CN100398138C - 一种抗抑郁和治疗低体温症的中药 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种抗抑郁和治疗低体温症的中药，包括远志、郁金、香附和甘草。本发明的中药克服了化学类抗抑郁药的毒性，克服了国内外抗抑郁植物药对机体的客观生理指标影响不明显的缺陷。使小鼠利血平抑郁模型的体温明显升高，低、中、高三个剂量分别可升高体温1.69℃、2.22℃和2.63℃。脑组织中去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的含量比利血平抑郁模型组也明显升高。小鼠抑郁症状也比对照组明显减轻，上眼睑下垂现象得以改善。小鼠悬尾不动时间缩短，自主活动性增强。表明本中药制剂对抑郁症有明显的治疗作用，是一种疗效明确、安全、理想的抗抑郁药，具有良好的开发前景。

Description

一种抗抑郁和治疗低体温症的中药

技术领域

本发明涉及一种抗抑郁和治疗低体温症的中药

背景技术

20世纪50年代初，第一代抗抑郁药单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药开始应用于临床，但由于有广泛和严重的副作用，其应用受到严重的限制^[1-13]；60年代起开发的第二代抗抑郁药以杂环类为主，主要有可逆性单胺氧化酶抑制剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。该类药物虽较第一代抗抑郁药安全性有所提高，但疗效仍无显著提高，且副作用仍较大，如恶心、焦虑、食欲降低和性功能下降等，所以迄今尚未有理想的抗抑郁药问世。2004年6月2日全球著名的制药企业葛兰素史克在美国纽约州被控所生产的抗抑郁药帕罗西汀既无效也不安全。今年11月7日英国《观察家报》报道英国议会对该公司进行调查。最近美国食品药品管理局(FDA)发出全面警告，儿童应用抗抑郁药(化学药)有增加自杀的危险。鉴于西药的严重副作用，许多研究者对西药治疗抑郁症逐渐失去信心，转而从传统植物药中寻找有效的治疗药物。90年代欧洲科学家从药用植物中提取的金丝桃素已用于抑郁症的治疗，并载入德国、俄罗斯、波兰、瑞士等国家药典^[14]。但在美国的同样两次临床试验均无结果^[15，16]。

本中药组方可明显改善小鼠抑郁症模型的症状，升高利血平抑郁模型小鼠体温，升高脑组织中单胺类递质的含量。急性毒性试验不能测出LD₅₀，最大耐受量试验也未见明显的毒性反应。表明远志组方是一种疗效明确、安全、理想的抗抑郁药。

发明内容

为了解决经典抗抑郁药物副作用大且广泛的问题，本发明的目的是提供一种疗效确切、效果明显、使用方便安全的抗抑郁中药，其剂型称为金志抗抑郁片和金志抗抑郁胶囊。

本发明的中药复方有如下组分：远志、郁金、香附、甘草。

将方中各药按8∶5∶5∶1的比例组方，经药学研究确定了制备工艺，制成片剂和胶囊剂型。成人每天服用相当与生药量19g，分两次服用。

用胶囊剂型的低、中、高三个剂量的抗抑郁药给昆明小鼠灌胃，治疗由利血平引起的抑郁症。观察小鼠的上眼睑下垂的情况变化、体温的变化及脑组织中单胺类递质含量的变化。

本中药组方能阻遏利血平所引起的上眼睑下垂作用，总体P＜0.01。低剂量组与模型组比P值接近0.05，中剂量和高剂量与模型组比P值＜0.01。

中药组方可明显遏制利血平所引起的体温下降。低、中、高各剂量组与模型组比P值均小于0.01，各剂量组比抑郁症模型组小鼠的低体温分别高出1.69℃、2.22℃和2.63℃。

使用中药的各剂量组小鼠脑组织中5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的含量均明显高于抑郁症模型对照组。

在小鼠悬尾试验中，各中药剂量组小鼠4分钟内的不动时间比正常组明显缩短(P＜0.01)，并且有一定的量效关系。

该中药组方符合中医抗抑郁的组方原理，除了可以使上述的客观指标明显改善外，还可使抑郁症模型小鼠的自主活动增多，强迫性嗜咬活动增强，使小鼠抑郁症状得到显著改善，其效果与丙咪嗪抗抑郁药相当。

具体实施方式

1.制备工艺

将远志、郁金、香附、甘草按8∶5∶5∶1的重量比例组方，经药学研究确定制备工艺如下：将郁金和香附用70％的乙醇回流提取挥发油，将挥发油用β-环糊精包结。上述药渣与远志和甘草混合，用7倍的水煎2小时，提取2次，滤过、2000转离心，与包结物混合，浓缩干燥。加辅料和矫味剂制成糖衣片或胶囊剂型。

2.抗抑郁实验

实验动物为雄性昆明小鼠，体重20±2g，用利血平5mg/kg皮下注射复制抑郁症模型。分为正常组、模型组、中药低剂量组、中药中剂量组、中药高剂量组、丙咪嗪组，每组10只动物。胃饲给药。

正常组皮下注射生理盐水0.1ml，胃饲生理盐水0.5ml。模型组皮下注射利血平5mg/kg，胃饲生理盐水0.5ml。中药低剂量组皮下注射利血平5mg/kg，胃饲中药相当1g(生药)/kg(约20mg/只)。中药中剂量组皮下注射利血平5mg/kg，胃饲中药相当5.5g(生药)/kg(约110mg/只)。中药高剂量组皮下注射利血平5mg/kg，胃饲中药相当11g(生药)/kg(约220mg/只)。丙咪嗪组皮下注射利血平5mg/kg，胃饲丙咪嗪20mg/kg。观测下述指标：

(1)上眼睑下垂试验：1小时后观察小鼠眼睑30秒。

(2)小鼠体温下降阻遏实验：给药18小时后再次胃饲相应的药物，过1小时后测量小鼠肛温

(3)小鼠脑组织单胺(NE、DA、5-HT)含量测定：(模型同上)。取脑组织，

用荧光法测定单胺递质含量。

(4)小鼠悬尾试验：悬尾6min。观察后4min内的不动时间。

(5)大鼠游泳绝望试验、小鼠游泳绝望试验。

(6)30min后放入GJ-8506小鼠活动记数仪内，测定10min内的自发活动次数。

实验结果：

(1).上眼睑下垂试验：重新放置小鼠，观察眼睑30秒，对眼睑下垂进行评分，闭眼＝++++、眼睑闭3/4＝+++、眼睑闭1/2＝++、眼睑闭1/4＝+、不闭眼＝0。对观察到的等级结果进行秩和检验。

抗抑郁中药拮抗利血平上眼睑下垂试验的秩和检验(给药1小时后)

注：++++：上眼睑全闭、+++：上眼睑闭3/4、++：上眼睑闭1/2、+：上眼睑闭1/4、-：上眼睑全睁

H＝12/(N(N+1))∑R²/n-3(N+1)＝14.45085     c＝1-∑(t³-t)/(N³-N)＝0.93058 $\mathrm{Hc}=H/\sqrt{C}=14.98017$

k＝4  v＝k-1＝3   X²值_0.005·3＝12.48，Hc＞X²值_0.05·3·  P＜0.005

本中药组方能阻遏利血平所引起的上眼睑下垂作用，总体P＜0.01。

进一步用t检验法进行两两比较：

抗抑郁中药拮抗利血平上眼睑下垂试验两两比较的秩和t检验

低剂量组与模型组比P值接近0.05，中剂量和高剂量与模型组比P值＜0.001。

(2)小鼠体温下降阻遏试验：

用利血平制备小鼠模型，同时给予治疗药物，18小时后再次给予治疗药物，2小时后测定肛温。

抗抑郁中药对利血平诱导小鼠体温下降试验的阻遏作用(℃)

注：各剂量组与模型组比较P＜0.01

高、中、低三个剂量，可使抑郁症模型小鼠的低体温比模型组分别升高1.69℃、2.22℃和2.63℃。

(3)小鼠脑组织儿茶酚胺含量测定：

小鼠分组、模型制备、给药方式均与实验3相同，最后一次给药2小时后处死，立即取大脑组织，按文献⁽¹⁷⁾的方法处理，提取儿茶酚胺(5-HT、DA、NE)。用改进的荧光方法测定。

抗抑郁中药对抑郁大鼠脑组织神经递质含量的影响(ng/g湿组织)

注：^**：各药物剂量组与模型组比P＜0.01。

脑组织中5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的含量均明显高于抑郁症模型对照组。

(4)小鼠悬尾试验

小鼠随机分组，每组15只，给药1小时后将小鼠尾部(距尾尖1cm处)用胶布粘在20×25×25cm的箱内。头距底部5cm，倒悬6min，记录后4min内小鼠不动的时间。

抗抑郁中药对小鼠悬尾实验4min内不动的时间(s)

各给药组与正常组比，小鼠的不动时间明显缩短。

本发明除了可以使上述的客观指标明显改善外，还可使抑郁症模型小鼠的自主活动增多，强迫性嗜咬活动增强，使小鼠抑郁症状得到显著改善，其效果与丙咪嗪抗抑郁药相当。

由于该组方不仅可以改善用利血平、四苯嗪等药物所造成的抑郁模型的症状，也能改善由多种刺激所造成的抑郁症状，其效果与经典的抗抑郁药丙咪嗪相当。

对该组方进行拆方实验，并用上述指标进行验证，证明起关键作用的是远志。中医认为郁症由情志不遂、肝郁气滞、脾失运化，以致气滞血郁、肝气失于调达所致，因此传统治疗郁症以理气解郁为治则，而诸郁皆伤神，治郁当宁心。本方以解郁安神、舒肝理气、养血宁心等中药配伍，共奏舒肝理气、解郁安神之功效。因此本组方中选用了郁金、香附、甘草等协同远志的特殊药理作用从而强化了抗抑郁作用，起到良好的治疗效果。现代医学认为抑郁症不仅仅是单胺类递质的过度耗竭，而是多种因素共同作用的结果，如兴奋性氨基酸(NMDA)受体系统等。传统中药对这种多种因素引起的疾病有明显优势，根据君、臣、佐、使的理论，对机体进行整体调理。所以该组方对治疗多种类型的抑郁症效果显著。

本中药组方急性毒性试验不能测出LD₅₀，最大耐受量试验也未见明显的毒性反应。表明该组方是一本中药组方可明显改善小鼠抑郁症模型的症状，升高利血平抑郁模型小鼠体温，升高脑组织中单胺类递质的含量。急性毒性试验不能测出LD₅₀，最大耐受量试验也未见明显的毒性反应。表明远志组方是一种疗效明确、安全、理想的抗抑郁药。种疗效明确、安全、理想的抗抑郁药。

参考文献

1.APA：Am J Psychiatry 1993，150(4)：1-16

2.Rodin G...Depression in the medically ill，New York，Brunner/Mazel Inc.1991；310-322

3.Nierenberg AA：J Clin Psychiatry 1993；53(9)：19-24

4.Lejoyeux M：Acta Psychiatr Scand 1992；85：249-255

5.喻东山  国外医学  精神病学分册  1994，21(1)：12-16

6.Richelson E：J Clin Psychiatry 1991；52(6)：4-10

7.Nierenberg AA...J Clin Psychiatry 1991；52(6)40-47

8.Smiley A：J Clin Psychiatry 1987；48(12)：22-28

9.Poose SP...J Clin Psychiatry  1992；53(9)：25-31

10.Taylor CB...J Psychiatry Res 1991；24(2)：43-49

11.Misri S...Int′l J Psychiatry in Medicine 1991；21：157-171

12.Segraves RT：Arch Gen Psychiatry 1989；46：275-284

13.Dilsaver SC：Acta Psychiatry Scand 1989；79：113-119

14.国外医药-植物药分册  1998，13.(6)：292

15.国外医药-植物药分册  2002，17(3)：110

16.国外医药-植物药分册  2002，17(5)：225

17.李仪奎.中药药理实验方法学，上海科学技术出版社，1991.181-183

Claims (2)

1.一种抗抑郁和治疗低体温症的中药，其特征在于由以下原料制成：远志10-15g、郁金5-8g、香附5-8g、贯叶连翘3-6g、甘草1-3g。

2.根据权利要求1所述的中药，其特征在于采用常规的工艺方法制成片剂和胶囊剂型。