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TW509674B - N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidine derivatives - Google Patents

N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidine derivatives Download PDF

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TW509674B
TW509674B TW088121371A TW88121371A TW509674B TW 509674 B TW509674 B TW 509674B TW 088121371 A TW088121371 A TW 088121371A TW 88121371 A TW88121371 A TW 88121371A TW 509674 B TW509674 B TW 509674B
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TW
Taiwan
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amino
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cyano
adamantyl
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Application number
TW088121371A
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English (en)
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Edwin Bernard Villhauer
Original Assignee
Novartis Ag
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22777194&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW509674(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
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Description

509674 五、發明說明（1) — 本發明係提供對於治療由Dpp_IV調節之症狀有效之 二肽-肽酶-IV (DPP-IV)抑制劑。最近，發現DPP〜Iv 、 胰島血糠激素肽酶一 1 (GLP4)去活性之原因。由於盯^員 為胰臟胰島素分泌之主要促激素，且對葡萄糖分布具 接有益作用’ DPP- I v抑制作用似乎表示對於治療如與 島素相關之糖尿病（NIDDM)症狀有效之方法。 本發明係關於呈游離態或酸加成鹽態之下式I之 N —(經取代之甘氨基）2_氰基喵嘻烧： 之
其中 R為經取代之金剛烷基；及 η為〇至3。 式I化合物可以呈游離基態或酸加成鹽態存在。 :藥上可接受(例如，無毒性’生理上可接受)之鹽好雖气 ς他鹽亦可用於例如使本發明之化合物分離或純化。雖^ 較佳之酸加成鹽為鹽酸鹽，但亦可使用甲烷磺酸、炉；、 &酸、檸檬酸、乳酸及醋酸之鹽。 本發明之化合物可以以光學活性異構物或非對映異 =形式存在’且可以以一般之技術分離及回收，如層析 下列為用於敘述本發明之各名詞之定義。此等名詞琴
509674 五、發明說明（2) ^ 或較大群之部份均以該定義用於筇日士 中有其他限制。 於-明中’除非在特定實例 “烷基”一詞係指具有i至1 〇個碳原子， 原子，且最好1至5個碳原子之直 車乂好1至7個板 *〜人说* 7盆 直鍵或分支烴基。列舉之炫 基、異丁基、戊基、己基等。 正丁基、苐三丁 “碳醯基”係指烷基-c ( 0 ) -。 “經取代之金剛烷基，，係指以一 ^ Ά m? $ NR R r甘1 η 或夕個（例如二個）選自 烧基、厲或-脚3 (其中彼此獨 (h-cv烷醯基）、胺基甲醯基' ,ΓΛ md ^认现泰n雄 ☆幺锶敗获i 土， 次—C0 — NR4R5 (其中1及1獨 Α Θ P 基，且其中1及1之一 為鼠，或K4及K5 趣代表C9_C7#p：mi、、 /v ㈣基，即卜或卜金剛^7伸坑基））之取代基取代之金 “芳基，’ -詞較好代表苯基。經取代之苯基較好為以二 ί多ΓΛ如Λ 自例如烷基、烷氧基、齒素及三氟甲 基之取代基取代之笨基。 “烷氧基” 一詞係指烷基。 ::函素” f “齒，，-詞係指氟、氯、溴及姨。 伸烷基一詞係指2至7個碳原子，較好3至6個碳原 子’且最好5個碳原子之直鏈橋。 本發明較佳類化合物為式ί化合物，其令金剛烷基上之 取代基係鍵結在橋接頭或與橋接頭相鄰之亞▼基上。式j 化合物令之甘氨醯基氰基吡咯烷部分與橋接頭鍵結， 則金剛烷基上之R’取代基較好為3—羥基。式丨化合物中之 第6頁
' ， u
p Λ中ri ’代表羥基、Cl_C?-院氧基、H院酸氧基、或 RAN-CO-O-，其中R4及Rs獨立為Ci_C7_烷基或未經取代或上 ί 茉烧烷氧基、鹵素及三氟甲基取代基耳 U ^ R4另可為氫；认及1—起代表C3-Ce伸 土’ R代表氫，或R，及R丨，分別代表CrC7烷基。 美)本裁發臭明：甲合其物可藉由例如包括使反應性(2~氰基吡咯烷 土）叛土亞甲基化合物與適當之經取代胺偶合之方法製
:合i特別的是’對製備式1化合物而言，其包括使式II 〇
II
γ II 、CN 其中Υ為反應性基（鉍& & 之化
合物反應： 較好為鹵素如溴、氯或碘）與式IU
III
NH“CH2)n 〜R 509674 五、發明說明（4) 其中R定義如上，且回收呈游離基態或酸加成鹽態之式I化 合物。 本發明方法可以以一般方式進行。例如，式I I化合物與 1至3當量，較好3當量之式I I I 一級胺反應。該反應一般係 在惰性有機溶劑（如二氣甲烷、或環狀醚，如四氫呋喃）存 在下進行。溫度較好為約0 °C至約3 5 °C，且較好在約0 °C至 約2 5 °C之間。 本發明化合物可以自反應混合物分離，且以習知方式 (如層析）純化。 起始物亦可以習知方式製備。式I I化合物可藉由下列二 步驟反應之反應圖製備·· 步驟1 步驟2 Ο II ·、、、'、 \ π Υ
II Ο NH, H-N^ γ丨丨
IV 步驟1包含式IV之唯哈烧與略莫爾過量之鹵乙酿鹵化物 (如溴乙醯溴或氯乙醯氯）及鹼（如碳酸鉀或三乙胺）反應。 該反應一般係在惰性有機溶劑（如四氫咲喃）或氯化脂族烴 (如二氯甲烷）存在下，在約0°c至約25 °C之温度下，較好 在約0 °C至約1 5 °C之溫度下進行。 步驟2關於步驟1中製備之式V化合物以1至2當量之三氟 乙酸酐（TF A A )脫水。脫水較好在惰性有機溶劑（如四氫呋
第8頁 509674 五、發明說明（5) 喃）或氯化之脂族烴（如二氯甲烷）存在下，在約〇 °C至約2 5 °C之溫度下，較好在約0 °C至約1 5 °C之溫度下進行。 製法在此處無特別敘述時，則作為起始物質之化合物為 已知或可由已知化合物，以已知方式或類似已知方法，或 類似實施例中敘述之方法製備。 例如，式I I I之一級胺化合物為已知，且可藉由文獻（例 如，Khim· -Farm.Zh.( 1 9 8 6 )， 20(7)， 810- 15)中提出之程 序製備。 可以呈游離態或其鹽態（若存有形 化合物可轉換成酸加成鹽，尤其是 鹽。此等係以例如無機酸（如礦物 氫氯酸），或以有機羧酸形成。較 〇 鹽形式之化合物間密切之關係觀 何種化合物，其亦包含相對應之 提供之鹽。 亦可呈其水和物態，或包含其結晶 〇 以抑制D P P - I V之醫藥組合物，包括 稀釋劑，及治療上有效量之式I化 之酸加成鹽。 提供抑制DPP-IV之方法，包括對需 療有效量之式I化合物或其醫藥上 後，本發明化合物 之基）而製得。 有鹼性基之本發明 上可接受之酸加成 例如硫酸、鱗酸或 與氫氯酸形成之鹽 游離基化合物與其 無論說明書中表示 或在該環境下可能 化合物（包含其鹽） 中所用之其他溶劑 發明亦包含例如用 上可接受之載劑或 或其醫藥上可接受 具體例中，本發明 療之哺乳類投與治 最 成鹽 具 醫藥 酸， 好為 由 之， 鹽， 該 作用 本 醫藥 合物 另一 此治
O:\6i\61273.ptd 第9頁 509674 五、發明說明（6) 可接受之酸加成鹽。 又另一具體例中，本發明提供一種治療由Dpp_丨v抑制 用調節之病症之方法，包括對需此治療之哺乳類投與汐2 有效量之上式I化合物或其醫藥上可接受之酸加成鹽。/σ、 本發明亦關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽用γ 製造例如預防或治療與高量DPP—丨V有關之疾病或症狀之3 物之用途。 “ 如上所示，所有式I化合物及其對應之醫藥上可接受之 酸加成鹽可用以抑制DPP ― I V。式I化合物及其對應之醫藥 上可接受之酸加成鹽抑制DPP—ίν之能力可使用Caco —2 DPP -1 V分析（其係由人類結腸癌細胞萃取物測量試驗化合 物抑制DPP- I V之能力）測量。人類結腸癌細胞Caco - 2係得 自美國菌種收集中心（ATCC HTB 37)。細胞分化誘使 DPP-IV表現如述於 Reisher 等人在proc. Natl. Acad·
Sci·，第90卷，第5757 - 5761頁（ 1 9 9 3 )標題“腸細胞系 Caco-2之增加表現”般完成。細胞萃取物之製備係使細胞 溶解在 10mM Tris HC1、0. 15M NaCl、〇· 〇4 t. i· u·抑肽 酶、〇· 5% nonidet-P40，pH 8· 0，係在 4°C 下於 35, 00 0 g 離心3 0分鐘而移除細胞碎片。此分析細籍由將2 0微克溶解 之Caco - 2蛋白質（以分析緩衝液（25 mM Tris HC1 pH 7.4, 140 mM NaCl， 10 mM KC1，1%牛血清蛋白）稀釋至125微升 之終體積）添加至微滴定盤洞中。在室溫培育60分鐘後’ 反應藉由添加25微升之1 mM基質（H -丙氨酸—脯氨酸-PNA; ρΝΑ為對-硝基苯胺）起始。反應在室溫下進行1〇分鐘，隨
第10頁 509674 五、發明說明（7) 後，添加1 9微升體積之2 5 %冰醋酸終止反應。試驗化合物 一般係添加3 0微升，且分析緩衝體積降低至9 5微升。^離 對-硝基苯胺之標準曲線係使用0 -5 0 0 // Μ含游離pNA之分；I：斤 缓衝液溶液產生。所產生之曲線為直線，且作為基質消耗 插入（催化活性，n m ο 1 e基材斷裂/分鐘）。終點係藉由在分 子裝置U V M a X微滴定盤讀取機中，於4 0 5 n m下測量吸收度 而測定。 作為DPP- IV抑制劑之試驗化合物效力（以I k表示）係使 用4 -參數對數函數，由8 -點劑量反應曲線計算。 ” 得到下列I C5Q : 化合物 Caco_2 DPP-IV(nM) — 實例1 3.5±1.5 — 實例4 8
式I化合物及其對應醫藥上可接受之酸加成鹽抑制 DPP-I V之能力亦可藉由測量試驗化合物對人類及老鼠血漿 中之DPP-IV之作用（使用Kubota等人在臨床實驗免疫學第$ 89卷，第1 9 2 - 1 9 7頁（ 1 9 9 2 )中標題“二肽醯肽酶iv於體内 之相關免疫反應”）證明。簡言之，係將5微升之血漿添加 於96-洞平底微滴定盤（i?alcon)中，接著添加5微升之80 mM 含MgCl2 之培育緩衝液（25 mMHEPES，140 mM NaCl， 1 % RIA級BSA，pH 7.8)。在室溫培育60分鐘後，反應藉由 添加10微升之0.1 mM基質（H-丙氨酸-脯氨酸-AMC ;AMC為 7-胺基-4-甲基香豆精）起始。盤以鋁箔覆蓋（或保持在暗 處）及在室溫培育20分鐘。反應20分鐘後，使用Cyt〇Flu〇r
O:\61\61273.ptd 第11頁 509674 五、發明說明（8) 2~3 5 0勞光計測量螢光（激發38〇㈣發射46〇 nm;敏感度設 定4) °試驗化合物一般係添加2微升，且分析緩衝體積降 低至13微升。游離amc之螢光濃度曲線係使用0 —5〇 # ^含 AMC之%分析緩衝液溶液產生。所產生之曲線為直線，且作 為基貝消耗插入（催化活性，nm〇丨e基材斷裂/分鐘）。如前 述分析’作為DPP- I V抑制劑之試驗化合物效力（以丨Cs〇表 不）係使用4-參數對數函數，由8 _點劑量反應曲線計算。 得到下列I C5(): 化合物 人類血漿DPP-IV(nM) 老鼠血漿DPP-IV(nM) 實例1 2.7±0.1 2.3±0.1 實例8 6 12 〜π π w ur r - v心聪刀蜆之，式1化合物及其對應之醫 藥可接受性酸加成鹽可用以治療受DPP—H抑制作用所調節 之病況。基於上述及文獻中之發現，預期本發明化合物可 用以治療如非胰島素相關性糖尿病、關節炎、過胖症、異 體移植及降鈣素-骨骼疏鬆症之病況。此外，基於類胰島、 血糖激素肽酶（如GLP-1及GLP-2)及其與DPP-IV抑制作用之 相關性，預期本發明化合物可用於例如產生鎮靜或解營效 果之目的，或減弱術後代謝改變及對壓力之激素反應，或 降低心肌梗塞後之死亡率及發病率，或用以治療與上述可 受GLP-1及GLP-2量調節之效果有關之病況。 詳&之’式I化合物及其對應醫藥可接受性酸加成鹽可 改良對口氟^葡萄糖挑戰之早期胰島素反應且因此可用以治 療非胰島素相關之糖尿病。式I化合物及其對應醫藥可接
第12頁 509674
五、發明說明（9) 受性酸加成鹽可改良對口氟葡萄糖挑戰之早期胰島素反應 之能力可由下列方法於胰島素抗性老鼠中測量：
已餵與高脂肪食物（飽和脂肪=57%卡）2_3週之雄性史帕 奇-道利老鼠在測試當天禁食約2小時，分成8_1〇組，及以 i〇微莫耳/公斤之劑量口服投與試驗化合物（於CMC中）。試 驗化合物直接投入測試動物胃中後3〇分鐘口服投與】克/公 斤之葡萄糖球。在各種時間點自慢性頸靜脈導管獲得之金 液樣品分析血漿葡萄糖及免疫反應性胰島素（Ri)濃度及血 聚DPP-IV活性。使用得自Linc〇研究中心（聖路易，m〇)之 特定抗老鼠胰^素抗體藉雙抗體放射免疫分析（ia)方法分 析血漿胰島素篁。RIA之偵測下限為〇. 5以u/毫升分析内 及分析外偏，小於5%。數據以對對照組動物平均增加％表 不。口服投藥後，各試驗化合物擴大早期胰島素反應，其 可改善胰島素抗性試驗動物之葡萄糖耐受性。得下列結 化合物 之胰島素反應增加 實例1 -- 欲用以涪療受DPP-IV抑制作用調節之病況之式！化合物 ^其對應醫藥可接文性酸加成鹽之精確劑量視數種因素而 疋，包含欲治療宿主、病況性質及嚴重性、投藥模式及使 =之特定化合物。然而通常當式丨化合物或其對應醫藥可 接雙性酸加成鹽經腸投藥，如以日劑量〇〇〇2〜5，較好 0二0 2〜2 · 5氅克/公斤體重或對更大動物以日劑量〇.丨_ 2 5 〇， 車^好1 - 1 0 0耄克口服或非經腸道如靜脈内，較好口服投藥 寸可有效治療文1 ^抑制作用調節之病況。典型之口
509674 五、發明說明（ίο) 服劑量單元為0 . 0 1 - 0 . 7 5毫克/公斤，每日1至3次。一般， 最初投與較小劑量且逐漸增加劑量直至對宿主治療達到最 適劑量。劑量上限為可強制副作用且可由欲治療之宿主嘗 試而決定。 式I化合物及其對應醫藥可接受性酸加成鹽可與一或多 種醫藥可接受性載劑及視情況之一或多種習知醫藥佐劑組 合及經腸以錠劑、膠囊、藥囊等口服投藥，或以無菌可注 射溶液或懸浮液非經腸道如靜脈内投藥。經腸及非經腸道 投藥可以習知方式製備。 式I化合物及其對應醫藥可接受性酸加成鹽可調配成經 腸及非經腸道之醫藥組合物，其含有有效治療受DPP-IV抑 制作用調節之病況之量，此組合物成單位劑量劑型且此組 合物包括醫藥可接受載劑。 式I化合物（包含其附屬範圍及其實例）可以‘對映異構物 純態（如ee > 9 8%，較好> 99%)或與1對映異構物一起投 藥，如消旋態。上述劑量範圍係依據式I化合物為準（排除 R對映異構物量）。 下列實例顯示本發明包含之代表性化合物及其合成。然 而需清楚了解其僅用以說明目的。
吡咯烷，1-[( 3-羥基-1-金剛烷基）胺基]乙醯基-2-氰 基，（S)
第14頁 509674 五、發明說明（ll) L·__L^·麼基金剛烧-3 -醇： 可使用見於 Khim - Farm· Zh· ( 1 9 8 6 )，20(7)，810 - 15 之 略修飾合成法。 含96%濃硫酸（2 1 0毫升，3, 943毫莫耳）及65%硝酸（2 1 · 〇 宅升’ 217.0毫莫耳）之快速攪拌透明且無色之冰水冷卻之 混合物中’以30分鐘内少量添加2ΐ·〇克（112.0毫莫耳）1-金剛烧胺HC 1 ( 9 9 % )。添加金剛烷胺鹽酸鹽時，略產生發 泡且反應略放熱。起泡後，黃色溶液在冰水溫度下攪拌約 2小時接著在室溫攪拌3 0小時。此透明但黃色反應接著倒 入約1 0 0克冰中且所得溶液為透明之綠藍色。 溶液置於冰水浴上並擾拌30分鐘。接著於45分鐘内少量 添加約550克89%純度之](011(8.74莫耳）。添加期間，反應 放熱達80°C併產生多量棕色Ν〇2氣體。添加結束時，反應 含白色固體且稠（產物及鹽兩者）。所得白色糊漿倒至磁漏 斗/砍藻土墊上且以1· 2升CHJl2洗滌。自水層萃取CH2Cl2層 且以NaJO4脫水。接著過濾溶液並濃縮獲得丨—胺基金剛烷 一 3-醇白色固體。 L 1 _氮乙醯基-2-氰基吡咯饺
於含20.0克（180.0¾莫耳）氯乙醯氣及97克（〇?〇亳莫 耳）碳酸鉀之150毫升四氫呋喃機械攪拌溶液中以45分鐘滴 加含L-脯醯胺20.0克（180.0毫莫耳）之5〇〇毫升四氫呋喃溶 液。反應在室溫再機械授拌2小時。過濾、反應移除卸鹽且 濾液以硫酸鈉脫水。過濾移除硫酸鈉且於無色濾液中一次 添加三氣乙酸針（25.0宅升’ο.! 8〇毫莫耳）。接著反應在
509674 五、發明說明（12) 室溫機械攪拌1小時且所得透明黃色/橘色溶液經旋轉蒸發 器濃縮。添加乙酸乙酯於濃油中並經旋轉蒸發器再濃縮而 移除過量三氟乙酸酐。此移除操作進行3次。 所得油分配於乙酸乙酯及水之間。接著產物萃取至乙酸 乙酯且水層再以乙酸乙酯洗滌2次。接著合併之有機層依 序以水及食鹽水洗满：，以硫酸錢脫水，過濾並濃縮獲得1 -氣乙醯基-2 -氰基吡咯烷黃色固體。 C. 吡咯烷，1-[ (3-羥基-1 -金剛烷基）胺基1乙醯基-2-氰 基，（S) 於含標題A化合物（卜胺基金剛烷-3-醇）（5.80克，34.7 毫莫耳）之CH2C12 (68.0毫升）均質溶液中添加9.6克（69亳 莫耳）K 2 C 0 3。此均質混合物在冰水浴中冷卻且以3 0分鐘内 滴加溶於25. 0亳升（：112(：12之3. 0克（17亳莫耳）標題B化合物 (-氯乙醯基-2-氰基吡咯烷）。所得混合物在0 °C攪拌2小時 及在室溫攪拌6天。接著濃縮反應獲得黃色糊漿物質，其 於矽膠上利用SIMS/Biot age快速層析系統及以7°/g曱醇於二 氣甲烷之溶液作為溶離液純化，獲得游離鹼態之標題化合 物之白色結晶固體（溶點1 3 8 -1 40 °C，i3CNMR ( ppm )= 119.59) «
第16頁 509674 五、發明說明（13) 實例2至1 2 類似於實例1般至備下列化合物（尤其是步驟C):
509674 五、發明說明（14) 4 \ § 口比洛院，H[(3·甲氧基-1-金剛烷基)胺基] 乙醯基I-2-氰基1-, (S)- 92-94 (HCI) 5 對掌性 认A。 点 吡咯烷，H[[3-[[(第三丁胺基)羰基]氧基] -1-金剛烷基]胺基]乙酿ϊ]-2·ϋ·，（S)- 210-212 (HCI) 6 212-214 ϋ。 對掌性 h i ^ N (HCI) ’众Jig . ^ , ·* * 吡咯烷，l-[【[3-[[[(4-甲氧苯基)胺基]羰基]氧基I -1-金剛烷基]胺基]乙酸基]冬氰基，（s> η 1H1 第18頁 509674 五、發明說明（15)
im 第19頁 509674 五、發明說明（16)
(HC1 )鹽酸鹽 第20頁 509674 五、發明說明（17) ^ 終產物之所有鹽酸鹽籍由使HC 1氣體通過游離^、 呋喃之0 · 1溶液直至溶液明顯為酸性接著移除溶:於四氫 發器/泵）而製備。 _ ( %轉蒸 胺基金剛烷起始物為文獻中已知者或可如下般製 3. 5 -二甲基-卜金之製造述於醫藥各康又_備· -— —* 子期刊2 5 · 1 ； 1982 ； 51-56 ° ’ 3 -乙基-1-金剛烧躁^之製造述於醫藥化學期刊2 5 · 1982 ； 51-56 ° ? ? 3-甲氣基-：ί-金岡iAAf如下製備： 於含氫化奸（0.680克’ 5.95毫莫耳）之15·〇臺4 卜 毛开四氫0# 喃攪拌冰水冷卻懸浮液中，於3 0分鐘内滴加含丨〜胺美 χ 烷-3-醇（1· 00克，5· 95毫莫耳）及15· 0毫升四土金剛 風吹喃之混 合物。所得混合物再攪拌3 0分鐘接著於1分鐘内滴加蛾 烷（0· 3 7 0毫升，5· 95毫莫耳）。所得濁狀白色反應^室溫 攪拌1 8小時。接著混合物以50毫升二氣甲烷稀釋及過遽1以 移除無機雜質。濾異接著濃縮並在矽膠上利用 SIMS/Biotage裝置及含19%甲醇及1%氫氧化銨之二氣甲烧 作為溶離液純化，獲得3 -甲氧基-1 -金剛烷胺濁油。 3 -「f (第三丁吃羞丄幾基]氧1 1 -卜胺基金之合成·· 於含1-胺基金剛燒-3-醇（5.00克，30.0毫莫耳）及碳酸 鉀（6· 20克，45毫莫耳）之1 50毫升四氫呋喃混合物中，以 10分鐘期間滴加氯甲酸〒g旨（4.70克，33.0毫莫耳）。接著 混合物在室溫攪拌2小時及分配在乙酸乙酯及水之間。接 著產物萃取至乙酸乙I旨終及水層以乙酸乙_ (100¾升）洗2
第21頁 509674 五、發明説明、（is) 次。合併之有機層依序以100毫升2 N氫氧化鈉、水及食鹽 水洗滌’以琉酸鈉脫水、過濾及濃縮（旋轉蒸發器/泵）， 獲得卜胺甲醯基金剛烷—3 —醇之白色固體，產率85 %。 於含1 - T基胺甲醯基金剛烷一 3 -醇（ι·〇〇克，3.32亳莫 耳）及異氰酸第三丁酯（380微升，3·32毫莫耳）之30毫升二 氯甲炫透明溶液中以針筒添加三甲矽烷氯（2 〇 · 〇微升， 〇 · 1 7毫莫耳）。接著反應在室溫攪拌丨8小時，濃縮（旋轉蒸 發器）及並在矽膠上利用SIMS/Biot age裝置及含20%乙酸= 酉旨之己烧=為溶離液純化，獲得3 —[[(第三丁胺基）羰基] 氧基]- 1-卞基胺甲醯基金剛烷之白色固體，定量產率。 於各3 [[(第三丁胺基）羰基]氧基]_丨-苄基胺甲醯基金 剛烧（古1· 50克’ 3· 75毫莫耳）及10%鈀/碳（400毫克）之乙醇 (150宅升）之1升帕耳氫化瓶中加入氫氣（50psi )。接著蜀 ίϊίίί:搖晃24小時。嫌由砍藻土過濾反應二 S All美1 (旋轉蒸發器/泵），獲得3-[[(第三丁胺基） 4-[[[(甲4盆金剛烧透明油，"％產率。 合 暴]氧暴1- 之 金剛烷之程床同3-[[(第三丁胺基）叛基]氧基]-卜胺基 代異氰酸第三;^第二步驟中等量異氰酸4_甲氧基苄輯替 甲烷及反應使用丨，2—二氯乙烷作為溶劑替代二氣 物。 c授拌1 8小時。獲得油狀之最終胺中間 本1 一胺基金H之合成程序基 二丁胺基）羰基]氧基]-1-胺基金剛烷之程
第22頁 509674 五、發明說明（19) 序’但第二步驟中等量異氰酸苯酯替代異氰酸第三丁酿， 使用1，2-二氣乙烧作為溶劑替代二氣甲烷及反應在5〇艺攪 拌1 8小時。獲得透明油狀之最終胺中間物。
第23頁 509674 五、發明說明（20) 調配例： 如下製備各含5 0毫克活性成分例如（S) 1 - [(3 -羥基-1 -金 剛烷基）胺基]乙醯基-2 -氰基吡咯烷之錠劑： 組成（對1 0，0 0 0顆錠劑） 活性成分 500·0克 乳糖 500·0克 馬鈴薯澱粉 352·0克 明膠 8· 0克 滑石 60· 0 克 硬脂酸鎮 10· 0 克 氧化矽（高度分散） 20.0 克 乙醇 適量 活性成分與乳糖及2 9 2克馬鈴薯澱粉混合及混合物使用
明膠之醇溶液濕潤及藉過篩而造粒。乾燥後，混合剩餘之 馬鈴薯澱粉、滑石、硬脂酸鎂及高度分散之氧化矽，且混 合物經壓縮獲得各重14 5. 0毫克及活性成分含量為5 0. 0毫 克之錠劑，其若需要可壓碎提供調整更小劑量。
第24頁 509674
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Claims (1)

  1. 509674 六、申請專利範圍 1 · 一種下式（I A )或（I B )之化合物 R，
    O c 丨f (I A)
    〇 ， (IB) 其中R’代表羥基、q - C7-烧氧基、Ci - C8 -烧驢氧基、 R5M-C0-0-或Ci-C、-烷基，其中R4為氫或Cl-C7-烷基及R5為 烧基、環03-C广烧基或未經取代或以一個匕-^-烧氧 基取代之苯基；且其中Rn代表氫；其係呈游離基態或醫藥 上可接受之酸加成鹽態。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列組 群之化合物： (S) 1-[[(3, 5-二甲基-1-金剛烷基）胺基]乙醯基]-2- 氰基-D比洛烧； (S) 1-[[(3-乙基-1-金剛烧基）胺基]乙驢基]-2- 氰基-吡咯烷； (S) 1-[[(3-甲氧基-卜金剛烷基）胺基]乙醯基]-2-氰 基-吡咯烷； (S) 1-[[[3-[[(第三丁胺基）I炭基]氧基]- 1-金剛烧 基]胺基]乙酿基]-2 -氰基-卩比洛烧； (s) 1- [[[3-[[[(4-曱氧笨基）胺基]羰基]氧基]-卜金
    O:\61\61273.ptc 第1頁 2002. 03. 07. 026 509674 案號 88121371 月 曰 修正 六、申請專利範圍 剛烷基]胺基]乙醯基]-2-氰基-吡咯烷； (S) 1-[[[3-[[(苯基胺基）羰基]氧基]-1-金剛烧基] 胺基]乙酿基]-2-氰基-¾0各烧； (S) 1-[[(5-羥基-2-金剛烷基）胺基]乙醯基]-2 -氰基 -吡咯烷； (S) 1-[[(3-乙醯氧基-1-金剛烷基）胺基]乙醯基]-2- 氰基-D比洛烧； (S) 1-[[[3-[[[(二異丙基）胺基]羧基]氧基]-1-金剛 烷基]胺基]乙醯基]-2 -氰基-吡咯烷； (S) 1-[[[3-[[[(環己基）胺基]幾基]氧基]-1 -金剛烧 基]胺基]乙酿基]- 2-氰基-吼17各烧；及 (S) 1-[[(3-乙氧基-1-金剛烷基）胺基]乙醯基]-2-氰 基-吼咯烧； 或其醫藥可接受性鹽。 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係（S) 1 - [( 3 - 羥基-1-金剛烷基）胺基]乙醯基]-2 -氰基-吡嘻烷或其醫藥 可接受性鹽。 ，其係用於製造供 藥可接受性酸加成 ，其係用於製造治 況之醫藥品，或其 ，其係用於製造治 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物 抑制二肽基肽酶-I V之醫藥品，或其醫 鹽。 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物 療受二肽基肽酶- I V抑制作用調節之病 醫藥上可接受性酸加成鹽。 6. 根據申請專利範圍第5項之化合物
    O:\61\61273.ptc 第2頁 2002. 03. 07. 027 509674 案號 88121371 曰 修正 六、申請專利範圍 療非胰島素相關性糖尿病之醫藥品。 · 7 ·根據申請專利範圍第5項之化合物，其係用於製造治 療過胖症之醫藥品。 8.根據申請專利範圍第3項之化合物，其係用於治療非 胰島素相關性糖尿病。 9 .根據申請專利範圍第3項之化合物，其係用於治療過 胖症。 1 0 . —種用於抑制二肽基肽酶-I V之醫藥組合物，其包含 根據申請專利範圍第1項之化合物作為主要活性成份，其 係呈游離態或醫藥可接受性酸加成鹽態，及一種醫藥可接
    受性載劑或稀釋劑。 1 1 .根據申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其係用於 治療受二肽基肽酶-I V抑制作用調節之病況。 1 2.根據申請專利範圍第11項之醫藥組合物，其係用於 治療非胰島素相關性糖尿病。 1 3.根據申請專利範圍第11項之醫藥組合物，其係用於 治療過胖症。
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