KR20100102750A

KR20100102750A - 지혈 및 다른 생리학적 활성을 촉진하기 위한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20100102750A
Application number: KR1020107019627A
Authority: KR
Inventors: 루틀리지 엘리스-벤케; 슈구앙 장; 제랄드 슈나이더; 궉-파이 소; 데이비드 타이; 유-시앙 리앙
Original assignee: 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지
Priority date: 2005-04-25
Filing date: 2006-04-25
Publication date: 2010-09-24
Also published as: EP2283851A3; IL186779A0; IL186779A; CN101267831B; US11839694B2; US20160296660A1; AU2006241123B2; EP1879606B1; US9364513B2; US20070203062A1; JP2008539257A; EP2283851A2; ES2427565T3; CA2609656A1; KR20080007380A; CA2609656C; IL250767A0; EP1879606A1; JP2014221830A; JP5204646B2

Abstract

나노스케일 (nanoscale) 구조화 물질 또는 그의 전구체 (예를 들어, 자가-조립 펩티드)를 포함하는 조성물을 기재한다. 조성물은 다른 물질 (예를 들어, 혈관수축제)을 포함할 수 있다. 지혈을 촉진하고, 피부 또는 상처를 오염으로부터 보호하고, 보호 코팅을 제공한 앞서 도포된 조성물의 제거시 부위에서 오염을 제거하고, 혈액 이외의 신체 물질의 이동을 억제하기 위해 조성물을 사용하기 위한 방법을 또한 기재한다. 조성물은 조직을 단리하고, 조직을 제거하고, 조직을 보존하는 데 (예를 들어, 후속적인 이식 또는 재부착을 위해) 있어서, 및 벌킹제, 안정화제 또는 수화제로서 또한 유용하다. 조성물을 포함하는 의료 장치 (예를 들어, 스텐트 또는 카테터), 붕대 (bandage) 또는 다른 상처 드레싱, 봉합물, 및 조성물을 포함하는 키트를 또한 기재한다.

Description

지혈 및 다른 생리학적 활성을 촉진하기 위한 조성물 및 방법 {COMPOSITIONS AND METHODS FOR PROMOTING HEMOSTASIS AND OTHER PHYSIOLOGICAL ACTIVITIES}

관련 출원

본원은 2005년 4월 25일 출원된 미국 출원 60/674,612 및 2006년 1월 13일 출원된 미국 출원 60/758,827의 이익을 주장한다. 본원으로부터 유래할 수 있는 임의의 미국 특허를 위해, 상기 선행 출원의 내용은 전문을 본원에 참고로 포함시킨다.

정부 지원

미국 정부는 본 발명의 개발에 사용된 지원을 제공하였다 (National Institutes of Health grant number EY00126). 따라서, 미국 정부는 본 발명에 대한 일정 권리를 가질 수 있다.

혈액 제품의 이용가능성에도 불구하고, 혈액 손실은 이환율과 사망률의 주원인이다. 중상, 및 동맥류, 식도 또는 위 궤양, 및 식도 정맥류의 파열과 같은 임상 상태를 포함하여 혈액 손실의 원인은 많다. 주 동맥의 완전성 손실은 특히 의료 처치를 신속히 받을 수 없는 환경에서 일어나는 경우에 빠르게 사망을 야기할 수 있다.

수술 동안의 출혈이 종종 주요 관심사이다. 혈액 손실은 환자에 대해 무수한 문제를 일으킬 수 있는 한편, 바람직하지 않은 위치에서의 혈액의 존재는 정상 조직에 해롭거나 수술 부위를 보는 의사의 능력을 저해할 수 있다. 혈액이 제거되고 출혈이 제어되는 동안 수술은 연기되어야 한다. 출혈은 최소 침습 수술 (예를 들어, 복강경 수술) 동안에도 문제가 될 수 있다. 일부 경우에, 출혈이 적절하게 제어될 수 없는 경우에 의사는 이들 바람직한 시술을 전통적인 개방 수술로 전환시켜야 한다.

출혈은 또한 기구를 동맥, 정맥 또는 보다 작은 혈관 내로 경피 도입하는 것을 포함하는 진단 및 중재 시술에서 문제가 될 수 있다. 예를 들어, 관상 혈관성형술, 혈관조영술, 죽종절제, 및 동맥의 스텐팅 (stenting)과 같은 시술은 종종 대퇴 동맥과 같은 혈관 내에 놓인 카테터 (catheter)를 통해 혈관구조에 접근하는 것을 포함한다. 일단 시술이 완료되고 카테터 또는 다른 기구가 제거되면, 천자된 혈관으로부터의 출혈은 제어되어야 한다.

임의의 상기 환경에서 출혈을 제어하기 위한 선택권은 제한된다. 가장 오래된 방법 중 하나는 혈관에 직접 또는 혈관 외부의 신체에 대한 압력 적용을 포함한다. 출혈이 제어될 때까지 압력이 유지되어야 한다. 상기 시술은 시간 소모적이고 불편하고, 환자는 혈종의 위험에 놓인다. 다른 물리적인 방법은 클램프, 클립, 플러그 (plug), 스폰지 등의 사용을 포함한다. 상기 장치는 효능이 제한되고, 특히 많은 작은 출혈 혈관이 존재하는 경우에 적용하기가 성가실 수 있다. 혈액을 응고시키고 출혈 혈관을 소작시키는 것을 돕는 열의 사용이 수술 동안 널리 이용되지만, 이는 측부 조직에 피해를 끼칠 수 있는 파괴적인 과정이다. 또한, 상기 방법은 장비 및 전문지식을 필요로 하고, 따라서 의료 환경 외부에서 사용하기에는 적합하지 않다. 열 및 기계적 장치 외에, 다양한 화합물이 지혈을 촉진하기 위해 사용되었지만, 이들 중 어느 것도 이상적이지 않다.

따라서, 본 발명의 목적은 체액, 예를 들어 혈액, 간질액, 및 뇌척수액의 누출을 보다 우수하게 제어하기 위한 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 붕대 (bandage), 스프레이, 코팅, 또는 분말을 포함하여 다양한 방식으로 제제화된 상기 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 체액의 누출을 제어하기 위해 사용될 수 있지만 의사가 물질을 통해 보고 작업할 수 있도록 충분히 투명한 조성물을 제공하는 것이다.

<발명의 개요>

생리학적 조건 하에 자가-조립을 허용하는, 교대하는 친수성 및 소수성 모노머를 갖는 펩티드를 포함하는 조성물이 상처에 적용하기 위해 제제화된다. 임의의 주어진 제제 내의 자가-조립 펩티드의 농도는 변할 수 있고, 약 0.1％ (1 mg/ml) 내지 10％ (100 mg/ml)일 수 있다. 예를 들어, 자가-조립 펩티드의 농도 (예를 들어, 액체 제제 중의)는 약 0.1-3.0％ (1-30 mg/ml) (예를 들어, 0.1-1.0％; 1.0-2.0％; 2.0-3.0％ 또는 1.0-3.0％)일 수 있다. 자가-조립 펩티드의 농도는 원액 및 고체 (예를 들어, 분말화) 제제에서 보다 높을 수 있다. 고체 제제는 자가-조립 펩티드의 농도가 100％에 근접할 수 있다 (예를 들어, 자가-조립 펩티드의 농도는 조성물의 95, 96, 97, 98, 99％ 이상일 수 있다 (예를 들어, 99.99％)). 액체 형태로 존재하든 고체 형태로 존재하든, 펩티드는 사용하기 전에 희석제 (예를 들어, 물 (예를 들어, 탈이온수)), 충전제, 또는 오일의 첨가에 의해 목적하는 농도로 될 수 있다.

제제는 제약상 허용가능한 담체를 포함하거나, 의료 장치 또는 코팅의 일부로서 제공된다. 제제는 또한 다른 치료제, 예방제 또는 진단제를 포함할 수 있다. 이들은 소염제, 혈관작용제, 항감염제, 마취제, 성장 인자, 및/또는 세포일 수 있다. 금속이 킬레이터로서 또는 유착을 감소시키기 위해 첨가될 수 있다. 한 실시태양에서, 제제는 분말 또는 정제, 디스크, 또는 웨이퍼로서 직접 적용될 수 있는 건조 또는 동결건조된 분말로서 제공될 수 있고, 이는 투여 부위에서 수화하거나, 액체, 가장 바람직하게는 수성 액체 중에 현탁 또는 용해되고, 스프레이, 도포제 (paint), 또는 주사 또는 키틴, 콜라겐, 알기네이트, 또는 합성 중합체와 같은 물질을 포함하는 히드로겔로서 적용된다. 다른 실시태양에서, 물질은 오일과 조합하여 제공되고 라미네이트를 형성한다. 다른 실시태양에서, 제제는 장치, 예를 들어 스텐트 (stent) 또는 카테터 상의 코팅으로서 제공되고, 이는 자가-조립 펩티드를 수용액에 용해시키고 장치 상에서 건조시킴으로써 도포되거나, 중합성 담체와 혼합되고 장치에 적용될 수 있다. 또다른 실시태양에서, 제제는 펩티드가 분산되거나 흡수될 수 있는 붕대, 발포물 또는 매트릭스 내에 제공된다. 제제는 또한 봉합물 (suture), 테이프, 또는 접착제의 형태로 존재하거나, 오염을 방지하기 위해 수술 드레이프와 같은 물질에 도포될 수 있다. 물질은 또한 후속적인 이식 또는 재부착을 위한 조직의 보존을 위해, 및 벌킹 (bulking), 안정화 또는 수화제로서 출혈 (출혈열에 대한 반응에서와 같이)을 방지하기 위해 눈 또는 폐에서, 예를 들어 특이적 조직 또는 종양의 제거 동안 조직을 단리하기 위해 유용하다. 주지한 바와 같이, 물질은 예를 들어 그의 크기 (간암에서 발생하는 것과 같이), 경도 (consistency), 또는 위치 (예를 들어, 청신경종)로 인해 절제하기 어려운 종양을 포함하는 종양의 제거를 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다. 방법은 치료를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간 환자)를 확인하고 종양의 부근에 자가-조립 펩티드를 포함하는 조성물을 제공하는 것을 포함할 수 있다. 사용된 조성물의 양, 및 내부의 펩티드의 농도는 조성물이 종양, 그의 일부, 또는 그의 세포 주위를 코팅하거나 에워싸는 겔 또는 반-고체를 형성하도록 허용하기에 충분할 것이다. 이어서, 의사는 종양 (또는 그의 확인된 부분)을 둘러싸는 겔을 절개하고, 종양, 그의 일부, 또는 종양 세포를 에워싸는 겔을 제거한다.

특정 실시태양에서, 물질은 혈액을 용해시키지 않고 혈소판 응집을 억제하므로 혈액 안정화제 내에서 유용할 수 있다. 다른 실시태양에서, 자가 조립을 위해 불충분한 농도에서 물질은 혈액을 보존하기 위해 사용될 수 있다.

본원에 기재된 하나 이상의 조성물은 사용 지침서와 함께 키트 내에 조립될 수 있다. 예를 들어, 키트는 자가-조립 펩티드 (또는 그의 농축 용액 또는 분말화 제제 (희석제와 함께)) 및 혈관수축제, 착색제, 및/또는 진통제 또는 마취제를 포함하는 생체적합성 조성물, 및 그들의 조합물 (이미 조합되지 않은 경우) 및 사용 (예를 들어, 희석 및 투여)을 위한 지침서를 포함할 수 있다. 키트는 하나 이상의 본원에 기재된 추가의 약제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 약제는 펩티드-기재 조성물 내에 제공되거나 따로 포장될 수 있고, 하나 이상의 종류의 생물학적 세포, 항-미생물제 (예를 들어, 항생제) 또는 다른 치료제, 콜라겐, 소염제, 성장 인자, 또는 영양제를 포함할 수 있다. 키트는 또한 하나 이상의 주사기, 니들 (needle), 피펫, 거즈, 스폰지, 솜, 면봉, 붕대, 코피 플러그, 소독제, 수술용 실, 가위, 스캘펠 (scalpel), 무균 유체, 스프레이 통, 예를 들어 액체 용액이 간단한 수동 펌프를 통해 분무되는 것, 무균 용기, 또는 일회용 장갑을 포함할 수 있다.

본원에서 달리 나타내지 않으면, 용어 "조성물(들)", "물질(들)" 및 "제제(들)"은 상호 교환가능하게 사용되도록 의도한다.

제제는 하나 이상의 질환 또는 병태의 치료에 적절하게 투여될 수 있다. 예를 들어, 제제는 손상을 복구하기 위해, 또는 예를 들어 폐, 눈 또는 경질막의 수술 동안, 또는 혈액, 간질액, 또는 뇌척수액의 누출을 중지시키기 위해 경막외 또는 척추 천자 이후 적용될 수 있다. 제제는 출혈 (임의의 상기 억제는 지혈의 촉진을 특징으로 할 수 있다) 또는 간질액의 손실을 중지시키기 위해 발포물, 매트릭스 또는 붕대의 형태로, 특히 마취제, 소염제, 성장 인자 및 항감염제와 함께 제제화될 때 화상 또는 궤양에 투여될 수 있다. 제제는 상처가 생겼을 때 또는 상처의 봉합 또는 접착에 이어 방출되어, 출혈, 조직액, 또는 간, 췌장, 및 위장관과 같은 실질 조직에 의해 생산되는 것과 같은 다른 유체의 손실을 제한할 때의 투여를 위해 봉합물 또는 접착제 내에 포함될 (예를 들어, 내부에 분산되거나 상부에 코팅될) 수 있다. 제제는 봉합 또는 압력과 같은 초기 치료가 불충분한 경우 출혈의 즉각적인 제어를 위해, 또는 출혈을 제어하기 위해 나중에 방출되도록 붕대, 거즈, 스폰지, 또는 다른 물질 내에서 임의의 출혈 부위에 적용될 수 있다. 제제를 함유하는 건조된 직물, 탈수된 발포물 또는 히드로겔, 또는 붕대는 예를 들어 전쟁 시에, 사고 현장에서, 또는 신속한 치료가 요구될 수 있고 저장 공간이 한정된 클리닉에서 손상 치료를 위한 구급 키트의 일부일 수 있다. 붕대 또는 드레싱을 특징으로 하는 실시태양에서, 붕대 또는 드레싱은 상처 또는 그의 실질적인 부분 (예를 들어, 조직의 가장 손상된 부분 또는 가장 많이 출혈하는 영역)을 덮기 위해 충분한 형태 및 크기의 제1층을 포함할 수 있다. 제1층은 상단 표면, 저변 표면, 및 임의로, 접착제로 완전히 또는 부분적으로 덮인 주변부를 가질 수 있다. 붕대 또는 드레싱의 제2층은 임의로 주변부 또는 접착제를 갖는 주변부의 임의의 부분을 제외하고 제1층의 저변 표면에 탈착가능하게 고정될 수 있고, 자가-조립 펩티드를 포함하는 액체 또는 비-액체 조성물 (예를 들어, 겔, 페이스트, 발포물, 크림, 연고, 분말 조성물 및 웨이퍼 또는 디스크)을 포함할 수 있다. 조성물은 붕대 또는 드레싱의 적용시 상처와 접촉할 것이고, 제1층 또는 제1층 및 제2층의 제거시 붕대 또는 드레싱으로부터 상처 부위로 전달가능하다. 보다 단순한 배열에서, 자가-조립 분자를 포함하는 조성물은 제1층의 저변 (예를 들어, 접착제 주변부에 대해 내부에)과 결합될 수 있고, 제2층은 생략될 수 있다. 두 경우에, 제1층 및/또는 제2층은 일부의 또는 모든 아래에 놓인 상처가 그를 통해 보여질 수 있는 투명한 창을 포함할 수 있다. 자가-조립 물질(들)을 포함하는 조성물은 붕대가 포장되기 전에 또는 사용되기 직전에 붕대에 첨가될 수 있다. 다른 실시태양에서, 제제는 유체의 활성 유동이 제제의 적용에 의해 중단된 후 건조에 의한 유체의 손실을 방지하기 위해 추가의 물리적 장벽, 예를 들어 규소 필름층을 포함할 수 있다. 제제는 히드로겔, 오일을 포함하는 라미네이트, 또는 스프레이로서 적용될 수 있다.

액체 제제는 자가-조립 펩티드를 포함하는 조성물을 함유하는 배럴 (barrel), 및 주사기 또는 피펫의 개방 팁 (tip)으로부터 조성물을 방출하기 위한 수단 (예를 들어, 플런저 (plunger) 또는 벌브 (bulb))을 갖는 주사기 또는 피펫 내에 제공될 수 있다. 주사기는 하나 이상의 구획 (compartment)으로 이루어질 수 있어서, 자가-조립 펩티드의 하나 이상의 다른 약제와의 혼합은 투여시에 일어난다. 구획은 또한 하나의 구획 내에 부형제, 예를 들어 히드로겔 또는 접착제를 형성하는 물질, 및 다른 구획 내에 자가-조립 펩티드 (각각, 제1 및 제2 구획)를 포함할 수 있다. 다른 실시태양에서, 하나의 구획 (제1 구획)는 동결건조된 자가-조립 펩티드 또는 자가-조립 펩티드의 입자를 포함할 수 있고, 다른 구획 (제2 구획)는 펩티드를 용해 또는 수화시키기 위한 용액을 포함할 수 있다. 배럴 내부의 조성물은 치료제, 예방제 또는 진단제 또는 착색제, 또는 본원에 기재된 임의의 다른 비-섬유질제를 추가로 포함할 수 있다. 주사기의 구획들은 각각의 구획 내부의 조성물, 물질, 또는 제제의 동시 분배 및 혼합을 허용하도록 공통 단부에서 y-접속에 의해 연결될 수 있고, 조성물을 방출하기 위해 사용되는 플런저 또는 다른 장치는 구획들을 수용하도록 적합한 형상일 수 있다.

본 발명은 의약의 제조에 있어서, 형태와 무관하게 자가-조립 펩티드 및 자가-조립 펩티드-기재 조성물을 포함하는 조성물의 용도를 포함한다.

본 발명은 예를 들어 지혈을 촉진하고; 피부 또는 그 내부의 상처를 오염으로부터 보호하고; 부위에서 오염을 제거하고 (앞서 도포된 조성물의 제거시 발생하는 바와 같이); 조직 치유를 촉진하고 (예를 들어, 중추신경계 외부의 조직); 세포 및/또는 약물을 전달하고; 혈액 이외의 신체 물질의 이동을 억제하고 (본원에 기재된 바와 같이); 조직을 단리하고; 조직을 제거하고; 조직을 보존하고 (예를 들어, 환자에 대한 후속적인 이식 또는 재부착을 위해); 혈관 스텐트에 적용하고; 붕대 또는 다른 드레싱에 적용하고; 인공 피부 내로 포함시키고; 화장 및 재건 조직 공학; 및 벌킹제, 안정화제 또는 수화제를 제조하기 위한 의약의 제조에 있어서, 형태와 무관하게 자가-조립 펩티드 및 자가-조립 펩티드-기재 조성물을 포함하는 조성물의 용도를 포함한다.

본 발명의 자가-조립 펩티드를 포함하는 조성물을 사용하여 체액의 누출을 보다 우수하게 제어할 수 있다.

도 1은 대표적인 자가-조립 펩티드, RADA16-I의 서열, 및 반복하는 구조 및 근사 척도를 예시하는 공간-채움 모델을 도시한 것이다.
도 2는 펩티드 용액 (우측 막대; SAP (자가-조립 펩티드)) 대 식염수 대조군 (좌측 막대)을 사용한 처리 이후에 완전 지혈을 달성하기 위해 요구되는 시간을 비교한 그래프이다. 연구는 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 간단히 설명하면, 성체 설치류를 마취시키고, 두개골의 일부를 제거하고, 상시상정맥동의 정맥을 횡절단한 후, 펩티드 용액 또는 식염수로 처리하였다.
도 3은 실시예 2에 기재된 바와 같이 펩티드 용액의 적용의 개시시로부터 대퇴 동맥 횡절단 이후 지혈의 완료까지 측정된, 식염수-처리된 대조군 (좌측 막대) 및 펩티드 (우측)로 처리된 동물에서 출혈 지속시간의 그래프이다.

I. 제제

A. 자가-조립 펩티드

본원에 사용되는 용어 "펩티드"는 "폴리펩티드", "올리고펩티드" 및 "단백질"을 포함하고, 공유 결합 (예를 들어, 펩티드 결합)에 의해 함께 연결된 적어도 2개의 α-아미노산 잔기의 연속체를 의미한다. 유용한 펩티드는 본원에 기재된 하나 이상의 목적을 위해 유용한 정도로 자가-조립하는 능력을 보유하는 한 길이가 변할 수 있다. 2개만큼 적은 α-아미노산 잔기 또는 약 200개만큼 많은 잔기를 갖는 펩티드가 적합할 수 있고, 자가-조립하는 것으로 인정되는 것은 대개 길이가 상기 범위 내에 있다 (예를 들어, 8-200, 8-36, 8-24, 8-16, 12-20, 6-64, 또는 16-20 아미노산 잔기). 문맥에 따라, "펩티드"는 개별 펩티드, 또는 동일한 또는 상이한 서열을 갖는 펩티드의 집합체를 의미할 수 있고, 이들 중 임의의 것은 천연 α-아미노산 잔기, 비-천연 α-아미노산 잔기만을 또는 둘 모두를 포함할 수 있다. α-아미노산 유사체는 또한 당업계에 공지되어 있고, 대안으로 사용될 수 있다. 특히 D-형태의 α-아미노산 잔기가 사용될 수 있다. 추가로, 자가-조립 펩티드 내의 하나 이상의 아미노산 잔기는 아실기, 탄수화물기, 탄수화물쇄, 포스페이트기, 파르네실기, 이소파르네실기, 지방산기, 또는 포합 또는 관능화를 위한 연결기와 같은 화학 잔기의 첨가에 의해 변경되거나 유도체화될 수 있다. 유용한 펩티드는 또한 분지될 수 있고, 이 경우에 각각이 펩티드 결합에 의해 연결된 적어도 3개의 아미노산 잔기로 이루어지는 적어도 2개의 아미노산 중합체를 포함할 것이다. 2개의 아미노산 중합체 자체는 연결되지만 펩티드 결합에 의한 것은 아니다.

펩티드의 서열은 변할 수 있지만, 유용한 서열은 양친화성 성질을 펩티드에 전달하는 것을 포함하고 (예를 들어, 펩티드는 대략 동일한 수의 소수성 및 친수성 아미노산 잔기를 포함할 수 있다), 펩티드는 상보성이고 구조상 상용성일 수 있다. 상보성 펩티드는 구조체 상의 인접한 펩티드 상의 잔기 (예를 들어, 친수성 잔기) 사이에 형성하는 이온 또는 수소 결합을 통해 상호작용하는 능력을 갖는다. 예를 들어, 펩티드 내의 주어진 친수성 잔기는 인접한 펩티드 상의 친수성 잔기와 수소 결합하거나 이온쌍을 형성할 수 있다. 쌍을 형성하지 않는 잔기는 용매에 노출될 수 있다. 펩티드-펩티드 상호작용은 또한 반 데어 발스 (van der Waals)력 또는 공유 결합을 구성하지 않는 다른 힘을 포함할 수 있다. 펩티드는 조립 및 구조체 형성을 허용하도록 충분히 일정한 펩티드내 거리를 유지할 수 있을 때 구조상 상용성이다. 펩티드내 거리는 변할 수 있지만, 매우 작을 수 있다 (예를 들어, 약 4, 3, 2, 또는 1Å 미만). 그러나, 펩티드내 거리 (예를 들어, 대표적인 수의 거리의 평균)는 이보다 더 클 수 있다. 상기 거리는 분자 모델링에 기초하여 또는 이전에 보고된 단순화된 절차에 기초하여 계산할 수 있다 (미국 특허 5,670,483 참조).

보다 구체적으로, 펩티드는 하기 화학식 I 내지 화학식 IV 중 하나 이상에 따르는 아미노산 잔기의 서열을 가질 수 있거나 포함할 수 있다:

<화학식 I>

<화학식 II>

<화학식 III>

<화학식 IV>

여기서, Xaa^neu는 중성 전하를 갖는 아미노산 잔기를 나타내고; Xaa⁺는 양전하를 갖는 아미노산 잔기를 나타내고; Xaa^-는 음전하를 갖는 아미노산 잔기를 나타내고; x 및 y는 독립적으로 1, 2 또는 4의 값을 갖는 정수이고; n은 1-10의 값을 갖는 정수 (예를 들어, 1-8, 1-5, 또는 1-3)이다.

자가-조립 펩티드는 Xaa^neu가 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 또는 글리신을 나타내고; Xaa⁺가 아르기닌, 리신 또는 히스티딘을 나타내고; Xaa^-가 아스파르트산 또는 글루탐산을 나타내는 아미노산 잔기의 서열을 가질 수 있다. 예를 들어, 자가-조립 펩티드는 아미노산 서열 RADARADARADA (서열 31)를 갖거나 포함할 수 있다. 다른 예는 ARADARADARAD (서열 70); AKADAKADAKAD (서열 71); AHADAHADAHAD (서열 72); ARAEARAEARAE (서열 73); AKAEAKAEAKAE (서열 74); 및 AHAEAHAEAHAE (서열 75)를 포함한다.

본원에 기재된 구조체는 미국 특허 5,670,483; 5,955,343; 6,548,630; 및 6,800,481과 문헌 [Holmes et al., Proc. Natl. Acad. Sd. USA, 97:6728-6733 (2000); Zhang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:3334-3338 (1993); Zhang et al., Biomaterials, 16:1385-1393 (1995); Caplan et al., Biomaterials, 23:219-227 (2002); Leon et al., J. Biomater. Sci. Polym. Ed., 9:297-312 (1998); 및 Caplan et al., Biomacromolecules, 1:627-631 (2000)]에 기재된 펩티드의 자가-조립을 통해 형성될 수 있다. 대표적인 자가-조립 펩티드를 표 1에 나타낸다.

N/A는 적용될 수 없음을 나타낸다.

^* 상기 펩티드는 NaCl을 함유하는 용액 내에서 인큐베이팅될 때 β-시트를 형성하지만, 자가-조립하여 거시적 구조체를 형성하는 것으로 관찰되지 않았다.

예를 들어, 단일 아미노산 잔기 또는 다수 아미노산 잔기에 의해 예시되는 것과 상이한 (예를 들어, 반복하는 4잔기 (quartet))의 포함 또는 제외에 의해), 다른 유용한 자가-조립 펩티드는 생성될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 시스테인 잔기가 펩티드 내로 포함될 수 있고, 이들 잔기는 디술피드 결합의 형성에 의해 서로 결합할 수 있다. 상기 방식으로 결합된 구조체는 시스테인 잔기를 포함하지 않는 유사한 펩티드로 제조된 구조체에 비해 증가된 기계적 강도를 가질 수 있다.

자가-조립 펩티드 내의 아미노산 잔기는 천연 또는 비-천연 아미노산 잔기일 수 있다. 천연 아미노산은 표준 유전자 코드에 의해 코딩된 아미노산 잔기와 비-표준 아미노산 (예를 들어, L-배열 대신에 D-배열을 갖는 아미노산), 및 표준 아미노산의 변형에 의해 형성될 수 있는 아미노산 (예를 들어 피로리신 또는 셀레노시스테인)을 포함할 수 있다. 비-천연 아미노산은 자연계에서 발견되지 않지만, 펩티드 사슬 내로 포함될 수 있다. 이들은 D-알로이소류신(2R,3S)-2-아미노-3-메틸펜탄산, L-시클로펜틸 글리신 (S)-2-아미노-2-시클로펜틸 아세트산을 포함한다. 다른 예에 대해서는 교과서 또는 웹 사이트 (캘리포니아 인스티튜트 오브 테크놀러지 (California Institute of Technology)에 의해 유지되고, 기능 단백질 내로 성공적으로 포함된 비-천연 아미노산의 구조를 보여주는 사이트)를 참고할 수 있다. 미국 출원 20040204561 (예를 들어 ¶0042 참조)에 나열된 비-천연 아미노산 잔기 및 아미노산 유도체가 사용될 수 있다. 자가-조립 펩티드는 화학적으로 합성되거나 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 천연 또는 재조합 생산된 원료로부터 정제될 수 있다. 예를 들어, 펩티드는 표준 f-moc 화학을 이용하여 합성되고 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 이용하여 정제될 수 있다.

자가-조립 펩티드가 사용되는 경우, 그들의 측쇄 (또는 R기)는 2개의 겉면 (face), 즉, 양 및/또는 음 대전된 이온 측쇄를 갖는 극성 겉면, 및 생리학적 pH에서 중성 또는 대전되지 않는 것으로 간주되는 측쇄를 갖는 비극성 겉면으로 분배되는 것으로 생각된다 (예를 들어, 알라닌 잔기 또는 다른 소수성 기를 갖는 잔기의 측쇄). 하나의 펩티드의 극성 겉면 상의 양 대전된 및 음 대전된 아미노산 잔기는 다른 펩티드의 반대로 대전된 잔기와 함께 상보성 이온쌍을 형성할 수 있다. 따라서, 상기 펩티드는 이온성, 자가-상보성 펩티드로 부를 수 있다. 이온성 잔기가 극성 겉면 상에서 하나의 양 대전된 잔기 및 하나의 음 대전된 잔기로 교대되면 (-+-+-+-+), 펩티드는 "모듈러스 (modulus) I"로서 설명될 수 있고; 이온성 잔기가 극성 겉면 상에서 2개의 양 대전된 잔기 및 2개의 음 대전된 잔기로 교대되면 (-- ++ -- ++), 펩티드는 "모듈러스 II"로서 설명될 수 있고; 이온성 잔기가 극성 겉면 상에서 3개의 양 대전된 잔기 및 3개의 음 대전된 잔기로 교대되면 (+++ --- +++ ---), 펩티드는 "모듈러스 III"으로서 설명될 수 있고; 이온성 잔기가 극성 겉면 상에서 4개의 양 대전된 잔기 및 4개의 음 대전된 잔기로 교대되면 (++++ ---- ++++ ----), 이들은 "모듈러스 IV"로서 설명될 수 있다. 서열 EAKA의 4개의 반복 단위를 갖는 펩티드는 EAKA16-I로 지정될 수 있고, 다른 서열을 갖는 펩티드는 동일한 표기법으로 설명할 수 있다.

자가-상보성 펩티드, 예를 들어 EAKA16-I, RADA16-I, RAEA16-I, 및 KADA16-I은 표 1에 기재되어 있다. 모듈러스 I을 갖는 펩티드, 즉, β-시트의 한 측면 (예를 들어, 극성 겉면) 상에 양 대전된 R기 및 음 대전된 R기가 교대로 존재하는 펩티드는 x 및 y가 1인 각각의 화학식 I 내지 화학식 IV에 의해 설명된다. 모듈러스 II의 펩티드, 즉, 한 종류의 전하 (예를 들어, 양전하)를 갖는 2개의 잔기에 이어 다른 종류의 전하 (예를 들어, 음전하)를 갖는 2개의 잔기를 갖는 펩티드는 x 및 y가 모두 2인 동일한 화학식에 의해 설명된다. 모듈러스 III의 펩티드, 즉, 한 종류의 전하 (예를 들어, 양전하)를 갖는 3개의 잔기에 이어 다른 종류의 전하 (예를 들어, 음전하)를 갖는 3개의 잔기를 갖는 펩티드, 예를 들어 RARARADADADA (서열 76)도 연구된 바 있다.

16개의 아미노산을 함유하는 모듈러스 IV의 이온성 자가-상보성 펩티드; 예를 들어 EAK16-IV, KAE16-IV, DAR16-IV, 및 RAD16-IV를 또한 연구하였다. 상기 자가-조립 펩티드 내의 대전된 잔기가 치환되면 (예를 들어, 양 대전된 리신이 양 대전된 아르기닌으로 교체되고, 음 대전된 글루타메이트가 음 대전된 아스파르테이트로 교체되면), 자가-조립 과정에 대해 공지된 유의한 영향이 본질적으로 없다. 그러나, 양 대전된 잔기 (리신 및 아르기닌)가 음 대전된 잔기 (아스파르테이트 및 글루타메이트)에 의해 교체되면, 펩티드는 더이상 자가-조립하여 거시적 구조체를 형성할 수 없다. 그러나, 이들은 염의 존재 하에 여전히 베타-시트 구조체를 형성할 수 있다. 수소 결합을 형성하는 다른 친수성 잔기, 예를 들어 아스파라긴 및 글루타민이 대전된 잔기 대신 또는 추가로 펩티드 내로 포함될 수 있다. 펩티드 내의 알라닌 잔기가 보다 소수성 잔기, 예를 들어 류신, 이소류신, 페닐알라닌 또는 티로신으로 교체되면, 생성되는 펩티드는 자가-조립하는 경향이 보다 크고 강도가 향상된 펩티드 매트릭스를 형성한다. 본원에 기재된 펩티드와 유사한 아미노산 조성 및 길이를 갖는 일부 펩티드는 베타-시트 대신에 알파-나선 및 랜덤-코일 (random-coil)을 형성하고, 거시적 구조체를 형성하지 않는다. 따라서, 자가-상보성에 추가로, 펩티드 길이, 분자간 상호작용의 정도, 및 엇갈리는 (staggered) 배열을 형성하는 능력과 같은 다른 인자가 거시적 구조체의 형성에 중요한 것으로 보인다.

펩티드-기재의 구조체는 펩티드의 불균질 혼합물 (즉, 주어진 화학식 또는 화학식 중 2개 이상에 따른 1종 초과의 펩티드를 함유하는 혼합물)로 형성될 수 있다. 일부 실시태양에서, 혼합물 중 펩티드의 각 종류는 단독으로 자가-조립될 수 있다. 다른 실시태양에서, 하나 이상의 각 종류의 펩티드는 단독으로는 자가-조립되지 않지만, 불균질 펩티드의 조합물은 자가-조립될 수 있다 (즉, 혼합물 내의 펩티드는 상보성이고 구조상 서로 상용성이다). 따라서, 동일한 서열의 또는 동일한 반복 서브유닛을 함유하는 자가-상보성 및 자가-상용성 펩티드의 균질 혼합물, 또는 상보성이고 구조상 서로 상용성인 상이한 펩티드의 불균질 혼합물이 사용될 수 있다. 예를 들어, KAKAKAKAKAKAKAKA (서열 65) 및 EAEAEAEAEAEAEAEA (서열 66)의 혼합물 또는 KAKAKAKAKAKAKAKA (서열 65) 및 ADADADADADADADAD (서열 67)의 혼합물이 멤브레인을 형성하는 것으로 예상되지만, 임의의 상기 펩티드는 상보성의 결핍으로 인해 단독으로는 멤브레인을 형성하지 않을 것이다.

본원에 기재된 조성물 (정확한 형태 (예를 들어, 액체 형태인지 성형되는지)에 무관하게 및 전체 조성물 (예를 들어, 다른 약제와 조합되는지, 장치 내에 함유되는지, 키트 내에 포장되는지)에 무관하게))은 RADA16-I (서열 1) 또는 RADA12-I 및 EAKA16-I (서열 6) 또는 EAK16-II (서열 18)의 혼합물을 포함할 수 있다. 다른 혼합물은 RAD16-II (서열 4) 또는 RAD12-II 및 EAKA16-I (서열 6) 또는 EAK16-II (서열 18)을 포함할 수 있다. 다른 혼합물은 다양한 길이의 동일한 펩티드 서열 또는 모듈러스 I 및 모듈러스 II 펩티드의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, RADA12-I과 RADA12-II; RADA16-I과 RADA16-II; RADA12-I과 RADA16-I; RADA12-II와 RADA16-II; EAKA12-I과 EAKA12-II; EAKA16-I과 EAKA16-II; EAKA12-I과 EAKA16-II; 또는 EAKA12-II와 EAKA16-II의 혼합물을 사용할 수 있다. 단일 펩티드보다 혼합물의 사용은 조립 속도 및 조립된 물질의 강성과 같은 특성을 조절할 수 있다.

요약하면, 본원에 기재된 방식에 유용한 펩티드는 상보성이고 구조상 상용성인 교대하는 소수성 및 친수성 아미노산 잔기의 서열을 가질 수 있거나 포함할 수 있다. 주지하는 바와 같이, 펩티드는 길이가 다양할 수 있고, 4개의 잔기의 조합체일 수 있지만, 그러할 필요는 없다. 예를 들어, 펩티드는 적어도 8개의 아미노산 길이 (예를 들어, 8개 또는 10개의 아미노산), 적어도 12개의 아미노산 길이 (예를 들어, 12개 또는 14개의 아미노산), 또는 적어도 16개의 아미노산 길이 (예를 들어, 16개, 18개, 20개, 22개, 또는 24개의 아미노산)일 수 있다. 100개 미만의 아미노산 잔기 길이, 보다 바람직하게는 약 50개 미만의 아미노산 길이인 펩티드가 보다 쉽게 조립할 수 있다. 아미노산 잔기는 D-아미노산 또는 L-아미노산으로부터 선택될 수 있고, 펩티드 또는 펩티드의 혼합물은 그의 조합물을 포함할 수 있다. 적합한 천연 소수성 아미노산 잔기는 Ala, Val, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr 및 Gly를 포함한다. 친수성 아미노산 잔기는 염기성 아미노산 (예를 들어, Lys, Arg, His, Orn); 산성 아미노산 (예를 들어, Glu, Asp); 또는 수소 결합을 형성하는 아미노산 (예를 들어, Asn, Gln)일 수 있다. L-아미노산이 구조체 내에 존재하면, 분해하면 숙주 조직에 의해 재사용될 수 있는 아미노산을 생산한다. L-배위 아미노산 잔기가 체내에서 자연 발생할 수 있다는 사실은 상기 종류의 화합물을 수많은 다른 생체적합성 물질과 구분시키고, 독특한 잇점을 제공할 수 있다.

주어진 펩티드의 하나 또는 두 단부는 변형될 수 있다. 예를 들어, 카르복실- 및 아미노-말단 잔기의 카르복실 및/또는 아미노기는 각각 보호되거나 보호되지 않을 수 있다. 말단에서 전하가 또한 변형될 수 있다. 예를 들어, 아실기 (RCO-, 여기서 R은 유기기임 (예를 들어, 아세틸기 (CH₃CO-))와 같은 기 또는 라디칼이 그렇지 않으면 존재할 수 있는 "여분의" 양전하 (예를 들어, N-말단 아미노산의 측쇄로부터 기인하지 않은 전하)를 중화시키기 위해 펩티드의 N-말단에 제공될 수 있다. 유사하게, 아민기 (NH₂)와 같은 기가 그렇지 않으면 C-말단에 존재할 수 있는 "여분의" 음전하 (예를 들어, C-말단 아미노산 잔기의 측쇄로부터 기인하지 않은 전하)를 중화시키기 위해 사용될 수 있다. 아민이 사용되면, C-말단은 아미드 (-CONH₂)를 가질 것이다. 말단 상의 전하의 중화는 자가-조립을 용이하게 할 수 있다. 당업자는 다른 적합한 기를 선택할 수 있을 것이다.

다양한 정도의 강성 또는 탄성을 갖는 자가-조립된 구조체가 형성될 수 있다. 구조체는 대개 낮은 탄성률 (예를 들어, 표준 콘-플레이트 레오미터 (cone-plate rheometer)에서와 같이 표준 방법에 의해 측정할 때 1-10 kPa 범위의 탄성률)을 갖는다. 낮은 값이 세포 수축의 경우에 압력에 대해 반응한 이동의 결과로서 구조 변형을 허용하므로 바람직할 수 있다. 보다 구체적으로, 강성은 다양한 방식으로 예를 들어, 전구체 분자 (예를 들어, 자가-조립 펩티드)의 길이, 서열, 및/또는 농도를 변화시킴으로써 제어될 수 있다. 강성을 증가시키기 위한 다른 방법이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 전구체에 비오틴 분자 또는 후속적으로 서로 가교결합되거나 달리 결합될 수 있는 임의의 다른 분자를 부착시킬 수 있다. 분자 (예를 들어, 비오틴)은 펩티드의 N- 또는 C-말단에서 포함되거나, 말단 사이의 하나 이상의 잔기에 부착될 수 있다. 비오틴이 사용되는 경우, 가교결합은 후속적인 아비딘 첨가에 의해 달성할 수 있다. 비오틴-함유 펩티드 또는 다른 가교결합가능 분자를 함유하는 펩티드는 본 발명의 범위 내에 있다. 예를 들어, 방향족 고리를 갖는 아미노산 잔기가 포함되고 uv 광에 노출시켜 가교결합될 수 있다. 가교결합 정도는 공지의 서열 및 농도의 펩티드에 소정의 시간 길이 동안 방사선을 적용함으로써 정밀하게 제어될 수 있다. 가교결합 정도는 표준 방법을 이용하여 광 산란, 겔 여과, 또는 주사 전자 현미경에 의해 결정될 수 있다. 또한, 가교결합은 프로테아제, 예를 들어 매트릭스 메탈로프로테아제를 사용한 소화 후 구조체의 HPLC 또는 질량 분광 분석에 의해 검사될 수 있다. 물질 강도는 가교결합 전 및 후에 결정될 수 있다. 가교결합이 화학제 또는 광 에너지에 의해 달성되는지에 무관하게, 분자는 몰드 (mold)를 생성하는 과정에서 또는 펩티드-함유 용액이 신체에 적용될 때 가교결합될 수 있다.

구조체의 반감기 (예를 들어, 생체내 반감기)는 또한 프로테아제 또는 펩티다제 절단 부위를 후속적으로 주어진 구조체를 형성하는 전구체 내로 포함시킴으로써 조정될 수 있다. 이어서, 생체 내에서 자연 발생하거나 도입되는 (예를 들어, 의사에 의해) 프로테아제 또는 펩티다제는 그들의 동족 기질을 절단함으로써 분해를 촉진할 수 있다. 본원에 기재된 임의의 변형을 조합할 수 있다. 예를 들어, 프로테아제 절단 부위 및 시스테인 잔기 및/또는 가교결합제를 포함하는 자가-조립 펩티드, 이들을 포함하는 키트 및 장치, 및 이들을 사용하는 방법이 이용될 수 있다.

도 1은 대표적인 자가-조립 펩티드, RADA16-I의 서열, 및 반복하는 구조 및 근사 척도를 보여주는 공간-채움 모델을 도시한 것이다. 펩티드 자가-조립에 의해 형성된 물질의 현미경 검사 시 얽힌 (interwoven) 나노섬유 및 개별 나노섬유가 관찰된다. 펩티드 자가-조립 이후 형성된 겔-유사 구조체는 투명하고 유연한 것으로 보였다.

임의의 공정에 의해 제조된 임의의 자가-조립 펩티드로부터 형성된 펩티드 구조체는 다양한 생물리학 및 광학 기술, 예를 들어 원평광 이색성 (CD), 동적 광 산란, 푸리에 (Fourier) 변환 분광기 (FTIR), 원자 힘 (장력) 현미경 (ATM), 주사 전자 현미경 (SEM), 및 투과 전자 현미경 (TEM)을 이용하여 특성화될 수 있다. 예를 들어, 펩티드 구조체 내의 베타-시트 2차 구조의 정도를 결정하기 위해 생물리학 방법이 사용될 수 있다. 주사 및/또는 투과 전자 현미경사진의 정량적 영상 분석을 이용하여 필라멘트 및 공극 크기, 섬유 직경, 길이, 탄성, 및 부피 분율을 결정할 수 있다. 구조체는 또한 팽창 정도, 구조체 형성에 대한 pH 및 이온 농도의 효과, 다양한 조건 하에 수화의 수준, 인장 강도, 및 구조체가 형성하고 분해하기 위해 요구되는 시간에 걸쳐 다양한 특징이 변화하는 방식을 측정하기 위해 몇몇 표준 기계 시험 기술을 이용하여 검사될 수 있다. 상기 방법은 당업자가 어떠한 다양한 대체물 및 본원에 기재된 펩티드가 다양한 방법에서 사용하기에 가장 적합한지 결정할 수 있도록 하고, 다양한 공정의 최적화를 허용한다.

B. 자가-조립 펩티드 물질의 형성

자가-조립에 앞서, 펩티드는 이온 (예를 들어, 1가 이온)이 실질적으로 없거나 유의한 자가-조립을 방지하기 위해 충분히 낮은 농도의 이온 (예를 들어, 10, 5, 1, 또는 0.1 mM 미만의 이온 농도)을 함유하는 용액 내에 함유될 (예를 들어, 용해될) 수 있다. 자가-조립은 임의의 후속 시간에 이온성 용질 또는 희석제를 펩티드 용액에 첨가함으로써 또는 pH의 변화에 의해 개시되거나 향상될 수 있다. 예를 들어, 약 5 mM 내지 5 M의 농도에서 NaCl은 짧은 시간 내에 (예를 들어, 수분 내에) 거시적 구조체의 조립을 유도할 것이다. 보다 낮은 농도의 NaCl은 또한 조립을 유도하지만 보다 느린 속도로 유도할 수 있다. 별법으로, 자가-조립은 펩티드 (건조, 반-고체 겔 내에, 또는 실질적으로 이온이 없는 액체 용액에 용해된)를 유체 (예를 들어, 혈액 또는 위액과 같은 생리학적 유체) 또는 상기 이온을 포함하는 영역 (예를 들어, 코 또는 입과 같은 체강 또는 수술 절차에 의해 노출된 강 (cavity)) 내로 도입함으로써 개시되거나 향상될 수 있다. 일반적으로, 자가-조립은 펩티드를 상기 용액과 임의의 방식으로 접촉시킬 때 일어나는 것으로 예상된다.

음이온 및 양이온 (2가, 1가, 또는 3가)을 포함하는 매우 다양한 이온이 사용될 수 있다. 예를 들어, 1가 양이온, 예를 들어 Li⁺, Na⁺, K⁺, 및 Cs⁺에 노출시켜 상 전이를 촉진시킬 수 있고, 자가-조립을 유도하거나 향상시키기 위해 요구되는 상기 이온의 농도는 대개 적어도 5 mM (예를 들어, 적어도 10, 20, 또는 50 mM)이다. 보다 낮은 농도가 또한 감소된 속도이지만 조립을 용이하게 한다. 원하는 경우, 자가-조립 펩티드는 감소된 속도이지만 자가-조립을 허용하는 농도로 소수성 물질 (예를 들어, 제약상 허용가능한 오일)과 함께 전달될 수 있다. 자가-조립 펩티드가 소수성 약제, 예를 들어 오일 또는 지질과 혼합될 때, 물질의 조립은 상이한 구조체를 형성한다. 구조체는 오일층 상에 얼음과 같이 보일 것이지만, 일부 경우에 다른 물질이 첨가될 때, 물질은 약물 로딩 또는 다른 관련 치료제에 적합할 수 있는 다양한 다른 3차원 구조체로 조립할 것이다. 분자의 친수성 부분은 소수성-친수성 상호작용을 최소화하여, 2가지 환경 사이에 장벽을 생성시키는 방식으로 조립할 것이다. 몇몇 실험은 자가-조립 펩티드가 오일의 표면 상에 분자의 소수성 부분은 표면을 향하고 분자의 친수성 부분은 오일로부터 멀리 대면하여 물 위의 얼음처럼 정렬할 것이거나, 내부에 함유된 소수성 물질을 갖는 환 (toroidal) 유사 구조체를 형성할 것임을 보여준다. 상기한 종류의 거동은 치료제 또는 체내 전달을 위해 흥미있는 다른 분자의 캡슐화 (encapsulation)를 가능하게 한다.

거시적 구조체의 제제화 및 목적하는 특성에 따라 (예를 들어, 스캐폴드 (scaffold)의 강성 또는 그의 형성 속도), 전구체 (예를 들어, 자가-조립 펩티드)의 농도는 약 0.01％ w/v (0.1 mg/ml) 내지 약 99.99％ w/v (999.9 mg/ml)로 변할 수 있다. 예를 들어, 스캐폴드 형성 이전의 농도는 약 0.1％ (1 mg/ml) 내지 10％ (100 mg/ml) (예를 들어, 약 0.1％-5％; 0.5％-5％; 1.0％; 1.5％; 2.0％; 2.5％; 3.0％; 또는 4.0％ 이상)일 수 있다. 일부 실시태양에서, 농도는 또한 0.1％ 미만일 수 있다. 전구체 (예를 들어, 자가-조립 펩티드)는 분말로서 제제화되고 분말 형태 또는 재현탁되어 투여될 수 있다. 건조 상태이면, 펩티드는 체액과 접촉한 이후 (예를 들어, 손상의 부위에서) 자가-조립할 수 있다.

펩티드-기재 구조체는 규칙 또는 불규칙한 형상의 몰드 내에 형성될 수 있고, 상기 몰드는 체강 또는 신체의 일부 (예를 들어, 혈관의 내강)를 포함할 수 있거나 비활성 물질, 예를 들어 플라스틱 또는 유리일 수 있다. 구조체 또는 스캐폴드는 소정의 형상에 일치하도록 또는 소정의 부피를 갖도록 제조될 수 있다. 소정의 형상 또는 부피를 갖는 구조체 (예를 들어, 요구되는 기하구조 또는 치수, 예를 들어 얇은 시트 또는 필름)를 형성하기 위해, 펩티드 수용액은 예비-형상의 캐스팅 (casting) 몰드 내에 넣어지고, 펩티드는 다수의 이온을 첨가함으로써 자가-조립하도록 유도된다. 별법으로, 실질적인 조립이 일어나기 전에 용액을 몰드 내에 넣도록 주의한다면 이온은 용액을 몰드 내에 넣기 직전에 펩티드 용액에 첨가될 수 있다. 몰드가 조직 (예를 들어, 혈관의 내강 또는 다른 구획, 계내 (in situ)이든 아니든)인 경우, 이온성 용액의 첨가는 필요하지 않을 수 있다. 생성되는 물질 특징, 조립에 요구되는 시간, 및 형성하는 거시적 구조체의 치수는 적용되는 펩티드 용액의 농도 및 양, 구조체의 조립을 유도하기 위해 사용된 이온의 농도, 및 캐스팅 장치의 치수에 의해 결정된다. 스캐폴드는 실온에서 겔-유사 또는 실질적인 고체 형태를 달성할 수 있고, 성형을 용이하게 하기 위해 열이 적용될 수 있다 (예를 들어, 성형 공정에서 사용된 용액 (예를 들어, 전구체-함유 용액)을 대략 체온 (약 37℃) 이하의 온도로 가열할 수 있다). 스캐폴드는 요구되는 정도의 견고함에 도달하면, 몰드로부터 제거되어 본원에 기재된 목적에 사용될 수 있다.

신체와 접촉하게 될 때 조립하고/하거나 상 전이 (예를 들어, 액체 상태로부터 반-고체, 겔 등으로의 전이)를 겪는 물질은 신체 물질의 이동을 방지하는데 있어서 유용하다. 피부의 경우에, 조성물은 피부 상에 습기 또는 오일의 부재 하에 자가-조립하기 위해 이온성 용액 또는 오일과 함께 투여될 수 있다. 자가-조립 또는 상 전이는 대상의 신체에서 발견되는 성분 (예를 들어, 이온) 또는 생리학적 pH에 의해 촉발되고, 생리학적 온도에 의해 보조된다. 자가-조립 또는 상 전이는 조성물이 대상의 신체에 노출되거나 접촉될 때 시작할 수 있고, 조성물이 침적된 (또는 침적될) 영역에 열의 국소 적용에 의해 촉진될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 적응증에 대한 대상은 인간일 수 있다. 지금까지의 연구에 기초하여, 자가-조립은 추가의 열 적용 없이 내부 신체 조직과 접촉시에 신속하게 일어난다. 한 실시태양에서, 효과적인 조립 및/또는 상 전이를 위해 요구되는 시간은 대상의 내부 조직 또는 신체 내에서 발견되는 것과 유사한 조건에 접촉 이후 60초 이내일 수 있다 (예를 들어, 50, 40, 30, 20, 또는 10초 이내). 일부 경우, 예를 들어 조성물 내의 자가-조립 물질의 농도가 낮은 경우 또는 신체 물질의 이동이 실질적인 경우에, 자가-조립 또는 상 전이는 목적하는 효과를 달성하기 위해 더 오래, 예를 들어, 1분, 5분, 10분, 30분, 1시간 또는 그 이상까지 소요할 수 있다. 예를 들어, 뇌, 간, 또는 근육에서 혈관 횡절단 부위에 적용된 자가-조립 펩티드를 함유하는 용액은 투여 후 10초 정도로 짧은 시간 내에 완전 지혈을 제공하였다 (실시예 1-3 참조). 조성물이 대상을 오염으로부터 보호하기 위해 사용될 때, 비-이온성 조성물이 무손상 피부에 접촉할 때 상 전이가 일어나지 않거나 쉽게 일어나지 않으므로 이온-함유 용액이 바람직할 수 있다.

조성물은 실질적으로 단단하거나 (예를 들어, 고체 또는 거의 고체) 또는 확정된 형상 및 부피를 취하는 구조체 (예를 들어, 생체 내이든 생체 외이든 액체 조성물에 투여되는 위치의 형상 및 부피에 일치하는 구조체)를 형성할 수 있다. 응고된 물질은 조립 또는 상 전이 후에 다소 변형가능하거나 압축가능할 수 있지만, 하나의 영역에서 다른 영역으로 실질적으로 유동하지 않을 것이고, 이는 액체-고체 연속체를 따른 상이한 지점에서 조성물이 그러할 수 있기 때문이고, 이는 적어도 부분적으로 상 전이하는 그들의 능력으로 인한 것일 수 있다. 그 결과, 조성물은 그를 필요로 하는 대상에서 신체 물질의 이동을 방지하기 위해 사용될 수 있다. 자가-조립은 또한 특정 범위의 생리학적 수치 내의 조건 (예를 들어, 세포 또는 조직 배양에 적합한 조건)에 대한 노출에 의해 생체 외에서 달성될 수 있다. 액체 제제는 쉽게 분배되는 반면, 투여된 조성물은 또한 대상의 신체와 접촉시에 보다 단단할 수 있는 겔 형태로 존재할 수 있다.

한 실시태양에서, 임의의 주어진 제제 중의 자가-조립 펩티드의 농도는 변할 수 있고, 약 0.1％ (1 mg/ml) 내지 10％ (100 mg/ml)일 수 있다. 예를 들어, 자가-조립 펩티드의 농도 (예를 들어, 액체 제제 중의)는 약 0.1-3.0％ (1-30 mg/ml)일 수 있다 (예를 들어, 0.1-1.0％; 1.0-2.0％; 2.0-3.0％ 또는 1.0-3.0％). 자가-조립 펩티드의 농도는 원액 및 고체 (예를 들어, 분말화) 제제에서 더 높을 수 있다. 고체 제제에서, 자가-조립 펩티드의 농도는 100％에 근접할 수 있다 (예를 들어, 자가-조립 펩티드의 농도는 조성물의 95, 96, 97, 98, 99％ 이상 (예를 들어, 99.99％)일 수 있다). 액체 형태이든 고체 형태로 존재하든, 펩티드는 희석제 (예를 들어, 탈이온수), 분말, 습윤제, 또는 치료제, 진단제 또는 예방제의 첨가에 의해 사용 전에 목적하는 농도로 될 수 있다.

자가-조립 물질의 정확한 성질에 무관하게, 본원에 기재된 것과 같은 조건에 노출시, 약제는 막모양의 2차원 또는 3차원 구조체, 예를 들어, 일정한 (ordered) 얽힌 나노섬유 (예를 들어, 선 치수에서 직경이 약 10-20 nm이고 공극 크기가 약 50-100 nm인 섬유)를 갖는 안정한 거시적 다공성 매트릭스를 형성할 수 있다. 3차원 거시적 매트릭스는 낮은 배율 (예를 들어, 약 10배 이하) 하에 보일 수 있도록 충분히 큰 치수를 가질 수 있고, 막모양 구조체는 투명한 경우에도 육안에 보일 수 있다. 3차원이지만, 구조체는 제한된 수의 분자층 (예를 들어, 2, 3 또는 그보다 많은 분자층)을 포함하여 매우 얇을 수 있다. 일반적으로, 주어진 구조체의 각각의 치수는 크기가 적어도 10 ㎛일 것이다 (예를 들어, 2개의 치수는 크기가 적어도 100-1000 ㎛ (예를 들어, 1-10 mm, 10-100 mm 이상)임). 실질적으로 규칙 형상을 갖는 구조체 (예를 들어, 구조체가 구, 실린더, 입방체 등인 경우) 또는 구조체가 규칙 형상을 갖지 않는 경우에 임의의 상기한 것의 근사체의 경우에, 관련 치수는 길이, 폭, 깊이, 나비, 높이, 반경, 직경, 또는 원주로서 표현될 수 있다.

자가-조립 펩티드는 본원에 기재된 바와 같은 조건 하에 (예를 들어, 충분한 농도 (예를 들어, 생리학적 농도)의 이온 (예를 들어, 1가 양이온)의 존재 하에) 물과 접촉할 때 수화된 물질을 형성할 수 있다. 물질은 높은 물 함량 (예를 들어, 약 95％ 이상 (예를 들어, 약 97％, 98％ 또는 99％ 이상))을 가질 수 있고, 조성물은 수화될 수 있지만 실질적으로 자가-조립되지 않는다. 측정치가 예를 들어, 측정하는 환경 및 측정하는 사람의 기술에 따라 변할 수 있다는 사실을 인정하여 주어진 값은 "근사치"일 수 있다. 일반적으로, 값이 근사치가 아닌 것이, 또는 예를 들어 상기 값이 가능한 값의 100％를 초과할 경우가 문맥으로부터 달리 명백하지 않으면 첫번째 값이 두번째 값의 10％ 이내에 있을 때 (그보다 더 크든 더 작든) 첫번째 값은 두번째 값과 대략 동일하다.

구조체 또는 스캐폴드의 특성 및 기계적 강도는 내부 성분의 조작을 통해 요구되는 대로 제어될 수 있다. 예를 들어, 조립된 겔의 강성은 내부의 자가-조립 물질 (예를 들어, 펩티드)의 농도를 증가시킴으로써 증가될 수 있다. 펩티드 및 자가-조립시 그에 의해 형성된 구조체의 서열, 특징, 및 특성은 아래에 보다 상세히 논의한다.

조성물은 농축 원액으로서 또는 건조 형태로 제제화될 수 있고, 이들은 희석 또는 용해되어 시험관 내에서 또는 생체 내에서 생물학적 세포에 실질적으로 무독성인 조성물 (예를 들어, 생체적합성 조성물)을 형성할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 물질을 수여자의 신체에 유의하게 해로운 효과 (예를 들어, 극심한 면역학적 또는 염증 반응, 또는 허용되지 않는 흉터 조직 형성)를 나타내지 않는 양으로 함유할 수 있다.

비-조립된 펩티드를 함유하는 용액이 생물학적 조직 상에 놓일 때, 조직에 충분히 근접하는 펩티드가 조립하여, 용액을 겔화시킨다. 자가-조립 펩티드는 아직 그들의 조립을 촉진하는 조건에 노출되지 않았으므로 조직으로부터 멀리 남아있는 임의의 용액은 액체로 남는다. 물질이 교란되면 (예를 들어, 수술 절차를 수행함으로써), 액체 물질은 신체와 충분히 접촉하게 되므로 겔화하는 것으로 보인다. 때때로, 조성물은 액체로부터 고체까지의 특징을 흉내낼 수 있어서, 겔 또는 고약과 유사하거나 슬러리로서 보인다).

B. 추가의 치료제, 예방제 및 진단제

제제는 대개 부형제 또는 다른 제약상 허용가능한 담체를 포함하거나, 의료 장치 또는 코팅의 일부로서 제공된다. 또한, 제제는 다른 치료제, 예방제 또는 진단제를 포함할 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 상기 약제는 소염제, 혈관작용제, 항감염제, 마취제, 성장 인자, 및/또는 세포일 수 있다.

상기 약제는 또한 펩티드 또는 단백질, 다당류 또는 당류, 핵산 또는 뉴클레오티드, 프로테오글리칸, 지질, 탄수화물, 또는 소분자, 대개 자연으로부터 단리되거나 화학 합성을 통해 생성될 수 있는 다중 탄소-탄소 결합을 갖는 유기 화합물일 수 있다. 소분자는 분자량이 비교적 적고 (예를 들어, 약 1500 g/mol 미만), 펩티드 또는 핵산이 아니다. 물질은 또한 생체분자일 수 있고, 살아있는 유기체에서 발견되는 분자의 전형적인 특징을 가질 수 있는 펩티드, 프로테오글리칸, 지질, 탄수화물, 또는 핵산과 같은 분자를 포함한다. 소분자처럼, 생체분자는 천연이거나 또는 인공적인 것일 수 있다 (즉, 이들은 자연계에서 발견되지 않는 분자일 수 있다). 예를 들어, 자연계에서 발견되지 않는 서열 (예를 들어, 공개적으로 이용가능한 서열 데이타베이스에 존재하지 않는 서열)을 갖거나 또는 사람에 의해 비천연적 방식으로 변형된 공지의 서열 (예를 들어, 번역후 과정, 예를 들어 글리코실화를 변경시켜 변형된 서열)을 갖는 단백질은 인공 생체분자이다. 상기 단백질을 코딩하는 핵산 분자 (예를 들어, 임의로 발현 벡터 내에 포함된 올리고뉴클레오티드)도 또한 생체분자이고, 본원에 기재된 조성물에 포함될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 복수의 자가-조립 펩티드, 및 단백질 생체분자를 발현하거나 발현하도록 공학처리된 (단백질 생체분자를 코딩하는 핵산 서열을 포함함으로써) 세포를 포함할 수 있다.

많은 상이한 치료제, 예방제 또는 진단제가 제제 내에 포함되거나, 제제와 함께 사용되거나 조합될 수 있다 (예를 들어, 순차적 또는 동시 투여될 수 있다). 하나 이상의 자가-조립 펩티드와 함께 (예를 들어, 액체, 분말 또는 겔 형태의 생체적합성 조성물 중에) 제제화될 수 있는 대표적인 혈관수축제는 에피네프린 및 페닐에프린을 포함한다; 대표적인 착색제는 아르세나조 III, 클로로포스포나조 III, 안티피릴라조 III, 무렉시드, 에리오크롬 (Eriochrome) 블랙 T, 에리오크롬 블루 SE, 옥시아세타조 I, 카르복시아조 III, 트로폴론, 메틸티몰 블루, 및 모르단트 (Mordant) 블랙 32를 포함한다; 대표적인 마취제는 벤조카인, 부피바카인, 부탐벤 피크레이트, 클로로프로카인, 코카인, 쿠라레, 디부카인, 다이클로닌, 에티도카인, 리도카인, 메피바카인, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 프로폭시카인, 로피바카인, 테트라카인 또는 이들의 조합물을 포함한다. 마취제제의 국소 투여는 일부 상황에서, 예를 들어, 화상 또는 피부에 대한 다른 상처, 예를 들어 욕창 궤양에 대해, 또는 최소 침습 수술을 위해 요구되는 전부일 수 있다. 국소 마취제를 자가-조립 펩티드와 조합하면 (동일한 제제 내에 제공하든 동시-투여에 의해 조합하든) 체내에 마취제를 함유하는 것을 돕고 혈류에 도입하는 양을 감소시킬 수 있다. 혈관수축제, 예를 들어 페닐에프린은 국소 마취의 효과를 지속시키기 위해 포함될 수 있다 (예를 들어, 0.1-0.5％ 페닐에프린). 국소 마취제 이외의 다른 진통제, 예를 들어 스테로이드, 비-스테로이드 소염제, 예를 들어 인도메타신, 혈소판 활성화 인자 (PAF) 억제제, 예를 들어 렉시파판트, CV 3988, 및/또는 PAF 수용체 억제제, 예를 들어 SRI 63-441. 항감염제 또는 항-미생물제 (예를 들어, 항생제, 항균제, 항바이러스제, 또는 항진균제)는 전신 또는 국소 투여를 위해 포함될 수 있다. 그 예는 β-락탐 항생제, 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 및 다른 세포벽 합성 억제제, 예를 들어 반코마이신, 클로람페니콜, 테트라사이클린, 마크로라이드, 클린다마이신, 스트렙토그라민, 아미노글리코시드, 스펙티노마이신, 술폰아미드, 트리메토프림, 퀴놀론, 암포테리신 B, 플루시토신, 아졸, 예를 들어 케토코나졸, 이트라코나졸, 플루코나졸, 클로트리마졸 및 미코나졸, 그리세오풀빈, 테르비나핀 및 니스타틴을 포함한다. 항-미생물제, 예를 들어, 카나마이신, 네오마이신, 바시트라신, 폴리믹신, 국소 술폰아미드, 예를 들어 마페나이드 아세테이트 또는 은 술파디아진, 또는 겐타미신 술페이트가 국소 투여될 수 있다 (예를 들어, 피부 감염 또는 화상을 치료하기 위해, 또는 카테터 삽입 (예를 들어 정맥내 카테터)의 부위에서 감염을 방지하는 것을 돕기 위해). 항-미생물제는 또한 광범위 약제일 수 있다. 예를 들어, 2세대, 3세대 또는 4세대 세팔로스포린을 사용할 수 있다. 상기 약제는 그람 양성 및 그람 음성종을 모두 포함한 광범위한 세균에 대해 활성을 보일 수 있다. 상기 항균제는 본 발명의 스캐폴드가 장 내용물의 이동을 억제하기 위해 사용되는 경우에, 예를 들어 장 절제 또는 장벽의 완전성을 의도적으로 또는 우발적으로 교란시키는 다른 수술 동안 특히 적절할 수 있다. 당업자는 환자의 병력 (예를 들어, 상기 약제에 대한 알레르기 반응의 임의의 병력), 펩티드가 적용될 위치, 존재할 가능성이 있는 감염제의 종류 등과 같은 인자를 고려함으로써 적절한 항-미생물제를 선택할 수 있다.

본원에 기재된 임의의 조성물은 자가-조립 전구체만을 함유하든 전구체 및 하나 이상의 생리활성 분자 (예를 들어, 혈관수축제 또는 마취제)를 함유하든 (및 액체이든 반-고체이든 고체 형태이든) 착색제를 포함할 수 있다. 적합한 착색제는 상업적으로 입수가능한 식품용 색소, 천연 및 합성 염료, 및 형광 분자를 포함한다. 바람직하게는, 착색제는 무독성이거나 임의의 바람직하지 않은 효과 (예를 들어, 독성 효과)를 최소화할 정도로 낮은 농도로 포함된다. 착색제의 사용은 구조체 또는 스캐폴드에 의해 덮인 영역의 개선된 시각화를 허용하고, 제거가 요구되는 경우 제거를 용이하게 할 수 있다. 착색제는 오염된 영역과 접촉할 때 변색할 수 있는 것이다 (예를 들어, 색상 변화는 오염 자체에 의해 (예를 들어, 상처 부위에 존재하는 혈액 또는 세균에 의해)) 촉발될 수 있다. 예를 들어, 세균의 대사 산물은 색상 변화를 촉발할 수 있다. 오염물질에 의해 유발된 pH 또는 산화환원 상태와 같은 상태도 또한 검출될 수 있다. 예시적인 지시약은 아르세나조 III, 클로로포스포나조 III, 안티피릴라조 III, 무렉시드, Mg² ⁺에 대한 에리오크롬 블랙 T 및 에리오크롬 블루 SE, 옥시아세타조 I, 카르복시아조 III, 트로폴론, 메틸티몰 블루, 및 모르단트 블랙 32를 포함한다. 알라마르 (Alamar) 블루, 산화환원 지시약, 및 페놀 레드도 또한 조성물 및 방법에 사용할 수 있다.

많은 다른 활성제가 조성물 내에 포함될 수 있다. 예를 들어, 많은 성장 인자가 치유의 하나 이상의 측면 (예를 들어, 혈관신생, 세포 이동, 과정의 확장, 및 세포 증식)을 가속화시키기 위해 포함될 수 있다. 상기 종류의 조성물은 조성물 내에 포함함으로써 또는 본 발명의 방법으로 동시-투여에 의해 다른 것이 포함될 수 있는 것처럼 "포함될" 수 있다. 그 예로는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 전환 성장 인자 (TGF), 예를 들어 전환 성장 인자 β, 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), 표피 성장 인자 (EGF), 신경 성장 인자 (NGF), 인슐린 유사 성장 인자 (예를 들어, 인슐린 유사 성장 인자 I), 아교세포 성장 인자 (GGF), 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 등을 포함한다. 많은 경우에, 상기 용어는 다양한 상이한 분자 종을 의미하는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 몇몇 전환 성장 인자 β 종이 당업계에 공지되어 있다. 당업자는 예를 들어, 조성물이 투여될 부위를 고려함으로써 적절한 성장 인자의 선택에서 도움을 받을 것이다. 예를 들어, EGF는 피부에 적용될 조성물 내에 포함될 수 있고; NGF 및/또는 GGF는 신경 또는 신경계에 적용되는 조성물 내에 포함될 수 있다.

성장 인자 또는 다른 약제는 화학주성 물질일 수 있고, 이는 생체 내에서 또는 세포 배양액 내에서 세포를 물질이 존재하는 부위로 동원시키는 능력을 갖는다. 동원된 세포는 새로운 조직의 형성 또는 기존의 피해를 입은 조직의 복구에 기여할 잠재력을 가질 수 있다 (예를 들어, 조직에 구조적으로 및/또는 기능적으로 기여함으로써 (예를 들어, 성장 인자를 제공하거나 바람직한 면역 반응에 기여함으로써)). 특정 화학주성 물질은 또한 증식제로서 기능할 수 있다 (예를 들어, 신경영양 인자, 예를 들어 NGF 또는 BDNF).

조성물은 또한 시아노아크릴레이트, 산화 셀룰로스, 피브린 밀봉제, 콜라겐 겔, 트롬빈 분말, 미세다공성 다당류 분말, 응고 인자 (예를 들어, 인자 V, 인자 VIII, 피브리노겐, 또는 프로트롬빈) 및 제올라이트 분말을 포함하여 이로 제한되지 않는 화합물과 조합으로 사용되거나 이들 화합물 대신에 사용될 수 있다.

치료 분자는 일반적으로 임상적으로 유의한 결과를 달성하기 위한 유효량으로 투여되는 것이 이해될 것이고, 유효 투여량 및 농도는 당업계에 공지되어 있다. 상기 투여량 및 농도는 본 발명의 문맥에서 투여량 및 농도의 선택을 도울 수 있다. 생리활성 분자는 다양한 적합한 농도로 및 적합한 양으로 (예를 들어, 마이크로그램 또는 밀리그램 범위 또는 그 이상으로) 제공될 수 있다. 지시를 위해, 문헌 [Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., and Katzung, Basic and Clinical Pharmacology]과 같은 문헌을 참고할 수 있다.

세포

세포가 환자에게 전달되는 경우 (예를 들어, 조직 치유를 촉진하기 위해), 자가 세포가 사용될 수 있다. 한 실시태양에서, 세포는 물질 내에 분산되고 이식된 환자로부터의 조혈 세포의 사용일 수 있다. 다른 실시태양에서, 세포는 탯줄 적혈구일 수 있다.

상기 설명된 바와 같은 성형된 스캐폴드, 액체 조성물, 겔, 고체 (예를 들어, 분말) 또는 반-고체 실시태양은 하나 이상의 추가의 물질, 예를 들어 생리활성 분자 또는 세포를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 세포는 자연적으로 또는 유전 공학처리 후 (예를 들어, 재조합 단백질을 발현하고/하거나 분비하도록) 생리활성 분자를 분비할 수 있다. 본원에 기재된 구조체 (예를 들어, 펩티드-기재 구조)는 세포 부착, 생활력, 및 성장을 지지할 수 있고; 이들은 세포가 펩티드-기재 구조체의 표면에서 배양될 때 또는 세포가 물질 내에서 성장할 때 (예를 들어, 캡슐화될 때) 관찰되었다. 추가로, 구조체는 뉴런이 그 상부에서 또는 그 내부에서 성장될 때 신경돌기 성장 및 시냅스 형성을 위한 기질로서 역할을 할 수 있다. 따라서, 생리활성 분자 및 세포는 펩티드 구조 내에 캡슐화될 수 있고 이렇게 캡슐화될 때 실질적인 기능 및 생활력을 유지할 수 있다 (예를 들어, U.S.S.N. 09/778,200 및 10/196,942 참조).

C. 부형제, 담체, 및 장치

제제는 제약상 허용가능한 담체를 포함하거나, 의료 장치 또는 코팅의 일부로서 제공된다. 제제는 또한 다른 치료제, 예방제 또는 진단제를 포함할 수 있다.

한 실시태양에서, 제제는 분말로서 직접 투여될 수 있는 건조 또는 동결건조된 분말로서 제공되고, 이는 투여 부위에서 수화하거나, 액체, 가장 바람직하게는 수성 액체 중에 현탁 또는 용해되고, 스프레이, 도포제, 또는 주사 또는 히드로겔, 예를 들어 키틴, 콜라겐, 알기네이트, 또는 합성 중합체로서 적용된다. 피부에 투여하기에 적합한 임의의 제제 (예를 들어, 스프레이로서 적용될 수 있는 액체, 또는 분말)는 하기 설명된 "나노드레이프 (nanodrape)"를 형성하도록 사용될 수 있다. 다른 실시태양에서, 제제는 장치, 예를 들어 스텐트 또는 카테터 상의 코팅으로서 제공되고, 이는 수용액 중에 용해되고 장치 상에서 건조되거나, 또는 중합성 담체와 혼합되어 장치에 적용될 수 있다. 또다른 실시태양에서, 제제는 펩티드가 분산되거나 흡수될 수 있는 붕대, 발포물 또는 매트릭스 내에 제공된다. 제제는 또한 봉합물, 테이프, 또는 접착제의 형태로 존재할 수 있다.

전통적으로, 국소 마취제는 국소 투여에 의해 전달되거나 (예를 들어, 연고, 크림, 또는 용액으로서 제제화된다), 차단하기를 원하는 신경 섬유가 존재하는 영역 내로 주사된다. 제제는 출혈 또는 간질액의 손실을 중지시키기 위해 발포물, 매트릭스 또는 붕대의 형태로, 특히 마취제, 소염제, 성장 인자, 및 항감염제와 함께 제제화될 때 화상 또는 궤양에 투여될 수 있다.

본원에 기재된 하나 이상의 조성물은 사용 지침서와 함께 키트 내에 조립될 수 있다. 예를 들어, 키트는 자가-조립 펩티드 (또는 그의 농축 용액 또는 분말화 제제, 희석제와 함께) 및 혈관수축제, 착색제, 또는 진통제 또는 마취제를 포함하는 생체적합성 조성물, 및 그들의 조합 (이미 조합되지 않은 경우) 및 사용 (예를 들어, 희석 및 투여)을 위한 지침서를 포함할 수 있다. 키트는 하나 이상의 본원에 기재된 추가의 약제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 약제는 펩티드-기재 조성물 내에 존재하거나 따로 포장될 수 있고, 이들은 하나 이상의 종류의 생물학적 세포, 항생제 또는 다른 치료제, 콜라겐, 소염제, 성장 인자, 또는 영양제를 포함할 수 있다. 키트는 또한 하나 이상의 주사기 (예를 들어, 배럴 주사기 또는 벌브 주사기), 니들, 피펫, 거즈, 스폰지, 솜, 면봉, 붕대, 코피 플러그, 소독제, 수술용 실, 가위, 스캘펠, 무균 유체, 스프레이 통, 예를 들어 액체 용액이 간단한 수동 펌프를 통해 분무되는 것, 무균 용기, 또는 일회용 장갑을 포함할 수 있다.

제제는 하나 이상의 질환의 치료에 적절하게 투여될 수 있다. 예를 들어, 제제는 손상을 복구하기 위해, 또는 폐 또는 경질막의 수술 동안, 또는 뇌척수액의 누출을 중지시키기 위해 경막외 또는 척추 천자 이후 적용될 수 있다. 제제는 상처가 생겼을 때 또는 상처의 봉합 또는 접착에 이어 방출되어, 출혈, 조직액, 또는 간, 췌장, 및 위장관과 같은 실질 조직에 의해 생산되는 것과 같은 다른 유체의 손실을 제한할 때의 투여를 위해 봉합물 또는 접착제 내에 분산될 수 있다. 제제는 봉합 또는 압력과 같은 초기 치료가 불충분한 경우 출혈의 즉각적인 제어를 위해, 또는 출혈을 제어하기 위해 나중에 방출되도록 붕대, 거즈, 스폰지, 또는 다른 물질 내에서 임의의 출혈 부위에 적용될 수 있다. 제제를 함유하는 건조된 직물, 탈수된 발포물 또는 히드로겔, 또는 붕대는 예를 들어, 전쟁 시에, 사고 현장에서, 또는 신속한 치료가 요구될 수 있고 저장 공간이 한정된 클리닉에서 손상 치료를 위한 구급 키트의 일부일 수 있다.

일부 실시태양에서, 자가-조립 물질을 포함하는 조성물은 수술 스폰지와 연합될 수 있다. 예를 들어, 액체 조성물은 상업적으로 입수가능한 스폰지 내로 그들의 사용에 앞서 또는 사용 동안 넣어질 수 있다. 연구에서는 지혈이 전통적인 스폰지 없이 만족스럽게 달성될 수 있지만, 자가-조립 물질을 함유하는 조성물을 포함하는 것이 유익할 수 있는 경우 (예를 들어, 환자가 깊은 출혈을 경험하는 경우 또는 치료의 목표가 일시적인 안정화인 경우)가 존재할 수 있음을 나타낸다. 사용된 조성물은 본원에 기재된 임의의 비-섬유질제를 포함할 수 있다. 스폰지는 임의의 당업계에 공지된 임의의 것, 예를 들어 직물 및 부직 스폰지 및 치과 또는 안과 수술에 특수하게 고안된 것일 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 4,098,728; 4,211,227; 4,636,208; 5,180,375; 및 6,711,879 참조).

붕대 또는 드레싱을 특징으로 하는 실시태양에서, 붕대 또는 드레싱은 상처 또는 그의 실질적인 부분 (예를 들어, 조직의 가장 손상된 부분 또는 가장 많이 출혈하는 영역)을 덮기 위해 충분한 형태 및 크기의 제1층을 포함할 수 있다. 제1층은 상단 표면, 저변 표면, 및 임의로, 접착제로 완전히 또는 부분적으로 덮인 주변부를 가질 수 있다. 붕대 또는 드레싱의 제2층은 임의로 주변부 또는 접착제를 갖는 주변부의 임의의 부분을 제외하고 제1층의 저변 표면에 탈착가능하게 고정될 수 있고, 자가-조립 펩티드를 포함하는 액체 또는 비-액체 조성물 (예를 들어, 겔, 페이스트, 발포물, 크림, 연고, 또는 분말 조성물)을 포함할 수 있다. 조성물은 붕대 또는 드레싱의 적용시 상처와 접촉할 것이고, 제1층 또는 제1층 및 제2층의 제거시 붕대 또는 드레싱으로부터 상처 부위로 전달가능하다. 보다 단순한 배열에서, 자가-조립 물질 (예를 들어, 펩티드)을 포함하는 조성물은 제1층의 저변 (예를 들어, 접착제 주변부에 대해 내부에)과 결합될 수 있고, 제2층은 생략될 수 있다. 두 경우에, 제1층 및/또는 제2층은 일부의 또는 모든 아래에 놓인 상처가 그를 통해 보여질 수 있는 투명한 창을 포함할 수 있다. 자가-조립 물질(들)을 포함하는 조성물은 붕대가 포장되기 전에 또는 사용되기 직전에 붕대에 첨가될 수 있다. 다른 실시태양에서, 제제는 유체의 활성 유동이 제제의 적용에 의해 중단된 후 건조에 의한 유체의 손실을 방지하기 위해 추가의 물리적 장벽, 예를 들어 규소 필름층을 포함할 수 있다.

또한, 제제는 즉시 또는 조절 방출 제제로서 투여될 수 있다. 지연 방출 투여 형태는 투여 후에 바로 방출하는 것이 아니라 일정 시간에서 약물 (또는 약물들)을 방출하는 것이다. 장기 지속 방출 투여 형태는 통상적인 투여 형태로서 (예를 들어 용액 또는 즉각적인 약물-방출, 통상적인 고체 투여 형태로서) 제시되는 약물에 비해 투여 빈도를 적어도 2배 감소 감소시킬 수 있는 것이다. 변형된 방출 투여 형태는 그에 대한 시간, 경로 및/또는 위치의 약물 방출 특성이 통상적인 투여 형태, 예를 들어 용액, 연고, 또는 즉시 용해되는 투여 형태에 의해서는 제공되지 않는 치료 또는 편의성 목적을 달성하도록 선택되는 것이다. 지연 방출 및 장기 지속 방출 투여 형태 및 이들의 조합 형태는 변형된 방출 투여 형태의 종류이다.

매트릭스 형성 물질은 수화시에 강한 점성 겔을 형성하고 약물 확산 및 방출의 제어를 제공하는 물질이다. 친수성 매트릭스 시스템에서, 매트릭스 형성 물질은 정제 전체에 걸쳐 균일하게 포함된다. 물과 접촉시에, 외부 정제층은 부분적으로 수화되어 겔층을 형성한다. 겔층으로부터 약물(들)의 확산 속도 및 겔층의 부식 속도가 전체적인 정제 용해 및 약물 전달 속도를 결정한다. 매트릭스 형성 물질의 예는 수용성인 셀룰로스 에테르, 예를 들어 메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다.

제제는 안전하고 효과적인 것으로 간주되고 바람직하지 않은 생물학적 부작용 또는 원치 않는 상호작용을 야기하지 않으면서 개체에게 투여될 수 있는 물질로 이루어진 제약상 허용가능한 "담체"를 사용하여 제조된다. "담체"는 활성 성분 또는 성분들 이외의 다른 제약 제제에 존재하는 모든 성분이다. 용어 "담체" 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 충전제, 매트릭스-형성 조성물 및 코팅 조성물을 포함하고, 이로 제한되지 않는다.

또한, "담체"는 가소화제, 안료, 착색제, 안정화제, 및 활제를 포함할 수 있는 코팅 조성물의 모든 성분을 포함한다. 지연 방출 투여 제제는 예를 들어 문헌 ["Pharmaceutical dosage form tablets", eds. Liberman et. al. (New York, Marcel Dekker, Inc., 1989), "Remington-The science 및 practice of pharmacy", 20th ed., Lippincott Williams ＆ Wilkins, Baltimore, Md., 2000] 및 정제 및 캡슐, 및 정제, 캡슐 및 과립의 지연 방출 투여 형태 제조를 위한 담체, 물질, 장비 및 방법에 대한 정보를 제공하는 "Pharmaceutical dosage form 및 drug delivery systems", 6th Edition, Ansel et.al., (Media, Pa.: Williams and Wilkins, 1995)]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.

적합한 코팅 물질의 예는 셀룰로스 중합체, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 아크릴산 중합체 및 공중합체, 및 상표명 유드라지트 (Eudragit)™ (로쓰 파마 (Roth Pharma), 독일 베스터슈타트)로 상업적으로 입수가능한 메타크릴계 수지, 제인, 쉘락 및 다당류를 포함하고, 이로 제한되지 않는다. 추가로, 코팅 물질은 통상적인 담체, 예를 들어 가소화제, 안료, 착색제, 활제, 안정화제, 공극 형성제 및 계면활성제를 포함할 수 있다. 약물-함유 정제, 비드, 과립 또는 입자에 존재하는 임의의 제약상 허용가능한 부형제는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 안정화제, 및 계면활성제를 포함하고, 이로 제한되지 않는다.

"충전제"로도 언급되는 희석제는 일반적으로 정제의 압축 또는 비드 및 과립의 형성을 위해 실용적인 크기가 제공되도록 고체 투여 형태의 체적을 증가시키기 위해 필요하다. 적합한 희석제는 이수화 인산이칼슘, 칼슘 술페이트, 락토스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 카올린, 나트륨 클로라이드, 건조 전분, 가수분해된 전분, 예비 젤라틴화 전분, 이산화규소, 산화티탄, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 분말 당을 포함하고, 이로 제한되지 않는다.

결합제는 고체 투여 제제에 점착성을 부여하기 위해 사용되고, 따라서 정제 또는 비드 또는 과립이 투여 형태의 형성 후에 완전한 상태로 유지되는 것을 보장한다. 적합한 결합제 물질은 전분, 예비 젤라틴화 전분, 젤라틴, 당 (수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 락토스 및 소르비톨 포함), 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 트라가칸트, 나트륨 알기네이트, 셀룰로스, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 및 비검 (veegum), 및 합성 중합체, 예를 들어 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴산/폴리메타크릴산 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하고, 이로 제한되지 않는다. 결합제로서 적합한 물질의 일부는 또한 매트릭스-형성 물질, 예를 들어 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 미세결정질 셀룰로스로서 사용될 수 있다.

윤활제는 정제 또는 웨이퍼 제조를 용이하게 하기 위해 사용된다. 적합한 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세롤 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 및 광유를 포함하고, 이로 제한되지 않는다.

붕해제는 투여 후에 투여 형태의 붕해 또는 "붕괴"를 용이하게 하기 위해 사용되고, 일반적으로 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카르복시메틸 전분, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 예비 젤라틴화 전분, 점토, 셀룰로스, 알기닌, 검 또는 가교결합된 중합체, 예를 들어 가교결합된 PVP (지에이에프 케미칼 코퍼레이션 (GAF Chemical Corp)의 폴리플라스돈 (Polyplasdone)™ XL)을 포함하고, 이로 제한되지 않는다.

안정화제는 예로서 산화 반응을 포함하는 약물 분해 반응을 억제하거나 지연시키기 위해 사용된다.

계면활성제는 음이온성, 양이온성, 양쪽성 또는 비이온성 계면활성제일 수 있다. 적합한 음이온성 계면활성제는 카르복실레이트, 술포네이트 및 술페이트 이온을 포함하는 것을 포함하고, 이로 제한되지 않는다. 음이온성 계면활성제의 예는 장쇄 알킬 술포네이트 및 알킬 아릴 술포네이트의 나트륨, 칼륨, 암모늄 염, 예를 들어 나트륨 도데실벤젠 술포네이트; 디알킬 나트륨 술포숙시네이트, 예를 들어 나트륨 도데실벤젠 술포네이트; 디알킬 나트륨 술포숙시네이트, 예를 들어 나트륨 비스-(2-에틸티옥실)-술포숙시네이트; 및 알킬 술페이트, 예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다. 양이온성 계면활성제는 4급 암모늄 화합물, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 세트리모늄 브로마이드, 스테아릴 디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 폴리옥시에틸렌 및 코코넛 아민을 포함하고, 이로 제한되지 않는다. 비이온성 계면활성제의 예는 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 미리스테이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 폴리글리세릴-4-올레에이트, 소르비탄 아실레이트, 수크로스 아실레이트, PEG-150 라우레이트, PEG-400 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 모노라우레이트, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 옥틸페닐에테르, PEG-1000 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 트리데실 에테르, 폴리프로필렌 글리콜 부틸 에테르, 폴록사머 (Poloxamer)™ 401, 스테아로일 모노이소프로판올아미드, 및 폴리옥시에틸렌 수소화 수지 (tallow) 아미드를 포함한다. 양쪽성 계면활성제의 예는 나트륨 N-도데실-β-알라닌, 나트륨 N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트, 미리스토암포아세테이트, 라우릴 베타인 및 라우릴 술포베타인을 포함한다.

필요한 경우, 정제, 비드, 과립 또는 입자는 또한 소량의 무독성 보조 물질, 예를 들어 습윤제 또는 유화제, 염료, pH 완충제 및 보존제를 포함할 수 있다.

장기 지속 방출 제제는 일반적으로 예를 들어 문헌 ["Remington-The science and practice of pharmacy" (20th ed., Lippincott Williams ＆ Wilkins, Baltimore, MD, 2000)]에 기재된 바와 같은 확산 또는 삼투 시스템으로 제조된다. 확산 시스템은 일반적으로 2 종류의 장치, 저장기 및 매트릭스로 구성되고, 이는 공지되어 있으며, 문헌에 기재되어 있다. 매트릭스 장치는 일반적으로 약물을 서서히 용해되는 중합체 담체와 함께 정제 형태로 압축하여 제조된다. 매트릭스 장치의 제조에 사용되는 물질의 3가지 주요 형태는 불용성 플라스틱, 친수성 중합체, 및 지방 화합물이다. 플라스틱 매트릭스는 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드 및 폴리에틸렌을 포함한다. 친수성 중합체는 셀룰로직 중합체, 예를 들어 메틸 및 에틸 셀룰로스, 히드록시알킬셀룰로스, 예를 들어 히드록시프로필-셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 및 카르보폴 (Carbopol)™ 934, 폴리에틸렌 옥사이드 및 그의 혼합물을 포함한다. 지방 화합물은 다양한 왁스, 예를 들어 카르나우바 왁스 및 글리세릴 트리스테아레이트 및 왁스형 물질, 예를 들어 수소화 캐스터 오일 또는 수소화 식물성 오일, 또는 그의 혼합물을 포함하고, 이로 제한되지 않는다. 특정 실시태양에서, 플라스틱 물질은 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아민 공중합체 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산)(안히드라이드), 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리(메타크릴산 안히드라이드), 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 포함하여 이로 제한되지 않는 제약상 허용가능한 아크릴계 중합체이다. 특정 실시태양에서, 아크릴계 중합체는 하나 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체로 이루어진다. 암모니오 메타크릴레이트 공중합체는 당업계에 공지되어 있고, 4급 암모늄기의 함량이 적은 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 완전 중합 공중합체로서 NF XVII에 기재되어 있다.

별법으로, 장기 지속 방출 제제는 삼투 시스템을 사용하거나 반-투과성 코팅을 투여 형태에 도포하여 제조할 수 있다. 후자의 경우에, 요구되는 약물 방출 프로필은 저투과성 및 고투과성 코팅 물질을 적합한 비율로 조합하여 달성할 수 있다.

즉시 방출 부분은 코팅 또는 압축 과정을 사용하여 즉시 방출층을 장기 지속 방출 코어 상에 적용하거나 다중 유닛 시스템, 예를 들어 연장 및 즉시 방출 비드를 포함하는 캡슐에 의해 장기 지속 방출 시스템에 적용될 수 있다. 친수성 중합체를 포함하는 장기 지속 방출 정제는 당업계에 공지된 기술, 예를 들어 직접 압축, 습식 과립화, 또는 건식 과립화에 의해 제조된다. 그의 제제는 대체로 중합체, 희석제, 결합제, 및 윤활제 및 활성 제약 성분을 포함한다. 통상적인 희석제는 불활성 분말 물질, 예를 들어 전분, 분말 셀룰로스, 특히 결정질 및 미세결정질 셀룰로스, 당, 예를 들어 프럭토스, 만니톨 및 수크로스, 곡물 가루 및 유사한 식용 분말을 포함한다. 전형적인 희석제는 예를 들어 다양한 종류의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘 또는 황산칼슘, 무기염, 예를 들어 염화나트륨 및 분말 당을 포함한다. 분말 셀룰로스 유도체도 유용하다. 전형적인 정제 결합제는 전분, 젤라틴 및 당, 예를 들어 락토스, 프럭토스, 및 글루코스와 같은 물질을 포함한다. 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 알기네이트, 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈도 사용할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜, 친수성 중합체, 에틸셀룰로스 및 왁스도 결합제로서 기능할 수 있다. 윤활제는 정제 및 펀치가 다이에 점착되는 것을 방지하기 위해 정제 제제에 필요하다. 윤활제는 탈크, 스테아르산 마그네슘 및 스테아르산 칼슘, 스테아르산 및 수소화 식물성 오일과 같은 미끄러운 고체로부터 선택된다. 왁스 물질을 포함하는 장기 지속 방출 정제는 일반적으로 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 직접 블렌드 방법, 응고 방법, 및 수분산 방법을 사용하여 제조된다. 응고 방법에서, 약물은 왁스 물질과 혼합되어 분무-응고되거나 응고되고, 선별 및 가공된다.

특정 코팅 물질에 대한 바람직한 코팅 중량은 상이한 양의 다양한 코팅 물질로 제조된 정제, 비드 및 과립에 대한 개별 방출 프로필을 평가함으로써 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 임상 연구에 의해서만 결정할 수 있는 요구되는 방출 특성을 생성시키는 것은 물질, 방법 및 적용 형태의 조합이다. 코팅 조성물은 통상적인 첨가제, 예를 들어 가소화제, 안료, 착색제, 안정화제, 활제 등을 포함할 수 있다. 가소화제는 통상 코팅의 붕괴되기 쉬운 특성을 감소시키기 위해 존재하고, 일반적으로 중합체의 건조 중량의 약 10 wt.％ 내지 50 wt.％로 존재할 것이다. 전형적인 가소화제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 디메틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 아세틸 시트레이트, 캐스터 오일 및 아세틸화 모노글리세라이드를 포함한다. 안정화제는 바람직하게는 입자를 분산액 내에 안정화시키기 위해 사용된다. 전형적인 안정화제는 비이온성 유화제, 예를 들어 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트 및 폴리비닐피롤리돈이다. 활제는 필름 형성 및 건조 동안 점착 효과를 감소시키기 위해 권장되고, 일반적으로 코팅 용액에 약 25 wt％ 내지 100 wt％의 중합체 중량으로 존재할 것이다. 하나의 효과적인 활제는 탈크이다. 다른 활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 및 글리세롤 모노스테아레이트도 사용될 수 있다. 안료, 예를 들어 이산화티탄도 사용될 수 있다. 소량의 소포제, 예를 들어 실리콘 (예를 들어, 시메티콘)도 코팅 조성물에 첨가될 수 있다.

중합체 매트릭스

비-생분해성 및 생분해성 매트릭스 모두가 자가-조립 펩티드의 전달에 사용될 수 있지만, 생분해성 매트릭스가 바람직하다. 이들은 천연 또는 합성 중합체일 수 있지만, 분해 및 방출 프로필의 보다 우수한 특성 때문에 합성 중합체가 바람직하다. 중합체는 방출이 요구되는 기간을 기초로 하여 선택된다. 일부 경우에, 선형 방출이 가장 유용할 수 있지만, 다른 경우에는 펄스 (pulse) 방출 또는 "벌크 (bulk) 방출"이 보다 효과적인 결과를 제공할 수 있다. 중합체는 히드로겔 (일반적으로 약 90 중량％ 이하의 물을 흡수할 때)의 형태일 수 있고, 임의로 다가 이온 또는 중합체와 가교결합될 수 있다.

전달에 사용될 수 있는 대표적인 합성 중합체는 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리알킬렌, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리글리콜라이드, 폴리실록산, 폴리우레탄 및 그의 공중합체, 알킬 셀룰로스, 히드록시알킬 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르, 니트로셀룰로스, 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 중합체, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시-프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시부틸 메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르복실에틸 셀룰로스, 셀룰로스 트리아세테이트, 셀룰로스 술페이트 나트륨 염, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트), 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(비닐 클로라이드), 폴리스티렌 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.

비-생분해성 중합체의 예는 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리(메트)아크릴산, 폴리아미드, 그의 공중합체 및 혼합물을 포함한다. 생분해성 중합체의 예는 합성 중합체, 예를 들어 락트산 및 글리콜산의 중합체, 폴리안히드라이드, 폴리(오르토)에스테르, 폴리우레탄, 폴리(부틱산), 폴리(발레르산), 및 폴리(락티드-코-카프로락톤), 및 천연 중합체, 예를 들어 알기네이트 및 다른 다당류, 예를 들어 덱스트란 및 셀룰로스, 콜라겐, 그의 화학적 유도체 (화학기, 예를 들어, 알킬, 알킬렌의 치환, 부가, 히드록실화, 산화 및 당업자에 의해 통상적으로 수행되는 다른 변형), 알부민 및 다른 친수성 단백질, 제인 및 다른 프로라민 및 소수성 단백질, 그의 공중합체 및 혼합물을 포함한다. 일반적으로, 상기 물질은 생체 내에서 효소에 의한 가수분해 또는 물에 대한 노출, 표면 또는 체적 침식 (bulk erosion)에 의해 분해된다.

특히 주목할 수 있는 생체결합성 중합체는 문헌 [H. S. Sawhney, C. P. Pathak and J. A. Hubell in Macromolecules, 1993, 26, 581-587]에 기재된 생체침식성 (bioerodible) 히드로겔, 폴리히알루론산, 카제인, 젤라틴, 글루틴, 폴리안히드라이드, 폴리아크릴산, 알기네이트, 키토산, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 및 폴리(옥타데실 아크릴레이트)를 포함한다.

매트릭스는 미세입자, 예를 들어 미세구의 형태일 수 있고, 여기서 펩티드는 고체 중합체 매트릭스 또는 마이크로캡슐 내에 분산되고, 여기서 코어는 중합성 외피와 상이한 물질로 이루어지고, 펩티드는 코어 내에 분산 또는 현탁되고, 코어는 특성상 액체 또는 고체일 수 있다. 본원에서 구체적으로 규정되지 않으면, 미세입자, 미세구, 및 마이크로캡슐은 상호 교환가능하게 사용된다. 별법으로, 중합체는 수 나노미터 내지 4 센티미터의 얇은 판 또는 필름, 연마 또는 다른 표준 기술에 의해 제조된 분말 또는 심지어 겔, 예를 들어 히드로겔로서 성형될 수 있다. 중합체는 또한 코팅 또는 스텐트 또는 카테터의 일부, 혈관이식편, 또는 다른 인공 장치의 형태일 수 있다.

매트릭스는 용매 증발, 분무 건조, 용매 추출 및 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 형성될 수 있다. 생체침식성 미세구는 예를 들어 문헌 [Mathiowitz and Langer, J. Controlled Release 5:3-22 (1987); Mathiowitz et al., Reactive Polymers 6:275-283 (1987); 및 Mathiowitz et al., J. Appl. Polymer Sci. 35:755-774 (1988)]에 기재된 바와 같이 약물 전달을 위한 미세구 제조를 위해 개발된 임의의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 방법의 선택은 예를 들어 문헌 ([Mathiowitz et al., Scanning Microscopy 4:329-340 (1990); Mathiowitz et al., J. Appl. Polymer Sci. 45:125-134 (1992)]; 및 [Benita et al., J. Pharm. Sci. 73:1721-1724 (1984)])에 기재된 바와 같이 중합체 선택, 크기, 외부 형태 및 요구되는 결정도에 따라 결정된다. 예를 들어, 문헌 [Mathiowitz et al., (1990), Benita et al. (1984)], 및 미국 특허 4,272,398 (Jaffe)에 기재된 바와 같은 용매 증발에서, 중합체는 휘발성 유기 용매에 용해된다. 가용성 형태인 또는 미립자로서 분산된 펩티드가 중합체 용액에 첨가되고, 혼합물을 표면 활성제, 예를 들어 폴리(비닐 알콜올)을 함유하는 수성상에 현탁시킨다. 생성되는 에멀젼은 대부분의 유기 용매가 증발하여 고체 미세구가 생성될 때까지 교반한다. 일반적으로, 중합체는 메틸렌 클로라이드에 용해시킬 수 있다. 상이한 크기 (1-1000 미크론) 및 형태를 갖는 미세구는 비교적 안정한 중합체, 예를 들어 폴리에스테르 및 폴리스티렌에 유용한 상기 방법에 의해 수득할 수 있다. 그러나, 불안정한 중합체, 예를 들어 폴리안히드라이드는 물에 노출될 때 분해될 수 있다. 상기 중합체의 경우, 고온 용융 캡슐화 및 용매 제거가 바람직할 수 있다.

고온 용융 캡슐화에서, 중합체가 먼저 용융된 후 펩티드의 고체 입자와 혼합된다. 혼합물은 비-혼화성 용매, 예를 들어 실리콘 오일에 현탁되고, 연속 교반하면서 중합체의 융점보다 5℃ 높은 온도로 가열한다. 일단 에멀젼이 안정화되면, 중합체 입자가 고화될 때까지 냉각시킨다. 생성되는 미세구를 석유 에테르로 디캔팅 (decantation)시켜 세척하여 자유 유동 분말을 생성시킨다. 직경이 1 내지 1000 미크론인 미세구를 상기 방법으로 수득할 수 있다. 상기 기술로 제조한 구의 외부 표면은 대체로 평탄하고 치밀하다. 상기 방법은 물에 불안정한 중합체에 유용하지만, 분자량이 1000 내지 50000인 중합체에 사용하는 것으로 제한된다. 용매 제거는 주로 폴리안히드라이드에 대해 사용하기 위해 고안된 것이었다. 상기 방법에서, 약물은 휘발성 유기 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중의 선택된 중합체의 용액에 분산 또는 용해시킨다. 이어서, 혼합물을 교반에 의해 오일, 예를 들어 규소 오일에 현탁시켜 에멀젼을 형성시킨다. 24시간 내에, 용매는 오일상 내로 확산되고, 에멀젼 소적은 고체 중합체 미세구 내에 경화된다. 용매 증발과는 달리, 상기 방법은 높은 융점 및 넓은 범위의 분자량을 갖는 중합체로부터 미세구를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 직경이 1 내지 300 미크론인 미세구를 상기 방법으로 수득할 수 있다. 구의 외부 형태는 사용된 중합체의 종류에 크게 의존한다. 분무 건조시에, 중합체는 메틸렌 클로라이드 (0.04 g/ml)에 용해된다. 기지량의 활성 약물을 중합체 용액에 현탁 (불용성인 경우) 또는 공용해 (가용성인 경우)시킨다. 이어서, 용액 또는 분산액을 분무 건조시킨다. 이중 벽 미세구는 미국 특허 4,861,627 (Mathiowitz)에 따라 제조할 수 있다.

겔-형 중합체, 예를 들어 알기네이트 또는 폴리포스파진 또는 다른 디카르복실산 중합체로 제조된 히드로겔 미세구는 중합체를 수용액에 용해시키고, 도입되는 물질을 혼합물 내에 현탁시키고, 중합체 혼합물을 질소 기체 제트 (jet)가 설치된 마이크로액적 형성 장치를 통해 압출시켜 제조할 수 있다. 생성되는 미세구는 예를 들어 문헌 [Salib et al., Pharmazeutische Industrie 40-11A, 1230 (1978)]에 기재된 바와 같이 서서히 교반되는 이온성 경화조에 낙하시킨다. 키토산 미세구는 중합체를 산성 용액에 용해시키고 트리폴리포스페이트와 가교결합시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스 (CMC) 미세구는 중합체를 산 용액에 용해시키고 미세구를 납 이온과 함께 침전시켜 제조할 수 있다. 알기네이트/폴리에틸렌 이미드 (PEI)는 알기네이트 마이크로캡슐 상의 카르복실기의 양을 감소시키기 위해 제조할 수 있다.

필름, 코팅, 펠렛, 판, 및 장치를 포함하는 다른 전달 시스템은 용매 또는 용융 (melt) 캐스팅 및 압출, 및 복합재 제조를 위한 표준 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 중합체는 문헌 [Sawhney et al.]에 기재된 바와 같이 먼저 모노머를 펩티드와 혼합하고, 모노머를 UV광으로 중합시켜 제조할 수 있다. 중합은 시험관 내에서 및 생체 내에서 수행할 수 있다.

D. 투여용 장치

액체 제제는 자가-조립 펩티드를 포함하는 조성물을 함유하는 배럴 및 주사기 또는 피펫 (예를 들어, 플런저 또는 벌브)의 개방 팁으로부터 조성물을 방출하기 위한 수단을 갖는 주사기 또는 피펫에 제공될 수 있다. 주사기는 하나 이상의 구획 (예를 들어, 주사기 배럴의 종축을 따라 대칭적으로 또는 비대칭적으로 이어지는 분할기에 의해 생성됨)로 이루어질 수 있어서, 자가-조립 펩티드는 하나 이상의 다른 물질과 투여 시에 혼합된다. 구획은 또한 부형제, 예를 들어 히드로겔을 형성하는 물질 또는 접착제를 제1 구획에, 자가-조립 펩티드를 제2 구획에 포함할 수 있다. 다른 실시태양에서, 제1 구획은 동결건조된 자가-조립 펩티드 또는 자가-조립 펩티드의 입자를 포함할 수 있고, 제2 구획은 건조 적용을 위한 펩티드 또는 분말을 용해시키거나 수화시키기 위해 용액을 포함할 수 있다. 배럴 내의 조성물은 임의의 본원에 기재된 비-섬유질제 (예를 들어, 하나 이상의 혈관수축제, 착색제, 마취제 또는 진통제, 항-미생물제 (예를 들어, 항생제, 항바이러스제, 또는 항진균제) 또는 다른 치료제, 콜라겐, 소염제, 성장 인자, 또는 영양제)를 추가로 포함할 수 있다. 또다른 실시태양에서, 물질은 겔화되어 도구, 예를 들어 스패튤라 (spatula)로 도포될 수 있다.

II. 투여 방법

세포, 치료, 예방 또는 진단 화합물, 예를 들어 항생제 및 성장 인자를 포함하여 임의의 본원에 기재된 물질은 시험관 내에서 또는 생체 내에서 자가-조립 전에 펩티드 용액 내에 도입되고, 예비 성형된 구조체는 하나 이상의 상기 물질을 포함할 수 있고, 임의로 무균 물질로 포장되고/되거나 사용 지침서가 제공된다. 물질은 추가의 물질을 포함하지 않으면서 예방적으로 또는 치료제로서 사용될 수 있다. 생리활성제는 스캐폴드 전체에 걸쳐 거의 균일하게 분포되거나 또는 한 영역 또는 다른 영역에 집중될 수 있다 (예를 들어, 표면 상에 또는 표면 근처에, 코어 영역 내에, 스캐폴드 또는 그의 특정 구역 전체에 걸쳐 상이하게 존재하거나 또는 그 내부에 적층된다 (예를 들어, 층에 집중되거나 균일하게 또는 불균일하게 분포한다)). 구조체 내에서 물질의 거의 균일한 분포를 달성하기 위해서, 전구체-함유 용액과, 자가-조립 개시 전에 역시 용액에 존재할 수 있는 물질을 혼합할 수 있다.

A. 투여 부위

본원에 기재된 물질은 유체 통과를 방지하거나 제어하기 위해 (예를 들어, 지혈을 촉진하기 위해) 또는 장벽으로서 기능하기 위해 (예를 들어, 오염을 감소시키기 위해) 다양한 상이한 표면에 적용될 수 있다. 자가-조립 물질의 양은 단독으로 또는 다른 생리활성 물질과 조합되어, 유체 유동의 제어시의 물질의 기능 및 자가-조립 펩티드와 회합된 임의의 다른 물질 또는 구조체의 특성에 의해 부분적으로 결정된다.

제1 실시태양에서, 물질은 출혈을 방지하고 제어하기 위해 사용된다. 물질은 액체, 겔로서, 또는 기재, 예를 들어 붕대 또는 막의 일부로서 적용될 수 있다. 따라서, 제제는 예를 들어 혈관성형술시에 스텐트 또는 카테터 상의 코팅에 의해 또는 코팅으로서 투여되는 바와 같이 내강 내에 또는 일반적으로 연결 부위에서 혈관 외부에서 혈관에 적용될 수 있다. 물질은 조직, 예를 들어 간, 신장 또는 비장, 또는 수혈이 지시되는 높은 위험이 존재하는 다른 수술에서 특히 문제가 되는 출혈을 방지하기 위해 또는 조직 (예를 들어, 이식을 위해 선택하거나 적출한 조직 또는 재부착에 적합한 조직 (예를 들어, 절단된 손가락))을 밀봉하고 보호하기 위해 수술 전, 동안 또는 후에 조직에 적용될 수 있다.

물질은 또한 유리체액 내의 출혈을 방지하기 위해 (즉, 지혈을 촉진하기 위해) 눈에 사용하기에 특히 적합하다. 물질이 유용한 다른 수술은 각막 이식, 결막 수술 및 녹내장 수술을 포함한다. 물질은 투명하고 의사가 수술하는 동안 물질을 통해 볼 수 있기 때문에 수술 동안 특히 유리하다.

물질은 혈액 이외의 다른 유체의 유동을 정지시키거나 지연시키기 위해 사용될 수 있다. 물질은 간질액의 누출을 정지시키거나 지연시키기 위해 화상에 도포될 수 있다. 물질은 경질막 또는 폐 밀봉제로서 경질막 또는 폐에 도포될 수 있다.

물질은 또한 장벽으로서 출혈을 제어하거나 방지하기 위해 일반적인 구강 수술, 치주학적 시술 및 일반적인 치과학적 시술에 사용될 수 있다.

응고 기능이 손상된 개체 (혈우병, 폰 빌레브란드병 (von Willebrands), 비타민 K, 단백질 S 또는 단백질 C 결핍증, 전격간염, 파종 (disseminated) 혈관내 응고 ("DIC"), 용혈요독 증후군 ("HUS"))에서 물질의 사용도 중요한 유용성을 갖고, 그 이유는 작용 메카니즘이 정상적인 응고 경로와 무관하기 때문이다.

다른 실시태양에서, 물질은 수술시에 파열 또는 전이를 방지하기 위해 조직, 예를 들어 종양의 외부에 도포된다. 물질의 한가지 잇점은 상기 물질이 주사되어 목적하는 위치에 겔로 존재할 수 있기 때문에 물질을 적용하고 필요한 경우 수술 동안 다시 적용할 수 있다는 점이다.

또다른 실시태양에서, 물질은 예를 들어 장 수술 동안 조직에 대한 또는 한 조직으로부터 다른 조직으로의 오염을 방지하거나 감소시키기 위한 장벽으로서 기능할 때 특히 적합하다. 물질은 수술 전 또는 동안 내부 부위, 특히 부비동을 준비하기 위해 및 요도경유 및 질경유 수술과 같은 수술을 위해, 및 예방 및/또는 치료제로서 적용될 수 있다. 물질은 또한 장벽 및 지혈 특성이 모두 유용할 수 있는 심혈관 수술, 예를 들어 나쁜 결과, 예를 들어 판막 윤상농양 (판막 코팅, 항생제 첨가), 심내막염 (판막 코팅), 대동맥근 박리 (즉각적인 지혈 제공)가 발생하기 쉬운 심장 판막 환자에서 특히 유용하다.

금속, 예를 들어 은과 조합된 물질은 접착 방지 특성을 갖고, 혈관신생을 억제할 수 있다. 따라서, 상기 물질은 수술 절차 후에 발생하는 경향이 있는 것을 포함하여 흉터형성 및 접착을 감소시킬 때 유용할 수 있다. 물질은 수술 후에, 또는 손상, 예를 들어 화상에, 흉터형성 및/또는 유체 손실을 감소시키고, 감염 또는 감염의 위험을 제한하기 위해 투여될 수 있다. 이것은 성형 수술시에, 특히 예를 들어 복부성형술, 안면성형술에서 봉합 또는 피부 이식 전에 세정 및 괴사조직 제거된 영역, 유방 재건을 위한 피부판 공여 부위, 광배근의 보호를 위한 추가의 용도를 갖는다.

또다른 실시태양에서, 물질은 예를 들어, 궤양으로부터 위 출혈을 감소시키거나, 산성도를 감소시키거나, 식도 정맥류로부터 출혈을 제한하기 위해 환자가 마실 수 있는 슬러리로서 투여된다. 별법으로, 물질은 치질을 치료하거나 또는 게실 (diverticula)을 채우기 위한 관장제로서 제공될 수 있다.

또다른 실시태양에서, 물질은 생식능 치료, 난자의 보존, 및 흉터형성 난관의 복구를 위해 사용될 수 있다.

물질은 또한 혈액 안정화제로서 또는 유기 보존 물질로서 사용될 수 있다.

회합이 비가역적이지 않기 때문에, 함유된 물질은 방출될 수 있다. 예를 들어, 분자 또는 세포는 생체 내에서 구조체로부터 방출될 수 있다 (예를 들어, 구조체가 분해되면서 소분자는 확산되고 보다 큰 분자 및 세포는 방출될 수 있다).

또다른 실시태양에서, 비-섬유상 및/또는 치료제 또는 세포를 함유하는 제제를 포함하여 물질은 신경 손상 후의 피해 및 흉터형성을 최소화하기 위한 신경보호제로서 사용된다. 펩티드-기재 구조체는 신경 조직의 복구 및 재생을 촉진한다 (예를 들어, 자가-조립 펩티드는 U.S.S.N. 10/968,790에 기재된 바와 같이 뇌 내의 병소에 적용된다). 물질의 스캐폴드 및/또는 개방 "위브 (weave)" 구조체 내의 섬유의 작은 크기는 세포 프로세스의 확장을 허용하고, 신경 조직 재생을 위해 특유한 잇점을 제공하는 방식으로 영양제 및 폐기 산물의 적절한 확산을 가능하게 한다.

비-섬유상 및/또는 치료제 또는 세포를 함유하는 것을 포함하여 펩티드-기재 구조체는 피해 영역에 적용될 때 비-신경 조직 (예를 들어, 상피 조직, 예를 들어 피부)의 복구를 향상시킬 수 있다 (실시예 5 참조). 따라서, 조성물은 중추신경계의 외부에; 뇌의 외부에; 또는 두개강 또는 척수 또는 척주 외부의 조직에 적용될 수 있다. 복구는 조직을 해부학적 또는 기능적으로 손상 또는 악화 (예를 들어, 질병 관련 악화) 전의 조직과 유사한 상태로 회복시킬 수 있다. 복구는 존재하는 조성물을 사용한 처리를 수행하지 않을 때 예상되는 것보다 우수하여야 한다. 예를 들어, 복구는 손상, 악화, 또는 다른 피해에 의해 분리된 조직의 2개의 부분 사이의 물리적인 연속성의 회복을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 회복된 물리적 연결은 불균질 조직, 예를 들어 흉터 조직에 의한 평가가능한 분리가 없이 조직의 일부의 재부착 또는 재연결을 포함할 것이다.

상처 복구를 촉진시키는 과정에서, 조성물은 최종 결과 (예를 들어, 원래 조직과 보다 유사한 결과를 생성시키는 흉터 형성의 감소)를 개선시킬 수 있을 뿐만 아니라 치유에 요구되는 시간을 감소시킬 수 있다. 상기 결과는 신경 및 비-신경 조직 사이의 실질적인 차이를 고려할 때 손상된 중추신경계에 대한 적용 후에 달성된 결과를 기초로 하여 예상될 수 없는 것이다.

B. 유효 투여량

일반적으로, 요구되는 물질의 양은 다양한 인자, 예를 들어 손상의 크기 또는 정도 (절개의 길이, 피해를 입은 혈관의 직경 또는 수, 화상의 정도, 궤양, 찰과상, 또는 다른 손상의 크기 및 깊이로도 표현될 수 있음)에 따라 상이할 것이다. 상기 양은 예를 들어 수 마이크로리터 내지 수 밀리리터 또는 그 이상, 예를 들어, 수십 또는 수백 밀리리터일 수 있다. 물질을 전달하기 위해 사용된 장치는 상기 양에 따라 다를 것이다. 예를 들어, 주사기는 보다 소량을 편리하게 전달하기 위해 사용될 수 있는 반면, 관 또는 짤 수 있는 병은 보다 많은 양에 보다 적합할 것이다. 유효량 (제제에 존재하는 스캐폴드, 그의 전구체, 또는 다른 생리활성 분자를 구분하지 않고)은 개선된 또는 요구되는 생물학적 반응을 유도하기 위해 필요한 양을 의미한다.

당업자가 이해하는 바와 같이, 물질의 유효량은 목적하는 생물학적 종점, 전달될 물질, 물질이 전달되는 부위의 성질 및 물질이 투여되는 병태의 성질과 같은 인자에 따라 상이할 수 있다. 예를 들어, 지혈을 가속시키기 위한 조성물의 유효량은 출혈이 시작하는 시간과 출혈이 끝날 때의 시간 사이에 손실된 혈액의 양을 차가운 식염수를 사용한 처리 후에 또는 처리하지 않은 상태에서 손실된 혈액의 양에 비해 적어도 25％ 감소시키는데 충분한 양일 수 있다. 또한, 지혈을 가속시키기 위한 조성물의 유효량은 가시적인 출혈을 멈추기 위해 필요한 시간을 차가운 식염수를 사용한 처리 후에 또는 처리하지 않은 상태에서 필요한 시간에 비해 적어도 25％ 감소시키는데 충분한 양일 수 있다. 상처 치유를 촉진시키기 위한 조성물의 유효량은 병소 크기의 소정의 감소율을 달성하기 위해 필요한 시간을 상기 처리를 수행하지 않을 경우에 필요한 시간에 비해 적어도 25％ 감소시키는데 충분한 양일 수 있다.

제공된 조성물의 양은 대상의 상태의 심도에 따라 상이할 수 있고, 대상에 도움이 되는 정도로 원치 않는 이동을 억제하기에 충분하여야 한다. 신체 물질은 혈액, 뇌척수액, 농(pus), 장액 삼출물, 담즙, 췌액, 또는 위장관 (예를 들어, 위 또는 장), 또는 요로 내에 정상적으로 함유된 물질일 수 있다.

C. 투여 방법

조성물은 대상의 신체의 표면에 및/또는 힘에 의해 (예를 들어 예상치 못한 외상 또는 수술 절차)에 의해 생성된 강 내에 제공될 수 있다. 상기 방식으로, 외상성 손상, 의료 상태 (예를 들어, 출혈과 연관된 만성 또는 장기 의료 상태), 또는 수술 절차 (예를 들어, 정형외과 수술, 치과 수술, 심장 수술, 눈 수술, 또는 성형 또는 재건 수술)를 포함하여 광범위한 상황에서 신체 물질의 원치 않는 이동이 억제될 수 있다. 예를 들어, 신체 물질의 원치 않는 이동이 외상의 결과인 경우에, 대상은 부분적으로 또는 완전히 절단된 신체 부분, 열상, 찰과상, 천자 상처, 또는 화상을 가질 수 있다. 조성물은 신체의 표면에 적용되는 경우 신체 물질의 원치 않는 이동을 억제할 뿐만 아니라, 또한 대상을 오염으로부터 보호하는 것을 도울 수 있다. 예를 들어, 자가-조립 물질을 피부에 도포하면 피부 또는 모발 상의 원치 않는 외래 물질의 상처 내로의 이동이 방해될 것이다. 신체 물질의 원치 않는 이동이 만성 의료 상태에 의한 것일 때, 대상은 재발하는 출혈을 경험할 수 있다. 예를 들어, 대상은 정맥류, 예를 들어 모세혈관 확장, 치질, 폐내 출혈 (예를 들어 폐암, 기관지염, 또는 세균 또는 바이러스 질환, 예를 들어 폐렴 또는 인플루엔자에 의한), 또는 식도 정맥류와 연관된 출혈을 경험할 수 있다. 재발성 출혈에 연관된 의료 상태는 자가-조립 펩티드 및 혈관수축제 (예를 들어, 조성물의 약 0.25-0.5％를 구성할 수 있는 페닐에프린)를 함유하는 것을 포함하여 본원에 기재된 조성물로 치료할 수 있다. 출혈이 구인두 또는 폐에서 발생하는 경우, 조성물은 계량 투여 흡입기를 통해 적용될 수 있다. 환자의 상태가 인공 환기가 필요한 정도로 악화될 경우, 조성물은 호흡기를 통해 또는 세척에 의해 투여될 수 있다.

신체 물질의 원치 않는 이동은 또한 수술 절차 동안 발생할 수 있고, 상기 시술은 대상의 신경계, 눈, 귀, 코, 입, 인두, 호흡기계, 심혈관계, 소화계, 비뇨계, 생식기계, 근골격계, 간, 또는 외피 내의 절개를 수반할 수 있다. 방법은 신체 물질의 이동이 의도되었는지에 상관없이 수행할 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 원치 않는 이동이 발생하기 전 또는 후에 (예를 들어 혈관의 의도적 횡절단 전에 또는 혈관의 비의도적 횡절단 후에 수술 절차 동안) 적용될 수 있다. 예를 들어, 수술 절차는 동맥류를 복구하기 위해, 뇌 내의 출혈을 방지하기 위해, 식도 정맥류를 치료하기 위해, 궤양을 치료하기 위해 또는 위 내용물 또는 장 내용물의 손실 (예를 들어 팽창 또는 파열된 충수로부터)을 억제하기 위해 수행될 수 있다. 수술 절차는 대상의 장의 일부 절제를 수반할 수 있다. 자가-조립 물질을 포함하는 조성물을 사용하여 수행할 수 있는 다른 시술은 동맥조영술, 심장 도관술, 스텐트의 삽입, 자연 분만 또는 제왕절개에 의한 분만, 자궁절제술, 장기 이식, 관절 치환, 또는 추간판의 절제 (또는 다른 처치)를 포함한다. 상기 시술이 대표적이다. 수술 절차는 내시경 또는 복강경의 도움으로 수행될 수 있고, 조성물은 독립적으로 또는 상기 장치 내에 위치하고 대상의 조직 상에 방출하기 위한 통로에 의해 먼 단부에 연결된 챔버로부터 전달될 수 있다. 환자가 궤양을 가진 경우, 궤양은 식도, 위, 십이지장, 당뇨병성, 또는 욕창 궤양일 수 있다. 보다 일반적으로, 조성물은 피부의 임의의 파열된 영역에 적용될 수 있고, 본원에 기재된 임의의 방법은 치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계를 포함할 수 있다 .

자가-조립 펩티드 나노섬유 스캐폴드 (SAPNS)는 수술 부위에 대해 투명한 환경을 제공할 수 있고, 또한 생성된 액체 및 겔 혼합물을 통한 수술을 가능하게 하는 광학상 투명한 액체를 생성시킬 수 있다. 수술 부위는 종종 혈액 및 수술 동안 발생하는 파편으로 희려지게 된다. 추가로, 수술 부위로부터 파편을 제거하는 것은 대체로 부위를 식염수로 관주하는 것을 필요로 한다. 식염수는 단지 일시적인 용액이고, 수술 부위를 깨끗하게 유지하기 위해 연속적으로 적용될 필요가 있다. 이것은 몇 가지 문제, 즉 존재하는 임의의 오염이 쉽게 확산되고; 작은 개방부는 관주와 수술의 교대 수행을 필요로 하고, 장 수술 동안 식염수의 사용은 수술후 합병증을 야기하는 대량 감염을 야기할 수 있다는 문제를 제시한다. 생물학적 차단을 위한 SAPNS의 사용은 내시경 및 개방 수술 절차에서 수술후 합병증을 감소시킬 것이다. 효능은 뇌, 척수, 위장관, 간, 근육, 동맥 및 정맥 상에서 증명되었다.

예를 들어, 부분 절제는 현재 다음과 같이 수행된다. 의사는 전암성 영역을 제거하기 위해 장의 부분 절제를 수행한다. 절개를 수행하고, 장을 복강으로부터 부드럽게 들어올려 환자 옆의 테이블에 놓는다. 손상된 영역을 절제하고, 장의 두 말단을 함께 결찰시킨다. 장을 체내에 다시 넣기 전에, 장의 상부 말단에 결장조루용 주머니를 연결시키고, 수술 영역을 소독한다. 장을 복부에 넣고, 다시 봉합한다. 누출 또는 출혈이 없음을 확실하게 하기 위해 복부에 배출관을 삽입한다. 이와 대조적으로, 자가-조립 펩티드 물질을 사용하여, 부분 절제를 다음과 같이 수행한다. 의사는 복부를 개방하고, 장의 손상 부위를 확인한다. 이를 복강의 나머지로부터 고립시키기 위해 복강 내로 부어지는 추가의 액체를 사용하여 고립시킨다. 의사는 액체에 의해 형성된 겔을 통해 장을 절제한다. 두 말단을 함께 결찰시키고, 영역을 임의의 색상 변화에 대해 검사한다 (겔은 위액 또는 세균의 임의의 누출이 있을 경우 색상을 변경시키는 (예를 들어 청색으로) 지시약을 가질 수 있다). 착색된 물질은 제거된다 (예를 들어 흡인으로). 약간 더 많은 물질을 복부를 봉합하기 전에 복구 영역 주위에 분무할 수 있다. 요약하면, 자가-조립 펩티드 물질은 수술을 수행하는 보다 청결한 국소 환경을 생성시키고, 구조체를 분리하고 오염물의 이동을 방해하고, 수술 절차를 위한 구조체 (예를 들어, 장)를 팽창시키고, 누출될 수 있는, 제거되는 구조체 (예를 들어, 충수)를 감싸고, 신체에 천공하고, 불결한 환경에서 보다 우수한 수술 결과를 얻게 하고, 임의의 누출을 포함하는 수술 전에 장기를 감싸기 위한 스코프 시술을 용이하게 하고, 복부 수술 동안 부착을 억제 또는 방해하기 위한 장벽을 생성시키고, 및 스코프와 스코프 삽입 지점 사이에 밀봉을 형성하기 위해 사용될 수 있다. 잇점은 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 물질은 광학상 투명하고, 실온에서 반감기가 길고, 그를 통해 수술할 수 있고, 제조 시간을 단축시키고, 스폰지 계수 필요성이 없고, 수술 부위의 각 구조체를 고립시키고, 수술실 청소 시간을 단축시키거나, 수술 시간을 단축시키거나, 다른 관주제에 의해 야기되는 교차오염을 감소시키거나 제거한다. 또한, 물질은 생체적합성이고, 붕괴 산물은 천연물일 수 있고, 신체에 의해 흡수될 수 있다. 또한, 물질은 처리가 용이하고, 필요한 위치에 주사될 수 있고, 포도구균 (Staphylococcus) 감염 또는 감염의 위험을 감소시키고, 외과 수술용 일회용품, 예를 들어 종이의 비용을 감소시킬 수 있고, 물질을 시술 후에 멸균을 위해 끓여 스팀을 생성시킬 수 있기 때문에 생물학적으로 위험한 백을 감소시킬 수 있다. 물질은 투명하므로, 수술 부위가 혈액과 분리되어 의사가 보다 신속하게 수술할 수 있도록 할 수 있다. 출혈을 제어하기 위한 상처 충전제의 제거는 복잡한 환자에서 수술 시간을 50％나 감소시킬 수 있다. 2차 감염에 의한 수술후 감염은 물질이 수술 동안 및 후에 상처를 코팅하여 외래 물체로부터 오염을 감소시킬 수 있기 때문에 물질의 사용에 의해 감소시킬 수 있다. 수술후 관리에서, 입자형 물질의 복부 또는 흉강 내의 확산을 느리게 함으로써 바람직하지 않은 배출에 의한 감염을 감소시키기 위해 물질을 사용할 수 있다.

조성물은 임의의 시간에 투여 부위 (예를 들어, 출혈 혈관)으로부터 제거될 수 있지만, 의사는 지혈 촉진이라는 초기 목적이 달성된 후에도 (예를 들어 상처 치유를 촉진하기 위해) 그 부위에 계속 유지하도록 할 수 있다.

조성물이 자가-조립 펩티드를 포함하는 경우에, 상기 펩티드는 신체에 의해 흡수될 수 있는 천연 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 주지하는 바와 같이, 조성물은 처리가 어렵지 않고, 필요에 따라 쉽게 분배할 수 있다. 그의 특징 (예를 들어, 강성)은 그 내부의 성분의 농도를 변경시켜 (예를 들어, 제시된 조성물 내의 자가-조립 펩티드의 농도를 변경시켜) 쉽게 변경시킬 수 있다. 생성되는 조립된 구조체는 그 아래의 조직에 대한 시야를 유의하게 손상시키기 않고 시술이 수행되기 전에 또는 후에 제거될 필요가 없기 때문에, 물질을 통해 상처를 평가할 수 있다. 예를 들어, 의사는 본원에 기재된 조성물을 사용하여 그 부위에서 치료된 화상 또는 다른 표면 외상을 평가할 수 있다. 수술실에서, 의사는 물질을 통해 초기 절개를 수행할 수 있고, 조성물이 또한 적용될 수 있는 내부 부위에서 표준 장비, 예를 들어 스캘펠 및 클램프, 또는 보다 현대화된 수단, 예를 들어 레이저를 사용하여 수술을 계속할 수 있다. 조성물이 절개 부위 부근에서 적용되어 감염 물질에 대해 보호하기 위해 코팅을 형성할 수 있기 때문에, 환자의 피부를 면도하고, 드레이프를 덮고, 소독제를 도포할 필요성이 적게 된다.

조립된 스캐폴드의 구조 완전성을 고려하여, 스캐폴드는 필요한 경우 이들이 형성된 영역으로부터 제거될 수 있다. 따라서, 조립된 스캐폴드는 예를 들어 흡인에 의해 또는 겸자와 같은 기구로 들어올리거나, 또는 면봉 또는 거즈로 닦아 제거될 수 있다. 예를 들어, 스캐폴드는 지혈이 완료된 후에 또는 상처 세정 과정에서 제거될 수 있다. 현재까지의 연구를 기초로 할 때, 스캐폴드 또는 그의 대부분이 아래에 존재하는 조직을 손상시키지 않으면서 제거될 수 있다. 조립된 스캐폴드가 생체 외에서 형성될 경우, 이들은 몰드로부터 제거되고 후속적으로 사용될 수 있다 (예를 들어, 조직 또는 조직 공극에 이식됨). 조성물은 추후 폐기 또는 청소를 필요로 하는 물질 (예를 들어, 수술 드레이프, 스폰지, 및 다른 생체 유해물)의 양을 감소시켜야 한다. "나노드레이프"는 예를 들어 환자 또는 외과적 절개 부근의 영역에 분무하거나 코팅함으로써 환자에게 직접 도포하여 감염을 억제함으로써 전통적인 종이 또는 천 드레이프를 대체하기 위해 사용될 수 있다. 현재 환자는 수술 테이블에 위치시킨 후 면도, 세정, 소독 및 드레이프로 덮어 수술 준비를 하게 된다. 이어서, 살균제 및 테이프를 수술이 수행되는 영역에 적용한다. 자가-조립 조성물은 액체 제제 (가온될 수 있음)를 제제가 얇은 코팅 (또는 "제2 피부")으로 자가-조립되는 신체 상에 분무함으로서 드레이프 대신에 적용될 수 있다. 바람직하게는, 물질의 공극 크기 (또는 평균 공극 크기)는 임의의 세균 (예를 들어, 황색포도구균 (Staphylococcus aureus))보다 작다. 공극 크기는 공기에 의해 운반되는 오염물질을 포함하여 오염물질이 환자의 피부 또는 상처에 도달하는 것을 방해할 것이다. 코팅 또는 제2 피부는 두께가 적어도 또는 약 1 mm 두께일 수 있고, 물질은 항-미생물제 (예를 들어, 약한 살균제)를 포함할 수 있다. 피부에 적용시마다, 물질은 건조되지 않도록 피부에 대한 수화 성분을 포함할 수 있다.

스캐폴드 (예를 들어, 나노스케일 (nanoscale) 구조화 물질)는 대상 (예를 들어, 인간 환자)에게 스캐폴드의 전구체를 스캐폴드가 요구되는 위치, 또는 위치의 부근에 도입함으로써 제공될 수 있다 (예를 들어, 신체 물질의 이동 또는 누출을 제어하거나, 상처를 보호하거나, 또는 조직 복구를 촉진하기 위해). 전구체 (예를 들어, 자가-조립 펩티드)는 전구체가 유효량으로 표적화 영역에 도달하도록 표적화 영역 (예를 들어, 출혈 혈관, 소화관의 발병 부분, 또는 화상을 입은 피부의 영역)에 충분히 근접한 위치에 제공될 때의 위치 부근에 제공된다. 균질 또는 불균질일 수 있는 전구체 (예를 들어, 한 종류의 자가-조립 펩티드 또는 2 이상의 상이한 상기 펩티드의 혼합물을 적용할 수 있음)는 조성물 내에 포함될 수 있고, 생리학적 조건과 접촉시에 조립되어 스캐폴드 (예를 들어, 나노스케일 구조화 물질)를 형성할 수 있다. 따라서, 전구체는 계내에서 (즉, 투여 부위의 또는 투여 부위 근처의 대상의 신체 내에서) 조립될 수 있다.

나노스케일 구조화 물질은 계내에 존재하는 추가의 성분 (예를 들어, 이온)을 포함할 수 있거나, 그의 조립체가 상기 성분을 포함할 수 있다. 따라서, 전구체, 예를 들어 자가-조립 펩티드는 실질적으로 이온이 존재하지 않는 (예를 들어, 실질적으로 1가 양이온이 존재하지 않는) 용액에 적용되고, 자가-조립되어 신체 내 (예를 들어, 신체 물질, 예를 들어 혈액, 위장관 내용물 등의 내)의 상기 이온과 접촉할 때 거시적 구조체를 형성할 수 있다. 예를 들어, 전구체를 함유하는 용액은 외과적 절개가 수행되었거나 수행될 위 또는 장의 천공 부위 또는 상기 부위의 부근에 적용될 수 있다.

스캐폴드는 또한 전구체 (예를 들어, 자가-조립 펩티드)가 조성물을 표적화 영역 (예를 들어, 수술 절차를 위해 절개되는 부위)에 도입하기 전에 조립될 수 있기 때문에 겔의 형태로 제공될 수 있다. 조립된 구조체는 임의의 편리한 형태를 취할 수 있다.

스캐폴드는 또한 건조 분말의 형태로 전구체를 제공함으로써 제공될 수 있다. "건조" 분말은 비교적 낮은 액체 함량 (예를 들어, 그 안의 입자가 쉽게 분산가능할 정도로 충분히 낮은)을 가질 것이다. 건조 분말 형태로 제공되는 자가-조립 펩티드는 1가 양이온을 포함하는 체액과 접촉할 때 조립될 것이고, 상기 이온을 포함하는 용액은 스캐폴드의 형성 속도 또는 그의 강성을 변경시키기 위해 필요할 경우 첨가될 수 있다. 자가-조립 펩티드는 에멀젼으로서 제공되거나, 상기 기재된 바와 같이, 수술 스폰지가 현재 사용되는 방식과 유사한 방식으로 체강 또는 상처 부위 내로 삽입될 수 있는 예비형성된 형태로 성형될 수 있다. 필요한 경우, 결합제가 건조 분말에 첨가된 후, 목적하는 형태로 형성될 수 있다. 스캐폴드가 조립되는 정확한 방식 (예를 들어, 전구체를 함유하는 액체 제제를 신체와 접촉시키거나 또는 건조 분말을 이온-함유 용액과 생체 외에서 접촉시킴으로써)에 무관하게, 형성된 스캐폴드는 목적하는 형태를 취할 수 있다. 스캐폴드가 혈관의 내강을 채우도록 하는 크기 및 형태인 경우에, 스캐폴드는 혈관 플러그로서 사용될 수 있다.

대상이 원치 않는 사건을 경험하기 전에 (예를 들어, 손상이 발생하기 전에 또는 출혈이 시작되기 전에) 예방적 조치를 실시할 수 있다. 따라서, 투여 부위는 잠재적인 이동 또는 잠재적인 누출 부위일 수 있고, 상기 이동 또는 누출이 발생할 경우 이를 방지하거나 최소화하기 위해 투여될 수 있다. 치료 시술 또는 처치에 사용될 때, 조성물은 병태 (예를 들어, 상태, 증후군, 질병, 또는 그의 징후, 증상, 또는 소견)의 진행을 역전시키거나, 완화시키거나 억제할 수 있다. 대상을 치료하는 방법은 일반적으로 대상이 치료될 수 있는 병태를 갖는 것으로 확인된 후에 실시되고, 예방 또는 치료를 위해 최선으로 본원에 기재된 임의의 방법은 적용가능한 대상 (예를 들어, 처방된 치료 또는 시술이 필요하다고 인정되고 추후 시행될 대상 (예를 들어, 출혈이 있거나 또는 수술 절차를 받을 것으로 예정된 환자))을 확인하는 단계를 포함할 수 있다.

본원에 기재된 조성물은 표피 내 또는 표피로부터의 이동을 포함하여 대상에서 신체 물질의 이동을 억제하기 위해 사용될 수 있으므로, 조성물은 수술 시행시에 사용될 수 있고, 수술을 시행하거나 수술 부위를 생성시키기 위한 새로운 방법으로서 설명될 수 있다. 수술과 관련하여 수행되는지에 상관없이 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상을 확인하는 단계 및 원치 않는 이동이 발생하였거나 발생할 것으로 예상되는 부위에 또는 부위의 부근에 나노스케일 구조화 물질, 또는 그의 전구체를 제공하는 단계를 포함할 수 있다, 투여된 조성물의 양 및 그 내부의 자가-조립 펩티드의 농도는 신체 물질의 원치 않는 이동을 억제하기 위해 충분할 수 있다. 예를 들어, 수술 절차를 이제 진행할 환자를 확인하고, 자가-조립 펩티드를 포함하는 생체적합성 조성물 및 혈관수축제, 착색제, 또는 국소 마취제를 절개 또는 다른 침습성 처치를 시행할 예정이거나 시행한 부위에 제공할 수 있다. 영향받는 신체 물질은 유체, 예를 들어 혈액 또는 혈액 제품, 장액 삼출물 (일반적으로 투명한 또는 호박색의 유체로 보이는, 주로 혈장으로 이루어진 염증-관련 삼출물), 농, 위액, 소변, 담즙, 뇌척수액 (CSF), 췌액 등일 수 있다. 신체 물질은 점성의 슬러지-유사 또는 반-고체일 수 있지만, 일반적으로 유동하거나 이동하는 능력을 나타낼 것이다. 상기한 성질의 물질은 위장관의 내용물을 포함한다. 조성물은 투여 후에 (예를 들어, 지혈이 달성된 후 또는 장 수술이 완료된 후에) 제거될 수 있거나 또는 그 부위에 유지될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 수술 동안 지혈을 가속시키거나 장 내용물의 이동을 억제하기 위해 적용될 수 있고, 일부의 또는 모든 스캐폴드는 수술이 완료된 후 제자리에 유지될 수 있다. 이것은 스폰지 및 봉합 전에 제거되어야 하는 다른 물질을 사용하는 것에 비해 상당한 잇점을 제공한다. 조성물은 다양한 방식으로 (예를 들어 닦아내기 또는 흡인에 의해) 제거될 수 있다.

또한, 조성물은 아래에 놓인 영역 (예를 들어, 화상을 입거나 달리 손상된 피부 또는 다른 조직의 영역)을 보호하기 위해 적용할 수 있고, 따라서 오염물 (예를 들어, 외래 물질)이 상기 영역과 접촉하는 것을 방지하는 것을 도울 수 있다 (즉, 조성물은 장벽 또는 보호물로서 사용될 수 있다). 의사 또는 다른 건강관리 제공자는 물질을 통해 상처를 조사할 수 있고, 의사는 물질이 그 자리에 유지된 상태에서 물질을 통해 수술할 수 있다. 시술 동안 물질 위에 존재하는 오염물은 물질을 제거함으로써 제거될 수 있다.

조성물은 근치 치료 전에 (예를 들어, 희생자가 병원에 이송되기를 기다리는 동안 또는 이송 동안) 상처를 안정화시키기 위해 투여될 수 있다. 조성물은 수술이 최적 멸균 미만의 상태에서 (예를 들어, 야전 병원에서 또는 무균 수술실에 대한 접근이 어려운 지역에서) 수행되는 경우에 유사하게 유용하다. 조성물 및 방법은 이와 같은 상황에서 오염 가능성을 유의하게 감소시킬 수 있다.

자가-조립 펩티드 물질은 또한 시술이 시행되는 국소 영역에 마취제와 함께 국소 적용될 수 있고, 수술 동안 장기의 이동을 감소시키기 위해 보다 높은 농도로 적용될 수 있다. 이것은 전체적인 마취제 부하를 감소시켜 보다 고령의 환자에게 인식 저하를 감소시킬 수 있다. 얇은 층을 의사가 수술하는 조직 또는 피부 상에 분무할 수 있다. 이는 따로 또는 특정 장기에 대한 특정 마취제 투여와 함께 적용될 수 있다. 피부는 장과 상이한 수용체를 갖고, 특정 마취제가 각각의 장기에 대해 요구된다. 장은 수술 동안 움직임을 중지시키기 위해 필요하고, 혈액 및 혈관 수축은 일정하게 유지될 필요가 있다.

출혈의 치료 및 예방: 심각하게 치명적이거나 즉각적으로 생명을 위협할 수 있거나 그렇지 않은, 바람직하지 않은 출혈 위험성이 증가된 임의의 개체는 본원에 기재된 조성물로 치료될 수 있다. 상기 개체는 혈액 응고 질환, 예를 들어 혈우병이 있는 개체, 항응고 요법을 받는 환자, 재발성 코피로 고통받는 환자, 및 동맥에 접근하는 것을 포함하는 수술, 특히 대수술 또는 시술을 받는 개체를 포함한다. 수술 또는 시술은 신경계, 눈, 귀, 코, 입, 인두, 호흡기계, 심혈관계, 소화계, 비뇨계, 근골격계, 외피 (피부)계, 또는 생식기계 상의 수술일 수 있고, 이로 제한되지 않는다. 알 수 있는 바와 같이, 조성물은 또한 중추신경계 (즉, 뇌 및 척수)를 규정하는 것을 제외하는 조직에 적용될 수 있다. 조성물이 사용될 수 있는 수술 및 시술의 구체적인 예는 동맥조영술, 심장혈관조영술, 심장 도관술, 산과적 열상의 복구, 관상 동맥 폐쇄의 제거, 스텐트의 삽입, 제왕절개, 자궁절제술, 골절의 경감, 관상 동맥 우회로 이식술 , 담낭절제술, 장기 이식, 인공 관절 (예를 들어, 무릎, 엉덩이, 발목, 어깨) 치환, 충수절제, 절제 또는 추간판 파괴, 대장의 부분 절제, 유방절제, 또는 전립선절제를 포함한다. 수술 절차는 혈관의 의도적 또는 비의도적 횡절단 또는 혈액 이외의 신체 물질의 방출의 유도를 수반할 수 있다.

사고 희생자, 전투에 참가한 개인, 및 출산한 여성도 유의한 혈액 손실을 경험할 위험이 존재한다. 조성물은 지혈을 가속시키기 위해 산과 출혈 부위 (예를 들어 자궁, 질, 또는 이웃 조직 내)에 적용될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 태반 열상에 적용되거나 또는 출혈을 억제하기 위해 자궁을 채우기 위해 사용될 수 있다. 다른 적응증과 마찬가지로, 생식관에 적용되는 조성물은 제거되거나 제자리에 남겨질 수 있다. 자연적인 출혈, 동맥류 파열, 식도 정맥류, 위 궤양, 장의 상부 부분의 궤양 (예를 들어, 십이지장 궤양)도 상당한 출혈이 발생할 수 있는 의료적 병태이고, 이를 갖고 있는 개체도 본원에 기재된 바와 같이 치료될 수 있다.

정확한 출혈원은 상이할 수 있고, 동맥 또는 정맥계의 임의의 혈관 (예를 들어, 동맥, 세동맥, 모세혈관 또는 모세혈관계, 세정맥, 또는 정맥)일 수 있다. 혈관의 크기는 큰 것에서부터 (예를 들어, 조성물은 대동맥, 장골 또는 대퇴 동맥, 또는 문맥으로부터의 출혈을 억제할 수 있다) 작은 것 (예를 들어, 모세혈관)까지 다양할 수 있고, 혈관은 신체의 임의의 위치에 (예를 들어, 고형 장기, 예를 들어 간, 위, 장, 피부, 근육, 뼈, 폐, 또는 생식기계에) 위치할 수 있다.

혈액 응고에 정상적으로 필요한 시간은 응고 인자 및/또는 혈소판의 혈장 수준이 낮거나 항응고제 (예를 들어, 와파린 또는 헤파린)를 투여받은 개체에서 길어질 수 있다. 출혈은 종종 혈관 완전성에 대해 최소 피해보다 더 큰 피해가 존재할 때 평균 응고 시간보다 상당히 더 긴 시간 동안 지속된다. 연구를 기초로 할 때, 조성물은 평균 혈액 응고 시간보다 짧은 시간 내에 지혈시킬 것이고, 적어도 일부 환자에서는 평균 혈액 응고 시간보다 훨씬 더 짧은 시간 내에 지혈시킬 것으로 예상된다. 조성물이 임의의 주어진 시간 내에 지혈을 달성하는 것으로 제한되지 않지만 (영역을 오염으로부터 보호하거나 조직 치유를 촉진하는 것과 같은 용도는 상기 기능과 무관함), 조성물은 투여한 지 5초 이내에 출혈 대상에게 도움을 줄 수 있다. 다른 조성물은 투여한 지 약 10, 15, 또는 20초 내에 그 효과를 보일 수 있다. 유효 기간은 절대적인 시간 이외의 다른 방식으로 특성화될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 지혈을 달성하기 위한 시간을 얼음으로 냉각한 식염수가 적용될 때 필요한 시간에 비해 25％ 내지 50％; 50％ 내지 75％; 또는 75％ 내지 100％까지 감소시킬 수 있다. 지혈을 달성하기 위한 시간은 얼음으로 냉각한 식염수가 적용될 때 필요한 시간에 비해 약 2배, 3배, 4배 또는 5배까지 감소시킬 수 있다.

펩티드 농도는 혈관의 직경, 손상된 정도, 및 혈액이 빠져나가는 (또는 손상시에 빠져나가는) 힘과 같은 변수를 참고로 하여 선택할 수 있다. 보다 높은 펩티드 농도가 주 혈관 (예를 들어, 대동맥, 상완두 (brachiocephalic), 목동맥, 쇄골하, 복강, 위창자간막, 신장, 장골, 대퇴, 또는 슬와 동맥)으로부터 지혈을 촉진시키기 위해 바람직할 것이다. 유용한 농도는 약 0.1-10％ (예를 들어, 1-10％; 0.5-5％; 1-4％; 0.1-2％; 0.1-3％; 0.1-4％; 0.1-5％; 및 1-8％ (예를 들어, 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 또는 7％)일 수 있다. 임의의 상기 언급된 범위 내의 임의의 하위 범위, 또는 임의의 특정 값이 사용될 수 있다. 임의의 상기 언급된 농도는 또한 본원에 기재된 다른 적응증에 사용될 수 있다.

주지하는 바와 같이, 출혈은 임의의 매우 많은 상이한 원인에 의해 발생할 수 있고, 내부 또는 외부 출혈일 수 있다. 조성물은 원인 또는 원인의 특성에 무관하게 (예를 들어 질병 진행 과정 또는 의도적 또는 우발적 외상에 의해 야기되는지에 상관없이) 적용될 수 있다. 조성물은 한정된 공간에서 (예를 들어, 속이 빈 장기 내에서) 또는 신체의 표면에서 또는 표면 근처에서 지혈을 달성하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 부분적으로 또는 완전히 절단된 신체 부분, 예를 들어 사지 또는 손가락에 적용될 수 있다. 이 경우에, 조성물은 다수의 기능을 수행할 수 있고, 지혈을 촉진시킬 뿐만 아니라, 상처난 조직을 오염물질로부터 보호하고 조직 치유를 촉진시킬 수 있다. 보다 구체적으로, 조성물은 상처에 적용되어 지혈을 달성하고 혈액을 응고시키기에 충분한 시간 동안 그 부위에 유지된 후, 제거될 수 있다. 펩티드 겔에 부착된 오염 물질, 예를 들어 입자 및 감염 물질은 그와 함께 제거될 것이다. 이어서, 멸균 드레싱을 적용할 수 있다. 물론, 조성물은 지혈이 달성되었거나 지혈 가속화가 필요하지 않은 상황에서도 상처를 세정하거나, 오염을 방지하거나, 또는 조직 치유를 촉진시키기 위해 적용될 수 있다.

코피를 치료하기 위해 사용될 때, 조성물은 적절한 콧구멍 내에 삽입되고, 출혈이 진정될 때까지 그 자리에 유지될 수 있다. 조성물은 흡인 (예를 들어 점안액 또는 주사기를 사용)에 의해 쉽게 제거될 수 있거나 또는 간단히 코를 푸는 것을 포함하는 다른 물리적인 수단에 의해 제거될 수 있다. 필요한 경우, 조성물은 코피 플러그의 하나 이상의 표면 상에 포함시켜 코에 적용될 수 있다.

조성물은 또한 상처 상에 유지될 수 있고, 드레싱은 조성물 상에 적용될 수 있다. 조성물 자체는 쉽게 제거되기 때문에, 드레싱 아래에 조성물이 존재하면 드레싱이 피해를 입은 조직에 들러붙는 것을 방지하는 것을 도울 수 있다. 필요한 경우, 투명한 부분을 갖는 붕대가 사용될 수 있고, 이에 의해 손상된 부위는 붕대의 투명한 부분 및 그 아래의 펩티드 구조를 통해 볼 수 있게 된다. 이 때문에, 의사는 드레싱을 제거하지 않고 치유 진행 과정을 모니터할 수 있다. 변형 붕대를 아래에서 상세히 설명하고, 이는 본 발명의 범위 내에 포함된다.

많은 의학적 시술은 유의한 출혈이 뒤따를 수 있는 혈관 천자를 포함한다. 자가-조립 펩티드 조성물은 예를 들어 혈관을 천자하기 위해 사용된 기구를 회수하는 동안 천자된 혈관의 벽에 적용될 수 있다. 자가-조립 펩티드로 형성된 혈관 플러그는 미국 특허 5,192,302; 5,222,974; 5,645,565; 및 6,663,655에 기재된 바와 같은 기존의 혈관 플러그 및 장치에 대한 대체물을 제공한다. 혈관 플러그는 계내에 (예를 들어, 혈관 천자의 부위에서) 형성될 수 있거나, 예비형성되어 부위에 적용될 수 있다.

보다 일반적으로, 나노구조화 물질 또는 그의 전구체 (예를 들어, 자가-조립 펩티드)를 포함하는 조성물은 조직을 통한 임의의 통로를 밀봉하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 나노스케일 구조화 물질 (예를 들어, 자가-조립 양친화성 펩티드)을 포함하는 조성물을 통로의 한 말단 또는 두 말단에 또는 그의 내부에 적용함으로써 조직을 통한 통로를 밀봉하는 방법을 포함한다. 조직은 예를 들어 혈관의 벽, 장기의 벽, 피하 조직, 또는 지방 조직일 수 있다. 통로 밀봉은 지혈을 유도할 수 있다. 또한, 통로는 누공 (fistula) (즉, 2개의 장기 또는 신체 구조체 사이 또는 장기 또는 구조체와 외부 세계 사이의 비정상적인 연결)일 수 있다. 필요한 경우, 의사는 관형 구조체, 예를 들어 장 또는 혈관의 내부에 조성물을 적용하고, 장 또는 혈관을 절제하고 겔 내에서 결찰시키고, 구조체의 연속성을 회복시키고 그 영역에 혈액 또는 다른 신체 물질을 재관류시키기 위해 겔을 구조체의 내부로부터 제거할 수 있다.

외과적 용도를 위해, 상처 또는 수술 부위의 임의의 부분을 자가-조립 펩티드를 포함하는 조성물로 채울 수 있다. 상기 방안은 수술 동안 편리하게 수행되기 때문에 상처 충전 대신에 사용될 수 있다. 조성물은 생체적합성 및 생분해성 물질을 포함하기 때문에, 그 자리에 유지될 수 있고, 이에 의해 시술 종료시에 제거할 필요가 없고, 이러한 목적을 위한 후속 수술을 시행할 필요를 방지한다. 생분해성 물질은 세포 내에서 또는 대상의 신체 내에서 (예를 들어, 생리학적 조건 하에서의 가수분해에 의해 또는 천연 생물학적 과정, 예를 들어 세포 내 또는 신체 내에 존재하는 효소의 작용에 의해) 물리적으로 및/또는 화학적으로 분해되어 대사될 수 있고, 임의로 재사용 및/또는 분비되거나 달리 처리될 수 있는 보다 작은 화학물질 종을 형성할 수 있다. 바람직하게는, 생분해성 화합물은 생체적합성이다.

궤양 또는 혈관형성 이상의 결과로서 발생할 수 있는 위장관 출혈은 처리하지 않을 경우 치명적일 수 있는, 비교적 흔하고 심각한 병태이다. 출혈 식도 정맥류, 및 출혈 위 또는 십이지장 궤양은 특히 심각할 수 있다. 많은 내시경 치료 방안, 예를 들어 경화제의 주사, 기계적 지혈 장치의 부착, 및 접촉식 전기소작 기술이 지혈을 달성하기 위해 개발되었다. 조성물은 궤양 또는 식도, 위, 소장, 또는 대장의 출혈 부위에 또는 그 근처에 적용될 수 있다. 대장의 먼 부위, 직장, 또는 항문의 출혈 (예를 들어, 치질)도 상기 방식으로 치료될 수 있다.

동맥류의 파열은 매우 빠르게 치명적인 결과를 보이는 비극적인 사건을 야기할 수 있다. 파열된 대동맥 동맥류는 신속한 의료적 처치에도 불구하고 사혈을 빠르게 야기할 수 있다. 파열된 두개내 동맥류는 종종 심각한 결과를 야기한다. 본 발명의 조성물 및 방법은 다른 원인에 의한 출혈을 치료하기 위해 (예를 들어, 자가-조립 전구체 또는 예비형성된 구조체를 출혈 부위에 투여함으로써) 사용되는 방식과 본질적으로 유사한 방법으로 파열된 동맥류로부터의 출혈을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 동맥류 파열의 심각한 결과를 고려하여, 외과적 복구가 종종 시도된다. 조성물은 임의의 의도된 복구시에 (예를 들어, 개방 수술 또는 혈관내 복구 (예를 들어, 이식편 및/또는 스텐트의 도입을 사용한) 동안) 적용될 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 방법은 나노스케일 구조화 물질 또는 그의 전구체를 포함하는 조성물 (예를 들어, 자가-조립 펩티드를 포함하는 조성물)을 동맥류 내로 (예를 들어, 동맥류낭 내로) 도입함으로써 동맥류를 치료하는 것을 포함한다. 임의의 출혈을 보다 잘 제어할 수 있게 되면, 동맥류는 임의의 적합한 기술을 이용하여 복구될 수 있다. 동맥류낭 내의 펩티드 구조체의 존재는 상기 다른 시술에 앞서 또는 상기 다른 시술 동안 누출 또는 파열 가능성을 감소시킨다. 스캐폴드는 제자리에 유지될 수 있다.

뇌척수액 (CSF)의 이동 또는 누출 방지: 경질막은 뇌 및 척수를 덮고, 두개골의 내부면 안에 덧붙여진, 최외부의 질긴 섬유상 멤브레인이다. CSF의 누출은 마취제를 경막외 공간에 투여하는 과정에서 경질막이 우발적인 관통을 포함하여 관통되는, 손상, 수술, 또는 다른 시술 후의 심각한 합병증이다. 상기 누출은 심각한 후유증, 예를 들어 심한 두통, 감염, 및 수막염을 야기할 수 있다. 조성물은 CSF의 원치 않는 이동 또는 누출 부위에 또는 그 부분에 투여한 후에 그를 필요로 하는 대상에서 CSF의 이동 또는 누출을 억제할 수 있다. 조성물은 CSF의 절개 부위로부터의 누출 방지를 돕기 위해 경질막 수술 후에 봉합물 상에 적용될 수 있다.

또한, 조성물은 유체의 고막으로부터의 이동 또는 누출을 억제하기 위해 사용될 수 있다.

위장관 내용물의 누출 방지: 조성물은 위장관 내용물의 이동을 억제할 수 있다. 예를 들어, 구조체는 위 또는 장 천공 후에 또는 수술 동안 위장관 내용물의 누출을 방지할 수 있다 (실시예 4 참조). 구조체는 상기 신체 물질을 고립시키고 그의 복강 내로의 확산을 억제하여 오염 및 후속적인 화학적 복막염 및/또는 감염 위험을 최소화하기 위해 사용될 수 있다. 주로 염산, 뮤신, 및 효소, 예를 들어 펩신 및 리파제로 이루어진 위선의 소화 분비액을 포함하는 위 내용물은 복강 내로 방출될 경우 손상 및/또는 감염을 야기할 수 있다. 장 내용물의 복강 내로의 방출은 장 수술 동안 자주 발생하는 사건이고, 장 천공 또는 파열된 충수 환자에서도 발생할 수 있다. 조성물은 위장관 내용물의 복강 내로의 누출을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 이동 부위는 질병 과정 또는 외과적 절개에 의해 야기되는 위 또는 장 손상 부위일 수 있다. 조성물은 소화계 (예를 들어, 위, 또는 소장 또는 대장)의 임의의 장기의 외부로 적용될 수 있거나 또는 그 내부로 주사되거나 다른 방식으로 도입될 수 있다. 조성물은 장의 일부를 절제하는 과정에서 적용될 수 있다. 예를 들어, 제1 지점에서 제2 지점까지 이어지는 장의 일부를 조성물로 채우고, 제1 지점과 제2 지점 사이에 놓인 장의 일부를 절제할 수 있다.

관련 방법에서, 복강 내로 방출된 장 내용물을 제거하기 위해 조성물을 사용할 수 있다. 이 방법은 액체 조성물을 방출된 장 내용물에 적용하고 액체 조성물을 상 전이시킨 후, 겔-유사 또는 반-고체 조성물을 제거하는 것을 포함한다. 상기 단계는 의사가 복강으로부터 제거된 장 내용물의 양에 만족할 때까지 1회 이상 반복될 수 있다.

유사하게, 다른 내부 장기 (예를 들어, 담도계 또는 비뇨계의 장기)의 내용물 이동을 억제할 수 있다. 예를 들어, 담즙, 췌액 (즉, 소화 효소를 포함하는 췌장의 외분비 부분의 분비액) 또는 소변의 이동을 억제하고/하거나 조성물의 부위에 대한 적용 및 후속적인 제거에 의해 담즙, 췌액, 또는 소변이 방출된 영역에서 오염을 제거하거나 청결하게 할 수 있다. 따라서, 이 방법은 장, 담관 및/또는 비뇨계 결함을 복구 또는 치료하기 위한 수술에 대한 넓은 적용 범위를 갖는다. 본원에서 알 수 있는 바와 같이, 조성물은 미생물, 예를 들어 세균의 오염 가능성을 감소시키기 위해 피부에 또는 피부 또는 그 아래의 상처 입은 조직의 절개 부위에 적용될 수 있다. 이 방법은 추후 (예를 들어, 수술 절차의 종료시에) 조성물을 제거함으로써 조성물이 적용된 부위에서 오염을 제거하기 위해 사용될 수 있다.

상처 치유: 연구는 또한 조성물이 특히 상피층 또는 근육의 치유를 향상시키는 능력을 갖고, 따라서 조직 피해 부위를 치료하기 위해 투여될 수 있음을 보여준다. 예를 들어, 자가-조립 펩티드를 포함하는 조성물을 조직 피해 부위에 적용할 수 있다. 조성물은 조직 복구 속도를 증가시키고 흉터 조직의 형성을 억제하는 것으로 보인다. 조성물은 급성 또는 만성 상처 치유를 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 임의의 방식으로 상처 입은 (예를 들어, 열상 또는 화상을 입은) 피부 및 당뇨병성 궤양 및 욕창과 같은 병소에 적용될 수 있다.

전달 방법, 장치, 및 키트: 조성물을 신체의 표적 영역에 도입하기 위해 다양한 장치가 사용될 수 있다. 장치는 주사기와 같이 단순할 수 있고, 상기 장치는 조성물과 함께 키트 내에 제공될 수 있다. 조성물은 주사 (예를 들어, 니들 및 주사기를 사용하여)에 의해, 또는 카테터, 삽입관 (cannula)을 사용하여, 또는 임의의 적합한 크기의 용기로부터 분배하여 (예를 들어 부어서) 신체 내의 표적 영역에 또는 그 부근에 국소 전달될 수 있다. 조성물은 필요한 경우 영상화 유도 (예를 들어, 정위 (stereotactic) 유도)를 사용하여 전달될 수 있다. 별법으로, 물질을 조성물로 적신 후, 조성물을 조직 영역에 적용하기 위해 사용된다.

저장 및 이송을 위해, 자가-조립 펩티드는 적합한 용매 (예를 들어, 수성 매질, 예를 들어 멸균수)에 용해될 수 있고, 사용하기 전에 긴 시간 동안 저장할 수 있다. 펩티드-함유 용액은 활성을 실질적으로 잃지 않으면서 2년까지 저장되었다. 오랜 기간 후에 부분적인 자가-조립이 수행될 경우, 물질을 투여 전에 보다 액체 상태로 회복시키기 위해 물리적 교반 (예를 들어, 초음파 처리)이 사용될 수 있다. 별법으로, 물질은 겔로 적용될 수 있다. 필요한 경우, 소량의 이온 (예를 들어, 1가 양이온)이 투여 전에 용액에 첨가될 수 있다. 이것은 겔 형성 과정을 가속화시킬 수 있다. 별법으로, 1가 양이온은 용액이 투여된 후에 적용될 수 있다.

다양한 용량의 주사기 또는 액체 조성물을 오리피스 밖으로 강제로 압착할 수 있는 변형가능한 면을 갖는 도관 (vessel) (예를 들어, 플라스틱 도관 또는 플라스틱 면이 있는 도관)을 포함하는 키트가 제공된다. 한 실시태양에서, 주사기 또는 도관은 다수의 구획을 포함하고, 한 구획은 1가 이온을, 다른 구획은 자가-조립 펩티드를 포함하고, 이들은 통상적인 니들을 통해 투여시에 혼합된다. 속이 빈 장기 (예를 들어, 식도, 위, 장 등) 또는 체강 (예를 들어, 최소 침습 수술 동안)의 치료를 위해 조성물을 전달하기 위해 내시경이 사용될 수 있다. 최소 침습 수술은 작은 절개 또는 천연 신체 개방부를 통해 삽입되도록 고안된 특수 기구를 사용하여 수행되는, 종종 내시경 영상을 사용하여 수행되는 수술 방법을 의미한다. 그 예로는 복강경 수술, 관절경 수술, 및 혈관내 수술을 포함한다. 내시경은 일반적으로 긴, 가요성의 튜브 유사 장치이다. 내부 구조의 영상을 보여주는 이외에, 많은 내시경은 특수 채널을 통한 추가의 진단 (예를 들어 생검) 및 치료 능력 (예를 들어 치료제의 전달)을 갖는다. 결장경, S상결장경, 기관지경, 방광경 및 복강경은 특정 장기, 구조체, 또는 강을 보기 위해 특히 적합하게 만드는 특징을 갖는 내시경의 변형 장비이다. 조성물을 전달하기 위해 임의의 상기 장치가 사용될 수 있다. 내시경 및 자가-조립 펩티드를 포함하는 용액을 함유하는 도관을 포함하는 키트가 패키징될 수 있다. 적합한 내시경은 당업계에 공지되어 있고, 널리 이용가능하다. 내시경은 경화제를 식도 출혈 부위에 전달하기 위해 현재 사용되고 있다.

키트는 자가-조립 펩티드, 및 주사기, 니들, 실, 거즈, 붕대, 소독제, 항생제, 국소 마취제, 진통제, 수술용 실, 가위, 스캘펠, 무균 유체, 및 무균 도관 중의 하나 이상을 포함할 수 있다. 펩티드는 용액 또는 건조된 형태 (예를 들어, 건조 분말로서)로 존재할 수 있다. 키트의 성분은 개별적으로 패키징될 수 있고, 멸균 처리된다. 키트는 일반적으로 시판하기 적한한 용기, 예를 들어 플라스틱, 판지, 또는 금속 용기에 제공된다. 키트는 일반적으로 그 외부에 적십자와 같은 상징이 존재하는 "구급 키트"로서 제조될 수 있다. 임의의 키트는 사용 지침서를 포함할 수 있다.

<실시예>

실시예 1: 자가-조립 펩티드 물질은 뇌에서 지혈을 가속시킨다

횡절단되는 조직 위에 존재하는 두개골의 일부를 제거한 후, 래트 및 햄스터의 뇌에서 상시상정맥동 가지의 완전 횡절단을 수행하였다. 동물을 케타민 (80 mg/kg) 및 크실라진 (8 mg/kg)의 i.p. 주사로 마취시켰다. 모든 수술 절차는 수술 현미경으로 수행하였다. 10마리의 성체 햄스터 및 12마리의 젊은 성체 암컷 Spraque-Dawley 래트 (200-25O g)를 포함하는 22마리의 동물을 동지 (sinus branch) 횡절단 부위에서 얼음으로 냉각한 식염수 또는 20 ㎕의 1％ 펩티드 용액으로 처리하였다. 물질은 RADA16-I (n-RADARADARADARADA-c; 서열 1) 펩티드를 멸균수에 용해시켜 제조하였고, 펩티드-함유 용액을 2 cc 주사기에 부착된 31 게이지 니들을 사용하여 손상된 조직에 적용하였다.

실험을 시간 기록 (time stamp)과 함께 비데오로 촬영하고, 출혈을 효과적으로 저지하는, 펩티드 용액이 겔을 형성하기 위해 요구되는 시간의 길이를 평가하기 위한 시간에 한 프레임을 재생하였다. 지혈은 가시적으로 평가하였고, "완전 지혈"은 상처 부위로부터 혈액의 이동이 완전히 사라진 것으로서 규정하였다. 완전 지혈은 모든 경우에 펩티드 용액의 투여 후 10초 내에 달성되었다.

두개골 위의 부분을 제거하고 상시상정맥동의 정맥의 하나를 횡절단한 후, 펩티드-함유 용액으로 처리한 성체 래트로부터 일련의 사진을 찍었다. 초기 사진은 노출된 뇌 및 상시상정맥동의 정맥을 보여주고, 다음 사진은 정맥의 절단을 보여주고; 다음 사진은 파열된 정맥으로부터의 출혈을 보여주고; 마지막 사진은 펩티드 용액을 적용한 지 5초 후의 동일한 영역을 보여준다. 완전 지혈이 달성되었다.

도 2는 바로 위에서 및 실시예 1에 기재된 상황에서 펩티드 용액 (우측 막대) 대 식염수 대조군 (좌측 막대)을 사용한 처리 이후 완전 지혈을 달성하기 위해 요구되는 시간을 비교하는 그래프이다. 지속시간은 펩티드 용액의 적용 개시로부터 성체 래트의 뇌의 동으로 이어지는 정맥의 횡절단 후에 지혈이 완료될 때까지 측정하였다. 각각의 막대는 6마리의 펩티드-처리 환자군 및 6마리의 대조군 연구에 대한 평균 시간 (초)을 보여준다. 완전 지혈은 평균 8.3초에 달성되었다. 식염수 대조군에서, 출혈의 정지가 달성되지 않았다. ^*는 동물이 출혈에 의해 사망하는 것을 방지하기 위해 나타낸 시점에 식염수 대조군 실험을 종료하였음을 나타낸다.

상시상정맥동의 완전 횡절단 후에 유사한 결과를 얻었다. 지혈을 달성하기 위해 보다 높은 농도의 펩티드 (예를 들어, ~3％ - 4％)를 실험에 사용하였다. 3개의 식염수 대조군 동물은 20초 후에도 계속 출혈을 보였다. 대조 동물에서, 얼음으로 냉각한 식염수를 제거하고, 펩티드 용액을 적용하자, 거의 즉각적인 완전 지혈이 달성되었다.

총 22마리의 래트 및 64마리의 햄스터를 실험하였고, 펩티드-함유 용액은 두개내 출혈 부위에 투여한 지 10초 내에 지혈을 효과적으로 달성하였다.

실시예 2: 자가-조립 펩티드 물질은 대퇴 동맥 횡절단 후 지혈을 가속시킨다.

성체 래트에서 좌골 신경 및 인접한 대퇴 동맥을 노출시키고, 대퇴 동맥을 횡절단하였다. 12마리의 래트를 주사기 몸체에 부착된 유리 피펫을 사용하여 20 ㎕의 RADA 16-I 펩티드의 1％ 용액을 횡절단 부위에 투여하여 처리하였고, 대조군은 차가운 식염수를 횡절단 부위에 적용하여 처리하였다. 모든 처리 동물에서, 10초 미만 내에 지혈이 달성되었다. 식염수 대조군 동물은 실험을 110초에 종료할 때까지 계속 출혈을 보였다. 상기 대조 동물에서, 차가운 식염수를 펩티드 용액으로 교체하자 거의 즉각적인 완전 지혈이 달성되었다.

대퇴 동맥이 횡절단된 성체 래트에서 일련의 사진을 찍었다. 먼저 찍은 사진에서, 좌골 신경 및 대퇴 동맥이 노출된다. 다음 사진은 동맥 절단을 보여주고, 다음 사진은 출혈을 보여준다. 약 5초 후에, 혈액 및 혈장의 존재 하에 조립된 펩티드에 의해 형성된 투명한 겔의 영역에서 완전 지혈이 관찰되었다. 조립된 물질은 필요한 경우 부위로부터 쉽게 흡인될 수 있다. 완전 지혈은 시험 지속 시간 (1시간) 동안 유지되었다.

도 3은 펩티드 용액의 적용 개시로부터 대퇴 동맥 횡절단 이후 지혈의 완료시까지 측정된, 식염수-처리된 대조군 (좌측 막대) 및 펩티드로 처리된 동물 (우측)에서의 출혈 지속시간을 예시하는 그래프이다. 처리군을 요약한 막대는 완전 지혈이 10초 미만에 달성된 6마리의 햄스터에 대한 평균 시간 (초)을 보여준다. 식염수 대조군에서, 지혈은 달성되지 않았다. ^*는 동물이 출혈에 의해 사망하지 않도록 실험을 종료하였음을 나타낸다.

근육 외상 실험은 래트의 등쪽 근육을 1-2 cm 절개한 후에 즉각적인 지혈을 보여주었다. 래트의 등쪽의 척수승모근 (spinotrapezius muscle)을 노출하고, 근육 내로 깊이 절개한 후, 1％ 펩티드 용액 (RADA16-I)을 절개부에 적용하였다. 10초 이내에, 모든 출혈이 중단되었다. 얼음으로 냉각시킨 식염수만을 투여한 대조 동물은 20초 후에도 계속 출혈을 보였다.

상기 시술을 후지의 근육 (전대동맥 (porteocaudalis) 및 전경골근 (musculus tibialis cranialis))에서 2회 수행하고, 유사한 결과를 얻었다. 1％ 내지 100％ 펩티드 (RADA16-I)를 사지 상처에 적용하였고, 모든 경우에 지혈이 달성되었다. 그러나, 동맥 또는 정맥이 횡절단된 경우에는, 지혈시키기 위해 2％ 이상의 물질이 필요하였다. 얼음으로 냉각시킨 식염수만을 투여한 대조 동물은 20초 후에도 계속 출혈을 보였다.

실시예 3: 자가-조립 펩티드 물질은 간에서 지혈을 가속시킨다.

펩티드-함유 구조체가 비교적 압력이 낮은 혈관의 출혈을 정지시키는 능력을 추가로 입증하기 위해, 성체 래트의 복강을 개방하고, 간을 노출시키고, 외측 좌엽 (lobus sinister lateralis)에 대해 문측에서 미측까지 간의 일부를 완전히 횡절단하도록 절개하였다. 과다한 출혈이 발생하였다. 1％ 펩티드 용액 (RADA16-I)을 27 게이지 니들 및 4 cc 주사기를 사용하여 절개부에 및 그 부근에 적용하였다. 모든 출혈은 10초 이내에 중지되었다. 일련의 사진을 찍었다. 처음 사진은 간의 노출을 보여주고, 두번째 사진에서는 간이 분리되고, 과다한 출혈이 분명히 보이고, 세번째 사진에서는 간의 두 부분이 다시 함께 연결되고, 출혈이 계속 발생하고 있다. 부위를 1％ 펩티드 용액으로 (국소 및 절개부에 적용됨) 처리한 후, 모든 출혈이 10초 이내에 중지되었다. 외측 좌엽의 2개의 이분체 사이의 투명한 영역을 관찰하였다. 상기 시술을 수회 반복하였고, 동일한 결과를 보였다.

펩티드 구조체가 압력이 보다 높은 간 내의 혈관의 출혈을 정지시키는 능력을 유사한 실험이 추가로 입증하였다. 일련의 사진이 실험 과정을 보여준다. 처음 사진은 개방된 복강 및 노출된 간을 보여주고, 두번째 사진에서 외측 좌엽은 간의 일부 및 문맥의 주요 가지를 완전히 횡절단하도록 횡절단되었고, 세번째 사진은 손상의 부위로부터의 과다한 출혈을 보여준다. 절개부를 국소 및 절개부에 적용되는 4％ 펩티드 용액으로 처리하였다. 모든 출혈은 10초 이내에 중지되었다. 펩티드 구조가 절개부 내에 보이도록 외측 좌엽의 하부 부분을 아래로 잡아당겼다. 부위는 상기 물리적 스트레스에 적용한 경우에도 출혈을 보이지 않았다. 10분 후에, 계속 출혈이 발생하지 않았다. 따라서, 4％ 펩티드 용액을 투여하면 10초 미만 이내에 높은 압력의 출혈 환경에서 완전한 지혈이 달성된다.

2％ 또는 3％ 펩티드 용액을 사용한 처리를 동일한 형태의 실험에서 시험하였고, 이 경우에도 완전 지혈이 달성되었다. 1％ 용액을 사용한 처리는 출혈을 부분적으로 중지시켰다. 추가로, 처리 30초 후에 과량의 펩티드 구조를 손상 부위로부터 닦아내었고, 지혈이 유지되었다. 상기 시술을 수회 반복하였고, 동일한 결과를 얻었다.

다른 실험에서, 외측 좌엽의 하부의 우측 사분역에서 엽의 1/4을 제거하고, 2％ 펩티드 (RADA16-I)를 손상 부위에 국소 투여하여 연부를 처리하였다. 출혈은 10초 미만 이내에 중지되었다. 1분 후에, 펩티드를 제거하였고, 완전 지혈은 간의 연부에서 달성되었다.

실시예 4: 자가-조립 펩티드 물질

성체 래트의 장을 십이지장 수준에서 작은 절개에 의해 천공시켜 위액을 복강 내로 누출시켰다. 부위를 2％ 펩티드 (RADA16-I) 용액으로 처리할 때, 장으로부터 위액의 모든 누출이 중지되었다. 추가 부피의 2％ 펩티드 용액을 손상 수준에서 십이지장 내로 주사하였다. 이에 의해 장으로부터의 모든 누출이 시술 지속시간인 1시간 동안 억제되었다. 십이지장 수준에서 대조군 절개시에, 장벽이 역위되고, 비처리 상태로 유지될 때 위액이 손상 부위로부터 계속 누출되었다. 부위를 손상 후에 펩티드 용액으로 15분 동안 처리할 경우, 펩티드 처리는 또한 상기 손상 부위로부터 모든 누출을 중지시켰다. 추가로, 처리는 장벽 역위의 진행을 중지시켰다.

실시예 5: 자가-조립 펩티드 물질은 피부 상처의 치유를 가속시킨다.

상처 치유를 향상시키는 자가-조립 펩티드의 능력을 증명하기 위해, 동물의 피부 및 피하 조직의 펀치 생검을 채취하였다. 생검을 채취한 영역을 자가-조립 펩티드 (RADA16-I) 용액의 단일 투여로 처리하거나 비처리 상태로 두었다. 상처에는 붕대를 사용하지 않았다. 손상된 동물을 자가-조립 펩티드로 처리하고, 대응하는 비처리 시험 동물과 비교한 4 mm 펀치 생검 치유 시험의 일련의 사진은 그 결과를 보여준다. 상처 사진을 0일, 1일, 4일, 및 7일에 찍었다. 처리된 상처는 1일에 벌써 3개의 모든 펀치에서의 상처 부위의 수축에 의해 입증되는 바와 같이 훨씬 더 빨리 치유되었다. 펩티드를 사용한 처리는 일부 동물에서 5일이나 빨리 치유 속도를 향상시키는 것으로 보였다. 모든 경우에, 상처 부위의 수축은 처리된 환자에서 보다 빨리 발생하였다.

실시예 6: 리도카인을 함유하는 조성물

RADA16 (모듈러스 I)을 리도카인 (5％)과 혼합하고, 핀 찌르기 시험을 수행하기 전에 혼합물을 성체 래트의 피부에 적용하였다. 자가-조립 펩티드와 혼합될 때, 래트는 리도카인 단독을 사용하여 실시할 때보다 4배 더 긴 시간 동안 핀 찌르기에 대해 아무런 반응을 보이지 않았다. 추가로, 장 수술 동안 자가-조립 펩티드 및 리도카인의 용액을 2마리의 래트의 장에 적용하였다. 용액은 동물에 대한 명백한 부작용을 보이지 않으면서 수술 지속시간 동안 연동시간을 감소시켰다.

상기 설명은 단지 대표적인 것으로서 이해하여야 하고, 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 조성물 및 장치를 제조하고 사용하고, 본 발명의 방법을 실시하기 위한 대체 시스템 및 기술은 당업자에게 명백할 것이고, 이는 첨부하는 청구의 범위 내에 포함되는 것이다.

SEQUENCE LISTING <110> Massachusetts Institute of Technology <120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR PROMOTING HEMOSTASIS AND OTHER PHYSIOLOGICAL ACTIVITIES <130> 01779-346WO1 <140> PCT/US2006/015850 <141> 2006-04-25 <150> US 60/674,612 <151> 2005-04-25 <150> US 60/758,827 <151> 2006-01-13 <160> 76 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 1 Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala 1 5 10 15 <210> 2 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 2 Arg Ala Asp Arg Asp Ala Arg Ala Asp Arg Asp Ala 1 5 10 <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 3 Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala 1 5 <210> 4 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 4 Arg Ala Arg Ala Asp Ala Asp Ala Arg Ala Arg Ala Asp Ala Asp Ala 1 5 10 15 <210> 5 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Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 11 Lys Ala Asp Ala Lys Ala Asp Ala 1 5 <210> 12 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 12 Ala Glu Ala Glu Ala His Ala His Ala Glu Ala Glu Ala His Ala His 1 5 10 15 <210> 13 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 13 Ala Glu Ala Glu Ala His Ala His 1 5 <210> 14 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 14 Phe Glu Phe Glu Phe Lys Phe Lys Phe Glu Phe Glu Phe Lys Phe Lys 1 5 10 15 <210> 15 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 15 Phe Glu Phe Lys Phe Glu Phe Lys 1 5 <210> 16 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 16 Leu Glu Leu Glu Leu Lys Leu Lys Leu Glu Leu Glu Leu Lys Leu Lys 1 5 10 15 <210> 17 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 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Synthetically generated peptide <400> 23 Arg Ala Arg Ala Arg Ala Arg Ala Asp Ala Asp Ala Asp Ala Asp Ala 1 5 10 15 <210> 24 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 24 Ala Asp Ala Asp Ala Asp Ala Asp Ala Arg Ala Arg Ala Arg Ala Arg 1 5 10 15 <210> 25 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 25 Asp Ala Asp Ala Asp Ala Asp Ala Arg Ala Arg Ala Arg Ala Arg Ala 1 5 10 15 <210> 26 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 26 Ala Asp Ala Asp Ala Asp Ala Asp Ala Arg Ala Arg Ala Arg Ala Arg 1 5 10 15 <210> 27 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 27 His Glu His Glu His Lys His Lys His Glu His Glu His Lys His Lys 1 5 10 15 <210> 28 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 28 His Glu His Glu His Lys His Lys 1 5 <210> 29 <211> 20 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peptide <400> 45 Val Gln Val Gln Val Gln Val Gln Val Gln Val Gln Val Gln Val Gln 1 5 10 15 <210> 46 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 46 Tyr Gln Tyr Gln Tyr Gln Tyr Gln Tyr Gln Tyr Gln Tyr Gln Tyr Gln 1 5 10 15 <210> 47 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 47 His Gln His Gln His Gln His Gln His Gln His Gln His Gln His Gln 1 5 10 15 <210> 48 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 48 Ala Asn Ala Asn Ala Asn Ala Asn Ala Asn Ala Asn Ala Asn Ala Asn 1 5 10 15 <210> 49 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 49 Val Asn Val Asn Val Asn Val Asn Val Asn Val Asn Val Asn Val Asn 1 5 10 15 <210> 50 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 50 Tyr Asn Tyr Asn Tyr Asn Tyr Asn Tyr Asn Tyr Asn Tyr Asn Tyr Asn 1 5 10 15 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peptide <400> 56 Tyr Asn Tyr Gln Tyr Asn Tyr Gln Tyr Asn Tyr Gln Tyr Asn Tyr Gln 1 5 10 15 <210> 57 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 57 Tyr Gln Tyr Asn Tyr Gln Tyr Asn Tyr Gln Tyr Asn Tyr Gln Tyr Asn 1 5 10 15 <210> 58 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 58 His Asn His Gln His Asn His Gln His Asn His Gln His Asn His Gln 1 5 10 15 <210> 59 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 59 His Gln His Asn His Gln His Asn His Gln His Asn His Gln His Asn 1 5 10 15 <210> 60 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 60 Ala Lys Ala Gln Ala Asp Ala Lys Ala Gln Ala Asp Ala Lys Ala Gln 1 5 10 15 Ala Asp <210> 61 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 61 Val Lys Val Gln Val Asp Val Lys Val Gln Val Asp Val Lys Val Gln 1 5 10 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Synthetically generated peptide <400> 67 Ala Asp Ala Asp Ala Asp Ala Asp Ala Asp Ala Asp Ala Asp Ala Asp 1 5 10 15 <210> 68 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 68 Ala Arg Ala Arg Ala Asp Ala Asp Ala Arg Ala Arg Ala Asp Ala Asp 1 5 10 15 <210> 69 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 69 Val Arg Val Arg Val Asp Val Asp Val Arg Val Arg Val Asp Val Asp 1 5 10 15 <210> 70 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 70 Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp 1 5 10 <210> 71 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 71 Ala Lys Ala Asp Ala Lys Ala Asp Ala Lys Ala Asp 1 5 10 <210> 72 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 72 Ala His Ala Asp Ala His Ala Asp Ala His Ala Asp 1 5 10 <210> 73 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 73 Ala Arg Ala Glu Ala Arg Ala Glu Ala Arg Ala Glu 1 5 10 <210> 74 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 74 Ala Lys Ala Glu Ala Lys Ala Glu Ala Lys Ala Glu 1 5 10 <210> 75 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 75 Ala His Ala Glu Ala His Ala Glu Ala His Ala Glu 1 5 10 <210> 76 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically generated peptide <400> 76 Arg Ala Arg Ala Arg Ala Asp Ala Asp Ala Asp Ala 1 5 10

Claims

체액의 이동 제한 또는 오염 감소가 필요한 부위에서 체액의 이동을 제한하거나 오염을 감소시키기 위한 의약의 제조에 있어서, 체액의 이동 방지 또는 제한, 조직 또는 세포의 안정화, 또는 오염 방지가 필요한 부위에 투여될 때 체액의 이동을 방지 또는 제한하거나, 조직 또는 세포를 안정화시키거나, 오염을 방지하기 위한 유효량의 자가-조립 펩티드를 포함하는 제제의 용도.