ES2251847T3 - 2-cianopirrolidinas n-sustituidas. - Google Patents
2-cianopirrolidinas n-sustituidas.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I A) o (I B) en donde R¿ representa hidroxi, alcoxi C1-C7, alcanoiloxi C1-C8, o R5R4N-CO-O-, en donde R4 y R5 son independientemente alquilo C1-C7 o fenilo el cual no está sustituido, o está sustituido por un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halógeno y trifluorometilo, y donde R4 adicionalmente es hidrógeno; o R4 y R5 juntos representan alquileno C3-C5; y R¿¿ representa hidrógeno; o R¿ y R¿¿ representan independientemente alquilo C1-C7; en forma libre o en forma de una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
Description
2-Cianopirrolidinas
N-sustituidas.
La presente invención provee nuevos inhibidores
de la dipeptidil peptidasa-IV
(DPP-IV) que son efectivos en el tratamiento de
condiciones mediadas por la DPP-IV. Más
recientemente, se descubrió que la DPP-IV es
responsable por la inactivación del péptido-1 como
el glucagón (GLP-1). Ya que el
GLP-1 es un estimulador principal de la secreción de
insulina pancreática, y tiene efectos benéficos directos sobre la
disposición de la glucosa, la inhibición de la
DPP-IV parece representar una aproximación atractiva
para tratar condiciones como la diabetes mellitus no dependiente de
insulina (NIDDM).
La presente invención se relaciona con un
compuesto de fórmulas (IA) o (IB).
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en donde R' representa hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{8}, o
R_{5}R_{4}N-CO-O-, en donde
R_{4} y R_{5} son independientemente alquilo
C_{1}-C_{7} o fenilo el cual no está sustituido,
o está sustituido por un sustituyente seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}, halógeno y trifluorometilo, y donde
R_{4} adicionalmente es hidrógeno; o R_{4} y R_{5} juntos
representan alquileno C_{3}-C_{6}; y R''
representa hidrógeno; o R' y R'' representan independientemente
alquilo C_{1}-C_{7}; en forma libre o en forma
de una sal de adición ácida farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos de la invención pueden ser
preparados por ejemplo, por medio de un proceso que comprende el
acoplamiento de un compuesto reactivo
(2-cianopirrolidino)carbonilmetileno con una
amina sustituida apropiada; más particularmente, para la preparación
de los compuestos de fórmula I, comprende la reacción de un
compuesto de fórmula II
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en donde Y es un grupo reactivo
(preferiblemente un halógeno tal como bromo, cloro o yodo) con un
compuesto de fórmula
III
IIINH_{2}(CH_{2})_{n} -
R
en donde R está sustituido con
adamantilo como se define más arriba, y se recupera el compuesto
resultante de fórmula I en forma libre o en forma de sal de adición
ácida.
El proceso de la invención puede realizarse en
forma convencional. Por ejemplo, el compuesto de fórmula II
reacciona 1 a 3 equivalentes, preferiblemente 3 equivalentes de una
amina primaria de fórmula III. La reacción se lleva a cabo
convenientemente en presencia de un solvente orgánico inerte, tal
como cloruro de metileno o un éter cíclico tal como
tetrahidrofurano. La temperatura preferiblemente está entre
alrededor 0º hasta alrededor de 35ºC, preferiblemente entre
alrededor de 0º y alrededor de 25ºC.
Los compuestos de la invención pueden aislarse de
la mezcla de reacción y purificarse en forma convencional, por
ejemplo por medio de cromatografía.
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Los materiales de partida pueden prepararse
también en forma convencional. Los compuestos de fórmula II pueden
prepararse por medio del siguiente esquema de reacción de dos
etapas:
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La Etapa 1 involucra la reacción de la
pirrolidina de fórmula IV con un ligero exceso molar de un
haloacetilhaluro tal como bromoacetilbromuro o cloroacetilcloruro y
una base tal como carbonato de potasio o trietilamina. La reacción
se lleva a cabo convenientemente en presencia de un solvente
orgánico inerte, tal como tetrahidrofurano o un hidrocarburo
alifático clorado tal como cloruro de metileno, a una temperatura
desde alrededor de 0º hasta alrededor de 25ºC, preferiblemente a una
temperatura entre alrededor de 0º y alrededor de 15ºC.
La Etapa 2 tiene que ver con la deshidratación
del compuesto de fórmula V, preparado en la Etapa 1, con 1 ó 2
equivalentes de anhídrido trifluoroacético (TFAA). La deshidratación
se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un solvente orgánico
inerte, tal como tetrahidrofurano o un hidrocarburo alifático
clorado tal como cloruro de metileno, a una temperatura desde
alrededor de 0º hasta alrededor de 25ºC, preferiblemente a una
temperatura entre alrededor de 0º y alrededor de 15ºC.
En la medida en que su preparación no está
particularmente descrita aquí, un compuesto utilizado como material
de partida es conocido o puede ser preparado a partir de compuestos
conocidos en una forma conocida o en forma análoga a los métodos
conocidos, o en forma análoga a los métodos descritos en el
Ejemplo.
Por ejemplo, los compuestos de amina primaria de
fórmula III son conocidos y pueden prepararse por medio de
procedimientos documentados en la literatura, por ejemplo, Khim,
Farm. Zh. (1986), 20(7), 810-15.
Finalmente, los compuestos de la invención se
obtienen ya sea en forma libre, o como una sal de los mismos si los
grupos formadores de sal están presentes.
Los compuestos de la invención que tienen grupos
básicos pueden convertirse en sales de adición ácida, especialmente
en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Estas se
forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tales como ácidos
minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o un
ácido hidrohalogenado, o con ácidos carboxílicos orgánicos. Se
prefieren las sales formadas con ácido clorhídrico.
En vista de la estrecha relación entre los
compuestos libres y los compuestos en forma de sus sales, siempre
que se hace referencia a un compuesto en este contexto, se piensa
también en la sal correspondiente, en la medida en que esto sea
posible o apropiado de acuerdo con las circunstancias.
Los compuestos, incluidas sus sales, pueden
obtenerse también en forma de sus hidratos, o incluir otros
solventes utilizados para su cristalización.
En la presente invención también incluye
composiciones farmacéuticas, por ejemplo, útiles para lainhibición
de la DPP-IV, que comprenden un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptables, y una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal de adición ácida
farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se relaciona con el
uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo para la
fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento
de enfermedades o condiciones asociadas con niveles elevados de
DPP-IV.
Como se indicó más arriba, todos los compuestos
de fórmula I, y sus correspondientes sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables, son útiles para la inhibición de la
DPP-IV. La capacidad de los compuestos de fórmula
I, y sus correspondientes sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables, para inhibir a la DPP-IV, puede ser
demostrada empleando el Ensayo Caco-2
DPP-IV que mide la capacidad de los compuestos de
prueba para inhibir la actividad de la DPP-IV de
los extractos de células de carcinoma colónico humano. La línea
celular de carcinoma colónico humano Caco-2 fue
obtenida de la American Type Culture Collection (ATCC HTB 37). La
diferenciación de las células para inducir la expresión de la
DPP-IV, fue lograda como lo describen Reisher y
colaboradores, en el artículo titulado "Increased expresión of
intestinal cell line Caco-2" en Proc. Natl.
Acad. Sci., Vol. 90, páginas 5757-5761 (1993). El
extracto de células se prepara a partir de células solubilizadas en
Tris HCl 10 mM, NaCl 0,15 M, 0,04 t.i.u de aprotinina, 0,5% de
Nonidet P40, pH 8,0, que se centrifuga a 35.000 g durante 30
minutos a 4ºC, para remover los residuos celulares. El ensayo se
lleva a cabo por medio de la adición de 20 \mug de proteína
Caco-2 solubilizada, diluida hasta un volumen final
de 125 \mul en el buffer del ensayo (Tris HCl 25 mM, pH 7,4, NaCl
140 mM, KCl 10 mM, albúmina de suero bovino al 1%) a los pozos de
una placa de microtitulación. Después de 60 minutos de incubación a
temperatura ambiente, se inicia la reacción por medio de la adición
de 25 \mul de sustrato 1 mM
(H-Alanina-Prolina-pNA;
pNA es p-nitroalanina). La reacción se lleva a cabo
a temperatura ambiente durante 10 minutos después de los cuales se
añade un volumen de 19 \mul de ácido acético glacial al 25% para
detener la reacción. Los compuestos del ensayo se añaden
típicamente como adiciones de 30 \mul, y se reduce el volumen del
buffer del ensayo hasta 95 \mul. Se genera una curva estándar de
p-nitroanilina libre utilizando soluciones
0-500 \muM de pNA libre en el buffer del ensayo.
La curva generada es lineal, y se utiliza para la interpolación del
consumo de sustrato (actividad catalítica en nmoles de sustrato
escindido/min). El punto final se determina midiendo la absorbancia
a 405 nm en un lector de placas de microtitulación Molecular
Devices UV Max.
La eficacia de los compuestos de prueba del
ensayo como inhibidores de la DPP-IV, expresada como
IC_{50}, se calcula a partir de 8 puntos, de las curvas
dosis/respuesta utilizando una función logística de 4
parámetros.
Se obtuvieron los siguientes IC_{50}:
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto | Caco-2 de DPP-IV(nM) |
| Ejemplo 1 | 3,5 \pm 1,5 |
| Ejemplo 4 | 8 |
\vskip1.000000\baselineskip
La capacidad de los compuestos de fórmula I y sus
correspondientes sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables, para inhibir a la DPP-IV puede ser
demostrada también midiendo los efectos de los compuestos de prueba
sobre la actividad de la DPP-IV en plasma humano y
de rata, empleando una versión modificada del ensayo descrito por
Kubota y colaboradores, en un artículo titulado "Involvement of
dipeptidylpeptidase IV in an in vivo immune response" en
Clin. Exp. Immunol., Vol. 89, páginas 192-197
(1992). En resumen, se añaden 5 \mul de plasma a las placas de
microtitulación de fondo plano de 96 pozos (Falcon), seguido por la
adición de 5 \mul de MgCl_{2} 80 mM en buffer de incubación
(HEPES 25 mM, NaCl 140 mM, BSA grado RIA al 1%, pH 7,8). Después de
60 minutos de incubación a temperatura ambiente, se inicia la
reacción por medio de la adición de 10 \mul de buffer de
incubación que contiene sustrato 0,1 mM
(H-Glicina-Prolina-AMC;
AMC es
7-amino-4-metilcumarina).
Las placas se recubren con lámina de aluminio (o se mantienen en la
oscuridad) y se incuban a temperatura ambiente por 20 minutos.
Después de 20 minutos de reacción, se mide la fluorescencia
utilizando un fluorímetro CytoFluor 2350 (Excitación 380 nm,
Emisión 460 nm; ajuste de sensibilidad 4). Los compuestos de prueba
se añaden típicamente como adiciones de 2 \mul, y el volumen del
buffer del ensayo se reduce hasta 13 \mul. Se genera una curva de
fluorescencia-concentración de AMC libre utilizando
soluciones de AMC de 0-50 \muM en buffer de
ensayo. La curva generada es lineal y se la utiliza para la
interpolación del consumo de sustrato (actividad catalítica en
nmoles de sustrato escindido/min). Como con el ensayo anterior, la
eficacia de los compuestos de prueba como inhibidores de la
DPP-IV, expresada como IC_{50}, se calcula a
partir 8 puntos, de las curvas dosis/respuesta utilizando una
función logística de 4 parámetros.
Se obtuvieron los siguientes IC_{50}:
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto | DPP-IV en plasma | DPP-IV en plasma de |
| humano (nM) | rata (nM) | |
| Ejemplo 1 | 2,7 \pm 0,1 | 2,3 \pm 0,1 |
| Ejemplo 8 | 6 | 12 |
\vskip1.000000\baselineskip
En vista de su capacidad para inhibir a la
DPP-IV, los compuestos de fórmula I, y sus
correspondientes sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables, son útiles en el tratamiento de condiciones mediadas por
la inhibición de la DPP-IV. Con base en lo anterior
y en los hallazgos en la literatura, se espera que los compuestos
revelados aquí sean útiles en el tratamiento de condiciones tales
como la diabetes mellitus no dependiente de insulina, artritis,
obesidad, transplantes alogénico y osteoporosis calcitonina. Además,
con base en los papeles de péptidos como el glucagón (tales como
GLP-1 y GLP-2) y en su asociación
con la inhibición de la DPP-IV, se espera que los
compuestos revelados aquí sean útiles por ejemplo, para producir un
efecto sedante o ansiolítico, o para atenuar los cambios catabólicos
posquirúrgicos y las respuestas hormonales al estrés, o para reducir
la mortalidad y morbidez después de un infarto del miocardio, o en
el tratamiento de condiciones relacionadas con los efectos
anteriores que pueden ser mediados por los niveles de
GLP-1 y/o GLP-2.
Más específicamente, por ejemplo, los compuestos
de fórmula I, y sus sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables, mejoran la respuesta temprana de la insulina a una
demanda oral de glucosa y, por lo tanto son útiles en el tratamiento
de diabetes mellitus no dependiente de insulina. La capacidad de los
compuestos de fórmula I y sus correspondientes sales de adición
ácida farmacéuticamente aceptables, para mejorar la respuesta
temprana de la insulina a una demanda oral de glucosa puede ser
medida en ratas resistentes a la insulina de acuerdo con el
siguiente método:
Las ratas macho Sprague-Dawley
que habían sido alimentadas con una dieta alta en grasa (grasa
saturada = 57% de calorías) durante 2-3 semanas,
fueron mantenidas en ayuno aproximadamente durante 2 horas el día de
la prueba, divididas en grupos de 8-10, y
dosificadas oralmente con 10 \mumol/kg de los compuestos de prueba
en CMC. Se administró en forma oral una píldora gruesa de glucosa de
1g/kg, 30 minutos después del compuesto de prueba directamente
dentro del estomago de los animales del ensayo. Se analizaron
muestras de sangre, obtenidas en diferentes momentos a partir de los
catéteres de la vena yugular crónica, para las concentraciones de
glucosa en plasma y de insulina inmunoreactiva (IRI), y la
actividad de la DPP-IV en el plasma. Los niveles de
insulina en el plasma fueron analizados por medio de un método de
radioinmunoensayo (RIA) de anticuerpo doble usando un anticuerpo de
insulina específico antirata de Linco Research (San Louis, MO). El
RIA tiene un límite inferior de detección de 0,5 \muU/mL con
variaciones intra e inter ensayo menores al 5%. Los datos se
expresan como incremento en el % de la media de los animales de
control. Después de la administración oral, cada uno de los
compuestos analizados amplificó la respuesta temprana de la insulina
que condujo a un mejoramiento en tolerancia a la glucosa en los
animales de prueba resistentes a la insulina. Se obtuvieron los
siguientes resultados:
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto | Incremento de Respuesta a la Insulina a 10 \mumol/kg |
| Ejemplo 1 | 64% |
\vskip1.000000\baselineskip
La dosificación precisa de los compuestos de
fórmula I, y de sus correspondientes sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables, que van a ser empleadas para el
tratamiento de las condiciones mediadas por la inhibición de la
DPP-IV, depende de diferentes factores, que incluyen
al huésped, la naturaleza y la severidad de la condición que está
siendo tratada, la forma de administración y el compuesto particular
empleado. Sin embargo, en general, las condiciones mediadas por la
inhibición de la DPP-IV son efectivamente tratadas
cuando un compuesto de fórmula I, o la correspondiente sal de
adición ácida farmacéuticamente aceptable, se administran en forma
enteral, por ejemplo, en forma oral, o en forma parenteral, por
ejemplo, en forma intravenosa, preferiblemente en forma oral, con
una dosis diaria de 0,002-5, preferiblemente
0,02-2,5 mg/kg de peso corporal o, para primates
mayores, una dosificación diaria de 0,1-250,
preferiblemente 1-100 mg. Una unidad de dosificación
típica es de 0,01-0,75 mg/kg, una a tres veces al
día. Usualmente, se administra inicialmente una dosis más pequeña, y
se incrementa la dosis gradualmente hasta que se determina la
dosificación óptima para el huésped bajo tratamiento. El límite
superior de dosificación es aquel impuesto por los efectos
secundarios y puede determinarse por medio de ensayos sobre el
huésped que esta siendo tratado.
Los compuestos de fórmula I, y sus
correspondientes sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables, pueden combinarse con uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente uno o más de otros
adyuvantes farmacéuticos convencionales y administrarse en forma
enteral, por ejemplo, en forma oral en forma de tabletas, cápsulas,
caplets, etc. o parenteralmente, por ejemplo en forma intravenosa,
en la forma de soluciones estériles inyectables o suspensiones. Las
composiciones enterales y parenterales pueden prepararse por medios
convencionales.
Los compuestos de fórmula I, y sus
correspondientes sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables, pueden formularse en forma de composiciones
farmacéuticas enterales y parenterales que contienen una cantidad de
la sustancia activa que es efectiva para tratar condiciones mediadas
por la inhibición de la DPP-IV, tales composiciones
en forma de dosificación unitaria y tales composiciones
comprendiendo un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula I (incluidos aquellos
de cada uno de los subcampos de los mismos y de cada uno de los
ejemplos) pueden administrarse en forma enantioméricamente pura (por
ejemplo, ee >98%, preferiblemente >99%) o junto con el
enantiómero R, por ejemplo en forma racémica. Los rangos
anteriores de dosificación se basan en los compuestos de fórmula I
(excluyendo la cantidad de enantiómero R).
Los siguientes ejemplos muestran a los compuestos
representativos abarcados por esta invención y su síntesis. Sin
embargo, debe entenderse claramente que son solamente para
propósitos de ilustración.
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\vskip1.000000\baselineskip
Pueden utilizarse ligeras modificaciones a la
síntesis encontrada en Khim. –Farm. Zh. (1986), 20(7),
810-15.
A una mezcla enfriada en
hielo-agua, clara e incolora y agitada rápidamente
de ácido sulfúrico concentrado al 96% (210 mL; 3.943 mmol) y ácido
nítrico al 65% (21,0 mL; 217,0 mmol), se le añaden 21,0 g (112,0
mmol) de clorhidrato de 1-adamantilamina (99%), en
pequeñas porciones durante 30 minutos. Después de la adición de
clorhidrato de adamantilamina ocurre un ligero burbujeo y la
reacción es ligeramente exotérmica. Esta solución amarilla
burbujeante, se agita a temperatura de hielo-agua
aproximadamente durante 2 horas y luego a temperatura ambiente
durante 30 horas. Esta reacción clara de color amarillo ligero se
vierte entonces aproximadamente en 100 g de hielo, y la solución
resultante es de color verde-azul claro.
La solución se coloca en un baño de
hielo-agua y se le deja agitación durante 30
minutos. Se añaden entonces aproximadamente 550 g de KOH puro al 89%
(8,74 mol) en pequeñas porciones durante 45 minutos. Durante esta
adición, la reacción es exotérmica, alcanzando los 80ºC y
produciendo copiosas cantidades de NO_{2} gaseoso de color café.
Al final de la adición, la reacción es densa con sólidos blancos
(ambos, producto y sales). La pasta blanca resultante se vierte
entonces sobre una almohadilla de celite en un embudo buchner y se
lava con 1,2 L de CH_{2}Cl_{2.} La capa de CH_{2}Cl_{2} se
extrae entonces de la capa acuosa y se seca sobre Na_{2}SO_{4}.
Se filtra entonces la solución y se la concentra
(rotaevaporador/bomba) para producir
1-aminoadamantano-3-ol
como un sólido de color blanco.
A una solución mecánicamente agitada de 20,0 g
(180,0 mmol) de cloroacetilcloruro y 97 g (0,70 mmol) de carbonato
de potasio en 150 mL de tetrahidrofurano, se le añade gota a gota
durante 45 minutos, una solución de L-prolinamida
20,0 g (180,0 mmol) en 500 mL de tetrahidrofurano. Esta reacción se
agita entonces mecánicamente durante dos horas más a temperatura
ambiente. La reacción se filtra entonces para remover las sales de
potasio, y se seca el filtrado sobre Na_{2}SO_{4}. Se remueve
entonces el Na_{2}SO_{4} por medio de filtración y a éste
filtrado incoloro se le añade anhídrido tricloroacético (25,0 mL,
0,180 mmol) en una porción. Se agita entonces magnéticamente la
reacción durante 1 hora a temperatura ambiente, y la solución clara
resultante de color amarillo/naranja se concentra por medio de un
rotaevaporador. Se remueve el exceso de anhídrido trifluoroacético
por medio de la adición de acetato de etilo al aceite concentrado y
se lo reconcentra por medio de un rotaevaporador. Esta operación de
remoción se lleva a cabo tres veces.
El aceite resultante se reparte entre el acetato
de etilo y el agua. Se extrae entonces el producto en el acetato de
etilo, y la capa acuosa se lava entonces dos veces con acetato de
etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan entonces
sucesivamente con agua y salmuera y se secan sobre sulfato de
magnesio, se filtran y se concentran para obtener
1-cloroacetil-2-cianopirrolidina
como un sólido de color amarillo.
A una solución heterogénea del compuesto del
título A
(1-aminoadamantano-3-ol)
(5,80 g, 34,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (68,0 mL) se le añaden 9,6 g
(69 mmol) de K_{2}CO_{3}. Esta mezcla heterogénea se enfría
entonces en un baño de hielo-agua y se añade gota a
gota durante un período de 30 minutos, una solución de 3,0 g (17
mmol) del compuesto del título B
(1-cloroacetil-2-cianopirrolidina)
disuelta en 25,0 mL de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla resultante se
agita durante 2 horas a 0ºC y a temperatura ambiente durante 6 días.
Se concentra entonces la reacción para obtener un material pastoso
de color amarillo que se purifica sobre gel de sílice empleando un
sistema de cromatografía SIMS/Biotage Flash y una solución al 7% de
metanol en cloruro de metileno como el eluyente, para producir el
compuesto del título en forma de una base libre como un sólido
cristalino de color blanco (punto de fusión
138ºC-140ºC, RMN ^{13}C (ppm) = 119,59).
\newpage
Ejemplos 2 a
12
Los compuestos siguientes se preparan en forma
análoga al método del Ejemplo 1 (especialmente la Etapa C):
Todas las sales clorhidrato de los productos
finales se preparan pasando gas HCl a través de una solución 0,1
Molar de la base libre en tetrahidrofurano hasta que la solución es
claramente ácida, seguido por la remoción del solvente
(rotaevaporador/bomba).
Los materiales de partida
amino-adamantano se conocen en la literatura o
pueden prepararse como sigue:
- La elaboración de 3,5-dimetil-1-adamantilamina se describe en J. Med. Chem, 25; 1; 1982; 51-56.
- La elaboración de 3-etil-1-adamantilamina se describe en J. Med. Chem, 25; 1; 1982; 51-56.
3-Metoxi-1-adamantilamina
puede prepararse como sigue:
A una suspensión agitada enfriada en
hielo-agua de hidruro de potasio (0,680 g; 5,95
mmol) en 15,0 mL de tetrahidrofurano, se le añadió gota a gota
durante 30 minutos, una mezcla de
1-aminoadamantano-3-ol
(1,00 g; 5,95 mmol) y 15,0 mL de tetrahidrofurano. La mezcla
resultante se agita entonces durante 30 minutos adicionales, y se le
añade entonces gota a gota durante un minuto, yodometano (0,370 mL;
5,95 mmol).La reacción resultante de color blanco opaco se agita
entonces a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se
diluye entonces con 50 mL de cloruro de metileno y se filtra para
remover las impurezas inorgánicas. El filtrado se concentra entonces
y se purifica sobre gel de sílice empleando un aparato SIMS/Biotage
y metanol al 19% e hidróxido de amonio al 1% en cloruro de metileno
como eluyente, para producir
3-metoxi-1-adamantilamina
como un aceite opaco.
Síntesis de
3-[[(terbutilamino)carbonil]oxi]-1-aminoadamantano:
A una mezcla de
1-aminoadamantano-3-ol
(5,00 g; 30,0 mmol) y carbonato de potasio (6,20 g; 45 mmol) en 150
mL de tetrahidrofurano se le añade gota a gota durante un período de
10 minutos, bencilcloroformato (4,70 g, 33,0 mmol). La mezcla se
agita entonces a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se
reparte entre acetato de etilo y agua. El producto se extrae
entonces en acetato de etilo y la capa acuosa se lava dos veces con
acetato de etilo (100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavan
entonces sucesivamente con 100 mL de hidróxido de sodio acuoso 2 N,
agua y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se
concentran (rotaevaporador/bomba) para obtener
1-bencilcarbamoiladamantano-3-ol
como un sólido blanco con un rendimiento del 85%.
A una solución clara de
1-bencilcarbamoiladamantano-3-ol
(1,00 g; 3,32 mmol) y tert-butilisocianato (380
\mul, 3,32 mmol) en 30 mL de cloruro de metileno se le añade por
medio de una jeringa, cloruro de trimetilsililo (20,0 \mul, 0,17
mmol). Esta reacción se agita entonces a temperatura ambiente
durante 18 horas, se concentra (rotaevaporador) y se purifica sobre
gel de sílice empleando un aparato SIMS/Biotage y acetato de etilo
al 20% en hexano como eluyente, para producir
3-[[(terbutilamino)carbonil]oxi]-1-bencilcarbamoiladamantano
como un sólido de color blanco con rendimiento cuantitativo.
A una mezcla de
3-[[(terbutilamino)carbonil]oxi]-1-bencilcarbamoiladamantano
(1,50 g, 3,75 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (400 mg) en
etanol (150 mL) en un frasco parr de hidrogenación de 1 litro, se le
añade hidrógeno (50 psi). Se agita entonces esta mezcla negra opaca
durante 24 horas. La reacción se filtra a través de celite para
remover el catalizador de paladio y concentrarla
(rotaevaporador/bomba) para obtener
3-[[(terbutilamino)carbonil]oxi]-1-aminoadamantano
como un aceite claro con un rendimiento del 99%.
El procedimiento para la síntesis de
4-[[[(metoxifenil)amino]carbonil]oxi]-1-aminoadamantano
es esencialmente el procedimiento de
3-[[(terbutilamino)carbonil]oxi]-1-aminoadamantano
excepto en la segunda etapa en donde un equivalente de
4-metoxifenil isocianato reemplaza al
tert-butilisocianato,
1,2-dicloroetano es utilizado como solvente en vez
del cloruro de metileno, y la reacción se agita a 50ºC durante 18
horas. Se obtiene la amina final intermedia como un aceite.
El procedimiento para la síntesis de
3-[[(fenilamino)carbonil]oxi]-1-aminoadamantano
es esencialmente el procedimiento de
3-[[(terbutilamino)carbonil]oxi]-1-aminoadamantano
excepto en la segunda etapa en donde un equivalente del fenil
isocianato reemplaza al tert-butilisocianato,
1,2-dicloroetano es utilizado como solvente en vez
del cloruro de metileno, y la reacción se agita a 50ºC durante 18
horas. Se obtiene la amina final intermedia como un aceite
claro.
El procedimiento para elaborar
2-aminoadamantano-5-ol
es el mismo que en el Ejemplo 1 excepto porque el material de
partida es 2-aminoadamantano en vez de
1-aminoadamantano.
El procedimiento para la síntesis del
3-acetoxi-1-aminoadamantano
nucleofílico es esencialmente el procedimiento de
3-[[(terbutilamino)carbonil]oxi]-1-aminoadamantano
excepto por la acilación estándar de
1-bencilcarbamoiladamantano-3-ol
utilizando 1,2 eq. de cloruro de acetilo, 3,0 eq. de piridina, 0,1
eq. de 4-dimetilaminopiridina y
1,2-dicloroetano que se agitan todos a temperatura
ambiente durante 24 horas. Se obtiene la amina final como un aceite
denso.
El procedimiento para la síntesis de
3-[[[(diisopropil)amino]carbonil]oxi]-1-aminoadamantano
es esencialmente el procedimiento de
3-[[(terbutilamino)carbonil]oxi]-1-aminoadamantano
excepto en la segunda etapa en donde un equivalente del cloruro de
diisopropilcarbamoilo reemplaza al
tert-butilisocianato,
1,2-dicloroetano es utilizado como solvente en vez
del cloruro de metileno, y la reacción se agita a 85ºC durante 18
horas. Se obtiene la amina final intermedia como un sólido de color
gris.
El procedimiento para la síntesis de
3-[[[(ciloexil)amino]carbonil]oxi]-1-aminoadamantano
es esencialmente el procedimiento de
3-[[(terbutilamino)carbonil]oxi]-1-aminoadamantano
excepto en la segunda etapa en donde un equivalente de
ciclohexilisocianato reemplaza al
tert-butilisocianato,
1,2-dicloroetano es utilizado como solvente en vez
del cloruro de metileno, y la reacción se agita a 50ºC durante 18
horas. Se obtiene la amina final intermedia como un aceite denso
claro.
El procedimiento para elaborar
3-etoxi-1-adamantilamina
(como un aceite claro) es el mismo que para la
3-metoxi-1-adamantilamina
excepto porque se utiliza yodoetano (1,3 equivalente) en vez de
yodometano.
Ejemplo de
Formulación
Las tabletas, cada una conteniendo 50 mg de
ingrediente activo, por ejemplo, (S)
1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina,
pueden prepararse como sigue:
| Composición (para 10.000 tabletas) | |
| Ingrediente activo | 500,0 g |
| Lactosa | 500,0 g |
| Almidón de papa | 352,0 g |
| Gelatina | 8,0 g |
| Talco | 60,0 g |
| Estearato de magnesio | 10,0 g |
| Sílice (altamente dispersa) | 20,0 g |
| Etanol | q.s. |
El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y
292 g de almidón de papa, y la mezcla se humedece utilizando una
solución alcohólica de la gelatina y se granula por medio de un
tamiz. Después del secado, el resto del almidón de papa, el talco,
el estearato de magnesio y la sílice altamente dispersa, se mezclan
y la mezcla se comprime para producir tabletas de peso 145,0 mg,
cada una con un contenido de ingrediente activo de 50,0 mg que, si
se desea, pueden contener muescas de corte para un ajuste más fino
de la dosis.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula (IA) o (IB)
en donde R' representa hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{8}, o
R_{5}R_{4}N-CO-O-, en donde
R_{4} y R_{5} son independientemente alquilo
C_{1}-C_{7} o fenilo el cual no está sustituido,
o está sustituido por un sustituyente seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}, halógeno y trifluorometilo, y donde
R_{4} adicionalmente es hidrógeno; o R_{4} y R_{5} juntos
representan alquileno C_{3}-C_{5}; y R''
representa hidrógeno; o R' y R'' representan independientemente
alquilo C_{1}-C_{7}; en forma libre o en forma
de una sal de adición ácida farmacéuticamente
aceptable.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de fórmula (IA) o (IB) seleccionado del grupo que consiste de:
pirrolidina,
1-[[(3,5-dimetil-1-adamantil)amino]acetil]-2-ciano-,
(S)-;
pirrolidina,
1-[[(3-etil-1-adamantil)amino]acetil]-2-ciano-,
(S)-;
pirrolidina,
1-[[(3-metoxi-1-adamantil)amino]acetil]-2-ciano-,
(S)-;
pirrolidina,
1-[[[3-[[(t-butilamino)carbonil]oxi]-1-adamantil]amino]acetil]-2-ciano-,
(S)-;
pirrolidina,
1-[[[3-[[[(4-metoxifenil)amino]carbonil]oxi]-1-adamantil]amino]acetil]-2-ciano-,
(S)-
pirrolidina,
1-[[[(3-[[(fenilamino)carbonil]oxi]-1-adamantil]amino]acetil]-2-ciano-,
(S)-:
pirrolidina,
1-[[(5-hidroxi-2-adamantil)amino]-acetil]-2-ciano-,
(S)-;
pirrolidina,
1-[[(3-acetiloxi-1-adamantil)amino]acetil]-2-ciano-,
(S)-;
pirrolidina,
1-[[[3-[[[(diisopropil)amino]carbonil]oxi]-1-adamantil]amino]acetil]-2-ciano-,
(S)-:
pirrolidina,
1-[[[3-[[[(ciclohexil)amino]carbonil]oxi]-1-adamantil]amino]acetil]-2-ciano-,
(S)-; y
pirrolidina,
1-[[(3-etoxi-1-adamantil)amino]acetil]-2-ciano-,
(S)-;
o, en cada caso, una sal de adición ácida
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. Pirrolidina,
1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-,
(S), de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 o una sal de adición ácida farmacéuticamente
aceptable del mismo para ser usado como un medicamento.
5. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
en forma libre o en forma de una sal de adición ácida
farmacéuticamente aceptable, junto con al menos un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
6. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal de adición ácida
farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un
medicamento para inhibir a la dipeptidil
peptidasa-IV.
7. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal de adición ácida
farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un
medicamento para prevenir o tratar condiciones mediadas por la
inhibición de la dipeptidil peptidasa-IV
seleccionadas entre diabetes mellitus no dependiente de insulina,
artritis, obesidad, transplantes alogénico y osteoporosis
calcitonina, para producir un efecto sedante o ansiolítico, para
atenuar los cambios catabólicos posquirúrgicos y las respuestas
hormonales al estrés, o para reducir la mortalidad y morbidez
después de un infarto del miocardio.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7 en
donde el medicamento se utiliza para la prevención o el tratamiento
de diabetes mellitus no dependiente de insulina.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 7 en
donde el medicamento se utiliza para la prevención o el tratamiento
de obesidad.
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