CN101397247B - 用于环氯茚酸的原料药的茚满-1-羧酸合成方法 - Google Patents
用于环氯茚酸的原料药的茚满-1-羧酸合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及用于环氯茚酸的原料药的茚满-1-羧酸合成方法。包含以下步骤：(1)邻溴溴苄为起始原料，与锌粉作用，得到邻溴苄基溴化锌；(2)邻溴苄基溴化锌在催化剂作用下与丙烯酸酯类化合物进行碳环化反应，得到茚满-1-羧酸酯类化合物；(3)茚满-1-羧酸酯类化合物，在碱性条件下水解，得到合成环氯茚酸的重要原料药—茚满-1-羧酸。本发明可以快速、简便地合成茚满-1-羧酸，这样就可以缩短环氯茚酸的合成路线，从而降低环氯茚酸的生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及用于环氯茚酸的原料药的茚满-1-羧酸合成方法。
背景技术
茚满-1-羧酸，化学名为，(±)-2，3-二氢-1H-茚-1-羧酸，目前文献中关于这个化合物的合成主要有两种：
(1)以苯甲醛原料，先经两步反应合成茚满-1-酮(Org.Lett.，5(24)，2003，4653-4656)，然后由茚满—1—酮经四步反应来合成茚满-1-羧酸(J.Org.Chem.，68(19)，2003，7234-7242)，整个过程需七步反应。
(2)以苯乙酮原料，先经三步反应合成茚(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，3，2002，402-415)，然后由茚经两步反应来合成茚满-1-羧酸(J.Org.Chem.，45(17)，1980，3456-3461；J.Org.Chem.，30，1965，2948-2956)，整个过程需五步反应。
以上两种合成方法所需的步骤较长，而且需要用到二氧化铂、丁基锂等价格较贵的试剂，因此，目前国际市场上无商品化试剂可供应。
文献报道以茚满-1-羧酸(I)为原料(Chem.Pharm.Bull.，25，1977，3198-3209；德国专利1974年DE2332081)，通过氯代及环己基化两步反应，可合成环氯茚酸(II)。环氯茚酸(II)，中文别名克力丹酸，化学名为，(±)-6-氯-5-环己烷-2，3-二氢-1H-茚-1-羧酸，具有解热、镇痛、抗炎作用，用于治疗变形性关节炎、肩关节炎、颈肩腕综合征、腰痛症等疾病，此外，本品对恶性肿瘤有解热作用。它由日本武田药品公司中央研究院1980年创制并以Indanal的商品名取得许可，于1981年1月开始销售片剂。
虽然这条环氯茚酸(II)的合成路线较短，只有两步，但由于原料药—茚满-1-羧酸(I)的合成步骤复杂，因而目前关于环氯茚酸(II)的合成路线以下面四种方法为主：
(1)以对环己基—间氯苯乙腈为原料，经八步反应合成环氯茚酸(德国专利1971年DE2023000)
(2)以对环己基苯乙腈为原料，经六步反应合成环氯茚酸(德国专利1971年DE 2023000)
(3)以环己基苯为原料，经九步反应合成环氯茚酸(美国专利1971年US 3663627)
(4)以环己基苯为原料，经七步反应合成环氯茚酸(德国专利1977年DE 2330856)但是，这些方法的工艺路线较长，还需要Pd/C等昂贵试剂，并用毒性较大的Zn/HgCl还原法，因而，急需以简便、经济的合成路线来取代以上常用的路线。
如果能简便、经济地合成茚满-1-羧酸(I)，再通过氯代及环己基化两步反应(Chem.Pharm.Bull.，25，1977，3198-3209；德国专利1974年DE 2332081)，就可以将环氯茚酸(II)的合成路线大大缩短。而到目前为止，现有的茚满-1-羧酸(I)的合成方法都需要5—7个步骤，使茚满-1-羧酸(I)的生产成本过高。鉴于现有技术的方法的不足，本发明的目的是，提供一种快速、简便的合成茚满-1-羧酸(I)的新方法。
发明内容
为了快速、简便地合成茚满-1-羧酸(I)，以缩短环氯茚酸(II)的合成路线，降低环氯茚酸(II)的生产成本，本发明者经过深入的研究，开发了一种环氯茚酸原料药—茚满-1-羧酸(I)的便利合成路线，所得的茚满-1-羧酸(I)按文献所述的方法(Chem.Pharm.Bull.，25，1977，3198-3209；德国专利1974年DE 2332081)，即经氯化及烷基化，就可很容易合成环氯茚酸(II)，这样就可以将环氯茚酸(II)的合成路线缩短为五步，而且本发明使用市售便宜的邻溴溴苄、丙烯酸酯为原料，催化剂为便宜的镍催化剂，这些将减少环氯茚酸(II)的生产成本。
本发明提供的茚满-1-羧酸(I)的合成新方法，包含以下步骤：
(1)邻溴溴苄为起始原料，与锌粉作用，得到邻溴苄基溴化锌；
(2)邻溴苄基溴化锌在催化剂作用下与丙烯酸酯类化合物进行碳环化反应，得到茚满-1-羧酸酯类化合物；
(3)茚满-1-羧酸酯类化合物，在碱性条件下水解，得到合成环氯茚酸的重要原料药—茚满-1-羧酸
所述的步骤(1)中，原料邻溴溴苄与锌粉的摩尔配比为1：2～7：8；反应温度宜为0～20℃，溶剂为四氢呋喃或乙二醇二甲醚，溶剂用量与邻溴溴苄的配比为1mL/mmol～2mL/mmol，反应时间为10-30h。
步骤(1)的反应结束后，可通过常规的后处理从反应混合物中回收产物，反应混合物于减压下加热等，蒸去反应溶剂，从中分离出目标化合物。由此得到的产物基本上是纯的化合物，但可通过常用技术(如重结晶、柱色谱等)进一步纯化。
所述的步骤(2)中，催化剂是Ni(PPh3)2Cl2、Ni(PPh3)2Br2、Ni(PPh3)2I2、NiPy2Cl2、Ni(dppe)Cl2、Ni(dppe)I2、Ni(dppb)Cl2、Ni(dppb)I2、Ni(dppf)Cl2、Ni{P(p-MeOC6H4)3}2I2、Ni{P(p-F3CC6H4)3}2Cl2、Ni(dppf)Cl2、Ni(dppf)I2、Ni(acac)2、Ni{P(p-MeOC6H4)3}2Cl2、Ni{P(p-MeOC6H4)3}2Cl2或Ni{P(p-F3CC6H4)3}2I2金属配合物催化剂。
所述的步骤(2)中溶剂是四氢呋喃、三氟甲苯、乙二醇二甲醚或乙醚。
所述的步骤(2)丙烯酸酯类化合物固定为1mmol，邻溴溴苄锌试剂与丙烯酸酯类化合物的摩尔配比2：1～5：1，催化剂的用量为丙烯酸酯类化合物的0.1-0.3倍，溶剂用量与丙烯酸酯类化合物的配比为10mL/mmol～20mL/mmol，反应时间为10-30h。
步骤(2)的反应结束后，可通过常规的后处理从反应混合物中回收产物，例如加入有机溶剂稀释，将反应混合物与常用的无机酸(盐酸、硫酸等)混和，盐水洗涤，然后用常用的抽提溶剂(如乙酸乙酯，乙醚，二氯甲烷等)对混合物进行抽提，将得到的提取物于减压下加热等，蒸去反应溶剂，从中分离出目标化合物。由此得到的产物基本上是纯的化合物，但可通过常用技术(如重结晶、柱色谱等)进一步纯化。
所述的步骤(3)中，将步骤(2)得到的茚满-1-羧酸酯类化合物进行碱水解，碱水解是常规的反应，碱可以选择氢氧化钠、氢氧化钾等；用量为茚满-1-羧酸酯类化合物的2—5倍，温度100℃，时间2—5小时。
步骤(3)的反应结束后，可通过向反应混合物中加入浓盐酸以析出目标化合物，浓盐酸用量与茚满-1-羧酸酯类化合物的配比为0.5mL/mmol～1.0mL/mmol，然后进行抽滤，由此得到产物。
以反应式和结构式叙述如下
以邻溴溴苄(III)为起始原料，与锌粉作用，可得到邻溴苄基溴化锌(IV)，IV在催化剂作用下与丙烯酸酯类化合物(V)进行碳环化反应，得到下列通式的茚满-1-羧酸酯类化合物(V I)。
式中，R表示1-4个碳的直链烷基。
本发明是由下面的反应步骤(1)至(3)构成.
而由茚满-1-羧酸(I)来合成环氯茚酸(II)，可参见文献及专利(Chem.Pharm.Bull.，25，1977，3198-3209；德国专利1974年DE 2332081)，即先通过氯代合成6-氯-茚满-1-羧酸(VII)，再由化合物(VII)进行环己基化，就可很方便地合成环氯茚酸(II)，这两个反应步骤的详细说明见文献及专利(Chem.Pharm.Bull.，25，1977，3198-3209；德国专利1974年DE 2332081)所述，在本发明专利中不作重复叙述。
本发明的效果是：可以快速、简便地合成茚满-1-羧酸(I)，这样就可以缩短环氯茚酸(II)的合成路线，从而降低环氯茚酸(II)的生产成本。
具体实施方式
下面的实例对本发明作更详细的举例说明，但不应认为是对本发明范围的界定。
实例1
以茚满-1-羧酸甲酯(VIa)为原料合成茚满-1-羧酸(I)
(1)茚满-1-羧酸甲酯(VIa)(化学名为1-甲酸甲酯基-2，3-二氢-1-氢-茚)的合成
氮气气氛下，于8℃连续搅拌条件下，将溶于17.5g邻溴溴苄(70mmol)的50mL四氢呋喃溶液滴加到装有6.7g锌粉(105mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，反应30h。反应完毕后，即可得到邻溴溴苄锌试剂，密封保存待用。
于另一个容器，同样氮气气氛并不断搅拌条件下，加入催化剂Ni(dppf)2Cl2(0.1mmol)和10mL四氢呋喃为溶剂，然后加入丙烯酸甲酯(Va)87mg(1mmol)，油浴加热至回流，然后滴加3.5mL锌试剂(3.5mmol)，反应10小时后，将反应体系冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯稀释，先后用10mL稀盐酸(4％)和饱和食盐水(3*10mL)洗涤，水层用乙酸乙酯反萃取(3*10mL)，合并有机层，干燥，旋干溶剂，用硅胶柱色谱法(青岛海洋化工生产的200-300目硅胶，以石油醚为洗脱剂将残余物纯化，得到茚满-1-羧酸甲酯(VIa)144mg，收率82％。1HNMR(CDCl3，500MHz/ppm)：δ7.39(d，1H)，7.27-7.18(m，3H)，4.07(t，1H)，3.74(s，3H)，3.15-3.09(m，1H)，2.96-2.90(m，1H)，2.50-2.43(m，1H)，2.39-2.31(m，1H).
(2)水解
1.76g(0.01mol)茚满-1-羧酸甲酯(VIa)与NaOH的水溶液(0.2N，10ml)一起加热回流2小时，冷却后，向混合物中加入浓盐酸5ml，可析出茚满-1-羧酸(I)，所得混合物经过抽滤，可得1.42g茚满-1-羧酸(I)(熔点为53℃，与文献值52—57℃相符)，产率91％。
实例2
以茚满-1-羧酸乙酯(VIb)原料合成茚满-1-羧酸(I)
(1)茚满-1-羧酸乙酯(VIb)(化学名为1-甲酸乙酯基-2，3-二氢-1-氢-茚)的合成
氮气气氛下，于0℃连续搅拌条件下，将溶于17.5g邻溴溴苄(70mmol)的50mL四氢呋喃溶液滴加到装有8.9g锌粉(140mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中，反应10h。反应完毕后，即可得到邻溴溴苄锌试剂，密封保存待用。
氮气气氛并不断搅拌条件下，加入催化剂Ni{P(p-MeOC6H4)3}2I(0.2mmol)和15mL乙醚为溶剂，然后加入丙烯酸乙酯(Vb)101mg(1mmol)，油浴加热至回流，然后滴加2.8mL锌试剂(2mmol)，反应10小时后，将反应体系冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯，先后用10mL稀盐酸(4％)和饱和食盐水(3*10mL)洗涤，水层用乙酸乙酯反萃取(3*10mL)，合并有机层，干燥，旋干溶剂，用硅胶柱色谱法(青岛海洋化工生产的200-300目硅胶，以石油醚为洗脱剂将残余物纯化，得到茚满-1-羧酸乙酯(VIb)152mg，收率80％。1H NMR(CDCl3，500MHz/ppm)：δ7.37(dd，，1H)，7.24-7.15(m，3H)，4.21-4.14(m，2H)，4.02(t，1H)，3.12-3.06(m，1H)，2.93-2.87(m，1H)，2.47-2.40(m，1H)，2.35-2.28(m，1H)，1.27(t，3H).
(2)水解
1.90g(0.01mol)茚满-1-羧酸乙酯(VIb)与NaOH的水溶液(0.2N，15ml)一起加热回流4小时，冷却后，向混合物中加入浓盐酸7.5ml，可析出茚满-1-羧酸(I)，所得混合物经过抽滤，可得1.42g茚满-1-羧酸(I)(熔点为53℃，与文献值52—57℃相符)，产率91％。
实例3
以茚满-1-羧酸丁酯原料(VIc)合成茚满-1-羧酸(I)
(1)茚满-1-羧酸丁酯(化学名为1-甲酸丁酯基-2，3-二氢-1-氢-茚)的合成
氮气气氛下，于20℃连续搅拌条件下，将溶于17.5g邻溴溴苄(70mmol)的50mL乙二醇二甲醚溶液滴加到装有5.1g锌粉(80mmol)的乙二醇二甲醚(90mL)溶液中，反应20h。反应完毕后，即可得到邻溴溴苄锌试剂，密封保存待用。
氮气气氛并不断搅拌条件下，加入催化剂Ni{P(p-F3CC6H4)3}2Cl2(0.3mmol)和20mL三氟甲苯为溶剂，然后加入丙烯酸丁酯(Vc)129mg(1mmol)，油浴加热至回流，然后滴加10mL锌试剂(5mmol)，反应30小时后，将反应体系冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯，先后用10mL稀盐酸(4％)和饱和食盐水(3*10mL)洗涤，水层用乙酸乙酯反萃取(3*10mL)，合并有机层，干燥，旋干溶剂，用硅胶柱色谱法(青岛海洋化工生产的200-300目硅胶，以石油醚为洗脱剂将残余物纯化，得到茚满-1-羧酸丁酯(VIc)170mg，收率78％。1H NMR(CDCl3，500MHz/ppm)：δ7.40-7.37(m，3H)，7.32-7.25(m，4H)，7.20(t，1H)，7.04(dd，1H)，4.42(t，1H)，3.16-3.11(m，1H)，3.07-3.00(m，1H)，2.70-2.63(m，1H)，2.19-2.11(m，1H).
(2)水解
2.18g(0.01mol)茚满-1-羧酸丁酯(VIc)与KOH的水溶液(0.2N，25ml)一起加热回流5小时，冷却后，向混合物中加入浓盐酸10ml，可析出茚满-1-羧酸(I)，所得混合物经过抽滤，可得1.42g茚满-1-羧酸(I)(熔点为53℃，与文献值52—57℃相符)，产率91％。
最后，由茚满-1-羧酸(I)来合成环氯茚酸(II)，需要氯化及烷基化两步反应，具体实施参见文献及专利(Chem.Pharm.Bull.，25，1977，3198-3209；德国专利1974年DE2332081)中的实例，在本发明专利中不作重复叙述。
显然，上述实施例仅仅是为了更清楚地说明所做的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (2)
1.合成茚满-1-羧酸的方法，其特征是步骤如下：
(1)将邻溴溴苄和锌粉分别溶于相同的可溶性溶剂中，然后将邻溴溴苄溶液加入到锌粉溶液中，二者反应得到邻溴苄基溴化锌；
(2)先将催化剂与丙烯酸酯类化合物溶于可溶性溶剂中，然后向此溶液中加入邻溴苄基溴化锌，邻溴苄基溴化锌在催化剂作用下与丙烯酸酯类化合物进行碳环化反应，得到茚满-1-羧酸酯类化合物；
其中：所述的催化剂是Ni{P(p-F3CC6H4)3}2Cl2或Ni{P(p-F3CC6H4)3}2I2金属配合物催化剂；所述的溶剂是四氢呋喃、三氟甲苯、乙二醇二甲醚或乙醚；所述的丙烯酸酯类化合物结构为
其中R表示1-4个碳的直链烷基；
(3)茚满-1-羧酸酯类化合物，在碱性条件下水解，得到合成环氯茚酸的原料药-茚满-1-羧酸。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤2)丙烯酸酯类化合物固定为1mmol，邻溴苄基溴化锌试剂与丙烯酸酯类化合物的摩尔配比2∶1～5∶1，催化剂的用量为丙烯酸酯类化合物的0.1-0.3倍，溶剂用量与丙烯酸酯类化合物的配比为10mL/mmol～20mL/mmol，反应时间为10-30h。
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120516 Termination date: 20121031 |