[go: up one dir, main page]

RS58455B1 - Jedinjenja i postupci za modulaciju kinaze, i indikacije za njih - Google Patents

Jedinjenja i postupci za modulaciju kinaze, i indikacije za njih

Info

Publication number
RS58455B1
RS58455B1 RS20181464A RSP20181464A RS58455B1 RS 58455 B1 RS58455 B1 RS 58455B1 RS 20181464 A RS20181464 A RS 20181464A RS P20181464 A RSP20181464 A RS P20181464A RS 58455 B1 RS58455 B1 RS 58455B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
disease
cancer
pyridyl
substituents
Prior art date
Application number
RS20181464A
Other languages
English (en)
Inventor
Prabha N Ibrahim
Chao Zhang
Wayne Spevak
Jiazhong Zhang
Guoxian Wu
Jack Lin
Hanna Cho
Marika Nespi
Songyuan Shi
Todd Ewing
Ying Zhang
Original Assignee
Plexxikon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46638904&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58455(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Plexxikon Inc filed Critical Plexxikon Inc
Publication of RS58455B1 publication Critical patent/RS58455B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj se pronalazak odnosi na kinaze i jedinjenja koja selektivno moduliraju kinaze, i na njihove upotrebe. Specifična izvođenja razmatraju indikacije bolesti koje su pogodne za lečenje modulacijom aktivnosti kinaze putem jedinjenja iz ovog pronalaska.
STANJE TEHNIKE
[0002] Receptorske proteinskekinaze regulišu ključne kaskade provođenja signala koje kontrolišu ili su uključene u kontrolu brojnih fizioloških funkcija uključujući rast ćelija i proliferaciju, diferencijaciju ćelije, razvoj ćelije, podelu ćelije, prianjanje ćelije, odgovor na stres, kratkodometno kontaktom posredovano aksonalno vođenje, regulaciju transkripcije, nepravilnu mitogenezu, angiogenezu, abnornalne interakcije endotela ćelije-ćelije ili ćelije matrice tokom vaskularnog razvoja, upalu, limfotematopoietičnu matičnu ćeliju, zaštitni imunitet od specfičnih bakterija, alergijsku astmu, nepravilne odgovore specifične za tkivo na aktivaciju JNK putanje provođenja signala, transformaciju ćelije, memoriju, apoptozu, konkurentnu od aktivnosti zavisnu modifikaciju sinapse na neuromišićnoj sinapsi, imunološko posredovanje bolesti, i regulaciju kalcijuma.
[0003] Specifična stanja bolesti povezana sa nepravilnom regulacijom proteinskih kinaza obuhvataju, na primer bez ograničenja, akrocefalo-sindaktiliju tip I, akutnu mijeloidnu leukemiju, HIV-om indukovene ne-Hodžkinove limfome, Alchajmerovu bolest, amitrofičnu lateralnu sklerozu, artritis, astmu, aterosklerozu, atopični dermatitis, autoimune bolesti, bakterijsku infekciju, kancer bešike, kancer dojke, kancer centralnog nervnog sistema, kancer kolona, kancer endometrijuma, kancer jajovoda, kancer gastrointestinalnog trakta, kancer jajnika, zatajenje srca, hroničnu mijeloidnu leukemiju, karcinom kolona, kolorektalni kancer, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), Kruzonov (Crouzon) sindorm, dijabetes, dijabetesnu neuropatiju, emfizem, endometriozu, epidermoidni kancer, fibrotične poremećaje, gastrointestinalni stromalni tum ili (GIST), glomerulonefritis, Grejvsovu (Graves) bolest, povredu glave, hepatoćelijski karcinom, Hiršsprungovu (Hirschsprung) bolest, humane gliome, nedostatak imuniteta, upalne poremećaje, ishemijski moždani udar, Džekson-Vajsov (Jackson-Weiss) sindrom, leiomiosarkome, leukemije, lupus nefritis, maligne melanome, maligne nefroskleroze, mastocitozu, tumore mastocita, melanome kolona, MEN2 sindrome, metaboličke poremećaje, migrenu, multipla sklerozu, mijeloproliferativne poremećaje, nefritis, neurodegenerativne bolesti, nesitnoćelijski kancer pluća, odbijanje transplantata, osteoporozu, bol, Parkinsonovu bolest, Fajferom (Pfeiffer) sIndrom, bolest policističnih bubrega, primarni limfoedem, kancer prostate, psorijazu, vaskularnu restenozu, reumatoidni artritis, ožiljke kože i tkiva, nedostatak selektivne T-ćelije (STD), ozbiljan kombinovan nedostatak imuniteta (SCID), sitnoćelijski kancer pluća, povredu kičmenog stuba, karcinom skvamozne ćelije, sistemski lupus eritematozis, kancer testisa, sindrome trombotske mikroangiopatije, Vegenerovu (Wegener) granulomatozu, kongenitalnu agamaglobulinemiju, virusnu infekciju, dijabetesnu retinopatiju, alopeciju, erektilnu disfunkciju, degeneraciju makule, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), mijelodisplastični sindrom (MDS), neurofibromatozu, i tuberoznu sklerozu. Prema tome, postoji potreba u ovoj oblasti za jedinjenjima i postupcima za njihovu upotrebu za modulaciju receptora proteinskih kinaza. Ovaj pronalazak zadovoljava ove i druge potrebe.
[0004] Referenca se daje i na WO 2007/002325, WO 2010/104945, WO 2008/079909, WO2008/079903 i WO 2010/129567 koji opisuju pirolo[2,3-b] piridin derivate kao inhibitore proteinske kinaze i WO 2010/129570 koji opisuje čvrste oblike sulfonamida i amino kiselina.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0005] Pronalazak se odnosi na jedinjenje iz formule (Ig-2):
pri čemu je R<15>ciklopropil;
Y<2>je H, halogen, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, C3-8cikloalkil-C0-4alkil ili (R<2>)(R<3>)N-, pri čemu R<2>i R<3>se svaki nezavisno biraju iz grupe koja obuhvata H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, C3-8cikloalkil-C0-4alkil, heterocikloalkil i heterocikloalkil-C1-4alkil; ili R<2>i R<3>uzeti zajedno sa atomom azota na koje se spajaju da formiraju tročlani do osmočlani prsten sa od 0-2 dodatna heteroatoma kao elemente prstena izabrana iz N, O ili S; pri čemu, Y<2>je opciono supstituisan sa od jedne do tri grupe nezavisno izabrane iz R<e>; Q je izabran iz H, F, Cl ili CH3; R<11>je C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C3-
8cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil ili R<e>; indeks m je celi broj od 0 do 3; indeks n je celi broj od 1 do 5; i R<e>se bira iz grupe koja obuhvata halogen, -CH=CH2, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR<f>, -SR<f>, -OC(O)R<f>, -OC(S)R<f>, -C(O)R<f>, -C(S)R<f>, -C(O)OR<f>, -C(S)OR<f>, -S(O)R<f>, -S(O)2R<f>, -C(O)NHR<f>, -C(S)NHR<f>, -C(O)NR<f>R<f>, -C(S)NR<f>R<f>, -S(O)2NHR<f>, -S(O)2NR<f>R<f>, -C(NH)NHR<f>, -C(NH)NR<f>R<f>, -NHC(O)R<f>, -NHC(S)R<f>, -NR<f>C(O)R<f>, -NR<f>C(S)R<f>, NHS(O)2R<f>, -NR<f>S(O)2R<f>, -NHC(O)NHR<f>, -NHC(S)NHR<f>, -NR<f>C(O)NH2, -NR<f>C(S)NH2, -NR<f>C(O)NHR<f>, -NR<f>C(S)NHR<f>, -NHC(O)NR<f>R<f>, -NHC(S)NR<f>R<f>, -NR<f>C(O)NR<f>R<f>, -NR<f>C(S)NR<f>R<f>, -NHS(O)2NHR<f>, -NR<f>S(O)2NH2,
-NR<f>S(O)2NHR<f>, -NHS(O)2NR<f>R<f>, -NR<f>S(O)2NR<f>R<f>, -NHR<f>, -NR<f>R<f>i R<f>, pri čemu R<f>je C1-6alkil ili aril; pri čemu se cikloalkil sam ili kao deo drugog supstituenta, odnosi na zasićene ili nezasićene, nearomatske monociklične, biciklične ili triciklične sisteme karbonskog prstena od 3-8 elemenata prstena; i heterocikloalkil se odnosi na zasićenu ili nezasićenu nearomatičnu cikloalkil grupu koja obuhvata od jedan do pet heteroatoma izabranih iz N, O, i S, pri čemu su ti atomi azota i atomi sumpora opciono oksidirani, i atomi azota su opciono kvaternizovani, i preostali atomi prstena su C, pri čemu jedan ili dva C atoma mogu da opciono budu zamenjeni karbonilom; ili farmaceutski prihvatljivom solju, hidratom, solvatom, stereoizomerom, ili mešavinom njihovih stereoizomera.
[0006] R<11>može biti halogen, C1-6alkioksikarbonil, C1-6alkil, C1-6alkil-(CO)NH- ili C1-6alkil-(CO)(C1-
6alkil)N-.
[0007] Q može biti H ili F.
[0008] Y<2>može biti H.
[0009] n može biti 2, i m može biti 0, 1 ili 2.
[0010] U jednom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje supstancu. Supstanca obuhvata, jedinjenje iz formule Ig-2, jedinjenje kao što je formulisano u bilo kom od patentnih zahteva i opisano ovde ili farmaceutski prihvatljiva so ili njegov solvat, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent ili nosač. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje supstancu, koja obuhvata jedinjenje kako je formulisano u patentnim zahtevima i opisano ovde, farmaceutski prihvatljiv ekscipijent ili nosač, i drugi terapijski agens.
[0011] U još jednom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje komplet, koji obuhvata jedinjenje iz bilo koje od formula Ig-2, jedinjenje kako je formulisano u bilo kom od patentnih zahteva i opisano ovde, ili njegova frarmaceutski prihvatljiva so ili solvat. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje komplet koji obuhvata supstancu koja obuhvata jedinjenje iz formule Ig-2, jedinjenje kako je formulisano u bilo kom od patentnih zahteva i opisano ovde, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0012] Postupak za dobijanje jedinjenja iz formule (I) i bilo koje od subgeneričkih formula su takođe opisani.
[0013] U još jednom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje subjekta koji boluje od ili je u riziku od protein kinazom posredovanih bolesti ili stanja. Ovaj postupak obuhvata isporuku subjektu delotvorne količine jedinjenja iz formule Ig-2, jedinjenje kako je formulisano u bilo kom od patentnih zahteva i opisano ovde, ili farmaceutski prihvatljivu so ili njen solvat, ili supstanca koja obuhvata jedinjenje iz formule Ig-2, jedinjenje kako je formulisano u bilo kom od patentnih zahteva i opisano ovde, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
I. Definicije
[0014] Kako se ovde koristi sledeće definicije važe osim ako nije jasno drugačije navedeno:
[0015] Ovde se napominje da kako se koristi u ovom spisu i priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine "a," "an," i "the" obuhvataju i referencu na množinu osim ako kontekst jasno ne diktira drugačije.
[0016] "Halogen" ili "halo" se odnosi na sve halogene, to znači, hloro (CI), fluoro (F), bromo (Br), ili jodo (I).
[0017] "Hidroksil" ili "hidroksi" se odnosi na grupu -OH.
[0018] "Tiol" se odnosi na grupu -SH.
[0019] Pojam "alkil", sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, znači, osim ako nije drugačije navedeno, prav ili razgranat lanac ugljovodonika, koji ima izvestan broj atoma ugljenika naznačenih (t.j. C1-6znači jedan do šest ugljenika). Reprezentativne alkil grupe obuhvataju prave i razgranate grupe alkil lanca koje imaju 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 atoma ugljenika.
Još neke reprezentativne alkil grupe obuhvataju prave i razgranate grupe alkil lanca koje imaju 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 atoma ugljenika. Primeri alkil grupa obuhvataju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, t-butil, izobutil, sek-butil, n-pentil, n-heksil, n-heptil, n-oktil, i slične. Za svaku od ovde datih definicija (npr. alkil, alkoksi, alkilamino, alkiltio, alkilen, haloalkil, arilalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkilalkil, heteroarilalkil), kada prefiks nije obuhvaćen da označi broj atoma ugljenika u delu alkila, ostatku alkila ili deo ostatka će imati alkil deo alikla ili njegov deo će imati 12 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu ili 8 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu ili 6 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu. Na primer, C1-8alkil se odnosi na prav ili razgranat ugljovodonik koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika i obuhvata ali se ne ograničava na, C1-2alkil, C1-4alkil, C2-6alkil, C2-4alkil, C1-6alkil, C2-8alkil, C1-7alkil, C2-7alkil i C3-6alkil. "Fluoro supstituisan alkil" označava alkil grupu supstituisanu sa jednim ili više atoma fluora, kao što je perfluoroalkil, pri čemu je poželjno niži alkil supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 atoma fluora, takođe 1, 2, ili 3 atoma fluora. S obzirom da je jasno da se supstitucije spajaju na dostupan atom da bi proizvele stabilno jedinjenje, kada je opciono supstituisan alkil je R grupa ostatka kao što je - ili (npr. alkoksi), -SR (npr. tioalkil), -NHR (npr. alkilamino), -C(O)NHR, i slično, supstitucija alkil R grupe je takva da takva supstitucija alkil ugljenika vezanog na O, S, ili N deo (izuzev gde je N atom heteroaril prstena) isključuje supstituente koji bi kao rezultat dali bilo koji O, S, ili N supstituenata (izuzev gde je N atom heteroaril prstena) koji se veže na alkil ugljenik vezan na bilo koji od O, S, ili N tog ostatka.
[0020] Pojam "alkilen" sam za sebe ili kao deo drugog supstituenta znači linearni ili razgranati zasićeni dvovalentni ostatak ugljovodonika izveden iz alkana koji ima broj atoma ugljenika naznačen u prefiksu. Na primer, (t.j., C1-6znači jedan do šest ugljenika; C1-6alkilen podrazumeva se da obuhvata metilen, etilen, propilen, 2-metilpropilen, pentilen, heksilen i slično). C1-4alkilen obuhvata metilen -CH2-, etilen -CH2CH2-, propilen -CH2CH2CH2-, i izopropilen -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2-(CH2)2CH2-, -CH2-CH(CH3)CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2CH(CH3)-. Obično će alkil (ili alkilen) grupa imati od 1 do 24 atoma ugljenika, pri čemu te grupe imaju 10 ili manje, 8 ili manje, ili 6 ili manje atoma ugljenika kao preporučljivo u ovom pronalasku. Kada prefiks nije uključen da obuhvati broj atoma ugljenika u delu alkilena, ostatak alkilena ili njegov deo će imati 12 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu ili 8 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu, 6 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu ili 4 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu.
[0021] Pojam "alkenilen" se odnosi na linearni bivalentni ostatak ugljovodonika ili razgranati monovalentni ostatak ugljovodonika koji ima izvestan broj atoma ugljenika naznačenih u prefiksu i obuhvata barem jednu dvostruku vezu. Na primer, t.j., C2-6znači dva do šest ugljenika; C2-6alkenilen se podrazumeva da obuhvata, ali se ne ograničava na, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH=CH-, i slično). Slično, pojam "alkinilen" se odnosi na linearni bivalentni ostatak ugljovodonika ili razgranati monovalentni ostatak ugljovodonika koji obuhvata barem jednu trostruku vezu i ima broj atoma ugljenika naznačenih u prefiksu. Na primer, (t.j., C2-
6znači dva do šest ugljenika; pod C2-6alkenilen se podrazumeva da obuhvata, ali se ne ograničava na, - Kada prefiks nije obuhvaćen da označi broj atoma ugljenika u alkenilenu ili delu alkenilena, ostatak alkenilena ili njegov deo će imati 12 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu ili 8 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu, 6 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu ili 4 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu.
[0022] "Cikloalkil" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, se odnosi na zasićene ili nezasićene, nearomatične monociklične, biciklične ili triciklične sisteme prstena ugljenika od 3-8, još preporučljivije 3-6, elemenata prstena po prstenu, kao što je ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, 1-cikloheksenil i slični. Cikloalkil se odnosi na atome ugljovodonika koji imaju naznačeni broj atoma u prstenu (npr. C3-8cikloalkil znači tri do osam atoma ugljenika u prstenu)
[0023] "Cikloalkilalkil" se odnosi na -(alkilen)-cikloalkil grupu pri čemu alkilen kako je ovde definisano ima naznačen broj atoma ugljenika ili ako nije precizirano ima šest ili manje, poželjno četiri ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu; i cikloalkil kako je ovde definisan ima naznačen broj atoma ugljenika. Za C3-8cikloalkilalkil podrazumeva da ima 3 do 8 atoma u prstenu ugljenika. Primeri cikloalkilalkila obuhvataju, npr., ciklopropilmetilen, ciklobutiletilen, ciklobutilmetilen, i slični.
[0024] "Haloalkil," se podrazumeva da obuhvata alkil supstituisan jednim do sedam atoma halogena. Haloalkil obuhvata monohaloalkil i polihaloalkil. Na primer, pojam "C1-6haloalkil" se podrazumeva da obuhvata trifluorometil, difluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 4-hlorobutil, 3-bromopropil, i sličBr.
[0025] "Haloalkoksi" se odnosi na -O-haloalkil grupu, pri čemu je haloalkil kako je ovde definisano, npr., trifluorometoksi, 2,2,2- trifluoroetoksi, difluorometoksi, i sličBr.
[0026] "Alkoksi" se odnosi na -O-alkil grupu, pri čemu je alkil kako je ovde definisan.
"Cikloalkoksi" se odnosi na -O-cikloalkil grupu, pri čemu je cikloalkil kao što je definisan ovde. "Fluoro supstituisan alkoksi" označava alkosi u kom je alkil supstituisan sa jednim ili više atoma fluora, pri čemu je preporučljivo alkoksi supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 atoma fluora, i takođe 1, 2, ili 3 fluoro atoma. Kako se razume da su supstitucije na alkoksi spojene na bilo kom dostupnom atomu da bi se proizvelo stabilno jedinjenje, supstitucija alkoksija je takva da O, S, ili N (izuzev gde je N atom heteroaril prstena), nisu vezani na alkil ugljenik vezan na alkoksi O. Pored toga, gde je alkoksi opisan kao supstituent još jednog dela, alkoksi kiseonik nije vezan na atom ugljenika koji je vezan na O, S, ili N drugog dela (izuzev gde je N atom prstena heteroarila), ili alken ili alkin ugljenik nekog drugog ostatka.
[0027] "Amino" ili "amin" označava grupu -NH2.
[0028] "Alkilamino" se odnosi na -NH-alkil grupu, pri čemu je alkil definisan ovde. Primeri alkilamino grupa obuhvataju CH3NH-, etilamino, i slične.
[0029] "Dialkilamino" se odnosi na -N(alkil)(alkil) grupu, pri čemu je svaki alkil nezavisno definisan ovde. Primeri dialkilamino grupa obuhvataju dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino, i slične.
[0030] "Cikloalkilamino" označava grupu -NR<dd>R<ee>, pri čemu se R<dd>i R<ee>kombinuju sa azotom da bi se formirao 5-7 člani heterocikloalkil prsten, pri čemu heterocikloalkil može obuhvatiti dodatni heteroatom unutar tog prstena, kao što je O, N, ili S, i može još da bude supstituisan sa alkilom. Alternativno, "cikloalkilamino" se odnosi na -NH-cikloalkil grupu, pri čemu je cikloalkil kao što je definisano ovde.
[0031] "Alkiltio" se odnosi na -S-alkil, pri čemu je alkil kako je ovde definisaBr. Primeri alkiltio grupa obuhvataju CH3S-, etiltio, i slične.
[0032] "Aril" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta se odnosi na monociklični, biciklični ili policiklični polinezasićeni aromatični deo ugljovodonika koji obuhvata 6 do 14 atoma ugljenika u prstenu. Neograničavajući primeri nesupstituisanih aril grupa obuhvataju fenil, 1-naftil, 2-naftil i 4-bifenil. Primer aril grupe, kao što je fenil ili naftil, koja može biti opciono spojena sa cikloalkilom ili preporučljivo 5-7, i još preporučljivije 5-6, elemenata prstena.
[0033] "Arilalkil" se odnosi na -(alkilen)-aril, pri čemu je alkilen grupa kako je ovde definisano i ima naznačeni broj atoma ugljenika, ili ako je neprecizirano ima šest ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu ili četiri ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu; i aril je kao što je ovde definisaBr. Primeri arilaklila obuhvataju benzil, fenetil, i sličBr.
[0034] "Heteroaril" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta se odnosi na monocikličnu strukturu aromatičnog prstena koji obuhvata 5 ili 6 atoma prstena, ili bicikličnu aromatičnu grupu koja ima 8 do 10 atoma, koji obuhvataju jedan ili više, poželjno 1-4, još poželjnije 1-3, i još poželjnije 1-2, heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata O, S, i N. Heteroaril je takođe predviđen da obuhvati oksidiziran S ili N, kao što je sulfinil, sulfonil i N-oksid tercijarnog azotnog prstena. Atom ugljenika ili azota je tačka spoja strukture prstena heteroarila tako da se proizvede stabilno jedinjenje. Primeri heteroaril grupa obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, piridinil, piridazinil, pirazinil, indolizinil, benzo[b]tienil, hinazolinil, purinil, indolil, hinolinil, pirimidinil, pirolil, pirazolil, oksazolil, tiazolil, tienil, isoksazolil, oksatiadiazolil, izotiazolil, tetrazolil, imidazolil, triazolil, furanil, benzofuril, indolil, triazinil, hinoksalinil, kinolinil, ftalazinil, benzotriazinil, benzimidazolil, benzopirazolil, benzotriazolil, benzizoksazolil, izobenzofuril, izoindolil, indolizinil, benzotriazinil, tienopiridinil, tienopirimidinil, pirazolopirimidinil, imidazopiridini, benzotiaksolil, benzotienil, hinolil, izohinolil, indazolil, pteridinil i tiadiazolil. "Azot koji obuhvata heteroaril" se odnosi na heteroaril pri čemu su svi heteroatomi N.
[0035] "Heteroarilalkil" se odnosi na -(alkilen)-heteroaril, pri čemu je alkilen grupa kako je ovde definisano i ima naznačeni broj atoma ugljenika, ili ako je neprecizirano ima šest ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu ili četiri ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu; i aril je kao što je ovde definisaBr. Primeri heteroarilalkil obuhvataju 2-piridilmetil, 2-tiazoliletil, i slične.
[0036] "Heterocikloalkil se odnosi na zasićenu ili nezasićenu nearomatičnu cikloalkil grupu koja obuhvata od jedan do pet heteroatoma izabranih iz N, O, i S, pri čemu su ti atomi azota i atomi sumpora opciono oksidirani, i atomi azota su opciono kvaternizovani, i preostali atomi prstena su C, pri čemu jedan ili dva C atoma mogu da opciono budu zamenjeni karbonilom;
Heterocikloalkil može da bude monociklični, biciklični ili policiklični sistem prstena od 3 do 12, preporučljivo 4 do 10 atoma prstena, još preporučljivije 5 do 8 atoma prstena u kom jedan ili pet atoma prstena jesu heteroatomi izabrani iz -N=, -N-, -O-, -S-, -S(O)-, ili -S(O)2- i pri čemu su još jedan ili dva atoma prstena opciono zamenjeni -C(O)-grupom. Heterocikloalkil može takođe da bude prsten heterocikličnog alkila spojen sa cikloalkil, prsten arila ili heteroarila.
Neograničavajući primeri heterocikloalkil grupe obuhvataju pirolidinil, piperidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, butirtiram ostatak, valertiram ostatak, imidazolidinon ostatak, hidantoin, dioksolan ostatak, ftalimid ostatak, piperidin, 1,4-dioksan ostatak, morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil-S-oksid, tiomorfolinil-S,S-oksid, piperazinil, piranil, piridin ostatak, 3-pirolinil, tiopiranil, pironski ostatak, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, kvinuklidinil, i sličBr. Heterocikloalkil grupa može biti spojena na preostatak molekula kroz prsten ugljenika ili heteroatoma.
[0037] "Heterocikarilalkil" se odnosi na -(alkilen)-heterocikloalkil, pri čemu je alkilen grupa kako je ovde definisano i ima naznačeni broj atoma ugljenika, ili ako je neprecizirano ima šest ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu ili četiri ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu; i heterocikloalkil je kao što je ovde definisaBr. Primeri heterocikloalkilalkila obuhvataju 2-piridilmetil, 2-tiazoliletil, i slične.
[0038] Supstituenti za alkil, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, cikloalkil, cikloalkilalkil, alkilen, alkenilen, alkinlen obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, R’, halogen, -OH, -NH2, -NO2, -CN, C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR, -SR, -OC(O)R’, -OC(S)R’, -C(O)R’, -C(S)R’, -C(O)OR’, -C(S)OR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -C(O)NHR’, -C(S)NHR’, -C(O)NR’R", -C(S)NR’R", -S(O)2NHR’, -S(O)2NR’R", -C(NH)NHR’, -C(NH)NR’R", -NHC(O)R’, -NHC(S)R’, -NR"C(O)R’, -NR’C(S)R", -NHS(O)2R’, -NR’S(O)2R", -NHC(O)NHR’, -NHC(S)NHR’, -NR’C(O)NH2, -NR’C(S)NH2, -NR’C(O)NHR", -NR’C(S)NHR", -NHC(O)NR’R", -NHC(S)NR’R", -NR’C(O)NR"R"’, -NR"’C(S)NR’R", -NHS(O)2NHR’, -NR’S(O)2NH2, -NR’S(O)2NHR", -NHS(O)2NRR", -NR’S(O)2NR"R’", -NHR’, i -NR’R" u bilo kom broju koji se kreće u opsegu od nula do (2m’+1), pri čemu je m’ ukupan broj atoma ugljenika u takvoj grupi. R’, R" i R’" svaki se nezavisno odnosi na vodonik, C1-8alkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, aril supstituisan sa 1-3 halogena, C1-8alkoksi, haloalkil, haloalkoksi ili C1-8tioalkoksi grupe, ili nesupstituisana aril-C1-4alkil grupe. Pri čemu su R’ i R" spojeni na isti atom azota, oni mogu biti kombinovani sa atomom azota da formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-člani prsten. Na primer, -NR’R" se smatra da uključuje 1-pirolidinil i 4-morfolinil. R’, R" i R’" mogu biti dalje supstituisani sa R<a1>, halogen, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR<a1>, -SR<a1>, -OC(O)R<a1>, -OC(S)R<a1>, -C(O)R<a1>, -C(S)R<a1>, -C(O)OR<a1>, -C(S)OR<a1>, -S(O)R<a1>, -S(O)2R<a1>, -C(O)NHR<a1>, -C(S)NHR<a1>, -C(O)NR<a1>R<a2>, -C(S)NR<a1>R<a2>, -S(O)2NHR<a1>, -S(O)2NR<a1>R<a2>, -C(NH)NHR<a1>, -C(NH)NR<a1>R<a2>, -NHC(O)R<a1>, -NHC(S)R<a1>, -NRa<2>C(O)R<a1>, -NR<a1>C(S)R<a2>, -NHS(O)2R<a1>, -NR<a1>S(O)2R<a2>, -NHC(O)NHR<a1>, -NHC(S)NHR<a1>, -NR<a1>C(O)NH2, -NR<a1>C(S)NH2, -NR<a1>C(O)NHR<a2>, -NR<a1>C(S)NHR<a2>, -NHC(O)NR<a1>R<a2>, -NHC(S)NR<a1>R<a2>, -NR<a1>C(O)NR<a2>R<a3>, -NR<a3>C(S)NR<a1>R<a2>, -NHS(O)2NHR<a1>, -NR<a1>S(O)2NH2, -NR<a1>S(O)2NHR<a2>, -NHS(O)2NR<a1>R<a2>, -NR<a1>S(O)2NR<a2>R<a3>, -NHR<a1>, i -NR<a1>R<a2>u bilo kom broju koji se kreće u opsegu od nula do (2n’+1), pri čemu n’ je ukupan broj atoma ugljenika u takvoj grupi. R<a1>, R<a2>i R<a3>svaki se nezavisno odnosi na hidrogen, C1-8alkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, aril supstituisan sa 1-3 halogena, C1-8alkoksi, haloalkil, haloalkoksi ili C1-
8tioalkoksi grupe , ili nesupstituisane aril-C1-4alkil grupe. R<a1>, R<a2>i R<a3>mogu biti dalje supstituisani sa R<b1>, halogen, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR<b1>, -SR<b1>, -OC(O)R<b1>, -OC(S)R<b1>, -C(O)R<b1>, -C(S)R<b1>, -C(O)OR<b1>, -C(S)OR<b1>, -S(O)R<b1>, -S(O)2R<b1>, -C(O)NHR<b1>, -C(S)NHR<b1>, -C(O)NR<b1>R<b2>, -C(S)NR<b1>R<b2>, -S(O)2NHR<b1>, -S(O)2NR<b1>R<b2>, -C(NH)NHR<b1>, -C(NH)NR<b1>R<b2>, -NHC(O)R<b1>, -NHC(S)R<b1>, -NR<b2>C(O)R<b1>, -NR<b1>C(S)R<b2>, -NHS(O)2R<b1>, -NR<b1>S(O)2R<b2>, -NHC(O)NHR<b1>, -NHC(S)NHR<b1>, -NR<b1>C(O)NH2, -NR<b1>C(S)NH2, -NR<b1>C(O)NHR<b2>, -NR<b1>C(S)NHR<b2>, -NHC(O)NR<b1>R<b2>, -NHC(S)NR<b1>R<b2>, -NR<b1>C(O)NR<b2>R<b3>, -NR<b3>C(S)NR<b1>R<b2>, -NHS(O)2NHR<b1>, -NR<b1>S(O)2NH2, -NR<b1>S(O)2NHR<b2>, -NHS(O)2NR<b1>R<b2>, -NR<b1>S(O)2NR<b2>R<b3>, -NHR<b1>, i -NR<b1>R<b2>je bilo koji broj u opsegu od nula do (2p’+1), pri čemu je p’ ukupan broj atoma ugljenika u takvoj grupi. R<b1>, R<b2>i R<b3>svaki se nezavisno odnosi na hidrogen, C1-8alkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, aril supstituisan sa 1-3 halogena, C1-8alkoksi, haloalkil, haloalkoksi ili C1-8tioalkoksi grupe, ili nesupstituisane aril-C1-4alkil grupe.
[0039] Supstituenti za aril i heteroaril grupe su različiti i generalno su izabrani iz: R’, halogen, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR’, -SR’, -OC(O)R’, -OC(S)R’, -C(O)R’, -C(S)R’, -C(O)OR’, -C(S)OR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -C(O)NHR’, -C(S)NHR’, -C(O)NR’R", -C(S)NR’R", -S(O)2NHR’, -S(O)2NR’R", -C(NH)NHR’, -C(NH)NR’R", -NHC(O)R’, -NHC(S)R’, -NR"C(O)R’, -NR’C(S)R", -NHS(O)2R’, -NR’S(O)2R", -NHC(O)NHR’, -NHC(S)NHR’, -NR’C(O)NH2, -NR’C(S)NH2, -NR’C(O)NHR", -NR’C(S)NHR", -NHC(O)NR’R", -NHC(S)NR’R", -NR’C(O)NR"R"’, -NR"’C(S)NR’R", -NHS(O)2NHR’, -NR’S(O)2NH2, -NR’S(O)2NHR", -NHS(O)2NR’R", -NR’S(O)2NR"R’’’, -NHR’, -NR’R", -N3, perfluoro(C1-C4)alkoksi, i perfluoro(C1-C4)alkil, u nekom broju koji se kreće od nule do ukupnog broja otvorenih valenci na sistemu aromatičnog prstena; i pri čemu R’, R" id R"’ su nezavisno izabrani iz vodonik, haloalkil, haloalkoksi, C1-8alkil, C3-6cikloalkil, cikloalkilalkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, aril-C1-4alkil, i ariloksi-C1-4alkil. Drugi pogodni supstituenti obuhvataju svaki od gore pomenutih supstituenata arila spojen na atom prstena pomoću alkilen lanca sa od 1-4 atoma ugljenika.
R’, R" i R"’ mogu biti dalje supstituisani sa R<a1>, halogen, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR<a1>, -SR<a1>, -OC(O)R<a1>, -OC(S)R<a1>, -C(O)R<a1>, -C(S)R<a1>, -C(O)OR<a1>, -C(S)OR<a1>, -S(O)R<a1>, -S(O)2R<a1>, -C(O)NHR<a1>, -C(S)NHR<a1>, -C(O)NR<a1>R<a2>, -C(S)NR<a1>R<a2>, -S(O)2NHR<a1>, -S(O)2NR<a1>R<a2>, -C(NH)NHR<a1>, -C(NH)NR<a1>R<a2>, -NHC(O)R<a1>, -NHC(S)R<a1>, -NR<a2>C(O)R<a1>, -NR<a1>C(S)R<a2>, -NHS(O)2R<a1>, -NR<a1>S(O)2Ra2, -NHC(O)NHR<a1>, -NHC(S)NHR<a1>, -NR<a1>C(O)NH2, -NR<a1>C(S)NH2, -NR<a1>C(O)NHR<a2>, -NR<a1>C(S)NHR<a2>, -NHC(O)NR<a1>R<a2>, -NHC(S)NR<a1>R<a2>, -NR<a1>C(O)NR<a2>R<a3>, -NR<a3>C(S)NR<a1>R<a2>, -NHS(O)2NHR<a1>, -NR<a1>S(O)2NH2, -NR<a1>S(O)2NHR<a2>, -NHS(O)2NR<a1>R<a2>, -NR<a1>S(O)2NR<a2>R<a3>, -NHR<a1>,-NR<a1>R<a2>, -N3, perfluoro(C1-C4)alkoksi, i perfluoro(C1-C4)alkil, u nekom broju koji se kreće od nule do ukupnog broja otvorenih valenci na sistemu aromatičnog prstena; i gde su R<a1>, R<a2>i R<a3>svaki nezavisno izabrani iz hidrogen, haloalkil, haloalkoksi, C1-8alkil, C3-6cikloalkil, cikloalkilalkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, aril-C1-4alkil, ili ariloksi-C1-4alkil. Drugi pogodni supstituenti obuhvataju svaki od gore pomenutih aril supstituenta spojene na atom prstena pomoću alkilen lanca sa od 1-4 karbon atoma.
[0040] Kada su dva supstituenta prisutna na susednim atomima supstituisanog aril ili supstituisanog heteroaril prstena, takvi supstituenti mogu biti opciono zamenjeni sa supstituentom iz formule - T-C(O)-(CH2)q-U-, pri čemu su T i U nezavisno -NH-, -O-, -CH2- ili jedna veza, i q je celi broj od 0 do 2. Alternativno, kada su dva supstituenta prisutna na susednim atomima supstituisanog arila ili supstituisanog heteroaril prstena, takvi supstituenti mogu biti opciono zamenjeni supstituentom iz formule -A-(CH2)r-B-, pri čemu A i B su nezavisno -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR’- ili jednostruka veza, i r je celi broj sa od 1 do 3. Jedna od jednostrukih veza novog prstena tako formiranog može opciono biti zamenjena dvostrukom vezom. Alternativno, kada su dva supstituenta prisutna na susednim atomima supstituisanog aril ili supstituisanog heteroaril prstena, takvi supstituenti mogu opciono biti zamenjeni sa supstituentom iz formule -(CH2)s-X-(CH2)t-, pri čemu su s i t nezavisno celi brojevi od 0 do 3, i X je -O-, -NR’-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, ili -S(O)2NR’-. Supstituent R’ u -NR’- i -S(O)2NR’- je izabran iz vodonika ili nesupstituisane C1-6alkil grupe.
[0041] "Zaštitna grupa" se odnosi na grupisanje atoma da kada je spojen na reaktivnu grupu u molekulu maskira, smanjuje ili sprečava tu reaktivnost. Primeri zaštitnih grupa moguće je naći u T.W. Greene and P.G. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, (Wiley, 4th ed. 2006), Beaucage and Iyer, Tetrahedron 48:2223-2311 (1992), and Harrison and Harrison et al., COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS, Vols.1-8 (John Wiley and Sons.
1971-1996). Predstavnici amino zaštitnih grupa obuhvataju formil, acetil, trifluoroacetil, benzil, benziloksikarbonil (CBZ), tert-butoksikarbonil (Boc), trimetil silil (TMS), 2-trimetilsilil-etansulfonil (SES), tritil i supstituisane tritil grupe, aliloksikarbonil, 9-fluorenilmetiloksikarbonil (FMOC), nitroveratriloksikarbonil (NVOC), tri-izopropilsilil (TIPS), fenilsulfonil i slične (videti takođe, Boile, A. L. (Editor), karbamate, amide, N-sulfonil derivate, grupe iz formule -C(O)OR, pri čemu R je, na primer, metil, etil, t-butil, benzil, feniletil, CH2=CHCH2-, i slično, grupe iz formule -C(O)R’, pri čemu, R’ je, na primer, metil, fenil, trifluorometil, i slično, grupe iz formule -SO2R", pri čemu R" je, na primer, tolil, fenil, trifluorometil, 2,2,5,7,8-pentametilhroman-6-il, 2,3,6-trimetil-4-metoksifenil, i slično, i silanil koji obuhvata grupe, kao što je 2-trimetilsililetoksimetil, tbutildimetilsilil, triizopropilsilil, i slično, CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY, John Wiley and Sons, New York, Volume 1, 2000).
[0042] Kako se ovde koristi, pojam "supstanca" se odnosi na formulaciju pogodnu za isporuku predviđenom subjektu koji je životinja u terapijske svrhe koja obuhvata barem jedno farmaceutski aktivno jedinjenje i barem jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent.
[0043] Pojam "farmaceutski prihvatljiv" ukazuje da naznačeni materijal nema svojstva koja bi prouzrokovala da opravdano oprezan lekar izbegne isporuku materijala pacijentu, uzimajući u obzir bolest ili stanje koje treba lečiti i odgovarajuću putanju isporuke. Na primer, često je neophodno da takav materijal bude u suštini sterilan, npr. za ubrizgavanje.
[0044] "Farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na so koja je prihvatljiva za isporuku pacijentu, kao što je sisar (npr., so ima prihvatljivu bezbednost za sisara za dati režim doziranja). Takve soli mogu biti izvedene iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih baza i iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih kiselina, zavisno od specifičnih supstituenata pronađenih na ovde opisanim jedinjenjima. Kada jedinjenja iz ovog pronalaska sadrže relativno kiselinske funkcionalnosti, soli sa dodatkom baze mogu biti dobijene dovođenjem u kontakt neutralnog oblika takvih jedinjenja sa dovoljnom količinom željene baze, bilo čistog ili u pogodnom inertnom rastvaraču. Soli izvedene iz farmaceutski prihvatljvih neorganskih baza obuhvataju aluminijum, amonijak, kalcijum, bakar, feritne, gvozdene, litijum, magnezijum, mangan, mangansku, kalijum, natrijum, cink i sličBr. Soli izvedene iz farmaceutski prihvatljivih organskih baza obuhvataju soli primarnih, sekundarnih, tercijarnih i kvaternarnih amina, uključujući supstituisane amine, ciklične amine, prirodno nastale amine i slične, kao što je arginin, betain, kafein, holin, N, N’- dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, smole poliamina, prokain, purine, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin i slične. Kada jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju relativno bazne funkcionalnosti, soli sa dodatkom kiseline moguće je dobiti dovođenjem u kontakt neutralnog oblika takvih jedinjenja sa dovoljnom količinom željene kiseline, bilo čist ili u pogodnom inertnom rastvaraču. Soli izvedene iz farmaceutski prihvatljivih kiselina obuhvataju kiselinske, askorbinske, benzensulfonske benzojeve, kamfosulfonske, limunske, etansulfonske, fumarne, glukonske, glukoronske, glutaminske, hipurinska, bromvodonična,hlorvodonična, izetionska, mlečna, laktobionska, laktobionska, maleinska, jabučna, bademova, metansulfonska, galaktarinska, naftalensulfonska, nikotinska, azotna, pamoinska, pantotenska, fosforna, sukcinska, sumporna, tartarna, p-toluensulfonska i slične.
[0045] Takođe su obuhvaćene soli amino kiselina kao što je arginat i slične, i soli organskih kiselina kao što je glukuronska ili galakturionska kiselina i slične (videti, na primer, Berge, S. M. et al, "Pharmaceutical soli", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1 -19). Izvesna specifična jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju i osnovne i kiselinske funkcionalnosti koje dozvoljavaju jedinjenjima da se pretvore bilo u soli dodate baze ili kiseline.
[0046] Neutralne oblike jedinjenja je moguće regenerisati dovođenjem u kontakt soli sa bazom ili kiselinom i izolovanje roditeljskog jedinjenja na uobičajen način. Roditeljski oblik jedinjenja se razlikuje od različitih oblika soli po izvesnim fizičkim svojstvima, kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima, ali inače soli su ekvivalentne roditeljskom obliku jedinjenja u svrhe ovog pronalaska.
[0047] U ovom kontekstu, pojam "terapijski delotvorna" ili "delotvorna količina" označava da su materijali ili količine materijala delotvorne da spreče, ublaže, ili poboljšaju jedan ili više simptoma bolesti ili medicinskog stanja, i/ili da produže opstanak subjekta koji se leči.
[0048] U ovom kontekstu, pojmovi, "sinergijski delotvorno" ili "sinergijsko dejstvo" ukazuje da je dva ili više jedinjenja koja su terapijski delotvorna, kada se koriste u kombinaciji, obezbeđuju poboljšana terapijska dejstva više od aditivnog dejstva koje bi se očekivalo na osnovu dejstva svakog korišćenog jedinjenja.
[0049] Pod "ogled" se misli na stvaranje eksperimentalnih uslova i prikupljanje podataka u vezi sa specifičnim rezultatom izlaganja specifičnim eksperimentalnim uslovima. Na primer, enzime je moguće ispitivati na osnovu njihove sposobnosti da deluju na supstrat koji je moguće detektovati. Jedinjenje je moguće ispitivati na osnovu njegove sposobnosti da se veže na specifičan ciljni molekul ili molekule.
[0050] Kako se ovde koristi, pojmovi "ligand" i "modulator" se koriste ekvivalentno da se odnose na jedinjenje koje menja (t.j., povećava ili smanjuje) aktivnost ciljnog biomolekula, npr., enzim koji je kinaza. Generalno ligand ili modulat ili će biti mali molekul, pri čemu se "mali molekul odnosi na jedinjenje sa molekularnom težinom od 1500 daltona ili manje, ili preporučljivo 1000 daltona ili manje, 800 daltona ili manje, ili 600 daltona ili manje. Dakle, "poboljšani ligand" je onaj koji poseduje bolja farmakološka i/ili farmakokinetička svojstva od referentnog jedinjenja, pri čemu "bolje" može da definiše stručnjak u ovoj oblasti za specifičan biološki sistem ili terapijsku upotrebu.
[0051] Pojam "veže" u vezi sa interakcijom između ciljnog i potencijalnog vezujućeg jedinjenja označava da se potencijalno vezujuće jedinjenje udružuje sa ciljem do statistički značajnog stepena kako se poredi sa vezom sa proteinima generalno (t.j., nespecifično vezivanje). Dakle, pojam "vezujuće jedinjenje" se odnosi na jedinjenje koje ima statistički značajno povezivanje sa ciljnim molekulom. Preporučljivo vezujuće jedinjenje međusobno reaguje sa specifičnim ciljem sa konstantom disocijacije (KD) od 1 mM ili manje, 1 -M ili manje, 100 nM ili manje, 10 nM ili manje, ili 1 nM ili manje.
[0052] U kontekstu jedinjenja koja se vezuju na cilj, pojmovi "veći afinitet" i "selektivno" označava da se jedinjenje veže čvršće nego referentno jedinjenje ili isto jedinjenje u referentnom stanju, t.j., sa nižom konstantom disocijacije. Kod nekih izvođenja, veći afinitet je barem 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500, 1000, ili 10.000-struko veći afinitet.
[0053] Kako se ovde koristi u vezi sa jedinjenjima iz ovog pronalaska, pojam "sintetizovanje" i slični pojmovi znači hemijsku sintezu iz jednog ili više materijala koji su prekursori. Pod "ogled" se misli na stvaranje eksperimentalnih uslova i prikupljanje podataka u vezi sa specifičnim rezultatom eksperimentalnih uslova. Na primer, enzime je moguće ispitivati na osnovu njihove sposobnosti da deluju na supstrat koji je moguće detektovati. Jedinjenje ili ligand može biti ispitano na osnovu svoje sposobnosti da se veže na specifični ciljni molekul ili molekule.
[0054] Kako se ovde koristi, pojam "modulacija" ili "modulisati" se odnosi na dejstvo promene biološke aktivnosti, posebno biološke aktivnosti povezane sa specifičnim biomolekulom kao što je protein kinaza. Na primer, agonist ili antagonist specifičnog biomolekula moduliše aktivnost tog biomolekula, npr. enzima, bilo povećavanjem (npr. agonist, aktivator), ili smanjenjem (npr., antagonist, inhibitor) aktivnosti tog biomolekula, kao što je enzim. Takva aktivnost je obično naznačena u smislu inhibitorne koncentracije (IC50) ili koncentracije pobuđivanja (EC50) tog jedinjenja za inhibitor ili aktivator, prema opisanom redosledu, u vezi sa, na primer, enzimom.
[0055] "Prolekovi" znači bilo koje jedinjenje koje otpušta aktivni roditeljski lek in vivo kada se takav prolek isporučuje subjektu koji je sisar. Prolekovi se dobijaju modifikovanjem funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenju na takav način da modifikacije moguće odvojiti cepanjem in vivo da bi se otpustilo roditeljsko jedinjenje. Prolekove je moguće dobiti modifikovanjem funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenjima na takav način da se te modifikacije odvajaju cepanjem, bilo rutinskom manipulacijom ili in vivo, na roditeljska jedinjenja. Prolekovi obuhvataju jedinjenja pri čemu se hidroksi, amino, karboksil ili sulfhidroksil grupa u nekom jedinjenju veže na bilo koju grupu koja može da regeneriše slobodni hidroksil, amino, ili sulfhidril grupu, prema opisanom redosledu. Primeri prolekova obuhvataju, ali ne ograničavajući se na estre (npr., derivate acetata, formata, i benzoata), amide, guanidine, karbamate (npr., N,N-dimetilaminokarbonil) hidroksi funkcionalne grupe u jedinjenjima, i sličBr. Dobijanje, odabir, i upotreba prolekova se razmatra u radu T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; i u Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
[0056] "Tautomer" znači jedinjenja proizvedena fenomenom pri čemu se deo jednog atoma molekula pomera na drugi atom. Videti, Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Strukturas, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pages 69-74 (1992). Tautomeri se takođe odnose na jedan ili više strukturnih izomera koji postoje u ravnoteži i lako ih je pretvoriti iz jednog izomernog oblika u drugi. Primeri obuhvataju keto-enol tautomere, kao što je aceton/propen-2-ol, imin-enamin tautomere i slično, tautomere prstena lanca, kao što je glukoza/2,3,4,5,6- pentahidroksi-heksanal i slične, tautomerne oblike heteroaril grupa koje obuhvataju raspored atoma prstena -N=C(H)-NH-, kao što su pirazoli, imidazoli, benzimidazoli, triazoli, i tetrazoli. Pri čemu to jedinjenje obuhvata, na primer, keto ili oksim grupu ili aromatični deo, tautomerni izomerizam (’tautomerizam’) može nastati. Ovde opisana jedinjenja mogu imati jedan ili više tautomera i samim tim obuhvataju različite izomere. Prosečan stručnjak u ovoj oblasti će shvatiti da je moguć drugi atom tautomernog prstena. Svi takvi izomerni oblici ovih jedinjenja su izričito obuhvaćeni u ovom pronalasku.
[0057] "Izomeri" znače jedinjenja koja imaju identične molekularne formule ali se razlikuju po prirodi ili u redosledu vezivanja njihovih atoma ili u rasporedu njihovih atoma u prostoru. Pojam "stereoizomeri" se odnosi na izomere koji se razlikuju po rasporedu njihovih atoma u prostoru. "Stereoizomer" i "stereoizomeri" se odnosi na jedinjenja koja postoje u različtiim stereoizomernim oblicima ako poseduju jedan ili više asimetričnih centara ili dvostruku vezu sa asimetričnom supstitucijom i, samim tim, mogu da budu proizvedeni kao pojedinačni stereoizomeri ili kao mešavine. Stereoizomeri obuhvataju enantiomere i diastereoizomere.
Stereoizomeri koji nisu kopije jednog drugog su poznati pod pojmom "diastereomeri" i oni koje nije moguće Imetnuti kao kopije najvišeg reda jednih za druge su poznati pod pojmom ''enantiomeri''. Kada neko jedinjenje ima asimetričan centar, na primer, veže se na četiri različite grupe, moguć je par enantiomera. Enantiomer je moguće karakterisati apsolutnom konfiguracijom njegovog asimetričnog centra i opisan je pravilima R sekvenciranja i S sekvenciranja sekvenciranja koje su dali Kan (Cahn) i Prelog, ili po načinu na koji molekul rotira ravan polarizovanog svetla i naznačen kao desnorotacioni ili levorotacioni (t.j., kao (+) ili (-)izomeri prema opisanom redosledu). Hiralno jedinjenje može da postoji kao bilo pojedinačni enantiomer ili kao njihova mešavina. Mešavina koja obuhvata jednake odnose enantiomera se zove "racemijska mešavina". Osim ako nije drugačije navedeno, opis je predviđen da obuhvati pojedinačne stereoizomere kao i mešavine. Postupci za određivanje stereohemije i odvajanja stereoizomera su dobro poznati u ovoj oblasti (videti objašnjenje u Poglavlju 4 ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 6th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2007) razlikuju se po hiralnosti jednog ili više stereocentara.
[0058] Izvesna jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da postoje u nesolvatnim oblicima kao i solvatnim oblicima, uključujući hidratne oblike. "Hidrat" se odnosi na kompleks formiran kombinacijom molekula vode sa molekulima ili jonima rastvorka. "Solvat" se odnosi na kompleks formiran kombinacijom molekula rastvarača sa molekulima ili jonima rastvorka.
Rastvarač može da bude organsko jedinjenje, neorgansko jedinjenje, ili mešavina ta dva. Imera je da solvat obuhvati hidrat.
Neki primeri rastvarača obuhvataju, ali ne ograničavajući se na, metanol, N,N-dimetilformamid, tetrahidrofuran, dimetilsulfoksid, i vodu. Generalno, solvatni oblici su ekvivalentni nesolvatnim oblicima i obuhvaćeni su obimom ovog pronalaska. Izvesna jedinjenja iz ovog pronalaska mogu postojati u više kristalnih ili amorfnih oblika. Generalno, fizički oblici su ekvivalentni za upotrebe koje se razmatraju ovim pronalaskom i predviđa se da su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
[0059] U kontekstu upotrebe, ispitivanja, ili provera jedinjenja koja su ili mogu biti modulatori, pojma "dovođenje u kontakt" znače da se dovodi do toga da su jedinjenja u dovoljnoj blizini sa specifičnim molekulom, kompleksom, ćelijom, tkivom, organizmom, ili drugim navedenim materijalom da mogu da nastanu potencijalne interakcije vezivanja i/ili hemIjska reakcija između jedinjenja i drugog specifičnog materijala.
[0060] Kako se ovde koristi, pojam "subjekat" se odnosi na živi organizam koji se leči jedinjenjima kako je ovde opisano, uključujući, ali bez ograničenja na, bilo kog sisara, kao što je ljudsko biće, ali ne i primate, sportske životinje, životinje od komercijalnog interesa kao što je stoka, životinje sa farme kao što su konji, ili kućni ljubimci kao što su psi i mačke.
[0061] "Čvrsti oblik" se odnosi na dobijanje čvrste supstance (t.j. preparat koji nije ni gas ni tečnost) farmaceutski aktivnog jedinjenja koje je pogodno za isporuku predviđenom subjektu životinji u terapijske svrhe. Čvrsti oblik obuhvata bilo koji kompleks, kao što je so, kokristal ili amorfni kompleks, kao i bilo koji polimorf jedinjenja. Čvrsti oblik može biti pretežno kristalni, polukristalni ili pretežno amorfan. Čvrsti oblik je moguće isporučiti direktno ili korišćen u preparatu pogodne supstance koja ima poboljšana farmaceutska svojstva. Na primer, čvrst oblik moguće je koristiti u formulaciji koja obuhvata barem jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent.
[0062] "Bol" ili "bolno stanje" može biti akutni i/ili hronični bol, uključujući, bez ograničenja, arahnoiditis; artritis (npr. osteoartritis, reumatoidni artritis, ankilozirajući spondilitis, giht); bol u leđima (npr. išijas, diskus hernija, spondilolisteza, radikulopatija); pekući ili grizući bol; kancerozni bol; dismenoreja; glavobolje (npr. migrena, klaster glavobolje, tenzione glavobolje); bol u glavi i licu (npr. kranijalna neuralgija, trigeminalna neuralgija); hiperalgesija; hiperpartija; upalni bol (npr. bol povezan sa sindromom nervoznih creva, upalna bolest creva, ulcerativni kolitis, Kronova (Crohn) bolest, cistitis, bol usled bakterijske, gljivične ili virusne infekcije); formiranje keloidnog tkiva ili ožiljka; bol usled trudnoće ili porođaja; bol u mišićima (npr. kao rezultat polimiozitisa, dermatomiozitisa, povreda zbog čestog ponavljanja radnje (npr. piščev grč, sindrom karpalnog tunela, tendonitis, tenosinovitis)); sindromi miofascijalnog bola (npr. fibromialgija); neuropatski bol (npr. dijabetesna neuropatija, kauzalgija, neuropatija usled uklještenja, avulzija brahijalnog pleksusa, neuralgija zatiljka, giht, sindrom refleksne simpatetičke distrofiije, fantomski bol u udovima ili posle amputacije, neuralgija posle herpesa, sindrom centralnog bola, ili bol nerva koji nastaje od traume (npr. povreda nerva), bolest (npr. dijabetes, multipla skleroza, Gijen-Bareov ( Guillan-Barre) sindrom, miastenia gravis, neurodegnerativne bolesti kao što je Parkinsonova bolest, Alchajmerova (Alzheimer) bolest, amitofična lateralna skleroza, ili lečenje kancera); bol povezan sa poremećajima kože (npr. herpes zoster, herpeks simpleks, tumori kože, ciste, neurofibromatoza); sportske povrede (npr. posekotine, uganuća, iščašenja, modrice, dislokacije, frakture, kičmeni stub (tetive), glave); stenoza kičme; hirurški bol; taktilna alodinija; temporomandibularni poremećaji; vaskularne bolesti ili povreda (npr. vaskulitis, bolest srčanih arterija, reperfuziona povreda (npr. posle ishemije, moždanog udara, ili miokardijalnih infarkta)); drugi specifični bol u organu ili tkivu (npr. bol u oku, bol rožnjače, bol kosti, bol srca, visceralni bol (npr. bol u bubrezima, žučnoj kesi, gastrointestinalni), bol u zglobu, bol u zubima, bubrežni kolik, urinarna inkontinencija); bol povezan sa drugim bolestima (npr. anemija srpaste ćelije, HIV, herpes zoster, psorijaza, endometrioza, astma, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), silikoza, plućna sarkodioza, ezofagizis, gorušica, poremećaj gastroezofagnog refluksa, želudačni i duodenalni čirevi, funkcionalna dispepsija, bolest resorpcije kosti, osteoporoza, moždana malarija, bakterijski meningitis); ili bol usled odbijanja transplantata od strane domaćina ili odbijanja alografta.
[0063] "Oblik jedinične doze" se odnosi na supstancu predviđenu za jednu isporuku za lečenje subjekta koji boluje od bolesti ili medicinskog stanja. Svaki jedinični oblik doze obično obuhvata svaki od aktivnih sastojaka iz ovog pronalaska plus farmaceutski prihvatljive ekscipijente.
Primeri jediničnih oblika doze su pojedinačne tablete, pojedinačne kapsule, prahovi u rasutom obliku, tečni rastvori, masti, kreme, kapi za oči, supozitorije, emulzije ili suspenzije. Lečenje bolesti ili stanja može zahtevati periodičnu isporuku oblika jedinične doze, na primer; oblik jedne jedinične doze dva ili više puta dnevno, jedna sa svakim obrokom, jedna svaka četiri sata ili drugi interval, ili samo jedna dnevBr. Izraz "oblik jedinične doze za oralnu isporuku" označava oblik jedinične doze predviđen da bude uzet oralBr.
[0064] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da obuhvate neprirodne proporcije atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji čine takva jedinjenja. Na primer, jedinjenja mogu da budu radioaktivno označena radioaktivnim izotopima, kao što je na primer tricijum (<3>H), jodin-125 (<125>I) ili ugljenik-14 (<14>C). Sve varijacije izotopa jedinjenja iz ovog pronalaska, bilo da su radioaktivne ili ne, su predviđene da budu obuhvaćene obimom ovog pronalaska.
[0065] Kako se ovde koristi u vezi sa sekvencom aminokiseline ili nukleinske kiseline, pojam "izolat" označava da je sekvenca odvojena od barem dela aminokiseline i/ili sekvenci nukleinske kiseline sa kojima bi normalno bila povezana.
[0066] U vezi sa sekvencama aminokiseline ili nukleinskim sekvencama, pojam "prečišćen" ukazuje da molekul subjekta čini značajno veću proporciju biomolekula u supstanci nego što je proporcija primećena u prethodnoj supstanci, npr., u kulturi ćelije. Veća proporcija može biti 2-struka, 5-struka, 10-struka, ili čak veća od 10-struke, kada je reč o proporciji pronađenoj u prethodnoj supstanci.
[0067] Ovaj pronalazak takođe obuhvata izotopski označena jedinjenja iz ovog pronalaska koja su identična onima koja su ovde navedena, ali zbog činjenice da se jedan ili više atoma zameni atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj koji je drugačiji od atomske mase ili masenog broja koji se obično nađe u prirodi. Primeri izotopa koji mogu biti inkorporirani u jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora, i hlora, kao što je, ali bez ograničenja na<2>H (deuterijum, D),<3>H (tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>F,
<31>P,<32>P,<35>S,<36>Cl, i<125>I. Osim ako nije drugačije navedeno, kada se neka pozicija označi specifično kao "H" ili "vodonik", ta pozicija se tumači tako da ima vodonik sa svojim prirodnim obiljem supstance izotopa ili svojim izotopima, kao što je deuterijum (D) ili tricijum (<3>H). Izvesna izotopski označena jedinjenja iz ovog pronalaska (npr., ona koja su označena sa .sup.3H i .sup.14C) su korisna za jedinjenje i/ili oglede raspodele u tkivu supstrata. Tricijumovan izotop(t.j.,<3>H) i karbon-14 (t.j.,<14>C) izotopi su korisni zbog svoje lakoće dobijanja i detektibilnosti. Pored toga, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum (t.j.,<2>H) može dati izvesne terapijske prednosti koje nastaju iz veće metaboličke stabilnosti (npr., zahteva za povećan in vivo poluživot ili smanjeno doziranje) i otuda mogu biti preporučeni u nekim okolnostima.
Izotopno označena jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je generalno dobiti pridržavanjem postupaka analognih onima koji su opisani u Šemama i u Primerima ovde dole u tekstu, supstituisanjem izotopno označenog reagensa za neizotopski označen reagens.
II. Opšte
[0068] Ovaj se pronalazak odnosi na jedinjenja iz Formule Ig-2, jedinjenja kao što je formulisano u patentnim zahtevima, i jedinjenja opisana ovde koja su modulatori protein kinaza, na primer bez ograničenja, jedinjenja su modulatori barem jedne od kinaza izabrane iz grupe koja obuhvata ABL1, ABL2, ACK, ADRBK1, AKT1, AMPK_A2, A-RAF, ARK5, Aurora_A-C, BMX, CDC42_BPA, CAMK2A, CDK5_p35, CSF1R, DYRK1B, EPHA5, EPHA8, EPHB4, FES, FLT3, FYN, GSK3�, JAK1, KDR, KIT, MAP4K2, MAPK3, MARK2, MARK4, MATK, MET, MINK1, NEK1, NEK2, PAK3, PAK6, PDGFRb, PHKG1, PKC_beta_I, PKC_beta_II, PKC_delta, PKC_gama, PKC_zeta, SRC, STK24, STK4, ACVR1B_(ALK4), ADRBK2_(GRK3), AKT2_(PKBb), AKT3_(PKBg), ALK, AMPK_A1/B1/G1, ARK5, ASK1, AXL, BRSK1_(SAD1), BrSK2, BTK, CAMK1, CAMK1D, CAMK2A, CAMK2B, CAMK2D, CaMKIdelta, CaMKIIbeta, CaMKIIdelta, CaMKIIgama, CDC42_BPB, CDK1/ciklinB, CDK2/ciklinA, CDK2/ciklinE, CDK3/ciklinE, CDK5_p25, CDK6/ciklinD3, CDK7/ciklinH/MNAT1, CDK9/ciklinT1, CHEK1, CHEK2, CK1delta, CK1gama1, CK1gama2, CK1gama3, CK2alfa2, CLK1, CLK2, CLK3, CSNK1A1, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G1, CSNK1G2, CSNK1G3, CSNK2A1, CSNK2A2, DAPK1, DAPK2, DAPK3_(ZIPK), DCAMKL2_(DCK2), DDR2, DMPK, DRAK1, DYRK1A, DYRK2, DYRK3, DYRK4, EEF2K, EGFR, EPHA1, EPHA2, EPHA3 EPHA4, EphA7, EPHB1, EPHB2, EPHB3, ERBB2, ERBB4, FER, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FLT1, FLT4, FRAP1,GCK, GRK4, GRK5, GRK6, GRK7, GSK3A, GSK3B, Haspin, HCK, Hck aktiviran, HIPK, HIPK2, HIPK3, HIPK4, IGF1R, IGF-1R-aktiviran, IKBKB, IKBKE, IKKalfa, IKKbeta, INSR, INSRR, IR-aktiviran, IRAKI, IRAK4, ITK, JAK2, JAK2_JH1_JH2, JAK3, JNK1alfa1, JNK2alfa2, Lck-aktiviran, LIMK1, LKB1, LOK, LTK, MAP2K1, MAP2K2, MAP2K6, MAP3K8, MAP3K9, MAP4K4, MAPK1, MAPK10, MAPK11, MAPK12, MAPK13, MAPK14, MAPK2, MAPK8, MAPK9, MAPKAPK2, MAPKAPK3, MAPKAPK5, MARK1, MARK3, MELK, MERTK, MKK7beta, MLCK, MRCKalfa, MRCKbeta, MST1R, MST4, mTOR/FKBP12, MUSK, NEK3, NEK4, NEK6, NEK7, NEK9, NLK, NTRK1, NTRK2, NTRK3, PAK2, PAK4, PAK7_(KIAA1264), PAR-1Balfa, PASK, PDGFRalfa, PDGFRbeta, PDK1, PHKG2, PhKgama2, PIK3CA/PIK3R1, PIK3CG,) PIM1, PIM2, Pim-3, PKBalfa, PKBbeta, PKBgama, PKCalfa, PKCbetaI, PKCbetaII, PKCdelta, PKCepsilon, PKCeta, PKCgama, PKCiota, PKCmu, PKCteta, PKCzeta, PKG1alfa, PKG1beta, PKN1, PLK2, PLK3, PRK2, PRKACA, PRKCA, PRKCE, PRKCH, PRKCI, PRKCN, PRKCQ, PRKD1, PRKD2, PRKG1, PRKG2, PRKX, PTK2, PTK2B, RET, RIPK2, ROCK1, ROCK2, ROS1, RPS6KA1, RPS6KA2, RPS6KA3, RPS6KA4, RPS6KA5, RPS6KA6, RPS6KB1, SGK, SGK2, SGKL, SIK, SNF1LK2, Snk, SRPK1, SRPK2, STK22B, STK22D, STK23, STK25, STK3, STK33, SYK, TAK1, TAO3, TAOK2, TBK1, Tec aktiviran, TEK, TLK2, Txk, TYK2, TYRO3, ULK2, ULK3, VRK2, WNK2, WNK3, i ZAP70 i upotrebe takvih jedinjenja za lečenje bolesti ili stanja. Kod nekih izvođenja, te kinaze imaju manje od 20% inhibiciju na 1 µM. Kod drugih izvođenja te kinaze imaju manju od 10% inhibiciju na 1 mM.
III. Jedinjenja
[0069] Ovde su opisana jedinjenja iz formule (I):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, tautomeri i izomeri; pri čemu su supstituenti kao što je definisano u Kratkom opisu ovog pronalaska.
[0070] Kod nekih izvođenja jedinjenja iz formule (I), Y1 je kao što je definisano u ovom pronalasku. Svi drugi supstituenti iz formule (I) su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja. Kod nekih preporučenih izvođenja, ta jedinjenja imaju molekularne težine manje od 600, još preporučljivije, ta jedinjenja imaju molekularne težine manje od 550.
[0071] Kod nekih izvođenja jedinjenja iz formule (I), Y<1>je CN, halogen, -OH, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, aril ili heteroaril, pri čemu alifatični ili aromatični deo Y<1>je svaki nezavisno supstituisan sa od 1-5 R<1>supstituenata; svaki R<1>je nezavisno izabran iz C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C3-8 cikloalkil, C3-8 cikloalkil-C1-4-alkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkil-C1-4 alkil ili -R<a>, pri čemu se R<a>bira iz halogena, -CH=CH2, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR<b>, -SR<b>, -OC(O)R<b>, -OC(S)R<b>, -C(O)R<b>, -C(S)R<b>, -C(O)OR<b>, -C(S)OR<b>, -S(O)R<b>, -S(O)2R<b>, -C(O)NHR<b>, -C(S)NHR<b>, -C(O)NR<b>R<b>, -C(S)NR<b>R<b>, -S(O)2NHR<b>, -S(O)2NR<b>R<b>, -C(NH)NHR<b>, -C(NH)NR<b>R<b>, -NHC(O)R<b>, -NHC(S)R<b>, -NR<b>C(O)R<b>, -NR<b>C(S)R<b>, -NHS(O)2R<b>, -NR<b>S(O)2R<b>, -NHC(O)NHR<b>, -NHC(S)NHR<b>, -NR<b>C(O)NH2, -NR<b>C(S)NH2, -NR<b>C(O)NHR<b>, -NR<b>C(S)NHR<b>, -NHC(O)NR<b>R<b>, -NHC(S)NR<b>R<b>, -NR<b>C(O)NR<b>R<b>, -NR<b>C(S)NR<b>R<b>, -NHS(O)2NHR<b>, -NR<b>S(O)2NH2, -NR<b>S(O)2NHR<b>, -NHS(O)2NR<b>R<b>, -NR<b>S(O)2NR<b>R<b>, -NHR<b>ili -NR<b>R<b>, pri čemu je svako R<b>nezavisno izabrano iz grupe koja obuhvata C1-6alkil, halogen, -CN, C1-6alkoksi, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkil-C1-4-alkil, -OH, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril i heteroarilalkil; ili dva R<b>supstituenta kada se spoje na isti atom azota uzet zajedno sa atoma azota formiraju tročlani do osmočlani prsten sa od 0-2 dodatna heteroatoma kao elementi prstena izabrani iz N, O ili S; pri čemu je alifatični ili aromatični deo R<1>dodatno opciono supstituisan sa od 1-3 grupe izabrane iz C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkil-C1-4alkil ili -R<c>, pri čemu je svako R<c>nezavisno izabrano iz halogen, -CH=CH2, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR<d>, -SR<d>, -OC(O)R<d>, -OC(S)R<d>, -C(O)R<d>, -C(S)R<d>, C(O)OR<d>, -C(S)OR<d>, -S(O)R<d>, -S(O)2R<d>, -C(O)NHR<d>, -C(S)NHR<d>, -C(O)NR<d>R<d>, -C(S)NR<d>R<d>, -S(O)2NHR<d>, -S(O)2NR<d>R<d>, -C(NH)NHR<d>, -C(NH)NR<d>R<d>, -NHC(O)R<d>, -NHC(S)R<d>, -NR<d>C(O)R<d>, -NR<d>C(S)R<d>, -NHS(O)2R<d>, -NR<d>S(O)2R<d>, -NHC(O)NHR<d>, -NHC(S)NHR<d>, -NR<d>C(O)NH2, -NR<d>C(S)NH2, -NR<d>C(O)NHR<d>, -NR<d>C(S)NHR<d>, -NHC(O)NR<d>R<d>, -NHC(S)NR<d>R<d>, -NR<d>C(O)NR<d>R<d>, -NR<d>C(S)NR<d>R<d>, -NHS(O)2NHR<d>, -NR<d>S(O)2NH2, -NR<d>S(O)2NHR<d>, -NHS(O)2NR<d>R<d>, -NR<d>S(O)2NR<d>R<d>, -NHR<d>, R<f>ili -NR<d>R<d>, pri čemu je svako R<d>nezavisno izabrano iz C1-6alkil, arilalkil, aril, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil; i pri čemu je aromatični deo R<1>opciono supstituisan sa od 1-3 supstituenata nezavisno izabrana iz R<e>, pri čemu je R<e>izabran iz grupe koja obuhvata halogen, -CH=CH2, -CN,-OH, -NH2, -NO2,-C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2,-C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2,-NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR<f>, -SR<f>, -OC(O)R<f>, -OC(S)R<f>, -C(O)R<f>, -C(S)R<f>, -C(O)OR<f>, -C(S)OR<f>, -S(O)R<f>, -S(O)2R<f>, -C(O)NHR<f>,-C(S)NHR<f>, -C(O)NR<f>R<f>, -C(S)NR<f>R<f>, -S(O)2NHR<f>, -S(O)2NR<f>R<f>, -C(NH)NHR<f>, -C(NH)NR<f>R<f>, -NHC(O)R<f>, -NHC(S)R<f>, -NR<f>C(O)R<f>, -NR<f>C(S)R<f>, -NHS(O)2R<f>, -NR<f>S(O)2R<f>, -NHC(O)NHR<f>, -NHC(S)NHR<f>, -NR<f>C(O)NH2, -NR<f>C(S)NH2, -NR<f>C(O)NHR<f>, -NR<f>C(S)NHR<f>, -NHC(O)NR<f>R<f>, -NHC(S)NR<f>R<f>, -NR<f>C(O)NR<f>R<f>, -NR<f>C(S)NR<f>R<f>, -NHS(O)2NHR<f>, -NR<f>S(O)2NH2, -NR<f>S(O)2NHR<f>, -NHS(O)2NR<f>R<f>, -NR<f>S(O)2NR<f>R<f>, -NHR<f>, -NR<f>R<f>i R<f>, pri čemu je R<f>C1-
6alkil ili aril; ili dve susedne R<1>grupe na prsten arila ili heteroarila zajedno sa atomima na koje su spojeni formiraju 5- ili 6-člani prsten koji ima od 0 do 2 dodatna heteroatoma izabrana iz N, O ili S, opciono supstituisana sa od 1 do 3 R<d>ili R<e>supstituentima. U nekim primerima, R<f>je C1-
6alkil. U drugim primerima, R<f>je aril, kao što je fenil. Sve druge promenljive Y<2>, Q, Z iz formule (I) i R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0072] Kod nekih izvođenja jedinjenja iz formule (I), Y<1>je aril grupa ili heteroaril grupa, pri čemu ta heteroaril grupa ima od 1 do 4 heteroatoma kao elemente prstena izabrane iz N, O ili S; i pri čemu su aril grupa ili heteroaril grupa opciono supstituisane sa od 1 do 3 R<1>supstituenta; ili dve susedne R<1>grupe na fenil ili naftil prstenu zajedno sa atomima na koje su spojeni formiraju 5-člani ili 6-člani prsten koji ima od 0 do 2 dodatnih heteroatoma izabrana iz N, O ili S, opciono supstituisana sa od 1 do 3 R<d>supstituenta. Kod drugih izvođenja, Y<1>je CN, halogen, -OH, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil ili C1-6haloalkoksi. U nekim primerima, Y<1>je fenil, 1-naftil ili 2-naftil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od jednog do tri R<1>. U drugim primerima, Y<1>je fenil, 1-naftil ili 2-naftil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od jednog do tri R<a>. U drugim primerima, Y<1>je fenil, 1-naftil ili 2-naftil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od jednog do tri R<b>. U drugim primerima, Y<1>je fenil, 1-naftil ili 2-naftil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od jednog do tri R<c>. U drugim primerima, Y<1>je fenil, 1-naftil ili 2-naftil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od jednog do tri R<d>. U drugim primerima, Y<1>je fenil, 1-naftil ili 2-naftil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od jednog do tri R<e>. U još nekim drugim primerima, Y<1>je fenil, 1-naftil ili 2-naftil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od jednog do tri R<a>. U nekim primerima, Y<1>je fenil, 1-naftil ili 2-naftil, je F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, 1-ciklopropiletil, 2-ciklopropiletil, 1-ciklopropiletilamino, 2-ciklopropiletilamino ili 1-hidroksi-1-metiletil ili metilkarbamoil. Sve druge promenljive Y<2>, Q, Z iz formule (I) i R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0073] Kod nekih izvođenja jedinjenja iz formule (I), Y<1>je 1H-4-benzotriazolil, 1H-5-benzotriazolil, 1H-4-benzimidazolil, 1H-5-benzimidazolil, 1H-4-indazolil, 1H-5-indazolil, 1H-6-indazolil, 1H-7-indazolil, 1H-4-indolil, 1H-5- indolil, 1H-6-indolil, 1H-7-indolil, 2-okso-6-indolinil, 2-okso-4-indolinil, 2-okso-5-indolinil, 2-okso-7-indolinil, 1,2-benzoksazol-4-il, 1,2-benzoksazol-5-il, 1,2-benzoksazol-6-il, 1,2-benzoksazol-7-il, 1,3-benzoksazol-4-il, 1,3-benzoksazol-5-il, 1,3-benzoksazol-6-il, 1,3-benzoksazol-7-il, 1,2-benzotiazol-4-il, 1,2-benzotiazol-5-il, 1,2-benzotiazol-6-il, 1,2-benzotiazol- 7-il, 5-hinolinil, 6-hinolinil, 7-hinolinil, 8-hinolinil, 5-izohinolinil, 6-izohinolinil, 7-izohinolinil, 8-izohinolinil, 5-kinolinil, 6-kinolinil, 7-kinolinil, 8-kinolinil, 5-hinazolinil, 6-hinazolinil, 7-hinazolinil, 8-hinazolinil, 5-hinoksalinil, 6-hinoksalinil, 7-hinoksalinil, 8-hinoksalinil, 4-indanil, 5-indanil, 5-tetralinil, 6-tetralinil, 1,3-dihidroizobenzofuran- 4-il, 1,3-dihidroizobenzofuran-5-il, 2,3-dihidrobenzofuran-4-il, 2,3-dihidrobenzofuran-5-il, 2,3-dihidrobenzofuran- 6-il, 2,3-dihidrobenzofuran-7-il, 1,3-dihidroizobenzotiofen-4-il, 1,3-dihidroizobenzotiofen-5-il, 2,3-dihidrobenzotiofen-4-il, 2,3-dihidrobenzotiofen-5-il, 2,3-dihidrobenzotiofen-6-il, 2,3-dihidrobenzotiofen- 7-il, 4-indolinil, 5-indolinil, 6-indolinil, 7-indolinil, 5-izohromanil, 6-izohromanil, 7-izohromanil, 8-izohromanil, 5-hromanil, 6-hromanil, 7-hromanil, 8-hromanil, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazo-4-il, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazo- 5-il, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazo-6-il, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazo-7-il, 2,3-dihidro-1,2-benzotiazo-4-il, 2,3-dihidro-1,2-benzotiazo-5-il, 2,3-dihidro-1,2-benzotiazo-6-il, 2,3-dihidro-1,2-benzotiazo-7-il, 2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-4-il, 2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il, 2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il, 2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-7-il, 2,3-dihidro-1,2-benzoksazol-4-il, 2,3-dihidro-1,2-benzoksazol-5-il, 2,3-dihidro-1,2-benzoksazol-6-il, 2,3-dihidro-1,2-benzoksazol-7-il, 4-benzofuranil, 5-benzofuranil, 6-benzofuranil, 7-benzofuranil, 4-benzotiofenil, 5-benzotiofenil, 6-benzotiofenil ili 7-benzotiofenil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1 do 3 R<1>supstituenta; ili 1 do 3 R<a>supstituenta; ili 1 do 3 R<b>supstituenta; ili 1 do 3 R<c>supstituenta; ili 1 do 3 R<d>supstituenta; ili 1 do 3 R<e>supstituenta; 1 do 3 R<f>supstituenta; ili 1 do 3 supstituenta izabrana iz F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2,ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, 1-ciklopropiletil, 2-ciklopropiletil, 1-ciklopropiletilamino, 2-ciklopropiletilamino ili 1-hidroksi-1metiletil ili metilkarbamoil. Sve druge promenljive Y<2>, Q, Z iz formule (I) i R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0074] U nekim izvođenjima, Y<1>je 5 ili 6-člani heteroaril, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1-3 R<1>grupa, pri čemu je aromatični deo od R<1>je opciono supstituisan sa od 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz R<e>; ili dve susedne R<1>grupe na fenil ili naftil prstenu zajedno sa atomima na koje su spojeni formiraju 5 - ili 6-člani prsten koji ima od 0 do 2 dodatnih heteroatoma izabrane iz N, O ili S, opciono supstituisana sa od 1 do 3 R<d>supstituenta. Sve druge promenljive Y<2>, Q, Z iz formule (I) i R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0075] U nekim izvođenjima jedinjenja iz formule (I), Y<1>je 5-pirimidinil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirazinil, 2-piridazinil, 3-piridazinil, 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 1-pirazolil, 2-pirazolil, 3-pirazolil, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 5-oksazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil, 3-izotiazolil, 4-izotiazolil, 5-izotiazolil, 1,2,3-triazol-1-il, 1,2,3-triazol-2-il, 1,2,3-triazol-3-il, 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,3-triazol-5-il, 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,4-triazol-2-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,4-triazol-4-il, 1,2,4-triazol- 5-il, 1-oksa-2,3-diazol-4-il, 1-oksa-2,3-diazol-5-il, 1-oksa-2,4-diazol-3-il, 1-oksa-2,4-diazol-5-il, 1-oksa-2,5-diazol-3-il, 1-oksa-2,5-diazol-4-il, 1-tia-2,3-diazol-4-il, 1-tia-2,3-diazol-5-il, 1-tia-2,4-diazol-3-il, 1-tia-2,4-diazol-5-il, 1-tia- 2,5-diazol-3-il, 1-tia-2,5-diazol-4-il, 1-tetrazolil, 3-tetrazolil, 1H-5-tetrazolil, 3H-5-tetrazolil, 2-furanil, 3-furanil, 2-tiofenil ili 3-tiofenil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1 do 3 R<1>supstituenta; ili 1 do 3 R<a>supstituenta; ili 1 do 3 R<b>supstituenta; ili 1 do 3 R<c>supstituenta; ili 1 do 3 R<d>supstituenta; ili 1 do 3 R<e>supstituenta; 1 do 3 R<f>supstituenta; ili 1 do 3 supstituenta izabrana iz F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, 1-ciklopropiletil, 2-ciklopropiletil, 1-ciklopropiletilamino, 2-ciklopropiletilamino, 1-hidroksi-1-metiletil, metilkarbamoil, 1-karboksiciklopropil, 1-karbamoilciklopropil, 1-metoksikarbonilciklopropil, 1-cijanoizopropil, 1-hidroksiciklopropil, 1-hidoksiizopropil, ciklobutoksi, ciklopentoksi, cikloheksiloksi, 4-morfolino, 4-hidroksipiperidinil,l- piperidinil, piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-t-butoksikarbonilpiperazinil, azetidinil, pirolidinil, ciklopropilkarbamoil, 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2il, 5- dimetilamino-1,3,4-oksadiazol-2il ili 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-il. Sve druge promenljive Y<2>, Q, Z iz formule (I) i R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0076] U izvesnim izvođenjima jedinjenja iz formule (I), Y<1>se bira iz grupe koja obuhvata 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 2-pirazinil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 2- tiofenil, 3-tiofenil, 2-aminohinazolin-5-il, 2-amino-hinazolin-6-il, 2-amino-hinazolin-6-il, 2-amino-hinazolin-7-il, 2-aminohinazolin-8-il, 2-okso-6-indolinil, 2- okso-4-indolinil, 2-okso-5-indolinil, 2-okso-7-indolinil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 1H-indazol-4-il, 1H-indazol-5-il, 1H-indazol-6-il i 1H-indazol-7-il, od kojih je svaki supstituisan sa od 1 do 2 supstituenta nezavisno izabrana iz F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, C2H5O-, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1- cijanociklopropil, 1-karboksiciklopropil, 1-karbamoilciklopropil, 1-metoksikarbonilciklopropil, 1-cijanoizopropil, 1-hidroksiciklopropil, 1-hidoksiizopropil, ciklobutoksi, ciklopentoksi, cikloheiloksi, 4-morfolino, 4-hidroksipiperidinil,1-piperidinil, piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-t-butoksikarbonilpiperazinil, azetidinil, pirolidinil, ciklopropilkarbamoil, 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2il, 5-dimetilamino-1,3,4- oksadiazol-2il, 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-il, metilamino metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, metilkarbamoil, izopropil, 1-pirolidinil, 1-ciklopropiletil, 2-ciklopropiletil, 1-ciklopropiletilamino, 2-ciklopropiletilamino ili 1-hidroksi-1-metiletil. Sve druge promenljive Y<2>, Q, Z iz formule (I) i R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0077] U drugim izvođenjima jedinjenja iz formule (I), Y<1>je 1-benzotriazolil, 1-benzimidazolil, 1H-2-benzimidazolil, 1-indazolil, 1H-3-indazolil, 1-indolil, 1H-2-indolil, 1H-3-indolil, 1,2-benzoksazol-3-il, 1,3-benzoksazol-2-il, 1,2-benzotiazol-3-il, 1,3-benzotiazol-2-il, 2-hinolinil, 3-hinolinil, 4-hinolinil, 1-izohinolinil, 3-isohinolinil, 4-izohinolinil, 3-cinnolinil, 4-cinnolinil, 2-hinazolinil, 4-hinazolinil, 2-hinoksalinil, 2-benzofuranil, 3-benzofuranil, 2-benzotiofenil ili 3-benzotiofenil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1 do 3 R<1>supstituenta; ili 1 do 3 R<a>supstituenta; ili 1 do 3 R<b>supstituenta; ili 1 do 3 R<c>supstituenta; ili 1 do 3 R<d>supstituenta; ili 1 do 3 R<e>supstituenta; 1 do 3 R<f>supstituenta; ili 1 do 3 supstituenta izabrana iz F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, 1-ciklopropiletil, 2-ciklopropiletil, 1-ciklopropiletilamino, 2-ciklopropiletilamino, 1-hidroksi-1-metiletil, metilkarbamoil, 1-karboksiciklopropil, 1-karbamoilciklopropil, 1-metoksikarbonilciklopropil, 1-cijanoizopropil, 1-hidroksiciklopropil, 1-hidoksiizopropil, ciklobutoksi, ciklopentoksi, cikloheiloksi, 4-morfolino, 4-hidroksipiperidinil,1-piperidinil, piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-t-butoksikarbonilpiperazinil, azetidinil, pirolidinil, ciklopropilkarbamoil, 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il, 5-metil- 1,3,4-oksadiazol-2il, 5-dimetilamino-1,3,4-oksadiazol-2il ili 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-il. Sve druge promenljive Y<2>, Q, Z iz formule (I) i R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0078] U nekim izvođenjima jedinjenja iz formule (I), Y<1>je izabran iz:
od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1 do 3 R<1>supstituenta; ili 1 do 3 R<a>supstituenta; ili 1 do 3 R<b>supstituenta; ili 1 do 3 R<c>supstituenta; ili 1 do 3 R<d>supstituenta; ili 1 do 3 R<e>supstituenta; 1 do 3 R<f>supstituenta; ili 1 do 3 supstituenta izabrana iz F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, 1-ciklopropiletil, 2-ciklopropiletil, 1-ciklopropiletilamino, 2-ciklopropiletilamino, 1-hidroksi-1-metiletil, metilkarbamoil, 1-karboksiciklopropil, 1-karbamoilciklopropil, 1-metoksikarbonilciklopropil,1-cijanoisopropil, 1-hidroksiciklopropil, 1-hidoksiisopropil, ciklobutoksi, ciklopentoksi, cikloheiloksi, 4-morfolino, 4-hidroksipiperidinil,1-piperidinil, piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-t-butoksikarbonilpiperazinil, azetidinil, pirolidinil, ciklopropilkarbamoil, 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2il, 5-dimetilamino-1,3,4-oksadiazol-2il ili 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-il, pri čemu talasasta linija označava tačku
spoja na ostatak molekula. Notacija znači da Y<1>može biti spojeno na ostatak molekula na bilo kojoj od dostupnih pozicija Y<1>grupe prikazane gore u tekstu. Na primer,
se smatra da uključuje 1-indolizinil, 2-indolizinil, 3-indolizinil, 4-indolizinil, 5-indolizinil, 6-indolizinil, 7-indolizinil, i 8- indolizinil (t.j., supstitucije mogu biti na 1, 2, 3, 5, 6, 7 ili 8 pozicijama indolizin prstena).
[0079] U nekim izvođenjima jedinjenja iz formule (I), Y<1>je izabran iz:
,
od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1 do 3 R<1>supstituenta; ili 1 do 3 R<a>supstituenta; ili 1 do 3 R<b>supstituenta; ili 1 do 3 R<c>supstituenta; ili 1 do 3 R<d>supstituenta; ili 1 do 3 R<e>supstituenta; 1 do 3 R<f>supstituenta; ili 1 do 3 supstituenta izabrana iz F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, 1-ciklopropiletil, 2-ciklopropiletil, 1-ciklopropiletilamino, 2-ciklopropiletilamino, 1-hidroksi-1-metiletil, metilkarbamoil, 1-karboksiciklopropil, 1-karbamoilciklopropil, 1-metoksikarbonilciklopropil, 1-cijanoisopropil, 1-hidroksiciklopropil, 1-hidoksiisopropil, ciklobutoksi, ciklopentoksi, cikloheiloksi, 4-morfolino, 4-hidroksipiperidinil,1-piperidinil, piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-t-butoksikarbonilpiperazinil, azetidinil, pirolidinil, ciklopropilkarbamoil, 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2il, 5-dimetilamino-1,3,4-oksadiazol- 2il ili 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-il, pri čemu talasasta linija ukazuje na
tačku spoj na ostatku molekula. Notacija znači da Y<1>može biti spojeno na ostatak molekula na bilo kojoj od dostupnih pozicija Y<1>grupe prikazane gore u tekstu. Na primer,
smatra se da uključuje 1H-pirolo[3,2-b]piridin-1-il, 1H-pirolo[3,2-b]piridin-2-il, 1H-pirolo[3,2-b]piridin-3-il, 1H-pirolo[ 3,2-b]piridin-5-il, 1H-pirolo[3,2-b]piridin-6-il i 1H-pirolo[3,2-b]piridin-7-il (t.j., supstitucije mogu biti na 1, 2, 3, 5, 6, ili 7 pozicijama pirolo[3,2-b]piridin prstena). Sve druge promenljive Y<2>, Q, Z iz formule (I) i R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0080] U nekim izvođenjima jedinjenja iz formule (I), Y<1>je izabran iz:
od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1 do 3 R<1>supstituenta; ili 1 do 3 R<a>supstituenta; ili 1 do 3 R<b>supstituenta; ili 1 do 3 R<c>supstituenta; ili 1 do 3 R<d>supstituenta; ili 1 do 3 R<e>supstituenta; 1 do 3 R<f>supstituenta; ili 1 do 3 supstituenta izabrana iz F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, 1-ciklopropiletil, 2-ciklopropiletil, 1-ciklopropiletilamino, 2-ciklopropiletilamino, 1- hidroksi-1-metiletil, metilkarbamoil, 1-karboksiciklopropil, 1-karbamoilciklopropil, 1 -metoksikarbonilciklopropil, 1-cijanoisopropil, 1-hidroksiciklopropil, 1-hidoksiisopropil, ciklobutoksi, ciklopentoksi, cikloheiloksi, 4-morfolino, 4-hidroksipiperidinil, 1-piperidinil, piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-t-butoksikarbonilpiperazinil, azetidinil, pirolidinil, ciklopropilkarbamoil, 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2il, 5-dimetilamino-1,3,4-oksadiazol- 2il ili 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-il, pri čemu talasasta linija označava tačku
spoja na ostatak molekula. Notacija znači da Y<1>može biti spojeno na ostatak molekula na bilo kojoj od dostupnih pozicija Y<1>grupe prikazane gore u tekstu. Na primer,
smatra se da uključuje 5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il, 5H-pirolo[3,2-c]piridazin-4-il, 5H-pirolo[3,2-c]piridazin-5-il, 5Hpirolo[ 3,2-c]piridazin-6-il, 5H-pirolo[3,2-c]piridazin-7-il (t.j., supstitucije mogu biti na 3, 4, 5, 6, ili 7 pozicijama 5H-pirolo[3,2-c]piridazin prstena). Sve druge promenljive Y<2>, Q, Z iz formule (I) i R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0081] U nekim izvođenjima jedinjenja iz formule (I), Y<1>je izabran iz:
od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1 do 3 R<1>supstituenta; ili 1 do 3 R<a>supstituenta; ili 1 do 3 R<b>supstituenta; ili 1 do 3 R<c>supstituenta; ili 1 do 3 R<d>supstituenta; ili 1 do 3 R<e>supstituenta; 1 do 3 R<f>supstituenta; ili 1 do 3 supstituenta izabrana iz F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, 1-ciklopropiletil, 2-ciklopropiletil, 1-ciklopropiletilamino, 2-ciklopropiletilamino, 1-hidroksi-1-metiletil, metilkarbamoil, 1-karboksiciklopropil, 1-karbamoilciklopropil, 1 -metoksikarbonilciklopropil, 1-cijanoizopropil, 1-hidroksiciklopropil, 1-hidoksiisopropil, ciklobutoksi, ciklopentoksi, cikloheksiloksi, 4-morfolino, 4-hidroksipiperidinil,1-piperidinil, piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-t-butoksi karbonilpiperazinil, azetidinil, pirolidinil, ciklopropilkarbamoil, 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2il, 5-dimetilamino-1,3,4-oksadiazol- 2il ili 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-il, pri čemu talasasta linija označava tačku
spoja na ostatak molekula. Notacija znači da Y<1>može biti spojeno na ostatak molekula na bilo kojoj dostupnoj poziciji gore iznetoj poziciji iz Y<1>grupe. Na primer,
se smatra da uključuje 5H-pirolo[3,2-c]pirimidin-2-il, 5H-pirolo[3,2-c]pirimidin-4-il, 5H-pirolo[3,2-c]pirimidin-5-il, 5Hpirolo[ 3,2-c]pirimidin-6-il i 5H-pirolo[3,2-c]pirimidin-7-il (t.j., supstitucije mogu biti na 2, 4, 5, 6, ili 7 pozicijama 5H-pirolo[3,2-c]pirimidin prstena). Sve druge promenljive Y<2>, Q, Z iz formule (I) i R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0082] U nekim izvođenjima jedinjenja iz formule (I), Y<1>je izabrano iz:
od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1 do 3 R<1>supstituenta; ili 1 do 3 R<a>supstituenta; ili 1 do 3 R<b>supstituenta; ili 1 do 3 R<c>supstituenta; ili 1 do 3 R<d>supstituenta; ili 1 do 3 R<e>supstituenta; 1 do 3 R<f>supstituenta; ili 1 do 3 supstituenta izabrano iz F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, 1-ciklopropiletil, 2-ciklopropiletil, 1-ciklopropiletilamino, 2-ciklopropiletilamino, 1-hidroksi-1-metiletil, metilkarbamoil, 1-karboksiciklopropil, 1-karbamoilciklopropil, 1 -metoksikarbonilciklopropil, 1-cijanoizopropil, 1-hidroksiciklopropil, 1-hidoksiisopropil, ciklobutoksi, ciklopentoksi, cikloheiloksi, 4-morfolino, 4-hidroksipiperidinil,1-piperidinil, piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-t-butoksikarbonilpiperazinil, azetidinil, pirolidinil, ciklopropilkarbamoil, 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2il, 5-dimetilamino-1,3,4-oksadiazol-2il ili 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-il, pri čemu talasasta linija označava tačku
spoja na ostatak molekula. Notacija znači Y<1>može biti spojeno na ostatak molekula na bilo kojoj dostupnoj gore iznetoj poziciji iz Y<1>. Na primer,
smatra se da uključuje 5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il, 5H-pirolo[2,3-b]pirazin-3-il, 5H-pirolo[2,3-b]pirazin-5-il, 5H-pirolo[ 2,3-b]pirazin-6-il, 5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il, (t.j., supstitucije mogu biti na 2, 3, 5, 6, ili 7 pozicijama 5Hpirolo[2,3-b]pirazin prstena). Sve druge promenljive Y<2>, Q, Z iz formule (I) i R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0083] U nekim izvođenjima jedinjenja iz formule (I), Y<1>je CN, halogen, -OH, opciono supstituisan C1-6alkil, opciono supstituisan C1-6alkoksi, opciono supstituisan C1-6haloalkil, ili opciono supstituisan C1-6haloalkoksi. U drugim izvođenjima, Y<1>je CN, halogen, -OH, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil ili C1-6haloalkoksi, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1 do 3 R<1>supstituenta; ili 1 do 3 R<a>supstituenta; ili 1 do 3 R<b>supstituenta; ili 1 do 3 R<c>supstituenta; ili 1 do 3 R<d>supstituenta; ili 1 do 3 R<e>supstituenta; 1 do 3 R<f>supstituenta; ili 1 do 3 supstituenta izabrana iz F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido ili metilkarbamoil. U nekim izvođenjima, Y<1>je CN, halogen, -OH, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil ili C1-6haloalkoksi. U drugim izvođenjima, Y<1>je CN, Cl, Br, F, I, -OH, - OCH3, -CF3, ili -OCF3, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1 do 3 R<1>supstituenta; ili 1 do 3 R<a>supstituenta; ili 1 do 3 R<b>supstituenta; ili 1 do 3 R<c>supstituenta; ili 1 do 3 R<d>supstituenta; ili 1 do 3 R<e>supstituenta; 1 do 3 R<f>supstituenta; ili 1 do 3 supstituenta izabrana iz F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, 1-ciklopropiletil, 2-ciklopropiletil, 1-ciklopropiletilamino, 2-ciklopropiletilamino, 1-hidroksi-1-metiletil, metilkarbamoil, 1-karboksiciklopropil, 1-karbamoilciklopropil, 1-metoksikarbonilciklopropil, 1-cijanoisopropil, 1-hidroksiciklopropil, 1-hidoksiisopropil, ciklobutoksi, ciklopentoksi, cikloheiloksi, 4-morfolino, 4-hidroksipiperidinil, 1-piperid inil, piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-t-butoksikarbonilpiperazinil, azetidinil, pirolidinil, ciklopropilkarbamoil, 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2il, 5-dimetilamino-1,3,4-oksadiazol-2il ili 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-il, U drugim izvođenjima, Y<1>je CN, halogen, - OH, CH3, CH3O-, CF3, CF3O, ciklopropil ili ciklopropilmetil. Sve druge promenljive Y<2>, Q, Z iz formule (I) i R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0084] U svakom od izvođenja jedinjenja iz gornje formule (I) i opisanih ovde, gde je prikladno, svako R<1>je nezavisno izabrano iz halogena, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C3-
6cikloalkoksi, - NO2, benzil, fenil, ciklopropil, ciklopropilmetil, 1-cijanociklopropil (1-cycanociklopropil), 1-karboksiciklopropil, 1-karbamoilciklopropil, 1- metoksikarbonilciklopropil, 1-cijanoisopropil, 1-hidroksiciklopropil, 1-hidoksiisopropil, ciklobutoksi, ciklopentoksi, cikloheiloksi, C1-6alkil-1,2,4-oksadiazol-3-il, 5-C1-6alkil-1,3,4-oksadiazol-2il, 5-di(C1-6alkil)amino-1,3,4-oksadiazol-2il, 5- C1-6alkilamino-1,3,4-tiadiazol-2-il, ciklobutil, ciklobutilmetil, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil, cikloheksimetil, -OC(O)R<b>, -C(O)R<b>, -C(O)OR<b>, -NHC(O)R<b>, -C(O)NHR<b>, -NHR<b>ili - NR<b>R<b>. U nekim slučajevima, R<1>je F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, C2H5O-, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, 1-karboksiciklopropil, 1-karbamoilciklopropil, 1-metoksikarbonilciklopropil, 1-cijanoizopropil, 1-hidroksiciklopropil, 1-hidoksiizopropil, ciklobutoksi, ciklopentoksi, cikloheloksi (cikloheiloksi), 4-morfolino, 4-hidroksipiperidinil, 1-piperidinil, piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-t-butoksikarbonilpiperazinil, azetidinil, pirolidinil, ciklopropilkarbamoil, 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2il, 5-dimetilamino-1,3,4-oksadiazol-2il, 1,3,4-tiadiazol-2-il, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, metilkarbamoil, izopropil, 1-pirolidinil, 1-ciklopropiletil, 2-ciklopropiletil, 1-ciklopropiletilamino, 2-ciklopropiletilamino ili 1-hidroksi-1-metiletil.
[0085] U nekim izvođenjima jedinjenja iz formule (I), Y<1>je izabrano iz grupe koja obuhvata 5-pirimidinil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 2-metoksi-5-pirimidinil, 2-metoksi-3-pirimidinil, 2-metoksi-4-pirimidinil, 4-metoksi-2- pirimidinil, 4-metoksi-4-pirimidinil, 4-metoksi-5-pirimidinil, 5-metoksi-2-pirimidinil, 5-metoksi-4-pirimidinil, 2-ciklopropil-5-pirimidinil, 2-ciklopropil-3-pirimidinil, 2-ciklopropil-4-pirimidinil, 4-ciklopropil-2-pirimidinil, 4-ciklopropil- 4-pirimidinil, 4-ciklopropil-5-pirimidinil, 5-ciklopropil-2-pirimidinil, 5-ciklopropil-4-pirimidinil, 2-ciklopropilmetil- 5-pirimidinil, 2ciklopropilmetil-3-pirimidinil, 2-ciklopropilmetil-4-pirimidinil, 4-ciklopropilmetil-2-pirimidinil, 4-ciklopropilmetil-4-pirimidinil, 4-ciklopropilmetil-5-pirimidinil, 5-ciklopropilmetil-2-pirimidinil, 5-ciklopropilmetil-4-pirimidinil, 2-metil-5-pirimidinil, 2-metil-3-pirimidinil, 2-metil-4-pirimidinil, 4-metil-2-pirimidinil, 4-metil-4-pirimidinil, 4-metil-5-pirimidinil, 5-metil-2-pirimidinil, 5-metil-4-pirimidinil, 2-halo-5-pirimidinil, 2-halo-3-pirimidinil, 2-halo-4-pirimidinil, 4-halo-2-pirimidinil, 4-halo-4-pirimidinil, 4-halo-5-pirimidinil, 5-halo-2-pirimidinil, 5-halo-4-pirimidinil, 2-(1-cijanociklopropil)-5-pirimidinil, 2- (1-cijanociklopropil)-3-pirimidinil, 2-(1-cijanociklopropil)-4-pirimidinil, 4-(1-cijanociklopropil)-2-pirimidinil, 4-(1-cijanociklopropil)-4-pirimidinil, 4-(1-cijanociklopropil)-5-pirimidinil, 5-(1-cijanociklopropil)-2-pirimidinil, 5-(1-cijanociklopropil)-4-pirimidinil, 2-ciklopropilamino-5-pirimidinil, 2-ciklopropilamino-3-pirimidinil, 2-ciklopropilamino-4-pirimidinil, 4-ciklopropilamino-2-pirimidinil, 4-ciklopropilamino-4-pirimidinil, 4-ciklopropilamino-5-pirimidinil, 5-ciklopropilamino-2-pirimidinil, 5-ciklopropilamino-4-pirimidinil, 2-dimetilamino-5-pirimidinil, 2-dimetilamino-3-pirimidinil, 2-dimetilamino-4-pirimidinil,4-dimetilamino-2-pirimidinil, 4-dimetilamino-4-pirimidinil, 4-dimetilamino-5-pirimidinil, 5-dimetilamino-2-pirimidinil, 5-dimetilamino-4-pirimidinil, 2-cijano-5-pirimidinil, 2-cijano-3-pirimidinil, 2-cijano-4-pirimidinil, 4-cijano-2-pirimidinil, 4-cijano-4-pirimidinil, 4-cijano-5-pirimidinil, 5-cijano-2-pirimidinil, 5-cijano-4-pirimidinil, 2-trifluorometil-5-pirimidinil, 2-trifluorometil-3-pirimidinil, 2-trifluorometil-4-pirimidinil, 4-trifluorometil-2-pirimidinil,4-trifluorometil-4-pirimidinil, 4- trifluorometil-5-pirimidinil, 5-trifluorometil-2-pirimidinil, 5-trifluorometil-4-pirimidinil,2-trifluorometoksi-5-pirimidinil, 2-trifluorometoksi-3-pirimidinil, 2-trifluorometoksi-4-pirimidinil, 4-trifluorometoksi-2-pirimidinil, 4-trifluorometoksi-4-pirimidinil, 4-trifluorometoksi-5 -pirimidinil, 5-trifluorometoksi-2-pirimidinil,5-trifluorometoksi-4-pirimidinil, 2-hidroksi-5-pirimidinil, 2-hidroksi-3-pirimidinil, 2-hidroksi-4-pirimidinil, 4-hidroksi-2-pirimidinil, 4-hidroksi-4-pirimidinil, 4-hidroksi-5-pirimidinil, 5-hidroksi-2-pirimidinil, 5-hidroksi-4-pirimidinil, 2-amino-5-pirimidinil, 2-amino-3-pirimidinil, 2-amino-4-pirimidinil, 4-amino-2-pirimidinil, 4-amino-4-pirimidinil,4-amino-5-pirimidinil, 5-amino-2-pirimidinil, 5-amino-4-pirimidinil, 2-metilamino-5-pirimidinil, 2-metilamino-3-pirimidinil,2-metilamino-4-pirimidinil, 4-metilamino-2-pirimidinil, 4-metilamino-4-pirimidinil, 4-metilamino-5-pirimidinil, 5-metilamino-2-pirimidinil, 5-metilamino-4-pirimidinil, 2-dimetilamino-5-pirimidinil, 2-dimetilamino-3-pirimidinil, 2-dimetilamino-4-pirimidinil, 4-dimetilamino-2-pirimidinil, 4-dimetilamino-4-pirimidinil, 4-dimetilamino-5-pirimidinil, 5-dimetilamino-2-pirimidinil, 5-dimetilamino-4-pirimidinil, 2-acetamido-5-pirimidinil, 2-acetamido-3-pirimidinil, 2-acetamido-4-pirimidinil, 4-acetamido-2-pirimidinil, 4-acetamido-4-pirimidinil, 4-acetamido-5-pirimidinil, 5-acetamido-2-pirimidinil, 5-acetamido-4-pirimidinil, 2-metiltio-5-pirimidinil, 2-metiltio-3-pirimidinil,2-metiltio-4-pirimidinil, 4-metiltio-2-pirimidinil, 4-metiltio-4-pirimidinil, 4-metiltio-5-pirimidinil, 5-metiltio-2-pirimidinil, 5-metiltio-4-pirimidinil, 2-acetoksi-5-pirimidinil, 2-acetoksi-3-pirimidinil, 2-acetoksi-4-pirimidinil, 4-acetoksi-2-pirimidinil, 4-acetoksi-4-pirimidinil, 4-acetoksi-5-pirimidinil, 5-acetoksi-2-pirimidinil, 5-acetoksi-4-pirimidinil, 2-acetil-5-pirimidinil, 2-acetil-3-pirimidinil, 2-acetil-4-pirimidinil, 4-acetil-2-pirimidinil, 4-acetil-4-pirimidinil, 4-acetil-5-pirimidinil, 5-acetil-2-pirimidinil, 5-acetil-4-pirimidinil, 2metoksikarbonil-5-pirimidinil, 2-metoksikarbonil-3 -pirimidinil, 2-metoksikarbonil-4-pirimidinil, 4-metoksikarbonil-2-pirimidinil, 4-metoksikarbonil-4- pirimidinil, 4-metoksikarbonil-5-pirimidinil, 5-metoksikarbonil-2-pirimidinil, 5-metoksikarbonil-4-pirimidinil, 2- metilkarbamoil-5-pirimidinil, 2-metilkarbamoil-3-pirimidinil, 2-metilkarbamoil-4-pirimidinil, 4-metilkarbamoil-2-pirimidinil, 4-metilkarbamoil-4-pirimidinil, 4-metilkarbamoil-5-pirimidinil, 5-metilkarbamoil-2-pirimidinil, 5-metilkarbamoil-4-pirimidinil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 5-piridil, 3-metoksi-2-piridil, 4-metoksi-2-piridil, 5-metoksi-2-piridil, 6-metoksi-2-piridil, 2-metoksi-3-piridil, 4-metoksi-3-piridil, 5-metoksi-3-piridil, 6-metoksi-3-piridil, 2-metoksi-4-piridil, 3-metoksi-4-piridil, 3-halo-2-piridil, 4-halo-2-piridil, 5-halo-2-piridil, 6-halo-2-piridil, 2-halo-3-piridil, 4-halo-3-piridil, 5-halo-3-piridil, 6-halo-3-piridil, 2-halo-4-piridil, 3-halo-4-piridil, 3-cijano-2-piridil, 4-cijano-2-piridil, 5-cijano-2-piridil, 6-cijano-2-piridil, 2-cijano-3-piridil, 4-cijano-3-piridil, 5-cijano-3-piridil,6-cijano-3-piridil, 2-cijano-4-piridil, 3-cijano-4-piridil, 3-hidroksi-2-piridil, 4-hidroksi-2-piridil, 5-hidroksi-2-piridil, 6-hidroksi-2-piridil, 2-hidroksi-3-piridil, 4-hidroksi-3-piridil, 5-hidroksi-3-piridil, 6-hidroksi-3-piridil, 2-hidroksi-4-piridil, 3-hidroksi-4-piridil, 3-trifluorometil-2-piridil, 4-trifluorometil-2-piridil, 5-trifluorometil-2-piridil, 6-trifluorometil-2-piridil, 2-trifluorometil-3-piridil, 4-trifluorometil-3-piridil, 5-trifluorometil-3-piridil, 6-trifluorometil-3-piridil, 2-trifluorometil-4-piridil, 3-trifluorometil-4-piridil, 3-amino-2-piridil, 4-amino-2-piridil, 5-amino-2-piridil, 6-amino-2-piridil, 2-amino-3-piridil, 4-amino-3-piridil, 5-amino-3-piridil, 6-amino-3-piridil, 2-amino-4-piridil, 3-amino-4-piridil, 3-trifluorometoksi-2-piridil, 4-trifluorometoksi-2-piridil, 5-trifluorometoksi-2-piridil, 6-trifluorometoksi-2-piridil, 2-trifluorometoksi-3-piridil, 4-trifluorometoksi-3-piridil, 5-trifluorometoksi-3-piridil, 6-trifluorometoksi-3-piridil, 2-trifluorometoksi-4-piridil, 3-trifluorometoksi-4-piridil, 3-metil-2-piridil, 4-metil-2-piridil, 5-metil-2-piridil, 6-metil-2-piridil, 2-metil-3-piridil, 4-metil-3-piridil, 5-metil-3-piridil, 6-metil-3-piridil, 2-metil-4-piridil, 3-metil-4-piridil, 3-metoksi-2-piridil, 4-metoksi-2-piridil, 5-metoksi-2-piridil, 6-metoksi-2-piridil,2-metoksi-3-piridil, 4-metoksi-3-piridil, 5-metoksi-3-piridil, 6-metoksi-3-piridil, 2-metoksi-4-piridil, 3-metoksi-4-piridil, 3-ciklopropil-2-piridil, 4-ciklopropil-2-piridil, 5-ciklopropil-2-piridil, 6-ciklopropil-2-piridil, 2-ciklopropil-3-piridil, 4-ciklopropil-3-piridil, 5-ciklopropil-3-piridil, 6-ciklopropil-3-piridil, 2-ciklopropil-4-piridil, 3-ciklopropil- 4-piridil, 3-ciklopropilmetil-2-piridil, 4-ciklopropilmetil-2-piridil, 5-ciklopropilmetil-2-piridil, 6-ciklopropilmetil-2-piridil, 2-ciklopropilmetil-3-piridil, 4-ciklopropilmetil-3-piridil, 5-ciklopropilmetil-3-piridil, 6- ciklopropilmetil-3-piridil, 2-ciklopropilmetil-4-piridil, 3-ciklopropilmetil-4-piridil, 3-ciklopropilamino-2-piridil, 4-ciklopropilamino-2-piridil, 5-ciklopropilamino2-piridil, 6-ciklopropilamino-2-piridil, 2-ciklopropilamino-3-piridil, 4-ciklopropilamino-3-piridil, 5-ciklopropilamino-3-piridil, 6-ciklopropilamino-3-piridil, 2-ciklopropilamino-4-piridil, 3-ciklopropilamino-4-piridil, 3-ciklopropilmetilamino-2-piridil, 4-ciklopropilmetilamino-2-piridil, 5-ciklopropilmetilamino- 2-piridil, 6-ciklopropilmetilamino-2-piridil, 2-ciklopropilmetilamino-3-piridil, 4-ciklopropilmetilamino-3-piridil, 5-ciklopropilmetilamino-3-piridil, 6-ciklopropilmetilamino-3-piridil, 2-ciklopropilmetilamino-4-piridil, 3-ciklopropilmetilamino-4-piridil, 3-metilamino-2-piridil, 4-metilamino-2-piridil, 5-metilamino-2-piridil, 6-metilamino-2-piridil, 2-metilamino-3-piridil, 4-metilamino-3-piridil, 5metilamino-3-piridil, 6-metilamino-3-piridil, 2-metilamino-4-piridil, 3-metilamino-4-piridil, 3 -dimetilamino -2-piridil, 4-dimetilamino- 2-piridil, 5-dimetilamino-2-piridil, 6-dimetilamino-2-piridil, 2-dimetilamino-3-piridil, 4-dimetilamino- 3-piridil, 5-dimetilamino-3-piridil, 6-dimetilamino-3-piridil, 2-dimetilamino-4-piridil, 3-dimetilamino-4-piridil, 3-metiltio-2-piridil, 4-metiltio-2-piridil, 5-metiltio-2-piridil, 6-metiltio-2-piridil, 2-metiltio-3-piridil, 4-metiltio-3-piridil, 5-metiltio-3-piridil, 6-metiltio-3-piridil, 2-metiltio-4-piridil, 3-metiltio-4-piridil, 3-acetoksi-2-piridil, 4-acetoksi-2-piridil, 5-acetoksi-2-piridil, 6-acetoksi-2-piridil, 2-acetoksi-piridil, 4-acetoksi-3-piridil, 5-acetoksi-3-piridil, 6-acetoksi-3-piridil, 2-acetoksi-4-piridil, 3-acetoksi-4-piridil, 3-acetil-2-piridil, 4-acetil-2-piridil, 5-acetil-2-piridil, 6-acetil-2-piridil, 2-acetil-piridil, 4-acetil-3-piridil, 5-acetil-3-piridil, 6-acetil-3-piridil, 2-acetil-4-piridil, 3-acetil-4-piridil, 3-metoksikarbonil-2-piridil, 4-metoksikarbonil-2-piridil, 5-metoksikarbonil-2-piridil, 6-metoksikarbonil-2-piridil, 2-metoksikarbonil-3-piridil, 4-metoksikarbonil-3-piridil, 5-metoksikarbonil-3-piridil, 6-metoksikarbonil-3-piridil, 2-metoksikarbonil-4-piridil, 3-metoksikarbonil-4-piridil, 3-metilkarbamoil-2-piridil, 4-metilkarbamoil-2-piridil, 5-metilkarbamoil-2-piridil, 6-metilkarbamoil-2-piridil, 2-metilkarbamoil-3-piridil, 4-metilkarbamoil-3-piridil, 5-metilkarbamoil-3-piridil, 6-metilkarbamoil-3-piridil, 2-metilkarbamoil-4-piridil, 3-metilkarbamoil-4-piridil, 3-acetamido-2-piridil, 4-acetamido-2-piridil, 5-acetamido-2-piridil, 6-acetamido-2-piridil,2-acetamido-3-piridil, 4-acetamido-3-piridil, 5-acetamido-3-piridil, 6-acetamido-3-piridil, 2-acetamido-4-piridil i 3-acetamido-4-piridil, 3-(1-cijanociklopropil)-2-piridil, 4-(1-cijanociklopropil)-2-piridil, 5-(1-cijanociklopropil)-2-piridil, 6-(1-cijanociklopropil)-2-piridil, 2-(1-cijanociklopropil)-3-piridil, 4-(1-cijanociklopropil)-3-piridil, 5-(1-cijanociklopropil)-3-piridil, 6-(1-cijanociklopropil)-3-piridil, 2-(1-cijanociklopropil)-4-piridil, 3-(1-cijanociklopropil)-4-piridil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz F, Cl, Br,I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, 1-cijanociklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido,metilkarbamoil, izopropil, 1-pirolidinil, 1-ciklopropiletil, 2-ciklopropiletil, 1-ciklopropiletilamino, 2-ciklopropiletilamino ili 1-hidroksi-1-metiletil. U nekim slučajevima, 1, 2, 3 supstituenta su na aromatičnom delu Y<1>.
U drugim slučajevima, 1, 2, 3 supstituenta su na alifatičnom delu Y<1>. Sve druge promenljive Y<2>, Q, Z iz formule (I) i R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0086] U izvesnim izvođenjima jedinjenja iz formule (I), Y<1>je fenil supstituisan sa 1 to 2 supstituenta nezavisno izabrana iz F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, C2H5O-, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, 1-karboksiciklopropil, 1-karbamoilciklopropil, 1-metoksikarbonilciklopropil, 1-cijanoisopropil, 1-hidroksiciklopropil, 1-hidoksiisopropil, ciklobutoksi, ciklopentoksi, cikloheiloksi, 4-morfolino, 4-hidroksipiperidinil, 1-piperidinil, piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-tbutoksikarbonilpiperazinil, azetidinil, pirolidinil, ciklopropilkarbamoil, 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2il, 5-dimetilamino-1,3,4-oksadiazol-2il, 5-metilamino-1,3,4-thiadiazol2-il, metilamino metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, metilkarbamoil, isopropil, 1-pirolidinil, 1-ciklopropiletil, 2-ciklopropiletil, 1-ciklopropiletilamino, 2-ciklopropiletilamino ili 1-hidroksi-1-metiletil.
[0087] U drugim izvođenjima jedinjenja iz formule (I), Y<1>je izabrano iz grupe koja obuhvata fenil, 2-halofenil, 3-halofenil, 4-halofenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-cijanofenil, 3-cijanofenil, 4-cijanofenil, 2-hidroksifenil, 3-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, 2-trifluorometilfenil, 3-trifluorometilfenil, 4-trifluorometilfenil, 2-aminofenil, 3-aminofenil, 4-aminofenil, 2-trifluorometilfenil, 3-trifluorometilfenil,4-trifluorometilfenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 2-ciklopropilfenil, 3-ciklopropilfenil, 4-ciklopropilfenil, 2-ciklopropilmetilfenil, 3-ciklopropilmetilfenil, 4-ciklopropilmetilfenil, 2-ciklopropilmetilaminofenil, 3-ciklopropilmetilaminofenil, 4-ciklopropilmetilaminofenil, 2-ciklopropilaminofenil, 3-ciklopropilaminofenil, 4-ciklopropilaminofenil, 2-metilaminofenil, 3-metilaminofenil, 4-metilaminofenil, 2-dimetilaminofenil, 3-dimetilaminofenil, 4-dimetilaminofenil, 2-metiltiofenil, 3-metiltiofenil, 4-metiltiofenil, 2-acetoksifenil, 3-acetoksifenil, 4-acetoksifenil, 2-acetilfenil, 3-acetilfenil, 4-acetilfenil, 2-metoksikarbonilfenil, 3-metoksikarbonilfenil,4-metoksikarbonilfenil, 2-acetamidofenil, 3-acetamidofenil, 4-acetamidofenil, 2-metilkarbamoilfenil, 3-metilkarbamoilfenil, 4-metilkarbamoilfenil, 2-(1-cijanociklopropil)fenil, 3-(1-cijanociklopropil)fenil i 4-(1-cijanociklopropil)fenil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1, 2 ili supstituenta nezavisno izabrana iz F, Cl, Br, I, - CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, 1-cijanociklopropil, ciklopropilmetil,ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, 1-ciklopropiletil, 2-ciklopropiletil, 1-ciklopropiletilamino, 2-ciklopropiletilamino ili 1-hidroksi-1-metiletil ili metilkarbamoil. U nekim slučajevima, 1, 2, 3 supstituenta su na aromatičnom delu Y<1>. U drugim slučajevima, 1, 2, 3 supstituenta su na alifatičnom delu Y<1>. Sve druge promenljive Y<2>, Q, Z iz formule (I) i R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0088] U nekim izvođenjima jedinjenja iz formule (I), Y<2>je kao što je definisano u kratkom opisu ovog pronalaska i druge promenljive Y<1>, Q i Z iz formule (I) i R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su kao što je definisano u bilo kom od gornjih izvođenja i u bilo kom od gore opisanih izvođenja.
[0089] U nekim izvođenjima jedinjenja iz formule (I), Y<2>je H, halogen, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C3-6cikloalkilamino, C3-6cikloalkil-C1-3alkilamino, aril, heteroaril, arilalkil ili heteroarilalkil, pri čemu je alifatični ili aromatični deo Y<2>opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih iz H, F, Cl, I, CN, CH3, CH3O-, fenil, CF3ili CF3O. U nekim slučajevima, Y<2>je H, halogen, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C3-6cikloalkilamino ili C3-6cikloalkil-C1-3alkilamino, pri čemu je alifatični deo Y<2>opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz H, F, Cl, I, CN, CH3, CH3O-, fenil, CF3ili CF3O. Sve druge promenljive Y<1>, Q i Z iz formule (I) i R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0090] Kod nekih izvođenja jedinjenja iz formule (I), Y<2>je H, F, Cl, I, CN, CH3, CH3O-, ciklopropilamino ili ciklopropilmetilamiBr. Sve druge promenljive Y<1>, Q i Z iz formule (I) i R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0091] U slučaju nekih poželjnih izvođenja jedinjenja iz formule (I), Y<2>je H i sve druge promenljive Y<1>, Q i Z iz formule (I) i R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0092] U nekim izvođenjima jedinjenja iz formule (I), Q je izabrano iz H, F, Cl ili CH3. U jednom izvođenju, Q je H. U drugom izvođenju, Q je F. U još jednom drugom izvođenju, Q je CH3. U još jednom drugom izvođenju, Q je Cl. U još jednom drugom izvođenju, Q je H ili F. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Z iz formule (I) i R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0093] Kod nekih izvođenja jedinjenja iz formule (I), Z je kao što je definisano u kratkom opisu ovog pronalaska. Sve druge promenljive iz formule (I) i R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0094] U nekim izvođenjima jedinjenja iz formule (I), Z je -N(R<4>)(R<5>) ili -C(R<6>)(R<7>)(R<8>), pri čemu R<4>i R<5>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata H, opciono supstituisan C1-6alkil, opciono supstituisan C3-8cikloalkil, opciono supstituisan C3-8cikloalkilalkil, opciono supstituisan heterocikloalkil, opciono supstituisan heterocikloalkilalkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan arilalkil, opciono supstituisan heteroaril i opciono supstituisan heteroarilalkil; ili R<4>i R<5>uzeti zajedno sa atomom azota na koji se spajaju formiraju četvoročlani do osmočlani prsten koji ima od 0-2 dodatna heteroatoma kao elemente prstena izabrane iz N, O ili S, pri čemu je četvoročlani do osmočlani prsten opciono supstituisan sa od jedne do tri grupe nezavisno izabrane iz C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkilalkil, aril, arilalkil ili R<e>. R<6>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C3-8cikloalkil, C3-
8cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril, heteroarilalkil ili -X<2>R<9>; pri čemu su alifatični ili aromatični deo R<6>, R<7>i R<8>su svaki opciono supstituisani sa od 1 do 3 člana nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata od C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril, heteroarilalkil i R<e>; su bilo koje dve od R<6>, R<7>i R<8>grupa uzete zajedno sa atomom ugljenika na koji su spojene formiraju 3-člani do 8-člani karbociklični prsten ili 4-člani do 8-člani heterociklični prsten koji ima od 1 do 2 heteroatoma kao elemente prstena izabrane iz N, O ili S, pri čemu 3-člani do 8-člani karbociklični prsten ili 4-člani do 8-člani heterociklični prsten je opciono supstituisan sa od jedne do tri grupe nezavisno izabrane iz C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil ili R<e>, ukoliko pri svakoj pojavi, barem dva od R<6>, R<7>i R<8>grupa nisu istovremeno vodonik. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, i Q iz formule (I) su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0095] U nekim izvođenjima jedinjenja iz formule (I), Z je -N(R4)(R5), pri čemu R4 i R5 su svaki nezavisno izabrani iz C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkilalkil, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril ili heteroaril -C1-4alkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od (i) 1-3 supstituenta nezavisno izabranih iz C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil ili Re; ili (ii) 1, 2 ili 3 Ra supstituenta; ili (iii) 1, 2 ili 3 Rb supstituenta; ili (iv) 1, 2 ili 3 Rc supstituenta; ili (v) 1, 2 ili 3 Rd supstituenta; ili (vi) 1, 2 ili 3 Rf grupe. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, i Q iz formule (I) su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0096] U nekim izvođenjima jedinjenja iz formule (I), R<4>je -CH3i R<5>je C2-6alkil, C3-8cikloalkil, C3-
8cikloalkilalkil, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril ili heteroaril-C1-4alkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od (i) 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-
6haloalkoksi, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil ili R<e>; ili (ii) 1, 2 ili 3 R<a>supstituenta; ili (iii) 1, 2 ili 3 R<b>supstituenta; ili (iv) 1, 2 ili 3 R<c>supstituenta; ili (v) 1, 2 ili 3 R<d>supstituenta; ili (vi) 1, 2 ili 3 R<f>grupe. U nekim slučajevima, R<4>je -CH3i R<5>je C2-
6alkil. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, i Q iz formule (I) su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0097] U nekim izvođenjima jedinjenja iz formule (I), R<4>i R<5>su sva nezavisno izabrana iz C1-
6alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkilalkil, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril ili heteroaril-C1-4alkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1, 2 ili 3 R<x>članova izabranih iz F, Cl, Br, I, -CN, - OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, metilkarbamoil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2- piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-oksetanil, 3-oksetanil, 2-oksetanilmetil, 3-oksetanilmetil, 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidrofuranilmetil, 3-tetrahidrofuranilmetil, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 2-tetrahidrotiofenil, 3-tetrahidrotiofenil, 4-morfolinil, 2-morfolinil ili 3-morfolinil. U nekim slučajevima, Rx je F, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, metilkarbamoil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-oksetanil, 3-oksetanil, 2-oksetanilmetil, 3-oksetanilmetil, 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidrofuranilmetil, 3-tetrahidrofuranilmetil, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 2-tetrahidrotiofenil, 3-tetrahidrotiofenil, 4-morfolinil, 2-morfolinil ili 3- morfolinil. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, i Q iz formule (I) su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0098] U nekim izvođenjima jedinjenja iz formule (I), R4 je -CH3 i R5 je C2-6alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkilalkil, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril ili heteroaril-C1-4alkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1, 2 ili 3 Rx članova izabranih iz F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, metilkarbamoil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-oksetanil, 3-oksetanil, 2-oksetanilmetil, 3-oksetanilmetil, 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2tetrahidrofuranilmetil, 3-tetrahidrofuranilmetil, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 2-tetrahidrotiofenil, 3-tetrahidrotiofenil, 4-morfolinil, 2-morfolinil ili 3- morfolinil. U nekim slučajevima, Rx je F, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, metilkarbamoil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-oksetanil, 3-oksetanil, 2-oksetanilmetil, 3-oksetanilmetil, 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidrofuranilmetil, 3-tetrahidrofuranilmetil, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 2-tetrahidrotiofenil, 3-tetrahidrotiofenil, 4-morfolinil, 2-morfolinil ili 3- morfolinil. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, i Q iz formule (I) su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0099] U nekim izvođenjima jedinjenja iz formule (I), R4 je -CH3 i R5 se bira iz etil, propil, butil, pentil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklobutilmetil, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil, cikloheksilmetil, fenil ili benzil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz F, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, metilkarbamoil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-oksetanil, 3- oksetanil, 2-oksetanilmetil, 3-oksetanilmetil, 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidrofuranilmetil, 3-tetrahidrofuranilmetil, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 2-tetrahidrotiofenil, 3-tetrahidrotiofenil, 4-morfolinil, 2-morfolinil ili 3-morfolinil. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, i Q iz formule (I) su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0100] U nekim izvođenjima jedinjenja iz formule (I), Z je -N(R<4>)(R<5>), pri čemu -N(R<4>)(R<5>) se bira iz 1-azetindinil, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 4-morfolinil, 4-tiomorfolinil, 3-oksazolidinil, 3-tiazolidinil, 2-izoksazolidinil, 2-izotiazolidinil, 1-pirazolidinil, 1-piperazinil, 1-heksahidropirimidinil ili 1-heksahidropiridazinil, od kojih je svaki (i) opciono supstituisan sa od 1 do 3 R<26>supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-
6haloalkoksi, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil i R<c>; ili (ii) dva sisedna R<26>supstituenta zajedno sa atomom na koje se spajaju formiraju 5-člani ili 6-člani aromatični prsten sa od 0 do 2 dodatna atoma kao člana prstena izabran iz O, N ili S ili (iii) opciono supstituisan sa od 1 do 8 deuterijuma sa barem 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% ili 99,9% deuterijuma ugrađenog za svaki deuterijum. U nekim slučajevima, R<26>je F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, metilkarbamoil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2- oksetanil, 3-oksetanil, 2-oksetanilmetil, 3-oksetanilmetil, 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidrofuranilmetil, 3-tetrahidrofuranilmetil, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 2-tetrahidrotiofenil, 3-tetrahidrotiofenil, 4-morfolinil, 2-morfolinil ili 3- morfolinil. U drugim slučajevima, R<26>je F, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, metilkarbamoil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-oksetanil, 3-oksetanil, 2-oksetanilmetil, 3-oksetanilmetil, 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidrofuranilmetil, 3-tetrahidrofuranilmetil, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 2-tetrahidrotiofenil, 3-tetrahidrotiofenil, 4-morfolinil, 2-morfolinil ili 3- morfolinil. U drugim slučajevima, R<26>je F, CH3, metoksikarbonil, etoksikarbonil, -CH3, CH3(CO)NH-, vinil, propen-3-il ili CH3(CO)(CH3)N-. U nekim izvođenjima, svaki atom vodonika u Z je opciono zamenjen atomom deuterijuma sa barem 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% ili 99,9% deuterijuma ugrađenog za svaki deuterijum. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, i Q iz formule (I) su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0101] U nekim izvođenjima jedinjenja iz formule (I), Z je -C(R<6>)(R<7>)(R<8>), pri čemu je R<6>H i R<7>i R<8>su svaki nezavisno C1-6alkil, opciono supstituisan sa od 1 do 3 R<d>ili R<e>. U nekim izvođenjima, R<6>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno C1-6alkil, opciono supstituisan sa od 1 do 3 R<d>ili R<e>. U nekim izvođenjima, -C(R<6>)(R<7>)(R<8>) je ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheptil, ciklooctil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1-3 R<28>supstituenta nezavisno izabrana iz F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -CH2CH=CH2, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, vinil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, metilkarbamoil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-oksetanil, 3-oksetanil, 2-oksetanilmetil, 3-oksetanilmetil, 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidrofuranilmetil, 3-tetrahidrofuranilmetil, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 2-tetrahidrotiofenil, 3-tetrahidrotiofenil, 4-morfolinil, 2-morfolinil ili 3- morfolinil. U nekim slučajevima, R<28>je F, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, metilkarbamoil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-oksetanil, 3-oksetanil, 2-oksetanilmetil, 3-oksetanilmetil, 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidrofuranilmetil, 3-tetrahidrofuranilmetil, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 2-tetrahidrotiofenil, 3-tetrahidrotiofenil, 4-morfolinil, 2-morfolinil ili 3- morfolinil. U nekim izvođenjima, -C(R<6>)(R<7>)(R<8>) je 2-azetindinil, 3-azetindinil, 3-pirolidinil, 2-pirolidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, 2-morfolinil, 3-morfolinil, 2- tiomorfolinil, 3-tiomorfolinil, 2-oksazolidinil, 4-oksazolidinil, 5-oksazolidinil, 2-tiazolidinil, 4-tiazolidinil, 5-tiazolidinil, 3-izoksazolidinil, 4-izoksazolidinil, 5-izoksazolidinil, 3-izotiazolidinil, 4-izotiazolidinil, 5-izotiazolidinil, 3-pirazolidinil,4-pirazolidinil, 2-piperazinil, 2-heksahidropirimidinil, 4-heksahidropirimidinil, 5-heksahidropirimidinil, 3-heksahidropiridazinil ili 4-heksahidropiridazinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 R28 supstituenta. U nekim izvođenjima, svaki atom vodonika u Z je opciono zamenjen atomom deuterijuma sa barem 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% ili 99,9% deuterijuma ugrađenog za svaki deuterijum. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, i Q iz formule (I) su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0102] U nekim izvođenjima jedinjenja iz formule (I), Z je izabran iz grupe koja obuhvata ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheptil, ciklooctil, 1-azetindinil, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 4-morfolinil, 4- tiomorfolinil 3-oksazolidinil, 3-tiazolidinil, 2-izoksazolidinil, 2-izotiazolidinil, 1-pirazolidinil, 1-piperazinil, 1-heksahidropirimidinil, 1-heksahidropiridazinil, (CH3)(CF3CH2)N-, ciklopropilmetilamino, sek-butil, pentan-2-il i pentan- 3-il, od kojih je svaki (i) opciono supstituisan sa od jednog do tri R<27>supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil i R<c>; ili (ii) dva susedna R<27>supstituenta zajedno sa atomom na koji se spajaju da formiraju 5-člani ili 6-člani aromatični prsten koji ima od 0 do 2 dodatna atoma kao elemente prstena izabrane iz O, N ili S; ili (iii) opciono supstituisan sa od 1 do 11 deuterijuma sa barem 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% ili 99,9% deuterijuma ugrađenog za svaki deuterijum. U jednom izvođenju, Z je ciklopropil opciono supstituisan sa 1 do 2 R<27>grupe. U nekom drugom izvođenju, Z je ciklopentil opciono supstituisan sa 1 do 2 R<27>grupa. U još jednom drugačijem izvođenju Z je1-pirolidinil opciono supstituisan sa 1 do 2 R<27>grupe. U jednom drugom izvođenju, Z je 1-piperidinil opciono supstituisan sa 1 do 2 R<27>grupe. U nekom drugom izvođenju, Z je 1-pirolidinil, 3-fluoro-1-pirolidinil, (3S)-3-fluoro-1-pirolidinil, (3R)-3-fluoro-1-pirolidinil, 3,3-difluoro-1-pirolidinil, 3-C1-6alkil-C(O)-C1-6alkil-N-1-pirolidinil, 3-C1-6alkil-C(O)NH-1-pirolidinil, C1-
6alkoksikarbonil-1-pirolidinil ili 3,3-dimetil-1-pirolidinil. U nekim slučajevima, R<27>je F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, metilkarbamoil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-oksetanil, 3-oksetanil, 2-oksetanilmetil, 3-oksetanilmetil, 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidrofuranilmetil, 3-tetrahidrofuranilmetil, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 2-tetrahidrotiofenil, 3-tetrahidrotiofenil, 4-morfolinil, 2-morfolinil ili 3-morfolinil. U jednom slučaju, R<27>je -F, metoksikarbonil, etoksikarbonil, -CH3, CH3(CO)NH-, vinil, propen-3-il ili CH3(CO)(CH3)N-. U jednom drugom slučaju, R<27>je -F, metoksikarbonil, etoksikarbonil, -CH3, CH3(CO)NH- ili CH3(CO)(CH3)N-. U još jednom drugačijem slučaju, R27 je vinil ili propen-3-il. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, i Q iz formule (I) su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
Podformule iz formule I
[0103] U jednom izvođenju, jedinjenja iz formule (I) imaju podformulu (Ia):
pri čemu su supstituenti Y<1>, Y<2>,, Q, R<4>i R<5>su kao što je definisano u svim ovde opisanim izvođenjima. U nekim izvođenjima, R<4>je CH3i R<5>je C2-6alkil opciono supstituisan sa od 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, metilkarbamoil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2- oksetanil, 3-oksetanil, 2-oksetanilmetil, 3-oksetanilmetil, 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidrofuranilmetil, 3-tetrahidrofuranilmetil, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 2-tetrahidrotiofenil, 3-tetrahidrotiofenil, 4-morfolinil, 2-morfolinil ili 3- morfolinil.
[0104] U drugom izvođenju, jedinjenja iz formule (I) imaju podformulu (Ib):
pri čemu, R<11>je C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C3-8cikloalkil, C3-
8cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil ili R<e>, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od (i) 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, R<d>ili R<e>; ili (ii) 1, 2 ili 3 R<a>supstituenta; ili (iii) 1, 2 ili 3 R<b>supstituenta; ili (iv) 1, 2 ili 3 R<c>supstituenta; ili (v) 1, 2 ili 3 R<d>supstituenta; ili (vi) 1, 2 ili 3 R<f>grupe; indeks n je 1, 2, 3, 4 ili 5 i indeks m je 0, 1, 2 ili 3. U nekim izvođenjima, R<11>je C1-6alkil, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, etil, propil, butil, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, metilkarbamoil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-oksetanil, 3- oksetanil, 2-oksetanilmetil, 3-oksetanilmetil, 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidrofuranilmetil, 3- tetrahidrofuranilmetil, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 2-tetrahidrotiofenil, 3-tetrahidrotiofenil, 4- morfolinil, 2-morfolinil ili 3- morfolinil. U nekim izvođenjima, m je 0. U drugim izvođenjima, indeks n je 1, 2, 3 ili 4. U nekim izvođenjima, n je 1, 2 ili 3 i m je 1 ili 2. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, i Q su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0105] U trećem izvođenju, jedinjenja iz formule (I) imaju podformulu (Ic):
pri čemu, R<7>i R<8>su svaki nezavisno C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C3-8cikloalkil, C3-
8cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil ili -X<2>R<9>, pri čemu alifatični ili aromatični deo R<7>i R<8>su svaki opciono supstituisan sa od 1 do 3 članova nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil i R<e>; i pri čemu X<2>je -NR<10>, O ili S; R<10>je H, C1-6alkil ili aril; i R<9>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C3-
8cikloalkil, C3-8cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu R<9>je opciono supstituisan sa od 1 do 3 R<e>supstituenta. U nekim izvođenjima, R<7>i R<8>grupe uzete zajedno sa atomom ugljenika na koji se spajaju da formiraju 3-člani do 8-člani karbociklični prsten ili 4-člani do 8-člani heterociklični prsten sa od 1 do 2 heteroatoma kao elemente prstena izabrane iz N, O ili S, pri čemu 3-člani do 8-člani karbociklični prsten ili 4-člani do 8-člani heterociklični prsten je opciono supstituisan sa od jedne do tri grupe nezavisno izabrane iz C1-6haloalkil, C1-
6haloalkoksi, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil ili R<e>. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, i Q su kao što je definisano svakom od ovde opisanih izvođenja
[0106] U četvrtom izvođenju, jedinjenja iz formule (I) imaju podformulu (Id):
pri čemu R<12>je H ili R<1>; ili dve susedne R<12>zajedno sa atomima na koje se spajaju formiraju 5-člani do 6-člani prsten da 0-2 heteroatoma kao članove prstena izabrane iz O, N ili S; pri čemu 5-člani do 6-člani prsten je opciono od 1-3 R<d>ili R<e>supstituenta, i indeks p je celi broj od 1 do 5. U jednom izvođenju, p je 1. U nekom drugom izvođenju, p je 2. U još jednom drugačijem izvođenju, p je 5 i dva susedna R<12>supstituenta zajedno sa atomima na koje se spajaju da formiraju 5-člani do 6-člani prsten sa 0-2 heteroatoma kao članove prstena izabrana iz O, N ili S; pri čemu je 5-člani do 6-člani prsten opciono supstituisan sa od 1-3 R<d>ili R<e>supstituenta, i svako R<12>je nezavisno H, R<d>ili R<e>. U nekim izvođenjima, dva susedna R<12>zajedno sa atomima na koje se spajaju formiraju opciono supstituisan spojen karbociklični prsten, uključujući, ali ne ograničavajući se na, benzen, ciklopentan ili cikloheksan prstene. Supstituenti na karbocikličnom prstenu mogu biti iz 1-2 R<d>ili R<e>grupe. U drugim izvođenjima, dva susedna R<12>zajedno sa atomima na koje se spajaju da formiraju opciono supstituisan spojeni heterociklični prsten, uključujući, ali ne ograničavajući se na pirol, furan, tiofen, pirazol, imidazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, piridin, pirazin, piridazin, tetrahidrfuran, tetrahidropiran, tetrahidrotiofen, pirazolidin, izoksazolidin, imidazolidin, oksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, piperidin, piperazin, i heksahidropirimidin prstene. Sve druge promenljive Y<2>, Q i Z su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0107] U petom izvođenju, jedinjenja iz formule (I) imaju podformulu (Id-1):
pri čemu R<12>je H ili R<1>; ili dve susedne R<12>zajedno sa atomima na koje se spajaju formiraju 5-člani do 6-člani prsten koji ima 0-2 heteroatoma kao elemente prstena izabrane iz O, N ili S; pri čemu 5-člani do 6-člani prsten je opciono supstituisan sa od 1-3 R<d>ili R<e>supstituenta, i indeks p je celi broj od 1 do 5. U jednom izvođenju, p je 1. U nekom drugom izvođenju, p je 2. U još jednom drugačijem izvođenju, p je 5 i dva susedna R<12>supstituenta zajedno sa atomima na koje se spajaju da formiraju 5-člani do 6-člani prsten sa 0-2 heteroatoma kao elemente prstena izabrane iz O, N ili S; pri čemu 5-člani do 6-člani prsten je opciono supstituisan sa od 1-3 R<d>ili R<e>supstituenta, i druga tri R<12>je svaki nezavisno H, R<d>ili R<e>. U nekim izvođenjima, dva susedna R<12>zajedno sa atomima na koje se spajaju formiraju opciono supstituisan spojen karbociklični prsten, uključujući, ali ne ograničavajući se na, benzen, ciklopentan, cikloheksan i benzen prstene. Supstituenti na karbocikličnom prstenu mogu biti iz 1-2 R<d>ili R<e>grupe. U drugim izvođenjima, dva susedna R<12>zajedno sa atomima na koje se spajaju da formiraju opciono supstituisan spojen heterociklični prstenu, uključujući, ali ne ograničavajući se na, pirol, furan, tiofen, pirazol, imidazol, oksazol, izoksazol,tiazol, izotiazol, piridin, pirazin, piridazin, tetrahidrfuran, tetrahidropiran, tetrahidrotiofen, pirazolidin, izoksazolidin, imidazolidin, oksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, piperidin, piperazin, i heksahidropirimidin prstene. Sve druge promenljive Y<2>, Q, R<4>i R<5>su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0108] U šestom izvođenju, jedinjenja iz formule (I) imaju podformulu (Id-2):
Sve promenljive R<12>, p, m, n, Y<2>, Q, i R<11>su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja. U nekim izvođenjima, R<11>je C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil ili R<e>, indeks m je celi broj od 0 do 3, i indeks n je celi broj od 1 do 5.
[0109] U sedmom izvođenju, jedinjenja iz formule (I) imaju podformulu (Id-3):
Sve druge promenljiva R<12>, p, Y<2>, Q, R<7>i R<8>su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja. U nekim izvođenjima, R<7>i R<8>su svakako nezavisno C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil ili -X2R9, pri čemu alifatični ili aromatični deo R<7>i R<8>su svaki opciono supstituisan sa od 1 do 3 člana nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil i R<e>, ukoliko na svakoj pojavi, na barem dve od R<6>, R<7>i R<8>grupe nisu istovremeno vodonik; i pri čemu X<2>je -NR<10>, O ili S; R<10>je H, C1-6alkil ili aril; i R<9>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu R<9>je opciono supstituisan sa od 1 do 3 R<e>supstituenta.
[0110] U osam izvođenja, jedinjenja iz formule (I) imaju podformula (Ie):
pri čemu R<13>je H ili R<1>; ili dve susedne R<13>zajedno sa atomima na koje se spajaju da formiraju 5-člani do 6-člani prsten koji ima 0-2 heteroatoma kao elemente prstena izabrano iz O, N ili S; i indeks q je celi broj 1 do 4, pri čemu 5-člani do 6-člani prsten je opciono supstituisan sa od 1-3 R<d>ili R<e>supstituenta. U jednom izvođenju, q je 1. U nekom drugom izvođenju, q je 2. U još jednom drugačijem izvođenju, q je 4 i dva susedna R<13>supstituenta zajedno sa atomima na koje se spajaju da formiraju 5-člani do 6-člani prsten sa 0-2 heteroatoma kao elemente prstena izabrane iz O, N ili S; pri čemu 5-člani do 6-člani prsten je opciono supstituisan sa od 1-3 R<d>ili R<e>supstituenta, i druge dve grupe R<13>grupe su svaka nezavisno H, R<d>ili R<e>. U nekim izvođenjima, dve susedne R<13>zajedno sa atomima na koje se spajaju da formiraju opciono supstituisan spojeni karbociklični prsten, uključujući, ali bez ograničenja na, benzen, ciklopentan i cikloheksan prstene. Supstituenti na karbocikličnom prstenu mogu biti iz 1-2 R<d>ili R<e>grupe. U drugim izvođenjima, dve susedne R<13>grupe zajedno sa atomima na koje su spojeni formiraju opciono supstituisan fuzionisani heterociklični prsten, uključujući, ali ne ograničavajući se na, pirol, furan, tiofen, pirazol, imidazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, piridin, pirazin, piridazin, tetrahidrfuran, tetrahidropiran, tetrahidrotiofen, pirazolidin, izoksazolidin, imidazolidin, oksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, piperidin, piperazin, i heksahidropirimidin prstene. Sve druge promenljive Y<2>, Q i Z su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0111] U devetom izvođenju, jedinjenja iz formule (I) imaju podformulu (If):
R<14>je H ili R<1>; ili dve susedne R<14>zajedno sa atomima na koje se spajaju formiraju 5-člani do 6-člani prsten sa 0-2 heteroatoma kao elemente prstena izabrane iz O, N ili S; i indeks r je celi broj od 1 do 3, pri čemu je 5-člani do 6-člani prsten opciono supstituisan sa od 1-3 R<d>ili R<e>supstituenta. U jednom izvođenju, r je 1. U nekom drugom izvođenju, r je 2. U još jednom drugačijem izvođenju, r je 3 i dva susedna R<14>supstituenta zajedno sa atomima na koje se spoje formiraju 5-člani do 6-člani prsten sa 0-2 heteroatoma kao elementa prstena izabrana iz O, N ili S; pri čemu je 5-člani do 6-člani prsten opciono supstituisan sa od 1-3 R<d>ili R<e>supstituenta, i drugi R<14>je H, R<d>ili R<e>. U nekim izvođenjima, dve susedne R<14>zajedno sa atomima na koje se spajaju formiraju opciono supstituisan fuzionisani karbociklični prsten, uključujući, ali ne ograničavajući se na, benzen, ciklopentan i cikloheksan prstene.
Supstituenti na karbocikličnom prstenu mogu biti iz 1-2 R<d>ili R<e>grupe. U drugim izvođenjima, dve susedne R<14>grupe zajedno sa atomima na koje se spajaju formiraju opciono supstituisan fuzionisani heterociklični prsten, uključujući, ali ne ograničavajući se na, pirol, furan, tiofen, pirazol, imidazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, piridin, pirazin, piridazin, tetrahidrfuran, tetrahidropiran, tetrahidrotiofen, pirazolidin, izoksazolidin, imidazolidin, oksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, piperidin, piperazin, i heksahidropirimidin prstene. Sve druge promenljive Y<2>, Q i Z su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0112] U desetom izvođenju, jedinjenja iz formule (I) imaju podformu (Ig):
R<15>je H ili R<1>; ili dve susedne R<15>zajedno sa atomima na koje se spajaju da formiraju 5-člani do 6-člani prsten sa 0-2 heteroatoma kao elemente prstena izabrane iz O, N ili S; i indeks s je celi broj od 1 do 3, pri čemu 5-člani do 6-člani prsten je opciono supstituisan sa od 1-3 R<d>ili R<e>supstituenta. U jednom izvođenju, s je 1. U nekom drugom izvođenju, s je 2. U još jednom drugačijem izvođenju, s je 3 i dva susedna R<15>supstituenta zajedno sa atomima na koje se spajaju formiraju 5-člani do 6-člani prsten sa 0-2 heteroatoma kao elemente prstena izabrane iz O, N ili S; pri čemu 5-člani do 6-člani prsten je opciono supstituisan sa od 1-3 R<d>ili R<e>supstituenta, i drugi R<15>je H, R<d>ili R<e>. U nekim izvođenjima, dva susedna R<15>zajedno sa atomima na koje se spajaju formiraju opciono supstituisan fuzionisani karbociklični prsten, uključujući, ali ne ograničavajući se na benzen, ciklopentan i cikloheksan prstene. Supstituenti na karbocikličnom prstenu mogu biti iz 1-2 R<d>ili R<e>grupe. U drugim izvođenjima, dve susedne R<15>grupe zajedno sa atomima na koje se spajaju formiraju opciono supstituisan fuzionisani heterociklični prsten, uključujući, ali ne ograničavajući se na, pirol, furan, tiofen, pirazol, imidazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, piridin, pirazin, piridazin, tetrahidrfuran, tetrahidropiran, tetrahidrotiofen, pirazolidin, izoksazolidin, imidazolidin, oksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, piperidin, piperazin, i heksahidropirimidin prstene. U drugim izvođenjima, R<15>je halogen, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1-6alkil, C1-6alkoksi, - NO2, benzil, fenil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklobutilmetil, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil, cikloheksimetil, -OC(O)R<b>, -C(O)R<b>, -C(O)OR<b>, -NHC(O)R<b>, -C(O)NHR<b>, -NHR<b>ili -NR<b>R<b>. U nekim izvođenjima, R<15>je F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido ili metilkarbamoil, izopropil, 1-pirolidinil, 1-ciklopropiletil, 2-ciklopropiletil, 1-ciklopropiletilamino, 2-ciklopropiletilamino ili 1- hidroksi-1-metiletil. Sve druge promenljive Y<2>, Q i Z su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0113] U jedanaestom izvođenju, jedinjenja iz formule (I) imaju podformulu (Ig-1):
Sve druge promenljive R<15>, Y<2>, Q i Z su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja. U preporučenom izvođenju, Y<2>je H. U nekim izvođenjima, R<15>je H ili R<1>. U nekim izvođenjima, R<15>je R<a>, R<b>, R<e>, R<d>ili R<e>. U drugim izvođenjima, R<15>je halogen, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1-6alkil, C1-6alkoksi, - NO2, benzil, fenil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklobutilmetil, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil, cikloheksimetil, -OC(O)R<b>, -C(O)R<b>, -C(O)OR<b>, -NHC(O)R<b>,-C(O)NHR<b>, -NHR<b>ili -NR<b>R<b>. U nekim izvođenjima, R<15>je F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido ili metilkarbamoil, izopropil, 1-pirolidinil, 1-ciklopropiletil, 2-ciklopropiletil, 1-ciklopropiletilamino, 2-ciklopropiletilamino ili 1-hidroksi-1-metiletil. U nekim izvođenjima, Z je -N(R<4>)(R<5>) ili -N(CH3)(R<5>). Sve druge promenljive su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0114] U izvođenju prema ovom pronalasku, jedinjenja iz formule (I) imaju podformulu (Ig-2):
pri čemu je R<15>ciklopropil; Y<2>je H, halogen, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-
6haloalkoksi, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, C3-8cikloalkil-C0-4alkil ili (R<2>)(R<3>)N-, pri čemu R<2>i R<3>se svaki nezavisno biraju iz grupe koja obuhvata H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, C3-8cikloalkil-C0-4alkil, heterocikloalkil i heterocikloalkil-C1-4alkil; ili R<2>i R<3>uzeti zajedno sa atomom azota na koje se spajaju da formiraju tročlani do osmočlani prsten sa od 0-2 dodatna heteroatoma kao elemente prstena izabrane iz N, O ili S;
pri čemu, Y<2>je opciono supstituisan sa od jedne do tri grupe nezavisno izabrane iz R<e>; Q je izabran iz H, F, Cl ili CH3;
R<11>je C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil ili R<e>; indeks m je celi broj od 0 do 3;
indeks n je celi broj od 1 do 5; i
R<e>je izabrano iz grupe koja obuhvata halogen, -CH=CH2, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -
C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2,
-NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR<f>, -SR<f>, -OC(O)R<f>, -OC(S)R<f>, -C(O)R<f>, -C(S)R<f>, -C(O)OR<f>, -C(S)OR<f>, -S(O)R<f>, -S(O)2R<f>, -C(O)NHR<f>, -C(S)NHR<f>, -C(O)NR<f>R<f>, -C(S)NR<f>R<f>, -S(O)2NHR<f>, -S(O)2NR<f>R<f>, -C(NH)NHR<f>, -C(NH)NR<f>R<f>, -NHC(O)R<f>, -NHC(S)R<f>, -NR<f>C(O)R<f>, -NR<f>C(S)R<f>, -NHS(O)2R<f>, -NR<f>S(O)2R<f>, -NHC(O)NHR<f>, -NHC(S)NHR<f>, -NR<f>C(O)NH2, -NR<f>C(S)NH2, -NR<f>C(O)NHR<f>, -NR<f>C(S)NHR<f>, -NHC(O)NR<f>R<f>, -NHC(S)NR<f>R<f>, -NR<f>C(O)NR<f>R<f>, -NR<f>C(S)NR<f>R<f>, -NHS(O)2NHR<f>, -NR<f>S(O)2NH2, -NR<f>S(O)2NHR<f>, -NHS(O)2NR<f>R<f>, -NR<f>S(O)2NR<f>R<f>, -NHR<f>, -NR<f>R<f>i R<f>, pri čemu je R<f>C1-6alkil ili aril; ili farmaceutski prihvatljivom solju, hidratom, solvatom, stereoizomerom, ili mešavinom njihovih stereoizomera.
U preporučenom izvođenju, Y<2>je H. Indeks m je celi broj od 0 do 3. Indeks n je celi broj od 1 do 5.
Kod nekih izvođenja, m je 0. Kod drugih izvođenja, indeks n je 1, 2, 3 ili 4. Kod nekih izvođenja, n je 1, 2 ili 3 i m je 1 ili 2. R<11>je C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil ili R<e>. Kod izvesnih izvođenja, R<11>je -CH3. U jednom izvođenju jedinjenja iz formule Ig-2, indeks n je 1, m je 0 ili 1.
U jednom izvođenju jedinjenja iz formule Ig-2, indeks n je 2, m je 0, 1 ili 2. U još jednom izvođenju jedinjenja iz formule Ig-2, indeks n je 3, m je 0, 1 ili 2. Sve druge promenljive su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0115] U trinaestom izvođenju, jedinjenja iz formule (I) imaju podformulu (Ig-3):
Sve druge promenljive R<15>, Y<2>, Q, R<7>i R<8>su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja. U preporučenom izvođenju, Y<2>je H. Kod nekih izvođenja, R<15>je H ili R<1>. Kod nekih izvođenja, R<15>je R<a>, R<b>, R<c>, R<d>ili R<e>. U jednom izvođenju, R<15>je C1-6alkil. U nekom drugom izvođenju, R<15>je C3-6cikloalkil. U još jednom drugačijem izvođenju, R<15>je heterocikloalkil.
U nekim izvođenjima, R<7>i R<8>su svaki nezavisno C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C3-
8cikloalkil, C3-8cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil ili -X<2>R<9>, pri čemu su alifatični ili aromatični deo R<7>i R<8>svaki each opciono supstituisan sa od 1 do 3 člana nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil i R<e>, ukoliko pri svakoj pojavi, barem dva od R<6>, R<7>i R<8>grupa nisu istovremeno vodonik; i pri čemu X<2>je -NR<10>, O ili S;
R<10>je H, C1-6alkil ili aril; i R<9>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C3-8cikloalkil, C3-
8cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu R<9>je opciono supstituisan sa od 1 do 3 R<e>supstituenta. U nekim slučajevima, -C(R<7>)(R<8>) je razgranati C3-6alkil. U jednom izvođenju, -C(R<7>)(R<8>) je izopropil. U nekom drugom izvođenju, -C(R<7>)(R<8>) je sek-butil. U još jednom drugačijem izvođenju, -C(R<7>)(R<8>) je pentan-2-il. U još jednom drugom izvođenju, -C(R<7>)(R<8>) je pentan-3-il. Sve druge promenljive su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0116] U četrnaestom izvođenju, jedinjenja iz formule (I) imaju podformulu (Ih):
pri čemu Z<1>je O ili S; R<16>je H ili R<1>; ili dve susedne R<16>zajedno sa atomima na koje se spajaju da formiraju 5-člani do 6-člani prsten sa 0-2 heteroatoma kao elemente prstena izabrane iz O, N ili S; pri čemu je 5-člani do 6-člani prsten opciono supstituisan sa od 1 do 3 R<d>ili R<e>supstituenta; i indeks t je celi broj 1 do 3. U jednom izvođenju, Z<1>je O. U nekom drugom izvođenju, Z<1>je S. U jednom izvođenju, t je 1. U nekom drugom izvođenju, t je 2. U još jednom drugačijem izvođenju, t je 3 i dva susedna R<16>supstituenta zajedno sa atomima na koje se spajaju da formiraju 5-člani do 6- člani prsten sa 0-2 heteroatoma kao elemente prstena izabrane iz O, N ili S; pri čemu je 5-člani do 6-člani prsten opciono supstituisan sa od 1-3 R<d>ili R<e>supstituenta, i drugi R<16>je H, R<d>ili R<e>. U nekim izvođenjima, dva susedna R<16>zajedno sa atomima na koje se spajaju formiraju opciono supstituisan fuzionisani karbociklični prsten, uključujući, ali ne ograničavajući se na benzen, ciklopentan i cikloheksan prstene. Supstituenti na karbocikličnom prstenu mogu biti iz 1-2 R<d>ili R<e>grupe. U drugim izvođenjima, dve susedne R<16>grupe zajedno sa atomima na koje se spajaju da formiraju opciono supstituisan fuzionisan heterociklični prsten, uključujući, ali ne ograničavajući se na, pirol, furan, tiofen, pirazol, imidazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, piridin, pirazin, piridazin, tetrahidrfuran, tetrahidropiran, tetrahidrotiofen, pirazolidin, izoksazolidin, imidazolidin, oksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, piperidin, piperazin, i heksahidropirimidin prstene. U drugim izvođenjima, R<16>je halogen, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1-6alkil, C1-6alkoksi, - NO2, benzil, fenil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklobutilmetil, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil, cikloheksimetil, -OC(O)R<b>, -C(O)R<b>, - C(O)OR<b>, -NHC(O)R<b>, -C(O)NHR<b>, -NHR<b>ili -NR<b>R<b>. U nekim izvođenjima, R<16>je F, Cl, Br, I, -CN, - OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, metilkarbamoil, izopropil, 1-pirolidinil, 1-ciklopropiletil, 2-ciklopropiletil, 1-ciklopropiletilamino, 2-ciklopropiletilamino ili 1-hidroksi-1-metiletil. Sve druge promenljive Y<2>, Q i Z su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0117] U petnaestom izvođenju formula (I) ima podformulu (Ii):
pri čemu je R<18>H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil ili C3-6cikloalkil. R<17>je H ili R<1>; ili dve susedne R<17>zajedno sa atomima na koje se spajaju formiraju 5-člani do 6-člani prsten sa 0-2 heteroatoma kao elemente prstena izabrane iz O, N ili S; ili R<17>i R<18>uzeti zajedno atomima na koje se spajaju formiraju 5-člani do 6-člani prsten sa 0-2 heteroatoma kao elemente prstena izabrane iz O, N ili S, pri čemu je 5-člani do 6-člani prsten opciono supstituisan sa od 1 do 3 R<d>ili R<e>supstituenta; R<18>je H, C1-6alkil ili C1-6haloalkil; i indeks u je celi broj 1 do 3. U jednom izvođenju, u je 1. U nekom drugom izvođenju, u je 2. U još jednom drugačijem izvođenju, u je 3 i dva susedna R<17>supstituenta zajedno sa atomima na koje se spajaju formiraju 5-člani do 6-člani prsen sa 0-2 heteroatoma kao elemente prstena izabrane iz O, N ili S; pri čemu 5-člani do 6-člani prsten je opciono supstituisan sa od 1-3 R<d>ili R<e>supstituenta, i drugi R<17>je H, R<d>ili R<e>. U drugim izvođenjima, R<17>i R<18>uzeti zajedno sa atomima na koje se spajaju da formiraju 5-člani do 6-člani prsten sa 0-2 heteroatoma kao elemente prstenaizabrane iz O, N ili S, pri čemu je 5-člani do 6-člani prsten opciono supstituisan sa od 1 do 3 R<d>ili R<e>supstituenta. Kod nekih izvođenja,
(i) dva susedna R<17>zajedno sa atomima na koje se spajaju ili (ii) R<17>i R<18>uzeti zajedno sa atomima na koje se spajaju, formiraju opciono supstituisan fuzionisan karbociklični prsten, uključujući, ali ne ograničavajući se na, benzen, ciklopentan i cikloheksan prstene. Supstituenti na karbocikličnom prstenu mogu biti iz 1-2 R<d>ili R<e>grupe.
U drugim izvođenjima, (i) dve susedne R<17>grupe zajedno sa atomima na koje se spoje ili (ii) R<17>i R<18>uzeti zajedno sa atomima na koje se spajaju, formiraju opciono supstituisan spojen heterociklični prsten, uključujući, ali ne ograničavajući se na, pirol, furan, tiofen, pirazol, imidazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, piridin, pirazin, piridazin, tetrahidrfuran, tetrahidropiran, tetrahidrotiofen, pirazolidin, izoksazolidin, imidazolidin, oksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, piperidin, piperazin, i heksahidropirimidin prstene. U nekim izvođenjima, R<17>je halogen, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1-6alkil, C1-6alkoksi, - NO2, benzil, fenil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklobutilmetil, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil, cikloheksimetil, -OC(O)R<b>, -C(O)R<b>, -C(O)OR<b>, -NHC(O)R<b>, -C(O)NHR<b>, -NHR<b>ili -NR<b>R<b>. U nekim izvođenjima, R<17>je F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, metilkarbamoil, izopropil, 1-pirolidinil, 1-ciklopropiletil, 2-ciklopropiletil, 1-ciklopropiletilamino, 2-ciklopropiletilamino ili 1-hidroksi-1-metiletil. U nekim slučajevima, R<18>je H, C1-6alkil ili C1-6haloalkil. U nekim izvođenjima, R<18>je H, C1-6alkil ili ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklobutilmetil, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil, ili cikloheksilmetil. U nekim izvođenjima, R<18>je H ili CH3. Sve druge promenljive Y<2>, Q i Z su kao što je definisano bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0118] U šesnaestom izvođenju, jedinjenja iz formule (I) imaju podformulu (Ij):
R<19>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil ili C3-6cikloalkil. R<20>je H ili R<1>; ili dve susedne R<20>zajedno sa atomima na koje se spajaju da formiraju 5-člani do 6-člani prsten sa 0-2 heteroatoma kao elemente prstena izabrane iz O, N ili S; ili R<20>i R<19>uzete zajedno sa atomima na koje se spajaju da formiraju 5-člani do 6-člani prsten sa 0-2 heteroatoma kao elemente prstena izabrane iz O, N ili S; R<19>je H, C1-6alkil ili C1-6haloalkil; i indeks v je celi broj 1 ili 2, pri čemu je 5-člani do 6-člani prsten opciono supstituisan sa od 1 do 3 R<d>ili R<e>supstituenta. U jednom izvođenju, v je 1. U nekim izvođenjima, dva susedna R<20>supstituenta zajedno sa atomima na koje se spajaju da formiraju 5-člani do 6-člani prsten sa 0-2 heteroatoma kao elemente prstena izabrane iz O, N ili S; pri čemu 5-člani do 6-člani prsten je opciono supstituisan sa od 1-3 R<d>ili R<e>supstituenta. U drugim izvođenjima, v je 2, R<19>i R<20>uzeti zajedno sa atomima na koje se spajaju formiraju 5-člani do 6-člani prsten sa od 0-2 heteroatoma kao elemente prstena izabrane iz O, N ili S, pri čemu 5-člani do 6-člani prsten je opciono supstituisan sa od 1 do 3 R<d>ili R<e>supstituenta, i drugi R<20>je H, R<d>ili R<e>. U nekim izvođenjima, (i) dva susedna R<20>zajedno sa atomima na koje se spoje ili (ii) R<19>i R<20>uzeti zajedno sa atomima na koje se spoje, formiraju opciono supstituisan fuzionisan karbociklični prsten, uključujući, ali ne ograničavajući se na, ciklopentan, cikloheksan i benzen prstene. Supstituenti na karbocikličnom prstenu mogu biti iz 1-2 R<d>ili R<e>grupe. U drugim izvođenjima, (i) dve susedne R<19>grupe zajedno sa atomima na koje se spoje ili (ii) R<19>i R<20>uzeti zajedno sa atomima na koje se spajaju, formiraju opciono supstituisan spojen heterociklični prsten, uključujući, ali ne ograničavajući se na, pirol, furan, tiofen, pirazol, imidazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, piridin, pirazin, piridazin, tetrahidrfuran, tetrahidropiran, tetrahidrotiofen, pirazolidin, izoksazolidin, imidazolidin, oksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, piperidin, piperazin, i heksahidropirimidin prstene. U drugim izvođenjima, R<20>je halogen, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1-
6alkil, C1-6alkoksi, - NO2, benzil, fenil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklobutilmetil, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil, cikloheksimetil, -OC(O)R<b>, -C(O)R<b>,-C(O)OR<b>, -NHC(O)R<b>, -C(O)NHR<b>, -NHR<b>ili -NR<b>R<b>. U nekim izvođenjima, R<20>je F, Cl, Br, I, -CN,-OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, metilkarbamoil, izopropil, 1-pirolidinil, 1-ciklopropiletil, 2-ciklopropiletil, 1-ciklopropiletilamino, 2-ciklopropiletilamino ili 1-hidroksi-1-metiletil. U nekim slučajevima, R<19>je H, C1-6alkil ili C1-6haloalkil. U nekim izvođenjima, R<19>je H, C1-6alkil ili ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklobutilmetil, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil, ili cikloheksilmetil. U nekim izvođenjima, R<19>je H ili CH3. Sve druge promenljive Y<2>, Q i Z su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0119] U sedamnaestom izvođenju, jedinjenja iz formule (I) imaju podformulu (Ik):
Z<2>je O ili S. Indeks w je 1 ili 2. R<21>je H ili R<1>; ili dve susedne R<21>zajedno sa atomima na koje se spajaju da formiraju 5-člani do 6-člani prsten sa 0-2 heteroatoma kao elemente prstena izabrane iz O, N ili S, pri čemu je 5-člani do 6-člani prsten opciono supstituisan sa od 1 do 3 R<d>ili R<e>supstituenta. U jednom izvođenju, w je 1. U nekom drugom izvođenju, w je 2. U nekim izvođenjima, dva susedna R<21>supstituenta zajedno sa atomima na koje se spoje formiraju 5 do 6-člani prsten sa 0-2 heteroatoms kao elemente prstena izabran iz O, N ili S; pri čemu je 5-člani do 6-člani prsten opciono supstituisan sa od 1-3 R<d>ili R<e>supstituenta. U nekim izvođenjima, dva susedna R<21>zajedno sa atomima na koje se spajaju formirajun opciono supstituisan fuzionisan karbociklični prsten, uključujući, ali ne ograničavajući se na, ciklopentan, cikloheksan i benzen prstene. U nekim slučajevima, supstituenti na karbocikličnom prstenu mogu biti iz 1-2 R<d>ili R<e>grupa. U drugim izvođenjima, dve susedne R<21>grupe zajedno sa atomima na koje se spajaju formirajun opciono supstituisan fuzionisan heterociklični prsten, uključujući, ali ne ograničavajući se na, pirol, furan, tiofen, pirazol, imidazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, piridin, pirazin, piridazin, tetrahidrfuran, tetrahidropiran, tetrahidrotiofen, pirazolidin, izoksazolidin, imidazolidin, oksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, piperidin, piperazin, i heksahidropirimidin prstene. U nekim slučajevima, supstituenti na heterocikličnom prstenu mogu biti iz 1-2 R<d>ili R<e>grupa. U drugim izvođenjima, R<21>je halogen, -CN, -OH,-CF3, CF3O-,C1-6alkil, C1-6alkoksi, - NO2, benzil, fenil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklobutilmetil, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil, cikloheksimetil, -OC(O)R<b>, -C(O)R<b>,-C(O)OR<b>, -NHC(O)R<b>, -C(O)NHR<b>, -NHR<b>ili -NR<b>R<b>. U nekim izvođenjima, R<21>je F, Cl, Br, I, -CN,-OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, metilkarbamoil, isopropil, 1 -pirolidinil, 1-ciklopropiletil, 2-ciklopropiletil, 1-ciklopropiletilamino, 2-ciklopropiletilamino ili 1-hidroksi-1-metiletil. Sve druge promenljive Y<2>, Q i Z su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0120] U osamnaestom izvođenju, jedinjenja iz formule (I) imaju podformulu (II):
Z<3>je O, S ili -N(R<30>), pri čemu je R<30>H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil ili C3-6cikloalkil.
Indeks x je 1 ili 2. R<22>je H ili R<1>; ili dve susedne R<22>zajedno sa atomima na koje se spajaju formiraju 5-člani do 6-člani prsen sa 0-2 heteroatoma kao elemente prstena izabrane iz O, N ili S, gde je 5-člani do 6-člani prsten opciono supstituisan sa od 1 do 3 R<d>ili R<e>supstituenta. U jednom izvođenju, x je 1. U nekom drugom izvođenju, x je 2. U nekim izvođenjima, dva susedna R<22>supstituenta zajedno sa atomima na koje se spajaju da formiraju 5-člani do 6-člani prsten sa 0-2 heteroatoma kao elemente prstena izabrane iz O, N ili S; pri čemu je 5-člani do 6-člani prsten opciono supstituisan sa od 1-3 R<d>ili R<e>supstituenta. U drugim izvođenjima, x je 2, R<22>i R<30>uzeti zajedno sa atomima na koje se spajaju formiraju 5-člani do 6-člani prsten sa od 0-2 heteroatoma kao elemente prstena izabrana iz O, N ili S, gde je 5 do 6-člani prsten opciono supstituisan sa od 1 do 3 R<d>ili R<e>supstituenta. U nekim izvođenjima, (i) dva susedna R<22>zajedno sa atomima na koje se spajaju ili (ii) R<22>i R<30>uzeti zajedno sa atomima na koje se spajaju, formiraju opciono supstituisan spojen karbociklični prsten, uključujući, ali ne ograničavajući se na, ciklopentan, cikloheksan i benzen prstene. U nekim slučajevima, supstituenti na karbocikličnom prstenu mogu biti iz 1-2 R<d>ili R<e>grupa. U drugim izvođenjima, (i) dve susedne R<22>grupe zajedno sa atomima na koje se spoje ili (ii) R<22>i R<30>uzeti zajedno sa atomima na koje se spoje, formiraju opciono supstituisan fuzionisan heterociklični prsten, uključujući, ali ne ograničavajući se na, pirol, furan, tiofen, pirazol, imidazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, piridin, pirazin, piridazin, tetrahidrfuran, tetrahidropiran, tetrahidrotiofen, pirazolidin, izoksazolidin, imidazolidin, oksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, piperidin, piperazin, i heksahidropirimidin prstene. U drugim izvođenjima, R<22>je halogen, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1-
6alkil, C1-6alkoksi, - NO2, benzil, fenil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklobutilmetil, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil, cikloheksimetil, -OC(O)R<b>, -C(O)R<b>,-C(O)OR<b>, -NHC(O)R<b>, -C(O)NHR<b>, -NHR<b>ili -NR<b>R<b>. U nekim izvođenjima, R<22>je F, Cl, Br, I, -CN,-OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido, metilkarbamoil, isopropil, 1-pirolidinil, 1-ciklopropiletil, 2-ciklopropiletil, 1-ciklopropiletilamino, 2-ciklopropiletilamino ili 1-hidroksi-1-metiletil. U nekim slučajevima, R<30>je H, C1-6alkil ili C1-6haloalkil. U nekim izvođenjima, R<30>je H, C1-6alkil ili ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklobutilmetil, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil, ili cikloheksilmetil. U nekim izvođenjima, R<30>je H ili CH3. Sve druge promenljive Y<2>, Q i Z su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0121] U devetnaestom izvođenju, jedinjenja iz formule (I) imaju podformulu (Im): R<40>je H ili R<1>;
ili dva susedna R<40>zajedno sa atomima na koje se spajaju formiraju 5-člani do 6-člani prsten sa 0-2 heteroatoma kao elementa prstena izabrana iz O, N ili S; i indeks o je celi broj 1 do 3, pri čemu je 5-člani do 6-člani prsten opciono supstituisan sa od 1-3 R<d>ili R<e>supstituenta. U jednom izvođenju, indeks o je 1. U nekom drugom izvođenju, indeks o je 2. U još jednom drugačijem izvođenju, indeks o je 3 i dva susedna R<40>supstituenta zajedno sa atomima na koje se spajaju da formiraju 5-člani do 6-člani prsten sa 0-2 heteroatoma kao elemente prstena izabrane iz O, N ili S; pri čemu je 5-člani do 6-člani prsten je opciono supstituisan sa od 1-3R<d>ili R<e>supstituenta, i drugi R<40>je H, R<d>, R<e>ili R<f>. U nekim izvođenjima, dva susedna R<40>zajedno sa atomima na koje se spajaju da formiraju opciono supstituisan fuzionisan karbociklični prsten, uključujući, ali ne ograničavajući se na, benzen, ciklopentan i cikloheksan prstene. Supstituenti na karbocikličnom prstenu mogu biti iz 1-2 R<d>ili R<e>grupe. U drugim izvođenjima, dve susedne R<40>grupe zajedno sa atomima na koje se spajaju formiraju opciono supstituisan fuzionisan heterociklični prsten, uključujući, ali ne ograničavajući se na, pirol, furan, tiofen, pirazol, imidazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, piridin, pirazin, piridazin, tetrahidrfuran, tetrahidropiran, tetrahidrotiofen, pirazolidin, izoksazolidin, imidazolidin, oksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, piperidin, piperazin, i heksahidropirimidin prstene. U drugim izvođenjima, R<40>je halogen, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1-6alkil, C1-6alkoksi, - NO2, benzil, fenil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklobutilmetil, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil, cikloheksimetil, -OC(O)R<b>, -C(O)R<b>,-C(O)OR<b>, -NHC(O)R<b>, -C(O)NHR<b>, -NHR<b>ili -NR<b>R<b>. U nekim izvođenjima, R<40>je F, Cl, Br, I, -CN,-OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido ili metilkarbamoil, isopropil, 1-pirolidinil, 1-ciklopropiletil, 2-ciklopropiletil, 1-ciklopropiletilamino, 2-ciklopropiletilamino ili 1-hidroksi-1-metiletil. Sve druge promenljive Y<2>, Q i Z su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0122] U dvadesetom izvođenju, formule (I) imaju podformulu (In):
R<41>je H ili R<1>; ili dve susedne R<41>zajedno sa atomima na koje se spajaju da formiraju 5-člani do 6-člani prsten sa 0-2 heteroatoma kao elementa prstena izabrana iz O, N ili S; i indeks n’ je celi broj 1 ili 2, pri čemu je 5-člani do 6-člani prsten je opciono supstituisan sa od 1-3 R<d>ili R<e>supstituenta. U jednom izvođenju, indeks n’ je 1. U nekom drugom izvođenju, indeks n’ je 2. U nekim izvođenjima, dva susedna R<41>supstituenta zajedno sa atomima na koje se spajaju formiraju 5-člani do 6-člani prsten sa 0-2 heteroatoma kao elemente prstena izabran iz O, N ili S; pri čemu 5-člani do 6-člani prsten je opciono supstituisan sa od 1-3 R<d>ili R<e>supstituenta. Kod nekih izvođenja, dva susedna R<41>zajedno sa atomima na koje se spajaju formiraju opciono supstituisan fuzionisan karbociklični prsten, uključujući, ali ne ograničavajući se na, benzen, ciklopentan i cikloheksan prstene. Supstituenti na karbocikličnom prstenu mogu biti iz 1-2 R<d>ili R<e>grupe. U drugim izvođenjima, dva susedna R<41>grupe zajedno sa atomima na koje se spajaju da formiraju opciono supstituisan fuzionisan heterociklični prsten, uključujući, ali ne ograničavajući se na, pirol, furan, tiofen, pirazol, imidazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, piridin, pirazin, piridazin, tetrahidrfuran, tetrahidropiran, tetrahidrotiofen, pirazolidin, izoksazolidin, imidazolidin, oksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, piperidin, piperazin, i heksahidropirimidin prstene. U drugim izvođenjima, R<41>je halogen, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1-
6alkil, C1-6alkoksi, - NO2, benzil, fenil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklobutilmetil, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil, cikloheksimetil, -OC(O)R<b>, -C(O)R<b>, -C(O)OR<b>, -NHC(O)R<b>, -C(O)NHR<b>, -NHR<b>ili -NR<b>R<b>. U nekim izvođenjima, R<41>je F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, - NO2, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilamino, ciklopropilmetilamino, 1-cijanociklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoksi, acetil, metoksikarbonil, acetamido ili metilkarbamoil, izopropil, 1-pirolidinil, 1-ciklopropiletil, 2-ciklopropiletil, 1-ciklopropiletilamino, 2-ciklopropiletilamino ili 1-hidroksi-1-metiletil. Sve druge promenljive Y<2>, Q i Z su kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0123] U nekim izvođenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz grupe koja obuhvata:
N-[3-[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2-fluoro-fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0048);
N-[3-[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-difluoro-fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0241);
N-[3-[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2-fluoro-fenil]-3,3-dimetilpirolid in-1-sulfonamid (P-0246);
N-[3-[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2-fluoro-fenil]-3-metilpirolidin-1-sulfonamid (P-0247);
N-[3-[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2-fluoro-fenil]-3-(metilamino)pirolidin-1-sulfonamid (P-0272);
N-[3-[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-difluoro-fenil]-3,3-difluoro-pirolidin-1-sulfonamid (P-0288);
(3S)-N-[3-[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-difluoro-fenil]-3-fluoro-pirolidin-1-sulfonamid (P-0289);
(3S)-N-[3-[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-difluoro-fenil]-3-metil-pirolidin-1-sulfonamid (P-0320);
(3R)-N-[3-[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2-fluoro-fenil]-3-fluoro-pirolidin-1-sulfonamid (P-0327);
(3R)-N-[3-[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-difluoro-fenil]-3-fluoro-pirolidin-1-sulfonamid (P-0338); i
N-[3-[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-difluoro-fenil]-3-fluoro-pirolidin-1-sulfonamid (P-0339);
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere ili izomere. Kod nekih izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje gore izabrana jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Kod drugih izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje gore izabrana jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli i tautomere i izomere.
[0124] U drugim izvođenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabran iz bilo kog od P-0146, P-0147, P-0197 i P-0198 kao što je izneto u Tabeli 3 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere i izomere. U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje bilo koje od gore izabranih jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje bilo koje od gore izabranih jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli i tautomere i izomere.
[0125] Sledeća jedinjenja u Tabeli 1 su isključena iz generičkih formula I i Ia do In:
Tabela 1
[0126]
3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-5-(3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
5-bromo-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-5-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
N-[3-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluoro-fenil]piperidin-1-sulfonamid; 5-(4-hlorofenil)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 5-hloro-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-[3-[dimetilsulfamoil(metil)amino]-2,6-difluorofenil]metanon;
N-[2,4-difluoro-3-(5-metoksi-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)fenil]pirolidin-1-sulfonamid; N-[3-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluoro-fenil]pirolidin-1-sulfonamid;
N-[2,4-difluoro-3 -(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)fenil]pirolidin-1-sulfonamid;
N-[3-(5-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluoro-fenil]pirolidin-1-sulfonamid;
5-cijano-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
5-hloro-3-[3-(dietilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
5-cijano-3-[3-(dietilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
3-[3-(dietilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
3-[3-(dietilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-5-metoksi-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
N-[3-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluoro-fenil]morfolin-4-sulfonamid;
N-[2,4-difluoro-3-(5-metoksi-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)fenil]morfolin-4-sulfonamid; N-[2,4-difluoro-3-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)fenil]morfolin-4-sulfonamid;
N-[3-(5-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluoro-fenil]morfolin-4-sulfonamid; 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
N-[2,4-difluoro-3-[5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]pirolidin-1-sulfonamid;
3-[3-N-[2,4-difluoro-3-[5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]morfolin-4-sulfonamid;
5-cijano-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
N-[3-(5-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2-fluoro-fenil]pirolidin-1-sulfonamid;
N-[3-(5-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2-fluoro-fenil]morfolin-4-sulfonamid;
N-[2-fluoro-3-[5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]pirolidin-1-sulfonamid;
5-(4-hlorofenil)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
propan-2-sulfonska kiselina [2,4-difluoro-3-(5-metoksi-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-fenil]-amid;
pirolidin-1-sulfonska kiselina [2,4-difluoro-3-(5-metoksi-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-fenil]-amid;
propan-2-sulfonska kiselina [3-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amid;
propan-2-sulfonska kiselina [3-(5-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amid;
propan-2-sulfonska kiselina {2,4-difluoro-3-[5-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil] -fenil}-amid;
butan-2-sulfonska kiselina [2,4-difluoro-3-(5-metoksi-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-fenil]-amid;
pentan-2-sulfonska kiselina [2,4-difluoro-3-(5-metoksi-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-fenil]-amid;
butan-2-sulfonska kiselina [3-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amid;
pentan-2-sulfonska kiselina [3-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amid;
butan-2-sulfonska kiselina [2,4-difluoro-3-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-fenil]-amid;
pentan-2-sulfonska kiselina [3-(5-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amid;
pentan-2-sulfonska kiselina [2,4-difluoro-3-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-fenil]-amid;
butan-2-sulfonska kiselina [3-(5-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amid;
butan-2-sulfonska kiselina {2,4-difluoro-3-[5-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil] -fenil}-amid;
ciklobutansulfonska kiselina [3-(5-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amid;
ciklobutansulfonska kiselina [3-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amid;
cikloheksansulfonska kiselina [2,4-difluoro-3-(5-metoksi-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-fenil]-amid;
ciklopentanesulfonska kiselina [2,4-difluoro-3-(5-metoksi-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-fenil]-amid;
cikloheksanesulfonska kiselina [3-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluorofenil]-amid;
ciklopentansulfonska kiselina [3-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amid;
ciklopentansulfonska kiselina [3-(5-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amid;
cikloheksansulfonska kiselina [2,4-difluoro-3-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-fenil]-amid;
ciklobutansulfonska kiselina [2,4-difluoro-3-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-fenil]-amid;
ciklopentansulfonska kiselina [2,4-difluoro-3-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-fenil]-amid;
cikloheksansulfonska kiselina [3-(5-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amid;
cikloheksansulfonska kiselina {2,4-difluoro-3-[5-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil] -fenil}-amid;
ciklopentansulfonska kiselina {2,4-difluoro-3-[5-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3 -karbonil]-fenil} -amid;
ciklobutansulfonska kiselina {2,4-difluoro-3-[5-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil] -fenil}-amid;
pirolidin-1-sulfonska kiselina [2,4-difluoro-3-(5-metoksi-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-fenil]-amid;
pirolidin-1-sulfonska kiselina [3-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amid;
pirolidin-1-sulfonska kiselina [2,4-difluoro-3-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-fenil]-amid;
pirolidin-1-sulfonska kiselina [2,4-difluoro-3-(5-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-fenil]-amid;
N,N-dimetilamino-sulfonska kiselina [2,4-difluoro-3-(5-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-fenil]-amid;
N,N-dimetilamino-sulfonska kiselina [2,4-difluoro-3-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-fenil]-amid;
N,N-dietilamino-sulfonska kiselina [3-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluorofenil]-amid;
N,N-dietilamino-sulfonska kiselina [3-(5-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluorofenil]-amid;
N,N-dietilamino-sulfonska kiselina [2,4-difluoro-3-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-fenil]-amid;
N,N-dietilamino-sulfonska kiselina [2,4-difluoro-3-(5-metoksi-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-fenil]-amid;
morfolin-4-sulfonska kiselina [3-(5-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amid;
morfolin-4-sulfonska kiselina [3-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amid;
morfolin-4-sulfonska kiselina [2,4-difluoro-3-(5-metoksi-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-fenil]-amid;
morfolin-4-sulfonska kiselina [2,4-difluoro-3-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-fenil]-amid;
propan-2-sulfonska kiselina [3-(5-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid; butan-2-sulfonska kiselina [3-(5-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid; cikloheksansulfonska kiselina [3-(5-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid; (dietilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin;
ciklopentansulfonska kiselina [3-(5-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid;
ciklobutansulfonska kiselina [3-(5-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid;
ciklopropansulfonska kiselina {4-fluoro-3-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-fenil} -amid;
cikloheksansulfonska kiselina {4-fluoro-3-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-fenil} -amid;
ciklopropansulfonska kiselina [3-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-4-fluoro-fenil]-amid;
cikloheksansulfonska kiselina [4-fluoro-3-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-fenil]-amid;
cikloheksanesulfonska kiselina {4-fluoro-3-[5-(3-metansulfonil-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-fenil} -amid;
ciklopentansulfonska kiselina {4-fluoro-3-[5-(3-metansulfonil-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-fenil} -amid;
cikloheksansulfonska kiselina {4-fluoro-3-[5-(3-metansulfonilamino-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-fenil}-amid;
ciklopentansulfonska kiselina {4-fluoro-3-[5-(3-metansulfonilamino-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-fenil}-amid;
ciklopentansulfonska kiselina [4-fluoro-3-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-fenil]-amid;
piperidin-1-sulfonska kiselina [3-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-4-fluoro-fenil]-amid;
N,N-dimetilamino-sulfonska kiselina [3-(5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2-fluorofenil]-amid;
pirolidin-1-sulfonska kiselina [3-(5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid.
[0127] U drugom varijantnom rešenju, opisan ovde je postupak za dobijanje jedinjenja iz formula (I) do (In). Postupak obuhvata dovođenje u kontakt jedinjenja sa formulom II:
sa agensom izabranim iz Y<1>-G<1>(III) ili A<1>-S(O)2-Z (IV) pod uslovima dovoljnim da se formira jedinjenje sa formulama (V) ili (VI):
reagovanje (i) jedinjenja iz formule (V) sa jedinjenjem iz formule (IV), ili (ii) jedinjenjem iz formule (VI) sa jedinjenjem iz formule (III) pod uslovima dovoljnim da se formira jedinjenje iz formule (I); i pri čemu E<1>je halogen, tozilat ili mezilat; G<1>je -B(OR<25>)2ili -Sn(Bu)3, pri čemu R<25>je -OH, alkil ili dva -OR<25>supstituenta zajedno sa atomom borona na koji se spajaju da bi formirali opciono supstituisan 5-člani ili 6-člani prsten; A<1>je odlazeća grupa, koji je lako moguće izmestiti pomoću arilamino grupe; i P<1>je H ili amino zaštitna grupa. U nekim slučajevima, supstituenti za 5-člani ili 6-člani prsten su 1 do 4 člana R<e>grupa. U nekim izvođenjima, reakcija jedinjenja iz formule (II) sa U jednom izvođenju, E<1>je Cl, Br ili I. U nekom drugom izvođenju, E<1>je tozilat, mezilat ili triflat. U jednom izvođenju, G<1>je -B(OH)2. U nekom drugom izvođenju, G<1>je 2-hidroksi-1,3,2-benzodioksaborol ili 2-hidroksi-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-benzodioksaboro. U nekom drugom izvođenju, G<1>je -Sn(Bu)3. U jednom izvođenju, A<1>je Cl ili Br. U nekom drugom izvođenju, A<1>je tozilat ili mezilat. U jednom izvođenju, P<1>je H. Supstituenti Y<1>, Y<2>, Q i Z su kao što je definisano u bilo kojoj od formula (I) do (In) i u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0128] U nekim izvođenjima, postupak obuhvata dovođenje u kontakt jedinjenja iz formule (II) sa agensom iz formule (III): Y<1>-G<1>da bi se formiralo jedinjenje iz formule (V), posle čega je usledila reakcija jedinjenja iz fomule (V) sa agensom iz formule (IV): A<1>-S(O)2-Z da bi se formiralo jedinjenje iz formule (I). U drugim izvođenjima, postupak obuhvata dovođenje u kontakt jedinjenja iz formule (II) sa agensom iz formule (IV): A<1>-S(O)2-Z da bi se formiralo jedinjenje iz formule (VI), posle čega je usledilo reagovanje jedinjenja iz fomule (VI) sa agensom iz formule (III): Y<1>-G<1>da bi se formiralo jedinjenje iz formule (I).
[0129] U još nekim drugim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje jedinjenja iz formula (I) do (In). Ovaj postupak obuhvata reagovanje jedinjenja sa formulom II:
sa jedinjenjem iz formule (IV): A<1>-S(O)2-Z pod uslovima dovoljnim da se formira jedinjenje sa formulom (VI):
dovođenje u kontakt jedinjenja (VI) sa jedinjenjem iz formule: Y<1>-E<2>i jedinjenjem iz formule: (OR<31>)2B-B( OR<31>)2u prisustvu paladijum kompleksa pod uslovima dovoljnim da se formira jedinjenje iz formule (I), pri čemu R<31>je -OH, alkil ili dva -OR<31>supstituenta zajedno sa atomom borona na koji se spajaju da i se formirao 5-člani ili 6-člani prsten; i pri čemu su E<1>i E<2>su svaki nezavisno halogen, tosilate ili mezilat; A<1>je odlazeća grupa; i P<1>je H ili amino zaštitna grupa. I Pd(0) i Pd(II) komplekse je moguće koristiti. U nekim izvođenjima, E<1>je Cl, Br, I, tozilat ili mezilat. U nekim izvođenjima, E<2>je Cl, Br, I, tozilat ili mezilat. U nekim slučajevima, kompleksi paladijuma obuhvataju ali ne ograničavajući se na, Pd(PPh3)4, bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum i sličBr. Supstituenti Y<1>, Y<2>, Q i Z su kao što je definisano u nekoj od formula (I) do (In) i nekom od ovde opisanih izvođenja.
[0130] U drugom varijantnom rešenju, ovde je opisano jedinjenje sa formulom (VIII):
pri čemu R<32>i R<33>su svaki nezavisno H, opciono supstituisan alkil, opciono supstituisan arilalkil ili opciono supstituisan aril. U nekim izvođenjima, aril ili alkil deo R<32>ili R<33>je opciono supstituisan sa od 1 do 4 R<e>supstituenta; ili R<32>i R<33>zajedno sa atomima kiseonika na koje se spajaju da formiraju 5-člani ili 6-člani prsten, pri čemu 5-člani ili 6-člani prsten je opciono supstituisan sa od 1 do 4 R<e>grupa ili fuzionisan sa opciono supstituisanim 5-članim ili 6-članim aromatičnim prstenom. Supstituenti Y<2>, Q i Z u formuli VIII su kao što je definisano u bilo kojoj iz formula (I) do (In) i u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0131] U nekim izvođenjima, jedinjenja iz formule VIII imaju podformulu VIIIa:
R34, R<35>, R<36>i R<37>su svaki nezavisno R<e>ili R<f>. U nekim slučajevima, R<34>, R<35>, R<36>i R<37>su svaki nezavisno C1-6alkil. U drugim slučajevima, R<34>, R<35>, R<36>i R<37>su CH3. Supstituenti Y<2>, Q i Z u formuli VIIIa su kao što je definisano u nekoj od formula (I) do (In) i nekom od ovde opisanih izvođenja.
[0132] U nekim izvođenjima, jedinjenja iz formule VIII imaju podformulu VIIIb:
Indeks y je celi broj od 1 do 4. Svako R<38>je nezavisno H, R<e>ili R<f>. Supstituenti Y<2>, Q i Z u formuli VIIIb su kao što je definisano u nekoj od formula (I) do (In) i nekom od ovde opisanih izvođenja.
[0133] U nekim izvođenjima, jedinjenja iz formule VIII imaju podformulu VIIIc:
Indeks z je celi broj od 1 do 4. Svako R<39>je nezavisno H, R<e>ili R<f>. Supstituenti Y<2>, Q i Z u formuli VIIIc su kao što je definisano u nekoj od formula (I) do (In) i nekom od ovde opisanih izvođenja.
Tehnike organske sinteze
[0134] Veliki broj raznih tehnika organske sinteze postoji u ovoj oblasti da bi izgradnja potencijalnih modulatora bila lakša. Mnogobrojni postupaci sinteze su detaljno opisani u sandardnim referentnim izvorima koje korise stručnjaci u ovoj oblasti. Jedan primer takve Referenca je March, 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Struktura, New York, McGraw Hill. Dakle, te tehnike su korisne da bi se sintetisao potencijalni modulator funkcije kinaze su lako dostupni stručnjaku u ovoj oblasti sinteze organske hemije.
Alternativni oblici ili derivati jedinjenja
[0135] Jedinjenja koja se ovde razmatraju su opisana sa pozivom i na generičke formule i na specifična jedinjenja. Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu postojati u izvesnom broju različitih oblika ili derivata, svi u okviru obima ovog pronalaska. Alternativni oblici ili derivati, obuhvataju, na primer, (a) prolekove, i aktivne metabolite (b) tautomere, izomere (uključujući stereoizomere i regioizomere), i racemske mešavine (c) njihove farmaceutski prihvatljive soli i (d) čvrste oblike, uključujući različite oblike kristala, polimorfne ili amorfne čvrste supstance, uključujući njihove hidrate i solvate, i druge oblike.
(a) Prolekovi i metaboliti
[0136] Pored ovde opisanih prolekova (generalno farmaceutski prihvatljivi prolekovi), aktivni derivati metabolita (aktivni metaboliti), i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0137] Prolekovi su jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli koje, kada se metabolizuju pod fiziološkim uslovima ili kada se pretvore solvolizom, daju kao prinos željeno aktivno jedinjenje. Prolekovi obuhvataju, bez ograničenja, estre, amide, karbamate, karbonate, ureide, solvate, ili hidrate aktivnog jedinjenja. Obično, prolek je neaktivan, ili manje aktivan od aktivnog jedinjenja, ali može obezbediti jedno ili više pogodnh rukovanja, isporuka, i/ili metaboličkih svojstava. Na primer, neki prolekovi su estri aktivnog jedinjenja; tokom metabolize, estar grupa se cepa da bi dala kao prinos aktivni lek. Estri obuhvataju, na primer, estre, grupe karboksilne kiseline, ili S-acil ili O-acil derivate tiola, alkohola, ili fenol grupe. U ovom kontekstu, čest primer je alkil estar karboksilne kiseline. Prolekovi mogu takođe obuhvatiti varijante pri čemu je -NH grupa jedinjenja prošla acilaciju, kao što je 1-pozicija 1H-pirolo[2,3-b]piridin prstena, ili azot grupe sulfonamida ovde opisanih jedinjenja, pri čemu cepanje acil grupe obezbeđuje slobodnu -NH grupu aktivnog leka. Neki prolekovi su aktivni enzimski da bi se dobio prinos aktivnog jedinjenja, ili neko jedinjenje može da prođe detaljniju hemijsku reakciju da bi dao kao prinos aktivno jedinjenje. Prolekovi mogu nastati iz oblika proleka u aktivni oblik u jednom koraku ili mogu imati jedan ili više međuoblika koji mogu sami da imaju aktivnosti ili mogu biti neaktivni.
[0138] Kao što je opisano u The Practice of Medicinal Chemistry, Ch.31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001), prolekovi mogu biti konceptualno podeljeni u dve neekskluzivne kategorije, prolekovi bioprekursor i prolekovi nosači. Generalno, prolekovi bioprekursori su jedinjenja koja su neaktivna ili imaju nisku aktivnost u poređenju sa odgovarajućim aktivnim jedinjenjem leka, koje obuhvata jednu ili više zaštitnih grupa i pretvaraju se u aktivni oblik putem metabolizma ili solvolize. I oblik aktivnog leka i bilo koji otpušteni metabolički proizvodi treba da imaju nisku toksičnost. Najčešće, formiranje aktivnog jedinjenja leka obuhvata metabolički postupak ili reakciju koja je jedna od sledećih tipova:
[0139] Oksidativne reakcije: oksidativne reakcije se uzimaju kao primer bez ograničenja putem reakcija kao što je oksidacija alkohola, karbonila, i funkcionalnosti kiseline, hidroksilacija alifatičnih ugljenika, hidroksilacija acikličnih atoma ugljenika, oksidacija aromatičnih atoma ugljenika, oksidacija dvostrukih veza ugljenik-ugljenik, oksidacija funkcionalnih grupa koje sadrže azot, oksidacija silikona, fosfora, arsena, i sumpora, oksidativna N-dealkilacija, oksidativna O- i S-dealkilacija, oksidativna deaminacija, kao i druge oksidativne reakcije.
[0140] Reduktivne reakcije: Reduktivne reakcije se uzimaju kao primer bez ograničenja putem reakcija kao što je redukcija funkcionalnosti karbonila, redukcija funkcionalnosti alkohola i dvostrukih veza ugljenik-ugljenik, redukcija funkcionalnih grupa koje obuhvataju azot, i druge reakcije redukcije.
[0141] Reakcije bez promene u stanju oksidacije: Reakcije bez promene u stanju oksidacije se daju kao primeri bez ograničenja putem reakcija kao to je hidroliza estara i etara, hidrolitičko cepanje jednostrukih veza ugljenik-azot, hidrolitičko cepanje nearomatičnih heterocikova, hidratacija i dehidratacija na višestrukim vezama, nove atomske veze koje nastaju iz reakcija dehidraije, hidrolitičke dehalogenizacije, uklanjanja molekula halida vodonika, i druge takve reakcije.
[0142] Prolekovi nosači su jedinjenja leka koja obuhvataju transportni ostatak, npr. koji poboljšava apsorpciju i/ili lokalizovanu isporuku na mesto aktivnosti. Poželjno za takav lek nosač, veza između ostatka leka i transportnog ostatka je kovalentna veza, taj prolek je neaktivan ili manje aktivan od jedinjenja leka, taj prolek i bilo koji otpušteni ostatak transporta su prihvatljivo netoksični. Za prolekove gde je transportni deo predviđen da pospeši apsorpciju, najčešće otpuštanje ostatka transporta treba da bude brzo. U drugim slučajevima, poželjno je koristiti deo koji obezbeđuje sporo otpuštanje, npr., izvesne polimere ili druge delove, kao što su ciklodekstrini. (Videti, npr., Cheng et al., U.S. Patent Publ. br.20040077595, App. br.
10/656,838.) Takvi prolekovi nosači su često pogodni za lekove koji se isporučuju oralnom rutom. U nekim slučajevima, deo transporta obezbeđuje ciljanu isporuku leka, na primer lek može da bude konjugovan na antitelo ili fragment antitela. Prolekovi nosači mogu, na primer, se koriste da bi se poboljalo jedno ili više sledećih svojstava: povećala lipofilnost, povećano trajanje farmakoloških dejstava, povećana specifičnost na samom mestu, smanjena toksičnost i neželjene reakcije, i/ili poboljšanje kada je reč o formulaciji leka (npr., stabilnost, rastvorljivost u vodi, potiskivanje neželjenog organoleptičkog ili fiziohemijskog svojstva). Na primer, lipofilnost je moguće povećati esterifikacijom hidroksilnih grupa sa lipofilnim karboksilnim kiselinama, ili grupa karboksilne kiseline sa alkoholima, npr., alifatičnim alkoholima. Wermuth, supra.
[0143] Metaboliti, npr., aktivni metaboliti, se preklapaju sa prolekovima kako je ovde opisano, npr. prolekovima bioprekursorima. Dakle, takvi metaboliti su farmakološki aktivna jedinjenja ili jedinjenja koja se dodatno metabolizuju na farmakološki aktivna jedinjenja koja su derivati koji nastaju iz metaboličkih procesa u telu subjekta. Od ovih, aktivni metaboliti su tako farmakološki aktivna jedinjenja derivata. Za prolekove, jedinjenje prolek je generalno neaktivno ili slabije aktivnosti od metaboličkog proizvoda. Za aktivne metabolite, roditeljsko jedinjenje može da bude bilo aktivno jedinjenje ili može biti neaktivan prolek. Na primer, kod nekih jedinjenja, jedna ili više alkoksi grupa može da bude metabolizovana u hidroksil grupe pri čemu se zadržava farmakološka aktivnost i/ili karboksilne grupe mogu da budu esterifikovane, npr. glukuronidacija. U nekim slučajevima, može da postoji više od jednog metabolita, pri čemu je intermedijarni metabolit(i) dodatno metabolizovan da bi se obezbedio aktivni metabolit. Na primer, u nekim slučajevima jedinjenje derivat nastaje kao rezultat iz metaboličke glukuronidacije može biti neaktivno ili slabije aktivnosti, i može da bude dodatno metabolizovano da bi se dobio aktivni metabolit.
[0144] Metabolite nekog jedinjenja je moguće identifikovati rutinskim tehnikama poznatim u ovoj oblasti, i nijihove aktivnost su utvrđene korišćenjem testova kao što su one koje su ovde opisane. Videti, npr., Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016; Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230; Wermuth, supra. (b) Tautomeri, stereoizomeri, i regioizomeri
[0145] Jasno je da neka jedinjenja mogu ispoljiti tautomerizam. U takvim slučajevima, formule koje su ovde date izričito prikazuju samo jedan od mogućih tautomernih oblika. Samim tim treba razumeti da su ovde date formule predviđene da predstavljaju bilo koji tautomerni oblik prikazanih jedinjenja i nisu ograničene samo na specifični tautomerni oblik prikazan slikama formula.
[0146] Takođe, neka od jedinjenja prema ovom pronalasku mogu postojati kao stereoizomeri, t.j. sa istom atomskom povezanošću kovalentno spojenih atoma a ipak sa razlikama u prostornoj orijentaciji atoma. Na primer, jedinjenja mogu biti optički stereoizomeri, koji obuhvataju jedan ili više hiralnih centara, i samim tim, mogu postojati u dva ili više stereoizomernih oblika (npr. enantiomeri ili diastereomeri). Dakle, takva jedinjenja mogu biti prisutna kao pojedinačni stereoizomeri (t.j. u suštini slobodni od drugih stereoizomera), racemata, i/ili mešavina enantiomera i/ili diastereomera. Kao drugi primer, stereoizomeri obuhvataju geometrijske izomere, kao što je cis- ili trans- orijentacija supstituenata na susednim ugljenicima dvostruke veze. Svi takvi pojedinačni stereoizomeri, racemati i njihove mešavine su predviđeni da budu obuhvaćeni obimom ovog pronalaska. Osim ako nije precizirano suprotno, svi takvi stereoizomerni oblici su obuhvaćeni ovde datim formulama.
[0147] U nekim izvođenjima, hiralno jedinjenje iz ovog pronalaska je u obliku koji obuhvata barem 80% pojedinačnog izomera (60% enantiomernog viška ("e.e.") ili diastereomernog viška ("d.e.")), ili barem 85% (70% e.e. ili d.e.), 90% (80% e.e. ili d.e.), 95% (90% e.e. ili d.e.), 97,5% (95% e.e. ili d.e.), ili 99% (98% e.e. ili d.e.). Kao što generalno razume stručnjak u ovoj oblasti, optički čisto jedinjenje sa jednim hiralnim centrom je ono koje obuhvata u suštini jedan od dva moguća enantiomera (t.j. enantiomerno je čisto), i optički čisto jedinjenje sa više od jednog hiralnog centra je ono koje je i diastereomerno čisto i enantiomerno čisto. Kod nekih izvođenja, jedinjenje je optički čist oblik, takav otptički čist oblik je pripremljen i/ili izolovan postupcima poznatim u ovoj oblasti (npr. tehnikama rekristalizacije, tehnikama hiralne sinteze (uključujući sintezu iz optički čistih početnih materijala), i hromatografsko odvajanje korišćenjem hiralne kolone.
(c) Farmaceutski prihvatljive soli
[0148] Osim ako nije suprotno precizirano, specifikacija jedinjenja ovde obuhvata farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja. Dakle, jedinjenja ovde opisana i formulisana u bilo kom od patentnih zahteva mogu biti u obliku farmaceutski aktivnih soli, ili mogu biti formulisana kao farmaceutski prihvatljive soli. Razmatrani oblici farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, bez ograničenja, mono, bis, tris, tetrakis, i tako dalje. njihove farmaceutski prihvatljive soli su netoksične u količinama i koncentracijama u kojima se isporučuju. Dobijanje takvih soli može olakšati farmakološku upotrebu promenom fizičkih karakteristika jedinjenja bez sprečavanja da ispolji svoje fiziološko dejstvo. Korisne modifikacije fizičkih svojstava obuhvataju spuštanje tačke topljenja da bi se olakšala transmukozna isporuka i povećanje rastvorljivosti da bi se olakšalo isporučivanje viših koncentracija tog leka. Jedinjenje iz ovog pronalaska može posedovati dovoljno kiselinske, dovoljno bazne, ili obe funkcionalne grupe, i prema tome može da reaguje sa bilo kojim brojem neorganskih ili organskih baza, i neorganskih i organskih kiselina, da bi formiralo farmaceutski prihvatljivu so.
[0149] Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju soli dodate kiseline kao što su one koje sadrže hlorid, bromid, jodid, hidrochlorid, acetat, fenilacetat, akrilat, askorbat, aspartat, benzoat, 2-fenoksibenzoat, 2-acetoksibenzoat, dinitrobenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, metilbenzoat, bikarbonat, butin-1,4 dioat, heksin-1,6-dioat, kaproat, kaprilat, hlorobenzoat, cinamat, citrat, dekanoat, format, fumarat, glikolate, glukonat, glukarat, glukuronat, glukoza-6-fosfat, glutamat, heptanoat, heksanoat, isetionat, izobutirat, gama-hidroksibutirat, fenilbutirat, laktat, malat, maleat, hidroksimaleat, metilmaleat, malonat, mandelat, nikotinat, nitrat, izonikotinat, oktanoat, oleat, oksalat, pamoat, fosfat, monohidrogenfosfat, dihidrogenfosfat, ortofosfat, metafosfat, pirofosfat, 2-fosfoglicerat, 3-fosfoglicerat, ftalat, propionat, fenilpropionat, propiolat, piruvat, hinat, salicilat, 4-aminosalicilat, sebacat, stearat, suberat, sukcinat, sulfat, pirosulfat, bisulfat, sulfit, bisulfit, sulfamat, sulfonat, benzensulfonat (t.j. bezilat), etanesulfonat (t.j. ezilat), etan-1,2-disulfonat, 2-hidroksietansulfonat (t.j. izetionat), metansulfonat (t.j. mezilat), naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat (t.j. napsilat), propansulfonat, p-toluensulfonat (t.j. tozilat), ksilensulfonati, cikloheksilsulfamat, tartrat, i trifluoroacetat. Ove farmaceutski prihvatljive soli dodate kiseline moguće je pripremiti korišćenjem odgovarajuče kiseline.
[0150] Kada su prisutne kiselinske funkcionalne grupe, kao što je karboksilna kiselina ili fenol, njihove farmaceutski prihvatljive soli takođe obuhvataju one koje obuhvataju benzatin, hloroprokain, holin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, t-butilamin, dicikloheksilamin, etilendiamin, N,N’-dibenziletilendiamin, meglumin, hidroksietilpirolidin, piperidin, morfolin, piperazin, prokain, aluminijum, kalcijum, bakar, bakar, litijum, magnezijum, mangan, kalijum, natrijum, cink, amonijak, i mono-, di-, ili tri-alkilamini (npr. dietilamin), ili soli izvedene iz amino kiselina kao što je L-histidin, L-glicin, L-lizin, i L-arginin. Na primer, videti Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol.2, p.1457, 1995. Ove farmaceutski prihvatljive soli sa dodatom bazom moguće je pripremiti korišćenjem odgovarajuće baze.
[0151] Farmaceutski prihvatljive soli mogu biti pripremljene standardnim tehnikama. Na primer, oblik slobodne baze jedinjenja moguće je rastvoriti u pogodnom rastvaraču, kao što je vodeni rastvor ili rastvor voda-alkohol koji obuhvata odgovarajuću kiselinu i zatim je izolovan isparavanjem rastvora. U drugom primeru, so je moguće pripremiti reagovanjem slobodne baze i kiseline u organskom rastvaraču. Ako je specifično jedinjenje kiselina, željena farmaceutski prihvatljiva so može biti pripremljena bilo kojim pogodnim postupkom, na primer, tretiranje slobodne kiseline sa odgovarajućom neorganskom ili organskom bazom.
(d) Drugi oblici jedinjenja
[0152] U slučaju agenasa koji su čvrste supstance, jasno je stručnjaku u ovoj oblasti da jedinjenja i soli mogu da postoje u različitim oblicima kristala ili polimorfnim oblicima, ili mogu da budu u formulisani kao kokristali, ili da budu u amorfnom obliku, ili mogu da budu njihova kombinacija (npr. delimično kristalni, delimično amorfni, ili mešavine polimorfa) od kojih su svi predviđeni da budu obuhvaćeni obimom ovog pronalaska i prikazanim formulama. Kako se soli formiraju dodavanje kiseline/baze, t.j. slobodna baza ili slobodna kiselina jedinjenja od interesa formira reakciju kiseline/baze sa odgovarajučom dodatom bazom ili dodatom kiselinom, prema opisanom redosledu, što daje kao rezulat interakciju jonskog naelektrisanja, kokristali su nova hemijska vrsta koja se formira između neutralnih jedinjenja, što kao rezutlat daje jedinjenje i dodatne molekularne vrste u stoj strukturi kristala.
[0153] U nekim slučajevima, jedinjenja iz ovog pronalaska su kompleksirana sa kiselinom ili bazom, uključujući soli dodate baze kao što je amonijak, dietilamin, etanolamin, etilendiamin, dietanolamin, t-butilamin, piperazin, meglumin; soli dodate kiseline, kao što je acetat, acetilsalicilat, bezilat, kamsilat, citrat, format, fumarat, glutarat, hidrohlorat, maleat, mezilat, nitrat, oksalat, fosfat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat i tozilat; i amino kiseline kao što je alanin, arginin, asparagin, asparaginska kiselina, cistein, glutamin, glutaminska kiselina, glicin, histidin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, fenilalanin, prolin, serin, treonin, triptofan, tirozin ili valin. Za kombinovanje jedinjenja iz ovog pronalaska sa kisleinom ili bazom, amorfni kompleks je poželjno formiran pre nego kristalni materijal kao što je tipična so ili kokristal. U nekim slučajevima, amorfni oblik kompleksa se jednostavnije dobijen dodatnom preradom, kao što je sušenje raspršivanjem, mehanohemijskim postupcima kao što je sabijanje valjkom, ili mikrotalasno zračenje roditeljskog jedinjenja pomešanog sa kiselinom ili bazom. Takvi postupci mogu takođe da obuhvate dodavanje sistema jonskih i/ili nejonskih polimera, uključujući, ali ne ograničavajući se na, hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat (HPMCAS) i kopolimer metakrilne kiseline (npr. Eudragit® L100-55), koji još stabilizuje amorfnu prirodu kompleksa. Takvi amorfni kompleksi obezbeđuju nekoliko predsnosti. Na primer, spuštanje temperature topljenja u odnosu na slobodnu bazu olakšava dodatnu preradu, kao što je ekstruzijom sa vrućim otapanjem, da bi se dodatno poboljšala biofarmaceutska svojstva jedinjenja. Takođe, amorfni kompleks je lako drobiv, što obezbeđuje poboljšanu kompresiju za punjenje čvrste supstance u oblik kasule ili tablete.
[0154] Dodatno, formule su predviđene da obuhvate hidratirane ili solvatirane kao i nehidratirane ili nesolvatirane oblike utvrđenih struktura. Na primer, navedena jedinjenja obuhvataju i hidratirane i nehidratirane oblike. Drugi primeri solvata obuhvataju strukture u kombinaciji sa pogodnim rastvaračem, kao što je izopropanol, etanol, metanol dimetil sulfoksid, etil acetat, sirćetna kiselina, ili etanolamin.
IV. Formulacije i isporuka
[0155] U drugom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske supstance koje obuhvataju/uključujuči njihove farmaceutski prihvatljive nosač ili ekscipijent i jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat. U izvođenju uzetom kao primer, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku formulaciju koja obuhvata/uključuje jedinjenje kao što je ovde opisaBr. U jednom izvođenju, to jedinjenje ima formulu Ig-2.
[0156] Jedinjenja za upotrebu u postupcima i jedinjenja će obično biti korišćena za lečenje humanih subjekata. Međutim, mogu biti korišćena i za lečenje sličnih ili identičnih indikacija kod drugih subjekata koji su životinje. Ovde opisana jedinjenja je moguće isporučiti različitim rutama, uključujući ubrizgavanje (t.j. parenteralno, uključujući intravenozno, intraperitonealno, potkožno, i intramuskularno), oralno, transdermalno, transmukozno, rektalno, ili inhalant. Takvi oblici doze treba da omoguće jedinjenju da dospe do ciljnih ćelija. Drugi činioci su takođe dobro poznati u ovoj oblasti, i obuhvataju uzimanje u obzir i svojstava kao što je toksičnost i oblici doze koji usporavaju jedinjenje ili supstancu od ispoljavanja njegovih dejstava. Tehnike i formulacije je generalno moguće naći u priručiku Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005.
[0157] U nekim izvođenjima, supstance će obuhvatiti njihove farmaceutski prihvatljive nosače ili ekscipijente, kao što su punioci, vezivači, sredstva razgradnje, glidanti (pomagači protoka), lubrikanti, agensi kompleksiranja rastvarači, i surfaktanti, koji mogu biti izabrani da olakšaju isporuku jedinjenja specifičnom rutom. Primeri nosača obuhvataju kalcijum karbonate, kalcijum fosfat, različite šećere kao što je laktoza, glukoza, ili saharoza, razne vrste skroba, derivate celuloze, želatin, lipide, lipozome, nanočestice, i sličBr. Nosači takođe obuhvataju fiziološki kompatibilne tečnosti kao rastvarače ili za suspenzije, uključujući, na primer, sterilne rastvore vode za ubrizgavanje (WFI), fiziološki rastvor, dekstrozni rastvor, Hank-ov rastvor, Ringer-ov rastvor, biljna ulja, mineralna ulja, ulja životinja, polietilen glikole, tečni parafin, i sličBr.
Ekscipijenti mogu takođe da obuhvate, na primer koloidni silikon dioksid, silika gel, talk, magnezijum silikat, kalcijum silikat, natrijum aluminijum silikat, magnezijum trisilikat, celulozni prah, makrokristalnu celulozu, karboksimetil celulozu, umrežen natrijum karboksi metilcelulozu, natrijum benzoat, kalcijum karbonat, magnezijum karbonat, stearinsku kiselinu, aluminijum stearat, kalcijum stearat, magnezijum stearat, cink stearat, natrijum stearil fumarat, siloid (silika dioksid), stear-o-wet C (Ca stearat Na lauril sulfat), magnezijum oksid, skrob, natrijum skrob glikolat, gliceril monostearat, gliceril dibehenat, gliceril palmitostearat, hidrogenisano biljno ulje, hidrogenisano ulje semena pamuka, mineralno ulje ulja semena ricinusa, polietilen glikol (npr. PEG 4000-8000), polioksietilen glikol, poloksameri, povidon, krospovidon, kroskarmeloza natrijum, algininska kiselina, kazein, metakrilna kiselina divinilbenzen kopolimer, dokusat natrijum, ciklodekstrini (npr.2-hidroksipropil-.delta.-ciklodekstrin), polisorbati (npr. polisorbat 80), cetrimid, TPGS (d-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat), magnezijum lauril sulfat, natrijum lauril sulfat, polietilen glikol etri, estar dimasne kiseline polietilen glikola, ili estar masne kiseline polioksialkilen sorbitana (npr. polioksietilen sorbitan estar Tween®), estri masne kiseline polioksietilen sorbitana, estar masne kiseline sorbitana, npr. estar masne kiseline sorbitana iz masne kiseline kao što je oleinska, stearinska ili palmitinske kiseline, manitol, ksilitol, sorbitol, maltoza, laktoza, laktoza monohidrat ili laktoza osušena raspršivanjem, saharoza, fruktoza, kalcijum fosfat, dibazni kalcijum fosfat, tribazni kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, dekstrati, dekstran, dekstrin, dekstroza, acetat celuloza, maltodekstrin, simetikon, polidekstrosem, hitozan, želatin, HPMC (hidroksipropil metil celuloze), HPC (hidroksipropil celuloza), hidroksietil celuloza, i sličBr.
[0158] Farmaceutske formulacije mogu postojati u oblicima jedinične doze koji sadrže unapred određenu količinu aktivnog sastojka po jediničnoj dozi. Takva jedinična doza može sadržati, na primer, 0,5 mg do 1 g, preporučljivo 1 mg do 700 mg, još preporučljivije 5 mg do 100 mg jedinjenja iz ovog pronalaska (kao slobodna baza, solvat (uključujući hidrat) ili so, i bilo kom obliku), zavisno od stanja koje se leči, putanje isporuke, i starosti, težine i stanja pacijenta.
Preporučene jedinične doze formulacija su one koje obuhvataju dnevnu dozu, nedeljnu dozu, mesečnu dozu, poddozu ili odgovarajuću frakciju, aktivnog sastojka. Pored toga, takve farmaceutske formulacije je moguće pripremiti bilo kojim od dobro poznatih postupaka u oblasti farmacije.
[0159] Farmaceutske formulacije je moguće prilagoditi za isporuku bilo kojom prikladnom rutom, na primer, oralnim putem (uključujući kapsule, tablete, kapsule napunjene tečnošću, tablete koje se razgrađuju, tablete sa neodložnim, odloženim i kontrolisanim otpuštanjem, oralne trake, rastvore, sirupe, bukalno i sublingvalno), rektalno, nazalno, inhalaciono, topikalno (uključujući transdermalno), vaginalno ili parenteralno (uključujući potkožnu, intramuskularnu, intravenoznu ili intradermalnu) rutu. Takve formulacije moguće je pripremiti bilo kojim poznatim postupkom u oblasti farmacije, na primer dovođenjem u vezu aktivnog sastojka sa nosačem(ima), ekscipijentom(ima) ili razblaživačem. Generalno, nosač, ekscipijent ili razblaživač korišćen u farmaceutskoj formulaciji je "netoksičan," što znači da se smatra bezbednim za potrošnju u količini isporučenoj u farmaceutskoj supstanci, i "inertan" što znači da ne reaguje poželjno sa ili ne daje rezultat za neželjeno dejstvo na terapijsku aktivnost aktivnog sastojka.
[0160] U nekim izvođenjima, moguće je koristiti isporuku oralnim putem. Farmaceutski preparati za upotrebu oralnim putem moguće je formulisati u uobičajenim oblicima doze za oralnu isporuku kao što su diskretne jedinične doze, kapsule, tablete, i tečni preparati kao što su sirupi, eliksiri, i koncentrovane kapi. Ovde opisana jedinjenja moguće je kombinovati sa ekscipijentima u čvrstim supstancama, opciono mlevenjem mešavine dobijene kao rezultat, i preradom mešavine granula, posle dodavanja pogodnih pomoćnih sredstava, ako se tako želi, da bi se dobile, na primer, tablete, obložene tablete, tvrde kapsule, meke kapsule, rastvori (npr. vodeni, alkoholni, ili uljni rastvori) i sličBr. Pogodni ekscipijenti su, specifično, punioci kao što su šećeri, uključujući laktozu, glukozu, saharozu, manitol, ili sorbitol; preparate od celuloze kao što su, na primer, kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, krompirov skrob, želatin, tragakant guma, metil celuloza, hidroksi- propilmetil-celuloza, natrijum karboksi metilceluloza (CMC), i/ili polivinilpirolidon (PVP: povidon); uljne ekscipijente, uključujući biljna i životinjska ulja, kao što je ulje suncokreta, maslinovo ulje, ili riblje ulje. Formulacije oralne doze mogu takođe da sadrže agense razgradnje, kao što su umrežen polivinilpirolidon, agar, ili algininska kiselina, ili njihova so kao što je natrijum alginat; lubrikans, kao što je talk ili magnezijum stearat; lubrikant, kao što je talk ili magnezijum stearate; plastifikator, kao što je glicerol ili sorbitol; zaslađujuće sredstvo kao što je saharoza, fruktoza, laktoza, ili aspartam; prirodni ili veštački agens aromatizacije, kao što je pepermint, ulje vresova, ili aroma trešnje; ili prirodne boje ili pigmenti, koje je moguće koristiti za identifikaciju ili karakterizaciju različitih doza ili kombinacija, kao što su jedinične doze. Takođe su data jezgra dražeja sa pogodnim oblogama. U tu svrhu, moguće je koristiti koncentrovane rastvore šećera, koji mogu opciono da sadrže, na primer, arapsku gumu, talk, polivinilpirolidon, karbopol gel, polietilen glikol, i/ili titanijum dioksid, rastvore laka, i pogodne organske rastvarače ili mešavine rastarača. Fluide za oralnu primenu kao što su rastvori, sirupi i elksiri moguće je pripremiti u obliku jedinične doze tako da data količina sadrži unapred određenu količinu jedinjenja.
[0161] Farmaceutski preparati koje je moguće koristiti oralno obuhvataju od želatina napravljene kapsule koje se istiskuju, kao što su meke, zaptivene kapsule napravljene od želatina i plastifikujućeg materijala kao što je glicerol ili sorbitol. Kapsule koje se istiskuju mogu sadržati aktivne sastojke u mešavini sa puniocem kao što je laktoza, vezivači kao što su skrobovi, i/ili lubrikanti kao što je talk ili magnezijum stearat i, opciono, stabilizatori. Kod mekih kapsula, aktivna jedinjenja je moguće rastvoriti ili staviti u suspenziju pogodnih tečnosti, kao što su masna ulja, tečni parafin, ili tečni polietilen glikoli.
[0162] U nekim izvođenjima, moguće je koristiti ubrizgavanje (parenteralna isporuka), npr., intramuskularno, intravenozno, intraperitonealno, i/ ili potkožBr. Ovde opisana jedinjenja na primer moguće je formulisati u sterilnim tečnim rastvorima, poželjno u fiziološki kompatibilnim puferima ili rastvorima, kao što je fiziološki rastvor, Hank-ov rastvor, ili Ringerov rastvor.
Disperzije je takođe moguće pripremiti u nevodenim rastvorima, kao što je glicerol, propilen glikol, etanol, tečni polietilen glikoli, triacetin, i biljna ulja. Rastvori mogu takođe da sadrže konzervans, kao što je metilaparaben, propilparaben, hlorobutanol, fenol, sorbinska kiselina, timerozal, i sličBr. Pored toga, jedinjenja je moguće formulisati u čvrstom obliku, uključujući, na primer, liofilisane oblike, i ponovo rastvoriti ili suspendovati pre upotrebe. Te formulacije je moguće predstaviti u posudama sa jediničnom dozom ili u posudama sa više doza, na primer zaptivenim ampulama i bočicama, i mogu biti skladišteni u zamrzavanjem osušenom (liofilisanom) stanju koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer vode za ubrizgavanje, neposredno pre upotrebe.
[0163] U nekim izvođenjima, može biti korišćena transmukozna, topikalna ili transdermalna isporuka. Kod takvih formulacija ovde opisanih jedinjenja, koriste se sredstva za prodor odgovarajuća za barijeru koju treba probiti. Takvi penetranti su generalno poznati u ovoj oblasti, i obuhvataju, na primer, za transmukoznu isporuku, žučne soli i derivate fuzidinske kiseline. Pored toga, deterdžente je moguće koristiti da bi se olakšalo prožimanje. Transmukozna isporuka, na primer, može da bude putem nazalnih sprejeva ili supozitorija (rektalnih ili vaginalnih). Supstance ovde opisanih jedinjenja za topikalnu isporuku mogu biti formulisane kao ulja, kreme, losioni, masti, i slično tako što će biti izabrani odgovarajući nosači poznati u ovoj oblasti. Pogodni nosači obuhvataju biljna ili mineralna ulja, beli petrolatum (beli meki parafin), masti ili ulja, životinjske masti i alkohol velike molekularne težine (veći od C12). U nekim izvođenjima, nosači se biraju tako da je aktivni sastojak rastvorljiv. Emulzifikatori, stabilizatori, humektanti i antioksidansi mogu takođe da budu uključeni kao i agensi koji, ako se tako želi, učestvuju u boji ili mirisu. Kreme za topikalnu primenu se poželjno formulišu iz mešavine mineralnog ulja, samoemulzifikujući pčelinji vosak i voda u čiju se mešavinu umeša aktivni sastojak, rastvoren u maloj količini rastvarača (npr. ulja), umeša. Dodatno, isporuka transdermalnim sredstvima može obuhvatiti transdermalni flaster ili oblogu kao što je zavoj impregniran aktivnim sastojkom i opciono jedan ili više nosača ili razblaživača poznatih u ovoj oblasti. Da bi se isporučio u obliku transdermalnog sistema isporuke, isporuka doze će biti neprekidna pre nego sa prekidom tokom režima doze.
[0164] U nekim izvođenjima, jedinjenja se isporučuju kao inhalanti. Ovde opisana jedinjenja je moguće formulisati kao suv prah u pogodnom rastvoru, suspenziji, ili aerosolu. Prahovi i rastvori mogu biti formulisani sa pogodnim aditivima poznatim u ovoj oblasti. Na primer, prahovi mogu da obuhvate pogodnu praškastu bazu kao što je laktoza ili skrob, i rastvori mogu da obuhvate propilen glikol, sterilnu vodu, etanol, natrijum hlorid i druge aditive, kao što je kiselina, alkali i puferske soli. Takvi rastvori ili suspenzije mogu biti isporučeni inhaliranjem preko spreja, pumpe, raspršivača, ili nebulizacionog uređaja, i sličnog. Ovde opisana jedinjenja moguće je koristiti u kombinaciji sa drugim inhaliranim terapijama, na primer kortikosteroidima kao što je flutikazon proprionat, beklometazon dipropionat, triamkinolon acetonid, budesonid, i mometazon furoat; beta agonisti kao što je albuterol, salmeterol, i formoterol; antiholinergijski agensi kao što je ipratroprijum bromid ili tiotropijum; vazodilatatori kao što je treprostinal i iloprost; enzimi kao što je DNKaza; terapijski proteini; antitela imunoglobulina; oligonukleotid, kao što je jednolančana ili dvolančana DNK ili RNK, siRNK; antibiotici kao što je tobramicin; antagonisti muskarininskog receptora, antagonisti leukotriena; antagonisti citokina; inhibitori proteaze; natrijum kromolin; natrijum nedokril; i natrijum kromoglikat.
[0165] Količine različitih jedinjenja koje treba isporučiti je moguće odrediti standardnim postupcima uzimajući u obzir faktore kao što su aktivnost jedinjenja (in vitro, npr. jedinjenja IC50naspram ciljne, ili in vivo aktivnosti na modelima efikasnosti za životinje), farmakokinetički rezultati na modelima životinja), (npr. biološki poluživot ili biodostupnost), starost, veličina, i težina subjekta, i poremećaj povezan sa subjektom. Važnost ovih i drugih činilaca je veoma dobro poznata prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti. Generalno, doza će biti u opsegu od oko 0,01 do 50 mg/kg, takođe oko 0,1 do 20 mg/kg subjekta koji se leči. Moguće je koristiti više doza.
[0166] Ovde opisana jedinjenja moguće je koristiti u kombinaciji sa drugim terapijama za lečenje iste bolesti. Takva kombinovana upotreba obuhvata isporuku jedinjenja i jednog ili više drugih terapijskih sredstava u različito vreme, ili udruženu isporuku jedinjenja i jedne ili više drugih terapija. U nekim izvođenjima, dozu je moguće modifikovati za jedno ili više jedinjenja iz ovog pronalaska ili drugih terapijskih sredstava korišćenih u kombinaciji, npr. smanjenjem količine dozirane u odnosu na jedinjenje ili terapiju korišćenu samu, postupcima dobro poznatim prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti.
[0167]Jasno je da upotreba u kombinaciji obuhvata upotrebu sa drugim terapijama, lekovima, medicinskim postupcima itd., pri čemu druga terapija ili postupak može da se isporuči u različitim vremenskim periodima (npr. u kratkom vremenskm roku, kao što je u roku od nekoliko sati (npr.1, 2, 3, 4-24 sati), ili u dužem vremenskom periodu (npr.1-2 dana, 2-4 dana, 4-7 dana, 1-4 nedelja)) nego ovde opisano jedinjenje, ili u isto vreme kada i ovde opisano jedinjenje.
Upotreba u kombinaciji obuhvata upotrebu sa terapijom ili medicinskim postupkom koja se isporučuje jednom ili povremeno, kao što je hirurška operacija, zajedno sa ovde opisanim jedinjenjem u kratkom vremenskom periodu ili u dužem vremenskom periodu pre ili posle druge terapije ili postupka. U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje isporuku ovde opisanog jedinjenja i jedan ili više terapijskih sredstava kao lek isporučene različitom rutom isporuke ili istom rutom isporuke. Upotrebu u kombinaciji za bilo koju rutu isporuke obuhvata isporuku jedinjenja opisanog ovde i jedan ili više drugih terapijskih srdstava kao lek isporučenih istom rutom isporuke zajedno u nekoj formulaciji, uključujući formulacije gde su dva jedinjenja hemijski povezana na takav način da ona zadržavaju svoju terapijsku aktivnost kada se isporuče. U jednom varijantnom rešenju, druga terapija lekom može da bude istovremeno isporučena sa ovde opisanim jedinjenjem. Upotreba u kombinaciji putem istovremene isporuke obuhvata isporuku koformulacija ili formulacija hemijski spojenih jedinjenja, ili isporuku dva ili više jedinjenja u odvojenim formulacijama u kraktom vremenskom razmaku jedne u odnosu na drugu (npr. u roku od sat vremena, 2 sata, 3 sata, najviše 24 sata), isporučene istim ili razlitčitim rutama. Istovremena isporuka zasebnih formulacija obuhvata istovremenu isporuku putem jednog uređaja, na primer istog uređaja za inhalaciju, istog šprica, itd. ili isporuku iz odvojenih uređaja u kratkom vremenskom roku između jednog i drugog. Formulacije za istovremenu isporuku ovde opisanog jedinjenja i jedna ili više dodatnih terapija leka isporučenih istom rutom obuhvata dobijanje materijala zajedno tako da oni mogu biti isporučeni putem jednog uređaja, uključujući odvojena jedinjenja kombinovana u jednoj formulaciji, ili jedinjenja koja se modifikuju tako da su hemijski spojena, a ipak zadržavaju svoju biološku aktivnost. Takva hemijski spojena jedinjenja mogu imati vezu koja je pretežno zadržana in vivo, ili ta veza može pući in vivo, što odvaja i dve aktivne komponente.
V. Ciljne kinaze i indikacije iz ovog pronalaska
[0168] Protein kinaze igraju ključne uloge u širenju biohemijskih signala u različitim biološkim putanjama. Opisano je više od 500 kinaza, i specifične kinaze su implicirane u širokom opsegu bolesti ili stanja (t.j. indikacija), uključujući na primer bez ograničenja, kancer, kardiovaskularne bolesti, upalne bolesti, neurološke bolesti, i druge bolesti. Kao takve, kinaze predstavljaju važne kontrolne tačke za terapijsku intervenciju malim molekulom. Specifične ciljne protein kinaze koje se predlažu ovim pronalaskom su opisane u tehnici, uključujući, bez ograničenja, protein kinaze kako je opisano u prijavi patenta u SAD (US Patent Application Serial number) 11/473,347 (videti takođe, PCT objavu WO2007002433), kojA se odnosi na takve ciljne kinaze, kao i sledeće:
[0169] A-Raf: Ciljna kinaza A-Raf (t.j., v-raf homolog 1 virusnog onkogena mišjeg sarkoma 3611) je 67,6 kDa serin/ treonin kinaza koju kodira hromozom Xp11.4-p11.2 (simbol: ARAF). Zreli (odrasli) protein obuhvata RBD (t.j., Ras domen vezivanja) i forbol-estar/DAG tip domen cinkovog prsta i uključen je u transdukciju mitogenih signala iz membrane ćelije u nukleus. A-Raf inhibitori mogu biti korisni za lečenje neuroloških bolesti kao što su demencija usled višestrukog infarkta, povreda glave, povreda kičmenog stuba, Alchajmerova bolest (AD), Parkinsonova bolest; neoplastične bolesti uključujući, ali bez ograničenja na, melanom, gliom, sarkom, karcinom (npr. kolorektalni, pluća, dojke, pankreasa, tiroidee, bubrega, jajnika), limfom (npr. histiocitični limfom), neurofibromatozu, mijelodisplastični sindrom, leukemiju, tumor angiogeneze; bol neuropatskog ili upalnog porekla, uključujući akutni bol, hronični bol, bol povezan sa kancerom i migrenu; i bolesti povezane sa regeneracijom mišića ili degeneracijom mišića, uključujući, ali ne ograničavajući se na vaskularnu restenozu, sarkopeniju, mišićne distrofije, (uključujući, ali ne ograničavajući se na, Dišenovu (Duchenne) distrofiju mišića, Bekervou (Becker), Emeri-Drajfusova (Emery-Dreifuss) mišićna distrofija, Limb-Girdlova (Limb-Girdle) mišićna distrofija, facioskapulohumeralna, miotonična, okulofaringealna, distalna i kongenitalna distrofija mišića), motoričke bolesti neuorna (uključujući, ali bez ograničenja na, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, infantilnu progresivnu mišićnu atrofiju kičme, atrofiju mišića srednjeg dela kičme, atrofiju mišića kičme kod mladih, bulbarnu atrofiju mišića kičme, i atrofiju mišića kod odraslih), inflamatorne miopatije (uključujući, ali ne ograničavajući se na dermatomiozitis, polimiozitis, i miozitis inkluzionog tela), bolesti neuromišićnog spoja (uključujući, ali ne ograničavajući se na miastenia gravis, Lamber-Itonov (Lambert-Eaton) sindrom, i kongenitalni mijastenični sindrom), miopatije usled abnormalnosti endokrinog sistema (uključujući, ali ne ograničavajući na, hipertiroidnu miopatiju i hipotiroidnu miopatiju) bolesti perifernog nerva (uključujući, ali ne ograničavajući se na, Šarko-Mari-Tutova (Charcot-Marie-Tooth) bolest, Dejerine-Sotasova (Dejerine-Sottas) bolest, i Fridrihovu (Friedreich’s) ataksiju), druge miopatije obuhvataju, ali bez ograničenja na, urođenju miotoniju (myotonia congenita), paramiotonia congenita, bolest centralnog jezgra, nemalin miopatiju, miotubularnu miopatiju i periodičnu paralizu), i metaboličke bolesti mišića (uključujući, ali ne ograničavajući se na, nedostatak fosforilaze, nedostatak kisele alfa glukozidaze (maltaze), nedostatak fosfofruktokinaze, nedostatak enzima razgradnje, mitohondrijalne miopatije, nedostatak karnitina, nedostatak transferaze palmatil karnitina, nedostatak kinaze fosfoglicerata, nedostatak mutaze fosfoglicerata, nedostatak dehidrogenaze laktata, i nedostatak deaminze mioadenilata).
[0170] B-Raf: Ciljna kinaza B-Raf (t.j., v-raf virusni onkogeni homolog B1 mišjeg sarkoma) je 84,4 kDa serin/treonin kinaza kodirana hromozomom 7q34 (simbol: BRAF). Zreli protein obuhvata RBD (t.j. ras domen vezivanja), C1 (t.j. sačuvani region 1 protein kinaze C) i domene STK (t.j. serin/treonin kinaza) .
[0171] Ciljna kinaza B-Raf je uključena u transdukciju mitogenih signala iz membrane ćelije u nukleus i može igrati ulogu u postsinaptičkim odgovorima hipokampalnih nurona. Kao takvi, geni RAF familije kodiraju kinaze koje se regulišu putem Ras i posreduju odgovore ćelija na signale rasta. Svakako, B-Raf kinaze je ključna komponenta RAS->Raf-> MEK->ERK/MAP signalne putanje kinaze, što deluje kao ključna uloga u regulaciji rasta ćelije, podela i proliferacija, i, kada je konstitutivno aktivirano, prouzrokuje tumorigenezu. Među nekoliko izooblika Raf kinaze, B-tip, ili B-Raf, je najjači aktivator nizvodnog signaliziranja MAP kinaze.
[0172] BRAF gen je često mutiran u raznovrsnim tumorima kod ljudi, posebno kod malignih melanoma i karcinoma kolona. Najčešća prijavljena mutacija je missens (mutacija promene smisla) timina (T) na adenin (A) transverzija na nukleotidu 1796 (T1796A; promena aminokiseline u B-Raf protein je Val<600> na Glu<600>) primećeno u 80% malignih tumora melanoma. Funkcionalna analiza otkriva da je ova transverzija samo detektovala mutaciju koja prouzrokuje konstitutivnu aktivaciju B-Raf aktivnost kinaze, nezavisno od RAS aktivacije, pretvaranjem B-Raf u dominantni transformišući protein. Na osnovu precedenta, humani tumori razviju otpornost na inhibitore kinaze mutacijom specifične aminokiseline u katalitičkom domenu kao "čuvara". (Balak, et. al., Clin Cancer Res.2006, 12:6494-501). Mutacija Thr-529 u BRAF na Ile se tako anticipira kao mehanizam otpornosti na BRAF inhibitore, i ovo može da se predvidi kao tranzicija na kodonu 529 od ACC do ATC.
[0173] Niihori et al., izveštavaju da je kod 43 osobe sa kardio-facio-kutanim (CFC) sindromom, identifikovano dve heterozigotne KRAS mutacije kod tri osobe u osam BRAF mutacija kod 16 osoba, što nagoveštava da je disregulacija RAS-RAF-ERK putanje česta molekularna osnova za tri srodna poremećaja (Niihori et al., Nat Genet.2006, 38(3):294-6).
[0174] Brojni kanceri povezani sa disregulacijom RAS-RAF-ERK putanje, kao što su kanceri koji imaju B-Raf V600, kao što su V600E mutacije ili NRAS mutacije, moguće je tretirati sa inhibitorima Raf kinaze, kao što su inhibitori Pan Raf kinaze kako je ovde opisaBr. Sposobnost ovih jedinjenja da inhibiraju višestruke ciljne Raf kinaze, uključujući c- Raf-1, B-Raf, i B-Raf V600, kao što je V600E, obezbeđuje dodatne koristi za suzbijanje aktivacionih mutacija u ovoj putanji, pri čemu je manje verovatno da takvi kanceri razviju otpornost na takve inhibitore jer oni ciljaju nekoliko tačaka na toj putanji. Inhibitori Pan Raf kinaze kako je ovde opisano mogu biti korisni za lečenje raznovrsnih kancera, uključujući, ali bez ograničenja na, melanom, gliom, glioblastom, multiform, pilocitni astrocitom, karcinom (npr. gastrointestinani, karcinom jetre, karcinom žučnog sistema, kanala žuči (holangiokarcinom), kolorektalni, karcinom pluća, mozga, bešike, žučne kese, dojke, pankreasa, tiroidee, bubrega, jajnika, adenokortikalni karcinom, karcinom prostate), medularni kancer tiroidee, tumor angiogeneze, akutna mijeloidna leukemija, hronična mijelomonocitična leukemija, akutna limfoblastična leukemija u detinjstvu, leukemija ćelije plazme, i multipli mijelom. Videti McDermott et al., PNAS, 2007, 104(50): 19936-19941; and Jaiswal et al., PLoS One, 2009, 4(5):e5717.
[0175] c-Raf-1: Ciljna kinaza c-Raf-1 (t.j., v-raf virusni onkogeni homolog 1 mišjeg sarkoma) je 73.0 kDa STK kodiran hromozomom 3p25 (simbol: RAF1). c-Raf-1 može da bude ciljan na mitohondrije putem BCL2 (t.j. onkogena leukemija 2 B ćelije) koja je regulator apoptotske smrti ćelije. Aktivni c-Raf-1 poboljšava otpornost na apoptozu posredovanu sa BCL2, i c-Raf-1 fosforilate BAD (t.j., BCL2 vezujući protein). c-Raf-1 je impliciran kod karcinoma, uključujući kolorektalni, karcinom ćelije jajnika, pluća i bubrega. c-Raf-1 je takođe impliciran kao važan posrednik angiogeneze tumora (Hood, J.D. et al., 2002, Science 296, 2404). c-Raf-1 inhibitori mogu takođe da budu korisni za lečenje akutne mijeloidne leukemije i mijelodisplastičnih sindroma (Crump, Curr Pharm Des 2002, 8(25):2243-8). c-Raf-1 aktivatori mogu da budu korisni kao terapija za neuroendokrine tumore, kao što je medularni kancer tiroidee, karcinoid, sitnoćelijski kancer pluća i feohromocitom (Kunnimalaiyaan et al., Anticancer Drugs 2006, 17(2):139-42).
[0176] Raf inhibitori (A-Raf i/ili B-Raf i/ili c-Raf-1) mogu da budu korisni za lečenje A-Rafposredovanih, B-Raf-posredovanih ili c-Raf-1-posredovanih bolesti ili stanja izabranih iz grupe koja obuhvata neurološke bolesti, uključujući, ali ne ograničvajući se na, demenciju usled višestrukog infarkta, povredu glave, povredu kičmenog stuba, Alchajmerovu bolest (AD), Parkinsonovu bolest, napade i epilepsije; neoplastične bolesti uključujući, ali ne ograničavajući se na, melanom, gliom, multiformni glioblastom, pilocitni astrocitom, sarkom, karcinom (npr. gastrointestinalni karcinom, karcinom jetre, karcinom žučnog sistema, žučnog voda (holangiokarcinom), kolorektalni krcinom, karcinom pluća, mozga, bešike, žučne kese, dojke, pankrasa, tiroidne žlezde, bubrega, jajnika), limfom (npr. histiocitni limfom) neurofibromatoza, akutna mijeloidna leukemija, mijelodisplastični sindorm, leukemija, hronična mijelomonocitna leukemija, detinjstvo, akutna limfoblastična leukemija, leukemija ćelije plazme, višestruki mijelom, angiogeneza tumora, gastrointestinalni stromalni tumori, neuroendokrini tumori kao što je medularni tiroidni kancer, karcinoid, sitnoćelijski kancer pluća, Kapošijev sarkom, i feohromocitom; bol neuropatskog ili upalnog porekla, ali ne ograničavajući se na, akutni bol, hronični bol, bol povezan sa kancerom, i migrenom; kardiovaskularne bolesti uključujući, ali ne ograničavajući se na, otkaz srca, ishemijski moždani udar, hipertrofija srca, tromboza (npr. sindromi trombozne mikroangiopatije), ateroskleroza, i reperfuziona povreda; upala i/ili proliferacija uključujući, ali ne ograničavajući se na, psorijazu, ekceme, artritis i autoimune bolesti i stanja, osteoartritis, endometriozu, ožiljke, vaskularnu restenozu, fibrozne poremećaje, reumatoidni artritis, inflamatornu bolest creva (IBD); bolesti nedovoljnog imuniteta, uključujući, ali ne ograničavajući se na, odbijanje transplantata, bolest transplantiranog organa naspram domaćina, odbijanje transplantiranog organa, i Kapošijev sarkom povezan sa HIV; renalne, cistične, ili bolesti prostate, uključujući, ali ne ograničavajući se na, dijabetesnu nefropatiju, bolest policističnih bubrega, nefrosklerozu, glomerulonefritis, hiperplaziju prostate, bolest policistične jetre, tuberoznu sklerozu, Fon Hipelova-Lindauovav bolest (poznata i kao retino cerebelarna angiomatoza), medularna cistična bolest bubrega, nefronoftiza, i cistična fibroza; poremećaji metabolizma, uključujući, ali ne ograničavajući se na, gojaznost; infekciju, uključujući, ali ne ograničavajući se na viruse Helicobacter pilori, Hepatitis (žutice) i Influenza (gripa), groznicu, HIV, i sepsu; bolesti pluća uključujući, ali ne ograničavajući se na, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD) i sindrom akutnog respiratornog distresa (insuficijencije) (ARDS); genetski razvojni poremećaji, uključujući, ali ne ograničavajući se na, Nunanov (Noonan’s) sindorm, Kostelo (Costello) sindrom, (faciokutanoskeletni sindrom), LEOPARD sindrom, kardio-faciokutani sindrom (CFC), anomalije sindroma neuronskog grebena prouzrokuju kardiovaskularne bolesti, bolesti skeleta, creva, kože, kose i endokrine bolesti; i bolesti povezane sa regeneracijom ili degeneracijom mišića, uključujući, ali ne ograničavajući se na sarkopeniju, mišićne distrofije (uključujući, ali ne ograničavajući se na, Dišenovu (Duchenne) distrofiju mišića, Bekerovu (Becker), Emeri-Drajfusova (Emery-Dreifuss) mišićna distrofija, Limb-Girdlova (Limb-Girdle) mišićna distrofija, facioskapulohumeralna, miotonična, okulofaringealna, distalna i kongentialna distrofija mišića), motoričke bolesti neurona (uključujući, ali bez ograničenja na, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, infantilnu progresivnu mišićnu atrofiju kičme, atrofiju mišića srednjeg dela kičme, atrofiju mišića kičme kod mladih, bulbarnu atrofiju mišića kičme, i atrofiju mišića kod odraslih), inflamatorne miopatije (uključujući, ali ne ograničavajući se na, dermatomiozitis, polimiozitis, i miozitis inkluzionog tela), bolesti neuromišićnog spoja (uključujući, ali ne ograničavajući se na, miasteniju gravis, Lamber-Itonov sindrom, i kongentialni mijastenični sindrom) miopatije usled endokrinih anomalija (uključujući, ali ne ograničavajući se na, hipertiroidnu miopatiju i hipotiroidnu miopatiju) bolesti perifernog nerva (uključujući, ali ne ograničavajući se na, Šarko-Mari-Tutovu (Charcot-Marie-Tooth) bolest, Dežerin-Sotasova (Dejerine-Sottas) bolest, i Fridrihovu (Friedreich’s) ataksiju), druge miopatije obuhvataju, ali bez ograničenja na, urođenu miotoniju (myotonia congenita), urođenu paramiotoniju, bolest centralnog jezgra, nemalin miopatiju, miotubularnu miopatiju i periodičnu paralizu), i metaboličke bolesti mišića (uključujući, ali ne ograničavajući se na, nedostatak fosforilaze, nedostatak kisele alfa glukozidaze (maltase), nedostatak fosfofruktokinaze, nedostatak enzima razgradnje grana, mitohondrijalne miopatije, nedostatak karnitina, nedostatak transferaze palmatil karnitina, nedostatak kinaze fosfoglicerata, nedostatak mutaze fosfoglicerata, nedostatak dehidrogenaze laktata, i nedostatak deaminze mioadenilata).
[0177] Erk2: Ciljna kinaza Erk2 (t.j. vanćelijskim signalom regulisana kinaza 2) je 41,4 kDa serin sa dvostrukom funkcijom/treonin-tirozin kinaza kodirana pomoću hromozoma 22q11.2 (simbol: MAPK1). Erk2 je član familije kinaza mitogenom aktiviranog proteina (MAP) i alternativno je poznat kao mitogenom aktivirana protein kinaza 1 (t.j. MAPK1). MAP kinaze deluju kao tačke integracije za više biohemijskih signala, i uključene su u veliki broj raznovrsnih ćelijskih procesa kao što je proliferacija, diferencijacija, regulacija i razvoj transkripcije.
[0178] Aktivacija Erk2 zahteva fosforilaciju uzvodnim kinazama. Posle aktivacije, Erk2 se premešta u nukleus stimulisanih ćelija, pri čemu fosforilizuje nuklearne ciljeve, pored drugih ciljeva uključujući protein 2 povezan sa mikrocevčicom, mijelin bazni protein i ELK1. MacKenzie et al. tvrde da je za cAMP-specifična familija 4 fosfodiesteraze, podfamilija D, izoform 3 (t.j. PDE4D3) je pokazala da ima FQF (t.j., Phe-Gln-Phe) i KIM (t.j. motiv interakcije kinaze) mesta pristajanja za Erk2. Ova mesta opkoračuju Ser(579) ciljni ostatak za Erk2 fosforilaciju PDE4D3. Mutacija bilo kog ili oba ova mesta pristajanja sprečava da se Erk2 koimuno taloži sa PDE4D3, uklanja sposobnost epidermalnog faktora rasta (EGF) da inhibira PDE4D3 putem Erk2 akcije u transfektovanim COS ćelijama, i ublažava sposobnost Erk2 da fosforilizuju PDE4D3 in vitro. Dva konzervisana NH(2)-terminalna bloka sekvence, koji se zovu uzvodni konzervisani regioni 1 i 2 (t.j. UCR1 i UCR2), koji karakterišu PDE4 duge izoforme, se predlažu da pojačaju malo, prirodno inhibitorno dejstvo koje Erk2 fosforilacija ispoljava na PDE4D katalitičku jedinicu.
Nasuprot ovome, jonom nedirnut UCR2 region nađen u PDE4D1 usmerava COOH-terminal Erk2 fosforilaciju da bi se prouzrokovala aktivacija ovog kratkog izooblika. Iz analize PDE4D3 mutacije odbacivanja ili skraćenja, predlaže se da UCR1 i UCR2 obezbeđuje modul integracije regulatornog signala koji služi da se kontrolišu funkcionalne posledice Erk2 fosforilacije. PDE4D gen dakle kodira niz izoenzima koji su bilo inhibirali ili aktivirali Erk2 fosforilaciju i time nudi potencijal za ERK2 aktivaciju bilo da se povećaju ili da se smanje cAMP nivoi u ćelijskim pregradama (MacKenzie et al., J Biol Chem 2000, 275(22):16609-17).
[0179] Prema OMIM, Pleschka et al. (Nature Cell Biol., 2001, 3: 301-305) sugerišu da Erk2 reguliše ćelijski faktor uključen u funkciju izvoza proteina nukleusa virusa. Oni ukazuju da lokalna primena MEK inhibitora može imati samo manja toksična dejstva na domaćin pri čemu inhibira replikaciju virusa bez podsticanja varijanti virusa otpornih na lek (OMIM MIM broj:
176948: 10/27/2005). Erk2 je uključen u signaliziranje citokina i cilj je za lečenje upale. Rameš (Ramesh) i Filip (Philipp) tvrde da su lipoproteini ključni tip molekula upale Borrelia burgdorferi, spirohete koja prouzrokuje lajmsku bolest. Oni su ispitali da li bi specifična inhibicija p38 i Erk1/2 MAPK inhibirala TNFalfa i IL-6 proizvodnju i time apoptozu astrocita, i proliferaciju, prema opisanom redosledu. Lipoprotein-om stimulisana proizvodnja IL-6 nije pretrpela uticaj izazvan MAPK inhibitorima. Nasuprto tome, inhibicija oba, p38 i Erk1/2 značajno smanjuje TNF-alfa proizvodnju, i potpuno je obustavila proizvodnju ovog citokina kada su obe MAPK putanje bile istovremeno suzbijene. MAPK inhibiciju je dakle moguće razmotriti kao strategiju da se kontroliše upala i apoptoza za lajmsku neuroboreliozu (Ramesh and Philipp, Neurosci Lett 2005, 384(1-2):112-6). Uloga Erk2 u signaliziranju diferencijacije ćelije, proliferaciji i opstanku nagoveštava da inhibicija Erk2 može biti terapija za nekoliko tipova kancera. Husain i saradnici (Husain et al.) su proučavali dejstvo NSAID na MAPK aktivnost i fosforilaciju na želudačnom kanceru. Oni su zaključili da NS-398 (selektivni Coks-2 inhibitor) i indometacin (neselektivni NSAID) značajno inihbiraju proliferaciju i rast ćelijske linije kancera želuca kod ljudi MKN28. Ovo je dejstvo posredovano NSAID-indukovanom inhibicijom signalne putanje MAPK (ERK2) kinaze, što je ključno za umnožavanje ćelije (Husain et al., Life Sci 2001, 69(25-6):3045-54). Erk2 inhibitori mogu biti korisni za lečenje kancera, uključujući kancer želuca, i za lečenje upale, uključujući kontrolu upale i apoptozu u lajmskoj neuroboreliozi.
Ispitivanje aktivnosti kinaze
[0180] Izvestan broj različitih ogleda za aktivnost kinaze moguće je koristiti za ispitivanje za aktivne modulatore i/ili utvrđivanje specifičnosti modulatora za određenu kinazu ili grupu kinaza. Pored ogleda pomenutog u Primerima dole, stručnjak u ovoj oblasti će znati i druge oglede koje je moguće koristiti i moguće modifikovati ogled za specifičnu primenu. Na primer, brojni stručni radovi koji se tiču kinaza opisuju oglede koje je moguće koristiti.
[0181] U izvesnim izvođenjima, jedinjenja kako su ovde opisana su aktivna u ogledu merenja aktivnosti B-Raf protein kinaze. U nekim izvođenjima, jedinjenje kako je opisano ovde ima IC50od manje od 1.000 nM, manje od 500 nM, manje od 100 nM, manje od 50 nM, manje od 20 nM, manje od 10 nM, manje od 5 nM, ili manje od 1 nM kako je utvrđeno u opšte prihvaćenom ogledu za aktivnost B-Raf kinaze. U nekim izvođenjima, jedinjenje kako je ovde opisano ima IC50manje od 1.000 nM, manje od 500 nM, manje od 100 nM, manje od 50 nM, manje od 20 nM, manje od 10 nM, manje od 5 nM, ili manje od 1 nM kako je utvrđeno u generalno prihvaćenom ogledu aktivnosti mutirane B-Raf kinaze (kao što je V600A, V600M, V600R, V600E, V600K ili V600G). U nekim izvođenjima taj ogled za merenje aktivnosti B-Raf kinaze i/ili mutant B-Raf kinaze (kao što je V600A, V600M, V600R, V600E, V600K ili V600G) aktivnost obuhvata ogled (npr. biohemijskih ogleda ili ogleda ćelijskih baza) kao što je opisano u Primeru 9 ili ogledu dobro poznatom u ovoj oblasti sličnom onom opisanom u Primeru 9.
[0182] U nekim izvođenjima, jedinjenja kako je ovde opisano imaju nedovoljnu ili nikakvu aktivnost u ogledu merenja aktivacije ERK putanje (t.j. za stimulisanje fosforilacije ERK 1/2). U nekim izvođenjima, jedinjenja kako je ovde opisano imaju EC50u ogledu ERK aktivacije koja je veća od 1 µM; ili veća od 2 µM; ili veća od 3 µM; ili veća od 4 µM; ili veća od 5 µM; ili veća od 8 µM; ili veća od 10 µM. U izvesnim izvođenjima, ogled za merenje aktivacije ERK putanje obuhvata ogled (npr. biohemijski ili ogledi ćelijskih baza) kao što je opisano u Primeru 9 ili ili jedan ili više ogleda dobro poznatih u ovoj oblasti za merenje ERK aktivnosti slične aktivnosti koja je opisana u Primeru 9.
[0183] U nekim izvođenjima, jedinjenja kako je ovde opisano su aktivna u ogledu merenja aktivnosti B-Raf protein kinaze i/ili ogledu za merenje mutirane aktivnosti B-Raf (kao što je V600A, V600M, V600R, V600E, V600K ili V600G) protein kinaze, i imaju nedovoljnu ili nikakvu aktivnost u ogledu merenja aktivacije ERK putanje. U nekim izvođenjima jedinjenje kako je ovde opisano ima IC50manju od 1.000 nM, manju od 500 nM, manju od 100 nM, manju od 50 nM, manju od 20 nM, manju od 10 nM, manju od 5 nM, ili manju od 1 nM kako je utvrđeno u generalno prihvaćenom ogledu aktivnosti B-Raf kinaze (uključujući ogled aktivnosti mutirane B-Raf kinaze) i EC50u ERK ogledu aktivacije koja je veća od 1 µM; ili veća od 2 µM; ili veća od 3 µM; ili veća od 4 µM; ili veća od 5 µM; ili veća od 8 µM; ili veća od 10 µM. U nekim izvođenjima, jedinjenje kako je ovde opisano ima manju od 100 nM u V600A, V600M, V600R, V600E, V600K ili V600G ogledu aktivnosti mutiranog B-Raf i EC50veći od 10 u ogledu aktivnosti ERK.
VI. Jedinjenja za upotrebu u postupku za lečenje stanja posredovanih kinazama
[0184] U još jednom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje subjekta koji boluje od ili je u riziku od protein kinazom posredovanih bolesti ili stanja. Ovaj postupak obuhvata isporučivanje subjektu delotvorne količine jedinjenja iz formule Ig-2, ili jedinjenja kako je ovde opisano, ili supstance koja obuhvata jedinjenje iz formule Ig-2 i bilo kog od ovde opisanih jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata ili hidrata. U izvesnim izvođenjima, jedinjenje za upotrebu u postupku obuhvata isporučivanje subjektu delotvorne količine bilo kog ili više jedinjenja kako je ovde opisano u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapija za bolest ili stanje.
[0185] U nekim izvođenjima, bolesti ili stanja koje treba lečiti jedinjenjima iz ovog pronalaska obuhvataju, ali nisu ograničena na, demenciju usled više infarkta, povredu glave, povredu kičmenog stuba, Alchajmerovu bolest (AD), Parkinsonovu bolest, napade i epilepsiju; neoplastične bolesti uključujući, ali ne i ograničavajući se na, melanom, gliom, multiformni glioblastom, pilocitni astrocitom, sarkom, karcinom (npr. gastrointestinalni kancer, kancer jetre, kancer žučnog sistema, kancer žučnog voda (holangiokarcinom), kolorektalni kancer, kancer pluća, kancer žučne kese, dojke, pankreasa, tiroidne žlezde, bubrega, jajnika, adenokortikalni kancer, kancer prostate), limfom (npr. histiocitni limfom) neurofibromatoza, gastrointestinalni stromalni tumori, akutna mijeloidna leukemija, mijelodisplastični sindrom, leukemija, angiogeneza tumora, neuroendokrini tumori kao što je medularni tiroidni kancer, karcinoid, sitnoćelijski kancer pluća, Kapošijev sarkom, i feohromocitom; bol neuropatskog ili inflamatornog porekla, uključujući, ali bez ograničenja na, akutni bol, hronični bol, bol povezan sa kancerom, i migrenu; kardiovaskularne bolesti uključujući ali ne ograničavajući se na zatajenje srca, ishemijski moždani udar, hipertrofija srca, tromboza (npr. sindromi trombozne mikroangiopatije), ateroskleroza, i reperfuziona povreda; upala i/ili proliferacija uključujući, ali ne ograničavajući se na, psorijazu, ekcem, artritis i autoimune bolesti i stanja, osteoartritis, endometriozu, ožiljke, vaskularnu restenozu, fibrozne poremećaje, reumatoidni artritis, inflamatornu bolest creva (IBD); bolesti nedovoljnog imuniteta, uključujući, ali ne ograničavajući se na, odbijanje transplantata, bolest transplantiranog organa naspram domaćina, odbijanje transplantiranog organa, i Kapošijev sarkom povezan sa HIV; renalne, cistične, ili bolesti prostate, uključujući, ali ne ograničavajući se na, dijabetesu nefropatiju, bolest policističnih bubrega, nefrosklerozu, glomerulonefritis, hiperplaziju bolest prostate, bolest policistične jetre, tuberoznu sklerozu, Fon Hipelova-Lindauovav bolest (poznata i kao retino cerebelarna angiomatoza), medularnu cističnu bolest bubrega, nefronoftiza, i cistična fibroza; poremećaji metabolizma, uključujući, ali neograničavajući na, gojaznost; infekciju, uključujući, ali ne ograničavajući se na viruse Helicobacter pilori, žutice i gripa, groznicu, HIV, i sepsu; bolesti pluća uključujući, ali ne i ograničavajući se na, hroničnu opstrukivnu bolest pluća (COPD) i sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS); genetski razvojni poremećaji, uključujući, ali ne ograničavajući se na, Nunanov (Noonan’s) sindorm, Kostelo (Costello) sindrom, (faciokutanoskeletni sindrom), LEOPARD sindrom, kardio-faciokutani sindrom (CFC), anomalije sindroma neuronskog grebena koje prouzrokuju kardiovaskularne bolesti, bolesti skeleta, bolesti creva, kože, kose i endokrine bolesti; i bolesti povezane sa regeneracijom ili degeneracijom mišića, uključujući, ali ne ograničavajući se na sarkopeniju, mišićne distrofije (uključujući, ali ne ograničavajući se na, Dišenovu (Duchenne) distrofiju mišića, Bekerovu (Becker), Emeri-Drajfusovu (Emery-Dreifuss) mišićnu distrofiju, Limb-Girdlova (Limb-Girdle) mišićnu distrofiju, facioskapulohumeralnu, miotoničnu, okulofaringealnu, distalnu i kongentialnu distrofiju mišića), motoričke bolesti neurona (uključujući, ali bez ograničenja na, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, infantilnu progresivnu mišićnu atrofiju kičme, atrofiju mišića srednjeg dela kičme, atrofiju mišića kičme kod mladih, bulbarnu atrofiju mišića kičme i atrofiju mišića kod odraslih, i atrofiju mišića kičme kod odraslih), inflamatorne miopatije (uključujući, ali ne i ograničavajući se na dermatomiozitis, polimiozitis, i miozitis inkluzionog tela), bolesti neuromišićnog spoja (uključujući, ali ne ograničavajući se na miastenia gravis, Lamber-Itonov (Lambert-Eaton) sindrom, i kongenitalni mijastenični sindrom), miopatije usled abnormalnosti endokrinog sistema (uključujući, ali ne ograničavajući se na, hipertiroidnu miopatiju i hipotiroidnu miopatiju) bolesti perifernog nerva (uključujući, ali ne ograničavajući se na, Šarko-Mari-Tutovu (Charcot-Marie-Tooth) bolest, bolest, Dejerine-Sotasova (Dejerine-Sottas) bolest, i Fridrihovu (Friedreich’s) ataksiju), druge miopatije obuhvataju, ali ne i ograničavajući se na, urođenu miotoniju (myotonia congenita), urođenu paramiotoniju, bolest centralnog jezgra, nemalin miopatiju, miotubularnu miopatiju i periodičnu paralizu), i metaboličke bolesti mišića (uključujući, ali ne ograničavajući se na, nedostatak fosforilaze, nedostatak kisele alfa glukozidaze (maltaze), nedostatak fosfofruktokinaze, nedostatak enzima razgradnje grane, mitohondrijalne miopatije, nedostatak karnitina, nedostatak transferaze palmatil karnitina, nedostatak kinaze fosfoglicerata, nedostatak mutaze fosfoglicerata, nedostatak dehidrogenaze laktata, i nedostatak deaminaze mioadenilata). U jednom izvođenju, ta bolest ili stanje se bira iz grupe koja obuhvata melanom, gliom, multiformni glioblastom, pilocitni astrocitom, sarkom, kancer jetre, kancer žučnog sistema, holangiokarcinom, kolorektalni kancer, kancer pluća, kancer žučne kese, kancer dojke, kancer pakreasa, kancer tiroidee, kancer bubrega, kancer jajnika, adenokortikalni kancer, kancer prostate, histiocitni limfom, neurofibromatoznu, gastrointestinalne stromalne tumore, akutnu mijeloidnu leukemiju, mijelodisplastični sindorm, leukemiju, angiogenezu tumora, medularni tiroidni kancer, karcinoid, sitnoćelijski kancer pluća, Kapošijev sarkom, feohromocitom, akutni bol, hronični bol, i bolest policističnih bubrega. U poželjnom izvođenju, ta bolest ili stanje se bira iz grupe koja obuhvata melanom, gliom, multiformni glioblastom, pilocitni astrocitom, kolorektalni kancer, kancer tiroidee, kancer pluća, kancer jajnika, kancer prostate, kancer jetre, kancer žučne kese, gastrointestinalne stromalne tumore, kancer žučnog sistema, holangiokarcinom, akutni bol, hronični bol, i policistična bolest bubrega.
[0186] U drugim izvođenjima, bolesti ili stanja koje se leče jedinjenjima iz ovog pronalaska obuhvataju, ali se ne ograničavajući se na, ishemijski moždani udar, cerebrovaskularni ishemija, demencija usled višestrukog infarkta, povreda glave, povreda kičmenog stuba, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, demencija, senilna horea, Hantingtonova bolest, neoplastična bolest, komplikacije sa neoplastičnom bolešću, hemoterapijom indukovana hipoksija, gastrointestinalni stromalni tumori, tumori prostate, tumori mastocita, tumori mastocita kod pasa, akutna mijeloidna leukemija, akutna limfocitna leukemija, hronična mijeloidna leukemija, hronična limfocitna leukemija, multipli mijelom, melanom, mastocitoza, gliom, glioblastom, astrocitom, neuroblastom, sarkomi, sarkomi neuroektodermnog porekla, leiomiosarkom, karcinom pluća, karcinomi, dojke, karcinomi pankrasa, karcinomi kolona, hepatocelularni karcinomi, renalni karcinomi, karcinomi ženskog genitalnog trakta, karcinomi skvamozne ćelije, karcinomi in situ, limfomi, histiocitni limfomi, ne-Hodžkinovi limfomi, MEN2 sindromi, neurofibromatozas, neoplazija Švanove (Schwann) ćelije, sindrom mijelodisplazije, leukemija, angiogeneza tumora, tiroidni kancer, kancer jetre, kancer kostiju, kancer kože, kancer mozga, kancer centralnog nervnog sistema, kancer pankreasa, kancer pluća, sitnocelularni kancer pluća, nesitnocelularni kancer pluća, kancer dojke, kancer kolona, kancer bešike, kancer prostate, kancer gastrointestinalnog trakta, kancer endometrijuma, kancer jajovoda, kancer testisa, kancer jajnika, bol neuropatskog porekla, bol upalnog porekla, akutni bol, hronični bol, migrena, kardiovaskularna bolest,bolest zatajenja srca, hipertrofija srca, tromboza, sindormi trombozne mikroangiopatije, ateroskleroza, reperfuziona povreda, ishemija, cerebrovaskularna ishemija, ishemija jetre, upala, policistična bolest bubrega, degeneracija makule povezana sa starošću, reumatoidni artritis, alergijski rinitis, upalna bolest creva, ulcerativni kolitis, Kronova bolest, sistemski lupus eritematozis, Sjogrenov sinrom, Vegenerova (Wegener) granulomatoza, psoriaza, skleroderma, hronični tiroiditis, miastenija gravis, multipla skleroza, osteoartritis, endometrioza, ožiljci kože, ožiljci tkiva, restenoza krvnih sudova, fibriotski poremećaji, hipereosinofilija, CNS upala, pankreatitis, nefritis, atopični dermatitis, hepatitis, bolesti usled nedostatka imuniteta, ozbiljno kombinovan nedostatak imuniteta, odbijanje transplantiranog organa, bolest transplantata naspram domaćina, bolest bubrega, bolest prostate, dijabetesna nefropatija, nefroskleroza, glomerulonefritis, intersticijalni nefritis, Lupus nefritis, hiperplazija prostate, hronično zatajenje bubrega, tubularna nekroza (oštećenje kanalića bubrega), sa dijabetesom povezane komplikacije bubrega, pridružena hipertrofija bubrega, dijabetes tip 1, dijabetes tip 2, metabolički sindrom, gojaznost, hepatitska steatoza (bolest masne jetre), otpornost na insulin, hiperglicemija, lipolizna gojaznost, infekcija virusom Helicobacter pilori, infekcija virusom gripa, groznica, sepsa, plućne bolesti, sindrom akutnog respiratornog distresa, astma, alergija, bronhitis, emfizem, plućna fibroza, genetske razvojne bolesti, Nunanov (Noonan’s) sindrom, Krizonov (Crouzon) sindrom, akrocefalo-sindaktilija tip I, Pfajferov (Pfeiffer) sindrom, Džekson-Vajsov (Jackson-Weiss) sindrom, Kostelo (Costello) sindrom, fasciokutanoskeletni sindrom, leopard-sindrom, kardio-fasciokutani sindrom, anomalijne sindroma neuronskog grebena prouzrokuju kardiovaskularne bolesti, bolesti skeleta, bolesti creva, bolesti kože, bolesti kose ili bolesti endokrinog sistema, poremećaje strukture kostiju ili mineralizaciju, osteoporozu, povećani rizik od preloma, hiperkalcemiju, metastaze kostiju, Grejvsovu (Graves’) bolest, bolest kongenitalnog megakolona, limfoedemi, nedostatak selektivne T-ćelije, kongenitalna agamaglobulinemija, dijabetesna retinopatija, alopecija, erektilna disfunckija, i tuberozna skleroza.
[0187] U nekim izvođenjima, bolest je kancer izabran iz grupe koja obuhvata melanom, gliom, glioblastom, pilocitni astrocitom, kancer jetre, kancer žučnog sistema, holangiokarcinom, kolorektalni kancer, kancer pluća, kancer bešike, kancer žučne kese, kancer dojke, kancer pankreasa, kancer tiroide, kancer bubrega, kancer jajnika, adrenokortikalni kancer, kancer prostate, gastrointestinalni stromalni tumori, medularni tiroidni kancer, tumor angiogeneza, akutna mijeloidna leukemija, hronična mijelomonocitna leukemija, akutna limfoblastna leukemija u detinjstvu, leukemija ćelije plazme, i multipli mijelom. U nekim slučajevima, bolest je B-Raf V600, kao što je V600A, V600E, V600G, V600K, V600M ili V600R mutacijom posredovana bolest. U jednom izvođenju, bolest je V600E mutacijom posredovana bolest. U jednom izvođenju, bolest je kancer, poželjno izabran iz grupe koja obuhvata melanom, gliom, multiformni glioblastom, pilocitni astrocitom, kolorektalni kancer, kancer tiroide, kancer pluća, kancer jajnika, kancer prostate, kancer jetre, kancer žučne kese, gastrointestinalni stromalni tumori, kancer žučnog sistema, i holangiokarcinom. U jednom izvođenju, kancer je melanom, kolorektalni kancer, kancer tiroide ili kancer pluća.
[0188] U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje bilo kog B-Raf protein kinazom posredovanog oboljenja ili stanja, uključujući svaku B-Raf mutacijom kinaze posredovanu bolest ili stanje kod životinje kojoj je potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata isporuku subjektu delotvorne količine bilo kog ili više jedinjenja kako je ovde opisaBr. U izvesnim izvođenjima, postupak obuhvata isporuku subjektu delotvorne količine jednog ili više jedinjenja kako je ovde opisano u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapija za bolest ili stanje.
[0189] U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje B-Raf V600 mutirane protein kinaze, kao što je V600A, V600E, V600G, V600K, V600M ili V600R mutiranom protein kinazom posredovana bolest ili stanje kod životinje kom je potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata isporuku subjektu delotvorne količine jednog ili više jedinjenja kako je ovde opisaBr. U izvesnim izvođenjima, taj postupak obuhvata isporučivanje subjektu delotvorne količine bilo kog ili više jedinjenja kako je ovde opisano u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapija za bolest ili stanje.
[0190] U nekim izvođenjima, jedinjenje kako je ovde opisano je inhibitor Raf kinaze i ima IC50manji od 500 nM, manji od 100 nM, manji od 50 nM, manji od 20 nM, manji od 10 nM, manji od 5 nM, ili manji od 1 nM kako je utvrđeno generalno prihvaćenim ogledom za aktivnost Raf kinaze. U nekim izvođenjima, jedinjenje kako je ovde opisano će imati IC50manji od 500 nM, manji od 100 nM, manji od 50 nM, manji od 20 nM, manji od 10 nM, manji od 5 nM, ili manje od 1 nM kada je reč o mutiranom B-Raf, c-Raf-1, ili B-Raf V600E mutantu. U nekim izvođenjima, jedinjenje kako je ovde opisano će selektivno inhibirati jednu ili više Raf kinaza u odnosu na jednu ili više drugih Raf kinaza.
[0191] U nekim izvođenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za inhibiranje mutirane protein kinaze B-Raf V600, kao što je mutirana protein kinaza V600A, V600E, V600G, V600K, V600M ili V600R. Postupak obuhvata dovođenje u kontakt jedinjenja iz formule Ig-2, ili jedinjenja kako je ovde opisano, ili supstance koja obuhvata jedinjenje iz formule Ig-2 i bilo kog od ovde opisanih jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata sa ćelijom ili protein kinazom mutiranog B-Raf V600 bilo in vitro ili in vivo.
[0192] U izvesnim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja iz formule Ig-2, ili jedinjenja kako je ovde opisano, ili supstance koja obuhvata jedinjenje iz formule Ig-2 i bilo kog od jedinjenja opisanih ovde ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata za proizvodnju leka za lečenje bolesti ili stanja kako je ovde opisaBr. U drugim izvođenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz formule Ig-2, ili jedinjenje kako je ovde opisano, ili supstancu koja obuhvata jedinjenje iz formule Ig-2 i bilo koje od ovde opisanih jedinjenja ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat za upotrebu za lečenje bolesti ili stanja kako je ovde opisaBr.
[0193] U nekim izvođenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za suzbijanje UV indukovane apoptoze ćelije. Postupak obuhvata dovođenje u kontakt ćelije sa jedinjenjem iz formule Ig-2, ili jedinjenje kako je ovde opisano, ili supstancu koja obuhvata jedinjenje iz formule Ig-2 i bilo koje od ovde opisanih jedinjenja ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat pre izlaganja ćelije UV dejstvu ili zračenju.
Kombinovana terapija
[0194] Modulatori protein kinaze mogu biti korisno kombinovani sa drugim farmakološki aktivnim jedinjenjem, ili sa dva ili više drugih farmakološki aktivna jedinjenja, specifično za lečenje kancera. U jednom izvođenju, supstanca obuhvata jedno ili više jedinjenja kako je ovde opisano sa jednim ii više drugih jdinjenja koja su terapijski delotvorna za indikaciju iste bolesti, pri čemu ta jedinjenja imaju sinergijski efekat na indikaciju bolesti. U jednom izvođenju, ta supstanca obuhvata bilo koje ili više jedinjenja kako je ovde opisano koja su delotvorna za lečenje kancera i jedno ili više drugih jedinjenja koja su delotvorna za lečenje istog kancera, i pri čemu su ta jedinjenja sinergijskim dejstvom delotvorna za lečenje kancera.
[0195] U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje supstancu koja obuhvata jedinjenje iz formule Ig-2, ili ovde opisano jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i jedan ili više agenasa. U nekim izvođenjima, taj jedan ili više agenasa su izabrani iz agensa alkilacije, uključujući ali ne ograničavajući se na adozelesin, altretamin, bendamustin, bizelesin, busulfan, karboplatin, karbokvon, karmofur, karmustin, hlorambucil, cisplatin, ciklofosfamid, dakarbazin, estramustin, etoglucid, fotemustin, hepsulfam, ifosfamid, improsulfan, irofulven, lomustin, manosulfan, mehloretamin, melfalan, mitobronitol, nedaplatin, nimustin, oksaliplatin, piposulfan, prednimustin, prokarbazin, ranimustin, satraplatin, semustin, streptozocin, temozolomid, tiotep, treosulfan, triazikvon, trietilenmelamin, triplatin tetranitrat, trofosfamid, i uramustin; antibiotik, uključujući ali ne ograničavajući se na aklarubicin, amrubicin, bleomicin, daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin, elsamitrucin, epirubicin, idarubicin, menogaril, mitomicin, neokarzinostatin, pentostatin, pirarubicin, plikamicin, valrubicin, i zorubicin; antimetabolit, ukljčujući, ali ne i ograničavajući se na, aminopterin, azacitidin, azatioprin, kapecitabin, kladribin, klofarabin, citarabin, decitabin, floksuridin, fludarabin, 5-fluorouracil, gemcitabin, hidroksiureu, merkaptopurin, metotreksat, nelarabin, pemetreksed, azatioprin, raltitreksed, tegafururacil, tioguanin, trimetoprim, trimetreksat, i vidarabin; imunoterapiju, uključujući, ali ne i ograničavajući se na, alemtuzumab, bevacizumab, cetuksimab, galiksimab, gemtuzumab, panitumumab, pertuzumab, rituksimab, tozitumomab, trastuzumab, 90 Y ibritumomab tiuksetan, ipilimumab, i tremelimumab; hormon ili antagonist hormona, uključujući ali ne ograničavajući se na anastrozol, androgene hormone, buserelin, dietilstilbestrol, eksemestan, flutamid, fulvestrant, goserelin, idoksifen, letrozol, leuprolid, magestrol, raloksifen, tamoksifen, i toremifen; taksan, uključujući ali ne i ograničavajući se na DJ-927, docetaksel, TPI 287, larotaksel, ortataksel, paklitaksel, DHA-paklitaksel, i tesetaksel; retinoid, uključujući ali ne i ograničavajući se na alitretinoin, beksaroten, fenretinid, izotretinoin, i tretinoin; alkaloid, uključujući ali ne i ograničavajući se na demekolcin, homoharingtonin, vinblastin, vinkristin, vindezin, vinflunin, i vinorelbin; antiangiogenski agens, uključujući ali ne ograničavajući se na AE-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2-metoksiestradiol, lenalidomid, i talidomid; inhibitor topoizomeraze, uključujući ali ne i ograničavajući se na amsakrin, belotekan, edotekarin, etopozid, etopozid fosfat, eksatekan, irinotekan (takođe aktivan metabolit SN-38 (7-etil-10-hidroksi-kamptotecin)), lukanton, mitoksantron, piksantron, rubitekan, tenipozid, topotekan, i 9-aminokamptotecin; inhibitor kinaze, inhibitor, uključujući ali ne ograničavajući se na aksitinib (AG 013736), dasatinib (BMS 354825), erlotinib, gefitinib, flavopiridol, imatinib mezilat, lapatinib, motesanib difosfat (AMG 706), nilotinib (AMN107), seliciklib, sorafenib, sunitinib malat, AEE-788, BMS-599626, UCN-01 (7-hidroksistaurosporin), i vatalanib; ciljani inhibitor transdukcije signala uključujući, ali ne i ograničavajući se na bortezomib, geldanamicin, i rapamicin; modifikator biološkog odgovora, uključujući, ali ne i ograničavajući se na, imikvimod, interferon- i interleukin-2; i druge hemoterapijske agense, uključujući, ali ne i ograničavajući se na 3-AP (3- amino-2-karboksialdehid tiosemikarbazon), altrasentan, aminoglutetimid, anagrelid, asparaginazu, briostatin-1, cilengitid, elesklomol, eribulin mezilat (E7389), iksabepilon, lonidamin, masoprokol, mitoguanazon, oblimersen, sulindak, testolakton, tiazofurin, mT ili inhibitore (npr. temsirolimus, everolimus, deforolimus), PI3K inhibitore (npr. BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765), Cdk4 inhibitore (npr. PD-332991), Akt inhibitore, Hsp90 inhibitore (npr. tanespimicin) i inhibitore farneziltransferaze (npr. tipifarnib); MEK inhibitore (npr., AS703026, AZD6244 (selumetinib), AZD8330, BIX02188, CI1040 (PD184352), D-87503, GSK1120212 (JTP-74057), PD0325901, PD318088, PD98059, PDEA119 (BAY 869766), TAK-733). Preporučljivo, postupak za lečenje kancera obuhvata isporuku subjektu delotvorne količine supstance uključujući bilo koje ili više jedinjenja kako je opisano ovde u kombinaciji sa hemoterapijskim agensom izabranim iz kapecitabina, 5-fluorouracila, karboplatina, dakarbazina, gefitiniba, oksaliplatina, paklitaksela, SN- 38, temozolomida, vinblastina, bevacizumaba, cetuksimaba, interferona- , interleukina-2, ili erlotiniba. U nekim izvođenjima, modulator protein kinaze, posebno jedinjenje iz formule Ig-2, ili neko ovde opisano jedinjenje, ili farmaceutski prihvatljiva so ili njen solvat, kako je gore definisano, moguće je isporučiti istovremeno, u sledu ili zasebno u kombinaciji sa jednim ili više agenasa kako je opisano gore.
[0196] U jednom izvođenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti ili stanja posredovanih B-Raf kinazom, uključujući i mutacije B-Raf kinaze, isporukom subjektu delotvorne količine supstance uključujući bilo koje ili više jedinjenja kako je opisano ovde u kombinaciji sa jednom ili više drugih pogodnih terapija za lečenje bolesti.
[0197] U jednom izvođenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti ili stanja posredovanim mutiranim kinazama B-Raf V600, kao što je mutirana kinaza V600A, V600E, V600G, V600K, V600M ili V600R, isporukom subjektu delotvorne količine supstance uključujući jedno ili više jedinjenja opisanih ovde u kombinaciji sa jednom ili više drugih pogodnih terapija za lečenje bolesti. U jednom izvođenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje kancera posredovanog mutacijama kinaza B-Raf, kao što je mutacija V600A, V600E, V600G, V600M ili V600R isporukom subjektu delotvorne količine supstance uključujući jedno ili više jedinjenja kako je ovde opisaBr. U jednom izvođenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje kancera posredovanog mutiranim kinazama B-Raf kao što je mutacija V600A, V600E, V600G, V600K, V600M ili V600R isporukom subjektu delotvorne količine neke supstance uključujući jedno ili više jedinjenja kako je ovde opisano u kombinaciji sa jednom ili više pogodnih terapija protiv kancera, kao što je jedan ili vše hemoterapijskih lekova. U jednom slučaju, mutirana kinaza B-Raf je V600A. U drugom slučaju, mutirana kinaza B-Raf je V600E. U još jednom drugačijem slučaju, mutirana kinaza B-Raf je V600G. U drugom slučaju, mutirana kinaza B-Raf je V600K. U drugom slučaju, mutirana kinaza B-Raf je V600M. U drugom slučaju, mutirana kinaza B-Raf je V600R.
[0198] U jednom izvođenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja kancera kod subjekta kom je potrebno isporukom subjektu delotvorne količine supstance uključujući jedno ili više jedinjenja kako je ovde opisano u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapija ili medicinskih procedura delotvornih za lečenje kancera. Druge terapije ili medicinske porocedure obuhvataju pogodnu antikancersku terapiju (npr. terapiju lekom, terapiju vakcinom, gensku terapiju, fotodinamičku terapiju) ili medicinski postupak (npr. hirurški zahvat, terapiju zračenjem, hipertermičko zagrevanje, transplantacija koštane srži ili matične ćelije). U jednom izvođenju, jedna ili više pogodnih terapija protiv kancera ili medicinskih procedura se bira iz lečenja sa hemoterapijskim agensom (npr. hemoterapijskim lekom), terapijom zračenjem (npr. rendgensko zračenje, ili zračenjei snopom elektrona, protona, neutrona, ili čestica) zagrevanje hipertermijom (npr. mikrotalasno, ultrazvučno, radiofrekvencijska ablacija), terapija vakcinom (npr. AFP genska vakcina za hepatocelularni karcinom, AFP adenovirusna vektor vakcina, AG-858, vakcina za rak dojke sa alogenim izlučivanjem GM-CSF, vakcine sa peptidom dendritske ćelije), genska terapija (npr. Ad5CMV-p53 vektor, adenovektor koji kodira MDA7, alfa faktor nekroze tumora adenovirusa 5), fotodinamička terapija (npr. aminolevulinska kiselina, moteksafin lutecijum), hirurški zahvat, ili transplantacija koštane srži i matične ćelije.
Komplet
[0199] U drugom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje komplete koji obuhvataju jedinjenje iz formule Ig-2 ili jedinjenje kako je ovde opisano ili supstancu njegovu kako je ovde opisaBr. U nekim izvođenjima, jedinjenje ili supstanca je spakovana, npr. u virus, bočicu, laboratorijsku posudu, koja može biti dalje spakovana, npr. unutar kutije, koverte, ili vreće; jedinjenje ili supstanca je odobrila Američka agencija za hranu i lekove (U.S. Food and Drug Administration) ili sličan ovlašćeni organ za isporuku sisaru, npr. čoveku; jedinjenje ili supstanca je odobreno za isporuku sisarju, npr. čoveku, za bolest ili stanje posredovano protein kinazom; komplet iz ovog pronalaska može obuhvatiti pisana uputstva za upotrebu i/ili drugu indikaciju da je jedinjenje ili supstanca pogodno ili odobreno za isporuku sisaru, npr. čoveku, za bolest ili stanje posredovanom Raf protein kinazom; i to jedinjenje ili supstanca može biti spakovano u jediničnoj dozi ili kao jednodozni oblik doze, npr. jednodozne pilule, kapsule, ili sličBr.
VII. Primeri
[0200] Sledeći primeri se nude da bi ilustrovali, ali ne i kao ograničenje pronalaska za koji se traži zaštita patentom.
[0201] Jedinjenja obuhvaćena obimom ovog pronalaska mogu biti sintetisana kako je opisano dole, korišćenjem raznovrsnih reakcija poznatih veštom stručnjaku u ovoj oblasti. Stručnjak u ovoj oblasti će takođe prepoznati da je ove alternativne postupke moguće koristiti da se sintetizuju ciljna jedinjenja iz ovog pronalaska, i da su ovde opisani pristupi ne i svi koji su mogući, već da daju široko primenljive i praktične rute za jedinjenja od interesa. U nekim primerima, rezultat masene spektrometrije je ukazao da neko jedinjenje može imati više od jedne vrednosti usled raspodele izotopa atoma u molekulu, kao što je jedinjenje koje ima bromo ili hloro supstituent.
[0202] Neki molekuli za koje se zaštita patentom traži u ovom patentnom dokumentu mogu postojati u različitim enantiomernim i diastereomernim oblicima i sve takve varijante ovih jedinjenja se obuhvataju obimom zaštite za koji se ovde traži priznanje.
[0203] Stručnjak u ovoj oblasti će takođe uvideti da se kiseline i baze često koriste tokom standardnih postupaka rada u organskoj hemiji. Soli roditeljskih jedinjenja se ponekad proizvedu, ako poseduju neophodnu prirodnu kiselost ili baznost, tokom eksperimentalnih postupaka opisanih u okviru ovog patenta.
Referentni primer 1: Dobijanje (3-amino-2,6-difluorofenil)(5-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (4)
Šema 1
[0205] Sinteza 2,6-difluoro-3-nitrobenzoil hlorida (2): U 2,6-difluoro-3-nitrobenzojevu kiselinu (50 g, 246 mmol) je dodat tionil hlorid (185 mL, 2536 mmol). Reakcija je zagrejana na 80 °C tokom noći i ostavljena da se ohladi na sobnoj temperaturi. Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom i zatim su azeotropovane iz toluena nekoliko puta da bi se dobilo ulje koje je korišćeno direktno u sledećem koraku.
[0206] Sinteza (2,6-difluoro-3-nitrofenil)(5-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (3): 5-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin (32.8 g, 134 mmol) i aluminijum hlorid (108 g, 806 mmol) u nitrometanu (340 mL) su ostavljeni da se mešaju na sobnoj temperaturi tokom 1 sat. Zatim je 2,6-difluoro-3-nitrobenzoil hlorid (44,7 g, 202 mmol) u nitrometanu (340 mL) dodat i mešavina je zagrejana na 50 °C tokom 5 dana. Posle hlađenja na 0 °C, reakcija je brzo ohlađena metanolom (250 mL) što je kao rezultat dalo ppt. Mešavina je razblažena sa vodom (500 mL) i zatim je filtrirana. Sirovi proizvod je triturisan sa etil acetatom i filtriran ispiranjem sa dodatnim etil acetatom da bi se dobio (2,6-difluoro-3- nitrofenil)(5-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metanon (42 g, 98 mmol, 72.8 % prinos) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR spektar je u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0207] Sinteza (3-amino-2,6-difluorofenil)(5-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (4):
U (2,6-difluoro-3-nitrofenil)(5-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metanon (44,6 g, 104 mmol) u etil acetatu (1732 mL) i THF (1732 mL) je tretiran u porcijama sa kalaj(II) hlorid dihidratom (82 g, 364 mmol) uz zagrevanje na 60 °C i držano na ovoj temperaturi tokom noći. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, reakciona mešavina je ohlađena sa poluzasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i filtrirana kroz Celite ispiranjem pogače sa etil acetatom. Slojevi su odvojeni i organski sloj je opran sa fiziološkim rastvorom i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je triturisan sa DCM i filtrian da bi se dobio (3-amino-2,6-difluorofenil)(5-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metanon (34 g, 85 mmol, 82 % prinos) kao čvrsta supstanca svetlobraon boje.<1>H NMR spektar je u skladu sa strukturom jedinjenja.
Referentni primer 2: N-[3-[5-(4-hlorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-difluorofenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0021).
[0209] Sinteza N-[2,4-difluoro-3-(5-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)fenil]pirolidin-1-sulfonamida (6): U (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(5-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metanon (4, 2,9 g, 7,27 mmol) u piridinu (11,2 mL), je dodat pirolidin-1-sulfonil hlorid (5, 1,68 mL, 14,53 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Mešavina dobijena kao rezultat je sipana u zasićeni NH4Cl vodeni rastvor i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski slojevi su kombinovani i oprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen svetlećom hromatografijom korišćenjem 80 g-patrone (eluirano sa etil acetatom i DCM). Željeni proizvod je dobijen kao čvrsta supstanca (6, 2,06 g, 53,3% prinos). MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 532.8.<1>H NMR spektar je dosledan sa strukturom jedinjenja.
[0210] Sinteza N-[3-[5-(4-hlorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-difluorofenil]pirolidin-1-sulfonamida (P-0021): U mikrotalasnoj posudi, N-[2,4-difluoro-3-(5-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil) fenil]pirolidin-1-sulfonamid (6, 0,27g, 0,51 mmol) i (4-hlorofenil) boronska kiselina (7, 0,1 g, 0,61 mmol) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (27 mg) su umešani u 1 M kalijum karbonata u vodi i acetonitrilu (1,31 mL). Mešavina je zagrejana na 130 ° C pod mikrotalasima tokom 15 minuta. Mešavina dobijena kao rezultat je odvojena u organske slojeve i vodeni sloj. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom i kombinovan sa organskim slojem, opran sa fiziološkim rastvorom, osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografski korišćenjem 40 g-patrone (eluiran sa etil acetatom i dihlorometanom). Prečišćeni proizvod je dobijen kao čvrsta supstanca (P-0021, 0,071 g, 27% prinos). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 517,0 i 519,0.<1>H NMR spektar je dosledan sa strukturom jedinjenja.
[0211] Sledeća jedinjenja su dobijena prema protokolima iznetim u Primerima 1, 2 i 4-9 i Šemama 1, 2 i 4-9.
Tabela 2
[0212]
5-hloro-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin, (P-0012), 5-(4-hlorofenil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0013),
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0014),
N-[2,4-difluoro-3-(5-fluoro-4-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0015),
5-hloro-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0018), 5-(4-hlorofenil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0019),
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0020),
N-[3-[5-(4-hlorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-difluoro-fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0021),
N-[3-[5-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-difluorofenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0022),
N-[2-fluoro-3-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0023) N-[2,4-difluoro-3-(5-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0024), 3-[3-[[ciklopropil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0025),
[2-fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]-[5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]metanon (P-0026),
5-(4-cijanofenil)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (0027), 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-5-(3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0028), 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-5-(6-metil-3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0029),
5-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P0030),
5-(4-cijanofenil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0031),
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (0032), 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(6-metil-3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (0033),
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (0034),
3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-5-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0035), 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0036), 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-5-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0037),
5-bromo-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0038), 3-[2-fluoro-3-[[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0040)
3-benziloksi-N-[2-fluoro-3-[5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil] pirolidin-1-sulfonamid (P-0041)
1-ciklopropil-N-[2-fluoro-3-[5-(1-metilpirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil] metansulfonamid (P-0042)
N-[2-fluoro-3-[5-(3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0043) N-[3-[5-(2,4-dimetoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2-fluoro-fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0044)
N-[2-fluoro-3-[5-(6-metil-3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0045)
N-[3-[5-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2-fluoro-fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0046)
N-[2-fluoro-3-[5-(2-izopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0047)
N-[3-[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2-fluoro-fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0048)
N-[3-[5-(4-cijano-3-metoksi-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2-fluoro-fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0049)
N-[3-[5-[4-(1-cijanociklopropil)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2-fluoro-fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0050)
3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-5-(2-izopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0051)
5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0052)
3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-5-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0053)
5-(4-cijano-3-metoksi-fenil)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0054)
5-[4-(1-cijanociklopropil)fenil]-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0055)
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0056)
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(2-izopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0057)
5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0058)
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0059)
5-(4-cijano-3-metoksi-fenil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0060)
5-[4-(1-cijanociklopropil)fenil]-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0061)
N-[2-fluoro-3-[5-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0062)
N-[2-fluoro-3-(5-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0063) 5-[2-(ciklopropilamino)pirimidin-5-il]-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0064)
N-[2-fluoro-3-[5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]-2-metoksietansulfonamid (P-0065)
metil 3-[[2-fluoro-3-[5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]sulfamoil] propanoat (P-0066)
N-[2-fluoro-3-[5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]ciklopropan sulfonamid (P-0067)
[3-(etilsulfamoilamino)-2-fluoro-fenil]-[5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]metanon (P-0068)
[3-(etilsulfamoilamino)-2-fluoro-fenil]-(5-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metanon (P-0069) 3-[2-fluoro-3-[[izobutil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0070) [2-fluoro-3-(izopropilsulfamoilamino)fenil]-(5-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metanon (P-0071) 3-[2-fluoro-3-[[izobutil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0072)
3-[2-fluoro-3-[[2-metoksietil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0073)
N-[2-fluoro-3-[5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]-2-metilpirolidin-1-sulfonamid (P-0074)
3-[2-fluoro-3-[[izopropil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0075)
5-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0076)
5-[2-(ciklopropilamino)pirimidin-5-il]-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0077)
5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-3-[2,6-difluoro-3-[[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0078)
5-[4-(1-cijanociklopropil)fenil]-3-[2,6-difluoro-3-[[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0079)
5-[4-(1-cijanociklopropil)fenil]-3-[2-fluoro-3-[[2-metoksietil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0080)
5-[2-(ciklopropilamino)pirimidin-5-il]-3-[2-fluoro-3-[[2-metoksietil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0081)
5-[2-(ciklopropilamino)pirimidin-5-il]-3-[2-fluoro-3-[[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0082)
3-[3-[[ciklopropilmetil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0083)
3-[3-[[ciklopropilmetil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0084)
5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-3-[2-fluoro-3-[[2-metoksietil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0085)
5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-3-[2-fluoro-3-[[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0086)
5-(6-ciklopropil-3-piridil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0087)
3,3-difluoro-N-[2-fluoro-3-[5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil] azetidin-1-sulfonamid (P-0088)
4-[[(1S)-1-ciklopropiletil]amino]-5-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (P-0089)
N-[3-[5-(4-cijanofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2-fluoro-fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0090)
N-[3-[5-(2-cijanopirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2-fluoro-fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0091)
N-[2-fluoro-3-[5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0092)
N-[3-[5-(5-cijano-3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2-fluoro-fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0093)
N-[3-[5-(6-cijano-3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2-fluoro-fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0094)
N-[2-fluoro-3-[5-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0095)
5-(2-cijanopirimidin-5-il)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0096)
3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0097)
5-(5-cijano-3-piridil)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0098)
5-(6-cijano-3-piridil)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0099)
5-(2-cijanopirimidin-5-il)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0100)
5-(5-cijano-3-piridil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0101)
5-(6-cijano-3-piridil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0102)
3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-5-[4-(1-hidroksi-1-metil-etil)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0103)
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-[4-(1-hidroksi-1-metil-etil)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0104)
N-[2-fluoro-3-[5-[4-(1-hidroksi-1-metil-etil)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0105)
5-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0106)
3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-5-(2-pirolidin-1-ilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0107)
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(2-pirolidin-1-ilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0108)
N-[2-fluoro-3-[5-(2-pirolidin-1-ilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0109)
3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-5-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0110)
3-[2-fluoro-3-[[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0111)
3-[3-[[ciklopropilmetil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0112)
5-(6-ciklopropil-3-piridil)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0113)
5-(6-ciklopropil-3-piridil)-3-[2-fluoro-3-[[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0114)
3-[3-[[ciklopropilmetil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(6-ciklopropil-3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0115)
3-[2,6-difluoro-3-[[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0116)
[2-fluoro-3-(propilsulfamoilamino)fenil]-(5-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metanon (P-0117) [2-fluoro-3-(propilsulfamoilamino)fenil]-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metanon (P-0223) N-[2-fluoro-3-[5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]butan-2-sulfonamid (P-0224)
N-[2-fluoro-3-[5-(2-pirolidin-1-ilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]butan-2-sulfonamid (P-0225)
N-[3-[5-[2-(ciklopropilamino)pirimidin-5-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2-fluorofenil]butan-2-sulfonamid (P-0226)
N-[3-[5-[4-(1-cijanociklopropil)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2-fluoro-fenil]butan-2-sulfonamid (P-00227)
N-[3-[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2-fluoro-fenil]butan-2-sulfonamid (P-0228)
N-[2-fluoro-3-[5-(2-izopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]butan-2-sulfonamid (P-0229)
N-[3-[5-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2-fluoro-fenil]butan-2-sulfonamid (P-0230)
N-[2-fluoro-3-[5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]butan-2-sulfonamid (P-0231)
N-[3-[5-[2-(ciklopropilamino)pirimidin-5-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2-fluoro-fenil] pirolidin-1-sulfonamid (P-0232)
5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-3-[2-fluoro-3-[[izopropil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0233)
N-[2-fluoro-3-[5-(2-morfolinopirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0235)
N-[2-fluoro-3-[5-(2-morfolinopirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]butan-2-sulfonamid (P-0236)
5-[4-(1-cijanociklopropil)fenil]-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0237)
5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0238)
5-[4-(1-cijanociklopropil)fenil]-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0239)
5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0240)
N-[3-[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-difluoro-fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0241)
[2-fluoro-3-(propilsulfamoilamino)fenil]-[5-(1-metilpirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]metanon (P-0242)
1-[4-[3-[2-fluoro-3-(pirolidin-1-ilsulfonilamino)benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]fenil]ciklopropan karboksilna kiselina (P-0243)
3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-5-(5-etoksipirazin-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0244)
5-[4-(1-cijano-1-metil-etil)fenil]-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0245)
N-[3-[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2-fluoro-fenil]-3,3-dimetilpirolidin-1-sulfonamid (P-0246)
N-[3-[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2-fluoro-fenil]-3-metilpirolidin-1-sulfonamid (P-0247);
N-[3-[5-[4-(1-cijanociklopropil)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-difluoro-fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0248)
3-[3-[[ciklopropil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0249)
[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-[2-fluoro-3-(propilsulfamoilamino)fenil]metanon (P-0251)
3-[3-[[ciklopropil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0252)
1-[4-[3-[2-fluoro-3-(pirolidin-1-ilsulfonilamino)benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]fenil]ciklopropankarboksamid (P-0253)
metil 1-[4-[3-[2-fluoro-3-(pirolidin-1-ilsulfonilamino)benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]fenil]ciklopropankarboksilat (P-0254)
5-[4-(1-cijano-1-metil-etil)fenil]-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0255)
5-(2-etoksipirimidin-5-il)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0256)
etil 1-[[2-fluoro-3-[5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]sulfamoil] pirolidin-2-karboksilat (P-0257)
4-[5-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]pirimidin-2-il]morfolin (P-0258)
4-[3-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]fenil] morfolin (P-0259)
N-[2,4-difluoro-3-[5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil] pirolidin-1-sulfonamid (P-0260)
N-[2,4-difluoro-3-[5-(2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0261)
N-[2,4-difluoro-3-[5-[2-(4-hidroksi-1-piperidil)pirimidin-5-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil] pirolidin-1-sulfonamid (P-0262)
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0263)
tert-butil 4-[5-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]pirimidin-2-il]piperazin-1-karboksilat (P-0264)
N-[2,4-difluoro-3-[5-[2-(1-hidroksi-1-metil-etil)tiazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil] pirolidin-1-sulfonamid (P-0265)
N-[2,4-difluoro-3-[5-(2-morfolinopirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0266)
N [-[3-[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2-difluoro-fenil]]-3-il]-N-metil-acetamid (P-0267)
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-(2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0268)
N-[3-[5-[2-(azetidin-1-il)pirimidin-5-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-difluorofenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0269)
N-[2,4-difluoro-3-[5-(2-metoksitiazol-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0270)
(3R)-N-[3-[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2-fluoro-fenil]-3-metil-pirolidin-1-sulfonamid (P-0271)
N-[3-[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2-fluoro-fenil]-3-(metilamino)pirolidin-1-sulfonamid (P-0272)
N-[2,4-difluoro-3-[5-(4-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0273)
N-[3-(5-ciklopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2-fluoro-fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0274)
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-[2-(4-hidroksi-1-piperidil)pirimidin-5-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0275)
5-[3-(1-cijanociklopropil)fenil]-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0276)
5-[2-(azetidin-1-il)pirimidin-5-il]-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0277)
N-[3-[5-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-difluoro-fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0279)
N-[3-[5-(2-aminopirimidin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-difluoro-fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0280)
N-[2-fluoro-3-[5-(4-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0281) N-[2,4-difluoro-3-[5-(2-morfolinopirimidin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0282)
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-(2-fluoro-4-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0283)
N-[2,4-difluoro-3-[5-(2-morfolino-4-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]pirolidin-1-sulfonamid
(P-0284)
N-[2,4-difluoro-3-[5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil] pirolidin-1-sulfonamid (P-0285)
N-[3-[5-[2-(ciklobutoksi)-4-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-difluoro-fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0286)
N-[2,4-difluoro-3-[5-(2-metoksi-4-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0287)
N-[3-[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-difluoro-fenil]-3,3-difluoro-pirolidin-1-sulfonamid (P-0288)
(3S)-N-[3-[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-difluoro-fenil]-3-fluoro-pirolidin-1-sulfonamid (P-0289)
metil 2-[[3-[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2-fluoro-fenil] sulfamoil]propanoat (P-0291)
5-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0292)
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-(2-pirolidin-1-ilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0293)
N-[2,4-difluoro-3-[5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0294)
N-[3-[5-(2-ciklopropil-4-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-difluoro-fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0295)
5-ciklobutil-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0297) 5-ciklopropil-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0298) N-[3-[5-(6-aminopirimidin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2-fluoro-fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0299)
5-(4-cijanofenil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0300)
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0301)
5-[3-(dimetilamino)fenil]-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0302)
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-(4-pirolidin-1-ilfenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P0303)
2-[4-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]fenil]-5-metil-1,3,4-oksadiazol (P-0304)
2-[4-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]fenil]-5-(metilamino)-1,3,4-tiadiazol (P-0305)
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-[5-(1-hidroksi-1-metil-etil)-3-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0306)
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-[6-(1-hidroksi-1-metil-etil)-3-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0307)
5-[4-(dietilamino)fenil]-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0308)
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-(2-oksoindolin-6-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0309)
3-[5-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-2-tienil]-5-metil-1,2,4-oksadiazol (P-0310)
2-amino-6-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]hinazolin (P-0311)
N-ciklopropil-5-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]piridin-2-karboksamid (P-0312)
2-(dimetilamino)-6-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]hinazolin (P-0313)
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-[4-(1-hidroksiciklopropil)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0314)
5-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]tiazol (P-0315)
4-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-2-(1-hidroksi-1-metiletil) tiazol (P-0316)
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-(6-metoksipiridazin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0317)
N-[2,4-difluoro-3-[1-(6-morfolinopirimidin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0318)
N-[2,4-difluoro-3-[5-[6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil] pirolidin-1-sulfonamid (P-0319)
(3S)-N-[3-[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-difluoro-fenil]-3-metil-pirolidin-1-sulfonamid (P-0320)
N-[2-fluoro-3-[5-(6-morfolinopirimidin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0321)
N-[2-fluoro-3-[5-[6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil] pirolidin-1-sulfonamid (P-0322)
N-[2-fluoro-3-[5-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0324)
N-[2-fluoro-3-[5-(4-metoksipirimidin-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0325)
N-[2-fluoro-3-[5-(4-metilpirimidin-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0326)
(3R)-N-[3-[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2-fluoro-fenil]-3-fluoro-pirolidin-1-sulfonamid (P-0327)
[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-[2,6-difluoro-3-(metilsulfamoilamino) fenil]metanon (P-0334)
[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-[3-(etilsulfamoilamino)-2,6-difluorofenil]metanon (P-0335)
5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-3-[2,6-difluoro-3-(sulfamoilamino)benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0336)
N-[3-[5-(4-hlorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-difluoro-fenil]butan-2-sulfonamid (P-0337)
(3R)-N-[3-[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-difluoro-fenil]-3-fluoro-pirolidin-1-sulfonamid (P-0338)
N-[3-[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-difluoro-fenil]-3-fluoropirolidin-1-sulfonamid (P-0339)
5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-3-[2,6-difluoro-3-[[metil(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0340)
N-[3-[5-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-difluoro-fenil]butan-2-sulfonamid (P-0342)
5-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-2-metoksitiazol (P-0343)
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-(1H-indazol-6-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0344)
N-[2,4-difluoro-3-[5-(2-pirolidin-1-ilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0345)
N-[3-(5-ciklobutil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2-fluoro-fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0346)
N-[2-fluoro-3-[5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]ciklopropansulfonamid (P-0347)
1-allil-N-[3-(5-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluoro-fenil]ciklopropansulfonamid (P-0348)
N-[2,4-difluoro-3-[5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil] ciklopropansulfonamid (P-0349)
N-[2,4-difluoro-3-[5-(5-metoksi-3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil] ciklopropansulfonamid (P-0350)
N-[3-(5-cijano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluoro-fenil]ciklopropansulfonamid (P-0351)
Sledeće tabele obezbeđuju strukture izvesnih jedinjenja iz ovog pronalaska i registrovanu masu.<1>H NMR spektri su bili u skladu sa strukturama jedinjenja.
[0213] Jedinjenja u nastavku su takođe dobijena prema protokolima iznetim u Primerima 1,2 i 4-9 i Šemama 1,2 i 4-9. Podaci iz<1>H NMR i masene spektroskopije su dosledni sa strukturama jedinjenja.
Tabela 3
Refereca Primer 3: Dobijanje 5-cijano-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluorobenzoil]-1Hpirolo[ 2,3-b]piridin (P-0017).
[0214]
Šema 3
[0215] Sinteza 1-[(etil(metil)sulfamoil)amino]-2,4-difluoro-benzen (10): U rastvor 2,4-difluoroanilina (2,21 g, 17,13 mmol) u dihloroetanu (10 mL) su dodati 4-dimetilaminopiridin (0.1 g, 0.82 mmol), N-etil- N-metil-sulfamoil hlorid (2,7 g, 17,13 mmol) i piridin (2 g, 25,28 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Mešavina dobijena kao rezultat je sipana u vodeni rastvor kalijum karbonata i ekstrahovana sa etil acetatom (EtOAc). Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen iznad natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan, i prečišćen hromatografski u koloni na silika gelu korišćenjem 20% do 100% etil acetata u heksanu kao eluentu za željeni proizvod (10, 3,08 g, 71,8% prinos). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 250.8.<1>H NMR spektar je dosledan sa strukturom jedinjenja.
[0216] Sinteza 1-[(etil(metil)sulfamoil)amino]-2,4-difluoro-3-formil-benzena (11): U mešavinu 1-[(etil(metil)sulfamoil)amino]-2,4-difluoro-benzena (10, 3,08 g, 12,31 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (25,0 mL) pod atmosferom azota na -78 °C je dodato 2,5M n-butillitijuma (n-BuLi) u THF (5 mL). Bezbojna reakciona mešavina je držana na -78 °C tokom jedan sat i 2,5M n-BuLi u THF (5,4 ml) je dodato u reakcionu mešavinu. Reakcija je držana na -78 °C tokom 1 sat i dodat je N,N-dimetilformamid (DMF) (1,8 mL, 23,25 mmol). Reakciona mešavina se pretvorila u čvrstu supstancu. Reakciona mešavina u obliku čvrste supstance je mućkana oko 5 minuta da bi se dobila emulzija. Reakciona mešavina je čuvana u suvoj ledenoj kupki acetona tokom 1 sat i ostavljena je da se zagreje do sobne temperature tokom 1 sat. Reakciona mešavina je sipana u vodeni rastvor amonijak hlorida i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, koncentrovan i prečišćen hromatografski u koloni na silika gelu korišćenjem 30% do 100% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobio željeni proizvod (11, 1,10 g, 32,1% prinos). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 278.8.<1>H NMR spektar je u skladu sa strukturom jedinjenja.
Sinteza 1-(benzensulfonil)-5-bromo-3-jodo-pirolo[2,3-b]piridina (12).
[0217]
[0218] U rastvor 5-bromo-3-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin (2,7 g, 8,36 mmol) u DMF (30,0 mL) je dodat natrijum hidrid (60%, 0,37 g, 9,2 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 10 minuta, benzensulfonil hlorid (1,13 ml, 8,78 mmol) je dodat i reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona mešavina je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan, filtriran i opran etil acetatom da bi se dobio željeni proizvod 12 kao bela čvrsta supstanca (2,70 g). Majka tečnost je prečišćena hromatografski na koloni sa silika gelom korišćenjem 20% do 100% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobio proizvod adicije (0,90 g). Kombinovani prinos je 93,0%. MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 464.1.<1>H NMR spektar je dosledan sa strukturom jedinjenja.
Sinteza 1-(benzensulfonil)-5-bromo-3-[[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-fenil]-hidroksimetil] pirolo[2,3-b]piridina (13):
[0219]
Korak 1: U rastvor 1-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,4-difluoro-3-formil-benzena (11, 0,76 g, 2,73 mmol) u THF (5 mL), pod azotom na -78 °C, je dodat 1M mezitilmagnezijum bromida u THF (2,8 ml). Rastvor reakcije je mešan tokom 40 minuta.
Korak 2: U 1-(benzensulfonil)-5-bromo-3-jodo-pirolo[2,3-b]piridin (17, 1,76 g, 3,79 mmol) u THF (10 mL), pod atmosferom azota na -40 °C, je dodat u rastvor i-PrMgCl (2,0 M u THF, 1,9 mL). Reakciona mešavina je ostavljena da se zagreje do 5 °C tokom 1 sat. Reakciona mešavina je ohlađena do -40 °C i dodat je reakcioni rastvor iz koraka 1. Reakciona mešavina dobijena kao rezultat je ostavljena da se zagreje na temperaturi tokom 1 sat, sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen iznad natrijum sulfata, koncentrovan i prečišćen hromatografski na koloni sa silika gelom korišćenjem 20% do 100% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobio željeni proizvod (13, 1,10 g, 65,4%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 614,7 i 616,7.<1>H NMR spektar je u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0220] Sinteza 1-(benzenesulfonil)-5-cijano-3-[[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluorofenil]-hidroksi-metil]pirolo[2,3-b]piridina (14): U 1-(benzensulfonil)-5-bromo-3-[[3-[[etil(metil)sulfamoil] amino]-2,6-difluoro-fenil]-hidroksi-metil]pirolo[2,3-b]piridin (13, 500 mg, 0,81 mmol) su dodati cink cijanid (0,05 ml, 0,77 mmol), cink, tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (90 mg, 0,09 mmol), 1,1’-Bis(difenilfosfino) ferocen (90 mg, 0,16 mmol), i DMF (10 ml) pod azotom. Reakciona mešavina je zagrejana do 120 °C tokom noći. Mešavina dobijena kao rezultat je sipana u vodeni rastvor kalijum karbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen iznad natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografski u koloni na silika gelu korišćenjem 20% do 100% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobio željeni proizvod (14, 0,20 g, 43,8% prinos). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 562.0.<1>H NMR spektar je u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0221] Sinteza 1-(benzensulfonil)-5-cijano-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluorobenzoil]pirolo[2,3-b]piridina (15): U 1-(benzenesulfonil)-5-cijano-3-[[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluorofenil]-hidroksi-metil]pirolo[2,3-b]piridin (14, 0,2 g, 0,36 mmol) u metilen hloridu (10 mL) je dodat Dess-Martin Periodinan (0,18 g, 0,43 mmol).
Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Ta reakciona mešavina je koncentrovana, i prečišćena hromatografski u koloni na silika gelu korišćenjem 25% do 100% etil acetata u heksanu kao eluent za željeni proizvod (15, 170 mg, 85,3% prinos). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 560.5.<1>H NMR spektar je dosledan sa strukturom jedinjenja.
[0222] Sinteza 5-cijano-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridina (P-0017): U 1-(benzensulfonil)-5-cijano-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]pirolo[2,3-b]piridin (15, 0,17 g, 0,3 mmol) u THF (10 mL) je dodat tetra-nbutilamonijak fluorid (TBAF) (0,19 g, 0,61 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona mešavina dobijena kao rezultat je sipana u vodeni rastvor amonijak hlorida i ekstahovana sa etil acetatom. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen iznad natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografski na koloni silika gela korišćenjem 2% do 10% metanola u metilen hloridu kao eluenta da bi se dobio proizvod (P-0017, 74,5 mg, 58,5% prinos). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 420.1.<1>H NMR spektar je u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0223] Sledeća jedinjenja su dobijena prema protokolima iznetim u Primeru 3 i Šemi 3.
5-hloro-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0012), N-[2,4-difluoro-3-(5-fluoro-4-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)fenil]pirolidin-1-sulfonamida (P-0013),
5-hloro-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridina (P-0018), N-[2-fluoro-3-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)fenil]pirolidin-1-sulfonamid (P-0023), 5-bromo-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0038), 5-cijano-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0039).
Sledeća tabela daje strukture izvesnih jedinjenja iz ovog pronalaska i registrovanu masu.<1>H NMR spektri su bili u skladu sa strukturama jedinjenja.
Referentni primer 4: Dobijanje N-[3-[4-(ciklopropilmetilamino)-5-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridina-3- karbonil]-2,4-difluoro-fenil]pirolidin-1-sulfonamida (P-0016).
[0224]
[0225] Korak 1 -Sinteze 2,6-difluoro-3-nitrobenzoil hlorida (2): U okruglu laboratorijsku posudu, 2,6-difluoro-3-nitrobenzojevoj kiselinili (5,5 g, 0,03 mol) je dodat tionil hlorid (20 mL, 0,27 mol) i N,N-dimetilformamid (100 µl, 0,001 mol). Reakciona mešavina je postavljena u uljnu kupku na 80 °C tokom 4 sata. Sve isparljve materije su uklonjene i ostatak je dva puta skidan iz toluena i osušen u visokom vakumu da bi se dobila žuta uljna tečnost (2, 5,95 g, 99%). Koristiće se upravo takav.
[0226] Korak 2 - sinteza (2,6-difluoro-3-nitro-fenil)-(5-fluoro-4-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (18): U bočici, 5-fluoro-4-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin (450 mg, 1,72 mmol) je ohlađen u ledenoj vodenoj kupki i dodata je trifluorometansulfonska kiselina (1,52 ml, 17,17 mmol). Reakcija je mešana u kupki ledene vode tokom 5 minuta i posle je usledilo dodavanje 2,6-difluoro-3-nitrobenzoil hlorida (2, 500mg, 2,26 mmol). Reakciona mešavina dobijena kao rezultat je mešana u kupki ledene vode tokom 20 min i zagrejana do sobne temperature. Posle 24 sata na sobnoj temperaturi, reakciona mešavina je ohlađena sa 5 mL metanola i mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sat. Mešavina je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je opran sa vodom i fiziološkim rastvorom i osušen sa MgSO4. Isparljive materije su uklonjene pod vakuumom. Ostatak je vraćen u suspenziju u acetonitril i sonikovan tokom 45 mina. Materijal taloga je prikupljen filtracijom i opran sa acetonitrilom. Željeni proizvod (18, 532 mg, 69%) je bio čvrsta supstanca svetlo braon boje. MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 447.8.
[0227] Korak 3 - Dobijanje (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(5-fluoro-4-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (19): U okruglu laboratorijsku bocu, (2,6-difluoro-3-nitro-fenil)-(5-fluoro-4-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metanon (0,53 g, 0,001 mol) je dodat EtOH (50 ml) i KALAJ(II) HLORID (788 mg, 4,16 mmol). Reakciona mešavina je zagrejana na 50 °C tokom vikenda. Reakciona mešavina je tretirana sa 50 mL vode i 50 mL zasićenog natrijum bikarbonata.
Dodatni etil acetat (20 mL) je dodat i mlečna suspenzija je tretirana sa celitom i mešana dobro pre filtriranja. Filtrat je dodat putem fiziološkog rastvora da bi se dobili providni slojevi koji su odvojeni. Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom i osušen sa MgSO4. Isparljive materije su uklonjene pod vakuumom. Željeni proizvod je izolovan hromatografski u koloni na silika gelu (EtOAc/heksan, 0-80% gradijent) kao beličasta čvrsta supstanca (19, 365 mg, 73%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 417.9.
[0228] Korak 4 - Dobijanje N-[2,4-difluoro-3-(5-fluoro-4-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)fenil] pirolidin-1-sulfonamida (P-0015): U okruglu laboratorijsku bocu, (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(5-fluoro-4-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metanon (19, 180 mg, 0,43 mmol) je rastvoren u 4 mL THF i dodat je PIRIDIN (106 ml, 1,29 mmol) i pirolidin-1-sulfonil hlorid (110 mg, 0,65 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom oko 90 sati. Reakcionoj mešavini je dodata voda i ekstrahovana je sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa vodom i fiziološkim rastvorom i osušen pomoću MgSO4. Isparljive materije su uklonjene pod vakuumom. Željeni proizvod je izolovan hromatografski na koloni silika gela (EtOAc/heksan, 0-80% gradijent) kao svetlo žuta čvrsa supstanca (P-0015, 99 mg, 41%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 551.1.
[0229] Korak 5 - Dobijanje N-[3-[4-(ciklopropilmetilamino)-5-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-difluoro-fenil]pirolidin-1-sulfonamida (P-0016): U N-[2,4-difluoro-3-(5-fluoro-4-jodo-1H-pirolo[2,3- b]piridin-3-karbonil)fenil]pirolidin-1-sulfonamid (95 mg, 0,17 mmol) u izopropil alkoholu (2 ml) he didat ciklopropilmetanamin (0,5 mL, 49,11 mg, 0,69 mmol). Rastvor dobijen kao rezultat je mešan na 90 °C tokom noći. Reakciona mešavina je koncentrovana u vakuumu i prečišćena silika gelom na pratećoj 8 g-patroni korišćenjem EtOAc/heksana (0-65% gradijent) kao eluenta. Proizvod dobijen kao rezultat je dodatno prečišćen pripremnom HPLC. Čiste frakcije su kombinovane i osušene na liofilizatoru. Željeni proizvod je dobijen kao čvrsta supstanca svetlo braon boje (P-0016, 6,5 mg, 7,6% prinos). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 494.4. H<1>NMR (THF-d8) spektar je dosledan sa strukturom jedinjenja.
Referentni primer 5: Sinteza N-(2-hloro-5-{3-[2,6-difluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il}-piridin-3-il)-benzensulfonamida 25
[0230] N-(2-hloro-5-{3-[2,6-difluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il}-piridin-3-il)-benzensulfonamid 7 je pripremljen u šest koraka iz 5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridina 1 kako je prikazano u Šemi 1.
Šem
Korak 1 - Dobijanje 2,6-difluoro-3-nitro-fenit)-(5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (21):
[0231] U 5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin (20, 0,5 g, 2 mmol) u nitrometanu (11 mL) je dodat aluminijum trihlorid (1,64 g, 12 mmol). Mešavina je trenutno postala bistra. Rastvor dobijen kao rezultat je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sat. U ovu mešavinu je zatim dodat 2,6-difluoro-3-nitro-benzoil hlorid (0,681 g, 3 mmol) u nitrometanu. Reakciona mešavina je mešana na 45 °C tokom noći. Reakcija je ohlađena metanolom. Posle nekoliko minuta, neke čvrste supstance su zdrobljene. Čvrste suptance su prikupljene filtracijom, i dobijen je čist proizvod (21, 0,58 g). Dodatni proizvod je dobijen iz filtrata kroz hromatografiju (eluiran sa etil acetatom i dihlorometanom).
[0232] Dobijanje 2,6-Difluoro-3-nitro-benzoil hlorida: U 2,6-difluoro-3-nitro-benzojevu kiselinu (2 g, 1 mmol) je dodat tionil hlorid (0,9 mL, 12 mmol). Reakciona mešavina je mešana na 57 °C tokom noći. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je jednom uklonjen iz toluena. Dobijeno braon ulje je provereno putem NMR što je ukazalo na potpuno pretvaranje u kiseli hlorid (18 g, 99%). Ovaj materijal je korišćen takav kakav je, bez prečišćavanja.
Korak 2 - Dobijanje (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (22):
[0233] U suspenziju 2,6-difluoro-3-nitro-fenil)-(5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (0,123 g, 0,287 mmol) u etil acetatu (5 mL) i tetrahidrofuranu (5 mL) je dodat kalaj hlorid, dihidrat (0,223 g, 1 mmol). Reakciona mešavina je mešana na 60 °C tokom 24 sata. Reakciona mešavina je sipana u mešavinu 25 mL vode i 25 mL zasićenog natrijum bikarbonata. Ova mlečna mešavina je filtrirana kroz ležište od Celite-a, i to Celite ležište je oprano etil acetatom. Odvojena su dva sloja filtrata. Organski sloje je prikupljen, opran fiziološkim rastvorom, i osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Posle uklanjanja agensa koji suši i rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografski (eluiran sa etil acetatom i dihlorometanom) da bi se dobio čvrst proizvod (22, 0,1 g, 87%).
Korak 3 - Dobijanje izobutan-1-sulfonske kiseline [3-(5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (23):
[0234] Mešavina (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (47 mg, 0,13 mmol), izobutan-1-sulfonilhlorida (62 mg, 0,4 mmol), i piridin (0,5 mL, 6 mmol), u tetrahidrofuranu (3 mL) je zračne u mikrotalasnoj na 130°C tokom 10 minuta. Mešavina je razblažena etil acetatom i zatim je oprana vodom, fiziološkim rastvorom, i osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Posle uklanjanja agensa sušenja i rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografski (eluiran sa heksanima i etil acetatom) da bi se dobio željeni proizvod (23, 24 mg, 36%).
Korak 4 - Dobijanje izobutan-1-sulfonska kiselina {2,4-difluoro-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-fenil}-amida (24):
[0235] U suspenziju jedinjenja 23, odgovarajuća količina bis(pinakolato)diborona, i kalijum acetata u anhidrovanom 1,4-dioksanu ili odgovarajućem rastvaraču je dodata [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijumu (II) (kompleks sa dihlorometanom 1:1). Suspenzija je zatim zagrejana u uljnoj kupki tokom 2 do 24 sata. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, mešavina je razblažena etil acetatom, filtrirana kroz podlogu od Celite-a, i koncentrovana.
Ostataj je prečišćen hromatografski da bi se dobila izobutan-1-sulfonska kiselina {2,4-difluoro-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan- 2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-fenil}-amida (24).
Korak 5 - Dobijanje izobutan-1-sulfonska kiselina {3-[5-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-difluoro-fenil} -amida (25):
[0236] U mešavinu jedinjenja 24, fenil bromid i odgovarajuća količina cezijum karbonata u anhidrovanom 1,4-dioksanu ili odgovarajućem rastvaraču se dodaje odgovarajuća količina tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma. Mešavina je zatim zagrejana u uljnoj kupki tokom 2 do 48 sati. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, mešavina je razblažena sa etil acetatom ili odgovarjaućim rastvaračem, filtrirana kroz Celit, i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobio izobutan-1-sulfonska kiselina {3-[5-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amid (25).
Referentni primer 6: Dobijanje jedinjenja 30
[0237] Jedinjenje 30 je dobijeno u četiri koraka iz 5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridina1 kako je prikazano na Šemi 2.
Korak 1 - Dobijanje jedinjenja 27:
[0238] U 5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin (20) u nitrometanu ili odgovarajućem rastvaraču je dodata odgovarajuća količina aluminijum trihlorida. Mešavina dobjena kao rezultat je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 do 24 sata (zagrejana u uljnoj kupki ako je neophodno). U ovu mešavinu je zatim dodata odgovarajuća količina benzoil hlorida u nitrometanu ili odgovarajućem rastvaraču. Reakciona mešavina je zagrejana u uljnoj kupki tokom 2 do 48 sati. Reakcija je ohlađena metanolom ili odgovarajućim rastvaračem. Talog je prikupljen filracijom, i prečišćen hromatografski da bi se dobilo jedinjenje 27.
Korak 2 - Dobijanje jedinjenja 28:
[0239] U suspenziju jedinjenja 20 u odgovarajućoj količini je dodata odgovarajuća količina kalaj hlorida. Reakciona mešavina je zagrejana u uljnoj kupki tokom 2 do 48 sati. Reakciona mešavina je sipana u mešavinu vode i zasićenog natrijum bikarbonata. Ova mlečna mešavina je filtrirana kroz ležište od Celita, i to ležište od Celita je orpano odgovarajućim rastvaračem.
Organski slojevi su prikupljeni, oprani fiziološkim rastvorom, i osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Posle uklanjanja agensa sušenja i rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje 28.
Korak 3 - Dobijanje jedinjenja 29:
[0240] Mešavina jedinjenja 28, odgovarajućeg sulfonil hlorida, i odgovarajuće količine piridina u odgovarajućem rastvaraču je stavljena pod mikrotalasne zrake na preko 50°C tokom 10 do 60 minuta. Mešavina je razblažena odgovarajućim rastvaračem i zatim je oprana vodom, fiziološkim rastvorom i osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Posle uklanjanja agensa sušenja i rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje 29.
Korak 4 - Dobijanje jedinjenja 30:
[0241] U mešavinu jedinjenja 29, odgovarajuća boronska kiselina ili boronski estar, i odgovarajuće količine cezijum karbonata u anhidrovanom 1,4-dioksanu ili odgovarajućem rastvaraču je dodata odgovarajuća količina tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma. Mešavina je zatim zagrejana u uljnoj kupki tokom 2 do 48 sati. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, mešavina je razblažena sa etil acetatom ili odgovarjaućim rastvaračem, filtrirana kroz Celit, i koncentrovana. Ostatak je prečišćavan hromatografski da bi se dobilo jedinjenje 30. Kada boronska kiselina ili boronski estar nije komercijalno dostupan boronska kiselina ili estar iz jedinjenja 29 je dobijen prema postupku opisanom u Primeru 1, korak 4. Jedinjenje 30 je zatim dobijen pridržavajući se gore pomenutog posupka za boronsku kiselinu ili estar iz jedinjenja 29 i odgovarajućeg halida.
Referentni primer 7: Dobijanje jedinjenja 30
[0242] Jedinjenje 30 može takođe da se dobije u tri koraka iz 5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridina 11 kako je prikazano u Šemi 3.
Korak 1 - Dobijanje jedinjenja 31:
[0243] U mešavinu jedinjenja 27, odgovarajuća boronska kiselina ili boronski estar, i odgovarajuća količina cezijum karbonata u anhidrovanom 1,4-dioksanu ili odgovarajućem rastvaraču je dodata odgovarajuća količina tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma. Mešavina je zatim zagrejana u uljnoj kupki tokom 2 do 48 sati. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, mešavina je razblažena sa etil acetatom ili odgovarajućim rastvaračem, filtrirana kroz Celite, i koncentrovana. Ostatak je prečišćavan hromatografski da bi se dobilo jedinjenje 31. Kada boronska kiselina ili boronski estar nije komercijalno dostupan boronska kiselina ili estar iz jedinjenja 27 je dobijen prema postupku opisanom u Primeru 1, korak 4. Jedinjenje 31 je zatim dobijeno pridržavajući se gore pomenutog postupka iz boronske kiseline ili estra jedinjenja 27 i odgovarajućeg halida.
Korak 2 - Dobijanje jedinjenja 32:
[0244] U suspenziju jedinjenja 31 u odgovarajućem rastvaraču je dodata odgovarajuća količina kalaj hlorida. Reakciona mešavina je zagrejana u uljnoj kupki tokom 2 do 48 sati. Reakciona mešavina je sipana u mešavinu vode i zasićenog natrijum bikarbonata. Ova mlečna mešavina je filtrirana kroz ležište od celita, i to ležište od celita je oprano odgovarajućim rastvaračem.
Organski slojevi su prikupljeni, oprani fiziološkim rastvorom, i osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Posle uklanjanja agensa sušenja i rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje 32.
Korak 3 - Dobijanje jedinjenja 30:
[0245] Mešavina jedinjenja 32, odgovarajućeg sulfonil hlorida, i odgovarajuće količine piridina u odgovarajućem rastvaraču je stavljena pod mikrotalasne zrake na preko 50°C tokom 10 do 60 minuta. Mešavina je razblažena odgovarajućim rastvaračem i zatim je oprana vodom, fiziološkim rastvorom i osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Posle uklanjanja agensa sušenja i rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje 30.
Referentni primer 8: Dobijanje jedinjenja 34
[0246] Jedinjenje 34 je dobijeno u dva koraka iz 5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridina 1 kako je prikazano na Šemi 8.
Korak 1 - Dobijanje jedinjenja 33:
[0247] U 5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin (20) u nitrometanu ili odgovarajućem rastvaraču je dodata odgovarajuća količina aluminijum trihlorida. Mešavina dobijena kao rezultat je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 do 48 sati (zagrejana u uljnoj kupki ako je neophodno). U ovu mešavinu je zatim dodata odgovarajuća količina benzoil hlorida u nitrometanu ili odgovarajućem rastvaraču. Reakciona mešavina je zagrejana u uljnoj kupki tokom 2 do 48 sati. Reakcija je brzo ohlađena odgovarajućim rastvaračem. Talog je prikupljen filtracijom, i prečišćen hromatografski da bi se dobilo jedinjenje 33.
Korak 2 - Dobijanje jedinjenja 34:
[0248] U mešavinu jedinjenja 33, odgovarajuća boronska kiselina ili boronski estar, i odgovarajuća količina cezijum karbonata u anhidrovanom 1,4-dioksanu ili odgovarajućem rastvaraču je dodata odgovarajuća količina tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma. Mešavina je zatim zagrejana u uljnoj kupki tokom 2 do 48 sati. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, mešavina je razblažena sa etil acetatom ili odgovarajućim rastvaračem, filtrirana kroz Celite, i koncentrovana. Ostatak je prečišćavan hromatografski da bi se dobilo jedinjenje 34.
[0249] Kada boronska kiselina ili boronski estar nije komercijalno dostupan boronska kiselina ili estar iz jedinjenja 33 je dobijen pridržavajući se postupka opisanog u Primeru 6, korak 4.
Jedinjenje 34 je zatim dobijeno pridržavajući se gorepomenutog postupka za boronsku kiselinu ili estar iz jedinjenja 33 i odgovarajućeg halida.
Referentni primer 9: Dobijanje 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-5-(5-etoksipirazin-2- il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (37).
[0250]
Korak 1.
[0251] U mikrotalasnu bočicu 5-bromo-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin 35 (čistoča 70%, 200 mg, 0,3 mmol) je stavljena sa 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (216,75 mg, 0,85 mmol) i kalijum acetata (100 mg, 1,02 mmol) je dodat posle čega je usledilo kompleks 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II) dihlorid dihlorometana (50 mg, 0,06 mmol).1,4-dioksan (3 mL) je dodat i ta mešavina je zračena u mikrotalasnom reaktoru na 145 °C tokom 45 minuta. Formiranje intermerdijara 36 je potvrđeno pomoću LCMS. MS ESI [M+H+]+ = 506.95 [M-H+]- = 504.85.
Korak 2.
[0252] 2-bromo-5-etoksipirazin (200 mg, 0,99 mmol) u 1,5 mL 1,4-dioksana je dodato u reakcionu mešavinu, napravjenu u koraku 1, posle čega je usledilo dodavanje kompleksa 1,1’ -iz(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlorometana (50 mg, 0,06 mmol) i 1M kalijum karbonata u vodi (1,3 ml). Reakcija je izložena zracima u mikrotalasnom reaktoru na 135°C tokom 10 minuta. Posle hlađenja reakcija je postavljena u fiziološki rastvor i IN HCl; voda je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski slojevi su kombinovani i osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Posle uklanjanja agensa za sušenje i rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografskim euliranjem na silika gelu sa gradijentom etil acetata: heksana (10-100%) da bi se dobio 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-5-(5-etoksipirazin-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin 37 (16 mg, 10,2%). ESI [M+H+]+ = 503.0 [M-H+]- = 501.1.
Primer 10: Svojstva jedinjenja
[0253] Kako je važna inhibitorna aktivnost jedinjenja na bilo kojoj Raf kinazi za njihovu aktivnost za lečenje bolesti, ta ovde opisana jedinjenja pokazuju pogodna svojstva koja obezbeđuju prednosti i kao lek.
[0254] Ogledi za biohemijsku i aktivnost zasnovanu na ćeliji su poznati u ovoj oblasti, na primer, kako je opisano u PCT objavi WO 2007/002433, što se odnosi na takve oglede. Na primer, IC50vrednosti biohemijskih aktivnosti se određuju zavisno od inhibicije aktivnosti B-Raf V600E kinaze ili aktivnosti p-Erk kinaze, pri čemu se inhibicija fosforilacije supstrata peptida meri kao funkcija jedinjenja koncentracije. Jedinjenja koja treba testirati su razblažena u dimetil sulfoksidu do koncentracije od 0,1 mM. Ona su serijski razblažena 15 µL u 30 µL dimetil sulfoksida sedam puta na pločama sa 96 pregrada za ukupono 8 tačaka razblaženja, i za svaku tačku razblaženja je dodato 1 µL u pregradu ogledne ploče. Ploče su pripremljene tako da svaka pregrada u ploči sa 384 pregrade sadrži 1 µL jedinjenja u 10 µL pregradi sa 0,1 ng Raf enzima (t.j. bilo koja od B-Raf, c-Raf-1 ili B-Raf V600E, Upstate Biotechnology ili pripremljena postupcima poznatim stručnjaku u ovoj oblasti), 50 mM HEPES, pH 7,0, 50 mM NaCl, 2 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 0,01% Tween-20, 1 mM DTT, i 100 nM biotina- MEKl kao supstrat.
Reakcija je pokrenuta sa dodavanjem 10 µL od 200 µM ATP (t.j. finalno 100 µM ATP). Posle inkubacije reakcije kinaze tokom 45 minuta na sobnoj temperaturi, 5 µL/pregradi dodat je rastvor za zaustavljanje reakcije (Stop Solution) (25 mM Hepes pH 7,5, 100 mM EDTA, 0,01% BSA sa perlicama donatora (Streptavidin obložene perlice, Perkin Elmer), perlice akceptora (obložen Protein A, Perkin Elmer), i antifosfor MEK1/2 antitelom (CellSignal), svaki u finalnoj koncentraciji 10 µg/mL). Ploče su inkubirane tokom 3 sata na sobnoj temperaturi i pročitani su podaci na Envision čitaču (Perkin Elmer). Fosforilacija Mek1 kao rezultat daje vezivanje antifosfor-MEK1/2antitela i udruživanje perlica donora i akceptora tako da se aktivnost signala dovodi u vezu sa aktivnošću kinaze. Koncentracija signala naspram koncentracije jedinjenja se koristi da se odredi IC50.
[0255] Jedinjenja se procenjuju u raznovrsnim ogledima na bazi ćelije. Na primer linije ćelije čoveka sa B-Raf V600E mutacijom (A375 melanom, SKMEL3 melanom, i COLO205 adenokarcinomom kolona), kao i tumorigenim ćelijama linijama sa divljim tipom B-RAF (SW620 adenokarcinomom debelog creva) ili sa Ras mutacijama (SKMEL2 melanom i IPC298 melanom). Slične oglede je moguće koristiti da se procene dodatne tumorigene linije ćelija sa Ras mutacijama, uključujući ali ne ograničavajući se na M202, M207, M243, M244, M296, S117, HCT116, HCT15, DLD1, MiaPaCa, A549, NCI-H23, NCI-H460, HOP62, MDA-MB231, Hs-578T, HL60, MOLT-4, i CCRF-CEM.
[0256] 1. dana, ćelije su prebrojane, zatim su centrifugirane u konusnoj cevi tokom 5 minuta na 1000 ob/m. Supernatant je uklonjen i ćelije su vraćene u suspenziju kao u nastavku:
SW620 (ATCC katalog # CCL-27): resuspendovane u podlozi Lebovic (Leibovitz) L-15, 2 mM L-glutamina, 10% serum goveđeg fetusa prema 6 X 10<4>ćelija/mL.
A375 (ATCC katalog # CRL-1619): resuspendovane u Dulbeko (Dulbecco’s) modifikovanoj Iglovoj (Eagle) podlozi, 4 mM L-glutamina, 4,5 g/L D-glukoze, 10% seruma goveđeg fetusa prema 6 X 10<4>ćelija/mL.
COLO205 (ATCC katalog # CCL-222): resuspendovane u RPMI 1640, 2 mM L-glutamin, 1,5 g/L natrijum bikarbonata, 4,5 g/L D-glukoze, 10 mM HEPES, 1,0 mM natrijum piruvata, 10% serum goveđeg fetusa prema 6 X 10<4>ćelija/mL.
SKMEL2 (ATCC katalog # HTB-68): resuspendovan u minimalnoj Iglovoj esencijalnoj podlozi, 2 mM L-glutamina, 1,5 g/L natrijum bikarbonata, 0,1 mM neesencijalne amino kiseline, 1,0 mM natrijum piruvata, 10% seruma goveđeg fetusa prema 6 X 10<4>ćelija/mL.
SKMEL3 (ATCC katalog # HTB-69): resuspendovano u McCoy’s 5A podlozi, 1,5 mM L-glutamina, 15% serum goveđeg fetusa prema 6 X 10<4>ćelija/mL.
IPC298 (DSMZ katalog # ACC 251): resuspendovano u RPMI 1640, 2 mM L-glutamina, 10% serum goveđeg fetusa prema 6 X 10<4>ćelija/mL.
[0257] Ćelije su raspoređene na ploče, 50 µL u svakoj pregradi posude sa 96 pregrada (Corning 3610) i inkubirane na 37 °C u 5% CO2tokom noći, ćelije su raspoređene na ploče do finalne koncentracije ćelija kao u nastavku:
SW620: 5.000 ćelija po pregradi.
A375: 2.000 ćelija po pregradi.
COLO205: 2.000 ćelija po pregradi.
SKMEL2: 2.000 ćelija po pregradi.
SKMEL3: 3.000 ćelija po pregradi.
IPC298: 2.000 ćelija po pregradi.
[0258] 2. dana, jedinjenje pri maksimalnoj koncentraciji od 5 mM je serijski razblaženo 1:3 (npr.
10 µL sa 30 µL dimetil sulfoksida) za ukupno 8 tačaka titracije sa DMSO kao kontrolom.1 µL alikvot svake tačke razblaženja i kontrola je dodato u 249 µL podlogu za rast i 50 µL je dodato u pregrade koje sadrže ćelije, što je dalo 10 µM jedinjenje na maksimalnoj tački koncentracije. Ćelije su inkubirane tokom 3 dana na 37 °C u 5% CO2.
[0259] 5. dana, ATPlite 1 korak sistema ogleda luminiscencije (Perkin Elmer # 6016739) je doveden na sobnu temperaturu zajedno sa kulturama ćelije. ATPlite je dodat 25 µL u svaku pregradu, mešan mućkanjem tokom 2 minuta, i ćelije su inkubirane na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta, zatim je luminescencija pročitana na Safire čitaču. Izmerena luminiscencija se dovodi u vezu direktno sa brojem ćelija, tako da se očitavanje kao funkcija koncentracije jedinjenja koristi da bi se odredila IC50vrednost.
[0260] B9 je linija ćelija karcinoma skvamozne (sunđeraste) ćelije koja izražava aktivirani HRAS koji je izolovan iz DMBA/TPA indukovanog modela miša za karcinogenezu kože (Stoler, et al. The Journal of Cell Biology, 1993, 122(5), 1103-17). IPC- 298 je linija ćelije melanoma čoveka koja izražava aktivirani NRAS (Aubert, et al. International Journal of Cancer, 1993, 54(5), 784-92). Da bi se odredilo da li jedinjenja indukuju fosforilisan ERK i MEK, ćelije su raspoređene u posudu sa 96 pregrada i tretirane sa titracijom u 8 tačaka jedinjenja tokom 1 sat na 37 °C.
Podloga je zatim uklonjena i ćelije su inkubirane sa puferom za lizovanje koji sadrži inhibitore proteaze i fosfataze. Fosforilisan ERK i MEK u lizatima dobijenim kao rezultat se detektuje korišćenjem AlphaScreen™ tehnologije. Da bi se detektovalla fosforilisana ERK, lizati ćelije se inkubiraju sa streptavidinom obloženim perlicama donatora, anti-mišjim IgG perlicama akceptora, biotinilisano anti-ERK1/2 zečje antitelo, i mišje antitelo koje prepoznaje ERK1/2 samo kada je fosforilisano na Thr202 i Tyr204. Biotinilisano ERK1/2 antitelo će se vezati i na streptavidinom obložene perlice donora i na ERK1/2 (bez obzira na njihovo stanje fosforilacije), i fosfo-ERK1/2 antitelo će se vezati na perlice akceptora i na ERK1/2 koji je fosforilisan na Thr202/Tyr204. Pobuđivanje perlica laserskim svetlom na 680 nm proizvodi kiseonik singleta, koji je brzo ugašen osim ako perlice nisu u neposrednoj blizini. Kada je ERK fosforilisan, oba antitela mogu da se vežu na isti protein, dovodeći perlice donora i akceptora u neposrednu blizinu, proizvodeći signal koji je moguće izmeriti na 580 nm. MEK fosforilacija je detektovana korišćenjem sličnog pristupa, samo sa antitelima usmerenim protiv ukunog MEK1/2 i MEK1/2 koji je fosforilisan na Ser217 i Ser221.
[0261] Jasno je da rezultati ovih ogleda mogu da budu različiti kako se uslovi ogleda menjaju. Nivoi inhibicije su određeni pod uslovima opisanim ovde predstavaljaju relativnu aktivnost za testirana jedinjenja pod specifičnim korišćenim uslovima. Očekivalo se da ogledi na bazi ćelija pokažu promenljivost usled složenosti sistema i osetljivosti na promene i uslove ogleda. Kao takvi, nekakav nivo inhibicije u ogledu na bazi ćelije je pokazatelj da jedinjenja imaju nekakvu inhibitornu aktivnost za te ćelije, pri čemu nedostatak inhibicije ispod praga vrednosti najviše testirane koncentracije ne ukazuje neophodno i da to jedinjenje nema nikakvu inhibitornu aktivnost na ćelije, samo da pod testiranim uslovima, nije primećena nikakva inhibicija. U nekim slučajevima, jedinjenja nisu testirana u svim ogledima, ili regultati ogleda nisu bili važeći, kako je navedeno pod NA u tabelama dole.
[0262] Tabela u nastavku sadrži podatke koji ukazuju B-Raf V600E i IPC-298_P-ERK aktivnost aktivacije ćelije, A375_P-ERK i COLO205 inhibitorna aktivnost rasta ćelije za jedinjenja iz primera kako je ovde opisano:
[0263] Tabela dole prikazuje IPC-298_P-ERK aktivnost aktivacije ćelije, A375_P-ERK i COLO205 podaci o inhibitornoj aktivnosti rasta ćelije za nekoliko jedinjenja uzetih kao primer u ovoj oblasti.
[0264] Farmakokinetička svojstva jedinjenja (uključujući bilo koje čvrste oblike ili njihove formulacije) se procenjuju na mužjacima laboratorijskih Sprag-Doli (Sprague Dawley) pacova i na mužjacima bigl (Beagle) pasa. Pacovima je data doza oralno sa jedinjenjem putem IV injekcija preko hirurški implantiranih katetera u ratnu venu ili oralnom gavažom (PO). Svako jedinjenje je dobijeno kao 20 mg/mL radni rastvor u dimetil sulfoksidu, koji je dodatno razblažen da bi se dobila količina za doziranje u željenoj koncentraciji za IV ili PO formulacije. Za IV doziranje, količina za doziranje je razblažena u mešavini 1:1:8 Solutol ®:etanol:voda. Za PO doziranje, količina za doziranje je razblažena u 1% metilcelulozu. U formatu kasete (ili svakog jedinjenja, njen čvrst oblik ili njena formulacija se radi pojedinačno), jedinjenja se razblažuju u 0,5 mg/mL svako za IV doziranje i 0,4 mg/mL svaki za PO doziranje i doziran na 1 mg/kg (2 mL/kg) ili 2 mg/kg (5 mL/kg), prema opisanom redosledu. Za IV dozirane životinje, uzorci krvi iz repne vene su uzeti sa litijum heparin antikoagulansom na 5, 15, 30, i 60 minuta i 4, 8, i 24 sata posle doziranja svakog dana. Za PO dozirane životinje, uzorci krvi iz repne vene su prikupljeni sa litijum heparin antikoagulansom na 30 minuta, 1, 2, 4, 8 i 24 sata posle doziranja svakog dana. Doze se doziraju dnevno oralnim kapsulama u pogodnoj formulaciji na 50 mg/mL. Uzorci krvi iz cefalne vene su prikupljeni sa litijum heparinskim antikoagulansom na 30 minuta, 1, 2, 4, 8 i 24 sata posle doziranja svakog dana. Svi uzorci su prerađeni u plazmu i zamrznuti za kasniju analizu svakog jedinjenja putem LC/MS/MS. Nivoi plazme kao funkcija vremena su iscrtani da bi se procenio AUC (ng*hr/mL). Jedinjenja prema ovom pronalasku poželjno pokazuju poboljšana farmakokinetička svojstva u odnosu na prethodno opisana jedinjenja, t.j. imaju znatno više vrednosti za jedno ili više AUC, Cmaks i poluživot u odnosu na prethodno opisana jedinjenja.
[0265] Svi patenti, prijave patenata i druge Referenca citirane u spisu su indikativni za nivo stručnosti stručnjaka u ovoj oblasti na koju se ovaj pronalazak odnosi.
[0266] Stručnjak u ovoj oblasti će lako shvatiti da je ovaj pronalazak dobro prilagođen da bi se dobili pomenuti krajevi i prednosti, kao i oni koji su ovde nasleđeni. Postupci, varijacije, i supstance koje su ovde opisane su sada predstavnici preporučenih izvođenja kao primer i nisu predviđeni kao ograničenja obima ovog pronalaska. Promene na njima i druge upotrebe će stručnjak u ovoj oblasti uvideti.
[0267] Kako je ovaj pronalazak opisan sa pozivom na specifična izvođenja očigledno je da druga izvođenja i varijacije ovog pronalaska mogu osmisliti i drugi stručnjaci u ovoj oblasti.
[0268] Pored toga, tamo gde se karakteristike ili varijantna rešenja ovog pronalaska opisuju u smislu Markuš (Markush) grupa ili drugog grupisanja alternativa, stručnjaci u ovoj oblasti će uvideti da je ovaj pronalazak takođe time opisan u smislu pojedinačnog elementa ili podgrupe elemenata Markuš grupe ili druge grupe.
[0269] Takođe, ako nije drugačije navedeno, tamo gde su date različite brojčane vrednosti za izvođenja, dodatna izvođenja su opisana uzimajući u obzir dve različite vrednosti kao krajnje tačke opsega. Takvi opsezi su takođe u okviru obima opisanog pronalaska.

Claims (21)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje iz formule (Ig-2):
    pri čemu je R<15>ciklopropil; Y<2>je H, halogen, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, C3-8cikloalkil-C0-4alkil ili (R<2>)(R<3>)N-, pri čemu su R<2>i R<3>svaki nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, C3-8cikloalkil-C0-4alkil, heterocikloalkil i heterocikloalkil-C1-4alkil; ili R<2>i R<3>uzete zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju tročlani do osmočlani prsten koji ima od 0-2 dodatnih heteroatoma kao članove prstena izabrane iz N, O ili S; pri čemu je Y<2>opciono supstituisan sa od jedne do tri grupe nezavisno izabrane iz R<e>; Q je izabran iz H, F, Cl ili CH3; R<11>je C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil ili R<e>; indeks m je celi broj od 0 do 3; indeks n je celi broj od 1 do 5; i R<e>je izabran iz grupe koja obuhvata halogen,
    pri čemu je R<f>C1-6alkil ili aril; pri čemu se cikloalkil sam ili kao deo drugog supstituenta, odnosi na zasićene ili nezasićene, nearomatske monociklične, biciklične ili triciklične sisteme karbonskog prstena od 3-8 elemenata prstena; i heterocikloalkil se odnosi na zasićenu ili nezasićenu nearomatičnu cikloalkil grupu koja obuhvata od jedan do pet heteroatoma izabranih iz N, O, i S, pri čemu su ti atomi azota i atomi sumpora opciono oksidirani, i atomi azota su opciono kvaternizovani, i preostali atomi prstena su C, pri čemu jedan ili dva C atoma mogu da opciono budu zamenjeni karbonilom; ili farmaceutski prihvatljivom solju, hidratom, solvatom, stereoizomerom, ili mešavinom njihovih stereoizomera.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je R<11>halogen, C1-6alkioksikarbonil, C1- 6alkil, C1-6alkil-(CO)NH- ili C1-6alkil-(CO)(C1-6alkil)N-.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu Q je H ili F.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, pri čemu je Y<2>H.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, pri čemu je n 2, i m je 0, 1 ili 2.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, izabrano iz:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, pri čemu pomenuto jedinjenje jeste:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, pri čemu pomenuto jedinjenje jeste:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, pri čemu pomenuto jedinjenje jeste:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, pri čemu pomenuto jedinjenje jeste:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, pri čemu pomenuto jedinjenje jeste:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, pri čemu pomenuto jedinjenje jeste:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, pri čemu pomenuto jedinjenje jeste:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Farmaceutska supstanca koja obuhvata jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1-13, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent ili nosač.
  15. 15. Supstanca prema patentnom zahtevu 14, još obuhvata i još neki drugi terapijski agens.
  16. 16. Farmaceutski komplet koji obuhvata jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1-13, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, ili supstanca prema patentnom zahtevu 14 ili 15, za upotrebu u lečenju subjekta koji boluje od ili je u riziku od bolesti ili stanja posredovanih proteinskom kinazom, pomenuto lečenje obuhvata isporuku u vidu leka pomenutom subjektu ili delotvorne količine jedinjenja ili supstance, pri čemu je pomenuta bolest ili stanje izabrano iz grupe koja obuhvata ishemijski moždani udar, cerebrovaskularnu ishemiju, višeinfarktnu demenciju, povredu glave, povredu kičmenog stuba, Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, demenciju, senilnu horeu, Hantingtonovu bolest, bolest neoplazije, komplikacije vezane za bolest neoplazije, hemoterapijom indukovanu hipoksiju, tumore gastrointestinalnih ćelija, tumore prostate, tumore masotcita, tumore mastocita kod pasa, akutnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, višestruki mijelom, melanom, mastocitozu, gliome, glioblastome, astrocitome, neuroblastome, sarkome, sarkome neuroektodermalnog porekla, leiomiosarkome, karcinome pluća, karcinome dojke, karcinome pankrasa, karcinome kolona, hepatocelularne karcinome, renalne karcinome, karcinome ženskog genitalnog trakta, karcinome skvamozne ćelije, karcinome in situ, limfome, histiocitne limfome, ne-Hodžkinove limfome, MEN2 sindrome, neurofibromatoze, neoplaziju Švanove (Schwann) ćelije, sindrom mijelodisplazije, leukemiju, angiogenezu tumora, tiroidni kancer, kancer jetre, kancer kostiju, kancer kože, kancer mozga, kancer centralnog nervnog sistema, kancer pankreasa, kancer pluća, sitnocelularni kancer pluća, nesitnocelularni kancer pluća, kancer dojke, kancer kolona, kancer bešike, kancer prostate, kancer gastrointestinalnog trakta, kancer endometrijuma, kancer jajovoda, kancer testisa, kancer jajnika, bol neuropatskog porekla, bol upalnog porekla, akutni bol, hronični bol, migrenu, kardiovaskularnu bolest, bolest zatajenja srca, hipertrofiju srca, trombozu, sindorme trombozne mikroangiopatije, aterosklerozu, reperfuzionu povredu, ishemiju, cerebrovaskularnu ishemiju, ishemiju jetre, upalu, policističnu bolest bubrega, degeneraciju makule povezanu sa starošću, reumatoidni artritis, alergijski rinitis, upalnu bolest creva, ulcerativni kolitis, Kronovu bolest, sistemski lupus eritematozis, Sjogrenov sinrom, Vegenerovu (Wegener) granulomatozu, psorijazu, sklerodermiju, hronični tiroiditis, miasteniju gravis, multipla sklerozu, osteoartritis, endometriozu, ožiljke kože, ožiljke tkiva, restenozu krvnih sudova, fibriotske poremećaje, hipereosinofiliju, CNS upalu, pankreatitis, nefritis, atopični dermatitis, hepatitis, bolesti usled nedostatka imuniteta, težak kombinovan nedostatak imuniteta, odbijanje transplantiranog organa, bolest transplantata naspram domaćina, renalna bolest, bolest prostate, dijabetesnu nefropatiju, nefrosklerozu, glomerulonefritis, intersticijalni nefritis, Lupus nefritis, hiperplaziju prostate, hronično zatajenje bubrega, tubularnu nekrozu (oštećenje kanalića bubrega), sa dijabetesom povezane komplikacije bubrega, pridružena hipertrofija bubrega, dijabetes tip 1, dijabetes tip 2, metabolički sindrom, gojaznost, hepatisna steatoza (bolest masne jetre), otpornost na insulin, hiperglicemija, lipolizna gojaznost, infekcija, Helicobacter pylori infekcija, Influenza virus infekcija, groznica, sepsa, plućne bolesti, hronična opstruktivna bolest pluća, sindrom akutnog respiratornog stresa, astmu, alergije, bronhitis, emfizem, plućna fibroza, genetske razvojne bolesti, Nunanov (Noonan) sindrom, Krizonov (Crouzon) sindrom, acrocefalo-sindaktilija tip I, Pfajferov (Pfeiffer) sindrom, Džekson-Vajsov (Jackson-Weiss) sindrom, Kostelo (Costello) sindrom, fasciokutani sindrom, leopard-sindrom, kardio-fasciokutani sindrom, anomalijne sindroma neuronskog grebena prouzrokuju kardiovaskularne bolesti, bolesti skeleta, bolesti creva, bolesti kože, bolesti kose ili bolesti endokrinog sistema, poremećaje strukture kostiju ili mineralizaciju, osteoporozu, povećani rizik od preloma, hiperkalcemiju, metastaze kosti, Grejvsovu (Graves’) bolest, bolest kongenitalnog megakolona, limfoedeme, nedostatak selektivne T-ćelije, kongenitalna agamaglobulinemija, diabetesna retinopatija, alopecija, erektilna disfunckija, i tuberozna skleroza.
  18. 18. Jedinjenje ili supstanca za upotrebu prema patentnom zahtevu 17, pri čemu se pomenuta bolest ili stanje bira iz melanoma, tiroidee ili kancera kolona.
  19. 19. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 17 ili 18, pri čemu je pomenuta bolest ili stanje melanom.
  20. 20. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 17 ili 18, pri čemu pomenuta bolest ili stanje jeste kancer tiroidne žlezde.
  21. 21. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 17 ili 18, pri čemu pomenuta bolest ili stanje jeste kancer kolona. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20181464A 2011-02-07 2012-02-01 Jedinjenja i postupci za modulaciju kinaze, i indikacije za njih RS58455B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161440339P 2011-02-07 2011-02-07
EP12745360.3A EP2672967B1 (en) 2011-02-07 2012-02-01 Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PCT/US2012/023543 WO2012109075A1 (en) 2011-02-07 2012-02-01 Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58455B1 true RS58455B1 (sr) 2019-04-30

Family

ID=46638904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181464A RS58455B1 (sr) 2011-02-07 2012-02-01 Jedinjenja i postupci za modulaciju kinaze, i indikacije za njih

Country Status (37)

Country Link
US (4) US9624213B2 (sr)
EP (1) EP2672967B1 (sr)
JP (3) JP5941069B2 (sr)
KR (1) KR101911972B1 (sr)
CN (1) CN103517710B (sr)
AR (1) AR085316A1 (sr)
AU (1) AU2012214762B2 (sr)
BR (1) BR112013020041B1 (sr)
CA (1) CA2826123C (sr)
CL (1) CL2013002228A1 (sr)
CO (1) CO6781514A2 (sr)
CR (1) CR20130374A (sr)
CY (1) CY1121511T1 (sr)
DK (1) DK2672967T3 (sr)
EA (1) EA028821B9 (sr)
EC (1) ECSP13012869A (sr)
ES (1) ES2696023T3 (sr)
HR (1) HRP20181779T1 (sr)
HU (1) HUE040136T2 (sr)
IL (1) IL227698B (sr)
LT (1) LT2672967T (sr)
MA (1) MA34948B1 (sr)
MX (1) MX358128B (sr)
MY (1) MY162950A (sr)
PE (1) PE20141360A1 (sr)
PH (1) PH12013501633B1 (sr)
PL (1) PL2672967T3 (sr)
PT (1) PT2672967T (sr)
RS (1) RS58455B1 (sr)
SG (1) SG192686A1 (sr)
SI (1) SI2672967T1 (sr)
SM (1) SMT201900112T1 (sr)
TR (1) TR201816421T4 (sr)
TW (1) TWI640521B (sr)
UY (1) UY33899A (sr)
WO (1) WO2012109075A1 (sr)
ZA (1) ZA201305856B (sr)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
SG183036A1 (en) 2007-07-17 2012-08-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2010232670B2 (en) 2009-04-03 2015-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Propane- I-sulfonic acid {3- [5- (4 -chloro-phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl] -2, 4-difluoro-pheny l } -amide compositions and uses thereof
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
ES2633317T3 (es) 2009-11-06 2017-09-20 Plexxikon, Inc. Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones para ello
EP2501236B1 (en) 2009-11-18 2017-03-29 Plexxikon Inc. N-[2-fluoro-3-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-phenyl]-4-benzenesulfonamide derivatives as Raf protein kinase modulators for the treatment of cancer
WO2011079133A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
CN103517710B (zh) 2011-02-07 2017-05-31 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物
JP6113151B2 (ja) 2011-05-17 2017-04-12 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節およびその適応症
WO2013086260A2 (en) * 2011-12-09 2013-06-13 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treatment of cancer
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
AU2013234955A1 (en) 2012-03-23 2014-11-13 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
TWI601725B (zh) 2012-08-27 2017-10-11 加拓科學公司 取代的氮雜吲哚化合物及其鹽、組合物和用途
JP6318156B2 (ja) 2012-09-06 2018-04-25 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼをモジュレートするための化合物および方法、ならびにその指標
SMT201800230T1 (it) 2012-12-21 2018-07-17 Plexxikon Inc Composti e metodi per la modulazione della chinasi e loro indicazioni
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SMT201800650T1 (it) 2013-03-15 2019-01-11 Plexxikon Inc Composti eterociclici e loro impiego
KR20160013028A (ko) 2013-05-30 2016-02-03 플렉시콘, 인코퍼레이티드 키나제 조정을 위한 화합물 및 그에 대한 적응증
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
WO2016044067A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI660956B (zh) 2015-05-06 2019-06-01 美商普雷辛肯公司 調節蛋白質激酶之化合物的合成
NZ737616A (en) 2015-05-06 2023-05-26 Daiichi Sankyo Inc Solid forms of a compound modulating kinases
TWI812581B (zh) * 2015-05-22 2023-08-21 美商普雷辛肯公司 激酶調節及其適應症
EP3298012B1 (en) * 2015-05-22 2020-09-02 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
JP6816100B2 (ja) 2015-07-16 2021-01-20 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害物質としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
HK1255102A1 (zh) 2015-09-21 2019-08-02 Plexxikon Inc. 杂环化合物及其应用
US9890163B2 (en) * 2015-10-15 2018-02-13 Princeton Drug Discovery Inc Inhibitors of protein kinases
TN2019000271A1 (en) 2015-10-26 2021-01-07 Univ Colorado Regents Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
CN108368110A (zh) 2015-12-07 2018-08-03 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法以及其适应症
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
US10160747B2 (en) 2016-03-16 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
DK3439663T3 (da) 2016-04-04 2024-08-26 Loxo Oncology Inc Fremgangsmåder til behandling af pædiatriske cancere
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
MX386416B (es) 2016-04-04 2025-03-18 Loxo Oncology Inc Formulaciones liquidas de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida.
PE20190437A1 (es) 2016-05-18 2019-03-27 Loxo Oncology Inc Procesos para la preparacion de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida y sales del mismo
TW201811795A (zh) 2016-08-24 2018-04-01 美商亞闊股份有限公司 胺基－吡咯并嘧啶酮化合物及其用途
CN109715163B (zh) 2016-09-19 2022-11-22 诺华股份有限公司 包含raf抑制剂和erk抑制剂的治疗组合
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
US10723717B2 (en) * 2016-12-23 2020-07-28 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
JP7193460B2 (ja) 2016-12-23 2022-12-20 プレキシコン インコーポレーテッド Ｃｄｋ８調節およびその適応症のための化合物および方法
JP7300394B2 (ja) * 2017-01-17 2023-06-29 ヘパリジェニックス ゲーエムベーハー 肝再生の促進又は肝細胞死の低減もしくは予防のためのプロテインキナーゼ阻害
CN110267960B (zh) 2017-01-18 2022-04-26 阿雷生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
WO2018175311A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Plexxikon Inc. Crystalline forms of 4-(1-(1,1-di(pyridin-2-yl)ethyl)-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1h- pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)benzoic acid that inhibits bromodomain
JP7309614B2 (ja) 2017-05-02 2023-07-18 ノバルティス アーゲー 組み合わせ療法
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
KR102615829B1 (ko) 2017-07-25 2023-12-20 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제를 조정하는 화합물의 제제
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
EP3694855A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
US11103505B2 (en) 2017-10-27 2021-08-31 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
WO2019143977A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
CA3087578C (en) 2018-01-18 2023-08-08 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as ret kinase inhibitors
EP3740486A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
CN111788195B (zh) 2018-01-31 2023-11-21 海帕瑞吉尼克斯股份有限公司 用于促进肝脏再生或减少或预防肝细胞死亡的蛋白激酶mkk4抑制剂
CN112119072A (zh) 2018-03-20 2020-12-22 普莱希科公司 用于ido和tdo调节的化合物和方法，以及其适应症
RU2687107C1 (ru) * 2018-06-18 2019-05-07 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Московский физико-технический институт (государственный университет)" Ингибитор braf киназы n-(3-(5-(4-хлорофенил)-1h-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторофенил) пропан-1-сульфонамид
EP3810139A1 (en) 2018-06-21 2021-04-28 HepaRegeniX GmbH Tricyclic protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
AU2019303986B2 (en) 2018-07-16 2024-02-22 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
CA3224985C (en) 2018-07-31 2025-11-18 Loxo Oncology, Inc. SPRAY-DRIED DISPERSIONS, FORMULATIONS AND POLYMORPHIES OF (S)-5-AMINO-3-(4-((5-FLUORO-2-METHOXYBENZAMIDO)METHYL)PHENYL)(1,1,1-TRIFLUOROPROPANE-2-YL)-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDE
EP3849986B1 (en) 2018-09-10 2022-06-08 Array Biopharma, Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
US12180207B2 (en) 2018-12-19 2024-12-31 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
JP2022515197A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド がんを治療するためのｆｇｆｒ阻害剤としての７－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン誘導体
CN111434661B (zh) * 2019-01-11 2023-09-12 爱科诺生物医药(香港)有限公司 具有细胞坏死抑制活性的芳香杂环化合物及其应用
TWI849043B (zh) * 2019-01-25 2024-07-21 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 B-raf激酶二聚體抑制劑之穩定固體分散體、製備方法及其用途
CN113710668B (zh) 2019-04-09 2025-01-07 Opna生物公司 用于ep300或cbp调节及其适应症的缩合吖嗪
MX2021012634A (es) * 2019-04-18 2022-01-24 Univ Brown Neurogénesis.
US20220160723A1 (en) * 2019-04-18 2022-05-26 The Regents Of The University Of California Pharmacological mitigation of late-stage toxemia
CN113795490A (zh) 2019-05-13 2021-12-14 诺华股份有限公司 N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2(三氟甲基)异烟酰胺的新结晶形式作为Raf抑制剂治疗癌症
CA3148780A1 (en) 2019-07-29 2021-02-04 Bent PFAFFENROT Heteroaryl-substituted pyrazolo-pyridine protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
CN110889859A (zh) * 2019-11-11 2020-03-17 珠海上工医信科技有限公司 一种用于眼底图像血管分割的u型网络
US12509444B2 (en) 2019-12-06 2025-12-30 Plexxikon Inc. Compounds and methods for CD73 modulation and indications therefor
WO2021113492A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Schrödinger, Inc. Cyclic compounds and methods of using same
AU2020403082A1 (en) * 2019-12-10 2022-05-12 F. Hoffmann-La Roche Ag New BRAF inhibitors as paradox breakers
MX2022007518A (es) 2019-12-20 2022-09-19 Pfizer Derivados bencimidazol.
EP4081526A1 (en) 2019-12-27 2022-11-02 Schrödinger, Inc. Cyclic compounds and methods of using same
WO2021144287A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Heparegenix Gmbh 3-benzoyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as mkk4 inhibitors for treating liver diseases
AU2021261383A1 (en) 2020-04-23 2022-11-17 Opna Bio SA Compounds and methods for CD73 modulation and indications therefor
JP2023524465A (ja) 2020-04-29 2023-06-12 プレキシコン インコーポレイティド 複素環式化合物の合成
CA3192047A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Plexxikon Inc. Combinational drug anticancer therapies
CN116490507A (zh) 2020-09-10 2023-07-25 薛定谔公司 用于治疗癌症的杂环包缩合cdc7激酶抑制剂
EP4284804A1 (en) 2021-01-26 2023-12-06 Schrödinger, Inc. Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disorders
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法
WO2025059027A1 (en) 2023-09-11 2025-03-20 Schrödinger, Inc. Cyclopenta[e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as malt1 inhibitors

Family Cites Families (352)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2234705A (en) 1940-04-12 1941-03-11 Eastman Kodak Co Cellulose organic derivative composition containing esters of monoalkoxy benzoic acids
US2413258A (en) 1942-07-07 1946-12-24 United Gas Improvement Co Polystyrene-type resins plasticized with high boiling fatty acid alkyl esters
BR6794063D0 (pt) 1966-10-21 1973-09-18 Minnesota Mining & Mfg Processo para preparar perfluoral-quilsulfonamidas n-substituidas e composicoes herbicidas e fitoreguladoras nelas baseadas
AU7915675A (en) 1974-03-20 1976-09-23 Bayer Ag Alkoxycarbonylphenylureas
DE2413258A1 (de) 1974-03-20 1975-10-02 Bayer Ag Alkoxycarbonylphenylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
GB1573212A (en) 1976-04-15 1980-08-20 Technicon Instr Immunoassay for gentamicin
US4301159A (en) 1980-06-20 1981-11-17 Shionogi & Co., Ltd. N-(Diethylaminoethyl)-2-alkoxy-benzamide derivatives
AU547405B2 (en) 1981-07-08 1985-10-17 Sanofi Amidobenzamides
US4664504A (en) 1983-01-20 1987-05-12 Tokyo Shibaura Denki Kabushiki Kaisha Image forming apparatus
US4568649A (en) 1983-02-22 1986-02-04 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay
US4626513A (en) 1983-11-10 1986-12-02 Massachusetts General Hospital Method and apparatus for ligand detection
AU567140B2 (en) 1984-01-06 1987-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulphonamido-benzamide derivatives
DE3483099D1 (de) 1984-03-15 1990-10-04 Immunex Corp Test zur sofortigen feststellung von liganden, testsatz und seine herstellung.
IT1196133B (it) 1984-06-06 1988-11-10 Ausonia Farma Srl Derivati furanici con attivita' antiulcera
JPS6135946U (ja) 1984-07-23 1986-03-05 栄一 早乙女 栽培ハウス固定用杭抜
US4714693A (en) 1986-04-03 1987-12-22 Uop Inc. Method of making a catalyst composition comprising uniform size metal components on carrier
DE3642315A1 (de) 1986-12-11 1988-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5688655A (en) 1988-02-10 1997-11-18 Ict Pharmaceuticals, Inc. Method of screening for protein inhibitors and activators
US5700637A (en) 1988-05-03 1997-12-23 Isis Innovation Limited Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays
US6054270A (en) 1988-05-03 2000-04-25 Oxford Gene Technology Limited Analying polynucleotide sequences
US5658775A (en) 1988-05-17 1997-08-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Double copy retroviral vector
JP2528706B2 (ja) 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
CA1339354C (en) 1988-09-01 1997-08-26 The Whitehead Institute For Biomedical Research Recombinant retroviruses with amphotropic and ecotropic host ranges
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5800992A (en) 1989-06-07 1998-09-01 Fodor; Stephen P.A. Method of detecting nucleic acids
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
US5527681A (en) 1989-06-07 1996-06-18 Affymax Technologies N.V. Immobilized molecular synthesis of systematically substituted compounds
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
WO1991018088A1 (en) 1990-05-23 1991-11-28 The United States Of America, Represented By The Secretary, United States Department Of Commerce Adeno-associated virus (aav)-based eucaryotic vectors
DE4022414A1 (de) 1990-07-13 1992-01-16 Bayer Ag Substituierte pyrrolo-pyridine
US5958930A (en) 1991-04-08 1999-09-28 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrrolo pyrimidine and furo pyrimidine derivatives
ES2111065T5 (es) 1991-04-16 2005-06-16 Nippon Shinyaku Company, Limited Procedimiento para producir una dispersion solida.
EP0659209A1 (en) 1991-07-26 1995-06-28 The University Of Rochester Cancer therapy utilizing malignant cells
US5632957A (en) 1993-11-01 1997-05-27 Nanogen Molecular biological diagnostic systems including electrodes
GB9127531D0 (en) 1991-12-31 1992-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compound
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH05236997A (ja) 1992-02-28 1993-09-17 Hitachi Ltd ポリヌクレオチド捕捉用チップ
JPH06135946A (ja) 1992-10-30 1994-05-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピラジン誘導体
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
SK106395A3 (en) 1993-03-01 1995-12-06 Merck Sharp & Dohme Treating and treatment or prevention of mental diseases
US5576319A (en) 1993-03-01 1996-11-19 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
ES2134929T3 (es) 1993-03-01 1999-10-16 Merck Sharp & Dohme Derivados de pirrolo-piridina como ligandos para receptores de dopamina.
CA2156410A1 (en) 1993-03-01 1994-09-15 Raymond Baker Pyrrolo-pyridine derivatives
US5840485A (en) 1993-05-27 1998-11-24 Selectide Corporation Topologically segregated, encoded solid phase libraries
EP0705279B1 (en) 1993-05-27 2003-02-19 Selectide Corporation Topologically segregated, encoded solid phase libraries
IT1265057B1 (it) 1993-08-05 1996-10-28 Dompe Spa Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi
US5631236A (en) 1993-08-26 1997-05-20 Baylor College Of Medicine Gene therapy for solid tumors, using a DNA sequence encoding HSV-Tk or VZV-Tk
US5426039A (en) 1993-09-08 1995-06-20 Bio-Rad Laboratories, Inc. Direct molecular cloning of primer extended DNA containing an alkane diol
GB9319297D0 (en) 1993-09-17 1993-11-03 Wellcome Found Indole derivatives
US6045996A (en) 1993-10-26 2000-04-04 Affymetrix, Inc. Hybridization assays on oligonucleotide arrays
US5965452A (en) 1996-07-09 1999-10-12 Nanogen, Inc. Multiplexed active biologic array
US6468742B2 (en) 1993-11-01 2002-10-22 Nanogen, Inc. Methods for determination of single nucleic acid polymorphisms using bioelectronic microchip
US5486525A (en) 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
US5360882A (en) 1994-02-04 1994-11-01 Isp Investments Inc. Eutectic compositions of divinyl imidazolidone and vinyl caprolactam
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
GB9408577D0 (en) 1994-04-29 1994-06-22 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
US5807522A (en) 1994-06-17 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for fabricating microarrays of biological samples
GB9412719D0 (en) 1994-06-24 1994-08-17 Erba Carlo Spa Substituted azaindolylidene compounds and process for their preparation
US5763198A (en) 1994-07-22 1998-06-09 Sugen, Inc. Screening assays for compounds
EP0775138B1 (en) 1994-08-10 2000-02-23 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. TETRAHYDROPYRIDINYLMETHYL DERIVATIVES OF PYRROLO 2,3-b]PYRIDINE
GB9416162D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9416189D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5556752A (en) 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
US5830645A (en) 1994-12-09 1998-11-03 The Regents Of The University Of California Comparative fluorescence hybridization to nucleic acid arrays
US5837815A (en) 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polypeptide products
GB2298199A (en) 1995-02-21 1996-08-28 Merck Sharp & Dohme Synthesis of azaindoles
GB9503400D0 (en) 1995-02-21 1995-04-12 Merck Sharp & Dohme Therpeutic agents
US5959098A (en) 1996-04-17 1999-09-28 Affymetrix, Inc. Substrate preparation process
US6117681A (en) 1995-03-29 2000-09-12 Bavarian Nordic Research Inst. A/S Pseudotyped retroviral particles
GB9507291D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB2299581A (en) 1995-04-07 1996-10-09 Merck Sharp & Dohme 3-(Tetrahydropyridin-1-yl-methyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as ligands for dopamine receptor subtypes
GB9511220D0 (en) 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
US6110456A (en) 1995-06-07 2000-08-29 Yale University Oral delivery or adeno-associated viral vectors
US5856174A (en) 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
WO1997003967A1 (en) 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US5866411A (en) 1995-09-08 1999-02-02 Pedersen; Finn Skou Retroviral vector, a replication system for said vector and avian or mammalian cells transfected with said vector
US5747276A (en) 1995-09-15 1998-05-05 The Scripps Research Institute Screening methods for the identification of novel antibiotics
US5721118A (en) 1995-10-31 1998-02-24 The Regents Of The University Of California, San Diego Mammalian artificial chromosomes and methods of using same
US6022963A (en) 1995-12-15 2000-02-08 Affymetrix, Inc. Synthesis of oligonucleotide arrays using photocleavable protecting groups
US6013440A (en) 1996-03-11 2000-01-11 Affymetrix, Inc. Nucleic acid affinity columns
US6025155A (en) 1996-04-10 2000-02-15 Chromos Molecular Systems, Inc. Artificial chromosomes, uses thereof and methods for preparing artificial chromosomes
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US5908401A (en) 1996-05-08 1999-06-01 The Aps Organization, Llp Method for iontophoretic delivery of antiviral agents
US5725838A (en) 1996-05-31 1998-03-10 Resolution Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled D4 receptor ligands
WO1997046313A1 (en) 1996-06-07 1997-12-11 Eos Biotechnology, Inc. Immobilised linear oligonucleotide arrays
AU3191397A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Takeda Chemical Industries Ltd. Oxazolone derivatives and their use as anti-(helicobacter pylori) agent
ES2286834T5 (es) 1996-08-12 2011-01-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Medicamentos que comprenden un inhibidor de la rho quinasa.
JPH10130269A (ja) 1996-09-04 1998-05-19 Nippon Chemiphar Co Ltd カルボリン誘導体
JPH1087629A (ja) 1996-09-18 1998-04-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途
DK0948495T3 (da) 1996-11-19 2004-06-01 Amgen Inc Aryl- og heteroarylsubstitueret, kondenseret pyrrol som antiinflammatoriske midler
US6294330B1 (en) 1997-01-31 2001-09-25 Odyssey Pharmaceuticals Inc. Protein fragment complementation assays for the detection of biological or drug interactions
JP2001514506A (ja) 1997-03-07 2001-09-11 トロピックス・インコーポレーテッド プロテアーゼ阻害剤分析
US5977131A (en) 1997-04-09 1999-11-02 Pfizer Inc. Azaindole-ethylamine derivatives as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
WO1998047899A1 (en) 1997-04-24 1998-10-29 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
US6096718A (en) 1997-06-05 2000-08-01 Gene Targeting Corp. Tissue specific adenovirus vectors for breast cancer treatment
SG72827A1 (en) 1997-06-23 2000-05-23 Hoffmann La Roche Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives
AU8096798A (en) 1997-06-27 1999-01-19 Resolution Pharmaceuticals Inc. Dopamine d4 receptor ligands
US6235769B1 (en) 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
US6826296B2 (en) 1997-07-25 2004-11-30 Affymetrix, Inc. Method and system for providing a probe array chip design database
DK0901786T3 (da) 1997-08-11 2007-10-08 Pfizer Prod Inc Faste farmaceutiske dispersioner med foröget biotilgængelighed
US6161776A (en) 1997-08-12 2000-12-19 Nibco Inc. Multi-layered, porous mat turf irrigation apparatus and method
WO1999009217A1 (en) 1997-08-15 1999-02-25 Hyseq, Inc. Methods and compositions for detection or quantification of nucleic acid species
JP2001515735A (ja) 1997-09-11 2001-09-25 ジェノベイションズ， インコーポレイテッド 高密度アレイを作製する方法
US6178384B1 (en) 1997-09-29 2001-01-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method and apparatus for selecting a molecule based on conformational free energy
US6465178B2 (en) 1997-09-30 2002-10-15 Surmodics, Inc. Target molecule attachment to surfaces
CA2315717C (en) 1997-12-22 2011-02-01 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
ES2234169T3 (es) 1997-12-23 2005-06-16 Warner-Lambert Company Llc Compuestos de tiourea, composiciones y procedimientos de tratamiento o prevencion de enfermedades inflamatorias y ateroesclerosis.
AU3368299A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2002510628A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
JP2002510630A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
WO1999051232A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2002510684A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
AU3367999A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU3463699A (en) 1998-04-03 1999-10-25 Phylos, Inc. Addressable protein arrays
US6048695A (en) 1998-05-04 2000-04-11 Baylor College Of Medicine Chemically modified nucleic acids and methods for coupling nucleic acids to solid support
EP1085846A2 (en) 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6113913A (en) 1998-06-26 2000-09-05 Genvec, Inc. Recombinant adenovirus
EP1459742B9 (en) 1998-08-17 2012-05-02 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for prophylaxis and treatment of asthenopia and pseudomyopia
DE69912618T2 (de) 1998-08-28 2004-10-28 Astrazeneca Ab NEUE THIENO[2,3-d]PYRIMIDINDIONE, VERFAHREN FÜR IHRE HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG IN DER THERAPIE
IL141724A0 (en) 1998-08-28 2002-03-10 Scios Inc INHIBITORS OF P38-α KINASE
US6594527B2 (en) 1998-09-18 2003-07-15 Nexmed Holdings, Inc. Electrical stimulation apparatus and method
HUP0200355A3 (en) 1998-09-18 2004-07-28 Abbott Gmbh & Co Kg 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their use
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US6277628B1 (en) 1998-10-02 2001-08-21 Incyte Genomics, Inc. Linear microarrays
IT1303759B1 (it) 1998-11-17 2001-02-23 Dompe Spa Procedimento migliorato per la preparazione di acido 7-azaindolil-3-carbossilico.
US6277489B1 (en) 1998-12-04 2001-08-21 The Regents Of The University Of California Support for high performance affinity chromatography and other uses
US20010001449A1 (en) 1998-12-30 2001-05-24 Thomas R. Kiliany Low-pressure hydrocracking process
EP1176141A4 (en) 1999-03-05 2002-08-14 Suntory Ltd HETEROCYCLIC COMPOUNDS HAVING AN EFFECT ACTIVATING THE NICOTINE ACETYL CHOLINE -g (a) 4-g (b) 2-RECEPTOR
US6792306B2 (en) 2000-03-10 2004-09-14 Biophoretic Therapeutic Systems, Llc Finger-mounted electrokinetic delivery system for self-administration of medicaments and methods therefor
PL200804B1 (pl) 1999-03-17 2009-02-27 Astrazeneca Ab Pochodne amidowe, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie
AR028475A1 (es) 1999-04-22 2003-05-14 Wyeth Corp Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion.
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
US6221653B1 (en) 1999-04-27 2001-04-24 Agilent Technologies, Inc. Method of performing array-based hybridization assays using thermal inkjet deposition of sample fluids
FR2793793B1 (fr) 1999-05-19 2004-02-27 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
TWI234557B (en) 1999-05-26 2005-06-21 Telik Inc Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
HK1046402A1 (zh) 1999-06-03 2003-01-10 Basf Aktiengesellschaft Benzothiazinone和benzoxazinone化合物
MXPA02001088A (es) 1999-07-30 2003-09-22 Abbott Gmbh & Co Kg 2-pirazolin-5-onas..
US6653151B2 (en) 1999-07-30 2003-11-25 Large Scale Proteomics Corporation Dry deposition of materials for microarrays using matrix displacement
WO2001024236A1 (en) 1999-09-27 2001-04-05 Infineon Technologies North America Corp. Semiconductor structures having a capacitor and manufacturing methods
GB9924962D0 (en) 1999-10-21 1999-12-22 Mrc Collaborative Centre Allosteric sites on muscarinic receptors
US20010008765A1 (en) 1999-12-06 2001-07-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. DNA chip and reactive solid carrier
ES2245955T3 (es) 1999-12-21 2006-02-01 Sugen, Inc. 7-aza-indolin-2-onas 4-sustituidas y su utilizacion como inhibidores de proteina-quinasa.
EP1255536B1 (en) 1999-12-22 2006-06-28 Sugen, Inc. Indolinone derivatives for modulation of c-kit tyrosine protein kinase
FR2805259B1 (fr) 2000-02-17 2002-03-29 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'aminoacides n-mercaptoacyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20020061892A1 (en) 2000-02-22 2002-05-23 Tao Wang Antiviral azaindole derivatives
JP2001278886A (ja) 2000-03-28 2001-10-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬
GB0007934D0 (en) 2000-03-31 2000-05-17 Darwin Discovery Ltd Chemical compounds
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
ATE300543T1 (de) 2000-06-26 2005-08-15 Lilly Icos Llc Kondensierte pyrazindionderivate als pde5 inhibitore
AU784297C (en) 2000-06-26 2007-01-11 Pfizer Products Inc. Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds as immunosuppressive agents
DZ3398A1 (fr) 2000-08-31 2002-03-07 Pfizer Prod Inc Derives pyrazole et leur utilisation comme inhibiteurs des proteines kinases
EE200300416A (et) 2001-02-27 2003-12-15 Astrazeneca Ab Ravimvorm
CA2707827A1 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Visual function disorder improving agents containing rho kinase inhibitors
WO2002085896A1 (en) 2001-04-24 2002-10-31 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
GB0114417D0 (en) 2001-06-13 2001-08-08 Boc Group Plc Lubricating systems for regenerative vacuum pumps
EP1267111A1 (en) 2001-06-15 2002-12-18 Dsm N.V. Pressurized fluid conduit
US20040171630A1 (en) 2001-06-19 2004-09-02 Yuntae Kim Tyrosine kinase inhibitors
US7291639B2 (en) 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
SE0102300D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
US20030091974A1 (en) 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
UA75425C2 (en) 2001-07-09 2006-04-17 Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds
GB0117583D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6858860B2 (en) 2001-07-24 2005-02-22 Seiko Epson Corporation Apparatus and method for measuring natural period of liquid
GB0118479D0 (en) 2001-07-28 2001-09-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2003073357A (ja) 2001-09-03 2003-03-12 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤
AU2002334355A1 (en) 2001-09-06 2003-03-18 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
WO2003028724A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
US20050014942A1 (en) 2001-10-30 2005-01-20 Yasufumi Maruyama Amide derivatives and drugs
US20030119839A1 (en) 2001-12-13 2003-06-26 Nan-Horng Lin Protein kinase inhibitors
PL220952B1 (pl) 2002-01-22 2016-01-29 Warner Lambert Co 2-(Pirydyn-2-yloamino)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ony
KR101093345B1 (ko) 2002-02-01 2011-12-14 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 화합물
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
US20040171062A1 (en) 2002-02-28 2004-09-02 Plexxikon, Inc. Methods for the design of molecular scaffolds and ligands
US6884889B2 (en) 2002-03-25 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Co. Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives
WO2003082869A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Eisai Co., Ltd. Azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases
AU2003214412A1 (en) 2002-03-28 2003-10-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. 7-azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases for the treatment of neurodegenerative disorders
AU2003224257A1 (en) 2002-04-09 2003-10-27 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
US7361665B2 (en) 2002-07-09 2008-04-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
TW200403243A (en) 2002-07-18 2004-03-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
EP1388341A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US6878887B2 (en) 2002-08-07 2005-04-12 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Anti-malfunction mechanism for variable output device
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
KR101268258B1 (ko) 2002-09-06 2013-05-31 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체
US20040142864A1 (en) 2002-09-16 2004-07-22 Plexxikon, Inc. Crystal structure of PIM-1 kinase
US6766199B2 (en) 2002-10-10 2004-07-20 Proventure (Far East), Limited Skin/hair treatment method and system
US7183241B2 (en) 2002-10-15 2007-02-27 Exxonmobil Research And Engineering Company Long life lubricating oil composition with very low phosphorus content
GB0226370D0 (en) 2002-11-12 2002-12-18 Novartis Ag Organic compounds
SE0203654D0 (sv) 2002-12-09 2002-12-09 Astrazeneca Ab New compounds
WO2004054581A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Cyclohexyl compounds as ccr5 antagonists
CA2509711A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
SE0300119D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300120D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050085463A1 (en) 2003-01-23 2005-04-21 Weiner David M. Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
US20050048573A1 (en) 2003-02-03 2005-03-03 Plexxikon, Inc. PDE5A crystal structure and uses
US8486447B2 (en) 2003-02-03 2013-07-16 Novartis Ag Pharmaceutical formulation
EP1592690A1 (en) 2003-02-14 2005-11-09 Wyeth Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
SE0300456D0 (sv) 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004078923A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Plexxikon, Inc. Pyk2 crystal structure and uses
US7432375B2 (en) 2003-03-06 2008-10-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. JNK inhibitors
WO2004101565A2 (en) 2003-05-16 2004-11-25 Eisai Co., Ltd. Jnk inhibitors
US20050079548A1 (en) 2003-07-07 2005-04-14 Plexxikon, Inc. Ligand development using PDE4B crystal structures
ATE412650T1 (de) 2003-07-11 2008-11-15 Warner Lambert Co Isethionat salz eines selektiven cdk4 inhibitors
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
RU2356889C2 (ru) 2003-07-17 2009-05-27 Плекссикон, Инк. Соединения, являющиеся активными по отношению к рецепторам, активируемым пролифератором пероксисом
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
WO2005028624A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
WO2005030128A2 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors
KR100793095B1 (ko) 2003-10-01 2008-01-10 주식회사 프로메디텍 Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체
EP1673343A4 (en) 2003-10-08 2008-09-10 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
DE10357510A1 (de) 2003-12-09 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Heteroarylsubstituierte Benzole
US7517970B2 (en) 2003-12-19 2009-04-14 Plexxikon, Inc. Nucleic acids encoding kinase and phosphatase enzymes, expression vectors and cells containing same
PT1696920E (pt) 2003-12-19 2015-01-14 Plexxikon Inc Compostos e métodos para o desenvolvimento de moduladores de ret
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
KR101169265B1 (ko) 2003-12-24 2012-08-02 대니스코 에이/에스 단백질
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
WO2005080393A1 (en) 2004-02-14 2005-09-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
GB0403635D0 (en) 2004-02-18 2004-03-24 Devgen Nv Pyridinocarboxamides with improved activity as kinase inhibitors
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
US20050250820A1 (en) 2004-03-08 2005-11-10 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPARgamma activity
KR20050091462A (ko) 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
EP2332940B1 (en) 2004-03-30 2012-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
AR049333A1 (es) 2004-04-02 2006-07-19 Vertex Pharma Azaindoles inhibidores de proteinquinasas rock y otras proteinas quinasas. composiciones farmaceuticas.
US7585859B2 (en) 2004-05-06 2009-09-08 Plexxikon, Inc. PDE4B inhibitors and uses therefor
EP1773305A2 (en) 2004-05-25 2007-04-18 Yale University Corporation Method for treating skeletal disorders resulting from fgfr malfunction
WO2005116035A1 (en) 2004-05-27 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful in cancer treatment
EP1758571A1 (en) 2004-05-29 2007-03-07 7TM Pharma A/S Crth2 receptor ligands for therapeutic use
WO2006009755A2 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Plexxikon, Inc. Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
CA2572058A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7140816B2 (en) 2004-07-20 2006-11-28 H&S Tool, Inc. Multi-functional tube milling head
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7709645B2 (en) 2004-07-27 2010-05-04 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7361764B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
KR20070053236A (ko) 2004-07-27 2007-05-23 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 융합 고리 헤테로사이클 키나제 조절제
AU2005269386A1 (en) 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US20060024361A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Isa Odidi Disintegrant assisted controlled release technology
US20090196912A1 (en) 2004-07-30 2009-08-06 Gpc Botech Ag Pyridinylamines
WO2006026754A2 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors
US20060135540A1 (en) 2004-11-30 2006-06-22 Jack Lin PPAR active compounds
AU2005311925A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as PPAR PPAR active compounds
US20060160135A1 (en) 2004-12-08 2006-07-20 Weiru Wang SF-1 and LRH-1 modulator development
JP4954086B2 (ja) 2004-12-08 2012-06-13 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー １ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
JP5033119B2 (ja) 2005-04-25 2012-09-26 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キナーゼ阻害剤としての新規アザ複素環化合物
FR2884821B1 (fr) 2005-04-26 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Pyrrolopyridines substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
EP1885723A2 (en) 2005-05-17 2008-02-13 Plexxikon, Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
ATE540948T1 (de) 2005-05-20 2012-01-15 Vertex Pharma Pyrrolopyridine als proteinkinasehemmer
EP1883625A2 (en) 2005-05-23 2008-02-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Amorphous cinacalcet hydrochloride and preparation thereof
CN101203484B (zh) 2005-06-21 2012-09-05 三井化学株式会社 酰胺衍生物及含有该化合物的杀虫剂
WO2007002325A1 (en) 2005-06-22 2007-01-04 Plexxikon, Inc. Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
KR20080031871A (ko) 2005-06-23 2008-04-11 아스트라제네카 아베 Ｎｋ3 수용체 조절제로서의 퀴놀린 3-술포네이트 에스테르
DE102005034406A1 (de) 2005-07-22 2007-02-01 Ratiopharm Gmbh Neue Salze von Rosiglitazon
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
US7754717B2 (en) 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
JP2009509932A (ja) 2005-09-07 2009-03-12 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
BRPI0615948A2 (pt) 2005-09-07 2011-05-31 Plexxikon Inc composto ativo de ppar, sua composição, seu kit e seu uso
KR20080047591A (ko) 2005-09-07 2008-05-29 플렉시콘, 인코퍼레이티드 Ｐｐａｒ 조절인자로서 사용하기 위한 1,3-이치환된 인돌유도체
WO2007109604A2 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US7963673B2 (en) 2006-05-30 2011-06-21 Finn Bruce L Versatile illumination system
WO2008058341A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Cytopia Research Pty Ltd Inhibitors of kinase activity
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
GB0624084D0 (en) 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
US8093246B2 (en) 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
US7872018B2 (en) 2006-12-21 2011-01-18 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20081581A1 (es) 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
BRPI0808196A2 (pt) 2007-03-08 2014-07-08 Plexxikon Inc Compostos ativos de ppar
WO2008138755A2 (en) 2007-05-11 2008-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
CL2008001540A1 (es) 2007-05-29 2009-05-22 Sgx Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de pirrolopiridinas y pirazolopiridinas; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento del cancer.
SG183036A1 (en) 2007-07-17 2012-08-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EA021645B1 (ru) 2007-07-23 2015-08-31 Фарматен С.А. Твердая дозированная форма в виде таблетки и способ её приготовления
JP2009077712A (ja) 2007-09-11 2009-04-16 F Hoffmann La Roche Ag Ｂ−Ｒａｆキナーゼ阻害剤に対する感受性についての診断試験
JP2011513332A (ja) 2008-02-29 2011-04-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 癌の治療のためのｒａｆ阻害剤としてのｎ−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−（スルホンアミド）ベンズアミド誘導体
WO2009111277A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. Imdizo [4. 5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors
EP2265608A2 (en) 2008-02-29 2010-12-29 Array Biopharma, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
CA2716952A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. Pyrazole [3,4-b] pyridine raf inhibitors
WO2009115084A2 (de) 2008-03-20 2009-09-24 Schebo Biotech Ag Neue pyrrolopyrimidin-derivate und deren verwendungen
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
CA2727389A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Prabha N. Ibrahim 5h-pyrrolo [2,3-b] pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor
WO2009152087A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PT2384326E (pt) 2008-08-20 2014-06-09 Zoetis Llc Compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
WO2010059658A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
EP2406260A1 (en) 2009-03-11 2012-01-18 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b]pyridine derivatives for the inhibition of raf kinases
JP2012520307A (ja) * 2009-03-11 2012-09-06 プレキシコン インコーポレーテッド Ｒａｆキナーゼの阻害のためのピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
AU2010232670B2 (en) 2009-04-03 2015-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Propane- I-sulfonic acid {3- [5- (4 -chloro-phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl] -2, 4-difluoro-pheny l } -amide compositions and uses thereof
CA2761009A1 (en) 2009-05-04 2010-11-11 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor
TW201041888A (en) * 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8329724B2 (en) * 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
ES2633317T3 (es) 2009-11-06 2017-09-20 Plexxikon, Inc. Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones para ello
WO2011060216A1 (en) * 2009-11-12 2011-05-19 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
EP2501236B1 (en) * 2009-11-18 2017-03-29 Plexxikon Inc. N-[2-fluoro-3-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-phenyl]-4-benzenesulfonamide derivatives as Raf protein kinase modulators for the treatment of cancer
WO2011079133A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8779150B2 (en) * 2010-07-21 2014-07-15 Hoffmann-La Roche Inc. Processes for the manufacture of propane-1-sulfonic acid {3-[5-(4-chloro-phenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl}-amide
US8709419B2 (en) 2010-08-17 2014-04-29 Hoffmann-La Roche, Inc. Combination therapy
FR2964757B1 (fr) 2010-09-09 2013-04-05 Giroptic Dispositif optique pour la capture d'images selon un champ de 360°
US20120208837A1 (en) * 2010-09-13 2012-08-16 Roger Tung Substituted azaindoles
US8642606B2 (en) 2010-09-29 2014-02-04 Plexxikon Inc. ZAP-70 active compounds
CN103517710B (zh) 2011-02-07 2017-05-31 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
WO2012138809A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Dawei Zhang Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
JP6113151B2 (ja) 2011-05-17 2017-04-12 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節およびその適応症
US20130172375A1 (en) 2011-12-13 2013-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical composition
US9460029B2 (en) 2012-03-02 2016-10-04 Microsoft Technology Licensing, Llc Pressure sensitive keys
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
JP6318156B2 (ja) 2012-09-06 2018-04-25 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼをモジュレートするための化合物および方法、ならびにその指標
SMT201800230T1 (it) 2012-12-21 2018-07-17 Plexxikon Inc Composti e metodi per la modulazione della chinasi e loro indicazioni
SMT201800650T1 (it) 2013-03-15 2019-01-11 Plexxikon Inc Composti eterociclici e loro impiego
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20160013028A (ko) 2013-05-30 2016-02-03 플렉시콘, 인코퍼레이티드 키나제 조정을 위한 화합물 및 그에 대한 적응증
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2016044067A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
NZ737616A (en) 2015-05-06 2023-05-26 Daiichi Sankyo Inc Solid forms of a compound modulating kinases
TWI660956B (zh) 2015-05-06 2019-06-01 美商普雷辛肯公司 調節蛋白質激酶之化合物的合成
TWI812581B (zh) 2015-05-22 2023-08-21 美商普雷辛肯公司 激酶調節及其適應症
EP3298012B1 (en) 2015-05-22 2020-09-02 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
HK1255102A1 (zh) 2015-09-21 2019-08-02 Plexxikon Inc. 杂环化合物及其应用
CN108368110A (zh) 2015-12-07 2018-08-03 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法以及其适应症
US10160747B2 (en) 2016-03-16 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
JP7193460B2 (ja) 2016-12-23 2022-12-20 プレキシコン インコーポレーテッド Ｃｄｋ８調節およびその適応症のための化合物および方法
WO2018175311A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Plexxikon Inc. Crystalline forms of 4-(1-(1,1-di(pyridin-2-yl)ethyl)-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1h- pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)benzoic acid that inhibits bromodomain
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
KR102615829B1 (ko) 2017-07-25 2023-12-20 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제를 조정하는 화합물의 제제
EP3694855A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
US11103505B2 (en) 2017-10-27 2021-08-31 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
CN112119072A (zh) 2018-03-20 2020-12-22 普莱希科公司 用于ido和tdo调节的化合物和方法，以及其适应症
CN113710668B (zh) 2019-04-09 2025-01-07 Opna生物公司 用于ep300或cbp调节及其适应症的缩合吖嗪
US12509444B2 (en) 2019-12-06 2025-12-30 Plexxikon Inc. Compounds and methods for CD73 modulation and indications therefor
TW202204354A (zh) 2020-04-02 2022-02-01 美商普雷辛肯公司 用於ｃｓｋ調節之化合物及方法以及其說明
AU2021261383A1 (en) 2020-04-23 2022-11-17 Opna Bio SA Compounds and methods for CD73 modulation and indications therefor
CA3192047A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Plexxikon Inc. Combinational drug anticancer therapies
US20230081426A1 (en) 2020-09-18 2023-03-16 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kras modulation and indications therefor

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201305856B (en) 2021-05-26
TWI640521B (zh) 2018-11-11
JP6359720B2 (ja) 2018-07-18
SI2672967T1 (sl) 2018-12-31
TR201816421T4 (tr) 2018-11-21
IL227698A0 (en) 2013-09-30
EA028821B1 (ru) 2018-01-31
MX358128B (es) 2018-08-06
NZ613786A (en) 2015-09-25
JP5941069B2 (ja) 2016-06-29
TW201309693A (zh) 2013-03-01
EP2672967A4 (en) 2014-08-20
SMT201900112T1 (it) 2019-02-28
BR112013020041B1 (pt) 2021-11-23
HUE040136T2 (hu) 2019-02-28
PL2672967T3 (pl) 2019-04-30
CO6781514A2 (es) 2013-10-31
CN103517710A (zh) 2014-01-15
CY1121511T1 (el) 2020-05-29
US20140128373A1 (en) 2014-05-08
EP2672967B1 (en) 2018-10-17
DK2672967T3 (da) 2019-01-02
US9624213B2 (en) 2017-04-18
MX2013009068A (es) 2013-12-16
US11337976B2 (en) 2022-05-24
PH12013501633B1 (en) 2023-10-04
EP2672967A1 (en) 2013-12-18
KR101911972B1 (ko) 2018-10-25
IL227698B (en) 2018-01-31
PT2672967T (pt) 2018-12-07
CR20130374A (es) 2013-11-18
US20250195516A1 (en) 2025-06-19
EA201391019A1 (ru) 2014-01-30
EA028821B9 (ru) 2018-10-31
US20230277534A1 (en) 2023-09-07
CL2013002228A1 (es) 2014-03-07
JP2016138119A (ja) 2016-08-04
UY33899A (es) 2012-09-28
MY162950A (en) 2017-07-31
JP2014504640A (ja) 2014-02-24
AU2012214762B2 (en) 2015-08-13
ECSP13012869A (es) 2013-12-31
LT2672967T (lt) 2018-12-10
HRP20181779T1 (hr) 2018-12-28
PH12013501633A1 (en) 2014-01-06
US12076322B2 (en) 2024-09-03
US20170157120A1 (en) 2017-06-08
AR085316A1 (es) 2013-09-25
KR20140064712A (ko) 2014-05-28
SG192686A1 (en) 2013-09-30
ES2696023T3 (es) 2019-01-11
AU2012214762A1 (en) 2013-04-11
CN103517710B (zh) 2017-05-31
WO2012109075A1 (en) 2012-08-16
PE20141360A1 (es) 2014-10-13
CA2826123A1 (en) 2012-08-16
JP2017160224A (ja) 2017-09-14
BR112013020041A2 (pt) 2016-10-25
MA34948B1 (fr) 2014-03-01
CA2826123C (en) 2016-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12076322B2 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US10421761B2 (en) Compounds for kinase modulation, and indications therefor
ES2664985T3 (es) Compuestos y métodos para modulación de quinasa, e indicaciones de los mismos
WO2011079133A2 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
HK1193750A (en) Compounds for kinase modulation
HK1193750B (en) Compounds for kinase modulation
NZ613786B2 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor