CN102258577A - 丁香油、丁香酚及其衍生物在制备组胺h3受体拮抗剂或反向激动剂的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了丁香油、丁香酚及其衍生物在制备组胺H3受体的拮抗剂或反向激动剂的药物中的用途，还提供一种以丁香油、丁香酚或者丁香酚衍生物为主要活性成分，加上其他活性成分，形成的新的H3受体拮抗剂或反向激动剂药物，该药物可用于防治老年痴呆和抑郁症。本发明提供的H3受体拮抗剂或反向激动剂药物药效明确，质量可控、安全，为临床提供了一种新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及丁香油、丁香酚及其衍生物的新用途，具体涉及在制备组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂的药物中的用途。
背景技术
组胺是组氨酸经脱羧酶脱羧而产生，是一种在体内有着广泛生理效应的神经递质。目前已经发现组胺受体由几种不同的亚型，分别为H1、H2、H3和H4四种受体。组胺H1和H2受体都是突触后受体，而组胺H3受体是一种突触前自身受体，广泛分布于中枢神经系统和外周神经系统，在中枢神经系统中，该受体不仅参与调节脑内组胺的释放、合成与代谢，而且参与调节脑内5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、乙酰胆碱(Ach)、神经肽等多种神经递质的释放与代谢。组胺H3受体可以调节中枢神经系统的多种神经行为功能，诸如学习记忆、癫痫、自发运动饮食行为、觉醒与睡眠等，其是临床治疗精神行为紊乱性疾病如老年性痴呆(Alzheimer disease)、癫痫、偏头痛、情绪和注意力调节、认知缺陷、肥胖症、睡眠障碍、抑郁症以及帕金森氏综合征等的重要靶点。
组胺H3受体拮抗剂，是一类能够竞争性拮抗组胺H3受体的药物。目前，关于组胺H3受体拮抗剂的研究不仅限于机理性的探究，它已形成了一类独立的药物，且有望用于治疗临床治疗精神行为紊乱型疾病如老年性痴呆、帕金森氏综合征等疾病。目前，H3受体拮抗剂包括含咪唑环的受体拮抗剂和不含咪唑环的受体拮抗剂。含咪唑环结构的组胺H3受体拮抗剂有两大缺陷：一是对中枢神经系统的渗透能力很差，不利于对中枢神经系统疾病的治疗；二是它们有抑制细胞色素P450的倾向，很容易与其他药物发生相互作用。现有的不含咪唑环的受体拮抗剂大多数是以包含咪唑环的化合物为前体进一步修饰得到的新化合物，仍然未解决药理作用较小，副作用较大的问题。因此，进一步开发药理作用更强、副作用更小的新型H3受体拮抗剂是很有必要的。
老年性痴呆是一种病因未明的神经变性疾病，可导致大脑皮质和海马原发性损伤，引起皮质神经元减少，患者出现大脑皮层获得性高级功能的全面障碍，临床特征是记忆功能衰退，发展到痴呆，后期伴有人格变化，个人生活自理能力丧失。引起老年痴呆症的病因复杂，目前发现的病因主要包括： 脑萎缩、神经细胞的丧失、神经元纤维缠结和神经炎斑、神经递质缺损、基因突变、神经细胞中毒和雌激素的降低。老年痴呆症的临床主要治疗药物有胆碱能类药，干扰Aβ形成和沉积的药物，雌激素类药物，促进脑代谢药物，基因治疗等。老年性痴呆的发病机制复杂，是一个多病因疾病，组胺H3受体仅是其治疗靶点之一。
抑郁症是一种常见的精神疾病，其病因及病理机制复杂，现已形成的抑郁症病因的假说包括：单胺假说、神经递质受体假说、受体后假说、情感性精神障碍的神经激肽假说、神经内分泌功能改变假说、免疫系统异常假说等。目前多数人认可去甲肾上腺素、5-HT、多巴胺、乙酰胆碱、谷氨酸、γ-氨基丁酸等神经地址可能参与抑郁症的神经生化机制。抑郁症的发病机制复杂，也是一个多病因疾病，组胺H3受体仅是其治疗靶点之一。
综上，老年痴呆和抑郁症的病因病机都较复杂，均是多病因疾病，组胺H3受体仅是治疗这两种疾病的靶点之一，换句话说，可以治疗老年性痴呆或者抑郁症的药物不一定会作用于组胺H3受体，也不一定可用于制备组胺H3受体拮抗剂。
丁香油：为桃金娘科植物丁香(Syzygium aromaticum，异名Eugenia aromaticum或Eugenia caryophyllata)的干燥花蕾(公丁香)经蒸馏所得的挥发油，也可用微波浸提法、超声波提取法、溶剂提取法(包括正己烷或乙醇等有机溶剂)和超临界二氧化碳(SFE-CO2)萃取法等。为淡黄或无色得澄明油状物，有丁香的特殊芳香气。露置空气中或贮存日久，则渐浓厚而色变棕黄。不溶于水，易溶于醇、醚或冰醋酸中。比重为1.038～1.060。其功效为：暖胃；降逆；湿肾。主胃寒痛胀；呃逆；吐泻；痹痛；疝痛；口臭；牙痛。
丁香酚：丁香酚是从丁香或其他含丁香酚的芳香油中分离而得，其方法可用水蒸汽蒸馏法、微波浸提法、超声波提取法、溶剂提取法(包括正己烷或乙醇等有机溶剂)和超临界二氧化碳(SFE-CO2)萃取法等。也可通过合成等方法得到。结构式为：
中文名称：丁香酚，丁香油酚，丁子香酚，丁子香酸，4-烯丙基-2-甲氧基苯酚。英文名称：Eugenol，Eugenic acid，Coryophyllic acid，2-Methoxy-4-(2-propenyl)phenol，4-Allyl-2-methoxy phenol，5-Allylguaiacol，1-Allyl-4-hydroxy-3-methoxybenzene。分子式：C10H12O2。分子量：164.20。CAS：97-53-0；外观：无色或苍黄色液体。沸点：255℃。熔点：-9.2℃至-9.1℃。闪点：110℃。相对密度d204：1.061-1.071。折光率n20D：1.537-1.542。溶解性：几乎不溶于水，与乙醇、氯、乙醚及油可混溶。1ml溶于2ml 70％乙醇，溶于冰醋酸。香气：有强烈的丁香香气和温和的辛香香气，次品者带焦味。稳定性：不稳定，置露空气下变黑稠黏，有刺激臭。IRvmax cm-1：3570，2940，1640，1610，1520，1470，1430，1370，1270，1240，1210，1150，1120，1030，920，820，790，750。UVλEtOHmax nm(ε)：281(2951)，230(4074)，206(20893)。NMR(CDCl3)δ：3.3，3.8，5.0，5.6，5.9，6.6，6.7，6.9。MS m/e(％)：264(100)，15(97)，27(63)，76(38)，148(33)，38(31)，90(27)，54(26)[1]。在医学应用方面，其：1.具有良好的抗细菌、抗真菌效果，而且对主要致龋菌(变形链球菌)细胞外葡聚糖的合成有很好的抑制作用，从而达到清除牙菌斑，清洁口腔，预防龋齿的作用。2.可作用于中枢神经而具有解热的功效。3.具有良好的抗氧化、抗肿瘤活性。
现有文献中没有关于丁香油、丁香酚或其衍生物具有组胺H3受体拮抗或反向激动剂活性的报道。
发明内容
本发明的技术方案提供了丁香酚、丁香油及其衍生物的新用途，具体是在制备组胺H3受体的拮抗剂或反向激动剂的药物中的用途。
本发明提供了丁香油在制备组胺H3受体的拮抗剂或反向激动剂的药物中的用途。
其中，所述的丁香油中丁香酚含量不低于10％，所述的丁香油中丁香酚含量进一步优选不低于80％。
其中，所述的丁香油的制备方法如下：
a、将丁香粉碎，加水浸泡，再加入15％NaCl溶液为助剂，加热至沸腾状态，水蒸汽蒸馏；
b、将蒸出的丁香油-水乳化液移入离心机中，离心分离，即得丁香油。
本发明还提供了丁香酚及其衍生物在制备组胺H3受体的拮抗剂或反向激动剂的药物中的用途。
其中，所述丁香酚衍生物为甲基丁香酚、4-烯丙基-1，2-二甲氧基苯、4-烯丙基-2-甲氧基-1-苄氧基苯、4-烯丙基-2-甲氧基乙酸苯酯、4-(2，3-环氧丙 基)-2-甲氧基乙酸苯酯和4-(3-乙氧基-2-羟基丙基)-2-甲氧基苯酚。
其中，前述药物是防治老年性痴呆和抑郁症的药物。
本发明最后提供了一种组胺H3受体的拮抗剂或反向激动剂，它是以丁香油、丁香酚或者丁香酚衍生物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
其中，所述丁香油中丁香酚含量不低于80％。
其中，所述的丁香酚衍生物为甲基丁香酚、4-烯丙基-1，2-二甲氧基苯、4-烯丙基-2-甲氧基-1-苄氧基苯、4-烯丙基-2-甲氧基乙酸苯酯、4-(2，3-环氧丙基)-2-甲氧基乙酸苯酯和4-(3-乙氧基-2-羟基丙基)-2-甲氧基苯酚。
本发明提供了以丁香油、丁香酚、丁香酚衍生物为主要药物活性成分，加上其他活性成分，形成的新的H3受体拮抗剂或反向激动剂药物。该药物可用于防治老年性痴呆和抑郁症。本发明提供的H3受体拮抗剂或反向激动剂药物药效明确，质量可控、安全，为临床提供了一种新的选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1丁香油、丁香酚和丁香酚衍生物的制备
丁香油、丁香酚和丁香酚衍均有市售品，可直接购买。
丁香油的制备方法：将丁香粉碎后，称取500g置于2000ml烧瓶中，加入3倍水浸泡60min，再加入15％NaCl溶液为助剂，加热使体系保持沸腾状态。将蒸出的丁香油-水乳化液移入离心机中，4000r/min离心分离。排去上层的水，即得丁香油的体积数，丁香挥发油得率为2.26％，经HPLC检测，丁香酚含量大于80％。
除了采用该提取方法制备以外，还可以采用超临界流体(CO2)萃取法(袁雨婕等，丁香油的超临界CO2萃取工艺研究及GC-MS分析，中国天然药物，2007年第5期)，也可以采用水蒸气蒸馏法提取丁香挥发油(李京晶，等，丁香和肉桂挥发油的提取、主要成分测定及其抗菌活性研究，食品科学，2006年第8期65页)。
丁香油、丁香酚和丁香酚衍生物均可加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
实施例2丁香油、丁香酚和丁香酚衍生物的组胺H3受体体外亲活力测定
1、实验方法
(1)在冷冻下取大鼠前沿脑部，放入20倍含有2mM MgCl2和50mM TrisHCl中匀浆，pH调至7.4，匀浆在45,000G下离心10分钟。去上清液，通过Polytron，使细胞膜颗粒再悬浮于含有2mM MgCl2和50mM Tris HCl中，pH调至7.4，再次离心。使最终颗粒在12mg/ml的浓度下，再悬浮于含有2mMMgCl2和50mM Tris HCl中，pH调至7.4，温度调至25℃；
(2)丁香油、丁香酚以及丁香酚衍生物稀释液在10％DMSO/50mMTris(pH 7.4)中分别制成系列浓度测试液。将测试系列浓度测试液25微升、放射配体25微升和细胞膜(200微升)放入48孔V型底聚丙烯板中培养1小时，以不加药溶液作为阴性对照，以thioperamide作为阳性对照；
(3)将检测试样迅速经过Whatman GF/B滤器过滤，用冰冷50mM Tris缓冲液(pH 7.4)冲洗，使用Skatron细胞采集器。放射活性用BetaPlate闪烁计数器定量，计算结合率。
2、实验结果
实验结果见表1：
表1丁香油、丁香酚以及丁香酚衍生物与大鼠组胺H3受体结合率结果
| 药物(浓度) | 结合率r H3Ki(nM) |
| 阴性对照 | 0 |
| 阳性对照(thioperamide)4μg | 8.4 |
| 阳性对照(thioperamide)8μg | 13.2 |
| 阳性对照(thioperamide)16μg | 20.5 |
| 阳性对照(thioperamide)32μg | 33.1 |
| 阳性对照(thioperamide)64μg | 38.3 |
| 丁香油(含80％丁香酚)4μg | 6.4 |
| 丁香油(含80％丁香酚8μg | 10.4 |
| 丁香油(含80％丁香酚16μg | 15.1 |
| 丁香油(含80％丁香酚32μg | 25.3 |
| 丁香油(含80％丁香酚64μg | 30.2 |
| 丁香酚4μg | 6.8 |
| 丁香酚8μg | 11.1 |
| 丁香酚16μg | 15.8 |
| 丁香酚32μg | 27.8 |
| 丁香酚64μg | 33.1 |
| 甲基丁香酚16μg | 16.8 |
| 4-烯丙基-1，2-二甲氧基苯16μg | 11.2 |
| 4-烯丙基-2-甲氧基-1-苄氧基苯16μg | 13.6 |
| 4-烯丙基-2-甲氧基乙酸苯酯16μg | 12.4 |
| 4-(2，3-环氧丙基)-2-甲氧基乙酸苯酯16μg | 13.9 |
| 4-(3-乙氧基-2-羟基丙基)-2-甲氧基苯酚16μg | 13.1 |
[0041] 由表1可知，丁香油、丁香酚以及丁香酚衍生物与大鼠组胺H3受体结合率均较高，与公认的组胺H3受体拮抗剂hioperamide相近。
证明丁香油、丁香酚以及丁香酚衍生物均可以用于制备组胺H3受体拮抗剂或者反向激动剂。
实施例3丁香油、丁香酚和丁香酚衍生物对阿尔茨海默病的影响
1、动物分组：Wistar大鼠，雌雄各半，体重为(220±20)g，购自四川大学动物中心。适应性喂养1周后，随机分成：正常组；AD组(双侧背侧海马注入Aβ25-35)；假手术组(双侧背侧海马注入1μl生理盐水)；丁香油低剂量组、丁香油中剂量组、丁香油高剂量组、丁香酚低剂量组、丁香酚中剂量组、丁香酚高剂量组、甲基丁香酚组、4-烯丙基-1，2-二甲氧基苯组、4-烯丙基-2-甲氧基-1-苄氧基苯组、4-(2，3-环氧丙基)-2-甲氧基乙酸苯酯组、4-(3-乙氧基-2-羟基丙基)-2-甲氧基苯酚组、4-(3-乙氧基-2-羟基丙基)-2-甲氧基苯酚组和石杉碱甲片组，双侧背侧海马注入1μl生理盐水后，以丁香油、丁香酚、丁香酚衍生物和石杉碱甲片分别给药。
2、实验方法：
(1)大鼠AD模型的制备：大鼠用3.5％的水合氯醛(1ml/100g)腹腔麻醉，头顶部去毛，固定于脑立体定位仪上，常规备皮消毒，切开皮肤，参照包新民等著《大鼠脑立体定向图谱》，选择双侧海马CA1区为注射靶区，定位点：以前囟为零，旁开±2.0mm(X轴)，前囟后3.0mm(Y轴)，颅骨下2.8mm(Z轴)。缓慢注入5μm/μl的Aβ2μl，留针5min，以保证溶液充分弥散，然后缓慢撤针。对照组注入等量生理盐水。缝合伤口，常规饲养。
(2)给药：依照表2记载的剂量，将丁香油(含80％丁香酚)、丁香酚和丁香酚衍生物分别灌胃给药，1次/d，共56d。
(3)水迷宫测试：8周后分别让各组大鼠在Morris水迷宫进行定位航行实验(历时5d，每天上、下午两次)，测其第5天上午的逃避潜伏期(escape latency，EL)，计算其均数作为学习成绩。第5天下午进行空间探索试验，记录120s内大鼠在平台象限的游泳距离占总距离的百分比；记录在120s内穿过平台所在位置的次数，以1min计算穿越原平台的次数。
3、检测结果：见表2和3。
表2丁香油、丁香酚、丁香酚衍生物对阿尔茨海默病逃避潜伏期和穿台次数的影响 
注：与正常组比较：*：P＜0.01；
与AD组比较：#：P＜0.01；
与低剂量比较：※：P＜0.01；
与中剂量比较：△：P＜0.01；
与高剂量比较：∞：P＜0.01；
与石杉碱甲片组：★：P＜0.01。
由表2可知：
1、与正常组相比，假手术组的逃避潜伏期和穿台次数均相差不大，差异无统计学意义，方法本身对大鼠并没有影响，说明AD模型的制备是成功的。
2、与AD组相比，丁香油高、中、低剂量组的逃避潜伏期均缩短，穿台次数均升高，且差异有统计学意义(P＜0.01)；与正常组相比，丁香油高剂 量组的逃避潜伏期和穿台次数相差不大，无统计学差异(P＞0.05)；与丁香油高剂量组相比，丁香油中、低剂量组的逃避潜伏期和穿台次数有区别，且有统计学意义(P＜0.01)，而丁香油中、低剂量组相互比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。石杉碱甲片组与丁香油中、低剂量组的逃避潜伏期和穿台次数相差不大，无统计学差异(P＞0.05)，与丁香油高剂量组比较有统计学意义(P＜0.01)。
3、与AD组相比，丁香酚高、中、低剂量组的逃避潜伏期均缩短，穿台次数均升高，且差异有统计学意义(P＜0.01)；与正常组相比，丁香酚高剂量组的逃避潜伏期和穿台次数相差不大，无统计学差异(P＞0.05)；与丁香酚高剂量组相比，丁香酚中、低剂量组的逃避潜伏期和穿台次数有区别，且有统计学意义(P＜0.01)，而丁香酚中、低剂量组相互比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。石杉碱甲片组与丁香酚中、低剂量组的逃避潜伏期和穿台次数相差不大，无统计学差异(P＞0.05)，与丁香酚高剂量组比较有统计学意义(P＜0.01)。
4、与AD组相比，各丁香酚衍生物组的逃避潜伏期均缩短，穿台次数均升高，且差异有统计学意义(P＜0.01)；各丁香酚衍生物组与石杉碱甲片组比较，无统计学差异(P＞0.05)；丁香酚衍生物各组之间比较无统计学差异(P＞0.05)。
表3丁香油、丁香酚、丁香酚衍生物对AD大鼠空间探索实验的搜索距离及百分比的影响 
注：与正常组比较：*：P＜0.01；
与AD组比较：#：P＜0.01；
与低剂量比较：※：P＜0.01；
与中剂量比较：△：P＜0.01；
与高剂量比较：∞：P＜0.01；
与石杉碱甲片组：★：P＜0.01。
由表3可知：
1、与正常组相比，假手术组的搜索距离和搜索距离百分比均相差不大，差异无统计学意义，方法本身对大鼠并没有影响，说明AD模型的制备是成功的。
2、与AD组相比，丁香油高、中、低剂量组的搜索距离均缩短，搜索距 离百分比均升高，且差异有统计学意义(P＜0.01)；与正常组相比，丁香油高剂量组的搜索距离和搜索距离百分比相差不大，无统计学差异(P＞0.05)；与丁香油高剂量组相比，丁香油中、低剂量组的搜索距离和搜索距离百分比有区别，且有统计学意义(P＜0.01)，而丁香油中、低剂量组相互比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。石杉碱甲片组与丁香油中、低剂量组的搜索距离和搜索距离百分比相差不大，无统计学差异(P＞0.05)，与丁香油高剂量组比较有统计学意义(P＜0.01)。
3、与AD组相比，丁香酚高、中、低剂量组的搜索距离均缩短，搜索距离百分比均升高，且差异有统计学意义(P＜0.01)；与正常组相比，丁香酚高剂量组的搜索距离和搜索距离百分比相差不大，无统计学差异(P＞0.05)；与丁香酚高剂量组相比，丁香酚中、低剂量组的搜索距离和搜索距离百分比有区别，且有统计学意义(P＜0.01)，而丁香酚中、低剂量组相互比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。杉碱甲片组与丁香酚中、低剂量组的搜索距离和搜索距离百分比相差不大，无统计学差异(P＞0.05)，与丁香酚高剂量组比较有统计学意义(P＜0.01)。
4、与AD组相比，各丁香酚衍生物组的搜索距离均缩短，搜索距离百分比均升高，且差异有统计学意义(P＜0.01)；各丁香酚衍生物组与石杉碱甲片组比较，无统计学差异(P＞0.05)；丁香酚衍生物各组之间比较与无统计学差异(P＞0.05)。
实验证明，丁香油、丁香酚、丁香酚衍生物均可显著缩短逃避潜伏期，增加穿台次数，缩短搜索距离，升高搜索距离百分比，可以用于治疗阿尔茨海默病，还证明丁香酚衍生物以及中、低剂量组的丁香油、丁香酚与石杉碱甲片的药效相近，高剂量组的丁香油、丁香酚的药效显著高于石杉碱甲片。
实施例4丁香油软胶囊治疗老年痴呆的临床观察
1.临床资料
选择门诊确诊的老年痴呆患者62例，随机分为观察组32例，其中男21例，女11例。对照组30例，其中男17例，女13例。
2.方法
两组均采用常规治疗，如活血化瘀、激活脑细胞、镇静等。观察组加服丁香油软胶囊3粒，每日两次，4周为1疗程，观察2个疗程。丁香油软胶囊是由丁香油加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的。
3.评定指标
根据简易知能精神状态检查量表(MMSE)和日常生活功能力量表(ADL)对每位病人治疗前、后的情况进行评分。
4.结果
MMSE及ADL评分结果见表4和表5。
表4MMSE评分情况表
表5ADL评分情况表
由表4和表5可知，与对照组相比，观察组的精神状态和日常生活功能力有显著差异(P＜0.05)，证明丁香油对老年痴呆有治疗作用。
实施例5丁香油、丁香酚和丁香酚衍生物抗大鼠抑郁症实验
1.动物：昆明种雌性小鼠，(20±2)g，由四川大学实验动物中心提供，饲养在25℃条件下，自由进食饮水，实验前稳定3d。
2.小鼠强迫游泳实验
120只小鼠随机分组，每组10只，空白对照组灌胃给予生理盐水，其余组均按20mL/kg，每天给药2次，连续给药7d。末次给药后1h，将小鼠单独放入高20cm、直径14cm的圆柱型玻璃缸中，缸内水深10cm，水温(23～25)℃、从小鼠入水后记时6h，记录后4min内的累计不动时间，各组小鼠平行操作。
3.小鼠悬尾实验
120只小鼠随机分组，每组10只，空白对照组灌胃给予生理盐水，其余组均依照表6的剂量，每天给药2次，连续给药7d。末次给药后1h，将动物尾端2cm部位贴在一水平支撑物上，使动物成倒挂状态，支撑物放置于一敞口箱内，其头部离底约5cm。记录小鼠6min内不动时间，各组小鼠平行操作。
4.实验结果：见表6
表6对小鼠强迫游泳实验和悬尾实验不动时间的影响 
注：与模型组比较：*：P＜0.01；
与氟西汀组比较：#：P＜0.01。
由表6可知，与模型对照组相比，各实验组和阳性对照组(盐酸氟西汀组)的游泳不动时间和悬尾实验不动时间均显著缩短，且差异有统计学意义(P＜0.01)；与阳性对照组相比，丁香油、丁香酚高剂量组的游泳不动时间和悬尾实验不动时间相近，无显著差异(P＞0.01)。
实验证明丁香油、丁香酚、丁香酚衍生物均可以用于治疗抑郁症，还证明高剂量组的丁香油、丁香酚的药效与盐酸氟西汀相当。
综上，实验证明丁香油、丁香酚、丁香酚衍生物可以用于制备H3受体拮抗剂或反向激动剂药物，且该药物可用于防治老年性痴呆和抑郁症。本发明提供的H3受体拮抗剂或反向激动剂药物药效明确，质量可控，安全，为临床提供了一种新的选择。
Claims (10)
1.丁香油在制备组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述丁香油中丁香酚含量不低于10％。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述丁香油中丁香酚含量不低于80％。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的用途，其特征在于：所述丁香油的制备方法如下：
a、将丁香粉碎，加水浸泡，再加入15％NaCl溶液为助剂，加热至沸腾状态，水蒸汽蒸馏；
b、将蒸出的丁香油-水乳化液移入离心机中，离心分离，即得丁香油。
5.丁香酚及其衍生物在制备组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂药物中的用途，所述丁香酚的结构式为：
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述丁香酚衍生物为甲基丁香酚、4-烯丙基-1，2-二甲氧基苯、4-烯丙基-2-甲氧基-1-苄氧基苯、4-烯丙基-2-甲氧基乙酸苯酯、4-(2，3-环氧丙基)-2-甲氧基乙酸苯酯和4-(3-乙氧基-2-羟基丙基)-2-甲氧基苯酚。
7.根据权利要求1～6任意一项所述的用途，其特征在于：所述药物是防治老年性痴呆和抑郁症的药物。
8.一种组胺H3受体的拮抗剂或反向激动剂，其特征在于：它是以丁香油、丁香酚或者丁香酚衍生物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
9.根据权利要求8所述的H3受体的拮抗剂或反向激动剂，其特征在于：所述丁香油中丁香酚含量不低于80％。
10.根据权利要求8所述的组胺H3受体的拮抗剂或反向激动剂，其特征在于：所述丁香酚衍生物为甲基丁香酚、4-烯丙基-1，2-二甲氧基苯、4-烯丙基-2-甲氧基-1-苄氧基苯、4-烯丙基-2-甲氧基乙酸苯酯、4-(2，3-环氧丙基)-2-甲氧基乙酸苯酯和4-(3-乙氧基-2-羟基丙基)-2-甲氧基苯酚。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016079125A (ja) * | 2014-10-16 | 2016-05-16 | 学校法人近畿大学 | β−セクレターゼ阻害剤及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤 |
| CN108143727A (zh) * | 2016-12-29 | 2018-06-12 | 天津中医药大学 | 苯丙烯类衍生物的新用途 |
| CN113398105A (zh) * | 2021-07-29 | 2021-09-17 | 宫念樵 | 一种甲基丁香酚在制备减轻肝脏缺血再灌注损伤的药物中的应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1535717A (zh) * | 2003-04-11 | 2004-10-13 | 成都地奥制药集团有限公司 | 中药丁香及其提取物在制备减肥药物中的用途 |
| CN1948253A (zh) * | 2005-10-14 | 2007-04-18 | 中国医学科学院药用植物研究所 | 甲基丁香酚在植物病害防治上的应用 |
-
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1535717A (zh) * | 2003-04-11 | 2004-10-13 | 成都地奥制药集团有限公司 | 中药丁香及其提取物在制备减肥药物中的用途 |
| CN1948253A (zh) * | 2005-10-14 | 2007-04-18 | 中国医学科学院药用植物研究所 | 甲基丁香酚在植物病害防治上的应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 《中国优秀硕士学位论文全文数据库基础科学辑》 20080815 杨天鹏 丁香酚通过嗅觉通路改善昆明鼠学习记忆的机制研究 第10页 7 , 第8期 * |
| 《植物精油和天然色素加工工艺》 20050930 罗金岳，安鑫南 浸泡处理 化学工业出版社，化学与应用化学出版中心 第52页 1-10 , 第1版 * |
| 《高校化学工程学报》 20070228 王金宇等 丁香油的超临界CO2萃取及其微胶囊的制备 第37-42页 1-10 第21卷, 第1期 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016079125A (ja) * | 2014-10-16 | 2016-05-16 | 学校法人近畿大学 | β−セクレターゼ阻害剤及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤 |
| CN108143727A (zh) * | 2016-12-29 | 2018-06-12 | 天津中医药大学 | 苯丙烯类衍生物的新用途 |
| CN113398105A (zh) * | 2021-07-29 | 2021-09-17 | 宫念樵 | 一种甲基丁香酚在制备减轻肝脏缺血再灌注损伤的药物中的应用 |
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