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CN111434661B - 具有细胞坏死抑制活性的芳香杂环化合物及其应用 - Google Patents

具有细胞坏死抑制活性的芳香杂环化合物及其应用 Download PDF

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CN111434661B
CN111434661B CN201910026967.XA CN201910026967A CN111434661B CN 111434661 B CN111434661 B CN 111434661B CN 201910026967 A CN201910026967 A CN 201910026967A CN 111434661 B CN111434661 B CN 111434661B
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Aikono Biomedical Hong Kong Co ltd
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Abstract

本发明提供了一种具有细胞坏死抑制活性的芳香杂环化合物及其应用。该具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐，其具有通式I所示的结构：本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述的细胞坏死抑制活性的化合物或其衍生物。本发明还提供了上述的具有细胞坏死抑制活性的化合物及衍生物在作为制备治疗和预防与细胞坏死相关的系统性炎症反应疾病、肿瘤、代谢类疾病、神经退行性疾病如脑缺血、中风的药物中的应用。本发明的具有细胞坏死抑制活性的化合物及其相关组合物能够有效抑制细胞坏死。

Description

具有细胞坏死抑制活性的芳香杂环化合物及其应用
技术领域
本发明涉及一类具有细胞坏死抑制活性的芳香杂环化合物，属于医药技术领域。
背景技术
细胞的死亡存在不同类型，根据形态学特征，可以把细胞死亡分成凋亡和坏死两种最基本类型。细胞凋亡的特征是细胞质萎缩，核固缩，含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspases)活性增加，最终细胞裂解。由于凋亡通常是生理性变化，故不引起炎症反应。而细胞坏死，曾经被认为是发生在一个能量供应障碍的情况下，涉及膜的完整性丧失，随后细胞肿胀，最终细胞裂解。由于细胞坏死一般会有细胞内容物流出，故会引起炎症反应。
细胞坏死在早期的研究中被定义为一种被动的、偶然性的细胞死亡，并且是不能调控的，没有规律的死亡过程。但之后的研究表明在TNF-α刺激下，一部分细胞并不选择凋亡途径死亡而是选择了坏死途径，如L929细胞系以及韩实验室发现的NIH3T3N细胞系。而近期几篇关于RIPl及RIP3在TNF-α诱导的细胞坏死通路中所起作用的研究为细胞坏死机制的阐明打下了很好的基础(Cho，Y.S.等人.Cell，2009，137(6)：1112-23.；Zhang，D.W.等人，Science，2009，325(5938)：332-336.；He，S.等人，Cell，2009，137(6)：l100-1111.)。
当细胞内的细胞凋亡途径受损或被抑制时，细胞坏死途径被激活，RIPl与FADD、caspase8结合并募集到RIP3形成一个坏死前体复合体，促使RIP3的磷酸化，而MLKL激酶结构域的第357位苏氨酸和358位丝氨酸被PIP3磷酸化，磷酸化的MLKL由单体状态向寡聚体状态转化，寡聚化的MLKL结合磷酸肌醇和心肌磷脂，使整个necrosome复合体从细胞质转移到细胞膜或细胞器膜上，并在这些膜结构上形成通透性孔道，破坏膜的完整性，引发细胞坏死。另外磷酸化后的RIP3与下游底物糖原磷酸酶(glutamateammonialigase)、谷氨酸脱氢酶l(glutamatedehydrogenase1)和PYGL(glycogenphosphrylase)，三个蛋白均是代谢途径中的酶，相互结合，上调糖原磷酸酶以及谷氨酸脱氢酶1的活性，过量产生相关底物—磷酸化葡萄糖和酮戊二酸，加速线粒体内三羧酸循环，引起活性氧物质(reactiveoxygenspecies,ROS)过量聚集，进一步导致细胞出现坏死。因此抑制细胞坏死可能成为治疗代谢类疾病如糖尿病的潜在靶点。
程序性细胞坏死参与了神经系统最基本的组成部分——神经元和神经胶质细胞在损伤中的死亡。大量研究表明，阻断程序性细胞坏死发挥神经保护作用。各项研究希望通过逆转细胞死亡减轻组织损伤从而达到降低功能损伤的目的。故阻止细胞死亡常为神经损伤相关疾病治疗的靶点。例如缺血性脑卒中，脑循环障碍导致局部或全面脑缺血缺氧，大量神经元死亡影响其支配的神经运动功能，由此，减少神经元的死亡或成为治疗缺血性脑卒中的目标。
由上可见，要改善因上述因细胞坏死引起的相关病症，就需要有效的细胞坏死抑制剂。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是一种具有细胞坏死抑制活性的化合物，该具有细胞坏死抑制活性的化合物及其组合物能够有效抑制细胞坏死，从而能够用于治疗与细胞坏死相关的炎症、肿瘤、代谢类疾病和神经退行性疾病(如脑缺血、中风等)等疾病。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
一种具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐，其具有通式I所示的结构：
其中，
A1、A2、A3分别独立地选自N或CR2；
X1、X2、X3分别独立地选自N或CR3；
G1、G2分别独立地选自N或C；
V1、V2分别独立地选自N、O、S、NR4或CR4；
W1为V3、V4-V5或V4＝V5，W为V4-V5或V4＝V5时，V4和V1成键，V5和V2成键；V3、V4、V5分别独立地选自N、O、S或CR5；
W2为V6或V7＝V8，W2为V7＝V8时，V7和Z成键，V8和Y成键；V6选自N、O、S、NR6或CR6；V7、V8分别独立地选自N或CR6；
Y选自N、O、S、S＝O、S(＝O)2、NR6或CR6；
Z选自N或C；当Z选自N时，V6和Y不为NR6；
L选自化学键、O、S、NR11或CR11R12；
R1选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-12螺环、苯基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个杂原子的3-8元杂环基或含有1-3个杂原子的6-12元螺杂环基，所述烷基、环烷基、螺环、苯基、杂芳基、杂环基、螺杂环基未被取代或被1-3个R9基团取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R2、R3、R4、R6分别独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、C1-6烷基、含有1-3个杂原子的3-8元杂环基、苯基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷氧基、烷氨基、烷硫基、环烷基、烷基、杂环基、苯基、杂芳基未被取代或被1-3个分别选自氘原子、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基的基团取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；
R5选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基或NR7R8；
R7选自氢原子、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8选自氢原子、C(＝O)R10、C(＝O)NR10R13、C(＝O)OR10、S(＝O)2R10、S(＝O)2NR10R13、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、苯基、含有1-3个杂原子的C3-6杂环基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基未被取代或被1-3个分别选自氘原子、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3杂原子的C3-6杂环基的取代基取代；所述杂原子包括N、O和S中的一种或几种；
R9选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、氧代基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基，所述烷基、环烷基、烷氧基未被取代或被1-3个分别选自氘原子、卤素或C1-3烷基的取代基取代；
R10、R13分别独立地选自氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、含有1-3个杂原子的3-6元杂环基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基和杂芳基未被取代或被1-3个分别选自氘原子、卤素、氰基、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3个杂原子的5-6元杂环基的取代基取代；所述杂原子包括N、O和S中的一种或几种；
作为选择，R10可以与R13及其所连接的N原子互相连接成4-6元环；
作为选择，R10可以与R4及其所连接的原子互相连接成5-6元环；
R11、R12分别独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1-3烷基或C1-6烷氧基。
优选的，上述述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐中，L选自化学键、CH2、O或NH。
优选的，上述述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐中，V3、V5分别独立地为CNR7R8，R7和R8如权利要求1所定义。
优选的，上述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐中，
结构选自下列基团的任一种：
优选的，上述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐中，
基团选自未被取代或被1-3个分别为R14的取代基取代的下列基团的任一种：
其中R14选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或C1-6烷基。
优选的，上述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐中，R1选自下列基团中的任一种：
优选的，上述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐中，
R8选自下面基团中的任一种：
优选的，上述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐中，该化合物包括下列化合物的任一种：
本发明中，异构体包括例如立体异构体、顺反异构体、互变异构体和同位素异构等，同位素包括2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，32P，35S，36Cl等。
本发明还提供一种药物组合物，其包括上所述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐，与至少一种的选自药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂的组分组成的组合物。
本发明还提供上述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐，或上述的药物组合物在作为制备治疗和预防与细胞坏死相关的系统性炎症反应疾病、肿瘤、代谢类疾病和神经退行性疾病(如脑缺血、中风等)等的药物中的应用。。
本发明的突出效果为：
本发明的具有细胞坏死抑制活性的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐，和他们的组合物能够有效抑制细胞坏死，从而能够用于治疗与细胞坏死相关的炎症、肿瘤、代谢类疾病、神经退行性疾病等疾病。
附图说明
图1是实施例42中化合物C3对TNF-α诱导的HT29细胞坏死的抑制活性；
图2是实施例42中化合物C3对TNF-α诱导的L929细胞坏死的抑制活性。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。所用溶剂和药品均为分析纯或化学纯；溶剂在使用前均经过重新蒸馏；无水溶剂均按照标准方法或文献方法进行处理。柱层析硅胶(100-200目)和薄层层析硅胶(GF254)为青岛海洋化工厂和烟台化工厂产品；如未特别说明，均采用石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯(v/v)作为洗脱剂；显色剂用碘或磷钼酸的乙醇溶液；所有萃取溶剂未经说明均用无水Na2SO4干燥。1HNMR用Bruck-400型核磁共振仪记录，TMS为内标。LC-MS用美国Agilent公司1100型高效液相色谱-离子阱质谱联用仪(LC-MSDTrap)记录，二极管阵列检测器(DAD)，检测波长214nm和254nm，离子阱质谱(ESI源)。HPLC柱为AgelaDurashellC18(4.6×50mm，3.5μm)；流动相为0.1％NH4HCO3水溶液：乙腈(5分钟内从5：95到95：5)；流速为1.8mL/min。
实施例1
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C1，其是由如下方法合成的：
1.中间体A1-1的合成：
将6-溴-2-氨基苯并噻唑(2.50g,10.7mmol)和DMAP(1.33g,12.8mmol)溶于20mL二氯甲烷中，冰水浴下滴加乙酸酐(1.23mL,13.0mmol)，常温搅拌过夜后，倒入100mL 1N HCl中，将所得固体抽滤，固体用水淋洗，烘干至恒重，得一白色固体(2.30g,79％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.90(br s,1H),7.94(s,1H),7.61(d,J＝10.4Hz,1H),7.54(d,J＝10.4Hz,1H),2.30(s,3H).
2.中间体C1-1的合成
将6-溴-4-氮杂吲哚(97mg,0.5mmol)溶于干燥的四氢呋喃(5mL)中。于常温下加入吡啶(120mg,1.5mmol)后逐滴加入氯甲酸环己酯(162mg,1mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)。常温搅拌3h后，加入饱和食盐水(20mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)后分离有机相、合并干燥、旋干。残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得无色油状液体产物(120mg,75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,2H),7.84(d,J＝2.4Hz,1H),8.77(d,J＝3.6Hz,1H),5.13-5.00(m,1H),2.13-1.97(m,2H),1.91-1.75(m,2H),1.72-1.33(m,6H).
3.终产物C1的合成
将C1-1(112mg,0.35mmol)、联硼酸频哪醇酯(132mg,0.52mmol)、乙酸钾(86mg,0.88mmol)、(1,1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(26mg,0.035mmol)依次加入1,4-二氧六环(15mL)中。氮气置换空气后，于100℃下搅拌5h。冷至室温后，过滤。滤液依次加入A1-1(68mg,0.25mmol)、碳酸钾(87mg,0.63mmol)、四(三苯基膦)钯(29mg,0.025mmol)和少量水(1mL)。氮气置换空气后，将此反应装置置于80℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得白色固体。再经乙酸乙酯/乙醚(1:2,15mL)混合溶剂打浆得白色固体产物(20mg,19％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例2
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C2，其是由如下方法合成的：
1.中间体C2-1的合成
将5-溴-2,3-二氨基吡啶(187mg,1mmol)溶于干燥的四氢呋喃(5mL)中。于0℃下加入吡啶(160mg,2mmol)后逐滴加入氯甲酸环己酯(162mg,1mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)。常温搅拌3h后，加入饱和食盐水(20mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)后分离有机相、合并干燥、旋干。残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得无色油状液体产物(50mg,16％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.81(br s,1H),6.19(br s,1H),4.81-4.69(m,1H),4.52(br s,2H),1.99-1.85(m,2H),1.82-1.68(m,2H),1.50-1.20(m,6H).
2.中间体C2-2的合成
将C2-1(47mg,0.15mmol)溶于原甲酸三甲酯(3mL)中。再加入催化量的一水合对甲苯磺酸(4mg,0.015mmol)于90℃下搅拌过夜后。冷至室温后，浓缩溶剂。残留物溶于乙酸乙酯(20mL)后饱和碳酸氢钠水溶液(15mL*2)洗涤。分离有机相、干燥、旋干得白色固体产物(40mg,83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),7.99(s,1H),7.63(s,1H),4.77(s,1H),2.05-1.90(m,2H),1.86-1.78(m,2H),1.56-1.21(m,6H).
3.终产物C2的合成
将C2-2(45mg,0.14mmol)、联硼酸频哪醇酯(53mg,0.21mmol)、乙酸钾(34mg,0.35mmol)、(1,1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(10mg,0.014mmol)依次加入1,4-二氧六环(10mL)中。氮气置换空气后，于100℃下搅拌5h。冷至室温后，过滤。滤液依次加入A1-1(27mg,0.1mmol)、碳酸钾(35mg,0.25mmol)、四(三苯基膦)钯(12mg,0.01mmol)和少量水(1mL)。氮气置换空气后，将此反应装置置于80℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝70:1)得白色固体。再经乙酸乙酯/乙醚(1:2,10mL)混合溶剂打浆得白色固体产物(10mg,23％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例3
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C3，其是由如下方法合成的：
1.中间体B17-1的合成：
将四氢-2H-吡喃-4-醇(3.54g,34.7mmol)与吡啶(2.74mL)溶于二氯甲烷(50mL)中，缓慢滴加三光气(4.04g,34.7mmol)，反应液在室温下反应3小时，减压选干，加入乙酸乙酯(100mL)室温下搅拌2小时，固体滤除，滤液经减压选干的无色液体(5g,90％)。
2.中间体B31-1的合成：
将硫氰化钾(970mg,10.0mmol)溶于2mL冰醋酸中，冰水浴下向其中滴加3-氨基-6-溴吡啶(348mg,2.0mmol)。5分钟后，冰水浴下滴加溴素(420mg,2.6mmol)的冰醋酸溶液1mL。常温反应过夜后，抽滤，滤液旋干。溶质用饱和碳酸氢钠调成碱性后，水相用二氯甲烷萃取。有机相合并干燥旋干。溶质用层析柱精制(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)，得到白色固体(190mg,41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H).
3.中间体B32-1的合成
将环丙甲酸(215mg,2.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，常温下向其依次加入N,N-二异丙基乙胺(645mg,5mmol)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(950mg,2.5mmol)。常温搅拌15min后，将B31-1(229mg,1mmol)加入反应体系。将此反应置于90℃下搅拌48h后，冷至室温。将反应液倾入水中(50mL)，用棕色固体析出。过滤、滤得固体经硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得红色固体产物(190mg,64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),2.06-1.95(m,1H),1.07-0.90(m,4H).
4.中间体C3-1的合成
将6-溴-4-氮杂吲哚(825mg,4.2mmol)溶于干燥的四氢呋喃(50mL)中。于常温下加入吡啶(1.0g,12.6mmol)后逐滴加入B17-1(1.4g,8.4mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)。常温搅拌3h后，加入饱和食盐水(50mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取(50mL*3)后分离有机相、合并干燥、旋干。残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得无色油状液体产物(1.1g,81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.47(s,1H),8.09(d,J＝2.4Hz,1H),8.89(s,1H),5.25-5.15(m,1H),3.98-3.81(m,2H),3.56(t,J＝8.8Hz,2H),2.14-1.98(m,2H),1.91-1.64(m,2H).
5.终产物C3的合成
将C3-1(91mg,0.28mmol)、联硼酸频哪醇酯(137mg,0.54mmol)、乙酸钾(55mg,0.58mmol)、(1,1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(21mg,0.028mmol)依次加入1,4-二氧六环(10mL)中。氮气置换空气后，于100℃下搅拌5h。冷至室温后，过滤。滤液依次加入B32-1(60mg,0.2mmol)、碳酸钾(70mg,0.5mmol)、(1,1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(15mg,0.02mmol)和少量水(1mL)。氮气置换空气后，将此反应装置置于100℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝75:1)得白色固体。再经乙酸乙酯/乙醚(1:2,15mL)混合溶剂打浆得白色固体产物(35mg,35％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例4
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C4，其是由如下方法合成的：
1.中间体A61-1的合成
将HATU(1.8g,4.4mmol)与环丙甲酸(380mg,4.4mmol)加入3mL N,N-二甲基甲酰胺中，常温搅拌15分钟，加入2-氨基-6溴苯并噻唑(500mg,2.2mmol)、N,N-二异丙基乙胺(850mg,6.6mmol)，继续搅拌5小时，将混合物倒入20mL水中，过滤得到白色固体(480mg,82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),8.23(s,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),2.00(s,1H),0.97(d,J＝7.5Hz,4H).
2.中间体A61-2的合成
将中间体A61-1(480mg,1.7mmol)，联硼酸频哪醇(530mg,2.1mmol)溶于5mL二甲亚砜中，加入醋酸钾(380mg,4mmol)，[1,1'-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(120mg,0.16mmol)，使用氮气置换空气后，加热至80℃搅拌过夜。过滤除去固体，滤液使用20mL乙酸乙酯稀释后，用饱和食盐水5mL洗涤6次，有机相通过层析柱纯化(甲醇:二氯甲烷＝1.2:100)得到浅红色固体(380mg,69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.25(s,1H),7.71(s,2H),2.01(s,1H),1.31(s,12H),1.16(s,8H),0.95(s,4H).
3.中间体B70-1的合成
将4,4-二氟环己酮(5g,37.3mmol)溶于30mL的甲醇中，在0℃下将硼氢化钠(4.2g,111.9mmol)分批加入，室温反应1h。加水淬灭，将甲醇旋干。二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干，得到棕色油状中间体B70-14(7g,94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.92(s,1H),2.20-2.00(m,2H),1.94-1.79(m,4H),1.78-1.68(m,2H).
4.中间体B70-2的合成
将双(三氯甲基)碳酸酯(870mg,2.9mmol)溶于二氯甲烷溶液(20mL)中，在0℃下将吡啶(634mg,8.0mmol)逐滴加入。在此温度下反应10min。将B70-1(1g,7.3mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)滴加到上述反应液中，室温下反应4h。将二氯甲烷旋干。加入乙酸乙酯，过滤，将滤液旋干，得淡黄色油状粗品B70-2(1.5g)。
5.中间体C4-1的合成
将6-溴-4-氮杂吲哚(97mg,0.5mmol)溶于干燥的四氢呋喃(8mL)中。于常温下加入吡啶(120mg,1.5mmol)后逐滴加入B70-2(198g,1mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)。常温搅拌3h后，加入饱和食盐水(20mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)后分离有机相、合并干燥、旋干。残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得无色油状液体产物(71mg,40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.49(s,1H),8.17(s,1H),8.89(s,1H),5.21(s,1H),2.17-1.92(m,8H).
6.终产物C4的合成
将C4-1(71mg,0.2mmol)、A61-2(103mg,0.3mmol)、碳酸钾(70mg,0.5mmol)、(1,1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(15mg,0.02mmol)依次加入1,4-二氧六环/水(10mL/0.5mL)中。氮气置换空气后，于100℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤。滤液浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得白色固体。再经乙酸乙酯/乙醚(1:2,15mL)混合溶剂打浆得白色固体产物(40mg,40％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例5
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C5，其是由如下方法合成的：
1.终产物C5的合成
将C3-1(64mg,0.2mmol)、A61-2(103mg,0.3mmol)、碳酸钾(70mg,0.5mmol)、(1,1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(15mg,0.02mmol)依次加入1,4-二氧六环/水(10mL/0.5mL)中。氮气置换空气后，于100℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤。滤液浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得白色固体。再经乙酸乙酯/乙醚(1:2,15mL)混合溶剂打浆得白色固体产物(45mg,49％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例6
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C6，其是由如下方法合成的：
1.中间体C6-2的合成
将原料C6-1(308g,1720mmol)溶于吡啶(1.4L)中。于常温下滴加对甲苯磺酰氯(366g,1900mmol)的吡啶溶液(300mL)。然后将反应体系置于90℃下搅拌5小时后，冷至室温。浓缩溶剂后，残留物加入大量的水(2.5L)，搅拌30分钟后，过滤，滤饼水洗后干燥得淡黄色固体产物粗品(587g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(br s,1H),8.27(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝7.36Hz,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),2.35(s,3H).
2.中间体C6-3的合成
将C6-2(587g,1800mmol)溶于DMF(1.8L)中。依次加入碘代乙酰胺(383g,2070mmol)，DIPEA(278g,2160mmol)，常温搅拌过夜。将反应液倾入水中(20L)，机械搅拌均匀后过滤。滤得固体干燥后，用二氯甲烷(4L)打浆。再次过滤得白色固体产物(590g,90％)。
3.中间体C6-4的合成
将原料C6-3(150g)混悬于二氯甲烷中(1.5L)。于冰水浴下将三氟乙酸酐(164g,783mmol)逐滴加入反应体系。滴加完毕后，体系缓慢升至室温后，继续搅拌2小时。TLC检测反应完全后，将反应液倾入冰水中(3L)。加入饱和碳酸氢钠调节水相pH至6-7后又絮状沉淀析出。以上操作同时同量进行两次。合并两次沉淀干燥后、再经二氯甲烷(1L*2)两次打浆后过滤得白色固体产物(120g,50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.55(br s,1H),8.96(s,1H),8.24(s,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H).
4.中间体C6-5的合成
将原料C6-4(110g,357mmol)溶于甲醇(1L)中。常温加入氢氧化钠(17g,428mmol,420mL)水溶液后，于80℃下搅拌过夜。TLC板监测反应完全后，冷至室温。滤掉不溶絮状物后，滤液浓缩。加入饱和食盐水(1L)后，水相用二氯甲烷萃取(800mL*3)。分离有机相、干燥、浓缩得黄色固体产物(75g,99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),7.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(s,1H),5.19(br s,2H).
5.中间体C6-6的合成
将原料C6-5(73g,346mmol)溶于二氯甲烷中(1.5L)。加入三乙胺(42g,415mmol)后，于冰水浴下逐滴加入环丙基甲酰氯(41g,398mmol)的二氯甲烷溶液(100mL)。滴加完毕后，缓慢升至室温搅拌3h。TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸钾水溶液(100mL)淬灭反应后搅拌2h，有黄色固体析出。过滤得黄色固体、干燥得黄色固体产物(97g，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(br s,1H),8.87(s,1H),8.06(s,1H),7.39(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(d,J＝9.6Hz,1H),2.00-1.90(m,1H),0.79(d,J＝7.6Hz,4H).
6.终产物C6的合成
将C3-1(91mg,0.28mmol)、联硼酸频哪醇酯(137mg,0.54mmol)、乙酸钾(55mg,0.58mmol)、(1,1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(21mg,0.028mmol)依次加入1,4-二氧六环(10mL)中。氮气置换空气后，于100℃下搅拌5h。冷却至室温后，过滤。滤液依次加入C6-6(56mg,0.2mmol)、碳酸钾(70mg,0.5mmol)、(1,1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(15mg,0.02mmol)和少量水(1mL)。氮气置换空气后，将此反应装置置于100℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得白色固体。再经乙酸乙酯/乙醚(1:2,15mL)混合溶剂打浆得白色固体产物(40mg,32％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例7
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C7，其是由如下方法合成的：
1.中间体B73-1的合成
将6-溴-2-氨基苯并噻唑(1g,4.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，N,N-羰基二咪唑(2.1g,13.1mmol)分批加入，40℃下反应过夜。将一甲胺盐酸盐(877mg,13.1mmol)加入反应液中，继续反应过夜。将反应液倒入水中，过滤得白色固体中间体B73-1(1g,80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.13(s,1H),7.56-7.45(m,2H),6.62(s,1H),2.71(d,J＝4.4Hz,1H).
2.终产物C7的合成
将C3-1(91mg,0.28mmol)、联硼酸频哪醇酯(137mg,0.54mmol)、乙酸钾(55mg,0.58mmol)、(1,1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(21mg,0.028mmol)依次加入1,4-二氧六环(10mL)中。氮气置换空气后，于100℃下搅拌5h。冷至室温后，过滤。滤液依次加入B73-1(58mg,0.2mmol)、碳酸钾(70mg,0.5mmol)、(1,1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(15mg,0.02mmol)和少量水(1mL)。氮气置换空气后，将此反应装置置于100℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得白色固体。再经乙酸乙酯/乙醚(1:2,15mL)混合溶剂打浆得白色固体产物(25mg,20％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例8
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C8，其是由如下方法合成的：
1.中间体C8-1的合成
6-溴-4-氮杂吲哚(40mg,0.21mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，用氮气进行保护，再缓慢滴入NaHMDS(0.4mmol,0.2mL)，于0℃搅拌15min。再缓慢滴入溶于四氢呋喃的四氢吡喃-4-乙酰氯(100mg,0.62mmol)。反应完成后，加入20mL饱和氯化铵水溶液进行淬灭，用20mL乙酸乙酯进行稀释反应液，有机相用无水硫酸钠进行干燥。旋出有机相，得30mg黄色固体。
2.终产物C8的合成
C8-1(30mg,0.08mmol)，A61-2(43mg,0.13mmol)，碳酸钾(30mg,0.21mmol)，Pd(dppf)Cl2(8mg,0.008mmol)溶于1，4-二氧六环与水的混合溶液(10mL:1mL)中，氮气保护于100℃搅拌过夜。反应完成后，直接旋出溶剂，剩余物经过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝40:1)得白色固体(10mg,23％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例9
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C9，其是由如下方法合成的：
1.中间体C9-2的合成：
将5-溴-7-氮杂吲哚C9-1(1.97g,10mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三氯化铝(6.67g,50mmol)，室温搅拌10分钟后，滴加三氯乙酰氯(2.73g,15mmol)，室温搅拌反应过夜。将反应体系倒入冰水中，过滤，滤饼用二氯甲烷(100mL)洗，滤饼减压干燥得浅黄色固体中间体C9-2(3.5g,100％)。
2.中间体C9-3的合成：
将C9-2(3.5g,10mmol)溶于四氢呋喃中(40mL)和水(10mL)的混合溶剂中，加入三乙胺(5mL)，室温搅拌反应过夜。反应液减压浓缩，残余物加入0.5N的盐酸水溶液(20mL)，室温搅拌20分钟后，过滤，滤饼用水(20mL)洗，滤饼减压干燥得到类白色固体中间体C9-3(2.43g,100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),8.41(s,1H),8.39(s,1H),8.21(s,1H).
3.中间体C9-4的合成：
将中间体C9-3(430mg,1.78mmol)和4-氨基四氢吡喃盐酸盐(319mg,2.32mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温下加入二异丙基乙胺(805mg,6.24mmol)和HATU(881mg,2.32mmol)，室温搅拌过夜。反应体系减压浓缩至干，残余物加入水(10mL)和二氯甲烷(20mL)，水相再用二氯甲烷(20mL)萃取一次，合并有机相，减压浓缩至干，残余物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得中间体C9-4粗品，加入二氯甲烷(20mL)打浆20分钟，过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL)洗，滤饼减压干燥得白色固体中间体C9-4(190mg,33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),8.56(d,J＝2.4Hz,1H),8.34(d,J＝2.4Hz,1H),8.25(d,J＝2.8Hz,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),4.06-3.95(m,1H),3.93-3.84(m,2H),3.43-3.39(m,2H),1.84-1.73(m,2H),1.61-1.47(m,2H).
4)终产物C9的合成：
将中间体C9-4(97mg,0.3mmol)，A61-2(155mg,0.45mmol)，Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)，碳酸钾(104mg,0.75mmol)和水(1mL)加入到1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下升温至100℃反应过夜。将溶剂旋出，残余物经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得产物C9粗品，加入乙酸乙酯(5mL)打浆半小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯(5mL)和乙醚(5mL)洗，滤饼减压干燥得灰色固体产物C9(85mg,61％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例10
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C10，其是由如下方法合成的：
1.中间体C10-2的合成：
将中间体C10-1(250mg,1.03mmol)和4-氨基四氢吡喃盐酸盐(213mg,1.55mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温下加入二异丙基乙胺(400mg,3.1mmol)和HATU(510mg,1.34mmol)，室温搅拌两小时。反应体系减压浓缩至干，残余物加入饱和碳酸钠溶液(10mL)和二氯甲烷(20mL)，二氯甲烷相减压浓缩至干，残余物加入乙酸乙酯(5mL)打浆5分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯(5mL)和二氯甲烷(10mL)洗，滤饼干燥得到类白色固体中间体C10-2(150mg,45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.47(s,1H),8.25(s,1H),4.09-4.00(m,1H),3.90-3.84(m,2H),3.41-3.40(m,2H),1.79-1.59(m,4H).
2.终产物C10的合成：
将中间体C10-2(97mg,0.3mmol)，A61-2(155mg,0.45mmol)，Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)，碳酸钾(104mg,0.75mmol)和水(1mL)加入到1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下升温至100℃反应过夜。将反应液旋出，残余物经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得产物C10粗品，加入乙酸乙酯(10mL)打浆半小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯(5mL)和乙醚(5mL)洗，滤饼减压干燥得灰色固体产物C10(33mg,24％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例11
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C11，其是由如下方法合成的：
1.中间体C11-2的合成：
C11-1(1.86g,10mmol)，醋酸酐(1.73g,17mmol)，三乙胺(2.32g,23mmol)溶于10mL二氯甲烷中，于常温下搅拌过夜。反应完成后，加入25mL饱和碳酸氢钠水溶液进行淬灭，用30mL乙酸乙酯进行稀释反应液，有机相用无水硫酸钠进行干燥，旋出有机相，得粗品。
2.中间体C11-3的合成：
C11-2(100mg,0.44mmol)，醋酸钾(94mg,0.96mmol)，醋酸酐(265mg,1.31mmol)溶于10mL甲苯中，用氮气进行保护，于120℃回流20分钟，用注射器注入亚硝酸异戊酯(64mg,0.55mmol)，继续反应48h。TLC跟踪反应，未反应完，用20mL乙酸乙酯进行萃取，有机相用无水硫酸钠进行干燥，直接旋出有机相，剩余物经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得黄色固体(50mg,48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.75(s,1H),8.32(s,1H),2.80(s,3H).
3.中间体C11-4的合成：
C11-3(50mg,0.15mmol)，碳酸钾(40mg,0.31mmol)溶于5mL甲醇中，于80℃搅拌1h，反应完成后，用20mL乙酸乙酯进行稀释反应液，有机相用无水硫酸钠进行干燥，旋出有机相，得粗品40mg。
4.中间体C11-5的合成：
将C11-4(40mg,20mmol)，A61-2(104mg,0.30mmol)，碳酸钾(69mg,0.51mmol)，Pd(dppf)Cl2(15mg,0.02mmol)溶于1，4-二氧六环与水的混合溶液(10mL:1mL)中，氮气保护于100℃搅拌过夜。反应完成后，直接旋出溶剂，剩余物经过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝40:1)，得白色固体(30mg,23.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.43(s,1H),12.73(s,1H),8.90(s,1H),8.45(s,1H),8.33(s,1H),8.23(s,1H),7.86(s,2H),2.00(s,1H),0.97(s,4H).
5.终产物C11的合成：
C11-5(30mg,0.09mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入吡啶(36mg,0.45mmol)，于0℃搅拌，再加入溶于四氢呋喃的B17-1(15mg,0.089mmol)，反应完成后，加入5mL碳酸氢钠饱和水溶液进行淬灭，在用20mL乙酸乙酯进行萃取，用10mL饱和食盐水洗2次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠进行干燥，旋出溶剂，剩余物经过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)，得白色固体(10mg,23％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例12
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C12，其是由如下方法合成的：
1.中间体C12-2的合成
将中间体C12-1(500mg,2.1mmol)，巯基乙酸甲酯(445mg,4.2mmol)和碳酸铯(1.3g,4.2mmol)加入到N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中，升温至100℃反应过夜。加入饱和氯化钠溶液(20mL)，二氯甲烷(20mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。残留物溶于喹啉(5mL)中，加入铜粉(265mg,4.2mmol)，升温至170℃反应3h。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)纯化得黄色固体中间体C12-2(430mg,89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.10(s,1H),7.20(s,1H),2.41(s,3H).
2.中间体C12-3的合成
将中间体C12-2(430mg,1.9mmol)，NBS(1g,5.7mmol)和BPO(145mg,0.6mmol)加入到四氯化碳(10mL)中，氮气保护下回流反应过夜。将有机相旋出，加入饱和氯化钠溶液(10mL)，二氯甲烷(10mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)纯化得黄色固体中间体C12-3(720mg,82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.70(s,1H),8.17(s,1H).
3.中间体C12-4的合成
将中间体C12-3(100mg,0.21mmol)溶于乙酸(5mL)中，加入乙酸钾(62mg,0.63mmol)，升温至110℃反应1h。降至室温，过滤得黄色固体中间体C12-4(45mg,83％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),8.88(s,1H),8.83(s,1H),8.77(s,1H).
4.中间体C12-5的合成
将中间体C12-4(45mg,0.17mmol)和HATU(99mg,0.26mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温搅拌1h后，将4-氨基四氢吡喃(36mg,0.26mmol)和DIPEA(66mg,0.51mmol)加入到反应液中，继续搅拌1h。加入乙酸乙酯(10mL)，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL*3)洗三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得白色固体中间体C12-5粗品(61mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.65(s,1H),7.91(s,1H),5.91(d,J＝8.0Hz,1H),4.28-4.17(m,1H),4.05-4.00(m,2H),3.58-3.52(m,2H),2.07-2.02(m,2H),1.65-1.60(m,2H).
5.终产物C12的合成
将中间体C12-5(60mg,0.17mmol)，A61-2(89mg,0.26mmol)，四三苯基磷钯(23mg,0.02mmol)，碳酸钾(83mg,0.6mmol)和水(1mL)加入到1,4-二氧六环(5mL)中，氮气保护下升温至90℃反应过夜。将反应液旋出，经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)纯化得白色固体中间体C12(42mg,52％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例13
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C13，其是由如下方法合成的：
1.中间体C13-2的合成：
将中间体C13-1(620mg,3.58mmol)加入到醋酸(10mL)中，室温下加入NBS(956mg,5.37mmol)，加热120摄氏度搅拌过夜。反应体系冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(5mL)洗，滤饼减压干燥得灰色固体中间体C13-2(粗品700mg)。
2.中间体C13-3的合成：
将中间体C13-2(粗品700mg)和4-氨基四氢吡喃盐酸盐(573mg,4.2mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温下加入二异丙基乙胺(1.08g,8.3mmol)和HATU(1.37g,3.6mmol)，室温搅拌过夜。反应体系减压浓缩至干，残余物加入饱和碳酸钠溶液(10mL)，乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相并减压浓缩至干，残余物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得灰色固体中间体C13-3(360mg,38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96-8.93(m,2H),8.17-8.13(m,1H),7.69-7.66(m,2H),6.09(d,J＝8.0Hz,1H),4.39-4.20(m,1H),4.09-3.98(m,2H),3.57(td,J＝12.0,2.0Hz,2H),2.15-2.04(m,2H),1.67-1.55(m,2H).
3.终产物C13的合成：
将中间体C13-3(134mg,0.4mmol)，A61-2(207mg,0.6mmol)，Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol)，碳酸钾(138mg,1mmol)和水(1mL)加入到1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下升温至100℃反应过夜。将反应液旋出，残余物经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得产物C13粗品，加入乙酸乙酯(10mL)打浆半小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯(5mL)和乙醚(5mL)洗，滤饼减压干燥得灰色固体产物C13(100mg,53％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例14
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C14，其是由如下方法合成的：
1.中间体C14-2合成
将C14-1(2.35g,10mmol)溶于10mL草酰氯中，加热到55℃，搅拌过夜。减压浓缩，得黄色油状物粗品3g.
2.中间体C14-3合成
中间体C14-2溶于16mL甲苯中，依次加入氯化镁(660mg,7.0mmol)、三乙胺(2.5g,25mmol)，常温搅拌45min。将丙二酸二乙酯(1.9g,22mmol)，溶于甲苯，滴加入反应体系，继续搅拌3h。加30mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取两次(38mL*2),有机相旋干，得黄色固体粗品4.5g。LC-MS(m/z):377.5[M+H]+。
3.中间体C14-4合成
将C14-3溶于10mL二甲亚砜中，加入浓盐酸调pH至5，加热到120℃，搅拌过夜。加入水50mL，加入乙酸乙酯(80mL)萃取，分离有机相，减压浓缩，经柱层析纯化(PE:EA＝50:1)，得黄色油状物中间体(1.3g,55.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝2.4Hz,1H),8.00(d,J＝2.4Hz,1H),2.68(s,3H).
4.中间体C14-5合成
将中间体C14-4(117mg,0.50mmol)，单质硫(18mg,0.55mmol)溶于3mL氨水，再加入2mL甲醇，110℃反应过夜，冷却至室温。加入5mL乙酸乙酯稀释，分离有机相，旋干，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)，得白色固体(50mg,43.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.33(s,1H),2.72(s,3H).LC-MS(m/z):377.5[M+H]+。
5.中间体C14-6合成
将中间体C14-5(100mg,0.44mmol)，BPO(10mg,0.04mmol)，NBS(85mg,0.48mmol)溶于3mL四氯化碳，升温至70℃反应过夜，过滤，滤饼用四氯化碳洗涤两次，滤液旋干，经柱层析纯化(石油醚:二氯甲烷＝10:1)，得白色固体C14-6(90mg,66.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.55(s,1H),4.78(s,2H).LC-MS(m/z):306.5[M+H]+。
6.中间体C14-7合成
将C14-6溶于1.5mL二甲亚砜中，加入1mL水，加热到80℃，搅拌1.5h。加入水50mL，加入乙酸乙酯(15mL)，饱和氯化钠水溶液洗涤两次(6mL*2)分离有机相，减压浓缩，经柱层析纯化(二氯甲烷:石油醚＝3:1)，得白色固体中间体(20mg,74.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.56(s,1H),5.08(s,2H).
7.中间体C14-8合成
将中间体C14-7(20mg,0.08mmol)，氢氧化钾(8.3mg,0.15mmol)，2mL水加入圆底烧瓶中，置于冰水浴条件下，将高锰酸钾(28mg,0.18mmol)溶于水，滴加到反应体系中，常温搅拌3h。过滤，滤液加入5mL乙酸乙酯洗涤一次，水相用盐酸调节pH为1.5-2.6，得棕色固体(7mg,33.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ15.16-13.40(br s,1H),9.06(s,1H),9.04(s,1H).LC-MS(m/z):258.6[M+H]+。
8.中间体C14-9合成
将中间体C14-8(24mg,0.10mmol)，DIPEA(52mg,0.40mmol)，HATU(57mg,0.15mmol)，四氢吡喃胺(27mg,0.20mmol)依次溶于2mL的DMF中，常温搅拌过夜。加入乙酸乙酯(15mL)稀释，饱和氯化钠水溶液洗涤两次(6mL*2)，分离有机相，减压浓缩，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)，得黄白色固体中间体(32mg,94.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(d,J＝2.4Hz,1H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),4.20-4.15(m,1H),4.05-3.95(m,2H),3.60-3.50(m,2H),2.10-1.95(m,2H),1.35-1.32(m,2H).
9.终产物C14合成
将中间体C14-9(40mg,0.12mmol)，A61-2(62mg,0.18mmol)，碳酸钾(41mg,0.30mmol)，0.5mL水，Pd(dppf)Cl2(7mg,0.01mmol)依次溶于3mL的1,4-二氧六环中，氮气保护下升温至110℃过夜。减压浓缩，经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)，得黄色固体(20mg,34.7％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例15
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C15，其是由如下方法合成的：
1.中间体C15-2的合成
6-溴-4-氮杂吲哚(200mg,1.03mmol)，吡啶(489mg,3.08mmol)溶于5mL四氢呋喃中，置换氮气，将氯甲酸环己酯(500mg,3.1mmol)溶于2mL的四氢呋喃溶液用注射器缓慢打进去。反应完成后，加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，用10mL二氯甲烷进行萃取，有机相用无水硫酸钠进行干燥，旋出有机相，剩余物经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得黄色固体(260mg,80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),7.84(s,1H),6.78(s,1H),5.05(s,1H),2.03-1.39(m,11H).
2.终产物C15的合成
C15-2(80mg,0.25mmol)，A61-2(127mg,0.37mmol)，碳酸钾(85mg,0.62mmol)，Pd(dppf)Cl2(18mg,0.025mmol)溶于1，4-二氧六环与水的混合溶液(10mL:1mL)中，氮气保护下于100℃搅拌过夜。反应完成后，直接旋出溶剂，剩余物经过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝90:1)，得白色固体(50mg,44％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例16
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C16，其是由如下方法合成的：
1.终产物C16的合成
取一烧瓶依次加入C15-2(100mg,0.3mmol)，频哪醇硼酸酯(152mg,0.6mmol)，Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)，醋酸钾(70mg,0.7mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，在氮气保护下100℃反应8h。反应完后依次加入B73-1(50mg,0.2mmol)，Pd(dppf)Cl2(15mg,0.02mmol)，碳酸钾(70mg,0.5mmol)，水(2mL)，在氮气保护下90℃反应4h，旋出溶剂，经柱层析纯化得(二氯甲烷:甲醇＝10:1)白色固体(25mg,28％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例17
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C17，其是由如下方法合成的：
1.中间体C17-2的合成
C15-2(70mg,0.22mmol)，联硼酸频哪醇酯(110mg,0.43mmol)，醋酸钾(53mg,0.54mmol)，Pd(dppf)Cl2(16mg,0.02mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，在氮气保护中于90℃反应7h。反应完成后，直接用于下一步。
2.终产物C17的合成
C6-6(41mg,0.15mmol)，碳酸钾(50mg,0.36mmol)，Pd(dppf)Cl2(11mg,0.02mmol)加入前一步的反应液中，再次补加1mL水，在氮气保护中于100℃反应过夜。反应完成后，直接旋干溶剂，剩余物经过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝80:1)，得白色固体(20mg,39％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例18
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C18，其是由如下方法合成的：
1.中间体C18-1的合成
将中间体C12-3(250mg,1mmol)、HATU(570mg,1.5mmol)、依次溶于DMF(15mL)中。常温搅拌10min中后，依次加入DIPEA(387mg,3mmol)，环己胺(149mg,1.5mmol)。常温搅拌5小时后，将反应液倾入水中(150mL)。过滤、滤得固体水淋洗后干燥、得白色固体粗品。再经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得白色固体产物(200mg,60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.73(s,1H),8.59(s,1H),8.42(d,J＝7.2Hz,1H),3.83-3.63(m,1H),1.90-1.80(m,2H),1.77-1.70(m,2H),1.35-1.28(m,4H),1.26-1.20(m,2H).
2.终产物C18的合成
将C18-1(65mg,0.2mmol)、A61-2(103mg,0.3mmol)、碳酸钾(70mg,0.5mmol)、四三苯基磷钯(22mg,0.02mmol)依次加入1,4-二氧六环/水(10mL/0.5mL)中。氮气置换空气后，于90℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤。滤液浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得白色固体。再经乙酸乙酯/乙醚(1:2,15mL)混合溶剂打浆得白色固体产物(50mg,53％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例19
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C19，其是由如下方法合成的：
1.终产物C19的合成
将C18-1(50mg,0.15mmol)、A1-2(70mg,0.22mmol)、碳酸钾(60mg,0.4mmol)、四三苯基磷钯(11mg,0.015mmol)依次加入1,4-二氧六环/水(10mL/0.5mL)中。氮气置换空气后，于90℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤。滤液浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得白色固体。再经乙酸乙酯/乙醚(1:2,15mL)混合溶剂打浆得白色固体产物(12mg,18％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例20
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C20，其是由如下方法合成的：
1.终产物C20的合成
将C18-1(64mg,0.19mmol)、联硼酸频哪醇酯(66mg,0.26mmol)、乙酸钾(42mg,0.43mmol)、(1,1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(12mg,0.017mmol)依次加入1,4-二氧六环(10mL)中。氮气置换空气后，于100℃下搅拌5h。冷至室温后，过滤。滤液依次加入B73-1(48mg,0.17mmol)、碳酸钾(59mg,0.43mmol)、(1,1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(12mg,0.017mmol)和少量水(0.5mL)。氮气置换空气后，将此反应装置置于100℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得白色固体。再经乙酸乙酯(15mL)打浆得白色固体产物(25mg,32％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例21
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C21，其是由如下方法合成的：
1.中间体C21-1的合成
C21-1(150mg,0.76mmol)，三乙胺(115mg,1.14mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，氮气保护下，于0℃注入BTC(90mg,0.30mmol)，搅拌2h，加入A61-2(521mg,3.80mmol)，反应完成后。加入2mL饱和碳酸氢钠水溶液，加入20mL乙酸乙酯进行萃取，有机相用无水硫酸钠进行干燥，旋干。剩余物经过柱层析(纯乙酸乙酯)，得黄色固体(70mg,29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.54(s,1H),8.26-8.23(m,2H),3.92-3.89(m,3H),3.43-3.35(m,2H),1.87-1.83(m,2H),1.65-1.57(m,2H).
2.终产物21的合成
将C21-1(50mg,0.15mmol)、A61-2(68mg,0.23mmol)、三水合磷酸钾(101mg,0.38mmol)、(1,1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(22mg,0.03mmol)依次加入1,4-二氧六环中。氮气置换空气后，于95℃下逐滴加入少量水(0.5mL)后搅拌过夜。冷至室温后，过滤。滤液浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝30:1)得黄色固体。再经乙酸乙酯/乙醚(1:2,15mL)混合溶剂打浆得白色固体产物(15mg,22％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例22
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C22，其是由如下方法合成的：
1.终产物C22合成
将中间体C23-1(80mg,0.23mmol)，A61-2(158mg,0.46mmol)，碳酸钾(80mg,0.58mmol)，0.5mL水，Pd(dppf)Cl2(17mg,0.02mmol)，溶于5mL 1,4-二氧六环中，氮气保护，升温至80℃过夜，减压浓缩，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝125:1)，得白色固体(45mg,43.4％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例23
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C23，其是由如下方法合成的：
1.中间体C23-1合成
将中间体C14-8(400mg,1.55mmol)，DIPEA(800mg,6.2mmol)，HATU(887mg,2.3mmol)，环己胺(307mg,3.10mmol)溶于15mL DMF中，常温搅拌过夜。加入乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和氯化钠水溶液洗涤一次(50mL)，分离有机相，减压浓缩，经柱层析纯化(石油醚:二氯甲烷＝10:1)，得黄白色固体中间体(460mg,87.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(s,1H),8.81(s,1H),4.05-8.90(m,1H),2.10-2.00(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.70-1.55(m,3H),1.50-1.32(m,3H).
2.终产物C23合成
中间体C23-1(80mg,0.23mmol)，A61-2(158mg,0.46mmol)，碳酸钾(80mg,0.58mmol)，0.5mL水，Pd(dppf)Cl2(17mg,0.02mmol)，溶于5mL 1,4-二氧六环中，氮气保护下升温至100℃过夜，减压浓缩，经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)，得白色固体(65mg,59.2％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例24
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C24，其是由如下方法合成的：
1.中间体C24-1的合成
BTC(268mg,0.91mmol)，吡啶(199mmol,2.40mmol)溶于5mL二氯甲烷中，于10min后加入3-戊醇(200mg,2.27mmol)，反应完成后，过滤并直接旋干溶剂，得粗品(300mg)。
2.中间体C24-3的合成
6-溴-4-氮杂吲哚(50mg,0.25mmol)，吡啶(122mg,0.77mmol)溶于5mL四氢呋喃中，置换氮气，将溶于四氢呋喃溶液的C24-1用注射器缓慢打进去。反应完成后，加入2mL饱和碳酸氢钠水溶液，用10mL二氯甲烷进行萃取，有机相用无水硫酸钠进行干燥，旋干有机相，得黄色固体(80mg,95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝1.6Hz,1H),7.84(d,J＝2.8Hz,1H),6.78(d,J＝3.6Hz,1H),5.04-5.01(m,2H),2.17(s,1H),1.18-1.76(m,4H),1.05(d,J＝7.4Hz,6H).
3.终产物C24的合成
C24-2(80mg,0.26mmol)，A61-2(133mg,0.39mmol)，氟化铯(137mg,0.90mmol)，Pd(pph3)4(30mg,0.026mmol)溶于1，4-二氧六环与水的混合溶液(10mL:1mL)中，氮气保护下于100℃搅拌过夜。反应完成后，直接旋干溶剂，剩余物经过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝90:1)，得白色固体(35mg,30％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例25
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C25，其是由如下方法合成的：
1.中间体C25-1的合成：
6-溴-4-氮杂吲哚(100mg,0.51mmol)，A61-2(263mg,0.77mmol)，碳酸钾(176mg,1.28mmol)，Pd(dppf)Cl2(37mg,0.05mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下于100℃搅拌过夜。反应完成后，直接旋干溶剂，剩余物经过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝40：1)，得白色固体(50mg,36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),11.44(s,1H),8.69(s,1H),8.35(s,1H),8.04(s,1H),7.84-7.78(m,2H),7.69(s,1H),6.59(s,1H),2.02(s,1H)0.96(s,4H).
2.终产物C25的合成：
C25-1(20mg,0.21mmol)溶于重蒸的四氢呋喃(10mL)中，用氮气进行保护，在用注射器缓慢注入NaHMDS(0.4mmol,0.2mL)，于0℃搅拌15min。在用注射器注入溶于四氢呋喃的四氢吡喃-4-乙酰氯(100mg,0.62mmol)。反应完成后，加入20mL氯化铵水溶液进行淬灭，用20mL乙酸乙酯进行萃取，有机相用无水硫酸钠进行干燥。旋干有机相，用乙酸乙酯/石油醚(1：3)打浆得黄色固体(8mg,30％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例26
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C26，其是由如下方法合成的：
1.中间体C26-1的合成
将6-溴-2-氨基苯并噻唑(1.1g,5mmol)、丙酸(960mg,13mmol)、HATU(5.0g,13mmol)、DIPEA(1.9g,15mmol)依次溶于DMF(50mL)中。于80℃下搅拌过夜后，冷至室温。将反应液倾入水中，过滤、滤饼烘干得褐色固体产物粗品1.0g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(br s,1H),8.24(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),2.60-2.50(m,2H),1.11(t,J＝7.6Hz,3H),
2.中间体C26-2的合成
在100mL的圆底烧瓶中，依次加入C26-1(700mg,2.5mmol)，联频哪醇硼酸酯(927mg,3.7mmol)，KOAc(964mg,9.8mmol)和Pd(dppf)Cl2(183mg,0.25mmol)溶于50mL DMSO中，在氮气保护下90℃反应8h后，过滤，滤液用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干，旋去溶剂，溶质用石油醚重结晶，得一淡黄色固体(400g，49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(br s,1H),8.26(s,1H),7.71(s,2H),2.58-2.50(m,2H),1.31(s,12H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).
3.中间体C26-3的合成
6-溴-4-氮杂吲哚(200mg,1.03mmol)，吡啶(489mg,3.08mmol)溶于5mL四氢呋喃中，置换氮气，将氯甲酸环己酯(500mg,3.1mmol)溶于2mL的四氢呋喃溶液用注射器缓慢打进去。反应完成后，加入2mL饱和碳酸氢钠水溶液，用10mL二氯甲烷进行萃取，有机相用无水硫酸钠进行干燥，旋干有机相，剩余物经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得黄色固体(260mg,80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),7.84(s,1H),6.78(s,1H),5.05(s,1H),2.03-1.39(m,11H).
4.终产物C26的合成
将C26-3(100mg,0.31mmol)，C26-2(154mg,0.46mmol)，碳酸钾(107mg,0.77mmol)，Pd(dppf)Cl2(23mg,0.038mmol)溶于1，4-二氧六环与水的混合溶液(10mL:1mL)中，于100℃搅拌过夜。反应完成后，直接旋干溶剂，剩余物经过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝90:1)，得白色固体(35mg,25％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例27
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C27，其是由如下方法合成的：
1.终产物C27合成
将中间体C23-1(100mg,0.30mmol)，联硼酸频哪醇酯(127mg,0.50mmol)，乙酸钾(55mg,0.56mmol)，Pd(dppf)Cl2(35mg,0.05mmol)，溶于6mL1,4-二氧六环中，氮气保护下升温至100℃过夜，冷却至室温，补加碳酸钾(83mg,0.60mmol)，0.6mL水，B73-1(44mg,0.17mmol)，Pd(dppf)Cl2(17mg,0.02mmol)，升温至80℃减压浓缩，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)，得白色固体(17mg,15.8％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例28
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C28，其是由如下方法合成的：
1.中间体B79-1的合成
将环氧丙烷(2.5g,43mmol)、37％甲胺乙醇溶液(20mL)依次溶于干燥的四氢呋喃(30mL)中。于封管中将反应液在50℃下搅拌过夜。冷至室温后，浓缩反应液。残留物溶于水(50mL)中。加入碳酸氢钠(7g,86mmol)后再逐滴加入二碳酸二叔丁酯(11g,52mmol)，常温搅拌5h。反应液加水稀释(100mL)后，用乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合并有机相、干燥、旋干得无色油状液体产物(4.5g,56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.07-3.93(m,1H),3.45-3.09(m,3H),2.92(s,3H),1.46(s,9H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H).
2.中间体C28-1的合成
将B79-1(1.9g,10mmol)溶于二氯甲烷中(50mL)。于0℃下依次加入三乙胺(3.0g,30mmol)、甲基磺酰氯(1.7g,1.5mmol)后常温搅拌3小时。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应后，有机相饱和食盐水洗(40mL*3)后分离干燥。得淡黄色油状产物粗品(1.0g,56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.03-5.82(m,1H),3.49-3.21(m,2H),2.96(s,3H),2.92(s,3H),1.44(s,9H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H).
3.中间体C28-2的合成
将C28-1(800mg,3mmol)溶于DMF(15mL)中。于常温下，将叠氮化钠(585mg,9mmol)分批加入后，将反应体系移至90℃下搅拌过夜。冷至室温后，反应液加乙酸乙酯(100mL)稀释，再加入饱和食盐水(50mL)搅拌十分钟后静置分层。有机相饱和食盐水洗(50mL*2)后，分离干燥后浓缩得中间体粗品(400mg)。再将该粗品溶于无水乙醇中(20mL)，加入10％钯碳(50mg)后于氢气环境下常温搅拌过夜。过滤、滤液浓缩后得无色油状液体产物粗品(250mg,44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.68-4.57(m,1H),3.20-3.08(m,2H),2.87(s,3H),1.46(s,9H),1.42(d,J＝8.4Hz,3H).
4.中间体C28-3的合成
将中间体C12-3(147mg,0.57mmol)、HATU(342mg,0.9mmol)、依次溶于DMF(15mL)中。常温搅拌10min中后，依次加入DIPEA(219mg,1.7mmol)，C28-2(100mg,0.57mmol)。常温搅拌5小时后，将反应液倾入水中(50mL)。水相经乙酸乙酯萃取(15mL*2)后分离合并有机层，干燥浓缩后再经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得白色固体产物(200mg,60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),8.62(s,1H),8.03(s,1H),7.56(s,1H),4.39-4.22(m,1H),3.88-3.74(m,1H),3.00-2.86(m,4H),1.40(s,9H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H).
5.中间体C28-4的合成
将C28-3(65mg,0.15mmol)、A61-2(65mg,0.22mmol)、碳酸钾(52mg,0.38mmol)、(1,1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(11mg,0.015mmol)依次加入1,4-二氧六环/水(8mL/0.4mL)中。氮气置换空气后，于100℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤。滤液浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得黄色固体(65mg,77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.17(br s,1H),9.19(s,1H),8.89(s,1H),8.15(s,1H),8.10(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝5.6Hz,1H),4.53-4.23(m,1H),3.94-3.79(m,1H),3.04-2.86(m,4H),1.85-1.75(m,1H),1.40(s,9H),1.33-1.19(m,5H),1.13-0.94(m,2H).
6.终产物C28的合成
将C28-4(65mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。常温下逐滴加入三氟乙酸(1mL)后，搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液至pH到8-9有白色沉淀析出。过滤、烘干后得白色固体产物(50mg,89％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例29
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C29，其是由如下方法合成的：
1.中间体C29-1的合成
6-溴-2-氨基苯并噻唑(500mg,2.19mmol)，吡啶(400mmol,4.80mmol)溶于5mL四氢呋喃中，于0℃加入氯甲酸乙酯(1g,9.26mmol)，反应完成后，直接过滤，并用乙酸乙酯(50mL)进行打浆，得500mg白色固体。
2.终产物C29合成
中间体C23-1(100mg,0.30mmol)，联硼酸频哪醇酯(152mg,0.60mmol)，乙酸钾(74mg,0.75mmol)，Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)，溶于10mL1,4-二氧六环中，氮气保护下升温至100℃搅拌过夜。冷却至室温，补加碳酸钾(104mg,0.75mmol)，1.0mL水，C29-1(72mg,0.24mmol)，Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)，氮气环境升温至80℃反应6h。冷至室温后减压浓缩，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)，得白色固体中间体(17mg,15.8％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例30
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C30，其是由如下方法合成的：
1.中间体C30-1合成
将中间体C14-8(130mg,0.50mmol)，4,4-二氟环己胺(135mg,1.0mmol)，DIPEA(258mg,2.0mmol)，HATU(285mg,0.75mmol)溶于4mL DMF中，常温搅拌过夜，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和氯化钠水溶液洗涤一次(50mL)，分离有机相，减压浓缩，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)，得黄色固体中间体(120mg,64.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.84(d,J＝2.0Hz,1H),4.20-4.05(m,1H),2.25-2.10(m,4H),2.03-1.90(m,2H),1.80-1.70(m,2H).
2.终产物C30合成
将中间体C30-1(100mg,0.31mmol)，A61-2(158mg,0.46mmol)，碳酸钾(80mg,0.58mmol)，0.5mL水，Pd(dppf)Cl2(17mg,0.02mmol)，溶于5mL 1,4-二氧六环中，于氮气保护下升温至100℃，反应过夜。减压浓缩，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)，得白色固体(65mg,59.2％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例31
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C31，其是由如下方法合成的：
1.中间体C31-1合成
将中间体C14-8130mg,0.50mmol)，3-戊胺(135mg,1.0mmol)，DIPEA(258mg,2.0mmol)，HATU(285mg,0.75mmol)溶于4mL DMF中，常温搅拌过夜。加入乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和氯化钠水溶液洗涤一次(50mL)，分离有机相，减压浓缩，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)，得黄色固体中间体(120mg,64.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.81(s,1H),77.08(s,1H),4.10-3.96(m,1H),1.78-1.60(m,2H),1.80-1.67(m,2H),1.05-0.96(m,6H).
2.终产物C31合成
将中间体C31-1(120mg,0.37mmol)，A61-2(255mg,0.74mmol)，碳酸钾(127mg,0.92mmol)，0.6mL水，Pd(dppf)Cl2(29mg,0.04mmol)，溶于6mL 1,4-二氧六环中，于氮气保护下升温至80℃反应过夜。减压浓缩，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝125:1)，得白色固体(65mg,37.8％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例32
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C32，其是由如下方法合成的：
1.中间体C32-1的合成
将中间体C14-8(130mg,0.50mmol)、HATU(190mg,0.50mmol)、依次溶于DMF(10mL)中。常温搅拌10min中后，依次加入DIPEA(98mg,0.76mmol)，C28-2(73mg,0.42mmol)。常温搅拌5小时后，将反应液倾入水中(50mL)。水相经乙酸乙酯萃取(15mL*2)后分离合并有机层，干燥浓缩后再经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得白色固体产物(60mg,28％)。
2.中间体C32-2的合成
将C32-1(60mg,0.14mmol)、A61-2(62mg,0.21mmol)、碳酸钾(48mg,0.35mmol)、(1,1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(11mg,0.015mmol)依次加入1,4-二氧六环/水(8mL/0.4mL)中。氮气置换空气后，于100℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤。滤液浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝150:1)得黄色固体(28mg,35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(br s,1H),9.44(s,1H),9.08(s,1H),8.15(s,1H),8.12-8.04(m,2H),7.92-7.84(m,1H),7.79-7.73(m,1H),4.51-4.32(m,1H),3.94-3.61(m,2H),2.94(d,J＝11.2Hz,3H),1.49(s,4H),1.37(s,5H),1.32(d,J＝6.0Hz,3H),1.09-1.00(m,3H),0.91-0.83(m,1H).
3.终产物C32的合成
将C32-2(28mg,0.05mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。常温下逐滴加入三氟乙酸(0.5mL)后，搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液至pH到8-9有白色沉淀析出。过滤、烘干后经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)(12mg,52％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例33
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C33，其是由如下方法合成的：
1.中间体C33-2的合成
6-溴-4-氮杂吲哚(200mg,1.03mmol)，三乙胺(155mg,1.53mmol)溶于干燥的二氯甲烷(5mL)中，氮气保护下，于0℃注入BTC(122mg,0.41mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，常温搅拌4h。加入环己胺(505mg,5.1mmol)，反应完成后，加入15mL饱和碳酸氢钠水溶液，加入10mL乙酸乙酯进行萃取，有机相用无水硫酸钠进行干燥，旋干。剩余物经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得黄色固体(150mg,60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.57(s,1H),7.63(s,1H),6.80(s,1H),3.25-3.23(m,1H),2.11-1.13(m,10H).
2.终产物C33的合成
C33-2(60mg,0.19mmol)，A61-2(96mg,0.28mmol)，三水合磷酸钾(77mg,0.56mmol)，Pd(dppf)Cl2(14mg,0.02mmol)溶于1，4-二氧六环与水的混合溶液(10mL:1mL)中，于氮气保护下100℃搅拌过夜。反应完成后，直接旋干溶剂，剩余物经过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝90:1)，得白色固体(20mg,23％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例34
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C34，其是由如下方法合成的：
1.中间体C34-1的合成
将C15-2(100mg,0.31mmol)，联硼酸频哪醇酯(158mg,0.62mmol)，醋酸钾(76mg,0.77mmol)，Pd(dppf)Cl2(23mg,0.03mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护中于90℃反应过夜。反应完成后，直接用于下一步。
2.终产物C34的合成
将C29-1(62mg,0.21mmol)，碳酸钾(85mg,0.62mmol)，Pd(dppf)Cl2(15mg,0.02mmol)加入前一步的反应液中，补加1mL水，在氮气保护中于100℃反应过夜。反应完成后，直接旋干溶剂，剩余物经过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)，得白色固体(25mg,25％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例35
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C35，其是由如下方法合成的：
1.终产物C35合成
将中间体C14-9(120mg,0.35mmol)，联硼酸频哪醇酯(237mg,0.70mmol)，乙酸钾(86mg,0.88mmol)，Pd(dppf)Cl2(29mg,0.04mmol)，溶于10mL 1,4-二氧六环中，升温至100℃过夜。冷却至室温，补加碳酸钾(120mg,0.87mmol)、0.9mL水、C6-6(68mg,0.24mmol)、Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)，升温至80℃反应8h。减压浓缩，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)，得白色固体(37mg,15.8％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例36
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C36，其是由如下方法合成的：
1.中间体B79-2的合成
将B79-1(950mg,5mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中。常温加入吡啶(514mg,6.5mmol)后将双(三氯甲基)碳酸酯(592mg,2mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)逐滴加入。常温搅拌2h后，过滤。滤液浓缩后，加入乙酸乙酯(30mL)搅拌30min。再次过滤、滤液旋干得无色油状液体产物(930mg,74％)，直接用于下一步。
2.中间体C36-1的合成
6-溴-4-氮杂吲哚(200mg,1.03mmol)，吡啶(122mg,0.77mmol)溶于5mL四氢呋喃中，置换氮气，将溶于四氢呋喃溶液的B79-2(500mg,2mmol)用注射器缓慢打进去。反应完成后，加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，用10mL二氯甲烷进行萃取，有机相用无水硫酸钠进行干燥，旋干有机相剩余物经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得黄色固体(260mg，80％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.59(s,1H),7.86-7.80(m,1H),6.78(s,1H),5.36(s,1H),3.61-3.39(m,1H),3.37-3.19(m,1H),2.96-2.92(m,3H),1.45-1.36(m,12H).
3.中间体C36-3的合成
C36-2(200mg,0.49mmol)，A61-2(251mg,0.73mmol)，碳酸钾(168mg,1.22mmol)，Pd(dppf)Cl2(36mg,0.05mmol)溶于1，4-二氧六环与水的混合溶液(10mL:1mL)中，于100℃搅拌过夜。反应完成后，直接旋干溶剂，剩余物经过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)，得白色固体(130mg,49％)。
4.终产物C36的合成
C36-2(20mg,0.036mmol)溶于1mL乙酸乙酯中，加入1mL HCl/EA，反应完成后，加入3mL乙酸乙酯，并过滤，得黄色固体(7mg,42％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例37
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C37，其是由如下方法合成的：
1.中间体C37-1合成
将中间体C12-3(110mg,0.42mmol)，DIPEA(108mg,0.84mmol)，HATU(239mg,0.63mmol)，3-戊胺(73mg,0.84mmol)溶于4mL DMF中，常温搅拌过夜。加入乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和氯化钠水溶液洗涤一次(35mL)，有机相减压浓缩，经柱层析纯化(石油醚:二氯甲烷＝1:1)，得黄色固体中间体(100mg,73.0％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),8.65(s,1H),7.88(s,1H),5.75-5.65(m,1H),4.15-3.90(m,1H),1.80-1.65(m,2H),1.55-1.45(m,2H),1.05-0.93(m,6H).
2.终产物C37合成
将中间体C37-1(100mg,0.31mmol)，A61-2(213mg,0.62mmol)，碳酸钾(108mg,0.78mmol)，0.5mL水，Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol)，溶于5mL 1,4-二氧六环中，氮气环境中升温至100℃反应过夜。减压浓缩，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)，得白色固体产物(37mg,26.7％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例38
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C38，其是由如下方法合成的：
1.中间体C38-1的合成
将C12-3(80mg,0.31mmol)，HATU(178mg,0.47mmol)溶于5mL N,N二甲基甲酰胺(5mL)中。搅拌15min后，加入DIPEA(120mg,0.93mmol)和4,4-二氟环己基胺(80mg,0.47mmol)。常温搅拌过夜后，加入4mL饱和碳酸氢钠水溶液，水相用二氯甲烷萃取(10mL)后分离有机相。有机相再用饱和食盐水水洗(3*10mL)，并用无水硫酸钠进行干燥，过滤旋干滤液。得黄色固体(10mg,95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.66(s,1H),7.90(s,1H),5.88(s,1H),4.13(s,1H),2.16(d,J＝8.8Hz,4H),2.01-1.90(m,2H),1.69-1.58(m,2H).
2.终产物C38的合成
将C38-1(110mg,0.29mmol)，A61-2(151mg,0.44mmol)，碳酸钾(121mg,0.88mmol)和Pd(dppf)Cl2(21mg,0.03mmol)依次加入到1,4-二氧六环与水的混合溶液(10mL/1mL)中。氮气置换空气后，于100℃搅拌过夜。反应完成后，直接旋干溶剂，剩余物经过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)，得白色固体(15mg,23％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例39
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C39，其是由如下方法合成的：
1.中间体C39-1的合成
将中间体C18-1(180mg,0.53mmol)、联硼酸频那醇酯(200mg,0.80mmol)、醋酸钾(127mg,1.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(38mg,0.053mmol)依次混悬于无水1,4-二氧六环中。于氮气环境下，100℃搅拌过夜。冷至室温后，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得白色固体产物(200mg,98％)。
2.终产物C39的合成
将中间体C39-1(78mg,0.2mmol)、中间体C29-1(30mg,0.1mmol)、碳酸钾(35mg,0.25mmol)、Pd(dppf)Cl2(7mg,0.01mmol)依次混悬于无水1,4-二氧六环/水(5mL/0.3mL)中。于氮气环境下，100℃搅拌过夜。冷至室温后，将反应液倾入水中(30mL)后过滤。滤得固体溶于6N HCl水溶液和二氯甲烷两相中(10mL/10mL)。常温搅拌10分钟后，滤掉不溶絮状物。水相分离后二氯甲烷洗涤(5mL*3),然后用6N NaOH水溶液调解pH至7-8后，过滤。滤得固体加入到5mL乙醇于70℃下打浆30min，冷至室温过滤得白色固体产物(12mg,25％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例40
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C40，其是由如下方法合成的：
1.终产物C40合成
将中间体C12-4(140mg,0.41mmol)，联硼酸频那醇酯(208mg,0.82mmol)，乙酸钾(98mg,1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(29mg,0.04mmol)，溶于10mL 1,4-二氧六环中，氮气保护，升温至100℃过夜。冷却至室温，补加碳酸钾(120mg,0.87mmol)，0.9mL水，C6-6(68mg,0.24mmol)，Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)，氮气环境下升温至80℃反应8h。减压浓缩，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)，得白色固体产物(40mg,15.8％)。其图谱数据如下表1所示。
实施例41
本实施例提供一种具有细胞坏死抑制活性的化合物C41，其是由如下方法合成的：
1.终产物C41合成
将中间体C18-1(133mg,0.39mmol)，联硼酸频那醇酯(198mg,0.78mmol)，乙酸钾(95mg,0.97mmol)，Pd(dppf)Cl2(29mg,0.04mmol)，溶于5mL 1,4-二氧六环中，置换空气，升温至100℃反应过夜。冷却至室温后，补加磷酸钾三水合物(258mg,0.97mmol)，0.4mL水，C6-6(75mg,0.27mmol)，Pd(dppf)Cl2(29mg,0.04mmol)，氮气保护，升温至80℃反应过夜。减压浓缩，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)，得白色固体(40mg,15.8％)。其图谱数据如下表1所示。
表1
实施例42
本实施例对实施例1-41所得的化合物对细胞坏死通路抑制活性进行测定，包括如下步骤：
1、化合物对HT29细胞坏死通路抑制活性进行测定
将HT29细胞加入到96孔板中，然后将10μM待测化合物预处理一小时后，再用细胞坏死因子-α(TNF-α，40ng/mL)，Smacmimetic(cIAP抑制剂)(100nM)和z-VAD(半胱天冬酶抑制剂，calbiochem)(20μM)联合处理细胞48小时后，定量分析存活率。二甲基亚砜预处理组为阴性对照，Nec-1(已知细胞坏死抑制剂，Biomol)预处理组为阳性对照。以化合物C3为例进行图示对照，结果如图1所示，化合物C3对HT29细胞坏死通路抑制活性的IC50值为9.6nM。
2、化合物对L929细胞坏死通路抑制活性进行测定
将小鼠成纤维细胞L929加入到96孔板中，然后将10μM待测化合物预处理一小时后，再用TNF-α(40ng/mL，自己制备)和z-VAD(半胱天冬酶抑制剂，calbiochem)(20μM)联合处理细胞48小时后，通过三磷酸腺苷(ATP)水平检测细胞存活率。二甲基亚砜预处理组为阴性对照，Nec-1(已知细胞坏死抑制剂，Biomol)预处理组为阳性对照。以化合物C3为例进行图示对照，结果如图2所示,化合物C3对L929细胞坏死通路抑制活性的IC50值为72.82nM。
本实施例中的所有化合物的细胞坏死抑制活性测定结果如表2所示：
表2
注：⑴ND为“无检测”；
由图1、图2及上表结果可见，本发明中的杂环化合物，作为细胞坏死信号通路的有效拮抗剂，能够高效阻断细胞坏死信号通路，能够用于治疗或预防因细胞坏死信号通路失常引起的病症。
本发明尚有多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有通式I所示的结构：
其中，
结构选自下列基团的任一种：
基团选自下列基团的任一种：
L选自CH2、O或NH；
R1选自下列基团中的任一种：
R7选自氢原子；
R8选自下列基团中的任一种：
2.根据权利要求1所述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：结构选自下列基团的任一种：
3.根据权利要求1或2所述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：基团选自下列基团的任一种：
4.根据权利要求1或2所述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1选自下列基团中的任一种：
5.根据权利要求1或2所述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：R8选自下列基团中的任一种：
6.根据权利要求1或2所述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物选自下列化合物的任一种：
7.一种药物组合物，其包括根据权利要求1-6任一项所述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其药学上可接受的盐，与至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂的组分。
8.根据权利要求1-6任一项所述的具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其药学上可接受的盐，或根据权利要求7所述的药物组合物在制备治疗和预防与细胞坏死相关的系统性炎症反应疾病、肿瘤、代谢类疾病和神经退行性疾病的药物中的应用。
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