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DE68920798T2 - Substituierte Dihydroisochinolinone und verwandte Verbindungen als Verstärker der letalen Effekte von Bestrahlung und bestimmten Chemotherapeutika; ausgewählte Verbindungen, Analoga und Verfahren. - Google Patents

Substituierte Dihydroisochinolinone und verwandte Verbindungen als Verstärker der letalen Effekte von Bestrahlung und bestimmten Chemotherapeutika; ausgewählte Verbindungen, Analoga und Verfahren.

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DE68920798T2
DE68920798T2 DE68920798T DE68920798T DE68920798T2 DE 68920798 T2 DE68920798 T2 DE 68920798T2 DE 68920798 T DE68920798 T DE 68920798T DE 68920798 T DE68920798 T DE 68920798T DE 68920798 T2 DE68920798 T2 DE 68920798T2
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DE
Germany
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isoquinolinone
dihydro
radical
lower alkyl
benzyl
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DE68920798T
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Mark James Suto
William Richard Turner
Leslie Morton Werbel
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Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
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Description

    Der Erfindung zugrundeliegende allgemeine Stand der Technik
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Verbindungen für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Sensibilisierung von Tumorzellen hinsichtlich der letalen Effekte von DNS-schädigenden Mitteln, wie z.B. ionisierender Strahlung und einigen chemotherapeutischen Substanzen, unter Verwendung von Isochinolinon-Analoga und Derivaten davon. Die vorliegende Erfindung betrifft auch bestimmte neuartige substituierte Dihydroisochinolinon- oder Thion- und substituierte Isochinolinamin- oder - diaminverbindungen, welche die letalen Effekte von Bestrahlung oder bestimmten chemotherapeutischen Mitteln verstärken.
  • Es wurde vielfach nachgewiesen, daß die Strahlenresistenz vieler fester Tumoren direkt proportional zu ihren hypoxischen Fraktionen ist. In der Anwesenheit von Sauerstoff erhöht sich die Zahl der Zellen, die durch ionisierende Strahlung abgetötet werden können. Wenn ausreichend oxidierte Zellen bestrahlt werden, kommt es zu irreparablen Schädigungen aufgrund der Reaktion zwischen strahlungsgeschädigter DNS und Sauerstoff. Unter hypoxischen Bedingungen, wie sie bei festen Tumoren vorliegen, kann der primäre Schaden, der durch ionisierende Strahlung entsteht, leichter rückgängig gemacht werden als bei oxischen Zellen und führt letztendlich zu einem wiedereinsetzenden Tumorwachstum.
  • Das Vorliegen von hypoxischen Zellen in Tumorgewebe wurde wiederholt in Tumoren bei Tieren gezeigt; es führt zu einer Strahlenresistenz, die eine Heilbehandlung mit einer einzigen Röntgenstrahldosis schwierig oder unmöglich macht (siehe G.E. Adams, et. al. Chemotherapy, Band 7, S. 187-206, Plenum Press, New York, 1975). Zu diesem Problem kommt noch hinzu, daß Röntgenbestrahlung immer noch eines der wichtigsten Verfahren bei der Behandlung von Krebspatienten ist. Ungefähr 50-60% aller Krebspatienten unterziehen sich der einen oder anderen Strahlentherapie. Das Vorliegen der strahlenresistenten Zellen führt jedoch dazu, daß etwa 30% dieser Patienten infolge einer unzureichenden Bekämpfung der zugrundeliegenden Krankheit versterben. Es besteht daher der Bedarf an einer Verbindung, die solide Tumoren den letalen Effekten von Strahlung zugänglicher macht.
  • Um das Problem der Widerstandsfähigkeit hypoxischer Tumorzellen gegenüber einer Röntgenbestrahlung zu überwinden, wurden Patienten in Kammern mit hyperbarischem Sauerstoff der Bestrahlung unterzogen. Man hat zwar mit diesem Verfahren schon viel Erfahrung, doch es ist beschwerlich und erfordert viel Zeit. Außerdem ist bei diesem Verfahren auch das Ausschalten von Blutgefäßen ein ernstes Problem.
  • Eine weitere Lösung, die man in diesem Zusammenhang ausprobiert hat, betrifft die Verwendung von Chemikalien, welche die Wirkung von Sauerstoff simulieren, da sie in der Lage sind, hypoxische Tumorzellen für eine Bestrahlung empfänglich zu machen. Im Jahr 1963 behaupteten Adams et al. (Biochem. Biophy. Res. Comm., 12:473 (1963)), daß die Fähigkeit von Verbindungen, hypoxische Bakterienzellen zu sensibilisieren, direkt mit ihrer Elektronenaffinität zusammenhängt. Diese These wurde inzwischen allgemein bestätigt und war hilfreich bei der Suche nach wirkungsvolleren Verbindungen.
  • 1973 entdeckten J.L. Foster und R.L. Wilson (Brit. J. Radiol., 46:234 (1973)) die gegen Strahlen sensibilisierende Wirkung des protozoenvernichtenden Medikaments Metronidazol (2-Methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-ethanol). Metronidazol ist sowohl in vitro als auch in vivo als Radiosensibilisator wirksam.
  • Ein weiteres protozoenvernichtendes Medikament, Misonidazol (α-(Methoxymethyl)-2-nitro-1H-imidazol-1-ethanol), erwies sich ebenfalls vor kurzem als wertvoller Radiosensibilisator für hypoxische Tumorzellen (J. Asquith, et.al., Rad. Res., 60:108 (1974).
  • Sowohl Metronidazol als auch Misonidazol sind als Radiosensibilisatoren für hypoxische Zellen in vivo wirksam. Werden sie Mäusen verabreicht, haben beide Verbindungen jedoch schwere, negative, das Zentralnervensystem betreffende Nebenwirkungen. Sie zeigen eine periphere neuropathische Wirkung und lösen krampfartige Zuckungen bei Mäusen aus. Durch diese ZNS-Toxizität wird daher die Anwendung der Substanzen am Menschen eingeschränkt. Die strahlensensibilisierende Wirkung dieser Verbindungen führte jedoch zu einem weiterreichenden Interesse an dieser Materie und beschleunigte die Suche nach weiteren Verbindungen mit ähnlicher Wirksamkeit, aber geringeren Nebenwirkungen.
  • Strahlentherapie wird heutzutage routinemäßig in Form einer Reihe kleiner Strahlungsdosen (fraktionierte Behandlung) eingesetzt, um die Schädigung von normalem Gewebe so gering wie möglich zu halten und eine Tumorreoxigenierung zu ermöglichen. Dieses Dosierungsschema macht den Tumor empfindlicher gegenüber aufeinanderfolgenden Strahlendosen. Doch auch zwischen diesen kleinen Dosierungen kann die durch die Bestrahlung hervorgerufene Schädigung weitgehend zurückgehen. Dies wird anhand von Zellüberlebenskurven einer nichtexponentiellen Zelltötung dargestellt, was manchmal als Schulter einer Röntgenstrahldosierungs-Wirkungskurve bezeichnet wird (d.h. Zellen, welche die erste Bestrahlungsdosis überlebt haben, reagieren auf die zweite Fraktion wie unbestrahlte Zellen, etc.). Indem mit jeder Fraktion ein kleiner therapeutischer Erfolg erzielt wird, führt der Einsatz des fraktionierten Dosierungsschemas zu einer Erfolgssteigerung im Laufe des Verfahrens. Inhibitoren des Wiederherstellungsprozesses, d.h. Mittel, welche die modifizieren, wie z.B. N-Methylformamid, sensibilisieren Tumore erwiesenermaßen gegenüber der letalen Wirkung von Bestrahlungen.
  • Es gibt Zellen, die, wenn sie einer Bestrahlung ausgesetzt werden, nicht sofort an deren letaler Wirkung zugrundegehen. Diese Verzögerung der schädigenden Wirkung oder Toxizität, die üblicherweise als potentiell letale Schädigung (PLD) bezeichnet wird, ist die Ursache für einen Teil der nach einer Bestrahlung auftretenden Schäden, wie sie bei der Röntgenstrahlbehandlung von Zellen vorkommen. PLD bedeutet eine Schädigung der DNS, die tödlich sein kann, wenn die Zelle versucht, sich zu teilen, die jedoch behoben werden kann, wenn eine Zellteilung verhindert wird. Von Verbindungen wie z.B. 3-Aminobenzamid (PLDR-Inhibitoren) ist bekannt, daß sie den Wiederherstellungsprozeß nach einer Bestrahlung hemmen und dadurch die Zellen der tödlichen Wirkung der Bestrahlung zugänglich machen.
  • Ben Hur, et al. (Rad. Res., 97:546 (1984) zeigte, daß in bestimmten Zellinien die Wiederherstellung nach einer Bestrahlung mit DNS-schädigenden Mitteln, z.B. ionisierender Strahlung, durch 3-Aminobenzamid gehemmt wird. Diese Hemmung führte zu einem vermehrten Abtöten dieser Zellen durch die schädigenden Mittel. Die untersuchten Verbindungen sind auch Inhibitoren von Poly-(ADP-Ribose)-Synthetase oder Adenosindiphosphatribosyltransferase (ADPRT), einem Enzym, das zunimmt, wenn Zellen Alkylierungsmitteln und ionisierender Strahlung ausgesetzt sind, und von dem man annimmt, daß es eine Rolle bei der Behebung von DNS-Schäden spielt. Daher sind Inhibitoren von Poly-(ADP-Ribose)- Synthetase in der Lage, die letale Wirkung von DNS- schädigenden Mitteln, z.B. ionisierender Strahlung, zu verstärken und können bei der Herstellung von erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten auf der Grundlage von bestimmten chemotherapeutischen Mitteln, wie z.B. Bleomycin (T. Kato, Y. Suzumura, M. Fukushima, Anticancer Research, 8:239 (1988)) und ähnlichem verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Gruppe von Verbindungen zur Verfügung, welche die letale Wirkung von ionisierender Strahlung verstärken und dabei Tumoren für eine Strahlentherapie sensibilisieren. Die Funktion dieser Verbindungen besteht darin, die bei der Behebung von strahlenbedingten DNS-Schäden ablaufenden Prozesse zu beeinflussen. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen auch Poly-(ADP-Ribose)-Synthetase inhibieren, können sie als Verstärker bestimmter chemotherapeutischer Mittel, wie sie z.B. von T. Kato et al. beschrieben sind, eingesetzt werden.
  • Die US-Patentschrift 4,282,232 (Agrawal) offenbart bestimmte N-oxide von 2-Nitro-1-ethyl-1H-imidazolen, die durch Stickstoffheterocyclen substituiert sind und als Radiosensibilisatoren verwendet werden können. Die US- Patentschrift 4,581,368 (und die Ausscheidung dieses US- Patents, US-PS 4,596,817) offenbaren bestimmte 2-Nitro-1H- Imidazolyl-1-[omega(1-aziridinyl)-alkanole], die als Radiosensibilisatoren von Nutzen sind.
  • Die japanische Patentanmeldung JO 1009980A (Derwent Abstract Nr. 89-057727/08) offenbart neuartige 8-Amino-2H-1,3- benzoxacin-2,4(3H)-dion-Derivate, die in der Radiotherapie von Krebs verwendet werden. Diese Verbindungen weisen ein anderes Ringsystem als die vorliegende Erfindung auf.
  • Die europäische Patentanmeldung 0 095 906 (Ahmed et al.) offenbart bestimmte Nitro-1H-imidazolyl-1-[omega (1- aziridinyl)alkanole], die als Radiosensibilisatoren bei der Röntgenstrahlentherapie von Krebs eingesetzt werden.
  • Sowohl bekannte als auch neuartige Benzamid- und Nicotinamidderivate sind in WO86/06628 offenbart; gemäß dieser Druckschrift werden sie bei der Sensibilisierung von Tumorzellen im Hinblick auf eine Strahlenbehandlung in ähnlicher Weise wie in der vorliegenden Erfindung verwendet. Daher wird WO86/06628 zum Zwecke der Bezugnahme zitiert.
  • CA 106(25):207129b offenbart ein radioindiziertes Isochinolinpropanolamin und seinen unveränderten Metaboliten, bei dem es sich um das Monohydrochloridsalz einer Verbindung der Formel
  • handelt, die als adrenerger Blocker verwendet wird.
  • Isochinolinone der Formel
  • sind von Yutilov et al. in Khim Geterotsikl Soedi, 1984, 1, S. 132 offenbart, wobei keine Verwendung genannt wird. Eine Synthese dieser Verbindung ist in Synthesis, 1977, S. 43 dargestellt.
  • Die bekannten Isochinoline der vorliegenden Erfindung, die sich jetzt als nützlich bei der Sensibilisierung von hypoxischen Tumorzellen erwiesen haben, sind folgendermaßen offenbart:
  • Beispiel I wird von Aldrich bezogen. Beispiel II wurde von K. Nakagawa, N. Murakami, H. Hideo und K. Tanimura, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Japan, in der DE-OS 24506, 7.5.1972, S. 30 ff. und in der japanischen Patentanmeldung Nr. 73 120,237, 24.10.1973, offenbart. Beispiel III ist von K. Nakagawa und T. Nishi, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Japan, in Japan Kokai JP 50/106981 [75/106981], 22.8.1975, S.3 ff. oder in der Anmeldung oder Pr. 74 15.113 5 FGb 1974 offenbart und ist auch eine Bezugsstelle für Beispiel II. Beispiel IV ist von K. Nakagawa et al., Ohtsuka Seiyaku. K.K. Japan (Patentblattveröffentlichung Nr. 82-52333, Int. Kl. Nr. C070217/24, A61K31/47), japanische Anmeldung Nr. 74-1511, eingereicht am 5.2.1974, Vorveröffentlichung Nr. 75-106976, offenbart. Beispiel VIII ist von E. Wenkert, D.B.R. Johnston und K.G. Dave in J. Org. Chem., 29:2534 (1964) gezeigt.
  • Isochinolinonderivate der Formel
  • wobei Q&sub1;, Q&sub2;, Q&sub3;, Q&sub4;, Q&sub5; Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, CN, CO&sub2;-, -CO&sub2;H, NO&sub2;, NH&sub2;, Halo, OH, Alkoxy und Acyl bedeuten, und Q6 ebenfalls das vorgenannten ist, mit Ausnahme der OH-Gruppe, sind in CA 106(24):205279b zur Verwendung in einem Abbildungsmaterial nach dem Trockenverfahren für die Herstellung photothermographischer Abbildungen offenbart. Das Material enthält ein lichtunempfindliches Oxidationsmittel aus Ag-Salz, ein Reduktionsmittel für das Ag-Salz, eine lichtempfindliche Ag-Verbindung oder deren Vorstufe sowie das Isochinolinonderivat.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Eine Form der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
  • und individueller Stereoisomere oder Gemische davon, sowie deren pharmakologisch verträglichen Basen- und Säureadditionssalze, wobei R den Rest OR&sub1;, Niederalkyl, NR&sub1;R&sub2;, Halogen, Trifluormethyl, OX&sub2;, CN oder COX&sub2; bedeutet, wobei X&sub2; Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl ist, und wobei R&sub1; Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, (CH&sub2;)n(CHOH)y(CH&sub2;)mA ist, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4, y die Zahl 0 oder 1, m eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, und A den Rest OR&sub2;, N(CH&sub3;)&sub2;, N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;,
  • bedeutet, und R&sub2; Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl ist; X&sub1; unabhängig voneiander den Rest OR&sub1; bedeutet, wobei R&sub1; wie oben beschrieben ist, S-Alkyl mit einem bis einschließlich vier Kohlenstoffatomen, oder NR&sub4;R&sub5; ist, wobei R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Niederalkanoyl, (CH&sub2;)n(CHOH)y(CH&sub2;)mQ sind, wobei n, y und m unabhängig voneinander wie oben definiert sind, und Q die Gruppe N(CH&sub3;)&sub2; oder N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2; ist; X&sub2; Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl ist, und Z (i) der Rest -CHR&sub2;CHR&sub3;- ist, wobei R&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist, (ii) der Rest R&sub6;C=CR&sub3; oder (iii) der Rest R&sub2;C=N- ist, wobei dann, wenn für Z die Ziffer (iii) zutrifft, das N von Z an das Ring-N gebunden ist; und R&sub2; wie oben beschrieben ist, und R&sub3; Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl ist, R&sub6; Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl, Chlor, Brom oder NR&sub7;R&sub8; ist, wobei R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Sensibilisierung von Tumorzellen für die Behandlung mit ionisierender Strahlung oder chemotherapeutischen Mitteln bei warmblütigen Tieren.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel I sind neuartig und stellen daher Teil der vorliegenden Erfindung dar. Desweiteren bezieht sich die vorliegende Erfindung auf neuartige pharmakologische Zusammensetzungen, die als Sensibilisatoren von Tumorzellen hinsichtlich der Behandlung mit ionisierender Strahlung oder chemotherapeutischen Mitteln verwendet werden, die eine Verbindung der Formel II in einer verstärkend wirkenden Menge aufweisen, wobei Formel II folgendermaßen ist:
  • oder deren pharmakologisch verträgliche Basen- und Säureadditionssalze, wobei R den Rest OR&sub1;, Niederalkyl, NR&sub1;R&sub2;, Halogen, Trifluormethyl, OX&sub2;, CN oder COX&sub2; bedeutet, wobei R&sub1; Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Niederalkanoyl, (CH&sub2;)n(CHOH)y(CH&sub2;)mA ist, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4, y die Zahl 0 oder 1, m eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, und A den Rest OR&sub2;, N(CH&sub3;)&sub2;, N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;,
  • bedeutet, und R&sub2; Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl ist; X&sub1; unabhängig davon den Rest OR&sub1; bedeutet, wobei R&sub1; wie oben beschrieben ist, S-Alkyl mit einem bis einschließlich vier Kohlenstoffatomen, oder NR&sub4;R&sub5; ist, wobei R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Niederalkanoyl, (CH&sub2;)n(CHOH)y(CH&sub2;)mQ sind, wobei n, y und m unabhängig voneinander wie oben definiert sind, und Q die Gruppe N(CH&sub3;)&sub2; oder N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2; ist; X&sub2; Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl ist, und Z&sub1; (i) der Rest R&sub9;C=CR&sub3; ist, wobei R&sub3; Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist, oder (ii) der Rest R&sub2;C=N- ist, wobei dann, wenn für Z&sub1; die Ziffer (ii) zutrifft, das N von Z&sub1; an das Ring-N gebunden ist; und R&sub2; wie oben beschrieben ist, R&sub9; Chlor, Brom oder NR&sub7;R&sub8; ist, wobei R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, und ein pharmakologisch verträglicher Träger.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich außerdem auf pharmakologische Zusammensetzungen zur Verwendung als Sensibilisatoren von Tumorzellen für die Behandlung mit ionisierender Strahlung oder chemotherapeutischen Mitteln, die eine Verbindung der Formel (III) in einer verstärkend wirkenden Menge aufweisen, wobei Formel (III) folgendermaßen ist:
  • oder deren pharmakologisch verträgliche Basen- und Säureadditionssalze, wobei W den Rest O-(CH&sub2;)qA bedeutet, wobei A den Rest OR&sub2; bedeutet, wobei R&sub2; unabhängig davon Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Benzyl, N(CH&sub3;)&sub2;, N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;
  • ist, q eine ganze Zahl von eins bis vier ist, X&sub1; unabhängig davon den Rest OR&sub1; bedeutet, wobei R&sub1; wie oben beschrieben ist, S-Alkyl mit einem bis einschließlich vier Kohlenstoffatomen, oder NR&sub4;R&sub5; ist, wobei R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Niederalkanoylrest, (CH&sub2;)n(CHOH)y(CH&sub2;)mQ sind, wobei n, y und m unabhängig voneinander wie oben definiert sind, und Q die Gruppe N(CH&sub3;)&sub2; oder N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2; ist; Z&sub2; der Rest -CHR&sub2;CHR&sub3;- ist, wobei R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Benzyl sind.
  • Die neuartigen Verbindungen der Formel I sind 5-Amino-3,4-dihydro-1(2 )-isochinolinon und dessen Monohydrochloridsalz;
  • 3,4-Dihydro-5-[(phenylmethyl)amino]-1(2 )-isochinolinon;
  • N-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-5-isochinolinyl)-acetamid;
  • 3,4-Dihydro-5-methyl-1(2 )-isochinolinon;
  • 5-Ethyl-3,4-dihydro-1(2 )-isochinolinon;
  • 5-Chlor-3,4-dihydro-1(2 )-isochinolinon;
  • 3,4-Dihydro-5-methoxy-1-(methylthio)-isochinolin;
  • 3,4-Dihydro-3,5-dimethyl-1(2 )-isochinolinon;
  • 3,4-Dihydro-5-methyl-1-(methylthio)-isochinolin;
  • 3,4-Dihydro-5-(dimethylamino)-1-isochinolin und dessen Hydrochloridsalz;
  • 5-Methoxy-4-methyl-1(2 )-phthalazinon;
  • 3,4-Dihydro-5-[3-(1-piperidinyl)propoxy]-1(2 )-isochinolinon;
  • 3,4-Dihydro-5-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]-1(2 )-isochinolinon;
  • 3,4-Dihydro-5-[4-(1-piperidinyl)butoxy]-1(2 )-isochinolinon;
  • 5-Ethoxy-3,4-dihydro-1(2 )-isochinolinon;
  • 3,4-Dihydro-5-propoxy-1(2 )-isochinolinon;
  • 5-Butoxy-3,4-dihydro-1(2 )-isochinolinon;
  • 3,4-Dihydro-5-(2-hydroxy-3-methoxypropoxy)-1(2 )- isochinolinon;
  • 3,4-Dihydro-5-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-1(2 )- isochinolinon;
  • 3,4-Dihydro-5-(2-hydroxy-3-phenylpropoxy)-1(2 )- isochinolinon; oder
  • 3,4-Dihydro-5-(phenylethoxy)-1(2 )-isochinolinon.
  • Die Verbindungen der Formel II, die neuartig sind und daher auch die vorliegende Erfindung darstellen, sind wie folgt:
  • 4-Brom-5-methyl-1(2 )-isochinolinon;
  • 4-Brom-5-hydroxy-2(2 )-isochinolinon.
  • Gemäß einer weiteren Erscheinungsform ist die vorliegende Erfindung daher auf die ausgewähltenn neuartigen Verbindungen der Formeln I, II und III gerichtet, sowie auf deren Herstellung für die Verwendung als Sensibilisatoren von Tumorzellen hinsichtlich der Behandlung mit ionisierender Strahlung oder Chemotherapie, und Verbindungen der Formel II und III in pharmakologischen Zusammensetzungen zu diesem Zweck.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • In den Verbindungen der Formel I bezeichnet der Ausdruck "Niedereralkyl" einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit einem bis zu sechs Kohlenstoffatomen, wie z.B., Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl und deren Isomere.
  • Die Formulierung "Alkyl mit einem bis einschließlich vier Kohlenstoffatomen" bezeichnet Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und deren Isomere.
  • Halogen umfaßt insbesondere Fluor, Chlor oder Brom.
  • Ein Niederalkanoyl ist eine - -(Niederalkyl)-Gruppe mit einem Niederalkyl wie oben beschrieben.
  • Aryl ist ein nichtsubstituiertes oder durch ein oder zwei Substituenten substituiertes Phenyl, wobei die Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Amino (einschließlich Morpholino, Acyloxy und Acylamido und deren Thio-Analoga, Niederalkylsulfonyl oder Niederalkylphosphonyl, Carboxy, Niedealkoxycarbonyl oder Carbamyl oder Niederalkylcarbamyl ausgewählt sind.
  • Aralkyl ist ein Aryl, das durch ein Alkylen mit einem bis einschließlich vier Kohlenstoffatomen gebunden ist.
  • Geeignete Verbindungen der Formel I sind als freie Basen, in der Form von Basensalzen, wo dies möglich ist, und in der Form von Säureadditionssalzen von Nutzen. Die drei Formen fallen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. In der Praxis ist die Verwendung der Salzform gleichbedeutend mit der Verwendung der Basenform. Bei pharmakologisch verträglichen Salzen im Rahmen der vorliegenden Erfindung handelt es sich um jene Salze, die von Mineralsäuren abgeleitet sind, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, sowie organischen Säuren wie z.B. Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, die das Hydrochlorid, Sulfamat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und dergleichen ergeben, oder jene, die von Basen, z.B. geeigneten organischen und anorganischen Basen, abgeleitet sind. Beispiele anorganischer Basen, die zur Bildung von Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, umfassen die Hydroxide, Carbonate und Bicarbonate von Ammoniak, Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium, Zink und dergleichen.
  • Salze können auch mit geeigneten organischen Basen gebildet werden. Für die Bildung von pharmakologisch verträglichen Basenadditionssalzen mit Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung geeignete Basen sind beispielsweise organische Basen, die nicht-toxisch und stark genug sind, solche Salze zu bilden. Diese organischen Basen bilden eine Klasse, deren Grenzen dem Fachmann wohlbekannt sind. Zur Erläuterung sei angeführt, daß die Klasse Mono-, Di-, und Trialkylamine, wie z.B. Methylamin, Dimethylamin und Triethylamin, Mono-, Di- oder Trihydroxyalkylamine, wie z.B. Mono-, Di- und Triethanolamin, Aminosäuren, wie z.B. Arginin und Lysin, Guanidin, N-Methylglucosamin, N-Methylglucamin, L-Glutamin, N-Methylpiperazin, Morpholin, Ethylendiamin N- Benzylphenethylamin, Trihydroxymethylaminomethan und dergleichen enthält. (Siehe z.B. "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66(1):1-19 (1977).)
  • Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden hergestellt, indem man entweder die freie Base der Verbindung I in einer wäßrigen Lösung oder wäßrigen Alkohollösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, welche die passende Säure oder Base enthalten, auflöst und das Salz durch Verdampfen der Lösung isoliert, oder indem man die freie Base der Verbindung I mit einer Säure zur Reaktion bringt und die Verbindung I, die eine Säuregruppe aufweist, mit einer Base so zur Reaktion bringt, daß die Reaktionen in einem organischen Lösungsmittel ablaufen, so daß das Salz direkt abgetrennt wird oder kann durch Konzentrierung der Lösung erhalten werden kann.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten. Daher umfaßt die vorliegende Erfindung, wo immer es möglich ist, die individuellen Stereoisomere und deren Gemische. Die individuellen Isomere können durch bekannte Verfahren hergestellt oder isoliert werden.
  • Die bei der Sensibilisierung von Tumorzellen - wie hierin beschrieben - bevorzugten Verbindungen sind jene der oben definierten Formel I.
  • Gleichermaßen bevorzugte, bei der Sensibilisierung von Tumorzellen nützliche Verbindungen, wie bereits zuvor beschrieben, sind jene der zuvor definierten Formel II. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf vorteilhafte Verbindungen, wie sie in den in der folgenden Beschreibung angeführten Beispielen vorkommen.
  • Zu den bevorzugteren Verbindungen, die in den Verfahren und pharmakologischen Zusammensetzungen eingesetzt werden, gehören jene, bei denen X&sub1; die OH-Gruppe ist.
  • Ganz besonders bevorzugt bei der Radiosensibilisierung von hypoxischen Tumorzellen ist folgende Verbindung:
  • 3,4-Dihydro-5-Methyl-1(2 )-isochinolinon.
  • Von den in Formel II definierten Verbindungen werden insbesondere die folgenden in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bevorzugt:
  • 4-Brom-5-methyl-1(2 )-isochinolinon, und
  • 4-Brom-5-hydroxy-2(2 )-isochinolinon.
  • Einige der Verbindungen der Formel I sind bekannt und erhältlich. Die oben genannten neuartigen Verbindungen können mittels bekannter Verfahren aus bekannten und im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien oder mittels aus der Fachliteratur bekannten Methoden hergestellt werden.
  • Es versteht sich von selbst, daß tautomere Formen der Verbindungen nach Formel I, wenn möglich, von der Erfindung eingeschlossen sind. Beispielsweise sind folgende Verbindungen zu nennen:
  • Die Formulierung und Applikation der Verbindungen nach Formel I zur Sensibilisierung von Tumorzellen bei Warmblütern wird typischerweise bei der Radiotherapie von Menschen eingesetzt; die Verbindungen der Formel I können jedoch auch zur Sensibilisierung von warmblütigen Tierarten verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung soll zwar nicht auf hypoxische Tumoren beschränkt sein, schließt aber die Anwendbarkeit auf solche Tumoren ein. Es wird davon ausgegangen, daß Hypoxie bei allen Arten von festen malignen Neoplasmen vorkommt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher zur Radiosensibilisierung von neoplastischen Epithelzellen, Endothelzellen, Bindegewebszellen, Knochenzellen, Muskelzellen, Nervenzellen und Gehirnzellen eingesetzt werden. Beispiele für radiosensibilisierbare Karzinome und Sarkome sind Epithelzellen-, Alveolarzellen-, Basalzellen-, Basalschuppenzellen-, Zervix-, Nieren-, Leber-, Hurthle-, Lucke-, Gallert- und Walkerkarzinome sowie Abernathy-, Alveolar-, Weichteilsarkom, Psammom, Botryoid-, Rundzellen-, Endometrium-, Stroma-, Ewing-, fascikuläres , Riesenzellen-, Lymphosarkom, Jensen-Sarkom, juxtacorticales Sarkom, Knochensarkom, Kaposi-Sarkom, Knochenmarksarkom und synoviales Sarkom. Spezifische Beispiele von Tumoren, die mit anderen Radiosensibilisatoren sensibilisiert wurden, sind in Cancer: A Comprehensive Treatise von G.E. Adams, (F. Becker, Hrsg.), Bd. 6, S. 181-223, Plenum, New York, 1977, aufgeführt.
  • Die Verbindungen nach Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung können den Patienten oral oder parenteral (intravenös, subcutan, intramuskulär, intraspinal, intraperitoneal, etc.) verabreicht werden. Die bevorzugte Form der Anwendung beim Menschen wird jedoch die intravenöse Verabreichung sein. Wenn die Verbindung parenteral verabreicht wird, wird sie normalerweise als Einheitsdosierung in injizierbarer Form (Lösung, Suspension, Emulsion) mit einem pharmakologisch verträglichen Träger formuliert. Solche Träger sind üblicherweise nicht toxisch und keine Therapeutika. Beispiele für solche Träger sind Wasser, wäßrige Trägersubstanzen wie z.B. Kochsalzlösung, Ringer-Lösung, Dextroselösung, Hanks-Lösung, und nichtwäßrige Trägersubstanzen wie z.B. vegetabile Öle (z.B. Maiskeim-, Baumwollsaat-, Erdnuß- und Sesamöl), Ethyloleat und Isopropylmyristat. Ein bevorzugter Träger ist sterile Kochsalzlösung. Die Verbindungen sind ausreichend wasserlöslich, so daß sie als Lösung für alle vorhersehbaren Bedarfsfälle hergestellt werden können. Der Träger kann geringfügige Mengen von Zusätzen enthalten, beispielsweise Substanzen, welche die Löslichkeit, Isotonizität und chemische Stabilität verbessern, z.B. Antioxidationsmittel, Puffer und Konservierungsstoffe. Sollen die Verbindungen oral (oder rektal) verabreicht werden, werden sie als Einheitsdosierung formuliert, z.B. in Form einer Tablette, Kapsel, eines Zäpfchens oder Kachets. Formulierungen dieser Art umfassen üblicherweise einen festen, halbfesten oder flüssigen Träger oder Verdünnungsstoff. Beispiele für solche Verdünnungsmittel und Träger sind Lactose, Dextrose, Sucrose, Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Mineralöl, Kakaobutter, Oleum Cacao, Alginate, Tragant, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, Methylhydroxybenzoat, Propylhydroxybenzoat, Talkum und Magnesiumstearat.
  • Die Menge der dem Patienten verabreichten Verbindung reicht aus, um das maligne, zu behandelnde Neoplasma zu radiosensibilisieren, liegt aber unter dem Bereich, der eine toxische Wirkung auslösen könnte. Die Menge hängt von der Art des Tumors, dem zu behandelnden Patienten, der vorgesehenen Indikationsdosis und dem Gewicht oder der Körperoberfläche des Patienten ab und kann von einem auf diesem Gebiet erfahrenen Arzt bestimmt werden. Patienten können nach mehreren verschiedenen Fraktionierungsschemen bestrahlt werden, d.h. die Gesamtstrahlendosis wird in Teildosierungen über einen Zeitraum von mehreren Tagen bis mehreren Wochen aufgeteilt. Die Teildosierungen variieren in den meisten Fällen von täglichen Dosen (d.h. fünfmal pro Woche) über einen Zeitraum von bis zu 6 Wochen bis zu wöchentlichen Dosen, die einmal pro Woche über einen Zeitraum von 4 bis 6 Wochen verabreicht werden. Vor jeder Bestrahlung gibt man eine einzelne Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung nach Formel I; diese Dosis wird im Bereich von 0,01 bis 20 mmol/kg, üblicherweise von 0,1 bis 2 mmol/kg liegen.
  • Da die Radiosensibilität in direktem Zusammenhang mit der Konzentration der verabreichten Verbindung in dem Tumor steht, werden die Verbindungen idealerweise zeitlich so verabreicht, daß die höchste Konzentration in den hypoxischen Zellen zu einem vorhersehbaren Zeitpunkt in bezug auf die Bestrahlungszeit des Tumors erreicht wird. Dieser Zeitpunkt hängt von der Art und Weise ab, in der die Verbindung verabreicht wird, von der speziellen Dosierungsform, der Art des Tumors und der Art des Patienten. Intravenöse Verabreichung erfolgt üblicherweise etwa eine halbe bis eine Stunde vor der Bestrahlung, um eine maximale Radiosensibilisierung zu gewährleisten. Die orale Verabreichung erfordert eine etwas längere Zeitspanne, da die Verbindung zuerst die Magendarmsperre passieren muß.
    • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Verfahren zu deren Synthese und Anwendung. Sie stellen keinerlei Einschränkung der Erfindung dar.
    • BEISPIEL I 1,5-Dihydroxyisochinolin
  • Im Handel erhältlich; aus Ethanol wieder auskristallisiert; Schmelzpunkt 279-281º.
    • BEISPIEL II 3,4-Dihydro-5-hydroxy-1(2 )-isochinolinon
  • Ein Gemisch aus 10,0 g (62,0 mmol) 1,5-Dihydroxyisochinolin in 500 ml HOAc und 2 g 20% Pd-C wurde bei Raumtemperatur hydriert, bis die erforderliche Menge an Wasserstoff absorbiert war. Die Lösung wurde gefiltert und konzentriert. Der so entstandene Feststoff wurde aus Wasser (200 ml) wieder auskristallisiert; man erhielt 8,74 g (86%) des gewünschten Produkts; Schmelzpunkt: 195-198º.
    • BEISPIEL III 3,4-Dihydro-5-(2-oxiranylmethoxy)-1(2 )-isochinolinon
  • Einer Lösung aus Natriummethoxid (hergestellt aus 2,4 g (106 mmol) Natrium) in 360 ml Methanol wurden 14,5 g (106 mmol) 3,4-Dihydro-5-hydroxy-1(2 )-isochinolinon zugesetzt. Anschließend wurden 22,2 g Epichlorhydrin in 250 ml Methanol tröpfchenweise bei 55º zugegeben. Nach 18 Stunden wurden weitere 5 g Epichlorhydrin zugesetzt und das Gemisch zwei weitere Stunden umgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Bildung von 7,9 g (34%) des gewünschten Produkts chromatographiert (SiO&sub2;, Chloroform/Methanol 8:1). Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisierung aus Chloroform erhalten; Schmelzpunkt: 165-166º.
    • BEISPIEL IV 3,4-Dihydro-5-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-1(2 )- isochinolinon
  • Ein Gemisch aus 3,0 g (13,7 mmol) 3,4-Dihydro-5-(2- oxiranylmethoxy)-1(2H)-isochinolinon, 1,4 g Piperidin (13,7 mmol) und 30 ml Ethanol wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand aus Ethanol/Aceton (2/3) wieder auskristallisiert; man erhielt 2,78 g (67%) des gewünschten Produkts; Schmelzpunkt 162- 164º.
    • BEISPIEL V 3,4-Dihydro-5-methoxy-1(2 )-isochinolinon
  • Einer unter Rückfluß erhitzten Lösung aus 5,5 g (33,7 mmol) 3,4-Dihydro-5-hydroxy-1(2 )-isochinolinon in 35 ml 2N NaOH und 70 ml Methanol wurden 4 ml Dimethylsulfat zugesetzt. In Intervallen von 2 Stunden wurden zusätzliche Mengen an NaOH und Dimethylsulfat hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert, mit 300 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter Schwefelsäure azidifiziert (pH 2-3). Der so gebildete Feststoff wurde gesammelt und getrocknet; man erhielt 5,3 g (89%) des gewünschten Materials, das ausreichend rein für den nächsten Schritt war. Durch Umkristallisierung aus Aceton erhielt man eine Analysenprobe; Schmelzpunkt 147-149º.
    • BEISPIEL VI 5-(Acetyloxy)-3,4-dihydro-1(2 )-isochinolinon
  • Ein Gemisch aus 2,0 g (12,3 mmol) 3,4-Dihydro-5-hydroxy- 1(2 )-isochinolinon, 2,0 g (52 mmol) K&sub2;CO&sub3; und 0,75 g Essigsäureanhydrid in 20 ml DMF wurde 2,5 Tage lang bei Raumtemperatur umgerührt. Das Gemisch wurde dann auf 70-80º erwärmt und weitere 1,5 g Essigsäureanhydrid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 4 Stunden umgerührt. Anschließend wurde es in 250 ml Wasser gegossen; der resultierende Feststoff wurde aufgefangen, mit Wasser ausgewaschen und an der Luft getrocknet. Er wurde aus EtOH umkristallisiert und danach chromatographiert (SiO&sub2;, 9:1 Methylenchlorid/MeOH); das Ergebnis waren 0,72 g (29%) des gewünschten Produkts; Schmelzpunkt 189-193º.
    • BEISPIEL VII 3,4-Dihydro-5-(phenylmethoxy)-1(2 )-isochinolinon
  • Einem Gemisch aus 2,4 g (14,7 mmol) 3,4-Dihydro-5-hydroxy- 1(2 )-isochinolinon und 2,5 g Cäsiumcarbonat in 30 ml Ethanol wurden 2,5 g (15,0 mmol) Benzylbromid zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührt. Anschließend wurden weitere 2,5 g Cäsiumcarbonat und 2,5 g Benzylbromid zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rückflußbedingungen vier Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Äther aufgeteilt, die Ätherschicht gefiltert (um den Feststoff zu entfernen), getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. Der Rückstand wurde in Hexan aufgelöst, gefiltert und konzentriert. Anschließend wurde der Rückstand aus Ethanol auskristallisiert. Man erhielt 3,01 g (81%) des gewünschten Produkts; Schmelzpunkt 171-173º.
    • BEISPIEL VIII 5-Amino-1(2 )-isochinolinon
  • Ein Gemisch aus 4,0 g (21 mmol) 5-Nitroisochinolinon in 100 ml HOAc und 0,5 g 5% Pd-C wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang hydriert (drei Atmosphären). Das Gemisch wurde gefiltert und unter Bildung eines Feststoffs konzentriert. Der Feststoff wurde in Ethanol (50 ml) aufgelöst, und 10 ml gesättigtes ethanolisches HCl wurden zugesetzt. Die Lösung wurde gekühlt, der resultierende Feststoff aufgefangen. Er wurde in Wasser aufgelöst und die Lösung mit 100 ml konzentriertem NH&sub4;OH neutralisiert. Der Niederschlag wurde aufgefangen, in 150 ml heißem Methanol aufgelöst, mit Holzkohle behandelt, gefiltert und mit Wasser verdünnt. Nach dem Abkühlen erhielt man 1,10 g (32%) des gewünschten Produkts; Schmelzpunkt 258-259º.
    • BEISPIEL IX 5-Amino-3,4-dihydro-1(2 )-isochinolinon, Monohydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 19,0 g (119 mmol) 5-Nitroisochinolinon in 1,7 Liter Ethanol und 1,0 g 5% Pd-C wurde bei Raumtemperatur 2,1 Stunden lang hydriert (drei Atmosphären). Anschließend wurden 4,0 g 20% Pd-C zugesetzt, und die Hydrierung wurde fortgesetzt. Nach 19,8 Stunden wurden weitere 2,0 g 20% Pd-C zugesetzt. Nach 40 Stunden wurde das Reaktionsgemisch gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol/Hexan umkristallisiert; man erhielt 13,4 g (70%) des für eine weitere Reaktion geeigneten Produkts. Man erhielt eine Analysenprobe, indem eine Probe in Ethanol aufgelöst, anschließend mit einer gesättigten Lösung aus Ethanol/HCl versetzt und gekühlt wurde. Das Ergebnis war Hydrochloridsalz mit einem Schmelzpunkt von 284-302º.
    • BEISPIEL X 3,4-Dihydro-5-[(phenylmethyl)amino]-1(2 )-isochinolinon
  • Einer Lösung aus 2,0 g (12,3 mmol) 5-Amino-3,4-dihydro-1(2H)- isochinolinon, Monohydrochlorid in 10 ml THF wurden 2,6 g (14,76 mmol) Benzylbromid und 2 ml Triethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und anschließend in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser ausgewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (SiO&sub2;, Äther zu 10:1 Äther/Methanol). Nach Kristallisierung aus Ethanol erhielt man 0,6 g des dibenzylierten Produkts und 0,95 g (31%) des gewünschten monobenzylierten Produkts; Schmelzpunkt: 142-144º.
    • BEISPIEL XI N-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-5-isochinolinyl)-acetamid
  • Zu 1,0 g (6,17 mmol) 5-Amino-3,4-dihydro-1(2H)-isochinolinon wurden 3 ml Essigsäureanhydrid hinzugegeben; die Lösung wurde eine Stunde lang im Dampfbad erwärmt. Anschließend wurde es in Eiswasser gegossen und dann im Dampfbad erwärmt, bis sich das ganze Material aufgelöst hatte. Man ließ die Lösung abkühlen, danach wurde der Feststoff gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 0,7 g (56%) des gewünschten Produkts; Schmelzpunkt 244-246º.
    • BEISPIEL XII 3,4-Dihydro-5-methyl-1(2 )-isochinolinon Trans-2-methyl-Zimtsäure
  • Siehe J. Heterocyclic Chem. von H. Zimmer, D.C. Armbruster und L.J. Trauth, 3:232 (1966).
  • Ein Gemisch aus 35,1 g (0,29 mol) o-Tolualdehyd, 47,6 g (0,46 mol) Essigsäureanhydrid und 18 g (0,174 mol) geschmolzenem und pulverisiertem Kaliumacetat wurde 15 Minuten lang bei 155-160º und anschließend 12 Stunden lang bei 165-170º erhitzt. Das Gemisch wurde mit 1 Liter Eiswasser verdünnt und mit Dampf destilliert, um überschüssiges Aldehyd zu entfernen. Beim Abkühlen bildete sich ein gelber Feststoff. Dieser wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, in Chloroform aufgelöst, mit Holzkohle behandelt und gefiltert. Das Filtrat wurde konzentriert, der Rückstand wurde aus Ethanol/Äther umkristallisiert; man erhielt 16,5 g (35%) trans-2-Methyl- Zimtsäure; Schmelzpunkt: 173-175º.
    • Methylbenzolpropansäure
  • Siehe J. Amer. Chem. Soc. von W.E. Backmann und E.K. Raunio, 72:2530 (1950).
  • Ein Gemisch aus 14,5 g (8,95 mmol) trans-2-Methylzimtsäure in 200 ml THF und 1,0 g 5% Pd-C wurde bei Raumtemperatur hydriert (drei Atmosphären). Das Gemisch wurde gefiltert, und das blaßgelbe Filtrat wurde unter Bildung von 14,5 g eines lohfarbenen, für den nächsten Schritt geeigneten Feststoffs verdampft. Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisierung aus n-Hexan erhalten; Schmelzpunkt 101-103º.
    • 2,3-Dihydro-4-methyl-1 -inden-1-on
  • Siehe J. Chem. Soc. von K.T. Potts und R. Robinson, 2466 (1955).
  • Eine Lösung aus 12,0 g (73,2 mmol) 2-Methylbenzolpropansäure in 125 ml Methylenchlorid wurde portionsweise zu 500 g Polyphosphorsäure hinzugegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang im Dampfbad erwärmt, die resultierende orangefarbene Lösung wurde mit 1,5 Liter Eis verdünnt. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Das Ergebnis waren 7,2 g Rohmaterial. Die Umkristallisierung aus Ethanol/Wasser ergab 5,8 g des gewünschten Produkts; Schmelzpunkt 94-97º. Die Extraktion des ursprünglichen verdünnten Reaktionsgemisches mit Methylenchlorid ergab eine zusätzliche Portion. Die erhaltene Gesamtmenge betrug 7,7 g (72%).
    • 3,4-Dihydro-5-methyl-1(2 )-isochinolinon
  • Ein Gemisch aus 4,7 g (32,2 mmol) 2,3-Dihydro-4-methyl-1 - inden-1-on und 53 g Trichloressigsäure wurde auf 65º erwärmt. Der resultierenden Lösung wurden 4,2 g (64,4 mmol) Natriumazid zugesetzt; das Gemisch wurde 18 Stunden auf 65º gehalten. Anschließend wurden weitere 1,0 g Natriumazid hinzugefügt und der Erwärmungsvorgang weitere 4 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde mit 200 ml Eiswasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (SiO&sub2;, Äther zu Äther/Methanol 95/5). Das so erhaltene Produkt wurde aus Toluol umkristallisiert und ergab 2,45 g (47%) des gewünschten Produkts; Schmelzpunkt 141-143º.
    • BEISPIEL XIII 5-[(Dimethylamino)methoxyl-3,4-dihydro-1(2 )-isochinolinon
  • Zu 7,5 g 37% Formaldehyd (85 mmol) wurden 10 ml kalter Essigsäure hinzugegeben, gefolgt von 7,5 g (85 mmol) 40% wäßrigem Dimethylamin. Dieser Lösung wurden 3,0 g (17,0 mmol) 3,4-Dihydro-5-hydroxy-1(2 )-isochinolinon zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gehalten und anschließend 18 Stunden lang auf 40º erwärmt. Das gekühlte Gemisch wurde in 500 ml gesättigtes Natriumhydrogencarbonat gegossen, der resultierende Feststoff wurde gesammelt und aus Ethanol wieder auskristallisiert; man erhielt 0,95 g (25%) des gewünschten Produkts; Schmelzpunkt 151-154º.
    • BEISPIEL XIV 5-Methoxy-1(2 )-isochinolinon
  • Zu 3,0 g (18,6 mmol) 1,5-Dihydroxyisochinolin in 80 ml Methanol und 20 ml Wasser wurden 0,78 g 50% Natriumhydroxid (39 mmol) und 2 ml Dimethylsulfat hinzugefügt. Das Gemisch wurde zwei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Weitere 4,0 ml Dimethylsulfat und 10 ml 50% Natriumhydroxid wurden hinzugefügt, die Rückflußerhitzung wurde eine weitere Stunde lang fortgesetzt. Das Gemisch wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde aufgefangen und mit Wasser gewaschen. Die Umkristallisierung aus Ethanol ergab 2,1 g (64%) des gewünschten Produkts; Schmelzpunkt 215- 217º.
    • BEISPIEL XV 5-Ethyl-3,4-dihydro-1(2 )-isochinolinon 2-Ethylphenylmethylpropandisäure Diethylester
  • Ein Gemisch aus 19,7 g (131 mmol) 2-Ethylbenzoesäure und 100 ml Thionylchlorid wurde fünf Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, 50 ml Toluol wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde erneut konzentriert, um die letzten Spuren des Thionylchlorids zu entfernen (dieser Schritt wurde dreimal durchgeführt). Die resultierende dunkle Flüssigkeit wurde in 50 ml DMF aufgelöst und 20 Minuten lang tröpfchenweise bei 0º einer Lösung aus Natriumdiethylmalonat in 250 ml DMF zugesetzt [hergestellt durch Zugabe von 23,0 g (143 mmol) Diethylmalonat in 100 ml DMF zu einer Suspension aus 5,8 g (145 mmol) NaH (60% Öldispersion), die mit n-Hexan gewaschen und in 150 ml DMF suspendiert worden war]. Man ließ sich das Gemisch 2 Stunden lang auf Raumtemperatur erwärmen, goß es dann in 500 ml Eiswasser und extrahierte es mit Äther. Die Ätherextrakte wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (SiO&sub2;, n-Hexan zu 9:1 n-Hexan/Äther) und ergab 16,5 g (45%) eines farblosen Öls, das für die Verwendung im nächsten Schritt geeignet war.
  • Ein Gemisch aus 13,4 g (45,9 mmol) des Ketons in 100 ml Ethanol und 2,0 g 20% Pd-C wurde bei Raumtemperatur hydriert, bis zwei Wasserstoffäquivalente aufgenommen waren. Das Gemisch wurde gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (SiO&sub2;, Hexan zu 9:1 Hexan/Äther) und ergab 3,5 g (27%) 2-Ethylphenylmethylpropandisäure, Diethylester in Form eines farblosen Öls.
    • 2-Ethylbenzolpropansäure
  • Ein Gemisch aus 2,2 g (7,9 mmol) 2-Ethylphenylmethylpropandisäure, Diethylester und 100 ml 6N HCl wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und gefiltert; man erhielt 1,1 g Feststoff. Die Umkristallisierung aus Toluol/n-Hexan ergab 2-Ethylbenzolpropansäure; Schmelzpunkt 87-91º.
    • 2,3-Dihydro-4-ethyl-1 -inden-1-on
  • Ein Gemisch aus 1,5 g (8,4 mmol) 2-Ethylbenzolpropansäure und 20 ml Polyphosphorsäure wurde 3 Stunden lang bei 85-90º erwärmt. Die orangefarbene Lösung wurde 300 ml Eiswasser zugesetzt und eine Stunde lang umgerührt. Der Feststoff wurde gesammelt und ergab 1,1 g eines für den nächsten Schritt geeigneten Materials. Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisierung aus Toluol/n-Hexan erhalten; Schmelzpunkt 64-66º.
    • 5-Ethyl-3,4-dihydro-1(2 )-isochinolinon
  • Ein Gemisch aus 0,9 g (5,63 mmol) 2,3-Dihydro-4-ethyl-1 - inden-1-on und 20 g Trichloressigsäure wurde 30 Minuten lang auf 60-65º erwärmt. Dazu wurden 2,5 g (38,3 mmol) Natriumazid hinzugegeben; das Gemisch wurde 18 Stunden lang unter Stickstoff auf 60-65 º erwärmt. Es wurde in 200 ml Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Gradienten aus reinem Methylenchlorid zu 19:1 Methylenchlorid-Methanol chromatographiert (SiO&sub2;) und ergab einen Feststoff, der unter Verwendung von 98:1 Methylenchlorid-Methanol wieder chromatographiert wurde. Die Umkristallisierung aus Toluol/Hexan ergab 0,21 g (21%) des gewünschten Produkts; Schmelzpunkt 123-126º.
    • BEISPIEL XVI 5-Chloro-3,4-dihydro-1(2 )-isochinolinon 3-(2-Chlorphenyl)-propansäure
  • Eine Lösung aus 25,0 g 3'-Chlorzimtsäure (137 mmol) wurde in 200 ml THF mit 2 g Ra/Ni bei drei Atmosphären 16 Stunden lang hydriert. Anschließend wurden weitere 1,5 g Ra/Ni zugesetzt und die Reaktion zwei weitere Stunden lang fortgesetzt. Die Lösung wurde gefiltert und konzentriert; man erhielt 23,2 g (92%) eines für den nächsten Schritt geeigneten Materials. Eine Probe von 3,0 g wurde aus Toluol umkristallisiert. Man erhielt 1,6 g Analysematerial (53% Gewinn); Schmelzpunkt 97- 99º.
  • Ein Gemisch aus 200 ml Polyphosphorsäure und 23,6 g (128 mmol) 3-(2-Chlorphenyl)-propansäure wurde 6 Stunden lang im Dampfbad erhitzt. Anschließend ließ man das Gemisch abkühlen, verdünnte es mit 500 ml Wasser und fing den resultierenden Feststoff auf. Der Feststoff wurde zwischen Äther und gesättigtem Natriumbicarbonat aufgeteilt, die Ätherschicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und zu einem Feststoff konzentriert. Der Feststoff wurde aus Äther/Hexan kristallisiert und ergab 7,8 g (37%) 4-Chlor-2,3-dihydro-1 - inden-1-on; Schmelzpunkt 89-92º.
    • 5-Chlor-3,4-dihydro-1(2 )-isochinolinon
  • Zu 100 g Trichloressigsäure, die auf 65º vorerhitzt war, wurden 7,5 g (45,0 mmol) 4-Chlor-2,3-dihydro-1 -inden-1-on zugegeben. Das Gemisch wurde 0,5 Stunden lang umgerührt; anschließend wurden 4,0 g (62 mmol) Natriumazid zugesetzt. Die Erwärmung wurde 18 Stunden lang fortgesetzt, danach wurden 500 ml Eiswasser hinzugegeben, und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser und gesättigtem K&sub2;CO&sub3; gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert; man erhielt 5,8 g eines Feststoffs, der eine Mischung aus dem gewünschten Produkt und dem Chinolinanalog war. Der Feststoff wurde chromatographiert (SiO&sub2;, Äther), und die Fraktionen mit dem langsameren Rf-Material wurden konzentriert. Der Rückstand wurde wieder aus Ethanol auskristallisiert, und man erhielt 2,00 g (25%) des gewünschten Produkts; Schmelzpunkt: 143-148º.
    • BEISPIEL XVII 3,4-Dihydro-5-methoxy-1-(methylthio)-isochinolin 3,4-Dihydro-5-methoxy-1(2 )-isochinolinthion
  • Ein Gemisch aus 1,0 g (5,6 mmol) 3,4-Dihydro-5-methoxy-1(2 )- isochinolinon und 1,3 g (5,9 mmol) Phosphorpentasulfid in 50 ml Xylol wurde eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Die überstehende Flüssigkeit wurde von dem gelben Rückstand abgegossen, und der Rückstand wurde mit Xylol gewaschen. Die Xylole wurden konzentriert und ergaben einen gelben halbfesten Stoff, der aus Ethanol kristallisiert wurde und 0,62 g (57%) ergab. Dieses Material wurde wieder aus Methylenchlorid/n-Hexan auskristallisiert und ergab 0,60 g des Analysematerials (56%); Schmelzpunkt 168-170º.
  • Zu 0,42 g 60%-iger Natriumhydridöldispersion in 20 ml THF wurden 2,01 g (10,4 mmol) 3,4-Dihydro-5-methoxy-1(2 )- isochinolinthion bei 0º zugegeben. Anschließend wurde eine Lösung aus 1,5 g (10,4 mmol) Methyliodid in 20 ml THF zugesetzt, und man ließ sich das Gemisch über drei Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Äther aufgeteilt. Die Ätherschicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), durch ein Kieselgelbett gefiltert und zu einem Öl konzentriert (1,34 g, 62%). Das Öl wurde in 5 ml Ethanol aufgelöst, und Wasser wurde bis zur Trübung zugesetzt. Nach langsamer Verdampfung der Lösung erhielt man 0,82 g (38%) des gewünschten Produkts; Schmelzpunkt: 44-46º.
    • BEISPIEL XVIII 3,4-Dihydro-3,5-dimethyl-1(2 )-isochinolinon
  • 2,4-Dimethylindanon wurde auf eine Weise hergestellt, wie sie ähnlich bei der Herstellung von 4-Methylindanon angewendet wurde, wobei Diethylmalonat durch Methyldiethylmalonat ersetzt wurde. Das gewünschte Indanon wurde in einer Menge von 37% erzeugt; Schmelzpunkt 89-92º.
  • Zu 100 g Trichloressigsäure, die auf 65º vorerhitzt worden war, wurden 9,3 g (62,8 mmol) 2,4-Dimethylindanon hinzugegeben. Nachdem das Gemisch eine halbe Stunde lang umgerührt worden war, wurden 6,1 g (94,2 mmol) Natriumazid zugesetzt, und der Erwärmungsvorgang wurde weitere 18 Stunden lang fortgesetzt. Bei Anwendung von Dünnschichtchromatographie schien weiteres Erwärmen eher zum Abbau als zur Bildung des gewünschten Produkts zu führen. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Bildung eines dunklen Öls konzentriert. Das Öl wurde chromatographiert (SiO&sub2;, 7:1 Äther/n-Hexan). Fraktionen des schnelleren Rf-Hauptprodukts wurden konzentriert und ergaben einen Feststoff, der aus Nitromethan umkristallisiert wurde und 0,54 g (5%) des unerwünschten Chinolin ergab. Fraktionen des geringeren, langsameren Rf-Produkts wurden verdampft und ergaben einen Feststoff, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde und 0,32 g (3%) des gewünschten Produkts ergab; Schmelzpunkt: 154-156º.
    • BEISPIEL XIX 3,4-Dihydro-5-methyl-1-(methylthio)-isochinolin 3,4-Dihydro-5-methyl-1(2 )-isochinolinthion
  • Einer Lösung aus 2,9 g (18 mmol) 3,4-Dihydro-5-methyl-1(2 )- isochinolinon in 30 ml Pyridin wurden 4,0 g (18 mmol) P&sub2;S&sub5; zugesetzt. Das Gemisch wurde zwei Stunden lang auf 90º erhitzt, in 500 ml Wasser gegossen und zwei Stunden lang im Dampfbad erwärmt. Anschließend wurde das Gemisch abgekühlt und der Feststoff aufgefangen. Er wurde in 70 ml Methylenchlorid aufgelöst und durch eine Kieselgelunterlage gefiltert. Der nach der Konzentrierung erhaltene Feststoff wurde aus 15 ml Toluol wieder auskristallisiert und ergab 1,1 g gelbe Plättchen. Weitere 1,4 g wurden durch Extraktion des wäßrigen Produkts mit Äther erhalten, so daß der Gesamtgewinn 2,5 g (78%) war; Schmelzpunkt 181-183º.
  • Zu 0,15 g 60% Natriumhydrid (3,70 mmol), das mit n-Hexan gewaschen und in 15 ml THF suspendiert wurde, wurde tröpfchenweise eine Lösung aus 0,50 g (2,82 mmol) 3,4- Dihydro-5,6-dihydroxy-1(2 )-isochinolinthion in 5 ml THF bei 0º zugegeben. Die so erhaltene dicke weiße Suspension wurde eine halbe Stunde lang bei 0-5º umgerührt, danach wurden 0,45 g (2,82 mmol) Methyliodid in 5 ml THF zugesetzt, und der Umrührvorgang wurde eine Stunde lang fortgesetzt. Die resultierende gelbe Lösung wurde mit Äther verdünnt, mit gesättigtem NaCl gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert. Das so erhaltene Öl wurde aus 1 ml n-Hexan wieder auskristallisiert, und man erhielt 0,55 g (100%) blaßgelbe Kristalle; Schmelzpunkt: 43-45º.
    • BEISPIEL XX 5-Methoxy-3-phenyl-1(2 )-isochinolinon
  • Einer Lösung aus 4,53 mmol LDA bei -78º (hergestellt durch Zugabe von 3 ml 1,55 M n-Butyllithium in n-Hexan zu 0,33 g Diethylamin in 5 ml THF) wurden 1,0 g (4,52 mmol) N,N- Diethyl-3-methoxy-2-methylbenzamid in 10 ml THF zugesetzt. Anschließend wurde eine Lösung aus 4,53 mmol Trimethylsilylbenzylamin [hergestellt aus 0,81 g (4,53 mmol) Hexamethyldisilazan in 2 ml n-Hexan, das zu 3 ml 1,55 N n- Butyllithium hinzugegeben wurde, gefolgt von einer Zugabe von 0,48 g (4,53 mmol) Benzaldehyd in 2 ml n-Hexan] zugesetzt und das Ganze zwei Stunden lang bei -78º und eine Stunde lang bei Raumtemperatur umgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0º abgekühlt, und 50 ml 1N HCl wurden zugesetzt. Die purpurrote Lösung färbte sich gelb. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte wurden mit 1N HCl gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethanol pulverisiert; man erhielt 0,17 g (15%) des gewünschten Produkts; Schmelzpunkt: 227-231º.
    • BEISPIEL XXI 5-(Dimethylamino)-3,4-dihydro-hydrochlorid-1(2 )- isochinolinon (21:20)
  • Ein Gemisch aus 2,5 g (15,4 mmol) 5-Amino-3,4-dihydro-1(2 )- isochinolinon, 66 ml 30% Formalin, 185 ml Ethanol und 0,45 g 5% Pd-C wurde bei Raumtemperatur hydriert. Das Gemisch wurde gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äther aufgeteilt, die Ätherschicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. Nach der Chromatographie (SiO&sub2;, Äther zu Äther/Methanol 9:1) erhielt man einen Feststoff, der in Ethanol suspendiert, mit ethanolischem HCl versetzt und gefiltert wurde; das Ergebnis waren 1,4 g (40%) des gewünschten Produkts; Schmelzpunkt: 206-208º.
    • BEISPIEL XXII 1-Methoxy-5-isochinolinamin
  • Einer Lösung aus 1,0 g Natrium (43,4 mmol) in Methanol wurden 1,42 g (6,8 mmol) 1-Chlor-5-nitroisochinolin zugesetzt. Das Gemisch wurde drei Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid aufgeteilt, getrocknet und durch SiO&sub2; gefiltert. Das Filtrat wurde konzentriert und ergab 1,3 g 1- Methoxy-5-nitroisochinolin. Diese Substanz wurde in 150 ml Methanol suspendiert, 0,3 g 5% Pd-C wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wurde das Gemisch gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äther/Hexan kristallisiert und ergab 0,32 g (27%) des gewünschten Produkts; Schmelzpunkt 53-57º.
    • BEISPIEL XXIII 4-Brom-1-isochinolinol
  • Einer Suspension aus 5,0 g (34,5 mmol) 1-Hydroxy-isochinolin in 100 ml Methylenchlorid wurden 6,0 g (37,7 mmol) Brom in 20 ml Methylenchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde vier Stunden lang umgerührt, der Feststoff wurde gefiltert und mit Methylenchlorid gewaschen. Dieser Feststoff wurde aus Ethanol wieder auskristallisiert und ergab 4,9 g (63%) des gewünschten Produkts; Schmelzpunkt: 245-250º (Zers.).
    • BEISPIEL XXIV 4-Brom-5-methyl-1(2 )-isochinolinon
  • Einer Suspension aus 0,8 g (5,0 mmol) 5-Methyl-1- isochinolinon in 30 ml Methylenchlorid wurden 0,85 g (5,3 mmol) Brom zugesetzt. Das resultierende orangefarbene Gemisch wurde 18 Stunden lang bei 25º umgerührt und mit 50 ml Äther verdünnt. Der Feststoff wurde gefiltert und mit Methanol gewaschen; man erhielt 0,35 g (29%) des gewünschten Produkts; Schmelzpunkt 201-210º.
    • BEISPIEL XXV 4-Amino-1(2 )-isochinolinonmonohydrochlorid
  • Eine Suspension aus 2,0 g (8,92 mmol) 4-Brom-1-isochinolinol in 23 ml konzentriertem Ammoniakhydroxid wurde in einem abgedichteten Gefäß 16 Stunden lang auf 120º, danach eine weitere Stunde auf 135 º erhitzt. Die resultierende gelbe Lösung wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und anschließend zu 20 ml konzentriert. Der Feststoff wurde gesammelt, in Methanol aufgelöst, mit Holzkohle behandelt und durch Kieselgur gefiltert. Dieser Lösung wurde Chlorwasserstoffgas zugesetzt, bis ein weißer Niederschlag entstand. Das Gemisch wurde gekühlt und gefiltert; man erhielt 0,62 g (35%) des gewünschten Produkts; Schmelzpunkt 275-280º (Zers.).
    • BEISPIEL XXVI 4-Brom-5-hydroxy-1(2 )-isochinolinon
  • Ein Gemisch aus 45,0 g (0,28 mol) 1,5-Dihydroxy-isochinolin und 200 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurde zwei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die resultierende Lösung wurde verdampft, der Feststoff wurde in 300 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu diesem wurden 45,0 g (0,28 mol) Brom über einen Zeitraum von 15 Minuten zugegeben. das Gemisch wurde zwei Stunden lang bei 25º umgerührt, gefiltert, und der Feststoff wurde mit Methylenchlorid und Methanol gewaschen; man erhielt 5,5 g des 4-Brom-trifluoracetylderivats, wie es durch NMR angegeben ist. Der Feststoff wurde in 6N Natriumhydroxid aufgelöst, mit Holzkohle behandelt und durch Kieselgur gefiltert. Die Lösung wurde mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 7,5 eingestellt, der resultierende Feststoff wurde gefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 23,1 g (35%) des gewünschten Produkts; Schmelzpunkt: 215-218º (Zers.).
    • BEISPIEL XXVII 3,4-Dihydro-5-[3-(1-piperidinyl)propoxy]-1(2 )-isochinolinon
  • Ein Gemisch aus 3,0 g (22,0 mmol) 3,4-Dihydro-5-hydroxy- 1(2H)-isochinolinon und 6,7 g (48,5 mmol) Kaliumcarbonat in 100 ml Ethanol wurde eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Danach wurden 10,9 ml (100 mmol) 1-Brom-3-chlorpropanol zugesetzt, und die Rückflußerhitzung wurde fünf Stunden lang fortgesetzt. Die Lösung wurde gekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst, gefiltert und konzentriert. Man erhielt 4,45 g (85%) 5-(3-Chlorpropoxy)- 3,4-dihydro-1(2 )-isochinolinon; Schmelzpunkt: 131,5-133º.
  • Ein Gemisch aus 0,6 g (2,5 mmol) 5-(3-Chlorpropoxy)-3,4- dihydro-1(2 )-isochinolinon und 0,6 ml (10 mmol) Piperidin in 30 ml Ethanol wurde 40 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert, in Chloroform aufgelöst und mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert. Der Feststoff wurde aus Wasser umkristallisiert und ergab 0,44 g (61%) des gewünschten Produkts; Schmelzpunkt: 112-114º.
  • Die folgenden Beispiele wurden in einem Verfahren, das dem von Beispiel IV ähnlich war, hergestellt.
    • BEISPIEL XXVIII 3,4-Dihydro-5-[2-hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]-1-(2 )- isochinolinon;
  • Schmelzpunkt: 132-133º.
    • BEISPIEL XXIX 3,4-Dihydro-5-[2-hydroxy-3-(4-morpholinyl)propoxy]-1(2 )- isochinolinon;
  • Schmelzpunkt: 154,5-155,5º.
    • BEISPIEL XXX 5-[3-Diethylamino-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-1(2 )- isochinolinon;
  • Schmelzpunkt: 115-116º.
    • BEISPIEL XXXI 3,4-Dihydro-5-[2-hyroxy-3-(methylamino)propoxy]-1(2 )- isochinolinon;
  • Schmelzpunkt: 147-148,5º.
  • Die folgenden Beispiele wurden in einem Verfahren, das dem von Beispiel XXVII ähnlich war, hergestellt.
    • BEISPIEL XXXII 3,4-Dihydro-5-[3-methylamino)propoxy]-1(2 )- isochinolinonhydrochlorid;
  • Schmelzpunkt: 252-252,5º.
    • BEISPIEL XXXIII 3,4-Dihydro-5-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]-1(2 )-isochinolinon;
  • Schmelzpunkt: 82-85º.
    • BEISPIEL XXXIV 3,4-Dihydro-5-[4-(1-piperidinyl)butoxy)-1(2 )-isochinolinon;
  • Schmelzpunkt: 107-109º.
  • Die folgenden Beispiele wurden in einem Verfahren, das dem von Beispiel VII ähnlich war, hergestellt.
    • BEISPIEL XXXV 5-Ethoxy-3,4-dihydro-1(2 )-isochinolinon;
  • Schmelzpunkt: 131,5-132,5º.
    • BEISPIEL XXXVI 3,4-Dihydro-5-propoxy-1(2 )-isochinolinon;
  • Schmelzpunkt: 101- 102º.
    • BEISPIEL XXXVII 5-Butoxy-3,4-dihydro-1(2 )-isochinolinon;
  • Schmelzpunkt: 98,5- 99,5
    • BEISPIEL XXXVIII 3,4-Dihydro-5-(2-hydroxy-3-methoxypropoxy)-1(2 )- isochinolinon
  • Ein Gemisch aus 1 g (6 mmol) 3,4-Dihydro-5-hydroxy-1(2H)- isochinolinon und 2,1 g (15 mmol) Kaliumcarbonat in 50 ml Ethanol wurde eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Danach wurden 0,65 ml (18 mmol) Glycidylmethyläther zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, der Rückstand in Chloroform aufgelöst, gefiltert und zu einem sich verfestigenden Öl konzentriert. Der Feststoff wurde zweimal aus Wasser wieder auskristallisiert und ergab 0,66 g (44%) des gewünschten Produkts; Schmelzpunkt: 119-123º.
  • Die folgenden Beispiele wurden auf ähnliche Weise unter Verwendung des geeigneten Epoxids hergestellt.
    • BEISPIEL XXXIX 3,4-Dihydro-5-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-1(2 )- isochinolinon;
  • Schmelzpunkt: 143-146º.
    • BEISPIEL XL 3,4-Dihydro-5-(2-hydroxy-3-phenylpropoxy)-1(2 )- isochinolinon;
  • Schmelzpunkt 148-149,5º.
    • BEISPIEL XLI 3,4-Dihydro-5-(phenylethoxy)-1(2 )-isochinolinon
  • Diese Substanz wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel VII beschrieben hergestellt, wobei Benzylbromid durch Bromethylbenzol ersetzt wurde. Man erhielt 88%; Schmelzpunkt 149-150º.
    • BEISPIEL XLII 5-Methoxy-4-methyl-1(2 )phthalazinon
  • Zu 0,37 g (1,48 mmol) 2-Acetyl-3-methoxy-N,N-diethylbenzamid* in 5 ml Wasser wurden 5 ml wasserfreies Hydrazin zugegeben. Dieses wurde vier Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, der resultierende Feststoff gefiltert und mit Wasser gewaschen. Das Ergebnis waren 0,18 g (64%) des gewünschten Produkts; Schmelzpunkt: 257-260º.
    • BEISPIEL XLIII Inhibierung der Poly-(ADP-Ribose)-Synthetase
  • Siehe Y. Shizuta, I. Seiji, K. Nakata und O. Hayaishi, "Poly(ADP-ribose)synthetase from calf thymus", (Meth. Enzymol. 66:159-165, 1980).
  • Poly-(ADP-Ribose)-Synthetase wird teilweise durch das Verfahren nach Shizuta et al. bis einschließlich des DNS- Agarosesäulenschritts gereinigt. Aktive Fraktionen wurden zusammengefaßt und in kleinen Proben bei -90º aufbewahrt.
  • Die Enzymanalyse wird durchgeführt, indem die folgenden Substanzen in kleine Glasröhrchen gegeben und bei 4º gehalten werden: 100 ul Puffersubstanz bestehend aus 0,5 M Tris-HCl mit einem pH von 8,0, 50 mM MgCl&sub2; und 5 mM Dithiothreitol; 50 ul 1 mM [³H]Nicotinamidadenin-dinucleotid mit einer spezifischen Aktivität von 15 uCi/umol; 100 ul Kalbsthymus- DNS (0,3 mg/ml in Wasser); 50 ul Kalbsthymushiston (Sigma, Typ IIA, 0,5 mg/ml); 50 ul Inhibitor oder Inhibitorlösungsmittel; 150 ul Enzym. Die Komponenten werden gründlich gemischt und im Wasserbad auf 30ºC erwärmt. Nach 15 Minuten wird die Reaktion gestoppt, indem 2 ml eiskalte 15%-ige Trichloressigsäure hinzugegeben wird, und die Röhrchen werden 15 Minuten lang auf Eis gelegt. Der Niederschlag wird auf Glasfaserfiltern gesammelt und fünfmal mit eiskalter 15%-iger Trichloressigsäure gewaschen. Die Filter werden getrocknet, und die Radioaktivität wird in einem Flüssigkeitsscintillationszähler * hergestellt in bekannten Verfahren ausgehend von 3-Methoxy-N,N- diethylbenzamid
  • bestimmt. Tabelle I zeigt die Ergebnisse, ausgedrückt als IC&sup5;&sup0;, der durch das Medieneffektverfahren nach T. Chou und P. Talalay, Adv. Enzyme Regul., 22:27 (1984) errechnet wurde. TABELLE I Inhibierung der Poly-(ADP-Ribose)-Synthetase Verbindung nach Beispiel IC&sup5;&sup0; (um)
    • BEISPIEL XLIV In-Vitro-Radiosensibilisierungsaktivität bei 37º: Messung der Schultermodifizierungseffekte (Reduzierung von Dg)
  • Das Ziel dieser Untersuchung ist die Feststellung, ob eine Verbindung zur Radiosensibilisierung in der Lage ist, indem die Breite des Schulterbereichs einer Röntgenstrahlen- Dosis/Wirkungskurve von V79-Zellen in vitro verringert wird. Der Schulterbereich stellt die einer bestimmten Zellinie innewohnenden Wiederherstellungsfähigkeiten dar.
  • Etwa 16 Stunden vor der Untersuchung werden V79-Zellen trypsiniert und in gläserne 60mm-Petrischalen geimpft, wo man sie sich über Nacht in einem Brutkasten bei 37º in einer feuchten Umgebung (95% Luft/5% CO&sub2;) binden läßt.
  • Zur Bestimmung der hypoxischen Röntgenstrahlendosiswirkung werden Zellen vier Stunden vor der Zugabe der Testverbindung hypoxisch gemacht, indem sie in einen Brutkasten bei 37ºC innerhalb einer anaeroben Schutzkammer (Forma) gegeben werden. Arzneimittellösungen werden auch desoxidiert, indem man die Lösung in einer Glasampulle mit 95% N2/CO2 sprudeln läßt. Das Arzneimittel wird in der anaeroben Kammer hinzugegeben (0,1 ml in 2 ml Medium in der Petrischale); die Arzneimittelbehandlung weist eine Stunde lang bei 37º die höchste nichttoxische Dosis auf.
  • Die oxische Röntgenstrahlendosiswirkung wird in ähnlicher Weise bestimmt, mit der Ausnahme, daß alle Manipulationen an der Luft durchgeführt werden.
  • Am Ende der Inkubationsphase werden die Zellen abgestuften Röntgenstrahldosierungen ausgesetzt (0-12,5 Gy, oxisch; 0- 20,0 Gy, hypoxisch). Cytotoxizitätsproben (nur Arzneimittel, keine Bestrahlung) sind ebenso eingeschlossen wie oxische und hypoxische unbehandelte Proben (nur Bestrahlung, keine Arzneimittel).
  • Unmittelbar nach der Bestrahlung werden die Zellen zweimal mit 2 ml frischem Medium gespült, bevor weitere 5 ml des frischen Mediums zugegeben werden. Anschließend werden die Zellen bei 37ºC in den Brutkasten gegeben. Nach 6 Tagen sind die Schalen mit Kristallviolett gefärbt, und Kolonien von 50 Zellen oder mehr werden gezählt; auf diese Weise kann der Prozentsatz der überlebenden Zellen im Vergleich zur Strahlungsdosis gezählt werden.
  • In dieser Untersuchung wird die Radiosensibilisierungsaktivität anhand der Fähigkeit der Testverbindung, die Breite des "Schulter"-Bereichs der Röntgenstrahl-Überlebenskurve bei einer geringen Dosis zu verringern, beurteilt. Dies wird durch eine prozentuale Verringerung von Dq ausgedrückt, wobei Dq als die Dosis am Schnittpunkt der Regressionslinie für den logarithmischen Abschnitt der Überlebenskurve mit dem 100% Überlebensniveau definiert wird. Dies repräsentiert die Breite des Schulterbereichs der Überlebenskurve.
  • Tabelle 2 faßt die für einige der Verbindungen erzielten Ergebnisse zusammen. Üblicherweise liegen die Verringerungen von Dq im Bereich von 18-56%. Das übliche 3-Aminobenzamid verringert Dq in dieser Untersuchung nicht. Außerdem hatte in dieser Untersuchung keine der Testsubstanzen eine Auswirkung auf oxische Zellen.
    • BEISPIEL XLV Inhibierung der Wiederherstellung von strahlenbedingten DNS- Schäden, bestimmt durch Alkali-Eluierung
  • Die grundlegende Alkali-Eluierungsuntersuchung wird nach dem Verfahren nach K.W. Kohn, R.A. Ewig, L.C. Erickson und L.A. Zwelling, DNA Repair: A Laboratory Manual of Research Procedures (Hrsg. E.C. Freidburg und P.C. Hanawalt) mit geringfügigen Modifikationen durchgeführt. Kurz gesagt, Suspensionskulturen von exponentiell wachsenden L1210-Zellen (eine Gesamtmenge von 4 x 106 Zellen) werden mit 0,02 uCi/ml [¹&sup4;C]-Thymidin plus 1 nmol/ml unmarkierten Thymidin 24 Stunden vor Anwendung markiert. L1210-Zellen, die als interner Standard verwendet werden, werden in Medien gezüchtet, die mit 0,1 uCi/ml [³H]-Thymidin und 1 nmol/ml unmarkiertem Thymidin ergänzt wurden. Für das Elutionsprotokoll werden Zellen aus den Kulturkolben entnommen, zentrifugiert und in frischem Medium wieder suspendiert. Die Arzneimittelbehandlung beträgt für experimentelle Zellen 1 Stunde bei 37º. Nach der Behandlung werden die Kontroll- und mit dem Arzneimittel behandelten Zellen mit einer Dosis von 10 Gy bestrahlt und 10 Minuten lang bei 37º inkubiert, um eine Wiederherstellung zu ermöglichen. Proben, die aus 5 x 105 Zellen in 5 ml eiskaltem PBS bestehen, werden direkt auf 25mm-Polycarbonatfiltern (Porengröße: 2 Mikron) abgelegt. Die Zellen werden mit 5 ml kaltem PBS gespült, danach durch Zugabe von 5 ml Lysislösung aufgelöst (0,2% SDS, 0,25 M Tetranatrium-EDTA mit einem pH von 9,7). Alle zum Zeitpunkt der Lysis beginnenden Verfahrensschritte werden im Dunkeln durchgeführt. Im Anschluß an die Lysis werden die Proben mit 2 ml Lysislösung, die Proteinase-K (0,5 mg/ml) enthält, eine Stunde lang behandelt. Die Filter werden danach mit Tetrapropylammoniumhydroxid/0,025 M EDTA (freie Säurenform)/0,1% SDS, pH 12,1, bei einer konstanten Durchflußgeschwindigkeit von 0037ml/min eluiert. Fraktionen von 2 ml werden in Szintillationsampullen gesammelt. Nach der Eluierung wird die DNS auf den Filtern hydrolisiert durch eine einstündige Erwärmung in 0,4 ml 1N HCl, gefolgt von der einstündigen Zugabe von 1 ml 1N NaOH bei Raumtemperatur. Jeder gewonnenen Fraktion und der Filterlösung werden 15 ml modifizierter Ready-Gel-Szintillationsflüssigkeit mit einem Gehalt von 0,7% Essigsäure zugesetzt. Die Häufigkeit von Brüchen der einstrangigen DNS wurde nach Kohn et al. berechnet. Die Daten wurden für die Zahl der einstrangigen Brüche in den zentralen Proben korrigiert ( 20%).
    • BEISPIEL XLVI In-Vivo-Untersuchung der Radiosensibilisierungsaktivität
  • Für diese Untersuchung wurden KHT-Fibrosarkomtumoren in Hybridmäusen (B6C3F1) mit einem Gewicht von 20-25 g verwendet. Die Mäuse wurden zufällig ausgewählt. Ihnen wurde der geeignete Tumorbrei am Tage 0 SC implantiert (ein Implantat/Maus). Proben von jedem Spendertumor und/oder dem endgültigen Brei werden zum Überprüfen der groben Bakterienkontaminierung in einem Thioglycolatmedium inkubiert. Am 8. Tag werden die Tumoren zweidimensional mit Zirkeln gemessen, und Tiere mit Tumormassen von 500 bis 700 mg werden für die Untersuchung ausgewählt. Zu diesem Zeitpunkt enthalten die Tumoren etwa 20% hypoxische Zellen.
  • Die Testsubstanzen werden in einem von mehreren Trägerstoffen bei einer festen Injektionsdosis, die 90-100% der maximal verträglichen Dosis entspricht, aufgelöst. Zusätzliche geeignete Proben der Testverbindung (ohne Bestrahlung) und mit Trägern injizierter und bestrahlter Mäuse sind ebenfalls eingeschlossen. Mäuse werden mit einer Dosis von 1700 RAD in verschiedenen Intervallen sowohl vor als auch nach der intraperitonealen Verabreichung der Testsubstanzen bestrahlt.
  • Anhand dieser Intervalle werden Angaben über die optimale Bestrahlungszeit und den Grad der Sensibilisierung erhalten. Die Bestrahlung der KHT-Tumoren erfolgt in Form einer Ganzkörperbestrahlung der Tiere in Vorrichtungen, welche die Bewegung dieser Tiere einschränken, mit den genannten unterschiedlichen Gesamtbestrahlungen. Die Röntgenstrahlenquelle ist ein Gerät vom Typ Phillips 320 KV mit einer 2,0mm- Kupferhalbwertschicht, einer Entfernung von 17 Inch zwischen Strahlenquelle und Ziel, und einer Leistung von 2,0 Gy/Minute. Die Tiere werden im Hinblick auf Anzeichen einer akuten Toxizität nach der Behandlung überwacht.
  • Die Radiosensibilisierungsaktivität wird anhand der Überlebensrate von präparierten und in Kulturen angelegten Zellen folgendermaßen beurteilt: Die an Tumoren leidenden Mäuse werden 24 Stunden nach der Behandlung getötet und die Tumoren aseptisch entfernt und in Petrischalen zusammengefaßt. Sie werden zum Zwecke der Messung der überlebenden Klonen weiterbehandelt, wie von D.W. Siemann in Br. J. Cancer 43:367 (1981) beschrieben. Nach einer Inkubationszeit von 12- 16 Tagen bei 37º und einer Anfärbung werden die Kolonien gezählt. Die Daten werden in Form eines Prozentsatzes an Proben gegenüber der Zeit ausgedrückt.
    • BEISPIEL XLVII (R)-3,4-Dihydro-5-(2-oxiranylmethoxy)-1(2 )-isochinolinon
  • Ein Gemisch aus 2,0 g (12,3 mmol) 3,4-Dihydro-5-hydroxy- 1(2H)-isochinolinon, 3,3 g (14,7 mmol) (R)-Glycidaltosylat und 2,03 g (14,7 mmol) Kaliumcarbonat in 100 ml Ethanol wurde bis zur Vollständigkeit unter Rückfluß erhitzt (wie mittels Dünnschichtchromatographie gezeigt). Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert. Das gewünschte Produkt, (R)-3,4-Dihydro-5-(2- oxiranylmethoxy)-1(2H)-isochinolinon, wurde durch Chromatographie erhalten; Schmelzpunkt 161-64º (Rotation = +12,5º).
    • BEISPIEL XLVIII (S)-3,4-Dihydro-5-(2-oxiranylmethoxy)-1(2 )-isochinolinon
  • Dieses Produkt wurde in einer Weise ähnlich der aus Beispiel XLVII hergestellt; Schmelzpunkt 161-164º (Rotation = -11,9º).
    • BEISPIEL XLIX (R)-3,4-Dihydro-5-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)proroxy]-1(2 )- isochinolinon
  • Diese Verbindung wurde ähnlich wie in Beispiel IV hergestellt, ausgehend von (2R)-3,4-Dihydro-5-(2- oxiranylmethoxy)-1(2H)-isochinolinon; Schmelzpunkt: 162-64º.
    • BEISPIEL L (S)-3,4-Dihydro-5-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]-1(2 )- isochinolinon
  • Diese Verbindung wurde ähnlich wie in Beispiel IV hergestellt, ausgehend von (2S)-3,4-Dihydro-5-(2- oxiranylmethoxy)-1(2H)-isochinolinon; Schmelzpunkt 160-163º. TABELLE 2 Zusammenfassung der biologischen Daten Beispiel Schultermodifikation (% Reduzierung von DQ)* Häufigkeit der nicht wiederhergestellten Strangbrüche** In-Vivo-Radiosensibilisierungsaktivität*** *** + Aktivität vergleichbar mit Misonidazol ++ Aktivität größer als bei Misonidazol
  • Die Zusammenfassung der biologischen Daten für die am meisten bevorzugte Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung ist wie folgt:
    • Verbindung aus Beispiel XII
  • IC&sub5;&sub0; für Poly-(ADP-Ribose)-Synthetase = 0,16 um
  • % Verringerung Dq (37º) = 30%
  • Häufigkeit der nicht wiederhergestellten Strangbrüche = 470 Rad. Eq.
  • optimale Zeit vor Bestrahlung = 2-3 Std.
  • Steigerungsverhältnis (in vivo) = 1,4-1,5
  • In der Sensibilitätsuntersuchung nach Beispiel XLVI ergab jede der getesteten Verbindungen gemäß der Erfindung ein Sensibilisatorsteigerungsverhältnis von 1,4-1,6 bei einer Konzentration, die mit der für Misonidazol vergleichbar ist.
  • Außerdem zeigten diese Verbindungen keine ungewöhnliche Cytotoxizität gegenüber normalen Zellen.
  • Auf analoge Weise können die Sensibilisierungseigenschaften für chemotherapeutische Mittel, die gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, von einem Fachmann bestimmt werden (siehe oben, bei Kato et al.).
  • Somit stellen die vorliegenden Verbindungen nach Formel I, die als Mittel zur Verstärkung der letalen Wirkung von DNS- schädigenden Substanzen wie oben beschrieben verwendet werden sollen, einen Vorteil in Höhe von zwei Größenordnungen gegenüber dem bislang besten bekannten Inhibitor von Poly- (ADP-Ribose)-Synthetase, 3-Aminobenzamid, dar. Da es eine allgemein anerkannte Tatsache ist, daß dieses Enzym an der Wiederherstellung von geschädigter DNS beteiligt ist, nimmt man an, daß eine Inhibierung von Poly-(ADP-Ribose)-Synthetase oder ADPRT die rasche Behebung von strahlen- oder chemisch bedingter DNS-Schädigung verhindert, was zu einer verbesserten Abtötung von Tumorzellen führt.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch die oben definierten neuartigen Verbindungen ein.
  • Schließlich umfaßt die vorliegende Erfindung auch eine pharmakologische Zusammensetzung zur Sensibilisierung von Tumorzellen gegenüber der letalen Wirkung von DNS- schädigenden Agenzien, z.B. ionisierender Strahlung und/oder chemotherapeutischen Mitteln, die eine gewisse Menge einer neuartigen Verbindung mit einem pharmakologisch verträglichen Träger aufweist.

Claims (25)

1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
und von individuellen Stereoisomeren oder deren Gemischen, sowie von deren pharmakologisch verträglichen Basen- oder Säureadditionssalzen, wobei R den Rest OR&sub1;, Niederalkyl, NR&sub1;R&sub2;, Halogen, Trifluormethyl, OX&sub2;, CN, COX&sub2; bedeutet, wobei X&sub2; Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl ist, wobei R&sub1; Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl oder (CH&sub2;)n(CHOH)y(CH&sub2;)mA ist, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4, y die Zahl 0 oder 1, m eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, und A den Rest OR&sub2;,
und R&sub2; Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet;
X&sub1; unabhängig davon OR&sub1; ist, wobei R&sub1; wie oben definiert ist, S-Alkyl mit einem bis einschließlich vier Kohlenstoffatomen, oder NR&sub4;R&sub5; ist, wobei R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Niederalkanoyl, (CH&sub2;)n(CHOH)y(CH&sub2;)mQ sind, wobei n, y und m unabhängig voneinander wie oben definiert sind und Q die Gruppe N(CH&sub3;)&sub2; oder N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2; bedeutet,
und Z (i) der Rest -CHR&sub2;CHR&sub3;- ist, wobei R&sub3; Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist, (ii) der Rest -CR&sub6;=CR&sub3;- oder (iii) der Rest -CR&sub2;=N- ist, wobei dann, wenn für Z die Ziffer (iii) zutrifft, das N von Z an das Ring-N gebunden ist, R&sub2; unabhängig davon wie oben definiert ist, R&sub3; Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl ist, R&sub6; Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Chlor, Brom oder NR&sub7;R&sub8; ist, wobei R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind; wobei der Begriff "Niederalkyl" einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen bezeichnet, der Begriff "Niederalkanoyl" einen - -(Niederalkyl)-Rest mit einem Niederalkyl wie oben definiert bezeichnet, Aryl ein Phenyl, das unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Amino, einschließlich Morpholino, Acyloxy und Acylamido und deren Thio-Analoga, Niederalkylsulfonyl oder Niederalkylphosphonyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl oder Carbamyl oder Niederalkylcarbamyl ist, Aralkyl ein Aryl ist, das durch ein Alkylen mit einem bis einschließlich vier Kohlenstoffatomen gebunden ist, für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Sensibilisierung von Tumorzellen hinsichtlich einer Behandlung mit ionisierender Strahlung oder chemotherapeutischen Mitteln bei einem warmblütigen Tier.
2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Sensibilisierung im Hinblick auf eine Strahlenbehandlung erfolgt.
3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Sensibilisierung im Hinblick auf eine Behandlung mit chemotherapeutischen Mitteln erfolgt.
4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei X&sub1; die OH-Gruppe ist.
5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 4, wobei Z den Rest -CHR&sub2;CHR&sub3;- bedeutet und R, R&sub1;, R&sub2;, X&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie in Anspruch 1 definiert sind.
6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 4, wobei Z den Rest -CR&sub6;=CR&sub3;- bedeutet und R, R&sub1;, R&sub2;, X&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind.
7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 4, wobei Z den Rest -CHR-CHR&sub3;- oder -CR&sub6;=CR&sub3;- bedeutet, R eine Methylgruppe ist, und R&sub1;, R&sub2;, X&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind.
8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung 3,4-Dihydro-5-methyl-1(2 )-isochinolinon ist.
9. Pharmakologische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (II)
oder deren pharmakologisch verträgliche Basen- und Säureadditionssalze aufweist, wobei R den Rest OR&sub1;, Niederalkyl, NR&sub1;R&sub2;, Halogen, Trifluormethyl, OX&sub2;, CN, COX&sub2; bedeutet, wobei R&sub1; Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Niederalkanoyl oder (CH&sub2;)n(CHOH)y(CH&sub2;)mA bedeutet, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4, y die Zahl 0 oder 1, m eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, und A den Rest OR&sub2;, N(CH&sub3;)&sub2;, N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;,
und R&sub2; Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet;
X&sub1; unabhängig davon den Rest OR&sub1; bedeutet, wobei R&sub1; wie oben definiert ist, S-Alkyl mit einem bis einschließlich vier Kohlenstoffatomen, oder NR&sub4;R&sub5; bedeutet, wobei R&sub4; und R&sub5; unahhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Niederalkanoyl, (CH&sub2;)n(CHOH)y(CH&sub2;)mQ sind, wobei n, y und m unabhängig voneinander wie oben definiert sind, und Q die Gruppe N(CH&sub3;)&sub2; oder N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2; bedeutet, X&sub2; Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl ist, und Z&sub1; (i) R&sub9;C=CR&sub3; ist, wobei R&sub3; Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist, oder (ii) R&sub2;C= N- ist, wobei dann, wenn für Z&sub1; die Ziffer (ii) zutrifft, das N von Z&sub1; an das Ring-N gebunden ist, R&sub2; unabhängig davon wie oben definiert ist, R&sub9; Chlor, Brom oder NR&sub7;R&sub8; ist, wobei R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, wobei "Nieder-" der Definition in Anspruch 1 entspricht,
sowie einen pharmakologisch verträglichen Träger aufweist.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei X&sub1; der Verbindung nach Formel II die OH-Gruppe ist.
11. Verbindung oder deren pharmakologisch verträgliche Basen- oder Säureadditionssalze ausgewählt aus
5-Amino-3,4-dihydro-1(2 )-isochinolinon, sowie dessen Monohydrochloridsalz;
3,4-Dihydro-5-[(phenylmethyl)amino]-1(2 )-isochinolinon;
N-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-5-isochinolinyl)-acetamid;
3,4-Dihydro-5-methyl-1(2 )-isochinolinon;
5-Ethyl-3,4-dihydro-1(2 )-isochinolinon;
5-Chlor-3,4-dihydro-1(2 )-isochinolinon;
3,4-Dihydro-5-methoxy-1(2 )-isochinolin-thion;
3,4-Dihydro-5-methoxy-1-(methylthio)-isochinolin;
3,4-Dihydro-3,5-dimethyl-1(2 )-isochinolinon-(+/-);
3, 4-Dihydro-5-methyl-1-(methylthio)-isochinolin;
3,4-Dihydro-5(dimethylamino)-1-isochinolin und dessen Hydrochloridsalz;
4-Brom-5-methyl-1(2 )-isochinolinon, oder
4-Brom-5-hydroxy-1(2 )-isochinolinon.
12. Verbindung oder deren pharmakologisch verträgliches Basen- oder Säureadditionssalz ausgewählt aus
5-Methoxy-4-methyl-1(2 )-phthalazinon;
3,4-Dihydro-5-[3-(1-piperidinyl)propoxy]-1(2 )-isochinolinon;
3,4-Dihydro-5-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]-1(2 )-isochinolinon;
3,4-Dihydro-5-[4-(1-piperidinyl)butoxy]-1(2 )-isochinolinon;
5-Ethoxy-3,4-dihydro-1(2 )-isochinolinon;
3,4-Dihydro-5-propoxy-1(2 )-isochinolinon;
5-Butoxy-3,4-dihydro-1(2 )-isochinolinon;
3,4-Dihydro-5-(2-hydroxy-3-methoxypropoxy)-1(2 )- isochinolinon;
3,4-Dihydro-5-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-1(2 )- isochinolinon;
3,4-Dihydro-5-(2-hydroxy-3-phenylpropoxy)-1(2 )- isochinolinon;
3,4-Dihydro-5-(phenylethoxy)-1(2 )-isochinolinon;
4-Brom-1-isochinolinol.
13. Verbindung nach Anspruch 11, bei der es sich um 3,4-Dihydro-5-methyl-1(2 )-isochinolinon handelt.
14. Verbindung nach Anspruch 11, bei der es sich um 4-Brom-5-methyl-1(2 )-isochinolinon handelt.
15. Verbindung nach Anspruch 11, bei der es sich um 4-Brom-5-hydroxy-1(2 )-isochinolinon handelt.
16. Verbindung nach Anspruch 12, bei der es sich um 5-Methoxy-4-methyl-1(2 )-phthalazinon handelt.
17. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung nach Formel I folgende ist:
5-Amino-3,4-dihydro-1(2 )-isochinolinon, sowie dessen Monohydrochloridsalz;
3,4-Dihydro-5-[(phenylmethyl)amino]-1(2 )-isochinolinon;
N-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-5-isochinolinyl)-acetamid;
3,4-Dihydro-5-methyl-1(2 )-isochinolinon;
5-Ethyl-3,4-dihydro-1(2 )-isochinolinon;
5-Chlor-3,4-dihydro-1(2 )-isochinolinon;
3,4-Dihydro-5-methoxy-1(2 )-isochinolin-thion;
3,4-Dihydro-5-methoxy-1-(methylthio)-isochinolin;
3,4-Dihydro-3,5-dimethyl-1(2 )-isochinolinon-(+/-);
3,4-Dihydro-5-methyl-1-(methylthio)-isochinolin;
3,4-Dihydro-5(dimethylamino)-1-isochinolin und dessen Hydrochloridsalz;
4-Brom-5-methyl-1(2 )-isochinolinon,
4-Brom-5-hydroxy-1(2 )-isochinolinon;
5-Methoxy-4-methyl-1(2 )-phthalazinon;
3,4-Dihydro-5-[3-(1-piperidinyl)propoxy]-1(2 )-isochinolinon;
3,4-Dihydro-5-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]-1(2 )-isochinolinon;
3,4-Dihydro-5-[4-(1-piperidinyl)butoxy]-1(2 )-isochinolinon;
5-Ethoxy-3,4-dihydro-1(2 )-isochinolinon;
3,4-Dihydro-5-propoxy-1(2 )-isochinolinon;
5-Butoxy-3,4-dihydro-1(2 )-isochinolinon;
3,4-Dihydro-5-(2-hydroxy-3-methoxypropoxy)-1(2 )- isochinolinon;
3,4-Dihydro-5-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-1(2 )- isochinolinon;
3,4-Dihydro-5-(2-hydroxy-3-phenylpropoxy)-1(2 )- isochinolinon; oder 3,4-Dihydro-5-(phenylethoxy)-1(2 )- isochinolinon.
18. Pharmakologische Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung nach Formel II folgende ist:
4-Brom-1-isochinolinol,
4-Brom-5-methyl-1(2 )-isochinolinon,
4-Amino-1(2 )-isochinolinon oder dessen Monohydrochloridsalz, und 4-Brom-5-hydroxy-1(2 )-isochinolinon.
19. Pharmakologische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 11 und einen pharmakologisch verträglichen Träger aufweist.
20. Pharmakologische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (III)
oder deren pharmakologisch verträgliche Basen- und Säureadditionssalze aufweist, wobei W den Rest O-(CH&sub2;)qA bedeutet, wobei A den Rest OR&sub2; bedeutet, wobei R&sub2; unabhängig davon Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Benzyl, N(CH&sub3;)&sub2;, N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;,
ist;
q eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
X&sub1; den Rest OR&sub1; bedeutet, wobei R&sub1; wie oben definiert ist, S- Alkyl mit einem bis einschließlich vier Kohlenstoffatomen, oder NR&sub4;R&sub5; bedeutet, wobei R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Niederalkanoyl, (CH&sub2;)n(CHOH)y(CH&sub2;)mQ sind, wobei der Begriff "Nieder-", n, y und m wie oben definiert sind, und Q die Gruppe N(CH&sub3;)&sub2; oder N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2; bedeutet, und Z&sub2; den Rest -CHR&sub2;CHR&sub3;- bedeutet, wobei R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Benzyl sind,
und einen pharmakologisch verträglichen Träger aufweist.
21. Pharmakologische Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei in der Formel III der Rest X&sub1; die OH-Gruppe darstellt.
22. Verwendung einer Verbindung der Formel (II)
oder deren pharmakologisch verträgliche Basen- und Säureadditionssalze, wobei R den Rest OR&sub1;, Niederalkyl, NR&sub1;R&sub2;, Halogen, Trifluormethyl, OX&sub2;, CN, COX&sub2; bedeutet, wobei R&sub1; Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Niederalkanoyl oder (CH&sub2;)n(CHOH)y(CH&sub2;)mA ist, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4, y die Zahl 0 oder 1, m eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, und A den Rest OR&sub2;, N(CH&sub3;)&sub2;, N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;,
und R&sub2; Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet;
X&sub1; unabhängig davon den Rest OR&sub1; bedeutet, wobei R&sub1; wie oben definiert ist, S-Alkyl mit einem bis einschließlich vier Kohlenstoffatomen, oder NR&sub4;R&sub5; ist, wobei R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Niederalkanoyl, (CH&sub2;)n(CHOH)y(CH&sub2;)mQ sind, wobei der Begriff "Nieder-", n, y und m unabhängig voneinander wie oben definiert sind, und Q die Gruppe N(CH&sub3;)&sub2; oder N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2; ist, X&sub2; Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl ist, und Z&sub1; (i) R&sub9;C=CR&sub3; ist, wobei R&sub3; Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist, oder (ii) R&sub2;C= N- ist, wobei dann, wenn für Z&sub1; die Ziffer (ii) zutrifft, das N von Z&sub1; an das Ring-N gebunden ist, und R&sub2; unabhängig davon wie oben definiert ist, R&sub9; Chlor, Brom oder NR&sub7;R&sub3; ist, wobei R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind,
und eines pharmakologisch verträglichen Trägers,
für die Herstellung einer pharmakologischen Zusammensetzung zur Sensibilisierung von Tumorzellen hinsichtlich einer Behandlung mit ionisierender Strahlung oder chemotherapeutischen Mitteln bei einem warmblütigen Tier.
23. Verwendung einer Verbindung der Formel (III)
oder deren pharmakologisch verträglichen Basen- und Säureadditionssalzen, wobei W den Rest O-(CH&sub2;)qA bedeutet, wobei A den Rest OR&sub2; bedeutet, wobei R&sub2; unabhängig davon Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Benzyl, N(CH&sub3;)&sub2;, N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;,
ist;
q eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
X&sub1; unabhängig davon den Rest OR&sub1; bedeutet, wobei R&sub1; wie oben definiert ist, S-Alkyl mit einem bis einschließlich vier Kohlenstoffatomen, oder NR&sub4;R&sub5; bedeutet, wobei R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Niederalkanoyl, (CH&sub2;)n(CHOH)y(CR&sub2;)mQ ,sind, wobei der Begriff "Nieder-", n, y und m wie oben definiert sind, und Q die Gruppe N(CH&sub3;)&sub2; oder N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2; ist, und Z&sub2; den Rest -CHR&sub2;CHR&sub3;- bedeutet, wobei R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Benzyl sind,
für die Herstellung von pharmakologischen Zusammensetzungen zur Sensibilisierung von Tumorzellen hinsichtlich einer Behandlung mit ionisierender Strahlung oder chemotherapeutischen Mitteln bei einem warmblütigen Tier.
24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, nämlich 3,4-Dihydro-5-methyl-1(2 )-isochinolinon, wobei 2,3- Dihydro-4-methyl-1 -inden-1-on mit Trichloressigsäure und Natriumazid zur Reaktion gebracht wird.
25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, nämlich a) 4-Brom-5-methyl-1(2 )-isochinolinon oder b) 4- Brom-5-hydroxy-1(2 )-isochinolinon, wobei a) 5-Methyl-1- isochinolinon mit Brom umgesetzt oder b) 1,5-Dihydroxy- isochinolinon nach einer Behandlung mit Trifluoressigsäureanhydrid mit Brom zur Reaktion gebracht und anschließend die Trifluoracetylgruppe abgespalten wird.
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