DE69325262T2

DE69325262T2 - Vinylen-azaindolderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE69325262T2
Application number: DE69325262T
Authority: DE
Inventors: Dario Ballinari; Franco Buzetti; Angelo Crugnola; Felicita Greco
Original assignee: Pharmacia and Upjohn SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1992-12-23
Filing date: 1993-12-15
Publication date: 2000-01-20
Anticipated expiration: 2013-12-16
Also published as: NZ259330A; DK0626963T3; FI943838A7; WO1994014808A1; HUT67431A; HU9401950D0; MX9400206A; ATE181074T1; FI943838A0; CA2126228A1; IL108087A0; DE69325262D1; AU5810594A; IL108087A; TW296383B; US5397787A; ES2134926T3; GB9226855D0; EP0626963B1; ZA939578B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Vinylen-azaindol- Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung als therapeutische Mittel.
Aryl- und Heteroarylethenylen-Derivate, die sich als Inhibitoren der Tyrosin-kinase eignen, sind aus WO 91/13055 der gleichen Anmelderin bekannt.
Die vorliegenden Verbindungen weisen jedoch eine bessere biologische Aktivität auf.
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (I) bereit
wobei
eine der Gruppen X¹ bis X&sup4; N ist und die anderen CH; R eine Gruppe der Formel (a), (b), (c), (d) oder (e) ist;
worin n Null oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 5 ist;
R¹ Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Nitro oder eine -NR&sup4;R&sup5;-Gruppe ist, wobei R&sup4; und R&sup5; unabhängig jeweils Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sein können;
R² Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl ist;
R³ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Carboxy, Nitro oder eine -NR&sup4;R&sup5;-Gruppe ist, wobei R&sup4; und R&sup5; wie obenstehend definiert sind, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen können die Substituenten R und R¹ jeweils unabhängig voneinander an den Pyridin- oder Pyrrolresten des bicyclischen Azaindolrlngs vorliegen.
Unter den Umfang der Erfindung fallen sämtliche möglichen Isomeren, Stereoisomeren, insbesondere Z- und E-Isomere und deren Gemische, sowie die Metaboliten und die Metabolitvorläufer oder Biovorläufer (auch als Proarzneistoffe bekannt) der Verbindungen der Formel (I).
Der Substituent R ist vorzugsweise mit der Position 2 oder 3 des Azaindolrings und insbesondere mit der Position 3 verknüpft. Der Substituent R¹ befindet sich vorzugsweise am Pyridinrest und insbesondere am Kohlenstoffatom, das dem. Stickstoffringatom benachbart ist. Wenn einer der Reste R¹ und R³ eine Nitro- oder -NR&sup4;R&sup5;-Gruppe gemäß der vorstehenden Definition bedeutet, so hat der andere Rest vorzugsweise eine davon unterschiedliche Bedeutung. Der R³-Substituent liegt vorzugsweise in der 5-Position des Oxindolrings (e) vor.
Die Alkylgruppen und der Alkylrest in den Alkoxy- und Alkanoylgruppen können verzweigt oder geradkettig sein. Bei der C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe handelt es sich vorzugsweise um eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl und insbesondere Methyl oder Ethyl.
Bei der C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe handelt es sich vorzugsweise um eine C&sub1;-C&sub3;-Alkoxygruppe, insbesondere um Methoxy, Ethoxy oder n-Propoxy.
Bei der C&sub2;-C&sub6;-Alkanoylgruppe handelt es sich vorzugsweise um eine C&sub2;-C&sub3;-Alkanoylgruppe und vorzugsweise um Acetyl oder Propionyl. Halogen bedeutet vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom und insbesondere Chlor.
Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure und Salicylsäure, sowie Salze mit anorganischen Basen, die sich von Alkalimetallen, insbesondere von Natrium oder Kalium, oder von Erdalkalimetallen, insbesondere von Calcium oder Magnesium, ableiten, oder mit organischen Basen, wie Alkylaminen und vorzugsweise Triethylamin.
Wie vorstehend ausgeführt, fallen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung auch pharmazeutisch verträgliche Biovorläufer (auch als Proarzneistoffe bekannt) der Verbindungen der Formel (I), d. h. Verbindungen, die eine von der vorstehenden Formel (I) abweichende Formel aufweisen, die aber dennoch bei Verabreichung an einen Menschen direkt oder indirekt in vivo in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in der die Gruppen X¹ bis X&sup4; die vorstehend definierten Bedeutungen haben;
R die vorstehend definierte Bedeutung hat und mit der 2- oder 3-Position des Azaindolrings verknüpft ist;
n den Wert Null hat;
R¹ Wasserstoff, Halogen oder eine C&sub1;-C&sub3;-Alkoxygruppe bedeutet, die mit dem Kohlenstoffatom verknüpft ist, das dem Stickstoffatom im Pyridinrest benachbart ist;
R² Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet; und falls R die Gruppe (e) bedeutet, R³ Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe ist, die mit der 5-Position des Oxoindolrings verknüpft ist,
sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in der die Gruppen X¹ bis X&sup4; die vorstehend definierten Bedeutungen haben;
R die vorstehend definierte Bedeutung hat und mit der 3- Position des Azaindolrings verknüpft ist;
n den Wert Null hat;
R¹ und R³ Wasserstoffatome bedeuten; und falls R die Gruppe (e) bedeutet, R³ Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe bedeutet, die mit der 5-Position des Oxindolrings verknüpft ist,
sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Beispiele für spezielle Verbindungen der Erfindung sind nachstehend aufgeführt, wobei es sich um Z- oder E- Diastereomere oder um Z,E-Gemische dieser Diastereomeren handelt.
2-Cyano-3-(7-azaindol-3-yl)-acrylamid;
2-Cyano-3-(7-azaindol-3-yl)-acrylanilid;
2-Cyano-3-(7-azaindol-3-yl)-thioacrylamid;
2-Cyano-3-(7-azaindol-3-yl)-acrylnitril;
3-[(7-Azaindol-3-yl)-methylen]-2-oxindol;
5-Hydroxy-3-[(7-azaindol-3-yl)-methylen]-2-oxindol;
2-Cyano-3-(6-azaindol-3-yl)-acrylamid;
2-Cyano-3-(6-azaindol-3-yl)-acrylanilid;
2-Cyano-3-(6-azaindol-3-yl)-thioacrylamid;
2-Cyano-3-(6-azaindol-3-yl)-acrylnitril;
3-[(6-Azaindol-3-yl)-methylen]-2-oxindol;
5-Hydroxy-[(6-azaindol-3-yl)-methylen]-2-oxindol;
2-Cyano-3-(5-azaindol-3-yl)-acrylamid;
2-Cyano-3-(5-azaindol-3-yl)-acrylanilid;
2-Cyano-3-(5-azaindol-3-yl)-thioacrylamid;
2-Cyano-3-(5-azaindol-3-yl)-acrylnitril;
3-[(5-Azaindol-3-yl)-methylen]-2-oxindol;
5-Hydroxy-3-[5-azaindol-3-yl]-2-oxindol;
2-Cyano-3-(4-azaindol-3-yl)-acrylamid;
2-Cyano-3-(4-azaindol-3-yl)-acrylanilid;
2-Cyano-3-(4-azaindol-3-yl)-thioacrylamid;
2-Cyano-3-(4-azaindol-3-yl)-acrylnitril;
3-[(4-Azaindol-3-yl)-methylen]-2-oxindol;
5-Hydroxy-3-[(4-azaindol-3-yl)-methylen]-2-oxindol;
und gegebenenfalls die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Die Verbindungen der Erfindung und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon lassen sich nach einem Verfahren erhalten, das folgendes umfaßt: Kondensation eines Aldehyds der Formel (II)
worin die Gruppen X¹ bis X&sup4;, R¹ und R² die vorstehend definierten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formeln (a'), (b'), (c'), (d') bzw. (e')
(a')
NC-CH&sub2;-CONH&sub2;

(c')

NC-CH&sub2;-CSNH&sub2;
(d')
NC-CH&sub2;-CN
worin R³ und n die vorstehend definierten Bedeutungen haben, und gegebenenfalls Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) und/oder gegebenenfalls Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und/oder gegebenenfalls Umwandlung eines Salzes in eine freie Verbindung und/oder gegebenenfalls Auftrennung eines Gemisches von Isomeren einer Verbindung der Formel (I) in die einzelnen Isomeren.
Die einzelnen Substituenten R¹ und -CHO in einer Verbindung der Formel (II) können unabhängig voneinander am Pyridin- oder am Pyrrolrest des Azaindolrings vorliegen.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formeln (a'), (b'), (c'), (d') oder (e') kann nach bekannten Verfahren gemäß der nachstehenden Beschreibung durchgeführt werden. Sie wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Pyridin, Piperidin, Dimethylamin oder ein geeignetes Alkalimetallhydroxid oder -alkoxid, durchgeführt.
Beispielsweise kann die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formeln (a'), (b'), (c'), (d') bzw. (e') unter den Bedingungen der Knoevenagel-Reaktion gemäß den Angaben von Jones, Organic Reactions, Bd. 15 (1967), S. 204, durchgeführt werden. Zu geeigneten Katalysatoren gehören organische Basen, wie Pyridin, Piperidin oder Diethylamin.
Die Kondensation wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Ethanol, Methanol, Benzol oder Dioxan, bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis etwa 100ºC durchgeführt.
Vorzugsweise wird die Umsetzung in einer warmen Ethanollösung in Gegenwart von Piperidin als Katalysator durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel (I) läßt sich nach bekannten Verfahren in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandeln. Beispielsweise läßt sich die Entetherung einer Verbindung der Formel (I), in der R¹ und/oder R³ Methoxy bedeuten, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in der R¹ und/oder R³ Hydroxy bedeuten, mit Bortribromid gemäß den Angaben von J. F. N. McOmie, Tetrahedron, Bd. 24 (1968), S. 2289, durchführen. Die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Pentan oder Benzol, unter einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff, bei Temperaturen im Bereich von etwa -78ºC bis etwa Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), in der R³ Vitro bedeutet, zu der entsprechenden Verbindung der Formel (I), in der R³ Amino bedeutet, läßt sich nach den folgenden bekannten Verfahren durchführen, beispielsweise mit einer Vielzahl von Reduktionsmitteln, wie Natriumsulfid in wäßriger alkoholischer Lösung, metallisches Eisen mit Ammoniumchlorid in einem wäßrigen Lösungsmittel oder katalytische Hydrierung, beispielsweise unter Verwendung von Palladium-Aktivkohle- Katalysatoren bei geringem Wasserstoffdruck in einem inerten organischen Lösungsmittel.
Die Alkylierung einer Verbindung der Formel (I), in der R² Wasserstoff bedeutet, unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (I), in der R² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet, läßt sich beispielsweise durch Umsetzung mit Natriumhydrid und einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyliodid in einem hochsiedenden aromatischen Lösungsmittel, wie Xylol, durchführen.
Die Acylierung einer Verbindung der Formel (I), in der R² Wasserstoff bedeutet, unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (I), in der R² C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl bedeutet, kann beispielsweise durch Umsetzung mit einem geeigneten Carbonsäureanhydrid in Gegenwart eines basischen Reagenz bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt werden.
Die Alkoxylierung einer Verbindung der Formel (I), in der R¹ ein dem Pyridin-Stickstoffatom benachbartes Halogenatom bedeutet, unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (I), in der R¹ C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy bedeutet, kann beispielsweise durch Umsetzung mit einem Natriumalkoxid in unter Rückfluß siedender DMF-Lösung durchgeführt werden.
Die Aminierung einer Verbindung der Formel (I), in der R¹ ein dem Pyridin-Stickstoffatom benachbartes Halogenatom bedeutet, unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (I), in der R¹ eine -NR&sup4;R&sup5;-Gruppe bedeutet, wobei einer oder beide der Reste R&sup4; und R&sup5; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeuten, kann beispielsweise durch Umsetzung mit dem entsprechenden Amin der Formel NHR&sup4;R&sup5; bei der Rückflußtemperatur durchgeführt werden.
Die fakultative Salzbildung einer Verbindung der Formel (I) sowie die Umwandlung eines Salzes in die freie Verbindung und die Auftrennung eines Gemisches von Isomeren in die einzelnen Isomeren kann nach herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Auftrennung eines Gemisches von geometrischen Isomeren, wie cis- und trans-Isomeren, durch fraktionierende Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Chromatographie, und zwar entweder Säulenchromatographie oder Hochdruck-Flüssigchromatographie, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) lassen sich nach bekannten Verfahren aus Verbindungen der Formel (III) erhalten
in der die Gruppen X¹ bis X&sup4;, R¹ und R² die vorstehend definierten Bedeutungen haben.
Beispielsweise läßt sich das 3-Formylazaindol-Derivat der Formel (II) aus einer Verbindung der Formel (III) durch Formylierung mit N-Methylformanilid oder DMF und Phosphoroxychlorid nach dem bekannten Vilsmeyer-Haack- Verfahren erhalten (vergl. den Übersichtsartikel von W. G. Jackson et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 103 (1981), S. 533). Die 2-Formylazaindol-Derivate werden erhalten, wenn die 3- Position besetzt ist.
Die Verbindungen der Formel (III) stellen bekannte Verbindungen dar oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen erhalten. Beispielsweise lassen sich gemäß R. R. Lorenz et al. (J. Org. Chem., Bd. 30 (1965), S. 2531) die verschiedenen als Ausgangsprodukte verwendeten Azaindole (III) gemäß dem nachstehend dargestellten 3- stufigen Verfahren erhalten, das vom entsprechenden Aminomethylpyridin (IV) ausgeht und über die Formimidate (V) und Formamidine (VI) verläuft.
Somit wird 7-Azaindol (IIIA, X&sup4;=N, X¹=X²=X³=CH) aus 2-Amino- 3-methylpyridin (IV, X&sup4;=N, X¹=X²=X³=CH) erhalten, während 4- Amino-3-methylpyridin (IV) (X²=N, X¹=X³=X&sup4;=CH) das 5-Azaindol ergibt (IIIA, X²=N, X¹=X³=X&sup4;=CH). Das 4-Azaindol (IIIA, X¹=N, X²=X³=X&sup4;=CH) wird aus 3-Amino-2-methylpyridin erhalten (IV, X¹=N, X²=X³=X&sup4;=CH).
Die Verbindungen der Formeln (a'), (b'), (c'), (d') und (e') sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen erhalten.
Wenn in den neuen erfindungsgemäßen Verbindungen und in den zu ihrer Herstellung verwendeten Zwischenprodukten Gruppen vorhanden sind, die geschützt werden müssen, bevor sie den vorstehend erläuterten Umsetzungen ausgesetzt werden, kann dieser Schutz vor Durchführung der Reaktionen vorgenommen werden. Anschließend werden die Schutzgruppen nach Beendigung der Umsetzung gemäß auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannten Verfahren entfernt.

Pharmakologie

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine spezifische Hemmwirkung gegenüber Tyrosin-kinase. Es wird angenommen, daß Tyrosin-kinase-Inhibitoren von großer Bedeutung bei der Kontrolle der unkontrollierten Zellreproduktion, d. h. bei zellulären Reproduktionsstörungen, sind. Somit können sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als wertvoll bei der Behandlung von pathologischen Proliferationsstörungen bei Säugetieren, einschließlich des Menschen, eignen. Zu typischen Beispielen für derartige Störungen gehören Tumore, einschließlich Leukämie, und Psoriasis. Sie können sich auch als wertvoll bei der Hemmung der Entwicklung von atheromatösen Plaques eignen. Ferner haben sich die Verbindungen der Erfindung als wirksame Angiogenese- Inhibitoren erwiesen.
Ein Angiogenese-Inhibitor ist ein Mittel, das zur Unterdrückung des Wachstums von neuen Blutgefäßen befähigt ist. Daher eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von verschiedenen pathologischen Zuständen bei Säugetieren, einschließlich des Menschen, wo das Wachstum von neuen Blutgefäßen schädlich ist, beispielsweise bei chronischen Entzündungen, diabetischer Retinopathie, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Tumorwachstum, insbesondere von festen Tumoren und die Entwicklung von Metastasen.
Daneben besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine immunomodulierende Aktivität und können insbesondere bei Säugetieren, einschließlich des Menschen, als immunosuppressive Mittel zur Prophylaxe und Therapie von Abstoßungserscheinungen bei Gewebe- und Organtransplantationen, von Graft-versus-Host-Erkrankungen und Autoimmunstörungen verwendet werden. Neuere Untersuchungen über die molekulare Basis von neoplastischen Transformationen haben zur Identifikation einer Familie von Genen mit der Bezeichnung Onkogene geführt, deren aberrante Expression eine Tumorgenese hervorruft.
Beispielsweise besitzen die RNA-Tumorviren eine derartige Onkogensequenz, deren Expression die neoplastische Umwandlung von infizierten Zellen festlegt. Verschiedene Onkogenkodierte Proteine davon, wie pp60v-src, p70gag-yes, p130gag-fps und P70gag-fgr, entfalten eine Protein-Tyrosinkinase-Aktivität, d. h. sie katalysieren die Übertragung des γ-Phosphats von Adenosintriphosphat (ATP) auf Tyrosinreste im Proteinsubstrat. In normalen Zellen entfalten mehrere Wachstumsfaktor-Rezeptoren, beispielsweise die Rezeptoren für PDGF, EGF, α-TGF und Insulin, eine Tyrosin-kinase-Aktivität.
Die Bindung des Wachstumsfaktors (GF) aktiviert die Rezeptor- Tyrosin-kinase unter Autophosphorylierung und unter Phosphorylierung von eng benachbarten Molekülen am Tyrosin. Daher wird angenommen, daß die Phosphorylierung dieser Tyrosin-kinase-Rezeptoren eine wichtige Rolle bei der Signaltransduktion spielt und daß die hauptsächliche Funktion der Tyrosin-kinase-Aktivität in normalen Zellen in der Regulierung des Zellwachstums besteht. Eine Störung dieser Aktivität durch onkogene Tyrosin-kinasen, die entweder im Übermaß gebildet werden und/oder eine veränderte Substratspezifität zeigen, kann den Verlust der Wachstumskontrolle und/oder neoplastische Transformationen hervorrufen. Demgemäß kann sich ein spezifischer Inhibitor der Tyrosin-kinase als wertvoll bei der Untersuchung des Mechanismus der Karzinogenese, der Zellproliferation und der Zelldifferenzierungen erweisen und sich als wirksam bei der Prophylaxe und Chemotherapie von Krebs und anderen pathologischen proliferativen Zuständen, wie sie beispielsweise vorstehend erwähnt wurden, erweisen.
Die tyrosinspezifische Protein-kinase-Aktivität dieser Verbindungen wird beispielsweise durch die Tatsache gezeigt, daß sie beim nachstehend beschriebenen in vitro-Test wirksam sind.
Reinigung von Tyrosin-kinase. Bei dem in unserem Test verwendeten Enzym handelte es sich um die p45 v-abl-Tyrosinkinase, die die katalytische Domäne der Abelson-Tyrosinkinase (isoliert aus dem Abelson-Mäuse-Leukämievirus) darstellt. Die p45 v-abl-Kinase wurde gemäß den Angaben von Wang et al., J. Biol. Chem., Bd. 260 (1985), S. 64; Ferguson et al., J. Biol. Chem., Bd. 260 (1985), S. 3652; und Biochem. J., Bd. 257 (1989), S. 321, hergestellt und isoliert.
Exogener Substrat-Kinasetest. Eine (Val&sup5;)-Angiotensin II- Phosphorylierung wurde durch Inkubieren von 40 ng gereinigter abl-Kinase und (γ-³²p)-ATP in 50 ul Puffer mit einem Gehalt an 25 mM Tris-HCl, pH-Wert 8,0, 10 mM MgCl&sub2; und 0,1 mM Dithiothreit (Kinase-Puffer) durchgeführt. Das Umsetzungsgemisch wurde für die angegebene Zeitspanne bei 30ºC inkubiert. Anschließend wurde die Umsetzung durch Zugabe von 50 ul 5% Trichloressigsäure gestoppt.
Nach einer kurzen Inkubationszeit auf Eis wurden die Röhrchen zentrifugiert. Die Überstände wurden auf Phosphocellulose- Papierquadrate (Whatman P-81) aufgesetzt und gründlich in Essigsäure gewaschen. Die an die getrockneten Phosphocellulose-Quadrate gebundene Radioaktivität wurde in einem Flüssigszintillations-Zählgerät gemessen. Die IC&sub5;&sub0;- Werte wurden aus Dreifachbestimmungen der einzelnen Versuchspunkte berechnet. Die einzelnen Inhibitoren wurden bei Konzentrationen im Bereich von 0 bis 400 ug in Gegenwart von feststehenden Konzentrationen an Peptid (2 mM) und ATP (50 uM) getestet.
Die Aktivitätsdaten von zwei repräsentativen Verbindungen der Erfindung sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1

p45 v-abl-Kinase-Hemmung IC&sub5;&sub0; (uM)

3-[(7-Azaindol-3-yl)-methylen]-2-oxindol 0,05
2-Cyano-3-(7-azainol-3-yl)-acrylamid 4,7
Im Hinblick auf ihre hohe Aktivität und geringe Toxizität können die erfindungsgemäßen Verbindungen in sicherer Weise medizinisch eingesetzt werden. Beispielsweise wurde die annähernde akute Toxizität (LD&sub5;&sub0;) der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Maus, die durch eine einzelne Verabreichung von zunehmenden Dosen bestimmt und am 7. Tag nach der Behandlung gemessen wurde, als vernachlässigbar ermittelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, mit Zucker oder Überzugsfilmen beschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen; rektal in Form von Suppositorien; parenteral, z. B. intramuskulär oder durch intravenöse Injektion oder Infusion; oder topisch.
Die Dosierung hängt vom Alter, dem Gewicht, dem Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg ab. Beispielsweise können für die orale Verabreichung herangezogene Dosierungen bei Erwachsenen im Bereich von etwa 10 bis etwa 150-200 mg pro Dosis bei 1- bis 5-maliger täglicher Verabreichung liegen. Selbstverständlich können diese Dosierungsbereiche so eingestellt werden, daß sich eine optimale therapeutische Reaktion ergibt.
Die Erfindung umfaßt pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Exzipiens (bei dem es sich um einen Trägerstoff oder um ein Verdünnungsmittel handeln kann) enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen mit einem Gehalt an den erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicherweise nach herkömmlichen Verfahren hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
Beispielsweise können die festen oralen Dosierungsformen zusammen mit dem Wirkstoff folgende Bestandteile enthalten: Verdünnungsmittel, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Gleitmittel, wie Siliciumdioxid, Talcum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, z. B. Stärken, Gummi arabicum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Sprengmittel, z. B. Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglykolat und schäumende Gemische; Farbstoffe; Süßungsmittel; Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbate und Laurylsulfate; und im allgemeinen nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können auf bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Vermischen, Granulieren, Tablettieren und Überziehen mit Zuckern oder Filmen.
Bei einer flüssigen Dispersion für die orale Verabreichung kann es sich beispielsweise um Sirups, Emulsionen und Suspensionen handeln.
Der Sirup kann als Träger beispielsweise Saccharose oder Saccharose zusammen mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten.
Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger beispielsweise ein natürliches Gummi, Agar, Natriumalginat, Pektin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
Die Suspensionen oder Lösungen für die intramuskuläre Injektion können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, z. B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, z. B. Propylenglykol und gegebenenfalls eine geeignete Menge an Lidocainhydrochlorid enthalten.
Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Trägerstoff beispielsweise steriles Wasser enthalten. Vorzugsweise können sie in Form von sterilen, wäßrigen, isotonischen Salzlösungen vorliegen.
Die Suppositorien können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten, z. B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein oberflächenaktives Mittel auf der Basis eines Polyoxyethylensorbitanfettsäureesters oder Lecithin.
Zusammensetzungen für die topische Anwendung, z. B. Cremes, Lotionen oder Pasten, können durch Vermischen des Wirkstoffes mit einem herkömmlichen öligen oder emulgierenden Exzipiens hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein kombiniertes Verfahren zur Behandlung von Krebs bei Säugetieren, einschließlich des Menschen, die einer derartigen Behandlung bedürfen, wobei das Verfahren die Verabreichung von
1) einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und
2) eines zusätzlichen Antitumormittels, in Mengen und in einem ausreichend nahen Zeitabstand, die die Herbeiführung einer therapeutisch wertvollen Wirkung ergeben, umfaßt.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Bereitstellung von Produkten mit einem Gehalt an einer Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und einem zusätzlichen Gehalt an einem Antitumormittel in Form eines kombinierten Präparats zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Anwendung bei der Antikrebstherapie.
Der Ausdruck "Antitumormittel" umfaßt sowohl einen einzelnen Antitumor-Arzneistoff als auch "Cocktails", d. h. ein Gemisch von derartigen Arzneistoffen entsprechend der klinischen Praxis.
Antitumormittel, die mit einer erfindungsgemäßen Verbindung zubereitet oder alternativ in einem kombinierten Behandlungsverfahren verabreicht werden können, sind beispielsweise Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Etoposid, Fluoruracil, Mephalan, Cyclophosphamid, Bleomycin, Vinblastin und Mitomycin oder ein Gemisch aus zwei oder mehr dieser Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit bei einer Behandlung zur Besserung von pathologischen Krebszuständen eingesetzt werden. Sie können zusammen mit dem Antitumormittel einem Patienten verabreicht werden, der an einem Krebs leidet, der mit einem Antitumormittel, beispielsweise einem Anthracyclinglycosid, wie Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin oder Idarubicin gemäß den vorstehenden Ausführungen, behandelbar ist.
Eine erfindungsgemäße Verbindung und ein Antitumormittel, z. B. ein Anthracyclinglycosid können zur Besserung des Zustands eines Patienten verwendet werden, der beispielsweise an Leukämie, wie myeloblastischer Leukämie, Lymphom, Sarkom, Neuroblastom, Wilm-Tumor oder malignen Neoplasmen der Blase, der Brust, der Lunge oder der Schilddrüse, leidet.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, beschränken diese aber nicht.

Beispiel 1

(Z)-3-[(7-Azaindol-3-yl)-methylen]-2-oxindol (I, X&sup4;=N, X¹=X²=X³=CH, R=e, R¹=R²=R³=H)

Eine Lösung von 3-Formyl-7-azaindol (1,46 g, 0,010 Mol), 2- Oxindol (1,332 g, 0,010 Mol) und Piperidin (0,255 g, 0,003 Mol) in absolutem Ethanol (50 ml) wird 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert. Der Rückstand wird mit eisgekühltem Ethanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Man erhält die fast reine Titelverbindung in einer Ausbeute von 81% (2,126 g).
Verbindungen von höherer Reinheit werden durch Kristallisation aus Ethanol erhalten. F. > 280ºC.
C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub1;N&sub3;O ber.: C 73,55 H 4,24 N 16,08
gef.: C 73,33 H 4,29 N 16,05
MS m/z: 261
NMR δ ppm (DMSO): 6,84 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,99 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,15 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 4,7, 8,0 Hz), 7,87 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,13 (1H, S), 8,33 (1H, dd, J = 1,5, 4,7 Hz), 8,60 (1H, dd, J = 1,5, 8,0 Hz), 9,50 (1H, S), 10,57 (1H, bs), 12,5 (1H, bs).
Gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren und ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel (II) und der Formeln (a'), (b'), (c'), (d') bzw. (e') lassen sich die nachstehend aufgeführten Verbindungen als einzelne E- oder Z- Isomere sowie als deren E,Z-Gemische herstellen:
2-Cyano-3-(7-azaindol-3-yl)-acrylamid,
MS m/z: 212
NMR δ ppm (DMSO): 7,30 (1H, dd, J = 4,9, 7,8 Hz), 7,55, 7,80 (zwei bs, 2H), 8,35-8,50 (4H, m), 12,9 (1H, bs):
2-Cyano-3-(7-azaindol-3-yl)-acrylanilid;
2-Cyano-3-(7-azaindol-3-yl)-thioacrylamid;
2-Cyano-3-(7-azaindol-3-yl)-acrylnitril;
5-Hydroxy-3-[(7-azaindol-3-yl)-methylen]-2-oxindol;
2-Cyano-3-(6-azaindol-3-yl)-acrylamid;
2-Cyano-3-(6-azaindol-3-yl)-acrylanilid;
2-Cyano-3-(6-azaindol-3-yl)-thioacrylamid;
2-Cyano-3-(6-azaindol-3-yl)-acrylnitril;
3-[(6-Azaindol-3-yl)-methylen]-2-oxindol;
5-Hydroxy-[(6-azaindol-3-yl)-methylen]-2-oxindol;
2-Cyano-3-(5-azaindol-3-yl)-acrylamid;
2-Cyano-3-(5-azaindol-3-yl)-acrylanilid;
2-Cyano-3-(5-azaindol-3-yl)-thioacrylamid;
2-Cyano-3-(5-azaindol-3-yl)-acrylnitril;
3-[(5-Azaindol-3-yl)-methylen]-2-oxindol;
5-Hydroxy-3-[5-azaindol-3-yl]-2-oxindol;
2-Cyano-3-(4-azaindol-3-yl)-acrylamid;
2-Cyano-3-(4-azaindol-3-yl)-acrylanilid;
2-Cyano-3-(4-azaindol-3-yl)-thioacrylamid;
2-Cyano-3-(4-azaindol-3-yl)-acrylnitril;
3-[(4-Azaindol-3-yl)-methylen]-2-oxindol; und
5-Hydroxy-3-[(4-azaindol-3-yl)-methylen]-2-oxindol.

Beispiel 2

5-Hydroxy-3-[(7-azaindol-3-yl)-methylen]-2-oxindol (I, X&sup4;=N, X¹=X²=X³=CH, R=e, R¹=R²=H, R³=5-OH)

Eine gerührte Lösung von 5-Methoxy-3-[(7-azaindol-3-yl)- methylen]-2-oxindol (2,91 g, 0,010 Mol) in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) wird bei -78ºC unter Stickstoff innerhalb von 20 Minuten mit einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan (30 ml, 0,030 Mol) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 weitere Stunde bei -78ºC gerührt und sodann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 1,5-ständigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf -10ºC gekühlt.
Sodann wird die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von Wasser (100 ml) innerhalb von 10 Minuten gestoppt. Nach Zugabe von Essigsäureethylester (100 ml) wird die organische Phase abgetrennt, 2 mal mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol kristallisiert. Man erhält die reine Titelverbindung in einer Ausbeute von 70% (1,94 g).
C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub2; ber.: C 69,31 H 4,00 N 15,15
gef.: C 69,15 H 4,10 N 15,05
MS m/z: 277.
Gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren und ausgehend von einem Phenolmethylether der Formel (I), der beispielsweise gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten worden ist, lassen sich die entsprechenden Phenolverbindungen der Formel (I) erhalten.

Beispiel 3

5-Amino-3-[(7-azaindol-3-yl)-methylen]-2-oxindol (I, R&sup4;=N, X¹=X²=X³=CH, R=e, R¹=R²=H, R³=5-NH&sub2;)

Eine Lösung von 5-Nitro-3-[(7-azaindol-3-yl)-methylen]-2- oxindol (3,06 g, 0,010 Mol) in wasserfreiem Ethanol (200 ml) wird mit Palladium-auf-Aktivkohle (100 mg) versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck hydriert, bis 3 Äquivalente Wasserstoff aufgenommen worden sind. Die Wasserstoffaufnahme wird als Funktion der Zeit graphisch aufgetragen. Sodann wird der Katalysator abfiltriert. Die Lösung wird unter Vakuum eingeengt, bis die Kristallisation beginnt. Sodann wird das Gemisch auf 0-5ºC abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit eisgekühltem Ethanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Man erhält die fast reine Titelverbindung in einer Ausbeute von 80% (2,21 g).
C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub4;O ber.: C 69,55 H 4,38 N 20,28
gef.: C 69,47 H 4,25 N 20,30
MS m/z: 276.
Auf analoge Weise und ausgehend von einer Nitroverbindung der Formel (I), die beispielsweise gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten werden kann, läßt sich die entsprechende Aminoverbindung der Formel (I) erhalten.

Beispiel 4

(Z)-3-[(1-Methyl-7-azaindol-3-yl)-methylen]-2-oxindol (I, X&sup4;=N, X¹=X²=X³=CH, R=e, R¹=R³=H, R²=CH&sub3;)

Eine Suspension von 95% Natriumhydrid (0,280 g, 0,011 Mol) in DMF (100 ml), die mit einem Eis-n-Propanol-Bad gekühht ist, wird innerhalb von 15 Minuten unter Rühren mit einer Lösung von (Z)-3-[(7-Azaindol-3-yl)-methylen]-2-oxindol (2,61 g, 0,010 Mol) in DMF (50 ml) versetzt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wird eine Lösung von Iodmethan (1,56 g, 0,011 Mol) in DMF (50 ml) innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird der Großteil des DMF unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Das Produkt wird in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung, die das gewünschte Produkt enthält, wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Öl kristallisiert unter Verreiben mit Ethanol. Man erhält die reine Titelverbindung in einer Ausbeute von 60%.
C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;N&sub3;O ber.: C 74,19 H 4,73 N 15,27
gef.: C 74,05 H 4,55 N 15,05
MS m/z: 275.
Gemäß diesem Verfahren lassen sich Verbindungen der Formel (I), in denen R² die Bedeutung C&sub1;-C&sub6;-Alkyl hat, aus Verbindungen der Formel (I), in denen R² Wasserstoff bedeutet, herstellen.

Beispiel 5

(Z)-3-[(1-Acetyl-7-azaindol-3-yl)-methylen]-2-oxindol (I, X&sup4;=N, X¹=X²=X³=CH, R=e, R¹=R³=H, R²=COCH&sub3;)

Ein Gemisch aus (Z)-3-[(7-Azaindol-3-yl)-methylen]-2-oxindol (2,61 g, 0,010 Mol), Kaliumacetat (0,98 g, 0,010 Mol) und Essigsäureanhydrid (10 ml) wird 15 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigsäureethylester und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol kristallisiert. Man erhält die reine Titelverbindung in einer Ausbeute von 65%.
C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2; ber.: C 71,28 H 4,32 N 13,85
gef.: C 71,15 H 4,25 N 13,65
MS m/z: 303.
Gemäß diesem Verfahren lassen sich Verbindungen der Formel (I), in denen R² die Bedeutung Acetyl hat, aus Verbindungen der Formel (I), in denen R² Wasserstoff bedeutet, herstellen.

Beispiel 6

3-[(4-Dimethylamino-1-methyl-5-azaindol-3-yl)-methylen]-2- oxindol (I, X²=N, X¹=X³=X&sup4;=CH, R=e, R¹=4-NMe&sub2;, R²=Me, R³=H)

Ein Gemisch aus 3-[(4-Chlor-1-methyl-5-azaindol-3-yl)- methylen]-2-oxindol (3,095 g, 0,010 Mol) und Dimethylamin (4,51 g, 0,1 Mol) wird 20 Stunden in einem Druckgefäß auf etwa 150ºC erwärmt. Das überschüssige Dimethylamin wird unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird nach Alkalischmachen mit Natriumhydroxidlösung in Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum abgedampft. Sodann wird der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan-Ethanol-Gemischen als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält die reine Titelverbindung.
C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub4;O ber.: C 71,68 H 5,70 N 17,60
gef.: C 71,51 H 5,65 N 17,55
MS m/z: 318.
Auf analoge Weise lassen sich aus den Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ eine -NR&sup4;R&sup5;-Gruppe bedeutet, aus Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ Chlor bedeutet, erhalten.

Beispiel 7

3-[(4-Methoxy-1-methyl-5-azaindol-3-yl)-methylen]-2-oxindol (I, X²=N, X¹=X³=X&sup4;=CH, R=e, R¹=OMe, R²=Me, R³=H)

Eine Lösung von 3-[(4-Chlor-1-methyl-S-azaindol-3-yl)- methylen]-2-oxindol (3,095 g, 0,010 Mol) und Kaliummethoxid (0,70 g, 0,010 Mol) in Methanol (50 ml) wird in einem verschlossenen Rohr 6 Stunden auf etwa 120ºC erwärmt. Die Lösung wird unter Vakuum eingeengt und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan-Methanol- Gemischen als Elutionsmittel unterworfen. Man erhält die reine Titelverbindung in einer Ausbeute von etwa 50%.
C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2; ber.: C 70,81 H 4,95 N 13,76
gef.: C 70,75 H 4,90 N 13,72
MS m/z: 305.
Gemäß diesem Verfahren und ausgehend von einer Verbindung der Formel (I), in der R¹ Chlor bedeutet und unter Verwendung des entsprechenden Kalium-C&sub1;-C&sub6;-Alkoxids läßt sich eine Verbindungen der Formel (I), in der R¹ C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy bedeutet, erhalten.

Beispiel 8

7-Azaindol-3-carboxaldehyd (II, X&sup4;=N, X¹=X²=X³=CH, R¹=R²=H)

Eine Lösung von 7-Azaindol (23,6 g, 0,20 Mol) und Hexamethylentetramin (42 g, 0,30 Mol) in 33% Essigsäure (84 g, 1,4 Mol und 168 ml H&sub2;O) wird 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die erhaltene klare gelbe Lösung wird mit Wasser verdünnt. Sodann läßt man das Produkt über Nacht im Kühlschrank kristallisieren. Die Umkristallisation des rohen Produkts aus Wasser ergibt die fast reine Titelverbindung in einer Ausbeute von 50% (14,9 g). F. 216-218ºC.
C&sub8;H&sub6;N&sub2;O ber.: C 65,74 H 4,13 N 19,17
gef.: C 65,65 H 4,05 N 19,05
MS m/z: 146.
Die isomeren 4-, 5- oder 6-Azaindol-3-carboxaldehyde lassen sich gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren ausgehend von den entsprechenden 4-, 5- oder 6-Azaindolen erhalten.

Beispiel 9

Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 0,150 g und mit einem Gehalt an jeweils 25 mg Wirkstoff lassen sich auf folgende Weise herstellen:

Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten):

3-[(7-Azaindol-3-yl)-methylen]- 2-oxindol 250 g
Lactose 800 g
Maisstärke 415 g
Talcumpulver 30 g
Magnesiumstearat 5 g
Das 3-[(7-Azaindol-3-yl)-methylen]-2-oxindol, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden vermischt. Sodann wird das Gemisch durch ein Sieb der Maschengröße 0,5 mm gegeben. Maisstärke (10 g) wird in warmem Wasser (90 ml) suspendiert. Die erhaltene Paste wird zum Granulieren des Pulvers verwendet. Das Granulat wird getrocknet und mit einem Sieb der Maschengröße 1,4 mm zerkleinert. Die restliche Stärke, Talcum und Magnesiumstearat werden zugegeben und sorgfältig eingemischt. Sodann wird das Produkt zu Tabletten verarbeitet.

Beispiel 10

Kapseln mit einer Dosis von jeweils 0,200 g und einem Gehalt an jeweils 20 mg Wirkstoff lassen sich auf folgende Weise herstellen.

Zusammensetzung für 500 Kapseln:

2-Cyano-3-(7-azaindol-3-yl)-acrylamid 10 g
Lactose 80 g
Maisstärke 5 g
Magnesiumstearat 5 g
Diese Zubereitung wird in zweiteilige Hartgelatinekapseln abgefüllt und mit einer Dosierung von 0,200 g pro Kapsel versehen.

Claims

1. Eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (I)

wobei

eine der Gruppen X¹ bis X&sup4; N ist und die anderen CH;

R eine Gruppe der Formel (a), (b), (c), (d) oder (e) ist

in der

n Null oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 5 ist;

R¹ Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Vitro oder eine -NR&sup4;R&sup5;-Gruppe ist, wobei R&sup4; und R&sup5; unabhängig jeweils Hydrogen oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sein kann;

R² Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub2;-C&sub6;-Alkanaoyl ist;

R³ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Carboxy, Nitro oder eine -NR&sup4;R&sup5;-Gruppe ist, wobei R&sup4; und R&sup5; wie oben stehend definiert sind, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

2. Eine Verbindung mit der Formel (I) gemäß Patentanspruch 1, wobei:

die Gruppen X¹ bis X&sup4; wie unter Patentanspruch 1 definiert sind;

R wie unter Patentanspruch 1 definiert ist und in Position 2 oder 3 des Azaindolrings verkettet ist;

n Null ist;

R¹ Wasserstoff oder ein Halogen oder eine C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-Gruppe ist, das oder die an das Kohlenstoffatom neben dem Stickstoffatom im Pyridinanteil gebunden ist;

R² Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist; und, falls R die Gruppe (e) ist,

R³ Hydrogen oder eine Hydroxygruppe ist, das oder die in Position 5 des Oxindolerings verkettet ist, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

3. Eine Verbindung, die aus einer Gruppe gewählt wird, die aus den folgenden Verbindungen besteht und die bei Eignung entweder Z- oder E-Diastereomere oder Z,E- Mischungen dieser Diastereomere sein kann:

2-Cyano-3-(7-azaindol-3-yl)acrylamid;

2-Cyano-3-(7-azaindol-3-yl)acrylanilid;

2-Cyano-3-(7-azaindol-3-yl)thioacrylamid;

2-Cyano-3-(7-azaindol-3-yl)acrylonitril;

3-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-2-oxindol;

5-Hydroxy-3-[(7-azaindol-3-yl)methylen]-2-oxindol;

2-Cyano-3-(6-azaindol-3-yl)acrylamid;

2-Cyano-3-(6-azaindol-3-yl)acrylanilid;

2-Cyano-3-(6-azaindol-3-yl)thioacrylamid;

2-Cyano-3-(6-azaindol-3-yl)acrylonitril;

3-[(6-Azaindol-3-yl)methylen]-2-oxindol;

5-Hydroxy-[(6-azaindol-3-yl)methylen]-2-oxindol;

2-Cyano-3-(5-azaindol-3-yl)acrylamid;

2-Cyano-3-(5-azaindol-3-yl)acrylanilid;

2-Cyano-3-(5-azaindol-3-yl)thioacrylamid;

2-Cyano-3-(5-azaindol-3-yl)acrylonitril;

3-[(5-Azaindol-3-yl)methylen]-2-oxindol;

5-Hydroxy-3-[(5-azaindol-3-yl)-2-oxindol;

2-Cyano-3-(4-azaindol-3-yl)acrylamid;

2-Cyano-3-(4-azaindol-3-yl)acrylanilid;

2-Cyano-3-(4-azaindol-3-yl)thioacrylamid;

2-Cyano-3-(4-azaindol-3-yl)acrylonitril;

3-[(4-Azaindol-3-yl)methylen]-2-oxindol;

5-Hydroxy-3-[(4-azaindol-3-yl)methylen]-2-oxindol;

und, bei Bedarf, die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

4. Verfahren für die Herstellung einer Verbindung mit der Formel (I) oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Salzes gemäß Patentanspruch 1, umfassend die Kondensation eines Aldehyds mit der Formel (II)

wobei die X¹ bis X&sup4;-Gruppen, R¹ und R² wie in Patentanspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (a') beziehungsweise (b'), (c'), (d') oder (e'):

(a')

NC-CH&sub2;-CONH&sub2;

(c')

NC-CH&sub2;CSNH&sub2;

(d')

NC-CH&sub2;CN

wobei R³ und n wie unter Patentanspruch 1 definiert sind und falls erforderlich, eine Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden kann und/oder falls erforderlich, eine Verbindung der Formel (I) in ihr pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt werden kann und/oder falls erforderlich, ein Salz in eine freie Verbindung umgewandelt werden kann und/oder falls erforderlich, eine Mischung von Isomeren einer Verbindung mit der Formel (I) in die einzelnen Isomere getrennt werden kann.

5. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen geeigneten Trägerstoff und/oder ein geeignetes Lösungsmittel und als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) gemäß Patentanspruch 1 oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz enthält.

6. Eine Verbindung der Formel (I) gemäß Patentanspruch 1 oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz zur Anwendung als Tyrosin-Kinasehemmer.

7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie in Patentanspruch 1 definiert oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz in einem Arzneimittelpräparat zur Anwendung als Tyrosin-Kinasehemmer.

8. Eine Verbindung der Formel (I) gemäß Patentanspruch 1 oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz zur Anwendung als antiproliferatives Mittel.

9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Patentanspruch oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz in einem Arzneimittelpräparat zur Anwendung als antiproliferatives Mittel.

10. Eine Verbindung der Formel (I) gemäß Patentanspruch 1 oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz zur Anwendung als tumorhemmendes Mittel oder in der Behandlung der koronaren Herzkrankheit oder in der Kontrolle der Gefäßbildung.

11. Eine Verbindung der Formel (I) gemäß Patentanspruch 1 oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz in einem Arzneimittelpräparat zur Anwendung als tumorhemmendes Mittel oder in der Behandlung der koronaren Herzkrankheit oder in der Kontrolle der Gefäßbildung.

12. Produkte, die eine Verbindung der Formel (I) gemäß Patentanspruch 1 oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz und ein tumorhemmendes Mittel in einer Arzneimittelkombination enthalten zur gleichzeitigen, separaten oder Sequentialanwendung in der Tumortherapie.