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JP6569661B2 - 選択的ｅｐ２アゴニスト活性を有する化合物 - Google Patents

選択的ｅｐ２アゴニスト活性を有する化合物 Download PDF

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JP6569661B2 JP2016505284A JP2016505284A JP6569661B2 JP 6569661 B2 JP6569661 B2 JP 6569661B2 JP 2016505284 A JP2016505284 A JP 2016505284A JP 2016505284 A JP2016505284 A JP 2016505284A JP 6569661 B2 JP6569661 B2 JP 6569661B2
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Description

本発明は、以下の一般式（Ｉ）：
Figure 0006569661
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある。）に関する。
プロスタグランジンＥ２（以下、ＰＧＥ２と略記する。）は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物として知られており、細胞保護作用、子宮収縮作用、発痛作用、消化管の蠕動運動促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用などを有していることが知られている。
ＰＧＥ２受容体には、それぞれ役割の異なった４つのサブタイプが存在し、それぞれ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４と呼ばれている。ＰＧＥ２は、その生理活性が多岐にわたるため、それ自体を医薬品として使用すると、目的とする作用以外にも、望ましくない別の作用が発現してしまう問題を有している。そこで、それぞれのサブタイプが有する生理機能や発現部位を調べ、そのサブタイプのみに有効な化合物、いわゆるサブタイプ選択的なアゴニストを得ることによって、この問題を克服しようとする試みが続けられている。
例えば、ＥＰ２受容体は、ＴＮＦ−α産生抑制、ＩＬ−１０産生増強に関与していると考えられているため、選択的ＥＰ２アゴニストは、例えば、免疫疾患、アレルギー性疾患、神経細胞死、月経困難症、早産、流産、禿頭症、眼疾患、勃起不全、関節炎、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患、肝傷害、急性肝炎、肝硬変、ショック、腎炎、腎不全、循環器系疾患、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、骨疾患、軟骨損傷などの予防および／または治療に有用であると考えられている。
一方で、本発明化合物と構造が類似する化合物としては、例えば、国際公開第２０１１／０１３６５１号パンフレット（特許文献１）や国際公開第２０１２／１０２３５５号パンフレット（特許文献２）に選択的ＦＰアゴニストが、例えば、特開昭６１−２１８５８８号（特許文献３）や特開昭５５−８９２６１号（特許文献４）にプロスタサイクリン誘導体が、それぞれ開示されている。
しかしながら、これらの先行技術文献には、選択的ＥＰ２アゴニストに関する記載も示唆も一切ない。
国際公開第２０１１／０１３６５１号パンフレット 国際公開第２０１２／１０２３５５号パンフレット 特開昭６１−２１８５８８号公報 特開昭５５−８９２６１号公報
本発明の課題は、安全性に優れた選択的ＥＰ２アゴニストを提供することにある。
本発明者らは鋭意検討した結果、後述の一般式（Ｉ）で示される化合物が前記の課題を解決するものであることを見出し、さらに検討を加えることにより本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
１．一般式（Ｉ）：
Figure 0006569661
（式中、ｒｉｎｇ１は、５または６員単環式芳香環を表わし、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＲ１２、−ＣＨ２ＮＲ１３Ｒ１４または−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４を表わし、
ｐは０または１〜４の整数を表わし、
ｑは０または１〜４の整数を表わし、
ｒは１〜４の整数を表わし、
ｓは１〜４の整数を表わし、
Ｒ１１は、Ｃ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ１２は、Ｃ１〜４アルキル基またはＣ１〜４アシル基を表わし、
Ｒ１３は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アシル基、またはＲ１５Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル基を表わし、
またはＲ１３とＲ１４は結合する窒素原子と一緒になって飽和の５〜８員環状アミンを表わし、
Ｒ１５は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＮＨ−を表わし、
Ｒ２は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ３は、水素原子または−ＯＲ３１を表わし、
Ｒ３１は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ１〜４アシル基を表わし、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、＝ＣＨ−、または−ＮＨ−を表わし、
ｒｉｎｇ２は、３〜１５員環状基を表わし、
Ｒ４は、（１）Ｃ１〜８アルキル基、（２）Ｃ２〜８アルケニル基、（３）Ｃ２〜８アルキニル基、（４）Ｃ３〜８シクロアルキル基、（５）Ｃ１〜８アルコキシ基、（６）Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ基、（７）Ｃ１〜８アシル基、（８）Ｃ１〜８アシルオキシ基、（９）Ｃ１〜８アルキルチオ基、（１０）Ｃ３〜８シクロアルキルチオ基、（１１）Ｃ１〜８アルキルスルフィニル基、（１２）Ｃ３〜８シクロアルキルスルフィニル基、（１３）Ｃ１〜８アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ３〜８シクロアルキルスルホニル基、（１５）Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、（１６）５または６員環状基、（１７）（５または６員環状基）−Ｃ１〜４アルキル基、（１８）（５または６員環状基）−Ｃ１〜４アルコキシ基、（１９）（５または６員環状基）−Ｃ１〜４アシル基、（２０）ハロゲン原子、（２１）ヒドロキシ基、（２２）ニトロ基、（２３）シアノ基、（２４）−ＮＲ１６Ｒ１７、（２５）−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９ 、または（２６）−ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１を表わし、
Ｒ１６またはＲ１７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アシル基、またはＣ１〜８アルキルスルホニル基を表わし、
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０ 、またはＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表わし、
ｎは０または１〜５の整数を表わし、ｎが２以上の時は、複数のＲ４は同じでも異なっていてもよく、
ここで、Ｒ４のうち（１）〜（１９）の基は、１〜３個のＲ５で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アシル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ＯＨ、−ＮＲ２２Ｒ２３ 、またはハロゲン原子を表わし、Ｒ５が複数個置換する場合は、それぞれのＲ５は同じでも異なっていてもよく、
Ｒ２２またはＲ２３は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Figure 0006569661
は単結合または二重結合を表わし、
Figure 0006569661
は、α−配置、β−配置、またはそれらの任意の割合の混合物であることを表わす。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
２．Ｅが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である前記１記載の化合物、
３．ｒｉｎｇ１が、５員の単環式芳香族複素環である前記１記載の化合物、
４．Ｘが、−Ｏ−または−Ｓ−である前記１記載の化合物、
５．一般式（Ｉ−１）：
Figure 0006569661
（式中、ｒｉｎｇ１−１は、５員の単環式芳香族複素環を表わし、Ｅ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−を表わし、ｒｉｎｇ２−１は、ベンゼン環またはベンゼン環でＥ１と結合する８〜１５員ベンゼン縮合環を表わし、その他の記号は請求項１に記載の意味と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
６．ｒｉｎｇ１−１が、オキサゾール、チアゾール、フラン、またはチオフェンである前記５記載の化合物、
７．一般式（Ｉ）または一般式（Ｉ−１）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有する医薬組成物、
８．一般式（Ｉ）または一般式（Ｉ−１）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有するＥＰ２受容体に関連した疾患の治療および／または予防剤、
９．ＥＰ２受容体に関連した疾患の治療および／または予防剤を製造するための一般式（Ｉ）または一般式（Ｉ−１）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用、
１０．ＥＰ２受容体に関連した疾患の治療および／または予防剤を製造するための一般式（Ｉ）または一般式（Ｉ−１）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
１１．ＥＰ２受容体に関連した疾患の治療および／または予防に使用するための一般式（Ｉ）または一般式（Ｉ−１）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
１２．ＥＰ２受容体に関連した疾患の治療および／または予防するための一般式（Ｉ）または一般式（Ｉ−１）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および
１３．一般式（Ｉ）または一般式（Ｉ−１）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするＥＰ２受容体に関連した疾患の治療および／または予防方法、
などに関する。
本発明化合物は、選択的ＥＰ２アゴニスト活性を有するため、ＥＰ２受容体に関連した疾患、例えば、免疫疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応など）、アレルギー性疾患（例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、食物アレルギーなど）、神経細胞死、月経困難症、早産、流産、禿頭症、眼疾患（例えば、緑内障、高眼圧症、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜および視神経張力上昇、近視、遠視、乱視、ドライアイ、網膜剥離、白内障、眼圧上昇など）、勃起不全、関節炎、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患、肝傷害、急性肝炎、肝硬変、ショック、腎炎（例えば、急性腎炎、慢性腎炎など）、腎不全、循環器系疾患（例えば、高血圧、心筋虚血、慢性動脈閉塞症、振動病など）、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、骨疾患（例えば、骨折、再骨折、難治性骨折、骨癒合不全、偽関節、骨軟化症、骨ページェット症、硬直性脊椎炎、癌骨転移、変形性関節症およびそれらの類似疾患における骨の破壊など）、または軟骨損傷などの治療剤として有用である。
本発明は、以下の一般式（Ｉ）：
Figure 0006569661
（式中、ｒｉｎｇ１は、５または６員単環式芳香環を表わし、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＲ１２、−ＣＨ２ＮＲ１３Ｒ１４または−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４を表わし、
ｐは０または１〜４の整数を表わし、
ｑは０または１〜４の整数を表わし、
ｒは１〜４の整数を表わし、
ｓは１〜４の整数を表わし、
Ｒ１１は、Ｃ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ１２は、Ｃ１〜４アルキル基またはＣ１〜４アシル基を表わし、
Ｒ１３は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アシル基、またはＲ１５Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル基を表わし、
またはＲ１３とＲ１４は結合する窒素原子と一緒になって飽和の５〜８員環状アミンを表わし、
Ｒ１５は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＮＨ−を表わし、
Ｒ２は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ３は、水素原子または−ＯＲ３１を表わし、
Ｒ３１は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ１〜４アシル基を表わし、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、＝ＣＨ−、または−ＮＨ−を表わし、
ｒｉｎｇ２は、３〜１５員環状基を表わし、
Ｒ４は、（１）Ｃ１〜８アルキル基、（２）Ｃ２〜８アルケニル基、（３）Ｃ２〜８アルキニル基、（４）Ｃ３〜８シクロアルキル基、（５）Ｃ１〜８アルコキシ基、（６）Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ基、（７）Ｃ１〜８アシル基、（８）Ｃ１〜８アシルオキシ基、（９）Ｃ１〜８アルキルチオ基、（１０）Ｃ３〜８シクロアルキルチオ基、（１１）Ｃ１〜８アルキルスルフィニル基、（１２）Ｃ３〜８シクロアルキルスルフィニル基、（１３）Ｃ１〜８アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ３〜８シクロアルキルスルホニル基、（１５）Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、（１６）５または６員環状基、（１７）（５または６員環状基）−Ｃ１〜４アルキル基、（１８）（５または６員環状基）−Ｃ１〜４アルコキシ基、（１９）（５または６員環状基）−Ｃ１〜４アシル基、（２０）ハロゲン原子、（２１）ヒドロキシ基、（２２）ニトロ基、（２３）シアノ基、（２４）−ＮＲ１６Ｒ１７、（２５）−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、または（２６）−ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１を表わし、
Ｒ１６またはＲ１７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アシル基、またはＣ１〜８アルキルスルホニル基を表わし、
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、またはＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表わし、
ｎは０または１〜５の整数を表わし、ｎが２以上の時は、複数のＲ４は同じでも異なっていてもよく、
ここで、Ｒ４のうち（１）〜（１９）の基は、１〜３個のＲ５で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アシル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ＯＨ、−ＮＲ２２Ｒ２３、またはハロゲン原子を表わし、Ｒ５が複数個置換する場合は、それぞれのＲ５は同じでも異なっていてもよく、
Ｒ２２またはＲ２３は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Figure 0006569661
は単結合または二重結合を表わし、
Figure 0006569661
は、α−配置、β−配置、またはそれらの任意の割合の混合物であることを表わす。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ（以下、総じて本発明化合物と略記する場合がある。）、本発明化合物を含有する医薬組成物、および本発明化合物を含有するＥＰ２受容体に関連した疾患の予防および／または治療剤に関するものである。
本明細書中、５または６員単環式芳香環とは、ベンゼン環、および５または６員の単環式芳香族複素環を表わす。５員の単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール環などが挙げられる。６員の単環式芳香族複素環としては、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンなどが挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基、およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜４アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基、およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜４アシル基とは、メタノイル、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル基、およびそれらの異性体である。
本明細書中、飽和の５〜８員環状アミンとしては、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、およびチオモルホリンなどが挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜８アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基、およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜８アルケニル基とは、例えば、二重結合を１〜２個有するＣ２〜８アルケニル基を意味し、具体的にはエテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、オクテニル、オクタジエニル基、およびそれらの異性体などである。
本明細書中、Ｃ２〜８アルキニル基とは、例えば、三重結合を１〜２個有するＣ２〜８アルキニル基を意味し、具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル、オクチニル、オクタジイニル基、およびそれらの異性体などである。
本明細書中、Ｃ３〜８シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基である。
本明細書中、Ｃ１〜８アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基、およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ基とは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、およびシクロオクチルオキシ基である。
本明細書中、Ｃ１〜８アシル基とは、メタノイル、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル基、およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜８アシルオキシ基とは、メタノイルオキシ、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ基、およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜８アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ基、およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ３〜８シクロアルキルチオ基とは、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオ、およびシクロオクチルチオ基である。
本明細書中、Ｃ１〜８アルキルスルフィニル基とは、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、ヘプチルスルフィニル、オクチルスルフィニル基、およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ３〜８シクロアルキルスルフィニル基とは、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル、シクロヘプチルスルフィニル、およびシクロオクチルスルフィニル基である。
本明細書中、Ｃ１〜８アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル基、およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ３〜８シクロアルキルスルホニル基とは、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘプチルスルホニル、およびシクロオクチルスルホニル基である。
本明細書中、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル基、およびそれらの異性体である。
本明細書中、５または６員環状基とは、５または６員炭素環および５または６員複素環を表わす。
５または６員炭素環としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼンなどが挙げられる。
５または６員複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアンなどが挙げられる。
本明細書中、３〜１５員環状基とは、３〜１５員炭素環および３〜１５員複素環を表わす。
３〜１５員炭素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［８］アヌレン、２’，３’−ジヒドロスピロシクロプロパン−１，１’−インデン、３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロシクロプロパン−１，１’−ナフタレン、アダマンタン、ノルアダマンタン、およびキュバン環などが挙げられる。
３〜１５員複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、オキサスピロ［５．５］ウンデカン、ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、およびジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環などが挙げられる。
本明細書中、ハロゲン原子とは、フッ素、臭素、塩素、およびヨウ素などである。
本明細書中、
Figure 0006569661
は単結合または二重結合を表わし、
Figure 0006569661
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表わし、
Figure 0006569661
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表わし、
Figure 0006569661
は、α−配置、β−配置、またはそれらの任意の割合の混合物であることを表わす。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、好ましい態様としては、例えば、
一般式（Ｉ−１）：
Figure 0006569661
（式中、ｒｉｎｇ１−１は、５員の単環式芳香族複素環を表わし、Ｅ１は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−を表わし、ｒｉｎｇ２−１は、ベンゼン環またはベンゼン環でＥ１と結合する８〜１５員ベンゼン縮合環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、または、
一般式（Ｉ−２）：
Figure 0006569661
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物などが挙げられる。
一般式（Ｉ）中、ｒｉｎｇ１としては、５員の単環式芳香族複素環が好ましい。さらに好ましくは、オキサゾール、チアゾール、フラン、またはチオフェンである。
一般式（Ｉ−１）中、ｒｉｎｇ１−１としては、オキサゾール、チアゾール、フラン、またはチオフェンが好ましい。
一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ−１）、または一般式（Ｉ−２）のいずれにおいても、ｐとしては、０が好ましい。
一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ−１）、または一般式（Ｉ−２）のいずれにおいても、ｑとしては、０が好ましい。
一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ−１）、または一般式（Ｉ−２）のいずれにおいても、ｒとしては、１が好ましい。
一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ−１）、または一般式（Ｉ−２）のいずれにおいても、ｓとしては、１が好ましい。
一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ−１）、または一般式（Ｉ−２）のいずれにおいても、Ｒ１としては、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ、または−（ＣＨ２）ｓ−ＯＲ１２が好ましく、特に−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＲ１２が好ましい。Ｒ１１としては、イソプロピル基が好ましい。
一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ−１）、または一般式（Ｉ−２）のいずれにおいても、Ｒ２としては、水素原子またはメチル基が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ３としては、−ＯＲ３１が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｅとしては、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−が好ましい。さらに好ましくは、−Ｏ−または−Ｓ−である。
一般式（Ｉ−１）中、Ｅ１としては、−Ｏ−が好ましい。
一般式（Ｉ）中、ｒｉｎｇ２としては、ベンゼン環または８〜１５員ベンゼン縮合環が好ましい。８〜１５員ベンゼン縮合環としては、例えば、インデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ビフェニレン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［８］アヌレン、２’，３’−ジヒドロスピロシクロプロパン−１，１’−インデン、３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロシクロプロパン−１，１’−ナフタレン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、およびベンゾジチアン環などが挙げられる。
ｒｉｎｇ２としてさらに好ましくは、ベンゼン環、または以下の８〜１５員ベンゼン縮合環、インデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［８］アヌレン、２’，３’−ジヒドロスピロシクロプロパン−１，１’−インデン、３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロシクロプロパン−１，１’−ナフタレン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、およびクロマン環が挙げられる。
また、ｒｉｎｇ２が８〜１５員ベンゼン縮合環である場合、ベンゼン環部分が一般式（Ｉ）中のＥと結合することが好ましい。
ｒｉｎｇ２として特に好ましくは、
Figure 0006569661
（式中、矢印はＥとの結合部位を表わす。）が挙げられる。
一般式（Ｉ−１）または一般式（Ｉ−２）のいずれにおいても、ｒｉｎｇ２−１としては、ベンゼン環、または前記の８〜１５員ベンゼン縮合環として好ましい環として挙げられた環が好ましい。
一般式（Ｉ−１）中、ｒｉｎｇ２−１として特に好ましくは、
Figure 0006569661
（式中、矢印はＥ１との結合部位を表わす。）が挙げられる。
一般式（Ｉ−２）中、ｒｉｎｇ２−１として特に好ましくは、
Figure 0006569661
（式中、矢印は−Ｏ−との結合部位を表わす。）が挙げられる。
一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ−１）、または一般式（Ｉ−２）中、ｒｉｎｇ２またはｒｉｎｇ２−１は無置換でもよいし、ｎ個、すなわち１〜５個のＲ４が置換していてもよい。Ｒ４が複数個置換する場合、すなわちｎが２以上の時は、ｒｉｎｇ２またはｒｉｎｇ２−１を構成する同じ原子に置換していてもよいし、別々の原子に置換していてもよい。また、Ｒ４が複数個置換する場合は、それぞれのＲ４は同じでも異なっていてもよい。
一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ−１）、または一般式（Ｉ−２）のいずれにおいても、Ｒ４としては前記の（１）〜（２６）の置換基全てが好ましく、さらに好ましくは、（１）Ｃ１〜８アルキル基、（２）Ｃ２〜８アルケニル基、（３）Ｃ２〜８アルキニル基、（４）Ｃ３〜８シクロアルキル基、（５）Ｃ１〜８アルコキシ基、（６）Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ基、（７）Ｃ１〜８アシル基、（９）Ｃ１〜８アルキルチオ基、（２０）ハロゲン原子、（２１）ヒドロキシ基、（２２）ニトロ基、（２３）シアノ基、または（２４）−ＮＲ１６Ｒ１７が挙げられる。
一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ−１）、または一般式（Ｉ−２）のいずれにおいても、ｎとしては、０または１〜３の整数が好ましい。
一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ−１）、または一般式（Ｉ−２）中、Ｒ４は１〜３個のＲ５で置換されていてもよい。
また、Ｒ５が複数個置換する場合は、それぞれのＲ５は同じでも異なっていてもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物としては、前記の好ましいｒｉｎｇ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｅ、ｒｉｎｇ２、Ｒ４、およびｎを、一部もしくはすべて組み合わせた化合物が好ましい。
一般式（Ｉ−１）で示される化合物としては、前記の好ましいｒｉｎｇ１−１、Ｒ１、Ｒ２、Ｅ１、ｒｉｎｇ２−１、Ｒ４、およびｎを、一部もしくはすべて組み合わせた化合物が好ましい。
一般式（Ｉ−２）で示される化合物としては、前記の好ましいＲ１、ｒｉｎｇ２−１、Ｒ４、およびｎを、一部もしくはすべて組み合わせた化合物が好ましい。
また、実施例に記載された全ての化合物が好ましい。
［異性体］
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基、およびアルキレン基などには直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在などによる異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異性体もすべて包含される。
例えば、一般式（Ｉ）の不斉炭素の存在による異性体としては、これに限定されないが、
Figure 0006569661
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）などを例示することができる。
［塩、Ｎ−オキシド体、溶媒和物］
本発明で開示される、一般式（Ｉ）で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性の低い、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、アルカリ金属（例えば、カリウム、ナトリウム、リチウムなど）の塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウムなど）の塩、アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩など）、有機アミン（例えば、アルキルアミン［例：メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、複素環式アミン［例：ピリジン、ピコリン、ピペリジンなど］、アルカノールアミン［例：モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど］、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、フェネチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、塩基性天然アミノ酸［例：アルギニン、リジン、オルニチン、ヒスチジンなど］など）の塩、酸付加塩（例えば、無機酸塩［例：塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩など］、有機酸塩［例：酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩など］、酸性天然アミノ酸との塩［例：アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など］など）などが挙げられる。
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ０基によって四級化されたものを表す。ここでＲ０基は、例えば、フェニル基によって置換されていてもよいＣ１−８アルキル基などを表す。
一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が酸化されたものを表す。また、かかるＮ−オキシド体は、例えば、上記のアルカリ金属の塩、アルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩、有機アミンの塩、酸付加物塩などのような塩を形成していてもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、またはそのＮ−オキシド体は、例えば、水やアルコール系溶媒（例えば、エタノールなど）などと溶媒和物を形成していてもよい。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であるものが好ましい。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法により上記の塩やＮ−オキシド体、溶媒和物に変換することができる。
［プロドラッグ］
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸などによる反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基が、エステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基が、メチルエステル化、エチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、フタリジルエステル化、１−｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、１−｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）など；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基が、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基が、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）など；一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基が、アシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基が、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）などが挙げられる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３−１９８頁（１９９０年刊）に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。これら一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、一般式（Ｉ）で示される化合物と同様に、例えば、上記のアルカリ金属の塩、アルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩、有機アミンの塩、酸付加物塩などのような塩を形成していてもよく、例えば、水やアルコール系溶媒（例えば、エタノールなど）などと溶媒和物を形成していてもよい。
［標識化合物］
本発明化合物は、それらを構成する各原子の一部または全部がその同位元素によって置換された、いわゆる標識化合物をも包含する。これら標識化合物は、自体公知の方法によって製造することができる。標識のために用いられる同位元素としては、これに限定されないが、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、７７Ｂｒ、１２５Ｉなどを好適に用いることができる。
［本発明化合物の製造方法］
本発明化合物は、公知の方法、例えば、コンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ：ア・ガイド・トゥ・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション［Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)］に記載された方法、または実施例に示す方法などを適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物は、以下の方法にて製造することができる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｅが−Ｏ−である化合物、すなわち一般式（Ｉａ）：
Figure 0006569661
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（ＩＩ）：
Figure 0006569661
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ）：
Figure 0006569661
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を光延反応に付すことによって製造することができる。
光延反応は公知であり、例えば、アルコールを有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエンなど）中、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）など）およびホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、ポリマーサポートトリフェニルホスフィンなど）の存在下、フェノール誘導体と０〜６０℃で反応させることにより行なわれる。
Ｅが−Ｓ−である化合物については、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物の水酸基が−ＳＨである化合物を用いて、上記と同様の反応によって製造することができる。また、Ｅが−ＳＯ−またはＥが−ＳＯ２−である化合物は、Ｅが−Ｓ−である化合物を硫黄原子の酸化反応に付すことによって製造することができる。
Ｅが−Ｓ−である化合物をＥが−ＳＯ−である化合物にする酸化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン、メタノール、ｔ−ブチルアルコール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、水中またはこれらの混合溶媒中で、１〜１．２当量の酸化剤（過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過酸（３−クロロ過安息香酸、過酢酸など）、オキソン（商品名、以下、オキソンと略記する；ポタシウムパーオキシモノスルフェート）、過マンガン酸カリウム、クロム酸、ジメチルジオキソランなど）の存在下、−４０〜０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
また、Ｅが−Ｓ−である化合物をＥが−ＳＯ２−である化合物にする酸化反応は公知であり、例えば、適当な有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン、メタノール、ｔ−ブチルアルコール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、水中またはこれらの混合溶媒中で、過剰の酸化剤（過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過酸（３−クロロ過安息香酸、過酢酸など）、オキソン（商品名）、過マンガン酸カリウム、クロム酸、ジメチルジオキソランなど）の存在下、２０〜６０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｅが−ＮＨ−である化合物、すなわち一般式（Ｉｂ）：
Figure 0006569661
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（ＩＶ）：
Figure 0006569661
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と、一般式（Ｖ）：
Figure 0006569661
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を還元的アミノ化反応に付すことによって製造することができる。
還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロエタン、ジクロロメタン、など）中、三級アミン（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、酸（酢酸、四塩化チタンなど）を用いて、０〜４０℃で反応させ、さらに、還元剤（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなど）の存在下、０〜４０℃の温度で行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｅが＝ＣＨ−である化合物、すなわち一般式（Ｉｃ）：
Figure 0006569661
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（ＩＶ）で示される化合物と、一般式（ＶＩ）：
Figure 0006569661
（式中、Ｒ１０１はフェニル、フェニルテトラゾール、ベンゾチアゾールなどをを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を以下の反応に付すことによって製造することができる。
該反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、無水テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、ジメチルホルムアミドなど）中、塩基（例えば、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ブチルリチウムなど）の存在下、−１００〜−２０℃の温度で行なわれる。
Ｅが−ＣＨ２−である化合物は、Ｅが＝ＣＨ−である化合物を公知の還元反応に付すことによって製造することができる。
還元反応は公知であり、例えば、水素雰囲気下、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸、１，２−ジメトキシエタン、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）またはこれらの有機溶媒と水の混合溶媒中、パラジウム触媒（例えば、パラジウム−カーボン、水酸化パラジウムなど）存在下、室温〜約８０℃の温度で行なわれる。
上記の各反応において、出発原料として用いた化合物は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
例えば、一般式（ＩＩ）で示される化合物のうち、以下に示す一般式（ＩＩａ）：
Figure 0006569661
（式中、Ｘ’は−Ｏ−または−ＮＨ−を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、以下の反応工程式１に準じ、必要に応じて保護・脱保護反応を行なうことによって製造することができる。
Figure 0006569661
（式中、Ｔ１およびＴ２はそれぞれ異なる水酸基の保護基（例えば、アセチル基、ベンゾイル基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳまたはＴＢＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基など）を表わし、Ｒ１０２は−ＺｎＩ、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＣｌ、−ＭｇＩ、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＣｌまたは−Ｌｉを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
反応工程式１中、還元反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、トルエン、ヘキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジオキサンなど）中、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて、−７８〜０℃の温度で行なわれる。
反応工程式１中、反応１は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、無水トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）中、塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ブチルリチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムなど）の存在下、ウィティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）試薬（例えば、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム クロリドなど）を用いて、−７８〜５０℃の温度で行なわれる。
反応工程式１中、反応２は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジオキサン、無水トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）と水の混合溶媒中、酸（例えば、塩酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸など）を用いて、０〜１００℃の温度で行なわれる。
反応工程式１中、反応３は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジオキサン、無水トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランなど）中、ルイス酸（例えば、塩化アルミニウム、塩化スズ、ボロントリフルオリド−ジエチルエーテル錯体など）の存在下、有機金属試薬（例えば、５−エトキシカルボニル−２−フラニルジンクブロマイドなど）を用いて、−７８〜５０℃の温度で行なわれる。
反応工程式１中、脱保護反応は公知であり、以下の通り行なうことができる。
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基などが挙げられる。
保護基は、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、P.G.M.Wuts, T. W. Greene, Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Fourth Edition, New York, 2007に記載されたものが用いられる。
保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）金属錯体を用いた脱保護反応などが挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウムなど）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソールなど）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸など）、または無機酸（塩酸、硫酸など）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸など）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなど）、アルコール系（メタノール、エタノールなど）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエンなど）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル系（アセトニトリルなど）、アミド系（ジメチルホルムアミドなど）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒など）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケルなど）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフランなどの有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノールなど）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジンなど）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸など）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウムなど）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィンなど）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
また、上記以外にも、例えば、P.G.M.Wuts, T. W. Greene, Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Fourth Edition, New York, 2007に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
一般式（ＩＶ）で示される化合物のうち、Ｘが−Ｏ−または−ＮＨ−である化合物は、一般式（ＩＩａ）で示される化合物を、以下の酸化反応に付すことによって製造することができる。
水酸基の酸化反応は公知であり、例えば
（１）スワン酸化（Swern oxidation）を用いる方法、
（２）デス−マーチン試薬（Dess-Martin Reagent）を用いる方法,
（３）ＴＥＭＰＯ試薬を用いる方法
などが挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）スワン酸化を用いる方法は、例えば、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタンなど）中、オキザリルクロライドとジメチルスルホキシドを−７８℃で反応させ、得られた溶液にアルコール化合物を反応させ、さらに三級アミン（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンなど）と−７８〜２０℃で反応させることにより行なわれる。
（２）デス−マーチン試薬を用いる方法は、例えば、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ｔ−ブチルアルコールなど）中、デス−マーチン試薬（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン）の存在下、塩基（ピリジンなど）の存在下または非存在下、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）ＴＥＭＰＯ試薬を用いる方法は、例えば、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、水など）中またはそれらの混合溶媒中、ＴＥＭＰＯ試薬（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，フリーラジカル）および再酸化剤（過酸化水素水、次亜塩素酸ナトリウム、３−クロロ過安息香酸、ヨードベンゼンジアセテート、ポタシウムパーオキシモノスルフェート（オキソン；商品名）など）を用いて、四級アンモニウム塩（テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロミドなど）の存在下または非存在下、無機塩（臭化ナトリウム、臭化カリウムなど）の存在下または非存在下、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウムなど）の存在下または非存在下、２０〜６０℃で反応させることにより行なわれる。
一般式（ＩＩ）で示される化合物のうち、Ｘが−Ｓ−である化合物は、国際公開第２０１２／１０２３５５号パンフレットおよび米国特許第４，３６７，２３７号に記載された方法などを適宜参照して製造することができる。また、Ｘが−ＳＯ−またはＸが−ＳＯ２−である化合物は、Ｘが−Ｓ−である化合物を前記の硫黄原子の酸化反応に付すことによって製造することができる。
また、一般式（ＩＩ）で示される化合物のうち、ｒｉｎｇ１がオキサゾールまたはチアゾールである化合物、すなわち一般式（ＩＩｂ）：
Figure 0006569661
（式中、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、以下の反応工程式２よっても製造することができる。
Figure 0006569661
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
反応工程式２中、シアノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリルなど）中、ルイス酸（例えば、塩化チタン、ヨウ化トリメチルシラン、ボロントリフルオリド−ジエチルエーテル錯体など）の存在下、シアノ化試薬（例えば、トリメチルシリルシアニド、シアン化ナトリウムなど）を用いて、−７８〜２５℃の温度で行なわれる。
反応工程式２中、反応４は公知であり、Ｙ＝Ｓについては例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、塩基（例えば、ピリジン、水素化カルシウム、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミンなど）の存在下、または硫黄化試薬（例えば、硫化水素、アンモニウムスルフィド、硫化ナトリウムなど）を用いて、０〜１５０℃の温度で行なわれる。Ｙ＝Ｏについては例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）またはこれらの有機溶媒と水の混合溶媒中、塩基（例えば、ヒドロキシルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下、または酸（硫酸、塩酸など）を用いて、０〜１００℃の温度で行なわれる。
反応工程式２中、反応５は公知であり、α−ハロケトン化合物を用いて、例えば、有機溶媒（例えば、ジメトキシエタン 、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジンなど）の存在下、ブロモピルビン酸エチル、脱水試薬（例えば、無水トリフルオロ酢酸、無水トリフルオロスルホン酸など）を用いて、−７８〜５０℃の温度で行なわれる。
反応工程式２中の一般式（ＸＩＸ）で示される化合物のうち、Ｒ２がＣ１〜４アルキル基である化合物については、一般式（ＸＩＸ）で示される化合物のうちＲ２が水素原子である化合物を以下の反応に付すことによっても製造することができる。
該反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中、アルキル化剤（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の存在下、塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジドなど）を用いて、−７８〜５０℃の温度で行なわれる。
その他の出発原料として用いた化合物および試薬として用いた化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、コンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ：ア・ガイド・トゥ・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション［Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)］に記載された方法などを組み合わせて用いることで容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、各基は保護が必要な場合には保護されていてもよく、適宜、保護基で保護された化合物を公知の脱保護反応に付すことができる。
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコールなど）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［毒性］
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。毒性の評価は、例えば、以下の方法などを用いて行なうことができる。
（１）病理組織学的検査
雄性サル（カニクイザル）に、各濃度に調製した被験化合物を、それぞれ片眼に３０μＬ点眼する。４週間反復点眼したのち、チオペンタールナトリウム（ラボナール（登録商標）、田辺三菱製薬株式会社）麻酔下で後大静脈および腹大動脈を切断して放血致死させ、眼球を摘出する。摘出した眼球は、固定液（リン酸緩衝１％ホルムアルデヒド・2.5％グルタールアルデヒド液）にて固定後、ヘマトキシリン・エオジン染色標本を作製し、病理組織学的検査を行なう。
（２）眼科的検査
雄性サル（カニクイザル）に、各濃度に調製した被験化合物含有溶液３０μＬを、それぞれ片眼に単回〜４週間反復点眼した後、下記に示す眼科的検査を行なう。麻酔下で行なう操作については、麻酔に塩酸ケタミン［動物用ケタミン注５％「フジタ」（フジタ製薬株式会社）の0.1〜0.4ｍＬ／ｋｇ筋注］および塩酸キシラジン［セラクタール（登録商標）２％（バイエル）の0.05〜0.1ｍＬ／ｋｇ筋注］を用いる。また、散瞳下で行なう操作については、散瞳剤（点眼剤：ミドリン（登録商標）Ｐ、参天製薬株式会社）を用いる。
（２−１）レーザーフレアーセルメーターを用いた検査
両眼について、散瞳剤を点眼後、麻酔下でレーザーフレアーセルメーター（FC-2000、興和株式会社）を用いて、房水フレア値（細胞数含む）を測定する。また、レーザーフレアーセルメーターのスリットランプモードで角膜、水晶体および中間透光体を観察する。検査中並びに終了後は、ケタミンによる角膜の乾燥を防ぐため、十分に生理食塩液を点眼する。
（２−２）角膜厚測定
麻酔下の動物を保定し、眼科用表面麻酔剤（ベノキシール（登録商標）0.4％、参天製薬株式会社）を点眼後、超音波画像診断・眼軸長/角膜厚測定装置（US-4000エコースキャン、株式会社ニデック、以下角膜厚測定装置）を用いて、角膜厚を測定する。測定中は角膜が乾燥しないように、適時、生理食塩液を点眼する。
［医薬品への適応］
本発明化合物は、優れた選択的ＥＰ２アゴニスト活性を有するので、ＥＰ２受容体に関連した疾患、例えば、免疫疾患（筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応など）、アレルギー性疾患（例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、食物アレルギーなど）、神経細胞死、月経困難症、早産、流産、禿頭症、眼疾患（緑内障、高眼圧症、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜および視神経張力上昇、近視、遠視、乱視、ドライアイ、網膜剥離、白内障、眼圧上昇など）、勃起不全、関節炎、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患、肝傷害、急性肝炎、肝硬変、ショック、腎炎（急性腎炎、慢性腎炎など）、腎不全、循環器系疾患（高血圧、心筋虚血、慢性動脈閉塞症、振動病など）、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、骨疾患（骨折、再骨折、難治性骨折、骨癒合不全、偽関節、骨軟化症、骨ページェット症、硬直性脊椎炎、癌骨転移、変形性関節症およびそれらの類似疾患における骨の破壊など）、軟骨損傷などの治療剤として有効である。
本発明化合物は、１）治療効果の補完および／または増強、２）該本発明化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または３）該本発明化合物の副作用の軽減のために、他の外科的治療および／または薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
本発明化合物と他の薬物の併用薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合製剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもかまわない。併用する薬物の投与方法は特に限定されず、経口投与であってもよく、非経口投与であってもよい。
該他の薬物は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、またはワクチンなどであってもよい。他の薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と他の薬物の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間などにより適宜選択することができる。例えば、本発明化合物１重量部に対し、他の薬物を０．０１乃至１００重量部用いればよい。他の薬物は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。本発明化合物と組み合わせる他の薬物には、下記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも含まれる。
例えば、本発明化合物を軟骨損傷の治療薬として用いる場合、例えば、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、ステロイド薬、非ステロイド系抗炎症薬、ヒアルロン酸製剤、プロスタグランジン類、成長因子類、ビタミンＤ誘導体、ビタミンＡ誘導体、メタロプロテイナーゼ阻害薬、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害薬、エラスターゼ阻害薬、グリコサミノグリカン製剤、ＮＦκＢデコイオリゴ、オピオイド系鎮痛薬、非オピオイド系鎮痛薬、およびコンドロイチン硫酸などと組み合わせて使用してもよい。
例えば、本発明化合物を緑内障治療薬として用いる場合、例えば、交感神経作動薬（α２アゴニスト：例えば、塩酸アプラクロニジンなど、β２アゴニスト：例えば、塩酸ジピベフリンなど）、副交感神経作動薬（例えば、塩酸ピロカルピン、カルバコール、デメカリウム、エコチオフェートまたは臭化ジスチグミンなど）、交感神経抑制薬（α１ブロッカー：例えば、塩酸ブナゾシンなど、βブロッカー：例えば、マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸カルテオロール、または塩酸ベタキソロールなど、α１βブロッカー：例えば、塩酸レボブノロール、ニプラジロールなど）、プロスタグランジン系薬物（例えば、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラヴォプロスト、タフルプロスト、ＥＰ２アゴニスト、ＥＰ４アゴニストまたはＤＰアゴニストなど）、炭酸脱水酵素阻害薬（例えば、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、塩酸ドルゾラミド、またはブリンゾラミドなど）、高張浸透圧薬（例えば、グリセリン、グリセリンおよび果糖の配合製剤、イソソルビド、またはＤ−マンニトールなど）、ＲＯＣＫ（Ｒｈｏキナーゼ）阻害薬（例えば、Ｙ−２７６３２、リパスジル、またはＡＲ−１３３２４など）、ＮＭＤＡ拮抗薬などと組み合わせて使用してもよい。
組み合わせに際し、本発明化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。他の薬剤は、任意の同種のまたは異種の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
本発明化合物と組み合わせて用いられるこれら他の薬剤の投与量は、その薬剤もしくは類似薬の臨床上用いられている用量を基準に適宜増減することができる。また、本発明化合物と他の薬剤との配合比は、投与対象の年齢や体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状などを考慮して適宜調節することができる。おおむね、１重量部の本発明化合物に対して、他の薬剤を0.01乃至１００重量部組み合わせればよい。他の薬剤は複数のものを用いてもよい。また、他の薬剤は、上に列挙したもののほか、それと同一メカニズムを有する薬物であってもよい。このような薬物には、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも含まれる。
本発明化合物の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間などにより異なるが、通常、成人１人当たり、１回につき、１ｍｇから３００ｍｇの範囲で１日１回から数回経口投与するか、または成人１人当たり、１回につき、0.1ｍｇから１５０ｍｇの範囲で１日１回から数回非経口投与するか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与すればよい。また、非経口投与の中でも、特に、点眼剤であれば好ましくは0.000001〜５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは0.00001〜0.05％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回量１〜数滴を１日１〜数回（例えば、１〜８回）点眼すればよい。また、眼軟膏であれば好ましくは0.000001〜５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは0.00001〜0.05％（ｗ／ｗ）の濃度のものを１日１〜数回（例えば、１〜４回）塗布すればよい。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
本発明化合物を単剤として、あるいは本発明化合物と他の薬剤とを組み合わせた併用剤として、上記の疾患の予防および／または治療の目的に用いるには、有効成分である当該物質を、通常、各種の添加剤または溶媒などの薬学的に許容される担体とともに製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。ここで、薬学的に許容される担体とは、一般的に医薬品の製剤に用いられる、有効成分以外の物質を意味する。薬学的に許容される担体は、その製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害で、有効成分の治療効果を妨げないものが好ましい。また、薬学的に許容される担体は、有効成分および製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、または使用性を向上させるなどの目的で用いることもできる。具体的には、薬事日報社２０００年刊「医薬品添加物事典」（日本医薬品添加剤協会編集）などに記載されているような物質を、適宜目的に応じて選択すればよい。
投与に用いられる剤型としては、例えば、経口投与用製剤（例：錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤など）、口腔用製剤（例：口腔用錠剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤など）、注射用製剤（例：注射剤など）、透析用製剤（例：透析用剤など）、吸入用製剤（例：吸入剤など）、眼科用製剤（例：点眼剤、眼軟膏剤など）、耳科用製剤（例：点耳剤など）、鼻科用製剤（例：点鼻剤など）、直腸用製剤（例：坐剤、直腸用半固形剤、腸注剤など）、腟用製剤（例：腟錠、腟用坐剤など）、および皮膚用製剤（例：外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤など）などが挙げられる。
［経口投与用製剤］
経口投与用製剤には、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤などが含まれる。また、経口投与用製剤には、製剤からの有効成分の放出性を特に調節していない速崩性製剤と、固有の製剤設計および製法により放出性を目的にあわせて調節した、例えば、腸溶性製剤や徐放性製剤などの放出調節製剤がある。腸溶性製剤は、有効成分の胃内での分解を防ぐ、または有効成分の胃に対する刺激作用を低減させるなどの目的で、有効成分を胃内で放出せず、主として小腸内で放出するよう設計された製剤をいい、通常、酸不溶性の腸溶性基剤を用いて皮膜を施すことにより製造することができる。徐放性製剤は、投与回数の減少または副作用の低減を図るなどの目的で、製剤からの有効成分の放出速度、放出時間、放出部位を調節した製剤をいい、通常、適切な徐放化剤を用いることにより製造することができる。経口投与用製剤のうち、カプセル剤、顆粒剤、錠剤などでは、服用を容易にする、または有効成分の分解を防ぐなどの目的で、糖類または糖アルコール類、高分子化合物など適切なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。
（１）錠剤
錠剤は、経口的に投与される一定の形状を有する固形の製剤であり、素錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、多層錠、有核錠などの一般的に錠剤と称されるもののほか、口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠などが含まれる。素錠を製造する際には、通常、下記の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の手法：
（ａ）有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤などの添加剤を加えて混和して均質とし、水または結合剤を含む溶液を用いて適切な方法で粒状とした後、滑沢剤などを加えて混和し、圧縮成形する；
（ｂ）有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤などの添加剤を加えて混和して均質としたものを、直接圧縮成形するか、または予め添加剤で製した顆粒に有効成分および滑沢剤などを加えて混和して均質とした後、圧縮成形する；
（ｃ）有効成分に賦形剤、結合剤などの添加剤を加えて混和して均質とし、溶媒で湿潤させた練合物を一定の型に流し込んで成形した後、適切な方法で乾燥する；
が用いられる。フィルムコーティング錠は、通常、素錠に高分子化合物などの適切なコーティング剤で薄く剤皮を施すことにより製造することができる。糖衣錠は、通常、素錠に糖類または糖アルコールを含むコーティング剤で剤皮を施すことにより製造することができる。多層錠は、適切な方法により、組成の異なる粉粒体を層状に積み重ね、圧縮成形することにより製造することができる。有核錠は、内核錠を組成の異なる外層で覆うことにより製造することができる。また、錠剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶錠または徐放錠とすることもできる。口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、および溶解錠は、添加剤の適切な選択により錠剤に独特の機能を付与したものであり、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、口腔内速崩錠とは、口腔内で速やかに溶解または崩壊させて服用できる錠剤を；チュアブル錠とは、咀嚼して服用する錠剤を；発泡錠とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する錠剤を；分散錠とは、水に分散して服用する錠剤を；溶解錠とは、水に溶解して服用する錠剤をいう。発泡錠は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩などを添加剤に用いることにより製造することができる。
（２）カプセル剤
カプセル剤は、カプセルに充填またはカプセル基剤で被包成形した製剤であり、硬カプセル剤、軟カプセル剤などが含まれる。硬カプセル剤は、有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和して均質としたもの、または適切な方法で粒状もしくは成形物としたものを、カプセルにそのまま、または軽く成形して充填することにより製造することができる。軟カプセル剤は、有効成分に添加剤を加えたものを、グリセリン、Ｄ−ソルビトールなどを加えて塑性を増したゼラチンなどの適切なカプセル基剤で、一定の形状に被包成形することにより製造することができる。カプセル剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶性カプセル剤または徐放性カプセル剤とすることもでき、また、カプセル基剤に着色剤または保存剤などを加えることもできる。
（３）顆粒剤
顆粒剤は、粒状に造粒した製剤であり、一般的に顆粒剤と称されるもののほか、発泡性顆粒剤なども含まれる。顆粒剤を製造する際には、通常、下記の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の手法：
（ａ）粉末状の有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤、またはその他の添加剤を加えて混和して均質にした後、適切な方法により粒状とする；
（ｂ）予め粒状に製した有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和し、均質とする；
（ｃ）予め粒状に製した有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和し、適切な方法により粒状とする；
が用いられる。顆粒剤には、必要に応じて剤皮を施すこともでき、また、公知の適切な手法を用いて腸溶性顆粒剤または徐放性顆粒剤とすることもできる。発泡顆粒剤は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩などを添加剤に用いることにより製造することができる。なお、発泡顆粒剤とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する顆粒剤をいう。顆粒剤は、粒子の大きさを調節することにより、細粒剤とすることもできる。
（４）散剤
散剤は、粉末状の製剤であり、通常、有効成分に賦形剤またはその他の添加剤を加えて混和し、均質とすることにより製造することができる。
（５）経口液剤
経口液剤は、液状または流動性のある粘稠なゲル状の製剤であり、一般的に経口液剤と称されるもののほか、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤などが含まれる。経口液剤は、通常、有効成分に添加剤および精製水を加え、混和して均質に溶解、または乳化もしくは懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。エリキシル剤とは、甘味および芳香のあるエタノールを含む澄明な液状の経口液剤をいい、通常、固形の有効成分またはその浸出液に、エタノール、精製水、着香剤、および白糖、その他の糖類、または甘味剤を加えて溶かし、濾過またはその他の方法によって澄明な液とすることにより製造することができる。懸濁剤とは、有効成分を微細均質に懸濁した経口液剤をいい、通常、固形の有効成分に懸濁化剤またはその他の添加剤と精製水または油を加え、適切な方法で懸濁し、全体を均質とすることにより製造することができる。乳剤とは、有効成分を微細均質に乳化した経口液剤をいい、通常、液状の有効成分に乳化剤と精製水を加え、適切な方法で乳化し、全体を均質とすることにより製造することができる。なお、リモナーデ剤とは、甘味および酸味のある澄明な液状の経口液剤をいう。
（６）シロップ剤
シロップ剤は、糖類または甘味剤を含む粘稠性のある液状または固形の製剤であり、シロップ用剤などが含まれる。シロップ剤は、通常、白糖、その他の糖類、もしくは甘味剤の溶液、または単シロップに有効成分を加えて溶解、混和、懸濁、または乳化し、必要に応じて混液を煮沸した後、熱時濾過することにより製造することができる。シロップ用剤とは、水を加えるとシロップ剤となる顆粒状または粉末状の製剤をいい、ドライシロップ剤とも称されることがある。シロップ用剤は、通常、糖類または甘味剤を添加剤として用いて、前記顆粒剤または散剤の製造手法に準じて製造することができる。
（７）経口ゼリー剤
経口ゼリー剤は、流動性のない成形したゲル状の製剤であり、通常、有効成分に添加剤および高分子ゲル基剤を加えて混和し、適切な方法でゲル化させ一定の形状に成形することにより製造することができる。
［口腔用製剤］
（１）口腔用錠剤
口腔用錠剤は、口腔内に適用する一定の形状の固形の製剤であり、トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤などが含まれる。口腔用錠剤は、通常、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、トローチ剤とは、口腔内で徐々に溶解または崩壊させ、口腔、咽頭などの局所に適用する口腔用錠剤を；舌下錠とは、有効成分を舌下で速やかに溶解させ、口腔粘膜から吸収させる口腔用錠剤を；バッカル錠とは、有効成分を臼歯と頬の間で徐々に溶解させ、口腔粘膜から吸収させる口腔用錠剤を；付着錠とは、口腔粘膜に付着させて用いる口腔用錠剤を；ガム剤とは、咀嚼により有効成分を放出する口腔用錠剤をいう。
（２）口腔用スプレー剤
口腔用スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、またはペースト状などとして噴霧する製剤であり、通常、溶剤などに有効成分および添加剤を溶解または懸濁させ、必要に応じて濾過した後、液化ガスまたは圧縮ガスと共に容器に充填するか、あるいは、有効成分および添加剤を用いて溶液または懸濁液を調製し、容器に充填後、スプレー用ポンプを装着することにより製造することができる。
（３）口腔用半固形剤
口腔用半固形剤は、口腔粘膜に適用する製剤であり、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤などが含まれる。口腔用半固形剤は、通常、有効成分を添加剤と共に精製水およびワセリンなどの油性成分で乳化するか、または高分子ゲルもしくは油脂を基剤として有効成分および添加剤と共に混和して均質とすることにより製造することができる。クリーム剤とは、水中油型または油中水型に乳化した半固形の製剤をいい、油中水型に乳化した親油性の製剤については油性クリーム剤とも呼ばれることがある。クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコールなどをそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。ゲル剤とは、ゲル状の製剤をいい、水性ゲル剤、油性ゲル剤などが含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコールなどの液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。軟膏剤とは、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤をいい、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤などが含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィンなどの炭化水素類などの油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴールなどの水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
（４）含嗽剤
含嗽剤は、口腔、咽頭などの局所に適用する液状の製剤であり、用時溶解して用いる固形の製剤なども含まれる。含嗽剤は、通常、有効成分に溶剤および添加剤を加えて混和して均質に溶解し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。用時溶解して用いる固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。
［注射用製剤］
（１）注射剤
注射剤は、皮下、筋肉内、または血管などの体内組織や器官に直接投与する、溶液、懸濁液、もしくは乳濁液、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤であり、一般的に注射剤と称されるもののほか、凍結乾燥注射剤、粉末注射剤、充填済みシリンジ剤、カートリッジ剤、輸液剤、埋め込み注射剤、および持続性注射剤などが含まれる。注射剤を製造する際には、通常、下記の（ａ）または（ｂ）の手法：
（ａ）有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤などに溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封し、滅菌する；
（ｂ）有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤などに溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを無菌濾過するか、無菌的に調製して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封する；
が用いられる。凍結乾燥注射剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および賦形剤などの添加剤を注射用水に溶解し、無菌濾過し、注射剤用の容器に充填した後に凍結乾燥するか、または専用容器で凍結乾燥した後に直接の容器に充填することにより製造することができる。粉末注射剤は、通常、無菌濾過により処理した後、晶析により得た粉末またはその粉末に滅菌処理した添加剤を加えて注射剤用の容器に充填することにより製造することができる。充填済みシリンジ剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製して注射筒に充填することにより製造することができる。カートリッジ剤とは、薬液が充填されたカートリッジを専用の注射器に入れて用いる注射剤をいい、薬液が充填されたカートリッジは、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製してカートリッジに充填することにより製造することができる。輸液剤とは、静脈内に投与される通常１００ｍＬ以上の注射剤をいう。埋め込み注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、皮下、筋肉内などに埋め込み用の器具を用いて、または手術により適用する固形またはゲル状の注射をいう。埋め込み注射剤は、通常、生分解性高分子化合物を用い、ペレット、マイクロスフェア、またはゲル状にすることにより製造することができる。持続性注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、筋肉内などに適用する注射剤をいい、通常、有効成分を植物油などに溶解もしくは懸濁するか、または生分解性高分子化合物を用いたマイクロスフェアの懸濁液とすることにより製造することができる。
［透析用製剤］
（１）透析用剤
透析用剤は、腹膜透析または血液透析に用いる液状もしくは用時溶解する固形の製剤であり、腹膜透析用剤、血液透析用剤が含まれる。腹膜透析用剤とは、腹膜透析に用いる無菌の透析用剤をいい、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤に溶解して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填し、密封し、必要に応じて滅菌処理を施すことにより製造することができる。用時溶解する固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。血液透析用剤とは、血液透析に用いる透析用剤をいい、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤に溶解して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。用時溶解する固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。
［吸入用製剤］
（１）吸入剤
吸入剤は、有効成分をエアゾールとして吸入し、気管支または肺に適用する製剤であり、粉末吸入剤、吸入液剤、吸入エアゾール剤などが含まれる。粉末吸入剤とは、吸入量が一定となるように調製された、固体粒子のエアゾールとして吸入する製剤をいい、通常、有効成分を微細な粒子とし、必要に応じて乳糖などの添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。吸入液剤とは、ネブライザなどにより適用する液状の吸入剤をいい、通常、有効成分に溶剤および適切な等張化剤、ｐＨ調節剤などを加え、混和して均質に溶解または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。吸入エアゾール剤とは、容器に充填した噴射剤と共に、一定量の有効成分を噴霧する定量噴霧式吸入剤をいう。吸入エアゾール剤は、通常、有効成分に溶剤および適切な分散剤、安定化剤などを加えて、溶液または懸濁液とし、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、定量バルブを装着することにより製造することができる。
［眼科用製剤］
（１）点眼剤
点眼剤は、結膜嚢などの眼組織に適用する、液状、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤である。点眼剤は、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤などに溶解もしくは懸濁して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。
（２）眼軟膏剤
眼軟膏剤は、結膜嚢などの眼組織に適用する半固形の無菌製剤であり、通常、ワセリンなどの基剤と有効成分の溶液または微細な粉末を混和して均質とし、容器に充填することにより製造することができる。
［耳科用製剤］
（１）点耳剤
点耳剤は、外耳または中耳に投与する、液状、半固形、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の製剤である。点耳剤は、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤などに溶解もしくは懸濁して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。
［鼻科用製剤］
（１）点鼻剤
点鼻剤は、鼻腔または鼻粘膜に投与する製剤であり、点鼻粉末剤、点鼻液剤などが含まれる。点鼻粉末剤とは、鼻腔に投与する微粉状の点鼻剤をいい、通常、有効成分を適度に微細な粒子とし、必要に応じて添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。点鼻液剤とは、鼻腔に投与する液状、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の点鼻剤をいい、通常、有効成分に溶剤および添加剤などを加え、溶解または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。点鼻液剤の添加剤としては、等張化剤、ｐＨ調節剤などを用いることができる。
［直腸用製剤］
（１）坐剤
坐剤は、直腸内に適用する、体温によって溶融するか、または水に徐々に溶解もしくは分散することにより有効成分を放出する一定の形状の半固形の製剤である。坐剤は、通常、有効成分に分散剤、乳化剤などの添加剤を加えて混和して均一としたものを、加熱するなどして液状化させた基剤中に溶解または均一に分散させ、容器に一定量充填し、固化／成形することにより製造することができる。坐剤の基剤としては、通常、油脂性基剤または親水性基剤が用いられる。
（２）直腸用半固形剤
直腸用半固形剤は、肛門周囲または肛門内に適用する製剤であり、直腸用クリーム剤、直腸用ゲル剤、直腸用軟膏剤などが含まれる。直腸用半固形剤は、通常、有効成分を添加剤と共に精製水およびワセリンなどの油性成分で乳化するか、または高分子ゲルもしくは油脂を基剤として有効成分および添加剤と共に混和して均質とすることにより製造することができる。直腸用クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコールなどをそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。直腸用ゲル剤とは、ゲル状の製剤をいい、水性ゲル剤、油性ゲル剤などが含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコールなどの液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。直腸用軟膏剤とは、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤をいい、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤などが含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィンなどの炭化水素類などの油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴールなどの水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
（３）注腸剤
腸注剤は、肛門を通して適用する液状または粘稠なゲル状の製剤であり、通常、精製水または適切な水性溶剤を用い、有効成分を溶剤などに溶解または懸濁して一定容量とし、容器に充填することにより製造することができる。腸注剤の添加剤としては、分散剤、安定化剤、ｐＨ調節剤などを用いることができる。
［腟用製剤］
（１）腟錠
腟錠は、腟に適用する、水に徐々に溶解または分散することにより有効成分を放出する一定の形状の固形の製剤であり、通常、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。
（２）腟用坐剤
腟用坐剤は、腟に適用する、体温によって溶融するか、または水に徐々に溶解もしくは分散することにより有効成分を放出する一定の形状の半固形の製剤であり、通常、前記直腸用坐剤などの製造手法に準じて製造することができる。
［皮膚用製剤］
（１）外用固形剤
外用固形剤は、頭皮を含む皮膚または爪に、塗布または散布する固形の製剤であり、外用散剤などが含まれる。外用散剤とは、粉末状の外用固形剤をいい、通常、有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和して均質とした後、粉末状とすることにより製造することができる。
（２）外用液剤
外用液剤は、頭皮を含む皮膚または爪に塗布する液状の製剤であり、リニメント剤、ローション剤などが含まれる。外用液剤は、通常、有効成分に溶剤、添加剤などを加え、溶解、乳化、または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。リニメント剤とは、皮膚にすり込んで用いる液状または泥状の外用液剤をいう。ローション剤とは、有効成分を水性の液に溶解または乳化もしくは微細に分散させた外用液剤をいい、通常、有効成分、添加剤、および精製水を用いて、溶液、懸濁液、または乳濁液として全体を均質とすることにより製造することができる。
（３）スプレー剤
スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、またはペースト状などとして皮膚に噴霧する製剤であり、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤などが含まれる。スプレー剤は、通常、有効成分の溶液または懸濁液を調製し、必要に応じて濾過した後、容器に充填することにより製造することができる。外用エアゾール剤とは、容器に充填した液化ガスまたは圧縮ガスと共に有効成分を噴霧するスプレー剤をいう。外用エアゾール剤は、通常、有効成分の溶液または懸濁液を調製し、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、連続噴射バルブを装着することにより製造することができる。外用エアゾール剤には、必要に応じて、分散剤、安定化剤などの添加剤を加えることもできる。ポンプスプレー剤とは、ポンプにより容器内の有効成分を噴霧するスプレー剤をいう。ポンプスプレー剤は、通常、有効成分および添加剤を溶解または懸濁し、充填後の容器にポンプを装着して製造することができる。
（４）軟膏剤
軟膏剤は、皮膚に塗布する、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤であり、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤などが含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィンなどの炭化水素類などの油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴールなどの水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
（５）クリーム剤
クリーム剤は、皮膚に塗布する、水中油型または油中水型に乳化した半固形の製剤であり、油中水型に乳化した親油性の製剤については油性クリーム剤とも呼ばれることもある。クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコールなどをそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。
（６）ゲル剤
ゲル剤は、皮膚に塗布するゲル状の製剤であり、水性ゲル剤、油性ゲル剤などが含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコールなどの液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。
（７）貼付剤
貼付剤は、皮膚に貼付する製剤であり、テープ剤、バップ剤などが含まれる。貼付剤は、通常、高分子化合物またはこれらの混合物を基剤とし、有効成分を基剤と混和し均質として、支持体またはライナー（剥離体）に展延して成形することにより製造することができる。また、放出調節膜を用いて経皮吸収型製剤とすることもできる。貼付剤には、必要に応じて、粘着剤や吸収促進剤などの添加剤を用いることもできる。テープ剤とは、ほとんど水を含まない基剤を用いる貼付剤をいい、プラスター剤、硬膏剤などが含まれる。テープ剤は、通常、樹脂、プラスチック、ゴムなどの非水溶性の天然または合成高分子化合物を基剤とし、有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加え、全体を均質とし、布に展延またはプラスチック製フィルムなどに展延もしくは封入して成形することにより製造することができる。また、有効成分と基剤またはその他の添加剤からなる混合物を放出調節膜、支持体およびライナー（剥離体）でできた放出体に封入して成形することにより製造することもできる。バップ剤とは、水を含む基剤を用いる貼付剤をいい、通常、有効成分を精製水、グリセリンなどの液状の物質と混和し、全体を均質にするか、水溶性高分子、吸水性高分子などの天然または合成高分子化合物を精製水と混ぜて練り合わせ、有効成分を加え、全体を均質にし、布などに展延して成形することにより製造することができる。
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲデータは特に記載しない限り、３００ＭＨｚの１Ｈ−ＮＭＲのデータである。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅバッチ（登録商標）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。例えば、
Figure 0006569661
は、２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸と命名された。
［製造実施例］
参考例１：（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（参考化合物１）
窒素気流下、（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（458 g）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.1 L）およびイミダゾール（183 g）を加えた後、氷冷下でｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（541 g）を滴下した。室温にて1時間撹拌した後、反応液にエタノール（57 mL）を加えて、30分間撹拌した。反応液にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび0.5 N塩酸を加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物を精製せずに次の反応に用いた。
TLC：Rf 0.45 （ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）。
参考例２：（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オール（参考化合物２）
窒素気流下、参考化合物１（463 g）に、トルエン（1.5 L)を加えた後、ドライアイス／メタノールで冷却し、1.00 M水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン（995 mL）を滴下した。同温で1時間撹拌した後、Ｌ−酒石酸ナトリウムカリウム（434 g）の水（600 mL）溶液を滴下した。室温にて終夜撹拌後、反応液にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（500 mL）および水（500 mL）を加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物を精製せずに次の反応に用いた。
TLC：Rf 0.25 （ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）。
参考例３：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（３−メトキシアリル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンタノール（参考化合物３）
窒素気流下、85％カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（298 g）にテトラヒドロフラン（2.3 L）を加えた後、氷冷下で（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム クロリド（775 g）を加えた。氷冷下で30 分間撹拌した後、参考化合物２（488 g）のテトラヒドロフラン（600 mL）溶液を滴下した。氷冷下で30分間撹拌した後、反応液に水（100 mL）を滴下した。反応液に水および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣（1100 g）にジイソプロピルエーテル（400 mL）、ヘキサン（400 mL）を加えて濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=1：0→10：1→5：1→2：1）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（418 g）を得た。
TLC：Rf 0.45 （ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）。
参考例４：（４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２，６−ジオール（参考化合物４）
窒素気流下、参考化合物３（418 g）に、テトラヒドロフラン（600 mL）、水（600 mL)、酢酸（1.2 L）を加え、内温55℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、トルエン（1.5 L)および飽和食塩水（400 mL）を加えた。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 1：0→4：1→2：1→1：3）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（229 g）を得た。
TLC：Rf 0.20 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）。
参考例５：（４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２，６−ジイル ジアセタート（参考化合物５）
窒素気流下、参考化合物４（229 g）にピリジン（900 mL）を加え、氷冷下、無水酢酸（182 g）を10 分間で滴下した。室温で終夜撹拌し、反応液を、トルエン（500 mL）、水（1.2 L）、氷(600 g)の溶液へ注ぎ、反応を停止させた。反応液をトルエンで抽出した後、有機層を水、1 N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物を精製せずに次の反応に用いた。
TLC：Rf 0.25 （ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）。
参考例６：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−シアノオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−イル アセタート（参考化合物６）
窒素気流下、参考化合物５（268 g）に、無水アセトニトリル（1.4 L）、96％−トリメチルシリルシアニド（91.9 g）を加えた後、氷冷下で1 M 四塩化スズ／ジクロロメタン（494 mL）を滴下した。氷冷下で40 分間撹拌した後、反応液を炭酸水素ナトリウム（468 g）、氷（600 g）、水（600 mL）の溶液へ注ぎ反応を停止させた。この混合液に水および酢酸エチルを加え、抽出し、水層を酢酸エチル／ヘキサン（1：1）で抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物を精製せずに次の反応に用いた。
TLC：Rf 0.35 （ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）。
参考例７：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−カルバモチオイルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−イル アセタート（参考化合物７）
参考化合物６（238 g）にピリジン（1.2 L）を加え、氷冷下で20％硫化アンモニウム溶液（490 g）を滴下し、10℃以下で24 時間撹拌した。反応液に、氷（300 g）および水（2.0 L）を加え、トルエンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、トルエン（500 mL）で3 回共沸し、濃縮残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 9：1→5：1→4：1→3：1→2：1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（95.4 g）を得た。
TLC：Rf 0.30 （ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）。
参考例８：エチル ２−（（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−アセトキシ−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（参考化合物８）
窒素気流下、参考化合物７（145 g）のジメトキシエタン（1.1 L）溶液をドライアイス／メタノールで冷却し、炭酸水素カリウム（202 g）を加えた。反応液に、90％ブロモピルビン酸エチル（164 g）を滴下した後、４時間撹拌した。そこに、ピリジン（160 g）を加えた後、無水トリフルオロ酢酸（212 g）を滴下し、30 分間撹拌した後、水（600 mL）を加えた。室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 1：0→10：1→6：1→4：1→3：1)で精製することによって、以下の物性値を有する標題化合物（156 g）を得た。
TLC：Rf 0.45 （ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）。
参考例９：エチル ２−（（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−アセトキシ−５−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（参考化合物９）
窒素気流下、参考化合物８（156 g）に、テトラヒドロフラン（370 mL）、酢酸（38.5g）を加え、1 Mフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン（642 mL）を滴下した。内温44℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（600 mL）を加えた。この混合液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 1：1→1：2）で精製することによって、以下の物性値を有する標題化合物（80.1 g）を得た。
TLC：Rf 0.20 （ヘキサン：酢酸エチル＝2：3）。
実施例Ａ：エチル ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−（アセトキシ）−５−［（３，５-ジフルオロフェノキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物Ａ）
Figure 0006569661
参考化合物９（30 mg）に、テトラヒドロフラン（0.80 mL）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（28 mg）、３，５−ジフルオロフェノール（14 mg）を加え、トリブチルホスフィン（40 μL）を滴下した。室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 1：1→1：2）で精製することによって、以下の物性値を有する標題化合物（31 mg）を得た。
TLC：Rf 0.74 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.40,1.68-1.79, 1.92-2.07, 2.10, 2.15-2.28, 2.36-2.48, 2.50, 4.05, 4.30, 5.18, 6.39-6.44, 8.18。
実施例１：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１）
Figure 0006569661
化合物Ａ（31 mg）に、エタノール（1.0 mL）、2 M水酸化ナトリウム水溶液（140 μL）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液にＡＧ５０Ｗ−Ｘ８レジン（商品名）（200 mg）を加え、室温で30分間撹拌した。ガラスフィルターにてろ過した後、ろ液を減圧濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（31 mg）を得た。
TLC：Rf 0.40 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.58-1.94, 2.01-2.24, 3.85, 4.01, 4.05-4.18, 5.07, 6.65-6.80, 8.25。
実施例１（１）〜１（２８）
３，５−ジフルオロフェノールの代わりに相当する置換フェノールを用いて、実施例Ａ→実施例１と同様の操作を行なうことによって、以下の化合物を得た。
実施例１（１）：２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−１）
TLC：Rf 0.42 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝9：1：0.1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.77, 1.87, 2.00-2.11, 2.12-2.22, 2.27, 2.47, 3.96, 4.06, 4.21, 5.22, 6.74, 6.81, 7.27, 8.30。
実施例１（２）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−２）
TLC：Rf 0.41 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝9：1：0.1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.75, 1.88, 1.98-2.20, 2.27, 2.46, 3.95, 4.04, 4.15, 4.22, 5.22, 6.57-6.68, 7.20, 8.30。
実施例１（３）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−３）
TLC：Rf 0.38 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.66-1.79, 1.81-1.91, 1.97-2.20, 2.25-2.34, 2.41-2.50, 3.91, 4.01, 4.14-4.27, 5.22, 6.58, 6.71, 7.05, 8.32。
実施例１（４）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−［（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−４）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.44 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.65-1.81, 1.83-1.94, 1.97-2.21, 2.25-2.35, 2.44-2.56, 2.63, 4.04, 4.09-4.27, 5.23, 6.78, 6.79, 8.07, 8.32。
実施例１（５）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−５）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.41 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.60-1.94, 2.02-2.23, 2.28, 3.85, 3.94, 4.06, 4.12, 4.89, 5.08, 6.79, 6.95, 7.27, 8.35。
実施例１（６）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−６）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.42 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.60-1.94, 1.95-2.23, 2.69-2.84, 3.80-3.96, 4.03, 4.11, 5.06, 6.66, 6.80, 7.07, 8.31。
実施例１（７）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（３，４−ジメチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−７）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.47 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.60-1.94, 2.01-2.23, 2.12, 2.16, 3.80-3.95, 4.02, 4.12, 4.89, 5.07, 6.64, 6.73, 7.00, 8.33。
実施例１（８）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−［（４−ニトロフェノキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−８）
TLC：Rf 0.37 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.59-1.95, 2.02-2.25, 3.88, 4.09-4.20, 4.23, 5.05, 7.15, 8.08, 8.19。
実施例１（９）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−９）
TLC：Rf 0.37 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.59-1.94, 2.02-2.25, 3.86, 3.95, 4.07, 4.11, 4.90, 5.08, 6.95, 7.30, 8.40。
実施例１（１０）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−［（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−１０）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.43 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.59-1.96, 2.02-2.25, 3.86, 4.06, 4.10, 4.19, 5.06, 6.99-7.10, 7.19-7.32, 8.20。
実施例１（１１）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（４−シアノ−３−メチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−１１）
TLC：Rf 0.04 （ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.28, 1.74, 1.87, 2.01, 2.06-2.19, 2.29, 2.47, 2.50, 4.00, 4.07, 4.20, 4.23, 5.22, 6.75, 6.79, 7.50, 8.32。
実施例１（１２）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−［（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−１２）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.26 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝9：1：0.1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.76, 1.92, 1.98-2.12, 2.16-2.37, 2.48, 3.99, 4.13, 4.24, 5.21, 6.46, 6.83, 7.10, 7.18, 7.30, 8.06, 8.30。
実施例１（１３）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルオキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−１３）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.50 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝9：1：0.1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.77, 1.90, 1.98-2.10, 2.12-2.21, 2.28, 2.47, 2.82, 2.91, 3.99, 4.09, 4.23, 5.21, 6.64, 6.85, 7.10, 8.30。
実施例１（１４）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（４−エチル−３−メチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−１４）
TLC：Rf 0.70 （ジクロロメタン：メタノール＝4：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.16, 1.74, 1.86, 1.99, 2.12, 2.12-2.21, 2.27, 2.27-2.32, 2.44, 2.56, 3.92, 4.05, 4.16-4.22, 5.20, 6.67, 6.69, 7.04, 8.29。
実施例１（１５）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルオキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−１５）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.45 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝9：1：0.1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.73, 1.88, 1.98, 2.22, 2.28, 2.44, 3.10, 3.91, 4.04, 4.23, 5.21, 6.65, 6.72, 6.93, 8.32。
実施例１（１６）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（１−ベンゾフラン−６−イルオキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−１６）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.41 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝9：1：0.1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.76, 1.92, 2.02, 2.08-2.23, 2.30, 2.49, 3.99, 4.11, 4.24, 5.22, 6.68, 6.85, 7.02, 7.43, 7.52, 8.31。
実施例１（１７）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（３−エチル−４−メチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−１７）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.68 （ジクロロメタン：メタノール＝4：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.20, 1.79, 1.89, 1.95-2.08, 2.12-2.32, 2.23, 2.44, 2.58, 3.92, 4.07, 4.17, 4.24, 5.21, 6.62, 6.71, 7.02, 8.30。
実施例１（１８）：２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−｛［（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］メチル｝−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−１８）
TLC：Rf 0.59 （ジクロロメタン：メタノール＝4：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.76, 1.93, 2.01-2.16, 2.24-2.33, 2.50, 2.92, 3.95, 4.20, 4.25, 5.21, 6.70, 7.02, 8.30。
実施例１（１９）：２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−｛［（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］メチル｝−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−１９）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.19 （ジクロロメタン：メタノール：水＝90：10：1）；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.60-1.95, 1.99-2.22, 2.78-2.90, 3.86, 3.96, 4.08-4.18, 4.28, 4.90, 5.08, 6.88-6.98, 8.42。
実施例１（２０）：２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−｛［（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−２０）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.44 （ジクロロメタン：メタノール＝4：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.76, 1.95, 1.96-2.22, 2.11, 2.29, 2.47, 2.84, 3.94, 4.06, 4.23, 5.22, 6.64, 6.98, 8.31。
実施例１（２１）：２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−｛［（６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−２１）
TLC：Rf 0.44 （ジクロロメタン：メタノール＝4：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.77, 1.95, 1.96-2.22, 2.15, 2.29, 2.47, 2.83, 3.95, 4.07, 4.22, 5.22, 6.72, 6.98, 8.30。
実施例１（２２）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−シクロプロピルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−２２）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.42 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝9：1：0.1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.66, 1.01, 1.73, 1.85, 1.98, 2.15, 2.28, 2.43, 3.89, 4.01, 4.18, 4.22, 5.21, 6.44, 6.62, 7.22, 8.31。
実施例１（２３）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（４−エチル−３−フルオロフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−２３）
TLC：Rf 0.45 （ジクロロメタン：メタノール＝10：1）カルボン酸シリカプレート；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.19, 1.74, 1.87, 1.99, 2.02-2.20, 2.27, 2.45, 3.92, 4.04, 4.19, 4.22, 5.21, 6.57, 6.60, 7.07, 8.30。
実施例１（２４）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（３−シクロプロピル−４−エチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−２４）
TLC：Rf 0.28 （ジクロロメタン：メタノール＝10：1）カルボン酸シリカプレート；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.64, 0.93, 1.23, 1.49-2.36, 2.39-2.48, 2.75, 3.90, 4.03, 4.20, 5.20, 6.49, 6.65, 7.05, 8.29。
実施例１（２５）：２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（メトキシメチル）−３−メチルフェノキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−２５）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.48 （ジクロロメタン：メタノール＝10：1）カルボン酸シリカプレート；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.60-2.29, 2.32, 2.39-2.50, 3.36, 3.94, 4.06, 4.14-4.25, 4.38, 5.20, 6.68, 6.72, 7.18, 8.29。
実施例１（２６）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（４−エチル−３−プロピルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−２６）
TLC：Rf 0.48 （ジクロロメタン：メタノール＝10：1）カルボン酸シリカプレート；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.99, 1.18, 1.50-2.38, 2.39-2.49, 2.50-2.61, 3.92, 4.05, 4.14-4.24, 5.20, 6.62-6.70, 7.05, 8.29。
実施例１（２７）：２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−（フェノキシメチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−２７）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.29 （ジクロロメタン：メタノール：水＝70：10：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.75, 1.92, 2.00, 2.17, 2.27, 2.44, 3.96, 4.09, 4.23, 5.22, 6.88, 6.96, 7.29, 8.32。
実施例１（２８）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−２８）
TLC：Rf 0.29 （ジクロロメタン：メタノール：水＝70：10：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.72, 1.85, 2.00, 2.03-2.14, 2.27, 2.45, 3.95, 4.03, 4.17, 4.23, 5.22, 6.80, 6.96, 8.30。
実施例２：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２）
Figure 0006569661
化合物Ａ（20 mg）に、テトラヒドロフラン（1.0 mL）、水素化ホウ素リチウム（12mg）を加え、50℃で17時間撹拌した。反応液に、1 M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 1：1→0：100）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（8.2 mg）を得た。
TLC：Rf 0.46 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.69, 1.82, 2.00, 2.09, 2.20, 2.24, 2.46, 2.70, 3.93, 4.04, 4.17, 4.27, 4.77, 5.21, 6.37-6.45, 7.22。
実施例２（１）〜２（２１）
３，５−ジフルオロフェノールの代わりに相当する置換フェノールを用いて、実施例Ａ→実施例２と同様の操作を行なうことによって、以下の化合物を得た。
実施例２（１）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（フェノキシメチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２−１）
TLC：Rf 0.23 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：4）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.69-1.77, 1.83-1.89, 1.96-2.16, 2.19-2.29, 2.47, 3.95, 4.08, 4.17, 4.27, 4.77, 5.19, 6.87, 6.94, 7.20, 7.28。
実施例２（２）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２−２）
TLC：Rf 0.21 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：4）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.67-1.72, 1.73-1.85, 1.97-2.14, 2.22-2.28, 2.46, 3.93, 4.03, 4.14, 4.26, 4.77, 5.19, 6.79, 6.95, 7.21。
実施例２（３）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−［（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２−３）
TLC：Rf 0.19 （酢酸エチル）；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.62-1.87, 2.05-2.26, 2.54, 3.87, 4.14, 4.21, 4.53, 5.03, 5.28, 6.97, 7.03, 8.04。
実施例２（４）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２−４）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.18 （ヘキサン：酢酸エチル＝2：8）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.64-1.78, 1.80-1.88, 1.94-2.18, 2.19-2.35, 2.79-2.90, 3.91, 4.04, 4.16, 4.25, 4.76, 5.18, 6.66, 6.77, 7.09, 7.20。
実施例２（５）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−［（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２−５）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.21 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.73, 1.88, 2.00, 2.06-2.26, 2.49, 2.79, 3.98, 4.12, 4.22, 4.28, 4.77, 5.19, 6.46, 6.83, 7.10, 7.19, 7.27, 8.05。
実施例２（６）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（４−エチル−３−メチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２−６）
TLC：Rf 0.21 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.17, 1.71, 1.83, 1.97, 2.06-2.15, 2.23, 2.27, 2.45, 2.55, 2.74, 3.90, 4.04, 4.15, 4.26, 4.76, 5.19, 6.67, 6.68, 7.03, 7.19。
実施例２（７）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルオキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２−７）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.48 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.71, 1.84, 1.98, 2.11-2.16, 2.25, 2.45, 3.10, 3.90, 4.03, 4.17, 4.26, 5.19, 6.65, 6.71, 6.93, 7.21。
実施例２（８）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（１−ベンゾフラン−６−イルオキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２−８）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.46 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.74, 1.86, 1.99, 2.06-2.17, 2.25, 2.49, 3.99, 4.10, 4.20, 4.28, 4.77, 5.20, 6.68, 6.85, 7.02, 7.20, 7.43, 7.52。
実施例２（９）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（３−エチル−４−メチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２−９）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.19 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：3）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.20, 1.71, 1.84, 1.98, 2.04-2.28, 2.22, 2.45, 2.58, 3.91, 4.04, 4.17, 4.26, 4.77, 5.19, 6.62, 6.70, 7.02, 7.20。
実施例２（１０）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−シクロプロピルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２−１０）
TLC：Rf 0.41 （酢酸エチル）；
Figure 0006569661
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.66, 1.01, 1.70, 1.81, 1.98, 2.05-2.19, 2.23, 2.44, 2.70, 3.88, 4.00, 4.15, 4.25, 4.76, 5.19, 6.43, 6.62, 7.20, 7.22。
実施例２（１１）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（３−シクロプロピル−４−エチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２−１１）
TLC：Rf 0.71 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.64, 0.93, 1.22, 1.62-2.30, 2.38-2.47, 2.76, 3.88, 4.03, 4.16, 4.25, 4.76, 5.18, 6.49, 6.65, 7.04, 7.20。
実施例２（１２）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（３，４−ジメチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２−１２）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.24（ヘキサン：酢酸エチル＝2：8）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.64-1.78, 1.79-1.88, 1.93-2.34, 1.99, 2.22, 2.39-2.50, 2.73, 3.91, 4.04, 4.13-4.22, 4.26, 4.77, 5.19, 6.63, 6.70, 7.02, 7.21。
実施例２（１３）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２−１３）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.21 （ヘキサン：酢酸エチル＝2：8）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.64-1.78, 1.79-1.87, 1.93-2.10, 2.13, 2.39-2.50, 2.72, 3.91, 4.02, 4.10-4.21, 4.26, 4.77, 5.19, 6.66, 6.76, 7.21, 7.21。
実施例２（１４）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルオキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２−１４）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.48 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.74, 1.87, 1.99, 2.02-2.16, 2.26, 2.82, 2.91, 3.99, 4.09, 4.18, 4.27, 5.20, 6.64, 6.84, 7.10, 7.20。
実施例２（１５）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−｛［（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２−１５）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.40 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.76, 1.94, 1.98, 2.00-2.14, 2.19-2.28, 2.50, 2.92, 3.95, 4.10-4.22, 4.28, 4.76, 5.19, 6.70, 7.01, 7.20。
実施例２（１６）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−｛［（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２−１６）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.35 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.64-1.79, 1.82-1.93, 1.94-2.35, 2.42-2.54, 2.78-2.95, 3.98, 4.08-4.29, 4.77, 5.18, 6.76, 6.87, 7.21。
実施例２（１７）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−｛［（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２−１７）
TLC：Rf 0.23 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：3）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.75, 1.93, 1.97-2.17, 2.10, 2.26, 2.49, 2.84, 3.93, 4.06, 4.21, 4.28, 4.77, 5.20, 6.64, 6.98, 7.20。
実施例２（１８）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（４−エチル−３−フルオロフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２−１８）
TLC：Rf 0.23 （酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.19, 1.74, 1.83, 1.99, 2.04-2.14, 2.24, 2.45, 2.57, 2.72, 3.91, 4.02, 4.15, 4.26, 4.77, 5.19, 6.57, 6.60, 7.06, 7.20。
実施例２（１９）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２−１９）
TLC：Rf 0.15 （酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.71, 1.82, 1.98, 2.04-2.17, 2.25, 2.46, 2.70, 3.90, 4.00, 4.13, 4.26, 4.76, 5.19, 6.57, 6.70, 7.05, 7.21。
実施例２（２０）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−｛［４−（メトキシメチル）−３−メチルフェノキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２−２０）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.55 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.62-1.78, 1.79-1.87, 1.95-2.27, 2.31, 2.40-2.50, 2.74, 3.35, 3.93, 4.05, 4.16, 4.26, 4.38, 4.76, 5.19, 6.68, 6.71, 7.18, 7.20。
実施例２（２１）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（４−エチル−３−プロピルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２−２１）
TLC：Rf 0.67 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.99, 1.18, 1.50-1.79, 1.80-1.89, 1.94-2.29, 2.39-2.49, 2.50-2.62, 2.74, 3.91, 4.04, 4.17, 4.27, 4.77, 5.19, 6.62-6.70, 7.05, 7.20。
実施例３：イソプロピル ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−［（４−ニトロフェノキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物３）
Figure 0006569661
３，５−ジフルオロフェノールの代わりに４−ニトロフェノールを用いて、実施例Ａ→実施例１と同様の操作を行なうことによって得られた２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−［（４−ニトロフェノキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（20 mg）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）、炭酸カリウム（70 mg）、２−ヨードプロパン（30 μL）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液をろ過後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）で洗浄し得られたろ液に、１Ｍ塩酸水溶液（40 μL）を加え、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 9：1→1：4）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（11 mg）を得た。
TLC：Rf 0.58 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：3）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.38, 1.71, 1.86, 2.00-2.17, 2.21-2.40, 2.50, 2.59, 4.06, 4.15, 4.16, 4.26, 5.22, 5.27, 6.95, 8.14, 8.19。
実施例３（１）〜３（１２）
４−ニトロフェノールの代わりに相当する置換フェノールを用いて、実施例３と同様の操作を行なうことによって、以下の化合物を得た。
実施例３（１）：イソプロピル ２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−（フェノキシメチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物３−１）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.58 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：4）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.38, 1.68-1.76, 1.88, 1.96-2.20, 2.28, 2.46, 2.64, 3.94, 4.07, 4.14, 4.26, 5.22, 5.27, 6.88, 6.94, 7.28, 8.14。
実施例３（２）：イソプロピル ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物３−２）
TLC：Rf 0.65 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：4）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.38, 1.65-1.74, 1.85, 1.97-2.16, 2.21-2.37, 2.45, 2.59, 3.94, 4.05, 4.16, 4.25, 5.21, 5.27, 6.79, 6.96, 8.15。
実施例３（３）：イソプロピル ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−［（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物３−３）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.30 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.38, 1.73, 1.85, 2.00, 2.08-2.16, 2.27-2.34, 2.47, 2.59, 2.63, 4.03, 4.12, 4.17, 4.25, 5.22, 5.27, 6.77, 6.78, 8.08, 8.14。
実施例３（４）：イソプロピル ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物３−４）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.78 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：4）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.37, 1.72, 1.85, 2.00, 2.02-2.17, 2.27, 2.43, 2.63, 2.87, 3.89, 4.04, 4.15, 4.24, 5.20, 5.26, 6.66, 6.77, 7.09, 8.13。
実施例３（５）：イソプロピル ２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物３−５）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.74 （ジクロロメタン：メタノール＝9：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.38, 1.70, 1.87, 2.00, 2.09-2.18, 2.31, 2.46, 2.61, 3.95, 4.07, 4.18, 4.26, 5.21, 5.27, 6.74, 6.81, 7.18-7.29, 8.14。
実施例３（６）：イソプロピル ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物３−６）
TLC：Rf 0.71 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：4）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.38, 1.71, 1.85, 2.01, 2.09-2.18, 2.30, 2.43, 2.61, 3.93, 4.05, 4.17, 4.26, 5.21, 5.27, 6.57-6.68, 7.19, 8.14。
実施例３（７）：イソプロピル ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−［（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物３−７）
TLC：Rf 0.56 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：4）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.38, 1.70, 1.89, 2.00, 2.08-2.20, 2.30, 2.45, 2.62, 4.00, 4.12, 4.20, 4.26, 5.21, 5.24, 6.65, 6.86, 8.14。
実施例３（８）：イソプロピル ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（４−シアノ−３−メチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物３−８）
TLC：Rf 0.36 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.38, 1.71, 1.85, 2.00, 2.05, 2.08-2.17, 2.27-2.33, 2.47, 2.51, 2.59, 3.99, 4.09, 4.16, 4.26, 5.22, 5.25, 6.76, 6.80, 7.52, 8.15。
実施例３（９）：イソプロピル ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルオキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物３−９）
TLC：Rf 0.65 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.38, 1.74, 1.89, 1.96-2.20, 2.31, 2.45, 2.70, 2.82, 2.91, 3.98, 4.09, 4.17, 4.26, 5.21, 5.26, 6.64, 6.84, 7.10, 8.14。
実施例３（１０）：イソプロピル ２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−｛［（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］メチル｝−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物３−１０）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.58 （ヘキサン：酢酸エチル＝3：7）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.38, 1.65-1.77, 1.83-2.31, 2.40-2.50, 2.87, 2.93, 3.97, 4.14, 4.18-4.28, 5.20, 5.27, 6.75, 6.87, 8.14。
実施例３（１１）：イソプロピル ２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−｛［（６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物３−１１）
TLC：Rf 0.59 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.38, 1.72, 1.92, 1.99-2.20, 2.15, 2.31, 2.46, 2.70, 2.83, 3.93, 4.06, 4.20, 4.26, 5.21, 5.26, 6.72, 6.98, 8.14。
実施例３（１２）：イソプロピル ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物３−１２）
TLC：Rf 0.74 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：4）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.38, 1.70, 1.85, 1.98, 2.06-2.17, 2.29, 2.44, 2.60, 3.92, 4.04, 4.17, 4.24, 5.20, 5.26, 6.80, 7.22, 8.14。
実施例４：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４）
Figure 0006569661
３，５−ジフルオロフェノールの代わりに２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−オールを用いて、実施例Ａ→実施例１と同様の操作を行なうことによって得られた２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（50 mg）に、ジクロロメタン（1.0 mL）、2 Mエチルアミン／テトラヒドロフラン溶液（120 μL）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（32 mg）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（46 mg）を加え、60℃で2.5時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 1：1→0：100）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（45 mg）を得た。
TLC：Rf 0.56 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.26, 1.76, 1.86, 1.95-2.23, 2.25-2.31, 2.46, 2.68, 2.85, 3.49, 3.93, 4.05, 4.21, 4.22, 5.18, 6.67, 6.78, 7.10, 7.28, 8.12。
実施例４（１）〜４（３）
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−オールまたは相当する置換フェノールを用いて、エチルアミンの代わりに相当するアミンを用いて実施例４と同様の操作を行なうことによって、以下の化合物を得た。
実施例４（１）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−Ｎ−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４−１）
TLC：Rf 0.67 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.27, 1.73, 1.86, 1.95-2.19, 2.25, 2.45, 2.68, 2.85, 3.93, 4.05, 4.18, 4.21-4.30, 5.17, 6.67, 6.78, 7.07, 7.10, 8.10。
実施例４（２）：（２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−［（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）（４−モルホリニル）メタノン（化合物４−２）
TLC：Rf 0.20 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.74, 1.81, 1.99, 2.04-2.16, 2.23-2.27, 2.51, 2.63, 2.64, 3.65-3.84, 3.90-3.99, 4.04, 4.12, 4.16-4.21, 5.21, 6.77, 6.78, 7.99, 8.07。
実施例４（３）：エチル （２Ｓ）−２−｛［（２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（４−エチル−３−メチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルブタノアート（化合物４−３）
TLC：Rf 0.74 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.00, 1.19, 1.30, 1.77, 1.86, 1.97, 2.04-2.18, 2.27, 2.45, 2.50, 2.56, 2.66, 3.91, 4.05, 4.13-4.67, 4.69, 5.20, 6.68, 6.70, 7.05, 7.75, 8.13。
実施例４（４）：（２Ｓ）−２−｛［（２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（４−エチル−３−メチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルブタン酸（化合物４−４）
化合物Ａの代わりに化合物４（３）を用いて実施例１と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.61 （ジクロロメタン：メタノール＝4：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.04, 1.17, 1.75, 1.86, 1.97, 2.04-2.16, 2.27, 2.36-2.49, 2.55, 3.93, 4.06, 4.18, 4.20, 4.66, 5.19, 6.67, 6.69, 7.04, 7.73, 8.16。
参考例１１：イソプロピル ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−［（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（参考化合物１１）
３，５−ジフルオロフェノールの代わりに３−メチル−４−ニトロフェノールを用いて、実施例Ａ→実施例１→実施例３と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.30 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.38, 1.73, 1.85, 2.00, 2.08-2.16, 2.27-2.34, 2.47, 2.59, 2.63, 4.03, 4.12, 4.17, 4.25, 5.22, 5.27, 6.77, 6.78, 8.08, 8.14。
参考例１２：イソプロピル ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−｛（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（参考化合物１２）
アルゴン気流下、参考化合物１１（170 mg）に、ジクロロメタン（3.5 mL）、２，６−ジメチルピリジン（62 μL）を加え、0℃で5分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（90 μL）を加え0℃で2.5時間撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 9：1→3：1）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（128 mg）を得た。
TLC：Rf 0.71 （ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）。
参考例１３：（２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−｛（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メタノール（参考化合物１３）
化合物Ａの代わりに参考化合物１２を用いて、実施例２と同様の操作を行なうことによって以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.71 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）。
参考例１４：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−｛（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール（参考化合物１４）
アルゴン気流下、参考化合物１３（39 mg）に、テトラヒドロフラン（1.0 mL）、60% 水素化ナトリウム（3.8 mg）を加え、室温で5分間撹拌した。ヨードメタン（22 μL）を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 9：1→2：1）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（32 mg）を得た。
TLC：Rf 0.50 （ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）。
実施例５：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−２−［４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−［（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物５）
Figure 0006569661
アルゴン気流下、参考化合物１４（32 mg）に、テトラヒドロフラン（1.0 mL）、1 Mフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（116 μL）を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 1：1→0：100）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（25 mg）を得た。
TLC：Rf 0.29 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.71, 1.84, 2.02-2.14, 2.27, 2.49, 2.62, 2.71, 3.48, 4.02, 4.12, 4.14, 4.27, 4.56, 5.20, 6.77, 6.78, 7.26, 8.07。
参考例１５：（２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−｛（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メチル−２−メチルプロピオナート（参考化合物１５）
アルゴン気流下、参考化合物１３（39 mg）に、ジクロロメタン（1.0 mL）、ピリジン（17 μL）、塩化イソブチリル（8.4 μL）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に、1 M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 9：1→2：1）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（43 mg）を得た。
TLC：Rf 0.75 （ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）。
実施例６：（２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−［（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メチル ２−メチルプロパノアート（化合物６）
Figure 0006569661
参考化合物１４の代わりに参考化合物１５を用いて、実施例５と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.59 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.20, 1.72, 1.84, 1.98-2.16, 2.26, 2.50, 2.62, 4.03, 4.12, 4.18, 4.26, 5.16-5.26, 6.77, 6.78, 7.26, 8.07。
実施例６（１）、６（２）
３，５−ジフルオロフェノールの代わりに相当する置換フェノールを用いて、実施例Ａ→実施例１→実施例３→参考例１２→実施例２→参考例１５→実施例６と同様の操作を行なうことによって、以下の化合物を得た。
実施例６（１）：（２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メチル ２−メチルプロパノアート（化合物６−１）
TLC：Rf 0.26 （ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.20, 1.70, 1.84, 2.00-2.16, 2.22, 2.45, 2.63, 2.85, 3.91, 4.06, 4.17, 4.26, 5.17-5.27, 6.67, 6.78, 7.10, 7.27。
実施例６（２）：（２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−シクロプロピルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メチル アセタート（化合物６−２）
TLC：Rf 0.34 （ヘキサン：酢酸エチル＝4：6）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.66, 1.00, 1.60-1.87, 1.94-2.20, 2.12, 2.20-2.30, 2.39-2.48, 3.87, 4.00, 4.16, 4.26, 5.16-5.23, 6.44, 6.62, 7.22, 7.30。
参考例１６：イソプロピル ２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（参考化合物１６）
化合物Ａの代わりに参考化合物８を用いて、実施例１→実施例３と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.20 （ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）。
参考例１７：イソプロピル ２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（参考化合物１７）
窒素気流下、参考化合物１６（54.8 g）に、ジクロロメタン（220 mL）、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム（2.3 g）を加えた。室温で３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（15.9 g）を加え水浴下で一晩撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物を精製せずに次の反応に用いた。
TLC：Rf 0.50 （ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）。
参考例１８：イソプロピル ２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（
参考化合物１８
参考化合物１４の代わりに参考化合物１７を用いて、実施例５と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.40 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）。
参考例１９：イソプロピル ２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−ホルミル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（参考化合物１９）
アルゴン気流下、参考化合物１８（300 mg）に、ジクロロメタン（3.0 mL）、ジメチルスルホキシド（1.5 mL）を加え、0℃で5分間撹拌した。トリエチルアミン（589 μL）、三酸化硫黄ピリジン錯体（336 mg）を加え、室温で4.5時間撹拌した。反応液に、1 M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物を精製せずに次の反応に用いた。
TLC：Rf 0.81 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）。
参考例２０：イソプロピル ２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）メチル］−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（参考化合物２０）
アルゴン気流下、参考化合物１９（298 mg）に、ジクロロメタン（3.0 mL）、５−アミノインダン（94 mg）、酢酸（80 μL）を加え、0℃で5分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（179 mg）を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 9：1→2：1）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（357 mg）を得た。
TLC：Rf 0.45 （ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）。
実施例７：イソプロピル ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物７）
Figure 0006569661
アルゴン気流下、参考化合物２０（150 mg）に、パラトルエンスルホン酸一水和物（5.2mg）、メタノール（2.0 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。次に、パラトルエンスルホン酸一水和物（5.2mg）を加え、室温で4.5時間撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 9：1→2：1）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（123 mg）を得た。
TLC：Rf 0.24 （ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.39, 1.61-1.72, 1.91, 2.04, 2.11-2.20, 2.27, 2.60, 2.82, 3.01, 3.24, 4.05, 4.19, 5.19, 5.27, 6.45, 6.55, 7.04, 8.14。
実施例８：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物８）
Figure 0006569661
化合物Ａの代わりに化合物７を用いて、実施例１と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.48 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝9：1：0.1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.62-1.71, 1.92, 1.95-2.08, 2.14-2.27, 2.81, 3.02, 3.25, 4.07, 4.15, 5.18, 6.46, 6.57, 7.03, 8.29。
実施例Ｂ：エチル ２−（（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−アセチルオキシ−５−（（３，４−ジシクロプロピルフェノキシ）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（化合物Ｂ）
３，５−ジフルオロフェノールの代わりに３，４−ジシクロプロピルフェノールを用いて、実施例Ａと同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.63 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）。
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.60, 0.68, 0.87-0.99, 1.40, 1.69-1.76, 1.90-2.05, 2.08, 2.08-2.28, 2.39-2.49, 4.00, 4.33, 4.43, 5.09, 5.17, 6.47, 6.60, 6.91, 8.16。
実施例Ｃ：メチル ２−（（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−（（３，４−ジシクロプロピルフェノキシ）メチル）−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（化合物Ｃ）
アルゴン気流下、化合物Ｂ（110 mg）に、メタノール（2.0 mL）、炭酸カリウム（87 mg）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後に、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=4：1→0：100）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（17 mg）を得た。
TLC：Rf 0.30 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）。
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.62, 0.68, 0.87-1.00, 1.41, 1.62-1.75, 1.81-1.90, 1.95-2.29, 2.33-2.45, 2.67, 3.86-3.91, 4.01-4.04, 4.16, 4.25, 4.43, 5.21, 6.48, 6.61, 6.90, 8.18。
実施例Ｄ：メチル ２−（（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−（（３，4−ジシクロプロピルフェノキシ）メチル）−６−（ホルミルオキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（化合物Ｄ）
アルゴン気流下、化合物Ｃ（17 mg）に、テトラヒドロフラン（0.20 mL）、ギ酸（5.0 mg）、トリフェニルホスフィン（19 mg）を加え、撹拌した。2.2 Mアゾカルボン酸ジエチル／テトラヒドロフラン（33 μL）を滴下した後、室温で終夜撹拌した。反応液にギ酸（5.0 mg）、トリフェニルホスフィン（19 mg）を加え、2.2 Mアゾカルボン酸ジエチル／テトラヒドロフラン（33 μL）を滴下した後、50℃で終夜撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=9：1→1：1）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（15 mg）を得た。
TLC：Rf 0.74 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）。
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.62, 0.68, 0.87-0.98, 1.40, 1.60-1.66, 2.02-2.33, 2.61-2.67, 3.92-4.04, 4.31, 4.41, 5.11, 5.60, 6.46, 6.60, 6.90, 7.96, 8.16。
実施例９：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３，４−ジシクロプロピルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９）
Figure 0006569661
アルゴン気流下、化合物Ｄ（6.0 mg）に、メタノール（0.40 mL）、ジメトキシエタン（0.40 mL）、2 M水酸化ナトリウム水溶液（0.16 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液にＡＧ５０Ｗ−Ｘ８レジン（商品名）（100 mg）を加え、室温で30分間振騰した。ガラスフィルターにてろ過した後、ろ液を減圧濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（4.7 mg）を得た。
TLC：Rf 0.33 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝10：1：0.1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.62, 0.67, 0.91, 0.97, 1.95-2.30, 2.42-2.51, 4.10, 4.30, 4.63, 5.09, 6.51, 6.65, 6.92, 8.27。
実施例９（１）〜（４５）
３，５−ジフルオロフェノールの代わりに相当する置換フェノールを用いて、実施例Ａ→実施例Ｃ→実施例Ｄ→実施例９と同様の操作を行なうことによって、以下の化合物を得た。
実施例９（１）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−１）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.14 （ジクロロメタン：メタノール：水＝90：10：1）；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.42-1.60, 1.90-2.25, 2.69-2.84, 3.86, 4.10, 4.19, 4.28, 4.60, 5.07, 6.66, 6.78, 7.07, 8.42。
実施例９（２）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−２）
TLC：Rf 0.39 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝9：1：0.1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.60, 1.97-2.08, 2.16, 2.23, 2.34, 2.48, 4.10, 4.31, 4.63, 5.10, 6.70, 6.80, 7.22, 8.28。
実施例９（３）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−３）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.60 （ジクロロメタン：メタノール：水＝80：20：1）；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.43-1.59, 1.91-2.01, 2.05-2.29, 2.23, 3.91, 4.10-4.23, 4.28, 4.62, 5.07, 6.82, 6.97, 7.22, 8.43。
実施例９（４）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−エチル−４−メチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−４）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.50 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝9：1：0.1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.20, 1.58, 1.97-2.21, 2.23, 2.49, 2.59, 4.13, 4.32, 4.65, 5.10, 6.67, 6.74, 7.04, 8.28。
実施例９（５）：２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−｛［（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］メチル｝−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−５）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.51 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝9：1：0.1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.57, 1.97-2.05, 2.06-2.24, 2.87, 2.94, 4.18, 4.32, 4.68, 5.10, 6.82, 6.89, 8.28。
実施例９（６）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（４−エチル−３−メチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−６）
TLC：Rf 0.43 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝9：1：0.1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.17, 1.58, 1.96-2.17, 2.22, 2.28, 2.49, 2.56, 4.12, 4.31, 4.63, 5.09, 6.69, 6.71, 7.05, 8.27。
実施例９（７）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−シクロプロピルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−７）
TLC：Rf 0.46 （ジクロロメタン：メタノール＝10：1）カルボン酸シリカプレート；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.69, 1.04, 1.27, 1.56-1.62, 1.95-2.29, 2.49, 4.03-4.17, 4.31, 4.64, 5.10, 6.48, 6.68, 7.25, 8.27。
実施例９（８）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−クロロ−４−エチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−８）
TLC：Rf 0.37 （ジクロロメタン：メタノール＝10：1）カルボン酸シリカプレート；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.20, 1.57, 1.98-2.10, 2.23, 2.49, 2.68, 4.11, 4.31, 4.63, 5.10, 6.77, 6.93, 7.15, 8.27。
実施例９（９）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−シクロプロピル−４−メチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−９）
TLC：Rf 0.41 （ジクロロメタン：メタノール＝10：1）カルボン酸シリカプレート；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.64, 0.93, 1.45-1.75, 1.89, 1.98-2.23, 2.35, 2.47, 4.12, 4.32, 4.64, 5.10, 6.55, 6.66, 7.05, 8.28。
実施例９（１０）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−１０）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.48 （ジクロロメタン：メタノール＝10：1）カルボン酸シリカプレート；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.62, 1.97-2.05, 2.18, 2.21, 2.22, 2.49, 2.34, 4.05, 4.16, 4.30, 4.63, 5.10, 6.66, 6.74, 7.29, 8.28。
実施例９（１１）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−１１）
TLC：Rf 0.56 （ジクロロメタン：メタノール＝10：1）カルボン酸シリカプレート；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.59, 1.96-2.04, 2.20, 2.25, 2.48, 4.05-4.15, 4.32, 4.65, 5.10, 6.70, 6.74, 6.91, 8.28。
実施例９（１２）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニルオキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−１２）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.62 （ジクロロメタン：メタノール＝10：1）カルボン酸シリカプレート；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.59, 1.77, 1.96-2.18, 2.23, 2.50, 2.71, 4.11, 4.31, 4.64, 5.09, 6.64, 6.69, 6.97, 8.27。
実施例９（１３）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−シクロプロピル−４−フルオロフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−１３）
TLC：Rf 0.41 （ジクロロメタン：メタノール＝10：1）カルボン酸シリカプレート；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.72, 0.99, 1.56, 1.97-2.07, 2.17, 2.23, 2.46, 4.07, 4.13, 4.30, 4.64, 5.10, 6.41, 6.64, 6.91, 8.27。
実施例９（１４）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−１４）
TLC：Rf 0.33 （ジクロロメタン：メタノール＝10：1）カルボン酸シリカプレート；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.59, 1.97-2.08, 2.11-2.24, 2.49, 4.05, 4.13, 4.31, 4.63, 5.10, 6.78, 6.96, 7.05, 8.28。
実施例９（１５）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−１５）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.35 （ジクロロメタン：メタノール＝10：1）カルボン酸シリカプレート；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.59, 1.98-2.11, 2.16, 2.22-2.35, 2.48, 4.06, 4.16, 4.30, 4.63, 5.10, 6.78, 7.03, 7.33, 8.28。
実施例９（１６）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルオキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−１６）
TLC：Rf 0.41 （ジクロロメタン：メタノール＝10：1）カルボン酸シリカプレート；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.56, 1.96-2.12, 2.13-2.20, 2.23, 2.50, 3.11, 4.11, 4.30, 4.64, 5.10, 6.69, 6.75, 6.94, 8.27。
実施例９（１７）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（４−エチル−３−フルオロフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−１７）
TLC：Rf 0.43 （ジクロロメタン：メタノール＝10：1）カルボン酸シリカプレート；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.19, 1.58, 1.97-2.11, 2.14-2.32, 2.49, 2.60, 4.10, 4.31, 4.64, 5.10, 6.61, 6.64, 7.08, 8.28。
実施例９（１８）：２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］メチル｝−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−１８）
TLC：Rf 0.44 （ジクロロメタン：メタノール＝10：1）カルボン酸シリカプレート；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.61, 1.97-2.30, 2.51, 2.89, 4.12, 4.30, 4.64, 5.11, 6.43, 6.61, 8.28。
実施例９（１９）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−［（３−メトキシ−４−メチルフェノキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−１９）
TLC：Rf 0.40 （ジクロロメタン：メタノール＝10：1）カルボン酸シリカプレート；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.58-1.66, 1.98-2.34, 2.44-2.57, 3.80, 4.14, 4.34, 4.64, 5.11, 6.40-6.46, 7.03, 8.29。
実施例９（２０）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−［（４−メチル−３−プロピルフェノキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−２０）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.42 （ジクロロメタン：メタノール＝10：1）カルボン酸シリカプレート；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.99, 1.50-1.70, 1.96-2.34, 2.41-2.59, 4.13, 4.32, 4.66, 5.10, 6.64-6.75, 7.04, 8.28。
実施例９（２１）：２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−｛［３−メチル−４−（メチルチオ）フェノキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−２１）
TLC：Rf 0.37 （ジクロロメタン：メタノール＝10：1）カルボン酸シリカプレート；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.50-1.70, 1.94-2.33, 2.38, 2.40, 2.42-2.56, 4.12, 4.32, 4.65, 5.10, 6.73-6.81, 7.19, 8.27。
実施例９（２２）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルオキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−２２）
TLC：Rf 0.30 （ジクロロメタン：メタノール＝10：1）カルボン酸シリカプレート；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.50-1.70, 1.94-2.33, 2.41-2.54, 3.13, 4.11, 4.30, 4.58, 4.63, 5.10, 6.40-6.45, 7.04, 8.26。
実施例９（２３）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３，４−ジエチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−２３）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.37 （ジクロロメタン：メタノール＝4：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.19, 1.22, 1.60, 1.97-2.29, 2.49, 2.60, 2.62, 4.13, 4.32, 4.65, 5.10, 6.71, 6.75, 7.08, 8.27。
実施例９（２４）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（４−フルオロ−３−イソプロピルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−２４）
TLC：Rf 0.28 （ジクロロメタン：メタノール＝10：1）カルボン酸シリカプレート；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.22, 1.49-2.40, 3.17, 3.94, 4.03, 4.25, 4.47, 4.93, 6.62, 6.72, 6.87, 7.93。
実施例９（２５）：２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−メチル−３−（メチルチオ）フェノキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−２５）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.28 （ジクロロメタン：メタノール＝10：1）カルボン酸シリカプレート；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.50-1.65, 1.95-2.34, 2.44, 2.45-2.56, 4.14, 4.32, 4.66, 5.11, 6.64, 6.74, 7.03, 8.28。
実施例９（２６）：２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−｛［３−（メトキシメチル）−４−メチルフェノキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−２６）
TLC：Rf 0.50 （ジクロロメタン：メタノール＝10：1）カルボン酸シリカプレート；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.48-1.61, 1.93-2.30, 2.40-2.58, 3.48, 4.14, 4.32, 4.41, 4.64, 5.09, 6.76, 6.95, 7.06, 8.27。
実施例９（２７）：２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（メトキシメチル）−３−メチルフェノキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−２７）
TLC：Rf 0.50 （ジクロロメタン：メタノール＝10：1）カルボン酸シリカプレート；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.48-1.61, 1.93-2.35, 2.41-2.56, 3.36, 4.13, 4.31, 4.39, 4.64, 5.10, 6.68-6.78, 7.20, 8.27。
実施例９（２８）：２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−（｛４−メチル−３−［（１Ｅ）−１−プロペン−１−イル］フェノキシ｝メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−２８）
TLC：Rf 0.48 （ジクロロメタン：メタノール＝10：1）カルボン酸シリカプレート；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.49-1.62, 1.90, 1.95-2.31, 2.42-2.57, 4.14, 4.31, 4.65, 5.10, 6.10, 6.54, 6.70, 6.96, 7.02, 8.27。
実施例９（２９）：２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−｛［３−メトキシ−４−（メトキシメチル）フェノキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−２９）
TLC：Rf 0.45 （ジクロロメタン：メタノール＝10：1）カルボン酸シリカプレート；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.48-1.61, 1.93-2.33, 2.41-2.56, 3.38, 3.82, 4.15, 4.32, 4.42, 4.66, 5.10, 6.46, 6.50, 7.21, 8.27。
実施例９（３０）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−ペンチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−３０）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.43 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.85-0.98, 1.30-1.46, 1.50-1.69, 1.98-2.37, 2.42-2.58, 2.67, 4.04-4.19, 4.29-4.38, 4.64, 5.10, 6.69, 6.78, 7.22, 8.28。
実施例９（３１）：２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−メチル−３−（１−プロピン−１−イル）フェノキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−３１）
TLC：Rf 0.50 （ジクロロメタン：メタノール＝4：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.55-1.62, 2.04-2.11, 2.09, 2.14, 2.28, 2.34, 2.48, 4.12, 4.31, 4.63, 5.09, 6.75, 6.94, 7.05, 8.27。
実施例９（３２）：２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−メチルフェノキシ｝メチル）−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−３２）
TLC：Rf 0.53 （酢酸エチル）ジオールシリカプレート；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.54, 1.91, 2.15, 2.20, 2.26, 2.42, 2.71, 3.16, 3.86, 4.11, 4.19, 4.28, 4.62, 5.06, 6.70, 6.81, 7.03, 8.36。
実施例９（３３）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−［（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イルオキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−３３）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.48 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.50-1.69, 1.78-1.87, 1.95-2.31, 2.48, 2.70-2.79, 4.12, 4.31, 4.65, 5.10, 6.63, 6.69, 6.99, 8.28。
実施例９（３４）：２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−｛［４−エチル−３−（エチルチオ）フェノキシ］メチル｝−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−３４）
TLC：Rf 0.23 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.20, 1.34, 1.50-1.63, 1.96-2.35, 2.43-2.55, 2.69, 2.92, 4.10-4.16, 4.32, 4.65, 5.10, 6.69, 6.84, 7.08, 8.28。
実施例９（３５）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−シクロプロピル−４−エチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−３５）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.55 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.65, 0.93, 1.23, 1.49-1.62, 1.89-2.34, 2.41-2.52, 4.11, 4.32, 4.65, 5.11, 6.53, 6.70, 7.07, 8.30。
実施例９（３６）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−シクロブチル−４−エチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−３６）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.26 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.17, 1.51-1.67, 1.79-1.90, 1.95-2.38, 2.44-2.61, 3.67, 4.16, 4.33, 4.67, 5.11, 6.72, 6.87, 7.06, 8.30。
実施例９（３７）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−６’−イルオキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−３７）
TLC：Rf 0.22 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.83-0.98, 1.51-1.63, 1.95-2.34, 2.41-2.54, 2.97, 4.11, 4.32, 4.64, 5.10, 6.23, 6.68, 7.09, 8.30。
実施例９（３８）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−７’−イルオキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−３８）
TLC：Rf 0.35 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.77-0.85, 0.92-0.99, 1.40-1.58, 1.60-1.67, 1.82-2.30, 2.37-2.51, 2.81, 4.07, 4.30, 4.61, 5.07, 6.21, 6.64, 6.97, 8.24。
実施例９（３９）：２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−｛［３−（シクロプロピルメチル）−４−エチルフェノキシ］メチル｝−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−３９）
TLC：Rf 0.35 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.18-0.24, 0.53-0.60, 0.98, 1.18, 1.48-1.61, 1.95-2.32, 2.42-2.63, 4.14, 4.32, 4.64, 5.10, 6.74, 6.94, 7.09, 8.27。
実施例９（４０）：２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−｛［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）オキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−４０）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.33 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.44-1.60, 1.79-2.00, 2.04-2.25, 2.60, 2.80, 3.15, 3.85, 4.10, 4.20, 4.27, 5.07, 6.08-6.16, 6.75, 8.43。
実施例９（４１）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［８］アヌレン−２−イルオキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−４１）
TLC：Rf 0.53 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.30-1.42, 1.50-1.74, 1.99-2.34, 2.43-2.56, 2.66-2.77, 4.14, 4.32, 4.66, 5.11, 6.67-6.73, 7.02, 8.30。
実施例９（４２）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−シクロペンチル−４−エチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−４２）
TLC：Rf 0.53 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.19, 1.50-1.90, 1.99-2.34, 2.43-2.56, 2.64, 3.19, 4.14, 4.32, 4.66, 5.11, 6.70, 6.83, 7.07, 8.30。
実施例９（４３）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（４−シクロブチル−３−シクロプロピルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−４３）
TLC：Rf 0.57 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.58-0.67, 0.85-0.95, 1.50-1.64, 1.79-2.55, 3.85, 4.11, 4.32, 4.64, 5.10, 6.53, 6.74, 7.16, 8.29。
実施例９（４４）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−シクロブチル−４−シクロプロピルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−４４）
TLC：Rf 0.57 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.52-0.61, 0.80-0.91, 1.50-1.66, 1.75-2.60, 3.92, 4.15, 4.33, 4.66, 5.11, 6.66, 6.84, 6.91, 8.29。
実施例９（４５）：２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＳ）−５−｛［（３−シクロプロピル−４−エチルフェニル）チオ］メチル｝−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物９−４５）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.48 （ジクロロメタン：メタノール＝4：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.67, 0.96, 1.25, 1.51, 1.86-1.99, 2.01-2.28, 2.80, 2.95, 3.11, 4.27, 4.52, 5.05, 7.00, 7.11, 7.17, 8.28。
実施例１０：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３，４−ジシクロプロピルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０）
Figure 0006569661
アルゴン気流下、化合物Ｄ（9.0 mg）に、テトラヒドロフラン（0.36 mL）、水素化ホウ素リチウム（2.0 mg）を加え、メタノール（3.6 μL）を滴下し、50℃で2時間撹拌した。反応液に、1 M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 4：6→0：100→酢酸エチル：メタノール= 95：5）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（5.4 mg）を得た。
TLC：Rf 0.15 （ヘキサン：酢酸エチル＝2：8）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.59-0.70, 0.86-1.00, 1.49-1.62, 1.93-2.26, 2.44-2.57, 4.09, 4.34, 4.63, 4.75, 5.08, 6.51, 6.65, 6.91, 7.18。
実施例１０（１）〜（４２）
３，５−ジフルオロフェノールの代わりに相当する置換フェノールを用いて、実施例Ａ→実施例Ｃ→実施例Ｄ→実施例１０と同様の操作を行なうことによって、以下の化合物を得た。
実施例１０（１）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−１）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.10 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.50-1.68, 1.93-2.27, 2.43-2.58, 2.79-2.92, 3.91, 4.12, 4.33, 4.65, 4.76, 5.08, 6.71, 6.81, 7.11, 7.18。
実施例１０（２）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−２）
TLC：Rf 0.62 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.57, 1.87, 1.91-2.09, 2.20, 2.32, 2.51, 4.08, 4.13, 4.34, 4.64, 4.76, 5.09, 6.70, 6.81, 7.19, 7.22。
実施例１０（３）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−エチル−４−メチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−３）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.45 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.20, 1.57, 1.93-2.10, 2.12-2.21, 2.23, 2.52, 2.59, 4.12, 4.33, 4.65, 4.76, 5.08, 6.67, 6.74, 7.04, 7.18。
実施例１０（４）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（４−エチル−３−メチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−４）
TLC：Rf 0.36 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.18, 1.58, 1.96, 1.97-2.13, 2.19, 2.28, 2.50, 2.56, 4.12, 4.34, 4.64, 4.75, 5.08, 6.70, 6.73, 7.05, 7.18。
実施例１０（５）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−シクロプロピルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−５）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.64 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.69, 1.01, 1.53, 1.87, 1.92-2.23, 2.50, 4.07, 4.15, 4.32, 4.63, 4.78, 5.09, 6.49, 6.67, 7.18, 7.24。
実施例１０（６）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−シクロプロピル−４−メチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−６）
TLC：Rf 0.51（酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.62, 0.92, 1.57, 1.71, 1.82, 1.92-2.13, 2.15-2.29, 2.34, 2.43, 2.71, 3.90, 4.02, 4.17, 4.26, 4.78, 5.20, 6.46, 6.62, 7.01, 7.21。
実施例１０（７）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニルオキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−７）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.60 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.56, 1.77, 1.92-2.07, 2.15-2.22, 2.50, 2.71, 4.11, 4.34, 4.64, 4.76, 5.08, 6.64, 6.68, 6.97, 7.18。
実施例１０（８）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−８）
TLC：Rf 0.46 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.59, 1.93-2.03, 2.07-2.24, 2.52, 4.04, 4.13, 4.33, 4.63, 4.76, 5.09, 6.77, 6.95, 7.05, 7.18。
実施例１０（９）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−［（３−メトキシ−４−メチルフェノキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−９）
TLC：Rf 0.32 （酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.55-1.63, 1.93-2.25, 2.46-2.58, 3.80, 4.14, 4.34, 4.66, 4.76, 5.09, 6.40-6.45, 7.02, 7.19。
実施例１０（１０）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−［（４−メチル−３−プロピルフェノキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−１０）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.40 （酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.99, 1.50-1.70, 1.94-2.24, 2.46-2.58, 4.12, 4.35, 4.66, 4.77, 5.09, 6.68, 6.73, 7.03, 7.19。
実施例１０（１１）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−｛［３−メチル−４−（メチルチオ）フェノキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−１１）
TLC：Rf 0.33 （酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.50-1.63, 1.94-2.25, 2.38, 2.40, 2.42-2.58, 4.13, 4.35, 4.65, 4.76, 5.09, 6.73-6.81, 7.16-7.22。
実施例１０（１２）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−｛［４−メチル−３−（メチルチオ）フェノキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−１２）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.73 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.48-1.61, 1.93-2.23, 2.26, 2.46, 2.47-2.58, 4.12, 4.34, 4.65, 4.76, 5.09, 6.62, 6.72, 7.03, 7.18。
実施例１０（１３）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−｛［４−（メトキシメチル）−３−メチルフェノキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−１３）
TLC：Rf 0.56 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.48-1.61, 1.91-2.39, 2.43-2.58, 3.36, 4.13, 4.34, 4.39, 4.64, 4.75, 5.08, 6.73, 6.75, 7.16-7.23。
実施例１０（１４）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（｛４−メチル−３−［（１Ｅ）−１−プロペン−１−イル］フェノキシ｝メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−１４）
TLC：Rf 0.65 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.49-1.62, 1.84-2.31, 2.44-2.58, 4.11, 4.34, 4.65, 4.76, 5.08, 6.09, 6.53, 6.70, 6.96, 7.02, 7.18。
実施例１０（１５）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−シクロプロピル−４−エチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０-１５）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.56 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.65, 0.94, 1.24, 1.51-1.62, 1.89-2.01, 2.06-2.10, 2.10-2.23, 2.50, 2.77, 4.11, 4.35, 4.65, 4.77, 5.09, 6.53, 6.71, 7.08, 7.19。
実施例１０（１６）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−［（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イルオキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−１６）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.41 （ヘキサン：酢酸エチル＝2：8）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.50-1.69, 1.78-1.87, 1.94-2.28, 2.32, 2.46-2.57, 2.70-2.79, 4.12, 4.34, 4.65, 4.76, 5.09, 6.64, 6.71, 7.01, 7.19。
実施例１０（１７）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−シクロブチル−４−エチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−１７）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.35 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：4）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.17, 1.55, 1.86, 1.94-2.25, 2.32, 2.55, 3.67, 4.16, 4.36, 4.66, 4.77, 5.10, 6.72, 6.88, 7.06, 7.19。
実施例１０（１８）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−６’−イルオキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−１８）
TLC：Rf 0.31 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：4）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.90, 1.50-1.61, 1.92-2.09, 2.10-2.23, 2.50, 2.97, 4.10, 4.34, 4.77, 5.09, 6.23, 6.68, 7.09, 7.19。
実施例１０（１９）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−｛［３−（シクロプロピルメチル）−４−エチルフェノキシ］メチル｝−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−１９）
TLC：Rf 0.38 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：4）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.21, 0.57, 0.99, 1.19, 1.49-1.62, 1.94-2.24, 2.54, 2.59, 4.15, 4.35, 4.67, 4.77, 5.09, 6.75, 6.94, 7.09, 7.19。
実施例１０（２０）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−｛［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）オキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−２０）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.48 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.50-1.62, 1.91-2.03, 2.05-2.24, 2.49, 2.70, 2.87, 3.21, 4.12, 4.35, 4.67, 4.76, 5.09, 6.16, 6.19, 6.85, 7.19。
実施例１０（２１）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−２１）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.19 （ヘキサン：酢酸エチル＝3：7）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.50-1.72, 1.93-2.27, 2.30, 2.43-2.58, 4.05-4.18, 4.34, 4.64, 4.76, 5.09, 6.74, 6.95, 7.11, 7.19。
実施例１０（２２）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−｛［（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−２２）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.32 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.50-1.63, 1.93-2.05, 2.11, 2.17-2.24, 2.54, 2.87, 2.93, 4.17, 4.34, 4.68, 4.75, 5.08, 6.81, 6.85, 7.18。
実施例１０（２３）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−クロロ−４−エチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−２３）
TLC：Rf 0.62 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.20, 1.56, 1.93-2.23, 2.51, 2.68, 4.05-4.16, 4.33, 4.64, 4.76, 5.09, 6.77, 6.93, 7.12, 7.18。
実施例１０（２４）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−２４）
TLC：Rf 0.53 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.69, 1.94-2.03, 2.05-2.23, 2.52, 4.05, 4.15, 4.34, 4.63, 4.76, 5.09, 5.29, 6.74, 7.18, 7.27。
実施例１０（２５）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−２５）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.50 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.56, 1.98-2.08, 2.11-2.23, 2.25, 2.50, 4.07, 4.12, 4.34, 4.64, 4.76, 5.09, 6.67, 6.73, 6.90, 7.18。
実施例１０（２６）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−シクロプロピル−４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−２６）
TLC：Rf 0.54 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.70, 0.99, 1.55, 1.93, 1.97-2.10, 2.15-2.23, 2.49, 4.05, 4.10, 4.33, 4.63, 4.76, 5.08, 6.41, 6.64, 6.90, 7.18。
実施例１０（２７）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−２７）
TLC：Rf 0.50 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.59, 1.94-2.05, 2.09-2.24, 2.52, 4.07, 4.16, 4.35, 4.63, 4.76, 5.09, 6.79, 7.04, 7.19, 7.33。
実施例１０（２８）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルオキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−２８）
TLC：Rf 0.50 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.55, 1.96, 2.01-2.10, 2.19, 2.51, 3.11, 4.11, 4.33, 4.65, 4.76, 5.09, 6.69, 6.75, 6.95, 7.18。
実施例１０（２９）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（４−エチル−３−フルオロフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−２９）
TLC：Rf 0.33 （酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.19, 1.58, 1.89, 1.91-2.17, 2.23, 2.50, 2.61, 4.10, 4.34, 4.65, 4.74, 5.09, 6.61, 6.67, 7.09, 7.19。
実施例１０（３０）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−３０）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.73 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.57, 1.89-2.02, 2.10, 2.12-2.25, 2.50, 2.91, 4.11, 4.33, 4.62, 4.75, 5.09, 6.43, 6.62, 7.19。
実施例１０（３１）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルオキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−３１）
TLC：Rf 0.26 （酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.50-1.66, 1.92-2.24, 2.43-2.57, 3.14, 4.10, 4.34, 4.58, 4.63, 4.77, 5.08, 6.38-6.44, 7.05, 7.18。
実施例１０（３２）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３，４−ジエチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−３２）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.57 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.19, 1.22, 1.51-1.63, 1.93-2.05, 2.09, 2.16-2.23, 2.51, 2.59, 2.61, 4.14, 4.34, 4.65, 4.75, 5.08, 6.71, 6.75, 7.07, 7.18。
実施例１０（３３）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（４−フルオロ−３−イソプロピルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−３３）
TLC：Rf 0.73 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.24, 1.49-1.62, 1.94-2.26, 2.43-2.58, 3.20, 4.10, 4.34, 4.66, 4.76, 5.09, 6.67, 6.77, 6.91, 7.18。
実施例１０（３４）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−｛［３−（メトキシメチル）−４−メチルフェノキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−３４）
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.48-1.61, 1.91-2.29, 2.41-2.58, 3.42, 4.14, 4.34, 4.41, 4.64, 4.75, 5.08, 6.76, 6.94, 7.06, 7.18。
実施例１０（３５）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−｛［３−メトキシ−４−（メトキシメチル）フェノキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−３５）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.59 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.48-1.61, 1.91-2.27, 2.43-2.60, 3.38, 3.82, 4.14, 4.35, 4.42, 4.65, 4.75, 5.09, 6.46, 6.50, 7.19, 7.23。
実施例１０（３６）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−ペンチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−３６）
TLC：Rf 0.22 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.86-0.98, 1.30-1.43, 1.50-1.69, 1.89-2.28, 2.42-2.58, 2.66, 4.03-4.19, 4.31-4.39, 4.64, 4.76, 5.08, 6.69, 6.78, 7.19, 7.23。
実施例１０（３７）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−｛［４−メチル−３−（１−プロピン−１−イル）フェノキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−３７）
TLC：Rf 0.48 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：4）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.52-1.62, 1.92-2.07, 2.09, 2.14-2.21, 2.34, 2.50, 4.11, 4.33, 4.63, 4.75, 5.08, 6.75, 6.94, 7.05, 7.18。
実施例１０（３８）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−メチルフェノキシ｝メチル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−３８）
TLC：Rf 0.12 （酢酸エチル：メタノール＝4：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.57, 1.92-2.10, 2.16-2.34, 2.25, 2.27, 2.51, 2.34, 4.13, 4.33, 4.63, 4.75, 5.08, 6.74, 6.90, 7.05, 7.18。
実施例１０（３９）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−｛［４−エチル−３−（エチルチオ）フェノキシ］メチル｝−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−３９）
TLC：Rf 0.52 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.20, 1.34, 1.50-1.63, 1.94-2.28, 2.43-2.57, 2.68, 2.92, 3.48, 4.12, 4.34, 4.65, 4.76, 5.09, 6.70, 6.85, 7.08, 7.18。
実施例１０（４０）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−７’−イルオキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−４０）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.34 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：4）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.80, 0.94, 1.48-1.60, 1.66, 1.85, 1.98-2.10, 2.15-2.22, 2.50, 2.81, 4.09, 4.33, 4.64, 4.76, 5.09, 6.22, 6.64, 6.98, 7.19。
実施例１０（４１）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［８］アヌレン−２−イルオキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−４１）
TLC：Rf 0.52 （ヘキサン：酢酸エチル＝2：8）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.30-1.42, 1.50-1.73, 1.94-2.29, 2.43-2.57, 2.64-2.76, 4.13, 4.35, 4.66, 4.76, 5.09, 6.67-6.73, 7.01, 7.19。
実施例１０（４２）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−シクロペンチル−４−エチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１０−４２）
TLC：Rf 0.51 （ヘキサン：酢酸エチル＝2：8）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.18, 1.50-1.90, 1.92-2.30, 2.43-2.59, 2.64, 3.18, 4.13, 4.35, 4.66, 4.76, 5.09, 6.70, 6.83, 7.07, 7.19。
実施例１１（１）〜（６）
３，５−ジフルオロフェノールまたは相当する置換フェノールを用いて、実施例Ａ→実施例Ｃ→実施例Ｄ→実施例９→実施例３と同様の操作を行なうことによって、以下の化合物を得た。
実施例１１（１）：イソプロピル ２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−メチル−３−（メチルチオ）フェノキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物１１−１）
TLC：Rf 0.41 （ヘキサン：酢酸エチル,1：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.38, 1.51-1.59, 1.96-2.08, 2.15-2.23, 2.26, 2.46, 2.49, 4.10-4.15, 4.35, 4.64, 5.10, 5.26, 6.61, 6.72, 7.03, 8.12。
実施例１１（２）：イソプロピル ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物１１−２）
TLC：Rf 0.57 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.38, 1.50-1.70, 1.96-2.33, 2.41-2.55, 2.79-2.92, 4.12, 4.35, 4.64, 5.10, 5.26, 6.70, 6.81, 7.11, 8.11。
実施例１１（３）：イソプロピル ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−シクロプロピル−４−エチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物１１−３）
TLC：Rf 0.51 （ヘキサン：酢酸エチル,1：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.65, 0.94, 1.23, 1.37, 1.52, 1.89-1.98, 1.99-2.07, 2.14-2.44, 2.46, 2.76, 4.10, 4.35, 4.64, 5.10, 5.26, 6.52, 6.69, 7.06, 8.11。
実施例１１（４）：イソプロピル ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−［（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イルオキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物１１−４）
TLC：Rf 0.35 （ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.38, 1.50-1.64, 1.81, 1.96-2.08, 2.18, 2.25, 2.48, 2.74, 4.13, 4.35, 4.64, 5.11, 5.27, 6.64, 6.71, 7.00, 8.13。
実施例１１（５）：イソプロピル ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−シクロブチル−４−エチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物１１−５）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.58 （ヘキサン：酢酸エチル＝6：4）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.17, 1.38, 1.50-1.62, 1.79-1.90, 1.95-2.39, 2.43-2.61, 3.67, 4.15, 4.37, 4.66, 5.11, 5.27, 6.72, 6.87, 7.06, 8.13。
実施例１１（６）：イソプロピル ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３，４−ジシクロプロピルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物１１−６）
TLC：Rf 0.55 （ヘキサン：酢酸エチル＝6：4）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.59-0.71, 0.88-1.01, 1.38, 1.49-1.62, 1.95-2.32, 2.41-2.51, 4.10, 4.35, 4.63, 5.10, 5.27, 6.52, 6.66, 6.91, 8.13。
実施例１２：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−シクロプロピル−４−エチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１２）
Figure 0006569661
アルゴン気流下、化合物９（３５）（50 mg）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.5 mL）、2 Mエチルアミン／テトラヒドロフラン溶液（112 μL）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（43 mg）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（30 mg）、トリエチルアミン（94 μL）を加え、室温で20時間撹拌した。次に50℃で3時間撹拌し、さらに80℃で3時間撹拌した。反応液に、1 M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 1：1→0：100）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（29.6 mg）を得た。
TLC：Rf 0.67（酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.95, 1.24, 1.26, 1.57-1.61, 1.91-2.10, 2.18, 2.20, 2.50, 2.76, 4.11, 4.31, 4.65, 5.07, 6.53, 6.70, 7.08, 7.26, 8.10。
参考例２４：メチル ２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（参考化合物２４）
化合物Ｂの代わりに参考化合物８を用いて、実施例Ｃ→実施例Ｄ→実施例Ｃと同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.39 （ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）。
参考例２５：メチル ２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メトキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（参考化合物２５）
アルゴン気流下、参考化合物２４（400 mg）にアセトニトリル（2.0 mL）、酸化銀（336 mg）、ヨードメタン（90 μL）を加え、室温で一晩撹拌した。セライト（商品名）を用いて反応液をろ過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 95：5→0：100）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（89.5 mg）を得た。
TLC：Rf 0.53 （ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）。
実施例１３（１）〜（６）
参考化合物１４の代わりに参考化合物２５を用いて実施例５と同様の操作を行ない、参考化合物９の代わりに得られた化合物を用い、３，５−ジフルオロフェノールの代わりに相当する置換フェノールを用いて、実施例Ａ→実施例９と同様の操作を行なうことによって、以下の化合物を得た。
実施例１３（１）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル］−６−メトキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１３−１）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.61 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝9：1：0.1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.59, 1.93-2.08, 2.17, 2.30, 2.34, 2.47, 3.25, 3.90, 3.99, 4.17, 4.27, 5.09, 6.69, 6.79, 7.21, 8.27。
実施例１３（２）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（４−エチル−３−メチルフェノキシ）メチル］−６−メトキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１３−２）
TLC：Rf 0.67 （ジクロロメタン：メタノール＝4：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.18, 1.64, 1.90-2.06, 2.17, 2.28, 2.47, 2.56, 3.26, 3.91, 4.00, 4.17, 4.27, 5.08, 6.70, 6.72, 7.04, 8.25。
実施例１３（３）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−エチル−４−メチルフェノキシ）メチル］−６−メトキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１３−３）
TLC：Rf 0.67 （ジクロロメタン：メタノール＝4：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.21, 1.62, 1.88-2.06, 2.16, 2.23, 2.29, 2.48, 2.59, 3.27, 3.91, 4.00, 4.18, 4.27, 5.08, 6.66, 6.74, 7.03, 8.25。
実施例１３（４）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−６−メトキシ−５−［（４−メチル−３−プロピルフェノキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１３−４）
TLC：Rf 0.63 （ジクロロメタン：メタノール＝4：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.99, 1.63, 1.90-2.04, 2.13-2.23, 2.23, 2.54, 3.26, 3.91, 4.00, 4.17, 4.26, 5.08, 6.66, 6.71, 7.02, 8.25。
実施例１３（５）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−６−メトキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１３−５）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.53 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.57-1.64, 1.90-2.39, 2.41-2.54, 3.25, 3.91, 3.99, 4.17, 4.27, 5.09, 6.77, 7.01, 7.31, 8.26。
実施例１３（６）：２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−６−メトキシ−５−｛［４−メチル−３−（メチルチオ）フェノキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１３−６）
TLC：Rf 0.52 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.57-1.64, 1.90-2.10, 2.12-2.23, 2.26, 2.26-2.59, 2.41-2.53, 2.46, 3.26, 3.93, 4.01, 4.19, 4.28, 5.09, 6.62, 6.72, 7.02, 8.27。
実施例１４（１）〜（６）
参考化合物１４の代わりに参考化合物２５を用いて実施例５と同様の操作を行ない、参考化合物９の代わりに得られた化合物を用い、３，５−ジフルオロフェノールの代わりに相当する置換フェノールを用いて実施例Ａ→実施例１０と同様の操作を行なうことによって、以下の化合物を得た。
実施例１４（１）：（２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル］−６−メトキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メタノール（化合物１４−１）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.52 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.61, 1.91-2.10, 2.15, 2.26, 2.34, 2.49, 3.25, 3.89, 4.00, 4.16, 4.29, 4.76, 5.07, 6.68, 6.78, 7.16, 7.20。
実施例１４（２）：（２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（４−エチル−３−メチルフェノキシ）メチル］−６−メトキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メタノール（化合物１４−２）
TLC：Rf 0.52 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.18, 1.64, 1.90-2.06, 2.10-2.24, 2.28, 2.49, 2.56, 3.26, 3.90, 4.00, 4.17, 4.29, 4.75, 5.07, 6.70, 6.72, 7.04, 7.16。
実施例１４（３）：（２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−エチル−４−メチルフェノキシ）メチル］−６−メトキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メタノール（化合物１４−３）
TLC：Rf 0.52 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.21, 1.64, 1.91-2.06, 2.10-2.19, 2.23, 2.49, 2.59, 3.26, 3.91, 4.01, 4.18, 4.30, 4.75, 5.07, 6.66, 6.74, 7.02, 7.16。
実施例１４（４）：（２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−６−メトキシ−５−［（４−メチル−３−プロピルフェノキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メタノール（化合物１４−４）
TLC：Rf 0.38 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.99, 1.64, 1.92-2.06, 2.10-2.22, 2.26, 2.46, 2.54, 3.26, 3.91, 4.01, 4.17, 4.28, 4.75, 5.06, 6.66, 6.71, 7.01, 7.16。
実施例１４（５）：（２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−６−メトキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メタノール（化合物１４−５）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.29 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.56-1.65, 1.90-2.30, 2.43-2.56, 3.24, 3.90, 3.99, 4.17, 4.29, 4.75, 5.07, 6.76, 7.01, 7.17, 7.30。
実施例１４（６）：｛２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−６−メトキシ−５−｛［４−メチル−３−（メチルチオ）フェノキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メタノール（化合物１４−６）
TLC：Rf 0.31 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.57-1.64, 1.90-2.21, 2.26, 2.44-2.55, 3.26, 3.92, 4.01, 4.19, 4.30, 4.75, 5.07, 6.62, 6.73, 7.02, 7.16。
実施例１５（１）〜（２）
参考化合物１１の代わりに参考化合物９を用いて参考例１２→実施例Ｃ→実施例Ｄ→実施例Ｃ→参考例１７→実施例５→参考例１９と同様の操作を行った。得られた化合物を参考化合物１９の代わりに用い、５−アミノインダンの代わりに４−クロロ−３−メチルアニリンまたは４−エチル−３−メチルアニリンを用いて、参考例２０→実施例７→実施例９と同様の操作を行なうことによって以下の化合物を得た。
実施例１５（１）：２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−｛［（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ］メチル｝−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１５−１）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.34 （ジクロロメタン：メタノール＝10：1）カルボン酸シリカプレート；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.50-2.42, 3.21, 3.34, 4.27, 4.59, 5.07, 6.67, 6.75, 7.18, 8.27。
実施例１５（２）：２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−｛［（４−エチル−３−メチルフェニル）アミノ］メチル｝−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１５−２）
TLC：Rf 0.32 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.06, 1.40-1.55, 1.73-1.99, 2.00-2.20, 2.14, 2.41, 2.99, 3.11, 4.13-4.24, 4.51, 5.04, 6.31-6.40, 6.82, 8.42。
実施例１６：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−｛［（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ］メチル｝−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１６）
Figure 0006569661
参考化合物１１の代わりに参考化合物９を用いて参考例１２→実施例Ｃ→実施例Ｄ→実施例Ｃ→参考例１７→実施例５→参考例１９と同様の操作を行った。得られた化合物を参考化合物１９の代わりに用い、５−アミノインダンの代わりに４−クロロ−3−メチルアニリンを用いて、参考例２０→実施例７→実施例１０と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.57 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.89-2.01, 2.04-2.20, 3.19, 3.27, 4.32, 4.55, 4.75, 5.07, 6.45, 6.57, 7.12, 7.18。
参考例２６：エチル ５−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−（アセチルオキシ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］フラン−２−カルボキシラート（参考化合物２６）
アルゴン気流下、参考化合物５（510 mg）にアセトニトリル（10 mL）を加え、0℃で5分間撹拌した。５−エトキシカルボニル−２−フラニルジンクブロマイド／0.5 M テトラヒドロフラン溶液（4.0 mL）を加え、0℃で5分間撹拌した後、塩化アルミニウム（266 mg）を加え、0℃で1時間撹拌し、さらに室温で30分間撹拌した。反応液に、水、1 M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 9：1→2：1）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（300 mg）を得た。
TLC：Rf 0.36 （ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）。
実施例１７：５−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−２−フランカルボン酸（化合物１７）
Figure 0006569661
参考化合物８の代わりに参考化合物２６を用いて参考例９と同様の操作を行ない、得られた化合物を参考化合物９の代わりに用い、３，５−ジフルオロフェノールの代わりに４−クロロ−３−メチルフェノールを用いて実施例Ａ→実施例９と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.17 （ジクロロメタン：メタノール：水＝80：20：1）；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.55-1.82, 1.91-2.21, 2.28, 3.79-4.01, 4.08, 4.80-4.91, 6.57, 6.78, 6.94, 7.14, 7.26。
実施例１７（１）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（化合物１７−１）
５−エトキシカルボニル−２−フラニルジンクブロマイドの代わりに相当するオキサゾール誘導体を用いて、参考例２６→実施例１７と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.12 （ジクロロメタン：メタノール＝4：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.75, 1.87, 1.95, 2.05-2.20, 2.33, 2.46, 3.92, 4.02, 4.09, 4.16, 5.12, 6.65, 6.76, 7.20, 8.34。
実施例１８：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル］−２−［５−（ヒドロキシメチル）−２−フリル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１８）
Figure 0006569661
参考化合物８の代わりに参考化合物２６を用いて参考例９と同様の操作を行ない、得られた化合物を参考化合物９の代わりに用い、３，５−ジフルオロフェノールの代わりに４−クロロ−３−メチルフェノールを用いて、実施例Ａ→実施例２と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.27 （ヘキサン：酢酸エチル＝20：80）；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.65-1.89, 1.90-2.19, 2.33, 2.39-2.48, 2.85, 3.91, 4.00, 4.04-4.16, 4.61, 4.99, 6.23-6.27, 6.65, 6.76, 7.20。
実施例１８（１）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物１８−１）
５−エトキシカルボニル−２−フラニルジンクブロマイドの代わりに相当するオキサゾール誘導体を用いて、参考例２６→実施例１８と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.58 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.75, 1.83, 1.97, 2.05, 2.11-2.21, 2.34, 2.46, 2.70, 3.92, 4.03, 4.14, 4.62, 5.06, 6.65, 6.76, 7.20, 7.61。
実施例１９：イソプロピル ５−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−２−フロアート（化合物１９）
Figure 0006569661
参考化合物８の代わりに参考化合物２６を用いて参考例９と同様の操作を行ない、得られた化合物を参考化合物９の代わりに用い、３，５−ジフルオロフェノールの代わりに４−クロロ−３−メチルフェノールを用いて、実施例Ａ→実施例９→実施例３と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.38 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.34, 1.72, 1.84, 1.93, 2.00-2.23, 2.33, 2.79, 3.91, 4.00, 4.12, 5.05, 5.21, 6.41, 6.65, 6.76, 7.11, 7.20。
実施例２０：５−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−２−フランカルボン酸（化合物２０）
Figure 0006569661
化合物Ｂの代わりに参考化合物２６を用い、実施例Ｃ→実施例Ｄ→実施例Ｃ→参考例１７→実施例５と同様の操作を行ない、得られた化合物を参考化合物９の代わりに用い、３，５−ジフルオロフェノールの代わりに４−クロロ−３−メチルフェノールを用いて、実施例Ａ→実施例７→実施例９と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.15 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.53-1.65, 1.86-2.21, 2.34, 2.45-2.58, 4.03-4.18, 4.22, 4.62, 4.97, 6.44, 6.69, 6.80, 7.21, 7.27。
実施例２０（１）〜（３）
５−エトキシカルボニル−２−フラニルジンクブロマイドまたはその代わりに相当するフランまたはオキサゾール誘導体を用いて参考例２６と同様の操作を行った。得られた化合物を用い、実施例Ｃ→実施例Ｄ→実施例Ｃ→参考例１７→実施例５と同様の操作を行った。参考化合物９の代わりに得られた化合物を用い、３，５−ジフルオロフェノールの代わりに相当する置換フェノールを用いて実施例Ａ→実施例７→実施例９と同様の操作を行なうことによって以下の化合物を得た。
実施例２０（１）：５−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（４−エチル−３−メチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−２−フランカルボン酸（化合物２０−１）
Figure 0006569661
TLC：Rf 0.15 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.20, 1.53-1.65, 1.86-2.21, 2.23, 2.45-2.63, 4.13, 4.22, 4.63, 4.97, 6.44, 6.67, 6.76, 7.04, 7.28。
実施例２０（２）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−エチル−４−メチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（化合物２０−２）
TLC：Rf 0.19 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：3）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.20, 1.59-1.68, 1.87-1.98, 2.03-2.24, 2.49-2.63, 4.10-4.18, 4.64, 5.01, 6.67, 6.74, 7.03, 8.33。
実施例２０（３）：４−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−２−フランカルボン酸（化合物２０−３）
TLC：Rf 0.49 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.46-1.77, 1.86-2.21, 2.34, 2.45-2.61, 4.03-4.18, 4.64, 4.89, 6.69, 6.79, 7.21, 7.28, 7.53。
実施例２１：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル］−２−［５−（ヒドロキシメチル）−２−フリル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２１）
Figure 0006569661
化合物Ｂの代わりに参考化合物２６を用い、実施例Ｃ→実施例Ｄ→実施例Ｃ→参考例１７→実施例５と同様の操作を行ない、得られた化合物を参考化合物９の代わりに用い、３，５−ジフルオロフェノールの代わりに４−クロロ−３−メチルフェノールを用いて、実施例Ａ→実施例７→実施例２と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.20 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.53-1.65, 1.84-2.20, 2.34, 2.45-2.58, 4.03-4.20, 4.22, 4.57-4.68, 4.89, 6.19-6.26, 6.70, 6.80, 7.22。
実施例２１（１）〜（３）
５−エトキシカルボニル−２−フラニルジンクブロマイドまたはその代わりに相当するフランまたはオキサゾール誘導体を用いて参考例２６と同様の操作を行った。得られた化合物を用い、実施例Ｃ→実施例Ｄ→実施例Ｃ→参考例１７→実施例５と同様の操作を行ない、３，５−ジフルオロフェノールの代わりに相当する置換フェノールを用いて実施例Ａ→実施例７→実施例２と同様の操作を行なうことによって以下の化合物を得た。
実施例２１（１）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（４−エチル−３−メチルフェノキシ）メチル］−２−［５−（ヒドロキシメチル）−２−フリル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２１−１）
TLC：Rf 0.22 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.18, 1.53-1.65, 1.79-2.19, 2.28, 2.45-2.63, 4.13, 4.53-4.68, 4.89, 6.22-6.28, 6.67-6.75, 7.05。
実施例２１（２）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−エチル−４−メチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２１−２）
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.21, 1.57-1.67, 1.86-1.97, 2.00-2.21, 2.23, 2.50-2.63, 4.13, 4.19, 4.60-4.70, 4.97, 6.67, 6.74, 7.04, 7.61。
実施例２１（３）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル］−２−［５−（ヒドロキシメチル）−３−フリル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２１−３）
TLC：Rf 0.13 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.63-1.78, 1.81-2.19, 2.34, 2.47-2.61, 4.01-4.19, 4.57-4.68, 4.83, 6.31, 6.69, 6.79, 7.21, 7.29。
参考例２７：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−カルボニトリル（参考化合物２７）
化合物Ｂの代わりに参考化合物６を用いて、実施例Ｃと同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.28 （ヘキサン：酢酸エチル＝7：3）。
参考例２８：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−シアノオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−イル ベンゾアート（参考化合物２８）
アルゴン気流下、参考化合物２７（1.47 g）に、ピリジン（10 mL）、塩化ベンゾイル（0.47 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に、1 M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 100：0→85：15）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（1.68 g）を得た。
TLC：Rf 0.64 （ヘキサン：酢酸エチル＝7：3）。
参考例２９：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−シアノ−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−イル ベンゾアート（参考化合物２９）
アルゴン気流下、参考化合物２８（892 mg）に、テトラヒドロフラン（6.64 mL）、Ｎ，Ｎ‘−ジメチルプロピレン尿素（1.66 mL）、ヨードメタン（1.03 mL）を加え、-40℃で10分間撹拌した。2 Mリチウムジイソプロピルアミド／テトラヒドロフラン（1.98 mL）をゆっくり滴下し、-40℃で1時間撹拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 100：0→85：15）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（293 mg）を得た。
TLC：Rf 0.29 （ヘキサン：酢酸エチル＝9：1）。
実施例２２：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−シクロプロピルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシ−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２２）
Figure 0006569661
参考化合物６の代わりに参考化合物２９を用い、参考例７→参考例８→実施例５と同様の操作を行ない、得られた化合物を参考化合物９の代わりに用い、３，５−ジフルオロフェノールの代わりに４−クロロ−３−シクロプロピルフェノールを用いて、実施例Ａ→実施例Ｃ→実施例９と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.55 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.66, 1.00, 1.56, 1.67-1.81, 1.90-2.20, 2.40-2.49, 2.50-2.59, 3.87, 3.99, 4.08-4.19, 4.22, 6.43, 6.61, 7.21, 8.29。
実施例２２（１）〜（３）
４−クロロ−３−シクロプロピルフェノールの代わりに相当する置換フェノールを用いて実施例２２と同様の操作を行なうことによって以下の化合物を得た。
201
実施例２２（１）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（４−エチル−３−メチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシ−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２２−１）
TLC：Rf 0.55 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.17, 1.56, 1.69-1.83, 1.90-2.15, 2.26, 2.40-2.60, 3.90, 4.03, 4.12, 4.17, 6.62-6.69, 7.03, 8.29。
実施例２２（２）：２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−｛［４−メチル−３−（メチルチオ）フェノキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２２−２）
TLC：Rf 0.46 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝10：1：0.1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.56, 1.69-1.83, 1.90-2.15, 2.24, 2.40-2.60, 3.91, 4.04, 4.12, 4.19, 6.56, 6.68, 7.02, 8.30。
実施例２２（３）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（３−シクロプロピル−４−エチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシ−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２２−３）
TLC：Rf 0.53 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.60-0.68, 0.88-0.97, 1.22, 1.56, 1.68-1.82, 1.85-2.15, 2.40-2.60, 2.75, 3.89, 4.02, 4.12, 4.17, 6.48, 6.65, 7.05, 8.30。
実施例２３（１）〜（２）
参考化合物６の代わりに参考化合物２９を用い、参考例７→参考例８→実施例５と同様の操作を行ない、得られた化合物を参考化合物９の代わりに用い、３，５−ジフルオロフェノールの代わりに４−メチル−３−チオメチルフェノールまたは３−シクロプロピル−４−エチルフェノールを用いて実施例Ａ→実施例Ｃ→実施例１０と同様の操作を行なうことによって以下の化合物を得た。
実施例２３（１）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチル−５−｛［４−メチル−３−（メチルチオ）フェノキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２３−１）
TLC：Rf 0.15 （ヘキサン：酢酸エチル＝2：8）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.54, 1.68-1.78, 1.90-2.05, 2.19, 2.24, 2.44, 2.44-2.50, 2.94, 3.89, 4.02, 4.11-4.22, 4.75, 6.56, 6.68, 7.01, 7.18。
実施例２３（２）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（３−シクロプロピル−４−エチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２３−２）
TLC：Rf 0.40 （ヘキサン：酢酸エチル＝3：7）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.60-0.67, 0.88-0.96, 1.22, 1.53, 1.65-1.78, 1.85-2.10, 2.23-2.32, 2.40-2.49, 2.75, 2.95, 3.87, 4.00, 4.10-4.21, 4.75, 6.48, 6.65, 7.05, 7.18。
実施例２４：２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−｛［４−エチル−３−（メチルアミノ）フェノキシ］メチル｝−６−ヒドロキシ−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２４）
Figure 0006569661
参考化合物６の代わりに参考化合物２９を用い、参考例７→参考例８→実施例５と同様の操作を行ない、得られた化合物を参考化合物９の代わりに用い、３，５−ジフルオロフェノールの代わりに４−エチル−３−メチルアミノフェノールを用いて、実施例Ａ→実施例Ｃ→実施例Ｄ→実施例９と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.59 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.21, 1.50, 1.56-1.69, 1.81-2.04, 2.22, 2.33-2.58, 2.87, 4.09-4.18, 4.68, 6.20, 6.27, 6.96, 8.26。
実施例２４（１）〜（４）
ヨードメタンまたはその代わりにヨードエタンを用い、参考例２９と同様の操作を行った。得られた化合物を参考化合物２９の代わりに用い、４−エチル−３−メチルアミノフェノールまたはその代わりに相当する置換フェノールを用いて、実施例２４と同様の操作を行なうことによって以下の化合物を得た。
実施例２４（１）：２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−２−エチル−５−｛［４−エチル−３−（メチルアミノ）フェノキシ］メチル｝−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２４−１）
TLC：Rf 0.32 （ジクロロメタン：メタノール＝4：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.76, 1.21, 1.28, 1.59, 1.78, 1.85-1.97, 2.24, 2.34, 2.38, 2.53, 2.87, 4.10-4.13, 4.68, 6.19, 6.26, 6.95, 8.27。
実施例２４（２）：２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−｛［４−メチル−３−（メチルチオ）フェノキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２４−２）
TLC：Rf 0.41 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝10：1：0.1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.51, 1.62, 1.93-1.99, 2.20, 2.26, 2.39-2.46, 2.46, 2.52, 4.08-4.18, 4.68, 6.62, 6.72, 7.04, 8.27。
実施例２４（３）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３，４−ジシクロプロピルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシ−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２４−３）
TLC：Rf 0.53 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝10：1：0.1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.62, 0.66, 0.91, 0.97, 1.50, 1.51-1.67, 1.82-2.02, 2.03-2.12, 2.14-2.28, 2.35-2.57, 3.49, 4.08, 4.13, 4.66, 6.50, 6.65, 6.91, 8.26。
実施例２４（４）：２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−シクロプロピル−４−エチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシ−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２４−４）
TLC：Rf 0.29 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：10：1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.62-0.69, 0.90-0.98, 1.24, 1.50, 1.57-1.68, 1.88-2.06, 2.22, 2.37-2.57, 2.77, 4.06-4.17, 4.67, 6.53, 6.71, 7.08, 8.29。
実施例２５：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−｛［４−エチル−３−（メチルアミノ）フェノキシ］メチル｝−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２５）
Figure 0006569661
参考化合物６の代わりに参考化合物２９を用い、参考例７→参考例８→実施例５と同様の操作を行ない、得られた化合物を参考化合物９の代わりに用い、
３，５−ジフルオロフェノールの代わりに４−エチル−３−メチルアミノフェノールを用いて、実施例Ａ→実施例Ｃ→実施例Ｄ→実施例１０と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.58 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：9）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.21, 1.48, 1.56-1.69, 1.83-1.99, 2.05-2.28, 2.30-2.47, 2.48-2.61, 2.87, 4.13, 4.19, 4.69, 4.75, 6.20, 6.27, 6.96, 7.16。
実施例２５（１）〜（４）
ヨードメタンまたはその代わりにヨードエタンを用い、参考例２９と同様の操作を行った。得られた化合物を参考化合物２９の代わりに用い、４−エチル−３−メチルアミノフェノールまたは相当する置換フェノールを用いて実施例２５と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
実施例２５（１）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−２−エチル−５−｛［４−エチル−３−（メチルアミノ）フェノキシ］メチル｝−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２５−１）
TLC：Rf 0.42 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.78, 1.21, 1.28, 1.58-1.64, 1.76, 1.85-1.93, 2.11, 2.20, 2.26-2.33, 2.41, 2.52, 2.87, 4.11, 4.20, 4.68, 4.75, 6.19, 6.26, 6.95, 7.16。
実施例２５（２）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチル−５−｛［４−メチル−３−（メチルチオ）フェノキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２５−２）
TLC：Rf 0.17 （ヘキサン：酢酸エチル＝2：8）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.48, 1.62, 1.87-1.98, 2.21, 2.26, 2.31-2.40, 2.46, 2.53, 4.08-4.13, 4.19, 4.68, 4.74, 6.62, 6.72, 7.03, 7.15。
実施例２５（３）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−シクロプロピル−４−エチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２５−３）
TLC：Rf 0.45 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：4）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.65, 0.94, 1.23, 1.55, 1.61, 1.86-1.97, 2.01, 2.15, 2.20, 2.35, 2.52, 2.77, 4.09, 4.19, 4.67, 4.75, 6.53, 6.71, 7.08, 7.17。
実施例２５（４）：（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−シクロプロピル−４−プロピルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール（化合物２５−４）
TLC：Rf 0.49 （ヘキサン：酢酸エチル＝3：7）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.60-0.67, 0.90-1.02, 1.47, 1.50-1.70, , 1.80-2.02, 2.18-2.30, 2.52, 2.70, 4.03-4.15, 4.19, 4.67, 4.75, 6.51, 6.69, 7.05, 7.17。
［薬理実験例］
インビトロ（in vitro）試験
（１）各種プロスタノイド受容体に対するアゴニスト活性の測定
各種プロスタノイド受容体をそれぞれ強制発現させたＣｈｅｍ１細胞またはＣＨＯ細胞を用いて、細胞内サイクリックＡＭＰ（以下、ｃＡＭＰと略記する。）産生量、または細胞内カルシウム濃度を指標に、各種プロスタノイド受容体に対する被験化合物のアゴニスト活性を測定した。
＜化合物処理＞
被験化合物および対照物質（ＰＧＥ２およびＰＧＦ２α）は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）にて溶解し、10 mmol/L溶液を調製した。調製した10 mmol/L溶液は、使用時に解凍し、ＤＭＳＯを用いて段階希釈を行ない、測定用緩衝溶液もしくは測定用緩衝溶液２にて希釈して実験に供した。
＜細胞培養＞
各種プロスタノイド受容体強制発現細胞は、非働化（５６℃、３０分）した9.8 vol％非透析−ＦＢＳ（Life Technologies社）および1 vol％Non Essential Amino Acids（Life Technologies社）、10 mmol/L HEPES Buffer Solution（Life Technologies社）、0.5 vol％GENETICIN（Life Technologies社）および１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Life Technologies社）を含むＤＭＥＭ（Sigma社）（ＦＰ-Ｃｈｅｍ１培養用）、もしくは非働化（５６℃、３０分）した9.8 vol％透析ＦＢＳ（dialysed-FBS）（Life Technologies社）およびペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン（penicillin-streptomycin-glutamine）（Life Technologies社）を含むα−ＭＥＭ培地（Sigma社）（ＥＰ２−ＣＨＯ培養用）を用いて、５％ＣＯ２存在下、３７℃で静置培養した。継代培養は以下の方法で行なった。
培地を除去し、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含まないリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。適量のトリプシン−ＥＤＴＡ（Life Technologies社）を加え、室温でインキュベーションし、細胞を剥離後、トリプシン−ＥＤＴＡの１０倍容量の培地を加え酵素反応を停止させた。遠心管に細胞を回収し１２０ｇ、３分間室温で遠心分離した後、上清を除去した。細胞を適量の培地に懸濁し、培養フラスコに播種した。
（１−１）ＥＰ２アゴニスト活性測定（ｃＡＭＰ濃度の測定）
ＥＰ２−ＣＨＯは、測定日に、培地を除去し、2 mmol/L ＥＤＴＡを含有するＣａ２＋およびＭｇ２＋を含まないリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。適量の2 mmol/L ＥＤＴＡを含有するＣａ２＋およびＭｇ２＋を含まないリン酸緩衝生理食塩水を加え、５％ＣＯ２存在下、３７℃でインキュベーションし、細胞を剥離後、遠心管に細胞を回収し５５０ｇ、３分間室温で遠心分離した後、上清を除去した。適量の測定用緩衝溶液１（1.0w/v% ウシ血清アルブミン（Sigma社）および2μmol/L ジクロフェナク（Sigma社）を含有したＭＥＭ培地（Invitrogen社））にて懸濁し、２００ｇ、３分間室温で遠心分離し、上清を除去した。測定用緩衝溶液２（1.0w/v% ウシ血清アルブミン（Sigma社）、2μmol/L ジクロフェナク（Sigma社）および1 mmol/L ３−イソブチル−１−メチルキサンチンを含有したＭＥＭ培地（Invitrogen社））にて懸濁し、９６穴１／２エリアプレートに１ウェル当たり1.25×106個の細胞数となるように２５μＬずつ分注した。種々の濃度のアゴニストを含む測定用緩衝溶液２を２５μＬ添加し、室温で３０分間反応させた。ｃＡＭＰ濃度の測定は、ｃＡＭＰ ＨＴＲＦ ＨｉＲａｎｇｅキット（CIS bio International社）を用いて行った。キット説明書のＴｗｏ ｓｔｅｐ ｐｒｏｔｏｃｏｌに従い、ライシス緩衝液（Lysis Buffer）にて希釈したｃＡＭＰ−Ｄ２およびクリプターゼ（Cryptase）を２５μＬずつ添加し、１時間室温にてインキュベーションした。１時間のインキュベーション後に、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５ｅ（Molecular Device）を用いて３４０ｎｍにて励起した時の６２０ｎｍおよび６６０ｎｍにおける時間分解蛍光を測定し、その比（ＴＲＦ ｒａｔｉｏ）を求めることで、検量線よりｃＡＭＰ濃度を算出した。
（１−２）ＦＰアゴニスト活性測定（細胞内カルシウム濃度測定）
ＦＰ−Ｃｈｅｍ１は、継代培養と同様の方法にて細胞を剥離および懸濁し、測定の２日前に、９６穴ＵＶプレートに、１ウェルあたり0.5×104個の細胞数となるよう播種し、５％ＣＯ２存在下、３７℃で静置培養した。測定日に、９６穴ＵＶプレートの各ウェルから培地を除去した後、各ウェルをＣａ２＋およびＭｇ２＋を含まないリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。各ウェルにFLIPR Calcium 5 Assay Kit（Molecular Devices社）を含む測定用緩衝溶液（0.1w/v% ウシ血清アルブミン、2.8μmol/L ジクロフェナック、1.25mmol/L プロベネシドおよび20mmol/L ＨＥＰＥＳ(Invitrogen社）を含有したハンクス液（Hank’s balanced salt solution）（Invitrogen社））を１２０μＬ加え、遮光下および室温にて約６０分間インキュベーションした後、実験に供した。
９６穴ＵＶプレートを蛍光分光光度計（ＦＤＳＳ−７０００ＥＸ、浜松ホトニクス社）にセットし、細胞内カルシウム濃度の測定をした。種々の濃度のアゴニストを含む測定用緩衝溶液を３０μＬ添加し、反応させた。細胞内カルシウム濃度測定は、細胞に４８５ｎｍの励起光を照射し、５２５ｎｍの蛍光強度を測定した。
＜結果＞
以上の方法から得られた測定値を用いて、本発明化合物のヒトＥＰ２およびヒトＦＰ受容体に対するアゴニスト活性の指標としてＥＣ５０値を算出した。
結果を以下の表に示す。
Figure 0006569661
上記に示す通り、本発明化合物は強いＥＰ２アゴニスト活性を示した。また、いずれの化合物もＦＰアゴニスト活性（ＥＣ５０値）は１０μＭ以上であった。
一方、本発明化合物と構造が類似している化合物、すなわち国際公開第２０１１／０１３６５１号パンフレットに記載された以下の化合物：
Figure 0006569661
、特開昭６１−２１８５８８号に記載された以下の化合物：
Figure 0006569661
、および特開昭５５−８９２６１号に記載された以下の化合物：
Figure 0006569661
についてもＥＰ２アゴニスト活性を測定したところ、いずれの化合物もＥＣ５０値は１０μＭ以上であり、本願化合物と比較してＥＰ２アゴニスト活性は非常に弱いものであった。
インビボ（in vivo）試験
インビボ（in vivo）試験においては、当業者には容易に理解できることではあるが、いずれの被験化合物についても、活性本体であるカルボン酸は角膜透過性が悪いことから、エチルエステル体、イソプロピルエステル体などのエステル体またはアルコール体に変換した化合物を点眼投与することによって、活性本体の薬理作用を評価した。
（２）眼圧下降作用
覚醒下の雄性サル（カニクイザル）の左眼または右眼に、各濃度に調製した被験化合物含有溶液を３０μＬ点眼投与した。投与後の眼圧を経時的に投与開始から２４時間後まで測定した。眼圧測定の際には、カニクイザルをモンキーチェアーに保定後、眼科用表面麻酔剤（ベノキシール点眼液0.4％、参天製薬株式会社）を点眼投与して麻酔した。開瞼器（株式会社はんだや）を装着後、空圧圧平式眼圧計（モデル３０クラシック、ライカート社）を用いて、両眼の眼圧を測定した（各群７〜８例）。投与前の眼圧値と被験物質を投与した後の眼圧値の差を、以下の式を用いて眼圧下降率として算出し、測定中の最大眼圧下降率を用いて、眼圧下降作用を評価した。
Figure 0006569661
＜結果＞
結果を以下の表に示す。なお、投与濃度は、前記の方法で測定したＥＰ２アゴニスト活性を目安に決定した。
Figure 0006569661
上記のとおり、本発明化合物は強い眼圧下降作用を示した。したがって、本発明化合物は、ＥＰ２受容体に関連した疾患の一つである眼疾患に有効であることが示された。
［製剤例］
本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。
１．注射剤
化合物１（２００ｇ）、マンニトール（２０ｇ）および蒸留水（５０Ｌ）を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍＬずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
２．錠剤
化合物２（５０ｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（２０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）および微結晶セルロース（９２０ｇ）を常法により混合した後打錠して、一錠中に５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
３．点眼剤
滅菌精製水にグリセリン（2.5ｇ）およびポリソルベート８０（５００ｍｇ）を加えた後、化合物３（１ｍｇ）を加え溶解し、滅菌精製水で全量１００ｍＬとし、メンブランフィルターで滅菌濾過した後、所定の容器に充填し、点眼液を得た。
本発明化合物は、選択的ＥＰ２アゴニスト活性を有し、また高い安全性を有するので、ＥＰ２受容体に関連した疾患、例えば、免疫疾患、アレルギー性疾患、神経細胞死、月経困難症、早産、流産、禿頭症、眼疾患、勃起不全、関節炎、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患、肝傷害、急性肝炎、肝硬変、ショック、腎炎、腎不全、循環器系疾患、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、骨疾患、軟骨損傷などの治療剤として有用である。

Claims (11)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 0006569661
     （式中、ｒｉｎｇ１は、５または６員単環式芳香環を表わし、
    Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｓ−ＯＲ１２、−ＣＨ２ＮＲ１３Ｒ１４または−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４を表わし、
    ｐは０または１〜４の整数を表わし、
    ｑは０または１〜４の整数を表わし、
    ｒは１〜４の整数を表わし、
    ｓは１〜４の整数を表わし、
    Ｒ１１は、Ｃ１〜４アルキル基を表わし、
    Ｒ１２は、Ｃ１〜４アルキル基またはＣ１〜４アシル基を表わし、
    Ｒ１３は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
    Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アシル基、またはＲ１５Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル基を表わし、
    またはＲ１３とＲ１４は結合する窒素原子と一緒になって飽和の５〜８員環状アミンを表わし、
    Ｒ１５は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
    Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＮＨ−を表わし、
    Ｒ２は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
    Ｒ３は、水素原子、−ＯＲ３１を表わし、
    Ｒ３１は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはＣ１〜４アシル基を表わし、
    Ｅは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、＝ＣＨ−または−ＮＨ−を表わし、
    ｒｉｎｇ２は、３〜１５員環状基を表わし、
    Ｒ４は、（１）Ｃ１〜８アルキル基、（２）Ｃ２〜８アルケニル基、（３）Ｃ２〜８アルキニル基、（４）Ｃ３〜８シクロアルキル基、（５）Ｃ１〜８アルコキシ基、（６）Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ基、（７）Ｃ１〜８アシル基、（８）Ｃ１〜８アシルオキシ基、（９）Ｃ１〜８アルキルチオ基、（１０）Ｃ３〜８シクロアルキルチオ基、（１１）Ｃ１〜８アルキルスルフィニル基、（１２）Ｃ３〜８シクロアルキルスルフィニル基、（１３）Ｃ１〜８アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ３〜８シクロアルキルスルホニル基、（１５）Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、（１６）５または６員環状基、（１７）（５または６員環状基）−Ｃ１〜４アルキル基、（１８）（５または６員環状基）−Ｃ１〜４アルコキシ基、（１９）（５または６員環状基）−Ｃ１〜４アシル基、（２０）ハロゲン原子、（２１）ヒドロキシ基、（２２）ニトロ基、（２３）シアノ基、（２４）−ＮＲ１６Ｒ１７、（２５）−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９または（２６）−ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１を表わし、
    Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０またはＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アシル基またはＣ１〜８アルキルスルホニル基を表わし、
    ｎは０または１〜５の整数を表わし、ｎが２以上の時は、複数のＲ４は同じでも異なっていてもよく、
    ここで、Ｒ４のうち（１）〜（１９）の基は、１〜３個のＲ５で置換されていてもよく、
    Ｒ５は、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アシル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ＯＨ、−ＮＲ２２Ｒ２３またはハロゲン原子を表わし、Ｒ５が複数個置換する場合は、それぞれのＲ５は同じでも異なっていてもよく、
    Ｒ２２またはＲ２３は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
    Figure 0006569661
     は単結合または二重結合を表わし、
    Figure 0006569661
     は、α−配置、β−配置またはそれらの任意の割合の混合物であることを表わす。）
    で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、またはそれらの溶媒和物。
  2. Ｅが、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である請求項１記載の化合物。
  3. ｒｉｎｇ１が、５員の単環式芳香族複素環である請求項１記載の化合物。
  4. Ｘが、−Ｏ−または−Ｓ−である請求項１記載の化合物。
  5. 一般式（Ｉ−１）：
    Figure 0006569661
     （式中、ｒｉｎｇ１−１は、５員の単環式芳香族複素環を表わし、Ｅ１は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を表わし、ｒｉｎｇ２−１は、ベンゼン環、またはベンゼン環でＥ１と結合する８〜１５員ベンゼン縮合環を表わし、その他の記号は請求項１記載と同じ意味を表わす。）
    で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、またはそれらの溶媒和物。
  6. ｒｉｎｇ１−１が、オキサゾール、チアゾール、フランまたはチオフェンである請求項５記載の化合物。
  7. （１） ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−［（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    （２） ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    （３） ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    （４） ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（３，４−ジメチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    （５） ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−［（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    （６） ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルオキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    （７） ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルオキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    （８） ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（１−ベンゾフラン−６−イルオキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    （９） ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（３−エチル−４−メチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    （１０） ２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−｛［（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］メチル｝−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    （１１） ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−シクロプロピルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    （１２） ２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−（フェノキシメチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    （１３） （２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール、
    （１４） （２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−［（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール、
    （１５） （２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルオキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール、
    （１６） （２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（１−ベンゾフラン−６−イルオキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール、
    （１７） （２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（３−エチル−４−メチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール、
    （１８） （２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−シクロプロピルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール、
    （１９） （２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（３，４−ジメチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール、
    （２０） （２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール、
    （２１） （２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルオキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール、
    （２２） （２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−｛［（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール、
    （２３） イソプロピル ２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−（フェノキシメチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート、
    （２４） イソプロピル ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−［（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート、
    （２５） イソプロピル ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート、
    （２６） ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３，４−ジシクロプロピルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    （２７） ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    （２８） ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    （２９） ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−エチル−４−メチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    （３０） ２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−｛［（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］メチル｝−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    （３１） ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニルオキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    （３２） ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３，４−ジエチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    （３３） ２−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−メチル−３−（メチルチオ）フェノキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    （３４） ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−５−［（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イルオキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    （３５） ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−シクロプロピル−４−エチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    （３６） ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−シクロブチル−４−エチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
    （３７） （２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３，４−ジシクロプロピルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール、
    （３８） （２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール、
    （３９） （２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−エチル−４−メチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール、
    （４０） （２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニルオキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール、
    （４１） （２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−｛［４−メチル−３−（メチルチオ）フェノキシ］メチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール、
    （４２） （２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−シクロプロピル−４−エチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール、
    （４３） （２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−［（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イルオキシ）メチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール、
    （４４） （２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−シクロブチル−４−エチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール、
    （４５） （２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール、
    （４６） （２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−｛［（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール、または
    （４７） （２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３，４−ジエチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール、その塩、そのＮ−オキシド体、またはそれらの溶媒和物である請求項１記載の化合物。
  8. 請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
  9. 請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、またはそれらの溶媒和物を含有するＥＰ２受容体に関連した疾患の治療および／または予防剤。
  10. ２−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−シクロプロピル−４−エチルフェノキシ）メチル］−６−ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−２−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、その塩、そのＮ−オキシド体、またはそれらの溶媒和物。
  11. （２Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＳ）−５−［（３−シクロプロピル−４−エチルフェノキシ）メチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−６−オール、その塩、そのＮ−オキシド体、またはそれらの溶媒和物。
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