PT2974733T - Combinação de extracto de raiz de valeriana e óleo de alfazema para tratamento de distúrbios de sono - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "COMBINAÇÃO DE EXTRACTO DE RAIZ DE VALERIANA E ÓLEO DE ALFAZEMA PARA TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS DE SONO" A presente invenção diz respeito à utilização de uma combinação de extracto de raiz de valeriana (extracto de raiz seca de Valeriana officinalis) e óleo de alfazema (óleo de flores de Lavandula officinalis) para tratamento oral de distúrbios de sono. A presente invenção diz respeito à utilização de uma combinação de óleo de alfazema e extracto de raiz de valeriana como soporifero altamente potente. A combinação conduz a uma eficácia sigergistica, aditiva em relação à indução e à profundidade do sono. 0 óleo de alfazema é produzido para diferentes efeitos e utilizado, por exemplo, para aromaterapia. Nesse caso é atribuído ao óleo um efeito calmante. Uma preparação especial para ingestão oral já está autorizada há alguns anos como medicamento na Alemanha para tratamento de estados de agitação e ansiedade (Lasea® da empresa Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co.KG). Extracto de raiz de valeriana é tradicionalmente utilizado em situações de insónias nervosas e existe também como medicamento (p.ex. Baldiparan® Forte para a noite da empresa Pfizer Consumer Healthcare GmbH).
Sobre possíveis efeitos biológicos ou farmacológicos de óleo de alfazema para o tratamento de insónia não está relatado, para esta utilização não há até agora ensaios clínicos seguros. Uma combinação de extracto de raiz de valeriana para melhoria do sono ainda não foi descrita. Tanto mais foi surpreendente foi a descoberta que o óleo de alfazema é capaz de, mesmo com pouco efeito em si, de intensificar extremamente o efeito do extracto de raiz de valeriana ou de o potenciar. Indicação sobre a existência de um efeito aditivo e potenciador deste tipo ocorreu em de exames de Tele-stereo-EEF do rato no âmbito de experiências com outro objectivo.
Os medicamentos habituais actualmente para tratar perturbações do sono apresentam um largo espectro de efeitos secundários (dependência e desenvolvimento de tolerância no caso das Benzodiazepinas).
Existe por isso uma grande necessidade de melhores possibilidades de tratamento para perturbações de sono, seja como medicamento ou como alimento com uma boa eficácia e, se possível uma baixa taxa de efeitos secundários. Esta baixa taxa de efeitos secundários é mais de esperar por administração de um produto natural ou uma combinação de produtos naturais.
Esta tarefa foi cumprida surpreendentemente através da utilização de óleo de alfazema em combinação com o extracto de raiz de valeriana. A invenção diz respeito à combinação que compreende um teor em extracto de raiz de valeriana (extracto de raízes secas de Valeriana officinalis) e óleo de alfazema (óleo de flores de Lavandula officinalis) para utilização oral no tratamento ou profilaxia de perturbações do sono, em que o extracto de raiz de valeriana é produzido através de extracção com etanol aquoso ou metanol aquoso, em que etanol e água são utilizados na extracção numa relação em volume de 40/60 a 55/45. A combinação pode opcionalmente conter outros produtos naturais de origem vegetal, mas preferivelmente não contém outros extractos de plantas e/ou óleos de plantas e/ou outros produtos medicinais (substâncias activas) . A combinação que contém extracto de raiz de valeriana e óleo de alfazema para utilização no tratamento ou profilaxia de perturbações do sono pode apresentar-se numa forma farmacêutica, ou seja na forma de um medicamento ou de um alimento ou pode
apresentar-se na foram de duas formas farmacêuticas separadas, ou seja na forma de dois medicamentos ou alimentos separados que contêm respectivamente o extracto de raiz de valeriana ou o óleo de alfazema. No caso do extracto de raiz de valeriana e o óleo de alfazema se encontrarem em formas de administração separadas em por exemplo forma de um medicamento ou alimento, podem ser administrados ao mesmo tempo ou a seguir um ao outro por ordem facultativa, ou seja primeiro o extracto de raiz de valeriana e depois o óleo de alfazema ou primeiro o óleo de alfazema e depois o extracto de raiz de valeriana. O intervalo de tempo entre uma administração e a outra não deve ser de mais de uma hora, preferivelmente não mais de 30 minutos e, particularmente, não mais que 10 minutos. Preferivelmente o extracto de raiz de valeriana e o óleo de alfazema, ainda que administrados separadamente, são administrados ao mesmo tempo, ou seja no prazo de poucos minutos (até 10 minutos).
As implementações seguintes dizem respeito à utilização oral de acordo com a invenção da combinação que inclui extracto de raiz de valeriana e óleo de alfazema e, sendo caso disso, agentes adjuvantes aceitáveis do ponto de visto farmacêutico ou alimentar, ou seja num medicamento ou alimento.
Experiências in vivo no rato mostram resultados que comprovam a vantagem de uma combinação de óleo de alfazema com um extracto de raiz de valeriana. O surpreendente efeito sobre-aditivo, sinergético foi documentado in vivo no rato e subsequentemente verificado em doentes individuais com perturbações no sono.
Breve descrição das figuras
Fig. 1 Progressão no tempo das ondas teta, 5 horas após a administração dos componentes sozinhos (80 mg/kg de extracto de raiz de valeriana; 80 mg/kg de óleo de alfazema) em comparação com a combinação de extracto de raiz de valeriana e óleo de alfazema (80 mg/kg + 80 mg/kg) no rato. 0 eixo γ mostra a densidade espectral de potência em % da alteração de 45 minutos antes da administração. Observa-se que ambos os componentes administrados sozinhos na primeira hora não apresentam qualquer efeito nesta frequência, no entanto, em combinação já são eficazes. 0 efeito sinergético é sobre-aditivo.
Fig. 2 Progressão no tempo das ondas alfa 2, 5 horas após a administração dos componentes individuais (80 mg/kg de extracto de raiz de valeriana; 80 mg de óleo de alfazema) em comparação com combinação de extracto de raiz de valeriana e óleo de alfazema (80 mg/kg + 80 mg/kg) no rato. O eixo γ mostra a alteração de densidade espectral de potência em % do valor 45 minutos antes da administração. Como já descrito para as ondas teta desenvolve-se um efeito sobre-aditivo a partir da primeira hora após da administração oral.
Fig. 3 Progressão no tempo das ondas betai 5 horas após a administração dos componentes individuais (80 mg/kg de extracto de raiz de valeriana; 80 mg de óleo de alfazema) em comparação com combinação de extracto de raiz de valeriana e óleo de alfazema (80 mg/kg + 80 mg/kg) no rato. O eixo γ mostra a alteração de densidade espectral de potência em % do valor 45 minutos antes da administração. Como já descrito para as ondas teta e alfa 2 desenvolve-se um efeito sobre-aditivo a partir da primeira hora após da administração oral.
Fig.4 Progressão no tempo da potência eléctrica de todas as áreas de frequência mais de 5 horas após a administração de veículos (metilcelulose) em 4 regiões do cérebro: Cortex frontal, himpocampo, Striatum e Formatio Reticularis. As seis áreas de frequência delta (δ), teta (Θ) , alfal (al), alfa2 (a2), betai (β 1) e beta2 (β2)estão documentadas na abcissa.
Fig. 5 Progressão no tempo da potência eléctrica de todas as áreas de frequência mais de 5 horas após a administração de 80 mg/kg de extracto de raiz de valeriana sozinho em 4 regiões do cérebro: Cortex frontal, himpocampo, Striatum e Formatio Reticularis. As seis áreas de frequência delta (δ), teta (Θ) , alfal (al), alfa2 (a2), betai (βΐ) e beta2 (β2)estão documentadas na abcissa. A significância estatística em comparação com o controlo (veículo), está documentado com asteriscos: =p<0,05; **=p<0,01.
Fig. 6 Progressão no tempo da potência eléctrica de todas as áreas de frequência mais de 5 horas após a administração de 80 mg/kg de óleo de alfazema sozinho, em 4 regiões do cérebro: Cortex frontal, himpocampo, Striatum e Formatio Reticularis. As seis áreas de frequência delta (δ), teta (Θ) , alfal (al), alfa2 (a2), betai (βΐ) e beta2 (β2)estão documentadas na abcissa. A significância estatística em comparação com o controlo (veículo), está documentado com asteriscos: =p<0,05; **=p<0,01.
Fig 7. Progressão no tempo da potência eléctrica de todas as áreas de frequência mais de 5 horas após a administração da combinação de 80 mg/kg de extracto de raiz de valeriana e 80mg/kg de óleo de alfazema em 4 regiões do cérebro: Cortex frontal, himpocampo, Striatum e Formatio Reticularis. As seis áreas de frequência delta (δ), teta (Θ) , alfal (cxl), alfa2 (cx2) , betai (βΐ) e beta2 (β2) estão documentadas na abcissa. A significância estatística em comparação com o controlo (veiculo), está documentado com asteriscos: =p<0,05; **=p<0,01; =p<0,001.
Na análise das modificações das frequências EEG do rato foi observada surpreendentemente, em comparação com a administração de extracto de raiz de valeriana sozinho, um aumento claramente mais forte da potência espectral após a combinação com óleo de alfazema, o que é útil no tratamento de perturbações do sono, já que o aumento destas frequências se correlaciona com a profundidade do sono. A administração de veiculo sozinho não provoca qualquer alteração da potência eléctrica (Fig. 4). A Fig. 1 mostra a modificação dependente do tempo das frequências EEG teta após administração oral de diversas doses de óleo de alfazema ou extracto de raiz de valeriana tanto sozinhos como em combinação. Em experiências anteriores foi possível mostrar que sobretudo as ondas teta e betai do EEG representam a profundidade do sono (Dimpfel W, Hofmann H-C Mehrdimensionale Dokumentation des chlafes auf der Grundlage der Frequenzanalyse. In Mayer G (Hrgs) Jahrbuch Schlafmedizin Deutschland 1994: Editora MMV, Munique). Embora o óleo de alfazema por administração sozinho quase não aumente a frequência teta, pode reconhecer-se que o efeito, também só pequeno de extracto de raiz de valeriana, apesar da elevada dose, é massivamente ultrapassado e assim atingida uma maior profundidade do sono.
As frequências alfa2 também se modificam de modo análogo (Fig.2). Semelhante se aplica para a frequência betai, importante para a profundidade do sono. Como apresentado na Fig. 3. Tal como apresentado na Fig.3 o efeito da combinação excede claramente o efeito de ambos os preparados separadamente, em que tanto o extracto de raiz de valeriana como também o óleo de alfazema sozinhos quase não produzem efeito. Este efeito sinergético pôde ser confirmado nalguns doentes com perturbações de sono. Estes resultados mostram que a combinação de extracto de raiz de valeriana e óleo de alfazema conduz a um remédio natural altamente potente para o tratamento de perturbações do sono com baixo potencial para efeitos secundários.
Numa implementação preferencial as perturbações do sono são escolhidas de perturbações para adormecer e perturbações para manter o sono (G47.0 de acordo com ICD-10). Perturbações do ritmo dormir-acordar (G47.2 de acordo com ICD-10), apneia do sono (G47.3 de acordo com ICD-10), insónia não orgânica (F51.0 de acordo com ICD-10), perturbação não orgânica do ritmo dormir-acordar (F51.2 de acordo com ICD-10), sonambulismo (sonambolismo, F51.3 de acordo com ICD-10), pavor nocturnus (F51.4 de acordo com ICD-10) assim como pesadelos (sonho de ansiedade, F51.5 de acordo com ICD-10).
De acordo com a invenção é utilizado óleo de alfazema em combinação com extracto de raiz de valeriana. No processo os dois componentes óleo de alfazema e extracto de raiz de valeriana podem ser aplicados como mistura numa forma de aplicação (preparado de combinação) ou como forma de aplicação separada. Em ambos os casos podem compreender adicionalmente adjuvantes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico ou alimentar. Numa implementação preferida não estão contidos, na combinação, quaisquer outros extractos de plantas e/ou óleos vegetais e/ou outras substâncias farmaceuticamente activas (princípios activos). 0 extracto contido na combinação utilizada de acordo com a invenção é preferencialmente fabricado de raízes secas de Valeriana officinalis. 0 fabrico do extracto ocorre com etanol aquoso ou com metanol aquoso como solvente de extracção, em que etanol e água são utilizados numa relação em volume de 30/70 a 90/10 ou metanol e água numa relação em volume de 40/60 a 55/45.
Numa implementação preferida é utilizado como extracto de raiz de valeriana, um extracto seco de raiz de valeriana. (De acordo com a farmacopeia europeia, um extracto seco apresenta um grau de secura ou conteúdo em água de menos de 5%). O extracto seco de raiz de valeriana contém preferencialmente pelo menos 0,25% peso de ácidos sesquiterpénicos (soma de ácido valerénico, ácido hidroxi-valerénico e ácido acetoxi-valerénico, contado como ácido valerénico) e corresponde assim às directrizes da Farmacopeia Europeia, edição 8. Numa implementação adicional preferida a relação em peso de ácido valerénico para ácido acetoxi-valerénico é de pelo menos 2/1. 0 óleo de alfazema contido na combinação, utilizada de acordo com a invenção, é obtido preferencialmente por destilação de flores de Lavandula officinalis, de acordo com a monografia da Farmacopeia Europeia, edição 6.o "Lavender Oil" e, se necessário purificado através de uma destilação adicional. Numa implementação preferida o óleo de alfazema contém 20,0% peso a 45,0% peso de linalol e 25% de peso a 47% peso de acetato de linalilo assim como, no máximo 1,0% peso de limoneno, no máximo 2,5%peso de 1,8-cineol, 0,1% peso a 5,0% peso de 3-octanona, no máximo 1,2 % peso de cânfora, 0,1% peso a 8,0% peso de terpineno-4-ol, pelo menos 0,2% de peso de acetato de lavandulilo, pelo menos 0,1% peso de lanvandulol e no máximo 2,0% peso de alfa-terpineol e corresponde assim às directrizes da Farmacopeia Europeia, edição 8.0. Óleo de alfazema e extracto de raiz de valeriana podem também, de acordo com a invenção, ser utilizados em forma de preparados altamente puros. A produção destes preparados ocorre de forma conhecida.
Os medicamentos ou alimentos (preparados de combinação) contendo o óleo de alfazema em combinação com extracto de raiz de valeriana como componentes activos ou as formas de administração separadas, que só contêm respectivamente óleo de alfazema ou extracto de raiz de valeriana como componente efectivos, são administrados oralmente.
Para administração, o medicamento ou alimento que contém como componente activo a combinação de extracto de raiz de valeriana e óleo de alfazema ou o extracto de raiz de valeriana ou óleo de alfazema separadamente, pode ser formulado por exemplo como forma de administração sólida (por exemplo comprimido, cápsula, drageia, pastilha, granulado, supositório) ou forma de administração liquida (solução, emulsão, suspensão), em que a substância activa pode ser combinada opcionalmente com adjuvantes e veiculos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Se o medicamento ou o alimento se encontrar em forma oralmente aplicável, contém preferencialmente uma combinação de extracto de raiz de valeriana e óleo de alfazema numa relação em peso de 12,5:1 a 1:2,5, preferencialmente 7:1 a 1:1. São possíveis outras relações de mistura.
Os medicamentos ou alimentos que contêm óleo de alfazema e extracto de raiz de valeriana como componente activo, são normalmente produzidos de acordo com métodos convencionais e administrados numa forma adequada do ponto de vista farmacêutico.
As formas farmacêuticas sólidas podem conter para além das substâncias activas (componentes activos) outros adjuvantes habitualmente usados na farmácia ou tecnologia alimentar. Materiais de enchimento frequentemente utilizados são, por exemplo açúcar (lactose, sacarose), álcoois de açúcar (manitol, sorbitol, xilitol, isomaltol), amido e celulose. Adicionalmente podem também estar contidos outros adjuvantes tecnicamente requeridos, como por exemplo agentes ligantes (gelatina, goma arábica, celulose, metil-celulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona), agentes reguladores de fluidez (dióxido de silício altamente disperso, dióxido de silício precipitado, aceleradores de desintegração (Croscarmelose, Crospovidona), lubrificante (estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, behenato de glicerilo).
Para melhoria da ingestão e para mascarar um gosto ou cheiro desagradáveis, as formas sólidas (por exemplo comprimidos) podem ser revestidos com os meios de cobertura habituais. Para revestimento podem ser utilizadas soluções de açúcares ou álcoois de açúcares para fabricar drageias. Alternativamente as formas sólidas podem ser cobertas com uma película de polímero e assim produzir comprimidos com película. Estas películas consistem normalmente num polímero de cobertura (por exemplo hidro-xipropilmetil-celulose), emoliente (por exemplo polietile- noglicol, glicerol, trietilcitrato, gliceroltriacetato), agente antiaderente (por exemplo talco, monoestearato de glicerol), agente anti-espuma (polidimetilsiloxano) e pigmentos de cor orgânicos e inorgânicos (por exemplo óxido de ferro, dióxido de titânio, carmim).
Para evitar uma desintegração demasiado rápida da forma de administração após a ingestão, ligada a uma sensação de sabor ou cheiro desagradáveis através de eructação, a forma de administração sólida pode ser munida de uma cobertura que impede a desintegração no estômago e provoca uma libertação da sustância activa no intestino. Normalmente são utilizados para este efeito polímeros de cobertura insolúvel no suco gástrico, solúveis no intestino como por exemplo Poli(ácido metacrilico-co-acrilato de etilo) ou goma-laca.
Uma outra implementação preferida da invenção consiste na utilização de cápsulas como forma de administração. As cápsulas têm a vantagem de poder ser enchidas com substâncias muito diversas na forma sólida ou liquida, em quantidades variáveis. No caso das cápsulas mencionadas há duas formas de execução diferentes nomeadamente cápsulas duras que consistem em duas partes que, após o enchimento são unidas para fechar e cápsulas moles que são formadas, enchidas e fechadas numa só operação. As cápsulas duras compõem-se normalmente de gelatina ou amido modificado e são adequadas para encher com enchimentos sólidos ou líquidos. No último caso a junção da cápsula a seguir ao fecho é dotado de uma manga para evitar a saída do enchimento. As cápsulas moles são compostas normalmente por gelatina ou uma mistura de carragenina e amido modificado e são enchidos com enchimentos líquidos na forma de soluções. Emulsões ou suspensões.
As dispersões líquidas para administração oral podem ser por exemplo xaropes, emulsões ou suspensões. 0 xarope pode conter, para além de água como solvente, açúcar (por exemplo sacarose), álcoois de açúcar (por exemplo sorbitol, manitol, xilitol), agentes solu-bilizantes (glicerol, propilenoglicol) e outros adjuvantes (conservantes, acidificantes, aromas). A dose do medicamento ou alimento é preferivelmente 80 a 600 mg de extracto de raiz de valeriana, especialmente preferido 250 a 500 mg, em combinação com 40 a 200 mg, especialmente preferido 40 a 80 mg de óleo de alfazema, por dose individual. A dose individual pode ser administrada por exemplo de uma a três vezes, preferencialmente uma a duas vezes por dia. Um a combinação preferencial compreende 500 mg de extracto seco de valeriana e 80 mg de óleo de alfazema ou 250 mg de extracto seco de valeriana e 40 mg de óleo de alfazema.
Na utilização de outros extractos a quantidade utilizada têm que ser correspondentemente adaptada de forma conhecida dos peritos na matéria. A combinação utilizada de acordo com a invenção pode ser usada não só como medicamento mas também como alimento. Como alimento entende-se também particularmente alimentos dietéticos, suplementos alimentares assim como "medical food" e "dietary supplements".
Procedimentos teste 1.Tempo de sono induzido por pentobarbital no ratinho
Para testar a influência de óleo de alfazema (produzido de acordo com o exemplo 2), extracto de raiz de valeriana (produzido de acordo com o exemplo 1) ou a combinação de ambas as substâncias, no sono de ratinhos, foi escolhido o modelo de tempo de sono induzido por pentobarbital. Neste processo os animais são tratados com substâncias teste e em seguida é aplicado pentobarbital para medir se o tempo de sono induzido é modificado. Substâncias teste induzidas prolongam o tempo de sono induzido por pentobarbital.
As modificações do tempo de sono foram determinadas após administração de gel de agarose (controlo) ou óleo de alfazema, extracto de raiz de valeriana ou óleo de alfazema e extracto de raiz de valeriana em combinação. 32 ratinhos macho NMRI do criador Janvier, LaGenest, França foram utilizados para investigação, após o tempo de aclimatização de pelo menos uma semana. A experiência propriamente dita começou com o tratamento oral dos ratinhos com as substâncias controlo ou teste (óleo de alfazema ou extracto de raiz de valeriana ou a combinação dos dois) . Uma hora mais tarde os animais de experiência receberam uma aplicação intraperitoneal de 45 mg/kg de pentobarbital para indução do sono. Os ratinhos foram subsequentemente observados em intervalos regulares e, quando foi observado que os animais estavam sedados foi testado a oscilação do corpo (os animais são colocados de costas e quando permanecem deitados é definido como sono/sedação) e o tempo de adormecimento foi documentado. Quando a sedação diminui e os animais acordam voltam-se de novo de barriga para baixo e este ponto, definido como tempo de acordar, foi também documentado. 0 tempo desde adormecer até acordar é o tempo de sono. Duas horas após o inicio de sonso individual foi terminada a experiência. Nos animais que dormem mais tempo o tempo de sono foi colocado a 2 horas. A administração de extracto de raiz de valeriana ou óleo de alfazema sozinhos não conduz a modificação do tempo de sono induzido pelo pentobarbital. A administração de óleo de alfazema e extracto de raiz de valeriana conduz, em contraste, a um prolongamento altamente significativo do tempo de sono (Tabela 1).
Tabela 1: Tempo de sono induzido por pentobarbital após administração de gel de agarose (controlo) ou óleo de alfazema, extracto de raiz de valeriana ou óleo de alfazema e extracto de raiz de valeriana em combinação
2. Tele-Stereo-EEG no rato A modificação das frequências EEG foi determinada após administração de gel de agarose (controlo) ou óleo de alfazema (produzido de acordo com o exemplo 2), extracto de raiz de valeriana (produzido de acordo com o exemplo 1) ou óleo de alfazema e extracto de raiz de valeriana em combinação.
As experiências foram realizadas de forma análoga ao método descrito por W- Dimpfel (Dimpfel W: Preclinical data base of fármaco-specific rat EEG fingerprints (Tele-Stereo-EEG) . Eur J Med Res (2003) 8: 199-207) do seguinte modo: a oito ratos Fischer-344 macho, adultos (convertidos dia-noite) foram implantados à idade de 6 meses, 4 eléc- trodos concêntricos bipolares, juntamente com uma ficha, sobre uma placa base comum. A ficha serve para registo de um emissor de 4 canais para a transmissão telemétrica dos potenciais de campo derivados de córtex frontal, hipocampo, striatum e formatio reticularis. Os sinais foram submetidos a um sistema de computador (Software "EEG-Analyse", sistema operacional OS Science, computador de laboratório "Lab Team" da empresa MediSyst, Linden, DE)no tempo real de uma transformação quase-Fourier e tirada a média dos espectros de densidade de potência respectivamente durante 60 minutos. A classificação dos espectros em 6 áreas de frequência diferentes permite o registo de modificações fármaco-específicas em relação aos valores inicias respectivos antes da aplicação dentro destas bandas de frequência.
Os preparados foram aplicados oralmente 45 minutos após o começo das medições (valor inicial). Cinco minutos mais tarde foram de novo iniciadas as medições, analisadas continuamente pelo menos durante as 5 horas seguintes e sumarizados em periodos de 60 minutos. Os preparados teste foram aplicados em combinações diferentes. A série experimental foi iniciada com a aplicação de metilcelulose (controlo) que não conduziu a nenhuma modificação notável. A comparação estatística dos resultados das experiências que foram medidas após a administração de metilcelulose ocorreu de acordo com Wilcoxon, Mann and whitney, com base nas alterações nas bandas de frequência em todas as regiões do cérebro como variável. A administração de metilcelulose quase não conduziu a modificações da potência electrica (yV2) em comparação com os valores das fases anteriores(Figura 4). A administração de extracto de raiz de valeriana ou óleo de alfazema sozinhos conduziu a modificações muito fracas, quase não mensuráveis da potência espectral que só foram reconhecíveis após a segunda hora após a administração (Figuras 1, 2, 3 assim como 5 e 6). A administração de óleo de alfazema em combinação com extracto de raiz de valeriana, pelo contrário, conduziu bastante cedo a modificações estáveis da densidade da potência, já na primeira hora após a administração, especialmente no córtex, mas também especialmente da terceira à quinta hora após a aplicação (ver Figs. 1, 2, 3 e Fig.7). A administração oral da combinação de extracto de raiz de valeriana e óleo de alfazema como uma dose conduziu a modificações extremamente nítidas e estatisticamente significativas da actividade cerebral eléctrica nos animais de experiência correspondentes ao sono. Isto é particularmente surpreendente já que os preparados foram administrados de manhã, ou seja a seguir ao descanso nocturno (fase inactiva).
Exemplo 1: Produção de um extracto de raiz de valeriana de acordo com a Far. Eur.
Raízes secas de Valeriana officinalis foram extraídas duas vezes com sete vezeso seu peso em etanol 70% (v/v), a 60°C, lh. A mistura arrefecida foi filtrada. O filtrado foi concentrado e subsequentemente seco a 60°C e 25 mbar, 8h: 24% de rendimento em extracto seco.
Exemplo 2: Produção de um óleo de alfazema conforme a Far. Eur.
Flores frescas de Lavandula officinalis foram submetidas a destilação de conforme Far. Eur. O óleo volátil assim obtido foi ainda purificado através de destilação a 120°C (máximo) e 10 a 20 mbar.
Exemplo 3: Preparado de combinação na forma de comprimidos revestidos
Tabela 2: Composição de comprimidos revestidos com 500 mg de extracto seco de valeriana e 80 mg de óleo de alfazema
(continuação)
Para a produção de um comprimido com 500 mg de extracto seco de raiz de valeriana e 80 mg de óleo de alfazema liquido, 15 kg de extracto seco de raiz de valeriana (posição 1) são misturados intensivamente com 3 kg de silica (posição 2) . Subsequentemente é adicionada a esta mistura 2,4 kg de óleo de alfazema (posição 3) e de novo misturado intensivamente. Forma-se uma mistura em forma de pó sem parte liquida. Se o extracto seco de raiz de valeriana for misturado com o óleo de alfazema sem dióxido de silício precipitado, separa-se o óleo de alfazema em forma líquida e a mistura não é adequada para posterior produção de comprimidos. À mistura de extracto seco de raiz de valeriana, dióxido de silício e óleo de alfazema é adicionada celulose microcristalina (material de enchimento e ligante; posição 4), croscarmelose-sódio (acelerador de desintegração; posição 5) e dióxido de silício precipitado (regulador da viscosidade; posição 6) e misturado. Finalmente é adicionado estearato de magnésio (lubrificante; posição 7) e de novo mexido por 5 minutos. A mistura total é transformada num prensador de comprimidos para formar comprimidos ovais com uma massa individual de 945 mg. Para fabrico da cobertura os componentes da cobertura, hipromelose (formador de filme, posição 8), Macrogol 1500 (flexibilizador, posição 9), dióxido de titânio e oxido de ferro (pigmentos corantes posição 10 e 11) assim como talco (agente antiaderente), posição 12) são dispersos em água e aplicado sobre os comprimidos. O produto são comprimidos de película uniformes, de cor amarela com 500 mg de extracto seco de raiz de valeriana e 80 mg de óleo de alfazema para administração oral.
Exemplo 4: Preparado de combinação na forma de uma cápsula mole
Tabela 3: Composição de uma mistura para encher cápsulas moles e duras com 250 mg de extracto seco de raiz de valeriana e 40 mg de óleo de alfazema
(continuação)
Para produção da massa de enchimento da cápsula, são derretidos ou dissolvidos, a cerca de 50°C, gordura dura (posição 1), óleo de soja hidrogenado (posição 2) e óleo de colza (posição 3) . 0 extracto seco de raiz de valeriana é distribuído homogeneamente no derretido e subsequentemente adicionado óleo de alfazema e distribuído homogeneamente. A massa das cápsulas pronta é conservada num recipiente estanque e temperado sob agitação e arrefecido a cerca de 30-40°C a cápsulas duras ou utilizado para enchimento de cápsulas moles. Através da ingestão de duas cápsulas é aplicada oralmente a quantidade desejada de 500 mg de extracto de raiz de valeriana e 80 mg de alfazema.
Claims (11)
- REIVINDICAÇÕES1. Combinação que compreende um teor de extrac-to de raiz de valeriana (extracto de raizes secas de Valeriana officinalis) e óleo de alfazema (óleo das flores de Lavandula officinalis) destinada a uma utilização oral para o tratamento ou a profilaxia de perturbações do sono, em que o extracto de raiz de valeriana é produzido por extracção com etanol aquoso ou metanol aquoso, em que o etanol e a água são utilizados numa relação em volume de 30/70 a 90/10 ou o metanol e a água são utilizados numa relação em volume de 40/60 a 55/45 na extracção.
- 2. Combinação para uso, de acordo com a reivindicação 1, compreendendo adicionalmente aditivos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico ou aceitáveis segundo a legislação alimentar.
- 3. Combinação para uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que não estão contidos outros extractos de plantas e/ou óleos de plantas e/ou outros ingredientes com eficácia medicinal (princípios activos).
- 4. Combinação para uso de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, em que é usado um extracto seco de raiz de valeriana como extracto de raiz de valeriana.
- 5. Combinação para uso, de acordo com a rei vindicação 4, em que o extracto seco de raiz de valeriana contém pelo menos 0,25% de peso de ácidos sesquiterpénicos.
- 6. Combinação para uso de acordo com a reivindicação 5, em que a relação em peso entre o ácido valerénico e o ácido acetovalerénico no extracto seco de raiz de valeriana apresenta pelo menos um valor 2/1.
- 7. Combinação para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o óleo de alfazema contém 20,0 a 45,0% de peso de linalol e 25,0% a 47% em peso de acetato de linalilo.
- 8. Combinação para uso de acordo com a rei vindicação 7, em que o óleo de alfazema contém no máximo 1,0% peso de limoneno, no máximo 2,5% peso de 1,8-cineol, 0,1% peso a 5,0% peso de 3-octanona, no máximo 1,2% em peso de cânfora, 0,1% em peso a 8,0% em peso de terpineno-4-ol, pelo menos 0,2% em peso de acetato de lavandulilo, pelo menos 0,1% em peso de lavandulol e no máximo 2,0% peso de alfa-terpineol.
- 9. Combinação para uso de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, em que são utilizados 40 a 200 mg de óleo de alfazema e 80 a 600 mg de extracto de raiz de valeriana por dose unitária.
- 10. Combinação para uso de acordo com a rei- vindicação 9, em que são utilizados 40 a 80 mg de óleo de alfazema e 250 a 500 mg de extracto de raiz de valeriana por dose unitária.
- 11. Combinação para uso de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, em as perturbações do sono são escolhidas entre perturbações no adormecimento e de continuidade do sono, perturbações no ritmo vigilia-sono, sindrome de apneia do sono, insónia de origem não orgânica, perturbação de origem não orgânica do ritmo vigilia-sono, sonambulismo, terror nocturno assim como pesadelos (sonhos ansiosos).
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