CN105153137A - 一种艾格列净的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种艾格列净的制备方法，先由5-溴-2-氯苯甲酸与苯甲醚反应，得到5-溴-2-氯苯基-4-甲氧基苯基-甲酮V；5-溴-2-氯苯基-4-甲氧基苯基-甲酮经过还原反应得到5-溴-2-氯-4ˊ-甲氧基二苯甲烷IV；5-溴-2-氯-4ˊ-甲氧基二苯甲烷与2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖经过偶联反应得到关键中间体III；关键中间体III脱甲基得到关键中间体II；中间体II与（S）-3碘代四氢呋喃在碱性条件下成醚并脱去特戊酰基得到艾格列净。本发明是利用廉价、易得的5-溴-2-氯苯甲酸为原料合成艾格列净，合成路线简单，具有操作简便，成本低，环境友好等优点。
Description
技术领域
本发明属于化工领域，涉及一种艾格列净，具体来说是一种艾格列净的制备方法。
背景技术
糖尿病是一种严重危害人类健康的疾病，随着居民生活水平的提高，糖尿病发病率有逐年升高的趋势，糖尿病的防治已经引起全球各国政府及卫生部门的关注。世界各国都对糖尿病药物的研究开发，投入了巨大的人力、物力和财力。糖尿病在临床分两种类型：1、胰岛素依赖型糖尿病(即I型糖尿病)。2、非胰岛素依赖型糖尿病(即Ⅱ型糖尿病)。II型糖尿病发病率很高，约占糖尿病发病人数的90％左右。
目前，临床治疗II型糖尿病的方法主要的是药物治疗。而已经上市的II型糖尿病治疗药物有：磺脲类降糖药物、双胍类降糖药、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类降糖药、促胰岛素分泌剂、二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)2抑制剂。
钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)2是一类低亲和力、高容量性的转运体系，特定表达于肾小管S1段，是肾钠葡萄糖重吸收中的重要转运体，其功能异常可导致出现尿糖。针对这一新靶点，SGLT2抑制剂这种新型的治疗方式便应运而生，通过抑制SGLT2，阻止了肾小管对葡萄糖的重吸收，并排出过量的葡萄糖，从而达到降低血糖、治疗糖尿病的目的。艾格列净作为SGLT2抑制剂的最新代表药物之一，日本Kotobuki于2014年1月批准其上市，用于改善II型糖尿病成人患者的血糖控制。
Xiao-junWang等人报道了一条以5-碘(溴)-2-甲基苯甲酸为原料，经傅克反应、取代反应和羰基还原后得到关键中间体VII，葡萄糖片段选择TMS保护的葡萄糖酸内酯，在得到这两个关键中间体后，中间体VII在正丁基锂作用下与TMS保护的葡萄糖酸内酯反应，不淬灭直接与甲磺酸的甲醇溶液反应得到化合物VI，经过乙酰基保护羟基后在三乙基硅烷和三氟化硼乙醚的条件下还原得到化合物I。该路线基于锂试剂与TMS保护葡萄糖内酯的反应，主要缺点是TMS保护基不稳定，偶联反应后需要二次保护羟基提纯，反应的操作繁琐且产业化过程中产品质量不易控制。其路线如下：
reactioncondition：(a)TMSCl，NMM，DMAP，98％；(b)(COCl)2，AlCl3，DCM，95％；(c)KTB，87％；(d)NaBH4，AlCl3，93％；(e)iPrMgCl.LiCl，-10℃，85％；(f)AlCl3，Et3SiH，70％.
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种艾格列净的制备方法，所述的这种艾格列净的制备方法解决了现有技术中的制备艾格列净的方法工艺复杂、提纯困难的技术问题。
本发明提供了一种艾格列净的制备方法，包括以下步骤:
1)首先，由5-溴-2-氯苯甲酸与苯甲醚反应，得到5-溴-2-氯苯基-4-甲氧基苯基-甲酮V；
2)然后，5-溴-2-氯苯基-4-甲氧基苯基-甲酮经过还原反应得到5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷IV；
3)5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷与2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖经过偶联反应得到关键中间体III；
4)关键中间体III脱甲基得到关键中间体II；
5)中间体II与(S)-3碘代四氢呋喃在碱性条件下成醚并脱去特戊酰基得到艾格列净，
进一步的，在步骤1)中，所述的5-溴-2-氯苯甲酸与苯甲醚经过傅克酰基化反应，得到5-溴-2-氯苯基-4-甲氧基苯基-甲酮。
进一步的，在溶剂中，5-溴-2-氯苯甲酸先与氯化亚砜或草酰氯制备成酰氯，然后与苯甲醚在路易斯酸的作用下反应，得到5-溴-2-氯苯基-4-甲氧基苯基-甲酮，控制温度为0-80℃，优选20℃；反应2-18h，优选6h；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二硫化碳、乙醚、硝基苯，优选二氯甲烷；溶剂的用量，按溶剂：5-溴-2-氯苯甲酸为1-10L：1mol，优选1L：1mol；所述的路易斯酸为氯化铝、氯化锌、氯化铁、三氟化硼、五氯化铌，优选氯化铝；所述路易斯酸的用量，按路易斯酸：5-溴-2-氯苯甲酸的摩尔比为0.8-2mol：1mol，优选1.2mol：1mol。
进一步的，在步骤2)中，所述的5-溴-2-氯苯基-4-甲氧基苯基-甲酮在溶剂中，通过还原试剂的作用，经过还原反应得到5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷，溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、正丁醚、2-甲基四氢呋喃、或者甲苯中的一种或多种，优选四氢呋喃；反应时间为2-24h，优选6h；还原试剂选自三氯化铝、四氯化锡、硼氢化钠、三氟乙酸、三氟化硼乙醚、三氯化铁、四氢铝锂、二氯化锌、硫酸、二氯化钯、氧化铝中的一种或多种；优选硼氢化钠和氯化铝；反应温度为0-100℃，优选65℃。
进一步的，在步骤3)中，所述的5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷先与有机金属试剂反应得到化合物IV’,5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷与有机金属试剂的摩尔比为1：0.3-1.0，控制温度为-20-35℃，反应时间为12-36h，；化合物IV’再与溴化锌和溴化锂的混合物进行反应得到IV”，所述的化合物IV’与溴化锌和溴化锂的混合物的摩尔比为1mol：0.3-1.2mol，所述的溴化锌和溴化锂的混合物之间的配比按摩尔比溴化锌：溴化锂为1mol：1mol，反应溶剂为硝基苯、甲苯、二丁醚、乙醚、四氢呋喃、己烷、或者戊烷中的一种或多种，优选甲苯、二丁醚；控制温度为-10-55℃进行反应，优选0℃；反应时间0.2-6h，优选1h；IV”再与2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖反应得到关键中间体III，反应溶剂为硝基苯、甲苯、二丁醚、乙醚、四氢呋喃、己烷、戊烷中的一种或多种，优选甲苯、二丁醚；反应温度为25-145℃，优选100℃；反应时间3-30h，优选12h。
进一步的，所述的有机金属试剂为n-Hex(n-Bu)2MgLi，即5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷与n-Hex(n-Bu)2MgLi按摩尔比为1mol:0.3-1.0mol反应得到IV’，优选摩尔比为1mol:0.5mol。
进一步的，在步骤(4)中，关键中间体III在溶剂中，通过脱甲基试剂作用经过脱甲基化的反应得到关键中间体II，所用溶剂为二氯甲烷、乙酸、丁醚、或者溴苯中的一种或多种，优选二氯甲烷；所述的脱甲基试剂为溴化氢、氯化氢、碘化氢、三溴化硼、三氯化硼、碘化钠、氯化铝、氨基钠、氯化锂中的一种或多种，优选三溴化硼；反应温度为-30-100℃，优选-15℃；反应时间0.5-25h，优选12h。
进一步的，在步骤5)中，中间体II与(S)-3碘代四氢呋喃在溶剂中，在碱的作用下成醚并脱去特戊酰基得到艾格列净，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、或者叔丁醇钾中的一种或多种，优选碳酸铯。所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、或者水中的一种或多种，优选甲醇；反应温度为-30-100℃，优选25℃；反应时间0.5-25h，优选2h。
上述的艾格列净的合成路线，其反应过程方程式如下所示：
本发明提高了反应收率，并没有产生其他的异构体杂质。纯度达到99％以上，含量上可以达到原料药的标准。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明是利用廉价、易得的5-溴-2-氯苯甲酸为原料合成艾格列净，克服了现有路线中合成艾格列净的收率过低，立体选择性不易控制等缺点，本发明的合成路线产品容易提纯，具有操作简便，成本低，环境友好等优点。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进一步阐述，但并不限制本发明。
核磁共振由Mercury-Plus300/Bruker500型核磁共振仪进行测定，德国Bruker公司。质谱由WatersUPLCMS测定，美国Waters公司。
实施例1
向500mL单口瓶中加入5-溴-2-氯苯甲酸(29.45g，125mmol)，CH2Cl2(150mL)，滴加几滴DMF，慢慢滴加草酰氯(13.1mL,137.5mmol)，冒泡剧烈，滴毕室温反应2h，取样用甲醇淬灭，TLC发现原料反应完全，减压浓缩得到无色油状物。
向装有温度计、恒压滴液漏斗和干燥管的1000mL三口烧瓶中加入苯甲醚(12.2g,112.5mmol)，三氯化铝(18.4g,137.5mmol)，CH2Cl2(200mL)，降至-10℃，滴加上述制备酰氯的CH2Cl2溶液，控制滴加过程不超过-5℃，滴毕缓慢升至室温20℃，反应6h，TLC检测发现原料反应完全，将体系倒入200mL的冰盐酸(约2M)中，静置分层，水相用CH2Cl2(50mL×2)萃取，合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至无5-溴-2-氯苯甲酸为止，干燥后浓缩得5-溴-2-氯苯基-4-甲氧基苯基-甲酮V为无色油状物(36.2g,111mmol)，低温放置为无色晶体，收率为99％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.78(s,1H),7.76–7.74(m,1H),7.73(s,1H),7.38(s,1H),7.01(s,2H),3.79(s,3H).ESI-MSm/z:324.9/326.9(M+1)+
实施例2
向装有温度计、回流冷凝管、干燥管的250mL三口烧瓶中加入5-溴-2-氯苯基-4-甲氧基苯基-甲酮(20g,62.02mmol)，THF(100mL)，室温搅拌下加入NaBH4(39.33g,310.08mmol)，分批加入AlCl3(20.67g,155.04mmol)，体系冒泡剧烈，加料完毕加热回流反应6h，TLC检测原料反应完全，停止反应。体系降至室温后慢慢倒入80mL冰水中，剧烈搅拌0.5h，自然升至室温，静置分层，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(100mL×2)洗涤，干燥浓缩后得到5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷IV为无色油状物(18.35g,58.89mmol)，低温放置得白色固体，HPLC检测纯度为99.0％，收率为95.0％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),7.28(d,J＝5.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.12–7.09(m,1H),7.09–7.06(m,1H),6.85(s,1H),6.85(s,1H),3.99(s,2H),3.79(s,3H).ESI-MSm/z:310.9/311.9(M+1)+
实施例3
N2保护下，向带有温度计的三口烧瓶中加入5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷(10g，32.09mmol)甲苯40mL，降温至-10℃，缓慢加入n-Hex(n-Bu)2MgLi20mL(16.05mmol)。保温1h后加入溴化锌/溴化锂的丁醚溶液16mL(16mmol)，0℃保温1h，加入2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖(14.87g，25.67mmol)的甲苯溶液，升温至95℃。12h后检测原料反应完毕加入4NHCl40mL淬灭反应，分液，用50mLEA萃取水相，合并有机相，干燥浓缩，得黑色油状物，加入200mL石油醚打浆后过滤得III为白色固体13.13g，收率为70％.1HNMR(501MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝7.7Hz,2H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),6.83(t,J＝7.2Hz,2H),5.41(t,J＝9.4Hz,1H),5.33(d,J＝9.8Hz,1H),5.27(dd,J＝18.0,8.3Hz,1H),4.35(d,J＝9.9Hz,1H),4.22–4.18(m,1H),4.16–4.07(m,2H),4.01(t,J＝10.9Hz,2H),3.80(d,J＝5.6Hz,3H),1.25–1.20(m,9H),1.20–1.15(m,9H),1.14–1.09(m,19H),0.87(d,J＝8.0Hz,9H).ESI-MSm/z:732.5(M+1)+.
实施例4
N2保护下在带有温度计的50mL三口瓶中加入III(2g，2.73mmol)，加入DCM20mL，降温至-15℃，缓慢加入BBr3(2.74g，10.92mmol)，-10℃保温过夜，原料反应完毕后加入2NHCl10mL，分液，15mLDCM萃取一次，合并有机相，干燥，浓缩，得淡黄色固体，柱层析得II1.66g2.31mmol收率85％.1HNMR(501MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(s,1H),7.27(s,1H),7.22–7.17(m,2H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),5.46(d,J＝13.8Hz,1H),5.43(t,J＝9.4Hz,1H),5.33(t,J＝8.0Hz,1H),5.28(dd,J＝19.0,9.4Hz,1H),4.37(d,J＝9.9Hz,1H),4.21(d,J＝11.9Hz,1H),4.12(dd,J＝12.4,4.0Hz,1H),4.04–3.95(m,2H),3.84(dd,J＝18.1,10.4Hz,1H),1.26–1.21(m,9H),1.19(d,J＝10.8Hz,9H),1.16–1.10(m,9H),0.94–0.82(m,10H).ESI-MSm/z:716.5(M+1)+.
实施例5
在带有温度计的50mL三口烧瓶中加入II(2.4g，3.352mmol)，MeOH30mL，CsCO3(8.74g，26.816mmol)，室温搅拌2h后加入(S)-3碘代四氢呋喃(1.12g,6.0336),室温下搅拌过夜，浓缩除去MeOH，加入DCM25mL，浓盐酸10mL,分液，20mLDCM萃取一次,合并有机相，干燥浓缩，甲醇/水结晶后得到白色固体艾格列净1.16g收率为77％.1HNMR(400MHz,DMSO)7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.17(ABq,J＝8.8Hz,2H),6.82(q,J＝8.8Hz,1H),4.95(m,3H),4.84(d,J＝6.4Hz,1H),4.46(t,J＝6.0Hz,1H),3.98(m,3H),3.87-3.67(m,5H),3.46-3.42(m,1H),3.27-3.10(m,4H),2.23-2.14(m,1H),1.96-1.89(m,1H).ESI-MSm/z:451.1(M+1)+。
以上所述仅是本发明的实施方式的举例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种艾格列净的制备方法，其特征在于包括以下步骤:
1)首先，由5-溴-2-氯苯甲酸与苯甲醚反应，得到5-溴-2-氯苯基-4-甲氧基苯基-甲酮V；
2)然后，5-溴-2-氯苯基-4-甲氧基苯基-甲酮经过还原反应得到5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷IV；
3)5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷与2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖经过偶联反应得到关键中间体III；
4)关键中间体III脱甲基得到关键中间体II；
5)中间体II与(S)-3碘代四氢呋喃在碱性条件下成醚并脱去特戊酰基得到艾格列净，
2.如权利要求1所述的一种艾格列净的制备方法，其特征在于：在步骤1)中，所述的5-溴-2-氯苯甲酸与苯甲醚经过傅克酰基化反应，得到5-溴-2-氯苯基-4-甲氧基苯基-甲酮。
3.如权利要求2所述的一种艾格列净的制备方法，其特征在于：在溶剂中，5-溴-2-氯苯甲酸先与氯化亚砜或草酰氯制备成酰氯，然后与苯甲醚在路易斯酸的作用下反应，控制温度为0-80℃，反应2-18h，得到5-溴-2-氯苯基-4-甲氧基苯基-甲酮；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二硫化碳、乙醚、或者硝基苯；溶剂的用量，按溶剂：5-溴-2-氯苯甲酸为1-10L：1mol；所述的路易斯酸为氯化铝、氯化锌、氯化铁、三氟化硼、或者五氯化铌；所述路易斯酸的用量按路易斯酸：5-溴-2-氯苯甲酸的摩尔比为0.8-2mol：1mol。
4.如权利要求1所述的一种艾格列净的制备方法，其特征在于：在步骤2)中，所述的5-溴-2-氯苯基-4-甲氧基苯基-甲酮在溶剂中，通过还原试剂的作用，经过还原反应得到5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷，溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、正丁醚、2-甲基四氢呋喃、或者甲苯中的一种或多种，反应时间为2-24h，还原试剂选自三氯化铝、四氯化锡、硼氢化钠、三氟乙酸、三氟化硼乙醚、三氯化铁、四氢铝锂、二氯化锌、硫酸、二氯化钯、或者氧化铝中的一种或多种，反应温度为0-100℃。
5.如权利要求1所述的一种艾格列净的制备方法，其特征在于：在步骤3)中，所述的5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷先与有机金属试剂反应得到化合物IV’,5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷与有机金属试剂的摩尔比为1：0.3-1.0，控制温度为-20-35℃，反应时间为12-36h；化合物IV’再与溴化锌和溴化锂的混合物进行反应得到IV”，所述的化合物IV’与溴化锌和溴化锂的混合物的摩尔比为1mol：0.3-1.2mol，所述的溴化锌和溴化锂的混合物之间的配比按摩尔比为1mol：1mol，反应溶剂为硝基苯、甲苯、二丁醚、乙醚、四氢呋喃、己烷、或者戊烷中的一种或多种，控制温度为-10-55℃进行反应，反应时间0.2-6h；化合物IV”再与2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖反应得到关键中间体III，反应溶剂为硝基苯、甲苯、二丁醚、乙醚、四氢呋喃、己烷、戊烷中的一种或多种，反应温度为25-145℃，反应时间3-30h。
6.如权利要求5所述的一种艾格列净的制备方法，其特征在于：所述的有机金属试剂为n-Hex(n-Bu)2MgLi。
7.如权利要求1所述的一种艾格列净的制备方法，其特征在于：在步骤(4)中，关键中间体III在溶剂中，通过脱甲基试剂作用经过脱甲基化的反应得到关键中间体II，所用溶剂为二氯甲烷、乙酸、丁醚、或者溴苯中的一种或多种，所述的脱甲基试剂为溴化氢、氯化氢、碘化氢、三溴化硼、三氯化硼、碘化钠、氯化铝、氨基钠、氯化锂中的一种或多种，反应温度为-30-100℃，反应时间0.5-25h。
8.如权利要求1所述的一种艾格列净的制备方法，其特征在于：在步骤5)中，中间体II与(S)-3碘代四氢呋喃在溶剂中，在碱的作用下成醚并脱去特戊酰基得到艾格列净，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、或者叔丁醇钾中的一种或多种，所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、或者水中的一种或多种，反应温度为-30-100℃，反应时间0.5-25h。
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017206808A1 (zh) * | 2016-05-30 | 2017-12-07 | 上海医药工业研究院 | 达格列净共晶物的制备工艺 |
| WO2018224957A1 (en) | 2017-06-05 | 2018-12-13 | Laurus Labs Limited | Novel process for preparation of empagliflozin or its co-crystals, solvates and their polymorphs thereof |
| CN111995507A (zh) * | 2020-09-23 | 2020-11-27 | 浙江宏元药业股份有限公司 | 一种组合催化剂在特定傅克反应中的应用 |
| CN112047915A (zh) * | 2019-06-05 | 2020-12-08 | 吉林惠升生物制药有限公司 | C-糖苷类衍生物新的制备工艺 |
| CN114716425A (zh) * | 2022-04-11 | 2022-07-08 | 沧州那瑞化学科技有限公司 | 芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法 |
| CN117700410A (zh) * | 2023-05-20 | 2024-03-15 | 山东康诺生物工程有限公司 | 一种3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101193903A (zh) * | 2005-05-10 | 2008-06-04 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 制备吡喃葡萄糖基取代的苄基苯衍生物及其中间体的方法 |
| CN102648196A (zh) * | 2009-10-14 | 2012-08-22 | 詹森药业有限公司 | 可用作sglt2的抑制剂的化合物的制备方法 |
| CN103596944A (zh) * | 2011-04-13 | 2014-02-19 | 詹森药业有限公司 | 可用作sglt2的抑制剂的化合物的制备方法 |
| CN104761522A (zh) * | 2014-01-03 | 2015-07-08 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 光学纯的苄基-4-氯苯基的c-糖苷衍生物 |
-
2015
- 2015-09-17 CN CN201510593600.8A patent/CN105153137A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101193903A (zh) * | 2005-05-10 | 2008-06-04 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 制备吡喃葡萄糖基取代的苄基苯衍生物及其中间体的方法 |
| CN102648196A (zh) * | 2009-10-14 | 2012-08-22 | 詹森药业有限公司 | 可用作sglt2的抑制剂的化合物的制备方法 |
| CN103596944A (zh) * | 2011-04-13 | 2014-02-19 | 詹森药业有限公司 | 可用作sglt2的抑制剂的化合物的制备方法 |
| CN104761522A (zh) * | 2014-01-03 | 2015-07-08 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 光学纯的苄基-4-氯苯基的c-糖苷衍生物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 鄂一丹: "艾帕列净（Empagliflozin）", 《中国药物化学杂志》 * |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017206808A1 (zh) * | 2016-05-30 | 2017-12-07 | 上海医药工业研究院 | 达格列净共晶物的制备工艺 |
| CN107445932A (zh) * | 2016-05-30 | 2017-12-08 | 上海医药工业研究院 | 达格列净共晶物的制备工艺 |
| WO2018224957A1 (en) | 2017-06-05 | 2018-12-13 | Laurus Labs Limited | Novel process for preparation of empagliflozin or its co-crystals, solvates and their polymorphs thereof |
| EP3634970A4 (en) * | 2017-06-05 | 2021-01-13 | Laurus Labs Limited | NEW PROCESS FOR THE PRODUCTION OF EMPAGELFLOZIN OR ITS COCRYSTALS, SOLVATES AND THEIR POLYMORPHES |
| CN112047915A (zh) * | 2019-06-05 | 2020-12-08 | 吉林惠升生物制药有限公司 | C-糖苷类衍生物新的制备工艺 |
| CN112047915B (zh) * | 2019-06-05 | 2023-02-17 | 北京惠之衡生物科技有限公司 | C-糖苷类衍生物新的制备工艺 |
| CN111995507A (zh) * | 2020-09-23 | 2020-11-27 | 浙江宏元药业股份有限公司 | 一种组合催化剂在特定傅克反应中的应用 |
| CN111995507B (zh) * | 2020-09-23 | 2022-07-22 | 浙江宏元药业股份有限公司 | 一种组合催化剂在特定傅克反应中的应用 |
| CN114716425A (zh) * | 2022-04-11 | 2022-07-08 | 沧州那瑞化学科技有限公司 | 芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法 |
| CN114716425B (zh) * | 2022-04-11 | 2023-09-01 | 沧州那瑞化学科技有限公司 | 芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法 |
| CN117700410A (zh) * | 2023-05-20 | 2024-03-15 | 山东康诺生物工程有限公司 | 一种3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备方法 |
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