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CN104557894A - 坎格列汀晶型及其制备方法 - Google Patents

坎格列汀晶型及其制备方法 Download PDF

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CN104557894A
CN104557894A CN201310492076.6A CN201310492076A CN104557894A CN 104557894 A CN104557894 A CN 104557894A CN 201310492076 A CN201310492076 A CN 201310492076A CN 104557894 A CN104557894 A CN 104557894A
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CN
China
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compound
organic solvent
ray
methyl
powder
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Pending
Application number
CN201310492076.6A
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English (en)
Inventor
沈国兵
曹韵律
廉云飞
张军东
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SHANGHAI SINE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
SHANGHAI SINE PHARMACEUTICAL CO Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

坎格列汀晶型及其制备方法。本发明提供了一种具有下式I结构的化合物，该化合物具有如下特征：在粉末X-射线衍射图谱中，使用CuKα射线测量，样品的X-射线衍射图谱显示了宽而弱的弥散峰。

Description

坎格列汀晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种坎格列汀晶型及其制备方法。
背景技术
II型糖尿病为日益流行的疾病，其因高频率的并发症而导致预期寿命显著缩短。因为糖尿病相关的微血管并发症，II型糖尿病目前为工业世界中成人发作的目盲、肾衰竭及截肢的最常见起因。此外，II型糖尿病的存在与心血管疾病的风险增加2至5倍有关。
在疾病长期持续之后，大多数II型糖尿病患者的口服疗法最终失效，且变成胰岛素依赖性，必须每天注射胰岛素且每日进行多次葡萄糖测量。
英国前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS)证明以二甲双胍、磺酰脲或胰岛素强化治疗仅产生有限的血糖控制改善(HbAlc差异为约0.9％)。此外，即使在强化治疗组的患者中，血糖控制还随时间显著恶化，这归因于β细胞功能退化所致。重要地，强化治疗不与大血管并发症(即心血管事件)的显著减少相关。因此，许多II型糖尿病患者仍不能充分治疗，部分是因为现有抗高血糖疗法的长期功效、耐受性及给药便利性的限制。
疗法(例如一线或二线疗法和/或单一疗法或(初始或追加(add-on))组合疗法)中常用的口服抗糖尿病药物包括(但不限于)二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈(glinides)及α-葡萄糖苷酶抑制剂。
治疗失败的高发生率为II型糖尿病患者中高比率的与长期高血糖症相关的并发症或慢性损伤(包括微血管及大血管并发症，例如糖尿病性肾病、视网膜病变或神经病变、或心血管并发症)的主要原因。
因此，存在对具有与血糖控制相关、与疾病改善特性相关及与降低心血管发病率及死亡率相关的良好功效同时显示改善的安全性状况的方法、药物及药物组合物的未满足的需要。
SGLT2抑制剂代表一类用于治疗或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研发的新药物。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物在现有技术中公开为SGLT2抑制剂，例如公开于WO01/27128、WO03/099836、WO2005/092877、WO2006/034489、WO2006/064033、WO2006/117359、WO2006/117360、WO2007/025943、WO2007/028814、WO2007/031548、WO2007/093610、WO2007/128749、WO2008/049923、WO2008/055870、WO2008/055940中。提出吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物作为泌尿系统糖排泄诱导剂及作为治疗糖尿病的药物。
在其它机理中，葡萄糖的肾脏过滤及再吸收有助于稳态血浆葡萄糖浓度，且因此可用作抗糖尿病靶点。穿过肾上皮细胞再吸收过滤的葡萄糖将经位于小管的刷状缘膜(brush-border membrane)中的钠依赖性葡萄糖共转运载体(SGLT)沿钠梯度进行。存在至少三种表达模式以及物理化学特性不同的SGLT亚型。SGLT2仅表达于肾脏中，而SGLT1还表现于如肠、结肠、骨骼及心肌的其他组织中。已发现SGLT3为肠间质细胞中的葡萄糖感应器而不具有任何转运功能。其它相关但尚未表征的基因还可能进一步促进肾脏葡萄糖再吸收。在血糖浓度正常的情形下，葡萄糖完全由肾脏中的SGLT再吸收，而肾脏的再吸收能力在葡萄糖浓度大于10mM时饱和，从而导致糖尿(“糖尿病”)。此阈浓度可能因SGLT2受抑制而降低。在SGLT抑制剂根皮苷(phlorizin)的实验中已显示，抑制SGLT将部分抑制葡萄糖自肾小球滤液再吸收至血液中，从而导致血糖浓度降低且导致糖尿。
DPP IV抑制剂代表另一类用于治疗或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研发的新药物。
例如，DPP IV抑制剂及其用途公开在WO2002/068420、WO2004/018467、WO2004/018468、WO2004/018469、WO2004/041820、WO2004/046148、WO2005/051950、WO2005/082906、WO2005/063750、WO2005/085246、WO2006/027204、WO2006/029769、WO2007/014886、WO2004/050658、WO2004/111051、WO2005/058901、WO2005/097798、WO2006/068163、WO2007/071738、WO2008/017670、WO2007/054201、WO2007/128721或WO2007/128761中。
下面显示的式Ⅰ化合物（坎格列汀）是一种新的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂药物，也是首个获得FDA批准的SGLT2抑制剂类药物。通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖排泄，进而降低糖尿病患者已升高的血糖水平。9项临床试验（共纳入超过10285名患者）评价了坎格列汀的安全性和有效性，临床试验结果显示坎格列汀可改善2型糖尿病患者的糖化血红蛋白和空腹血糖水平。
虽然中国专利CN1829729A提供了一种坎格列汀的合成方法，其合成路线如下所示：
但是在该专利中未见晶型研究数据，也未对晶型的保护进行阐述。
另外，WO2008069327A1提供了一种坎格列汀半水合物结晶方法。
因此，本领域急需一种新的坎格列汀晶型及其形成该晶型的方法，该方法更为操作简便、成本较低，从而适合于工业化生产
发明内容
本发明一方面提供了一种具有下式I结构的化合物：
该化合物具有如下特征：在粉末X-射线衍射图谱中，使用CuKα射线测量，样品的X-射线衍射图谱显示了宽而弱的弥散峰。
本发明另一方面提供了一种制备本发明所述化合物的方法，所述方法包括冻干方法、重结晶方法及其组合。
本发明所述的方法是一条更为操作简便、成本较低，适合于工业化生产的结晶工艺路线。
通过本发明的结晶得到的样品，有适于过滤和制剂制粒，具有流动性好，操作简便的特性。
附图说明
图1是实施例1所得晶型的粉末X颜射图谱。
具体实施方式
在本发明中，如果没有特别的说明，百分数（％）或者份都指相对于组合物的重量百分数或者重量份。
在本发明中，如果没有特别的说明，所涉及的各组分或其优选组分可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的含量之和为100％。
在本发明中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的份数之和可以为100重量份。
在本发明中，除非有其他说明，数值范围“a-b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0-5”表示本文中已经全部列出了“0-5”之间的全部实数，“0-5”只是这些数值组合的缩略表示。
在本发明中，除非有其他说明，整数数值范围“a-b”表示a到b之间的任意整数组合的缩略表示，其中a和b都是整数。例如整数数值范围“1-N”表示1、2……N，其中N是整数。
在本发明中，除非有其他说明，“其组合”表示所述各元件的多组分混合物，例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。
如果没有特别指出，本说明书所用的术语“一种”指“至少一种”。
如果没有特别指出，本发明所述的百分数（包括重量百分数）的基准都是所述组合物的总重量。
本文所公开的“范围”以下限和上限的形式。可以分别为一个或多个下限，和一个或多个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的。选定的下限和上限限定了特别范围的边界。所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，针对特定参数列出了60－120和80－110的范围，理解为60－110和80－120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到：1－3、1－4、1－5、2－3、2－4、和2－5。
在本文中，除非另有说明，各组分的比例或者重量都指干重。
在本文中，除非另有说明，所有的操作都是是常温常压（即25℃、1个大气压）下进行的。
本发明一方面提供了一种具有下式I结构的化合物：
该化合物具有如下特征：在粉末X-射线衍射图谱中，使用CuKα射线测量，样品的X-射线衍射图谱显示了宽而弱的弥散峰。
在本发明的一个优选实例中，所述化合物的粉末X颜射图谱如图1或2所述。
本发明另一方面提供了一种制备本发明所述化合物的方法，所述方法包括冻干方法、重结晶方法及其组合。
在本发明的一个优选实例中，所述冻干方法在低于0℃，真空度小于0.1大气压进行。
在本发明的另一个优选实例中，所述重结晶方法包括用有机溶剂或有机溶剂与水的混合物晶型重结晶。
在本发明的另一个优选实例中，所述有机溶剂包括但不限于烷基醇、酮类、卤代烃、各种烷烃、有机酯等。在本发明的还有一个优选实例中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、正己烷、环己烷、石油醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、丁酸甲酯等。
在本发明中，所述有机溶剂或有机溶剂与水的混合物的用量是常规的，并没有具体限定。在本发明的一个优选实例中，所述有机溶剂或有机溶剂与水的混合物的用量为样品量的5-20倍。
下文通过实施例对本发明进一步举例说明。实施例仅用于例证性说明，并不旨在限制本发明。
实施例
实施例1：
5g坎格列汀（购自信谊药厂）加入到50ml二氯甲烷（国药集团化学试剂有限公司）中，室温溶解后，快速加入甲基叔丁基醚（500ml，国药集团化学试剂有限公司）。在室温搅拌2小时，过滤得到白色固体（4.0g，收率80.0%）。粉末X颜射图谱如图1所示。
实施例2：
5g坎格列汀（购自信谊药厂）加入到乙酸乙酯（50ml，国药集团化学试剂有限公司）中，室温溶解后，加入乙醚（100ml，国药集团化学试剂有限公司）和水（1ml）。室温过夜搅拌得到白色固体，过滤得到粗品。将该粗品冷冻干燥得到白色固体（4.5g，收率90.0%）。
实施例3：
5g坎格列汀（购自信谊药厂）加入到乙酸乙酯（50ml，国药集团化学试剂有限公司）中，室温溶解后，滴加石油醚（500ml，国药集团化学试剂有限公司）。搅拌2小时，过滤得到白色固体（3.5g，收率70.0%）。
实施例4：
5g坎格列汀（购自信谊药厂）加入到丙酮（50ml，国药集团化学试剂有限公司）中，升温至回流溶解后，冷冻干燥得到白色固体（4.0g，收率80.0%）。
实施例5：
5g坎格列汀（购自信谊药厂）加入到乙醇（50ml国药集团化学试剂有限公司）中，室温溶解后搅拌溶解后冷冻干燥，得到白色固体（4.0g，收率80.0%）。

Claims (7)

1.一种具有下式I结构的化合物：
该化合物具有如下特征：在粉末X-射线衍射图谱中，使用CuKα射线测量，样品的X-射线衍射图谱显示了宽而弱的弥散峰。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的粉末X颜射图谱如图1所述。
3.一种制备化合物的方法，所述方法包括冻干方法、重结晶方法及其组合，所述化合物具有下式I结构：
该化合物具有如下特征：在粉末X-射线衍射图谱中，使用CuKα射线测量，样品的X-射线衍射图谱显示了宽而弱的弥散峰。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述冻干方法在低于0℃，真空度小于0.1大气压进行。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述重结晶方法包括用有机溶剂或有机溶剂与水的混合物晶型重结晶。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂包括但不限于烷基醇、酮类、卤代烃、各种烷烃、有机酯等。在本发明的还有一个优选实例中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、正己烷、环己烷、石油醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、丁酸甲酯等。
7.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂或有机溶剂与水的混合物的用量为样品量的5-20倍。
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