセプリル、塩酸イミダプリル、塩酸キナプリル、塩酸テモカプリル、塩酸デラプリル、塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、トランドラプリル、ペリンドプリル エルブミン、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル等が挙げられる。カルシウム拮抗薬としては、例えば、ニフェジピン、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸ベプリジル、ベシル酸アムロジピン、塩酸ロメリジン、塩酸エホニジピン等が挙げられる。冠血管拡張薬としては、例えば、塩酸トリメタジジン、ジピリダモール、塩酸エタフェノン、塩酸ジラゼプ等が挙げられる。血管拡張薬としては、例えば、塩酸ジルチアゼム、塩酸トリメタジジン、ジピリダモール、塩酸エタノフェン、塩酸ジラゼプ、トラピジル、ニコランジル、アルプロスタジルアルファデクス、リマプロストアルファデクス等が挙げられる。硝酸薬（亜硝酸薬）としては、例えば、亜硝酸アミル、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド等が挙げられる。抗不整脈薬としては、例えば、塩酸アプリンジン、塩酸アミオダロン、塩酸ピルジカイニド、塩酸ピルメノール、塩酸プロカインアミド、塩酸プロバフェノン、塩酸メキシレチン、酢酸フレカイニド、硫酸キニジン等が挙げられる。ナトリウムチャネル抑制薬としては、例えば、塩酸ピルジカイニド、塩酸ピルメノール、塩酸プロカインアミド、塩酸プロパフェノン、酢酸フレカイニド、塩酸メキシレチン、塩酸リドカイン等が挙げられる。プロトンポンプ阻害薬としては、例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール等が挙げられる。

ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストの副作用を低減するための上記併用薬の使用形態は、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストとの２剤併用に限定されず、本発明のＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストと糖尿病治療薬とを組み合わせてなる医薬に、さらに併用することができる。

本発明のＰＡＲα／γデュアルアゴニストと糖尿病治療薬とを組み合わせてなる医薬は、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与されるが、治療に際して最も効果的な投与経路を選択することが望ましい。

投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。

本発明の医薬を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等の剤形が用いられる。

経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質は、そのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも使用される。

経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。

非経口投与のための注射剤は、溶液、懸濁液、乳濁液、および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造される。

軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

噴霧剤、吸入剤、スプレー剤および点鼻剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と、等張性を与えるような緩衝剤として、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。また、エアゾル剤としても構わない。点鼻剤を投与する際には、通常、専用の点鼻器あるいは噴霧器が用いられ、薬剤を含有した溶液または薬剤を含有した粉末が定量的に鼻腔内にスプレー（噴霧）投与される。

非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて製造される。点眼剤の溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等）等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）などを必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤が含まれる。吸入用液剤は用時に水もしくは他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。

非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のための腟坐剤等が含まれる。

本発明のＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストの毒性は十分に低いものであり、十分安全であると判断できる。

本発明のＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストと糖尿病治療薬とを組み合わせてなる医薬は、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストを単独で用いた場合に得られる効果（例えば、血糖降下作用、耐糖能改善作用、インスリン抵抗性改善作用等）より、高い効果を得ることができる。

本明細書において、「血糖降下作用」は、糖負荷後の血漿グルコース濃度（血糖値）を低く維持する作用を意味する。また、「血糖降下剤」とは、「血糖降下作用」を有する薬剤を意味する。

本明細書において、「耐糖能改善作用」は、低下した糖代謝能力（耐糖能）を改善し、糖負荷後の血糖値を速やかに低下させる作用を意味する。また、「耐糖能改善剤」とは、「耐糖能改善作用」を有する薬剤を意味する。

本明細書において、「インスリン抵抗性改善作用」は、インスリンに対する感受性が低下した状態、および／またはインスリンの作用が発現しにくい状態（インスリン抵抗性）を改善し、糖負荷後のインスリン必要量を減少させる作用を意味する。また、「インスリン抵抗性改善剤」とは、「インスリン抵抗性改善作用」を有する薬剤を意味する。

本発明のＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストと糖尿病治療薬とを組み合わせてなる医薬は、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストの適用対象とされる疾患、例えば、糖尿病（１型糖尿病、２型糖尿病等）、脂質異常症（高トリグリセライド血症、高ＬＤＬ血症、低ＨＤＬ血症等）、糖尿病性合併症（神経障害、腎症、網膜症、白内障等）、耐糖能不全（ＩＧＴ）、肥満、骨粗鬆症、悪液質、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、妊娠糖尿病、腎臓疾患、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、内臓肥満症候群などに関して、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストを単独で用いた場合に得られる予防および／または治療効果より、優れた予防および／または治療効果を得ることができる。

これらの疾患のなかでも、本発明に係る医薬は前記した効果（例えば、血糖降下作用、耐糖能改善作用、インスリン抵抗性改善作用等）を有するため、特に、糖尿病、耐糖能不全等に関して、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストまたは糖尿病治療薬を単独で用いた場合に得られる予防および／または治療効果より、高い予防および／または治療効果を得ることができる。

以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

〔１：ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストおよびＤＰＰ４阻害剤の併用による耐糖能改善作用〕
ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストとして、３−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸（以下、「化合物Ａ」と略記する。）を用いた。化合物Ａは、国際公開第２００２／５１８２０号パンフレットの実施例２記載の方法に準じて製造した。

ＤＰＰ４阻害剤として、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルピロリジン−３−カルボキサミド ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（以下、「化合物Ｂ」と略記する。）を用いた。化合物Ｂは、国際公開第２００５／０７３１８６号パンフレットの実施例１６記載の方法に準じて製造した。

Ｚｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラット（系統名Ｃｒｌｊ：ＺＵＣ−Ｌｅｐｒ^ｆａ）を９週齢で購入後、個別ケージにて７日間の予備飼育を行った。予備飼育期間中は、固形飼料および上水道水を自動給水装置から自由摂取させた。この間、一般状態観察を実施し、特に異常の認められなかった１０週齢の動物を試験に供した。実験開始日の午前中に体重測定を行い、尾静脈からマイクロキャピラリーを用いて採血後、ＨｂＡ_１ｃ、血漿グルコース濃度および血漿インスリン濃度を測定し、これらを指標にして層別無作為化法により以下の４群（８匹／群）に群分けした。群分け翌日以降、毎日午前中に体重を測定し、この体重に基づいて、化合物Ａは１ｍｇ／ｋｇの用量で、化合物Ｂは０．１ｍｇ／ｋｇの用量で、それぞれ１日１回、経口ゾンデを用いて１５日間連続強制経口投与した。なお、対照群には媒体である０．５％メチルセルロース溶液を投与した。
Ａ群：媒体投与群（対照群）
Ｂ群：化合物Ａ単独投与群
Ｃ群：化合物Ｂ単独投与群
Ｄ群：化合物Ａおよび化合物Ｂの併用投与群

１５日間の反復投与終了後、１５日目に経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を実施し、耐糖能改善作用を評価した。具体的には、ＯＧＴＴ実施の前日より絶食とし，実施当日グルコース溶液（２ｇ／５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与した。負荷前ならびに負荷後１５、３０、６０および１２０分に尾静脈からマイクロキャピラリーを用いて採血し、市販のキットを用いて血漿グルコース濃度および血漿インスリン濃度を測定した。

血漿グルコース濃度の測定結果を表１に、血漿インスリン濃度の測定結果を表２に、それぞれ示した。表１から明らかなように、化合物Ａおよび化合物Ｂの併用は糖負荷後の血漿グルコース濃度を低く推移させ、化合物Ａ単独投与および化合物Ｂ単独投与の効果よりもＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラットの耐糖能を強く改善した。また、表１および表２から明らかなように、化合物Ａおよび化合物Ｂの併用は糖負荷後のインスリン必要量を減少させ、インスリン作用が効率よく発揮されることが示唆された。

〔製剤例１〕
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００００錠を得た。
・３−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・・・・・５００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ・・・・・・２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ・・・・・・１０ｇ
・微結晶セルロース ・・・・・４７０ｇ

〔製剤例２〕
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍＬずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００００本を得た。
・３−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・・・・２００ｇ
・マンニトール ・・・・・２ｋｇ
・蒸留水 ・・・・・５０Ｌ

〔製剤例３〕
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００００錠を得た。
・（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルピロリジン−３−カルボキサミド ４−メチルベンゼンスルホン酸塩 ・・・・・５００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ・・・・・・２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ・・・・・・１０ｇ
・微結晶セルロース ・・・・・４７０ｇ

〔製剤例４〕
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍＬずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００００本を得た。
・（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルピロリジン−３−カルボキサミド ４−メチルベンゼンスルホン酸塩 ・・・・・・・２００ｇ
・マンニトール ・・・・・・・・２ｋｇ
・蒸留水 ・・・・・・・・５０Ｌ

なお、発明を実施するための最良の形態の項においてなした具体的な実施態様および実施例は、あくまでも、本発明の技術内容を明らかにするものであって、そのような具体例にのみ限定して狭義に解釈されるべきものではなく、当業者は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲内で変更して実施することができる。

また、本明細書中に記載された学術文献および特許文献の全てが、本明細書中において参考として援用される。

本発明のＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストと糖尿病治療薬とを組み合わせてなる医薬を用いれば、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストを単独で用いた場合の効果（例えば、血糖降下作用、耐糖能改善作用、インスリン抵抗性改善作用等）よりも、優れた効果を得ることができるため、糖尿病の予防および／または治療剤としてより有用である。

Claims (10)

1. ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストと糖尿病治療薬とを組み合わせてなる医薬。
2. 糖尿病治療薬が、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、スルホニル尿素系血糖低下薬、ビグアナイド系製剤、α−グルコシダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、ＰＰＡＲアゴニスト、β３アドレナリン受容体作動薬、アルドース還元酵素阻害薬、ＧＬＰ−１類縁体およびＳＧＬＴ阻害薬からなる群より選択される１種以上である請求項１に記載の医薬。
3. ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストが下記一般式（Ｉ）
   

   

   （式中、Ｘは（１）結合手、または（２）Ｃ１〜４アルキレン基を表わし、Ｙは（１）−Ｏ−基、または（２）−Ｓ−基を表わし、ＺはＣ１〜４アルキレン基を表わし、Ａは（１）−Ｏ−基、または（２）−Ｓ−基を表わし、Ｒ^１は（１）ＣＯＯＲ^５基、（２）ＣＯＮＨ_２基、（３）ＣＯＮＨＯＨ基、（４）ＣＨ_２ＯＨ基、（５）ＣＨＯ基、（６）１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、または（７）３，５−ジオキソイソオキサゾリン−４−イル基を表わし、Ｒ^５は（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜８アルキル基を表わし、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル基、（３）Ｃ１〜８アルコキシ基、または（４）フェニル基で置換されたＣ１〜８アルコキシ基を表わし、
   Ｒ^４は（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜８アルキル基を表わし、ＤはＤ^１、Ｄ^２、またはＤ^３を表わし、Ｄ^１は下記式（ＩＩ）
   

   

   を表わし、ｒｉｎｇ１は一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１０の単環または二環式炭素環アリールを表わし、Ｄ^２は下記式（ＩＩＩ）
   

   

   を表わし、ｒｉｎｇ２は酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールを表わし、Ｄ^３はＣ１〜８アルキル基を表わし、Ｒ^６は（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル基、（３）ニトロ基、（４）ＮＲ^７Ｒ^８基、（５）ハロゲン原子、（６）Ｃ１〜８アルコキシ基、（７）Ｃ１〜８アルキルチオ基、（８）ＣＦ_３基、（９）ＣＦ_３Ｏ基、（１０）一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１０の単環または二環式炭素環アリール、または（１１）酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールを表わし、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜８アルキル基を表わし、ｍは１〜３を表わす。）で示されるジヒドロナフタレン誘導体化合物、またはそれらの塩である請求項１に記載の医薬。
4. 一般式（Ｉ）で示される化合物が、３−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸である請求項３に記載の医薬。
5. ３−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸とジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬とを組み合わせてなる請求項４に記載の医薬。
6. ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬が（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルピロリジン−３−カルボキサミド ４−メチルベンゼンスルホン酸塩である請求項５に記載の医薬。
7. 血糖降下剤である請求項１乃至６のいずれか１つに記載の医薬。
8. 耐糖能の改善剤である請求項１乃至６のいずれか１つに記載の医薬。
9. インスリン抵抗性の改善剤である請求項１乃至６のいずれか１つに記載の医薬。
10. 糖尿病の予防および／または治療剤である請求項１乃至６のいずれか１つに記載の医薬。