JP2003261535A - ２−ヒドロキシ−５−メチルピリジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬および農薬の中間体として有用な２−ヒ
ドロキシ−５−メチルピリジンを製造するにあたり、３
−シアノ−６−ヒドロキシピリジンから効率よく簡便に
製造する方法を提供する。 【解決手段】 ３−シアノ−６−ヒドロキシピリジン
を、酸とアニオン性界面活性剤の存在下、還元触媒を用
いて接触水素還元することを特徴とする２−ヒドロキシ
−５−メチルピリジンの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬および農薬の
中間体として有用な２−ヒドロキシ−５−メチルピリジ
ンの製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来ヒドロキシメチルピリジン誘導体の
製造方法としては、モルホリンからシクロブチルモルホ
リン誘導体を経て２−ヒドロキシ−５−メチルピリジン
を合成する方法（欧州公開特許ＥＰ１６２４６４，ＥＰ
１０８４８３）が知られているが中間体の２−ブタナー
ル誘導体のアルデヒド基の保護にモルホリンの脱着を必
要として多工程になり低収率になるため工業的方法とし
て難点がある。また、β−アミノ−アクリロニトリルと
ピロールと反応させ開鎖中間体を経てプロトン酸を用い
て閉環反応させる方法（ドイツ特許公開ＤＥ４２２３０
１３）が知られているが、低温反応を使用したり転嫁率
が低いなど工業的に課題がある。また、アミノメチレン
化２−ペンテン酸誘導体とアミンとの反応による方法
（欧州公開特許ＥＰ５９２８９６）が知られているが４
３％と低収率で工業的に満足のいくものではない。

【０００３】

【本発明が解決しようとする課題】本発明は、従来の方
法よりも収率に優れ、短工程である新規２−ヒドロキシ
−５−メチルピリジンの製造法を提供しようとするもの
である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討した結果、３−シアノ−６−
ヒドロキシピリジンを接触水素還元するにあたり、ラウ
リル硫酸ナトリウムのようなアニオン性界面活性剤の共
存下で、目的化合物が効率よくできることを見出し、本
発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち本発明の要旨は３−シアノ−６−
ヒドロキシピリジンを、酸とアニオン性界面活性剤の存
在下、還元触媒を用いて接触水素還元することを特徴と
する２−ヒドロキシ−５−メチルピリジンの製造方法に
存する。以下、本発明について詳細に説明する。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明は、３−シアノ−６−ヒド
ロキシピリジンを、酸とアニオン性界面活性剤の存在
下、還元触媒を用いて接触水素還元をすることを特徴と
する。 （反応原料）原料である３−シアノ−６−ヒドロキシピ
リジンは、３−シアノピリジンを特開平６−１９７７８
１号公報に記載の方法で合成することが出来る。

【０００７】（還元触媒）本発明で使用する還元触媒
は、シアノ基の接触水素還元に通常用いられる固体触媒
であれば特に限定されないが、具体的にはＰｄ／Ｃ、Ｐ
ｔ／Ｃ、Ｐｄ／アルミナ、Ｐｔ／アルミナ等のパラジウ
ム又は白金の担持触媒が挙げられる。ここで、担体とし
ては、カーボン、アルミナ等の通常の担体を用いること
ができるが、このうち好ましくは、Ｐｄ／Ｃ又はＰｄ／
アルミナである。また、金属原子の担持比率は、通常、
担体に対して０．５％以上、好ましくは１％以上であ
り、また１０％以下、中でも８％以下程度である。

【０００８】（水素）水素圧は高すぎると、副生成物が
大量に生成される場合があるため、通常、２ｋｇ／ｃｍ
²未満が好ましく、より好ましくは０．８〜１．２ｋｇ
／ｃｍ²といった１ｋｇ／ｃｍ²近辺の圧力の場合良好な
結果を得る。 （酸）用いる酸としては、蟻酸、酢酸、プロピオン酸な
どのＣ₁〜Ｃ₈のカルボン酸；クロロ酢酸などのＣ₁〜Ｃ₈
のハロゲン置換カルボン酸；およびメタンスルホン酸、
トリフルオロ硫酸、パラトルエンスルホン酸などのＣ₁
〜Ｃ₈の有機スルホン酸；塩酸、硫酸などの硬酸などが
挙げられるが、このうち、ｐＫａが３以下であるものが
好ましく、特に好ましくは２以下である。又、その使用
量としては、基質１モルに対して通常等モル以上、好ま
しくは１．５モル以上用いられるが多すぎると後処理の
観点から好ましくは１０モル以下、より好ましくは８モ
ル以下である。酸は一度に添加しても構わないが、系内
を酸性状態に維持できる範囲で分割添加してもよい。

【０００９】（アニオン性界面活性剤）アニオン性界面
活性剤としては、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリン硫
酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩が挙げられ、好まし
くはＣ₄〜Ｃ₂₀のアルキル硫酸塩、好ましくはＣ₈〜Ｃ₂₀
のアルキル硫酸塩が挙げられる。また、塩の種類として
は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウ
ム塩等が挙げられるが、このうち、アルカリ金属塩が好
ましく、特にはナトリウム塩が好ましい。

【００１０】上記界面活性剤の使用量は、基質１モルに
対して０．０１〜１０モル、好ましくは０．０５〜５モ
ルである。 （溶媒）使用する溶媒は、水；アセトニトリル、プロピ
オンニトリルなどのニトリル系溶媒；メタノール、エタ
ノールなどのアルコール系溶媒で、好ましくは、水、メ
タノール、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノー
ル、アセトニトリルである。これらを単独で用いてもよ
いが、釜効率の点からは混合溶媒を用いるのが好まし
く、特に好ましくは、水とｎ−ブタノールの混合溶媒で
ある。

【００１１】溶媒量は、基質に対して０．５〜５０体積
等量で、好ましくは１〜２０体積等量である。 （反応温度）反応温度としては、通常５℃以上、好まし
くは１０℃以上であって、溶媒の還流温度以下の範囲で
あれば任意の温度が設定できる。ここで、温度が高い場
合には、液中の溶存水素量が減る方向にあるので、簡便
な反応装置で反応効率を上げるには反応温度は低めの設
定の方がより好ましいが、反応温度が低すぎると基質が
溶解しにくいため、予め２５℃以上、好ましくは４０℃
以上といった高めの温度で基質を溶解させた後で、任意
の温度で反応を行うのが好ましい。

【００１２】反応終了後は、定法に従って、触媒をろ過
して除去し、残った反応液をアルカリ溶液で中和してか
ら、２−ヒドロキシ−５−メチルピリジンをクロロホル
ム、ｎ−ブタノールなどの有機溶媒で水層より抽出し、
さらに減圧下でこれらの有機溶媒を留去して粗２−ヒド
ロキシ−５−メチルピリジンを得ることができ、これを
さらにカラムクロマトグラフィーや晶析等の通常行われ
る精製方法を用いて精製することができる。

【００１３】得られる２−ヒドロキシ−５−メチルピリ
ジンは、例えば、臭素で臭素化する事により農薬中間体
として有用な２−ブロモ−５−メチルピリジンに変換で
きる。以下、実施例によって本発明を説明するが、本発
明はそれらの例に限定されるものではない。

【００１４】

【実施例】実施例１ ３−シアノ−６−ヒドロキシピリジン１．０ｇとラウリ
ル硫酸ナトリウム０．２４ｇをｎ−ブタノール８ｍｌと
水１ｍｌの混合溶媒に添加した。続いて５０℃に昇温し
て、９８％硫酸（pKa=1.99）１．６７ｇを水１ｍｌに溶
かした硫酸水を当該温度で滴下した。２０分ほど攪拌し
た後に、室温まで冷却して５％Ｐｄ／Ｃ（エヌ．イーケ
ムキャット製）０．３５４ｇを添加して、系内を水素置
換して常圧で６時間水素化を行った。反応終了後、触媒
をろ過して除去し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ＝５に部分中和した後、ｎ−ブタノールで抽出して、
粗３−メチル−６−ヒドロキシピリジンのブタノール溶
液を得た。この溶液を液体クロマトグラフィーで定量す
ると、転嫁率９９．２％、２−ヒドロキシ−５−メチル
ピリジンの収率が８３％であった。

【００１５】比較例１ ３−シアノ−６−ヒドロキシピリジン１．０ｇと５％Ｐ
ｄ／Ｃ０．１７７ｇと９８％硫酸１．６７ｇとを水１
０．４ｍｌに混合してサスペンションとした。室温で系
内を水素置換して常圧、室温で１０時間水素化を行っ
た。反応終了後、触媒をろ過して除去し、４７％水酸化
ナトリウム水溶液で中和して、クロロホルムで抽出し
て、粗３−メチル−６−ヒドロキシピリジンの溶液を得
た。この溶液を液体クロマトグラフィーで定量すると、
転嫁率９９．６％と実施例１と同等であったが、２−ヒ
ドロキシ−５−メチルピリジンの収率が６５％であっ
た。

【００１６】

【発明の効果】本発明によれば、３−シアノ−６−ヒド
ロキシピリジンのシアノ基を接触水素還元にて効率よく
メチル基に変換することができる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ３−シアノ−６−ヒドロキシピリジン
   を、酸とアニオン性界面活性剤の存在下、還元触媒を用
   いて接触水素還元することを特徴とする２−ヒドロキシ
   −５−メチルピリジンの製造方法。
2. 【請求項２】 用いる還元触媒がＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、
   Ｐｄ／アルミナ又はＰｔ／アルミナであることを特徴と
   する請求項１に記載の製造方法。
3. 【請求項３】 ＰＫａが３以下である酸を用いることを
   特徴とする請求項１又は２に記載の製造方法。
4. 【請求項４】 アニオン性界面活性剤がスルホン酸塩で
   あることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の
   製造方法。