CZ304357B6 - Pevný prostředek pro zástavu krvácení, utěsňování tkáně a lepení tkáně a jeho použití pro chirurgické zákroky - Google Patents
Pevný prostředek pro zástavu krvácení, utěsňování tkáně a lepení tkáně a jeho použití pro chirurgické zákroky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304357B6 CZ304357B6 CZ2003-2197A CZ20032197A CZ304357B6 CZ 304357 B6 CZ304357 B6 CZ 304357B6 CZ 20032197 A CZ20032197 A CZ 20032197A CZ 304357 B6 CZ304357 B6 CZ 304357B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- thrombin
- fibrinogen
- carrier
- tachocomb
- solid
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 78
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 238000007789 sealing Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 8
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 title abstract description 6
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 title abstract description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims abstract description 71
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims abstract description 69
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims abstract description 69
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims abstract description 69
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims abstract description 69
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims abstract description 57
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims abstract description 57
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims abstract description 57
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims abstract description 52
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 42
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims abstract description 7
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 claims abstract description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 52
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 claims description 44
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 claims description 43
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 claims description 43
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims description 43
- 239000000515 collagen sponge Substances 0.000 claims description 42
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 38
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 32
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 claims description 29
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 21
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 19
- 239000004816 latex Substances 0.000 claims description 18
- 229920000126 latex Polymers 0.000 claims description 18
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 15
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 claims description 15
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 10
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 claims description 7
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 7
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 claims description 6
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 claims description 6
- 239000000504 antifibrinolytic agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 5
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002271 resection Methods 0.000 claims description 4
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 claims description 3
- 229940096422 collagen type i Drugs 0.000 claims description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 abstract description 9
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 abstract description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 abstract description 5
- 206010051647 Cerebrospinal fistula Diseases 0.000 abstract description 2
- 108010034963 tachocomb Proteins 0.000 description 163
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 52
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 50
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 41
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 40
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 25
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 25
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 25
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 19
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 17
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 17
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 16
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 15
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 14
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 14
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 14
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 12
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 8
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 230000000025 haemostatic effect Effects 0.000 description 8
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 8
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 description 7
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 7
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 7
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 7
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 7
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 7
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000988 hyperfibrinolytic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 6
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 6
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 6
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 5
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 5
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 5
- 230000001567 anti-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 4
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 229920002201 Oxidized cellulose Polymers 0.000 description 4
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 4
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002674 endoscopic surgery Methods 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229940107304 oxidized cellulose Drugs 0.000 description 4
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-one Chemical compound O=C1COCCO1 VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 3
- 208000018756 Variant Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 3
- 208000005881 bovine spongiform encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000009537 cortical lesion Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000002297 emergency surgery Methods 0.000 description 3
- -1 ethanol Chemical compound 0.000 description 3
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 3
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 3
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000000277 pancreatic duct Anatomy 0.000 description 3
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 3
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 2
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 2
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 2
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 101710196208 Fibrinolytic enzyme Proteins 0.000 description 2
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000605403 Homo sapiens Plasminogen Proteins 0.000 description 2
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010077465 Tropocollagen Proteins 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 102000003801 alpha-2-Antiplasmin Human genes 0.000 description 2
- 108090000183 alpha-2-Antiplasmin Proteins 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 2
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical compound CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000008599 Biliary fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008164 Cerebrospinal fluid leakage Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 206010069421 Lymphatic fistula Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N Methyl cyanoacrylate Chemical compound COC(=O)C(=C)C#N MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 206010068149 Vessel perforation Diseases 0.000 description 1
- 206010051373 Wound haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940089482 combination collagen Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N copper;5,10,15,20-tetraphenylporphyrin-22,24-diide Chemical compound [Cu+2].C1=CC(C(=C2C=CC([N-]2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3[N-]2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000003670 easy-to-clean Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012526 feed medium Substances 0.000 description 1
- 230000027950 fever generation Effects 0.000 description 1
- 229940049370 fibrinolysis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000034240 fibrous proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005899 fibrous proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005161 hepatic lobe Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000009940 knitting Methods 0.000 description 1
- 239000006101 laboratory sample Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000003566 sealing material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000007847 structural defect Effects 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014599 transmission of virus Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/60—Liquid-swellable gel-forming materials, e.g. super-absorbents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F13/15—Absorbent pads, e.g. sanitary towels, swabs or tampons for external or internal application to the body; Supporting or fastening means therefor; Tampon applicators
- A61F13/36—Surgical swabs, e.g. for absorbency or packing body cavities during surgery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/225—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
- A61L15/325—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/425—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/08—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/041—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/043—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
- A61L31/044—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/043—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
- A61L31/046—Fibrin; Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08H—DERIVATIVES OF NATURAL MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08H1/00—Macromolecular products derived from proteins
- C08H1/06—Macromolecular products derived from proteins derived from horn, hoofs, hair, skin or leather
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L89/00—Compositions of proteins; Compositions of derivatives thereof
- C08L89/04—Products derived from waste materials, e.g. horn, hoof or hair
- C08L89/06—Products derived from waste materials, e.g. horn, hoof or hair derived from leather or skin, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F2013/00361—Plasters
- A61F2013/00365—Plasters use
- A61F2013/00463—Plasters use haemostatic
- A61F2013/00472—Plasters use haemostatic with chemical means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/04—Materials for stopping bleeding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Surgery (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Manufacture Of Porous Articles, And Recovery And Treatment Of Waste Products (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Pevný prostředek pro zástavu krvácení, utěsňování tkáně a lepení tkáně obsahující kolagenový nosič, fibrinogen a trombin, který se skládá z a) kolagenového nosiče, který má alespoň dvě z fyzikálních vlastností, jimiž jsou modul pružnosti v rozmezí 100 až 500 kPa, hustota 1 až 10 mg/cm.sup.3.n. a průměr dutiny větší než 0,75 mm a menší než 4 mm a/nebo střední průměr dutiny pod 3 mm; přičemž na uvedeném nosiči je rovnoměrně distribuována a zakotvena směs; b) pevného lidského fibrinogenu; a c) pevného lidského trombinu. Tento prostředek pro použití pro chirurgické zákroky v gastrointestinálním traktu, na parenchymových orgánech, v kardiovaskulární chirurgii, chirurgii hrudníku, při chirurgických zásazích v oblasti ucha, nosu a krku, včetně zubní chirurgie, v gynekologické, urologické, cévní, kostní chirurgii a neodkladné chirurgii, neurologické chirurgii, lymfatických, žlučových a cerebrospinálních píštělích, a únicích vzduchu během chirurgie hrudníku a plic.
Description
(57) Anotace:
Pevný prostředek pro zástavu krvácení, utěsňování tkáně a lepení tkáně obsahující kolagenový nosič, fibrinogen a trombin, který se skládá z a) kolagenového nosiče, který má alespoň dvě z fyzikálních vlastností, jimiž jsou modul pružnosti v rozmezí 100 až 500 kPa, hustota 1 až 10 mg/cm3 a průměr dutiny větší než 0,75 mm a menší než 4 mm a/nebo střední průměr dutiny pod 3 mm; přičemž na uvedeném nosiči je rovnoměrně distribuována a zakotvena směs; b) pevného lidského fibrinogenu; a c) pevného lidského trombinu. Tento prostředek pro použití pro chirurgické zákroky v gastrointestinálním traktu, na parenchytnových orgánech, v kardiovaskulární chirurgii, chirurgii hrudníku, při chirurgických zásazích v oblasti ucha, nosu a krku, včetně zubní chirurgie, v gynekologické, urologické, cévní, kostní chirurgii a neodkladné chirurgii, neurologické chirurgii, lymfatických, žlučových a cerebrospinálních píštělích, a únicích vzduchu během chirurgie hrudníku a plic.
Pevný prostředek pro zástavu krvácení, utěsňování tkáně a lepení tkáně a jeho použití pro chirurgické zákroky
Oblast techniky
Předložený vynález se týká pevného absorbovatelného prostředku pro okamžité použití ke slepení tkáně, utěsnění tkáně a k zástavě krvácení, který ve své podstatě zahrnuje nosič pokrytý pevně zakotvenými lidskými složkami fibrinového lepidla, jimiž je lidský fibrinogen a lidský trombin. Tuto zakotvenou kombinaci lze například přímo použít na povrch poranění nebo v oblasti chirurgického zákroku. Při styku s krví, tělesnými tekutinami nebo fyziologickým roztokem tento systém napodobuje konečnou fázi koagulační kaskády, ve které trombin katalyzuje konverzi fibrinogenu na fibrin a aktivaci faktoru XIII za zisku faktoru Xllla. Jakmile vznikne faktor XHIa, tak pomocí kovalentního sesíťování stabilizuje fibrinovou sraženinu.
Povrch poranění a nosič se navzájem slepí prostřednictvím polymerace, jako u dvousložkového lepidla. Během tohoto procesu, který trvá asi 3 až 5 minut, se prostředek podle tohoto vynálezu na plochu poranění s výhodou přitlačuje. Složky prostředku tohoto vynálezu se enzymaticky odbourají během 4 až 6 měsíců po jeho aplikaci.
Dosavadní stav techniky
Existují komerční fibrinová lepidla, která napodobují poslední krok koagulační kaskády a která zahrnují vysoce koncentrovaný fibrinogenový roztok určený ke smíchání s trombinovým roztokem, a to ještě před aplikací na operační poranění. Tyto směsi obsahují inhibitor fibrinolýzy, například aprotinin nebo ε-aminokapronovou kyselinu, aby se předešlo předčasnému rozpuštění fibrinové sraženiny fibrinolytickým enzymem plazminem. Tato dvojsložková fibrinová lepidla jsou cenná při různých operačních postupech, ale je-li krvácení silné, mohou být předtím, než dojde k zástavě krvácení, odplavena. Dvojsložková fibrinová lepidla navíc vyžadují udělat některé přípravné kroky, které zahrnují rozehřátí nebo rozpuštění. Proto jsou pro práci poněkud nepraktická a těžkopádná a nepohodlná a pro úspěšné použití těchto fibrinových lepidel je nutná zkušenost.
Během poslední dekády se použití mnohých fibrinových lepidel stalo v chirurgii při mnoha indikacích metodami volby. Ve většině pokusů s fibrinovými lepidly se však navíc použila kolagenová pletenina, aby se zlepšily hemostatické a adhezivní vlastnosti, což indikuje jejich nevýhody a jejich omezené použití chirurgy.
Kolagen se jako hemostatické činidlo používá již od konce šedesátých let minulého století. Kolagen je u všech savců nejběžnějším strukturním proteinem. Monomemí protein s asi 300 kDa (tropokolagen) se v určitých místech kovalentně sesíťuje. Hotový protein je proto nerozpustný a vytváří charakteristická vlákénka s vysokou pevností v tahu. Byly popsány mnohé podtřídy kolagenu, přičemž nejběžnějším je kolagen typu 1, hlavní kolagenový typ v kůži, šlachách, kostech a rohovce. Kolagen je vláknitý protein zahrnující trojšroubovici o délce asi 290 nm. Pět těchto trojšroubovic (tropokolagenových molekul) je uspořádáno do mikrovlákénka s průměrem asi 3,6 nm. Tato mikrovlákénka mají polární a nepolární segmenty, které jsou snadno dostupné pro specifické interfibrilámí a intrafibrilámí interakce. Mikrovlákénka jsou sbalena do tetragonální mřížky a tvoří subfibrily o průměru asi 30 nm. Tyto subfibrily se poté uspořádají do kolagenového vlákénka, čili základní jednotky pojivové tkáně, která má průměr několika stovek nanometrů a která je proto viditelná ve světle mikroskopu jako tenká čárka.
Kolagen lze použít jako materiál pro utěsnění poranění, eventuálně s potahem obsahujícím fibrinové lepidlo. Fibrinová lepidla, to jest kombinace fibrinogenu, trombinu a aprotininu, se úspěšně terapeuticky používají po mnoho let k lepení tkání a nervů a pro utěsnění povrchů, které slabě
- 1 CZ 304357 B6 krvácejí. Jednou z nevýhod fibrinového lepidla je, že v případě většího krvácení se lepidlo obvykle odplaví již před tím, než dojde k dostatečné polymerizaci fibrinu. K překonání tohoto problému začali chirurgové manuálně aplikovat kapalná fibrinová lepidla na absorbující nosiče, jako je kolagenová pletenina.
Navzdory značnému úspěchu těchto kombinovaných aplikací nebyl tento způsob kvůli některým nevýhodám použit v širokém měřítku. Příprava je totiž relativně těžkopádná, způsob provedení vyžaduje zkušenost a zručný personál a přípravek není ve stavech nouze pohotově k dispozici a doba pro připravuje v rozmezí 10 až 15 minut. Tyto faktory stimulovaly vývoj zlepšeného výrobku, což vedlo k vývoji pevného kombinovaného prostředku kolagenového nosiče pokrytého potahem pevného fíbrinogenu, pevného trombinu a pevného aprotininu, jak je popsáno v patentu EP 0 059 265.
Funkce kolagenového nosiče popsaná v EP 0 059 265 tkví především v roli nosiče, který adsorbuje a který dodává mechanickou stabilitu koagulačnímu přípravku, jímž je potažen.
Tak byl vyvinut výrobek, který kombinuje hemostatické vlastnosti fibrinového lepidla s přínosem kolagenu coby nosiče a tento výrobek se vyrábí pod obchodním názvem TachoComb®. TachoComb® je k použití připravená a snadno aplikovatelná pevná kombinace kolagenové náplasti pokryté následujícími aktivními složkami fibrinového lepidla - lidským fibrinogenem, hovězím trombinem a hovězím aprotininem.
TachoComb® je prodáván od počátku 90. let 20. století firmou Nycomed Pharma a byl použit v klinických pokusech v Evropě u více než 2500 pacientů. Výrobek byl navíc použit u více než 700 pacientů v japonském klinickém programu při mnoha různých indikacích, jako resekcích jater a plic, operacích žlučovodu, operacích sleziny, ledvin a slinivky břišní, ORL operacích, gynekologických operacích a cévních operacích. O produktu TachoComb® bylo zjištěno, že je účinný a bezpečný.
V průběhu provedených klinických pokusů nebyly ohlášeny žádné klinické komplikace spojené s aplikací výrobku TachoComb®. Ve třech japonských studiích se však objevily protilátky proti aprotininu.
Během všech let klinického používání tisíců náplastí TachoComb® bylo nahlášeno celkem pouze 37 spontánních nepříznivých účinků léků (ADR). Šestnáct z těchto ADR by mohlo být teoreticky spojeno s reakcemi na složky náplasti TachoComb® (horečka, pyrexie, eozinotilie, prodloužená protrombinová doba, hypersenzitivita, imunologické nebo alergické reakce). Jeden případ ADR (imunologické odezvy) byl zřejmě spojen s působením výrobku TachoComb®.
Ve WO 97/37 694 (Immuno France S.A.) je ve srovnávacím příkladu 4 popsáno, že když byl použit kolagenový výrobek nebo výrobek TachoComb®, tak za použití výrobku TachoComb®, nedošlo k zástavě smrtelného krvácení, a to v protikladu k zástavě krvácení během 5 minut, v případě použití kolagenového výrobku podle WO 97/37 694, který neobsahoval trombin.
Ve WO 96/40 033 jsou zdůrazněny nevýhody hovězího trombinu použitého ve výrobku TachoComb®, které spočívají v tom, že hovězí nebo jiný druh trombinu může způsobit škodlivou virovou kontaminaci a možný je i přenos nemocí skotu, jako je spongiformní encefalopatie skotu.
-2CZ 304357 B6
Podstata vynálezu
Prvním aspektem předmětu vynálezu v hlavním provedení i) je pevný prostředek pro zástavu krvácení, utěsňování tkáně a lepení tkáně obsahující kolagenový nosič, fibrinogen a trombin, který se skládá z
a) kolagenového nosiče, který má alespoň dvě z fyzikálních vlastností, jimiž jsou modul pružnosti v rozmezí 100 až 500 kPa, hustota 1 až 10 mg/cm3 a průměr dutiny větší než 0,75 mm a menší než 4 mm a/nebo střední průměr dutiny pod 3 mm;
přičemž na uvedeném nosiči je rovnoměrně distribuována a zakotvena směs
b) pevného lidského fibrinogenu; a
c) pevného lidského trombinu.
Přednostní provedení tohoto aspektu vynálezu zahrnují zejména ii) pevný prostředek podle provedení i), v němž je kolagenovým nosičem kolagenová houba obsahující kolagenový materiál typu I ze savčího, transgenního nebo rekombinantního zdroje;
iii) pevný prostředek podle provedení i) nebo ii), v němž kolagenový nosič má jednu nebo více aktivních stran, kde je přítomen fibrinogen v množství 2 až 10 mg/cm2, jako 4,3 až 6,7 mg/cm2, přednostně 5,5 mg/cm2 a trombin je přítomen v množství 1,5 až 5,5 IU/cm2, přednostně 2,0 IU/cm2;
iv) pevný prostředek podle kteréhokoliv z provedení i) až iii), který obsahuje fibrinogen, přečištěný z přírodního zdroje;
v) pevný prostředek podle kteréhokoliv z provedení i) až iii), který obsahuje transgenní nebo rekombinantní fibrinogen;
vi) pevný prostředek podle kteréhokoliv z provedení i) až v),, který obsahuje trombin, přečištěný z přírodního zdroje;
vii) pevný prostředek podle kteréhokoliv z provedení i) až v), který obsahuje transgenní nebo rekombinantní trombin;
viii) pevný prostředek podle kteréhokoliv z provedení i) až vii), který obsahuje pružný kolagenový nosič, který má alespoň dvě z fyzikálních vlastností, jimiž jsou modul pružnosti v rozmezí 100 až 500 kPa, hustota 1 až 10 mg/cm3 a průměr dutiny větší než 0,75 mm a menší než 4 mm a/nebo střední průměr dutiny pod 3 mm;
a dále obsahuje směs pevného lidského fibrinogenu a pevného lidského trombinu a je prostý antifibrinolytických činidel, jako je aprotinin, ε-arninokapronová kyselina nebo cc2antiplasmin;
pevný lidský fibrinogen a pevný lidský trombin jsou oba zakotveny na nosiči takovým způsobem, že po dvouminutovém třepání vzorku potaženého prostředku na třepačce Vibrofix s frekvencí otáček 1000 min '.je abraze menší než 1,0 mg/cm2;
-3 CZ 304357 B6 a po vložení vzorku potaženého prostředku do endoskopického zařízení a následného vyjmutí z tohoto zařízení, zůstane prostředek nezměněn a vykazuje ztrátu povlaku menší než 20 %, jakožto indikaci pružnosti nosiče a pevné adheze pevného lidského fibrinogenu a pevného lidského trombinu;
přičemž tento materiál je vzduchotěsný a kapalinotěsný a má faktor ohebnosti alespoň 1,25 stanovený testem zahrnujícím fixaci potaženého nosiče na latexovou fólii, třikrát roztažení latexu tlakem a změření plochy potaženého nosiče při třetím roztažení při nejvyšší hodnotě roztažení latexové fólie a porovnání roztažené plochy potaženého nosiče s výchozí plochou potažené oblasti;
Druhým aspektem předmětu vynálezu je pevný prostředek podle kteréhokoliv z provedení i) až viii) pro použití pro utěsňování tkáně (provedení vynálezu ix));
Přednostní provedení tohoto aspektu vynálezu zahrnují zejména
x) pevný prostředek podle kteréhokoliv z provedení i) až viii) pro použití pro zástavu krvácení;
xi) pevný prostředek podle kteréhokoliv z provedení i) až viii) pro použití pro lepení tkáně;
xii) pevný prostředek podle kteréhokoliv z provedení ix) až xi) pro použití pro chirurgické zákroky v gastrointestinálním traktu jako na jícnu, žaludku, tenkém střevě, tlustém střevě, konečníku, na parenchymových orgánech jako jsou játra, slezina, slinivka břišní, ledviny, plíce, nadledvinky, štítná žláza a lymfatické uzliny, v kardiovaskulární chirurgii, chirurgii hrudníku zahrnující chirurgii průdušnice, průdušek a plic, při chirurgických zásazích v oblasti ucha, nosu a krku, tedy ORL, včetně zubní chirurgie, v gynekologické, urologické, cévní, kostní chirurgii, například resekci spongiózy a neodkladné chirurgii, neurologické chirurgii, lymfatických, žlučových a cerebrospinálních píštělích, tedy CSF a únicích vzduchu během chirurgie hrudníku a plic;
xiii) pevný prostředek podle kteréhokoliv z provedení ix) až xii), kde nosičem je kolagenová houba sestávající z vláken kolagenu typu I;
xiv) pevný prostředek podle kteréhokoliv z provedení ix) až xiii), kde nosič má jednu nebo více aktivních stran, kde je přítomen fibrinogen v množství 2 až 10 mg/cm2, jako 4,3 až 6,7 mg/cm2, přednostně 5,5 mg/cm2 a trombin je přítomen v množství 1,5 až 2,5 IU/cm2, přednostně 2,0 IU/cm2;
xv) pevný prostředek podle kteréhokoliv z provedení ix) až xiv), kde fibrinogen je přečištěn z přírodního zdroje;
xvi) pevný prostředek podle kteréhokoliv z provedení ix) až xiv), kde fibrinogen je transgenní nebo rekombinantní;
xvii) pevný prostředek podle kteréhokoliv z provedení ix) až xiv), kde trombin je přečištěn z přírodního zdroje;
xviii) pevný prostředek podle kteréhokoliv z provedení ix) až xvi), kde trombin je transgenní nebo rekombinantní;
xix) pevný prostředek podle kteréhokoliv z provedení i) až xvii), který je prostý antifibrolytického činidla; a xx) pevný prostředek podle kteréhokoliv z provedení i) až xix), který je prostý aprotininu.
-4CZ 304357 B6
V dalším popisu je vynález příležitostně objasňován v širším kontextu, než odpovídá rozsahu, který je skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozsahu vynálezu spadají jen aspekty explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků. Následující popis má jen ilustrativní význam.
Předložený vynález se týká pevného prostředku zahrnujícího ve své podstatě nosič, který má alespoň jednu z následujících fyzikálních vlastností:
modul pružnosti v rozmezí 5 až 100 N/cm, jako 10 až 50 N/cm, hustotu 1 až 10 mg/cm3, jako 2 až 7 mg/cm3, průměr dutiny větší než 0,75 mm a menší než 4 mm a/nebo střední průměr dutiny pod 3 mm a na uvedeném nosiči rovnoměrně distribuovaný a zakotvený
b) pevný fibrinogen a
c) pevný trombin.
Prostředek může mít dvě, tři nebo všechny výše uvedené fyzikální vlastnosti. V současně zvýhodněných provedeních se materiál nosiče vyrobí podle popisu v patentu DK 2001 00 135 a dále v přihlášce s názvem Způsob přípravy kolagenové houby, zařízení pro oddělení části kolagenové pěny a podlouhlá kolagenová houba, podané firmou Nycomed Pharma AS dne 25. ledna 2002, jež si na uvedenou aplikaci nárokuje prioritu. V tomto kontextu by termínu průměr dutiny mělo být porozuměno jako nejdelší přímé vzdálenosti od stěny ke stěně dutiny, to jest nejdelší diagonální přímé vzdálenosti v dutině. Dutiny mohou mít polygonální tvar, jako je oktogonální tvar. Když se nosič rozkrojí, dutiny se rozdělí a vzniknou kaverny . Pevný fibrinogen a pevný trombin jsou zakotvené na nosiči a jejich větší část je v kavernách, čímž se dosáhne v podstatě rovnoměrné distribuce pevného trombinu a pevného fibrinogenu. Díky tomu a díky zakotvení je možno na nosič nanést značná množství fibrinogenu a trombinu, a to v protikladu k situaci, kdy se kapalné prostředky trombinu a fibrinogenu na materiál například nakapou nebo rozpráší.
Příprava pokrytého nosiče
Příprava pokrytého nosiče zahrnuje v podstatě přípravu suspenze aktivních složek, rovnoměrnou distribuci suspenze na nosič, vysušení pokrytého nosiče na pevný prostředek s aktivními složkami ukotvenými na nosiči.
Příprava suspenze s fibrinogenem a trombinem obsahuje přípravu fibrinogenové směsi fibrinogenu a alkoholu jako je ethanol, přípravu trombinové směsi trombinu a alkoholu jako je etanol, smíchání fibrinogenové směsi a trombinové směsi tak, aby se získala uvedená suspenze.
V kroku přípravy směsí lze směs homogenizovat nebo prosévat a získat suspenzi obsahující částice fibrinogenu a trombinu se středním průměrem částic podle Folka a Warda 25 až 100 pm. Teplota je 0 až 12 °C.
Nosičem může být kolagenový nosič, jako je kolagenová houba. Kolagenová houba má splňovat alespoň jedno a s výhodou řadu následujících kriterií, jako je hodnota pH 5,0 až 6,0, obsah mléčné kyseliny maximálně 5 %, obsah amoniaku maximálně 0,5 %, obsah rozpustného protein vypočteného jako obsah albuminu maximálně 0,5 %, obsah síranového popelu maximálně 1,0 %, obsah těžkých kovů maximálně 20 ppm, mikrobiologická čistota s maximálně 103 CFU/g, obsah kolagenu 75 až 100 %, hustota 1 až 10 mg/cm3, modul pružnosti v rozmezí 5 až 100 N/cm.
-5 CZ 304357 B6
V předloženém zvýhodněném provedení vynálezu se kolagenový nosič vyrobí způsobem popsaným v patentu DK 2001 00 135. V níže uvedené tabulce jsou uvedeny fyzikální vlastnosti tří příkladů kolagenových nosičů.
| Příklad | I | II | III |
| Hodnota pH | 5,3 | 5,1 | 5,4 |
| Obsah mléčné kyseliny (%) | 2,3 | 2,8 | 2 |
| Obsah amoniaku (%) | 0,1 | 0,2 | 0,1 |
| Obsah rozpustného proteinu (%) | 0,04 | 0,05 | 0,08 |
| Obsah síranového popelu (%) | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
| Mikrobiologická čistota (CFU/g) | <12 až 345 | < 18 až 124 | < 11 až 33 |
| Obsah kolagenu vztažený ke hmotnosti sušiny (%) | 95 | 95 | 98 |
| Obsah vody (%) | 14 | 15 | 16 |
| Modul pružnosti (N/cm) | 10,4 až 42,1 | 15 až 50 | 12,3 až 41,0 |
| Velikost póru (průměr, střední hodnota) (mm) | 2,9 | 2,1 | 2,9 |
| Hustota (mg/cm3) | 2,9 až 5,3 | 2,9 až 5,9 | 2,4 až 5,0 |
Rovnoměrná distribuce suspenzí se provede buď pomocí zařízení na ponořování, jak je popsáno v US patentech 5 942 278 a 6 177 126 nebo lze suspenzi na nosič nanést pomocí aplikátoru majícího alespoň jednu trysku. Postřikovači aplikátor žene suspenzi tryskou, přičemž nosič a tryska se vůči sobě navzájem relativně pohybují. Aplikátor může obsahovat nebo může být umístěn v blízkosti dopravního pásu, míchací jednotky připojené k pumpě nebo systému pump nebo jiného zásobního zařízení a trysky nebo systému trysek, jež se pohybuje napříč, například v pravých úhlech k dopravnímu pásu. V závislosti na konkrétních charakteristikách prostředí může mít tryska nebo systém trysek různé tvary a velikosti. Trysku nebo systém trysek lze připojit k zásobnímu zařízení pomocí trubic. Zásobní zařízení může přivádět nanášené médium z míchací jednotky k systému trysek. Během procesu nanášení se systém trysek může pohybovat napříč nosičem. Ve své pohotovostní poloze může být držen na jedné straně dopravního pásu. Nanášecí proces může být iniciován světelným čidlem indikujícím přítomnost nosiče na dopravním pásu a podobně může být zastaven i signálem tohoto čidla. Takovýto aplikátor má relativně malý mrtvý objem a snadno se s ním pracuje, snadno se čistí. Navíc má i možnost v kterémkoliv okamžiku přerušit nanášecí proces, je použitelný v relativně širokém rozmezí viskozit a jeho výsledkem je homogenní pokrytí.
Oba systémy nanášejí objem 0,08 až 0,12 ml suspenze na cm2 nosiče.
Důležitým krokem je sušení suspenze fibrinogenu, trombinu a alkoholu, aplikované jako mokrý potah na nanášecí povrch nosiče. Příklad tohoto způsobu obsahuje krok vystavení pokrytého nosiče tlaku pod 100 kPa (1000 mbar) tak, aby se získal suchý potažený povrch nosiče a na pokrytém povrchu se zakotvil vysušený potah. Použitím sníženého tlaku a pomocí sníženého tlaku v procesu sušení, udržováním nízké teploty (2 až 10 °C) a relativně vysoké vlhkosti (80 až 95 %)
-6CZ 304357 B6 tak lze získat strukturu a žádané fyzikální vlastnosti nosiče, konkrétně nosiče ve formě kolagenu, jako je kolagenová houba, stejně jako fibrinogenu a trombinu.
Termín „zahrnující ve své podstatě“ znamená, že tyto tři složky jsou všechny podstatné a nutné pro tento vynález. V prostředku však mohou být také přítomna nepodstatná aditiva, jako jsou vápenaté ionty a barvící značkovače jako je riboflavin. Prostředek může dále obsahovat další vhodné složky jako je jedna nebo více farmaceutických aktivních látek, které lze například vybrat ze skupiny sestávající z antibiotických činidel, jako jsou antibakteriální nebo antimykotická aantineoplastická činidla.
Ačkoliv nosičovým materiálem je s výhodou kolagenová houba, která obsahuje materiál kolagenového typu I ze savčích, transgenních nebo rekombinantních zdrojů, může být tento materiál vyroben i z jiných typů kolagenu, to jest kolagenu typu I, II, III, IV, VII a X. Nosičem může být také biodegradabilní polymer jako je polyhyaluronová kyselina, polyhydroxykyselina, například mléčná kyselina, glukonová kyselina, hydroxybutanová kyselina, celulóza nebo želatina.
Ve zvýhodněném provedení tohoto vynálezu prostředek obsahuje nosič, který má jednu nebo více aktivních stran, kde je přítomen fibrinogen v množství 2 až 10 mg/cm2, jako 4,3 až 6,7 mg/cm2, s výhodou 5,5 mg/cm2 a kde je přítomen trombin v množství 1,0 až 5,5 IU/cm2, s výhodou 2,0 IU/cm2. Fibrinogen a/nebo trombin je s výhodou lidský, například přečištěný z přírodního zdroje, a to pomocí způsobů známých odborníkům v oboru nebo transgenní nebo rekombinantní lidský fibrinogen a/nebo trombin vyráběný způsoby známými odborníkům v oboru.
Výrobky podle předchozích děl v oboru, jako je TachoComb®, Beriplast® a TissueSeal®, všechny obsahují aprotinin nebo podobná antifibrinolytická činidla. Aprotinin lze získat pouze z hovězího zdroje. Předmětem výzkumu předkladatelů tohoto vynálezu je vyvinout prostředek s vylepšeným nosičovým materiálem a který má pouze složky lidského, rekombinantního nebo transgenního původu. Proto byl rozvíjen výzkum se vztahem k nosičovému materiálu, a proto bylo zkoumáno, zda by bylo možné nahradit hovězí trombin lidským trombinem a vyhnout se užití aprotininu. Předkladatelné tohoto vynálezu pracovali na tomto cíli dvoustupňovým procesem.
Nejprve byl jako následný produkt po výrobku TachoComb® vyvinut TachoComb H, kde byl například hovězí trombin nahrazen lidským trombinem. S výrobkem TachoComb H byly provedeny klinické testy, a to terapeutické konfirmační (fáze lila) klinické testy pro indikace zástavy krvácení, slepení tkáně a utěsnění tkáně. Dosud nepublikované výsledky získané v těchto studiích potvrdily účinnost a bezpečnost výrobku TachoComb H při kontrole prýštění krve a úniku vzduchu, čímž tento výrobek účinkoval jako pomocná terapie při zástavě krvácení, slepení tkáně a utěsnění tkáně během operace. Konkrétně bylo při cévní a jatemí chirurgii přesvědčivě prokázáno, že TachoComb H je účinný při lokální zástavě krvácení, což se projevilo jako významné snížení doby do zástavy krvácení ve srovnání s kontrolními pokusy.
Také bylo zjištěno, že TachoComb H může být schopen zmenšit rozsah plicních defektů, což vede k rychlejšímu vyřešení úniku vzduchu a může být vhodný při utěsňování velkých plicních trhlin a u rozedmy plic.
TachoComb® a TachoComb H však oba jako integrální součást výrobku obsahují aprotinin. Aprotinin byl považován za nutný k inhibici možné přeměny malých množství plazminogenu na plazmin ve fibrinogenové složce a k prevenci předčasného rozkladu fibrinové sraženiny, zvláště za hyperfibrinolytických podmínek.
Aby otestovali hypotézu, že aprotinin je nezbytný, provedli předkladatelé tohoto vynálezu nové pokusy. Pokusy in vitro prokázaly antifibrinolytickou ochranu aprotininu ve sraženině a že TachoComb® bez aprotininu (TachoComb S) se nerozpustil během velmi krátké doby. Proto byly navrženy zátěžové modely pokusů na zvířatech a TachoComb S byl porovnán s výrobkem
-7 CZ 304357 B6
TachoComb H, aby se prokázala podobná účinnost. Ve všech modelech byly jak TachoComb H, tak TachoComb S použity jako jediný prostředek pro zástavu krvácení.
Aby se vyzkoumala účinnost a histopatologický charakter tohoto zvýhodněného provedení předloženého vynálezu prostředku TachoComb S ve srovnání s prostředkem TachoComb H, byly provedeny čtyři obsáhlé experimentální série. TachoComb S nebo TachoComb H se aplikovaly na orgány jater, sleziny, slinivky břišní nebo mozku/mozkových plen psů, prasat nebo králíků. Pokusy byly navrženy takovým způsobem, aby se podobaly normálním operačním podmínkám, silně zatěžkávajícím podmínkám a hyperfibrinolytickým podmínkám.
V těchto čtyřech studiích získané výsledky neprokázaly jakýkoliv relevantní rozdíl mezi výrobky TachoComb S a TachoComb H. Oba výrobky se s ohledem na účinnost při zástavě krvácení a uzavírání poranění chovaly podobně, v to zahrnujíc velmi zatěžkávající stavy, jako bylo při zvýšeném vnitřním tlaku v orgánech nebo při hyperfibrinolýze indukované lokální aplikací r-tPA.
Z toho lze odvodit, že preklinický program navržený pro vyhodnocení paušální nutnosti přítomnosti aprotininu, jakožto složky výrobku TachoComb H, prokázal podobnou účinnost výrobků TachoComb H a TachoComb S. Oba výrobky byly úspěšně použity jako jediný prostředek k zastavení krvácení, slepení tkáně a utěsnění tkáně při všech experimentálních podmínkách. V průběhu pokusů na zvířatech nebyly zaznamenány žádné nežádoucí tkáňové reakce. V důsledku toho byl aprotinin z prostředku předloženého vynálezu vyloučen.
Očekává se, že prostředek tohoto vynálezu bude klinicky vykazovat stejné hemostatické vlastnosti, stejné výsledky při lepení tkáně a utěsňování tkáně jako jeho předchůdci a že bude mít stejné nebo dokonce ještě uspokojivější vlastnosti z hlediska svého bezpečnostního profilu. Nepřítomnost aprotininu, který je v současnosti k dispozici pouze z hovězích zdrojů, dodává výrobku větší bezpečnost ve vztahu k hypersenzitivním reakcím. V tomto smyslu by mělo být poznamenáno, že protilátky proti aprotininu se objevily ve třech japonských studiích. S prostředkem bez aprotininu se žádná taková imunologická odezva nepředpokládá.
V tomto zvýhodněném provedení se vynález týká prostředku pro zástavu krvácení, utěsnění tkáně a slepení tkáně, kteiý obsahuje ohebný nosič, který má alespoň jednu z následujících fyzikálních vlastností, a to modul pružnosti v rozmezí 5 až 100 N/cm, jako je 10 až 50 N/cm, hustotu 1 až 10 mg/cm3, jako 2 až 7 mg/cm3, průměr dutiny větší než 0,75 mm a menší než 4 mm a/nebo střední průměr dutiny pod 3 mm a který dále obsahuje pevný fibrinogen a pevný trombin a neobsahuje žádné antifibrinolytické činidlo jako je aprotinin, ε-aminokapronová kyselina nebo a2antiplasmin, přičemž pevný fibrinogen a pevný trombin jsou zakotveny na nosiči takovým způsobem, že když se vzorkem pokrytého materiálu 2 minuty třepe na třepačce Vibrofix při frekvenci 1000 otáček za minutu, je abraze menší než 1,0 mg/cm2 a jestliže se pokrytý nosičový materiál ponoří do endoskopického zařízení a poté se vyndá, je materiál v podstatě nezměněn a má ztrátu potahovacího materiálu menší než 20 %, jakožto indikaci ohebnosti nosiče a pevné adheze pevného fibrinogenu a pevného trombinu a uvedený materiál je v podstatě vzduchotěsný a kapalinotěsný a má faktor pružnosti alespoň 1,25, jak se určí testem obsahujícím fixaci pokrytého nosiče na latexovou fólii, trojnásobné tlakové roztažení latexu a při třetím roztažení změření plochy pokrytého nosiče v bodu největšího roztažení latexové fólie a porovnání roztažené plochy pokrytého nosiče s výchozí plochou pokryté plochy.
Zvýhodněné provedení vynálezu, kde fibrinogen a trombin jsou lidské, například přečištěné z přírodního zdroje nebo transgenní nebo rekombinantní lidský fibrinogen a trombin, je takové provedení, kde je k dispozici těsnicí fibrinové lepidlo pouze nehovězího původu, spolu se zakotvenou kombinací aktivních složek pokrývajících ohebný nosič a které má několik výhod: Připravenost k okamžitému použití, není potřeba doba pro rozehřátí nebo přípravný postup, snadno se aplikuje přímo na většinu ploch tkání a orgánů, je možná endoskopická aplikace, nejsou žádné problémy s podtékáním krve nebo odplavením z cílové plochy, kombinuje se lepivý účinek fibri-8CZ 304357 B6 nového uzavírání a mechanické podpory ohebného nosiče, prostředek je vysoce ohebný a odolává velkému natahování a stlačování, účinně se zastavuje krvácení a tkáně se utěsní během 3 až 5 minut, prostředek má příznivý bezpečnostní profil, to jest neobsahuje hovězí složky, je biodegradabilní a zanechává pouze menší tkáňové jizvy, lze jej skladovat při 2 až 8 °C a má očekávanou skladovatelnost 36 měsíců nebo při laboratorní teplotě alespoň po dobu 2 let.
Důvod pro vývoj zvýhodněného prostředku tohoto vynálezu se odvozuje od přání zbavit se hovězí složky, aby se předešlo jakémukoliv, dokonce i teoretickému riziku přenosu nemocí z krav na člověka, které zahrnují přenosné spongiformní encefalopatie (TSEs). Aktivní složky, tedy fibrinogen a trombin, tak mají lidský původ a hovězí aprotinin, tedy inhibitor fibrinolytického enzymu plasminu, se odstranil. Výhodou zvýhodněného prostředku tohoto vynálezu neobsahujícího žádné hovězí složky je tak to, že bylo vyloučeno riziko přenesení nemocí prostřednictvím hovězího materiálu, které zahrnují bovinní spongiformní encefalopatii (BSE).
Podobně jako jiná fibrinová lepidla pracuje i prostředek tohoto vynálezu prostřednictvím napodobování posledního kroku kaskády koagulace krve. Směs fibrinogenu a trombinu tvoří na povrchu ohebného nosiče zakotvenou pevnou vrstvu. Při kontaktu s tekutinami, např. krvácejícím povrchem, tělesnými tekutinami nebo fyziologickým roztokem, se složky vrstvy rozpustí, difundují do kavit poranění a začnou reagovat.
Polymerizační proces vytváří silnou adhezi mezi povrchem poranění a náplastí nosiče. Během doby nutné pro zalepení, to jest 3 až 5 minut, by prostředek tohoto vynálezu měl s výhodou být jemně přitlačován na povrch poranění. Nosičová náplast tvoří mechanickou oporu, která dovoluje poranění tamponovat. Náplast udržuje koagulační složky na místě, když poranění silně krvácejí a zabraňuje potenciálnímu obnovení krvácení. Mechanizmus účinku zahrnuje konverzi fibrinogenu trombinem na fibrin, a to odštěpením peptidů. Monomery fibrinu spontánně polymerizují na fibrinová vlákna vytvářející viskózní a elastickou sraženinu, která lepí nosičovou náplast k povrchu poranění. Fibrinová matrice následně slouží jako základní konstrukce pro migraci fibrinoblastu (obrázek 8).
Povrch poranění a nosič se navzájem slepí prostřednictvím polymerizace, jako u dvoj složkového lepidla. Mechanická stabilita nosičové náplasti dodává hemostatickému účinku fibrinové sraženiny i tampónový účinek. Aktivní složky jsou navíc přítomny pouze na povrchu nosiče vystaveného poraněné ploše a díky efektu tampónového účinku a díky jemnému tlaku tak nosičem nedifundují. V důsledku toho a v protikladu k situaci, kdy se používá většina fibrinových lepidel, zde nedochází k adhezi poraněné plochy pokryté prostředkem tohoto vynálezu na jiné orgány nebo jejich části, když se prostředek tohoto vynálezu použije.
Na rozdíl od kyanakrylátových lepidel a lepidel na bázi želatiriy-rezorcinu-formaldehydu (GRF), jež jsou pro parenchymovou tkáň vysoce histotoxická, pevný prostředek tohoto vynálezu se fyziologicky odbourává a v průběhu týdnů nebo měsíců po aplikaci je nahrazen tkání, a to hlavně cestou dvou mechanizmů:
1. Fibrinová sraženina se odbourává částečně fibrinolýzou a částečně buněčnou fagocytózou.
2. Nosič se odbourává vrstvu po vrstvě absorptivní granulační tkání a převádí se na pseudokapsle zahrnující endogenní pojivovou tkáň.
Prostředek tohoto vynálezu je vhodný pro zástavu krvácení, slepení tkáně a utěsnění tkáně, zvláště při chirurgických zásazích v gastrointestinálním systému jako na jícnu, žaludku, tenkém střevě, tlustém střevě, konečníku, na parenchymových orgánech jako jsou játra, slezina, slinivka břišní, ledviny, plíce, nadledvinky, štítná žláza a lymfatické uzliny, v kardiovaskulární chirurgii, chirurgii hrudníku zahrnující chirurgii průdušnice, průdušek nebo plic, při chirurgických zásazích v oblasti ucha a krku (ORL) zahrnujících zubní chirurgii, v gynekologické, urologické, kostní (například resekci spongiózy) chirurgii a neodkladné chirurgii, neurologické chirurgii, chirurgii
-9CZ 304357 B6 lymfatických, žlučových a cerebrospinálních (CSF) pištěli a únicích vzduchu během chirurgie hrudníku a plic. Předložený vynález se tak také týká použití popsaných prostředků pro výše uvedené účely.
Mělo by být zdůrazněno, že prostředek tohoto vynálezu jev podstatě vzduchotěsný a kapalinotěsný, což je důvodem pro to, že tento výrobek je zvláště vhodný v léčení lymfatických, žlučových a cerebrospinálních (CSF) pištěli a únicích vzduchu během plicní a hrudní chirurgie. Navíc, protože je tento výrobek v podstatě kapalinotěsný, je vysoce užitečný v chirurgii vysoce krvácivých orgánů jako jsou játra a slezina a pro chirurgii například v gastrointestinálním traktu.
Výrobek tohoto vynálezu se aplikuje tehdy, když běžnými metodami nelze kontrolovat krvácení nebo lymfatický, žlučový, vzduchový nebo CSF únik nebo když by tyto metody přinesly nepříznivé výsledky.
Nosičem je s výhodou kolagenová houba, pletenina nebo náplast, kteréžto termíny se v tomto popisu a nárocích používají jako synonyma. Složky, tedy kolagen, fibrinogen a trombin, mají s výhodou savčí původ. Pevné složky jsou s výhodou lidského původu. Kolagen, fibrinogen a trombin mohou být buď přečištěné z přírodního zdroje nebo rekombinantní nebo transgenní lidský fibrinogen a/nebo trombin.
V současnosti je zvýhodněným zdrojem kolagenu kůň. Aby se předešlo virovému přenosu kolagenovou náplastí v důsledku kontaminace koňskými viry, které jsou pro člověka patogenní, jsou jako preventivní prostředky důležité jednak vhodný výběr zdrojového materiálu a jednak inaktivace potenciálně patogenních činidel ve výrobním procesu.
Popis obrázků
Obrázek 1
1.1 Opraskm®: nepokrytý/pokrytý
1.2 Pokrytý Opraskin®: ponoření do endoskopického zařízení
1.3 Pokrytý Opraskin®: rozvinutý po ponoření do endoskopického zařízení Obrázek 2
2.1 Willospon® forte: nepokrytý/pokrytý
2.2 Pokrytý Willospon® forte, ponoření do endoskopického zařízení
2.3 Pokrytý Willospon® forte: rozvinutý po ponoření do endoskopického zařízení Obrázek 3
3.1 Willospon® Spezial: nepokrytý/pokrytý
3.2 Pokrytý Willospon® Spezial: ponoření do endoskopického zařízení
-10CZ 304357 B6
| 3.3 Pokrytý Willospon® Spezial: rozvinutý po ponoření do endoskopického zařízení |
| Obrázek 4 |
| 4.1 Ethisorb® Patch: nepokrytý/pokrytý |
| 4.2 Pokrytý Ethisorb® Patch: ponoření do endoskopického zařízení |
| 4.3 Pokrytý Ethisorb® Patch: rozvinutý po ponoření do endoskopického zařízení |
| Obrázek 5 |
| 5.1 Tabotamp® NU Knit: nepokrytý/pokrytý |
| 5.2 Pokrytý Tabotamp® NU Knit: ponoření do endoskopického zařízení |
| 5.3 Pokrytý Tabotamp® NU Knit: rozvinutý po ponoření do endoskopického zařízení |
| Obrázek 6 |
| 6.1 Houba Nycomed: nepokrytá/pokiytá (laboratorní vzorek) |
| 6.2 Pokrytá houba Nycomed (laboratorní vzorek): ponoření do endoskopického zařízení |
| 6.3 Pokrytá kolagenová houba Nycomed (laboratorní vzorek): rozvinuta po ponoření do endoskopického zařízení |
| 6.3 Pokrytá kolagenová houba Nycomed (výrobní vzorek = TachoComb®): rozvinuta po ponoření do endoskopického zařízení |
| Obrázek 7 |
| endoskopický nástroj: Endodock® |
| endoskopický nástroj: Endodock® |
| endoskopický nástroj: Endodock® |
| Obrázek 8 |
| Krevní koagulace a degradace sraženiny a nosičové náplasti. Aktivní složky pokrytí nosiče jsou znázorněny v šedých stínovaných rámečcích. |
Příklady provedení vynálezu
Níže uvedené příklady I až IV popisují různé postupy přípravy pokryté kolagenové houby s růz 5 nými fibrinogenovými a trombinovými základními materiály.
- 11 CZ 304357 B6
Fibrinogenové základní materiály
| Složka | % z celkového obsahu látek | ||
| Přípravek A | Přípravek B | Přípravek C | |
| Lidský fíbrinogen | 36 až 52 | 42 až 47 | 36 až 52 |
| Lidský albumin | 16 až 24 | 20 až 24 | 16 až 24 |
| Celkový protein | 52 až 76 | 62 až 71 | 52 až 76 |
| Chlorid sodný | 8 až 14 | 0 | 8 až 14 |
| Citrát trisodný | 2 až 4 | 1 až 3 | 2 až 4 |
| Arginin (hydrochlorid) | 15 až 26 | 15 až 21 | 15 až 26 |
| Glycin | 0 | 6 až 9 | 1 až 2 |
| Histidin | 0 | 3až5 | 0 |
| Sachardsa | 0 | 0 | 1 až 2 |
| Zbytková vlhkost | <2 | 2 až 4 | <1,5 |
Trombinové základní materiály
| Přípravek | Aktivita (IU/mg látky) | Zbytková vlhkost | Další látky, aditiva |
| Lidský trombin A | 360 až 540 | <3 % | Lidský albumin, chlorid sodný, citrát sodný |
| Lidský trombin B | 7 až 10 | <3% | Lidský albumin, chlorid sodný, |
| citrát sodný | |||
| Lidský trombin C | 35 až 60 | <3 % | Lidský albumin, chlorid sodný, octan sodný, glycin |
Příklad I
V tomto příkladu obsahuje suspenze lidský fibrinogenový přípravek B a lidský trombinový přípravek B.
Použitím následujících množství a parametrů se získal výsledný objem suspenze 3500 ml:
Fibrinogenová směs: 2800 ml ethanolu (94% při 2 až 8 °C), 492,5 g lidského fibrinogenového přípravku B, 493,5 mg riboflavinu. Fibrinogenová směs byla udržována za míchání 8 až 16 hodin při 2 až 8 °C.
- 12 CZ 304357 B6
Trombinová směs: 100 ml ethanolu (100% při -30 °C), 12,27 g lidského trombinového přípravku B. Trombinová směs byla udržována 8 až 16 hodin při -30 °C.
Suspenze: 157 ml trombinové směsi se přidalo k fíbrinogenové směsi. K doplnění na výsledný objem suspenze 3500 ml se přidal 94% ethanol při 2 až 8 °C.
Vlastnosti suspenze:
1. Koncentrace ethanolu: 94,3 %
2. Sedimentační chování:
a) sedimentační objem po 5 minutách od počátku: 98 % testového objemu
b) sedimentační objem po 24 hodinách od počátku: 64 % testového objemu
3. Velikost částice (střední průměr podle Folka a Warda): 56,4 ± 1,3 μηι
Nosiče ve formě kolagenových proužků byly pokryty suspenzí. Za následujících podmínek se v chladicí komoře nejprve preinkubovalo 48 proužků kolagenové houby: Teplota 5,2 °C, absolutní vlhkost 4,8 g vody na kg, vzduchu, inkubační doba 18,5 hodiny.
Pokryté proužky kolagenové houby se vysušily následujícím způsobem:
Pokryté proužky se inkubovaly 15 minut při teplotě 5,2 °C a absolutní vlhkosti 4,8 g vody na kg vzduchu.
Poté se za sníženého tlaku pokryté proužky vysušily v sušicí komoře za následujících podmínek sušení:
Vzduchové podmínky: teplota 5,2 °C, absolutní vlhkost 4,8 g vody na kg vzduchu, průtok vzduchu odsávacím ventilem 23 m3 za hodinu, tlak 5,9 kPa (59 mbar), doba sušení 4 hodiny.
Když se proužky 2 minuty třepalo na třepačce Vibrofix při frekvenci 800 až 1200 otáček za minutu, došlo k abrazi získaného pokrytí proužků kolagenové houby o asi 0,2 mg/cm2.
Příklad II
V tomto příkladu obsahuje suspenze lidský fibrinogenový přípravek C a lidský trombinový přípravek C.
Použitím následujících množství a parametrů se získal výsledný objem suspenze 3500 ml:
Fibrinogenová směs: 2252 ml ethanolu (94% při 2 až 8 °C), 370,7 g lidského fíbrinogenového přípravku C, 493,5 mg riboflavinu. Fibrinogenová směs byla udržována za míchání 8 až 16 hodin při 2 až 8 °C.
Trombinová směs: 188 ml ethanolu (100% při -30 °C), 12 vialek lidského trombinového přípravku C (10 650 IU/viaIku)/l 2 ml vody po injekci. Trombinová směs byla udržována 8 až 16 hodin při -30 °C.
Suspenze: 164,5 ml trombinové směsi se přidalo k fíbrinogenové směsi. K doplnění na výsledný objem suspenze 3500 ml se při 2 až 8 °C přidal 94 % ethanol.
- 13 CZ 304357 B6
Vlastnosti suspenze:
1. Koncentrace ethanolu: 94,1 %
2. Sedimentační chování:
a) sedimentační objem po 5 minutách od počátku: 94 % testového objemu
b) sedimentační objem po 24 hodinách od počátku: 71 % testového objemu
3. Velikost částice (střední průměr podle Folka a Warda): 49,2 ± 0,93 pm
Nosiče ve formě kolagenových proužků byly pokryty suspenzí. Za následujících podmínek se v chladicí komoře nejprve preinkubovalo 48 proužků kolagenové houby: Teplota 4,8 °C, relativní vlhkost 90,3 %, inkubační doba 22,25 hodiny.
Pokryté proužky kolagenové houby se vysušily následujícím způsobem:
Pokryté proužky se inkubovaly 13 minut při teplotě 4,9 °C a absolutní vlhkosti 4,8 g vody na kg vzduchu.
Poté se za následujících podmínek sušení pokryté proužky vysušily za sníženého tlaku v sušicí komoře:
Vzduchové podmínky: teplota 5,2 °C, absolutní vlhkost 4,9 g vody na kg vzduchu, průtok vzduchu odsávacím ventilem 25 m3 za hodinu, tlak 6 kPa (60 mbar), doba sušení 4 hodiny.
Když se 2 minuty třepalo proužky na třepačce Vibrofix při frekvenci 800 až 1200 otáček za minutu, došlo k abrazi získaného pokrytí proužků kolagenové houby o asi 0,3 mg/cm2.
Příklad III
V tomto příkladu obsahuje suspenze lidský fibrinogenový přípravek C a lidský trombinový přípravek C.
Použitím následujících množství a parametrů se získal výsledný objem suspenze 780 ml:
Fibrinogenová směs: 700 ml ethanolu (94% při 2 až 8 °C), 84,2 g lidského fibrinogenového přípravku C, 110 mg riboflavinu. Fibrinogenová směs byla udržována za míchání 8 až 16 hodin při 2 až 8 °C.
Trombinová směs: 35 ml ethanolu (100% při — 30 °C), 0,54 g lidského trombinového přípravku C.
Trombinová směs se udržovala 8 až 16 hodin při -30 °C.
Suspenze: 23,0 ml trombinové směsi se přidalo k fibrinogenové směsi.
K doplnění na výsledný objem suspenze 780 ml se při 2 až 8 °C přidal 100 % ethanol.
Vlastnosti suspenze:
1. Koncentrace ethanolu: 94 %
2. Sedimentační chování:
- 14CZ 304357 B6
a) sedimentační objem po 5 minutách od počátku: 92 % testového objemu
b) sedimentační objem po 24 hodinách od počátku: 72 % testového objemu
3. Velikost částice (střední průměr podle Folka a Warda): 60,5 ± 0,5 pm
Nosiče ve formě kolagenových proužků se pokryly suspenzí. Za následujících podmínek se v chladicí komoře nejprve preinkubovalo 8 proužků kolagenové houby: Teplota 6,0 °C, relativní vlhkost 85 %, inkubační doba 18,5 hodiny.
Pokryté proužky kolagenové houby se vysušily následujícím způsobem: Pokryté proužky se inkubovaly 45 minut při teplotě 5 °C a relativní vlhkosti 85 %. Poté se za následujících podmínek sušení pokryté proužky vysušily za sníženého tlaku v sušicí komoře:
Vzduchové podmínky: teplota 5 °C, relativní vlhkost 85 %, průtok vzduchu odsávacím ventilem
1,2 m3 za hodinu, tlak 3,5 kPa (35 mbar), doba sušení 4 hodiny.
Když se 2 minuty třepalo proužky na třepačce Vibrofix při frekvenci 800 až 1200 otáček za minutu, došlo k abrazi získaného pokrytí proužků kolagenové houby o asi 0,3 mg/cm2.
Příklad IV
V tomto příkladu obsahuje suspenze lidský fibrinogenový přípravek A a lidský trombinový přípravek A.
Použitím následujících množství a parametrů se získal výsledný objem suspenze 3120 ml:
Fibrinogenová směs: 2540 ml ethanolu (100% při 2 až 8 °C), 311,6 g lidského fibrinogenového přípravku A, 440 mg riboflavinu. Fibrinogenová směs byla udržována za míchání 8 až 16 hodin při 2 až 8 °C.
Trombinová směs: 210 ml ethanolu (100% při -30 °C), 229 g lidského trombinového přípravku A.
Suspenze: 87,3 ml vody pro injekci se přidalo k fibrinogenové směsi.
K fibrinogenové směsi se přidala trombinová směs.
K doplnění na výsledný objem suspenze se při 2 až 8 °C přidal 100 % ethanol.
Vlastnosti suspenze:
1. Koncentrace ethanolu: 97 %
2. Sedimentační chování:
a) sedimentační objem po 5 minutách od počátku: 95,6 % testového objemu
b) sedimentační objem po 24 hodinách od počátku: 63,5 % testového objemu
3. Velikost částice (střední průměr podle Folka a Warda): 51,8 ± 0,8 pm
Nosiče ve formě kolagenových proužků se pokryly suspenzí. Za následujících podmínek se v chladicí komoře nejprve preinkubovalo 48 proužků kolagenové houby: Teplota 6,5 °C, relativní vlhkost 90 %, inkubační doba 22,5 hodiny.
- 15 CZ 304357 B6
Pokryté proužky kolagenové houby se vysušily následujícím způsobem: Pokryté proužky se inkubovaly 10 minut při teplotě 6,5 °C a 90% relativní vlhkosti. Poté se za následujících podmínek sušení pokryté proužky vysušily za sníženého tlaku v sušicí komoře:
Vzduchové podmínky: teplota 6,5 °C, 90% relativní vlhkost, průtok vzduchu odsávacím ventilem 21 m3 za hodinu, tlak 5,8 kPa (58 mbar), doba sušení 4 hodiny.
Když se 2 minuty třepalo proužky na třepačce Vibrofix při frekvenci 800 až 1200 otáček za minutu, došlo k abrazi získaného pokrytí proužků kolagenové houby o asi 0,1 mg/cm2.
Příklad 1
Aprotinin jako složka výrobku TachoComb®
In vitro studium antifibrinolytické aktivity za vymývacích podmínek podobných situaci in vivo
Cílem tohoto výzkumu bylo ukázat účinnost aprotininu jako složky výrobku TachoComb H za hyperfibrinolytických podmínek použitím testových modelů in vitro.
TachoComb S je bělavá, pokrytá houbovitá náplast. Tato náplast pěnového suchého kolagenu se použije jako nosič aktivních pevných složek. Velikost náplasti je 9,5 cm x 4,8 cm x 0,5 cm. Aktivní strana je zbarvena žlutě. 1 cm2 náplasti TachoComb S (tloušťka 0,5 cm) zahrnuje:
kolagen koňského původu 2,1 mg pokrytý lidským fibrinogenem 5,5 mg lidským trombinem 2,0 IU riboflavinem (žlutá barva coby značkovač pokryté plochy) 16,5 pg
Experimentální in vivo testy pro nalezení dávky potvrdily, že výše uvedené koncentrace trombinu a fibrinogenu mají maximální adhezivní sílu (viz příklad 3).Byl porovnán výrobek TachoComb H obsahující lidský trombin, lidský fibrinogen a aprotinin s výrobkem TachoComb S obsahujícím jako aktivní složky pouze lidský trombin a lidský fibrinogen.
Pro kvantitativní určení účinnosti za hyperfibrinolytických podmínek byly vyvinuty dva testové modely, přičemž tyto podmínky by mohly být považovány za odpovídající operačním podmínkám a tyto podmínky dovolily provést množství nutných testů k demonstraci významného účinku.
V testovém modelu 1 se testový vzorek nanesl na syntetickou tkaninu, coby adhezivní povrch. Do tkaniny byl vyříznut definovaný otvor, aby se simulovala například perforace krevní cévy. Proces utěsňování byl vystaven dvěma různým fibrinolytickým roztokům (inkubačním roztokům), které působily na otvor. Jeden z těchto roztoků dále obsahoval antifibrinolytickou složku a2-antiplasmin.
Složení inkubačních roztoků:
Všechny látky se zředily pufrem 1: 50 mM trometamol, 100 mM NaCl, 2,5 mM CaCl2, 2mg/ml BSA (neobsahující proteázu), 0,5 mg/ml azidu sodného.
Inkubační roztok I (1 μΜ plasminogen, 1 nM tkáňový plasminogenový aktivátor (tPA), 1 μΜ a2-antiplasmin)
-16CZ 304357 B6 μΐ pufru 1, pH 7,4 μΐ plasminogenového roztoku (konc. 4,9 μΜ aktivita lidského plasminogenu dle Coachrom) μΐ roztoku tPA (50 nM)
100 μΐ a2-antiplasminového roztoku (2,5 μΜ)
Inkubační roztok II (1 μΜ plasminogen, 1 nM tkáňový plasminogenový aktivátor)
149 μΐ pufru 1, pH 7,4, 51 μΐ plazminogenového roztoku (konc. 4,9 μΜ aktivita lidského plazminogenu dle Coachrom) μΐ roztoku tPA (50 nM)
Aby se simuloval vymývací efekt, měnil se inkubační roztok ve dvouhodinových periodách. Při této příležitosti byla kontrolována i adheze. Vzorek se vystavil tlaku 5 kPa (50 mbar). Doba, za kterou se vzorek pod tlakem < 5 kPa (50 mbar) oddělí, se zaznamenala.
Testový model 2 se provedl pro demonstraci fibrinolytického účinku poškozené střevní tkáně. Testový vzorek se nanesl na prasečí střevo (ex vivo) coby adhezní povrch. Do střeva byl vyříznut definovaný otvor, aby se inkubačnímu roztoku umožnilo přijít do styku s fibrinovou sraženinou a simulovat vymývací efekt. V zaznamenaných časech se vyměnil inkubační roztok a v tomto okamžiku se vzorek vystavil tlaku 5 kPa (50 mbar). Doba, za kterou se vzorek pod tlakem < 5 kPa (50 mbar) oddělil, se zaznamenala.
Výsledky odhalily značné rozdíly mezi výrobkem TachoComb H obsahujícím aprotinin a výrobkem TachoComb S bez aprotininu.
V testovaném modelu 1 při použití inkubačního roztoku obsahujícího tkáňový plasminogenový aktivátor, plasminogen a cc2-antiplasmin byla doba fibrinolýzy pro TachoComb H 41,2 ± 7,3 hodiny, ve srovnání s 12,8 ± 2,8 hodinami pro TachoComb S.
V testovaném modelu 1 při použití inkubačního roztoku obsahujícího pouze tkáňový plasminogenový aktivátor a plasminogen byla doba fibrinolýzy pro TachoComb H 31,6 ± 5,3 hodiny, ve srovnání s 8,3 ± 1,8 hodinami pro TachoComb S.
V testovaném modelu 2 byla doba do uvolnění výrobku TachoComb H 78,4 ± 16,3 hodiny, ve srovnání s 6,5 ±1,8 hodinami pro TachoComb S.
V testovém vzorku lze ještě pozorovat hodně fibrinu. Vzorek se ale pod tlakem uvolnil z povrchu střeva, neboť síla adheze mezi fibrinovou sraženinou a povrchem střeva se zeslabila.
V obou modelech byl velmi jasně demonstrován antifibrinolytický účinek aprotininu, jakožto aktivní složky ve výrobku TachoComb H.
V testovém modelu 1 bylo prodloužení doby fibrinolýzy v důsledku přítomnosti aprotininu coby aktivní složky výrobku TachoComb H 320 % pro inkubační roztok I obsahující a2-antiplasmin a 380 % pro inkubační roztok II bez a2-antiplasminu. Testový model 1 také ukázal další antifibrinolytický účinek a2-antiplasminu prostřednictvím prodloužení doby fibrinolýzy pro TachoComb H z 31,6 hodiny na 41,2 hodiny (130 %) a pro TachoComb S z 8,3 hodiny na 12,8 hodiny (154%).
- 17CZ 304357 B6
Příklad 2
Porovnání pokryté houby Nycomed (TachoComb S) sjinými nosičovými výrobky pokrytými 5 identicky jako TachoComb S
Adheze vrstvy
Postup
1. Pokrytí různých nosičů
| Obchodní jméno | Materiál | Vyrobeno/Dodáváno |
| Opraskin® | Kolagenová houba | Lohmann, Posilách 2343, D-56513 Neuwied |
| Willospon® forte | Kolagenová houba (telecí) | Will-Pharma, Postbus 30, NL 1160 AA Zwanenburg |
| Willospon® Spezial | Želatinová houba | Will-Pharma, Postbus 30, NL 1160 AA Zwanenburg |
| Ethisorb® Patch | Polyglactin910/Polydioxanon | Johnson/Johnson (výrobce) Ethicon, Robert-Koch-Str. 1 D-22851 Norderstedt |
| Tabotamp® NU Knit | Oxidovaná regenerovaná celulosa | Johnson/Johnson (výrobce) Ethicon, Robert-Koch-Str. 1 D-22851 Norderstedt |
| Collagen sponge Nycomed | Koňská kolagenová houba | Nycomed Austría Sankt-Peter-Str. 25 A-4021 Linec |
Pokrývači suspenzí TachoComb S byla potažena plocha o rozměrech 2 cm x 4,5 cm. Množství 15 suspenze pro pokrytí odpovídalo popisu pro TachoComb (5,5 mg fibrinogenu/cm2). Vzorky se vysušily.
1. Z každého pokrytého nosiče byl připraven vzorek o rozměrech 1 cm x 4 cm.
2. Adheze vrstvy bylo testováno následujícím způsobem.
Popis způsobu Přístrojové vybavení
Analytické váhy (přesnost měření ± 0,5 mg)
Třepačka Vibrofix kombinovaná s upevňovacím zařízením
- 18CZ 304357 B6
Pravítko s milimetrovým dělením
Stopky, skalpel, zkumavky s vnitřním průměrem 2 cm opatřené uzávěrem
Postup
Pomocí skalpelu se z pokrytého nosiče vyřízla pokrytá plocha o rozměrech 4 cm x 1 cm. Vzorek se umístil do zvážené zkumavky s uzávěrem. Poté se 2 minuty třepalo na třepačce Vibrofix (frekvence 1000 otáček za minutu).
Proužek se vyndal a převážením se zjistilo zbylé množství krycího materiálu (abraze v mg/cm2). Výpočet hmotnost zbytku (mg) - tára (mg) Abraze (mg/cm2) =-4 cm2
Výsledky
| Nosič | Látka | Abraze (mg/cm2) |
| Opraskin® | lyofilizovaný kolagen | 2,1 |
| Willospon® forte (3 mm) | lyofilizovaný kolagen | 1,2 |
| Willospon® Spezial (1 mm) | želatina | 2,1 |
| Ethisorb® Patch (ZVP609) | polyglactin/ dioxanon | 14,3 |
| Tabotamp® NU Knit | oxidovaná celuldsa | 9,2 |
| Collagen sponge Nycomed | kolagen, pěnový | 0,15 |
Komentář
Žádný nosič kromě kolagenové houby Nycomed není po pokrytí pružný. Vzorek se musí vyříznout velmi opatrně. Když je vystřihnut pomocí nůžek, dojde k odloupnutí velkého množství potahového materiálu, neboť vrstva je sama o sobě neohebná. Mezi potahovým materiálem a nosičem Ethisorb® Patch nebylo téměř žádné spojení. Když se trochu zatřepalo, veškeré pokrytí se odlouplo jako koberec. Rozdíl mezi kolagenovou houbou Nycomed a ostatními nosičovými materiály je zcela jasný.
Pružnost zvlhčeného pokrytého nosiče
Postup
1. Pokrytí různých nosičů
Krycí suspenzí TachoComb S se pokryla plocha o rozměrech 2 cm x 4,5 cm každého nosiče. Množství pokrývači suspenze odpovídalo popisu pro TachoComb (5,5 mg fibrinogenu/cm2). Vzorky se vysušily.
2. Z každého pokrytého nosiče se připravil vzorek o ploše 5 až 7 cm2. Byla určena přesná výchozí plocha vysušeného vzorku.
-19CZ 304357 B6
3. Vzorek se zvlhčil a položil na elastickou latexovou fólii upevněnou ke speciálnímu zařízení, jak je podrobně popsáno pod nadpisem Postup. Poté se na latexovou fólii vyvinul tlak, při kterém se roztáhla. Po dvou roztaženích a uvolněních se fólie roztáhla potřetí. Plocha nosiče se změřila v bodě nejvyššího roztažení.
Popis způsobu
Přístrojové vybavení/Chemikálie
Peristaltická pumpa (IKA PA-SF)
Nádobka na vyrovnání tlaku (3 výstupy)
Tlakoměr VDO (0 až 25 kPa (0 až 250 mbar))
Skleněná nálevka (průměr otvoru 1 : 30 mm, otvoru 2:15 mm
Silikonové trubičky a sponky, latexové rukavice (Semper med), skalpel, pravítko s milimetrovým dělením, nůžky Fyziologický roztok
Postup
Ke třem výstupům tlakové vyrovnávací nádobky se pomocí silikonových trubiček vzduchotěsně připojilo následující vybavení:
a) peristaltická pumpa
b) tlakoměr
c) skleněná nálevka/otvor 2
Z latexové rukavice se vyřízl dvojitý proužek a rozměrech 8 cm x 8 cm. Tento proužek se vzduchotěsně upevnil ke skleněné nálevce/otvor 1.
Skalpelem se vyřízla plocha asi 5 až 7 cm2 pokryté plochy pokrytého nosiče. Změřila se plocha vzorku (výchozí plocha). Pokrytí vzorku se zvlhčilo fyziologickým roztokem a vzorek se položil na latexovou fólii. Poté se na latexovou fólii vzorek ručně asi 1 minutu přitlačoval.
Latexová fólie se pomocí peristaltické pumpy roztáhla tlakem 7 kPa (70 mbar). To se dvakrát opakovalo, vždy s následným uvolněním tlaku na latexovou fólii. Při třetím roztažení se změřila plocha (délka a šířka) pokrytého nosiče, a to v bodě největšího roztažení latexové fólie.
Výpočet plocha nosiče při třetím roztažení Faktor pružnosti = výchozí plocha vzorku
-20CZ 304357 B6
Výsledky
| Nosič | Látka | Faktor pružnosti |
| Opraskin® | lyofilizovaný kolagen | 1,78 |
| Willospon® forte (3 mm) | lyofilizovaný kolagen | 1,53 |
| Willospon® Spezial (1 mm) | želatina | 1,79 |
| Ethisorb® Patch (ZVP609) | polyglactin/dioxanon | 1,0 |
| Tabotamp® NU Knit | oxidovaná celulósa | 1,15 |
| Collagen sponge Nycomed | kolagen, pěnový | 1,55 |
Komentář
Pružnost zvlhčené kolagenové houby Nycomed (TachoComb S) je jednou z důležitých vlastností výrobku. Pružnost je nezbytná v chirurgii hrudníku a břišní dutiny. Po přilepení by měl být nosič schopný sledovat například roztahovací a stahovací pohyby plic nebo střev. Zvláště Ethisorb® nevykazoval pružnost vůbec žádnou. Z pokrytí se uvolňoval okamžitě. Pokrytý Willospon® Spezial a Opraskin® vykazovaly během testu strukturní defekty.
Použití pokrytého nosiče v endoskopické chirurgii
Postup
1. Pokrytí různých nosičů
Krycí suspenzí TachoComb S se pokryla plocha o rozměrech 2 cm x 4 cm každého nosiče. Množství krycí suspenze odpovídalo popisu pro TachoComb (5,5 mg fibrinogenu/cm2). Vzorky se vysušily.
2. Zacházení se vzorky pokrytého nosiče pro použití v endoskopické chirurgii a ztráta pokrytí v důsledku tohoto zacházení se zdokumentovaly prostřednictvím digitálního fotografického vybavení.
Popis způsobu
Přístrojové vybavení
Edodock: Endoskopický nástroj uzpůsobený pro použití prostředku TachoComb® v endoskopické chirurgii (viz obrázek 7). Digitální fotografické vybavení.
Seznam studovaných nosičů
| Nosič | Nosičový materiál |
| Opraskin® | lyofilizovaný kolagen |
| Willospon® forte (3 mm) | lyofilizovaný kolagen |
| Willospon® Spezial (1 mm) | želatina |
-21 CZ 304357 B6
| Ethisorb® Patch (ZVP609) | polyglactin/ dioxanon |
| Tabotamp® NU Kmt | oxidovaná celuldsa |
| Collagen sponge Nycomed | kolagen, pěnový |
Postup
Sejmuté obrázky všech nosičů
1. obrázek: Dokumentace nepokrytých a pokrytých nosičových vzorků
2. obrázek: Pokryté vzorky se ponoří do endoskopického zařízení (Endodock).
Vzorek se musí ručně zploštit, aby ho bylo možno obalit kolem vodícího „kolíku“. Poté se vzorek opatrně ponoří do ocelové trubičky o průměru 10 mm.
Dokumentace vzorku částečně ponořeného do trubičky zařízení Endodock.
3. obrázek: Vzorek se opatrně vyndá ven. Poté se vzorek rozvine. Pokrytí, které se v důsledku tohoto zacházení se vzorkem oddělí, se shromáždí vedle vzorku. Zdokumentuje se rozvinutý vzorek po ponoření do endoskopického zařízení a úbytek pokrytí v důsledku tohoto zacházení se vzorkem.
Komentář
Použití prostředku TachoComb S (pokrytá koňská kolagenová houba/Nycomed) v endoskopické chirurgii je nejnáročnější aplikací výrobku. Tacho Comb S se ponoří do endoskopického zařízení. Trubička tohoto vybavení má obvykle průměr 10 až 13 mm. Pro ponoření do trubičky se TachoComb S zploští a poté obalí kolem vedoucího „kolíku“ a poté se opatrně ponoří do trubičky. Proto musí být spojení potahu s nosičem a i vlastní spojení silné, ale aby výrobek zůstal dostatekně ohebný v suchém stavu, aby se mohl ohýbat a rolovat. Když se TachoComb S vnáší do operovaného místa, opatrně se vyjme z trubičky. Poté se musí rozvinout a umístit na povrch poranění. To často vyžaduje nějaké úpravy. Proto by adheze vrstvy k nosiči měla být dostatečně silná, aby toto zacházení vydržela.
Výsledky
Výsledky jsou k vidění na připojených obrázcích 1 až 6. Odhad odpadlého krycího materiálu je následující:
| Opraskin® | 30 až 40 % |
| Willospon® forte (3 mm) | 60 až 70 % |
| Willospon® Spezial (1 mm) | 50% |
| Tabotamp® NTJ Knit | 60 až 70 % |
| Ethisorb® Patch | 95% |
| Collagen sponge Nycomed | <5% |
-22CZ 304357 B6
Protože Ethisorb® je velmi neohebný nosič, je adheze potahu velmi špatná. Proto při tomto průzkumu ztratil pokrytý Ethisorb® téměř veškeré pokrytí. Ve srovnání s pokrytou kolagenovou houbou od firmy Nycomed měly všechny ostatní studované nosiče pokrývaný povrch hladký. Proto pokrytí leží na nosiči jako „rovný koberec“. To vede k poněkud neohebné struktuře suchých pokrytých nosičů. Ohýbání nebo rolování v něm často způsobuje praskliny.
Po ponoření pokrytých nosičů do trubičky endoskopického zařízení a poté rozvinutí vzorku ztratily všechny nosiče vyjma kolagenové houby firmou Nycomed poměrně hodně z pokrytí, takže velké plochy zůstaly bez pokrývacího materiálu.
Struktura a zrnitost kolagenové houby firmy Nycomed je základem vysoké ohebnosti výrobku TachoComb S za podmínek vysušení nebo zvlhčení. Kolagenová houba firmy Nycomed je pěnová a má uvnitř mnohoúhelníkové dutiny. Na povrchu jsou tyto dutiny přeříznuty a vznikají kaverny. Tyto kaverny zvětšují povrch k pokrytí. Během pokrývání se pokrývači suspenze distribuuje rovnoměrně na strukturovaný povrch. Během sušení se roztok obsahující jak fibrinogen, tak trombin, zakotví jako pevné látky do těchto kaveren. Proto se může TachoComb S nařezat do žádaných velikostí a lze ho ponořit do endoskopického vybavení s pouze malou ztrátou pokrývacího materiálu nebo zcela beze ztrát.
Ve srovnání se všemi ostatními studovanými nosiči je velkou výhodou suchého prostředku TachoComb S jeho vysoká ohebnost.
Příklad 3
Testy k nalezení dávek aktivních složek
Dávka aktivních složek byla nalezena prostřednictvím dvou různých experimentálních modelů, ve kterých byla měřena síla adheze: pevnost v tahu na krysích játrech, sílu adheze ke krysí ledvině při zvýšeném tkáňovém tlaku.
A. Pevnost v tahu na krysích játrech
Na levém laloku jater zanestetizované krysy se udělalo poranění o rozměrech 1 cm x 1 cm a 1 mm hluboké, aby se získalo mokvavé krvácení. Poranění se uzavřelo kouskem prostředku TachoComb S o rozměrech 1 cm x 1 cm, který se spojil s pružinovými váhami. Byl měřen tah, při kterém se TachoComb S odtrhl.
B. Sílu adheze ke krysí ledvině při zvýšeném tkáňovém tlaku
Uřezáním asi jedné čtvrtiny hmotnosti levé ledviny zanestetizované krysy se udělalo hladké, silně krvácející poranění. Poranění se uzavřelo testovými proužky prostředku TachoComb S. Uzavřením žilního odtoku a čerpáním isotonického roztoku citrátové soli (pH 7,2) do ledviny se zvýšil tkáňový tlak. Byl měřen tlak, při kterém se TachoComb S začal uvolňovat.
-23 CZ 304357 B6
Tabulka 1
Síla adheze prostředku TachoComb S obsahujícího různá množství fibrinogenu
| Složení vrstvy | Síla adheze (průměr ± směrodatná odchylka) | ||
| Fibrinogen, mg/cm2 | Trombin, IU/cm2 | Pevnost v tahu na krysích játrech, N/cm2 n = 5 | Síla adheze ke krysí ledvině při zvýšeném tkáňovém tlaku, kPa, n = 5 |
| 0 | 0 | 0,20 ± 0,02 | 4,7 ± 0,9 |
| 0 | 2,40 | 0,20 ± 0,03 | 6,3 ± 1,6 |
| 1,30 | 1,73 | 0,30 ± 0,06 | 8,1 ± 1,2 |
| 2,92 | 1,85 | 0,39 ± 0,05 | 10,1 + 1,3 |
| 5,10 | 1,87 | 0,39 ± 0,03 | 11,0 ± 1,3 |
| 7,22 | 1,82 | 0,38 ± 0,02 | 9,7 ± 1,3 |
| 10,02 | 1,75 | 0,40 ± 0,07 | 8,7 ± 1,0 |
Tabulka 2
Síla adheze prostředku TachoComb S obsahujícího různá množství trombinu
| Složení vrstvy | Síla adheze (průměr ± směrodatná odchylka) | ||
| Fibrinogen, mg/cm2 | Trombin, IU/cm2 | Pevnost v tahu na krysích játrech, N/cm2 n=5 | Síla adheze ke krysí ledvině při zvýšeném tkáňovém tlaku, kPa, n = 5 |
| 0 | 0 | 0,20 ± 0,02 | 4,7 ± 0,9 |
| 6,15 | 0 | 0,27 ±0,01 | 5,7 ±1,0 |
| 4,72 | 0,92 | 0,39 ± 0,02 | 8,4 ± 0,9 |
| 5,10 | 1,87 | 0,39 ± 0,03 | 11,0 ± 1,3 |
| 4,78 | 4,95 | 0,35 ± 0,02 | 9,7 ± 0,9 |
| 4,70 | 9,63 | 0,30 ± 0,02 | 10,9 ± 1,3 |
| 4,75 | 19,83 | 0,27 ± 0,03 | 9,1 ±2,0 |
Získané výsledky odhalily značné rozdíly mezi několika variacemi. Optimální rozmezí pro lidský 10 trombin bylo 0,9 až 10 IU/cm2 s konstantním obsahem lidského fibrinogenu 5 mg/cm2. Optimální
-24CZ 304357 B6 rozmezí pro lidský fibrinogen bylo 2,9 až 7,2 mg/cm2 s konstantním obsahem lidského trombinu 2 IU/cm2.
Tyto testy in vivo potvrdily, že jak koncentrace fibrinogenu (4,3 až 6,7 mg/cm2), tak koncentrace trombinu (1,5 až 2,5 IU/cm2), které se používají vjiných přípravcích TachoComb (TachoComb® a TachoComb H) mají také za výsledek maximální adhezní sílu pro TachoComb S.
Příklad 4
Účinnost prostředku TachoComb S při utěsňování lézí sleziny a jater u psů
Cílem tohoto výzkumu bylo srovnat hemostatickou účinnost prostředku TachoComb H (obsahujícího aprotinin) s prostředkem TachoComb S (bez aprotininu) na lézích sleziny a jater u psů. K napodobení mokvavého krvácení bylo vybráno říznutí a propíchnutí (0,5 cm hluboké) sleziny. K napodobení silně krvácejícího povrchového poranění (2 až 3 cm2) byla provedena resekce konečku horního jatemího laloku. Byla použita náplast prostředku TachoComb H nebo TachoComb S, jakožto jediného prostředku pro zástavu krvácení z ran (ze stejné série použité na léze sleziny a jater u stejného psa). Pitva se provedla po 48 hodinách od operace, neboť to je perioda s nejvyšším rizikem obnoveného krvácení v klinické praxi.
Úplné zástavy krvácení bylo dosaženo s oběma výrobky. Nebyl pozorován jediný případ sekundárního krvácení při pitvě po 48 hodinách od operace, a to ani při běžném pozorování a ani při histologickém vyšetření.
Když se s ohledem na zástavu krvácení a hojení poranění vyhodnocovaly slezinné a jatemí léze pokryté příslušnými náplastmi, tak také histologicky nebyly zaznamenány žádné rozdíly mezi psy, jimž byl aplikován TachoComb H nebo TachoComb S. Po operaci nebyl pozorován žádný případ sekundárního krvácení.
Údaje krevního obrazu ukázaly podobné výsledky pro obě zkoumané skupiny, s malým nárůstem počtu bílých krvinek 48 hodin po operaci. Co se týká kteréhokoliv z vyhodnocovaných parametrů, tak u nich nebyly zaznamenány žádné rozdíly mezi oběma skupinami nebo mezi dobami vyhodnocení. Také koagulační testy neodhalily žádné rozdíly ve vztahu k přítomnosti nebo nepřítomnosti aprotininu. Po 48 hodinách od operace bylo evidentní zvýšení obsahu fibrinogenu v krvi u obou skupin, které se zkoumaly. Zvýšení počtu bílých krvinek a obsahu fibrinogenu v krvi lze přičíst zánětlivé odezvě na operační poranění a oba efekty nejsou považovány za toxický vedlejší účinek prostředků TachoComb H nebo S.
Lze tak učinit závěr, že TachoComb S (bez aprotininu) vykazuje stejnou účinnost jako TachoComb H (obsahující aprotinin) v působení na mokvavá a silně krvácející parenchymová poranění u psů. Stabilita sraženiny za vybraných podmínek nebyla ovlivněna přítomností nebo nepřítomností aprotininu.
Příklad 5
Srovnání hemostatického účinku, těsnicího účinku na poranění a rezistence absorbovatelných prostředků TachoComb S a TachoComb H: Experimentální studie na prasatech Účel studie
Tento test byl navržen pro určení okamžité účinnosti a krátkodobé odolnosti hemostatické pleteniny na lézi sleziny provedené u prasete
-25 CZ 304357 B6
Materiál a způsoby
V této studii bylo použito 24 bachyní prasete. Náhodně byly testovány 2 skupiny hemostatické pleteniny: TachoComb H s aprotininem a TachoComb S bez aprotininu.
V operačním dnu se zvířatům aplikovala pletenina, která přímo utěsnila standardizovaný řez 2 cm x 3 cm, který byl chirurgicky vytvořen na spodní části sleziny.
Byl vyhodnocen okamžitý a hemostatický účinek pleteniny, a to spočtením počtu puchýřů a změřením doby nutné k zástavě krvácení. Byla zaznamenána adheze prostředků TachoComb H a S.
Po 72 hodinách bylo zvýšením vnitřního tlaku ve slezině (sevřením cévních žil) zkoumáno krátkodobé fungování a odolnost obou materiálů.
Když tlak dosáhl téměř stálého stavu, tak se pro zvýšení tepenného tlaku intravenózně podal jednorázově adrenalin (0,02 mg nebo 0,04 mg), a to buď ve spojení s infuzí dobutaminchlorhydrátu nebo bez ní. Při použití těchto farmakologických látek bylo u každého zvířete jako důsledek zvýšeného krevního tlaku zaznamenáno prasknutí léze, která byla opravena prostředky TachoComb HaS.
Výsledky
Mezi jednotlivými léčebnými působeními nebyl během doby operace sleziny zaznamenán žádný rozdíl v hemostatickém účinku.
Při druhém prohlédnutí po 72 hodinách byl i makroskopický vzhled obou pletenin identický.
Mezi oběma experimentálními skupinami nebyly významné rozdíly v měření akutního tlaku a odolnosti vůči prasknutí.
Neobjevilo se žádné prasknutí materiálu. Krvácení lézí bylo pozorováno u 4 zvířat s prostředkem TachoComb S a 2 zvířat s prostředkem TachoComb H (s jedním dalším puchýřem ve skupině 4).
Histologické vyšetření ukázalo, že aprotinin může mít ochranný účinek na strukturu pleteniny, kdy se zdálo, že aprotinin modifikuje mikroskopickou strukturu prostřednictvím zmenšení degradace pleteniny. Nebyla pozorována žádná specifická buněčná struktura.
Závěr
Byl prostudován okamžitý hemostatický účinek 2 prostředků TachoComb, S a H, a to ve standardizovaném modelu léze sleziny na 24 prasatech.
Oba materiály se chovají podobně co do účinnosti, přilnavosti k lézi a komplianci sparenchymem. Jejich účinnost byla impresivní.
Jejich odolnost biodegradaci a proteolýze byla studována v 72. hodině po operaci prostřednictvím zvýšení vnitřního tlaku ve slezině (mechanickými a farmakologickými prostředky) a zaznamenala se lokální odolnost pletenin výrobků TachoComb HaS. Mezi oběma materiály nebyl prokázán žádný významný rozdíl. Histopatologické nálezy se však ukázaly, že proteolytická degradace prostředku TachoComb S se projevila trochu více než u prostředku TachoComb H. TachoComb S nebo TachoComb H se použila jako jediný prostředek pro zástavu krvácení k uzavření silně krvácejících slezinných lézí u prasat (povrch léze 2 cm x 3 cm, 3 až 5 mm hluboké, n = 12 na skupinu). Po 72 hodinách byl vnitřní tlak ve slezině dále zvýšen podvázáním slezinné žíly (žil). Poté se vnitřní tlak ve slezině dále zvýšil injekcí adrenalinu. Prasata byla sledována, zda se ne-26CZ 304357 B6 objeví známky nového krvácení nebo se pod náplastí neobjeví krevní puchýře. Po pitvě byla provedena histopatologie vzorků (místa léze překrytá prostředky TachoComb H a S).
Prostředky TachoComb Sa TachoComb H měly podobnou účinnost, přilnavost k lézi akomplianci k parenchymu.
Příklad 6
Porovnání hemostatického těsnicího účinku na poranění a odolnosti absorbovatelných prostředků TachoComb S a TachoComb H: Pokusná studie na prasatech v modelu akutní pankreatitidy
Účel studie
Tento test byl navržen pro zhodnocení okamžité účinnosti a krátkodobé odolnosti hemostatické pleteniny na slezinné lézi indukované u prasete v modelu akutní pankreatitidy Materiály a způsoby
V této studii se použilo 20 bachyní prasete. Náhodně byly testovány 2 skupiny hemostatické pleteniny. TacoComb H s aprotininem a TachoComb S bez aprotininu.
V operačním dnu se zvířatům aplikovala pletenina přímo utěsňující standardizovanou lézi o rozměrech 2 cm x 3 cm, která se chirurgicky vytvořila na spodní část sleziny.
Byl vyhodnocen okamžitý hemostatický účinek pleteniny, a to spočtením množství puchýřků a měřením doby nutné k zástavě krvácení. Byla zaznamenána přilnavost prostředků TachoComb H a S.
Poté se použitím sterilní stříkačky propíchl žlučník a odebrala se žluč a 10 ml žluči se injektovalo do Wirsungova vývodného kanálku, aby se indukovala pankreatitida. Hladiny enzymů v krvi se monitorovaly před operací a denně i po operaci (hladiny lipázy a amylázy).
Na pankreatickém parenchymu na jeho napojení ke střevu se umístily malé kousky prostředků TachoComb H a S.
Po 72 hodinách bylo prozkoumáno krátkodobé fungování a odolnost k enzymatickému rozkladu prostředků TachoComb H a S, a to zvýšením vnitřního tlaku ve slezině (stisknutím žilních cév a farmakologickými prostředky).
Když tlak dosáhl téměř ustáleného stavu, tak se pro zvýšení tepenného tlaku intravenózně podal jednorázově adrenalin (0,02 mg nebo 0,04 mg), a to buď ve spojení s promytím dibutaminchlorhydrátem rychlostí 0,3 až 0,6 mg/min nebo bez něj.
Při použití těchto farmakologických látek bylo u každého zvířete jako důsledek zvýšeného krevního tlaku zaznamenáno prasknutí léze, která byla opravena prostředky TachoComb H a S. Výsledky
Na slezině se oba materiály chovají podobně v okamžité hemostatické účinnosti, přilnavosti k lézi a komplianci k parenchymu. Jejich účinnost byla velmi impresivní.
Obě pleteniny byly při makroskopickém prozkoumání nezměněny i ve třetím dni, ačkoliv enzymatické podmínky byly náročné, zvláště během druhého dne v krvi a ještě ve čtvrtém dni v peritoneální tekutině.
-27CZ 304357 B6
V 72. hodině po zvýšení tlaku ve slezině nebyly zaznamenány žádné významné změny v odolnosti obou materiálů.
Jedno prasknutí materiálu se objevilo ve skupině prostředku TachoComb S. Krvácení léze bylo pozorováno u 1 zvířete s prostředkem TachoComb S a u 2 zvířat s prostředkem TachoComb H (s jedním puchýřem ve skupině prostředku TachoComb H).
Histopatologické nálezy neindikovaly žádný významný rozdíl v degradaci prostředku TachoComb S ve srovnání s prostředkem TachoComb H. Na slezině nebyl pozorován žádný specifický buněčný profil. Kousky prostředků TachoComb H a S na pankreatických vzorcích v těsném kontaktu s vysokou koncentrací pankreatického enzymu nevykazovaly žádnou větší změnu.
Závěr
Závěrem lze konstatovat, že co se týká odolnosti k prasknutí, tak za podmínek prostředí zvýšených pankreatických enzymů nebyl zaznamenán žádný jasný rozdíl mezi prostředky TachoComb S a TachoComb H.
Nebyl detegován ani žádný makroskopický, ani mikroskopický důkaz modifikace obou pletenin prostředků TachoComb H a S.
Hemostatická účinnost prostředků TachoComb S a TachoComb H byla studována ve standardizovaném modelu léze sleziny (povrch léze 2 cm x 3 cm, ca 3 mm hluboké, n = 10/skupinu) na prasatech s akutní pankreatitidou indukovanou zpětnou injekcí žluči do Wirsungova vývodného kanálku a následným podvázáním vývodu z pankreasu. Malé kousky prostředků TachoComb H a S byly také použity na pankreas na straně podvázání vývodu z pankreasu. Po 72 hodinách od operace se zvýšil vnitřní tlak ve slezině podvázáním slezinné žíly a intravenózně se podal adrenalin. Prostředky TachoComb S a TachoComb H se s ohledem na hemostatickou účinnost, přilnavost k lézi a odolnost vůči zvýšenému tlaku uvnitř sleziny chovaly podobně, a to navzdoiy značnému zvýšení hladin pankreatických enzymů (20 až lOOnásobný nárůst amylázy alipázy v krvi a 10 až lOOnásobný nárůst pankreatických enzymů v peritoneální tekutině ve srovnání se základními hladinami). Histopatologické nálezy neindikovaly žádný významný rozdíl v degradaci prostředků TachoComb S a TachoComb H. Na slezině nebyl pozorován žádný specifický buněčný profil. Dokonce i prostředky TachoComb H a S na pankreatických vzorcích po úzkém kontaktu s vysokými koncentracemi pankreatických enzymů nejevily žádné větší rozdíly v přilnavosti prostředků TachoComb H a S, a histopatologie neodhalila žádné větší rozdíly.
V tomto vysoce zatěžujícím modelu akutní pankreatitidy u prasat tak nebyly žádné konkrétní makroskopické rozdíly mezi prostředky TachoComb S a TachoComb H.
Příklad 7
Komparativní studie reakce mozkové tkáně a efektivity resorbovatelného prostředku TachoComb H a TachoComb S: Experimentální studie na modelu s králíky za podmínek normální koagulace a podmínek lokální hyperfibrinolýzy
Cílem této studie bylo porovnat účinnost prostředků TachoComb S a TachoComb H po neurochirurgické aplikaci. Králíkům se provedly mozkové léze za normálních koagulačních podmínek (reakce mozkové tkáně = BTR, n = 12 králíků, vybráno n = 10) a za hyperfíbrinolytických podmínek (HP) za lokální aplikace r-tPa (η = 10 králíků). Byly provedeny tři kortikální léze na hemisféru (celkem 6 lézí na zvíře, vyvrtaná mozková léze byla 3 mm hluboká a s průměrem 4 mm).
-28 CZ 304357 B6
Série BTR
Na dvě ze tří lézí na hemisféru se postupně působilo prostředkem TachoComb H nebo TachoComb S a jedna léze na hemisféru byla pro kontrolu ponechána prázdná. Po utěsnění lézí prostředkem TachoComb H nebo TachoComb S byla při velkém zvětšení měřena doba krvácení, a to při kontinuálním omývání fyziologickým roztokem při malém průtoku. Když se dosáhlo zástavy krvácení u všech lézí, indukoval se vysoký tepenný tlak intravenózní injekcí adrenalinu (0,01 mg/kg adrenalinu), a tak se střední tepenný tlak (MAP) zvýšil na alespoň 15,6 kPa (120 mm rtuťového sloupce). Během tohoto postupu se stále sledovalo, zda nedojde k obnovení krvácení. Po snížení MAP na normální hodnoty byla kůže uzavřena. Doba do pitvy byla 3 a 7 dnů (n = 5 králíků na skupinu). U třech zvířat bylo před pitvou ve třetím dnu provedeno zobrazení pomocí magnetické rezonance. Při pitvě se místa lézí zběžně prohlédla a byly odebrány vzorky pro histopatologii.
Série HF
Po provedení lézí podle návodu v sérii BTR se na lézi nakápla r-tPA (0,3 mg r-tPA v 0,5ml fyziologického roztoku na lézi), a to před tím, než se všechny léze utěsnily buď prostředkem TachoComb S nebo TachoComb H. Doba krvácení se měřila při vysokém zvětšení a kontinuálním omývání fyziologickým roztokem při nízkém průtoku. Pitva s hrubým prohlédnutím se uskutečnila v prvém dnu (n = 7) a třetím dnu (n = 3). Na vzorcích odebraných ve třetím dnu bylo z komparativních důvodů provedeno histopatologické vyšetření.
Během průběhu celé studie nebyly evidentní žádné rozdíly mezi prostředky TachoComb S a TachoComb H, a to ani s ohledem na účinnost utěsnění, toleranci na zvýšený MAP a trvání doby krvácení, ani s ohledem na histopatologii. U všech zvířat došlo k těžkému krvácení při sérii HF nejenom v místě léze, ale i pod kůží celého obličeje. Přes tyto těžké podmínky měl TachoComb S při srovnání s prostředkem TachoComb H opět podobnou účinnost.
Příklad 8
Neurochirurgická aplikace prostředků TachoComb H a TachoComb S: Reakce mozkové tkáně a hemostatická účinnost
Tekutá fibrinová lepidla se ve velkém měřítku používají v neurochirurgii. O reakci mozkové tkáně na TachoComb® neexistují žádné rozsáhlé údaje a použití antifibrinolytických činidel (to jest aprotininu) je dosud kontroverzní.
Předmět studie
Provedení studie bylo zaměřeno na dva hlavní body: Prvým předmětem bylo vyhodnocení krátkodobé lokální reakce mozkové tkáně po aplikaci prostředků TachoComb H (TCH) a TachoComb S (TCS) na kortikálních lézích ve srovnání se slepými kontrolními pokusy na lézích (CL), a to použitím histologických metod a moderních zobrazovacích technik.
Druhým předmětem bylo prostudovat hemostatickou účinnost výrobků TachoComb H a S za podmínek normální koagulace (skupina BTR) a po lokálně indukované silné hyperfibrinolýze (skupina HF) a vyhodnotit, zda aprotinin má nějaký vliv na hemostatické kvalitativní vlastnosti a sílu adheze přípravku.
-29CZ 304357 B6
Materiál a způsob
Ve studii bylo po 22 mladých králících, kterým se provedly tři kortikální léze na každé hemisféře. Dvanáct zvířat bylo použito ke studiu reakce mozkové tkáně (BTR) a deset ve skupině s hyperfibrinolytickými podmínkami (HF).
U zvířat na BTR byly dvě léze postupně vyplněny prostředkem TachoComb H nebo TachoComb S, zatímco třetí zůstala prázdná jako kontrolní vzorek. Byla měřena doba krvácení a bylo sledováno obnovení krvácení v důsledku indukovaného zvýšení tepenného tlaku. Ve třetím a sedmém dnu po operaci je zvířata zabila a provedlo se histopatologické vyšetření. U třech zvířat z BTR skupiny se pro vyhodnocení otoku mozku provedlo i zobrazení magnetickou rezonancí, a to ve třetím dnu po operaci, těsně před jejich utracením.
U zvířat v HF studii, u kterých se předem indukovaly těžké fibrinolytické podmínky pomocí rekombinantního tkáňového plasminogenového aktivátoru (r-tPA), se na všechny tři léze jedné hemisféry působilo prostředkem TachoComb H a na druhou hemisféru prostředkem TachoComb S. Změřila se doba krvácení a u třech zvířat se ve třetím dnu provedlo histologické vyšetření.
Výsledky
Za normálních koagulačních podmínek (zvířata ve studii BTR) byla zástava krvácení s TCH a TCS významně rychlejší (P < 0,001), než bez žádného hemostatického činidla. Bylo prokázáno, že mezi dobami krvácení při užití obou výrobků není významného rozdílu (P = 0,294), ale že tyto doby jsou významně kratší než u lézí ve slepých pokusech (P < 0,001).
Během indukované arteriální hypertenze se obnovené krvácení objevilo u 1 z 24 lézí s TCH, 3 z 24 lézí s TCS a 19 a 24 kontrolních lézí. Přítomnost hemostatického činidla tak shodně zabraňovala obnovení krvácení během silně zvýšeného tepenného tlaku (χ2 = 16,3, P > 0,001). Důsledkem nepřítomnosti TCH nebo TCS během vzrůstu tepenného tlaku bylo 80% riziko obnovení krvácení.
Statistická analýza dob krvácení ve skupině s hyperfibrinolytickými podmínkami (zvířata s HF) prokázala, že mezi dobami krvácení při použití obou výrobků (znaménkový pořadový test: P = 0,927 a T-test: P = 0,4102) není žádný rozdíl.
Nakonec byla významnost rozdílu mezi hemostatickou účinností stejného výrobku za obou koagulačních situací vyloučena i podle intervalu spolehlivosti 99,73 % (D < 3sdD = ns).
Závěr
Prostředky TachoComb H a TachoComb S neindukují žádné specifické histologické změny v mozkové tkáni. Oba výrobky mají dobrou biokompatibilitu s mozkovým parenchymem, neboť neindukují větší tkáňovou reakci než samotná léze. Morfologicky nebyly patrné žádné nepříznivé účinky spojené s kombinací výrobků. Histologické vyšetření neodhalilo rozdíly mezi oběma výrobky ani za podmínek normální koagulace, ani za podmínek silně narušené koagulace. Prostředky TachoComb Ha TachoComb S mají stejnou hemostatickou účinnost a adhezivní sílu jak za podmínek normální koagulace, tak za podmínek hyperfibrinolýzy. Existuje tak přesvědčivý důkaz, že aprotinin nemá vliv na hemostatické kvalitativní vlastnosti a sílu přilnavosti, a to ani za podmínek silně narušené koagulace.
Ve srovnání s literaturou dosáhnou prostředky TachoComb H a S mnohem rychlejší zástavy krvácení než oxidovaná celulóza a kolagenová pletenina.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Pevný prostředek pro zástavu krvácení, utěsňování tkáně a lepení tkáně obsahující kolagenový nosič, fibrinogen a trombin, vyznačující se tím., že se skládá za) kolagenového nosiče, který má alespoň dvě z fyzikálních vlastností, jimiž jsou modul pružnosti v rozmezí 100 až 500 kPa, hustota 1 až 10 mg/cm3 a průměr dutiny větší než 0,75 mm a menší než 4 mm a/nebo střední průměr dutiny pod 3 mm; přičemž na uvedeném nosiči je rovnoměrně distribuována a zakotvena směsb) pevného lidského fibrinogenu; ac) pevného lidského trombinu.
- 2. Pevný prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že kolagenovým nosičem je kolagenová houba obsahující kolagenový materiál typu I ze savčího, transgenního nebo rekombinantního zdroje.
- 3. Pevný prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že kolagenový nosič má jednu nebo více aktivních stran, kde je přítomen fibrinogen v množství 2 až 10 mg/cm2, jako 4,3 až 6,7 mg/cm2, přednostně 5,5 mg/cm2 a trombin je přítomen v množství 1,5 až 5,5 IU/cm2, přednostně 2,0 IU/cm2.
4. Pevný prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 obsahuje fibrinogen, přečištěný z přírodního zdroje. až 3, vyznačující s e tím, že 5. Pevný prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 obsahuje transgenní nebo rekombinantní fibrinogen. až 3, vyznačuj ící s e tím, že 6. Pevný prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 obsahuje trombin, přečištěný z přírodního zdroje. až 5, vyznačující s e tím, že 7. Pevný prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 obsahuje transgenní nebo rekombinantní trombin. až 5, vyznačující s e tím, že 8. Pevný prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující s e tím, že obsahuje pružný kolagenový nosič, který má alespoň dvě z fyzikálních vlastností, jimiž jsou modul pružnosti v rozmezí 100 až 500 kPa, hustota 1 až 10 mg/cm3 a průměr dutiny větší než 0,75 mm a menší než 4 mm a/nebo střední průměr dutiny pod 3 mm;a dále obsahuje směs pevného lidského fibrinogenu a pevného lidského trombinu a je prostý antifibrinolytických činidel, jako je aprotinin, ε-aminokapronová kyselina nebo a2-antiplasmin;pevný lidský fibrinogen a pevný lidský trombin jsou oba zakotveny na nosiči takovým způsobem, že po dvouminutovém třepání vzorku potaženého prostředku na třepačce Vibrofix s frekvencí otáček 1000 min \ je abraze menší než 1,0 mg/cm2;-31 CZ 304357 B6 a po vložení vzorku potaženého prostředku do endoskopického zařízení a následného vyjmutí z tohoto zařízení, zůstane prostředek nezměněn a vykazuje ztrátu povlaku menší než 20 %, jakožto indikaci pružnosti nosiče a pevné adheze pevného lidského fibrinogenu a pevného lidského trombinu;přičemž tento materiál je vzduchotěsný a kapalinotěsný a má faktor ohebnosti alespoň 1,25 stanovený testem zahrnujícím fixaci potaženého nosiče na latexovou fólii, třikrát roztažení latexu tlakem a změření plochy potaženého nosiče při třetím roztažení při nejvyšší hodnotě roztažení latexové fólie a porovnání roztažené plochy potaženého nosiče s výchozí plochou potažené oblasti.9. Pevný prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 pro použití pro utěsňování tkáně.10. Pevný prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 pro použití pro zástavu krvácení.11. Pevný prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 pro použití pro lepení tkáně.12. Pevný prostředek podle kteréhokoliv z nároků 9 až 11 pro použití pro chirurgické zákroky v gastrointestinálním traktu jako na jícnu, žaludku, tenkém střevě, tlustém střevě, konečníku, na parenchymových orgánech jako jsou játra, slezina, slinivka břišní, ledviny, plíce, nadledvinky, štítná žláza a lymfatické uzliny, v kardiovaskulární chirurgii, chirurgii hrudníku zahrnující chirurgii průdušnice, průdušek a plic, při chirurgických zásazích v oblasti ucha, nosu a krku, tedy ORL, včetně zubní chirurgie, v gynekologické, urologické, cévní, kostní chirurgii, například resekci spongiózy a neodkladné chirurgii, neurologické chirurgii, lymfatických, žlučových acerebrospinálních píštělích, tedy CSF a únicích vzduchu během chirurgie hrudníku a plic.13. Pevný prostředek podle kteréhokoliv z nároků 9 až 12, kde nosičem je kolagenová houba sestávající z vláken kolagenu typu I.14. Pevný prostředek podle kteréhokoliv z nároků 9 až 13, kde nosič má jednu nebo více aktivních stran, kde je přítomen fibrinogen v množství 2 až 10 mg/cm2, jako 4,3 až 6,7 mg/cm2, přednostně 5,5 mg/cm2 a trombin je přítomen v množství 1,5 až 2,5 IU/cm2, přednostně 2,0 IU/cm2.15. Pevný prostředek podle kteréhokoliv z nároků 9 až 14, kde fibrinogen je přečištěn z přírodního zdroje.16. Pevný prostředek podle kteréhokoliv z nároků 9 až 14, kde fibrinogen je transgenní nebo rekombinantní.17. Pevný prostředek podle kteréhokoliv z nároků 9 až 16, kde trombin je přečištěn z přírodního zdroje.18. Pevný prostředek podle kteréhokoliv z nároků 9 až 16, kde trombin je transgenní nebo rekombinantní.19. Pevný prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18, který je prostý antifibrolytického činidla.20. Pevný prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19, který je prostý aprotininu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200100135 | 2001-01-25 | ||
| DKPA200100235 | 2001-02-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032197A3 CZ20032197A3 (cs) | 2003-11-12 |
| CZ304357B6 true CZ304357B6 (cs) | 2014-03-26 |
Family
ID=26068956
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003-2197A CZ304357B6 (cs) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | Pevný prostředek pro zástavu krvácení, utěsňování tkáně a lepení tkáně a jeho použití pro chirurgické zákroky |
| CZ2003-2198A CZ305120B6 (cs) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | Způsob přípravy kolagenové houby |
| CZ20032199A CZ20032199A3 (cs) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | Suspenze obsahující fibrinogen, trombin a alkohol, způsob přípravy této suspenze, způsob pokrytí nosiče touto suspenzí, způsob vysušení pokrytí nosiče a pokrytá kolagenová houba |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003-2198A CZ305120B6 (cs) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | Způsob přípravy kolagenové houby |
| CZ20032199A CZ20032199A3 (cs) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | Suspenze obsahující fibrinogen, trombin a alkohol, způsob přípravy této suspenze, způsob pokrytí nosiče touto suspenzí, způsob vysušení pokrytí nosiče a pokrytá kolagenová houba |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (4) | EP1368419B1 (cs) |
| JP (4) | JP2004521115A (cs) |
| KR (2) | KR100847417B1 (cs) |
| CN (3) | CN1246047C (cs) |
| AR (3) | AR032800A1 (cs) |
| AT (2) | ATE291445T1 (cs) |
| AU (3) | AU2002255220B2 (cs) |
| BG (3) | BG66420B1 (cs) |
| BR (3) | BRPI0206708B8 (cs) |
| CA (3) | CA2435159C (cs) |
| CL (1) | CL2015003111A1 (cs) |
| CR (1) | CR7034A (cs) |
| CZ (3) | CZ304357B6 (cs) |
| DE (2) | DE60203364T2 (cs) |
| DK (2) | DK1343542T3 (cs) |
| EA (4) | EA006686B1 (cs) |
| EE (3) | EE05678B1 (cs) |
| EG (2) | EG24589A (cs) |
| ES (2) | ES2238569T3 (cs) |
| HK (2) | HK1058371A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20030648B1 (cs) |
| HU (3) | HUP0400768A3 (cs) |
| IL (6) | IL157097A0 (cs) |
| IS (1) | IS6885A (cs) |
| ME (1) | ME00587A (cs) |
| MX (3) | MXPA03006688A (cs) |
| NO (3) | NO327386B1 (cs) |
| NZ (3) | NZ527167A (cs) |
| PL (3) | PL206194B1 (cs) |
| PT (1) | PT1343542E (cs) |
| RS (1) | RS50866B (cs) |
| SI (2) | SI1368419T1 (cs) |
| SK (3) | SK287874B6 (cs) |
| TW (2) | TWI237573B (cs) |
| UA (1) | UA73028C2 (cs) |
| UY (1) | UY27136A1 (cs) |
| WO (3) | WO2002070594A2 (cs) |
Families Citing this family (90)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020131933A1 (en) * | 1996-01-16 | 2002-09-19 | Yves Delmotte | Biopolymer membrane and methods for its preparation |
| US7435425B2 (en) | 2001-07-17 | 2008-10-14 | Baxter International, Inc. | Dry hemostatic compositions and methods for their preparation |
| US8303981B2 (en) | 1996-08-27 | 2012-11-06 | Baxter International Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| US8603511B2 (en) | 1996-08-27 | 2013-12-10 | Baxter International, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| US6066325A (en) | 1996-08-27 | 2000-05-23 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| US7252837B2 (en) | 2002-06-28 | 2007-08-07 | Ethicon, Inc. | Hemostatic wound dressing and method of making same |
| US7279177B2 (en) | 2002-06-28 | 2007-10-09 | Ethicon, Inc. | Hemostatic wound dressings and methods of making same |
| US20040131771A1 (en) * | 2002-11-04 | 2004-07-08 | Poul Egon Bertelsen | Coating of particulate material with organic based coating composition for the preparation of drug delivery systems |
| EP1588722A4 (en) * | 2003-01-20 | 2011-03-02 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | HEMOSTATIC MATERIALS |
| CA2521661A1 (en) | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Tissuemed Limited | Tissue-adhesive formulations |
| US8834864B2 (en) * | 2003-06-05 | 2014-09-16 | Baxter International Inc. | Methods for repairing and regenerating human dura mater |
| US20040265371A1 (en) | 2003-06-25 | 2004-12-30 | Looney Dwayne Lee | Hemostatic devices and methods of making same |
| US7927626B2 (en) | 2003-08-07 | 2011-04-19 | Ethicon, Inc. | Process of making flowable hemostatic compositions and devices containing such compositions |
| US7186684B2 (en) | 2003-08-07 | 2007-03-06 | Ethicon, Inc. | Hemostatic device containing a protein precipitate |
| JP4876073B2 (ja) | 2004-08-03 | 2012-02-15 | ティシュームド リミテッド | 組織接着性材料 |
| CN101137402B (zh) | 2004-10-20 | 2012-01-11 | 伊西康公司 | 供医疗装置用的加固可吸收多层织物及其制备方法 |
| EP2052746B1 (en) * | 2004-10-20 | 2014-11-26 | Ethicon, Inc. | Absorbable hemostat |
| US9358318B2 (en) | 2004-10-20 | 2016-06-07 | Ethicon, Inc. | Method of making a reinforced absorbable multilayered hemostatic wound dressing |
| KR20060040329A (ko) * | 2004-11-05 | 2006-05-10 | 나건 | 내시경을 통하여 도포 가능한 체내 지혈제 및 그 도포 방법 |
| KR20100102750A (ko) | 2005-04-25 | 2010-09-24 | 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 | 지혈 및 다른 생리학적 활성을 촉진하기 위한 조성물 및 방법 |
| JP4864348B2 (ja) * | 2005-05-27 | 2012-02-01 | 川澄化学工業株式会社 | 神経再生チューブ |
| CA2640629A1 (en) | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Tissuemed Limited | Tissue-adhesive materials |
| CA2640560C (en) * | 2006-02-14 | 2017-07-11 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Joining and/or sealing tissues through photo-activated cross-linking of matrix proteins |
| WO2007142757A2 (en) | 2006-04-25 | 2007-12-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and methods for affecting movement of contaminants, bodily fluids or other entities and/or affecting other physiological conditions |
| KR20090017654A (ko) | 2006-05-31 | 2009-02-18 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 척수 수술에서 세포 내성장을 통제하고 조직 재생을 조절하는 방법 |
| TWI436793B (zh) | 2006-08-02 | 2014-05-11 | Baxter Int | 快速作用之乾密封膠及其使用和製造方法 |
| NZ574653A (en) * | 2006-08-04 | 2012-11-30 | Stb Lifesaving Technologies Inc | Solid dressing for treating wounded tissue |
| GB0623607D0 (en) | 2006-11-27 | 2007-01-03 | Haemostatix Ltd | Tissue adhesive |
| CN101053679B (zh) * | 2007-04-17 | 2010-05-26 | 浙江大学 | 一种纤维蛋白凝胶填充的聚合物多孔支架的制备方法 |
| DE102007037053A1 (de) | 2007-07-24 | 2009-01-29 | Aesculap Ag | Hämostyptikum für die minimal-invasive Operation |
| DE102007037056A1 (de) | 2007-07-24 | 2009-01-29 | Aesculap Ag | Hämostyptikum |
| DE102007045066A1 (de) | 2007-09-20 | 2009-04-02 | Mike Ehrlich | Material zur Blutstillung enthaltend synthetische Peptide oder Polysaccharide |
| DE102007000574A1 (de) | 2007-10-25 | 2009-04-30 | FILK Forschungsinstitut für Leder- und Kunstbahnen gGmbH | Biologisch resorbierbares Schwammmaterial und Verfahren zu dessen Herstellung |
| AU2008317874B2 (en) | 2007-10-30 | 2013-12-19 | Baxter Healthcare S.A. | Use of a regenerative biofunctional collagen biomatrix for treating visceral or parietal defects |
| CN101214391B (zh) * | 2007-12-27 | 2010-05-19 | 广州倍绣生物技术有限公司 | 一种高效生物胶封闭剂及其应用 |
| WO2009109194A2 (en) | 2008-02-29 | 2009-09-11 | Ferrosan A/S | Device for promotion of hemostasis and/or wound healing |
| WO2010002435A2 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Kulinets Irina B | Hemostatic pouch and method to stabilize hemostatic components |
| CN105435211A (zh) | 2008-10-06 | 2016-03-30 | 三维肽胶株式会社 | 组织闭塞剂 |
| US9039783B2 (en) | 2009-05-18 | 2015-05-26 | Baxter International, Inc. | Method for the improvement of mesh implant biocompatibility |
| AU2010262058B2 (en) | 2009-06-16 | 2013-08-29 | Baxter Healthcare S.A. | Hemostatic sponge |
| US9271925B2 (en) | 2013-03-11 | 2016-03-01 | Bioinspire Technologies, Inc. | Multi-layer biodegradable device having adjustable drug release profile |
| WO2011035020A1 (en) | 2009-09-18 | 2011-03-24 | Bioinspire Technologies, Inc. | Free-standing biodegradable patch |
| WO2011072482A1 (en) | 2009-12-14 | 2011-06-23 | The University Of Hong Kong | Nano cancer barrier device(ncbd) to immobilize and inhibit the division of metastic cancer stem cells |
| WO2011079336A1 (en) | 2009-12-16 | 2011-07-07 | Baxter International Inc. | Hemostatic sponge |
| CN102791299B (zh) * | 2010-01-28 | 2014-10-22 | 奥姆里克斯生物药品有限公司 | 具有改善的密封特性的纤维蛋白基质及其制备和用途 |
| SA111320355B1 (ar) | 2010-04-07 | 2015-01-08 | Baxter Heathcare S A | إسفنجة لايقاف النزف |
| AU2011260274B2 (en) | 2010-06-01 | 2015-07-02 | Baxter Healthcare S.A. | Process for making dry and stable hemostatic compositions |
| AU2011260260B2 (en) | 2010-06-01 | 2015-09-03 | Baxter Healthcare S.A. | Process for making dry and stable hemostatic compositions |
| KR101967085B1 (ko) | 2010-06-01 | 2019-04-08 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 건조 및 안정한 지혈 조성물의 제조 방법 |
| EP2596813B1 (en) | 2010-07-20 | 2018-09-05 | The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Sheet preparation for tissue adhesion |
| PH12013502432A1 (en) | 2011-05-24 | 2014-01-13 | Takeda As | Rolled collagen carrier |
| RU2013155713A (ru) * | 2011-07-06 | 2015-08-20 | Профибрикс Бв | Составы для лечения ран |
| CN102357259A (zh) | 2011-07-28 | 2012-02-22 | 王珊珊 | 一种生物蛋白海绵及其制备方法 |
| US20130041406A1 (en) * | 2011-08-10 | 2013-02-14 | Brian W. Bear | Surgical staple with localized adjunct coating |
| EP2556842A1 (en) | 2011-08-11 | 2013-02-13 | Bioftalmik, S.L. | Composition in the form of film comprising fibrinogen and a fibrinogen activator and the applications thereof |
| ES2938566T3 (es) | 2011-10-11 | 2023-04-12 | Baxter Int | Composiciones hemostaticas |
| EP2766059B1 (en) | 2011-10-11 | 2022-11-23 | Baxter International Inc. | Hemostatic compositions |
| DK2771027T3 (en) | 2011-10-27 | 2015-11-02 | Baxter Int | hemostatic compositions |
| RU2657955C2 (ru) | 2012-03-06 | 2018-06-18 | Ферросан Медикал Дивайсиз А/С | Контейнер под давлением, содержащий гемостатическую пасту |
| RU2669569C2 (ru) * | 2012-05-14 | 2018-10-12 | Тейдзин Лимитед | Формованный пластинчатый продукт и гемостатический материал |
| CA2871697C (en) | 2012-05-24 | 2020-08-25 | Takeda Nycomed As | Apparatus and process for providing a coiled collagen carrier |
| JP6242874B2 (ja) * | 2012-05-24 | 2017-12-06 | タケダ エイエスＴａｋｅｄａ ＡＳ | パッケージ |
| JP6394916B2 (ja) | 2012-06-12 | 2018-09-26 | フェロサン メディカル デバイシーズ エイ／エス | 乾燥止血組成物 |
| AU2013286676B2 (en) | 2012-07-06 | 2016-12-15 | 3-D Matrix, Ltd. | Fill-finish process for peptide solutions |
| DE102013004420A1 (de) | 2012-08-20 | 2014-02-20 | Alexander Kopp | Stützkörper und Verfahren zu seiner Herstellung |
| ES2804534T3 (es) * | 2012-12-07 | 2021-02-08 | Baxter Int | Espuma hemostática |
| KR101401944B1 (ko) * | 2012-12-11 | 2014-05-30 | 세원셀론텍(주) | 콜라겐과 피브린이 혼합된 조직 실란트 및 그 제조방법 |
| JP6390873B2 (ja) | 2013-06-21 | 2018-09-19 | フェッローサン メディカル ディバイス エー／エス | 減圧膨張させた乾燥組成物およびそれを保持するためのシリンジ |
| US10765774B2 (en) | 2013-07-09 | 2020-09-08 | Ethicon, Inc. | Hemostatic pad assembly kit and method |
| BR112016013322B1 (pt) | 2013-12-11 | 2020-07-21 | Ferrosan Medical Devices A/S | métodos para preparação de uma composição seca e para reconstituir uma composição seca, composição seca, uso de uma composição seca, e, kit |
| CN106456811B (zh) | 2014-03-10 | 2021-04-02 | 三维矩阵有限责任公司 | 肽组合物的灭菌和过滤 |
| EP3116896B1 (en) | 2014-03-10 | 2018-12-19 | 3-D Matrix Ltd. | Self-assembling peptide compositions |
| ES2712608T3 (es) | 2014-03-10 | 2019-05-14 | 3 D Matrix Ltd | Péptidos autoensamblantes para el tratamiento de las bullas pulmonares |
| CN106999621B (zh) | 2014-10-13 | 2020-07-03 | 弗罗桑医疗设备公司 | 用于止血和伤口愈合的干组合物 |
| BR112017013565B1 (pt) | 2014-12-24 | 2021-12-28 | Ferrosan Medical Devices A/S | Seringa para retenção e mistura de primeira e segunda substâncias |
| JP6747651B2 (ja) | 2015-07-03 | 2020-08-26 | フェロサン メディカル デバイシーズ エイ／エス | 保管状態で真空を保持するための、及び２種の成分を混合するためのシリンジ |
| US10814038B2 (en) | 2016-01-06 | 2020-10-27 | 3-D Matrix, Ltd. | Combination compositions |
| CN106267328B (zh) * | 2016-09-20 | 2019-04-12 | 安徽思维特生物科技有限公司 | 一种聚己内酯-胎牛皮胶原纤维复合止血凝胶的制备方法 |
| CN106730031A (zh) * | 2016-12-30 | 2017-05-31 | 清华大学 | 一种用于脊髓损伤修复的仿生纤维蛋白水凝胶束及其制备方法 |
| US11324703B2 (en) | 2017-12-15 | 2022-05-10 | 3-D Matrix, Ltd. | Surfactant peptide nanostructures and uses thereof in drug delivery |
| AU2019266529B2 (en) | 2018-05-09 | 2024-05-23 | Ethicon Inc. | Method for preparing a haemostatic composition |
| RU2679616C1 (ru) * | 2018-07-02 | 2019-02-12 | Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы | Способ приготовления тромбофибринового сгустка, обладающего ростстимулирующими свойствами |
| JP7481008B2 (ja) * | 2018-12-14 | 2024-05-10 | 株式会社ビーエムジー | ２反応剤型のシート状組織接着補強材 |
| WO2020189755A1 (ja) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | アステラス製薬株式会社 | トロンビン担持止血用シート |
| US20210228765A1 (en) * | 2020-01-28 | 2021-07-29 | Becton, Dickinson And Company | Self-activating catheter insertion site dressing |
| CN112225937B (zh) * | 2020-10-14 | 2022-11-01 | 中山大学 | 一种温敏型大孔生物水凝胶及其制备方法和应用 |
| CN113117158B (zh) * | 2021-03-10 | 2022-07-26 | 复旦大学 | 表面变性蛋白生物功能化修饰的材料及其制备方法和应用 |
| CN114177346B (zh) * | 2021-12-24 | 2023-05-26 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种止血组合物及止血贴与其应用 |
| CN114246974B (zh) * | 2021-12-24 | 2023-11-03 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种止血贴的制备方法 |
| WO2025023336A1 (ko) * | 2023-07-21 | 2025-01-30 | 주식회사 덴하우스 | 지혈용 스펀지 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996007728A1 (en) * | 1994-09-02 | 1996-03-14 | New York Blood Center, Inc. | Production and secretion of recombinant fibrinogen by yeast |
| WO1999056797A1 (en) * | 1998-05-01 | 1999-11-11 | Zymogenetics, Inc. | Fully recombinant tissue sealant compositions |
| WO1999059647A1 (en) * | 1998-05-19 | 1999-11-25 | The American National Red Cross | Hemostatic sandwich bandage |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1596789A (cs) * | 1968-11-27 | 1970-06-22 | ||
| DE3105624A1 (de) * | 1981-02-16 | 1982-09-02 | Hormon-Chemie München GmbH, 8000 München | Material zum abdichten und heilen von wunden |
| BR8102435A (pt) * | 1981-04-15 | 1982-11-30 | Campos Vidal Benedicto | Colageno i microfibrilar e microcristalino para aplicacao em medicina e farmacia |
| DE3214337C2 (de) * | 1982-04-19 | 1984-04-26 | Serapharm - Michael Stroetmann, 4400 Münster | Resorbierbares Flachmaterial zum Abdichten und Heilen von Wunden und Verfahren zu dessen Herstellung |
| US4626286A (en) * | 1983-10-31 | 1986-12-02 | Schmid Laboratories, Inc. | Collagen gel and the process of making said gel |
| US5318524A (en) * | 1990-01-03 | 1994-06-07 | Cryolife, Inc. | Fibrin sealant delivery kit |
| FR2668936B1 (fr) * | 1990-11-09 | 1993-01-15 | Eberlin Jean Luc | Greffon a base de collagene et de colle de fibrine pour la reconstruction osteo-cartilagineuse et son procede de preparation. |
| US5496559A (en) * | 1991-04-08 | 1996-03-05 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Porous solid formulations containing proteinaceous physiologically active substances |
| US6177126B1 (en) * | 1993-03-31 | 2001-01-23 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Process for the production of a material for sealing and healing wounds |
| AT410754B (de) * | 1993-03-31 | 2003-07-25 | Nycomed Austria Gmbh | Vorrichtung zum gleichmässigen auftragen einer suspension auf einen kollagenträger |
| JPH0759812A (ja) * | 1993-08-27 | 1995-03-07 | Koken Co Ltd | 創傷カバ−材及びその製造方法 |
| WO1997028832A1 (en) * | 1996-02-06 | 1997-08-14 | New Generation Medical Corporation | Composition for sealing wounds |
| CA2251475C (en) * | 1996-04-04 | 2006-09-05 | Immuno Aktiengesellschaft | Hemostatic sponge based on collagen |
| JP2002524110A (ja) * | 1998-08-10 | 2002-08-06 | フィブロジェン， インコーポレイテッド | 血管密封材および創傷被覆材として用いるためのｉ型コラーゲンおよびｉｉｉ型コラーゲン止血性組成物 |
| WO2000038752A1 (de) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Aventis Behring Gmbh | Fibrinklebergranulat und verfahren zu dessen herstellung |
| DE19922078A1 (de) * | 1999-05-15 | 2000-11-23 | Weitzel Kage Doris | Gewebekonstrukt für die Transplantationschirurgie |
-
2002
- 2002-01-25 CN CNB02804097XA patent/CN1246047C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-25 IL IL15709702A patent/IL157097A0/xx unknown
- 2002-01-25 WO PCT/IB2002/001452 patent/WO2002070594A2/en active IP Right Grant
- 2002-01-25 AU AU2002255220A patent/AU2002255220B2/en active Active
- 2002-01-25 ME MEP-24/09A patent/ME00587A/xx unknown
- 2002-01-25 EP EP02718481A patent/EP1368419B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 JP JP2002559083A patent/JP2004521115A/ja active Pending
- 2002-01-25 CA CA002435159A patent/CA2435159C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 EA EA200300822A patent/EA006686B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 PL PL363275A patent/PL206194B1/pl unknown
- 2002-01-25 WO PCT/IB2002/001454 patent/WO2002058750A2/en active IP Right Grant
- 2002-01-25 AU AU2002249528A patent/AU2002249528B2/en not_active Expired
- 2002-01-25 CZ CZ2003-2197A patent/CZ304357B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 SK SK1036-2003A patent/SK287874B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 EA EA200300823A patent/EA006700B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 MX MXPA03006688A patent/MXPA03006688A/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 EP EP02734886A patent/EP1359947A2/en not_active Ceased
- 2002-01-25 SI SI200230251T patent/SI1368419T1/sl unknown
- 2002-01-25 AR ARP020100260A patent/AR032800A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 AR ARP020100259A patent/AR032400A1/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 KR KR1020037009893A patent/KR100847417B1/ko active IP Right Grant
- 2002-01-25 SK SK1034-2003A patent/SK10342003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 PL PL363274A patent/PL205181B1/pl unknown
- 2002-01-25 IL IL15709602A patent/IL157096A0/xx active IP Right Grant
- 2002-01-25 BR BRPI0206708A patent/BRPI0206708B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 JP JP2002559084A patent/JP4535678B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 AR ARP020100258A patent/AR032517A1/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 AU AU2002307809A patent/AU2002307809B2/en not_active Expired
- 2002-01-25 EP EP02724554A patent/EP1343542B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 DK DK02724554T patent/DK1343542T3/da active
- 2002-01-25 EE EEP200300348A patent/EE05678B1/xx unknown
- 2002-01-25 ES ES02724554T patent/ES2238569T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 CZ CZ2003-2198A patent/CZ305120B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 NZ NZ527167A patent/NZ527167A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 PL PL366932A patent/PL206197B1/pl unknown
- 2002-01-25 DE DE60203364T patent/DE60203364T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 EE EEP200300341A patent/EE05685B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 WO PCT/IB2002/001453 patent/WO2002058749A2/en active IP Right Grant
- 2002-01-25 TW TW091101277A patent/TWI237573B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 CA CA002434964A patent/CA2434964C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 CN CNB028040953A patent/CN1290907C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 EA EA200300821A patent/EA005697B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 PT PT02724554T patent/PT1343542E/pt unknown
- 2002-01-25 UA UA2003087939A patent/UA73028C2/uk unknown
- 2002-01-25 UY UY27136A patent/UY27136A1/es not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 MX MXPA03006689A patent/MXPA03006689A/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 AT AT02724554T patent/ATE291445T1/de active
- 2002-01-25 HU HU0400768A patent/HUP0400768A3/hu unknown
- 2002-01-25 NZ NZ527165A patent/NZ527165A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 BR BRPI0206705A patent/BRPI0206705B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 CN CNB028040961A patent/CN1264578C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 ES ES02718481T patent/ES2253523T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 EA EA200401463A patent/EA006540B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 RS YUP-670/03A patent/RS50866B/sr unknown
- 2002-01-25 DK DK02718481T patent/DK1368419T3/da active
- 2002-01-25 HU HU0303896A patent/HU227987B1/hu unknown
- 2002-01-25 AT AT02718481T patent/ATE310044T1/de active
- 2002-01-25 JP JP2002570628A patent/JP4104462B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 DE DE60207389T patent/DE60207389T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 BR BRPI0206709A patent/BRPI0206709B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 MX MXPA03006687A patent/MXPA03006687A/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 CA CA2435425A patent/CA2435425C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 NZ NZ527166A patent/NZ527166A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 CZ CZ20032199A patent/CZ20032199A3/cs unknown
- 2002-01-25 IL IL15709502A patent/IL157095A0/xx unknown
- 2002-01-25 SI SI200230138T patent/SI1343542T1/xx unknown
- 2002-01-25 KR KR1020037009899A patent/KR100830294B1/ko active IP Right Grant
- 2002-01-25 EP EP05075501A patent/EP1547626A3/en not_active Withdrawn
- 2002-01-25 EE EEP200300349A patent/EE05587B1/xx unknown
- 2002-01-25 SK SK1035-2003A patent/SK288120B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 HU HU0303893A patent/HU228810B1/hu unknown
- 2002-01-25 TW TW091101272A patent/TWI255726B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-01-26 EG EG20020095A patent/EG24589A/xx active
- 2002-01-26 EG EG2002010097A patent/EG26417A/en active
-
2003
- 2003-07-22 NO NO20033296A patent/NO327386B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-22 NO NO20033295A patent/NO332462B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-22 NO NO20033297A patent/NO20033297L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-07-23 CR CR7034A patent/CR7034A/es unknown
- 2003-07-24 IL IL157097A patent/IL157097A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-24 IS IS6885A patent/IS6885A/is unknown
- 2003-07-24 IL IL157096A patent/IL157096A/en unknown
- 2003-07-24 IL IL157095A patent/IL157095A/en active IP Right Grant
- 2003-08-12 HR HR20030648A patent/HRP20030648B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-08-21 BG BG108121A patent/BG66420B1/bg unknown
- 2003-08-21 BG BG108122A patent/BG66343B1/bg unknown
- 2003-08-21 BG BG108123A patent/BG66439B1/bg unknown
-
2004
- 2004-02-16 HK HK04101070A patent/HK1058371A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-02-16 HK HK04101068A patent/HK1058319A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-01 JP JP2007051088A patent/JP2007190399A/ja active Pending
-
2015
- 2015-10-21 CL CL2015003111A patent/CL2015003111A1/es unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996007728A1 (en) * | 1994-09-02 | 1996-03-14 | New York Blood Center, Inc. | Production and secretion of recombinant fibrinogen by yeast |
| WO1999056797A1 (en) * | 1998-05-01 | 1999-11-11 | Zymogenetics, Inc. | Fully recombinant tissue sealant compositions |
| WO1999059647A1 (en) * | 1998-05-19 | 1999-11-25 | The American National Red Cross | Hemostatic sandwich bandage |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ304357B6 (cs) | Pevný prostředek pro zástavu krvácení, utěsňování tkáně a lepení tkáně a jeho použití pro chirurgické zákroky | |
| US7052713B2 (en) | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin | |
| US6733774B2 (en) | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin | |
| AU2004206150B2 (en) | Hemostatic materials | |
| AU2002255220A1 (en) | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin | |
| JP6446031B2 (ja) | フィブリノーゲンをベースとする組織接着性パッチ剤 | |
| AU2011210356B2 (en) | Method for improved fibrin sealing | |
| TWI324524B (en) | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin | |
| ZA200305588B (en) | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20220125 |