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ES2586231T3 - Inhibidores de glutaminil ciclasa - Google Patents

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ES2586231T3
ES2586231T3 ES11707395.7T ES11707395T ES2586231T3 ES 2586231 T3 ES2586231 T3 ES 2586231T3 ES 11707395 T ES11707395 T ES 11707395T ES 2586231 T3 ES2586231 T3 ES 2586231T3
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ES
Spain
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benzo
imidazole
thiadiazol
phenyl
compound
Prior art date
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Active
Application number
ES11707395.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Heiser
Daniel Ramsbeck
Torsten Hoffmann
Livia Boehme
Hans-Ulrich Demuth
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vivoryon Therapeutics AG
Original Assignee
Probiodrug AG
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluye todos los tautómeros y estereoisómeros del mismo, en la que: R1 representa un anillo de fenilo condensado con un anillo de heteroarilo de 5 miembros en la que R1 está ligado al núcleo de fórmula (I) mediante el anillo de fenilo; Y representa un grupo heteroarilo de 5 miembros seleccionado de triazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazol-ona o triazol-tiona; X representa un conector seleccionado de -(CH2)m-R2, -(CH2)n-S-R2, -(CH2)p-O-R2 o -(CH2)p-SO2-R2; m representa un número entero seleccionado de 1 a 4; n representa un número entero seleccionado de 1 o 2; p representa el número entero 1; R2 representa arilo C6-12, heteroarilo C6-12 o carbociclilo C3-12; en el que cualquiera de los grupos arilo C6-12 y heteroarilo C6-12 anteriormente dichos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, - tioalquilo C1-6, -SO-alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2-cicloalquilo C3-8, -SO-cicloalquilo C3-6, alqueniloxi C3-6-, alquiniloxi C3-6-, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquil C1-6-, nitro, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquil C1- 4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4) y -C(O)NH(cicloalquilo C3-10); y en el que cualquiera de los grupos carbocíclicos C3-12 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, oxo, halógeno y alcoxi C1-4; o R2 representa fenilo sustituido con fenilo, fenilo sustituido con un grupo heteroarilo C6-12 monocíclico, fenilo sustituido con fenoxi, fenilo sustituido con heterociclilo C3-12, fenilo sustituido con -O-alquil C1-4-heterociclilo C3-12, fenilo sustituido con benciloxi, fenilo condensado con carbociclilo C3-12 o fenilo condensado con heterociclilo C3-12, de forma que cuando Y represente oxadiazolilo y X represente CH2, R2 representa un grupo distinto de fenilo sustituido con fenoxi; en el que cualquiera de los grupos fenilo, benciloxi y heteroarilo C6-12 anteriormente dichos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4, y en el que cualquiera de los grupos carbociclilo C3-12 y heterociclilo C3-12 anteriormente dichos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo, fenilo, oxo, halógeno y alcoxi C1-4; con la condición de que el compuesto de fórmula (I) sea un compuesto distinto de: 6-(5-(2,3-dimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)H-imidazo[1,2-a]piridina; 6-(5-(4-(metiltio)fenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)H-imidazo[1,2-a]piridina; o 6-(5-(2-cloro-3-metoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)H-imidazo[1,2-a]piridina.

Description

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imagen7
o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluye todos los tautómeros y estereoisómeros del mismo, en la que: R1 representa un anillo de fenilo condensado con un anillo de heteroarilo de 5 miembros en la que R1 está ligado al
5 núcleo de fórmula (I) mediante el anillo de fenilo; Y representa un grupo heteroarilo de 5 miembros seleccionado de triazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazol-ona o triazoltiona;
X representa un conector seleccionado de -(CH2)m-R2, -(CH2)n-S-R2, -(CH2)p-O-R2 o -(CH2)p-SO2-R2; m representa un número entero seleccionado de 1 a 4; 10 n representa un número entero seleccionado de 1 o 2; p representa el número entero 1; R2 representa arilo C6-12, heteroarilo C6-12 o carbociclilo C3-12;
en el que cualquiera de los grupos arilo C6-12 y heteroarilo C6-12 anteriormente dichos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6,
15 tioalquilo C1-6, -SO-alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2-cicloalquilo C3-8, -SO-cicloalquilo C3-6, alqueniloxi C3-6-, alquiniloxi C3-6-, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquil C1-6-, nitro, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquil C14)(alquilo C1-4),-C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4) y -C(O)NH(cicloalquilo C3-10); y en el que cualquiera de los grupos carbocíclicos C3-12 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos
20 seleccionados de alquilo C1-4, oxo, halógeno y alcoxi C1-4;
o R2 representa fenilo sustituido con fenilo, fenilo sustituido con un grupo heteroarilo C6-12 monocíclico, fenilo sustituido con fenoxi, fenilo sustituido con heterociclilo C3-12, fenilo sustituido con -O-alquil C1-4-heterociclilo C3-12, fenilo sustituido con benciloxi, fenilo condensado con carbociclilo C3-12 o fenilo condensado con heterociclilo C3-12, de forma que cuando Y represente oxadiazolilo y X represente CH2, R2 representa un grupo distinto de fenilo
25 sustituido con fenoxi;
en el que cualquiera de los grupos fenilo, benciloxi y heteroarilo anteriormente dichos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4, y en el que cualquiera de los grupos carbociclilo y heterociclilo anteriormente dichos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo, fenilo, oxo, halógeno y alcoxi C1-4;
30 con la condición de que el compuesto de fórmula (I) sea un compuesto distinto de:
6-(5-(2,3-dimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)H-imidazo[1,2-a]piridina;
6-(5-(4-(metiltio)fenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)H-imidazo[1,2-a]piridina; o
6-(5-(2-cloro-3-metoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)H-imidazo[1,2-a]piridina.
Descripción detallada de la invención
35 Según un aspecto particular de la invención que puede mencionarse se proporciona un compuesto de fórmula (I):
imagen8
o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluye todos los tautómeros y estereoisómeros del mismo en la que:
R1 representa un anillo de fenilo condensado con un anillo de heteroarilo de 5 miembros en la que R1 está ligado al 40 núcleo de fórmula (I) mediante el anillo de fenilo;
Y representa un grupo heteroarilo de 5 miembros seleccionado de triazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazol-ona o triazol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
tiona;
X representa un conector seleccionado de -(CH2)m-, -(CH2)n-S-, -(CH2)p-O-o -(CH2)p-SO2-;
m representa un número entero seleccionado de 1 a 4;
n representa un número entero seleccionado de 1 o 2;
p representa el número entero 1;
R2 representa arilo C6-12, heteroarilo C6-12 o carbociclilo C3-12;
en el que cualquiera de los grupos arilo C6-12 y heteroarilo C6-12 anteriormente dichos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, tioalquilo C1-6, -SO-alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2-cicloalquilo C3-8, -SO-cicloalquilo C3-6, alqueniloxi C3-6-, alquiniloxi C3-6-, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquil C1-6-, nitro, halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquil C14)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4) y -C(O)NH(cicloalquilo C3-10); y en el que cualquiera de los grupos carbociclilo y heterociclilo anteriormente dichos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, oxo, halógeno y alcoxi C1-4;
o R2 representa fenilo sustituido con fenilo, fenilo sustituido con un grupo heteroarilo C6-12 monocíclico, fenilo sustituido con fenoxi, fenilo sustituido con heterociclilo C3-12, fenilo sustituido con -O-alquil C1-4-heterociclilo C3-12, fenilo sustituido con benciloxi, fenilo condensado con carbociclilo C3-12 o fenilo condensado con heterociclilo C3-12, de forma que cuando Y represente oxadiazolilo y X represente CH2, R2 represente un grupo distinto de fenilo sustituido con fenoxi;
en el que cualquiera de los grupos fenilo, benciloxi y heteroarilo C6-12 anteriormente dichos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4, y en el que cualquiera de los grupos carbociclilo C3-12 y heterociclilo C3-12 anteriormente dichos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo, fenilo, oxo, halógeno y alcoxi C1-4;
con la condición de que el compuesto de fórmula (I) sea un compuesto distinto de: 6-(5-(2,3-dimetoxifenetil)-1,3,4tiadiazol-2-il)H-imidazo[1,2-a]piridina; 6-(5-(4-(metiltio)fenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)H-imidazo[1,2-a]piridina; o 6-(5-(2-cloro3-metoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)H-imidazo[1,2-a]piridina.
Cuando carbociclilo y heterociclilo están sustituidos, normalmente están sustituidos con 1 o 2 sustituyentes (por ejemplo 1 sustituyente). Normalmente, el sustituyente es metilo. Más normalmente, los grupos carbociclilo y heterociclilo están sin sustituir.
Cuando arilo y heteroarilo están sustituidos, normalmente están sustituidos con 1, 2 o 3 (por ejemplo, 1 o 2) sustituyentes. Los sustituyentes de arilo y heteroarilo están seleccionados de alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), alquenilo C2-6 (por ejemplo, buten-3-ilo), alquinilo C2-6 (por ejemplo, butin-3-ilo), haloalquilo C1-6 (por ejemplo, fluorometilo, trifluorometilo), -tioalquilo C1-6 (por ejemplo, -S-metilo), -SO-alquilo C1-4 (por ejemplo, -SO-metilo), -SO2-alquilo C1-4 (por ejemplo, -SO2-metilo), alcoxi C1-6-(por ejemplo, metoxi, etoxi), -O-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, -O-ciclopentilo), cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo), -SO2-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, -SO2-ciclohexilo), -SOcicloalquilo C3-6 (por ejemplo, -SO-ciclopropilo), alqueniloxi C3-6-(por ejemplo, -O-buten-2-ilo), alquiniloxi C3-6-(por ejemplo, -O-buten-2-ilo), -C(O)alquilo C1-6 (por ejemplo, -C(O)etilo), -C(O)O-alquilo C1-6 (por ejemplo, -C(O)O-metilo), alcoxi C1-6-alquil C1-6-(por ejemplo, metoxi-etil-), nitro, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo), ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NH-alquilo C1-4 (por ejemplo, -NH-metilo), -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4) (por ejemplo, -N(metilo)2), C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4) (por ejemplo, -C(O)N(metilo)2), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4) (por ejemplo, -C(O)NHmetilo), -C(O)NH(cicloalquilo C3-10) (por ejemplo, -C(O)NH-ciclopropilo). Más normalmente, los sustituyentes se seleccionarán de alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), haloalquilo C1-6 (por ejemplo, fluoroalquilo C1-6, por ejemplo, CF3), alcoxi C1-6 (por ejemplo, OMe), halógeno e hidroxi.
Cuando R1 representa heteroarilo, ejemplos incluyen anillos de heteroarilo monocíclicos (por ejemplo, de 5 y 6 miembros) y bicíclicos (por ejemplo, 9 y 10 miembros, particularmente 9 miembros), especialmente anillos que contienen átomos de nitrógeno (por ejemplo, 1 o 2 átomos de nitrógeno). Un anillo de heteroarilo bicíclico adecuado es un anillo de heteroarilo de 9 miembros que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno, especialmente un anillo de benceno condensado con un anillo de 5 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno (por ejemplo, 1H-benzoimidazolilo). Lo más adecuadamente, el punto de unión es mediante un anillo de benceno, por ejemplo, el grupo es 1H-benzoimidazol-5-ilo. Los grupos heteroarilo anteriormente mencionados pueden tanto estar sin sustituir (que es más típico) como pueden estar adecuadamente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1 o 2) sustituyentes seleccionados de alquilo (por ejemplo, alquilo C1-4 tal como Me), alcoxi-(por ejemplo, alcoxi C1-4-tal como OMe) y halógeno (por ejemplo, F).
Ejemplos particulares de grupos heteroarilo R1 incluyen un anillo bicíclico de 9 miembros que contiene 2 átomos de nitrógeno, anillo que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo:
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Si Y representa triazolilo, ejemplos incluyen:
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Si Y representa tiadiazolilo, un ejemplo incluye:
Si Y representa tiazolilo, ejemplos incluyen:
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Si Y representa triazol-ona, un ejemplo incluye:
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Si Y representa triazol-tiona, un ejemplo incluye:
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modo de ejemplo incluyen 3-metilfenil-, 2,3-diclorofenil-, 2,3-difluorofenil-, 2,4-diclorofenil-, 2,4-difluororofenil-, 2,415 dimetoxifenil-, 2,4-dimetilfenil-, 2,4-bis(trifluorometil)fenil-, 2,4,6-trifluorofenil-, 2,4,6-trimetilfenil-, 2,6-diclorofenil-, 2,6
difluorofenil-, 2,6-dimetoxifenil-, 2,6-difluoro-4-(metoxi)fenil-, 2-isopropil-6-metilfenil-, 3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil-, 3,4,5
trimetoxifenil-, 3,4-dimetoxifenil-, 3,4-diclorofenil-, 3,4-difluorofenil-, 3,4-dimetilfenil-, 3,4,5-trifluorofenil-, 3,5
bis(trifluororometil)fenil-, 3,5-dimetoxifenil-, 2-metoxifenil-, 3-metoxifenil-, 4-(trifluorometil)fenil-, 4-bromo-2
(trifluorometil)fenil-, 4-bromofenil-, 4-cloro-3-(trifluorometil)fenil-, 4-clorofenil-, 4-cianofenil-, 4-etoxifenil-, 4-etilfenil-, 420 fluorofenil-, 4-isopropilfenil-, 4-metoxifenil-, 4-etoxifenil-, 4-propoxifenil-, 4-butoxifenil-, 4-pentoxifenil-, 4-isopropiloxifenil-,
4-tetrafluoroetiloxifenil-. Alternativamente, R2 puede representar fenil-sin sustituir. Adicionalmente, grupos fenilo
sustituidos a modo de ejemplo incluyen 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3-difluoro-4-metilfenilo, 2-bromo-4-fluorofenil-, 2-bromo-5
fluorofenil-, 2-clorofenil-, 2-fluorofenil-, 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil-, 2-hidroxi-3-metoxifenil-, 2-hidroxi-5-metilfenil-, 3
clorofenil-, 3-fluorofenil-, 3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil-, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil-, 2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil-, 325 fluoro-4-(metoxi)fenil-, 3-hidroxi-4-metoxifenil-, 4-bromo-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-(trifluorometil)fenil-, 4-cloro-3-metilfenilo,
4-clorofenil-, 4-fluorofenil-y 4-propoxifenil-.
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Adecuadamente, X representa -(CH2)p-O-R2 En una realización, X representa -CH2-O-R2.
Adecuadamente, X representa -(CH2)p-SO2-R2. En una realización, X representa -CH2-SO2-R2.
Adecuadamente, m representa un número entero seleccionado de 1 a 3. En otra realización, m representa un número entero seleccionado de 1 o 2.
Adecuadamente, n representa 1.
Adecuadamente, p representa el número entero 1.
Adecuadamente, R2 representa arilo C6-12, heteroarilo C6-12, carbociclilo C3-12, fenilo sustituido con fenoxi o fenilo condensado con heterociclilo C3-12. Más adecuadamente, R2 representa arilo C6-12, heteroarilo C3-12, fenilo sustituido con fenoxi o fenilo condensado con heterociclilo C3-12. Todavía más adecuadamente, R2 representa arilo C6-12 opcionalmente sustituido o fenilo sustituido con fenoxi. Todavía más adecuadamente, R2 representa arilo C6-12 opcionalmente sustituido.
En una realización, R2 representa carbociclilo C3-12. Si R2 representa carbociclilo C3-12, R2 representa adecuadamente ciclohexilo.
En una realización, R2 representa arilo C6-12 opcionalmente sustituido. Si R2 representa arilo C6-12 opcionalmente sustituido, R2 representa adecuadamente fenilo o naftilo opcionalmente sustituido. Más adecuadamente, R2 representa fenilo opcionalmente sustituido.
En una realización, R2 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi o etoxi), -tioalquilo C1-6 (por ejemplo, metiltio), haloalquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo), haloalcoxi C1-6 (por ejemplo, trifluorometoxi) o halógeno (por ejemplo, cloro o flúor). En otra realización, R2 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) o halógeno (por ejemplo, cloro).
Si R2 representa fenilo opcionalmente sustituido, R2 representa adecuadamente 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4trifluorometilfenilo, 5-trifluorometilfenilo, 2,5-bis(trifluorometilo), 4-metiltio(fenilo), 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 4etoxifenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5diclorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 2-cloro-3metoxifenilo o 2-cloro-5-trifluorometilfenilo.
En una realización, R2 representa heteroarilo C6-12 opcionalmente sustituido. Si R2 representa heteroarilo C6-12 opcionalmente sustituido, R2 representa adecuadamente piridilo opcionalmente sustituido. En una realización alternativa, R2 representa piridilo sin sustituir, por ejemplo, piridin-4-ilo.
En una realización, R2 representa fenilo sustituido con fenilo, estando los grupos fenilo anteriormente dichos opcionalmente sustituidos. Si R 2 representa fenilo sustituido con fenilo, estando los grupos fenilo anteriormente dichos opcionalmente sustituidos, R2 representa adecuadamente fenilo sustituido con 3-fenilo, fenilo sustituido con 4-fenilo, fenilo sustituido con 3-(3-clorofenilo), fenilo sustituido con 4-(3-clorofenilo), fenilo sustituido con 4-(3,4-diclorofenilo) o 3fluorofenilo sustituido con 4-fenilo.
En una realización, R2 representa fenilo opcionalmente sustituido sustituido con fenoxi opcionalmente sustituido. Si R2 representa fenilo opcionalmente sustituido sustituido con fenoxi opcionalmente sustituido, R2 representa adecuadamente fenilo sustituido con 4-fenoxi.
En una realización, R2 representa fenilo opcionalmente sustituido sustituido con heterociclilo opcionalmente sustituido. Si R2 representa fenilo opcionalmente sustituido sustituido con heterociclilo opcionalmente sustituido, R2 representa adecuadamente 3-clorofenilo sustituido con 4-morfolinilo, fenilo sustituido con 4-piperazinilo sustituido con 4N-metilo, fenilo sustituido con 4-piperazinilo sustituido con 4N-fenilo, fenilo sustituido con 3-piperazinilo sustituido con 4N-fenilo o 2clorofenilo sustituido con 6-piperazinilo sustituido con 4N-etilo.
En una realización, R2 representa fenilo opcionalmente sustituido sustituido con -O-alquil C1-4-heterociclilo C3-12. Si R2 representa fenilo opcionalmente sustituido sustituido con -O-alquil C1-4-heterociclilo C3-12, R2 representa adecuadamente fenilo sustituido con 4-O-(CH2)2-morfolinilo, 4-O-(CH2)3-morfolinilo, 2-O-(CH2)2-morfolinilo o 4-O-(CH2)2-piperazinilo.
En una realización, R2 representa fenilo opcionalmente sustituido condensado con heterociclilo C3-12 opcionalmente sustituido. Si R2 representa fenilo opcionalmente sustituido condensado con heterociclilo C3-12 opcionalmente sustituido, R2 representa adecuadamente benzo-1,3-dioxolanilo, 4-metoxi(benzo-1,3-dioxolanilo), 6-metoxi(benzo-1,3-dioxolanilo), 2,2-difluoro(benzo-1,3-dioxolanil) o benzo-1,4-dioxanilo. En otra realización, si R2 representa fenilo opcionalmente sustituido condensado con heterociclilo C3-12 opcionalmente sustituido, R2 representa adecuadamente benzo-1,3dioxolanilo.
Un subconjunto particular de compuestos de fórmula (I) que puede mencionarse son aquellos en la que R1 representa
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Y representa triazolilo o tiadiazolilo, X representa -(CH2)m-y -(CH2)p-S-(es decir, -CH2-, (CH2)2-o -CH2-S-) y R2 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) o halógeno (por ejemplo, cloro) o R2 representa fenilo sustituido con fenoxi.
Procesos
Según otro aspecto de la invención se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) que comprende:
(a) Preparar un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa 1H-benzo[d]imidazolilo a partir de un compuesto de fórmula (II):
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en la que X e Y son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I). El proceso (a) normalmente comprende disolver un compuesto de fórmula (II) en un disolvente adecuado, tal como ácido fórmico y éster ortoetílico del ácido fórmico, seguido de tratamiento con formiato de sodio y Pd/C y calentar a 110 ºC durante 24 h. Un ejemplo no limitante de la metodología del proceso (a) se describe en la Sección F en el presente documento.
15 (b) Preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa 1,2,4-triazolilo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III):
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en la que R1 es como se ha definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I), con un compuesto de fórmula X-NH2, en la que X es como se ha definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I). El proceso (b) normalmente 20 comprende calentar a 150 ºC durante la noche. Un ejemplo no limitante de la metodología del proceso (b) se describe en la Sección A, Método 1, en el presente documento.
(c) Preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa 1,2,4-triazolilo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
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en la que R1 es como se ha definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I), con un compuesto de fórmula X-COOH, en la que X es como se ha definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I). El proceso (g) normalmente comprende reacción en presencia de DMF y carbonildiimidazol seguido de calentamiento a 110 ºC durante 24 horas. Un ejemplo no limitante de la metodología del proceso (g) se describe en la Sección D en el presente
5 documento.
(h) Preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa tiazolilo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula R1-COOH con un compuesto de fórmula X-CO-CH2-NH2, en la que R1 y X son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I). El proceso (h) normalmente comprende reacción en presencia de acetonitrilo, reactivo de Lawesson, TEA y POCl3, seguido de calentamiento a reflujo durante la noche. Un ejemplo no limitante de la metodología
10 del proceso (h) se describe en la Sección E en el presente documento.
(i) Preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa 1,2,4-triazol-ona o 1,2,4-triazol-tiona a partir de un compuesto de fórmula (IX):
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en la que R1 y X son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I) y W representa O o S. El 15 proceso (i) normalmente comprende el uso de 5 % de Na2CO3, seguido de calentamiento a reflujo durante 3 horas. Un ejemplo no limitante de la metodología del proceso (i) se describe en la Sección G en el presente documento.
(j)
Interconversión de compuestos de fórmula (I); y
(k)
Desprotección de un compuesto de fórmula (I) que está protegido.
Los compuestos de fórmula (I) y los compuestos intermedios también pueden prepararse usando técnicas análogas a 20 aquellas conocidas para un experto, o descritas en el presente documento.
Productos intermedios novedosos se reivindican como un aspecto de la presente invención.
Usos terapéuticos
Sustratos fisiológicos de QC (EC) en mamíferos son, por ejemplo, péptidos beta-amiloides (3-40), (3-42), (11-40 y (1142), ABri, ADan, gastrina, neurotensina, FPP, CCL 2, CCL 7, CCL 8, CCL 16, CCL 18, fractalcina, orexina A, [Gln3]
25 glucagón (3-29), [Gln5]-sustancia P (5-11) y el péptido QYNAD. Para más detalles véase la Tabla 1. Los compuestos y/o combinaciones según la presente invención y composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un inhibidor de QC (EC) son útiles para el tratamiento de afecciones que pueden tratarse por modulación de la actividad de QC.
Tabla 1: Secuencias de aminoácidos de péptidos activos fisiológicos con un residuo de glutamina del extremo N, que tienen tendencia a ciclarse a pGlu final
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
Abeta(1-42)
imagen23 Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
Abeta(1-40)
imagen24 Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(3-42)
imagen25 Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(3-40)
imagen26 Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(11-42)
imagen27 Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(11-40)
imagen28 Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
ABri
imagen29 La forma piroglutamatada desempeña una función en demencia familiar británica
(continuación)
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
ADan
imagen30 La forma piroglutamatada desempeña una función en demencia familiar danesa
Gastrina 17 Swiss-Prot: P01350
QGPWL EEEEEAYGWM DF (amida) La gastrina estimula la mucosa del estómago para producir y secretar ácido clorhídrico y el páncreas para secretar sus enzimas digestivas. También estimulan la contracción de músculo liso y aumenta la circulación sanguínea y la secreción de agua en el estómago e intestino.
Neurotensina
QLYENKPRRP YIL La neurotensina desempeña una función
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
Swiss-Prot: P30990
endocrina o paracrina en la regulación del metabolismo de las grasas. Produce contracción de músculo liso.
FPP
QEP amida Un tripéptido relacionado con la hormona liberadora de tirotrofina (TRH) se encuentra en plasma seminal. Pruebas recientes obtenidas in vitro e in vivo mostraron que FPP desempeña una función importante en regular la fertilidad del esperma.
TRH Swiss-Prot: P20396
QHP amida TRH funciona como regulador de la biosíntesis de TSH en la glándula pituitaria anterior y como neurotransmisor/ neuromodulador en los sistemas nerviosos central y periférico.
GnRH Swiss-Prot: P01148
QHWSYGL RP(G) amida Estimula la secreción de gonadotropinas; estimula la secreción de tanto hormonas luteinizantes como estimulantes del folículo.
CCL16 (citocina inducible pequeña A16) Swiss-Prot: 015467
imagen31 Muestra actividad quimiotáctica para linfocitos y monocitos, pero no neutrófilos. También muestra potente actividad mielosupresora, suprime la proliferación de células progenitoras mieloides. SCYA16 recombinante muestra actividad quimiotáctica para monocitos y monocitos THP-1, pero no para linfocitos y neutrófilos en reposo. Induce un flujo de calcio en células THP-1 que se desensibilizaron por la anterior expresión a RANTES.
CCL8 (citocina inducible pequeña A8) Swiss-Prot: P80075
imagen32 Factor quimiotáctico que atrae monocitos, linfocitos, basófilos y eosinófilos. Puede desempeñar una función en neoplasia y respuestas inflamatorias del huésped. Esta proteína puede unirse a heparina.
(continuación)
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
CCL2 (MCP-1, citocina inducible pequeña A2) Swiss-Prot: P13500
imagen33 Factor quimiotáctico que atrae monocitos y basófilos, pero no neutrófilos o eosinófilos. Aumenta la actividad antitumoral de monocitos. Participa en la patogénesis de enfermedades caracterizadas por infiltrados monocíticos, como psoriasis, artritis reumatoide o aterosclerosis. Puede participar en el reclutamiento de monocitos en la pared arterial durante el proceso de enfermedad de aterosclerosis. Se une a CCR2 y CCR4.
CCL18 (citocina inducible pequeña A18) Swiss-Prot: P55774
imagen34 Factor quimiotáctico que atrae linfocitos, pero no monocitos o granulocitos. Puede participar en la migración de linfocitos B a folículos de linfocitos B en ganglios linfáticos. Atrae linfocitos T sin tratamiento previo hacia células dendríticas y macrófagos activados en ganglios linfáticos, tiene actividad quimiotáctica para linfocitos T sin tratamiento previo, linfocitos T CD4+ y CD8+ y así puede desempeñar una función en tanto respuestas humorales como de inmunidad mediada por células.
Fractalcina (neurotactina)
La forma soluble es quimiotáctica para linfocitos T y monocitos, pero no para
Swiss-Prot: P78423
imagen35 neutrófilos. La forma unida a la membrana promueve la adhesión de aquellos leucocitos a células endoteliales. Puede desempeñar una función en regular los procesos de adhesión y migración de leucocitos en el endotelio y se une a CX3CR1.
(continuación)
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
CCL7 (citocina inducible pequeña A7) Swiss-Prot: P80098
imagen36 Factor quimiotáctico que atrae monocitos y eosinófilos, pero no neutrófilos. Aumenta la actividad antitumoral de monocitos. También induce la liberación de gelatinasa B. Esta proteína puede unirse a heparina. Se une a CCR1, CCR2 y CCR3.
Orexina A (hipocretina-1)
Neuropéptido que desempeña una función significativa en la regulación del
Swiss-Prot 043612
consumo de alimentos y sueño-vigilia, posiblemente coordinando las complejas respuestas conductuales y fisiológicas de estas funciones homeostáticas complementarias. También desempeña una función más amplia en la regulación homeostática del metabolismo de la energía, función autónoma, equilibrio hormonal y la regulación de líquidos corporales. La orexina A se une a tanto OX1R como OX2R con una alta afinidad.
Sustancia P
RPK PQQFFGLM Pertenece a las taquicininas. Las taquicininas son péptidos activos que excitan neuronas, provocan respuestas conductuales, son potentes vasodilatadores y secretagogos, y contraen (directamente o indirectamente) muchos músculos lisos.
QYNAD
Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp Actúa sobre los canales de sodio dependientes de voltaje.
El glutamato se encuentra en las posiciones 3, 11 y 22 del péptido -amiloide. Entre ellos, la mutación de ácido glutámico
(E) a glutamina (Q) en la posición 22 (correspondiente a la proteína precursora de amiloide APP 693, Swissprot P05067) 5 se ha descrito como la llamada mutación de amiloidosis cerebroarterial tipo holandesa.
Los péptidos -amiloide con un residuo de ácido piroglutámico en la posición 3, 11 y/o 22 se han descrito que son más citotóxicos e hidrófobos que el péptido -amiloide 1-40(42/43) (Saido T.C. 2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429).
Las múltiples variaciones del extremo N, por ejemplo, Abeta (3-40), Abeta (3-42), Abeta (11-40) y Abeta (11-42) pueden generarse por la enzima -secretasa enzima escisora de proteína precursora de amiloide del sitio  (BACE) en diferentes
10 sitios (Huse J.T. et al. 2002 J. Biol. Chem. 277 (18): 16278-16284), y/o por procesamiento de aminopeptidasa o dipeptidilaminopeptidasa de los péptidos de longitud completa Abeta (1-40) y Abeta (1-42). En todos los casos, la ciclación del residuo de ácido glutámico que luego se produce en el extremo N está catalizada por QC.
Células transductoras transepiteliales, particularmente la célula gastrina (G), coordinan la secreción de ácidos gástricos con la llegada de comida al estómago. Un trabajo reciente mostró que se generan múltiples productos activos del 15 precursor de gastrina y que hay múltiples puntos de control en la biosíntesis de gastrina. Los precursores biosintéticos y productos intermedios (progastrina y Gly-gastrinas) son factores de crecimiento putativos; sus productos, las gastrinas amidadas, regulan la proliferación celular epitelial, la diferenciación de células parietales productoras de ácido y células similares a enterocromafines que secretan histamina (ECL), y la expresión de genes asociados a la síntesis de histaminas y almacenamiento en células ECL, además de la secreción de ácido agudamente estimulante. La gastrina
20 también estimula la producción de miembros de la familia del factor de crecimiento epidérmico (EGF), que a su vez inhiben la función de células parietales, pero estimulan el crecimiento de células epiteliales de la superficie. Las concentraciones de gastrina en plasma son elevadas en sujetos con Helicobacter pylori, que se sabe que tienen un riesgo elevado de enfermedad por úlcera duodenal y cáncer gástrico (Dockray, G.J. 1999 J Physiol 15 315-324).
Se sabe que la hormona peptídica gastrina, liberada de células G antrales, estimula la síntesis y liberación de histamina 25 de células ECL en la mucosa oxíntica mediante receptores de CCK-2. La histamina movilizada induce la secreción de
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Un anticuerpo monoclonal contra el péptido beta-amiloide se desvela en el documento WO 2007/068412. Anticuerpos quiméricos y humanizados respectivos se desvelan en el documento WO 2008/011348. Un método de producción de una composición de vacuna para tratar una enfermedad asociada a amiloide se desvela en el documento WO 2007/068411.
Inhibidores de cisteínas proteasas adecuados son inhibidores de catepsina B. Los inhibidores de catepsina B y composiciones que contienen tales inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2006/060473, WO 2006/042103, WO 2006/039807, WO 2006/021413, WO 2006/021409, WO 2005/097103, WO 2005/007199, WO2004/084830, WO 2004/078908, WO 2004/026851, WO 2002/094881, WO 2002/027418, WO 2002/021509, WO 1998/046559, WO 1996/021655.
Ejemplos de potenciadores de PIMT adecuados son las 10-aminoalifatil-dibenz[b,f]oxepinas descritas en los documentos WO 98/15647 y WO 03/057204, respectivamente. Adicionalmente útiles según la presente invención son los moduladores de la actividad de PIMT descritos en el documento WO 2004/039773.
Inhibidores de beta-secretasa y composiciones que contienen tales inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO03/059346, WO2006/099352, WO2006/078576, WO2006/060109, WO2006/057983, WO2006/057945, WO2006/055434, WO2006/044497, WO2006/034296, WO2006/034277, WO2006/029850, WO2006/026204, WO2006/014944, WO2006/014762, WO2006/002004, US 7.109.217, WO2005/113484, WO2005/103043, WO2005/103020, WO2005/065195, WO2005/051914, WO2005/044830, WO2005/032471, WO2005/018545, WO2005/004803, WO2005/004802, WO2004/062625, WO2004/043916, WO2004/013098, WO03/099202, WO03/043987, WO03/039454, US 6.562.783, WO02/098849 y WO02/096897.
Ejemplos adecuados de inhibidores de beta-secretasa con el fin de la presente invención son WY-25105 (Wyeth); posifeno, (+)-fenserina (TorreyPines / NIH); LSN-2434074, LY-2070275, LY-2070273, LY-2070102 (Eli Lilly & Co.); PNU159775A, PNU-178025A, PNU-17820A, PNU-33312, PNU-38773, PNU-90530 (Elan / Pfizer); KMl-370, KMI-358, kmi008 (Universidad de Kioto); OM-99-2, OM-003 (Athenagen Inc.); AZ-12304146 (AstraZeneca / Astex); GW-840736X (GlaxoSmithKline plc.), DNP-004089 (De Novo Pharmaceuticals Ltd.) y CT-21166 (CoMentis Inc.).
Inhibidores de gamma-secretasa y composiciones que contienen tales inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO2005/008250, WO2006/004880, US 7.122.675, US 7.030.239, US 6.992.081, US 6.982.264, WO2005/097768, WO2005/028440, WO2004/101562, US 6.756.511, US 6.683.091, WO03/066592, WO03/014075, WO03/013527, WO02/36555, WO01/53255, US 7.109.217, US 7.101.895, US 7.049.296, US 7.034.182, US 6.984.626, WO2005/040126, WO2005/030731, WO2005/014553, US 6.890.956, EP 1334085, EP 1263774, WO2004/101538, WO2004/00958, WO2004/089911, WO2004/073630, WO2004/069826, WO2004/039370, WO2004/031139, WO2004/031137, US 6.713.276, US 6.686.449, WO03/091278, US 6.649.196, US 6.448.229, WO01/77144 y WO01/66564.
Inhibidores de gamma secretasa adecuados con el fin de la presente invención son GSI-953, WAY-GSI-A, WAY-GSI-B (Wyeth); MK-0752, MRK-560, L-852505, L-685-458, L-852631, L-852646 (Merck & Co. Inc.); LY-450139, LY-411575, AN-37124 (Eli Lilly & Co.); BMS-299897, BMS-433796 (Bristol-Myers Squibb Co.); E-2012 (Eisai Co. Ltd.); EHT-0206, EHT-206 (ExonHit Therapeutics SA); y NGX-555 (TorreyPines Therapeutics Inc.).
Inhibidores de DP IV y composiciones que contienen tales inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos US6.011.155; US6.0107.317; US6.110.949; US6.124.305; US6.172.081; WO99/61431, WO99/67278, WO99/67279, DE19834591, WO97/40832, WO95/15309, WO98/19998, WO00/07617, WO99/38501, WO99/46272, WO99/38501, WO01/68603, WO01/40180, WO01/81337, WO01/81304, WO01/55105, WO02/02560, WO01/34594, WO02/38541, WO02/083128, WO03/072556, WO03/002593, WO03/000250, WO03/000180, WO03/000181, EP1258476, WO03/002553, WO03/002531, WO03/002530, WO03/004496, WO03/004498, WO03/024942, WO03/024965, WO03/033524, WO03/035057, WO03/035067, WO03/037327, WO03/040174, WO03/045977, WO03/055881, WO03/057144, WO03/057666, WO03/068748, WO03/068757, WO03/082817, WO03/101449, WO03/101958, WO03/104229, WO03/74500, WO2004/007446, WO2004/007468, WO2004/018467, WO2004/018468, WO2004/018469, WO2004/026822, WO2004/032836, WO2004/033455, WO2004/037169, WO2004/041795, WO2004/043940, WO2004/048352, WO2004/050022, WO2004/052850, WO2004/058266, WO2004/064778, WO2004/069162, WO2004/071454, WO2004/076433, WO2004/076434, WO2004/087053, WO2004/089362, WO2004/099185, WO2004/103276, WO2004/103993, WO2004/108730, WO2004/110436, WO2004/111041, WO2004/112701, WO2005/000846, WO2005/000848, WO2005/011581, WO2005/016911, WO2005/023762, WO2005/025554, WO2005/026148, WO2005/030751, WO2005/033106, WO2005/037828, WO2005/040095, WO2005/044195, WO2005/047297, WO2005/051950, WO2005/056003, WO2005/056013, WO2005/058849, WO2005/075426, WO2005/082348, WO2005/085246, WO2005/087235, WO2005/095339, WO2005/095343, WO2005/095381, WO2005/108382, WO2005/113510, WO2005/116014, WO2005/116029, WO2005/118555, WO2005/120494, WO2005/121089, WO2005/121131, WO2005/123685, WO2006/995613; WO2006/009886; WO2006/013104; WO2006/017292; WO2006/019965; WO2006/020017; WO2006/023750; WO2006/039325; WO2006/041976; WO2006/047248; WO2006/058064; WO2006/058628; WO2006/066747; WO2006/066770 y WO2006/068978.
Inhibidores de DP IV adecuados con el fin de la presente invención son, por ejemplo, sitagliptina, des-fluoro-sitagliptina
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(Merck & Co. Inc.); vildagliptina, DPP-728, SDZ-272-070 (Novartis); ABT-279, ABT-341 (Abbott Laboratories); denagliptina, TA-6666 (GlaxoSmithKline plc.); SYR-322 (Takeda San Diego Inc.); talabostat (Point Therapeutics Inc.); Ro0730699, R-1499, R-1438 (Roche Holding AG); FE-999011 (Ferring Pharmaceuticals); TS-021 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.); GRC-8200 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); ALS-2-0426 (Alantos Pharmaceuticals Holding Inc.); ARI-2243 (Arisaph Pharmaceuticals Inc.); SSR-162369 (Sanofi-Synthelabo); MP-513 (Mitsubishi Pharma Corp.); DP-893, CP867534-01 (Pfizer Inc.); TSL-225, TMC-2A (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.); PHX-1149 (Phenomenix Corp.); saxagliptina (Bristol-Myers Squibb Co.); PSN-9301 ((OSI) Prosidion), S-40755 (Servier); KRP-104 (ActivX Biosciences Inc.); sulfostina (Zaidan Hojin); KR-62436 (Instituto Coreano de Investigación de Tecnología Química); P32/98 (Probiodrug AG); BI-A, BI-B (Boehringer Ingelheim Corp.); SK-0403 (Sanwa Kagaku Kenkyusho Co. Ltd.); y NNC-72-2138 (Novo Nordisk A/S).
Otros inhibidores de DP IV preferidos son
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compuestos similares a dipéptidos, desvelados en el documento WO 99/61431, por ejemplo, N-valilprolilo, Obenzoilhidroxilamina, alanilpirrolidina, isoleuciltiazolidina como L-alo-isoleucil-tiazolidina, L-treo-isoleucil-pirrolidina y sales de los mismos, especialmente las sales fumáricas, y L-alo-isoleucil-pirrolidina y sales de la misma;
(ii)
estructuras de péptidos, desveladas en documento WO 03/002593, por ejemplo, tripéptidos;
(iii) peptidilcetonas, desveladas en el documento WO 03/033524;
(vi)
aminocetonas sustituidas, desveladas en el documento WO 03/040174;
(v)
inhibidores de DP IV tópicamente activos, desvelados en el documento WO 01/14318;
(vi)
profármacos de inhibidores de DP IV, desvelados en los documentos WO 99/67278 y WO 99/67279; y
(v)
inhibidores de DP IV basados en glutaminilo, desvelados en los documentos WO 03/072556 y WO 2004/099134.
Inhibidores de la síntesis de beta-amiloide adecuados con el fin de la presente invención son, por ejemplo, bisnorcimserina (Axonyx Inc.); (R)-flurbiprofeno (MCP-7869; Flurizan) (Myriad Genetics); nitroflurbiprofeno (NicOx); BGC20-0406 (Sankyo Co. Ltd.) y BGC-20-0466 (BTG plc.).
Inhibidores de la deposición de proteína amiloide adecuados con el fin de la presente invención son, por ejemplo, SP-233 (Samaritan Pharmaceuticals); AZD-103 (Ellipsis Neurotherapeutics Inc.); AAB-001 (bapineuzumab), AAB-002, ACC-001 (Elan Corp plc.); colostrinina (ReGen Therapeutics plc.); AdPEDI-(amiloide-beta1-6)11) (Vaxin Inc.); MPI-127585, MPI423948 (Fundación Mayo); SP-08 (Universidad de Georgetown); ACU-5A5 (Acumen / Merck); transtirretina (Universidad del Estado de Nueva York); PTI-777, DP-74, DP 68, exebril (ProteoTech Inc.); m266 (Eli Lilly & Co.); EGb-761 (Dr. Willmar Schwabe GmbH); SPI-014 (Satori Pharmaceuticals Inc.); ALS-633, ALS-499 (Advanced Life Sciences Inc.); AGT160 (ArmaGen Technologies Inc.); TAK-070 (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.); CHF-5022, CHF-5074, CHF-5096 y CHF5105 (Chiesi Farmaceutici SpA.).
Inhibidores de PDE-4 adecuados con el fin de la presente invención son, por ejemplo, doxofilina (Instituto Biologico Chemioterapica ABC SpA.); colirios idudilast, tipelukast, ibudilast (Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.); teofilina (Elan Corp.); cilomilast (GlaxoSmithKline plc.); Atopik (Barrier Therapeutics Inc.); tofimilast, Cl-1044, PD-189659, CP-220629, inhibidor de PDE 4d BHN (Pfizer Inc.); arofilina, LAS-37779 (Almirall Prodesfarma SA.); roflumilast, hidroxipumafentrina (Altana AG), tetomilast (Otska Pharmaceutical Co. Ltd.); tipelukast, ibudilast (Kyorin Pharmaceutical), CC-10004 (Celgene Corp.); HT-0712, IPL-4088 (Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.); MEM-1414, MEM-1917 (Memory Pharmaceuticals Corp.); oglemilast, GRC-4039 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); AWD-12-281, ELB-353, ELB-526 (Elbion AG); EHT-0202 (ExonHit Therapeutics SA.); ND-1251 (Neuro3d SA.); 4AZA-PDE4 (4 AZA Bioscience NV.); AVE-8112 (Sanofi-Aventis); CR-3465 (Rottapharm SpA.); GP-0203, NCS-613 (Centre National de la Recherche Scientifique); KF-19514 (Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.); ONO-6126 (Ono Pharmaceutical Co. Ltd.); OS-0217 (Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd.); IBFB130011, IBFB-150007, IBFB-130020, IBFB-140301 (IBFB Pharma GmbH); IC-485 (ICOS Corp.); RBx-14016 y RBx11082 (Ranbaxy Laboratories Ltd.). Un inhibidor de PDE-4 preferido es rolipram.
Los inhibidores y composiciones de MAO que contienen tales inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO2006/091988, WO2005/007614, WO2004/089351, WO01/26656, WO01/12176, WO99/57120, WO99/57119, WO99/13878, WO98/40102, WO98/01157, WO96/20946, WO94/07890 y WO92/21333.
Inhibidores de MAO adecuados con el fin de la presente invención son, por ejemplo, linezolida (Pharmacia Corp.); RWJ416457 (RW Johnson Pharmaceutical Research Institute); budipino (Altana AG); GPX-325 (BioResearch Ireland); isocarboxazida; fenelzina; tranilcipromina; indantadol (Chiesi Farmaceutici SpA.); moclobemida (Roche Holding AG); SL25,1131 (Sanofi-Synthelabo); CX-1370 (Burroughs Wellcome Co.); CX-157 (Krenitsky Pharmaceuticals Inc.); desoxipeganina (HF Arzneimittelforschung GmbH & Co. KG); bifemelano (Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc.); RS1636 (Sankyo Co. Ltd.); esuprona (BASF AG); rasagilina (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.); ladostigil (Universidad hebrea de Jerusalén); safinamida (Pfizer) y NW-1048 (Newron Pharmaceuticals SpA.).
Antagonistas de histamina H3 adecuados con el fin de la presente invención son, por ejemplo, ABT-239, ABT-834
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documentos WO2006/071274, WO2006/070394, WO2006/040688, WO2005/092009, WO2005/079789, WO2005/039580, WO2005/027975, WO2004/084884, WO2004/037234, WO2004/032929, WO03/101458, WO03/091220, WO03/082820, WO03/020289, WO02/32412, WO01/85145, WO01/78728, WO01/66096, WO00/02549, WO01/00215, WO00/15205, WO00/23057, WO00/33840, WO00/30446, WO00/23057, WO00/15205, WO00/09483, WO00/07600, WO00/02549, WO99/47131, WO99/07359, WO98/30243, WO97/38993, WO97/13754, WO94/29255, WO94/20476, WO94/19356, WO93/03034 y WO92/19238.
Inhibidores de la acetilcolinesterasa adecuados con el fin de la presente invención son, por ejemplo, donepezil (Eisai Co. Ltd.); rivastigmina (Novartis AG); (-)-fenserina (TorreyPines Therapeutics); ladostigil (Universidad Hebrea de Jerusalén); huperzina A (Fundación Mayo); galantamina (Johnson & Johnson); memoquina (Universidad de Bolonia); SP-004 (Samaritan Pharmaceuticals Inc.); BGC-20-1259 (Sankyo Co. Ltd.); fisostigmina (Forest Laboratories Inc.); NP-0361 (Neuropharma SA); ZT-1 (Debiopharm); tacrina (Warner-Lambert Co.); metrifonato (Bayer Corp.) y INM-176 (Whanln).
Antagonistas de receptores de NMDA y composiciones que contienen tales inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO2006/094674, WO2006/058236, WO2006/058059, WO2006/010965, WO2005/000216, WO2005/102390, WO2005/079779, WO2005/079756, WO2005/072705, WO2005/070429, WO2005/055996, WO2005/035522, WO2005/009421, WO2005/000216, WO2004/092189, WO2004/039371, WO2004/028522, WO2004/009062, WO03/010159, WO02/072542, WO02/34718, WO01/98262, WO01/94321, WO01/92204, WO01/81295, WO01/32640, WO01/10833, WO01/10831, WO00/56711, WO00/29023, WO00/00197, WO99/53922, WO99/48891, WO99/45963, WO99/01416, WO99/07413, WO99/01416, WO98/50075, WO98/50044, WO98/10757, WO98/05337, WO97/32873, WO97/23216, WO97/23215, WO97/23214, WO96/14318, WO96/08485, WO95/31986, WO95/26352, WO95/26350, WO95/26349, WO95/26342, WO95/12594, WO95/02602, WO95/02601, WO94/20109, WO94/13641, WO94/09016 y WO93/25534.
Antagonistas de receptores de NMDA adecuados con el fin de la presente invención son, por ejemplo, memantina (Merz & Co. GmbH); topiramato (Johnson & Johnson); AVP-923 (Neurodex) (Center de Estudio Neurológico); EN-3231 (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.); neramexano (MRZ-2/579) (Merz y Forest); CNS-5161 (CeNeS Pharmaceuticals Inc.); dexanabinol (HU-211; Sinnabidol; PA-50211) (Pharmos); EpiCept NP-1 (Universidad de Dalhousie); indantadol (V-3381; CNP-3381) (Vernalis); perzinfotel (EAA-090, WAY-126090, EAA-129) (Wyeth); RGH-896 (Gedeon Richter Ltd.); traxoprodilo (CP-101606), besonprodilo (PD-196860, CI-1041) (Pfizer Inc.); CGX-1007 (Cognetix Inc.); delucemina (NPS1506) (NPS Pharmaceuticals Inc.); EVT-101 (Roche Holding AG); acamprosato (Synchroneuron LLC.); CR-3991, CR2249, CR-3394 (Rottapharm SpA.); AV-101 (4-Cl-kinurenina (4-Cl-KYN)), ácido 7-cloro-kinurénico (7-Cl-KYNA) (VistaGen); NPS-1407 (NPS Pharmaceuticals Inc.); YT-1006 (Yaupon Therapeutics Inc.); ED-1812 (Sosei R&D Ltd.); himantano (clorhidrato N-2-(adamantil)-hexametilenimina) (RAMS); lancicemina (AR-R-15896) (AstraZeneca); EVT-102, Ro-25-6981 y Ro-63-1908 (Hoffmann-La Roche AG / Evotec).
Además, la presente invención se refiere a terapias de combinación útiles para el tratamiento de aterosclerosis, reestenosis o artritis, administrando un inhibidor de QC en combinación con otro agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE); bloqueantes de los receptores de la angiotensina II; diuréticos; bloqueantes de los canales de calcio (CCB); beta-bloqueantes; inhibidores de la agregación de plaquetas; moduladores de la absorción del colesterol; inhibidores de la HMG-Co-A reductasa; compuestos que aumentan la lipoproteína de alta densidad (HDL); inhibidores de renina; inhibidores de IL-6; corticosteroides antiinflamatorios; agentes antiproliferativos; donantes de óxido nítrico; inhibidores de la síntesis de matriz extracelular; inhibidores de la transducción de señales de factores de crecimiento o de citocinas; antagonistas de MCP-1 e inhibidores de tirosina cinasas que proporcionan efectos terapéuticos beneficiosos o sinérgicos con respecto a cada componente de monoterapia solo.
Se entiende que los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II son aquellos agentes activos que se unen al subtipo de receptor AT1 del receptor de angiotensina II, pero no producen la activación del receptor. Como consecuencia del bloqueo del receptor de AT1, estos antagonistas pueden, por ejemplo, emplearse como agentes antihipertensores.
Bloqueantes de los receptores de la angiotensina II adecuados que pueden emplearse en la combinación de la presente invención incluyen antagonistas de receptores de AT1 que tienen características estructurales diferentes, se prefieren aquellos con estructuras no peptídicas. Por ejemplo, puede hacerse mención de los compuestos que están seleccionados del grupo que consiste en valsartán (documento EP 443983), losartán (documento EP 253310), candesartán (documento EP 459136), eprosartán (documento EP 403159), irbesartán (documento EP 454511), olmesartán (documento EP 503785), tasosartán (documento EP 539086), telmisartán (documento EP 522314), el compuesto con la designación E-41 77 de fórmula
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besilato. Un representante especialmente preferido de no DHP es verapamil o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente el clorhidrato, del mismo.
Beta-bloqueantes adecuados para su uso en la presente invención incluyen agentes bloqueantes beta-adrenérgicos (beta-bloqueantes) que compiten con la epinefrina por los receptores beta-adrenérgicos e interfieren con la acción de la epinefrina. Preferentemente, los beta-bloqueantes son selectivos por el receptor beta-adrenérgico en comparación con los receptores alfa-adrenérgicos, y así no tienen un efecto alfa-bloqueante significativo. Beta-bloqueantes adecuados incluyen compuestos seleccionados de acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol y timolol. Si el beta-bloqueante es un ácido o base o de otro modo capaz de formar sales farmacéuticamente aceptables o profármacos, se considera que estas formas están englobadas en el presente documento, y se entiende que los compuestos pueden administrarse en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco, tal como un éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable. Por ejemplo, el metoprolol se administra adecuadamente como su sal de tartrato, el propranolol se administra adecuadamente como la sal de clorhidrato, etc.
Los inhibidores de la agregación de plaquetas incluyen PLAVIX® (bisulfato de clopidogrel), PLETAL® (cilostazol) y aspirina.
Los moduladores de la absorción de colesterol incluyen ZETIA® (ezetimiba) y KT6-971 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Japan).
Se entiende que los inhibidores de la HMG-Co-A reductasa (también llamados inhibidores de la beta-hidroxi-betametilglutaril-co-enzima-A reductasa o estatinas) son aquellos agentes activos que pueden usarse para reducir los niveles de lípidos que incluyen colesterol en sangre.
La clase de inhibidores de la HMG-Co-A reductasa comprende compuestos que tienen características estructurales diferentes. Por ejemplo, puede hacerse mención de los compuestos, que están seleccionados del grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
Inhibidores de la HMG-Co-A reductasa preferidos son aquellos agentes que han sido comercializados, el más preferido es la atorvastatina, pitavastatina o simvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
Los compuestos que aumentan HDL incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP). Ejemplos de inhibidores de CETP incluyen JTT7O5 desvelado en el Ejemplo 26 de la patente de EE.UU. N.º 6.426.365 concedida el 30 de julio de 2002, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
La inhibición de la inflamación mediada por interleucina 6 puede lograrse indirectamente mediante la regulación de la síntesis de colesterol endógeno y el agotamiento de isoprenoide o por inhibición directa de la vía de transducción de señales utilizando inhibidor/anticuerpo de interleucina-6, inhibidor/anticuerpo de receptores de interleucina-6, oligonucleótido antisentido de interleucina-6 (ASON), inhibidor/anticuerpo de la proteína gp130, inhibidores/anticuerpos de tirosina cinasas, inhibidores/anticuerpos de serina/treonina cinasas, inhibidores/anticuerpos de las proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAP), inhibidores/anticuerpos de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), inhibidores/anticuerpos del factor nuclear kappaB (NF-κB), inhibidores/anticuerpos de IκB cinasa (IKK), inhibidores/anticuerpos de la proteína activadora-1 (AP-1), inhibidores/anticuerpos de factores de transcripción STAT, IL-6 alterada, péptidos parciales de IL-6 o receptor de IL-6, o proteína SOCS (supresores de la señalización de citocinas), activadores/ligandos de PPAR gamma y/o PPAR beta/delta o un fragmento funcional de los mismos.
Un corticosteroide antiinflamatorio adecuado es dexametasona.
Agentes antiproliferativos adecuados son cladribina, rapamicina, vincristina y taxol.
Un inhibidor adecuado de la síntesis de matriz extracelular es halofuginona.
Un inhibidor de la transducción de señales de factores de crecimiento o citocinas adecuado es, por ejemplo, el inhibidor ras R115777.
Un inhibidor de tirosina cinasas adecuado es tirfostina.
Inhibidores de renina adecuados se describen, por ejemplo, en el documento WO 2006/116435. Un inhibidor de renina preferido es aliskireno, preferentemente en forma de la sal de hemi-fumarato del mismo.
Los antagonistas de MCP-1 pueden seleccionarse, por ejemplo, de anticuerpos anti-MCP-1, preferentemente anticuerpos monoclonales o monoclonales humanizados, inhibidores de la expresión de MCP-1, antagonistas de CCR2, inhibidores de TNF-alfa, inhibidores de la expresión génica de VCAM-1 y anticuerpos monoclonales anti-C5a.
Antagonistas de MCP-1 y composiciones que contienen tales inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO02/070509, WO02/081463, WO02/060900,US2006/670364, US2006/677365, WO2006/097624, US2006/316449, WO2004/056727, WO03/053368, WO00/198289, WO00/157226, WO00/046195, WO00/046196, WO00/046199,
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5
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55
-un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-89, en combinación con inhibidores de gamma-secretasa para la prevención y/o el tratamiento de neurodegeneración en síndrome de Down, en el que el inhibidor de gamma-secretasa está seleccionado de LY-450139, LY-411575 y AN-37124.
Una terapia de combinación tal es en particular útil para EA, FAD , FDD y neurodegeneración en síndrome de Down, además de aterosclerosis, artritis reumatoide, reestenosis y pancreatitis.
Tales terapias de combinación podrían producir un mejor efecto terapéutico (menos formación de placas, menos proliferación, además de menos inflamación, un estímulo para la proliferación) que el que se produciría con cualquier agente solo.
Con respecto a la combinación específica de inhibidores de QC y compuestos adicionales se remite en particular al documento WO 2004/098625.
Composiciones farmacéuticas
Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, al menos un compuesto de fórmula (I) opcionalmente en combinación con al menos uno de los otros agentes anteriormente mencionados puede usarse como principio(s) activo(s). El (Los) principio(s) activo(s) se mezcla(n) íntimamente con un vehículo farmacéutico según técnicas de combinación farmacéutica convencionales, vehículo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral tal como intramuscular. En la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Así, para preparaciones orales líquidas, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y disoluciones, vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, aromatizantes, conservantes, colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, cápsulas de gel y comprimidos, vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse de azúcar o recubrirse entéricamente por técnicas convencionales. Para parenteral, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para fines tales como ayudar en la solubilidad o para preservación.
También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Las composiciones farmacéuticas en el presente documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharadita al ras y similares, una cantidad del (de los) principio(s) activo(s) necesaria para administrar una dosis eficaz como se ha descrito anteriormente. Las composiciones farmacéuticas en el presente documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita al ras y similares, de aproximadamente 0,03 mg a 100 mg/kg (preferida 0,1 -30 mg/kg) y puede administrarse a una dosificación de aproximadamente 0,1 -300 mg/kg por día (preferida 1 -50 mg/kg por día) de cada principio activo o combinación de los mismos. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variarse dependiendo del requisito de los pacientes, la gravedad de la afección que está tratándose y el compuesto que se emplea. Puede emplearse el uso de cualquier administración diaria o dosificación post-periódica.
Preferentemente, estas composiciones están en formas de dosificación unitaria tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, disoluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosol dosificado o esprays líquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración parenteral oral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma adecuada para administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal de decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de liberación prolongada para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el principal principio activo se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, componentes de formación de comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se indica que el principio activo está disperso uniformemente por toda la composición de manera que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Entonces, esta composición de preformulación sólida se subdivide en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg de cada principio activo o combinaciones de las mismas de la presente invención.
Los comprimidos o píldoras de las composiciones de la presente invención pueden recubrirse o combinarse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporciona la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, estando el último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirve para resistir a la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o sea
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aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos o combinaciones pueden administrarse en una pauta de 1 a 4 veces por día.
Dosificaciones óptimas que van a administrarse pueden determinarse fácilmente por aquellos expertos en la materia, y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la concentración de la preparación, el modo de
5 administración y el avance de la condición de enfermedad. Además, factores asociados al paciente particular que está tratándose, que incluyen edad del paciente, peso, dieta y tiempo de administración, producirán la necesidad de ajustar dosificaciones.
En otro aspecto, la invención también proporciona un proceso de preparación de una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) opcionalmente en combinación con al menos uno de los otros agentes
10 anteriormente mencionados y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones están preferentemente en una forma de dosificación unitaria en una cantidad apropiada para la dosificación diaria relevante.
Dosificaciones adecuadas, que incluyen especialmente dosificaciones unitarias de los compuestos de la presente invención, incluyen las dosificaciones conocidas que incluyen dosis unitarias para estos compuestos como se describen
15 o se citan en los textos de referencia tales como las Farmacopeas Británica y Estadounidense, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo, véase la 31ª edición, página 341 y páginas citadas en su interior) o las publicaciones anteriormente mencionadas.
Ejemplos
Ejemplo
Estructura Nombre Fórmula Peso molecular
1
imagen47 5-(4-bencil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1Hbenzo[d]imidazol C16H13N5 275,308
2
imagen48 5-(4-(3,4-dimetoxibencil)-4H-1,2,4-triazol3-il)-1H-benzo[d]imidazol C18H17N5O2 335,36
3
imagen49 5-(4-(2-fluorobencil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)1H-benzo[d]imidazol C16H12FN5 293,298
4
imagen50 5-(4-(4-fluorobencil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)1H-benzo[d]imidazol C16H12FN5 293,298
imagen51
(continuación)
Ejemplo
Estructura Nombre Fórmula Peso molecular
6
imagen52 5-(4-(3,4-difluorobencil)-4H-1,2,4-triazol3-il)-1H-benzo[d]imidazol C16H11F2N5 311,289
7
imagen53 5-(4-(4-metilbencil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)1H-benzo[d]imidazol C17H15N5 289,334
8
imagen54 5-(4-(4-metoxibencil)-4H-1,2,4-triazol-3il)-1H-benzo[d]imidazol C17H15N5O 305,334
9
imagen55 5-(4-(2-clorobencil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)1H-benzo[d]imidazol C16H12ClN5 309,753
10
imagen56 5-(4-(4-fenoxibencil)-4H-1,2,4-triazol-3il)-1H-benzo[d]imidazol C22H17N5O 367,403
11
imagen57 5-(4-(3-clorobencil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)1H-benzo[d]imidazol C16H12ClN5 309,753
(continuación)
Ejemplo
Estructura Nombre Fórmula Peso molecular
12
imagen58 5-(4-(2,4-diclorobencil)-4H-1,2,4-triazol3-il)-1H-benzo[d]imidazol C16H11ClN5 344,198
13
imagen59 5-(4-(2-cloro-6-fluorobencil)-4H-1,2,4triazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol C16H11ClFN5 327,743
14
imagen60 5-(4-(3,5-diclorobencil)-4H-1,2,4-triazol3-il)-1H-benzo[d]imidazol C16H11ClN5 344,198
15
imagen61 5-(4-(3-cloro-4-fluorobencil)-4H-1,2,4triazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol C16H11ClFN5 327,743
16
imagen62 5-(4-(2,5-diclorobencil)-4H-1,2,4-triazol3-il)-1H-benzo[d]imidazol C16H11ClN5 344,198
17
imagen63 5-(4-(3,4-diclorobencil)-4H-1,2,4-triazol3-il)-1H-benzo[d]imidazol C16H11ClN5 344,198
(continuación)
Ejemplo
Estructura Nombre Fórmula Peso molecular
18
imagen64 5-(4-(2-metoxibencil)-4H-1,2,4-triazol-3il)-1H-benzo[d]imidazol C17H15N5O 305,334
19
imagen65 5-(4-(2,6-diclorobencil)-4H-1,2,4-triazol3-il)-1H-benzo[d]imidazol C16H11ClN5 344,198
20
imagen66 5-(4-(4-(trifluorometoxi)bencil)-4H-1,2,4triazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol C17H12F3N5O 359,305
21
imagen67 5-(4-(2,3-difluorobencil)-4H-1,2,4-triazol3-il)-1H-benzo[d]imidazol C16H11F2N5 311,289
22
imagen68 5-(4-(2,3-diclorobencil)-4H-1,2,4-triazol3-il)-1H-benzo[d]imidazol C16H11ClN5 344,198
23
imagen69 5-(4-(2-cloro-5-(trifluorometil)bencil)-4H1,2,4-triazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol C17H11ClF3N5 377,751
24
imagen70 5-(4-(3-cloro-4-metoxibencil)-4H-1,2,4triazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol C17H14ClN5O 339,779
25
imagen71 5-(4-(4-etoxibencil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)1H-benzo[d]imidazol C18H17N5O 319,36
(continuación)
Ejemplo
Estructura Nombre Fórmula Peso molecular
46
imagen72 5-(5-fenetil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol C17H14N4S 306,385
47
imagen73 5-(5-(3,4-dimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol2-il)-1H-benzo[d]imidazol C19H18N4O2S 366,437
48
imagen74 5-(5-(2,4-dimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol2-il)-1H-benzo[d]imidazol C19H18N4O2S 366,437
49
imagen75 5-(5-(2,3-dimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol2-il)-1H-benzo[d]imidazol C19Hl8N4O2S 366,437
50
imagen76 5-(5-(4-(metiltio)fenetil)-1,3,4-tiadiazol-2il)-1H-benzo[d]imidazol C18H16N4S2 352,476
(continuación)
Ejemplo
Estructura Nombre Fórmula Peso molecular
51
imagen77 5-(5-(2,4-diclorofenetil)-1,3,4-tiadiazol-2il)-1H-benzo[d]imidazol C17H12Cl2N4S 375,275
52
imagen78 5-(5-(3-cloro-4-metoxifenetil)-1,3,4tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol C18H15ClN4OS 370,856
53
imagen79 5-(5-(4-(trifluorometil)fenetil)-1,3,4tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol C18H13F3N4S 374,383
54
imagen80 5-(5-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol C18H14N4O2S 350,394
55
imagen81 5-(5-(3,4,5-trimetoxifenetil)-1,3,4tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol C20H20N4O3S 396,463
(continuación)
Ejemplo
Estructura Nombre Fórmula Peso molecular
56
imagen82 5-(5-(2,5-bis(trifluorometil)fenetil)-1,3,4tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol C19H12F6N4S 442,381
57
imagen83 5-(5-(2,4-difluorofenetil)-1,3,4-tiadiazol-2il)-1H-benzo[d]imidazol C17H12F2N4S 342,366
58
imagen84 5-(5-(3,4-difluorofenetil)-1,3,4-tiadiazol-2il)-1H-benzo[d]imidazol C17H12F2N4S 342,366
59
imagen85 5-(5-(3-fluorofenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)1H-benzo[d]imidazol C17H13FN4S 324,375
60
imagen86 5-(5-(3-metoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)1H-benzo[d]imidazol C18H16N4OS 336,411
(continuación)
Ejemplo
Estructura Nombre Fórmula Peso molecular
61
imagen87 5-(5-(2-metoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)1H-benzo[d]imidazol C18H16N4OS 336,411
62
imagen88 5-(5-(2,5-dimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol2-il)-1H-benzo[d]imidazol C19H18N4O2S 366,437
63
imagen89 5-(5-(2-cloro-3-metoxifenetil)-1,3,4tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol C18H15ClN4OS 370,856
64
imagen90 5-(5-(fenoximetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol C16H12N4OS 308,358
65
imagen91 5-(5-((feniltio)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)1H-benzo[d]imidazol C16H12N4S2 324,423
(continuación)
Ejemplo
Estructura Nombre Fórmula Peso molecular
66
imagen92 5-(5-((fenilsulfonil)metil)-1,3,4-tiadiazol-2il)-1H-benzo[d]imidazol C16H12N4O2S2 356,422
67
imagen93 5-(5-((3,4-dimetoxifeniltio)metil)-1,3,4tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol C18H16N4O2S2 384,475
68
imagen94 5-(5-((3,4-dimetoxifenilsulfonil)metil)1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol C18H16N4O4S2 416,474
69
imagen95 7-(5-(2,3-dimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol2-il)H-imidazo[1,2-a]piridina C19H18N4O2S 366,437
70
imagen96 7-(5-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)1,3,4-tiadiazol-2-il)H-imidazo[1,2a]piridina C18H14N4O2S 350,394
(continuación)
Ejemplo
Estructura Nombre Fórmula Peso molecular
71
imagen97 7-(5-(2-cloro-3-metoxifenetil)-1,3,4tiadiazol-2-il)H-imidazo[1,2-a]piridina C18H15ClN4OS 370,856
72
imagen98 7-(5-(4-(metiltio)fenetil)-1,3,4-tiadiazol-2il)H-imidazo[1,2-a]piridina C18H16N4S2 352,476
73
imagen99 5-(5-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1Hbenzo[d]imidazol C17H15N5 289,334
74
imagen100 5-(5-(3,4-dimetoxifenetil)-4H-1,2,4-triazol3-il)-1H-benzo[d]imidazol C19H19N5O2 349,386
75
imagen101 5-(5-(2-cloro-3-metoxifenetil)-4H-1,2,4triazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol C18H16ClN5O 353,806
(continuación)
Ejemplo
Estructura Nombre Fórmula Peso molecular
76
imagen102 5-(2-(3,4-dimetoxifenetil)tiazol-5-il)-1Hbenzo[d]imidazol C20H19N3O2S 365,449
77
imagen103 5-(2-(2-cloro-3-metoxifenetil)tiazol-5-il)1H-benzo[d]imidazol C19H16ClN3OS 369,868
78
imagen104 5-(2-(2,3-dimetoxifenetil)tiazol-5-il)-1Hbenzo[d]imidazol C20H19N3O2S 365,449
79
imagen105 5-(2-(2,5-dimetoxifenetil)tiazol-5-il)-1Hbenzo[d]imidazol C20H19N3O2S 365,449
80
imagen106 5-(2-fenetiltiazol-5-il)-1Hbenzo[d]imidazol C15H15N3S 305,397
(continuación)
Ejemplo
Estructura Nombre Fórmula Peso molecular
81
imagen107 2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5fenetiltiazol C18H15N3S 305,39
82
imagen108 2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3dimetoxifenetil)tiazol C20H19N3O2S 365,44
83
imagen109 5-(1-fenetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazol C17H15N5 289,334
84
imagen110 5-(1-((feniltio)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)1H-benzo[d]imidazol C16H13N5S 307,373
85
imagen111 5-(1-(3,4-dimetoxifenetil)-1H-1,2,3-triazol4-il)-1H-benzo[d]imidazol C19H19N5O2 349,386
(continuación)
Ejemplo
Estructura Nombre Fórmula Peso molecular
86
imagen112 5-(1-(4-metoxifenetil)-1H-1,2,3-triazol-4il)-1H-benzo[d]imidazol C18H17N5O 319,36
87
imagen113 5-(1-(3-metoxifenetil)-1H-1,2,3-triazol-4il)-1H-benzo[d]imidazol C18H17N5O 319,36
88
imagen114 5-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-bencil-2H1,2,4-triazol-3(4H)-ona C16H13N5O 291,30
89
imagen115 5-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-bencil-2H1,2,4-triazol-3(4H)-tiona C16H13N5S 307,37
Descripción de la síntesis general:
(A) 4-Bencil-1,2,4-triazoles
Método 1
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5-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
Se suspendió bencimidazol-5-carbohidrazida (1,77 g; 10 mmoles) en éster ortoetílico del ácido fórmico (20 ml) y se calentó a reflujo durante 5 h. El disolvente se evaporó y el residuo se usó sin más purificación. EM m/z: 187,3 [M+H]+
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Ejemplo 48: 5-(5-(2,4-Dimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de bencimidazol-5-carbohidrazida (176 mg; 1 mmol), TEA (0,153 ml; 1,1 mmoles), cloruro de 2,4-dimetoxifenilpropionilo (228 mg, 1,1 mmoles) y reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) como se describe en el método 1; rendimiento: 0,022 g (6,0 %); EM m/z: 367,2 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 2,94 (t, 2H, 3J=7,9 Hz); 3,30 (t, 2H, 3J=7,9 Hz); 3,70 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 6,41 (dd, 1 H, 4J=2,5 Hz, 3J=8,3 Hz); 6,51 (d, 1 H, 4J=2,5 Hz); 7,05 (d, 1 H, 3J=8,3 Hz); 7,68 (d, 1 H, 3J=8,7 Hz); 7,74 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,7 Hz); 8,09 (s a, 1 H); 8,34 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 12,63 min (97,6 %)
Ejemplo 49: 5-(5-(2,3-Dimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de bencimidazol-5-carbohidrazida (176 mg; 1 mmol), TEA (0,153 ml; 1,1 mmoles), cloruro de 2,3-dimetoxifenilpropionilo (228 mg, 1,1 mmoles) y reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) como se describe en el método 1; rendimiento: 0,025 g (6,8 %); EM m/z: 367,2 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,07 (t, 2H, 3J=7,9 Hz); 3,38 (t, 2H, 3J=7,9 Hz); 3,73 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 6,84 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,3 Hz); 6,91 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,3 Hz); 6,98 (t, 1 H, 3J=8,3 Hz); 7,71 (d, 1 H, 3J=8,3 Hz); 7,77 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,3 Hz); 8,12 (d, 1H, 4J=1,7 Hz); 8,37 (s, 1H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 12,03 min (95,8 %)
Ejemplo 50: 5-(5-(4-(Metiltio)fenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de ácido 3-(4-metiltiofenil)propiónico (197 mg; 1 mmol), DCC (206 mg; 1 mmol), bencimidazol-5-carbohidrazida (176 mg; 1 mmol) y reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) como se describe en el método 2; rendimiento: 0,029 mg (8,2 %); EM m/z: 353,3 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 2,43 (s, 3H); 3,07 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,44 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 7,17-7,20 (m, 2H); 7,24-7,26 (m, 2H); 7,83 (d, 1H, 3J=8,7 Hz); 7,92 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,7 Hz); 8,22 (s a, 1 H); 8,93 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 13,92 min (99,1 %)
Ejemplo 51: 5-(5-(2,4-Diclorofenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de ácido 3-(2,4-diclorofenil)propiónico (220 mg; 1 mmol), bencimidazol-5carbohidrazida (176 mg; 1 mmol), reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) y POCl3 (0,137 ml; 1,5 mmoles) como se describe en el método 3; rendimiento: 0,016 g (4,3 %); EM m/z: 375,3 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,21 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,46 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 7,38 (dd, 1 H, 4J=2,1 Hz, 3J=8,3 Hz); 7,46 (d, 1 H, 3J=8,3 Hz); 7,61 (d, 1 H, 4J=2,1 Hz); 7,83 (d, 1 H, 3J=8,7 Hz); 7,92 (dd, 1 H; 4J=1,7 Hz, 3J=8,7 Hz); 8,23 (d, 1 H, 4J=2,1 Hz); 8,87 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 15,27 min (90,7 %)
Ejemplo 52: 5-(5-(3-Cloro-4-metoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de ácido 3-(3-cloro-4-metoxifenil)propiónico (215 mg; 1 mmol), DCC (206 mg; 1 mmol), bencimidazol-5-carbohidrazida (176 mg; 1 mmol) y reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) como se describe en el método 2; rendimiento: 0,032 g (8,6 %); EM m/z: 371,1/373,2 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,05 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,44 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,81 (s, 3H); 7,05 (d, 1H, 3J=8,7 Hz); 7,22 (dd, 1 H, 4J=2,1 Hz, 3J=8,7 Hz); 7,39 (d, 1 H, 4J=2,1 Hz); 7,83 (d, 1 H, 3J=8,7 Hz); 7,92 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,7 Hz); 8,22 (d, 1 H, 4J=1,7 Hz); 8,93 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 13,65 min (98,9 %)
Ejemplo 53: 5-(5-(4-(Trifluorometil)fenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de ácido 3-(4-trifluorometilfenil)propiónico (219 mg; 1 mmol), bencimidazol-5carbohidrazida (176 mg; 1 mmol), reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) y POCl3 (0,137 ml; 1,5 mmoles) como se describe en el método 3; rendimiento: 0,017 g (4,5 %); EM m/z: 375,1 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,22 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,52 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 7,53-7,55 (m, 2H); 7,65-7,67 (m, 2H); 7,84 (d, 1 H, 3J=8,7 Hz); 7,92 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,7 Hz); 8,22-8,23 (m, 1 H); 8,93 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 14,82 min (98,3 %)
Ejemplo 54: 5-(5-(2-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de ácido 3-benzo(1,3)dioxol-3-il-propiónico (195 mg; 1 mmol), DCC (206 mg; 1 mmol), bencimidazol-5-carbohidrazida (176 mg; 1 mmol) y reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) como se describe en el método 2; rendimiento: 0,019 g (5,4 %); EM m/z: 351,3 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,02 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,42 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 5,96 (s, 2H); 6,73 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=7,9 Hz); 6,81 (d, 1 H, 3J=7,9 Hz); 6,92 (d, 1 H, 4J=1,7 Hz); 7,83 (d, 1 H, 3J=8,3 Hz); 7,92 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,3 Hz); 8,22 (d, 1 H, 4J=1,7 Hz); 8,93 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 12,40 min (99,4 %)
Ejemplo 55: 5-(5-(3,4,5-Trimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de ácido 3-(3,4,5-trimetoxifenil)propiónico (241 mg; 1 mmol), DCC (206 mg; 1 mmol), bencimidazol-5-carbohidrazida (176 mg; 1 mmol) y reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) como se describe en el método 2; rendimiento: 0,033 g (8,3 %); EM m/z: 397,3 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,04 (t, 2H, 3J=7,9 Hz); 3,47 (t, 2H, 3J=7,9 Hz); 3,62 (s, 3H); 3,74 (s, 6H); 6,62 (s, 2H); 7,83 (d, 1 H, 3J=8,7 Hz); 7,93 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,7 Hz); 8,22 (d, 1 H, 4J=1,7 Hz); 8,91 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 11,54 min (98,2 %)
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mmol), reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) y POCl3 (0,137 ml; 1,5 mmoles) como se describe en el método 3; rendimiento: 0,031 g (10,1 %); EM m/z: 309,0 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 5,64 (s, 2H); 6,99-7,03 (m, 1 H); 7,09-7,12 (m, 2H); 7,32-7,36 (m, 2H); 7,84 (d, 1 H, 3J=8,3 Hz); 7,98 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,3 Hz); 8,31 (d, 1 H, 4J=1,7Hz); 8,90 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 12,07 min (95,9 %)
Ejemplo 65: 5-(5-((Feniltio)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de ácido (feniltio)acético (169 mg; 1 mmol), bencimidazol-5-carbohidrazida (176 mg; 1 mmol), reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) y POCl3 (0,137 ml; 1,5 mmoles) como se describe en el método 3; rendimiento: 0,019 g (5,9 %); EM m/z: 325,7 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 4,77 (s, 2H); 7,21-7,25 (m, 1 H); 7,31-7,35 (m, 2H); 7,43-7,45 (m, 2H); 7,79 (d, 1 H, 3J=8,3 Hz); 7,89 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,3 Hz); 8,21 (s a, 1 H); 8,83 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 12,30 min (95,2 %)
Ejemplo 66: 5-(5-((Fenilsulfonil)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de ácido fenilsulfonilacético (201 mg; 1 mmol), bencimidazol-5-carbohidrazida (176 mg; 1 mmol), reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) y POCl3 (0,137 ml; 1,5 mmoles) como se describe en el método 3; rendimiento: 0,051 G (14,3 %); EM m/z: 357,1 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 5,51 (s, 2H); 7,63-7,67 (m, 2H); 7,75-7,77 (m, 1 H); 7,84-7,87 (m, 3H); 7,98 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,3 Hz); 8,30 (d, 1 H, 4J=1,7 Hz); 8,95 (s, 1 H); HPLC(MÉTODO [A]): rt 10,49 min (98,3 %)
Ejemplo 67: 5-(5-((3,4-Dimetoxifeniltio)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de ácido (3,4-dimetoxifeniltio)acético (229 mg; 1 mmol), bencimidazol-5-carbohidrazida (176 mg; 1 mmol), reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) y POCl3 (0,137 ml; 1,5 mmoles) como se describe en el método 3; rendimiento: 0,042 g (10,9 %); EM m/z: 385,3 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,71 (s a, 6H); 4,66 (s, 2H); 6,89 (d, 1 H, 3J=8,3 Hz); 6,98 (dd, 1 H, 4J=2,1 Hz, 3J=8,3 Hz); 7,03 (d, 1 H, 4J=2,1 Hz); 7,81 (d, 1 H, 3J=8,3 Hz); 7,90 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,3 Hz); 8,22 (d, 1 H, 4J=1,7 Hz); 8,88 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 11,72 min (95,9 %)
Ejemplo 68: 5-(5-((3,4-Dimetoxifenilsulfonil)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de ácido (3,4-dimetoxifenilsulfonil)acético (261 mg; 1 mmol), bencimidazol-5carbohidrazida (176 mg; 1 mmol), reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) y POCl3 (0,137 ml; 1,5 mmoles) como se describe en el método 3, pero se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de CHCl3/MeOH; rendimiento: 0,026 g (6,3 %); EM m/z: 417,2 [M+H]+; ' RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,76 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 5,38 (s, 2H); 7,13 (d, 1 H 3J=8,7 Hz); 7,30 (d, 1 H, 4J=2,1 Hz); 7,36 (dd, 1 H, 4J=2,1 Hz, 3J=8,7 Hz); 7,69-7,71 (m, 1 H); 7,78-7,80 (m, 1 H); 8,16 (s a, 1H); 8,35 (s, 1 H); 12,76 (s a, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 10,63 min (97,8 %)
Ejemplo 69: 17-(5-(2,3-Dimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)H-imidazo[1,2-a]piridina
El compuesto se sintetizó a partir de ácido 3-(2,3-dimetoxifenil)propiónico (210 mg; 1 mmol), imidazo[1,2-a]piridina-7carbohidrazida (176 mg; 1 mmol), reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) y POCl3 (0,137 ml; 1,5 mmoles) como se describe en el método 3; rendimiento: 0,026 g (7 %); EM m/z: 367,2 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,09 (t, 2H,3J=7,5 Hz); 3,46 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,73 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 6,84 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=7,5 Hz); 6,92 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=7,9 Hz); 6,96-7,00 (m, 1H); 7,85 (dd, 1H, 4J=1,7 Hz, 3J=7,1 Hz); 8,09 (d, 1H, 4J=1,7 Hz); 8,32-8,33 (m, 2H); 8,89 (d, 1 H, 3J=7,1 Hz); HPLC (MÉTODO [A]): rt 11,55 min (97,8 %)
Ejemplo 70: 7-(5-(2-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)H-imidazo[12-a]piridina
El compuesto se sintetizó a partir de ácido 3-benzo(1,3)dioxol-3-il-propiónico (195 mg; 1 mmol), imidazo[1,2-a]piridina-7carbohidrazida (176 mg; 1 mmol), reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles) y POCl3 (0,137 ml; 1,5 mmoles) como se describe en el método 3; rendimiento: 0,014 g (4 %); EM m/z: 351,3 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,04 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,48 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 5,96 (s, 2H); 6,73 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=7,9 Hz); 6,81 (d, 1 H, 3J=7,9 Hz); 6,92 (d, 1 H, 4J=1,7 Hz); 7,84 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=7,1 Hz); 8,09 (d, 1 H, 4J=1,7 Hz); 8,32 (m, 2H); 8,88-8,90 (m, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 11,12 min (95,2 %)
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El compuesto se sintetizó a partir de diclorhidrato de bencimidazol-5-aminometilcetona (248 mg; 1 mmol), ácido 3-(2,5dimetoxifenil)propiónico (210 mg; 1 mmol), reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles), TEA (0,22 ml, 3 mmoles) y POCl3 (0,137 ml; 1,5 mmoles) como se ha descrito anteriormente; rendimiento: 0,026 g (7,1 %); EM m/z: 366,2 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,01 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,25 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,66 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 6,75 (dd, 1 H, 4J=2,9 Hz, 3J=8,7 Hz); 6,79 (d, 1 H, 4J=2,9 Hz); 6,89 (d, 1 H, 3J=8,7 Hz); 7,73-7,75 (m, 1 H); 7,83 (d, 1 H, 3J=8,7 Hz); 7,95(s a, 1 H); 8,14 (s, 1 H); 9,26 (s a, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 13,11 min (98,6 %)
Ejemplo 80: 5-(2-Fenetiltiazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de diclorhidrato de bencimidazol-5-aminometilcetona (248 mg; 1 mmol), ácido 3fenilpropiónico (150 mg; 1 mmol), reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles), TEA (0,22 ml, 3 mmoles) y POCl3 (0,137 ml; 1,5 mmoles) como se ha descrito anteriormente; rendimiento: 0,025 g (8,2 %); EM m/z: 306,2 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,09 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,33 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 7,18-7,21 (m, 1H); 7,28-7,29 (m, 4H); 7,71-7,73 (m, 1 H); 7,80-7,82 (m, 1 H); 7,93 (s a, 1 H); 8,15 (s, 1 H); 9,22 (s a, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 12,95 min (94,3 %)
Ejemplo 81: 2-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-5-fenetiltiazol
El compuesto se sintetizó a partir de clorhidrato de amino-4-fenilbutan-2-ona (163 mg; 1 mmol), ácido bencimidazol-5carboxílico (248 mg; 1 mmol), reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles), TEA (0,22 ml, 3 mmoles) y POCl3 (0,137 ml; 1,5 mmoles) como se ha descrito anteriormente; rendimiento: 0,042 g (13,8 %); EM m/z: 306,1 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 2,98 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,20 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 7,17-7,22 (m, 1H); 7,25-7,31 (m, 4H); 7,62 (s, 1H); 7,80 (d, 1H, 3J=8,7 Hz); 7,90 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,3 Hz); 8,16 (d, 1 H, 4J=1,7 Hz); 9,02 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 13,73 min (97,4 %)
Ejemplo 82: 2-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-dimetoxifenetil)tiazol
El compuesto se sintetizó a partir de clorhidrato de amino-4-(2,3-dimetoxifenil)butan-2-ona (223 mg; 1 mmol), ácido bencimidazol-5-carboxílico (248 mg; 1 mmol), reactivo de Lawesson (606 mg; 1,5 mmoles), TEA (0,22 ml, 3 mmoles) y POCl3 (0,137 ml; 1,5 mmoles) como se ha descrito anteriormente; rendimiento: 0,019 g (5,2 %); EM m/z: 366,2 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 2,94 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,14 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,72 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 6,81-6,83 (m, 1 H); 6,89-6,91 (m, 1 H); 6,96-7,00 (m, 1 H); 7,62 (s, 1 H); 7,79 (d, 1H, 3J=8,7 Hz); 7,90 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,7 Hz); 8,16 (s a, 1 H); 8,97 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 13,59 min (97,7 %)
Ejemplo 83: 5-(1-Fenetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de la 4-(1-alquil-1,2,3-triazol-4-il)-2-nitroanilina respectiva descrita anteriormente según el método 3; rendimiento: 0,035 g (15,6 %); EM m/z: 290,0 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,23 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 4,67 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 7,20-7,29 (m, 5H); 7,84 (d, 1 H, 3J=8,7 Hz); 7,92 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,7 Hz); 8,16 (d, 1 H, 4J=1,7 Hz); 8,64 (s, 1 H); 9,22 (s, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 10,78 min (98,3 %)
Ejemplo 84: 5-(1-((Feniltio)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de la 4-(1-alquil-1,2,3-triazol-4-il)-2-nitroanilina respectiva descrita anteriormente según el método 3; rendimiento: 0,053 g (25,3 %); EM m/z: 308,2 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 5,97 (s, 2H); 7,277,37 (m, 3H); 7,44-7,46 (m, 2H); 7,59-7,67 (m, 2H); 8,01 (s a, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 8,51 (s, 1 H); 12,48 (s a, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 11,23 min (97,2 %)
Ejemplo 85: 5-(1-(3,4-Dimetoxiafenetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de la 4-(1-alquil-1,2,3-triazol-4-il)-2-nitroanilina respectiva descrita anteriormente según el método 3; rendimiento: 0,097 g (37,0 %); EM m/z: 350,1 [M+H]+; ' RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,14 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 3,67 (s, 3H); 3,68 (s, 3H); 4,61 (t, 2H, 3J=7,5 Hz); 6,72 (dd, 1 H, 4J=1,7 Hz, 3J=8,3 Hz); 6,78 (d, 1 H, 4J=1,7 Hz); 6,83 (d, 1 H, 3J=8,3 Hz); 7,61-7,67 (m, 2H); 7,99 (s a, 1 H), 8,24 (s, 1 H); 8,48 (s, 1 H); 12,56 (s a, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 9,79 min (98,5 %)
Ejemplo 86: 5-(1-(4-Metoxifenetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de la 4-(1-alquil-1,2,3-triazol-4-il)-2-nitroanilina respectiva descrita anteriormente según el método 3; rendimiento: 0,058 g (29,9 %); EM m/z: 320,1 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,15 (t, 2H, 3J=7,1 Hz); 3,69 (s, 3H); 4,59 (t, 2H, 3J=7,1 Hz); 6,82-6,84 (m, 2H); 7,12-7,14 (m, 2H); 7,55-7,61 (m, 1 H); 7,66-7,71 (m, 1 H); 7,94-8,04 (m, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,48-8,49 (m, 1H); 12,47-12,49 (m, 1H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 10,85 min (99,8 %)
Ejemplo 87: 5-(1-(3-Metoxiahenetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se sintetizó a partir de la 4-(1-alquil-1,2,3-triazol-4-il)-2-nitroanilina respectiva descrita anteriormente según el método 3; rendimiento: 0,033 g (13,1 %); EM m/z: 320,1 [M+H]+; RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz): δ 3,20 (t, 2H, 3J=7,2 Hz); 3,69 (s, 3H); 4,64 (t, 2H, 3J=7,3 Hz); 6,76-6,80 (m, 3H); 7,18 (t, 1 H); 7,55-7,61 (m, 1 H); 7,66-7,71 (m, 1 H); 7,94-8,04 (m, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 8,48-8,49 (m, 1 H); 12,49 (s a, 1 H); HPLC (MÉTODO [A]): rt 10,85 min (99,7 %)
imagen128
Resultados
Los Ejemplos 1 a 18, 20 a 36, 38 a 68, 74 a 77, 81 a 87 y 89 se probaron y dieron valores de CI50 de hQC inferiores a 10 µM. Ciertos valores específicos se dan en la tabla a continuación:
Ejemplo N.º
CI50 de hQC [µM] Ki de hQC [µM]
8
0,64 0,11
9
0,76 0,20
10
0,48 0,08
22
0,52 0,12
24
0,85 0,23
46
0,64 0,18
47
0,40 0,06
49
0,36 0,09
50
0,76 0,08
52
0,68 0,05
54
0,59 0,06
55
0,49 0,08
57
0,83 0,13
58
0,72 0,14
59
0,56 0,12
60
0,45 0,04
61
0,76 0,17
62
0,48 0,08
63
0,22 0,10
65
0,53 0,12
67
0,08 0,01
68
0,41 0,15
83
0,57 0,14
84
0,57 0,12
85
0,47 0,10
86
0,29 0,08
87
0,55 0,12
Métodos analíticos
HPLC:
Método [A]: El sistema analítico de HPLC consistió en un dispositivo Merck-Hitachi (modelo LaChrom®) que utiliza una LUNA® RP 18 (5 µm), columna analítica (longitud: 125 mm, diámetro: 4 mm) y un detector de matriz de diodos (DAD) con λ = 214 nm como longitud de onda informada. Los compuestos se analizaron usando un gradiente a un caudal de 1
imagen129

Claims (7)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    5-(5-(3,4-dimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    5-(5-(2,4-dimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    imagen6
    5-(5-(2,3-dimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    5-(5-(4-(metiltio)fenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    5-(5-(2,4-diclorofenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    5-(5-(3-cloro-4-metoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    5-(5-(4-(trifluorometil)fenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    imagen7
    5-(5-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    5-(5-(3,4,5-trimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    5-(5-(2,5-bis(trifluorometil)fenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    5-(5-(2,4-difluorofenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    5-(5-(3,4-difluorofenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    imagen8
    5-(5-(fenoximetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    imagen9
    5-(5-((feniltio)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    5-(5-((fenilsulfonil)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    imagen10
    5-(5-((3,4-dimetoxifeniltio)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    5-(5-((3,4-dimetoxifenilsulfonil)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
    7-(5-(2,3-dimetoxifenetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)H-imidazo[1,2-a]piridina
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    5-(1-(4-metoxifenetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol
    imagen14
    5-(1-(3-metoxifenetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol
    5-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-bencil-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona
    5-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-bencil-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-tiona
  2. 8.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso como un medicamento.
  3. 9.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 opcionalmente en combinación con uno o más diluyentes o vehículos terapéuticamente aceptables.
  4. 10.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 9, que comprende adicionalmente al menos un compuesto
    5 seleccionado del grupo que consiste en neuroprotectores, fármacos antiparkinsonianos, inhibidores de la deposición de proteína beta-amiloide, inhibidores de la síntesis de beta-amiloide, antidepresivos, fármacos ansiolíticos, fármacos antipsicóticos y fármacos anti-esclerosis múltiple.
  5. 11.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 9 o 10, que comprende adicionalmente al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de PEP, LiCl, inhibidores de inhibidores de DP IV o enzimas similares 10 a DP IV, inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE), potenciadores de PIMT, inhibidores de beta-secretasas, inhibidores de gamma-secretasas, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de fosfodiesterasa-4 (PDE-4), inhibidores de TNFalfa, antagonistas de receptores muscarínicos M1, antagonistas de receptores de NMDA, inhibidores de receptores sigma-1, antagonistas de histamina H3, agentes inmunomoduladores, agentes inmunodepresores o un agente seleccionado del grupo que consiste en antegren (natalizumab), Neurelan (fampridina-SR), campath (alemtuzumab), IR
    15 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotida), paclitaxel, Anergix.MS (AG 284), SH636, Differin (CD 271, adapaleno), BAY 361677 (interleucina-4), inhibidores de metaloproteinasas de matriz, interferón-tau (trofoblastina) y SAIK-MS.
  6. 12.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Kennedy, cáncer duodenal con o sin infecciones por Helicobacter pylori, cáncer colorrectal, 20 síndrome de Zollinger-Ellison, cáncer gástrico con o sin infecciones por Helicobacter pylori, afecciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, infertilidad, neoplasia, respuestas inflamatorias del huésped, cáncer, metástasis malignas, melanoma, psoriasis, alteración de respuestas inmunitarias humorales y mediadas por células, alteración del consumo de alimentos, alteración del sueño-vigilia, alteración de la regulación homeostática del metabolismo de la energía, alteración de la función autónoma, alteración del equilibrio hormonal o alteración de la regulación de líquidos corporales,
    25 esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barre y polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica; o de una
    enfermedad seleccionada del grupo que consiste en deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, neurodegeneración en síndrome de Down y enfermedad de Huntington; o de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide, aterosclerosis, pancreatitis y reestenosis.
  7. 13. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende:
    (a) preparar un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa 1 H-benzo[d]imidazolilo a partir de un compuesto de fórmula (II):
    imagen15
    en la que X e Y son como se definen en la reivindicación 1;
    10 (b) preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa 1,2,4-triazolilo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III):
    imagen16
    en la que R1 es como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula X-NH2, en la que X es como se 15 define en la reivindicación 1;
    (c) preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa 1,2,4-triazolilo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
    imagen17
    en la que R1 es como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula X-NH2, en la que X es como se 20 define en la reivindicación 1;
    (e) preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa 1,3,4-tiadiazolilo a partir de un compuesto de fórmula (VI):
    imagen18
    imagen19
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9505728B2 (en) 2012-03-09 2016-11-29 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
US8729263B2 (en) 2012-08-13 2014-05-20 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs there of and methods for treating SMN-deficiency-related conditions
SG11201504622PA (en) 2012-12-20 2015-07-30 Inception 2 Inc Triazolone compounds and uses thereof
US9040712B2 (en) 2013-01-23 2015-05-26 Novartis Ag Thiadiazole analogs thereof and methods for treating SMN-deficiency-related-conditions
AU2014296255B2 (en) 2013-07-31 2017-08-03 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine derivatives and their use for treating SMN-deficiency-related conditions
KR20160048988A (ko) 2013-09-06 2016-05-04 인셉션 2 인코퍼레이티드 트라이아졸론 화합물 및 이의 용도
JP2018501482A (ja) 2014-12-19 2018-01-18 プロビオドルグ エージー ｐＧｌｕ−Ａｂｅｔａペプチドの検出のための新規の方法
DE102015011780A1 (de) 2015-09-16 2017-03-16 Hochschule Anhalt Neue Glutaminylcyclase-lnhibitoren
CN108250196B (zh) * 2016-12-29 2022-12-30 上海汇伦医药股份有限公司 (哌嗪-1-基)-1氢-咪唑并杂芳环化合物的制备方法
CN110636846B (zh) 2017-05-17 2023-05-16 艾库斯生物科学有限公司 用于治疗癌症相关疾病的喹唑啉吡唑衍生物
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
EP3521308B1 (en) 2018-01-31 2024-03-13 Vivoryon Therapeutics N.V. Humanized and de-immunized antibodies
KR102750722B1 (ko) * 2022-03-16 2025-01-09 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 싸이아다이아졸 화합물 및 이를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN116102440A (zh) * 2023-02-06 2023-05-12 上海琼燕医药科技有限公司 1-(3,4-二氨基苯基)乙酮的制备方法
WO2024223907A1 (en) * 2023-04-26 2024-10-31 Universitat De Barcelona 1,2,4-triazole-3-thione inhibitors of trex2 for use in the treatment of psoriasis, atopic dermatitis or ichthyosis

Family Cites Families (562)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5736816A (ja) 1980-08-14 1982-02-27 Toshiba Corp Chodendokoirunoseizohoho
JPS60165712A (ja) 1984-02-08 1985-08-28 パイオニア株式会社 可変調整部品の自動調整方法
JPS6126111A (ja) 1984-07-16 1986-02-05 Shin Meiwa Ind Co Ltd 産業用ロボツト
JPS6137764A (ja) 1984-07-31 1986-02-22 Suntory Ltd 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物
JPS6152021A (ja) 1984-08-22 1986-03-14 Fujitsu Ltd スケルチ回路
JPS6172439A (ja) 1984-09-18 1986-04-14 Sanyo Electric Co Ltd デ−タ転送方式
CA1298033C (en) 1985-04-16 1992-03-24 Takaharu Tanaka Dipeptide derivative of fatty acid
JPH0623190B2 (ja) 1985-04-16 1994-03-30 サントリー株式会社 インヒビタ−活性を有するｎ−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途
US4873342A (en) 1985-04-16 1989-10-10 Suntory Limited Dipeptide derivative and synthesis and use thereof
JPS62114957A (ja) 1985-11-13 1987-05-26 Suntory Ltd プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジン誘導体およびその製法並びに用途
JPH0714878B2 (ja) 1985-11-14 1995-02-22 サントリー株式会社 ピロリジンアミドを有効成分とするプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
JPH0764834B2 (ja) 1985-11-29 1995-07-12 サントリー株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を有する新規ピロリジンアミド誘導体およびその製法並びに用途
US4746669A (en) * 1985-12-23 1988-05-24 Merck & Co., Inc. Substituted thiazoles as immunoregulants
CA1320734C (en) 1986-02-04 1993-07-27 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
US5198458A (en) 1986-02-04 1993-03-30 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivatives of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
CA1334092C (en) 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
JPS6386485A (ja) 1986-09-30 1988-04-16 Agency Of Ind Science & Technol トンネル型ジヨセフソン接合素子
US5223482A (en) 1986-11-17 1993-06-29 Scios Nova Inc. Recombinant Alzheimer's protease inhibitory amyloid protein and method of use
JPH08806B2 (ja) 1986-11-18 1996-01-10 サントリー株式会社 プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体
ES2058089T3 (es) 1986-11-20 1994-11-01 Ono Pharmaceutical Co Un procedimiento para la preparacion de un nuevo derivado de prolinal.
US5254550A (en) 1986-11-20 1993-10-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prolinal derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JPS63162672A (ja) 1986-12-25 1988-07-06 Ono Pharmaceut Co Ltd 新規なプロリナ−ル誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する抗健忘症剤
DE3783754T2 (de) 1986-12-29 1993-08-05 Ono Pharmaceutical Co Prolin-derivate.
JPH089591B2 (ja) 1986-12-29 1996-01-31 小野薬品工業株式会社 新規なプロリナール誘導体
US5262431A (en) 1986-12-29 1993-11-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prolinal derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP0277588B1 (en) 1987-02-04 1993-03-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prolinal derivatives
JP2528343B2 (ja) 1987-02-04 1996-08-28 小野薬品工業株式会社 新規なプロリナ―ル誘導体
DE3855875T2 (de) 1987-02-23 1997-08-28 Ono Pharmaceutical Co Thiazolidin-Derivate
JPS6442465A (en) 1987-08-07 1989-02-14 Wakunaga Pharma Co Ltd N-acylprolylpyrrolidine derivative, production and use thereof
US4857524A (en) 1987-08-08 1989-08-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine compounds and therapeutic method
JP2649237B2 (ja) 1988-03-07 1997-09-03 キッセイ薬品工業 株式会社 チアゾリジン誘導体
JP2515558B2 (ja) 1987-09-10 1996-07-10 株式会社ヤクルト本社 新規なペプチドおよびそれを有効成分とする抗健忘症剤
CA1339014C (en) 1987-10-08 1997-03-25 Ronald E. Majocha Antibodies to a4 amyloid peptide
JPH0742309B2 (ja) 1987-11-30 1995-05-10 キッセイ薬品工業株式会社 チアゾリジン誘導体
JPH01250370A (ja) 1987-12-23 1989-10-05 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規アミノ酸イミド誘導体、製法ならびに用途
US5053414A (en) 1988-04-08 1991-10-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds
US5328899A (en) 1988-07-15 1994-07-12 The Salk Institute For Biological Studies NPY peptide analogs
ZA896376B (en) 1988-08-26 1990-05-30 Merrell Dow Pharma Neuropeptide y agonists
ZA896374B (en) 1988-08-26 1990-05-30 Merrell Dow Pharma Neuropeptide y antagonists
JP2531989B2 (ja) 1988-09-14 1996-09-04 吉富製薬株式会社 ピリジン化合物
CA2004028C (en) 1988-12-08 1998-09-22 Motoki Torizuka Condensed benzene derivative
JPH02207070A (ja) 1989-02-07 1990-08-16 Zeria Pharmaceut Co Ltd アミノ酸イミド誘導体、それを含有する医薬及び該化合物の製造中間体
WO1990012005A1 (en) 1989-04-13 1990-10-18 Japan Tobacco Inc. New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity
AU5439790A (en) 1989-04-14 1990-11-16 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Cerebrovascular amyloid protein-specific monoclonal antibody sv17-6e10
AU5525090A (en) 1989-04-14 1990-11-16 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Monoclonal antibody to amyloid peptide
EP0403159B1 (en) 1989-06-14 2000-03-01 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
DE3939797A1 (de) 1989-12-01 1991-06-06 Basf Ag Neue vom neuropeptid y abgeleitete peptide
US4985560A (en) 1990-01-12 1991-01-15 American Home Products Corporation Pyridazino(4,5-b)indolizines
DE59107440D1 (de) 1990-02-19 1996-04-04 Ciba Geigy Ag Acylverbindungen
JPH04211648A (ja) 1990-07-27 1992-08-03 Nippon Kayaku Co Ltd ケト酸アミド誘導体
JPH03255080A (ja) 1990-03-05 1991-11-13 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ベンゼン化合物
TW201738B (es) 1990-03-20 1993-03-11 Sanofi Co
US4999349A (en) 1990-03-22 1991-03-12 Bristol-Myers Squibb Co. BU-4164E - A and B, prolyl endopeptidase inhibitors
US5073549A (en) 1990-03-22 1991-12-17 Bristol-Myers Squibb Company BU-4164E - A and B, prolyl endopeptidase inhibitors and their methods of use
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
JP2511605B2 (ja) 1990-06-04 1996-07-03 ファイザー・インコーポレーテッド 芳香性ピロリジンおよびチアゾリヂンアミド類
EP0536399B1 (en) 1990-06-07 1996-01-24 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Novel arylalkanoylamine derivative and drug containing the same
JPH05186498A (ja) 1991-12-27 1993-07-27 Japan Tobacco Inc プロリン誘導体
US5506256A (en) 1990-07-27 1996-04-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Proline derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activity
EP0468469A2 (en) 1990-07-27 1992-01-29 Japan Tobacco Inc. Proline derivatives
JPH04235162A (ja) 1990-08-09 1992-08-24 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規コハク酸アミド誘導体およびそれを含有する医薬
JPH04208299A (ja) 1990-11-30 1992-07-29 Ajinomoto Co Inc プロリルエンドペプチターゼ阻害ペプチド
CA2229000C (en) 1991-02-21 2002-04-09 Sankyo Company, Limited 1-biphenylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use
US5104880A (en) 1991-05-01 1992-04-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Huperzine a analogs as acetylcholinesterase inhibitors
WO1992021333A2 (en) 1991-05-24 1992-12-10 Pharmavene, Inc. Treatment of drug withdrawal symptoms and drug craving with type b monoamine oxidase inhibitors
US5449750A (en) 1991-06-20 1995-09-12 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Prolyl endopeptidase inhibitors SNA-115 and SNA-115T, and process for the production and productive strain thereof
DE4121975A1 (de) 1991-07-03 1993-01-07 Basf Ag Thermoplastische formmassen auf der basis von polycarbonaten, styrol/acrylnitril-polymerisaten und polyolefinen
EP0597956A1 (en) 1991-07-29 1994-05-25 Warner-Lambert Company Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
TW226375B (es) 1991-10-24 1994-07-11 American Home Prod
CA2126212A1 (en) 1991-12-19 1993-07-08 Albert Tseng A novel molecule which inhibits neuropeptide tyrosine biological function
JPH05301826A (ja) 1991-12-24 1993-11-16 Snow Brand Milk Prod Co Ltd プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
JPH05201970A (ja) 1992-01-24 1993-08-10 Japan Tobacco Inc 新規プロリン誘導体
JP3318622B2 (ja) 1992-05-27 2002-08-26 独立行政法人産業技術総合研究所 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
GB9212308D0 (en) 1992-06-10 1992-07-22 Ici Plc Therapeutic compositions
GB9213215D0 (en) 1992-06-20 1992-08-05 Wellcome Found Peptides
JPH06116284A (ja) 1992-10-02 1994-04-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規ペプチド
KR100262254B1 (ko) 1992-10-05 2000-07-15 나카히로 마오미 피리미딘 화합물
US5260286A (en) 1992-10-16 1993-11-09 Japan Tobacco, Inc. 2-piperidinecarboxylic acid derivatives useful as NMDA receptor antagonists
CA2149892C (en) 1992-11-20 1998-12-08 Koji Kobayashi Compound having prolyl endopeptidase inhibitory activity and pharmaceutical use thereof
US5354758A (en) 1992-12-16 1994-10-11 Japan Tobacco Inc. Benzomorphans useful as NMDA receptor antagonists
JPH06192298A (ja) 1992-12-24 1994-07-12 Mitsui Toatsu Chem Inc 新規機能性ペプチド
DE4326465A1 (de) 1993-01-20 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE239797T1 (de) 1993-01-25 2003-05-15 Takeda Chemical Industries Ltd Antikörper gegen beta-amyloid oder derivative davon und seine verwendung
JPH06234693A (ja) 1993-02-09 1994-08-23 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規イソテトラセノン系物質及びその製造法
FR2701480B1 (fr) 1993-02-15 1995-05-24 Sanofi Elf Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0611769A1 (en) 1993-02-16 1994-08-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Silylated acetylcholinesterase inhibitors
AU4982293A (en) 1993-03-02 1994-09-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel heterocyclic compound
FR2702150B1 (fr) 1993-03-03 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de dérivés de 2H-1,2-4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1,1-dioxyde comme antagonistes non compétitifs du récepteur NMDA.
FR2703050B1 (fr) 1993-03-24 1995-04-28 Adir Nouveaux dérivés bicycliques azotés, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0627400A1 (en) 1993-06-04 1994-12-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic acetylcholinesterase inhibitors
AU7174494A (en) 1993-06-18 1995-01-17 University Of Cincinnati, The Neuropeptide y antagonists and agonists
WO1995001352A1 (fr) 1993-06-30 1995-01-12 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de thiazolidine et medicament le contenant
FR2707645B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-11 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]pirazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2707643B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-11 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
DE69428703T2 (de) 1993-07-23 2002-05-29 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai, Tokio/Tokyo Pyrrolidin derivate
FR2711993B1 (fr) 1993-11-05 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation.
EP0731788B1 (en) 1993-12-02 2002-09-11 Merrell Pharmaceuticals Inc. Prolyl endopeptidase inhibitors
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
FR2717811B1 (fr) 1994-03-28 1996-04-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2717812B1 (fr) 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Indeno[1,2-e]pyrazine-4-ones, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2717805B1 (fr) 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de 5H-indeno[1,2-b]pyrazine-2,3-dione, leur préparation et les médicaments les contenant .
FR2717813B1 (fr) 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant .
JPH07267988A (ja) 1994-03-31 1995-10-17 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規ペプチド
GB9410320D0 (en) 1994-05-24 1994-07-13 Fisons Corp Novel therapeutic method
GB9418443D0 (en) 1994-09-13 1994-11-02 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6562862B1 (en) 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
IL115613A0 (en) 1994-10-20 1996-01-19 Lilly Co Eli Bicyclic neuropeptide y receptor antagonists
US5663192A (en) 1994-10-20 1997-09-02 Eli Lilly And Company Heterocyclic neuropeptide Y receptor antagonists
FR2726275B1 (fr) 1994-11-02 1996-12-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Spiro heterocycle-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine)-4'- ones, leur preparation et les medicaments les contenants
IL116584A0 (en) 1994-12-29 1996-03-31 Res Dev Foundation Novel flavin adenine dinucleotide analogue inhibitors of monoamine oxidase
US5691368A (en) 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
GB9500601D0 (en) 1995-01-12 1995-03-01 Wellcome Found Modified peptides
US5786180A (en) 1995-02-14 1998-07-28 Bayer Corporation Monoclonal antibody 369.2B specific for β A4 peptide
US5552411A (en) 1995-05-26 1996-09-03 Warner-Lambert Company Sulfonylquinolines as central nervous system and cardiovascular agents
US5554621A (en) 1995-06-07 1996-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives
US5635503A (en) 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives
IL117997A0 (en) 1995-06-07 1996-10-31 Pfizer Neuropeptide Y1 specific ligands
US5668151A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: piperidine derivatives
JP3727383B2 (ja) 1995-07-31 2005-12-14 月桂冠株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
BR9606619A (pt) 1995-09-01 1997-12-23 Lilly Co Eli Antagonistas do receptor de neuropeptídeo y indolil
WO1997012613A1 (en) 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
ES2100129B1 (es) 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
DE19544686A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19544685A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19544687A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1997020823A2 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag 2-amino quinazoline derivatives as npy receptor antagonists
WO1997020820A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Heteroaryl compounds
AU7692896A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Novartis Ag Quinazolin-2,4-diazirines as NPY receptor antagonist
AU7692696A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Novartis Ag Heteroaryl derivatives
AU1328197A (en) 1995-12-01 1997-06-19 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
JPH09157253A (ja) 1995-12-12 1997-06-17 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規アミノ酸誘導体
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610745B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
JP2000501107A (ja) 1996-01-09 2000-02-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンズイミダゾリル神経ペプチドｙ受容体アンタゴニスト
GB9605027D0 (en) 1996-03-09 1996-05-08 Pfizer Ltd Quinoxalinediones
US5662723A (en) 1996-03-22 1997-09-02 Libbey Glass Inc. Apparatus and method for forming a decorative pattern on glassware having an edge
BR9708655A (pt) 1996-04-12 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel Inc Derivados de isatina como inibidores de acetilcolinesterase e analgésicos
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
AU3295297A (en) 1996-06-04 1998-01-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of modifying feeding behavior, compounds useful in such methods, and dna encoding a hypothalamic atypical neuropeptide y/peptide yy receptor (y5)
WO1998001157A1 (en) 1996-07-05 1998-01-15 The Wwk Trust Compositions for the treatment of peripheral neuropathies containing antidepressants and/or monoamine oxidase inhibitors and/or vitamin b12 and/or precursors or inducers of a neurotransmitter
US5985873A (en) 1996-07-23 1999-11-16 Neurogen Corporation Certain substituted benzylamine derivatives a new class of Neuropeptide-Y1 specific ligands
DK0915859T3 (da) 1996-07-23 2003-03-03 Neurogen Corp Visse substituerede benzylaminderivater; en ny klasse af Neuropeptid Y1-specifikke ligander
ES2197354T3 (es) 1996-07-23 2004-01-01 Neurogen Corporation Derivados de bencilamina sustituidos con amido y amino; una nueva clase de ligandos especificos del neuropeptido y1.
AU3967297A (en) 1996-08-01 1998-02-25 Cocensys, Inc. Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache
WO1998006703A1 (en) 1996-08-14 1998-02-19 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists
US6849733B1 (en) 1996-08-23 2005-02-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Neuropeptide-Y ligands
JP3880664B2 (ja) 1996-09-04 2007-02-14 月桂冠株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害ペプチド
AU4424697A (en) 1996-09-11 1998-04-02 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The The use of functional n-methyl-d-aspartate antagonists to ameliorate or prevent aminoglycoside-induced ototoxicity
AU4944297A (en) 1996-10-08 1998-05-05 Novartis Ag Modulation of apoptosis
FR2754709B1 (fr) 1996-10-23 1999-03-05 Sanofi Sa Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
WO1998030243A1 (en) 1997-01-08 1998-07-16 Warner-Lambert Company Acetylcholinesterase inhibitors in combination with muscarinic agonists for the treatment of alzheimer's disease
US20030068316A1 (en) 1997-02-05 2003-04-10 Klein William L. Anti-ADDL antibodies and uses thereof
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
AU6417198A (en) 1997-03-13 1998-09-29 Bioresearch Ireland a division of Eolas - The Irish Science and Technology Agency Cytoprotective agents comprising monoamine oxidase inhibitors
US8173127B2 (en) 1997-04-09 2012-05-08 Intellect Neurosciences, Inc. Specific antibodies to amyloid beta peptide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
DK0994728T3 (da) 1997-04-09 2008-12-01 Intellect Neurosciences Inc Rekombinante antistoffer, som er specifikke for beta-amyloide ender, DNA, der koder derfor, samt fremgangsmåder til anvendelse heraf
CA2286660A1 (en) 1997-04-16 1998-10-22 Arqule, Inc. Synthesis and use of .alpha.-ketoamide derivatives and arrays
AU7472798A (en) 1997-05-07 1998-11-27 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
JP2001527554A (ja) 1997-05-07 2001-12-25 アルゴス ファーマシューティカル コーポレーション 抗うつ薬とｎｍｄａレセプター拮抗薬とを組み合わせる神経障害痛の治療用組成物及び治療方法
CN1136187C (zh) 1997-06-30 2004-01-28 莫茨股份公司 1-氨基烷基环己烷nmda受体拮抗剂
GB9716657D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9716879D0 (en) 1997-08-08 1997-10-15 Shire Int Licensing Bv Treatment of attention deficit disorders
AU7696098A (en) 1997-08-11 1999-03-01 Algos Pharmaceutical Corporation Substance p inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
SE9703376D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination
SE9703414D0 (sv) 1997-09-23 1997-09-23 Astra Ab New compounds
US7179892B2 (en) 2000-12-06 2007-02-20 Neuralab Limited Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
TWI239847B (en) 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US7964192B1 (en) 1997-12-02 2011-06-21 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidgenic disease
WO1999038501A2 (en) 1998-02-02 1999-08-05 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
EP1062222A1 (en) 1998-03-09 2000-12-27 Fondatech Benelux N.V. Serine peptidase modulators
US6007841A (en) 1998-03-13 1999-12-28 Algos Pharmaceutical Corporation Analgesic composition and method for treating pain
GB9805561D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Merck Sharp & Dohme A combination of therapeutic agents
US6541208B1 (en) 1998-03-17 2003-04-01 University Of Maryland Biotechnology Institute Diagnostic method for distinguishing HIV-associated dementia from other forms of dementia
DE19812331A1 (de) 1998-03-20 1999-09-23 Merck Patent Gmbh Piperidinderivate
US6054451A (en) 1998-04-21 2000-04-25 Algos Pharmaceutical Corporation Analgesic composition and method for alleviating pain
WO1999057119A1 (en) 1998-05-04 1999-11-11 Neotherapeutics, Inc. Novel dopamine-like 9-substituted hypoxanthine and methods of use
US6303617B1 (en) 1998-05-04 2001-10-16 Neotherapeutics, Inc. Serotonin-like 9-substituted hypoxanthine and methods of use
IL139095A0 (en) 1998-05-21 2001-11-25 Univ Tennessee Res Corp Methods for amyloid removal using anti-amyloid antibodies
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
PE20000728A1 (es) 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
US6262081B1 (en) 1998-07-10 2001-07-17 Dupont Pharmaceuticals Company Composition for and method of treating neurological disorders
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
IL125809A (en) 1998-08-17 2005-08-31 Finetech Lab Ltd Process and intermediates for production of donepezil and related compounds
IT1304904B1 (it) 1998-09-11 2001-04-05 Eisai Co Ltd Derivati anticolinesterasici per il trattamento delle sindromidolorose funzionali e/o organiche
ID28441A (id) 1998-10-16 2001-05-24 Janssen Pharmaceutica Nv Terapi untuk memperbaiki kesadaran
AU1408699A (en) 1998-11-12 2000-06-05 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
JP5558648B2 (ja) 1998-11-23 2014-07-23 デイビス、ボニー アセチルコリンエステラーゼ阻害剤のための投与製剤
WO2000030674A1 (en) 1998-11-26 2000-06-02 Ferring Bv Neuropeptide y y4 agents in the treatment of reproductive disorders
JP2002531502A (ja) 1998-12-11 2002-09-24 デイビス、ボニー 視床下部−下垂体−生殖腺軸変調に於けるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用
GB9902453D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902452D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902455D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902459D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902461D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6495587B1 (en) 1999-03-23 2002-12-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Tricyclic indole-2-carboxylic acid compound used as NMDA receptor antagonist
WO2000063250A1 (en) 1999-04-15 2000-10-26 Merck Frosst Canada & Co. Antibodies that recognize app cleaved by caspases and methods of use
US6121311A (en) 1999-04-28 2000-09-19 Japan Tobacco Inc. Method for treating cocainism
EP1177172A1 (en) 1999-05-05 2002-02-06 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. 3a,4,5,9b-TETRAHYDRO-1H-BENZ e]INDOL-2-YL AMINE-DERIVED NEUROPEPTIDE Y RECEPTORS LIGANDS USEFUL IN THE TREATMENT OF OBESITY AND OTHER DISORDERS
JP3148739B2 (ja) 1999-05-19 2001-03-26 ドーマー株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
US6582945B1 (en) 1999-06-16 2003-06-24 Boston Biomedical Research Institute Immunological control of β-amyloid levels in vivo
US6172081B1 (en) 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6107317A (en) 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6524616B1 (en) 1999-06-25 2003-02-25 Wake Forest University Health Services Compositions and methods for treating or preventing neurodegeneration and cognitive decline and dysfunction associated with alzheimer's disease, aging, other dementia related disorders and estrogen deficiency related conditions
DE19936521A1 (de) 1999-08-06 2001-02-15 Gruenenthal Gmbh Substituierte Pyrrolidin-2,3,4-trion-3-oxim-Derivate
DE19936719A1 (de) 1999-08-06 2001-02-15 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1,5-Dihydropyrrol-2-on-Derivate
CA2382095A1 (en) 1999-08-13 2001-02-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of inhibiting binding of .beta.-sheet fibril to rage and consequences thereof
EP1078632A1 (en) 1999-08-16 2001-02-28 Sanofi-Synthelabo Use of monoamine oxydase inhibitors for the manufacture of drugs intended for the treatment of obesity
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
TWI283577B (en) 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof
UA72558C2 (uk) 1999-11-01 2005-03-15 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа 1-аміноалкілциклогексанові антагоністи рецептора nmda
AU1916401A (en) 1999-11-12 2001-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
WO2001055105A1 (en) 2000-01-24 2001-08-02 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US6756511B2 (en) 2000-01-24 2004-06-29 Merck Sharp & Dohme Limited Gamma-secretase inhibitors
DE60130538T2 (de) 2000-02-03 2008-06-12 Millenium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge Humanisierte antikörper gegen ccr2 und verfahren zur deren verwendung
EP3070100B1 (en) 2000-02-24 2021-07-07 Washington University St. Louis Humanized antibodies that sequester amyloid beta peptide
GB0005251D0 (en) 2000-03-03 2000-04-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US20030144255A1 (en) 2000-03-06 2003-07-31 Bain Allen I Compositions for prevention and treatment of dementia
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6992081B2 (en) 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
ES2275675T3 (es) 2000-03-23 2007-06-16 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compuestos y metodos para tratar la enfermedad de alzheimer.
GB0008710D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
JP4150519B2 (ja) 2000-04-13 2008-09-17 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 １−ベンジルピリジニウム塩を含有してなるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤
GB0010183D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
AP2002002664A0 (en) 2000-04-26 2002-12-31 Warner Lambert Co Cyclohexylamine derivative as subtype selective NMDA receptor antagonists.
GB0010188D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
US20010036949A1 (en) 2000-05-09 2001-11-01 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition and method of treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
WO2001092204A1 (en) 2000-06-01 2001-12-06 Warner-Lambert Company Cyclohexylamine derivatives as subtype selective nmda receptor antagonists
AU2001263130A1 (en) 2000-06-06 2001-12-17 Warner Lambert Company Bicyclic cyclohexylamines and their use as nmda receptor antagonists
DE60125541T2 (de) 2000-06-22 2007-10-11 Pharmos Corp. Neue nicht psychotropische cannabinoide
GB0015488D0 (en) 2000-06-23 2000-08-16 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6713276B2 (en) 2000-06-28 2004-03-30 Scios, Inc. Modulation of Aβ levels by β-secretase BACE2
BR0111980A (pt) 2000-06-30 2003-05-06 Elan Pharm Inc Amina substituìda, composto protegido, métodos para tratar um paciente que tenha ou para prevenir que um paciente contraia uma doença ou condição, para inibir a atividade da beta-secretase, para inibir a clivagem da proteìna precursora de amilóide (app), para inibir a produção do peptìdeo beta amilóide (a beta) em uma célula, para inibir a produção de placa beta0amilóide em um animal, e para tratar ou prevenir uma doença compreendendo depósitos de beta-amilóide no cérebro, composição método para produzir um complexo de beta-secretase, conjunto, e, uso de amina substituìda
US6686449B2 (en) 2000-06-30 2004-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Mutant presenilin 1 polypeptides
AU6895801A (en) 2000-07-04 2002-01-14 Novo Nordisk As Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
GB0016681D0 (en) 2000-07-06 2000-08-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US6556971B1 (en) 2000-09-01 2003-04-29 Snap-On Technologies, Inc. Computer-implemented speech recognition system training
AU2001293056A1 (en) 2000-09-25 2002-04-08 Motorwiz, Inc. Model-based machine diagnostics and prognostics using theory of noise and communications
US20020151591A1 (en) 2000-10-17 2002-10-17 Anabella Villalobos Combination use of acetylcholinesterase inhibitors and GABAa inverse agonists for the treatment of cognitive disorders
HU227197B1 (en) 2000-10-24 2010-10-28 Richter Gedeon Nyrt Nmda receptor antagonist carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1334085B1 (en) 2000-11-02 2005-08-24 Merck Sharp & Dohme Ltd. Sulfamides as gamma-secretase inhibitors
US20020150948A1 (en) 2000-11-03 2002-10-17 Gerardo Castillo Antibody PTI-HS7 for treatment of alzheimer's disease and other amyloidoses and parkinson's disease
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
TWI255272B (en) 2000-12-06 2006-05-21 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US6495335B2 (en) 2000-12-07 2002-12-17 Mario Chojkier Compositions and methods for diagnosing alzheimer's disease
US6670364B2 (en) 2001-01-31 2003-12-30 Telik, Inc. Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
US7148237B2 (en) * 2001-03-01 2006-12-12 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heteroaryl compounds having HIV integrase inhibitory activity
TWI245761B (en) 2001-03-01 2005-12-21 Telik Inc Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
US7375136B2 (en) 2001-03-08 2008-05-20 Emory University pH-dependent NMDA receptor antagonists
US6649196B2 (en) 2001-03-12 2003-11-18 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of reducing β-amyloid polypeptides
US6815175B2 (en) 2001-03-16 2004-11-09 Cornell Research Foundation, Inc. Anti-amyloid peptide antibody based diagnosis and treatment of a neurological disease or disorder
TWI236474B (en) 2001-04-03 2005-07-21 Telik Inc Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
DE60229051D1 (de) 2001-04-30 2008-11-06 Lilly Co Eli Humanisierte antikörper
ES2318006T3 (es) 2001-04-30 2009-05-01 Eli Lilly And Company Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido beta-amiloide.
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SI20922A (sl) 2001-05-18 2002-12-31 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Monoklonsko protitelo, ki nevtralizira aktivnost katepsina B, in njegove uporabe
US6562783B2 (en) 2001-05-30 2003-05-13 Neurologic, Inc. Phosphinylmethyl and phosphorylmethyl succinic and glutauric acid analogs as β-secretase inhibitors
CA2448834A1 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. Hydroxy alkyl amine derivatives as beta-secretase inhibitors and their use for the treatment of alzheimer's disease and similar diseases
ATE381539T1 (de) 2001-06-20 2008-01-15 Merck & Co Inc Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes
WO2003000181A2 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
CN1990468A (zh) 2001-06-27 2007-07-04 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷
WO2003002593A2 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Probiodrug Ag Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase iv catalysis
DE10154689A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Probiodrug Ag Substituierte Aminoketonverbindungen
DE60221983T2 (de) 2001-06-27 2008-05-15 Smithkline Beecham Corp. Fluorpyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
AU2002328306B8 (en) 2001-06-27 2008-02-21 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors as therapeutics for neurological disorders
JP2005500319A (ja) 2001-06-27 2005-01-06 イーラン　ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病の治療に有用なβ−ヒドロキシアミン誘導体
ES2296962T3 (es) 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Pirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
DE10150203A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
ATE388951T1 (de) 2001-07-03 2008-03-15 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
SI1409477T1 (sl) 2001-07-24 2009-02-28 Richter Gedeon Nyrt Derivati piperidina kot antagonisti nmda-receptorjev
WO2003012141A1 (en) 2001-07-31 2003-02-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of screening alzheimer’s disease-associated gene
WO2003014162A1 (en) 2001-08-03 2003-02-20 Medical & Biological Laboratories Co., Ltd. ANTIBODY RECOGNIZING GM1 GANGLIOSIDE-BOUND AMYLOID β-PROTEIN AND DNA ENCODING THE ANTIBODY
AU2002324582B9 (en) 2001-08-03 2006-02-16 Schering Corporation Novel gamma secretase inhibitors
CA2455861A1 (en) 2001-08-03 2003-02-20 Schering Corporation Sulfonamide derivatives as gamma secretase inhibitors
US20040192898A1 (en) 2001-08-17 2004-09-30 Jia Audrey Yunhua Anti-abeta antibodies
US20060073149A1 (en) 2001-08-17 2006-04-06 Bales Kelly R Rapid improvement of cognition in condition related to abeta
WO2003020289A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Treatment of dementia and memory disorders with anticonvulsants and acetylcholinesterase inhibitors
CN100341862C (zh) 2001-09-14 2007-10-10 三菱制药株式会社 噻唑烷衍生物及其医药用途
WO2003024965A2 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
GB0125445D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
WO2003039454A2 (en) 2001-10-23 2003-05-15 Oklahoma Medical Research Foundation Beta-secretase inhibitors and methods of use
GB0125446D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
EP1448601A4 (en) 2001-11-02 2006-04-26 Diagenics Internat Corp METHOD AND COMPOSITIONS OF MONOCLONAL ANTIBODIES SPECIFIC TO BETA-AMYLOIDE PROTEINS
EP1447095B1 (en) 2001-11-02 2012-06-13 Kensuke Egashira Preventives and/or remedies for post-transplant arteriosclerosis as rejection of organ transplant
US20050208050A1 (en) 2001-11-09 2005-09-22 Gerd Multhaup Compounds for the diagnosis/prevention/treatment of alzheimer's disease
EP1448200A2 (en) 2001-11-19 2004-08-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. (4-phenyl)piperidin-3-yl-phenylcarboxylate derivatives and related compounds as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
EP1572894B1 (en) 2001-11-21 2016-04-13 New York University Synthetic immunogenic but non-deposit-forming polypeptides and peptides homologous to amyloid beta, prion protein, amylin, alpha synuclein, or polyglutamine repeats for induction of an immune response thereto
CA2468192A1 (en) 2001-11-26 2003-06-05 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
AU2002354433A1 (en) 2001-12-06 2003-06-17 Japan As Represented By Secretary Of Chubu National Hospital Alzheimer's disease-associated gene and protein and use thereof
AU2002366355A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 New York State Office Of Mental Health SEQUESTRATION OF ABeta IN THE PERIPHERY IN THE ABSENCE OF IMMUNOMODULATING AGENT AS A THERAPEUTIC APPROACH FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF BETA-AMYLOID RELATED DISEASES
RU2004121898A (ru) 2001-12-19 2006-01-20 Атеродженикс, Инк. (Us) Производные халкона и их применение для лечения заболеваний
JP5153990B2 (ja) 2001-12-21 2013-02-27 シーエスエル、リミテッド 免疫反応性試薬およびサポニンを含有する組成物、およびその使用方法
WO2003057144A2 (en) 2001-12-26 2003-07-17 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
WO2003057204A2 (en) 2002-01-08 2003-07-17 Nordic Bioscience A/S Modulation of iamt (pimt or pcmt) in immune system
US20050239899A1 (en) 2002-01-18 2005-10-27 Wolfgang Fecke Beta-secretase inhibitors
JP2006506942A (ja) 2002-01-31 2006-03-02 テル アヴィヴ ユニヴァーシティ フューチャー テクノロジー ディヴェロップメント エル．ピー． アミロイド関連疾患を診断および処置するためのペプチド、それに対する抗体、ならびにその使用方法
TW200302717A (en) 2002-02-06 2003-08-16 Schering Corp Novel gamma secretase inhibitors
US20040171614A1 (en) 2002-02-06 2004-09-02 Schering-Plough Corporation Novel gamma secretase inhibitors
WO2003068757A1 (en) 2002-02-13 2003-08-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridin- and pyrimidin-derivatives
CA2474460C (en) 2002-02-13 2009-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine- and quinoline-derivatives
AR038568A1 (es) 2002-02-20 2005-01-19 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-a beta y su uso
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
MY139983A (en) 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
ATE373660T1 (de) 2002-03-25 2007-10-15 Merck & Co Inc Heterocyclische beta-aminoverbindungen als inhibitoren der dipeptidylpeptidase zur behandlung bzw. prävention von diabetes
WO2003082820A1 (fr) 2002-03-29 2003-10-09 Eisai Co., Ltd. Derive de (1-indanone)-(1,2,3,6-tetrahydropyridine)
AU2003226356A1 (en) 2002-04-12 2003-10-27 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Prevention of brain inflammation as a result of induced autoimmune response
NZ536064A (en) 2002-04-19 2008-06-30 Univ Toronto Immunological methods and compositions for the treatment of alzheimer's disease
DE60329995D1 (de) 2002-04-24 2009-12-24 Hiroshi Mori Gamma-sekretase-inhibitoren
AU2003228674A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Schering Corporation Muscarinic antagonists
WO2003099202A2 (en) 2002-05-17 2003-12-04 Merck & Co., Inc. Beta-secretase inhibitors
PT1509232E (pt) 2002-05-31 2009-01-07 Lundbeck & Co As H Uma combinação de um antagonista de nmda e inibidores da acetilcolina esterase para o tratamento da doença de alzheimer
BR0311608A (pt) 2002-06-04 2005-02-22 Pfizer Prod Inc Amidas cìclicas fluoradas como inibidores da dipeptidil-peptidase iv
AU2003233010A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof
CA2485641C (en) 2002-06-06 2010-12-14 Eisai Co., Ltd. Novel condensed imidazole derivatives
EP1525274B1 (en) 2002-06-19 2007-03-21 Cytec Surface Specialties, S.A. Semi-gloss powder coating compositions
JP4570955B2 (ja) * 2002-07-09 2010-10-27 バーテクス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害活性を持つイミダゾール類
AU2003248259A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel azetidine derivative or salt thereof
CA2490818A1 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
WO2004009062A2 (en) 2002-07-19 2004-01-29 Khalid Iqbal NMDA RECEPTOR ANTAGONISTS AND THEIR USE IN INHIBITING ABNORMAL HYPERPHOSPHORYLATION OF MICROTUBULE ASSOCIATED PROTEIN tau
US7557137B2 (en) 2002-08-05 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Gamma-lactams as beta-secretase inhibitors
CN1894241A (zh) 2002-08-09 2007-01-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为代谢型谷氨酸受体－5调节剂的“1,2,4” 噁二唑
CN107674077A (zh) 2002-08-21 2018-02-09 勃林格殷格翰制药两合公司 8‑[3‑氨基‑哌啶‑1‑基]‑黄嘌呤化合物，其制备方法及作为药物制剂的用途
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ES2201929B1 (es) 2002-09-12 2005-05-16 Araclon Biotech, S.L. Anticuerpos policlonales, metodo de preparacion y uso de los mismos.
AU2003270643A1 (en) 2002-09-12 2004-04-30 The Regents Of The University Of California Immunogens and corresponding antibodies specific for high molecular weight aggregation intermediates common to amyloids formed from proteins of differing sequence
AU2003262051B2 (en) 2002-09-12 2008-09-25 Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute Human antihuman MCP-1 antibody and antibody fragment thereof
EP1560811B9 (en) 2002-09-19 2008-03-05 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
AU2003282804A1 (en) 2002-09-20 2004-04-08 Axys Pharmaceuticals, Inc. 3-(3,5-disubstituted-4-hydroxyphenyl)propionamide derivatives as cathepsin b inhibitors
US7273889B2 (en) 2002-09-25 2007-09-25 Innovative Drug Delivery Systems, Inc. NMDA receptor antagonist formulation with reduced neurotoxicity
WO2004029629A1 (en) 2002-09-27 2004-04-08 Janssen Pharmaceutica N.V. N-11 truncated amyloid-beta nomoclonal antibodies, compositions, methods and uses
WO2004031177A1 (ja) * 2002-09-30 2004-04-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２−アミノベンズイミダゾール誘導体
JP2006508072A (ja) 2002-10-01 2006-03-09 ノースウエスタン ユニバーシティ アミロイドベータ由来拡散性リガンド（ＡＤＤＬｓ）、ＡＤＤＬ代替物、ＡＤＤＬ結合性分子、およびそれらの使用
GB0223039D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0223038D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
JP4491346B2 (ja) 2002-10-07 2010-06-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 抗糖尿病ベータアミノ複素環ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
AU2003269850A1 (en) 2002-10-08 2004-05-04 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
BR0315157A (pt) 2002-10-09 2005-08-09 Rinat Neuroscience Corp Métodos de tratar doença de alzheimer empregando-se anticorpos direcionados contra peptìdeo beta amilóide e composições deste
GB0223494D0 (en) 2002-10-09 2002-11-13 Neuropharma Sa Dual binding site acetylcholinesterase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
KR20050067418A (ko) 2002-10-18 2005-07-01 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 당뇨병을 치료 또는 예방하기 위한 베타-아미노헤테로사이클릭 디펩티딜 펩티다제 억제제
UA83645C2 (ru) 2002-10-24 2008-08-11 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа Фармацевтический продукт, который содержит производное 1-аминоциклогексана и ингибитор ацетилхолинестеразы, его применение
US20040082543A1 (en) 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
WO2004039773A2 (en) 2002-10-30 2004-05-13 Nordic Bioscience A/S Coumpounds modulating the activity of gapdh and/or iamt
WO2004041795A1 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Novel inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
GB0225474D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2846667B1 (fr) 2002-11-06 2004-12-31 Pasteur Institut Fragments variables d'anticorps de camelides a chaine unique diriges contre le peptide beta-amyloide 1-42 et leurs applications pour le diagnostic et le traitement des maladies neuroagregatives
RU2005117383A (ru) 2002-11-07 2006-01-20 Мерк энд Ко., Инк. (US) Производные фенилаланина в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы для лечения или профилактики диабета
ATE443043T1 (de) 2002-11-12 2009-10-15 Merck & Co Inc Phenylcarboxamide als beta-sekretase-hemmer zur behandlung von alzheimer
AU2002952946A0 (en) 2002-11-27 2002-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
AU2003297564A1 (en) 2002-12-04 2004-06-23 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
AU2003303239A1 (en) 2002-12-19 2004-07-14 Atherogenics, Inc. Process of making chalcone derivatives
AU2003297219A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP4673833B2 (ja) 2003-01-07 2011-04-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション アルツハイマー病の治療用大環状β−セクレターゼ阻害剤
US7265128B2 (en) 2003-01-17 2007-09-04 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE10303974A1 (de) 2003-01-31 2004-08-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7388019B2 (en) 2003-01-31 2008-06-17 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1594969B1 (en) 2003-02-01 2015-05-20 Janssen Sciences Ireland UC Active immunization to generate antibodies to soluble a-beta
NZ541324A (en) 2003-02-04 2008-10-31 Hoffmann La Roche Malonamide derivatives as gamma-secretase inhibitors
US7575747B2 (en) 2003-02-10 2009-08-18 Applied Molecular Evolution Aβ binding molecules
WO2004071454A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted azetidine compounds as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
WO2004073630A2 (en) 2003-02-18 2004-09-02 Roskamp Research Llc Anti-angiogenic and anti-tumoral properties of beta and gamma secretase inhibitors
US8663650B2 (en) 2003-02-21 2014-03-04 Ac Immune Sa Methods and compositions comprising supramolecular constructs
WO2004076434A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2003207881A1 (en) 2003-02-28 2004-09-17 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1454627A1 (en) 2003-03-06 2004-09-08 MyoContract Ltd. Alpha-Keto carbonyl calpain inhibitors
WO2004084830A2 (en) 2003-03-21 2004-10-07 Buck Institute Method for treating alzheimer’s dementia
US20040191334A1 (en) 2003-03-24 2004-09-30 Pang-Chui Shaw Use of transhinone derivates as cholinesterase inhibitors in treating related diseases
US20040242566A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
KR20060054174A (ko) 2003-03-28 2006-05-22 센토코 인코포레이티드 항-아밀로이드 항체, 조성물, 방법 및 용도
CN1777425A (zh) 2003-03-28 2006-05-24 阿卡蒂亚药品公司 用于疼痛控制的毒蕈碱性m1受体激动剂
DK1611144T3 (da) 2003-04-09 2010-11-22 Wyeth Llc Derivater af 2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo(5.2.0)non-1(7)-en-2-yl)alkyl-phosphonsyre og deres avendelse som n-methyl-D-aspartat (NMDA)-receptor-antagonister
GB0308318D0 (en) 2003-04-10 2003-05-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0308382D0 (en) 2003-04-10 2003-05-21 Univ Cambridge Tech Therapeutic methods and means
WO2004089362A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S 2-cyanopyrroles and their analogues as ddp-iv inhibitors
US7732162B2 (en) * 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
ATE462432T1 (de) 2003-05-05 2010-04-15 Probiodrug Ag Glutaminylcyclase-hemmer
NZ543146A (en) 2003-05-05 2008-09-26 Probiodrug Ag Use of effectors of glutaminyl cyclase (QC) activity in combination with inhibitors of DP IV or DP IV-like enzymes for the treatment of conditions that can be treated by modulation of QC-and/or DPIV-activity
EP1622870A2 (en) 2003-05-05 2006-02-08 Prosidion Ltd. Glutaminyl based dp iv-inhibitors
ES2246177B1 (es) 2003-05-08 2007-03-01 Universidad De Zaragoza. Uso de anticuerpos para el tratamiento de enfermedades amiloideas.
AU2003902260A0 (en) 2003-05-09 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
PE20050555A1 (es) 2003-05-13 2005-07-19 Schering Corp Compuestos con puente n-arilsulfonilpiperidina como inhibidores de la gamma-secretasa
AU2004240563A1 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7638638B2 (en) 2003-05-14 2009-12-29 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP4818114B2 (ja) 2003-05-16 2011-11-16 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド γ−セクレターゼ阻害剤としてのシクロヘキシルスルホン類
UA80055C2 (en) 2003-05-27 2007-08-10 Forest Laboratories Combination of nmda-receptor antagonist and selective inhibitor of serotonin reuptake for a depression and other pscihiatric disorders treatment
PE20050627A1 (es) 2003-05-30 2005-08-10 Wyeth Corp Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido beta amiloideo
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
US7332520B2 (en) 2003-06-06 2008-02-19 Merck & Co., Inc. Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2003902946A0 (en) 2003-06-12 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
CN1809544A (zh) 2003-06-17 2006-07-26 麦克公司 作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病的环己基甘氨酸衍生物
AU2004251830B8 (en) 2003-06-20 2009-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrido[2, 1-A]-isoquinoline derivatives as DPP-IV inhibitors
CA2528784C (en) 2003-06-20 2012-02-21 Markus Boehringer Hexahydropyridoisoquinolines as dpp-iv inhibitors
US7291620B2 (en) 2003-06-30 2007-11-06 Merck + Co., Inc. N-alkyl phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
CA2530927A1 (en) 2003-06-30 2005-01-06 Tel Aviv University Future Technology Development L.P. Peptides antibodies directed thereagainst and methods using same for diagnosing and treating amyloid-associated diseases
EP1643986A4 (en) 2003-07-01 2009-04-08 Merck & Co Inc PHENYLCARBOXYLATE BETA-SECRETASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
WO2005007614A1 (en) 2003-07-03 2005-01-27 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services 6011 Monoamine oxidase inhibitors
DE602004027048D1 (de) 2003-07-16 2010-06-17 Resverlogix Inc Verbindungen und methoden für das downregulating der effekte von tgf-beta
EP1671129A1 (en) 2003-07-21 2006-06-21 Angiogenetics Sweden AB Compounds and methods for promoting angiogenesis by using a gamma-secretase inhibitor or inhibiting the gamma-secretase pathway
EP1660058A2 (en) 2003-07-28 2006-05-31 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA The use of 1-amino-alkylcyclohexane compounds in the treatment of pain hypersensitivity
CN1882551A (zh) 2003-07-31 2006-12-20 麦克公司 用作用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－iv酶抑制剂的六氢二氮杂吖庚因酮
WO2005011599A2 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Northwestern University Antibodies specific for toxic amyloid beta protein oligomers
GB0318447D0 (en) 2003-08-05 2003-09-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ZA200602051B (en) 2003-08-13 2007-10-31 Takeda Pharmaceutical 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
AU2004266605A1 (en) 2003-08-14 2005-03-03 Merck & Co., Inc. Macrocyclic beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
WO2005018424A2 (en) 2003-08-18 2005-03-03 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Antibodies specific for fibrillar amyloid and a procedure to detect fibrillar amyloid deposits
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
AU2003298171A1 (en) 2003-09-05 2005-03-29 Cellzome Ag Protein complexes associated with app-processing
US20050065144A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005025616A1 (ja) 2003-09-09 2005-03-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited 抗体の用途
PE20050948A1 (es) 2003-09-09 2005-12-16 Japan Tobacco Inc Compuestos de carbamoil-amina como inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv
AU2004272112A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 The Regents Of The University Of California Monoclonal antibodies specific for conformational epitopes of prefibrillar aggregates
GB0322140D0 (en) 2003-09-22 2003-10-22 Pfizer Ltd Combinations
WO2005030731A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Merck Sharp & Dohme Limited Gamma-secretase inhibitors
JP4649413B2 (ja) 2003-10-03 2011-03-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション アルツハイマー病の治療用のベンジルエーテル及びベンジルアミノβ−セクレターゼ阻害薬
BR0318533A (pt) 2003-10-06 2006-09-12 Torrent Pharmaceuticals Ltd azolidinacarbonitrilas e seu uso como inibidores de dpp-iv
PT1673347E (pt) 2003-10-06 2015-11-02 Hoffmann La Roche Derivados de dibenzo-azepina e benzo-diazepina substituídos, úteis como inibidores de secretase gama
EP1673366A1 (en) 2003-10-08 2006-06-28 Pfizer, Inc. 1-"2-(4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-piperidin-4-ol compounds as nmda receptor antagonists
JP5707014B2 (ja) 2003-10-15 2015-04-22 プロビオドルグ エージー グルタミニル、及びグルタミン酸シクラーゼのエフェクターの使用
DK1675591T3 (da) 2003-10-16 2011-11-14 Neurosearch As Farmaceutisk sammensætning omfattende en monoamin-neurotransmitter-genoptagelseshæmmer og en acetylcholinesterase-hæmmer
GB0324236D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200519105A (en) 2003-10-20 2005-06-16 Lg Life Science Ltd Novel inhibitors of DPP-IV, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent
CN1870984A (zh) 2003-10-22 2006-11-29 莫茨药物股份两合公司 1－氨基环己烷衍生物用于调节淀粉样病变中原纤维生成Aβ肽的沉积的用途
WO2006058720A2 (en) 2003-11-03 2006-06-08 Probiodrug Ag Novel compounds for the treatment of neurological disorders
CN1870990A (zh) 2003-11-04 2006-11-29 默克公司 作为糖尿病治疗或预防用二肽基肽酶iv抑制剂的稠合苯基丙氨酸衍生物
EP1685142B1 (en) 2003-11-11 2008-01-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Phosphinic acid derivatives, beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
AR046778A1 (es) 2003-11-12 2005-12-21 Phenomix Corp Compuestos heterociclicos de acido boronico. metodos de obtencion y composiciones farmaceuticas.
AU2004293416B2 (en) 2003-11-24 2009-09-24 Merck & Co., Inc. Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28650A1 (es) 2003-12-05 2005-02-28 Forest Laboratories Memantina para la prevencion o disminucion de la conducta suicida y para el tratamiento de la depresion mayor asociada con esta conducta
EP1541143A1 (en) 2003-12-09 2005-06-15 Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Dpp-iv inhibitors
EP1541148A1 (en) 2003-12-09 2005-06-15 Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Dpp-iv inhibitors
WO2005058849A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
EP1697308B1 (en) 2003-12-19 2014-03-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenylamide and pyridylamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
CA2554617A1 (en) 2004-01-22 2005-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an n-methyl-d-aspartate (nmda) receptors antagonist
EP1715843A1 (en) 2004-01-29 2006-11-02 Neuromolecular Inc. Combination of a nmda receptor antagonist and a mao-inhibitor or a gadph-inhibitor for the treatment of central nervous system-related conditions
WO2005075426A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
AU2005210004B2 (en) 2004-02-05 2010-10-28 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
US20050209218A1 (en) 2004-02-13 2005-09-22 Meyerson Laurence R Methods and compositions for the treatment of psychiatric conditions
US20050182044A1 (en) 2004-02-17 2005-08-18 Bruinsma Gosse B. Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitor and (3aR)-1,3a,8-trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3,-b]indol-5-yl phenylcarbamate
ME01108B (me) 2004-02-18 2013-03-20 Boehringer Ingelheim Int 8-{3-amino-piperidin-1-il}-ksantini, njihovo dobijanje i njihova primjena kao dpp-iv inhibitora
US7807157B2 (en) 2004-02-20 2010-10-05 Intellect Neurosciences Inc. Monoclonal antibodies and use thereof
WO2005082348A2 (en) 2004-02-23 2005-09-09 Trustees Of Tufts College Inhibitors of dipeptidylpeptidase iv for regulating glucose metabolism
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
KR100844593B1 (ko) 2004-03-09 2008-07-07 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 피롤리딘 화합물
UA85871C2 (uk) 2004-03-15 2009-03-10 Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед Інгібітори дипептидилпептидази
EP1740172A4 (en) 2004-03-19 2007-10-10 Axonyx Inc ACETYLCHOLINESTERASE INHIBITORS AND N-METHYL-D-ASPARTATE ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF COGNITIVE DISORDER
WO2005095339A1 (en) 2004-03-31 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Dicyanopyrrolidines as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
WO2005097103A2 (en) 2004-04-01 2005-10-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. Diabetes and metabolic syndrome therapy utilizing cathepsin b inhibitors
CA2563033A1 (en) 2004-04-05 2005-10-20 Schering Corporation Novel gamma secretase inhibitors
JP4764418B2 (ja) 2004-04-20 2011-09-07 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション アルツハイマー病の治療のためのβ−セクレターゼ阻害剤として有用な２，４，６−置換ピリジル誘導体化合物
CA2563615A1 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Merck & Co., Inc. 1,3,5-substituted phenyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2005102390A2 (en) 2004-04-22 2005-11-03 Pfizer Japan, Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and nmda receptor antagonists
WO2005105133A2 (en) 2004-04-23 2005-11-10 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for preserving the viability of photoreceptor cells
US7763249B2 (en) 2004-04-27 2010-07-27 Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute Human anti-amyloid β peptide antibody and fragment of said antibody
US7687492B2 (en) 2004-05-04 2010-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,2,4-Oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
BRPI0510284A (pt) 2004-05-12 2007-10-30 Pfizer Prod Inc derivados de prolina e seu uso como inibidores da dipeptidil peptidase iv
US7449599B2 (en) 2004-05-13 2008-11-11 Merck + Co Inc. Phenyl carboxamide compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
CN1960990A (zh) 2004-05-18 2007-05-09 默克公司 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的环己基丙氨酸衍生物
EP1598341A1 (en) 2004-05-21 2005-11-23 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
JP2008501714A (ja) 2004-06-04 2008-01-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
EP1766396B1 (en) 2004-06-07 2010-08-11 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Method of passive immunization against disease or disorder characterized by amyloid aggregation with diminished risk of neuroinflammation
EP1604662A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft 1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-phenyl)-butyl]-pyrrolidine-(2R)-carboxylic acid benzyl amine derivatives and related compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus
EP1604980A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
EP1604989A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
WO2005121132A1 (ja) 2004-06-11 2005-12-22 Shionogi & Co., Ltd. 抗ｈｃｖ作用を有する縮合ヘテロ環化合物
EP1758854B1 (en) 2004-06-15 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidin-3-yl compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
GB0413389D0 (en) 2004-06-16 2004-07-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2005265148B2 (en) 2004-06-21 2011-01-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
SE0401601D0 (sv) 2004-06-21 2004-06-21 Bioarctic Neuroscience Ab Protofibril specific antibodies and uses thereof
WO2006085961A2 (en) 2004-06-30 2006-08-17 Centocor, Inc. Anti-mcp-1 antibodies, compositions, methods and uses
CN101048393A (zh) 2004-06-30 2007-10-03 先灵公司 作为γ－分泌酶抑制剂的取代的N－芳基磺酰基杂环胺
JP2008513732A (ja) 2004-07-02 2008-05-01 ノースウエスタン ユニバーシティ アミロイドβ（Ａｂｅｔａ）の病理学的なアセンブリを標的とするモノクローナル抗体
CA2573848A1 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080038192A1 (en) 2004-07-19 2008-02-14 Neurochem Inc. Diagnostic Methods Of Multiple Organ Amyloidosis
US7955812B2 (en) 2004-07-19 2011-06-07 The General Hospital Corporation Methods of diagnosing alzheimer's disease by detecting antibodies to cross-linked β-amyloid oligomers
ES2355733T3 (es) 2004-07-22 2011-03-30 Schering Corporation Inhibidores de amida beta-secretasa sustituidos.
EP1781644B1 (en) 2004-07-28 2008-05-28 Schering Corporation Macrocyclic beta-secretase inhibitors
HUP0401523A3 (en) 2004-07-29 2007-05-02 Richter Gedeon Vegyeszet Indole-2-carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
KR101068289B1 (ko) 2004-07-30 2011-09-28 리나트 뉴로사이언스 코퍼레이션 아밀로이드-베타 펩티드에 대해 지시된 항체 및 이의 사용 방법
EP1623983A1 (en) 2004-08-05 2006-02-08 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft Heterocyclic compounds useful as DPP-IV inhibitors
AU2005272396A1 (en) 2004-08-11 2006-02-16 Mitsubishi Chemical Corporation Antibody and utilization of the same
JP2008510810A (ja) 2004-08-23 2008-04-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病の治療または予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としての縮合トリアゾール誘導体
EP1781687A1 (en) 2004-08-25 2007-05-09 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Alpha-keto carbonyl calpain inhibitors
AU2005276635A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag Alpha-keto carbonyl calpain inhibitors
US7388007B2 (en) 2004-08-26 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Gamma-lactams as beta-secretase inhibitors
US7335491B2 (en) 2004-08-27 2008-02-26 Wyeth Research Ireland Limited Production of anti-abeta
CA2579472A1 (en) 2004-09-14 2006-03-23 The Genetics Company, Inc. Hydrazone derivatives and their use as beta secretase inhibitors
JP2008513495A (ja) 2004-09-17 2008-05-01 コメンティス，インコーポレーテッド ベータ−セクレターゼ活性を阻害する二環式化合物およびその使用方法
JP2008513497A (ja) 2004-09-17 2008-05-01 コメンティス，インコーポレーテッド メマプシン２βセクレターゼ活性を阻害するアミノ含有化合物およびその使用方法
WO2006058064A2 (en) 2004-11-29 2006-06-01 Merck & Co., Inc. Fused aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US20060246075A1 (en) 2004-09-29 2006-11-02 Marc Mercken Anti-amyloid antibodies, compositions, methods and uses
JP4797021B2 (ja) 2004-10-01 2011-10-19 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療または予防用のジペプチジルペプチダ−ゼ−ｉｖ阻害剤としてのアミノピペリジン
WO2006042103A2 (en) 2004-10-05 2006-04-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. Reversible inhibitors of cathepsin b
US20080070922A1 (en) 2004-10-08 2008-03-20 Bryan Burkey Combination of Organic Compounds
EP1807087A2 (en) 2004-10-12 2007-07-18 Ernir Snorrason Inhibitors of acetylcholinesterase for treating skin diseases
WO2006044497A2 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzhermer’s disease
US20090004302A1 (en) 2004-10-15 2009-01-01 Biopharmacopae Design International Inc. Methods and Therapeutic Compositions Comprising Plant Extracts for the Treatment of Cancer
EP1807066A1 (en) 2004-10-25 2007-07-18 Novartis AG Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metformin
BRPI0516962A (pt) 2004-10-25 2008-09-30 Univ Northwestern anticorpo isolado, ou fragmento do mesmo, composição farmacêutica, métodos para prevenir a ligação de ligantes difundìveis derivados de abeta a um neurÈnio, para inibir a constituição de ligantes difundìveis, para bloquear a fosforilação de proteìna, para tratar profilaticamente ou terapeuticamente uma doença, para identificar um agente terapêutico, para detectar ligantes difundìveis, e para diagnosticar uma doença, e, kit para detectar ligantes difundìveis
AU2005297854A1 (en) 2004-10-28 2006-05-04 Sanko Junyaku Co., Ltd. Method of examining Alzheimer's disease and diagnostic reagent
AU2005310239A1 (en) 2004-10-29 2006-06-08 Merck & Co., Inc. 2-aminopyridine compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
CA2587083A1 (en) 2004-11-17 2006-05-26 Merck & Co., Inc. Macrocyclic tertiary amine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
JP2008520727A (ja) 2004-11-23 2008-06-19 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アルツハイマー病の治療のための大環状アミノピリジルβ−セクレターゼ阻害剤
CA2587360A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Merck & Co., Inc. 2,3,4,6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
SG157415A1 (en) 2004-11-23 2009-12-29 Adamas Pharmaceuticals Inc Composition comprising a sustained release coating or matrix and an nmda receptor antagonist, method for administration such nmda antagonist to a subject
EP2623099A1 (en) 2004-11-24 2013-08-07 Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc Composition and method for treating neurological disease
CN101107247B (zh) 2004-11-30 2011-10-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为用于治疗糖尿病的dpp-iv抑制剂的取代的苯并喹嗪衍生物
WO2006060473A2 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Mucosal Therapeutics Llc Methods of treatment of injured or diseased joints with lubricin compositions
ES2396555T3 (es) 2004-12-15 2013-02-22 Janssen Alzheimer Immunotherapy Anticuerpos que reconocen péptido beta amiloide
ES2434732T3 (es) 2004-12-15 2013-12-17 Janssen Alzheimer Immunotherapy Anticuerpos para beta-amiloide humanizados para su uso en mejorar la cognición
WO2006066233A1 (en) 2004-12-15 2006-06-22 Neuralab Limited An immunoprecipitation-based assay for predicting in vivo efficacy of beta-amyloid antibodies
US20060257396A1 (en) 2004-12-15 2006-11-16 Jacobsen Jack S Abeta antibodies for use in improving cognition
US7411093B2 (en) 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
CA2590957A1 (en) 2004-12-20 2006-06-29 Markus Boehringer 4-aminopiperidine derivatives
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
CN101087618A (zh) 2004-12-23 2007-12-12 航行药物公司 醋酸亮丙瑞林和乙酰胆碱酯酶抑制剂或nmda受体抑制剂在阿尔茨海默氏病治疗中的应用
EP1831172B1 (en) 2004-12-28 2009-02-18 Council of Scientific and Industrial Research Substituted carbamic acid quinolin-6-yl esters useful as acetylcholinesterase inhibitors
CN101098700A (zh) 2005-01-06 2008-01-02 默克公司 治疗炎性疾病的药物组合疗法和药用组合物
AU2006206653A1 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Merck & Co., Inc. Aminomethyl beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
US7906625B2 (en) 2005-01-24 2011-03-15 Amgen Inc. Humanized anti-amyloid antibody
US20060216331A1 (en) 2005-02-28 2006-09-28 Lines Thomas C Composition for treating mental health disorders
US20080194698A1 (en) 2005-03-07 2008-08-14 Michael Hermanussen Nmda Receptor Antagonists in the Medical Intervention of Metabolic Disorders
EP1857523A1 (en) 2005-03-09 2007-11-21 Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. Rare earth activated alkaline earth metal fluorohalide photostimulable phosphor and radiation image conversion panel using the same
ES2259270B1 (es) 2005-03-09 2007-11-01 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Metodo de diagnostico in vitro de la enfermedad de alzheimer mediante un anticuerpo monoclonal.
US7745470B2 (en) 2005-03-10 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Isophthalates as beta-secretase inhibitors
FR2883285B1 (fr) 2005-03-17 2007-05-18 Sanofi Aventis Sa Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl) -1,2,3,6-tetrahudro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique
ES2318918B1 (es) 2005-04-01 2010-02-16 Biotherapix Molecular Medicines, S.L.U. Anticuerpos humanos con capacidad de union al peptido beta-amiloide y sus aplicaciones.
KR20080000624A (ko) 2005-04-27 2008-01-02 노파르티스 아게 아테롬성동맥경화증의 치료 방법
PE20061323A1 (es) 2005-04-29 2007-02-09 Rinat Neuroscience Corp Anticuerpos dirigidos contra el peptido amiloide beta y metodos que utilizan los mismos
TW200716174A (en) 2005-05-19 2007-05-01 Centocor Inc Anti-MCP-1 antibodies, compositions, methods and uses
EP1921137A4 (en) 2005-06-21 2011-01-26 Med & Biological Lab Co Ltd ANTIBODIES WITH INHIBITOR EFFECT ON THE FORMATION OF AMYLOID FIBRILLES
WO2007003961A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
KR101591206B1 (ko) 2005-12-12 2016-02-04 에이씨 이뮨 에스.에이. 치료적 특성을 갖는 베타 1-42 특이적인 단일클론성 항체
ES2407429T3 (es) 2005-12-12 2013-06-12 Ac Immune S.A. Vacuna terapéurica
GB0704100D0 (en) 2006-03-17 2007-04-11 Vodafone Plc Improvements in an ehspa architecture
EP2046833B9 (en) 2006-07-14 2014-02-19 AC Immune S.A. Humanized antibody against amyloid beta
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
ES2452343T3 (es) * 2006-09-29 2014-04-01 Glaxosmithkline Llc Compuestos de indol sustituidos
US7741354B2 (en) 2006-11-09 2010-06-22 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
JP5456479B2 (ja) 2006-11-09 2014-03-26 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤
EP2091948B1 (en) * 2006-11-30 2012-04-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
BRPI0811065A2 (pt) 2007-06-08 2014-12-02 Abbott Lab Indazóis 5-heteroaril substituídos como inibidores de quinase
WO2008157273A1 (en) 2007-06-14 2008-12-24 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
EP2211619A1 (en) * 2007-10-18 2010-08-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 1,2,4-oxadiazoles and analogs thereof as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases
AU2009222040A1 (en) 2008-03-04 2009-09-11 Schering Corporation Amino-quinoxaline and amino-quinoline compounds for use as adenosine A2a receptor antagonists
EA201290128A1 (ru) * 2009-09-28 2013-01-30 Интермьюн, Инк. Новые макроциклические ингибиторы репликации вируса гепатита с

Also Published As

Publication number Publication date
JP6026284B2 (ja) 2016-11-16
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