[go: up one dir, main page]

RS55909B1 - Proces za pripremu jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt2 - Google Patents

Proces za pripremu jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt2

Info

Publication number
RS55909B1
RS55909B1 RS20170335A RSP20170335A RS55909B1 RS 55909 B1 RS55909 B1 RS 55909B1 RS 20170335 A RS20170335 A RS 20170335A RS P20170335 A RSP20170335 A RS P20170335A RS 55909 B1 RS55909 B1 RS 55909B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
groups
formula
ring
compound
Prior art date
Application number
RS20170335A
Other languages
English (en)
Inventor
Vittorio Farina
Sebastien Francois Emmanuel Lemaire
Ioannis N Houpis
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43127364&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55909(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RS55909B1 publication Critical patent/RS55909B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/06—Zinc compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na novi proces za pripremu jedinjenja koja imaju inhibitornu aktivnost protiv natrijum-zavisnog transportera glukoze (SGLT) koji je prisutan u crevu ili bubregu.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Dijetalna terapija i terapija vežbanja su neophodne u lečenju dijabetes melitusa. Kada ove terapije nedovoljno kontrolišu zdravstvena stanja pacijenata, insulin ili oralni antidijabetički agens se dodatno koristi za lečenje dijabetesa. Trenutno, se koriste kao antidijabetički agens jedinjenja biguanida, jedinjenja sulfonilureje, agensi za poboljšanje insulinske rezistencije i inhibitori α-glukozidaze. Međutim, ovi antidijabetički agensi imaju različite nuspojave. Na primer, jedinjenja biguanida uzrokuju mlečnu acidozu, jedinjenja sulfonilureje uzrokuju značajnu hipoglikemiju, agensi za poboljšanje insulinske rezistencije uzrokuju edem i srčanu insuficijenciju, i inhobitori α-glukozidaze uzrokuju nadimanje i dijareju. Pod takvim okolnostima, je poželjno da se razviju novi lekovi za lečenje dijabetes melitusa koji nemaju takve nuspojave.
[0003] Nedavno je objavljeno da hiperglikemija učestvuje u nastanku i progresivnom pogoršanju diajbetes melitusa, tj. teorija toksičnosti glukoze. Naime, hronična hiperglikemija dovodi do smanjenja lučenja insulina i dalje do smanjenja osetljivosti na insulin, a kao rezultat toga, povećava se koncentracija glukoze u krvi, tako da se dijabetes melitus sam pogoršava. (Unger, R.H., et al., "Hyperglycemia as an Inducer as well as a Consequence ofImpaired Islet Cell Function and Insulin Resistance: Implications for the Management of Diabetes", Diabetologia, vol. 28, issue3, pp. 119-121 (1985); Rossetti, L. et al., "Glucose Toxicity", Diabetes Care, vol. 13, issue 6, pp. 610-630 (1990)). Zbog toga, lečenjem hiperglikemije, prethodno pomenuti samo-pogoršavajući ciklus se prekida, tako da je omogućena profilaksa ili lečenje dijabetes melitusa.
[0004] Kao jedna od metoda za lečenje hiperglikemije, se smatra da izlučuje višak količine glukoze direktno u urin, tako da je koncentracija glukoze u krvi normalizovana. Na primer, inhibiranjem natrijum-zavisnog transportera glukoze koji je prisutan na proksimalnom izuvijanom tubulu bubrega, ponovna apsorpcije glukoze u bubregu je inhibirana, čime je izlučivanje glukoze u urin promovisano, tako da je nivo glukoze u krvi smanjen. U stvari, potvrđeno je da se kontinuiranom supkutanom primenom florizina koji ima imainhibitornu aktivnost na SGLT dijabetičkih modela životinja, hiperglikemija normalizuje i njihov nivo glukoze u krvi može biti normalan duže vrieme, tako da su izlučivanje insulina i otpornost na insulin poboljšani (Rossetti, L., et al., "Correction of Hyperglycemia with Phlorizin Normalizes Tissue sensitivity to Insulin in Diabetic Rats", Journal of Clinical Investigation, (1987), vol. 79, issue 5, pp. 1510-1515; Rossetti, L., et a., "Effect of Chronic Hyperglycemia on in vivo Insulin Secretion in Partially Pancreatectomized Rats", Journal of Clinical Investigation, (1987), vol. 80, issue 4, pp. 1037-1044; Kahn, B.B., et al., "Normalization of blood glucose in diabetic rats with phlorizin treatment reverses insulin-resistant glucose transport in adipose cells without restoring glucose transporter gene expression", J. Clin. Invest., 1991, vol. 87, pp561-570).
[0005] Pored toga, tretiranjem dijabetičkih modela životinja sa SGLT inhibitornim agensima za duže vreme, odgovor izlučivanja insulina i insulinska osetljivost životinja su poboljšani bez ikakvih nepovoljnih uticaja na bubreg ili neravnotežom nivoa elektrolita u krvi, a kao rezultat toga, početak i napredak dijabetičke nefropatije i dijabetičke neuropatije su sprečeni (Kenji T., et al., " Na<+>-Glucose Co-transporter (SGLT) Inhibitors as Antidiabetic Agents. 4. Synthesis and Pharmacological Properties of 4’-Dehydroxyphlorizin Derivatives Substituted on the B Ring", J. Med. Chem., (1999), Vol. 42, pp.5311-5324); Kenji A., et al., "Improved diabetic syndrome in C57BL/KsJ-db/db mice by oral administration of the Na+-glucose cotransporter inhibitor T-1095", British Journal of Pharmacology, (2001), vol. 132, issue 2, pp. 578-586; Ueta, K., et al., "Long Term Treatment with the Na+ Glucose Co-transporter Inhibitor T-1095 causes Sustained Improvement in Hyperglycemia and Prevents Diabetic Neuropathy in Goto-Kakizaki Rats", Life Sci., (2005), vol. 76, issue 23, pp. 2655-2668).
[0006] Iz gore navedenog, može se očekivati da inhibitori SGLT poboljšavaju izlučivanje insulina i otpornost na insulin smanjivanjem nivoa glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom i dalje sprečavaju početak i napredak dijabetes melitusa i komplikacija dijabetesa.
REZIME PRONALASKA
[0007] Predmetni pronalazak se odnosi na proces za pripremu jedinjenja formule (I)
pri čemu su Prsten A i Prsten B jedan od sledećih:
(1) Prsten A je opciono supstituisani nezasićeni monciklični heterociklični prsten, i Prsten B je opciono supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten, opciono supstituisani nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten ili opciono supstituisani benzenov prsten; ili
(2) Prsten A je opciono supstituisani benzenov prsten, i Prsten B je opciono supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten, ili opciono supstituisani nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, pri čemu je Y povezan za heterociklični prsten fuzionisanog heterobicikličnog prstena; ili
(3) Prsten A je opciono supstituisani nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, pri čemu su šećerni ostatak X-(šećer) i ostatak -Y- (Prsten B) oba na istom heterocikličnom prstenu fuzionisanog heterobicikličnog prstena, i Prsten B je opciono supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten, opciono supstituisani nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, ili opciono supstituisani benzenov prsten;
X je atom ugljenika;
Y je -(CH2)n-; pri čemu n je 1 ili 2;
pod uslovom da u Prstenu A, X je deo nezasićene veze;
ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata od njih; sadržavajući
reagovanje jedinjenja formule (VIII), pri čemu je svaka Z nezavisno izabrana zaštitna grupa kiseonika i LG<2>je odlazeća grupa, sa jedinjenjem formule (X), pri čemu je jedinjenje formule (X) izabrano iz grupe koja se sastoji od
(a) organocinkovog derivata, pri čemu Q<1>je
Q<2>je halogen i Q<3>je odsutan;
(b) di-supstituisanog derivata cinka, pri čemu Q<1>i Q<2>su isti i svaki je
i Q<3>je odsutan;
(c) organocinkovog derivata, pri čemu Q<1>je
i Q<2>i Q<3>su svaka nezavisno izabrana ne-prenosiva grupa (pri čemu cink nosi negativano naelektrisanje i pri čemu je jedinjenje formule (X) prisutno u konjunkciji sa kontrajonom); i
(d) organozinkovog derivata, pri čemu su Q<1>, Q<2>i Q<3>iste i svaka je
(pri čemu cink nosi negativno naelektrisanje, i pri čemu je jedinjenje formule (X) prisutno u konjunkciji sa kontrajonom);
u organskom rastvarasču ili smeši organskih rastvarača; da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (IX); i
jedinjenje formule (IX) sa koga je uklonjena zaštita, da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje formule (I).
[0008] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na proces za pripremu jedinjenja formule (I)
pri čemu Prsten A i Prsten B su jedan od sledećih:
(1) Prsten A je opciono supstituisani nezasićeni monciklični heterociklični prsten, i Prsten B je opciono supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten, opciono supstituisani nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten ili opciono supstituisani benzenov prsten; ili
(2) Prsten A je opciono supstituisani benzenov prsten, i Prsten B je opciono supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten, ili opciono supstituisani nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, pri čemu je Y povezan za heterociklični prsten fuzionisanog heterobicikličnog prstena; ili
(3) Prsten A je opciono supstituisani nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, pri čemu su oba šećerni ostatak X-(šećer) i ostatak -Y- (Prsten B) na istom heterocikličnom prstenu fuzionisanog heterobicikličnog prstena, i Prsten B je opciono supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten, opciono supstituisani nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, ili opciono supstituisani benzenov prsten;
X je atom ugljenika;
Y je -(CH2)n-; pri čemu n je 1 ili 2;
pod uslovom da u Prstenu A, X je deo nezasićene veze;
ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata od njih; sadržavajući
reagovanje jedinjenja formule (VII), pri čemu je M<2>vrste cinka, sa jedinjenjem formule (VIII), pri čremu je svaka Z nezavisno izabrana zaštitna grupa kiseonika i pri čemu je LG<2>odlazeća grupa; u smeši rastvarača etra i rastvarača ugljovodonika; da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (IX);
jedinjenje formule (IX) sa koga je uklonjena zaštitna grupa; da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (I).
[0009] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak se odnosi na proces za pripremu jedinjenja formule (I-S)
ili njegovog solvata; (takođe poznatog kao 1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benzen); sadržavajući
reagovanje jedinjenja formule (VII-S), pri čemu je M<2>vrste cinka, sa jedinjenjem formule (VIII-S), pri čemu je svaka Z nezavisno izabrana zaštitna grupa kiseonika i pri čemu je LG<2>odlazeća grupa; u smeši rastvarača etra i rastvarača ugljovodonika; da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (IX-S);
jedinjenje formule (IX-S) sa koga je uklonjena zaštita; da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (I-S).
[0010] U drugom izvođenju, predmetni pronalazak se odnosi na proces za pripremu jedinjenja formule (I-K)
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata; (takođe poznatog kao 1-(β-D-glukopiranozill)-4-hloro-3-[5-(4-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benzen); sadržavajući
reagovanje jedinjenja formule (VII-K), pri čemu je M<2>vrste cinka, sa jedinjenjem formule (VIII-S), pri čemu je svaka Z nezavisno izabrana zaštitna grupa kiseonika i pri čemu je LG<2>odlazeća grupa; u smeši rastvarača etra i rastvarača ugljovodonika; da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (IX-K);
jedinjenje formule (IX-K) sa koga je uklonjena zaštitna grupa; da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (I-K).
[0011] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na proces za pripremu di-supstituisanih derivata cinka, jedinjenja formule (X-P)
pri čemu obe Q<1>grupe su iste i jesu
kao što je ovde definisano; sadržavajući
reagovanje jedinjenja formule (Z1), pri čemu je Ha<2>halogen, sa litijum trialkil magnezatom, jedinjenjem formule (Z2); u pogodno izabranom anhidrovanom organskom rastvaraču ili smeši anhidrovanih organskih rastvarača; da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (Z3);
reagovanje jedinjenja formule (Z3) sa kompleksom cink halid • litijum halida, jedinjenja formule (Z4), pri čemu Ha<1>je halogen; u pogodno izabranom anhidrovanom organskom rastvaraču ili smeši anhidrovanih organskih rastvarača; da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (X-P).
[0012] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na produkt pripremljen prema bilo kojem od ovde opisanih procesa.
[0013] Ilustracija predmetnog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja obuhvata farmaceutski prihvatljiv nosač i produkt pripremljen prema bilo kojem od ovde opisanih procesa. Ilustracija predmetnog pronalaska je farmaceutska kompozicija napravljena mešanjem produkta pripremljenog prema bilo kojem od ovde opisanih procesa i farmaceutski prihvatljivog nosača. Ilustrovanje predmetnog pronalaska je proces za pravljenje farmaceutske kompozicije koja obuhvata mešanje produkta pripremljenog prema bilo kojem od ovde opisanih procesa i farmaceutski prihvatljivog nosača.
[0014] Kao primer pronalaska su metode za lečenje poremećaja posredovanog od strane SGLT (uključujući lečenje ili odlaganje napredovanja ili početka dijabetes melitusa, dijabetesne retinopatije, dijabetesne neuropatije, dijabetesne nefropatije, odloženog zarastanja rana, insulinske rezistencije, hiperglikemije, hiperinsulinemije, povišenih nivoa masnih kiselina u krvi, povišenih nivoa glicerola u krvi, hiperlipidemije, gojaznosti, hipertrigliceridemije, Sindroma X, dijabetičkih komplikacija dijabetesa, ateroskleroze ili hipertenzije,) obuhvatajući primenjivanje na subjektu kome je potrebna terapijski efikasna količina bilo kojeg od jedinjenja ili farmaceutskih kompozicija opisanih iznad.
[0015] Dalji primer pronalaska su metode za lečenje tipa 1 i tipa 2 dijabetes melitusa, obuhvatajući primenjivanje na subjektu, kojem je potrebno lečenje, terapijski efikasne količine od terapijski efikasne količine bilo kojeg od jedinjenja ili farmaceutskih kompozicija opisanih iznad, samih ili u kombinaciji sa najmanje jednim antidijabetskim agensom, agensom za lečenje komplikacija dijabetesa, agensom protiv gojaznosti, antihipertenzivnim agensom, agensom protiv agregacije trombocita, anti-arterosklerotskim agensom i/ili hipolipidemijskim agensom.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0016] Predmetni pronalazak se odnosi na proces za pripremu jedinjenja formule (I)
pri čemu su X, Y, Prsten A i Prsten B, kao što su ovde definisani; i farmaceutski prihvatljive soli i solvata od njih; kao što je opisano ovde detaljnije. Jedinjenja formule (I) pokazuju inhibitornu aktivnost prema natrijum-zavisnom transporteru glukoze koji je prisutan u crevima i bubrezima vrsta sisara, i koji je koristan u lečenju dijabetes melitusa ili dijabetičnih komplikacija, kao što su dijabetična retinopatija, dijabetična neuropatija, dijabetina nefropatija, gojaznost, i usporeno zarastanje rana. U jednom izvođenju, predmetni pronalazak se odnosi na proces za pripremu jedinjenja formule (I-S), kao što je opisano ovde detaljnije. U drugom izvođenju, predmetni pronalazak se odnosi na proces za pripremu jedinjenja formule (I-K), kao što je opisano detaljnije ovde.
[0017] Termin "halogen", će uključiti hlor, brom, fluor i jod. Kada se odnosi na supstituenate na jedinjenju formule (I), termin "atom halogena" ili "halo" znači hlor, brom i fluor, i hlor i fluor su poželjni.
[0018] Termin "alkil grupa" znači pravi ili razgranati zasićeni jednovalentni lanac ugljovodonika koji ima 1 do 12 atoma ugljenika. Pravi lanac ili razgranati lanac alkil grupe koja ima 1 do 6 atoma ugljenika je poželjan, i pravi lanac ili razgranati lanac alkil grupe koja ima 1 do 4 atoma ugljenika je poželjniji. Primeri od njih su metil grupa, etil grupa, propil grupa, izopropil grupa, butil grup, t-butil grupa, izobutil grupa, pentil grupa, heksil grupa, izoheksil grupa, heptil grupa, 4,4-dimetilpentil grupa, oktil grupa, 2,2,4-trimetilpentil grupa, nonil grupa, decil grupa, i razni izomeri razgranatog lanca od njih. Dalje, alkil grupa može biti opcionoi nezavisno supstituisana sa 1 do 4 supstituenta kao što je navedeno ispod, ako je potrebno.
[0019] Termin "alkilen grupa" ili "alkilen" znači pravi ili razgranati dvovalentni zasićeni lanac ugljovodonika koji ima 1 do 12 ugljenikovih atoma. Pravi ili razgranati lanac alkilen grupe koja ima 1 do 6 atoma ugljenika je poželjan, i pravi lanac ili razgranati lanac alkilen grupe koja ima 1 do 4 atoma ugljenika je poželjniji. Primeri od njih su metilen grupa, etilen grupa, propilen grupa, trimetilen grupa, itd. Ako je potrebno, alkilen grupa može biti opciono supstituisana na isti način kao iznad pomenuta "alkil grupa". Gde se alkilen grupe kao što je definisano iznad vezuju na dva različita atoma ugljenika benzenovog prstena, one formiraju pridruženi pet, šest ili sedam-člani karbocikl, zajedno sa atomima ugljenika na koje su vezani, i mogu opciono biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata definisanih ispod.
[0020] Termin "alkenil grupa" znači pravi ili razgranati jednovalentni lanac ugljovodonika koji ima 2 do 12 atoma ugljenika i ima najmanje jednu dvostruku vezu. Poželjna alkenil grupa je pravi lanac ili razgranati lanac alkenil grupe koji ima 2 do 6 atoma ugljenika, i pravi lanac ili razgranati lanac alkenil grupe koji ima 2 do 4 atoma ugljenika je poželjniji. Primeri od njih su vinil grupa, 2-propenil grupa, 3-butenil grupa, 2-butenil grupa, 4-pentenil grupa, 3-pentenil grupa, 2-heksenil grupa, 3-heksenil grupa, 2-heptenil grupa, 3-heptenil grupa, 4-heptenil grupa, 3-oktenil grupa, 3-nonenil grupa, 4-decenil grupa, 3-undecenil grupa, 4-dodecenil grupa, 4,8,12-tetradekatrienil grupa, itd. Alkenil grupa može biti opciono i nezavisno supstituisana sa 1 do 4 supstituenta kao što je pomenuto ispod, ako je potrebno.
[0021] Termin "alkenilen grupa" znači pravi ili razgranati dvovalentni lanac ugljovodonika koji ima 2 do 12 atoma ugljenika i ima najmanje jednu dvostruku vezu. Pravi lanac ili razgranati lanac alkenilen grupe koji ima 2 do 6 atoma ugljenika je poželjan, i pravi lanac ili razgranati lanac alkenilen grupe koji ima 2 do 4 atoma ugljenika je poželjniji. Primeri od njih su vinilen grupa, propenilen grupa, butadienilen grupa, itd. Ako je potrebno, alkenilen grupa može biti opciono supstituisana sa 1 to 4 supstituenta kao što je pomenuto ispod, ako je potrebno. Gde se alkenilen grupe kao što je definisano iznad vezuju na dva različita atoma ugljenika benzenovog prstena, one formiraju pridruženi pet, šest ili sedamčlani karbocikl (npr., fuzionisani benzenov prsten), zajedno sa atomima ugljenika na koje su vezani, i mogu opciono biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata definisanih ispod.
[0022] Termin "alkinil grupa" znači pravi ili razgranati jednovalentni lanac ugljovodonika koji ima najmanje jednu trostruku vezu. Poželjna alkinil grupa je pravi lanac ili razgranati lanac alkinil grupe koji ima 2 to 6 atoma ugljenika, i pravi lanac ili razgranati lanac alkinil grupe koji ima 2 to 4 atoma ugljenika je poželjniji. Primeri od njih su 2-propinil grupa, 3-butinil grupa, 2-butinl grupa, 4-pentinil grupa, 3-pentinil grupa, 2-heksinil grupa, 3-heksinil grupa, 2-heptinil grupa, 3-heptinil grupa, 4-heptinil grupa, 3-oktinil grupa, 3-noninil grupa, 4-decinil grupa, 3- undecinil grupa, 4-dodecinil grupa, itd. Alkinil grupa može biti opciono i nezavisno supstituisana sa 1 do 4 supstituenta kao što je pomenuto ispod, ako je potrebno.
[0023] Termin "cikloalkil grupa" znači monociklični ili biciklični jednovalentni zasićeni prsten ugljovodonika koji ima 3 do 12 atoma ugljenika, i monociklična zasićena grupa ugljovodonika koja ima 3 do 7 atoma ugljenika je poželjnija. Primeri od njih su monociklična alkil grupa i biciklična alkil grupa kao što su ciklopropil grupa, ciklobutil grupa, ciklopentil grupa, cikloheksil grupa, cikloheptil grupa, ciklooktil grupa, ciklodecil grupa, itd. Ove grupe mogu opciono i nezavisno biti supstituisane sa 1 do 4 supstituenta kao što je pomenuto ispod, ako je potrebno. Cikloalkil grupa može opciono biti kondenzovana sa zasićenim prstenom ugljovodonika ili nezasićenim prstenom ugljovodonika ( navedeni zasićeni prsten ugljovodonika i nezasićeni prsten ugljovodonika može opciono sadržavati atom kiseonika, atom azota, atom sumpora, SO ili SO2 unutar prstena, ako je potrebno) i kondenzovani zasićeni prsten ugljovodonika, i kondenzovani nezasićeni prsten ugljovodonika koji može opciono i nezavisno biti supstituisan sa 1 do 4 supstituenta kao što je pomenuto ispod.
[0024] Termin "cikloalkiliden grupa" znači monociklični ili biciklični dvovalentni zasićeni prsten ugljovodonika koji ima 3 do 12 atoma ugljenika, i monociklična zasićena grupa ugljovodonika koja ima 3 do 6 atoma ugljenika je poželjna. Primeri od njih su monociklična alkiliden grupa kao što su
ciklopropiliden grupa, ciklobutiliden grupa, ciklopentilidin grupa, cikloheksiliden grupa, itd. Ove grupe mogu opciono i nezavisno biti supstituisane sa 1 do 4 supstituenta kao što je pomenuto ispod, ako je potrebno. Pored toga, cikloalkilden grupa može opciono biti kondenzovana sa zasićenim prstenom ugljovodonika ili nezasićenim prstenom ugljovodonika (navedeni zasićeni prsten ugljovodonika i nezasićeni prsten ugljovodonika može opciono sadržavati atom kiseonika, atom azota, atom sumpora, SO ili SO2unutar prstena, ako je potrebno) i kondenzovani zasićeni prsten ugljovodonika, i nezasićeni prsten ugljovodonika može biti opciono i nezavisno supstituisan sa 1 do 4 supstituenta kao što je pomenuto ispod.
[0025] Termin "cikloalkenil grupa" znači monociklični ili biciklični jednovalentni nezasićeni prsten ugljovodonika koji ima 4 do12 atoma ugljenika i najmanje jednu dvogubu vezu. Poželjna cikloalkenil grupa je monociklična nezasićena grupa ugljovodonika koja ima 4 do 7 atoma ugljenika. Primeri od njih su monociklične alkenil grupe kao što su ciklopentenil grupa, ciklopentadienil grupa, cikloheksenil grupa, itd. Ove grupe mogu opciono i nezavisno biti supstituisane sa 1 do 4 supstituenta kao što je pomenuto ispod, ako je potrebno. Pored toga, cikloalkenil grupa može biti opciono kondenzovana sa zasićenim prstenom ugljovodonika ili nezasićenim prstenom ugljovodonika (navedeni zasićeni prsten ugljovodonika i nezasićeni prsten ugljovodonika može opciono sadržavati atom kiseonika, atom azota, atom sumpora, SO ili SO2unutar prstena, ako je potrebno) i kondenzovani zasićeni prsten ugljovodonika, i nezasićeni prsten ugljovodonika može biti opciono i nezavisno supstituisan sa 1 do 4 supstituenta kao što je pomenuto ispod.
[0026] Termin "cikloalkinil grupa" znači monociklični ili biciklični nezasićeni prsten ugljovodonika koji ima 6 do 12 atoma ugljenika i najmanje jednu trogubu vezu. Poželjna cikloalkinil grupa je monociklična nezasićena grupa ugljovodonika koja ima 6 do 8 atoma ugljenika. Primeri od njih su monociklične alkinil grupe kao što su ciklooktinil grupa, ciklodecinil grupa. Ove grupe mogu opciono i nezavisno biti supstituisane sa 1 do 4 supstituenta kao što je pomenuto ispod, ako je potrebno. Pored toga, cikloalkinil grupa može biti opciono i nezavisno kondenzovana sa zasićenim prstenom ugljovodonika ili nezasićenim prstenom ugljovodonika (navedeni zasićeni prsten ugljovodonika i nezasićeni prsten ugljovodonika može opciono sadržavati atom kiseonika, atom azota, atom sumpora, SO ili SO2 unutar prstena, ako je potrebno) i kondenzovani zasićeni prsten ugljovodonika, i nezasićeni prsten ugljovodonika može biti opciono i nezavisno supstituisan sa 1 do 4 supstituenta kao što je pomenuto ispod.
[0027] Termin "aril grupa" znači monocikličnu ili bicikličnu jednovalentnu aromatičnu grupu ugljovodonika koja ima 6 do 10 atoma ugljenika. Primeri od njih su fenil grupa, naftil grupa (uključujući 1-naftil grupu i 2-naftil grupu). Ove grupe mogu opciono i nezavisno biti supstituisane sa 1 do 4 supstituenta kao što je pomenuto ispod, ako je potrebno. Pored toga, aril grupa može biti opciono kondenzovana sa zasićenim prstenom ugljovodonika ili nezasićenim prstenom ugljovodonika (navedeni zasićeni prsten ugljovodonika i nezasićeni prsten ugljovodonika može opciono sadržavati atom kiseonika, atom azota, atom sumpora, SO ili SO2 unutar prstena, ako je potrebno) i kondenzovani zasićeni prsten ugljovodonika, i nezasićeni prsten ugljovodonika može biti opciono i nezavisno supstituisan sa 1 do 4 supstituenta kao što je pomenuto ispod.
[0028] Termin "nezasićeni monocilklični heterociklični prsten" znači nezasićeni prsten ugljovodonika koji sadrži 1-4 heteroatoma, nezavisno izabrana od atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora, i poželjno jedan je 4- do 7-člani zasićeni ili nezasićeni prsten ugljovodonika koji sadrži 1-4 heteroatoma nezavisno izabrana od atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora. Primeri od njih su piridin, pirimidin, pirazin, furan, tiofen, pirol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, 4,5-dihidrooksazol, tiazol, izotiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, itd. Među njima, piridin, pirimidin, pirazin, furan, tiofen, pirol, imidazol, oksazol, i tiazol mogu biti poželjno korišćeni. "Nezasićeni monocilklični heterociklični prsten" može biti opciono i nezavisno supstituisan sa 1 do 4 supstituenta kao što je pomenuto ispod, ako je potrebno.
[0029] Termin "nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten" znači prsten ugljovodonika koji se sastoji od zasićenog ili nezasićenog prstena ugljovodonika kondenzovanog sa iznad pomenutim nezasićenim monocikličnim heterocikličnim prstenom, gde navedeni zasićeni prsten ugljovodonika, i navedeni nezasićeni prsten ugljovodonika mogu opciono sadržavati atom kiseonika, atom azota, atom sumpora, SO, ili SO2unutar prstena, ako je potrebno. "Nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten" uključije, na primer, benzotiofen, indol, tetrahidrobenzotiofen, benzofuran, izohinolin, tienotiofen, tienopiridin, hinolin, indolin, izoindolin, benzotiazol, benzoksazol, indazol, dihidroizohinolin, itd. Dalje, "heterociklični prsten" takođe uključuje moguće N- ili S-okside od njih.
[0030] Termin "heterociklil" znači jednovalentnu grupu od iznad-pomenutog nezasićenog monocikličnog heterocikličnog prstena ili nezasićenenog fuzionisanog heterobicikličnog prstena i jednovalentnu grupu zasićene verzije iznad pomenutog nezasićeog monocikličnog heterocikličnog ili nezasićenog fuzionisanog heterobicikličnog prstena. Ako je potrebno, heterociklil može opciono i nezavisno biti supstituisan sa 1 do 4 supstituenta kao što je pomenuto ispod.
[0031] Termin "alkanoil grupa" znači formil grupu, i one su formirane vezivanjem "alkil grupe" za karbonil grupu.
[0032] Termin "alkoksi grupa" znači one formirane vezivanjem "alkil grupe" za atom kiseonika.
[0033] Supstituent za iznad svaku grupu uključuje, na primer, atom halogena (fluor, hlor, brom), nitro grupu, cijano grupu, okso grupu, hidroksi grupu, merkapto grupu, karboksil grupu, sulfo grupu, alkil grupu, alkenil grupu, alkinil grupu, cikloalkil grupu, cikloalkilidenmetil grupu, cikloalkenil grupu, cikloalkinil grupu, aril grupu, heterociklil grupu, alkoksi grupu, alkeniloksi grupu, alkiniloksi grupu, cikloalkiloksi grupu, cikloalkeniloksi grupu, cikloalkiniloksi grupu, ariloksi grupu, heterocikliloksi grupu, alkanoil grupu, alkenilkarbonil grupu, alkinilkarbonil grupu, cikloalkilkarbonil grupu, cikloalkenilkarbonil grupu, cikloalkinilkarbonil grupu, arilkarbonil grupu, hetero-ciklilkarbonil grupu, alkoksi-karbonil grupu, alkeniloksi-karbonil grupu, alkiniloksi-karbonil grupu, cikloalkiloksi-karbonil grupu, cikloalkenil-oksi-karbonil grupu, cikloalkinil-oksikarbonil grupu, ariloksikarbonil grupu, hetero-cikliloksikarbonil grupu, alkanoiloksi grupu, alkenil-karboniloksi grupu, alkinil-karboniloksi grupu, cikloalkil-karboniloksi grupu, cikloalkenilkarboniloksi grupu, cikloalkinil-karboniloksi grupu, arilkarboniloksi grupu, hetero-ciklilkarboniloksi grupu, alkiltio grupu, alkenil-tio grupu, alkiniltio grupu, cikloalkiltio grupu, cikloalkenil-tio grupu, cikloalkiniltio grupu, ariltio grupu, heterocikliltio grupu, amino grupu, mono- ili di-alkil-amino grupu, mono- ili di-alkanoilamino grupu, mono- ili di-alkoksi-karbonil-amino grupu, mono- ili di-arilkarbonil-amino grupu, alkilsulfinilamino grupu, alkil-sulfonil-amino grupu, arilsulfinilamino grupu, arilsulfonilamino grupu, karbamoil grupu, mono- ili di-alkil-karbamoil grupu, mono- ili di-arilkarbamoil grupu, alkilsulfinil grupu, alkenil-sulfinil grupu, alkinilsulfinil grupu, cikloalkil-sulfinil grupu, cikloalkenilsulfinil grupu, cikloalkinil-sulfinil grupu, arilsulfinil grupu, heterociklil-sulfinil grupu, alkil-sulfonil grupu, alkenilsulfonil grupu, alkinilsulfonil grupu, cikloalkilsulfonil grupu, cikloalkenil-sulfonil grupu, cikloalkinilsulfonil grupu, aril-sulfonil grupu, i heterociklilsulfonil grupu. Svaka grupa kao što je iznad navedeno može biti opciono supstituisana sa ovim supstituentima.
[0034] Dalje, termini kao što su a haloalkil grupa, halo-niža alkil grupa, haloalkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, halofenil grupa, ili haloheterociklil grupa znače alkil grupu, nižu alkil grupu, alkoksi grupu, nižu alkoksi grupu, fenil grupu ili heterociklil grupu (u daljem tekstu se odnosi na alkil grupu, itd.), koja je supstituisana sa jednim ili više atoma halogena, redom. One poželjne su alkil grupa, itd. koje su supstituisane sa 1 do 7 atoma halogena, i one poželjnije su alkil grupa, itd. koje su supstituisane sa 1 do 5 atoma halogena. Slično tome, termini kao što su hidroksialkil grupa, hidroksi-niža alkil grupa, hidroksialkoksi grupa, hidroksi-niža alkoksi grupa i hidroksifenil grupa znače alkil grupu, itd. koja su supstituisane sa jednom ili više hidroksi grupa. One poželjne su alkil grupa, itd., koje su supstituisane sa 1 do 4 hidroksi grupa i one poželjnije su alkil grupa, itd., koje su supstituisane sa 1 ili 2 hidroksi grupe. Dalje, termini kao što su alkoksialkil grupa, niža alkoksialkil grupa, alkoksi-niža alkil grupa, niža alkoksi-niža alkil grupa, alkoksialkoksi grupa, niža alkoksialkoksi grupa, alkoksi-niži alkoksi grupa, niži alkoksi- niža alkoksi grupa, alkoksifenil grupa, i niža alkoksifenil grupa znači alkil grupu, itd., koje su supstituisane sa jednom ili više alkoksi grupa. One poželjne su alkil grupa, itd., koje su supstituisane sa 1 do 4 alkoksi grupa, i one poželjnije su alkil grupa, itd., koje su supstituisane sa 1 do 2 alkoksi grupe.
[0035] Termini "arilalkil" i "arilalkoksi" kao što su korišćeni samostalno ili kao deo druge grupe se odnose na alkil i alkoksi grupe kao što je opisano iznad imajući aril supstituent.
[0036] Termin "niži" korišćen u definicijama za formulu u ovoj specifikaciji znači pravi ili razgranati lanac ugljenika sa 1 do 6 atoma ugljenika, osim ako nije drugačije definisano. Poželjnije, to znači ravni ili razgranati lanac ugljenika koji ima 1 do 4 atoma ugljenika.
[0037] Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule I uključuje, na primer, so sa alkalnim metalom, kao što je litijum, natrijum, kalijum, itd.; so sa zemnoalkalnim metalom kao što je kalcijum, magnezijum, itd.; so sa cinkom ili aluminijumom; so sa organskom bazom kao što je amonijum, holin, dietanolamin, lizin, etilendiamin, t-butilamin, toktilamin, tris(hidroksimetil)aminometan, N-metil glukozamin, trietanolamin i dehidroabietilamin; so sa neorganskom kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, itd.; ili so sa organskom kiselinom kao što je mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, itd.; ili so sa kiselom amino kiselinom kao što je asparaginska kiselina, glutaminska kiselina, itd.
[0038] Jedinjenje predmetnog pronalaska takođe uključuje smešu stereoizomera, ili svaki čist ili suštinski čist izomer. Na primer, predmetno jedinjenje može opciono imati jedan ili više asimetričnih centara na atomu ugljenika sadržavajući bilo koji od supstituenata. Usled toga, jedinjenje formule I može postojati u obliku enantiomera ili dijastereomera, ili smeše od njih. Kada predmetno jedinjenje (I) sadrži dvogubu vezu, predmetno jedinjenje može postojati u obliku geometrijskog izomerizma (cis-jedinjenje, trans-jedinjenje), i kada predmetno jedinjenje (I) sadrži nezasićenu vezu kao što je karbonil, tada predmetno jedinjenje može postojati u obliku tautomera, i predmetno jedinjenje takođe uključuje ove izomere ili smeše od njih. Početno jedinjenje u obliku racemske smeše, enantiomera ili dijastereomera može biti korišćeno u procesu za pripremanje predmetnog jedinjenja.
Kada je predmetno jedinjenje dobijeno u obliku dijastereomera ili enantiomera, oni mogu biti razdvojeni konvencionalnom metodom kao što je hromatografija ili frakciona kristalizacija.
[0039] Pored toga, predmetno jedinjenje (I) uključuje intramolekularnu so, hidrat, solvat ili polimorf od njih.
[0040] Primeri opciono supstituisanog nezasićenog monocikličnog heterocikličnog prstena predmetnog pronalaska uključuju nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može biti opciono supstituisan sa 1-5 supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, nitro grupe, cijano grupe, okso grupe, hidroksil grupe, merkapto grupe, karboksil grupe, sulfo grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkiliden-metil grupe, cikloalkenil grupe, cikloalkinil grupe, aril grupe, heterociklil grupe, alkoksi grupe, alkeniloksi grupe, alkiniloksi grupe, cikloalkiloksi grupe, cikloalkeniloksi grupe, cikloalkiniloksi grupe, ariloksi grupe, heterocikliloksi grupe, alkanoil grupa, alkenilkarbonil grupe, alkinilkarbonil grupe, cikloalkilkarbonil grupe, cikloalkenilkarbonil grupe, cikloalkinilkarbonil grupe, arilkarbonil grupe, heterociklilkarbonil grupe, alkoksikarbonil grupe, alkeniloksikarbonil grupe, alkiniloksikarbonil grupe, cikloalkiloksikarbonil grupe, cikloalkeniloksikarbonil grupe, cikloalkiniloksikarbonil grupe, ariloksikarbonil grupe, heterocikliloksikarbonil grupe, alkanoiloksi grupe, alkenilkarboniloksi grupe, alkinilkarboniloksi grupe, cikloalkilkarboniloksi grupe, cikloalkenilkarboniloksi grupe, cikloalkinilkarboniloksi grupe, arilkarboniloksi grupe, heterociklilkarboniloksi grupe, alkiltio grupe, alkeniltio grupe, alkiniltio grupe, cikloalkiltio grupe, cikloalkeniltio grupe, cikloalkiniltio grupe, ariltio grupe, heterocikliltio grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, mono- ili di-alkanoilamino grupe, mono- ili di-alkoksikarbonilamino grupe, mono ili diarilkarbonilamino grupe, alkilsulfinilamino grupe, alkilsulfonilamino grupe, arilsulfinilamino grupe, arilsulfonilamino grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, mono- ili di-arilkarbamoil grupe, alkilsulfinil grupe, alkenilsulfinil grupe, alkinilsulfinil grupe, cikloalkilsulfinil grupe, cikloalkenilsulfinil grupe, cikloalkinilsulfinil grupe, arilsulfinil grupe, heterociklilsulfinil grupe, alkilsulfonil grupe, alkenilsulfonil grupe, alkinilsulfonil grupe, cikloalkilsulfonil grupe, cikloalkenilsulfonil grupe, cikloalkinilsulfonil grupe, arilsulfonil grupe, i heterociklilsulfonil grupe, pri čemu svaki supstituent može opciono dalje biti supstituisan sa ovim supstituentima.
[0041] Primeri opciono supstituisanog nezasićenog fuzionisanog heterobicikličnog prstena predmetnog pronalaska uključuju nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-5 supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, nitro grupe, cijano grupe, okso grupe, hidroksi grupe, merkapto grupe, karboksil grupe, sulfo grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkiliden-metil grupe, cikloalkenil grupe, cikloalkinil grupe, aril grupe, heterociklil grupe, alkoksi grupe, alkeniloksi grupe, alkiniloksi grupe, cikloalkiloksi grupe, cikloalkeniloksi grupe, cikloalkiniloksi grupe, ariloksi grupe, heterocikliloksi grupe, alkanoil grupe, alkenilkarbonil grupe, alkinilkarbonil grupe, cikloalkilkarbonil grupe, cikloalkenil-karbonil grupe, cikloalkinil-karbonil grupe, arilkarbonil grupe, heterociklilkarbonil grupe, alkoksikarbonil grupe, alkeniloksikarbonil grupe, alkiniloksi-karbonil grupe, cikloalkiloksikarbonil grupe, cikloalkeniloksi- karbonil grupe, cikloalkiniloksikarbonil grupe, ariloksikarbonil grupe, heterocikliloksikarbonil grupe, alkanoiloksi grupe, alkenilkarboniloksi grupe, alkinilkarboniloksi grupe, ciklo-alkilkarboniloksi grupe, cikloalkenilkarboniloksi grupe, ciklo-alkinilkarboniloksi grupe, arilkarboniloksi grupe, heterociklil- karboniloksi grupe, alkiltio grupe, alkeniltio grupe, alkiniltio grupe, cikloalkiltio grupe, cikloalkeniltio grupe, cikloalkiniltio grupe, ariltio grupe, heterocikliltio grupe, amino grupe, mono ili di-alkilamino grupe, mono- ili di-alkanoil-amino grupe, mono- ili di-alkoksikarbonilamino grupe, mono- ili di-arilkarbonilamino grupe, alkilsulfinilamino grupe, alkil-sulfonilamino grupe, arilsulfinilamino grupe, arilsulfonilamino grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, mono- ili di-arilkarbamoil grupe, alkilsulfinil grupe, alkenilsulfinil grupe, alkinilsulfinil grupe, cikloalkilsulfinil grupe, ciklo- alkenilsulfinil grupe, cikloalkinilsulfinil grupe, arilsulfinil grupe, heterociklilsulfinil grupe, alkilsulfonil grupe, alkenilsulfonil grupe, alkinilsulfonil grupe, cikloalkilsulfonil grupe, cikloalkenilsulfonil grupe, cikloalkinilsulfonil grupe, arilsulfonil grupe, i heterociklilsulfonil grupe, pri čemu svaki supstituent može opciono biti dalje supstituisan ovim supstituentima.
[0042] Primeri opciono supstituisanog benzenovog prstena predmetnog pronalaska uključuje benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-5 supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, nitro grupe, cijano grupe, hidroksi grupe, merkapto grupe, karboksil grupe, sulfo grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenemetil grupe, cikloalkenil grupe, cikloalkinil grupe, aril grupe, heterociklil grupe, alkoksi grupe, alkeniloksi grupe, alkiniloksi grupe, cikloalkiloksi grupe, cikloalkeniloksi grupe, cikloalkiniloksi grupe, ariloksi grupe, heterocikliloksi grupe, alkanoil grupe, alkenilkarbonil grupe, alkinilkarbonil grupe, cikloalkilkarbonil grupe, cikloalkenilkarbonil grupe, cikloalkinilkarbonil grupe, arilkarbonil grupe, heterociklilkarbonil grupe, alkoksikarbonil grupe, alkeniloksikarbonil grupe, alkiniloksikarbonil grupe, cikloalkiloksikarbonil grupe, cikloalkeniloksikarbonil grupe, cikloalkiniloksikarbonil grupe, ariloksikarbonil grupe, heterocikliloksikarbonil grupe, alkanoiloksi grupe, alkenilkarboniloksi grupe, alkinilkarboniloksi grupe, cikloalkilkarboniloksi grupe, cikloalkenilkarboniloksi grupe, cikloalkinilkarboniloksi grupe, arilkarboniloksi grupe, heterociklilkarboniloksi grupe, alkiltio grupe, alkeniltio grupe, alkiniltio grupe, cikloalkiltio grupe, cikloalkeniltio grupe, cikloalkiniltio grupe, ariltio grupe, heterocikliltio grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, mono- ili di-alkanoilamino grupe, mono- ili di-alkoksikarbonilamino grupe, mono- ili di-arilkarbonilamino grupe, alkilsulfinilamino grupe, alkilsulfonilamino grupe, arilsulfinilamino grupe, arilsulfonilamino grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, mono ili di-arilkarbamoil grupe, alkilsulfinil grupe, alkenilsulfinil grupe, alkinilsulfinil grupe, cikloalkilsulfinil grupe, cikloalkenilsulfinil grupe, cikloalkinilsulfinil grupe, arilsulfinil grupe, heterociklilsulfinil grupe, alkilsulfonil grupe, alkenilsulfonil grupe, alkinilsulfonil grupe, cikloalkilsulfonil grupe, cikloalkenilsulfonil grupe, cikloalkinilsulfonil grupe, arilsulfonil grupe, heterociklilsulfonil grupe, alkilen grupe, alkilenoksi grupe, alkilendioksi grupe, i alkenilen grupe, pri čemu svaki supstituent može opciono biti dalje supstituisan ovim supstituentima.
[0043] Štaviše, primeri opciono supstituisanog benzenovog prstena uključuju benzenov prsten supstituisan sa alkilen grupom da se formira pridruženi karbocikl, zajedno sa atomima ugljenika na koje su spojeni, i takođe uključuje benzenov prsten supstituisan sa alkenilen grupom da se formira pridruženi karbocikl kao što je fuzionisani benzenov prsten zajedno sa atomima ugljenika na koje su spojeni.
[0044] Poželjni primeri opciono supstituisanog nezasićenog monocikličnog heterocikličnog prstena uključuju nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji opciono može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi grupe, alkoksi grupe, alkil grupe, haloalkil grupe, haloalkoksi grupe, hidroksialkil grupe, alkoksialkil grupe, alkoksialkoksi grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, cikloalkenil grupe, cikloalkiloksi grupe, aril grupe, ariloksi grupe, arilalkoksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, amino grupe, mono- ili dialkilamino grupe, alkanoilamino grupe, alkoksikarbonilamino grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili dialkilkarbamoil grupe, alkanoil grupe, alkilsulfonilamino grupe, arilsulfonilamino grupe, alkilsulfinil grupe, alkilsulfonil grupe, arilsulfonil grupe, heterociklil grupe, i okso grupe.
[0045] Poželjni primeri opciono supstituisanog nezasićenog fuzionisanog heterobicikličnog prstena
uključiju fuzionisani heterobiciklični prsten koji opciono može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi grupe, alkoksi grupe, alkil grupe, haloalkil grupe, haloalkoksi grupe, hidroksialkil grupe, alkoksialkil grupe, alkoksialkoksi grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, cikloalkenil grupe, cikloalkiloksi grupe, aril grupe, ariloksi grupe, arilalkoksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, alkanoilamino grupe, alkoksikarbonilamino grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, alkanoil grupe, alkilsulfonilamino grupe, arilsulfonilamino grupe, alkilsulfinil grupe, alkilsulfinol grupe, arilsulfonil grupe, heterociklil grupe, i okso grupe.
[0046] Poželjni primeri opciono supstituisanog benzenovog prstena uključuju benzenov prsten koji može biti opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi grupe, alkoksi grupe, alkil grupe, haloalkil grupe, haloalkoksi grupe, hidroksialkil grupe, alkoksialkil grupe, alkoksialkoksi grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, cikloalkenil grupe, cikloalkiloksi grupe, aril grupe, ariloksi grupe, arilalkoksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, alkanoilamino grupe, alkoksikarbonilamino grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, alkanoil grupe, alkilsulfonilamino grupe, arilsulfonilamino grupe, alkilsulfinil grupe, alkilsulfonil grupe, arilsulfonil grupe, heterociklil grupe, alkilen grupe, alkilenoksi grupe, alkilendioksi grupe, i alkenilen grupe.
[0047] U drugom poželjnom izvođenju predmetnog pronalaska, opciono supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten je nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može biti opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, alkilsulfinil grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, alkanoilamino grupe, alkoksikarbonilamino grupe, sulfamoil grupe, mono- ili di-alkilsulfamoil grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili dialkilkarbamoil grupe, alkilsufonilamino grupe, fenil grupe, fenoksi grupe, fenilsulfonilamino grupe, fenilsulfonil grupe, heterociklil grupe, i okso grupe;
opciono supstituisani nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten je nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten koji može biti opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, alkil grupe alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, alkoksi grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, alkilsulfinil grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, alkanoilamino grupe, alkoksikarbonilamino grupe, sulfamoil grupe, mono- ili di-alkilsulfamoil grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, alkanoil grupe, alkilsulfonilamino grupe, fenil grupe, fenoksi grupe, fenilsulfonilamino grupe, fenilsulfonil grupe, heterociklil grupe, i okso grupe; i
opciono supstituisani benzenov prsten je benzenov prsten koji može biti opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, alkil grupe, alkenil grupa, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, alkilsulfinil grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, alkanoilamino grupe, alkoksikarbonilamino grupe, sulfamoil grupe, mono- ili di-alkilsulfamoil grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono-ili dialkilkarbamoil grupe, alkilsufonilamino grupe, fenil grupe, fenoksi grupe, fenilsulfonilamino grupe, fenilsulfonil grupe, heterociklil grupe, alkilen grupe, i alkenilen grupe;
pri čemu svaki od iznad-pomenutih supstituenata na nezasićenom monocikličnom heterocikličnom prstenu, nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten i benzenov prsten može dalje biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi grupe, cijano grupe, alkil grupe, haloalkil grupe, alkoksi grupe, haloalkoksi grupe, alkanoil grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, fenil grupe, alkilenoksi grupe, alkilendioksi grupe, okso grupe, karbamoil grupe, i mono- ili dialkilkarbamoil grupe.
[0048] U poželjnom izvođenju, opciono supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten je
nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može biti opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, cijano grupe, alkil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, alkanoilamino grupe, alkoksikarbonilamino grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, fenil grupe, heterociklil grupe, i okso grupe;
opciono supstituisani nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten je nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten koji može biti opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, cijano grupe, alkil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, alkanoilamino grupe, alkoksikarbonilamino grupe, karboksi grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, fenil grupe, heterociklil grupe, i okso grupe; i opciono supstituisani benzenov prsten je benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, cijano grupe, alkil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, alkanoilamino grupe, alkoksikarbonilamino grupe, karboksi grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, fenil grupe, heterociklil grupe, alkilen grupe, i alkenilen grupe;
pri čemu svaki od iznad- pomenutih supstituenata na nezasićenom monocikličnom heterocikličnom prstenu, nezasićenom fuzionisanom heterobicikličnom prstenu i benzenovom prstenu može dalje biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izanbrana iz grupe koja se sastoji od atom halogena, cijano grupe, alkil grupe, haloalkil grupe, alkoksi grupe, haloalkoksi grupe, alkanoil grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, karboksil grupe, hidroksi grupe, fenil grupe, alkilendioksi grupe, alkilenoksi grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe.
[0049] U drugom poželjnom izvođenju,
(1) Prsten A je nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može biti opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, alkilsulfinil grupe, amino grupe, mono ili di-alkilamino grupe, sulfamoil grupe, mono- ili di-alkilsulfamoil grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili dialkilkarbamoil grupe, alkilsufonilamino grupe, fenil grupe, fenoksi grupe, fenilsulfonilamino grupe, fenilsulfonil grupe, heterociklil grupe, i okso grupe, i
Prsten B je nezasićeni monociklični heterociklični prsten, nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, ili benzenov prsten, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, alkilsulfinil grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, sulfamoil grupe, mono ili di-alkilsulfamoil grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, alkilsufonilamino grupe, fenil grupe, fenoksi grupe, fenilsulfonilamino grupe, fenilsulfonil grupe, heterociklil grupe, alkilen grupe, i alkenilen grupe;
(2) Prsten A je benzenov prsten koji može biti opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, alkilsulfinil grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, sulfamoil grupe, mono ili di-alkilsulfamoil grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, alkilsufonilamino grupe, fenil grupe, fenoksi grupe, fenilsulfonilamino grupe, fenilsulfonil grupe, heterociklil grupe, alkilen grupe, i alkenilen grupe; i
Prsten B je nezasićeni monociklični heterociklični prsten ili nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, alkilsulfinil grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, sulfamoil grupe, mono ili di-alkilsulfamoil grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, alkilsufonilamino grupe, fenil grupe, fenoksi grupe, fenilsulfonilamino grupe, fenilsulfonil grupe, heterociklil grupe, alkilen grupe, i okso grupe; ili (3) Prsten A je nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten koji može biti opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, alkilsulfinil grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, sulfamoil grupe, mono ili di-alkilsulfamoil grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, alkilsufonilamino grupe, fenil grupe, fenoksi grupe, fenilsulfonilamino grupe, fenilsulfonil grupe, heterociklil grupe, i okso grupe; i
Prsten B je nezasićeni monociklični heterociklični prsten, nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, ili benzenov prsten od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, alkilsulfinil grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, sulfamoil grupe, mono ili di-alkilsulfamoil grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, alkilsufonilamino grupe, fenil grupe, fenoksi grupe, fenilsulfonilamino grupe, fenilsulfonil grupe, heterociklil grupe, alkilen grupe, i okso grupe;
pri čemu svaki od iznad-pomenutih supstituenata na Prstenu A i Prstenu B može biti opcono supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izanbrana iz grupe koja se sastoji od atom halogena, cijano grupe, alkil grupe, haloalkil grupe, alkoksi grupe, haloalkoksi grupe, alkanoil grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, karboksil grupe, hidroksi grupe, fenil grupe, alkilendioksi grupe, alkilenoksi grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili dialkilkarbamoil grupe.
[0050] U poželjnijem izvođenju predmetnog pronalaska, Prsten A i Prsten B su
(1) Prsten A je nezasićeni monociklični heterociklični prsten, koji može biti opciono supstituisan sa atomom halogena, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili okso grupom, i Prsten B je (a) benzenov prsten koji može biti opciono supstituisan sa atomom halogena; cijano grupom; nižom alkil grupom; halo-nižom alkil grupom; nižom alkoksi grupom; halo-nižom alkoksi grupom; mono- ili di-nižom alkilamino grupom; fenil grupom opciono supstituisanom sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halonižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; ili heterociklil grupom opciono supstituisanom sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono-ili di-nižom alkilamino grupom; (b) nezasićeni monociklični heterociklični prsten, koji može biti opciono supstituisan sa grupom izabranom od atoma halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, halo-nižom alkoksi grupom, mono- ili di-nižom alkilamino grupom, fenil grupom koja može biti supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; i heterociklil grupom koja može biti opciono supstituisan sa grupom izabranom od atoma halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo- nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom, ili (c) nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten koji može biti opciono supstituisan sa grupom izabranom od atoma halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo- nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, halo- nižom alkoksi grupom, monoili di- nižom alkilamino grupom, fenil grupom, koja može biti supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; i heterociklil grupom koja može biti opciono supstituisana sa grupom izabranom od atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo- niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, ili mono- ili di-niže alkilamino grupe;
(2) Prsten A je benzenov prsten prsten koji može biti opciono supstituisan sa atomom halogena, nižom alkil grupom, halo- nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, fenil grupom, ili nižom alkenilen grupom, i Prsten B je (a) nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može biti opciono supstituisan sa atomom halogena; cijano grupom; nižom alkil grupom; halo- nižom alkil grupom; fenil-nižom alkil grupom; nižom alkoksi grupom; halonižom alkoksi grupom; mono- ili di-nižom alkilamino grupom; fenil grupom opciono supstituisanom sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, mono- ili di- nižom alkilamino grupom, ili karbamoil grupom; ili heterociklil grupom opciono supstituisanom sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, mono- ili di- nižom alkilamino grupom ili karbamoil grupom; (b) nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten koji može biti sustituisan sa grupom izabranom od atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, fenil-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, mo- ili di-niže alkilamino grupe, fenil grupe koja može biti supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; i heterociklil grupom koja može biti opciono supstituisana sa grupom izabranom od atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, ili mono- ili di-niže alkilamino grupe; ili (3) Prsten A je nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten koji može biti opciono supstituisan sa atomom halogena, nižom alkil grupom, halo- nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili okso grupom, i Prsten B je (a) benzenov prsten koji može biti opciono supstituisan sa grupom izabranom od atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, mo- ili di-niže alkilamino grupe, fenil grupe koja može biti supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo- nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; i heterociklil grupom koja može biti opciono supstituisana sa grupom izabranom od atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, ili mono- ili di-niže alkilamino grupe; (b) nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može biti opciono supstituisan sa atomom halogena; cijano grupom; nižom alkil grupom; halo-nižom alkil grupom; nižom alkoksi grupom; halo-nižom alkoksi grupom; mono- ili di-nižom alkilamino grupom; fenil grupom opciono supstituisanom sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; ili heterociklil grupom opciono supstituisanom sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; ili (c) nezasićeni fzionisani heterobiciklični prsten koji može biti opciono supstituisan sa grupom izabranom od atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo- niže alkoksi grupe, mono- ili di- niže alkilamino grupe, fenil grupe koja može biti supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo- nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di- nižom alkilamino grupom; i heterociklil grupom koja može biti opciono supstituisana sa grupom izabranom od atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, ili mono- ili di-niže alkilamino grupe.
[0051] U drugom poželjnijem izvođenju , Y je -CH2- i povezan je na 3-poziciji Prstena A, u odnosu na X koji je u 1-poziciji, Prsten A je benzenov prsten, koji je supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od niže alkil grupe, halo- niže alkil grupe, atoma halogena, niže alkoksi grupe, fenil grupe, i niže alkenilen grupe, i Prsten B je nezasićeni monociklični heterociklični prsten ili nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, od kojih svaki može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od niže alkil grupe, halo-nižealkil grupe, fenil-niže alkil grupe, atoma halogena, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, fenil grupe, halofenil grupe, cijanofenil grupe, niže alkilfenil grupe, halo-niže alkilfenil grupe, niže alkoksifenil grupe, halo-niže alkoksi fenil grupe, niže alkilendioksifenil grupe, niže alkilenoksi fenil grupe, mono- ili di-niže alkilaminofenil grupe, karbamoil fenil grupe, mono- ili di-niže alkilkarbamoilfenil grupe, heterociklil grupe, haloheterociklil grupe, cijanoheterociklil grupe, niže alkilheterociklil grupe, niže alkoksiheterociklil grupe, mono- ili di-niže alkilaminoheterociklil grupe, karbamoilheterociklil grupe, i mono- ili di-niže alkilkarbamoil grupe.
[0052] U drugom poželjnijem izvođenju, Y je -CH2- i povezan je na 3-poziciji Prstena A, u odnosu na X koji je u 1-poziciji, Prsten A je nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od niže alkil grupe, atoma halogena, niže alkoksi grupe, i okso grupe, i Prsten B je benzenov prsten koji može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od niže alkil grupe, halo- niže alkil grupe, atoma halogena, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, fenil grupe, halofenil grupe, cijanofenil grupe, niže alkilfenil grupe, halo-niže alkilfenil grupe, niže alkoksifenil grupe, heterociklil grupe, haloheterociklil grupe, cijanoheterociklil grupe, niže alkilheterociklil grupe, i niže alkoksiheterociklil grupe.
[0053] Dalje, u drugom poželjnijem izvođenju, Y je -CH2- i povezan je na 3-poziciji Prstena A, u odnosu na X koji je u 1-poziciji, Prsten A je nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od niže alkil grupe, atoma halogena, niže alkoksi grupe, i okso grupe, i Prsten B je nezasićeni monociklični heterociklični prsten ili nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, od kojih svaki može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od niže alkil grupe, halo- niže alkil grupe, atoma halogena, niže alkoksi grupe, halo- niže alkoksi grupe, fenil grupe, halofenil grupe, cijanofenil grupe, niže alkilfenil grupe, halo- niže alkilfenil grupe, niže alkoksifenil grupe, halo- niže alkoksifenil grupe, heterociklil grupe, haloheterociklil grupe, cijanoheterociklil grupe, niže alkilheterociklil grupe, i niže alkoksiheterociklil grupe.
[0054] U poželjnijem izvođenju predmetnog pronalaska , X je atom ugljenika, i Y je -CH2-.
[0055] Dalje, u drugom poželjnijem izvođenju, Prsten A i Prsten B su:
(1) Prsten A je benzenov prsten koji može biti opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, niže alkil grupe opciono supstituisane sa atomom halogena ili niže alkoksi grupe, niže alkoksi grupe opciono supstituisane sa atomom halogena ili niže alkoksi grupe, cikloalkil grupe, cikloalkoksi grupe, fenil grupe, i niže alkenilen grupe, i
Prsten B je nezasićeni monociklični heterociklični prsten ili nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, od kojih svaki može biti opciono sustituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena; niže alkil grupe opciono sustituisane sa atomom halogena, niže alkoksi grupe ili fenil grupe; niže alkoksi grupe opciono sustituisane sa atomom halogena ili nižom alkoksi grupom; cikloalkil grupe; cikloalkoksi grupe; fenil grupe opciono sustituisane sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo- nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, halo- nižom alkoksi grupom, ili karbamoil grupom; heterociklil grupe opciono sustituisane sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupa, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, halonižom alkoksi grupom ili karbamoil grupom; i okso grupe,
(2) Prsten A je nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može biti opciono sustituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, niže alkil grupe opciono sustituisane sa nižom alkoksi grupom, niže alkoksi grupe opciono sustituisane sa atomom halogena ili niže alkoksi grupe, cikloalkil grupe, cikloalkoksi grupe, i okso grupe, i
Prsten B je benzenov prsten koji može biti opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena; niže alkil grupe opciono sustituisane sa atomom halogena, nižom alkoksi grupom ili fenil grupom; niže alkoksi grupe opciono sustituisane sa atomom halogena ili nižom alkoksi grupom; cikloalkil grupe; cikloalkoksi grupe; fenil grupe opciono sustituisane sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; heterociklil grupe opciono sustituisane sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; niže alkilen grupe,
(3) Prsten A je nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može biti opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, niže alkil grupe opciono sustituisane sa atomom halogena ili nže alkoksi grupe, cikloalkil grupe, cikloalkoksi grupe, i okso grupe,
Prsten B je nezasićeni monociklični heterociklični prsten ili nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, od kojih svaki može biti opciono sustituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena; niže alkil grupe opciono sustituisane sa atomom halogena ili nižom alkoksi grupom; cikloalkil grupe; cikloalkoksi grupe; fenil grupe opciono sustituisane sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halonižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo- nižom alkoksi grupom; heterociklil grupe opciono sustituisane sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halonižom alkoksi grupom; i okso grupe;
(4) Prsten A je nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten koji može biti opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, niže alkil grupe opciono sustituisane sa nižom alkoksi grupom, niže alkoksi grupe opciono sustituisane sa atomom halogena ili niže alkoksi grupe, cikloalkil grupe, cikloalkoksi grupe, i okso grupe,
Prsten B je benzenov prsten koji može biti opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena; niže alkil grupe opciono sustituisane sa atomom halogena, nižom alkoksi grupom ili fenil grupom; niže alkoksi grupe opciono sustituisane sa atomom halogena ili nižom alkoksi grupom; cikloalkil grupe; cikloalkoksi grupe; fenil grupe opciono sustituisane sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo- nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; heterociklil grupe opciono sustituisane sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo- nižom alkoksi grupom; i niže alkilen grupe, ili
(5) Prsten A je nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može biti opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, niže alkil grupe opciono supstituisane sa nižom alkoksi grupom, niže alkoksi grupe opciono supstituisane sa atomom halogena ili niže alkoksi grupe, cikloalkil grupe, cikloalkoksi grupe, i okso grupe,
Prsten B je nezasićeni monociklični heterociklični prsten ili nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, od kojih svaki može biti opciono sustituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena; niže alkil grupe opciono sustituisane sa atomom halogena, nižom alkoksi grupom ili fenil grupom; niže alkoksi grupe opciono sustituisane sa atomom halogena ili nižom alkoksi grupom; cikloalkil grupe; cikloalkoksi grupe; fenil grupe opciono supstituisane sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo- nižom alkil grupa, nižom alkoksi grupom ili halo- nižom alkoksi grupom; heterociklil grupe opciono supstituisane sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo- nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halonižom alkoksi grupom; i okso grupe.
[0056] U drugom poželjnom izvođenju predmetnog pronalaska, Y je povezan na 3-poziciji Prstena A, u odnosu na X koji je u 1-poziciji, Prsten A je benzenov prsten koji može biti opciono sustituisan sa atomom halogena, nižom alkil grupom opciono sustituisanom sa atomom halogena, nižom alkoksi grupom, ili fenil grupom, i Prsten B je nezasićeni monociklični heterociklični prsten ili nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, koji može biti opciono sustituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma halogena; niže alkil grupe opciono sustituisane sa atomom halogena ili fenil grupom; niže alkoksi grupe; fenil grupe opciono sustituisane sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, ili nižom alkoksi grupom; heterociklil grupe opciono sustituisane sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, ili nižom alkoksi grupom; i okso grupe.
[0057] U drugom poželjnijem izvođenju predmrtnog pronalaska, Y je povezan na 3-poziciji Prstena A, u odnosu na X koji je u 1-poziciji, Prsten A je nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može biti opciono supstituisan sa supstituentom izabranim od atoma halogena, niže alkil grupe, i okso grupe, i Prsten B je benzenov prsten koji može biti opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od atom halogena; niže alkil grupe opciono sustituisane sa atomom halogena ili fenil grupom; niže alkoksi grupe; fenil grupe opciono sustituisane sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, ili nižom alkoksi grupom; heterociklil grupe opciono sustituisane sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, ili nižom alkoksi grupom; i nže alkilen grupe.
[0058] Poželjni primeri nezasićenog monocikličnog heterocikličnog prstena uključuju 5- ili 6- člani nezasićeni heterociklični prsten sadržavajući 1 ili 2 hetero atoma nezavisno izabrana od atoma azota, atoma kiseonika, i atoma sumpora. Preciznije, poželjni su furan, tiofen, oksazol, izoksazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridin, pirimidin, pirazin, dihidroizoksazol, dihidropiridin, i tiazol. Poželjni nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten uključuje 9- ili 10-člani nezasićeni fuzionisani heterociklični prsten sadržavajući 1 do 4 hetero atoma nezavisno izabrana od atoma azota, atoma kiseonika, i atoma sumpora. Preciznije, poželjni su indolin, izoindolin, benzotiazol, benzoksazol, indol, indazol, hinolin, izohinolin, benzotiofen, benzofuran, tienotiofen, i dihdroizohinolin.
[0059] U poželjnijem izvođenju predmrtnog pronalaska, Prsten A je benzenov prsten koji može biti opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, i fenil grupe, i Prsten B je heterociklični prsten izabran iz grupe koja se sastoji od tiofena, furana, benzofurana, benzotiofena, i benzotiazola, pri čemu heterociklični prsten može biti opciono supstituisan sa supstituentom izabranim od sledećih grupa: atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, fenil-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, fenil grupe, halofenil grupe, niže alkilfenil grupe, niže alkoksifenil grupe, tienil grupe, halotienil grupe, piridil grupe, halopiridil grupe, i tiazolil grupe.
[0060] U još jednom poželjnom izvođenju, Y je -CH2-, Prsten A je nezasićeni monociklični heterociklični prsten ili nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten izabran iz grupe koja se sastoji od tiofena, dihidroizohinolina, dihidroizoksazola, triazola, pirazola, dihidropiridina, dihidroindola, indola, indazola, piridina, pirimidina, pirazina, hinolina, i izoindolina, pri čemu heterociklični prsten koji može biti opciono supstituisan sa supstituentom izabranim od sledećih grupa: atoma halogena, niže alkil grupe, okso grupe, i Prsten B je benzenov prsten koji može biti opciono supstituisan sa supstituentom izabranim od sledećih grupa: atoma halogena, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, i halo-niže alkoksi grupe.
[0061] U daljem poželjnom izvođenju predmetnog pronalaska, Prsten A je benzenov prsten koji je
supstituisan sa atomom halogena ili nižom alkil grupom, i Prsten B je tienil grupa koja je supstituisana sa fenil grupom ili heterociklil grupom u kome je pomenuta fenil grupa i heterociklil grupa supstituisana sa 1-3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, i halo-niže alkoksi grupe.
[0062] Dalje, u drugom aspektu predmetnog pronalaska, poželjni primeri jedinjenja formule I uključuju jedinjenje, pri čemu Prsten A je
pri čemu R<1a>, R<2a>, R<3a>, R<1b>, R<2b>, i R<3b>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, alkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkiloksi grupa, fenil grupa, fenilalkoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, fenilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, ili fenilsulfonil grupa, i
Prsten B je
pri čemu R<4a>i R<5a>su svaka nezavisno atom vodonika; atom halogena; hidroksi grupa; alkoksi grupa;
alkil grupa; haloalkil grupa; haloalkoksi grupa; hidroksialkil grupa; alkoksialkil grupa; fenilalkil grupa; alkoksialkoksi grupa; hidroksialkoksi grupa; alkenil grupa; alkinil grupa; cikloalkil grupa; cikloalkilidenmetil grupa; cikloalkenil grupa; cikloalkiloksi grupa; feniloksi grupa; fenilalkoksi grupa; cijano grupa; nitro grupa; amino grupa; mono-ili di-alkilamino grupa; alkanoilamino grupa; karboksil grupa; alkoksikarbonil grupa; karbamoil grupa; mono- ili di-alkilkarbamoil grupa; alkanoil grupa; alkilsulfonilamino grupa; fenilsulfonilamino grupa; alkilsulfinil grupa; alkilsulfonil grupa; fenilsulfonil grupa; fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, alkil grupom, haloalkil grupom, alkoksi grupom, haloalkoksi grupom, alkilendioksi grupom, alkilenoksi grupom, mono- ili di-alkilamino grupom, karbamoil grupom, ili monoili di-alkilkarbamoil grupom; ili heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, alkil grupom, haloalkil grupom, alkoksi grupom, haloalkoksi grupom, karbamoil grupom, ili mono- ili di-alkilkarbamoil grupom, ili R<4a>i R<5a>su međusobno vezani na krajevima istih da bi se formirala alkilen grupa; i
R<4b>, R<5b>, R<4c>i R<5c>su svaka nezavisno atom vodonika; atom halogena; hidroksi grupa; alkoksi grupa; alkil grupa; haloalkil grupa; haloalkoksi grupa; hidroksialkil grupa; alkoksialkil grupa; fenilalkil grupa; alkoksialkoksi grupa; hidroksialkoksi grupa; alkenil grupa; alkinil grupa; cikloalkil grupa; cikloalkilidenemetil grupa; cikloalkenil grupa; cikloalkiloksi grupa; feniloksi grupa; fenilalkoksi grupa; cijano grupa; nitro grupa; amino grupa; mono- ili di-alkilamino grupa; alkanoilamino grupa; karboksil grupa; alkoksikarbonil grupa; karbamoil grupa; mono- ili di-alkilkarbamoil grupa; alkanoil grupa; alkilsulfonilamino grupa; fenilsulfonilamino grupa; alkilsulfinil grupa; alkilsulfonil grupa; fenilsulfonil grupa; fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, alkil grupom, haloalkil grupom, alkoksi grupom, haloalkoksi grupom, metilendioksi grupom, etilenoksi grupom, ili mono- ili dialkilamino grupom; ili heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, alkil grupom, haloalkil grupom, alkoksi grupom ili haloalkoksi grupom.
[0063] Poželjnije je jedinjenje pri čemu R<1a>, R<2a>, R<3a>, R<1b>, R<2b>, i R<3b>su svaka nezavisno atom vodonika, atom halogena, niža alkil grupa, halo- niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, ili fenil grupa;
R<4a>i R<5a>su svaka nezavisno atom vodonika; atom halogena; niža alkil grupa; halo- niža alkil grupa; fenil-niža alkil grupa; fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, halo-nižom alkoksi grupom, metilendioksi grupom, etilenoksi grupom, mono- ili di- nižom alkilamino grupom, karbamoil grupom, ili mono- ili di-nižom alkilkarbamoil grupom; ili heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, karbamoil grupom, ili mono-ili di-nižom alkilkarbamoil grupom, ili R<4a>i R<5a>su međusobno vezani na krajevima istih da bi se formirala alkilen grupa; i
R<4b>, R<5b>, R<4c>i R<5c>su svaka nezavisno atom vodonika, atom halogena, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, ili halo-niža alkoksi grupa.
[0064] Dalje poželjno je jedinjenje u kojem je Prsten B
pri čemu R<4a>je fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo- nižom alkil grupa, nižom alkoksi grupom, halo- nižom alkoksi grupom, metilendioksi grupom, etilenoksi grupom, mono- ili di-nižom alkilamino grupom, karbamoil grupom, ili mono- ili di-nižom alkilkarbamoil grupom; ili heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, karbamoill grupom, ili monoili di-nižom alkilkarbamoil grupom, i
R<5a>je atom vodonika, ili
R<4a>i R<5a>su međusobno vezani na krajevima istih da bi se formirala alkilen grupa.
[0065] Dalje poželjnije je jedinjenje u kojem je Prsten A
pri čemu R<1a>je atom halogena, niža alkil grupa, ili niža alkoksi grupa, i R<2a>i R<3a>su atomi vodonika; i Prsten B je
pri čemu R<4a>je fenil grupa opciono supstituisana sa supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo- niže alkoksi grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, karbamoil grupe, i mono-ili di-niže alkilkarbamoil grupe; ili heterociklil grupe opciono supstituisane sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, karbamoil grupom, ili mono- ili di-nižom alkilkarbamoil grupom, i R<5a>je atom vodonika, i Y je -CH2-.
[0066] U poželjnijem izvođenju, R<4a>je fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili halo- nižom alkoksi grupom; ili heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, ili nižom alkoksi grupom.
[0067] U drugom poželjnom izvođenju predmetnog pronalaska, poželjno jedinjenje može biti predstavljeno sa sledećom formulom IA:
pri čemu R<A>je atom halogena, niža alkil grupa ili niža alkoksi grupa; R<B>je fenil grupa opciono supstituisana sa 1-3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo- niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, haloniže alkoksi grupe, metilendioksi grupe, etilenoksi grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, karbamoil grupe, i mono- ili diniže alkilkarbamoil grupe; ili heterociklil grupa opciono supstituisana sa 1-3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, karbamoil grupe, i mono- ili di-niže alkilkarbamoil grue; i R<C>je atom vodonika; ili R<B>i R<C>uzeti zajedno su fuzionisani benzenov prsten koji može biti supstituisan sa atomom halogena, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom.
[0068] U poželjnom izvođenju , R<A>je atom halogena ili niža alkil grupa, R<C>je atom vodonika, i R<B>je fenil grupa supstituisana sa 1-3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, metilendioksi grupe, etilenoksi grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, karbamoil grupe, i mono- ili di-niže alkilkarbamoil grupe; ili heterociklil grupa supstituisana sa 1-3 supstituenta izabrana od grupe koja se sastoji od atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, karbamoil grupe, i mono- ili di-niže alkilkarbamoil grupe. Hemijska struktura takvih jedinjenja je predstavljena sledećom formulom (IA'):
pri čemu R<A>je atom halogena, ili niža alkil grupa, Prsten C je fenil grupa supstituisana sa 1-3 supstituenta izabrana od grupe koja se sastoji od atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, metilendioksi grupe, etilenoksi grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, karbamoil grupe, i mono- ili di-niže alkilkarbamoil grupe; ili heterociklil grupa supstituisana sa 1-3 supstituenta izabrana od grupe koja se sastoji od atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, karbamoil grupe, i mono ili di-niže alkilkarbamoil grupe.
[0069] U poželjnijem izvođenju, Prsten C je fenil grupa supstituisana sa 1-3 supstituenta izabrana od grupe koja se sastoji od atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, i monoili di-niže alkilamino grupe; ili heterociklil grupa supstituisana sa supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, i halo-niže alkoksi grupe.
[0070] Među njima, jedinjenje u kojem Prsten C je fenil grupa supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; ili heterociklil grupa supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, ili nižom alkoksi grupom je poželjno.
[0071] Poželjna heterociklil grupa uključuje 5- ili 6-članu heterociklil grupu koja sadrži 1 ili 2 hetero atoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma azota, atoma kiseonika, ili atoma sumpora, ili 9- ili 10-članu heterociklil grupu koja sadrži 1 do 4 hetero atoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora. Posebno, tienil grupa, piridil grupa, pirimidil grupa, pirazinil grupa, pirazolil grupa, tiazolil grupa, hinolil grupa, tetrazolil grupa i oksazolil grupa su poželjne.
[0072] U daljem poželjnom izvođenju, Prsten C je fenil grupa supstituisana sa atomom halogena ili cijano grupom, ili piridil grupa supstituisana sa atomom halogena.
[0073] U drugom poželjnom izvođenju predmetnog pronalaska, poželjno je jedinjenje u kojem Prsten A je
pri čemu R<1a>je atom halogena, niža alkil grupa, ili niža alkoksi grupa, i R<2a>i R<3a>su atomi vodonika; i Prsten B je
pri čemu R<4b>i R<5b>su svaka nezavisno atom vodonika, atom halogena, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, ili halo-niža alkoksi grupa.
[0074] U drugom aspektu predmetnog pronalaska, poželjni primeri jedinjenja I uključuju jedinjenje predstavljeno sledećom formulom IB:
pri čemu R<8>, R<9>i R<10>su svaka nezavisno atom vodonika, atom halogena, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, alkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkiloksi grupa, ariloksi grupa, arilalkoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkilkarbonilamino grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, ili arilsulfonil grupa; i
grupa predstavljena sa:
je
pri čemu R<6a>i R<7a>su svaka nezavisno atom vodonika, atom halogena, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, alkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkiloksi grupa, ariloksi grupa, arilalkoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkilkarbonilamino grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, ili arilsulfonil grupa i R<6b>i R<7b>su svaka nezavisno atom vodonika, atom halogena, alkil grupa, haloalkil grupa, ili alkoksi grupa.
[0075] Među jedinjenjima predstavljenim formulom IB, poželjnije je jedinjenje u kojem R<8>, R<9>i R<10>su svaka nezavisno atom vodonika, atom halogena, niža alkil grupa, cikloalkil grupa, hidroksi-niža alkil grupa, halo- niža alkil grupa, niža alkoksi-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, cikloalkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, ili niža alkoksi-niža alkoksi grupa, i grupa predstavljena sa:
je
pri čemu R<6a>, R<7a>su svaka nezavisno atom vodonika, atom halogena, niža alkil grupa, cikloalkil grupa, hidroksi-niža alkil grupa, halo- niža alkil grupa, niža alkoksi-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, cikloalkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, ili niža alkoksi-niža alkoksi grupa, ili
grupa predstavljena sa:
je
pri čemu R<6b>i R<7b>su svaka nezavisno atom vodonika, atom halogena, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, ili niža alkoksi grupa.
[0076] U drugom aspektu predmetnog pronalaska, poželjni primeri jedinjenja I uključuju jedinjenje predstavljeno sledećom formulom IC:
pri čemu, Prsten B' je opciono supstituisani benzenov prsten, opciono supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten, ili opciono supstituisani nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten.
[0077] Poželjni primeri Prstena B’ uključuju benzenov prsten i heterociklični prsten, od kojih svaki može imati supstituent (e) izabran iz grupe koja se sastoji od atoma halogena; cijano grupe; niže alkil grupe opciono supstituisane sa atomom halogena; niže alkoksi grupe opciono supstituisane sa atomom halogena; niže alkanoil grupe; mono- ili di-niže alkilamino grupe; niže alkoksikarbonil grupe; karbamoil grupe; mono- ili di-niže alkilkarbamoil grupe; fenil grupe opciono supstituisane sa supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe opciono supstituisane sa atomom halogena, niže alkoksi grupe opciono supstituisane sa atomom halogena, niže alkanoil grupa, mono- ili di- niže alkilamino grupe, niže alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, ili mono- ili di-niže alkilkarbamoil grupe; heterociklil grupe opciono supstituisane sa supstituentom (supstituentima) izabranim od atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe opciono supstituisane sa atomom halogena, niže alkoksi grupe opciono supstituisane sa atomom halogena, niže alkanoil grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, niže alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, ili mono- ili di-niže alkilkarbamoil grupe; alkilen grupe; i okso grupe.
[0078] Poželjniji primeri Prstena B’ uključuju benzenov prsten koji može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od atoma halogena; cijano grupe; niže alkil grupe opciono supstituisane sa atomom halogena; niže alkoksi grupe opciono supstituisane sa atomom halogena; mono- ili di-niže alkilamino grupe; fenil grupe opciono supstituisane sa atomom halogena, cijano grupe, niže alkil grupe opciono supstituisane sa atomom halogena, niže alkoksi grupe opciono supstituisane sa atomom halogena; heterociklil grupe opciono supstituisane sa atomom halogena, cijano grupe, niže alkil grupe opciono supstituisane sa atomom halogena, niže alkoksi grupe opciono supstituisane sa atomom halogena.
[0079] Poželjno jedinjenje predmetnog pronalaska može biti izabrano iz sledeće grupe:
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(6-etilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzena;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(5-tiazolil)-2-tienilmetil]benzena;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-fenil-2-tienil-metil)benzena;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benzena;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(2-pirimidinil)-2-tienilmetil]benzena;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(2-pirimidinil)-2-tienilmetil] benzena;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(3-cijanofenil)-2-tienilmetil]benzena;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(4-cijanofenil)-2-tienilmetil]benzena;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil]benzena;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil]benzena;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(3-difluorometil-fenil)-2-tienilmetil]benzena;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(3-cijanofenil)-2-tienilmetil]benzena;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-cijanofenil)-2-tienilmetil]benzena;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benzena;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-fluoro-3-(5-(3-cijanofenil)-2-tienilmetil)benzena;
farmaceutski prihvatljive soli od njih.
[0080] Naročito poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju:
1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(3-cijano-fenil)-2-tienilmetil]benzen, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; 1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-cijano-fenil)-2-tienilmetil]benzen, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; 1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluoro-fenil)-2-tienilmetil]benzen, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; 1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(3-cijano-fenil)-2-tienilmetil]benzen, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; 1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil]benzen, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; 1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil]benzen, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; 1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benzen, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
1-(β-D-glukopiranozil)-4-fluoro-3-(5-(3-cijanofenil)-2-tienilmetil)benzen, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0081] Skraćenice korišćene u specifikaciji, naročito Šemama i Primerima, su kao što sledi:
AcOEt Etil acetat
CPME Ciklopentil metil etar
DI (water) Dejonizovana (voda)
DMAP 4-Dimetilaminopiridin
HPLC Tečna hromatografija pod visokim pritiskom
IPA Izopropil alkohol
2-Me-THF 2-Metil-tetrahidrofuran
MPLC Tečna hromatografija pod srednjim pritiskom
MTBE Metil-t-butil etar
n-BuLi = n-Butillitijum
Pd/C = Paladijum na ugljeniku
Pd(OAc)2/Et3SiH = Paladijum acetat i trietilsilan
RaNi = RANEY® nikl (aluminijum nikl legura)
RBF = Balon-Laboratorijska boca sa okruglim dnom
TEA = Trietilamin
THF = Tetrahidrofuran
TMEDA = Tetrametiletilendiamin
TMS = Trimetilsilil
TMSBr = Trimetilsilil bromid
TMSCH2 = Trimetilsilil-CH2-
[0082] Kao što se ovde koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "izolovani oblik" će značiti da je jedinjenje prisutno u obliku koji je odvojen od bilo koje čvrste smeše sa drugim jedinjenjem (jedinjenjima), sistemom rastvarača ili biološkimm okruženjem. U jednom izvođenju, produkt pripremljen prema procesu opisanom ovde (konkretnije, jedinjenje formule (I), poželjno jedinjenje formule (I-S), ili jedinjenje formule (I-K) je pripremljeno kao izolovani oblik.
[0083] Kao što se ovde koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "suštinski čist" će značiti da je molarni procenat nečistoća u izolovanom jedinjenju manji od oko 5 molarnih procenata, poželjno manji od oko 2 molarna procenta, poželjnije, manji od oko 0.5 molarnih procenata, najpoželjnije, manji od oko 0.1 molarnog procenta.
[0084] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak se odnosi na proces za pripremu jedinjenja formule (I), pri čemu je jedinjenje formule (I) suštinski čisto. U drugom izvođenju, predmetni pronalazak se odnosi na proces za pripremu jedinjenja formule (I-S), pri čemu je jedinjenje formule (I-S) suštinski čisto. U drugom izvođenju, predmetni pronalazak se odnosi na proces za pripremu jedinjenja formule (I-K), pri čemu je jedinjenje formule (I-K) suštinski čisto.
[0085] Kao što se ovde koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "suštinski bez odgovarajućeg oblika (više oblika) soli ", kada se koristi kako je opisano jedinjenje formule (I) će značiti da je molarni procenat odgovarajućeg oblika (više oblika) soli u izolovanoj bazi formule (I) manji od oko 5 molarnih procenata, poželjno manji od oko 2 molarna procenta, poželjnije, manji od oko 0.5 molarnih procenata, najpoželjnije manji od oko 0.1 molarnog procenta.
[0086] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak se odnosi na proces za pripremu jedinjenja formule (I), pri čemu je jedinjenje formule (I) suštinski bez odgovarajućih oblika soli. U drugom izvođenju, predmetni pronalazak se odnosi na proces za pripremu jedinjenja formule (I-S), pri čemu je jedinjenje formule (I-S) suštinski bez odgovarajućih oblika soli. U drugom izvođenju, predmetni pronalazak se odnosi na proces za pripremu jedinjenja formule (I-K), pri čemu je jedinjenje formule (I-K) suštinski bez odgovarajućih oblika soli.
[0087] Kao što se ovde koristi, ako nije drugačije naznačeno, termini "lečenje", "tretman" i slično, će uključiti upravljanje i brigu o subjektu ili pacijentu (poželjno sisaru, poželjnije čoveku) u svrhu suzbijanja bolesti, stanja, ili poremećaja, i uključuje primenu jedinjenja predmetnog pronalaska da spreči početak simptoma ili komplikacija, ublažavanje simptoma ili komplikacija, ili eliminaciju bolesti, stanja, ili poremećaja.
[0088] Kao što se ovde koristi, ako nije drugačije naznačeno, termin "prevencija" će uključiti (a) smanjenje učestalosti jednog ili više simptoma; (b) smanjenje ozbiljnosti jednog ili više simptoma; (C) kašnjenje ili izbegavanje razvoja dodatnih simptoma; i/ili (d) odlaganje ili izbegavanje razvoja poremećaja ili stanja.
[0089] Stručnjak u ovoj oblasti tehnike će prepoznati da gde se predmetni pronalazak odnosi na metode prevencije, subjekta kojem su one potrebne (tj. subjekta kojem je potrebnna prevencija) će uključiti bilo koji subjekat ili pacijenta (poželjnoi sisara, poželjnije čoveka ) koji je iskusio ili bio izložen najmanje jednom simptomu poremećaja, bolesti ili stanja koje treba biti sprečeno. Dalje, subjekat kojem je to potrebno može dodatno biti subjekat (poželjno sisar, poželjnije čovek) koji nije bio izložen bilo kojim simptomima poremećaja, bolesti ili stanja koje treba sprečiti, ali koji je smatran od strane lekara, kliničara ili druge medicinske struke da postoji rizik za razvoj navedenog poremećaja, bolesti ili stanja. Na primer, subjekat može biti smatran rizičnim od razvoja poremećaja, bolesti ili stanja (i zbog toga je potrebna prevencija ili preventivno lečenje), kao posledica anamneze subjekta, uključujući, ali ne ograničavajući se na, porodičnu istoriju, predispoziciju ko-egzistirajućih (komorbidnih) poremećaja ili stanja, genetsko testiranje, i slično.
[0090] Termin "subjekt" kao što se ovde koristi, se odnosi na životinju, poželjno sisara, najpoželjnije čoveka, koji je bio predmet lečenja, posmatranja ili eksperimenta. Poželjno je, da je subjekt iskusio i/ili bio izložen najmanje jednom simptomu bolesti ili poremećaja koji treba biti lečen i/ili sprečen.
[0091] Termin "terapijski efikasna količina" kao što se ovde koristi, označava količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koje izaziva biološki ili medicinski odgovor u sistemu tkiva, životinje ili čoveka koji se traži od strane istraživača, veterinara, doktora medicine ili nekog drugog kliničara, koji uobuhvata ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se leči.
[0092] Kao što se ovde koristi, termin "kompozicija" treba da obuhvati produkt koji sadrži specificirane sastojke u specificiranim količinama, kao i svaki produkt koji rezultira, direktno ili indirektno, iz kombinacije specificiranih sastojaka u specificiranim količinama.
[0093] Jedinjenje formule (I) predmetnog pronalaska pokazuje odličnu inhibitornu aktivnost protiv natrijum zavisnog transportera glukoze i odličan efekat snižavanja glukoze u krvi. Zbog toga, je jedinjenje predmetnog pronalaska korisno za lečenje ili odlaganje progresije ili početka dijabetes melitusa, dijabetične retinopatije, dijabetične neuropatije, dijabetične nefropatije, odloženog zarastanja rana, rezistencije na insulin, hiperglikemije, hiperinsulinemije, povišenog nivoa masnih kiselina u krvi, povišenog nivoa glicerola u krvi, hiperlipidemije, gojaznosti, hipertrigliceridemije, Sindroma X, dijabetičnih komplikacija, ateroskleroze ili hipertenzije. Konkretno, jedinjenje predmetnog pronalaska je korisno za lečenje ili profilaksu dijabetes melitusa (tip 1 i tip 2 dijabetes melitusa, itd.), dijabetičnih komplikacija (kao što su dijabetična retinopatija, dijabetična neuropatija, dijabetična nefropatija) ili gojaznosti, ili je korisno u lečenju hiperglikemije posle jela.
[0094] Jedinjenje formule (I) predmetnog pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti primenjivano bilo oralno ili parenteralno, i može biti korišćeno u obliku pogodnog farmaceutskog pripravka. Pogodan farmaceutski pripravak za oralnu primenu uključuje, na primer, čvrsti pripravak kao što su tablete, granule, kapsule, prašakovi, itd., ili pripravke rastvora, pripravke suspenzije ili pripravke emulzije, itd. Pogodan farmaceutski pripravak za parenteralnu primenu uključuje, na primer, čepiće; injekcione pripravke i intravenozne drip pripravke korišćenjem destilovane vode za injekcije, fiziološki slani rastvor ili vodeni rastvor glukoze; ili inhalacione pripravke.
[0095] Doza predmetnog jedinjenja formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može varirati zavisno od puteva primene, uzrasta, telesne težine, stanja pacijenta ili vrste i ozbiljnosti bolesti koja se leči, i to je obično u rasponu od oko 0.01 do 300 mg/ kg/dan, ili bilo koja količlina ili raspon u njima, poželjno u rasponu od oko 0.1 do 50 mg/kg/dan, ili ili bilo koja količlina ili raspon u njima, poželjno u rasponu od oko 0.1 do 30 mg/kg/dan, ili bilo koja količina ili raspon u njima. U jednom izvođenju, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se primenjuju na subjektu kojem je to potrebno, u dozi u rasponu od oko 0.01 mg/kg/dan do oko 15 mg/kg /dan, ili bilo koja količina ili raspon u njima.
[0096] Jedinjenje formule I može biti korišćeno, ako je potrebno, u kombinaciji sa jednim ili više drugih antidijabetičnih agenasa, jednim ili više agenasa za lečenje dijabetičnih komplikacija, i/ili jednim ili više agenasa za lečenje drugih bolesti. Predmetno jedinjenje i ovi drugi agensi mogu biti primenjivani u istom doznom obliku ili u odvojenom oralnom doznom obliku ili putem injekcie.
[0097] Drugi antidijabetični agensi obuhvataju, na primer, antidijabetične ili antihiperglikemijske agense, uključujući insulin, insulin sekretagog ili insulin senzitizator ili druge antidijabetične agense koji imaju mehanizam delovanja različit od inhibicije SGLT, i 1, 2, 3 ili 4 ovi drugi antidijabetični agenasi, mogu biti poželjni da se koriste. Konkretni primeri su jedinjenja biguanida, jedinjenja sulfonilureje, inhibitori α-glukozidaze, PPARy agonisti (npr., jedinjenja tiazolidindiona) PPARα/γ dvojni agonisti, inhibitori dipeptidil peptidaze IV (DPP4), mitiglinid jedinjenja, i/ili nateglinid jedinjenja i insulin, glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1), inhibitori PTP1B, inhibitori glikogen fosforilaze, RXR modulatori i/ili inhibitori glukoza-6 fosfataze.
[0098] Agensi za lečenje drugih bolesti uključuju, na primjer, agens protiv gojaznosti, antihipertenzivni agens, agens protiv agregacije trombocita, anti-arterosklerotski agens i/ili hipolipidemijski agens.
[0099] Inhibitori SGLT formule I mogu biti korišćeni u kombinaciji sa agensima za lečenje dijabetičkih komplikacija, ako je potrebno. Ovi agensi uključuju, na primer, inhibitore PKC i/ili ACE inhibitore.
[0100] Doziranje ovih agenasa može varirati u skladu sa uzrastom, telesnom težinom i stanjima pacijenata, i putevima primene, doznim oblicima, itd.
[0101] Ove farmaceutske kompozicije mogu biti primenjene oralno na vrstama sisara, uključujući ljude, majmune, pse, itd., na primer, u doznom obliku tablete, kapsule, granule ili praha, ili primenjene parenteralno u obliku injekcionog pripravaka , ili intranazalno, ili u obliku transdermalnog flastera.
[0102] Stručnjak u ovom području tehnike će prepoznati da, gde nije drugačije naznačeno, reakcioni korak (koraci) se izvode pod pogodnim uslovima, prema poznatim metodama, da bi se obezbedio željeni produkt.
[0103] Stručnjak u ovom području tehnike će dalje prepoznati da u specifikaciji i patentnim zahtevima koji su ovde prikazani, pri čemu je reagens ili klasa/tip reagensa (npr. baza, rastvarač, itd.) naveden u više koraka procesa, pojedini reagensi su nezavisno izabrani za svaki reakcioni korak, i mogu biti isti ili različiti jedan od drugog. Na primer gde dva koraka procesa navode organsku ili neorgansku bazu kao reagens, organska ili neorganska baza izabrana za prvi korak može biti ista ili različita od organske ili neorganske baze u drugom koraku. Dalje, stručnjak u tehnici će prepoznati da gde se reakcionii korak predmetnog pronalaska može izvesti u različitim rastvaračima i sistemima rastvarača, navedeni reakcioni korak se takođe može izvesti u smeši pogodnih rastvarača ili sistema rastvarača.
[0104] Primeri pogodnih rastvarača, baza, temperatura reakcije, i drugih parametara reakcije i komponenti su obezbeđeni u detaljnim opisima koji slede ovde. Stručnjak u ovom području tehnike će prepoznati da lista navedenih primera nije namenjena, i ne bi trebalo tumačiti kao ograničavajući na bilo koji način pronalazak iznesen u patentnim zahtevima koji zatim slede.
[0105] Da bi se obezbedio koncizniji opis, neki od kvantitativnih izraza koji su navedeni ovde su kao u rasponu od oko količine X do oko količine Y. Razume se da gde je raspon naveden, raspon nije ograničen na navedene gornje i donje granice, nego uključuje ceo raspon od oko iznosa X kroz oko iznosa Y, ili bilo koji iznos ili raspon u njima.
[0106] Da bi se obezbedio koncizniji opis, neki od ovde datih kvantitativnih izraza nisu kvalifikovani sa terminom "oko". Razume se da, bilo da je termin "oko" korišćen eksplicitno ili ne, svaka količina data ovde se odnosi na stvarnu datu vrednost, i takođe bi trebala da se odnosi na približnu vrednost takvoj datoj vrednosti i koja se logično može zaključiti na osnovu uobičajene veštine u tehnici, uključujući aproksimacije zbog eksperimentalnih i/ili uslova merenja za takvu datu vrednost.
[0107] Kao što se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, termin "odlazeća grupa" označava naelektrisani atom ili nenaelektrisani atom ili grupu koja odlazi tokom reakcije supstitucije ili izmeštanja reakcije. Pogodni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, Br, Cl, I, mezilat, tozilat, i tome slično.
[0108] Tokom bilo kojeg od procesa za pripremu jedinjenja predmetnog pronalaska, može biti neophodno i/ili poželjno zaštititi osetljive ili reaktivne grupe na bilo kojem od razmatranih molekula. Ovo se može postići pomoću uobičajenih zaštitnih grupa, kao što su one opisane u Protective Grupas in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Grupas in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Zaštitne grupe mogu biti uklonjene u pogodnoj narednoj fazi korišćenjem metoda poznatih u tehnici.
[0109] Kao što se ovde koristi, ako nije drugačije naznačeno, termin "zaštitna grupa azota" će značiti grupu koja može biti pripojena za atom azota da zaštiti pomenuti atom azota od sudelovanja u reakciji, i koja se može lako ukloniti posle reakcije. Pogodne zaštitne grupe azota uključuju, ali nisu ograničene na karbamate –sadržavajući grupe formule -C(O)O-R, pri čemu je R na primer metil, etil, t-butil, benzil, feniletil, CH2=CH-CH2-, i slično ; amide - sadržavajući grupe formule -C(O)-R’ pri čemu je R’ na primer metil, fenil, trifluorometil, i slično; N-sulfonil derivate - sadržavajući grupe formule -SO2-R" pri čemu je R" na primer tolil, fenil, trifluorometil, 2,2,5,7,8-pentametilhroman-6-il-, 2,3,6-trimetil-4-metoksibenzen, i slično. Druge pogodne zaštitne grupe azota se mogu naći u tekstovima kao što su T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Grupas in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
[0110] Kao što se ovde koristi, ako nije drugačije naznačeno, termin "zaštitna grupa kiseonika" će značiti grupu koja može biti pripojena za atom kiseonika da zaštiti pomenuti atom kiseonika od sudelovanja u reakciji, i koja se može lako ukloniti posle reakcije. Pogodne zaštitne grupe kiseonika uključuju, ali nisu ograničene na, acetil, benzoil, pivaloil, t-butildimetilsilil, trimetilsilil (TMS), MOM, THP, i slično. Druge pogodne zaštitne grupe azota se mogu naći u tekstovima kao što su T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Grupas in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
[0111] Gde procesi za pripremu jedinjenja prema pronalasku dovode do smeše stereoizomera, ovi izomeri mogu biti razdvojeni uobičajenim tehnikama kao što je preparativna hromatografija. Jedinjenja mogu pripremljena u racemskom obliku, ili se pojedini enantiomeri mogu pripremiti bilo enantiospecifičnom sintezom ili rezolucijom. Jedinjenja mogu, na primer, biti razdvojena na njihove komponente enantiomera standardnim tehnikama, kao što je formiranje dijastereomernih parova sa formacijom soli sa optički aktivnom kiselinom, kao što je (-)-dip-toluoil-D-vinska kiselina i/ li (+)-di-p-toluoil-L-vinska kiselina, praćena frakcionom kristalizacijom i regeneracijom slobodne baze. Jedinjenja takođe mogu biti razdvojena formiranjem dijastereomernih estara ili amida, praćena hromatografskim razdvajanjem i uklanjanjem hiralnog pomoćnog sredstva. Alternativno, jedinjenja mogu mogu biti razdvojena pomoću hiralne HPLC kolone.
[0112] Stručnjak sa ovog područja tehnike će prepoznati da su u bilo kojem od ovde opisanih procesa, reaktivni supstituenti na jedinjenjima formule (I), kao što su hidroksi grupe, okso grupe, karboksi grupe i slično, poželjno zaštićeni i naknadno je zaštita skinuta, prema poznatim metodama, na pogodnim tačkama duž sinteze.
[0113] Predmetni pronalazak se odnosi na proces za pripremu jedinjenja formule (I) kao što je istaknuto u Šemi A ispod.
Šema A
[0114] Prema tome, pogodno supstituisano jedinjenje formule (VIII), pri čemu je LG<2>pogodno izabrana odlazeća grupa kao što je brom, hlor, jod i slično, poželjno brom, i pri čemu svaka Z je nezavisno izabrana zaštitna grupa kiseonika, na primer Z može biti izabrana iz grupe koja se sastoji od benzila, benzoila, pivaloila, izobutirila, p-metoksibenzila, i slično; poželjno, svaka Z zaštitna grupa je ista, poželjnije, svaka Z je pivaloil, poznato jedinjenje ili jedinjenje pripremljeno poznatim metodama; je reagovalo sa pogodno supstituisanim jedinjenjem formule (X), poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem pripremljenim poznatim metodama; pri čemu je jedinjenje formule (X) izabrano iz grupe koja se sastoji od
(a) pogodno supstituisanog organocinkovog halida pri čemu Q<1>je
Q<2>je pogodno izabran halogen kao što je Br, I, i slično, i Q<3>je odsutan;
(b) pogodno supstituisanog di-supstituisanog derivata cinka, pri čemu Q<1>i Q<2>su isti i svaki je
i Q<3>je odsutan;
(c) pogodno supstituisanog organocinkovog derivata, pri čemu Q<1>je
i Q<2>i Q<3>su svaka nezavisno izabrana ne-prenosiva grupa, kao što su alkil, cikloalkil, TMSCH2, i slično; i
(d) i pogodno izabranog organocinkovog derivata, pri čemu, Q<1>, Q<2>i Q<3>su isti i svaki je
da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (IX); sa kog jedinjenja formule (IX) je zatim uklonjena zaštitna grupa prema poznatim metodama, da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje formule (I).
[0115] Stručnjak sa ovog područja tehnike će prepoznati da, kada je jedinjenje formule (X) derivat organocinkata kao što je definisano u (c) i (d) iznad, Zn pomenutog derivata organocinkata nosi negativao naelektrisanje, i usled toga je derivat organocinkata prisutan u konjunkciji sa pogodnim kontrajonom, kao što je litijum ili magnezijum.
[0116] Organo cinkovi derivati formule (X) pri čemu Q<1>je
Q<2>je pogodno izabran halogen kao što je Br, I, i slično, i Q<3>je odsutan; mogu biti pripremljeni, na primer, prema Šemi B, kao što je istaknuto ispod:
Šema B
određenije, putem transmetalacije, reagovanjem pogodno supstituisanog jedinjenja organolitijuma ili organomagnezijuma (pri čemu Q<4>je pogodno izabran halogen kao što je brom, hlor, jod i slično) sa pogodno izabranim cink halidom. Stručnjak u ovom području tehnike će prepoznati da alternativno pogodno izabrani cink sulfonat može biti supstituisan za cink halid i reagovati kao što je istaknuto u Šemi B iznad, da se dobije željeni organohalid formule (X). Alternativno, organocinkovi derivati formule (X) pri čemu Q<1>je
Q<2>je pogodno izabran halogen kao što je Br, I, i slično, i Q<3>je odsutan; mogu biti pripremljeni, na primer, prema Šemi C, kao što je istaknuto ispod:
Q<1->Q<2>+ Zn → Q<1>-Zn-Q<2>Šema C
određenije, direktnom insercijom aktiviranog cinka u pogodno supstituisani aril halid.
[0117] Di-supstituisani derivati cinka formule (X), pri čemu Q<1>i Q<2>su isti i svi su
i Q<3>je odsutan, mogu biti pripremljeni, na primer, prema Šemi D, kao što je istaknuto ispod:
Šema D
određenije, putem transmetalacije, reagovanjem dva ekvivalenta pogodno supstituisanog jedinjenja organolitijuma ili organomagnezijuma (pri čemu Q<4>je pogodno izabran halogen kao što je brom, hlor, jod i slično) sa pogodno izabranim cink halidom, jedinjenjem formule Zn (Ha<1>)2, pri čemu je svaki Ha<1>pogodno izabran halogen kao što je Br, I, i slično, i pri čemu su poželjno oba Ha<1>halogena ista; ili kompleks cink halid • litijum halid formule Zn(Ha<1>)2• Li (Ha<1>), kao što je ZnB2• LiBr i slično.
Stručnjak u ovom području tehnike će prepoznati da alternativno pogodno izabrani cink sulfonat može biti supstituisan za cink halid i reagovati kao što je istaknuto u Šemi D iznad, da bi se dobio željeni di-supstituisani derivat cinka formule (X).
[0118] Derivati organocinkata formule (X), pri čemu Q<1>, Q<2>i Q<3>su isti i svi su
mogu biti pripremljeni na sličan način, na primer, prema Šemi E, kao što je isataknuto ispod:
Šema E
određenije, putem transmetalacije, reagovanjem tri ekvivalenta pogodno supstituisanog jedinjenja organolitijuma ili organomagnezijuma (pri čemu je Q<4>pogodno izabran halogen kao što je brom, hlor, jod i slično) sa pogodno izabranim cink halidom, jedinjenjem formule Zn (Ha<1>)2, pri čemu je svaki Ha<1>pogodno izabran halogen kao što je Br, I, i slično, i pri čemu su poželjno oba Ha<1>halogena ista ili kompleks cink halid • litijum halid formule Zn(Ha<1>)2 • Li (Ha<1>), kao što su ZnB2 • LiBr i slično.
Stručnjak u ovom području tehnike će prepoznati da u alternativi pogodno izabrani cink sulfonat može biti supstituisan za cink halid i reagovati kao što je istaknuto u Šemi E iznad, da bi se dobio željeni derivat organocinkata formule (X). Stručnjak u ovom području tehnike će dalje prepoznati da za derivate organocinkata kako što je pripremljeno u Šemi E iznad, Zn nosi negativao naelektrisanje i zbog toga je derivat organocinkata prisutan sa pogodnim kontrajonom, kao što je litijum ili magnezijum, kao što je označeno od strane promenljive• Q<5>.
[0119] Mešani derivati organocinkata formule (X), pri čemu Q<1>je
i Q<2>i Q<3>su svaka nezavisno izabrana neprenosiva grupa, kao što su alkil, cikloalkil, TMSCH2, i slično, mogu biti pripremljeni , na primer, prema Šemi F, kao što je istaknuto ispod:
Šema F
određenije, reagovanjem jedinjenja organilitijuma ili organomagnezijuma (pri čemu je Q<4>pogodno izabran halogen kao što je brom, hlor, jod i slično) i di-supstituisani derivat cinka. Stručnjak sa ovog područja tehnike će prepoznati da za derivate organocinkata kao što su pripremljeni u Šemi F iznad,
Zn nosi negativao naelektrisanje i zbog toga je derivat organocinkata prisutan sa pogodnim kontrajonom, kao što je litijum ili magnezijum, kao što je označeno od strane promenljive• Q<5>
[0120] Jedinjenja organolitijuma (Q<1>-Li) i organomagnezijuma (Q<1>-Mg-Q<4>) reagovana u Šemi B do Šeme F iznad, su poznata jedinjenja ili jedinjenja koja mogu biti pripremljena prema poznatim metodama. Na primer, jedinjenja organolitijuma formule Q<1>-Li mogu biti pripremljena uvođenjem litijuma od Q<1>supstituisanog halida (npr., Br, I), sulfida, selenida, telurida, stanana ili drugih prekurzora, sa rastvorom alkillitijuma, kao što je n-butillitijum, i slično, u pogodno izabranom organskom rastvaraču.
[0121] Jedinjenja organomagnezijuma formule Q<1>-Mg-Q<4>mogu biti slično pripremljena reagovanjem Q<1>-halida (npr. Br) sa alkil magnezijum halidom, kao što su primarni, sekundarni, tercijarni ciklični ili aciklični alkil magnezijum bromid ili hlorid, u pogodno izabranom organskom rastvaraču. Alternativno, jedinjenja organomagnezijuma formule Q<1>-Mg- Q<4>mogu biti pripremljena reagovanjem Q<1>-halida (npr. Br) sa aktiviranim magnezijumom.
[0122] Stručnjak sa ovog područja tehnike će prepoznati da di-organilmagnezijum jedinjenja formule Mg(Q<1>)2 mogu biti supstituisana za jedinjenja formule Q<1>-Mg-Q<4>u reakcijama opisanim u Šemi B do Šeme F iznad da bi se dobilo željeno jedinjenje formule (X). Jedinjenja di-organilmagnezijuma formule Mg(Q<1>)2 su prisutna u etarskom rastvoru Grinjardovih reagenasa, prema tzv. "Schlenk" ravnoteži, kao što je prikazano u Šemi G, ispod
Šema G
pri čemu je Q<6>pogodno izabran halogen kao što je brom, hlor, jod i slično; kao što bi lako prepoznali stručnjaci sa ovog područja tehnike.
[0123] Stručnjak sa ovog područja tehnike će dalje prepoznati da se derivati aril magnezita formule (Q<1>)3-MgLi mogu alternativno biti korišćeni u procesima kao što je opisano u Šemama B do F iznad, i mogu biti pripremljeni iz pogodno supstituisanih derivata magneziata kako je istaknuto u Šemi H, ispod
Šema H
određenije, transmetalacijom pogodno supstituiranog Q<1>-Q<4>aril halida (pri čemu je Q<4>pogodno izabran halogen kao što je brom, hlor, jod, i slično), reagovanjem navedenog jedinjenja sa 1/3 ekvivalenta pogodno supstituisanog magneziata (pri čemu su Q<7>, Q<8>i Q<9>svaka nezavisno izabrana alkil ili cikloalkil grupa).
[0124] U još jednom primeru, disupstituisani derivat cinka formule (X)
pri čemu Q<1>i Q<2>su isti i svaki je
i Q<3>je odsutan, može biti pripremljen prema Šemi J, kao što je istaknuto uispod.
Šema J
[0125] Prema tome, pogodno supstituisano jedinjenje organo-halida formule Q<1>-Ha<2>, pri čemu je Ha<2>pogodno izabran halogen kao što je Br, I, i slično, poželjno I, je reagovalo sa pogodno izabrannim litijum trialkil magnezatom, kao što je litijum dibutil heksilmagnezat, litijum tributilmagnezat, litijum triheksilamagnezat, litijum heksil di (secbutil) magnezat, i slično, poželjno litijum dibutil heksilmagnezat, poznato jedinjenje ili jedinjenje pripremljeno poznatim metodama; u pogodno izabranom anhidrovanom organskom rastvaraču ili smeši organskih rastvarača, kao što je anhidrovani toluen, anhidrovani n-dibutiletar, fluorobenzen, hlorobenzen, triflourotoluen, ciklopentilmetiletar, i slično; da se dobije odgovarajući litijum tri-supstituisani magnezat; koje jedinjenje poželjno nije izolovano.
[0126] Litijum tri-supstituisani magnezat je zatim reagovao sa pogodno izabranim cink halidom (jedinjenja formule Zn(Ha<1>)2, pri čemu svaki Ha<1>je pogodno izabran halogen kao što je Br, I i slično) ili kompleksom cink halid • litijum halid, kao što je ZnBr2 • LiBr, i slično, ili kompleksom cink halid diamina kao što je kompleks cink bromid bis piridin i slično; poželjno kompleks cink halid • litijum halid, poželjnije, ZnBr2 • LiBr, u pogodno izabranom anhidrovanom organskom rastvaraču ili smeši anhidrovanih organskih rastvarača, kao što je anhidrovani toluen, anhidrovani n-dibutiletar anhidrovani ciklopentil metiletar, i slično; poželjno u istom rastvaraču ili smeši rastvarača koji se koriste u prethodnom koraku reakcije; da se dobije odgovarajući di-supstituisani derivat cinka.
[0127] U jednom izvođenju predmetnog pronalaska, di-supstituisani derivat cinka formule (X), poželjno pripremljen prema procesu istaknutom u Šemi J iznad, je jedinjenje formule (X-P)
[0128] U drugom izvođenju predmetnog pronalaska, di-supstituisani derivat cinka formule (X), poželjno pripremljen prema procesu istaknutom u Šemi J iznad, je jedinjenje formule (X-P) izabrano iz grupe koja se sastoji od jedinjenja formule (X-S)
i jedinjenja formule (X-K)
[0129] Dodatne metode za pripremu derivata organocinka, kao što su jedinjenja formule (X) su poznate utehnici , na primer kao što je opisano u tekstovima iz organske hemije, kao što su "Organic Reactions", Volume 58, Edited by Larry E. Overman, et al., 2001, Published by John Wiley & Sons, Inc. (See Chapter 2: Preparation and Application of Functionalized Organozinc Compounds, Knochel, P., et al. pages 417-490); MONGIN, F., et al., Tetrahedron Lett., 2005, pp7989-7992, Vol.
46; and KITAGAWA, K., et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2000, pp2481-2493, Vol. 39.
[0130] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak se odnosi na proces za pripremu jedinjenja formule (I) kao što jeistaknuto u Šemi 1, ispod.
Šema 1
[0131] Prema tome, pogodno supstituisano jedinjenje formule (V), pri čemu je LG<1>pogodno izabrana odlazeća grupa kao što je brom, jod i slično, poželjno LG<1>je brom ili jod, poznato jedinjenje ili jedinjenje pripremljeno poznatim metodama, je reagovalo sa pogodno izabranim organolitijumovim reagensom kao što je trimetilsililmetil litijum, n-heksil-litijum, sec-butil litijum, n-butillitijum, t-butillitijum, metil litijum i slično, poželjno n-heksil-litijum; pri čemu je organolitijumov reagens poželjno prisutan u količini u rasponu od oko 0.5 do oko 2.0 molarnih ekvivalenata, poželjno u količini u rasponu od oko 1.0 do oko 1.2 molarnih ekvivalenata;
[0132] U smeši pogodno izabranog etarskog rastvarača i pogodno izabranog rastvarača ugljovodonika, pri čemu je etarski rastvarač, na primer, dietil eter, diizopropil etar, di-n-butil etar, MTBE, 2-metil-THF, ciklopentilmetil etar i slično, poželjno din-butil etar ili ciklopentil metil etar; i pri čemu je rastvarač ugljovodonika na primjer toluen, fluorobenzen, hlorobenzen, benzotrifluorid, i slično, poželjno toluen; poželjno na temperaturi nižoj oko sobne temperature, poželjnije na temperaturi u rasponu od oko -78°C do oko sobne temperature; da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje formule (VI), pri čemu M<1>je litijum. Poželjno, jedinjenje formule (VI) nije izolovano.
[0133] Jedinjenje formule (VI) je reagovalo sa pogodno izabranom soli cinka, kao što je cink dibromid (ZnBr2), cink dijodid (Znl2), cink ditriflat, i slično, poželjno ZnBr2; ili sa kompleksom amina cink halida, kao što je kompleks piridin cink bromida, kompleks N-metilmorfolin cink bromida, i slično; pri čemu je so cinka, ili kompleks amina cinka halida poželjno prisutan u količini u rasponu od oko 0.33 do oko 30 molarnih ekvivalenata, poželjnije u količini u rasponu od oko 0.33 do oko 1.0 molarnih ekvivalenata, još poželjnije u količini od oko 0.5 molarnih ekvivalenta;
[0134] U smeši pogodno izabranog rastvarača etra i pogodno izabranog rastvarača ugljovodonika, pri čemu je rastvarač etra, na primer dietil etar, diizopropil etar, di-n-butil etar, MTBE, ciklopentilmetil etar, i slično, poželjno di-n-butil etar ili ciklopentil metil etar; i pri čemu je rastvarač ugljovodonika na primer toluen, fluorobenzen, hlorobenzen, i slično, poželjno toluen; poželjno u istoj smeši rastvarača koji se koriste u prethodnom koraku reakcije; da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje formule (VII), pri čemu je M<2>odgovarajuće vrste cinka, na primer kada je cinkova so ZnBr2, zatim u jedinjenju formule (VII), M<2>je ZnBr; pri čemu je cinkova so Znl2, zatim u jedinjenju formule (VII), M<2>je Znl; pri čemu je cinkova so cink ditriflat, zatim u jedinjenju formule (VII), M<2>je cink triflat. Poželjno, jedinjenje formule (VII) nije izolovano.
[0135] Poželjno, jedinjenje formule (VI) je reagovalo sa soli cinka, u prisustvu pogodnog izabranog amina ili litijumove soli kao što je litijum bromid, litijum jodid, piridin, N-metil morfolin, 2,6-lutidin, TMEDA, i slično; pri čemu je amin ili litijumova so poželjno prisutna u količini u rasponu od oko 10 do oko 2.0 molarna ekvivalenta.
[0136] Jedinjenje formule (VII) je reagovalo sa pogodno supstituisanim jedinjenjem formule (VIII), pri čemu je LG<2>pogodno izabrana odlazeća grupa kao što je brom, hlor, jod i slično, poželjno brom; i pri čemu je svaka Z nezavisno pogodno izabrana zaštitna grupa kiseonika, na primer Z može biti izabrana iz grupe koja se sastoji od benzila, benzoila, pivaloila, izobutirila, p-metoksi-benzila, i slično, poželjno, svaka Z zaštitna grupa je ista, poželjnije svaka Z je pivaloil, poznato jedinjenje ili jedinjenje pripremljeno poznatim metodama, pri čemu je jedinjenje formule (VIII) poželjno prisutno u količini u rasponu od oko 0.5 do oko 3.0 molarnih ekvivalenata, ili bilo kojoj količini ili rasponu u tome, poželjnije u količini u rasponu od oko 0.8 do oko 1.25 molarnih ekvivalenata, ili bilo kojoj količini ili rasponu u tome, još poželjnije u količini od oko 1.0 do oko 1.1 molarnih ekvivalenata;
[0137] U smeši pogodno izabranog rastvarača etra i pogodno izabranog rastvarača ugljovodonika, pri čemu je rastvarač etra, na primer, dietil etar, di-n-butil etar, MTBE, 2-metil-THF, dijodopropil etar, ciklopentilmetil etar, i slično, poželjno di-nbutil etar ili ciklopentil metil etar; i pri čemu je rastvarač ugljovodonika, na primer toluen, fluorobenzen, hlorobenzen, benzotrifluorid, i slično, poželjno toluen; poželjno u istoj smeši rastvarača kao što je korišćena u prethodnom koraku reakcije; na temperaturi u rasponu od oko sobne temperature do oko temperature refluksa, poželjnije na temperaturi u rasponu od oko 60°C do oko 95°C; da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (IX).
[0138] Poželjno, jedinjenje formule (VIII), kao rastvor u pogodno izabranom rastvaraču ugljovodonika, poželjnije pogodno izabranom aromatičnom ugljovodoniku, kao što je toluen, ksilen, fluorobenzen, hlorobenzen, benzotrifluorid i slično; je dodato u rastvor jedinjenja formule (VII) u pogodno izabranom rastvaraču etra, osim THF, kao što je diizopropil etar, 1,4-dioksan, 2-metil-THF, MTBE, ciklopentil metil etar (CPME), di-n-butil etar, i slično, još poželjnije CPME ili di-n-butil etar. Poželjno, konačna smeša rastvarača je prisutna u zapreminskom odnosu rastvarača etra : rastvaraču ugljovodonika od oko 1:1 do oko 1: 3.
[0139] Alternativno, pogodno supstituisani di-supstituisani derivat cinka, jedinjenje formule (X)
pri čemu Q<1>i Q<2>su isti i svaki je
i Q<3>je odsutan (pripremljen na primer prema procesu istaknutom u Šemi J iznad) je reagovalo sa pogodno supstituisanim jedinjenjem formule (VIII), pri čemu je LG<2>pogodno izabrana odlazeća grupa kao što je brom, hlor, jod, i slično, poželjno brom; i pri čemu je svaka Z nezavisno pogodno izabrana zaštitna grupa kiseonika, na primer Z može da se bira iz grupe koja se sastoji od benzila, benzoila, pivaloila, izobutirila, p-metoksi-benzila, i slično, poželjno, svaka Z zaštitna grupa je ista, poželjnije svaka Z je pivaloil, poznato jedinjenje ili jedinjenje pripremljeno poznatim metodama; pri čemu je jedinjenje formule (VIII) poželjno prisutno u količini u rasponu od oko 0.5 do oko 3.0 molarnih ekvivalenata, ili bilo kojoj količini ili rasponu u tome, poželjnije u količini u rasponu od oko 0.8 do oko 1.25 molarnih ekvivalenata, ili bilo kojoj količini ili rasponu u tome;
[0140] U pogodno izabranom rastvaraču, kao što je toluen, ili smeša pogodno izabranog rastvarača etra i pogodno izabranog rastvarača ugljovodonika, pri čemu je rastvarač etra na primer, dietil etar, di-n-butil etar, MTBE, 2-metil-THF , dijodopropil etar, ciklopentilmetil etar, i slično, poželjno di-n-butil etar ili ciklopentil metil etar; i pri čemu je rastvarač ugljovodonika na primer toluen, fluorobenzen, hlorobenzen, benzotrifluorid, i slično, poželjno toluen; poželjno u istoj smeši rastvarača koji su korišćeni u prethodnom reakcionom koraku; na temperaturi u rasponu od oko sobne temperature do oko temperature refluksa, poželjnije na temperaturi u rasponu od oko 60°C do oko 100°C; da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (IX).
[0141] Ujednom izvođenju predmetnog pronalaska, di-supstituiani derivat cinka formule (X) je jedinjenje formule (X-P)
pri čemu Q<1>je kao što je definisano ovde, i pri čemu su obe Q<1>grupe iste. U drugom izvođenju predmetnog pronalaska, disupstituisani derivat cinka formule (X), je izabran iz grupe koja se sastoji od jedinjenja formule (X-S)
i jedinjenja formule (X-K)
[0142] Sa jedinjenja formule (IX) je uklonjena zaštitna grupa prema poznatim metodama, da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje formule (I). Na primer, pri čemu je svaka Z pivaloil, sa jedinjenja formule (IX) može biti uklonjena zaštitna grupa, reagovanjem sa pogodno izabranim alkoksidom ili bazom hidroksida, kao što je natrijum metoksid, natrijum etoksid, litijum hidroksid, i slično, u pogodno izabranom rastvaraču kao što je metanol, etanol, i slično, da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje formule (I).
[0143] Stručnjak sa ovog područja tehnike će prepoznati da, u zavisnosti od određene zaštitne grupe Z, drugi reagensi mogu biti korišćeni u koraku uklanjanja zaštitne grupe, uključujući, ali nisu ograničeni na Pd/C, Pd(OH)2, PdCl2, Pd(OAc)2/Et3SiH, RaNi, pogodno izabranu kiselinu, pogodno izabranu bazu, fluorid, i slično.
[0144] Jedinjenje formule (I) je poželjno izolovano prema poznatim metodama, na primer ekstrakcijom, filtracijom, ili hromatografijom na koloni. Jedinjenje formule (I), je dalje, poželjno prečišćeno prema poznatim metodama, na primer rekristalizacijom.
[0145] U drugom izvođenju, predmetni pronalazak se odnosi na proces za pripremu jedinjenja formule (I-S), kao što je istaknuto u Šemi 2, ispod.
Šema 2
[0146] Prema tome, pogodno supstituisano jedinjenje formule (V-S), pri čemu je LG<1>pogodno izabrana odlazeća grupa kao što je brom, jod i slično, poželjno LG<1>je brom ili jod, poznato jedinjenje ili jedinjenje pripremljeno poznatim metodama, je reagovalo sa pogodno izabranim organolitijumovim reagensom kao što je trimetilsililmetil litijum, n-heksillitijum, sec-butil litijum, n-butillitijum, t-butillitijum, metil litijum i slično, poželjno n-heksil-litijum; pri čemu je organolitijumov reagens poželjno prisutan u količini u rasponu od oko 0.5 do oko 2.0 molarnih ekvivalenata, poželjno u količini u rasponu od oko 1.0 do oko 1.2 molarih ekvivalenata;
[0147] U smeši pogodno izabranog rastvarača etra i pogodno izabranog rastvarača ugljovodonika, pri čemu je rastvarač etra, na primer dietil etar, diizopropil etar, di-n-butil etar, MTBE, ciklopentilmetil etar, i slično, poželjno di-n-butil etar ili ciklopentil metil etar; i pri čemu je rastvarač ugljovodonika na primer toluen, fluorobenzen, hlorobenzen, benzotrifluorid, i slično, poželjno toluen; poželjno na temperaturi nižoj oko sobne temperature, poželjnije na temperaturi u rasponu od oko -78°C do oko sobne temperature; da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje formule (VI-S), pri čemu M<1>je litijum. Poželjno, jedinjenje formule (VI-S) nije izolovano.
[0148] Jedinjenje formule (VI-S) je reagovalo sa pogodno izabranom soli cinka, kao što je cink dibromid (ZnBr2), cink dijodid (Znl2), cink ditriflat, i slično, poželjno ZnBr2; ili sa kompleksom amina cink halida, kao što je kompleks piridin cink bromida, kompleks N-metilmorfolin cink bromida, i slično; pri čemu je so cinka, ili kompleks amina cinka halida poželjno prisutan u količini u rasponu od oko 0.33 do oko 30 molarnih ekvivalenata, poželjnije u količini u rasponu od oko 0.33 do oko 1.0 molarnih ekvivalenata, još poželjnije u količini od oko 0.5 molarnih ekvivalenta;
[0149] U smeši pogodno izabranog rastvarača etra i pogodno izabranog rastvarača ugljovodonika, pri čemu je rastvarač etra, na primer dietil etar, diizopropil etar, di-n-butil etar, MTBE, ciklopentilmetil etar, i slično, poželjno di-n-butil etar ili ciklopentil metil etar; i pri čemu je rastvarač ugljovodonika na primer toluen, fluorobenzen, hlorobenzen, i slično, poželjno toluen; poželjno u istoj smeši rastvarača koja se koristi u prethodnom reakcionom koraku; da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje formule (VII), pri čemu je M<2>odgovarajuće vrste cinka, na primer kada je cinkova so ZnBr2, zatim u jedinjenju formule (VII-S), M<2>je ZnBr; pri čemu je cinkova so Znl2, zatim u jedinjenju formule (VII-S), M<2>je Znl; pri čemu je cinkova so cink ditriflat, zatim u jedinjenju formule (VII-S), M<2>je cink triflat. Poželjno, jedinjenje formule (VII-S) nije izolovano.
[0150] Poželjno, jedinjenje formule (VI-S) je reagovalo sa soli cinka, u prisustvu pogodnog izabranog amina ili litijumove soli kao što je litijum bromid, litijum jodid, piridin, N-metil morfolin, 2,6-lutidin, TMEDA, i slično; pri čemu je amin ili litijumova so poželjno prisutna u količini u rasponu od oko 1.0 do oko 2.0 molarna ekvivalenta.
[0151] Jedinjenje formule (VII-S) je reagovalo sa pogodno supstituisanim jedinjenje formule (VIII-S), pri čemu je LG<2>pogodno izabrana odlazeća grupa kao što je brom, hlor, jod i slično, poželjno brom; i pri čemu svaka Z je nezavisno pogodno izabrana zaštitna grupa kiseonika, na primer Z može biti izabrana iz grupe koja se sastoji od benzila, benzoila, pivaloila, izobutirila, p-metoksi-benzila, i slično; poželjno, svaka Z zaštitna grupa je ista, poželjnije svaka Z je pivaloil, poznato jedinjenje ili jedinjenje pripremljeno poznatim metodama; pri čemu je jedinjenje formule (VIII-S) poželjno prisutno u količini u rasponu od oko 0.5 do oko 3.0 molarnih ekvivalenata, ili bilo kojoj količini ili rasponu u tome, poželjnije u količini u rasponu od oko 0.8 do oko 1.25 molarnih ekvivalenata, ili bilo kojoj količini ili rasponu u tome, još poželjnije u količini od oko 1.0 do oko 1.1 molarnih ekvivalenata;
[0152] U smeši pogodno izabranog rastvarača etra i pogodno izabranog rastvarača ugljovodonika, pri čemu je rastvarač etra, na primer, dietil etar, di-n-butil etar, MTBE, 2-Me-THF, ciklopentilmetil etar, dijodopropil etar, i slično, poželjno di-n-butil etar ili ciklopentil metil etar; i pri čemu je rastvarač ugljovodonika, na primer toluen, fluorobenzen, hlorobenzen, benzotrifluorid, i slično, poželjno toluen; poželjno u istoj smeši rastvarača kao što je korišćena u prethodnom reakcionom koraku; na temperaturi u rasponu od oko sobne temperature do oko temperature refluksa, poželjnije na temperaturi u rasponu od oko 60°C do oko 95°C; da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (IX-S).
[0153] Poželjno, jedinjenje formule (VIII-S), kao rastvor u pogodno izabranom rastvaraču ugljovodonika, poželjnije pogodno izabranom aromatičnom ugljovodoniku, kao što je toluen, ksilen, fluorobenzen, hlorobenzen, benzotrifluorid i slično; je dodato u rastvor jedinjenja formule (VII) u pogodno izabranom rastvaraču etra, osim THF, kao što je diizopropil etar, 1,4-dioksan, 2-metil-THF, MTBE, ciklopentil metil etar (CPME), di-n-butil etar, i slično, još poželjnije CPME ili di-n-butil etar. Poželjno, konačna smeša rastvarača je prisutna u zapreminskom odnosu rastvarača etra : rastvaraču ugljovodonika od oko 1:1 do oko 1:3.
[0154] Sa jedinjenja formule edinjenje formule (IX-S) je uklonjena zaštitna grupa prema poznatim metodama, da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje formule (I-S). Na primer, pri čemu je svaka Z pivaloil, sa jedinjenja formule (IX-S) može biti uklonjena zaštitna grupa, reagovanjem sa pogodno izabranim alkoksidom ili bazom hidroksida, kao što je natrijum metoksid, natrijum etoksid, litijum hidroksid, i slično, u pogodno izabranom rastvaraču kao što je metanol, etanol, i slično, da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje formule (I-S).
[0155] Stručnjak sa ovog područja tehnike će prepoznati da, u zavisnosti od određene zaštitne grupe Z, drugi reagensi mogu biti korišćeni u koraku uklanjanja zaštitne grupe uključujući, ali nisu ograničeni na Pd/C, Pd(OH)2, PdCl2, Pd(OAc)2/Et3SiH, RaNi, pogodno izabranu kiselinu, pogodno izabranu bazu, fluorid, i slično.
[0156] Jedinjenje formule (I-S) je poželjno izolovano prema poznatim metodama, na primer ekstrakcijom, filtriracijom, ili hromatografijom na koloni. Jedinjenje formule (I), je dalje, poželjno prečišćeno prema poznatim metodama, na primer rekristalizacijom.
[0157] U drugom izvođenju, predmetni pronalazak se odnosi na proces za pripremu jedinjenja formule (I-K), kao što je istaknuto u Šemi 3, ispod.
Šema 3
[0158] Prema tome, pogodno supstituisano jedinjenje formule (V-K), pri čemu je LG<1>pogodno izabrana odlazeća grupa kao što je brom, jod i slično, poželjno LG<1>je brom ili jod, poznato jedinjenje ili jedinjenje pripremljeno poznatim metodama, je reagovalo sa pogodno izabranim organolitijumovim reagensom kao što je trimetilsililmetil litijum, n-heksillitijum, sec-butil litijum, n-butillitijum, t-butillitijum, metil litijum i slično, poželjno n-heksil-litijum; pri čemu je organolitijumov reagens poželjno prisutan u količini u rasponu od oko 0.5 do oko 2.0 molarnih ekvivalenata, poželjno u količini u rasponu od oko 1.0 do oko 1.2 molarih ekvivalenata;
[0159] U smeši pogodno izabranog rastvarača etra i pogodno izabranog rastvarača ugljovodonika, pri čemu je rastvarač etra na primer, dietil etar, diizopropil etar, di-n-butil etar, MTBE, ciklopentilmetil etar, i slično, poželjno di-n-butil etar ili ciklopentil metil etar; i pri čemu je rastvarač ugljovodonika na primer toluen, fluorobenzen, hlorobenzen, benzotrifluorid, i slično, poželjno toluen; poželjno na temperaturi nižoj oko sobne temperature, poželjnije na temperaturi u rasponu od oko -78°C do oko sobne temperature; da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje formule (VI-K), pri čemu M<1>je litijum. Poželjno, jedinjenje formule (VI) nije izolovano.
[0160] Jedinjenje formule (VI-K) je reagovalo sa pogodno izabranom soli cinka, kao što je cink dibromid (ZnBr2), cink dijodid (Znl2), cink ditriflat, i slično, poželjno ZnBr2; ili sa kompleksom amina cink halida, kao što je kompleks piridin cink bromida, kompleks N-metilmorfolin cink bromida, i slično; pri čemu je so cinka, ili kompleks amina cinka halida poželjno prisutan u količini u rasponu od oko 0.33 do oko 3.0 molarnih ekvivalenata, poželjnije u količini u rasponu od oko 0.33 do oko 1.0 molarnih ekvivalenata, još poželjnije u količini od oko 0.5 molarnih ekvivalenta;
[0161] U smeši pogodno izabranog rastvarača etra i pogodno izabranog rastvarača ugljovodonika, pri čemu je rastvarač etra, na primer dietil etar, diizopropil etar, di-n-butil etar, MTBE, ciklopentilmetil etar, i slično, poželjno di-n-butil etar ili ciklopentil metil etar; i pri čemu je rastvarač ugljovodonika na primer toluen, fluorobenzen, hlorobenzen, i slično, poželjno toluen; poželjno u istoj smeši rastvarača koji se koriste u prethodnom reakcionom koraku; da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje formule (VII-K), pri čemu je M<2>odgovarajuće vrste cinka, na primer kada je cinkova so ZnBr2, zatim u jedinjenju formule (VII-K), M<2>je ZnBr; pri čemu je cinkova so Znl2, zatim u jedinjenju formule (VII-K), M<2>je Znl; pri čemu je cinkova so cink ditriflat, zatim u jedinjenju formule (VII-K), M<2>je cink triflat. Poželjno, jedinjenje formule (VII-K) nije izolovano.
[0162] Poželjno, jedinjenje formule (VI-K) je reagovalo sa soli cinka, u prisustvu pogodnog izabranog amina ili litijumove soli kao što je litijum bromid, litijum jodid, piridin, N-metil morfolin, 2,6-lutidin, TMEDA, i slično; pri čemu je amin ili litijumova so poželjno prisutna u količini u rasponu od oko 1.0 do oko 2.0 molarna ekvivalenta.
[0163] Jedinjenje formule (VII-K) je reagovalo sa pogodno supstituisanim jedinjenje formule (VIII-S), pri čemu je LG<2>pogodno izabrana odlazeća grupa kao što je brom, hlor, jod i slično, poželjno brom; i pri čemu svaka Z je nezavisno pogodno izabrana zaštitna grupa kiseonika, na primer Z može biti izabrana iz grupe koja se sastoji od benzila, benzoila, pivaloila, izobutirila, p-methoksi-benzila, i slično; poželjno, svaka Z zaštitna grupa je ista, poželjnije svaka Z je pivaloil, poznato jedinjenje ili jedinjenje pripremljeno poznatim metodama; pri čemu je jedinjenje formule (VIII) poželjno prisuto u količini u rasponu od oko 0.5 do oko 3.0 molarnih ekvivalenata, ili bilo kojoj količini ili rasponu u tome, poželjnije u količini u rasponu od oko 0.8 do oko 1.25 molarnih ekvivalenata, ili bilo kojoj količini ili rasponu u tome, još poželjnije u količini od oko 1.0 do oko 1.1 molarnih ekvivalenata;
[0164] U smeši pogodno izabranog rastvarača etra i pogodno izabranog rastvarača ugljovodonika, pri čemu je rastvarač etra, na primer, dietil etar, di-n-butil etar, MTBE, 2-Me-THF, ciklopentilmetil etar, i slično, poželjno di-n-butil etar ili ciklopentil metil etar; i pri čemu je rastvarač ugljovodonika, na primer toluen, fluorobenzen, hlorobenzen, benzotrifluorid, i slično, poželjno toluen; poželjno u istoj smeši rastvarača kao što je korišćena u prethodnom reakcionom koraku; na temperaturi u rasponu od oko sobne temperature do oko temperature refluksa, poželjnije na temperaturi u rasponu od oko 60°C do oko 95°C; da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (IX-K).
[0165] Poželjno, jedinjenje formule (VIII-K), kao rastvor u pogodno izabranom rastvaraču ugljovodonika, poželjnije pogodno izabranom aromatičnom ugljovodoniku, kao što je toluen, ksilen, fluorobenzen, hlorobenzen, benzotrifluorid i slično; je dodato u rastvor jedinjenja formule (VII-S) u pogodno izabranom rastvaraču etra, osim THF, kao što je diizopropil etar, 1,4-dioksan, 2-metil-THF, MTBE, ciklopentil metil etar (CPME), di-n-butil etar, i slično, još poželjnije CPME ili di-n-butil etar. Poželjno, konačna smeša rastvarača je prisutna u zapreminskom odnosu rastvarača etra : rastvaraču ugljovodonika od oko 1:1 do oko 1:3.
[0166] Sa jedinjenja formule (IX-K) je uklonjena zaštitna grupa prema poznatim metodama, da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje formule (I-K). Na primer, pri čemu je svaka Z pivaloil, sa jedinjenja formule (IX-K) može biti uklonjena zaštitna grupa, reagovanjem sa pogodno izabranim alkoksidom ili bazom hidroksida, kao što je natrijum metoksid, natrijum etoksid, litijum hidroksid, i slično, u pogodno izabranom rastvaraču kao što je metanol, etanol, i slično, da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje formule (I-K).
[0167] Stručnjak sa ovog područja tehnike će prepoznati da, u zavisnosti od određene zaštitne grupe Z, drugi reagensi mogu biti korišćeni u koraku uklanjanja zaštitne grupe uključujući, ali nisu ograničeni na Pd/C, Pd(OH)2, PdCl2, Pd(OAc)2/Et3SiH, RaNi, pogodno izabranu kiselinu, pogodno izabranu bazu, fluorid, i slično.
[0168] Jedinjenje formule (I-K) je poželjno izolovano prema poznatim metodama, na primer ekstrakcijom, filtriracijom, ili hromatografijom na koloni. Jedinjenje formule (I-K), je dalje, poželjno prečišćeno prema poznatim metodama, na primer rekristalizacijom.
[0169] Predmetni pronalazak dalje obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pripremljeno prema bilo kojem od ovde opisanih procesa sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja predmetnog pronalaska, opisanog ovde, kao aktivni sastojak mogu biti pripremljene temeljnim mešanjem jedinjenja ili jedinjenja sa farmaceutskim nosačem prema uobičajenim farmaceutskim tehnikama sjedinjavanja. Nosač može imati mnogo široku raznovrsnost oblika u zavisnosti od željenog načina primene (npr., oralnog, parenteralnog). Tako za tečne oralne pripravke kao što su suspenzije, eliksiri i rastvori, pogodni nosači i aditivi uključuju vodu, glikole, ulja, alkohole, agense za aromu, agense za ukus, konzervanse, stabilizatore, agense za bojenje i slično; za čvrste oralne pripravke kao što su praškovi, kapsule i tablete, pogodni nosači i aditivi uključuju skrobove, šećere, razblaživače, agense za granuliranje, lubrikante, veziva, agense za dezintegraciju i slično. Čvrsti oralni pripravci mogu takođe biti obloženi sa supstancama kao što su šećeri ili mogu biti enterički obloženi, kako bi se moduliralo glavno mesto apsorpcije. Za parenteralnu primenu, nosač će obično sadržavati sterilnu vodu, a mogu se dodati i drugi sastojci da bi se povećala rastvorljivost ili zaštita. Suspenzije za injekcije ili rastvori mogu takođe biti pripremljeni korišćenjem vodenih nosača uz odgovarajuće aditive.
[0170] Da se pripreme farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska, jedno ili više jedinjenja predmetnog pronalaska kao aktivni sastojak je temeljno pomešano sa farmaceutskim nosačem prema uobičajenim farmaceutskim tehnikama sjedinjavanja, čiji nosač može poprimiti široku raznovrsnost oblika u zavisnosti od oblika pripravka poželjnog za primenu, npr., oralnu ili parenteralnu kao što je intramuskularna. U pripremanju kompozicije za oralni oblik doziranja, bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medija može biti korišćen.Tako, za tečne oralne pripravke, kao što su na primer, suspenzije, eliksiri i rastvori, pogodni nosači i aditivi uključuju vodu, glikole, ulja, alkohole, agense za arome, konzervanse, agense za bojenje i slično; za čvrste oralne pripravke kao što su, na primer, praškovi, kapsule, kaplete, gelkapsule i tablete, pogodni nosači i aditivi uključuju skrobove, šećere, razblaživače, agense za granuliranje, lubrikante, veziva, agense za dezintegraciju i slično. Zbog njihove jednostavnosti u primeni, tablete i kapsule predstavljaju najpovoljniji oblik oralne jedinične doze, u kojem slučaju su čvrsti farmaceutski nosači svakako uključeni. Ako se želi, tablete mogu biti obložene šećerom ili enterično obložene putem standardnih tehnika. Za parenteralne pripravke, nosač će obično sadržavati sterilnu vodu, preko drugih sastojaka koji mogu biti uključeni, na primer, za potrebe kao što je pomaganje rastvorljivosti ili konzervisanje,. Suspenzije za injekcije mogu takođe biti pripremljene, u kom slučaju se koriste odgovarajući tečni nosači, agensi za suspendovanje i slično. Farmaceutski kompozicije će ovde sadržavati, po jedinici doziranja, npr., tableti, kapsuli, prahu, injekciji, kafenoj kaščici i slično, količinu aktivnog sastojka potrebnu za dostavu efikasne doze kao što je opisano iznad. Farmaceutske kompozicije mogu ovde sadržavati, po jedinici doziranja, npr., tableti, kapsuli, prahu, injekciji, čepiću, kafenoj kašičici i slično, od oko 0.01 do oko 1000 mg ili bilo koju količinu ili raspon u tome, i mogu se davati u dozi od oko 0.01 do oko 300 mg/kg/dan, ili bilo kojoj količini ili rasponu u tome, poželjno od oko 0.1 do oko 50 mg/kg/dan, ili bilo kojoj količini ili rasponu u tome. Doze, međutim, mogu varirati u zavisnosti od zahteva pacijenata, ozbiljnosti stanja koje se leči i jedinjenju koje se koristi. Može biti korišćena ili dnevna primena ili post-periodično doziranje.
[0171] Poželjno ove kompozicije su jedinični oblici doziranja kao što su tablete, pilule, kapsule, praškovi, granule, sterilni parenteralni rastvori ili suspenzije, dozirani aerosol ili tečni sprejevi, kapi, ampule, autoinjekcione naprave ili supozitoriji; za oralnu, parenteralnu, intranazalnu, sublingvalnu ili rektalnu primenu, ili za davanje inhalacijom ili insuflacijom. Alternativno, kompozicija može biti prisutna u obliku pogodnom za primenu jednom nedeljno ili jednom mesečno; na primer, nerastvorljiva so aktivnog jedinjenja, kao što je dekanoatna so, može biti prilagođena da bi se obezbedio depo pripravak za intramuskularnu injekciju. Za pripremanje čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak je pomešan sa farmaceutskim nosačem, npr., uobičajenim sastojcima za tabletiranje kao što su kukuruzni skrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, stearinska kiselina, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat ili gume, i drugim farmaceutskim razblaživačima, npr., vodom, da se formira čvrsta prethodno formulisana kompozicuja koja sadrži homogenu smešu jedinjenja predmetnog pronalaska , ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Kada se govori o ovim prethodno formulisanim kompozicijama kao homogenim, misli se da je aktivni sastojak pravilno raspršen po celooj kompoziciji tako da se kompozicija može lako podeliti u jednako efikasne oblike doziranja kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta prethodno formulisana kompozicija je zatim podeljena u jedinične oblike doziranja iznad opisanog tipa koji sadrži od 0.01 do oko 1000 mg, ili bilo koju količinu ili raspon u tome, aktivnog sastojka predmetnog pronalaska. Tablete ili pilule nove kompozicije mogu biti obložene ili drugačije sjedinjene da se obezbedi oblik doziranja koji pruža prednost produženog delovanja. Na primer, tableta ili pilula može sadržavati komponentu unutrašnje doze i komponentu spoljne doze, a poslednja je u obliku omotača preko prethodne. Dve komponente mogu biti odvojene enteričnim slojem koji služi da spreči dezintegraciju u želucu i omogućava unutrašnjoj komponenti da prođe netaknuta u duodenum ili da se odloži njeno oslobađanje. Različiti materijali se mogu koristiti za takve enterične slojeve ili omotače, takvi materijali uključuju brojne polimerne kiseline sa materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i celulozni acetat.
[0172] Tečni oblici u kojima nove kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti inkorporisane za oralnu primenu ili injekcijom, uključuju vodene rastvore, pogodno aromatizovane sirupe, vodene ili uljane suspenzije, i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što je pamučno ulje, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija, kao i eliksire i slične farmaceutske nosače. Pogodni agensi za dispergovanje ili suspendovanje za vodene suspenzije, uključuju sintetske i prirodne gume kao što su tragakant, akacija, alginat, dekstran, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, polivinil pirolidon ili želatin.
[0173] Metode lečenja opisane u predmetnom pronalasku se mogu takođe izvesti upotrebom farmaceutse kompozicije koja obuhvata bilo koje od jedinjenja kao što je definisano ovde i farmaceutski prihvatljiv nosač. Farmaceutska kompozicija može sadržavati između oko 0.01 mg i oko 1000 mg jedinjenja, ili bilo koju količinu ili raspon u tome; poželjno oko 10 do oko 500 mg jedinjenja, ili bilo koju količinu ili raspon u tome, i može biti konstituisana u bilo koji oblik pogodan za izabrani način davanja. Nosači uključuju neophodne i inertne farmaceutske ekscipijense, uključujući, ali ne ograničavajući se na, veziva, agense za suspendovanje, lubrikante, agense za arome, zaslađivače, konzervanse, boje i prevlake. Kompozicije pogodne za oralnu primenu uključuju čvrste oblike, kao što su pilule, tablete, kapleti, kapsule (svaka uključuje trenutno oslobađanje, vremensko oslobađanje i formulacije sa produženim oslobađanjem), granule, i praškove, i tečne oblike, kao što su rastvori, sirupi, eliksiri, emulzije i suspenzije. Oblici korisni za parenteralnu primenu uključuju sterilne rastvore, emulzije i suspenzije.
[0174] Povoljno, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti primenjena u jednoj dnevnoj dozi, ili se ukupna dnevna doza može davati u podeljenim dozama od dva, tri ili četiri puta dnevno. Dalje, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti primenjena u intranazalnom obliku putem topikalne upotrebe pogodnih intranazalnih nosača, ili putem transdermalnih flastera, dobro poznatim stručnjacima sa ovog područja tehnike. Za primenu u obliku transdermalnog sistema za davanje, primena doze će, naravno, radije biti kontinuirana nego isprekidana tokom režima doziranja.
[0175] Na primer, za oralnu primenu u obliku tablete ili kapsule, aktivna komponenta leka može biti kombinovana sa oralnim, netoksičnim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem kao što je etanol, glicerol, voda i slično. Štaviše, kada je poželjno ili neophodno, pogodna veziva; lubrikanti-maziva, agensi za dezintegraciju i agensi za bojenje mogu takođe biti inkorporisani u smešu. Pogodna veziva uključuju, bez ograničenja, skrob, želatin, prirodne šećere kao što su glukoza ili beta-laktoza, kukuruzni zaslađivači, prirodne i sintetičke gume kao što su akacija, tragakant ili natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i slično. Agensi za dezintegraciju uključuju, bez ograničenja, skrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantan gumu i slično.
[0176] Tečni oblici u pogodnim aromatizovanim agensima za suspendovanje ili dispergovanje, kao što su sintetičke i prirodne gume, na primer, tragakant, akacija, metilcellulose i slično. Za parenteralnu primenu, sterilne suspenzije i rastvori su poželjni. Izotonični pripravci koji generalno sadrže pogodne konzervanse se koriste kada je poželjna intravenozna primena.
[0177] Za pripremu farmaceutske kompozicije iz predmetnog pronalaska, jedinjenje je pripremljeno prema bilo kojem od ovde opisanih procesa, kao što je aktivni sastojak temeljno pomešan sa farmaceutskim nosačem prema uobičajenim farmaceutskim tehnikama sjedinjavanja, čiji nosač može imati široki raspon oblika u zavisnosti od oblika željenog pripravka za primenu (npr., oralnu ili parenteralnu). Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati u tehnici. Opisi nekih od ovih farmaceutski prihvatljivih nosača se mogu naći u The Handbook of Pharmaceutical Excipients, published by the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain.
[0178] Metode formulisanja farmaceutskih kompozicija su opisane u brojnim publikacijama, kao što su Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al; and Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc.
[0179] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti primenjena u bilo kojoj od prethodno navedenih kompozicija i u skladu sa režimom doziranja utvrđenim u tehnici kada god je potrebno lečenje poremećaja kao što je ovde opisano.
[0180] Optimalne doze koje se primenjuju mogu trenutno odrediti stručnjaci sa ovog područja tehnike, i variraće sa određenim jedinjenjem koje je upotrebljeno, načinom primene, jačinom pripravka, načinom primene, i napredovanjem stanja bolesti. Pored toga, faktori povezani sa određenim pacijentom koji se leči, uključujući starost, težinu, ishranu i vreme primene, rezultiraće u potrebi za podešavanjem doza.
[081] Stručnjak sa ovog područja tehnike će prepoznati da se, i in vivo i in vitro ispitivanjima korišćenjem pogodne, poznate i generalno prihvaćene ćelije i/ili modela životinja predviđa sposobnost test jedinjenja za lečenje ili prevenciju datog poremećaja.
[0182] Stručnjak sa ovog područja tehnike će dalje prepoznati da se klinička ispitivanja, uključujući prvo-na čoveku, raspon doze i efikasnost ispitivanja, kod zdravih osoba i/ili onih koji pate od datog poremećaja, mogu izvršiti prema metodama dobro poznatim u kliničkoj i medicinskoj struci.
[0183] Sledeći primeri su izneseni da bi se omogućilo razumevanje pronalaska, i nisu namenjeni i ne bi trebali ograničiti na bilo koji način pronalazak iznesen u zahtevima koji zatim slede. U primerima koji slede, neki produkti sinteze su navedeni kao što su izolovani kao ostatak. Prosečnom stručnjaku će biti razumljivo da izraz "ostatak" ne ograničava fizičko stanje u kojem je produkt izolovan i može uključiti, na primer, čvrstu supstancu, ulje, penu, gumu, sirup i slično.
[0184] Primer 12 do 16 koji ovde prati, opisuje recepte/procedure za sintezu jedinjenja je uključen samo kao referenca. Jedan ili više skupova pomenutih jedinjenja su pripremljeni prema receptima/procedurama opisanim u ovim Primerima.
Primer 1
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)methy)-4-metilfenil)-6-(pivaloiloksimetil) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil tris(2,2-dimetilpropanoat)
[0185]
[0186] U 250 mL RBF sa mehaničkom mešalicom, osušen i pod atmosferom argona, 2-(4-fluorofenil)-5-(5-jodo-2-metilbenzil)tiofen (22.20 mmola, 9.06 g) je rastvoren u smeši osušenog i oslobođenog gasom toluena (37.00 mL, 32.23 g)/dietil etar (37.00 mL; 26.24 g) na sobnoj temperaturi. Nakon hlađenja do -50°C (izopropanol kupka suvim ledom), pod energičnim mešanjem, (trimetilsilil)metillitijum (1 M u pentanu, 37.00 mL) je dodat u kapima u heterogenu smešu. 30 minuta posle završetka dodavanja, proverena je konverzija uzimanjem uzoraka i dodat je ekstra(trimetilsilil)metillitijum, ako je potrebno. Posle 15min, cink dibromid (22.20 mmola, 5.00 g) (čvrsti ekstra suvi od Aldrich) je dodat u jednoj porciji i dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do 25°C preko 1 sata. Posle 1 sata mešanja na sobnoj temperaturi, dietil-etar i pentan su evaporisani pod sniženim pritiskom (400mmHg) na 15°C. Konačno α-D-glukopiranozil bromid, 2,3,4,6-tetrakis(2,2-dimetil propanoat) (10.72 g, 18.50 mmola) rastvoren u oslobođenom gasom toluenu (18.50 mL) je dodat u kapima preko 10 minuta, i dobijena smeša je zagrevana na 75°C tokom 21 sata. Posle hlađenja do sobne temperature, dodati su vodeni rastvor amonijum-hlorida (1M, 100 mL) i etil acetata (150 mL). Posle 10 min. mešanja, 2 faze su razdvojene, i organski sloj je ispran dva puta sa vodom (100 mL), i jednom sa rastvorom soli u vodi (100 mL). Organski sloj je zatim isušen preko natrijum sulfata i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo bistro smeđe ulje. Ulje je prečišćeno putem MPLC (spremnik: 330 g SiO2, sistem rastvarača: 95/5 do 85/15 heptan/AcOEt) da se dobije jedinjenje iz naslova, (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(pivaloiloksimetil) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil tris(2,2-dimetilpropanoat) kao pojedinačni izomer.<1>H NMR spektar je bio u skladu sa prethodno izmerenim<1>H NMR spektrom iz jedinjenja iz naslova.
Primer 2
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(pivaloiloksimetil) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil tris(2,2-dimetilpropanoat)
[0187]
[0188] U 25 mL tzv. "Schlenk" reaktoru, isušen i pod atmosferom argona, 2-(4-fluorofenil)-5-(5-jodo-2-metilbenzil tiofen (1.99 mmola; 813.71 mg) je rastvoren u suvom ciklopentilmetil etru (CPME) (7.2 mL) na sobnoj temperaturi. Posle hlađenja do -50°C (acetonitril suvi led) pod energičnim mešanjem, n-heksillitijum (2.3 M u heksanu, 966.31 µL) je dodat u kapima u smešu. Posle 15 minuta, cink dibromid (996.50 µL; 2M rastvor u CPME) je dodat i dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do 15°C preko 1.5 sata. Zatim α-D-glukopiranozil bromid, 2,3,4,6-tetrakis(2,2-dimetil propanoat) (1.05 g, 1.81 mmol) rastvoren u oslobođenom gasom CPME (1.81 mL) je dodat u kapima preko 10 minuta, i dobijena smeša zagrejana na 85°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, dodati su vodeni rastvor amonijum hlorida (1 M, 10 mL) i etil acetat (15 mL). Nakon 10 min. mešanja, 2 faze su razdvojene, i organski sloj je ispran dva puta sa vodom (10 mL) i jedanom sa rastvorom soli u vodi (10 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo bistro braon ulje, koje je determinisano kvantitativnom HPLC da sadrži jedinjenje iz naslova, (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(pivaloiloksimetil) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil tris(2,2-dimetilpropanoat)
kao pojedinačni izomer.<1>H NMR spektar je bio u skladu sa prethodno izmerenim<1>H NMR spektrom iz jedinjenja iz naslova.
Primer 3
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(pivaloiloksimetil) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil tris(2,2-dimetilpropanoat)
[0189]
[0190] U 25 mL tzv. "Schlenk" reaktoru, osušen i pod atmosferom argona, 2-(4-fluorofenil)-5-(5-jodo-2-metilbenzil) tiofen (1.90 mmola; 775 mg) je rastvoren u toluenu (3.45 mL)/dietil etar (3.45 mL) na sobnoj temperaturi. Posle hlađenja do -50 C (acetonitril suvi led) uz energično mešanje, n-heksillitijum (2.3 M u heksanu, 920.29 µL) je dodat u kapima u smešu. Posle 15min, cink dibromid (2.07 mmol, 466 mg), je dodat u jednoj porciji, i dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do 15 °C preko 1.5 sata. Dobijena smeša je zatim ohlađena na 0°C, i (trimetilsilil)metillitijum (1 M u pentanu, 1.9 mL) je dodat u kapima. Nakon 1 sata, dietil etar i heksan su evaporisani pod sniženim pritiskom (400 mm Hg) na 15°C. Zatim α-D-glukopiranozil bromid, 2,3,4,6-tetrakis(2,2-dimetil propanoat) (1.73 mmola; 1.00 g) rastvoren u oslobođenom gasom toluenu (1.73 mL) je dodat u kapima tokom 10 minuta, i dobijena smeša je zagrevana na 85°C preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodati su vodeni rastvor amonijum hlorida (1 M, 10 mL) i etil-acetata (15 mL). Posle 10 min. mešanja, 2 faze su razdvojene, i organski sloj je ispran dva puta sa vodom (10 mL) i jednom sa rastvorom soli u vodi (10 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo bistro braon ulje, koje je determinisano kvantitativnom HPLC da sadrži jedinjenja iz naslova, (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4- metilfenil)-6 (pivaloiloksimetil)tetrahidro-2H-piran 3,4,5 -triil tris(2,2-dimetilpropanoat) kao pojedinačni izomer.<1>H NMR spektar je bio u skladu sa prethodno izmerenim<1>H NMR spektrom iz jedinjenja iz naslova.
Primer 4
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(pivaloiloksimetil) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil tris(2,2-dimetilpropanoat)
[0191]
[0192] U 25 mL tzv. "Schlenk" reaktoru, osušen i pod atmosferom argona, 2-(4-fluorofenil)-5-(5-jodo-2-metilbenzil)tiofen (1.58 mmola; 643 mg) je rastvoren u toluenu (2.86 mL)/2-metiltetrahidrofuran (2.86 mL) na sobnoj temperaturi. Posle hlađenja do -50 C (acetonitril suvi led) uz energično mešanje, n-heksillitijum (2.3M u heksanu; 764 µL) je dodat u kapima u smešu. Posle 15min., zink dibromid (1.72 mmola; 387 mg) rastvoren u 2-metiltetrahidrofuranu (859 µL) je dodat u jednoj porciji i dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do 15°C preko 1.5 sata. Zatim α-D-glukopiranozil bromid, 2,3,4,6-tetrakis(2,2-dimetil propanoat) (1.43 mmola; 830 mg) rastvoren u oslobođenom gasom toluenu (1.43 mL) je dodat u kapima preko 10 minuta, i dobijena smeša je zagrevana na 85°C preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodati su vodeni rastvor amonijum hlorida (1 M, 10 mL) i etil-acetata (15 mL). Posle 10 min. mešanja, faze su razdvojene, i organski sloj je ispran dva puta sa vodom (10 mL) i jednom sa rastvorom soli u vodi (10 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo bistro braon ulje, koje je determinisano kvantitativnom HPLC da sadrži jedinjenja iz naslova (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(pivaloiloksimetil) tetrahidro- 2H-piran-3,4,5-triil tris(2,2-dimetilpropanoat) kao pojedinačni izomer.<1>H NMR spektar je bio u skladu sa prethodno izmerenim<1>H NMR spektrom iz jedinjenja iz naslova.
Primer 5
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(pivaloiloksimetil) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil tris(2,2-dimetilpropanoat)
[0193]
[0194] U 25 mL tzv. "Schlenk" reaktoru, osušen i pod atmosferom argona, 2-(4-fluorofenil)-5-(5-jodo-2-metilbenzil) tiofen (1.90 mmola; 775 mg) ) je rastvoren u toluenu (3.45 mL)/dietil etar (3.45 mL) na sobnoj temperaturi. Posle hlađenja do -50°C (acetonitril suvi led) uz energično mešanje, n-heksillitijum (2.3M u heksanu; 920 µL) je dodat u kapima u smešu. Posle 15min., zink dibromid (2.07 mmola; 466 mg) je dodat u jednoj porciji i dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do 15°C preko 1.5 sata. Nakon 1 sata, dietil eter i heksan su evaporisani pod sniženim pritiskom (400 mm Hg) na 15°C. Zatim α-D-glukopiranozil bromid, 2,3,4,6-tetrakis(2,2-dimetil propanoat) (1.73 mmola; 100 g) rastvoren u oslobođenom gasom toluenu (1.73 mL) je dodat u kapima preko 10 minuta, i dobijena smeša je zagrevana na 50°C tokom 2 dana. Posle hlađenja do sobne temperature, dodati su vodeni rastvor amonijum-hlorida (1M, 10 mL) i etil acetat (15 mL). Nakon 10 minuta mešanja, faze su razdvojene i organski sloj je ispran dva puta sa vodom (10 mL) i jedanom sa rastvorom soli u vodi (10 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo bistro braon ulje, koje je determinisano kvantitativnom HPLC da sadrži jedinjenje iz naslova (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(pivaloiloksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil tris(2,2-dimetilpropanoat) kao pojedinačni izomer.<1>H NMR spektar je bio u skladu sa prethodno izmerenim<1>H NMR spektrom iz jedinjenja iz naslova.
Primer 6
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(pivaloiloksimetil) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil tris(2,2-dimetilpropanoat)
[0195]
[0196] U 25 mL tzv. "Schlenk" reaktoru, osušen i pod atmosferom argona, 2-(4-fluorofenil)-5-(5-jodo-2-metilbenzil)tiofen (2.60 mmola; 1.06 g) je rastvoren u toluenu (4.73 mL)/Metoksi-ciklopentan (4.73 mL) na sobnoj temperaturi. Posle hlađenja do -50°C (acetonitril suvi led) uz energično mešanje, n-heksillitijum (2.3M u heksanu; 1.26 mL) je dodat u kapima u smešu. Posle 15min., zink dibromid (2.84 mmola; 639 mg) rastvorenu suvom metoksiciklopentanu (1.40 mL) je dodat u kapima i dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do 15°C preko 1 sata. Zatim α-D-glukopiranozil bromid, 2,3,4,6-tetrakis(2,2-dimetil propanoat) (2.36 mmola; 1.37 g) rastvoren u oslobođenom gasom toluenu (2.36 mL) je dodat u kapima preko 10 min i dobijena smeša je zagrevana na 75°C tokom 2 dana. Posle hlađenja do sobne temperature, dodati su vodeni rastvor amonijum hlorida (1M, 10mL) i etil acetata (15 mL). Nakon 10 minuta mešanja, faze su razdvojene, i organski sloj je ispran dva puta sa vodom (10 mL) i jednom sa rastvorom soli u vodi (10 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo bistro braon ulje, koje je determinisano kvantitativnom HPLC da sadrži jedinjenje iz naslova, (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(pivaloiloksimetil)tetrahidro- 2H-piran-3,4,5-triil tris(2,2-dimetilpropanoat) kao pojedinačni izomer.<1>H NMR spektar je bio u skladu sa prethodno izmerenim<1>H NMR spektrom iz jedinjenja iz naslova.
Primer 7
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(pivaloiloksimetil) tetrahidro- 2H-piran-3,4,5-triil tris(2,2-dimetilpropanoat)
[0197]
[0198] U 50 mL tzv. "Schlenk" reaktoru, pod atmosferom argona na sobnoj temperaturi, 2-(4-fluorofenil)-5-(5-jodo-2-metilbenzil) tiofen (2.45 mmola; 1.00 g) je rastvoren u n-butil etru (980 µL)/ toluen (8.8 mL). Temperatura je zatim smanjena do -60°C. N-heksillitijum (2.3 M u heksanu, 1.20 mL) je dodat u kapima. Nakon 2 sata, cink dibromid (607 mg) je dodat u jednoj porciji na - 60°C. Dobijena smeša je ostavljena da se polako zagreje na 10°C preko 2 sata. Na 10°C, α-D glukopiranozil bromid, 2,3,4,6-tetrakis-(2,2-dimetil propanoat) (2.69 mmol; 1.56 g) rastvoren u toluenu (2.69 mL) je dodat preko 1 min. i temperatura je povećana na 50°C preko noći. Temperatura smeše je povećana na 60°C tokom 1 sata i konačno za 2 dana na 70°C. Posle hlađenja do sobne temperature, dodati su vodeni rastvor amonijum-hlorida (1M, 10 mL) i etil acetat (15 mL). Nakon 10 minuta mešanja, faze su razdvojene i organski sloj je ispran dva puta sa vodom (10 mL) i jednom sa rastvorom soli u vodi (10 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i rastvarač je evaporisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo bistro braon ulje, koje je determinisano kvantitativnom HPLC da sadrži jedinjenje iz naslova, (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil) tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(pivaloiloksimetil) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil tris(2,2-dimetilpropanoat) kao pojedinačni izomer.<1>H NMR spektar je bio u skladu sa prethodno izmerenim<1>H NMR spektrom iz jedinjenja iz naslova.
Primer 8
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(pivaloiloksimetil)tetrahidro-2H-piran-2,3,4,5-tetrail tetrakis(2,2-dimetilpropanoat)
[0199]
[0200] D-glukoza (25.0 g, 0.139 mol) je suspendovana u anhidrovanom dihlorometanu (416 mL) pod azotom i dobijena smeša je mešana tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi, zatim ohlađena do 0°C i mešana tokom 10 minuta. U dobijenu smešu je dodat TEA (154.7 mL), u kapima, preko oko 10-15 minuta, uz mešanje; zatim DMAP (1.25 g, 0.0102 mol) u jednoj porciji. U dobijenu smešu je dodat pivaloil hlorid (136 mL) razblažen sa dihlorometanom (83 mL), na 0°C, preko 30 min. Ledena kupka je uklonjena, i dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Dobijena smeša je zatim sipana u dihlorometan (500 mL) i hlorovodoničnu kiselinu (1.5 M, 375 mL) i dobijene faze su razdvojene. Organski sloj je ispran sa rastvorom natrijum bikarbonata (550 g u 500 mL DI vode, 1 N), i zatim evaporisan do male zapremine. U dobijeni ostatak je dodat etanol (95%, 240 mL) i smeša je zagrevana do temperature refluksa da se dobije homogena smeša. Dobijena smeša je ohlađena do 0°C, što je rezultiralo formacijom belih kristala, koja je filtrirana i osušena u vakumu na sobnoj temperaturi preko noći, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 9
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-bromo-6-(pivaloiloksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil tris(2,2- dimetilpropanoat)
[0201]
[0202] (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(pivaloiloksimetil)tetrahidro-2H-piran-2,3,4,5-tetrail tetrakis(2,2-dimetilpropanoat) (10.0 g, 16.65 mmol) je rastvoren u anhidrovanom dihlorometanu (100 mL) pod azotom i mešan tokom 5 min na sobnoj temperaturi. U smešu je zatim dodat cink bromid (0.76 g, 3.33 mmol) i dobijeni žuti rastvor mešan tokom 5 min na sobnoj temperaturi. U smešu je zatim dodat TMS bromid (10.2 g, 66.58 mmol) razblažen sa dihlorometanom (10 mL) preko oko 15-20 minuta, i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Dobijena smeša je filtrirana da se uklone čvrste supstance i filtrat je ohlađen do 0°C. U ohlađeni filtrat je zatim dodat vodeni rastvor natrijum bikarbonata (132 g u 120 mL vode), do konačne pH u rasponu od 7-8. Dobijene faze su razdvojene, organski sloj je ispran sa vodom (120 mL) i kombinovani vodeni slojevi evaporisani do male zapremine. U dobijeni ostatak je dodat IPA (39.3 g) i smeša je zagrevana da se rastvori. Dobijena smeša je ohlađena do 0°C, rezultirajući u formaciju belih kristala, koji su filtrirani i osušeni u vakumu na sobnoj temperaturi preko noći, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 10
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(pivaloiloksimetil)tetrahidro- 2H-piran-3,4,5-triil tris(2,2-dimetilpropanoat)
[0203]
KORAK A: Priprema smeše arillitijuma
[0204] 2-(4-Fluorofenil)-5-(5-jodo-2-metilbenzil)tiofen (12.81 g, 31.37 mmol) je stavljen u suvu tzv. "Schlenk" epruvetu pod atmosferom argona. Anhidrovani toluen (15.7 mL) i anhidrovani CPME (9.4 mL) su dodati pomoću šprica, bez mešanja, i dobijena smeša je ohlađena do -45°C i zatim mešana. U dobijenu ohlađenu smeš je zatim dodat n-heksillitijum (14.3 g, 32.94 mmol), kao 2.5 M rastvor u heksanu (14.3 mL) preko oko 5-10 minuta; i smeša je zagrevana na -25°C preko 1 sata.
KORAK B: Priprema jedinjenja iz naslova
[0205] Cink bromid (3.88 g, 17.25 mmol) i litijum bromid (2.72 g, 34.50 mmol) su osušeni na 200°C u vakumu, u anhidrovanom CPME (18.6 mL) u tzv."Schlenk" epruveti. Smeša je zatim dodata pomoću kanile, na -25°C u arillitijumsku smešu (pripremljenu kao što je opisano u KORAKU A iznad) i dobijena smeša je zagrevana do 0°C preko 1 sata. U dobijenu smešu je zatim dodat (2R,3R,4S,5R,6R)-2-bromo-6-(pivaloiloksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil tris(2,2-dimetilpropanoat) (20.0g, 34.50 mmol) u anhidrovanom toluenu (31.4 mL). Ledena kupka je uklonjena, i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta; zatim zagrevana do 65°C tokom 48 sati. Dobijena suspenzija je filtrirana kroz staklenu fritu, isprana sa toluenom (20 mL) i filtrat je ispran sa 1 N rastvorom amonijum hlorida (100 mL) i vode (100 mL). Toluen je uklonjen destilacijom do male zapremine. Metanol (157 mL) je dodat u dobijeni ostatak i smeša je ohlađena do 0°C, dobijanjem formacije kristala, koji su filtrirani i osušeni u vakumu na 40°C, preko noći, da se dobije jedinjenje iz naslova.
Primer 11
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran- 3,4,5-triol
[0207] (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(pivaloiloksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil tris(2,2-dimetilpropanoat) (39.0 g, 50.0 mmol) je suspendovan u metanolu (150 mL) na sobnoj temperaturi. Dodat je rastvor natrijum metoksida (9.3 mL), i dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi, grejana do 60°C tokom 16 sati i zatim ohlađena. U dobijeni žuti rastvor je zatim dodata voda (50 mL) i semena jedinjenja iz naslova. Dodata je dodatna porcija vode (50 mL), i smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata, rezultirajući stvaranjem taloga, koji je sakupljen filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 12
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(pivaloiloksimetil)-6-p-toliltetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil tris(2,2-dimetilpropanoat)
[0208]
[0209] U 10 mL tzv. "Schlenk" epruvetu pod atmosferom argona, rastvor litijum dibutil heksilmagnezata (0.4 ek, 0.35 mmol) je dodat u kapima u smešu 4-jodotoulena (230 mg, 1.04 mmol) rastvorenog u anhidrovanom toluenu (0.43 mL) i anhidrovanom n-dibutiletru (0.26 mL) na 0°C. Nakon potpune halogen-metal razmene (kao što je određeno metodom GC ili HPLC), rastvor ZnBr2 • LiBr u dibutiletru (34 w/w%, 0.6 ek, 0.52 mmol) je dodat u kapima. Posle 1 sata, (2R,3R,4S,5R,6R)-2-bromo-6-(pivaloiloksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil tris(2,2-dimetilpropanoat) (1 ek, 500 mg, 0.86 mmol) rastvoren u anhidrovanom toluenu (0.86 mL) je dodat u organocinkovu smešu. Dobijena smeša je zagrevana na 100°C do kompletne konverzije (kao što je određeno pomoću GC). Nakon hlađenja do sobne temperature, dobijena smeša je ugašena sa vodenim rastvorom HCl 1 M (10 mL). Dva sloja su zatim razdvojena. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (10 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa vodom (10 mL) i zatim ispran sa rastvorom soli u vodi (10 mL). Organski sloj je osušen kroz prethodno upakovanu kolonu i koncentrovan na rotacionom evaporatoru pod sniženim pritiskom. Dobijena smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova kao ostatak.
Primer 13
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-metoksifenil)-6-(pivaloiloksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil tris(2,2-dimetilpropanoat)
[0210]
[0211] U 10 mL tzv."Schlenk" epruvetu pod atmosferom argona, rastvor litijum dibutil heksilmagnezata (0.4 ek, 0.35 mmol) je dodat u kapima u smešu 4-jodoanizola (250 mg, 1.04 mmol) rastvorenog u anhidrovanom toluenu (0.43 mL) i anhidrovanom n-dibutiletru (0.26 mL) na 0°C. Nakon potpune halogen-metal razmene, rastvor ZnBr2•LiBr u dibutiletru (34 w/w%, 0.6 ek, 0.52 mmol) je dodat u kapima. Posle 1 sata, (2R,3R,4S,5R,6R)-2-bromo-6-(pivaloiloksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil tris(2,2-dimetilpropanoat) (1 ek, 500 mg, 0.86 mmol) rastvoren u anhidrovanom toluenu (0.86 mL) je dodat u organocinkovu smešu. Dobijena smeša je zagrevana na 100°C do kompletne konverzije (kao što je određeno pomoću GC). Nakon hlađenja do sobne temperature, dobijena smeša je ugašena sa vodenim rastvorom HCl 1 M (10 mL). Dva sloja su zatim razdvojena. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (10 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa vodom (10 mL) i zatim ispran sa rastvorom soli u vodi (10 mL). Organski sloj je osušen kroz prethodno upakovanu kolonu i koncentrovan na rotacionom evaporatoru pod sniženim pritiskom. Dobijena smeša je prečišćena kristalizacijom da se dobije jedinjenje iz naslova kao ostatak.
Primer 14
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(2,6-dimetoksifenil)-6-(pivaloiloksimetil)tetrahidro-2 H -piran-3,4,5-triil tris(2,2-dimetilpropanoat
[0212]
[0213] U 10 mL tzv. "Schlenk" epruvetu pod atmosferom argona, rastvor sec-butil litijuma (1.2 ek, 4.14 mmol) je dodat u kapima u smešu 1,3-dimetoksibenzena (0.54mL, 4.14 mmol) rastvorenog u anhidrovanom toluenu (1.72 mL) i anhidrovanom n-dibutiletru (1.04 mL) na 0°C. Nakon potpune halogen-metal razmene, rastvor ZnBr2•LiBr u dibutiletru (34 w/w%, 0.6 ek, 2.07 mmol) je dodat u kapima. Posle 1 sata, (2R,3R,4S,5R,6R)-2-bromo-6-(pivaloiloksimetil) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil tris(2,2-dimetilpropanoat) (1 ek, 2000 mg, 3.45 mmol) rastvoren u anhidrovanom toluenu (3.44 mL) je dodat u organocinkovu smešu. Dobijena smeša je zagrevana na 100°C do kompletne konverzije (kao šti je određeno pomoću GC). Nakon hlađenja do sobne temperature, dobijena smeša je ugašena sa vodenim rastvorom HCl 1 M (40 mL). Dva sloja su zatim razdvojena. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (40 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa vodom (40 mL) i zatim ispran sa rastvorom soli u vodi (40 mL). Organski sloj je osušen kroz prethodno upakovanu kolonu i koncentrovan na rotacionom evaporatoru pod sniženim pritiskom. Dobijena smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje iz naslova kao ostatak.
Primer 15
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(pivaloiloksimetil)-6-(4-(trifluorometil)fenil)tetrahidro-2 H -piran-3,4,5-triil tris(2,2-dimetilpropanoat)
[0214]
[0215] U 10 mL tzv. "Schlenk" epruvetu pod atmosferom argona, rastvor litijum dibutil heksilmagnezata (0.4 ek, 0.35 mmol) je dodat u kapima u smešu 4-jodobenzotrifluorida (0.15mL, 1.04 mmol) rastvorenog u anhidrovanom toluenu (0.43 mL) i anhidrovanom n-dibutiletru (0.26 mL) na -50°C. Nakon potpune halogen-metal razmene, rastvor ZnBr2•LiBr u dibutiletru (34 w/w%, 0.6 ek, 0.52 mmol) je dodat u kapima. Posle 1 sata, (2R,3R,4S,5R,6R)-2-bromo-6-(pivaloiloksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil tris(2,2-dimetilpropanoat) (1 ek, 500 mg, 0.86 mmol) rastvoren u anhidrovanom toluenu (0.86 mL) je dodat u organocinkovu smešu. Dobijena smeša je zagrevana na 100°C do kompletne konverzije (kao šti je određeno pomoću GC). Nakon hlađenja do sobne temperature, dobijena smeša je ugašena sa vodenim rastvorom HCl 1 M (10 mL). Dva sloja su zatim razdvojena. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (10 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa vodom (10 mL) i zatim ispran sa rastvorom soli u vodi (10 mL). Organski sloj je osušen kroz prethodno upakovanu kolonu i koncentrovan na rotacionom evaporatoru pod sniženim pritiskom. Dobijena smeša je prečišćena putem prečišćavanja pri reverznoj fazi (Kromasil C18) da se dobije jedinjenje iz naslova kao ostatak. Primer 16
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(pivaloiloksimetil)-6-(tiofen-2-il)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil tris(2,2-di-metilpropanoat)
[0217] U 10 mL tzv."Schlenk" epruvetu pod atmosferom argona, rastvor litijum dibutil heksilmagnezata (0.4 ek, 0.35 mmol) je dodat u kapima u smešu 2-jodotifena (0.115mL, 1.04 mmol) rastvorenog u anhidrovanom toluenu (0.43 mL) i anhidrovanom n-dibutiletru (0.26 mL) na 0°C. Nakon potpune halogen-metal razmene, rastvor ZnBr2•LiBr u dibutiletru (34 w/w%, 0.6 ek, 0.52 mmol) je dodat u kapima. Posle 1 sata, (2R,3R,4S,5R,6R)-2-bromo-6-(pivaloiloksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil tris(2,2-dimetilpropanoat) (1 ek, 500 mg, 0.86 mmol) rastvoren u anhidrovanom toluenu (0.86 mL) je dodat u organocinkovu smešu. Dobijena smeša je zagrevana na 100°C do kompletne konverzije (kontrola pomoću GC). Nakon hlađenja do sobne temperature, dobijena smeša je ugašena sa vodenim rastvorom HCl 1 M (10 mL). Dva sloja su zatim razdvojena. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (10 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa vodom (10 mL) i zatim ispran sa rastvorom soli u vodi (10 mL). Organski sloj je osušen kroz prethodno upakovanu kolonu i koncentrovan na rotacionom evaporatoru pod sniženim pritiskom. Dobijena smeša je prečišćena putem prečišćavanja pri reverznoj fazi (Kromasil C18) da se dobije jedinjenje iz naslova kao ostatak.
Primer 17
Čvrsta, oralna formulacija -predviđajući primer
[0218] Kao specifično izvođenje oralne kompozicije, 100 mg jedinjenja pripremljenog kao u Primeru 11 iznad, je formulisano sa dovoljno sitno podeljenom laktozom da se obezbedi ukupna količina od 580 do 590 mg da se napuni veličina O tvrde gel kapsule.
[0219] Dok prethodna specifikacija uči principe predmetnog pronalaska, sa primerima ozbeđenim za svrhu ilustracije, podrazumevaće se da praktična primena pronalaska obuhvata sve uobičajene varijacije, adaptacije i/ili modifikacije kakve spadaju unutar obima sledećih patentnih zahteva i njihovih ekvivalenata.

Claims (30)

  1. Patentni zahtevi 1. Proces za pripremu jedinjenja formule (I)
    pri čemu su Prsten A i Prsten B jedan od sledećih: (1) Prsten A je opciono supstituisani nezasićeni monciklični heterociklični prsten, i prsten B je opciono supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten, opciono supstituisani nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten ili opciono supstituisani benzenov prsten; ili (2) Prsten A je opciono supstituisani benzenov prsten, i Prsten B je opciono supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten, ili opciono supstituisani nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, pri čemu je Y povezan za heterociklični prsten fuzionisanog heterobicikličnog prstena; ili (3) Prsten A je opciono supstituisani nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, pri čemu su šećerni ostatak X-(šećer) i ostatak -Y- (Prsten B) oba na istom heterocikličnom prstenu fuzionisanog heterobicikličnog prstena, i Prsten B je opciono supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten, opciono supstituisani nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, ili opciono supstituisani benzenov prsten; X je atom ugljenika; Y je -(CH2)n-; pri čemu n je 1 ili 2; pod uslovom da je u Prstenu A, X deo nezasićene veze; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat od njih; sadržavajući reakciju jedinjenja formule (VII), pri čemu je M<2>vrsta cinka, sa jedinjenjem formule (VIII), pri čemu je svaka Z nezavisno izabrana zaštitna grupa kiseonika, i pri čemu je LG<2>odlazeća grupa; u smeši rastvarača etra i rastvarača ugljovodonika; da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (IX);
    de-protektujuće jedinjenje formula (IX); da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (I).
  2. 2. Proces kao u patentnom zahtevu 1, dalje sadržavajući
    reakciju jedinjenja formule (V), pri čemu je LG<1>odlazeća grupa, sa organo-litijumovim reagensom; u smeši rastvarača etra i rastvarača ugljovodonika; da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (VI), pri čemu je M<1>litijum;
    reaakcija jedinjenja formule (VI) sa cinkovom soli ili kompleksom amina od cink halida; u smeši rastvarača etra i rastvarača ugljovodonika; da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (VII).
  3. 3. Proces kao u patentnom zahtevu 1, pri čemu M<2>je ZnBr, Z je pivaloil i LG<2>je bromo.
  4. 4. Proces kao u patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje formule (VIII) prisutno u količini u rasponu od oko 1.0 do oko 1.1 molarnih ekvivalenata.
  5. 5. Proces kao u patentnom zahtevu 2, pri čemu organo-litijumov reagens je n-heksil-litijum; i pri čemu je n-heksil litijum prisutan u količini u rasponu od oko 1.0 do oko 1.2 molarna ekvivalenta.
  6. 6. Proces kao u patentnom zahtevu 2, pri čemu jedinjenje formule (VI) reaguje sa cinkovom soli; pri čemu cinkova so je cink dibromid i pri čemu je cink dibromid prisutan u količini u rasponu od oko 0.33 do oko 1.0 molarnih ekvivalenata.
  7. 7. Proces kao u patentnom zahtevu 1, pri čemu X je atom ugljenika; Prsten A je izabran iz grupe koja se sastoji od 4-metilfenila i 4-hlorofenila; Y je -CH2- i vezan je na poziciji 3 Prstena A; i Prsten B je izabran iz grupe koja se sastoji od 2-(5-(4-fluorofenil)-tienila) i 2-(5-(6-fluoro-pirid-3-il)-tienila).
  8. 8. Proces kao u patentnom zahtevu 1, pri čemu X jeste atom ugljenika; Prsten A je 4-metil-fenil; Y je -CH2- i vezan je na poziciji 3 Prstena A; i Prsten B je 5-(4-fluorofenil)-tien-2-il.
  9. 9. Proces prema patentnom zahtevu 1 za pripremu jedinjenja formule (I-S)
    ili njegov solvat; sadržavajući
    reakciju jedinjenja formule (VII-S), pri čemu je M<2>vrsta cinka, sa jedinjenjem formule (VIII-S), pri čemu je svaka Z nezavisno izabrana zaštitna grupa kiseonika, i pri čemu je LG<2>odlazeća grupa; u smeši rastvarača etra i rastvarača ugljovodonika; da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (IX-S);
    uklanjajući zaštitu jedinjenja formula (IX-S); da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (I-S).
  10. 10. Proces kao u patentnom zahtevu 9, pri čemu M<2>je ZnBr.
  11. 11. Proces kao u patentnom zahtevu 9, pri čemu svaka Z je pivaloil i pri čemu LG<2>je bromo.
  12. 12. Proces kao u patentnom zahtevu 9, pri čemu je jedinjenje formule (VIII-S) prisutno u količini u rasponu od oko 0.8 do oko 1.25 molarnih ekvivalenata.
  13. 13. Proces kao u patentnom zahtevu 12, pri čemu je jedinjenje formule (VIII-S) prisutno u količini u rasponu od oko 1.0 do oko 1.1 molarnih ekvivalenata.
  14. 14. Proces kao u patentnom zahtevu 9, pri čemu je jedinjenje formule (VIII-S) u rastvoru rastvarača ugljovodonika dodato u jedinjenje formule (VII-S) u rastvoru rastvarača etra.
  15. 15. Proces kao u patentnom zahtevu 9, pri čemu je jedinjenje formule (VII-S) reagovalo sa jedinjenjem formule (VIII-S) na temperaturu u rasponu od oko 60°C do oko 95°C.
  16. 16. Proces kao u patentnom zahtevu 9, dalje sadržavajući
    reakciju jedinjenja formule (V-S), pri čemu je LG<1>odlazeća grupa; sa organo-litijumovim reagensom; u smeši rastvarača etra i rastvarača ugljovodonika; da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (VI-S), pri čemu je M<1>litijum;
    reakciju jedinjenja formule (VI-S) sa soli cinka ili kompleksom amina od cink halida; u smeši rastvarača etra i rastvarača ugljovodonika; da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (VII-S).
  17. 17. Proces kao u patentnom zahtevu 16, pri čemu je organo-litijumov reagens n-heksil litijum.
  18. 18. Proces kao u patentnom zahtevu 16, pri čemu je organo-litijumov reagens prisutan u količini u rasponu od oko 0.5 do oko 2.0 molarna ekvivalenta.
  19. 19. Proces kao u patentnom zahtevu 18, pri čemu je organo-litijumov reagens prisutan u količini u rasponu od oko 1.0 do oko 1.2 molarna ekvivalenta.
  20. 20. Proces kao u bilo kojem od patentnog zahteva 1, patentnog zahteva 2, patentnog zahteva 9 ili patentnog zahteva 16, pri čemu je rastvarač etra di-n-butil etar ili ciklopentil metil etar i pri čemu je rastvarač ugljovodonika toluen.
  21. 21. Proces kao u patentnom zahtevu 16, pri čemu je jedinjenje formule (V-S) reagovalo sa organo-litijumovim reagensom, na temperaturi u rasponu od oko -78°C do oko sobne temperature.
  22. 22. Proces kao u patentnom zahtevu 2 ili Patentnom zahtevu 16, pri čemu je cinkova so izabrana iz grupe koja se sastoji od cink dibromida (ZnBr2), cink dijodida (Znl2) i cink ditriflata; i pri čemu je kompleks amina od cink halida izabran iz grupe koja se sastoji od kompleksa piridin cink bromida i kompleksa N-metilmorfolin cink bromida.
  23. 23. Proces kao u patentnom zahtevu 16, pri čemu je jedinjenje formule (VI-S) reagovalo sa cinkovom soli; i pri čemu je cinkova so cink dibromid.
  24. 24. Proces kao u patentnom zahtevu 23, pri čemu je zink dibromid prisutan u količini u rasponu od oko 0.33 do oko 1.0 molarnog ekvivalenta.
  25. 25. Proces kao u patentnom zahtevu 24, pri čemu je zink dibromid prisutan u količini od oko 0.5 molarnih ekvivalenata.
  26. 26. Proces kao u patentnom zahtevu 16, pri čemu je jedinjenje formule (VI-S) reagovalo sa soli cinka u prisustvu soli amina ili litijuma.
  27. 27. Proces kao u patentnom zahtevu 26, pri čemu je so amina ili litijuma izabrana iz grupe koja se sastoji od litijum bromida, litijum jodida, piridina, N-metil morfolina, 2,6-lutidina i TMEDA; i pri čemu je so amina ili litijuma poželjno prisutna u količini u rasponu od oko 1.0 do oko 2.0 molarna ekvivalenata.
  28. 28. Proces za pripremu jedinjenja formule (X-P)
    pri čemu su obe Q<1>grupe iste i jesu
    i pri čemu su Prsten A i Prsten B jedan od sledećeg: (1) Prsten A je opciono supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten, i Prsten B je opciono supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten, opciono supstituisani nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten ili opciono supstituisani benzenov prsten; ili (2) Prsten A je opciono supstituisani benzenov prsten, i Prsten B je opciono supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten, ili opciono supstituisani nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, pri čemu je Y povezan za heterociklični prsten fuzionisanog heterobicikličnog prstena; ili (3) Prsten A je opciono supstituisani nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, pri čemu su ostatak šećera X-(šećer) i ostatak -Y-(Prsten B) oba na istom heterocikličnom prstenu fuzionisanog heterobicikličnog prstena, i Prsten B je opciono supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten, opciono supstituisani nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, ili opciono supstituisani benzenov prsten; X je atom ugljenika; Y je -(CH2)n-; pri čemu n je 1 ili 2; pod uslovom da je u Prstenu A, X deo nezasićene veze;
    reakciju jedinjenja formule (Z1), pri čemu Ha<2>je halogen, sa litijum trialkil magnezatom, jedinjenjem formule (Z2); u pogodno izabranom anhidrovanom organskom rastvaraču ili smeši ili anhidrovanim organskim rastvaračima; da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (Z3);
    reakciju jedinjenja formule (Z3) sa kompleksom cinka halida-litijum halida, jedinjenja formule (Z4 ), pri čemu Ha<1>jeste halogen; u pogodno izabranom anhidrovanom organskom rastvaraču ili smeši ili anhidrovanim organskim rastvaračima; da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (X-P).
  29. 29. Proces kao u patentnom zahtevu 28, pri čemu je jedinjenje formule (Z2) litijum dibutil heksilmagnezat; i pri čemu je jedinjenje formule (Z4) kompleks cink bromid-litijum bromida.
  30. 30. Proces kao u patentnom zahtevu 28, pri čemu jedinjenje formule (X-P) je jedinjenje formule (X-S).
    Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20170335A 2009-10-14 2010-10-14 Proces za pripremu jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt2 RS55909B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25137809P 2009-10-14 2009-10-14
PCT/US2010/052598 WO2011047113A1 (en) 2009-10-14 2010-10-14 Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55909B1 true RS55909B1 (sr) 2017-09-29

Family

ID=43127364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170335A RS55909B1 (sr) 2009-10-14 2010-10-14 Proces za pripremu jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt2

Country Status (30)

Country Link
US (1) US9174971B2 (sr)
EP (1) EP2488515B1 (sr)
JP (1) JP5833011B2 (sr)
KR (1) KR101730920B1 (sr)
CN (1) CN102648196B (sr)
AU (1) AU2010306797B2 (sr)
BR (1) BR112012008939B1 (sr)
CA (1) CA2777528C (sr)
CL (1) CL2012000929A1 (sr)
CY (1) CY1118777T1 (sr)
DK (1) DK2488515T3 (sr)
EA (1) EA024368B1 (sr)
ES (1) ES2620469T3 (sr)
HR (1) HRP20170446T1 (sr)
HU (1) HUE031375T2 (sr)
IL (1) IL219094A (sr)
IN (1) IN2012DN03299A (sr)
LT (1) LT2488515T (sr)
ME (1) ME02634B (sr)
MX (1) MX340214B (sr)
NZ (1) NZ599306A (sr)
PH (1) PH12012500698A1 (sr)
PL (1) PL2488515T3 (sr)
PT (1) PT2488515T (sr)
RS (1) RS55909B1 (sr)
SG (1) SG10201500258WA (sr)
SI (1) SI2488515T1 (sr)
SM (1) SMT201700162T1 (sr)
UA (1) UA109883C2 (sr)
WO (1) WO2011047113A1 (sr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101801371B (zh) * 2007-09-10 2012-11-28 詹森药业有限公司 可用作sglt抑制剂的化合物的制备方法
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
DK2451797T3 (da) 2009-07-10 2013-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Fremgangsmåde til krystallisation for 1-(b-D-GLUCOPYRANOSYL)-4-METHYL-3-[5-(4-fluorphenyl)-2- thienylmethyl]benzen
NZ703128A (en) 2010-05-11 2016-04-29 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical formulations comprising 1 - (beta-d-glucopyranosyl) - 2 -thienylmethylbenzene derivatives as inhibitors of sglt
EP2697218B1 (en) 2011-04-13 2016-05-25 Janssen Pharmaceutica NV Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
US9035044B2 (en) 2011-05-09 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica Nv L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
WO2013061105A2 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Debreceni Egyetem Glycogen phosphorylase inhibitors
BR112014010574A2 (pt) 2011-10-31 2017-05-02 Scinopharm Taiwan Ltd formas cristalinas e não cristalinas de inibidores sglt2
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
EP2963048B1 (en) 2013-02-26 2020-11-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Method for producing alpha-halo-tetraacyl glucose
CA2911261A1 (en) 2013-05-08 2014-11-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Novel crystalline hydrates of 1-(.beta.-d-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene
CN104557894A (zh) * 2013-10-18 2015-04-29 上海信谊药厂有限公司 坎格列汀晶型及其制备方法
CN103588762A (zh) * 2013-11-27 2014-02-19 苏州晶云药物科技有限公司 坎格列净的新晶型及其制备方法
US20160280731A1 (en) * 2013-11-11 2016-09-29 Crystal Pharmatech Co., Ltd CRYSTALLINE FORMS B, C, and D OF CANAGLIFLOZIN
US9902751B2 (en) 2013-12-30 2018-02-27 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of empagliflozin
CN103980262B (zh) * 2014-04-01 2016-06-22 天津大学 卡格列净的b晶型及其结晶制备方法
CN103980261B (zh) * 2014-04-01 2016-06-29 天津大学 卡格列净的a晶型及其结晶制备方法
EP2933255A1 (en) 2014-04-17 2015-10-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel crystalline form of 1-(beta-D-glucopyranosyl)-4- methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene
CN103936726B (zh) * 2014-04-18 2016-06-15 王军 晶体、制备方法及其用途
CN105330706B (zh) * 2014-06-05 2019-04-16 江苏豪森药业集团有限公司 卡格列净中间体的制备方法
US20170247359A1 (en) * 2014-09-05 2017-08-31 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of canagliflozin
CN104402946B (zh) * 2014-11-17 2018-01-02 连云港恒运药业有限公司 卡格列净中间体及其无定形的制备方法
CN104530023A (zh) * 2014-12-25 2015-04-22 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种卡格列净晶型i及其制备方法
CN104557895B (zh) * 2015-01-27 2017-10-31 江苏嘉逸医药有限公司 1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯的合成工艺
WO2016128995A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of sglt inhibitor compounds
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
CN105153137A (zh) * 2015-09-17 2015-12-16 上海应用技术学院 一种艾格列净的制备方法
CZ2015729A3 (cs) 2015-10-13 2017-04-26 Zentiva, K.S. Příprava intermediátů pro syntézu Canagliflozinu a Dapagliflozinu
US11198703B2 (en) 2017-05-09 2021-12-14 Piramal Enterprises Limited Process for the preparation of SGLT2 inhibitors and intermediates thereof
CN110054657B (zh) * 2018-01-18 2021-06-29 亚宝药业集团股份有限公司 吡喃葡萄糖取代的吡唑化合物及其制备方法
CN112206216B (zh) * 2020-10-15 2023-03-17 江西华士药业有限公司 一种缓释达格列净的制备方法

Family Cites Families (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US251378A (en) 1881-12-27 Mincing-knife
US766845A (en) * 1902-06-20 1904-08-09 David Townsend Sharples Process of milking.
US2799241A (en) * 1949-01-21 1957-07-16 Wisconsin Alumni Res Found Means for applying coatings to tablets or the like
US4160861A (en) * 1977-10-03 1979-07-10 Merck & Co., Inc. Method for the separation of antibiotic macrolides
US4584369A (en) * 1981-07-31 1986-04-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Anti-leukemic beta-glycosyl C-nucleosides
JPS5939889A (ja) 1982-08-30 1984-03-05 Noguchi Kenkyusho ２，４，６↓−トリ↓−０↓−アセチル↓−３↓−デオキシ↓−ヘキソノ↓−１，５↓−ラクトンの製造方法
JP2544609B2 (ja) 1986-10-07 1996-10-16 和光純薬工業株式会社 Ｔｃｎｑ錯体
US4863957A (en) 1987-12-21 1989-09-05 Rorer Pharmaceutical Corporation Novel HMG-CoA reductase inhibitors
CA1327013C (en) 1988-06-23 1994-02-15 Peter Rex Brawn Cosmetic composition
DE68920798T2 (de) 1988-08-19 1995-05-18 Warner Lambert Co Substituierte Dihydroisochinolinone und verwandte Verbindungen als Verstärker der letalen Effekte von Bestrahlung und bestimmten Chemotherapeutika; ausgewählte Verbindungen, Analoga und Verfahren.
DE59105613D1 (de) * 1990-08-24 1995-07-06 Spirig Ag Verfahren zur Herstellung von Pellets.
JPH04253974A (ja) 1991-02-05 1992-09-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd スルホニル尿素系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する除草剤
EP0517969A1 (en) * 1991-06-10 1992-12-16 AUSIMONT S.p.A. Process for increasing the bleaching efficiency of an inorganic persalt or of hydrogen peroxide
US5149838A (en) * 1991-09-20 1992-09-22 Merck & Co., Inc. Intermediates for substituted azetidinones useful as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5610294A (en) * 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
MX9205392A (es) 1991-10-29 1993-04-01 Du Pont Triazolcarbozamidas herbicidas y procedimiento para su obtencion.
GB9208161D0 (en) 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
US5334225A (en) 1992-07-15 1994-08-02 Kao Corporation Keratinous fiber dye composition containing a 2-substituted amino-5-alkylphenol derivative coupler
US5731292A (en) * 1992-11-12 1998-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Dihydrochalcone derivatives which are hypoglycemic agents
CA2102591C (en) * 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
DE4243279A1 (de) 1992-12-21 1994-06-23 Bayer Ag Substituierte Triole
US6297363B1 (en) * 1993-02-12 2001-10-02 Nomura Co., Ltd. Glycoside indoles
JP3342727B2 (ja) 1993-03-01 2002-11-11 株式会社小松製作所 制振鋼板の曲げ加工方法および曲げ加工装置
JP3187611B2 (ja) 1993-05-17 2001-07-11 キヤノン株式会社 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法および表示装置
JPH07242526A (ja) 1994-03-03 1995-09-19 Sogo Yatsukou Kk 化粧料
US5830873A (en) * 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
JPH09509680A (ja) * 1994-09-30 1997-09-30 ジ・オハイオ・ステイト・リサーチ・ファウンデーション Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド−ｏ−グルクロニドのｃ−グリコシド類似物
US5780483A (en) * 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
DE69634045T2 (de) 1995-10-31 2005-05-19 Eli Lilly And Co., Indianapolis Antithrombotische diamine
JP3059088B2 (ja) * 1995-11-07 2000-07-04 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
US5723495A (en) 1995-11-16 1998-03-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Benzamidoxime prodrugs as antipneumocystic agents
JPH09263549A (ja) 1996-01-25 1997-10-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体の製造法
IL121525A0 (en) * 1996-08-26 1998-02-08 Tanabe Seiyaku Co Process for preparing optically active benzothiazepine compound and intermediate therefor
DK0850948T3 (da) * 1996-12-26 2002-07-29 Tanabe Seiyaku Co Propiophenonderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf
US6153632A (en) * 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
AU6422298A (en) 1997-03-25 1998-10-20 Takeda Chemical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing a phosphorylamide and an ayntibiotic
JPH10324632A (ja) 1997-03-25 1998-12-08 Takeda Chem Ind Ltd 医薬組成物
EA003101B1 (ru) * 1998-03-19 2002-12-26 Бристол-Майерз Сквибб Компани Двухфазная система доставки с регулируемым высвобождением для фармацевтических средств с высокой растворимостью и способ лечения диабета с помощью этой системы
EP1087931A1 (de) 1998-06-18 2001-04-04 MERCK PATENT GmbH Verfahren zur symmetrischen und unsymmetrischen disubstitution von carbonsäureamiden mit organotitanaten und grignard-reagenzien
FR2780403B3 (fr) * 1998-06-24 2000-07-21 Sanofi Sa Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant
JP2000034239A (ja) 1998-07-16 2000-02-02 Asahi Glass Co Ltd トリフルオロメチル化芳香族化合物の製造方法
JP3857429B2 (ja) 1998-07-17 2006-12-13 ポーラ化成工業株式会社 含硫黄抗真菌剤
US6069238A (en) * 1998-09-30 2000-05-30 Eli Lilly And Company Spirocyclic C-glycosides
US6479531B1 (en) 1998-11-09 2002-11-12 James Black Foundation Limited Gastrin and cholecystokinin receptor ligands
SK287038B6 (sk) 1998-11-12 2009-10-07 Smithkline Beecham Plc Farmaceutický prostriedok na postupné uvoľňovanie 5-[4-[2-(N- metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu a metformínu a spôsob jeho výroby
US20020032164A1 (en) * 1998-12-30 2002-03-14 Dale Roderic M. K. Antimicrobial compounds and methods for their use
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
JP3450810B2 (ja) * 2000-01-31 2003-09-29 キヤノン株式会社 脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリエステルの製造方法およびセルロースの再資源化方法
US6627611B2 (en) 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
AU2001232175B2 (en) 2000-03-03 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
EP1270584B1 (en) * 2000-03-17 2005-12-07 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxy benzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates for the preparation of the derivatives
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6555519B2 (en) * 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
GB0011098D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Pharmaceutical compositions comprising protpn pump inhibitors and gastrin/cholecystokinin receptor ligands
EP1172362A1 (de) 2000-07-11 2002-01-16 Basf Aktiengesellschaft Azadioxacycloalkene und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Schadpilzen und tierischen Schädlingen
KR100426030B1 (ko) * 2000-07-22 2004-04-03 (주) 한켐 락톤계 당화합물에서의 키랄성 전환방법
US6784167B2 (en) 2000-09-29 2004-08-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-II inhibitors
JP3915116B2 (ja) 2000-11-02 2007-05-16 味の素株式会社 新規ピラゾール誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬
JP2002167430A (ja) 2000-12-01 2002-06-11 Canon Inc 脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリエステルの製造方法およびデンプンの資源化方法
US6476352B2 (en) * 2000-12-18 2002-11-05 General Electric Company Laser beam stop sensor and method for automatically detecting the presence of laser beam stop material using a laser beam stop sensor
KR100701437B1 (ko) * 2000-12-28 2007-03-30 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 글루코피라노실옥시피라졸 유도체 및 그 의약 용도
US7087579B2 (en) * 2001-02-26 2006-08-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
ES2350084T3 (es) * 2001-02-27 2011-01-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de glucopiranosiloxipirazol y uso médico de los mismos.
CA2710031A1 (en) 2001-03-02 2002-09-12 University Of Western Ontario Polymer precursors of radiolabeled compounds, and methods of making and using the same
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
DE60209343T2 (de) 2001-04-11 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Co. Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren
CA2672001A1 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Ajinomoto Co., Inc. N-substituted pyrazole-o-glycoside derivatives and therapeutic agent for diabetes containing the same
GB0112122D0 (en) 2001-05-18 2001-07-11 Lilly Co Eli Heteroaryloxy 3-substituted propanamines
US7105556B2 (en) 2001-05-30 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
WO2003000712A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate therefor
JPWO2003011880A1 (ja) 2001-07-31 2004-11-18 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
US20030191121A1 (en) * 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
WO2003020737A1 (en) 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
ATE312940T1 (de) * 2001-10-24 2005-12-15 Michael Burton Chromogenischen enzymsubstraten und verfahren zum nachweis von beta-d-ribofuranosidase-wirksamkeit
HUP0401934A3 (en) 2001-11-08 2007-05-29 Sepracor Inc Methods for treating depression and other cns disorders using enantiomerically enriched desmethyl- and didesmethyl-metabolites of citalopram
KR100887601B1 (ko) 2001-11-16 2009-03-13 큐태닉스 코포레이션 옥시 기­함유 방향족 알데히드를 함유하는 약학 및화장품 조성물
JP2003238417A (ja) 2002-02-18 2003-08-27 Nippon Shoyaku Kenkyusho:Kk フロレチン配糖体の安定化組成物、該安定化組成物を含有する糖尿病予防・治療剤、および保健食品
US6617313B1 (en) * 2002-03-13 2003-09-09 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside and process of isolation thereof from pterocarpus marsupium pharmaceutical composition containing the same and use thereof
US6562791B1 (en) * 2002-03-29 2003-05-13 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside, process for isolation thereof, pharmaceutical composition containing same and use thereof
ES2326638T3 (es) 2002-04-18 2009-10-16 Astrazeneca Ab Compuestos heterociclicos.
JP2003313168A (ja) 2002-04-18 2003-11-06 Kirin Brewery Co Ltd Ｂｃｌ−２阻害活性を有する化合物およびその化合物のスクリーニング方法
DE10231370B4 (de) * 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
BR0310006A (pt) 2002-08-09 2005-02-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados de 5-tio-beta-d-glicopiranosìdeo de arila e agentes terapêuticos para diabetes contendo os mesmos
AU2003262262A1 (en) 2002-08-27 2004-03-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
EP1551384A4 (en) * 2002-10-07 2008-04-09 Encore Pharmaceuticals Inc R-NSAID ESTERS AND ITS USE
DE10258007B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
BR0317929A (pt) 2003-01-03 2006-04-11 Bristol Myers Squibb Co métodos de produzir inibidores de sglt2 de glicosìdeo de c-arila
US7164015B2 (en) 2003-02-27 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Non-cryogenic process for forming glycosides
WO2004080990A1 (ja) * 2003-03-14 2004-09-23 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体又はその塩
JP2004300102A (ja) 2003-03-31 2004-10-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
AU2003902263A0 (en) 2003-05-12 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Monosaccharide compounds
JP4708187B2 (ja) 2003-06-20 2011-06-22 キッセイ薬品工業株式会社 ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその製造中間体
CA2533598C (en) 2003-07-23 2012-09-11 Synta Pharmaceuticals, Corp. Method for modulating calcium ion-release-activated calcium ion channels
UA86042C2 (en) * 2003-08-01 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Substituted indazole-o-glucosides
AR048377A1 (es) * 2003-08-01 2006-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-, benzotriazol- y benzoimidazolona - o- glucosidos sustituidos
CA2549025A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indole-o-glucosides
CA2549015A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted fused heterocyclic c-glycosides
EA015104B1 (ru) * 2003-08-01 2011-06-30 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении натрийзависимого транспортера
EA010655B1 (ru) * 2003-08-01 2008-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещенные индазол-о-глюкозиды
WO2005058845A2 (en) 2003-12-19 2005-06-30 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists/inverse agonists
DE102004012676A1 (de) * 2004-03-16 2005-10-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP4181605B2 (ja) * 2004-03-16 2008-11-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP1773800A1 (de) * 2004-07-27 2007-04-18 Boehringer Ingelheim International GmbH D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006018150A1 (de) * 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
TW200637839A (en) * 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
WO2006082523A2 (en) * 2005-01-25 2006-08-10 Aurobindo Pharma Limited Pharmaceutical sustained release composition of metformin
AR053329A1 (es) * 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
ATE445608T1 (de) * 2005-02-23 2009-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl- benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose- cotransporters typ 2 (sglt2)
ATE453656T1 (de) 2005-04-15 2010-01-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte (heteroaryloxy- benzyl)-benzen-derivate als sglt-inhibitoren
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
AR054871A1 (es) * 2005-07-27 2007-07-25 Boehringer Ingelheim Int Derivados de (hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus uso y proceso para su fabricacion
JP5175191B2 (ja) 2005-08-30 2013-04-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
WO2007087441A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses
JP2007230999A (ja) 2006-01-31 2007-09-13 Kyoto Univ 置換芳香族ニトリル化合物およびその製造方法
TWI418556B (zh) * 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
US8039441B2 (en) 2006-08-15 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture
JP5372759B2 (ja) * 2006-09-21 2013-12-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換ジフルオロベンジル−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と調製方法
US7879806B2 (en) 2006-11-06 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
AR063627A1 (es) 2006-11-09 2009-02-04 Boehringer Ingelheim Int Terapia combinada con inhibidores de sgl t-2 y sus composiciones farmaceuticas
US7666845B2 (en) 2006-12-04 2010-02-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Compounds having inhibitory activity against sodium-dependent glucose transporter
UY30730A1 (es) * 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
EP1956023A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-13 Lonza Ag Method for lithium exchange reactions
AR065809A1 (es) * 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
US20090047514A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Allen David P Thermal Activated Pressure Sensitive Adhesive and Method for Producing the Same and Product therewith
CN101801371B (zh) * 2007-09-10 2012-11-28 詹森药业有限公司 可用作sglt抑制剂的化合物的制备方法
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US20110009347A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
NZ703128A (en) * 2010-05-11 2016-04-29 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical formulations comprising 1 - (beta-d-glucopyranosyl) - 2 -thienylmethylbenzene derivatives as inhibitors of sglt

Also Published As

Publication number Publication date
BR112012008939A2 (pt) 2017-06-27
HUE031375T2 (en) 2017-07-28
CY1118777T1 (el) 2017-07-12
CN102648196B (zh) 2016-04-27
MX340214B (es) 2016-06-30
CA2777528A1 (en) 2011-04-21
EA024368B1 (ru) 2016-09-30
IL219094A0 (en) 2012-06-28
EP2488515A1 (en) 2012-08-22
JP2013508284A (ja) 2013-03-07
HK1170241A1 (zh) 2013-02-22
IL219094A (en) 2015-10-29
KR101730920B1 (ko) 2017-04-27
IN2012DN03299A (sr) 2015-10-23
SI2488515T1 (sl) 2017-04-26
AU2010306797A1 (en) 2012-05-03
US20110087017A1 (en) 2011-04-14
US9174971B2 (en) 2015-11-03
BR112012008939B1 (pt) 2021-06-22
EP2488515B1 (en) 2017-01-04
EA201270550A1 (ru) 2012-11-30
AU2010306797B2 (en) 2014-11-27
PL2488515T3 (pl) 2017-07-31
UA109883C2 (uk) 2015-10-26
JP5833011B2 (ja) 2015-12-16
NZ599306A (en) 2014-06-27
PT2488515T (pt) 2017-04-11
LT2488515T (lt) 2017-03-10
MX2012004382A (es) 2012-08-23
WO2011047113A1 (en) 2011-04-21
ME02634B (me) 2017-06-20
KR20120086306A (ko) 2012-08-02
ES2620469T3 (es) 2017-06-28
SG10201500258WA (en) 2015-03-30
PH12012500698A1 (en) 2016-05-27
SMT201700162T1 (it) 2017-05-08
CL2012000929A1 (es) 2012-12-14
DK2488515T3 (en) 2017-02-27
CN102648196A (zh) 2012-08-22
CA2777528C (en) 2018-09-18
HRP20170446T1 (hr) 2017-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2488515B1 (en) Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
EP2697218B1 (en) Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
JP6123111B2 (ja) Ｓｇｌｔの阻害物質として有用な化合物の調製方法
RS56990B1 (sr) Postupak za dobijanje jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt
EP2712360B1 (en) Process for the preparation of compounds useful as inhibittors of sglt-2
HK1170241B (en) Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2