-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Hämostyptikum aus porösem
gefriergetrockneten Collagen, das ein erhöhtes Aufnahmevermögen
für Flüssigkeiten aufweist.
-
Zur
Blutstillung an weichen parenchymatösen Geweben werden
verschiedene Techniken und Hilfsmittel eingesetzt. Beispielsweise
werden Nahtmaterialien und Klammern bei pulsierenden Blutungen zur
Umstechung der Arterien verwendet. Problematisch ist der Einsatz
von Nahtmaterialien allerdings bei diffusen parenchymatösen
Blutungen, da die vielen venösen Blutgefäße
nicht ausreichend umstochen werden können. Zudem kann es
bei dieser Behandlungstechnik in Ausnahmefällen sogar zu
einer Verletzung des betroffenen Parenchyms kommen.
-
Die
Verödung von verletztem parenchymatösen Gewebe
mittels Elektrokoagulation stellt zwar eine leistungsstarke Alternative
zu der vorstehend genannten Behandlungstechnik dar und kann insbesondere auch bei
diffusen Blutungen eingesetzt werden. Nachteilig ist hierbei jedoch,
dass Organgewebe irreversibel zerstört werden kann.
-
Eine
schonendere Behandlungsmethode zur Blutstillung (Hämostase)
stellt die Verwendung von Fibrinklebern dar. Derartige Gewebekleber
unterstützen aktiv den Blutgerinnungsprozess. Allerdings
gestaltet sich die Lagerung und insbesondere die Vorbereitung von
Fibrinklebern als besonders aufwendig, so dass die Kleber im Notfall
nicht sofort verfügbar sind. Zusätzlich besteht
bei Gewebeklebern grundsätzlich die Gefahr, dass sie bei
starken Blutungen aus dem Wundmilieu fortgespült werden,
bevor die Wunde ausreichend versiegelt und die Blutung gestillt
ist.
-
Bei
der blutstillenden Versorgung von inneren Wunden, insbesondere in
der Laparotomie, kommt heutzutage eine Vielzahl von Wundverbänden
zum Einsatz. Diese Wundverbände liegen gewöhnlich
in einer vlies- oder schwammartigen Form vor. Beispielsweise ist
ein entsprechender Collagenschwamm für die Blutstillung
aus der
EP 1 368 419
B1 bekannt. Die Wundverbände werden normalerweise
unter leichtem manuellen Druck so lange auf die Wunde gepresst,
bis die Blutung zum Stillstand kommt. Häufig sind die blutstillenden Eigenschaften
der verwendeten Wundverbände jedoch nicht ausreichend,
so dass mehrere Lagen des Wundverbandes zum Auflegen auf die Wunde
erforderlich sind. Die einzelnen Lagen können dabei gegeneinander verrutschen,
wodurch höhere Blutverluste bei Patienten auftreten können.
Zudem wird auf diese Weise mehr Fremdmaterial in den Körper
gebracht. Da der Abbau von Fremdmaterial mit Entzündungsreaktionen
einhergeht, deren Stärke grundsätzlich auch mit
der Materialmenge korreliert, können zusätzlich
starke Entzündungsreaktionen auftreten, welche ein weiteres
Risiko für den Patienten darstellen.
-
Um
die blutstillenden Eigenschaften von Wundverbänden zu verbessern,
werden diese sehr häufig mit blutgerinnungsfördernden
Verbindungen, beispielsweise Fibrinogen und/oder Thrombin, versehen.
Ein derartiger Wundverband auf der Basis von Collagen geht beispielsweise
aus der
EP 1 343 542
B1 hervor. Allerdings ist die Isolierung und insbesondere
Aufreinigung von natürlich vorkommenden blutgerinnungsfördernden
Verbindungen meistens sehr aufwendig. Insbesondere müssen
erhöhte Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, um
ein Infektionsrisiko für den Patienten weitgehend ausschließen
zu können.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt sich somit die Aufgabe, ein Hämostyptikum
bereitzustellen, welches gegenüber aus dem Stand der Technik
bekannten Hämostyptika verbesserte blutstillende Eigenschaften
aufweist und insbesondere für einen einfachen und risikoarmen
Einsatz in der Versorgungs- und Notfallchirurgie geeignet ist.
-
Diese
Aufgabe wird gelöst durch ein Hämostyptikum (Hämostatikum
bzw. blutstillendes Mittel) aus porösem gefriergetrocknetem
Collagen, wobei das Hämostyptikum zur Erhöhung
des Flüssigkeitsaufnahmevermögens mindestens eine
wasserlösliche bioverträgliche organische Säure
enthält.
-
Überraschenderweise
konnte festgestellt werden, dass Collagen, welches mindestens eine
wasserlösliche bioverträgliche organische Säure
enthält und in lyophilisierter Form vorliegt, gegenüber
bekannten collagenen Hämostyptika deutlich verbesserte
Eigenschaften für eine Blutstillung aufweist.
-
Das
erfindungsgemäße Hämostyptikum besitzt
vorzugsweise eine schwammartige Struktur. Insbesondere ist das Hämostyptikum
im Wesentlichen frei von einer Collagenfaserstruktur.
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform besitzt das Hämostyptikum
in Wasser einen pH-Wert < 4.
Vorzugsweise besitzt das Hämostyptikum in Wasser einen
pH-Wert zwischen 3,0 und 3,5.
-
Die
Porengröße des Hämostyptikums liegt vorzugsweise
unter 500 μm, insbesondere unter 300 μm, bevorzugt
unter 100 μm. Die kleine Porengröße des
Hämostyptikums ermöglicht das Auftreten größerer
Kapillarkräfte, wodurch ein größeres
Aufnahmevermögen für Flüssigkeiten, insbesondere
Körperflüssigkeiten, vorzugsweise Blut, resultiert.
-
In
einer weiteren Ausführungsform verfügt das Hämostyptikum über
flexible und insbesondere stabile Eigenschaften. Vorzugsweise ist
der Säuregehalt im Hämostyptikum so hoch, dass
diese Eigenschaften nicht beeinträchtigt sind. Der Gehalt
an Säure im Hämostyptikum liegt bevorzugt zwischen
1 und 25 Gew.-%, insbesondere zwischen 2 und 15 Gew.-%, besonders
bevorzugt zwischen 3 und 10 Gew.-%.
-
In
einer weitergehenden Ausführungsform ist die wasserlösliche
bioverträgliche organische Säure eine nicht flüchtige
Säure. Bevorzugt ist die Säure eine aliphatische
Säure. Beispielsweise kann die Säure eine Kohlenstoffkette
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
aufweisen. Bei der Säure kann es sich um eine oligofunktionelle,
insbesondere bi- oder trifunktionelle, Säure handeln. Die
Säure kann insbesondere eine mehrwertige, beispielsweise
zweiwertige, Säure sein. Bevorzugt handelt es sich bei der
Säure um eine Hydroxycarbonsäure. Beispielsweise
kann es sich bei der Säure auch um eine Zuckersäure handeln.
-
Bei
der wasserlöslichen bioverträglichen organischen
Säure des Hämostyptikums handelt es sich vorzugsweise
um eine Säure aus der Gruppe, umfassend Zitronensäure,
Weinsäure, Ascorbinsäure, Apfel säure, Gluconsäure,
Schleimsäure, Glutarsäure und Adipinsäure. Äpfelsäure
(Apfelsäure) ist besonders bevorzugt.
-
Die
wasserlösliche bioverträgliche organische Säure
des Hämostyptikums kann insbesondere in Form eines Salzes
vorliegen. Bei der Salzverbindung handelt es sich vorzugsweise um
ein Calciumsalz der Säure, beispielsweise um Calciumcitrat.
Die Verwendung eines Calciumsalzes ist besonders vorteilhaft, da
die Blutstillung durch Calciumionen beschleunigt werden kann.
-
In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liegt das Hämostyptikum
in flächiger Form vor. Beispielsweise kann das Hämostyptikum
in Form einer Scheibe vorliegen. Es kann auch in Form eines dreidimensionalen
Körpers, insbesondere eines Quaders, vorliegen. Grundsätzlich
sind auch andere Formen denkbar.
-
In
einer anderen möglichen Ausführungsform liegt
das Hämostyptikum in partikulärer Form, insbesondere
als Pulver oder Granulat, vor. Das partikuläre Hämostyptikum
kann durch einen Mahlvorgang, insbesondere mit einer Labormühle,
erhalten werden. Das partikuläre Hämostyptikum
kann vor seiner chirurgischen Verwendung zu einer Paste verarbeitet
werden und eignet sich in dieser Form insbesondere für
minimalinvasive Eingriffe. Zur Herstellung der Paste kann das Hämostyptikum
beispielsweise in Wasser der Qualität wfi (water for injection)
aufgeschlemmt werden.
-
Die
Schichtdicke des Hämostyptikums beträgt bevorzugt
1 bis 10 mm, insbesondere 3 bis 8 mm, vorzugsweise 5 bis 8 mm. Weiterhin
kann das Hämostyptikum ein Flächengewicht von
5 bis 25 mg/cm2, insbesondere 5 bis 20 mg/cm2, vorzugsweise 10 bis 20 mg/cm2,
aufweisen. Die Dichte des Hämostyptikums beträgt vorzugsweise
1 bis 50 g/dm3, insbesondere 10 bis 40 g/dm3, bevorzugt 10 bis 20 g/dm3.
-
In
einer weiteren Ausführungsform besitzt das Hämostyptikum
ein Porenvolumen von über 90 Vol.-%, insbesondere von 96
bis 99 Vol.-%. Durch das hohe Porenvolumen ist die äußere
und insbesondere innere Oberfläche des Hämostyptikums
stark vergrößert. Dadurch erhöht sich
das Aufnahmevermögen des Hämostyptikums für
Flüssigkeiten zusätzlich. Das Hämostyptikum
kann weiterhin durch Komprimierung auf ein Porenvolumen von 60 bis
90 Vol.-% eingestellt sein.
-
Wie
bereits erwähnt, ist es bevorzugt, dass das Hämostyptikum
stabile Eigenschaften besitzt. Vorzugsweise ist das Hämostyptikum
bis zu einer maximalen Stempeldurchpresskraft von 8 bis 15 N, insbesondere
10 bis 13 N, stabil. Die Bestimmung der Stempeldurchpresskraft erfolgt
in trockenem Zustand. Hierzu wird das Hämostyptikum in
flächige Stücke geschnitten. Anschließend
werden die Stücke in eine Einspannvorrichtung einer Zugprüfmaschine
eingespannt. Danach wird die maximale Kraft gemessen, die erforderlich
ist, um eine Kugel mit einer bestimmten Geschwindigkeit durch die
Hämostyptikumstücke zu drücken.
-
In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist das Hämostyptikum
ein Flüssigkeitsaufnahmevermögen auf, das dem
20- bis 60-fachen, insbesondere dem 30- bis 60-fachen, seines Eigengewichtes entspricht.
Die Wasseraufnahmekapazität beträgt vorzugsweise
mindestens 3000%. Bevorzugt liegt die Wasseraufnahmekapazität
des Hämostyptikums zwischen 3000 und 4500%. Das sehr hohe
Aufnahmevermögen für Flüssigkeiten ermöglicht
eine schnelle und nachhaltige Blutstillung der zu versorgenden Wunden.
Das Hämostyptikum ist vorzugsweise innerhalb eines Zeitraums < 100 Sekunden, insbesondere < 60 Sekunden, vollständig,
d. h. an seiner äußeren und inneren Oberfläche,
mit Wasser benetzbar.
-
In
einer weiteren Ausführungsform ist das Hämostyptikum
frei von anderen Eiweißbestandteilen außer Collagen.
Das Collagen kann insbesondere Collagen vom Typ I bis IV sein. Bevorzugt
handelt es sich bei dem Collagen um Sehnencollagen. Das Collagen
ist weiterhin vorzugsweise xenogenen Ursprungs. So kann das Collagen
insbesondere porcinen, bovinen oder equinen Ursprungs sein. Das
im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendete Collagen kann zudem
ein Molekulargewicht von mindestens 120 kDa (Kilo Dalton) aufweisen.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
eines Hämostyptikums, wobei eine wässrige Collagendispersion
mit einem Anteil einer wasserlöslichen bioverträglichen
organischen Säure zwischen 0,01 und 3 Gew.-%, bezogen auf
das Gesamtgewicht der Collagendispersion, lyophilisiert wird.
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform wird zur Herstellung
des Hämostyptikums eine wässrige Collagendispersion
mit einem Säureanteil von 0,01 bis 2,5 Gew.-%, insbesondere
0,01 bis 1 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 0,5 Gew.-%, bezogen auf das
Gesamtgewicht der Collagendispersion, lyophilisiert.
-
In
einer weitergehenden Ausführungsform wird eine wässrige
Collagendispersion mit einem Collagenanteil von 1 bis 5 Gew.-%,
bezogen auf das Gesamtgewicht der Collagendispersion, verwendet.
-
Als
Dispersionsmittel kann entweder reines Wasser oder eine Mischung
aus Wasser und einem Alkohol, insbesondere Isopropanol, verwendet
werden. Die Collagendispersion wird typischerweise in Form einer Collagensuspension
bereitgestellt.
-
Zur
Lyophilisierung wird die wässrige Collagendispersion zweckmäßigerweise
in eine formgebende Umgebung, beispielsweise in eine Lyophilisationsschale, überführt
und bei tiefen Temperaturen eingefroren. Das Einfrieren der Collagendispersion
kann insbesondere in einem Temperaturbereich zwischen –20
und –60°C, beispielsweise bei ca. –40°C,
vorgenommen werden.
-
Die
Erfindung umfasst weiterhin ein Hämostyptikum, welches
nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt bzw. herstellbar
ist.
-
Das
Hämostyptikum kann insbesondere zur blutstillenden Versorgung
von Parenchymorganen, insbesondere der Leber, Milz, des Pankreas,
der Nieren, der Lunge, der Nebennieren, aber auch der Schilddrüsen und/oder
Lymphknoten verwendet werden. Das Hämostyptikum eignet
sich auch für eine thorakale Operation, beispielsweise
zum Verschluss und zur Abdichtung von Luftleckagen in der Lunge.
Weiterhin kann das Hämostyptikum für einen chirurgischen
Eingriff in das Gastrointestinalsystem, insbesondere zur Abdichtung
von Darmanastomosen, verwendet werden. Daneben kann das Hämostyptikum
für gynäkologische, urologische und/oder vaskuläre
Operationen eingesetzt werden. Beispielsweise können mit
Hilfe des Hämostyptikums parenchymatöse Blutungen
am Ovar und/oder Uterus versorgt werden. Insbesondere können
auch Blutgefläßleckagen behandelt werden. Das
Hämostyptikum kann zudem zur Entfernung von Gaumenmandeln
(Tonsillektomie) verwendet werden.
-
Weitere
Einzelheiten und Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden
Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen in Form von
Figuren, Beispielen und Unteransprüchen. In diesen Ausführungsformen
können einzelne Merkmale der Erfindung allein oder in Kombination
mit anderen Merkmalen verwirklicht sein. Sämtliche Figuren
werden hiermit durch ausdrückliche Bezugnahme zum Inhalt
dieser Beschreibung gemacht.
-
In
den Figuren ist Folgendes gezeigt:
-
1:
graphische Darstellung des Flächengewichts von erfindungsgemäßen
Hämostyptika,
-
2:
graphische Darstellung der Wasseraufnahmekapazität von
erfindungsgemäßen Hämostyptika,
-
3:
graphische Darstellung der Stempeldurchpresskraft von erfindungsgemäßen
Hämostyptika,
-
4:
graphische Darstellung der Benetzungszeit von erfindungsgemäßen
Hämostyptika,
-
5:
graphische Darstellung der Wasseraufnahme eines erfindungsgemäßen
Hämostyptikums in Abhängigkeit vom Zitronensäuregehalt,
-
6:
REM-Aufnahme eines erfindungsgemäßen Hämostyptikums.
-
Figurenbeschreibung
-
1 zeigt
graphisch die Flächengewichte von verschiedenen erfindungsgemäßen
Hämostyptika im Vergleich zu einem collagenen Hämostyptikum
ohne Säure. Die Graphik verdeutlicht, dass die in den erfindungsgemäßen
Hämostyptika enthaltene Säuremenge keinen wesentlichen
Einfluss auf das Flächengewicht ausübt.
-
2 zeigt
graphisch die Wasseraufnahmekapazität Q von verschiedenen
erfindungsgemäßen Hämostyptika im Vergleich
zu einem colla genen Hämostyptikum ohne Säure.
Letzteres weist eine Wasseraufnahmekapazität von ca. 2085%
auf. Demgegenüber ist die Wasseraufnahmekapazität
der erfindungsgemäßen Hämostyptika deutlich
höher. So beträgt die Wasseraufnahmekapazität
aller erfindungsgemäßen Hämostyptika
mehr als das 1,5-fache der Wasseraufnahmekapazität des
säurefreien Hämostyptikums.
-
Zur
Bestimmung der Wasseraufnahmekapazität Q wurden die Vliese
in 3 × 5 cm große Stücke geschnitten
und nach Bestimmung des Trockengewichtes (W
trocken)
in 100 ml destilliertes Wasser eingelegt, bis sie vollständig
mit Flüssigkeit durchzogen waren. Aus dem zu bestimmenden
Nassgewicht (W
naß) konnte die Wasseraufnahmekapazität
Q nach folgender Gleichung berechnet werden:
-
3 zeigt
graphisch die Stempeldurchpresskraft von verschiedenen erfindungsgemäßen
Hämostyptika im Vergleich zu einem säurefreien
Hämostyptikum aus Collagen. Aus der Graphik geht deutlich
hervor, dass die säurehaltigen Hämostyptika eine
im Vergleich zum säurefreien Hämostyptikum deutlich
erhöhte mechanische Stabilität aufweisen.
-
Um
den Einfluss der Säuren auf die Stabilität der
erfindungsgemäßen Hämostyptika zu bestimmen, wurde
die sogenannte Stempeldurchpresskraft in trockenem Zustand gemessen.
Hierzu wurden die Hämostyptika in 3 × 5 cm große
Stücke geschnitten und in eine Einspannvorrichtung einer
Zugprüfmaschine (Firma Zwick) eingespannt. Anschließend
wurde mit Hilfe einer Kugel (Durchmesser 13 mm) die maximale Kraft
gemessen, die erforderlich war, um die Kugel mit einer Geschwindigkeit
von ca. 100 mm pro Minute durch die Hämostyptika zu drücken.
-
4 zeigt
graphisch die Wasseraufnahme eines erfindungsgemäßen
Hämostyptikums in Abhängigkeit von seinem Zitronensäuregehalt
im Vergleich zu einem collagenen Hämostyptikum ohne Säure
(linker Balken). Die Graphik zeigt, dass bei einem Säureanteil
im Hämostyptikum zwischen 1,6 und 23,2 Gew.-% die Wasseraufnahmekapazität
deutlich über 3000% liegt. Die höchste Aufnahmekapazität
für Wasser konnte bei Hämostyptika mit einem Säureanteil
zwischen 3,1 und 7,4 Gew.-% festgestellt werden. Bei diesen Hämostyptika
beträgt die Wasseraufnahmekapazität ca. 4000%.
Dies entspricht in etwa der doppelten Aufnahmekapazität
eines vergleichbaren Hämostyptikums ohne Säure
(linker Balken der Graphik).
-
5 zeigt
graphisch die Benetzungszeiten von verschiedenen erfindungsgemäßen
Hämostyptika sowie einem säurefreien Hämostyptikum
aus Collagen. Die meisten erfindungsgemäßen Hämostyptika
weisen eine Benetzungszeit von deutlich unter 100 Sekunden auf.
-
6 stellt
die REM-Aufnahme eines collagenen Hämostyptikums mit Zitronensäure
dar. Die Aufnahme zeigt eine schwammartige Struktur, die im wesentlichen
frei von Collagenfasern ist. In der Aufnahme ist die Größe
einzelner Poren teilweise gekennzeichnet. Die Porengröße
des Hämostyptikums liegt zum Teil deutlich unter 100 μm.
Die kleine Porengröße trägt mit besonderem
Vorteil zur hohen Saugkraft der erfindungsgemäßen
Hämostyptika bei.
-
Beispiel 1:
-
Herstellung eines Hämostyptikums
mit Zitronensäure auf der Basis von Collagen
-
In
660 ml Reinstwasser (MilliQ-Wasser, Firma Millipor, Deutschland)
werden 33 g Collagen gequollen. Das gequollene Collagen wird für
etwa 20 Minuten in einem Lösungsmittelgemisch aus 1.155
ml Reinstwasser und 165 ml Isopropanol suspendiert. Danach werden
in ca. 1.320 ml Suspension ungefähr 1,32 g Säure
(0,1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Collagensuspension)
gelöst. Anschließend werden jeweils 130 g der
Suspension auf Lyophilisationsschalen mit einer Grundfläche
von ca. 165 cm2 gegossen, bei –40°C
eingefroren und lyophilisiert. Als Produkt werden rechteckige Collagenplatten
erhalten. Die Dicke dieser Platten variiert mit der Füllmenge
der Lyophilisationsschalen.
-
Bezüglich
der eingesetzten Säuren wird auf die in Beispiel 2 aufgeführten
Säuren verwiesen.
-
Für
die Tierversuche wurde das Flächengewicht der Hämostyptika
reduziert, indem statt 130 g Suspension lediglich 65 g Suspension
in die Lyophilisationsschalen eingewogen wurden.
-
Beispiel 2:
-
Bestimmung des pH-Werts
-
Die
Hämostyptika wurden in 3 × 5 cm Stücke
geschnitten und in 20 ml entionisiertes Wasser eingelegt. Nach 1
Minute wurde der pH-Wert gemessen, deren Werte in der nachfolgenden
Tabelle aufgelistet sind.
| Zusammensetzung | pH-Wert
des Wassers |
| reines
Collagen | 4,5 |
| Collagen
+ Zitronensäure | 3,4 |
| Collagen
+ Weinsäure | 3,2 |
| Collagen
+ Ascorbinsäure | 3,7 |
| Collagen
+ Apfelsäure | 3,3 |
| Collagen
+ Gluconsäure | 3,5 |
| Collagen
+ Schleimsäure | 3,4 |
| Collagen
+ Glutarsäure | 3,5 |
| Collagen
+ Adipinsäure | 3,7 |
| Collagen
+ Milchsäure | 3,2 |
-
Die
tabellarisch aufgeführten pH-Werte zeigen, dass die Anwesenheit
der Säuren in den Hämostyptika den pH-Wert des
Wassers durchschnittlich um ca. eine pH-Einheit senkt.
-
Beispiel 3:
-
Blutstillung bei einer Schweineleber
-
An
einem narkotisierten Schwein wurde eine Laparotomie durchgeführt
und die Leberlappen des Tieres freigelegt. Am lateralen Leberlappen
des Schweins wurde eine diffuse Blutung durch eine Teilresektion (Länge
5 cm) verursacht. Entsprechend wurden auch Blutungen am intermedialen
und medialen Leberlappen des Tieres erzeugt. Die blutenden Wunden
wurden jeweils mit einem 5 × 4 cm großen Hämostyptikum
abgedeckt, das Apfelsäure enthielt und ein Flächengewicht
von ca. 10 mg/cm2 aufwies. Die Hämostyptika
wurden durch den Chirurgen auf die Gewebeoberflächen moduliert.
Danach wurde die Zeit bis zur Stillung der Blutung gestoppt. Die
Blutungen waren innerhalb von 180 Sekunden gestillt. Es wurde jeweils
nur eine Lage des Hämostyptikums auf die Blutung aufgelegt.
-
Bei
zwei weiteren Tieren wurde eine 2 × 2 cm große
kapsuläre Blutung an der Milz erzeugt, welche mit einem
3 × 5 cm großen Hämostyptikum mit den
vorstehend genannten Eigenschaften abgedeckt wurde. Im Rahmen dieses
Versuches wurde ebenfalls die Zeit nach der Applikation des Hämostyptikums
bis zur Blutstillung gemessen. Die Blutungen konnten innerhalb von
90 Sekunden gestillt werden. Auch hier wurde nur eine Lage des Hämostyptikums
auf die Blutung aufgelegt.
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
-
Diese Liste
der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert
erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information
des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen
Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt
keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
-
Zitierte Patentliteratur
-
- - EP 1368419
B1 [0005]
- - EP 1343542 B1 [0006]
