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KR20050067418A - 당뇨병을 치료 또는 예방하기 위한 베타-아미노헤테로사이클릭 디펩티딜 펩티다제 억제제 - Google Patents

당뇨병을 치료 또는 예방하기 위한 베타-아미노헤테로사이클릭 디펩티딜 펩티다제 억제제 Download PDF

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KR20050067418A
KR20050067418A KR1020057006722A KR20057006722A KR20050067418A KR 20050067418 A KR20050067418 A KR 20050067418A KR 1020057006722 A KR1020057006722 A KR 1020057006722A KR 20057006722 A KR20057006722 A KR 20057006722A KR 20050067418 A KR20050067418 A KR 20050067418A
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KR
South Korea
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substituted
alkyl
unsubstituted
alkoxy
halogen
Prior art date
Application number
KR1020057006722A
Other languages
English (en)
Inventor
테스파예 비프투
구이-바이 량
샤오샤 쳰
앤 이. 웨버
단칭 데니스 펑
Original Assignee
머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 filed Critical 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Publication of KR20050067418A publication Critical patent/KR20050067418A/ko

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Abstract

본 발명은 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소 억제제("DP-Ⅳ 억제제")이고, 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소와 관련있는 당뇨병 및 특히 타입 2 당뇨병 같은 질병의 치료 또는 예방에 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소와 관련있는 상기 질병의 치료 또는 예방에서 이들 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

당뇨병을 치료 또는 예방하기 위한 베타-아미노 헤테로사이클릭 디펩티딜 펩티다제 억제제{Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes}
당뇨병은 다양한 원인 인자에 기인하고, 증가된 혈당량 또는 급속한 상태의 고혈당증을 특징으로 하는 질병 단계 또는 경구적 당내성 시험 동안 포도당 관리 후의 질병 단계를 의미한다. 지속적이거나 조절되지 않는 고혈당증은 증가된 조기 발병률 및 사망률과 관련 있다. 종종 비정상적인 포도당 항상성은 직접 및 간접적으로 지질, 지질 단백질 및 아포지질 단백질 신진대사의 변화 및 다른 신진대사와 혈류역학적 질병과 관련 있다. 그러므로 제2형 당뇨병이 있는 환자는 특히 관상 동맥의 심장 질환, 뇌졸증, 말초 혈관 질병, 고혈압, 신장병 및 망막병증을 포함하여 대혈관 및 미세혈관 합병증의 증가된 위험에 처한다. 그러므로 치료로 포도당 항상성, 지질 신진대사 및 고혈압을 조절하는 것이 당뇨병의 임상 관리 및 치료에 매우 중요하다.
일반적으로 두 가지의 당뇨병 자각 형태가 존재한다. 제1형 당뇨병 또는 인슐린-의존성 당뇨병(IDDM)에서, 환자는 거의 또는 전혀 인슐린, 포도당 사용을 조절하는 호르몬을 생산하지 않는다. 제2형 당뇨병 또는 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)에서, 환자는 종종 당뇨가 없는 대상과 비교할 때 동일한 또는 심지어 높은 혈중 인슐린 수위를 갖지만, 이들 환자는 근육, 간 및 지방 조직인 주로 인슐린이 반응하는 조직에서의 포도당 및 지질 신진대사에 인슐린이 자극하는 효과에 대한 저항력을 강화시키고 상승한 혈중 인슐린 수위는 증가된 인슐린 저항력을 극복하기에 충분하지 못하다.
인슐린 저항력은 주로 인슐린 수용체의 감소된 수치 때문이 아니라 아직 밝혀지지 않은 사후-인슐린 수용체가 결합하는 결점 때문이다. 인슐린 수용성에 대한 이 저항력은 포도당 섭취에 대한 불충분한 인슐린 활성, 근육에서의 산화와 저장, 지방 조직에서의 지방 분해, 포도당 생산 및 간에서의 분비에 대한 부적절한 인슐린 억제 효과를 유발한다.
수년간 본질적으로 변하지 않는 제2형 당뇨병에 대한 유효한 치료는 인지된 한계가 있다. 육체적 운동과 섭취 음식의 열량 감소는 현저히 당뇨 상태를 개선하지만, 잘 격리되어 줄곧 앉아서 일하는 생활 양식과 특히 고량의 포화 지방을 함유하는 음식물의 과다한 섭취 때문에 이 치료에 대한 환자의 수용상태는 매우 나쁘다. 더 많은 인슐린의 분비를 위해 췌장계 β-세포를 자극하는 설포닐우레아(예를 들어 톨부타미드 및 글리피지드) 또는 메글리티니드의 관리 및/또는 설포닐우레아 또는 메글리티니드가의 효과가 사라질 때 인슐린의 주입에 의한 혈중 인슐린 수위의 증가는 고 인슐린-의존성 조직을 자극하기에 충분히 높은 인슐린 농도를 유발한다. 그러나 위험하게 낮은 혈당량이 인슐린 또는 인슐린 분비촉진제(설포닐우레아 또는 메글리티니드)의 조절로 유발할 수 있고, 더 높은 혈중 인슐린 수위 때문에 인슐린 저항력이 증가될 수 있다. 비구아나이드는 과혈당증을 치료하는 인슐린 민감도를 증가시킨다. 그러나 두 비구아나이드인 펜포민 및 메트포민은 체내 젖산 축적 및 토악질/설사를 유발한다. 메트포민은 펜포민보다 부작용이 적어서 종종 제2형 당뇨병의 치료를 위해 처방된다.
글리타존(즉, 5-벤질티아졸리딘-2,4-디온)은 제2형 당뇨병의 많은 증상을 개선하는데 잠재력 있어, 좀 더 최근에 평가된 화합물의 계열이다. 이 약제는 저혈당증 없이 상승한 혈당량을 부분적으로 또는 완전히 수정하도록 제2형 당뇨병이 있는 일정한 동물의 근육, 간 및 지방 조직에서의 인슐린 민감도를 증가시킨다. 현재 시판되고 있는 글리타존은 퍼옥시좀 유포자 활성 수용체의 길항제(PPAR), 주로 PPAR-감마 아형이다. PPAR-감마 효능제는 일반적으로 글리타존과 함께 관찰되는 개선된 인슐린 민감화도의 원인이 되는 것으로 인정된다. 제2형 당뇨병의 치료를 위해 시험 된 더욱 새로운 PPAR 길항제는 알파, 감마, 델타 아형 또는 이들의 배합의 길항제이고, 많은 경우에 글리타존과 화학적으로 다르다(즉, 이들은 디아졸리딘디온이 아니다). 심각한 부작용(예를 들어 간독성)은 트로글리타존 같은 일정한 글리타존으로 발생한다.
당뇨병을 치료하는 추가 방법은 계속 연구중에 있다. 최근에 소개되거나 계속 개발중인 새로운 생화학적 접근은 알파-클루코시다아제 억제제(예를 들어 아카보스) 및 단백질 티로신 포스파타아제-1B(PTP-1B) 억제제에 의한 치료를 포함한다.
디펩티딜 펩티다제-Ⅳ("DP-Ⅳ" 또는 "DPP-Ⅳ") 효소의 억제제인 화합물이 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병의 치료에 유용할 수 있는 약제로서 또한 연구중에 있다. 예를 들어 WO 97/40832, WO 98/19998, 미국 특허원 제5,939,560호, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6:1163 내지 1166(1996) 및 Bioorg. Med. Chem. Lett., 6:2745 내지 2748(1996)에 나타난다. 제2형 당뇨병의 치료에서 DP-Ⅳ 억제제의 유용성은 DP-Ⅳ 억제제가 생체 내에서 미리 펩티드-1(GLP-1) 및 위장 억제 펩티드(GIP) 같은 글루카곤을 비활성화한다는 사실에 기초한다. 인크레틴은 인슐린 생산을 촉진시킨다. DP-Ⅳ의 억제는 인크레틴의 감소된 비활성화를 유발하고 반대로 이는 췌장에 의한 인슐린 생산을 촉진하는 인크레틴의 증가된 효능을 유발한다. 그러므로 DP-Ⅳ 억제는 증가된 혈청 인슐린을 발생시킨다. 유익하게, 음식물을 섭취할 때만 인체에서 인크레틴이 생산되기 때문에, DP-Ⅳ 억제가 지속적으로 낮은 혈당에 이르는(저혈당증) 식사와 식사 사이 같은 부적절한 시기에 인슐린의 수위를 높이는 것으로 예상되지 않는다. 그러므로 DP-Ⅳ의 억제는 인슐린 분비촉진제의 사용에 관한 위험한 부작용인 저혈당증의 위험을 증가시키지 않고 인슐린을 증가시키는 것으로 예상된다.
DP-Ⅳ 억제제는 또한 본원에서 논의되는 바와 같이 다른 치료상의 응용들을 갖는다. DP-Ⅳ 억제제는 특히 당뇨병과 다른 응용을 위해 현재까지 폭넓게 연구되지 않았다. 개선된 DP-Ⅳ 억제제가 당뇨병 및 잠재적으로 다른 질병과 증상의 치료를 위한 것으로 밝혀졌기 때문에 새로운 화합물이 필요하다. 제2형 당뇨병 치료를 위한 DP-Ⅳ 억제제의 치료상의 잠재력이 Exp. Opin. Invest. Drugs, 12:87 내지 100(2003)에서 디. 제이. 드러커(D.J. Drucker)에 의해, Exp. Opin. Ther. Patents, 13:499 내지 510(2003)에서 케이. 어거스틴(K. Augustyns) 그외 다수에 의해 논의된다.
발명의 요약
본 발명은 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소의 억제제("DP-Ⅳ 억제제")이고 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병 같은 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소와 관련된 질병의 치료 또는 예방에 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소와 관련된 질병의 치료 또는 예방에서 이들 화합물과 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ의 억제제로서 유용한 헥사하이드로디아제피논에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 설명된다.
상기 화학식 1에서,
n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
Ar은 1 내지 5개의 R3 치환기로 치환된 페닐이고,
R1은, 수소,
알킬이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, 카복시, C1-6 알킬옥시카보닐 및 페닐-C1-3 알콕시(여기서, 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-10 알킬,
아릴이 할로겐, CN, 하이드록시, R2, OR2, NHSO2R2, NR2SO2R2, SO2R2, CO2H 및 C1-6 알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-아릴,
헤테로아릴이 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-헤테로아릴,
헤테로사이클릴이 옥소, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시가 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-헤테로사이클릴 및
사이클로알킬이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1 내의 임의의 메틸렌(CH2) 탄소원자는 치환되지 않거나, 할로겐, 하이드록시 및 1 내지 5개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되고,
R3은 각각
수소,
할로겐,
시아노,
하이드록시,
치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬,
치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알콕시,
카복시,
알콕시카보닐,
아미노,
NHR2,
NR2R2,
NHSO2R2,
NR2SO2R2,
NHCOR2,
NR2COR2,
NHCO2R2,
NR2CO2R2,
SO2R2,
SO2NH2,
SO2NHR2 및
SO2NR2R2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R2는 각각 독립적으로 할로겐, CO2H 및 C1-6 알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬이고,
R4 및 R5는, 독립적으로,
수소,
시아노,
카복시,
C1-6 알킬옥시카보닐,
할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, 카복시, C1-6 알킬옥시카보닐 및 페닐-C1-3 알콕시(여기서, 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-10 알킬,
아릴이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-아릴,
헤테로아릴이 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-헤테로아릴,
헤테로사이클릴이 옥소, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-헤테로사이클릴,
사이클로알킬이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-C3-6 사이클로알킬 및
R6 및 R7이 수소, 테트라졸일, 티아졸일, (CH2)n-페닐, (CH2)n-C3-6 사이클로알킬 및 C1-6 알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환되고, 페닐 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-5 알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,
R6 및 R7이, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환 화합물[여기서 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환된다]을 형성하는 (CH2)nCONR6R7이고,
R4 또는 R5에서의 임의의 메틸렌(CH2) 탄소원자는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 및 1 내지 5의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2의 치환기로 치환되고,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
본 발명의 화합물에 관한 첫 번째 양태에서, *로 표시된 탄소 원자는 화학식 1a에서 나타낸 바와 같이 알킬 구조를 갖는다.
상기 화학식 1a에서,
Ar, R1, R4, R5, R8 및 R9은 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물에 관한 두 번째 양태에서, R3는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
수소,
할로겐,
시아노,
하이드록시,
치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬,
치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알콕시.
본 양태의 부류에서, R3는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 본 부류의 하부 부류에서, R3는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물에 관한 세 번째 양태에서, R1은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
수소,
알킬이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, 카복실, C1-6 알킬옥시카보닐 및 페닐-C1-3 알콕시(여기서, 알콕시가 치환되지 않거나 1 내지 5의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-10 알킬,
아릴이 치환되지 않거나, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 (CH2)n-아릴;
R1내의 임의의 메틸렌(CH2) 탄소 원자는 할로겐, 하이드록시 및 1 내지 5개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
본 발명의 화합물에 관한 본 양태의 부류에서, R1은 수소, C1-4 알킬, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시카보닐메틸, 카복실메틸, 하이드록시에틸, 벤질옥시에틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 부류의 하부류에서, R1은 수소, 메틸, 3급 부틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물에 관한 네번째 양태에서, R4 및 R5는 독립적으로
수소,
알킬이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, 카복시, C1-6 알킬옥시카보닐 및 페닐-C1-3 알콕시(여기서, 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-10 알킬,
아릴이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬과 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-아릴,
헤테로아릴이 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬과 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-헤테로아릴,
헤테로사이클릴이 옥소, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-헤테로사이클릴 및
사이클로알킬이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R4 또는 R5 내에 임의의 메틸렌(CH2) 탄소원자가 할로겐, 하이드록시 및 1 내지 5개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다.
본 발명의 화합물에 관한 양태의 부류에서, R4 및 R5는 독립적으로
수소,
알킬이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, 카복시, C1-6 알킬옥시카보닐 및 페닐-C1-3 알콕시(여기서, 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬,
아릴이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-아릴,
헤테로아릴이 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬과 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-헤테로아릴,
사이클로알킬이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R4 또는 R5 내에 임의의 메틸렌(CH2) 탄소 원자가 할로겐, 하이드록시 및 1 내지 5개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다.
본 부류의 하부류에서, R4 및 R5는 독립적으로
수소,
CH3,
CH2CH3,
CH2CH(CH3)2,
CH2-사이클로프로필,
CH2-사이클로헥실,
CH2OCH2Ph,
CH2OH,
CH2Ph,
CH2(3-OCF3-Ph),
CH2(4-OCF3-Ph),
CH2(3-CF3,5-CF3-Ph),
CH2(2-CF3-Ph),
CH2(2-Cl-Ph),
CH2(2-Me-Ph),
CH2(2-Me,5-Me-Ph),
CH2(2-Ph-Ph),
CH2(2-F,5-F-Ph),
CH2(2-F-Ph),
CH2(2-F,3-F-Ph),
CH2(2-피리디닐),
CH2(3-피리디닐),
CH2(4-피리디닐),
CH2(1-옥시도피리딘-2-일),
CH2(1-옥시도피리딘-3-일),
CH2(1H-피라졸-1-일),
CH2(2-F,6-F-Ph) 및
CH2CF3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 부류의 추가 하부류에서, R5는 수소이다.
본 발명의 화합물에 관한 다섯번째 양태에서, R8 및 R9는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
본 양태의 부류에서, R8 및 R9는 수소이다.
본 발명의 여섯 번째 양태에서 화학식 1a의 화합물에 관한 R1은
수소,
C1-4 알킬,
2,2,2-트리플루오로에틸,
메톡시카보닐메틸,
카복실메틸,
하이드록시에틸,
벤질옥시메틸,
벤질옥시에틸 및
사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3는 수소, 클로로 또는 플루오로이고,
R4는 수소, CH3, CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH2-사이클로프로필, CH2-사이클로헥실, CH2OCH2Ph, CH2OH, CH2Ph, CH2(3-OCF3-Ph), CH2(4-OCF3-Ph), CH2(3-CF3,5-CF3-Ph), CH2(2-CF3-Ph), CH2(2-Cl-Ph), CH2(2-Me-Ph), CH2(2-Me,5-Me-Ph), CH2(2-Ph-Ph), CH2(2-F,5-F-Ph), CH2(2-F-Ph), CH2(2-F,3-F-Ph), CH2(2-피리디닐), CH2(3-피리디닐), CH2(4-피리디닐), CH2(1-옥시도피리딘-2-일), CH2(1-옥시도피리딘-3-일), CH2(1H-피라졸-1-일), CH2(2-F,6-F-Ph) 및 CH2CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8 및 R9는 수소이다.
본 양태의 부류에서, R5는 수소이다.
비제한적 예이지만, 디펩티딜 펩티아다제-Ⅳ 억제제로서 유용한 본 발명의 화합물의 예들은 하기와 같다.
,
,
,
,
,
,
,
및
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
본원에서 사용된 바와 같이, 다음 정의는 적용 가능하다.
알콕시 및 알카노일 같이 접두사 "알크"를 갖는 그룹 뿐만 아니라 "알킬"은 탄소쇄가 달리 정의되지 않는 한, 직쇄형 또는 분지형, 그리고 이들이 배합된 탄소쇄를 의미한다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 세크- 및 3급 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐같은 것들을 포함한다. 탄소 원자수의 특정이 허용되는, 예를 들어 C3-10처럼, 용어 알킬은 또한 사이클로알킬 그룹 및 사이클로알킬 구조와 결합한 직쇄형 또는 분지형의 알킬 사슬의 배합을 포함한다. 탄소 원자의 수가 특정되지 않을 때, C1-6를 의미한다.
"사이클로알킬"은 알킬의 부분집합이고, 탄소 원자의 특정수를 가지는 포화 카보사이클릭 고리 화합물을 의미한다. 사이클로알킬 그룹은 일반적으로 달리 기술되지 않는 한 모노사이클릭이다. 사이클로알킬 그룹은 달리 정의되지 않는 한 포화되어 있다.
용어 "알콕시"는 특정된 탄소 원자수(예를 들어, C1-6 알콕시) 또는 이 범위[즉, 메톡시(MeO-), 에톡시, 이소프로폭시, 기타 등등] 내의 임의의 수의 직쇄형 또는 분지형 알콕사이드를 의미한다.
용어 "알킬티오"는 특정된 탄소 원자수(예를 들어, C1-6 알킬티오) 또는 이 범위[즉, 메톡티오(MeS-), 에틸티오, 이소프로필티오, 기타 등등] 내의 임의의 수의 직쇄형 또는 분지형 알킬설파이드를 의미한다.
용어 "알킬아미노"는 특정된 탄소 원자수(예를 들어, C1-6 알킬아미노) 또는 이 범위[즉, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 기타 등등] 내의 임의의 수의 직쇄형 또는 분지형 알킬아민을 의미한다.
용어 "알킬설포닐"은 특정된 탄소 원자수(예를 들어, C1-6 알킬설포닐) 또는 이 범위[즉, 메틸설포닐(MeSO2-), 에틸설포닐, 이소프로필설포닐, 기타 등등] 내의 임의의 수의 직쇄형 또는 분지형 알킬설폰을 의미한다.
용어 "알킬옥시카보닐"은 특정된 탄소 원자수(예를 들어, C1-6 알킬옥시카보닐) 또는 이 범위[즉, 메틸옥시카보닐(MeOCO-), 에틸옥시카보닐, 이소프로필카보닐, 기타 등등] 내의 임의의 수에 해당하는 본 발명의 카복실산 유도체인 직쇄형 또는 분지형 에스테르를 의미한다.
"아릴"은 탄소 고리 원자를 함유하는 모노- 또는 폴리사이클릭 방향족 고리 화합물계를 의미한다. 바람직한 아릴은 모노사이클릭 또는 비사이클릭의 6 내지 10 탄소 방향족 고리 화합물계이다. 페닐 및 나프틸은 바람직한 아릴이다. 가장 바람직한 아릴은 페닐이다.
"헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릴"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 추가로 SO 및 SO2로 명명된 황의 산화된 형태를 포함하는, 포화 또는 불포화된 비방향족 고리 화합물들 또는 고리 화합물계를 의미한다. 헤테로사이클의 예로는 테트라하이드로푸란(THF), 디하이드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로피란, 디하이드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 디오모르폴린같은 것들이 있다.
"헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로 원자를 함유하고 방향족 또는 부분 방향족 헤테로사이클을 의미한다. 따라서 헤테로아릴은 아릴, 사이클로알킬 및 방향족이 아닌 헤테로사이클 같은 다른 종류의 고리 화합물에 융합된 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로 그룹의 예로는 피롤일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 피라졸일, 피리딜, 옥사졸일, 옥사티아졸일, 티아티아졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 푸릴, 트리아지닐, 티에닐, 피리미딜, 벤지속사졸일, 벤족사졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아티아졸일, 디하이드로벤조푸라닐, 일돌리닐, 피리다지닐, 인다졸일, 이소인돌일, 디하이드로벤조티에닐, 인돌리지닐, 시놀리닐, 프탈아지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 카바졸일, 벤조디옥솔일, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 푸라자닐, 이소벤질푸라닐, 벤지미다졸일, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 퀴놀일, 인돌일, 이소퀴놀일, 디벤조푸라닐 같은 것들이 있다. 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 그룹으로, 3 내지 15 원자를 함유하고 1 내지 3의 고리를 형성하는 고리 화합물계가 포함된다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 염소 및 불소가 일반적으로 바람직하다. 할로겐이 알킬 또는 알콕시 그룹에 치환될 때(예를 들어, CF3O 및 CF3CH2O), 불소가 가장 바람직하다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물로서, 단일의 이성체, 부분입체 이성체의 혼합물 및 단일의 부분입체 이성체를 발생시킨다. 본 발명의 화합물은 화학식 1a에서 *로 표시된 탄소 원자에 하나의 비대칭 중심을 갖는다. 추가의 비대칭 중심이 분자상 여러 치환기의 성질에 따라 존재할 수도 있다. 각각의 비대칭 중심은 독립적으로 두개의 광학 이성체를 만들고, 이는 혼합물 및 정제되거나 부분적으로 정제된 화합물 내의 모든 가능한 광학 이성체 및 부분입체 이성체가 본 발명의 범위내에 포함됨을 의미한다. 본 발명은 이들 화합물의 이런 모든 이성체를 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 기술된 일정한 화합물은 올레핀 이중 결합을 함유하고, 달리 특정되지 않는다면, E 및 Z 기하이성체를 모두 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 기술된 일정한 화합물은, 하나 이상의 이중 결합의 변경에 따라 수소의 다른 연결점을 갖는, 호변 이성체로서 존재한다. 예를 들어, 케톤 및 이의 엔올형은 케토-엔올 호변 이성체가다. 단일의 호변 이성체의 뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 발명의 화합물에 포함된다.
화학식 1은 바람직한 입체화학 이외의 화합물의 부류의 구조를 나타낸다. 화학식 1a는 이들 화합물을 제조하는 베타 아미노산의 아미노 그룹에 연결된 탄소 원자에서의 바람직한 입체화학을 나타낸다.
이들 부분입체 이성체의 독립적인 합성 또는 이들의 크로마토그래피에 의한 분리는 기술분야에서 공지된 것처럼 본원에서 밝혀진 방법론의 적절한 수정에 의해 수행될 수 있다. 이러한 명백한 입체화학은, 필요하다면 공지된 명백한 형상의 비대칭 중심을 함유하는 반응물을 가지고, 결정성 생성물의 X선 결정학 또는 유도된 결정성 매개체에 의해 결정될 수 있다.
필요하다면, 단일의 이성체가 고립되도록 당해 화합물의 라세미 혼합물이 분리될 수 있다. 분리는, 부분입체 이성체 혼합물을 형성하기 위해 화합물의 라세미 혼합물을 하나의 이성체만을 갖는 화합물에 결합시키고, 분별 결정 또는 크로마토그래피 같은 표준 방법에 의해 단일의 부분입체 이성체를 분리하는 것과 같이, 기술분야에 주지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 결합 반응은 종종 하나의 이성체만을 갖는 산 또는 기제를 사용하는 염의 형성이다. 부분입체 이성체 유도체는 첨가된 키랄 잔여물의 분열에 의해 순수한 이성체로 변경될 수 있다. 당해 화합물의 라세미 혼합물은 또한 기술분야에서 주지되고, 키랄 정상 상태를 응용한 크로마토그래피법에 의해 즉시 분리될 수 있다.
또는, 화합물의 임의의 이성체는 기술분야에서 주지된 방법으로 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 공지된 구성의 반응물을 이용한 입체 선택적 합성에 의해 수득될 수 있다.
본원에서 사용된 것처럼, 화학 구조식 1의 화합물에 관한 참조는 또한 약제학적으로 허용되는 염 및 유리 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 전구체로서 사용되거나 다른 합성 조작에서 사용될 때, 약제학적으로 사용불가한 염도 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 사용하능한 염의 형태로 처리될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 염"이란 약제학적으로 허용되는 무독성 기제 또는 무기나 유기의 기제를 포함하는 산 및 무기 또는 유기산을 부터 제조되는 염을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 염"에 포함되는 기초 화합물의 염은 일반적으로 유리 기제를 적절한 유기 또는 무기산과 반응시켜 제조되는 본 발명의 화합물의 무독성 염을 의미한다. 본 발명의 기초 화합물에 관한 대표적인 염은, 하기에 제한되지 않지만, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라블라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아사닐레이트, 헥실레소시네이트, 히드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 로레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발러에이트를 포함한다. 추가로, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 수반하고, 이들의 적절하고 약제학적으로 허용되는 염은, 하기에 제한 되지는 않지만, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제1철, 제2철, 리튬, 마그네슘, 제1망간, 제2망간, 칼륨, 나트륨, 아연 같은 것들을 포함하는 무기제로부터 유도된 염을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기의 무독성 기제로부터 유도된 염은 1차, 2차, 3차 아민, 사이클릭 아민 및 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리진, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민수지, 프로케인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 같은 기초 이온 교환 수지의 염을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물에 존재하는 카복실산 또는 알콜 그룹의 경우에, 메틸, 에틸 또는 피발로일옥시메틸 같은 카복실산 유도체의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 아세트산염 또는 말레산염 같은 알코올의 아실 유도체가 사용될 수 있다. 지속적인 방출 또는 전구 제형으로서 사용되기 위해 필요한 용해도 또는 가수분해 성질을 위하여, 기술분야에서 공지된 에스테르 및 아실 그룹이 포함될 수 있다.
용매화물, 특히 화학 구조식 1의 화합물의 수화물이 또한 본 발명에 포함된다.
실시예 및 본원에서 밝혀진 당해 화합물의 용도가 본 발명을 예증한다.
대상이 되는 화합물은, 화합물의 효과적인 양의 관리 및 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소의 억제를 필요로하는 포유류 같은 환자내의 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ를 억제하는 방법에 관하여 유용하다. 본 발명은 본원에서 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소의 활성 억제제로 밝혀진 화합물의 용도에 관한 것이다.
인간 같은 영장류외에, 여러 다른 포유류도 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 예를 들어, 하기에 제한되지 않고, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 돼지쥐, 쥐 또는 다른 소과, 양과, 말과, 개과, 고양이과, 설치류 또는 쥐과를 포함하는 포유류가 치료될 수 있다. 그러나 당해 방법은 또한 조류(예를 들어, 닭) 같은 다른 종에도 사용될 수 있다.
나아가, 본 발명은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 결합시켜, 인간 또는 동물 체내의 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소의 활성을 억제하기 위해 필요한 약제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법으로 치료된 대상은 일반적으로 체내에서 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소의 활성 억제가 필요한 포유류, 바람직하게는 인간, 남자 또는 여자이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "조성물"은 특정양의 특정 성분뿐만 아니라, 직접 또는 간접적으로 특정양의 특정 성분에 의해 발생한 임의의 생성물을 포함하는 생성물을 포함하는 것이다. 약제학적 조성물과 관련하여 조성물의 의미는, 활성 인자 및 담체를 만드는 내부 인자뿐만 아니라, 임의의 2이상의 성분의 배합, 착물화 또는 집합으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 분리로부터, 또는 다른 유형의 반응이나 하나 이상의 성분의 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 유발되는 임의의 생성물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조되는 임의의 조성물을 포함한다. "약제학적으로 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 당해 제형의 다른 성분과 양립 가능하고, 이들의 수용체에 무해한 것이어야 함을 의미한다.
"화합물의 투여" 및/또는 "화합물을 투여"는 치료를 필요로 하는 대상에 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 전구 제형을 제공하는 것을 의미하는 것으로 판단되어야 한다.
본 발명에 따라 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소의 활성 억제제로서의 당해 화합물의 응용을 기술분야에서 공지된 방법론에 의해 설명할 수 있다. 억제제 양은 하기에 따라 결정된다. 연속의 형광분석을, 형광 AMC 이탈기를 방출하기 위한 DP-Ⅳ에 의해 분열된 기질 Gly-Pro-AMC와 함께 사용한다. 이 반응을 기술하는 속도 변수들은 Km = 50μM; kcat = 75s-1; kcat/Km = 1.5 ×106M-1s-1이다. 전형적인 반응은 총 반응 부피 100㎕에서 약 50pM 효소, 50μM GLy-Pro-AMC 및 완충제(100mM HEPES, pH 7.5, 0.1㎎/㎖ BSA)를 함유한다. AMC의 유리가 들뜸 파장 360㎚와 방출 파장 460㎚를 사용한 96-well 플레이트 형광계에서 연속적으로 관찰된다. 이 조건 하에서, AMC 약 0.8㎛가 30분후에 C 25정도로 생산된다. 본 연구에 사용된 효소는 베큘로바이러스(baculovirus) 특정계(BAC-To-Bac, Gibco BRL)에서 생성되는 가용성(막관통 영역과 세포질 신장의 경우는 제외하고) 인간 단백질이다. Gly-Pro-AMC 및 GLP-1의 가수분해에 대한 속도상수는 토착 효소에 대한 문헌 값과 일치하는 것으로 발견됐다. 화합물에 대한 해리 상수를 측정하기 위해, DMSO의 억제제 용액이 효소 및 기질을 함유하는 반응물에 첨가됐다(최종 DMSO 농도가 1%이다). 모든 실험은 상기 기술된 표준 반응 조건을 이용하여 실온에서 수행됐다. 해리 상수(Kj)를 결정하기 위해, 반응 속도가 경쟁적 억제를 위한 미켈리스-멘튼(Michaelis-Menton) 방정식으로의 비선형회귀법에 의해 정해졌다. 해리 상수 재생에서의 오류는 일반적으로 두 번 이하이다.
특히, 다음 실시예의 화합물은 전술한 분석에서 일반적으로 IC50 1μM 이하로 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ를 억제하는 효능을 갖는다. 상기 결과는 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소의 활성 억제제로서의 용도에서 당해 화합물의 고유의 효능을 나타낸다.
디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소(DP-Ⅳ)는 광범위한 생물학적 작용에 관련된 세포 표면 단백질이다. 이는 광범위한 조직 분포를 갖고(장, 신장, 간, 췌장, 태반, 흉선, 비장, 상피 세포, 혈관 내피 세포, 림프 세포, 골수성 세포, 혈청), 다른 조직과 다른 세포-유형 발현 수준을 갖는다. DP-Ⅳ는 T 세포 활성 표시물 CD26과 동일하고, 이는 체외에서 수많은 자가항체, 내분비선 및 신경학상의 펩티드를 분열시킬 수 있다. 이는 인체 또는 다른 종의 다양한 질병의 진행에서 이 펩티다제를 위한 잠재적인 역할을 암시한다.
따라서, 대상 화합물은 다음 질병, 질환 및 상태의 예방 또는 치료를 위한 방법에 유용하다.
유형 Ⅱ 당뇨병 및 관련 질환: 인크레틴 GLP-1 및 GIP가 DP-Ⅳ에 의해 체내에서 급속히 비활성화된다는 것이 잘 입증된다. DP-Ⅳ(-/-)가 부족한 쥐와 임시의 임상 실험에 관한 연구는 DP-Ⅳ 억제가 당내성을 개선시키면서 정상 상태로 GLP-1 및 GIP의 농도를 증가시킴을 나타낸다. GLP-1 및 GIP와 마찬가지로, 혈당 조절과 관련된 다른 글루카곤 계열의 펩티드 또한 DP-Ⅳ에 의해 비활성화 된다(예를 들어, PACAP). DP-Ⅳ에 의한 이들 펩티드의 비활성화는 또한 혈당항상성에서 영향력을 행사할 수 있다. 그러므로 본 발명의 DP-Ⅳ 억제는 유형 Ⅱ 당뇨병의 치료 및 유형 Ⅱ 당뇨병에 수반된 것으로서, 증후군 X(대사증후군으로 주지된), 반응성 저혈당증 및 당뇨성 이상지질혈증을 포함한 수많은 상태의 예방 및 치료에서의 응용을 갖는다. 하기 논의되는 비만은 본 발명의 화합물에 의한 치료에 반응을 보이는 유형 Ⅱ 당뇨병과 함께 종종 발견되는 또 다른 상태이다.
(1)고혈당증, (2)저당내성, (3)인슐린 저항력, (4)비만, (5)지질 질환, (6)이상지질혈증, (7)고지방혈증, (8)고중성지방혈증, (9)고콜레스테롤혈증, (10)저 HDL 수준, (11)고 LDL 수준, (12)동맥 경화증 및 이의 후유증, (13)혈관 재발협착증, (14)과민성 대장 증후군, (15)크론(Crohn's)의 질병 및 궤양성대장염을 포함한 장염 질환, (16)다른 염증 상태, (17)췌장염, (18)복부 비만, (19)퇴행성 신경질환, (20)망막병증, (21)신장병, (22)신경병, (23)증후군 X, (24)난소의 안드로겐 과다분비(다낭성 난소 증후군) 및 인슐린 저항력이 적절한 다른 질병에 해당하는 질병, 질환 및 상태는 유형 Ⅱ 당뇨병과 관련이 있어, 본 발명의 화합물에 의한 치료에 의해 치료되고, 조절되거나 어떤 경우에는 예방될 수 있다. 대상증후군으로 주지된 증후군 X에서, 비만은 인슐린 저항력, 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압 및 증가된 심장혈관의 위험을 조장한다. 그러므로 DP-Ⅳ 억제제는 또한 이 상태와 관련된 고혈압 치료에 유용하다.
비만: DP-Ⅳ 억제제는 비만 치료에 유용하다. 이는 음식 섭취량 및 GLP-1 및 GIP의 위배출에서 관찰된 억제 효과에 기초한다. 인체에서 GLP-1의 외적 조절은 음식 섭취량을 현저히 감소시키고 위배출을 나타낸다(Am. J. Physiol., 277:R910-R916(1999)). 설치류 및 쥐에서 GLP-1의 ICV 조절은 음식 섭취량에 대한 충분한 효과를 갖는다(Nature Medicine, 2:1254-1258(1996)). 식사공급의 이러한 억제는 이들 효과가 뇌의 GLP-1 수용체를 통해 중재됨을 나타내면서, GLP-1R(-/-) 쥐내에서 관찰되지 않는다. GLP-1과 마찬가지로, GLP-2 또한 DP-Ⅳ에 의해 조절된다. GLP-2의 ICV 조절 또한 GLP-1에서 관찰된 효과와 유사하게 음식 섭취량을 억제한다(Nature Medicine, 6:802-807(2000)). 추가로, DP-Ⅳ가 부족한 쥐에 관한 연구는 이들 동물이 음식에 의한 비만 및 관련 병상(예를 들어, 인슐린과다증)에 저항함을 암시한다.
성장 호르몬 결핍: 성장 호르몬 방출 인자(GRF)로서, 뇌하수체 전엽으로부터의 성장 호르몬 방출을 촉진시키는 펩티드가 DP-Ⅳ 효소에 의해 체내에서 분열된다는 가정하에, DP-Ⅳ 억제가 성장 호르몬 결핍의 치료에 유용할 수 있다(WO 00/56297). (1)GRF는 비활성 생성물 GRF[3-44]를 생산하기 위해 생체내에서 효율적으로 분열되고(BBA 1122: 147-153(1992)); (2)GRF는 혈장내에서 GRF[3-44]로 급속히 격하되고; 이는 DP-Ⅳ 억제제 디프로틴(diprotin) A에 의해 보호되며; (3)GRF[3-44]는 인간 GRF 혈장이 이식된 돼지에서 발견된다(J. Clin. Invest., 83: 1533-1540(1989)). 따라서 DP-Ⅳ 억제제는 성장 호르몬 분비촉진제에 대한 것으로 판단되는 동일한 항균 스펙트럼에서 유용할 수 있다.
장내 상해: 장내 상해의 치료를 위한 DP-Ⅳ 억제제의 사용에 대한 잠재력은, DP-Ⅳ를 위한 가능한 내생의 기질로서, 글루카곤계 펩티드-2(GLP-2)가 장내 상피에 대해 영양의 효과를 나타낼 수 있음을 나타내는 연구의 결과에 의해 암시된다(조절 펩티드, 90:27-32(2000)). GLP-2의 조절은 설치류에서 작은 배설양을 증가시키고 대장염과 장염의 설치류 표본에서 장내 상처를 감소시킨다.
면역억제: T 세포 활성 및 케모킨 처리에서의 DP-Ⅳ 효소 및 생체내 질병의 표본에서의 DP-Ⅳ 억제제와 관련된 연구에 기초하여, DP-Ⅳ 억제는 면역 반응의 조절에 유용할 수 있다. DP-Ⅳ는 활성화된 면역 세포에 대한 세포 표면 표시물인 CD26과 동일한 것으로 나타난다. CD26의 표시는 면역 세포의 차이와 활성화 상태에 의해 조절된다. 일반적으로, CD26이 체외의 T 세포 활성화 표본에서의 공동-자극 분자로서 작용한다는 사실이 인정된다. 생각컨대 비정형적 아미노펩티다제에 의한 분해로부터 케모킨을 보호하기 위해, 수많은 케모킨은 두번째 위치에 프롤린을 함유한다. 대부분의 케모킨은 DP-Ⅳ에 의해 체외에서 처리되는 것으로 나타난다. 일정한 경우에(RANTES, LD78-beta, MDC, eotaxin, SDF-lalpha), 분열은 주화성 및 신호 분석에서 변경된 활성을 유발한다. 수용체 선택도 또한 일정한 경우(RANTES)에 조절되는 것으로 나타난다. DP-Ⅳ 가수분해의 예견된 생성물을 포함하며, 수많은 케모킨의 말단에 질소가 잘린 다양한 형태는 체외의 세포 배양계에서 확인된다.
DP-Ⅳ 억제제가 장기이식 및 관절염의 동물 표본에서 유효한 면역억제제인 것으로 나타났다. DP-Ⅳ의 비가역적 억제제인 프로디핀(프로-프로-디페닐-아인산염)은 쥐의 체내에서 7 내지 14일에 두배의 동종이식심장 생존률을 나타냈다(장기이식(Transplantation), 63:1495-1500(1997)). DP-Ⅳ 억제제는 쥐의 콜라겐 및 알킬디아민에 의한 관절염에 실험됐고, 본 표본에서 통계적으로 뒷다리 팽창의 현저한 감소를 보였다[Int.J.Immunopharmacology, 19:15-24(1997) 및 Immunopharmacology, 40:21-26(1998)]. DP-Ⅳ는 류마티스 관절염, 다양한 경화증, 그레이브의 질병 및 하시모토의 갑상선염을 포함한 수많은 자가면역성 질환에서는 상향조절된다(Immunology Today, 20:367-375(1999)).
HIV 감염: HIV 세포 유입을 억제하는 수많은 케모킨이 DP-Ⅳ에 대한 잠재적인 기질이기 때문에, DP-Ⅳ 억제는 HIV 감염 또는 AIDS의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다(Immunology Today, 20:367-375(1999)). SDF-1alpha의 경우에는, 분열이 항바이러스 활성을 감소시킨다(PNAS, 95:6331-6(1998)). 따라서 DP-Ⅳ 억제를 통한 SDF-1alpha의 안정화는 HIV 감염을 감소시킬것으로 기대된다.
조혈작용: DP-Ⅳ가 조혈작용과 관련있을 수 있기 때문에, DP-Ⅳ 억제는 조혈작용의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. DP-Ⅳ 억제제인 Val-Boro-Pro는 사이클로포스파미드에 의한 호중구감소증의 쥐 표본에서 조혈작용을 촉진시켰다(WO 99/56753).
신경 질환: 다양한 신경 작용과 관련된 수많은 펩티드가 DP-Ⅳ에 의해 체외에서 분열되기 때문에, DP-Ⅳ 억제는 여러 신경 또는 정신 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 따라서 DP-Ⅳ 억제제는 신경 질환의 치료에서 도움이 된다. 엔도모핀-2, 베타-카소모핀 및 물질 P는 모두 체외에서 DP-Ⅳ에 대한 기질인 것으로 나타난다. 모든 경우에, 체외에서 분열은 약 106M-1s-1 또는 그 이상의 kcat/Km 로 매우 효과적이다. 쥐의 무통증 표본의 전기 충격에 의한 도약 실험에서, DP-Ⅳ 억제제는 외생의 엔도모핀-2의 존재에 의존하는 현저한 효과를 나타냈다(Brain Research, 815:278-286(1999)).
DP-Ⅳ 억제제의 신경보호 및 신경재생 효과는 또한 엑시토톡식 세포 죽음으로부터 운동 뉴런을 보호하고, MPTP와 동시에 조절될 때 도파민성 뉴런의 선조 신경분포를 보호하며, MPTP 치료후의 치료방법에 제공될 때 선조 세포분포의 밀도 회복을 향상시키는 억제제의 효능에 의해 증명됐다[융-치. 우, 그외 공저 "체외 및 체내에서 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 억제제의 신경보호 효과", Int.Conf.On 펩티딜 아미노펩티다제: 기초 과학 및 의학적 응용, 200년 9월 26 내지 29일(베를린, 독일)].
종양 유입 및 전이: 보통의 세포가 악성 형태로 변형되는 동안 일정한 DP-Ⅳ를 포함한 일정한 엑토펩티다제의 발현에서 증가 또는 감소가 관찰되기 때문에, DP-Ⅳ 억제제는 종양 유입 및 전이의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다(J.Exp.Med., 190:301-305(1999)). 이들 단백질의 상향 또는 하향조절은 조직 및 특정 세포유형으로 나타난다. 예를 들어, 증가된 CD26/DP-Ⅳ이 T 세포 림프종, T 세포 급성 림프성 백혈병, 세포에서 유도된 갑상선암, 기저세포암 및 유방암에서 관찰됐다. 따라서 DP-Ⅳ 억제제는 이런 암의 치료에 응용될 수 있다.
양성의 전립성비대증: 증가된 DP-Ⅳ의 활성이 환자의 전립선 조직에서 BPH에 의해 이식되기 때문에, DP-Ⅳ 억제제는 양성의 전립선비대증의 치료에 유용할 수 있다(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem., 30:333-338(1992)).
정자 운동성/남성 피임: 정자 유동에서, 프로스타토좀, 정자 운동성에 중요한 전립선 유도 세포기관이 매우 높은 수준의 DP-Ⅳ 활성을 갖기 때문에, DP-Ⅳ 억제가 정자 운동성 변경 및 남성 피임에 유용할 수 있다(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem., 30:333-338(1992)).
치은염: DP-Ⅳ 활성이 치은열구액 및 치주 질환 심각성과 상호 관련된 일정한 연구에서 발견됐기 때문에, DP-Ⅳ 억제가 치은염 치료에 유용할 수 있다(Arch.Oral Biol.,37:167-173(1992)).
골다공증: GIP 수용체가 조골세포에 존재하기 때문에, DP-Ⅳ 억제가 공다공증의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 (1)고혈당증, (2)저당내성, (3)인슐린 저항력, (4)비만, (5)지질 이상, (6)이상지질혈증, (7)고지방혈증, (8)고중성지방혈증, (9)고콜레스테롤혈증, (10)저 HDL 수준, (11)고 LDL 수준, (12)동맥 경화증 및 이의 후유증, (13)혈관 재발협착증, (14)과민성 대장 증후군, (15)크론(Crohn's)의 질병 및 궤양성 대장염을 포함한 장염 질환, (16)다른 염증 상태, (17)췌장염, (18)복부 비만, (19)퇴행성 신경질환, (20)망막병증, (21)신장병, (22)신경증, (23)증후군 X, (24)난소의 안드로겐 과다분비(다낭성 난소 증후군), (25)유형 Ⅱ 당뇨병, (26)성장 호르몬 결핍, (27)호중구감소증, (28)신경 질환, (29)종양 전이, (30)양성의 전립선비대증, (32)치은염, (33)고혈압, (34)골다공증 및 DP-Ⅳ 억제에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 다른 상태 중 하나 이상의 상태 또는 질병을 치료 또는 예방하는데 응용된다.
대상 화합물은 더욱이 다른 성분과의 배합으로 상기 질병, 질환 및 상태를 예방 또는 치료하는 방법에 유용하다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 약제와 배합으로, 화학식 1의 화합물과 다른 약제가 응용되는 질병 또는 상태의 치료, 예방, 억제 또는 개선에 사용될 수 있고, 약제의 배합은 단일한 약제보다 더 안정하거나 효과적이다. 상기 다른 약제는 일반적으로 사용되는 양으로 동시 또는 연속하여 화학식 1의 화합물과 배합하는 방법으로 조절될 수 있다. 화학식 1의 화합물이 하나 이상의 다른 약제와 동시에 사용될 때, 다른 약제 및 화학식 1의 화합물을 함유하는 단위 복용 형태의 약제학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 배합 요법은 또한 화학식 1의 화합물 및 하나 이상의 다른 약제는 다른 혼합 과정에 의해 조절되는 요법을 포함할 수 있다. 하나 이상의 다른 주성분과 배합하여 사용될 때, 본 발명의 화합물 및 다른 주성분이 단독으로 사용될 때보다 적은 양으로 사용될 수 있음이 기대된다. 따라서 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물에 추가로 하나 이상의 다른 주성분을 함유하는 조성물을 포함한다.
하기에 제한되지 않지만, 화학식 1의 화합물과의 배합에서 조절되고, 분리하여 또는 동일한 약제학적 조성물 내에서 조절될 수 있는 다른 주성분의 예는 하기를 포함한다.
(a) 다른 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ 억제제,
(b) (ⅰ)글리타존(예를 들어, 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타조, MCC-555, 로지글리타존 같은 것들)같은 PPARγ효능제 및 KRP-297같은 PPARα/γ 이중 효능제 및 페노피브산 유도체(젬피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 베카피브레이트)같은 PPARα를 포함하는 다른 PPAR 리간드, (ⅱ)메트포민 및 펜포민 같은 비구아나이드 및 (ⅲ)단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B) 억제제를 포함하는 인슐린 증감제,
(c) 인슐린 또는 인슐린 유사물질,
(d) 설포닐우레아 및 톨부타미드 글리부리드, 글리피지드, 글리메피리드 및 레파글리니드 같은 메글리티니드 같은 다른 인슐린 분비촉진제,
(e) α-글루코시다아제 억제제(아카보스 및 미글리톨 같은),
(f) WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 및 WO 00/69810에서 밝혀진 물질 같은 글루카곤 수용체 길항제,
(g) WO 00/42026 및 WO 00/59887에서 밝혀진 물질 같은 GLP-1, GLP-1 유사물질 및 GLP-1 수용체 길항제,
(h) WO 00/58360에서 밝혀진 물질 같은 GIP 및 GIP 유사물질 및 GIP 수용체 효능제,
(i) WO 01/23420에서 밝혀진 물질 같은 PACAP, PACAP 유사물질 및 PACAP 수용체 효능제,
(j) (ⅰ)HMG-CoA 리덕타제 억제제(로바스틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 이타바스타틴, 로수바스타틴 및 다른 스타틴), (ⅱ) 봉쇄제(콜레스티라민, 콜레스티폴 및 가교결합된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체), (ⅲ) 니코티닐 알코올, 니코틴산 또는 이들의 염, (ⅵ) 페노피브산 유도체(젬피브로질, 클로피브레이트, 페노프브레이트 및 베자피브레이트) 같은 PPARα효능제, (ⅴ) KRP-297 같은 PPARα/γ 이중 효능제, (ⅵ) 베타-시토스테롤 및 에제티미브 같은 콜레스테롤 흡수 억제제, (ⅶ) 아실 CoA:아바시미브 같은 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제 및 (ⅷ) 프로부콜 같은 산화방지제와 같은 콜레스테롤 감소제,
(k) WO 97/28149에서 밝혀진 효능제 같은 PPARδ 효능제,
(l) 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜터민, 시부트라민, 올리스탯, 뉴로펩티드 Y1 또는 Y5 길항제, CB-1 수용체 반효능제 및 길항제, β3 아드레날린성 수용체 효능제, 멜라노코틴 수용체 효능제, 특히 멜라노코틴-4 수용체 효능제, 그렐린 길항제 및 멜라닌-농축 호르몬(MCH) 수용체 길항제, 같은 비만치료용 화합물,
(m) 회장 담즙산 운반체 억제제,
(n) 아스피린, 비스테로이드성 항염증 약제, 글루코코르티코이드, 아절피딘 및 선택적인 사이클로옥시게나아제-2 억제제 같은 소염제,
(o) ACE 억제제(에날라프릴, 리지노프릴, 캡토프릴, 퀴나프릴, 탄돌라프릴), A-Ⅱ 수용체 차단제(로사탄, 칸데사탄, 이르베사탄, 발사탄, 텔미사탄, 에프로사탄), 베타 차단제 및 칼슘 채널 차단제 같은 고혈압 치료제 및
(p) 글루코키나제 활성제(GKAs).
화학 구조식 1의 화합물과 결합될 수 있는 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 억제제는 WO 03/004498(2003년 1월 16일); WO 03/004496(2003년 1월 16일); EP 1 258 476(2002년 11월 20일); WO 02/083128(2002년 10월 24일); WO 02/062764(2002년 8월 15일); WO 03/000250(2003년 1월 3일); WO 03/002530(2003년 1월 9일); WO 03/002531(2003년 1월 9일); WO 03/002553(2003년 1월 9일); WO 03/002593(2003년 1월 9일); WO 03/000180(2003년 1월 3일); 및 WO 03/000181(2003년 1월 3일)에 밝혀진 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 억제제를 포함한다. 특정 DP-Ⅳ 억제제 화합물은 이소류신 티아졸리디드; NVP-DPP728; P32/98; P93/01; 및 LAF 237을 포함한다.
화학 구조식 1의 화합물과 결합할 수 있는 항비만 화합물은 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜터민, 시부트라민, 올리스탯, 뉴로펩티드 Y1 또는 Y5 길항제, 카나비노이드 CB-1 수용체 길항제 또는 반효능제, 멜라노코틴 수용체 효능제, 특히 멜라노코틴-4 수용체 효능제, 그렐린 길항제 및 멜라닌-농축 호르몬(MCH) 수용체 길항제를 포함한다. 화학 구조식 1의 화합물과 결합될 수 있는 항비만 화합물의 검토를 위해, 에스. 차키(S.Chaki) 그외 공저, "음식 섭취 억제제의 최근 진보: 비만 치료를 위해 가능한 치료 전략", Expert Opin. Ther. Patent, 11:1677-1692(2001) 및 디.스폰스윅 및 케이.리, "최근 만들어진 항비만 약제", Expert Opin. Emerging Drugs, 8:217-237(2003)을 참조한다.
화학 구조식 1의 화합물과 결합될 수 있는 뉴로펩티드 Y5 길항제는 미국 특허원 제6,335,345호(2002년 1월 1일) 및 WO 01/14376(2001년 3월 1일)에서 밝혀진 길항제 및 GW 59884A; GW 569180A; LY 366377; 및 CGP-71683A에서 확인된 특정 화합물을 포함한다.
화학 구조식 1의 화합물과 결합될 수 있는 카나비노이드 CBI 수용체 길항제는 PCT 공개 WO 03/007887; 리모나반트 같이 미국 특허원 제5,624,941호; SLV-319 같이 PCT 공개 WO 02/076949; 미국 특허원 제6,028,084호; PCT 공개 WO 98/41519; PCT 공개 WO 00/10968; PCT 공개 WO 99/02499; 미국 특허원 제5,532,237호 및 미국 특허원 제5,292,736호에서 밝혀진 카나비노이드 CBI 수용체 길항제를 포함한다.
화학 구조식 1의 화합물과 결합될 수 있는 멜라노코르틴 수용체 효능제는 제이.디.스피케 그외 공저, "멜라노코르틴-4 수용체 효능제의 개발에서의 최근 진보", Expert Opin. Ther. Patent, 12:1631-1638(2002)에서 밝혀진 멜라노코르틴 수용체 효능제뿐만 아니라, WO 03/009847(2003년 2월 6일); WO 02/068388(2002년 9월 6일); WO 99/64002(1999년 12월 16일); WO 00/10968(2000년 12월 14일); WO 01/70708(2001년 9월 27일); WO 01/70337(2001년 9월 27일)에서 밝혀진 멜라노코르틴 수용체 효능제를 포함한다.
당뇨병 치료를 위한 글루코키나아제(GKAs)의 안전하고 효과적인 활성제의 잠재적 응용도는 제이.그림스비(J.Grimsby) 그외 공저, "글루코키나아제의 알로스테릭 활성제: 당뇨병 치료에서의 잠재적 역할", 과학(Science), 301:370-373(2003)에서 논의된다.
상기 배합물은 하나의 다른 활성 화합물뿐만 아니라, 둘 이상의 다른 활성 화합물과 본 발명의 화합물의 배합물을 포함한다. 비제한적 예는 화학식 1을 갖는 화합물과, 비구아나이드, 설포닐우레아, HMG-CoA 리덕타제 억제제, PPAR 효능제, PTP-1B 억제제, 다른 DP-Ⅳ 억제제 및 항비만 화합물로부터 선택된 둘 이상의 활성 화합물의 배합물을 포함한다.
마찬가지로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 효능을 발휘하는 질병 또는 상태의 치료/예방/억제 또는 개선에 사용되는 다른 약제와의 배합물로 사용될 수 있다. 상기 다른 약제는 일반적으로 사용되는 양으로 동시 또는 연속하여 본 발명의 화합물과 혼합하는 방법으로 조절될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약제와 동시에 사용될 때, 본 발명의 화합물에 추가로 상기 다른 약제를 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물에 추가로 하나 이상의 다른 주성분을 함유하는 조성물을 포함한다.
두 번째 주성분과 본 발명의 화합물의 중량비는 다양할 수 있고 각 성분의 효과적인 복용량에 의존할 것이다. 일반적으로, 각각의 효과적인 복용량이 사용될 것이다. 따라서 예를 들어, 본 발명의 화합물이 또 다른 성분과 결합될 때, 본 발명의 화합물과 다른 성분의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000의 범위에 있을 것이고, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위에 있을 것이다. 일반적으로 본 발명의 화합물과 다른 주성분의 배합은 또한 상기 언급된 범위 내에 있을 것이고, 다만 각각의 경우에 각 주성분의 효과적인 복용량이 사용되어야 한다.
상기 배합물에서 본 발명의 화합물 및 다른 주성분은 분리 또는 결합 상태에서 조절될 수 있다. 추가로, 하나의 성분의 조절은 다른 성분의 조절에 선행되거나, 동시에 수행되거나, 후행될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구투여, 비경구투여(예를 들어, 근육주사, 복강주사, 정맥주사, ICV, 경막주사 또는 주입, 피하주사 또는 이식)에 의해, 흡입 분무, 코, 질, 직장, 혀 밑을 통한 조절 또는 원칙적인 조절 방법에 의해 조절될 수 있고, 통상의 약제학적으로 허용되는 무독성 담체, 보조제 및 조절의 각 방법에 적절한 매개체를 함유한 적절한 단위 투여량의 약형으로, 단독 또는 함께 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 인체에 사용하기에 효과적이고, 추가로 쥐, 설치류, 말, 소, 양, 개, 고양이, 원숭이 기타 등등 같은 온혈동물의 치료에 효과적이다.
본 발명의 화합물의 조절을 위한 약제학적 조성물은 단위 투여 형태에 적당히 존재할 수 있고, 약학의 기술분야에서 주지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 주성분을, 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은, 균일하고 직접적으로 주성분을 액상 담체, 미세하게 분할된 고형 담체 또는 양쪽 모두와 결합하고, 필요하다면 원하는 약형으로 생성물을 가공함으로써 제조된다. 약제학적 조성물에서, 활성 목적 화합물은 질병의 치료 또는 상태에 필요한 효과를 발생시키기에 충분한 양으로 포함된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "조성물"은 특정양의 특정성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정양의 특정성분의 배합으로부터 직접 또는 간접적으로 수득되는 임의의 생성물을 포함하는 것을 의미한다.
주성분을 함유하는 약제학적 조성물은 예를 들어, 알약, 정제, 드롭프스, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭서제 같은 경구투여용에 적절한 형태로 할 수 있다. 경구투여용 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위하여 기술분야에서 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 상기 조성물은 약제학적으로 우수하고 맛좋은 제조물을 제공하기 위해, 감미료, 착향제, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 함유할 수 있다. 정제는 정제 제조에 적절하고, 약제학적으로 허용되는 무독성 부형제와 혼합된 주성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들어, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨 같은 불활성 희석제; 예를 들어, 옥수수 녹말 또는 알긴산 같은 과립제조 및 분해제; 예를 들어, 녹말, 젤라틴 또는 아카시아 같은 결합제 및 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 피복되지 않거나 위장 기관에서의 분해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지된 기술에 의해 피복될 수 있고, 이로 인하여 더 오랜 기간동안 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 모노스테아르산글리세릴 또는 디스테아르산글리세릴 같은 시간 지연 재료가 사용될 수 있다. 정제는 또한 방출 조절을 위한 삼투성 치료의 정제를 제조하기 위해, 미국 특허원 제4,256,108호; 제4,166,452호; 및 제4,265,874호에 묘사된 기술에 의해 피복될 수 있다.
경구투여용 제형은 또한, 주성분이, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린 같은 비활성 고형 희석제와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 주성분이 물 또는, 예를 들어, 낙화생유, 액상 파라핀 또는 올리브유 같은 유성 매개체와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조를 위해 적절한 부형제와 혼합된 활성 재료를 함유한다. 상기 부형제는 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트래거캔스 고무 또는 아카시아 고무 같은 부유제일 수 있고; 분산제 또는 적심제는 예를 들어, 레시틴 같은 자연발생한 인지질, 또는 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아르산염 같은 지방산과 혼합한 알킬렌 옥사이드의 농축 생성물, 또는 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세타놀 같은 긴 사슬 지방족 알코올과 혼합된 에틸렌 옥사이드의 농축 생성물, 또는 지방산 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레산염 같은 헥시톨로부터 유도된 부분적 에스테르와 혼합된 에틸렌 옥사이드의 농축 생성물, 또는 지방산 및 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레산염 같은 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분적 에스테르와 혼합된 에틸렌 옥사이드의 농축 생성물일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 예를 들어, 에틸, n-프로필, p-하이드록시벤조산염 같은 하나 이상의 방부제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향제 및 수크로스 또는 당류 같은 하나 이상의 감미료를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 예를 들어, 낙화생유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유 같은 식물성 기름에서 또는 액상 파라핀 같은 광유에서 주성분을 부유시켜 제조될 수 있다. 유성 현탁액은 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올 같은 농화제를 함유할 수 있다. 상기 기술된 것들 같은 감미료 및 착향제가 맛좋은 경구투여용 제조물을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산 같은 산화방지제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산 가능한 분말 및 과립은 분산제 또는 적심제, 부유제 및 하나 이상의 방부제와 혼합된 주성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 적심제 및 부유제는 이미 상기에서 기술된 재료에 의해 예시된다. 예를 들어 감미료, 착향제 및 착색제 같은 추가의 부형제 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 물속 기름의 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유질 상은 예를 들어, 올리브유 또는 낙화생유 같은 식물성 기름 또는 액상 파라핀 같은 광유 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 에멀젼화제는 예를 들어, 아카시아 고무 또는 트래거캔스 고무 같은 자연발생적 고무, 예를 들어, 콩, 레시틴 같은 자연발생적 인지질 및 지방산, 예를 들어, 소르비탄 모노올레산염 같은 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분적 에스테르 및 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올세산염 같은 에틸 옥사이드와 상기 부분적 에스테르의 혼합의 농축 생성물일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미료 및 착향제를 함유할 수 있다.
시럽제 및 엘릭서제는 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스 같은 감미료로 형성될 수 있다. 상기 약형은 또한 점활제, 방부제, 착향제 및 착색제를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 주사가능한 무균 상태의 수성 또는 유지성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이 현탁액은 상기 기술된 적절한 분산제, 적심제 및 부유제를 사용하여 공지 기술에 따라 제조될 수 있다. 주사가능한 무균 상태의 제조물은 또한 주사가능한 무균 상태의 용액 또는 비경구투여용 무독성 희석제 또는 예를 들어, 1,3-부탄 디올 용액 같은 용매일 수 있다. 사용가능한 운반체 및 사용될 수 있는 용매는 물, 링거액 및 염화나트륨 등장액이다. 추가로, 무균상태로 유지된 기름은 일반적으로 용매 또는 부유 매개체로서 사용된다. 본 발명의 목적을 위해, 임의의 혼합 고정유가 합성의 모노- 또는 디글리세리드를 포함하면서 사용될 수 있다. 추가로, 올레산 같은 지방산 주사액의 제조에 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 직장 내에서의 약제 조절을 위해 좌약의 형태로 조절될 수 있다. 이들 조성물은 약제 및 통상의 온도에서는 고체이지만 직장의 온도에서는 액체로 존재하여 직장내에서 약제를 방출하기 위해 융해하는 적절한 비자극적 부형제를 혼합하여 제조될 수 있다. 상기 재료는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소 용도를 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 기타 등등이 사용될 수 있다.(당해 응용의 목적을 위해, 본 응용은 양치 및 가글을 포함할 것이다.)
본 발명의 약제학적 조성물 및 방법은 본원에서 인지된 바와 같이 상기 기술된 병리학상의 상태 치료에 통상적으로 사용되는 치료상의 다른 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
디펩티딜 펩티아다제-Ⅳ 효소의 활성 억제를 필요로 하는 상태의 치료 또는 예방에서, 적절한 투여량은 일반적으로 단독 또는 복합의 복용량으로 조절될 수 있는 약 0.01 내지 500㎎/환자 체중(㎏)·1일에 해당한다.
바람직하게는, 복용량이 약 0.1 내지 약 250㎎/㎏·1일이고; 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 100㎎/㎏·1일이다. 적합한 복용량은 약 0.01 내지 250㎎/㎏·1일, 약 0.05 내지 100㎎/㎏·1일 또는 약 0.1 내지 50㎎/㎏·1일이다. 이 범위 내에서, 복용량은 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5 또는 5 내지 50㎎/㎏·1일일 수 있다. 경구투약을 위해, 조성물은 바람직하게 주성분 1.0 내지 1000㎎, 특히 치료받는 환자에 대한 복용량의 대증적 조절을 위해 주성분 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 및 1000.0㎎을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 화합물은 하루에 1 내지 4번, 바람직하게는 하루에 1 또는 2번의 복용으로 관리될 수 있다.
본 발명의 화합물이 사용될 당뇨병 및/또는 고혈당증 또는 고지질혈증의 치료 또는 예방에서, 본 발명의 화합물이 하루 복용량 약 0.1 내지 약 100㎎/동물체중(㎏), 바람직하게는 하루에 1번 복용, 또는 하루에 2 내지 6번으로 나누어 복용, 또는 지속적인 방출의 형태로 조절되는 경우에, 일반적으로 만족스러운 결과를 얻는다. 가장 큰 포유류에 대하여, 하루의 총 복용량은 약 1.0 내지 약 1000㎎, 바람직하게는 약 1 내지 약 50㎎이다. 70㎏의 성인의 경우에, 하루 총 복용량은 일반적으로 약 7 내지 약 350㎎이다. 이 복용법은 최상의 치료 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자를 위한 복용량 및 복용횟수는 다양할 수 있고 사용되는 특정 화합물의 활성, 신진대사의 안정도와 화합물의 활성기간, 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 음식섭취, 치료방법과 기간, 배설률, 약제 배합, 특정 상태의 심각성 및 주로 수행되는 치료법을 포함한 다양한 요소에 의존할 것이다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일정한 방법이 하기 반응식 및 실시예에서 설명된다. 출발 물질은 기술분야에서 공지된 또는 본원에서 예시된 바와 같은 과정에 따라 제조된다.
본 발명의 화합물은 화학식 2의 화합물 같은 베타 아미노산 중간체로부터 제조되고 화학식 3의 화합물 같은 헥사하이드로디아제피논 중간체로 대체되고, 기준이 되는 펩티드 연결상태를 이용하여 반응기를 노출시킨다. 이들 중간체의 제조는 하기 반응식에 기술된다.
상기 화학식 3에서,
Ar, R1, R4, R5, R8 및 R9은 위에서 정의한 바와 같고,
P는 3급 부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(Cbz) 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc) 같은 적합한 질소 보호 그룹이다.
화학식 2의 화합물은 시판되고 있고, 문헌에 공지 되었거나 종래 기술과 유사한 여러 방법에 의해 알맞게 제조될 수 있다. 하나의 일반적인 방법이 반응식 1에 설명된다. 시판되고 있거나, 예를 들어 디-3급 부틸 디카보네이트(P가 BOC일때), 카보벤질옥시 클로라이드(P가 Cbz일때) 또는 N-(9-플루오레닐메톡시카보닐옥시)숙신이미드(P가 Fmoc일때)를 이용한 보호에 의해 상응하는 아미노산으로부터 쉽게 제조될 수 있는 보호된 알파-아미노산 1은 클로로포름산이소부틸 및 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 같은 기재로 처리되고, 이 후 디아조메탄으로 처리된다. 결과물인 디아조케톤은 이 후 베타 아미노산 Ⅱ를 제공하기 위해,메탄올 또는 수성 디옥산 같은 용매 내의 벤조산은에 의해 처리되고, 시왈드(Sewald) 그외 공저, 합성(Synthesis, 837(1997)의 공정에 따라 분해될 수 있다. 기술분야의 당업자에 의해 이해되는 것처럼, 이성체가 없는 베타 아미노산 Ⅱ의 제조를 위해 이성체가 없는 알파 아미노산 1이 사용될 수 있다. 보호된 베타-아미노산 중간체 Ⅱ에 대한 임의의 방법은 문헌: E.Juaristi, β-아미노산의 이성질선택적 합성(Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids), Ed., Wiley-VCH, New York: 1997; Juaristi 그외 공저, Aldrichimica Acta, 27: 3(1994); 및 Cole 그외 공저, 사면체(Tetrahedron), 32:9517(1994)에서 발견될 수 있다.
화학식 3의 화합물은 시판되고 있고, 문헌에 공지되어 있거나 기술분야의 당업자에게 주지된 유사한 여러 방법에 의해 알맞게 제조될 수 있다. R1이 수소인 하나의 알맞은 방법이 반응식 2에 나타난다. 본래의 아민 5로 환원되는 4를 제공하기 위해, 염산염으로서 알맞게 사용된 아미노 에스테르 2는 아크릴로니트릴 3로 응축되고, 형성된 생성물의 아미노 그룹은 예를 들어, 3급 부톡실카보닐(Boc) 유도체로 보호된다. 5를 N-보호된 헥사하이드로디아제피논 7으로 하는 고리화 반응이 트리메틸알루미늄을 이용하여 수행될 수 있다. 또한, 중간체 7을 제공하기 위해, 아미노 에스테르 5는 산 6으로 수화될 수 있고, EDC 같은 아미노산 결합 시약을 이용하여 고리화될 수 있다. 예를 들어, Boc의 경우에 디옥산 내의 염산 또는 디클로로메탄 내의 트리플루오로아세트산 같은 산에 의한 처리에 의해, 반응기 노출이 중간체 Ⅲa를 제공한다.
헥사하이드로디아제피논 Ⅲb(여기서, R5, R8 및 R9은 수소)를 제조하는 임의의 방법이 반응식 3에서 나타난다. 산화백금 및 수소 같은 환원제로 환원적으로 헥사하이드로디아제피논 Ⅲb로 고리화될 수 있는 시아노에틸 옥소프로판아미드 10을 제공하기 위해, 피루브산 같은 α-케토산 8은 아미노프로피오니트릴 9으로 응축될 수 있다.
헥사하이드로디아제피논 중간체 Ⅲ 및 그들의 합성을 위한 중간체는 여러 방법으로 조절될 수 있다. 예를 들어, 반응식 2에서 개요된 바에 따라 제조되는 중간체 7의 아미드 니트로젠은 수소화나트륨 같은 기재에 의한 탈양성자화작용과 그 후에 반응식 4에 나타난 알킬 할라이드에 의한 처리로 알킬화될 수 있다. 결과물인 중간체 11의 반응기 노출은 중간체 Ⅲ를 제공한다.
또 다른 실시예는 반응식 5에서 설명된다. R4 및 R8이 수소인 반응식 4에서 중간체 11로 기술된 바에 따라서, 또는 R5이 수소인 반응식 3에 의한 중간체 Ⅲa의 보호에 의해, 제조될 수 있는 보호된 헥사하이드로디아제피논 12는 LDA 같은 기재를 이용하고, 이 후에 여러 알킬 할라이드에 의한 처리에 의해 알킬화될 수 있다. 본 공정은 두 번째 알킬 그룹, R8을 취하기 위해 반복될 수 있다. 반응기 노출은 중간체 Ⅲ를 제공한다.
반응식 6에서 나타난 중간체 13을 제공하기 위해, 중간체 Ⅱ 및 Ⅲ은 기준이 되는 펩티드 결합상태 하에서, 예를 들어 상온에서 3 내지 48시간동안 N,N-디메틸포름산염(DMF) 또는 디클로로메탄 같은 용매에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드와 1-하이드록시벤조트리아졸(EDC/HOBT) 또는 산소-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-질소,질소,질소',질소'-테트라메틸우라늄 헥사플루오로인산염과 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HATU/HOAT)을 이용하여 결합된다. 일정한 경우에, 중간체 Ⅲ은 염산 염 또는 트리플루오로아세트산 염 같은 염일 수 있고 이 경우에, 일반적으로 N,N-디이소프로필에틸아민인 기재를 결합 반응에 첨가하는 것이 적절하다. 원하는 아민 Ⅰ을 제공하기 위해 Boc의 경우에, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 메탄올릭 염화수소에 의해 보호 그룹이 제거될 수 있다. 생성물은 필요하다면 재결정화, 분쇄, 제조용 얇은 층 크로마토그래피, 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피, Biotage® 장치로, 또는 HPLC에 의해 정제된다. 중간체의 정제가 같은 방식으로 수행된다.
일정한 경우에, 생성물 Ⅰ 또는 상기 반응식에서 설명된 합성의 중간체는, 예를 들어 Ar, R1, R4 또는 R5 상의 치환체 조작에 의해 추가로 조절될 수 있다. 이들 조작은, 하기에 제한되지 않지만, 기술분야에서 당업자에게 일반적으로 공지된 치환, 산화, 알킬화, 아실화 및 가수분해 반응을 포함할 수 있다.
일정항 경우에, 반응을 촉진시키거나 원하지 않은 반응 생성물을 피하기 위해 전술한 반응식을 수행하는 순서는 다양할 수 있다. 하기 실시예들은 본 발명이 더욱 완전히 이해되도록 제공된다. 이들 실시예는 단지 예시적이며 임의의 방법으로 본 발명을 제한하는 것으로 해석되서는 안된다.
중간체 1
(3R)-3-[(3급 부톡시카보닐)아미노]-4-(2,5-디플루오로페닐)부탄산
단계 A: (R,S)-N-(3급 부톡시카보닐)-2,5-디플루오로페닐알라닌
3급 부탄올 5㎖ 내에 2,5-디플루오로-DL-페닐알라닌 0.5g(2.49mmol)의 용액에 2N 수산화나트륨 수용액 1.5㎖ 및 디-3급 부틸 디카보네이트가 연속으로 첨가됐다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 혼합됐고 에틸 아세테이트로 희석됐다. 유기상은 염산 1N 및 염수에 의해 연속으로 세척됐고 황산마그네슘으로 건조됐으며 진공에서 농축됐다. 상기 제목의 화합물을 얻기위해, 미가공 재료는 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄:메탄올:아세트산이 97:2:1)에 의해 정제됐다.
단계 B: (R,S)-3-[(3급 부톡시카보닐)아미노]-1-디아조-4-(2,5-디플루오로-페닐)부탄-2-케톤
0℃에서 디에틸 에테르 100㎖ 내에 (R,S)-N-(3급 부톡시카보닐)-2,5-디플루오로페닐알리닌 2.23g(7.4mmol)의 용액에 트리에틸아민 1.37㎖(8.1mmol) 및 클로로포름산이소부틸 0.931㎖(7.5mmol)가 연속하여 첨가됐고, 반응물은 이 온도에서 15분 동안 혼합됐다. 디아조메탄의 냉각된 에테르 용액은 이 후 황색이 유지될 때까지 첨가됐고 혼합은 추가로 16시간 동안 계속됐다. 과잉 디아조메탄은 아세트산 용적의 첨가에 의해 급냉됐고, 반응물은 에틸 아세테이트에 의해 희석됐고, 5% 염산, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 연속하여 세척됐으며, 황산마그네슘으로 건조됐고 진공에서 농축됐다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산:에틸 아세테이트가 4:1)에 의한 정제로 디아조케톤을 수득했다.
1H NMR(500MHz, CDCL3)δ7.03-6.95(m, 1H), 6.95-6.88(m, 2H), 5.43(bs, 1H), 5.18(bs, 1H), 4.45(bs, 1H), 3.19-3.12(m, 1H), 2.97-2.80(m, 1H), 1.38(s, 9H).
단계 C: (3R)-3-[(3급 부톡시카보닐)아미노]-4-(2,5-디플루오로페닐)부탄산
-30℃에서 메탄올 100㎖에 용해된 (R,S)-3-[(3급 부톡시카보닐)-아미노]-1-디아조-4-(2,5-디플루오로페닐)부탄-2-케톤 2.14g(6.58mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 3.3㎖(19mmol) 및 벤조산은 302㎎(1.32mmol)이 연속하여 첨가됐다. 반응물은 90분 동안 혼합됐고, 에틸 아세테이트에 의해 희석됐으며, 2N 염산, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 연속하여 세척됐다. 처음으로 추출된 원하는 (R)-이성체 550㎎을 제공하기 위해, 유기상은 황산마그네슘으로 건조됐고, 진공에서 농축됐으며, 이성체는 제조용 키랄 HPLC(헥산 내의 5% 에탄올인 키랄PAK AD 컬럼)에 의해 분리됐다. 이 재료는 테트라하이드로푸란:메탄올:1N 수산화리튬 수용액이 3:1:1인 혼합물 50㎖에 용해됐고 50℃에서 4시간 동안 혼합됐다. 반응물은 냉각됐고, 5% 희석된 염산으로 산화됐으며, 에틸 아세테이트로 추출됐다. 백색 거품의 고체로서 상기 제목의 화합물을 제공하기 위해, 결합된 유기상은 염수로 세척됐고, 황산마그네슘으로 건조됐으며, 진공에서 농축됐다.
1H NMR(500MHz, CDCL3)δ7.21(m, 1H), 6.98(m, 2H), 6.10(bs, 1H), 5.05(bs, 1H), 4.21(bs, 1H), 2.98(m, 2H), 2.60(m, 2H), 1.38(s, 9H).
중간체 2
(3R)-3-[(3급 부톡시카보닐)아미노]-4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-부탄산
단계 A: (2R,5S)-2,5-디하이드로-3,6-디메톡시-2-(2'-플루오로-4'-(트리플루오로메틸)벤질)-5-이소프로필피라진
-70℃에서 테트라하이드로푸란 100㎖ 내에 현재 시판되는 (2S)-2,5-디하이드로-3,6-디메톡시-2-이소프로필피라진 3.32g(18mmol)의 용액에 헥산 내의 부틸리튬 1.6M 용액 12㎖(19mmol)가 첨가됐다. 이 온도에서 20분 동안 혼합된 후, 테트라하이드로푸란 20㎖ 내의 2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤질 브롬화물 5g(19.5mmol)이 첨가됐고 상온로 반응물을 가열하기 전에, 3시간 동안 혼합을 계속했다. 반응물이 물에 의해 급냉됐고, 진공에서 농축됐으며 에틸 아세테이트로 추출됐다. 결합된 유기상은 염수로 세척됐고, 건조됐으며 진공에서 농축됐다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 내에 에틸 아세테이트가 0 내지 5%)에 의한 정제로 상기 제목의 화합물을 수득했다.
1H NMR(500MHz, CDCL3)δ7.33-7.25(m, 3H), 4.35-4.31(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.60(t, 1H, J = 3.4Hz), 3.33(dd, 1H, J = 4.6, 13.5Hz), 3.03(dd, 1H, J = 7, 13.5Hz), 2,25-2.15(m, 1H), 1.0(d, 3H, J = 7Hz), 0.66(d, 3H, J = 7Hz).
단계 B: (R)-N-(3급 부톡시카보닐)-2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐알라닌 메틸 에스테르
아세토니트릴:디클로로메탄이 10:1인 혼합물 50㎖ 내에 (2R,5S)-2,5-디하이드로-3,6-디메톡시-2-(2'-플루오로-4'-(트리플루오로메틸)벤질)-5-이소프로필피라진 5.5g(15mmol)의 용액에 1N 수성 트리플루오로아세트산 80㎖ 첨가됐다. 반응물은 6시간 동안 혼합됐고, 유기 용매는 진공에서 제거됐다. 용액이 중화될 때(＞pH 8)까지 탄산나트륨이 첨가됐고, 이 후 반응물이 테트라하이드로푸란 100㎖로 희석됐고, 디-3급 부틸 디카보네이트 10g(46mmol)이 첨가됐다. 결과물 슬러리는 16시간 동안 혼합됐고, 진공에서 농축됐으며, 에틸 아세테이트로 추출됐다. 결합 유기상은 염수로 세척됐고, 건조됐으며, 진공에서 농축됐다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 내에 에틸 아세테이트가 20%)에 의한 정제로 상기 제목의 화합물을 수득했다.
1H NMR(500MHz, CDCL3)δ7.38-7.28(m, 3H), 5.10(bd, 1H), 4.65-3.98(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.32-3.25(m, 1H), 3.13-3.05(m, 1H), 1.40(s, 9H).
단계 C: (R)-N-(3급 부톡시카보닐)-2-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐-알라닌
테트라하이드로푸란:메탄올:1N 수산화리튬이 3:1:1인 혼합물 350㎖ 내에 (R,S)-N-(3급 부톡시카보닐)-2-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐알라닌 메틸 에스테르 5.1g(14mmol)의 용액이 50℃에서 4시간 동안 혼합됐다. 반응물은 냉각됐고, 5% 염산에 의해 산화됐으며, 에틸 아세테이트로 추출됐다. 상기 제목의 화합물을 제공하기 위해, 결합된 유기상은 염수로 세척됐고, 황산마그네슘으로 건조됐으며, 진공에서 농축됐다.
1H NMR(500MHz, CD3OD)δ7.45-7.38(m, 3H), 4.44-4.40(m, 1H), 3.38-3.33(m, 1H), 2.98(dd, 1H, J = 9.6, 13.5Hz), 1.44(s, 9H).
단계 D: (3R)-3-[(3급 부톡시카보닐)아미노]-4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]-부탄산
0℃에서 테트라하이드로푸란 60㎖ 내의 단계 C로부터 얻은 생성물 3.4g(9.7mmol)의 용액세 디이소프로필에틸아민 2.3㎖(13mmol) 및 클로로포름산이소부틸 1.7㎖(13mmol)이 연속하여 첨가됐고, 반응물은 이 온도에서 30분 동안 혼합됐다. 디아조메탄의 냉각된 에테르 용액은 이 후 황생이 유지될 때까지 첨가됐고, 혼합은 추가로 16시간 동안 계속됐다. 과잉 디아조메탄은 아세트산 용적의 첨가로 급냉됐고, 반응물은 에틸 아세테이트로 희석됐으며, 5% 염산, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수에 의해 연속하여 세척됐고, 황산마그네슘으로 건조됐으며, 진공에서 농축됐다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산:에틸 아세테이트가 9:1)에 의한 정제로 다아조케톤 0.5g을 수득했다. 0℃에서 메탄올 100㎖ 내에 용해된 디아조케톤 0.5g(1.33mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 0.7㎖(4mmol) 및 벤조산은 32㎎(0.13mmol)이 연속하여 첨가됐다. 반응물은 2시간 동안 혼합됐고, 에틸 아세테이트로 희석됐으며, 2N 염산, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수에 의해 연속하여 세척됐다. 유기상은 황산마그네슘으로 건조됐고, 진공에서 농축됐으며, 테트라하이드로푸란:메탄올:1N 수산화리튬 수용액이 3:1:1인 혼합물 50㎖에 용해됐으며, 50℃에서 3시간 동안 혼합됐다. 반응물은 냉각됐고, 5% 염산으로 산화됐으며, 에틸 아세테이트로 추출됐다. 백색 거품의 고체로서 상기 제목의 화합물을 제공하기 위해, 결합된 유기상은 염수로 세척됐고, 황산마그네슘으로 건조됐으며, 진공에서 농축됐다.
1H NMR(500MHz, CD3OD)δ7.47-7.33(m, 3H), 4.88(bs, 1H), 4.26-3.98(m, 1H), 3.06-3.01(m, 1H), 2.83-2.77(m, 1H), 2.58-2.50(m, 2H), 1.29(s, 9H).
중간체 3
(3R)-3-[(3급 부톡시카보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산
단계 A: (2황,5R)-2,5-디하이드로-3,6-디메톡시-2-이소프로필-5-(2',4',5'트리플루오로벤질)-피라진
상기 제목의 화합물(3.81g)은 중간체 2, 단계 A에서 기술된 공정을 이용하여 (2S)-2,5-디하이드로-3,6-디메톡시-2-이소프로필피라진 3.42g(18.5mmol) 및 2,4,5-트리플루오로벤질 브롬화물 5g(22.3mmol)으로부터 제조됐다.
1H NMR(500MHz, CDCL3)δ7.01(m, 1H), 6.85(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.78(m, 3H), 3.64(m, 3H), 3.61(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.98(m, 1H), 2.20(m, 1H), 0.99(d, 3H, J = 8Hz), 0.62(d, 3H, J = 8Hz).
단계 B: (R)-N-(3급 부톡시카보닐)-2,4,5-트리플루오로페닐알라닌 메틸 에스테르
아세토니트릴 20㎖ 내에 (2황,5R)-2,5-디하이드로-3,6-디메톡시-2-이소프로필-5-(2',4',5' 트리플루오로벤질)피라진 3.81g(11.6mmol)의 용액에 2N 염산 20㎖가 첨가됐다. 반응물은 72시간 동안 혼합됐고 진공에서 농축됐다. 잔여물은 디클로로메탄 30㎖에서 용해됐고, 트리에틸아민 10㎖(72mmol) 및 디-3급 부틸 디카보네이트 9.68g(44.8mmol)이 첨가됐다. 반응물은 16시간 동안 혼합됐고 에틸 아세테이트로 희석됐으며, 1N 염산 및 염수로 연속하여 세척됐다. 유기상은 황산나트륨으로 건조됐고, 진공에서 농축됐으며, 상기 제목의 화합물을 수득할 수 있을 정도로 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산:에틸 아세테이트가 9:1)에 의해 정제됐다.
1H NMR(500MHz, CDCL3)δ6.99(m, 1H), 6.94(m, 1H), 5.08(m, 1H), 4.58(m, 1H), 3.78(m, 3H), 3.19(m, 1H), 3.01(m, 1H), 1.41(s,9H).
단계 C: (R)-N-(3급 부톡시카보닐)-2,4,5-트리플루오로페닐알라닌
상기 제목의 화합물(2.01g)은 중간체 2, 단계 C에 기술된 공정을 이용하여, (R)-N-(3급 부톡시카보닐)-2,4,5-트리플루오로페닐알라닌 메틸 에스테르로부터 제조됐다.
LC-MS 220.9(M+1-BOC).
단계 D: (3R)-3-[(3급 부톡시카보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부탄산
-20℃에서 디에틸 에테르 10㎖ 내에 (R)-N-(1,1-디메틸에톡시-카보닐)-2,4,5-트리플루오로페닐알라닌 0.37g(1.16mmol)의 용액에 트리에틸아민 0.193㎖(1.3mmol) 및 클로로포름산이소부틸 0.18㎖(1.3mmol)가 연속으로 첨가됐고, 반응물은 이 온도에서 15분 동안 혼합됐다. 디아조메탄의 냉각된 에테르 용액이 이 후에 황색이 유지될 때까지 첨가됐고 혼합은 추가로 1시간 동안 계속됐다. 과잉 디아조메탄은 아세트산 용적의 첨가로 급냉됐고, 반응물은 에틸 아세테이트에 의해 희석됐고 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 연속하여 세척됐으며, 황산마그네슘으로 건조됐고, 진공에서 농축됐다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산:에틸 아세테이트가 3:1)에 의한 정제로 디아조케톤 0.36g을 수득했다. 1,4-디옥산:물이 5:1인 혼합물 12㎖에 용해된 다아조케톤 0.35g(1.15mmol)의 용액에 벤조산은 26㎎(0.113mmol)이 첨가됐다. 결과물인 용액이 2시간 동안 초음파 처리됐고, 에틸 아세테이트로 희석됐으며, 진공에서 농축됐다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄:메탄올:아세트산이 97:2:1)에 의한 정제로 상기 제목의 화합물을 수득했다.
1H NMR(500MHz, CDCL3)δ7.06(m, 1H), 6.95(m, 1H), 5.06(bs, 1H), 4.18(m, 1H), 2.98(m, 2H), 2.61(m, 2H), 1.39(s,9H).
중간체 4
(3R)-4-(2-브로모-4,5-디플루오로페닐)-3-[(3급 부톡시카보닐)아미노]-부탄산
테트라하이드로푸란 75㎖ 내에 2-브로모-4,5-디플루오로벤조산[Braish 그외 공저, Syn. Comm., 3067-3074(1992)의 공정에 따라 제조되는] 2.4g(10mmol)의 용액에 카보닐디이미다졸 2.43g(15mmol)이 첨가됐다. 용액은 3.5시간 동안 환류하에 가열됐고, 상온로 냉각됐으며, 에틸 아세테이트와 10% 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분리됐다. 유기증은 온수, 염수로 두 번 세척됐고, 황산마그네슘으로 건조됐으며, 진공에서 농축됐다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산:에틸 아세테이트가 4:1)에 의한 정제에 의해 2-브로모-4,5-디플루오로벤질 알코올 1.9g(8.4mmol)을 수득했다. 0℃에서 디클로로메탄 30㎖ 내에 2-브로모-4,5-디플루오로벤질 알코올 1.9g(8.4mmol)의 용액에 카본 테트라브로미드 3.4g(10mmol) 및 트리페닐포스핀 2.7g(10mmol)이 첨가됐다. 반응물은 2시간 동안 이 온도에서 혼합됐고, 용매는 진공에서 제거됐으며, 잔여물은 디에틸 에테르 100㎖와 혼합됐다. 용액은 여과됐고, 진공에서 농축됐으며, 추가의 정제 없이 사용된 카본 테트라브로미드로 오염된 2-브로모-4,5-디플루오로벤질 브로미드 2.9g을 수득할 정도로 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산:에틸 아세테이트가 20:1)에 의해 정제됐다. 중간체 2 내지 4의 제조에서 개요된 공정을 이용하여, 벤질 브로미드 유도체가 상기 제목의 화합물로 변화됐다.
LC-MS 394 및 396(M+1).
필수적으로 중간체 1 내지 4의 제조를 위해 개요된 공정에 따라, 표 1의 중간체가 제조됐다.
중간체 R3 선택된 1H NMR 자료(CD3OD)
5 2-F,4-Cl,5-F 7.11(dd, 1H, J = 8.9, 6.4Hz),7.03(dd, 1H, J = 9.0, 6.6)
6 2-F,5-Cl 7.27(dd, 1H, J = 6.4, 2.5Hz), 7.21(m. 1H), 7.03(t, 1H, J = 9.2Hz)
7 2-Me,5-Cl 7.16(d, 1H, J = 1.8Hz), 7.11-7.07(m, 2H), 2.34(s, 3H)
8 2-Cl,5-Cl 7.34(d, 1H, J = 9.0), 7.33(d, 1H, J = 2.1Hz), 7.21(dd, 1H, J=8.5, 2.5Hz)
9 2-F,3-Cl,6-F 7.35(td, 1H, J = 8.5, 5.8Hz), 6.95(t, 1H, J = 8.5Hz)
10 3-Cl,4-F 7.33(d, 1H, J = 6.9Hz), 7.19-7.11(m, 2H)
11 2-F,3-F,6-F 7.18-7.12(m, 1H), 6.91(m, 1H)
12 2-F,4-F,6-F 6.81(t, 2H, J = 8.4Hz)
13 2-OCH2Ph,5-F 7.49(d, 2H, J = 7.6Hz), 7.38(t, 2H, J = 7.3Hz), 7.30(t, 1H, J = 7.3Hz), 6.96-6.89(m, 3H), 5.11(d, 1H, J = 11.7Hz), 5.08(d, 1H, J = 11.9Hz)
실시예 1
(3R)-4-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-헥사하이드로-3-메틸-2H-1,4-디아제핀-2-케톤 염화수소
단계 A: 메틸 N-(3급 부톡시카보닐)-N-(2-시아노에틸)-디-알라닌산염
0℃에서 물(15㎖)에 디-알라닌 메틸 에스테르 염화수소(2.0g) 및 5N 수산화나트륨 수용액(2.9㎖)의 혼합된 현탁액에 아크릴로니트릴(1.1㎖)이 첨가됐다. 결과 혼합물은 70℃에서 3.5시간 동안 혼합됐고, 실온으로 냉각됐다. 디-터트 부틸 디카보네이트(30㎖)가 첨가됐고, 반응 혼합물은 2시간 동안 혼합됐다. 반응 혼합물은 중탄산나트륨 포화 수용액으로 희석됐고, 에틸 아세테이트로 추출됐다. 유기층은 분리됐고, 염수로 세척됐으며, 황산나트륨 무수물로 건조됐고, 농축됐다. 잔여물은 메틸 N-(3급 부톡시카보닐)-N-(2-시아노에틸)-디-알라닌산염을 얻기 위해 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산이 2:3인 실리카)에 의해 정제됐다.
단계 B: 메틸 N-(3-아미노프로필)-N-(3급 부톡시카보닐)-디-알라닌산염
에탄올(80㎖) 및 클로로폼(1.4㎖) 내에 메틸 N-(3급 부톡시카보닐)-N-(2-시아노에틸)-디-알라닌산염(1.5g)의 용액에 산화백금(350㎖)이 첨가됐고, 반응 혼합물은 수소의 환경위에서 16시간 동안 혼합됐다. 혼합물은 세라이트를 통해 여과됐고, 세라이트는 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척됐다. 여과물은 유질 침전으로서 메틸 N-(3-아미노프로필)-N-(3급 부톡시카보닐)-디-알라닌산염을 제공하기 위해 농축됐다.
단계 C: 3급 부틸(2R)-헥사하이드로-2-메틸-3-옥소-1H-1,4-디아제핀-1-카복실레이트
디클로로메탄(30㎖) 내에 2M 트리메틸알루미늄 용액에 디클로로메탄 내의 메틸 N-(3-아미노프로필)-N-(3급 부톡시카보닐)-디-알라닌산염(11.5g) 용액이 서서히 첨가됐다. 반응 혼합물은 실온에서 4시간 동안 혼합됐고 이 후 세라이트 30g을 함유하는 플라스크 내로 유출됐다. 혼합물은 혼합됐고 염화암모늄 포화 수용액 10㎖ 이하의 완속의 첨가에 의해 급냉됐다. 황산나트륨(20g) 및 메탄올(50㎖)이 첨가됐다. 혼합물은 1시간 동안 혼합됐고, 이 후 여과됐다. 고형 물질은 5% 메탄올/디클로로케낱으로 세척됐다. 여과물은 농축됐다. 3% 이하의 (3S)-이성체를 함유하는 상기 제목의 화합물을 제공하기 위해, 잔여물은 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄 내에 메탄올:농축 수산화암모늄 수용액이 10:1인 4, 6, 7 및 12% 혼합물)에 의해 정제됐다.
LC/MS 228.9(M+1).
단계 D: (3R)-헥사하이드로-3-메틸-2H-1,4-디아제핀-2-케톤 염화수소
이전 단계에서 얻어진 3급 부틸(2R)-헥사하이드로-2-메틸-3-옥소-1H-1,4-디아제핀-1-카복실레이트는 디옥산 내의 4M 염화수소에서 용해됐고, 원하는 화합물의 염산 염을 수득하기 위해 2.5시간 후에 증발됐다.
단계 E: (3R)-4-[(3R)-3-[(3급 부톡시카보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]헥사하이드로-3-메틸-2H-1,4-디아제핀-2-케톤
-20℃에서 디클로로메탄 20㎖ 내에 N-메틸모르폴린(0.38㎖) 및 (3R)-3-[(3급 부톡시카보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산(1.0g)의 용액에 클로로포름산이소부틸(0.39㎖)이 첨가됐다. 결과 혼합물이 1시간 동안 혼합됐다. 디클로로메탄(5㎖) 및 DMF(8㎖) 내에 (3R)-헥사하이드로-3-메틸-2수로-1,4-디아제핀-2-케톤 염화수소(500㎎) 및 N-메틸모르폴린(0.40㎖)이 첨가됐다. 혼합물은 초기의 -20℃에서 28시간 동안 혼합됐고, 상온로 서서히 가열됐다. 반응물은 염화암모늄 포와 용액의 첨가로 급냉됐고, 순차로 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트에 의해 추출됐다. 결합된 유기층은 순차로 물 및 염수에 의해 세척됐고, 농축됐다. 결합된 생성물을 수득하기 위해, 잔여물은 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄 내에 메탄올:농축된 수산화암모늄이 10:1인 3 내지 7% 혼합물)에 의해 정제됐다. 생성물은 50℃에서 생성물을 에탄올(7.5㎖) 및 헥산(16㎖) 내에 용해시켜 추가로 정제됐다. 용액은 밤새 상온로 냉각됐고, 이 후 3시간 동안 냉장고에 보관됐다. 상기 제목의 화합물을 수득하기 위해, 고형 물질이 수집됐고, 5% 냉각 에탄올/헥산에 의해 세척됐다.
단계 F: (3R)-4-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]헥산하이드로-3-메틸-2H-1,4-디아제핀-2-케톤 염화수소
단계 E로부터 수득한 (3R)-4-[(3R)-3-[(3급 부톡시카보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]헥사하이드로-3-메틸-2H-1,4-디아제필-2-케톤이 디옥산 내에 4N 염화수소로 처리됐고, 2.5시간 동안 혼합됐으며, 상기 제목의 화합물을 수득하기 위해 증발됐다. LC/MS 344.1(M+1).
실시예 2
4-[(3R)-3-아미노-4-(2,5-디플루오로페닐)부타노일]헥사하이드로-1-메틸-2H-1,4-디아제핀-2-케톤 염화수소
단계 A: 메틸 N-(3-아미노프로필)-N-(3급 부톡시카보닐)글리신산염
실시예 1, 단계 A 내지 B에서 기술된 방법에 따라, 상기 제목의 화합물이 글리신 메틸 에스테르 염화수소으로부터 제조될 수 있다.
LC/MS 241.0(M+1).
단계 B: 3급 부틸 헥사하이드로-3-옥소-1H-1,4-디아제핀-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란(THF)/메탄올(2/1, 300㎖) 내에 메틸 N-(3-아미노프로필)-N-(3급 부톡시카보닐)글리시네이트(10.2g)의 용액에 1M 수산화리튬 수용액이 첨가됐다. 결과 혼합물이 실온에서 밤새 혼합됐다. 추가적인 1M 수산화리튬 수용액 20㎖가 첨가됐고, 혼합물은 6시간 동안 혼합됐다. 용매는 감압하에 제거됐고, 잔여물은 메탄올 50㎖ 및 톨루엔 200㎖ 내에서 용해됐고, 진공에서 농축됐다. 디클로로메탄(300㎖) 내의 잔여물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC, 9.6g) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT, 6.8g)이 첨가됐다. 혼합물은 실온에서 3시간 동안 혼합됐고, 이 후 염화암모늄 포화 수용액으로 처리됐고 에틸 아세테이트에 의해 세 번 추출됐다. 결합된 유기물은 염수로 세척됐고, 황산나트륨으로 건조됐으며, 농축됐다. 상기 제목의 화합물을 수득하기 위해, 잔여물은 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄 내에서 메탄올:수성 수산화암모늄이 10:1인 4 내지 5% 혼합물)에 의해 정제됐다. LS/MS 215.0(M+1).
단계 C: 3급 부틸 헥사하이드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-디아제핀-1-카복실레이트
수소화나트륨(103㎎)이 0℃에서 DMF(5㎖) 내에 3급 부틸 헥사하이드로-3-옥소-1H-1,4-디아제핀-1-카복실레이트의 혼합 용액에 첨가됐다. 1시간 후에, 이도도메탄(0.15㎖)가 첨가됐고, 결과 혼합물은 0℃에서 혼합됐으며, 이 후 밤새 실온에서 혼합됐다. 결과 혼합물은 염화암모늄 포화 수용액으로 희석됐고 에틸 아세테이트로 추출됐다. 추가의 정제 없이 사용됐던 생성물을 제공하기 위해, 유기층이 분리됐고, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수에 의해 순차로 세척됐으며, 황산나트륨으로 건조됐으며, 농축됐다.
단계 D: 헥사하이드로-1-메틸-2H-1,4-디아제핀-2-케톤 염화수소
실시예 2, 단계 C에서 얻어진 3급 부틸 헥사하이드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-디아제핀-1-카복실레이트는 디옥산 내의 4M 염화수소에서 용해됐고, 상기 제목의 화합물을 얻기 위해, 2.5시간 후에 증발됐다.
단계 E: 4-[(3R)-3-아미노-4-(2,5-디플루오로페닐)부타노일]헥사하이드로-1-메틸-2H-1,4-디아제핀-2-케톤
디클로로메탄 내에 (3R)-3-[(3급 부톡시카보닐)아미노]-4-(2,5-디플루오로페닐)부탄산(40㎎), EDC(29㎎) 및 HOBT(21㎎)의 혼합물에 트리에틸아민(0.042㎖) 및 헥사하이드로-1-메틸-2H-1,4-디아제핀-2-케톤 염화수소(33㎎)가 첨가됐다. 결과 혼합물은 밤새 상온로 혼합됐고, 이 후 농축됐다. 상기 제목의 화합물을 얻기 위해, 잔여물은 제조용 TLC(실리카겔, 디클로로메탄 내에 메탄올/농축된 수산화암모늄이 10:1인 8% 혼합물)
단계 D: 4-[(3R)-3-아미노-4-(2,5-디플루오로페닐)부타노일]헥사하이드로-1-메틸-2H-1,4-디아제핀-2-케톤
단계 E에 의한 (3R)-4-[(3R)-3-[(3급 부톡시카보닐)아미노]-4-(2,5-트리플루오로페닐)부타노일]헥사하이드로-3-메틸-2H-1,4-디아제핀-2-케톤이 디옥산 내의 4N 염화수소로 처리됐고, 4시간 동안 혼합됐으며, 상기 제목의 화합물을 수득하기 위해 증발됐다.
LC/MS 326.0(M+1).
실시예 3
(3R)-4-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-벤질헥사하이드로-1-메틸-2H-1,4-디아제핀-2-케톤 염화수소
단계 A: 3급 부틸 2-벤질헥사하이드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-디아제핀-1-카복실레이트
-78℃에서, THF(8㎖) 내에 실시예 2, 단계 C에서 기술된 바에 따라 제조된 3급 부틸 헥사하이드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-디아제핀-1-카복실레이트(180㎎)의 혼합 용액에 리튬 디이소프로필아미드(LDA)(사이클로헥산 내에 1.5M, 0.53㎖)의 용액을 첨가했다. 혼합물이 40분 동안 혼합되 후에, 브롬화벤질(0.28㎖)이 첨가됐다. 결과 혼합물은 -78℃에서 6시간 동안 계속 혼합됐다. 이 후 반응 혼합물은 염화암모늄 포화 수용액에 의해 희석됐고, 에틸 아세테이트에 의해 추출됐다. 유기층은 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수에 의해 순차로 세척됐고, 황산나트륨 무수물에 의해 건조됐으며, 농축됐다. 상기 제목의 화합물을 수득하기 위해 잔여물은 크로마토그래피(실리카겔, 2% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제됐다.
단계 B: 3-벤질헥사하이드로-1-메틸-2H-1,4-디아제핀-2-케톤 염화수소
단계 A에서의 3급 부틸 2-벤질헥사하이드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-디아제핀-1-카복실레이트가 디옥산 내의 4M 염화수소에 용해됐고, 원하는 화합물의 염산염을 수득하기 위해 2.5시간 후에 증발됐다.
단계 C: (3R)-4-[(3R)-3-[(3급 부톡시카보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-벤질헥사하이드로-1-메틸-2H-1,4-디아제핀-2-케톤
N-메틸모르폴린(0.048㎖) 및 클로로포름산이소부틸(0.026㎖)이 -20℃에서 THF(1㎖) 내의 (3R)-3-[(3급 부톡시카보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산(67㎖)의 혼합 용액에 첨가됐고, 결과 혼합물은 1시간 동안 혼합됐다. 상기 단계 B에서 수득된 3-벤질헥사하이드로-1-메틸-2H-1,4-디아제핀-2-케톤 염화수소 및 DMF(1㎖) 내의 N-메틸모르폴린(0.024㎖)이 첨가됐다. 혼합물은 -20℃에서 30분 동안 혼합됐고 36시간 동안 상온에서 혼합됐으며, 이 후 증발됐다. 잔여물은 염화암모늄 포화 수용액으로 처리됐고, 에틸 아세테이트로 추출됐으며, 유기 추출물이 증발됐다. 부분입체 이성체의 혼합물로서 결합된 생성물을 얻기 위해 수득한 생성물은 제조용 TLC(실리카겔, 메탄올:농축된 수산화암모늄:디클로로메탄이 4.4:0.1:95.5)에 의해 정제됐다. 이성체는 HPLC(키랄PAK AD, 14% 에탄올/헥산)에 의해 용해됐고, 더 빨리 추출한 (R,S)-이성체 및 더 늦게 추출한 (R,R)-이성체가 수집됐다.
단계 D: (3R)-4-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-벤질헥사하이드로-1-메틸-2H-1,4-디아제핀-2-케톤 염화수소
원하는 생성물을 수득하기 위해, 단계 C로부터의 상기 제목의 화합물은 디옥산 내의 4M 염화수소에 용해됐고, 2.5시간 후에 증발됐다.
LC/MS 434.1(M+1).
실시예 4
(3R)-4-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]헥사하이드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-2H-1,4-디아제핀-2-케톤
단계 A: 3급 부틸 4-[(벤질옥시)메틸]헥사하이드로-3-옥소-1H-1,4-디아제핀-1-카복실레이트
상기 제목의 화합물은 필수적으로 실시예 2, 단계 C에 기술된 방법을 따라, 3급 부틸 헥사하이드로-3-옥소-1H-1,4-디아제핀-1-카복실레이트(실시예 2, 단계 B) 및 벤질 클로로메틸 에테르로부터 제조됐다.
단계 B: 3급 부틸 4-[(벤질옥시)메틸]헥사하이드로-3-옥소-2-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-1H-1,4-디아제핀-1-카복실레이트
표제 화합물은 3급 부틸 4-[(벤질옥시)메틸]헥사하이드로-3-옥소-1,4-디아제핀-1-카복실레이트 및 4-(트리플루오로메톡시)벤질브로마이드로부터 필수적으로 실시예 3에 기술되어 있는 공정에 따라 제조한다.
단계 C: 3급 부틸 헥사하이드로-3-옥소-2-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-1H-1,4-디아제핀-1-카복실레이트
에탄올(17㎖) 내에 3급 부틸 4-[(벤질옥시)메틸]헥사하이드로-3-옥소-2-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-1H-1,4-디아제핀-1-카복실레이트(520㎎)의 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(300㎎)을 첨가했다. 반응 혼합물은 22시간 동안 수소의 환경하에서 혼합됐다. 물 몇 방울이 첨가됐고 혼합이 추가의 20시간 동안 계속됐다. 혼합물은 세라이트를 통해 여과됐고, 세라이트는 에틸 아세테이트로 세척됐다. 여과는 감압하에서 증발됐다. 잔여물은 Biotage® 장치 상의 플래시 크로마토그래피(실리카겔; 메탄올:농축된 수산화암모늄 수용액:디클로로메탄이 1.5:0.1:98.4)에 의해 정제됐다. 수득한 생성물은 톨루엔에 용해됐고 3시간 동안 환류됐다. 진공 하에서의 증발은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용된 상기 제목의 화합물을 제공했다.
단계 D: 헥사하이드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-2H-1,4-디아제핀-2-케톤 염화수소
원하는 생성물을 제공하기 위해, 3급 부틸 헥사하이드로-3-옥소-2-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-1H-1,4-디아제핀-1-카복실레이트가 디옥산 내의 4M 수소에 용해됐고, 2.5시간 후에 증발됐다.
단계 E: (3R)-4-[(3R)-3-[(3급 부톡시카보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]헥사하이드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-2H-1,4-디아제핀-2-케톤
N-메틸모르폴린(0.072㎖) 및 클로로포름산이소부틸(0.039㎖)이 -20℃에서 디클로로메탄(5㎖) 내의 (3R)-3-[(3급 부톡시카보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산(95㎎)의 혼합 용액에 첨가됐고, 결과 혼합물이 30분 동안 혼합됐다. 단계 D에서 수득된 헥사하이드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-2H-1,4-디아제핀-2-케톤 염화수소(91㎎) 및 N-메틸모르폴린(0.036㎖)이 첨가됐다. 반응 혼합물은 -20℃에서 30분 동안, 상온에서 2시간 동안 혼합됐고, 이 후 증발됐다. 서서히 추출한 (R,R)-이성체를 제공하기 위해, 잔여물은 제조용 TLC(실리카겔, 메탄올:수성 포화 수산화암모늄:디클로로메탄이 4.4:0.1:95.5)에 의해 정제됐고, 이성체는 HPLC(키랄PAK OD, 7% 에탄올/헥산)에 의해 순차로 용해됐다.
단계 F: (3R)-4-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]헥사하이드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-2H-1,4-디아제핀-2-케톤 염화수소
원하는 생성물을 제공하기 위해, (3R)-4-[(3R)-3-[(3급 부톡시카보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]헥사하이드로-3-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-2H-1,4-디아제핀-2-케톤은 디옥산 내의 4M 염화수소에 용해됐고, 2.5시간 후에 증발됐다. LC/MS 504.2(M+1).
실시예 5
(3R)-4-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-1-3급 부틸헥사하이드로-3-메틸-2H-1,4-디아제핀-2-케톤 염화수소
단계 A: N-(3급 부틸)-N-(2-시아노에틸)-2-옥소프로판아미드
디클로로메탄(10㎖) 내의 벤조트리아졸(2.4g, 20mmol) 및 염화티오닐(1.5㎖)의 용액이 디클로로메탄(10㎖)내의 피루브산 혼합 용액에 용적으로 첨가됐고, 혼합물은 10시간 동안 혼합됐다. 형성된 침전은 여과됐고 디클로로메탄으로 세척됐다. 여과물은 황산마그네슘으로 처리됐고, 여과됐으며, 여과물은 디클로로메탄(10㎖)에 용해된 3-(3급 부틸아미노)프로피오니트릴의 용액으로 방새 혼합됐다. 반응 혼합물은 염화암모늄 포화 수용액으로 처리됐고 에틸 아세테이트에 의해 추출됐다. 유질로서 원하는 생성물을 수득하기 위해, 유기층은 황산나트륨 무수물로 건조됐고, 여과됐으며, 증발했고, Biotage® 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트:헥산이 1:1)에 의해 정제됐다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ1.49(s, 9H), 2.45(s, 3H), 2.74(t, J = 7.4Hz, 2H), 3.6(broad, 2H).
단계 B: 1-3급 부틸-헥사하이드로-3-메틸-2H-1,4-디아제핀-2-케톤
단계 A에서 수득한 N-(3급 부틸)-N-(2-시아노에틸)-2-옥소프로판아미드(440㎎) 및 산화백금(60㎎)이 클로로포름(0.3㎖)을 함유하는 에틸 알코올(40㎖) 내에 부유됐고, 수소의 환경위 40psi에서 16시간 동안 Parr shaker로 혼합됐다. 원하는 생성물을 수득하기 위해, 혼합물은 여과됐고, 촉매는 메탄올:디클로로메탄이 10:90인 혼합물로 세척됐으며, 결합된 여과물은 증발됐고 Biotage® 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 5-10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제됐다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.23(d, J = 6.6, 3H), 1.43(s, 9H), 1.5(m, 1H), 1.7(m, 1H), 2.9(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.4(m, 1H), 3.6(m, 2H). LC/MS 185.2(M+1).
단계 C: (3R)-4-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-1-3급 부틸-헥사하이드로-3-메틸-2H-1,4-디아제핀-2-케톤
상기 제목의 화합물은 실시예 3, 단계 C 및 D에서 기술된 방법에 의해 (3R)-3-[(3급 부톡시카보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산 및 1-3급 부틸-헥사하이드로-3-메틸-2H-1,4-디아제핀-2-케톤으로부터 제조됐다.
실시예 6
4-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]헥사하이드로-5-메티-2H-1,4-디아제핀-2-케톤 염화수소
단계 A: 헥사하이드로-5-메틸-2H-1,4-디아제핀-2-케톤
상기 제목의 화합물은 실시예 2, 단계 A 및 B에 개요된 공정을 필수적으로 따라 크로토노니트릴로부터 제조됐다.
단계 B: 4-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]헥사하이드로-5-메틸-2H-1,4-디아제핀-2-케톤
상기 제목의 화합물은 실시예 3, 단계 C 및 D에서 기술된 방법에 의해 (3R)-3-[(3급 부톡시카보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산 헥사하이드로-5-메틸-2H-1,4-디아제핀-2-케톤으로부터 제조됐다.
LC/MS 344.1(M+1).
실시예 7
(3R)-4-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]헥사하이드로-3-[(1-옥시도피리딘-2-일)메틸]-2H-1,4-디아제핀-2-케톤, 트리플루오로아세트산염
단계 A: (3R)-4-[(3R)-3-[(3급 부톡시카보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]헥사하이드로-3-[(1-옥시도피리딘-2-일)메틸]-2H-1,4-디아제핀-2-케톤
상기 제목의 화합물은 실시예 4, 단계 A 내지 E에서 기술된 공정을 필수적으로 따라 제조됐다.
단계 B: (3R)-4-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]헥사하이드로-3-[(1-옥시도피리딘-2-일)메틸]-2H-1,4-디아제핀-2-케톤, 트리플루오로아세트산염
0℃에서 디클로로메탄(2.5㎖) 내의 (3R)-4-[(3R)-3-[3급 부톡시카보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]헥사하이드로-3-[(1-옥시도피리딘-2-일)메틸]-2H-1,4-디아제핀-2-케톤(20㎎, 0.038mmol) 용액에 mCPBA(28㎎, 0.096mmol)이 첨가됐고, 반응 혼합물은 상온에서 밤새 혼합됐다. 용액은 중탄산나트륨 포화 수용액으로 처리됐고, 디클로로메탄으로 추출됐다. 유기상은 분리됐고, 황산나트륨 무수물로 건조됐으며, 여과됐고, 증발됐다. 피리딘 N-옥사이드에 의해 보호된 N-BOC를 수득하기 위해 잔여물은 제조용 TLC(실리카, 10% 암모니아 내에 메탄올:디클로로메탄이 11:89)에 의해 정제됐다. 상온에서 1시간 동안, 트리플루오로아세트산-디클로로메탄(1:1)의 반응기 노출 후 농축으로 원하는 생성물을 수득했다. MS 437.2(M+1)
실시예 8
(3R)-4-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]헥사하이드로-3-[(1-옥시도피리딘-3-일)메틸]-2H-1,4-디아제핀-2-케톤, 트리플루오로아세트산염
상기 제목의 화합물은 실시예 7에서 기술된 공정을 필수적으로 따라 제조됐다. MS 437.2(M+1).
실시예 9
(3R)-4-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]헥사하이드로-3-(1H-피라졸-1-일메틸)-2H-1,4-디아제핀-2-케톤, 트리플루오로아세트산염
단계 A: 3급 부틸 4-[(벤질옥시)메틸]헥사하이드로-3-옥소-1H-1,4-디아제핀-1-카복실레이트
상기 제목의 화합물은 실시예 2, 단게 C에서 기술된 방법을 필수적으로 따라 3급 부틸 헥사하이드로-3-옥소-1H-1,4-디아제핀-1-카복실레이트(실시예 2, 단계 B) 및 벤질 클로로메틸 에테르로부터 제조됐다.
단계 B: 3급 부틸 4-[(벤질옥시)메틸]헥사하이드로-2-메틸렌-3-옥소-1,4-디아제핀-1-카복실레이트
상기 제목의 화합물은 실시예 3, 단계 1에서 기술된 공정을 필수적으로 따라 3급 부틸 4-[(벤질옥시)메틸]헥사하이드로-3-옥소-1H-1,4-디아제핀-1-카복실레이트 및 벤질 클로로메틸 에테르로부터 제조됐다.
단계 C: 3급 부틸 4-[(벤질옥시)메틸]헥사하이드로-2-(1H-피라졸-1-일메닐)-3-옥소-1,4-디아제핀-1-카복실레이트
0℃에서 DMF 10㎖ 내의 피라졸(258㎎, 3.78mmol) 용액에 수소화나트륨(60%, 91㎎)이 첨가됐다. 결과 혼합물은 30분 동안 혼합됐고 이 후 단계 B에 의한 생성물(655.4, 1.89mmol)이 첨가됐다. 반응물은 상온에서 밤새 혼합됐고 물의 첨가로 급냉됐다. 수성 혼합물이 에틸 아세테이트에 의해 세 번 추출됐다. 결합된 유기상이 농축됐다. Biotage® 장치 상의 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40 내지 80% 에틸 아세테이트/헥산 기울기)에 의한 정제가 상기 제목의 화합물을 제공했다.
단계 D: 3-(1H-피라졸-1-일메틸)-1,4-디아제판-2-케톤
단계 C로부터의 생성물은 트리플루오로아세트산으로 처리됐다. 반응물은 밤새 상온에서 혼합됐고, 이 후 농축됐다. 잔여물은 톨루엔에 용해됐고, 환류에서 3시간 동안 가열됐다. Biotage® 장치 상의 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄 내의 메탄올:수산화암모늄이 10:1인 혼합물 5 내지 15%)에 의한 정제는 상기 제목의 화합물을 제공했다.
단계 E: (3R)-4-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]헥사하이드로-3-(1H-피라졸-1-일메틸)-2H-1,4-디아제핀-2-케톤, 트리플루오로아세트산염
상기 제목의 화합물은 실시에 4, 단계 E에서 기술된 결합 방법을 필수적으로 따라, 단계 D의 생성물 및 (3R)-3-[(3급 부톡시카보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산으로부터 제조됐다. 제조용 TLC(실리카, 에탄올:디클로로메탄이 1:9)에 의한 정제는 부분입체 이성체로서 N-BOC 생성물을 제공했다. HPLC(키랄셀 OJ 컬럼, 7% 에탄올/헥산)은 독특한 부분입체 이성체를 제공했다. 상온에서 1시간 동안 트리플루오로아세트산:디클로로메탄이 1:1인 혼합물에 의한 반응기 노출 후, 농축은 상기 제목의 화합물의 독특한 부분입체 이성체를 제공했다. MS 410.2(M+1).
실시예 1 내지 9의 제조에 대해 개요된 공정을 필수적으로 따라, 표 2의 화합물이 제조됐다.
실시예 R 3 R 4 R 1 MS(M+1)
10 2-F, 5-F Me H 326.1
11 2-F, 4-F, 5-F CH2-cPr H 384.1
12 2-F, 4-F, 5-F Me Me 358.1
13 2-F, 5-F Me Et 354.1
14 2-F, 4-F, 5-F Me cPr 384.3
15 2-F, 5-F Me CH2CO2Me 398.1
16 2-F, 4-F, 5-F Me CH2CH2OH 388.1
17 2-F, 4-F, 5-F Me CH2CH2OCH2C6H5 478.2
18 2-F, 4-F, 5-F Et Me 372.2
19 2-F, 5-F Et Me 354.1
20 2-F, 4-F, 5-F CH2OH Me 374.0
21 2-F CH2Ph Me 398.2
22 3-F, 4-F CH2Ph Me 416.2
23 2-F, 4-F, 5-F CH2OCH2Ph Me 464.2
24 2-F, 4-F, 5-F Et H 358.1
25 2-F, 4-F, 5-F CH2Ph H 420.1
26 3-F, 4-F CH2Ph H 402.1
27 2-F, 5-F CH2(4-OCF3-Ph) H 486.1
28 2-F, 4-F, 5-F CH2(3-OCF3-Ph) H 504.2
29 2-F, 4-F, 5-F CH2CH(CH3)2 Me 400.2
30 2-F, 4-F, 5-F CH2(3-CF3,5-CF3-Ph) H 556.2
31 2-F, 5-F H H 312.2
32 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-CF3-Ph) H 488.1
33 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-Cl-Ph) H 454.0
34 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-CH3-Ph) H 434.1
35 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-CH3,5-CH3-Ph) H 448.2
36 2-F, 4-F, 5-F Me CHMe2 386.2
37 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-Ph-Ph) H 496.3
38 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F,5-F-Ph) H 456.1
39 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F-Ph) H 438.1
40 2-F, 4-F, 5-F Me CH2CF3 426.1
41 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F,3-F-Ph) H 456.2
42 2-F, 4-F, 5-F CH2(3-피리딜) H 421.1
43 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F-Ph) CH2CH2CH3 480.2
44 2-F, 4-F, 5-F CH2(4-피리딜) H 421.1
45 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F-Ph) Me 452.2
46 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-피리딜) H 421.2
47 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F,6-F-Ph) H 456.3
48 2-F, 4-F, 5-F CH2CF3 H 412.3
약제학적 제형의 실시예
경구투여용 약제학적 조성물의 특정한 양태로서, 효능있는 정제 100㎎은 본 발명의 임의의 화합물 100㎎, 미세결정 셀룰로오스 268㎎, 크로스카멜로오스 나트륨 20㎎ 및 스테아르산마그네슘 4㎎으로 이루어진다. 활성제, 미세결정 셀룰로오스 및 크로스카멜로오스가 처음으로 혼합된다. 혼합물은 이 후 윤활제인 스테아르산마그네슘이 혼합되고 정제로 압축된다.
본 발명이 이의 특정 양태와 관련하여 기술되고 설명되는 반면, 기술분야의 당업자는 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서, 공정 및 프로토콜의 여러 응용, 변화, 조절, 치환, 삭제 또는 추가가 수행할 수 있다. 예를 들어, 상기 나타난 본 발명의 화합물에 의한 임의의 조치를 위해, 치료된 포유류에 대한 반응에서의 다양한 결과에 따라, 상기 본원에서 정해진 것같은 특정 투여량과 다른 효과적인 투여량이 사용될 수 있다. 관찰된 특정 약리학적 반응은 선택된 특정 활성 화합물 또는 약리학적 담체의 존재여부뿐만 아니라, 약제의 형태 및 사용된 조절의 방식에 따라 다양할 수 있고, 이 예상되는 결과의 다양성 또는 차이점은 본 발명의 대상과 실시에 따라 심사숙고된다. 그러므로, 하기 청구범위에 의해 본 발명이 정의되고, 이 청구항들은 가능하면 넓게 해석되어야 한다.

Claims (29)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    Ar은 1 내지 5개의 R3 치환체로 치환된 페닐이고,
    R1은 수소,
    알킬이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, 카복시, C1-6 알킬옥시카보닐 및 페닐-C1-3 알콕시(여기서, 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-10 알킬,
    아릴이 할로겐, CN, 하이드록시, R2, OR2, NHSO2R2, NR2SO2R2, SO2R2, CO2H 및 C1-6 알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-아릴,
    헤테로아릴이 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-헤테로아릴,
    헤테로사이클릴이 옥소, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시가 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-헤테로사이클릴 및
    사이클로알킬이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R1 내의 임의의 메틸렌(CH2) 탄소원자는 치환되지 않거나, 할로겐, 하이드록시 및 1 내지 5개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되고,
    R3은 각각
    수소,
    할로겐,
    시아노,
    하이드록시,
    치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬,
    치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알콕시,
    카복시,
    알콕시카보닐,
    아미노,
    NHR2,
    NR2R2,
    NHSO2R2,
    NR2SO2R2,
    NHCOR2,
    NR2COR2,
    NHCO2R2,
    NR2CO2R2,
    SO2R2,
    SO2NH2,
    SO2NHR2 및
    SO2NR2R2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    R2는 각각 독립적으로 할로겐, CO2H 및 C1-6 알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬이고,
    R4 및 R5는, 독립적으로,
    수소,
    시아노,
    카복시,
    C1-6 알킬옥시카보닐,
    할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, 카복시, C1-6 알킬옥시카보닐 및 페닐-C1-3 알콕시(여기서, 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-10 알킬,
    아릴이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-아릴,
    헤테로아릴이 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-헤테로아릴,
    헤테로사이클릴이 옥소, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-헤테로사이클릴,
    사이클로알킬이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-C3-6 사이클로알킬 및
    R6 및 R7이 수소, 테트라졸일, 티아졸일, (CH2)n-페닐, (CH2)n-C3-6 사이클로알킬 및 C1-6 알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환되고, 페닐 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-5 알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,
    R6 및 R7이, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환 화합물[여기서 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환된다]을 형성하는 (CH2)nCONR6R7이고,
    R4 또는 R5에서의 임의의 메틸렌(CH2) 탄소원자는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 및 1 내지 5개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되고,
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1a의 화합물.
    화학식 1a
    상기 화학식 1a에서,
    *로 표시된 탄소원자는 R 배열을 가지며,
    Ar, R1, R4, R5, R8 및 R9는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, R3이
    수소,
    할로겐,
    시아노,
    하이드록시,
    치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬 및
    치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R3가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R3가 수소, 클로로 또는 플루오로인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이
    수소,
    알킬이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, 카복시, C1-6 알킬옥시카보닐 및 페닐-C1-3 알콕시(여기서, 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-10 알킬 및
    사이클로알킬이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R1 내의 임의의 메틸렌(CH2) 탄소원자가 할로겐, 하이드록시 및 1 내지 5개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1이
    수소,
    C1-4 알킬,
    2,2,2-트리플루오로에틸,
    카복시메틸,
    하이드록시에틸,
    벤질옥시메틸,
    벤질옥시에틸 및
    사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1이 수소, 메틸, 3급 부틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R4 및 R5가
    수소,
    알킬이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, 카복시, C1-6 알킬옥시카보닐 및 페닐-C1-3 알콕시(여기서, 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-10 알킬,
    아릴이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬과 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-아릴,
    헤테로아릴이 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬과 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-헤테로아릴,
    헤테로사이클릴이 옥소, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-헤테로사이클릴 및
    사이클로알킬이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    R4 또는 R5 내의 임의의 메틸렌(CH2) 탄소원자가 할로겐, 하이드록시 및 1 내지 5개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R4 및 R5가
    수소,
    알킬이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, 카복시, C1-6 알킬옥시카보닐 및 페닐-C1-3 알콕시(여기서, 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬,
    아릴이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-아릴,
    헤테로아릴이 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬과 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-헤테로아릴,
    사이클로알킬이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n-C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    R4 또는 R5 내의 임의의 메틸렌(CH2) 탄소원자가 할로겐, 하이드록시 및 1 내지 5개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R4 및 R5가, 독립적으로,
    수소,
    CH3,
    CH2CH3,
    CH2CH(CH3)2,
    CH2-사이클로프로필,
    CH2-사이클로헥실,
    CH2OCH2Ph,
    CH2OH,
    CH2Ph,
    CH2
    (3-OCF3-Ph),
    CH2(4-OCF3-Ph),
    CH2(3-CF3,5-CF3-Ph),
    CH2(2-CF3-Ph),
    CH2(2-Cl-Ph),
    CH2(2-Me-Ph),
    CH2(2-Me,5-Me-Ph),
    CH2(2-Ph-Ph),
    CH2(2-F,5-F-Ph),
    CH2(2-F-Ph),
    CH2(2-F,3-F-Ph),
    CH2(2-피리디닐),
    CH2(3-피리디닐),
    CH2(4-피리디닐),
    CH2(1-옥시도피리딘-2-일),
    CH2(1-옥시도피리딘-3-일),
    CH2(1H-피라졸-1-일),
    CH2(2-F,6-F-Ph) 및
    CH2CF3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R5가 수소인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R8 및 R9가 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R8 및 R9가 수소인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R1이
    수소,
    C1-4 알킬,
    2,2,2-트리플루오로에틸,
    메톡시카보닐메틸,
    카복시메틸,
    하이드록시에틸,
    벤질옥시메틸,
    벤질옥시에틸 및
    사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3이 수소, 클로로 또는 플루오로이고,
    R4가
    수소,
    CH3,
    CH2CH3,
    CH2CH(CH3)2,
    CH2-사이클로프로필,
    CH2-사이클로헥실,
    CH2OCH2Ph,
    CH2OH,
    CH2Ph,
    CH2(3-OCF3-Ph),
    CH2(4-OCF3-Ph),
    CH2(3-CF3,5-CF3-Ph),
    CH2(2-CF3-Ph),
    CH2(2-Cl-Ph),
    CH2(2-Me-Ph),
    CH2(2-Me,5-Me-Ph),
    CH2(2-Ph-Ph),
    CH2(2-F,5-F-Ph),
    CH2(2-F-Ph),
    CH2(2-F,3-F-Ph),
    CH2(2-피리디닐),
    CH2(3-피리디닐),
    CH2(4-피리디닐),
    CH2(1-옥시도피리딘-2-일),
    CH2(1-옥시도피리딘-3-일),
    CH2(1H-피라졸-1-일),
    CH2(2-F,6-F-Ph) 및
    CH2CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R8 및 R9이 수소인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R5가 수소인 화합물.
  17. 제15항에 있어서,
    ,
    ,
    ,
    ,
    및
    또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  18. 제15항에 있어서, 화학식 1b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
    화학식 1b
    R 3 R 4 R 1 2-F, 5-F Me H 2-F, 4-F, 5-F CH2-cPr H 2-F, 4-F, 5-F Me Me 2-F, 5-F Me Et 2-F, 4-F, 5-F Me cPr 2-F, 5-F Me CH2CO2Me 2-F, 4-F, 5-F Me CH2CH2OH 2-F, 4-F, 5-F Me CH2CH2OCH2C6H5 2-F, 4-F, 5-F Et Me 2-F, 5-F Et Me 2-F, 4-F, 5-F CH2OH Me 2-F CH2Ph Me 3-F, 4-F CH2Ph Me 2-F, 4-F, 5-F CH2OCH2Ph Me 2-F, 4-F, 5-F Et H 2-F, 4-F, 5-F CH2Ph H 3-F, 4-F CH2Ph H 2-F, 5-F CH2(4-OCF3-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(3-OCF3-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2CH(CH3)2 Me 2-F, 4-F, 5-F CH2(3-CF3,5-CF3-Ph) H 2-F, 5-F H H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-CF3-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-Cl-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-CH3-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-CH3,5-CH3-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F Me CHMe2 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-Ph-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F,5-F-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F Me CH2CF3 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F,3-F-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(3-피리딜) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F-Ph) CH2CH2CH3 2-F, 4-F, 5-F CH2(4-피리딜) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F-Ph) Me 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-피리딜) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F,6-F-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2CF3 H
  19. 제1항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 제1항에 따르는 화합물 유효량을 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소 활성 억제를 필요로 하는 포유동물에 투여함을 포함하여, 포유동물에서 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소 활성을 억제하는 방법.
  21. 제1항에 따르는 화합물 치료학적 유효량을 당뇨병 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여함을 포함하여, 포유동물의 당뇨병을 치료하는 방법.
  22. 제1항에 따르는 화합물 치료학적 유효량을 인슐린 비의존성(타입 2) 당뇨병 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여함을 포함하여, 포유동물의 인슐린 비의존성(타입 2) 당뇨병을 치료하는 방법.
  23. 제1항에 따르는 화합물 치료학적 유효량을 고혈당증 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여함을 포함하여, 포유동물의 고혈당증을 치료하는 방법.
  24. 제1항에 따르는 화합물 치료학적 유효량을 비만 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여함을 포함하며, 포유동물의 비만을 치료하는 방법.
  25. 제1항에 따르는 화합물 치료학적 유효량을 포유동물에 투여함을 포함하여, 이상지질혈증, 고지방혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 고밀도 지단백질증(HDL) 및 높은 저밀도 지단백질증(LDL)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 지질 질환을 치료하는 방법.
  26. 제1항에 따르는 치료학적 유효량을 포유동물에 투여함을 포함하여, (1)고혈당증, (2)저당내성, (3)인슐린 저항력, (4)비만, (5)지질 질환, (6)이상지질혈증, (7)고지방혈증, (8)고중성지방혈증, (9)고콜레스테롤혈증, (10)저 HDL 수준, (11)고 LDL 수준, (12)동맥 경화증 및 이의 후유증, (13)혈관 재발협착증, (14)과민성 대장 증후군, (15)크론(Crohn's)의 질병 및 궤양성 대장염을 포함한 장염 질환, (16)다른 염증 상태, (17)췌장염, (18)복부 비만, (19)퇴행성 신경질환, (20)망막병증, (21)신장병, (22)신경증, (23)증후군 X, (24)난소의 안드로겐 과다분비(다낭성 난소 증후군) 및 인슐린 내성이 있는 다른 질병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환을 치료하는 방법.
  27. 제19항에 있어서,
    (a) 제2 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ 억제제,
    (b) PPARγ효능제, PPARα/γ 이중 효능제, PPARα효능제, 비구아나이드 및 단백질 티로신 포스파타제-1B 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 인슐린 증감제,
    (c) 인슐린 또는 인슐린 유사물질,
    (d) 설포닐우레아 및 다른 인슐린 분비촉진제,
    (e) α-글루코시다아제 억제제,
    (f) 글루카곤 수용체 길항제,
    (g) GLP-1, GLP-1 유사물질 및 GLP-1 수용체 길항제,
    (h) GIP 및 GIP 유사물질 및 GIP 수용체 길항제,
    (i) PACAP, PACAP 유사물질 및 PACAP 수용체 길항제,
    (j) (ⅰ) HMG-CoA 리덕타제 억제제, (ⅱ) 봉쇄제, (ⅲ) 니코티닐 알코올, 니코틴산 또는 이들의 염, (ⅵ) PPARα효능제, (ⅴ) PPARα/γ 이중 효능제, (ⅵ) 콜레스테롤 흡수 억제제, (ⅶ) 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제 및 (ⅷ) 산화방지제와 같은 콜레스테롤 감소제,
    (k) PPARδ 효능제,
    (l) 비만 치료용 화합물,
    (m) 회장 담즙산 운반체 억제제,
    (n) 소염제 및
    (o) 고혈압 치료제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 주성분을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, PPARα/γ이중 효능제가 KRP-297인 약제학적 조성물.
  29. PPARα/γ이중 효능제인 KRP-297과 배합된 상태로 제1항에 따르는 화합물 치료학적 유효량을 당뇨병 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여함을 포함하여, 포유동물의 당뇨병을 치료하는 방법.
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