ES2197354T3 - Derivados de bencilamina sustituidos con amido y amino; una nueva clase de ligandos especificos del neuropeptido y1. - Google Patents
Derivados de bencilamina sustituidos con amido y amino; una nueva clase de ligandos especificos del neuropeptido y1.Info
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Abstract
LA INVENCION INCLUYE COMPUESTOS DE FORMULA (I), DONDE X SUB,1 , X 2 Y X 3 , INDEPENDIENTEMENTE, REPRESENTAN SU STITUYENTES DE FORMULA (A) Y LAS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS; DONDE C = N O O; D = NADA CUANDO C = O, H, ALQUILO INFERIOR DE CADENA RECTA O RAMIFICADA CON 1-6 ATOMOS DE CARBONO, UNA UNIDAD DE METILENO INCORPORADA EN UN ANILLO CONECTADO CON F (TAMBIEN UN METILENO), COMO EN LOS CASOS DE LA PIRROLIDINA, PIRROLIDONA, PIPERIDINA Y PIPERIDONA; E = O O H SUB,2 ; O = 0 O 1; F = ALQUILO INFERIOR DE CADENA RECTA O RAMIFICADA CON 1-6 ATOMOS DE CARBONO; ARILO; ARILO SUSTITUIDO POR HALOGENO O POR UN ALQUILO INFERIOR DE CADENA RECTA O RAMIFICADA CON 1-6 ATOMOS DE CARBONO; HETEROARILO SELECCIONADO PREFERIBLEMENTE A PARTIR DEL GRUPO FORMADO POR 2 -, 3 -, O 4 PIRIDILO, 2 - PIRAZILO, 2 - O 3 - TIENILO, 2 - PIRAZINILO, 2 -, 3 - O 4 QUINOLILO, 1 -, 3 - O 4 - ISOQUINOLILO, 2 QUINOXALILO, 3 - O 4 - CINNOLILO; HETEROARILO SUSTITUIDO POR HALOGENO, HIDROXI, ALQUILO INFERIOR DE CADENA RECTA O RAMIFICADA CON 1-6 ATOMOS DE CARBONO O ALCOXI INFERIOR DE CADENA RECTA O RAMIFICADA CON 1-6 ATOMOS DE CARBONO; A Y T REPRESENTAN SUSTITUYENTES ORGANICOS O INORGANICOS; N ES 1, 2 O 3; M ES 2, 3 O 4; R 1 - R 4 SON HIDROGENO O SUSTITUYENTES ORGANICOS, Y B ES NITROGENO, AZUFRE U OXIGENO. DICHOS COMPUESTOS SON UTILES EN EL DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE ALTERACIONES ALIMENTARIAS COMO LA OBESIDAD Y LA BULIMIA, Y EN ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES, COMO LA HIPERTENSION ESENCIAL Y LA INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA, DEBIDO A LA UNION DE DICHOS COMPUESTOS A LOS RECEPTORES DEL NEUROPEPTIDO Y1 HUMANOS.
Description
Derivados de bencilamina sustituidos con amido y
amino; una nueva clase de ligandos específicos del neuropéptido
Y1.
Esta invención se refiere a ciertos derivados de
bencilamina sustituidos con amida que se unen selectivamente a los
receptores del Neuropéptido Y1 (NPY1) de mamíferos. Esta invención
se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden
dichos compuestos. Se refiere también al uso de dichos compuestos y
composiciones para tratar trastornos psicológicos relacionados con
un exceso del Neuropéptido Y, especialmente trastornos de la
alimentación y ciertas enfermedades cardiovasculares.
El Neuropéptido Y, un péptido aislado por primera
vez en 1982, está ampliamente distribuido en las neuronas centrales
y periféricas y es responsable de un gran número de efectos
biológicos en el cerebro y la periferia. Diversos estudios con
animales han demostrado que la activación los receptores del
Neuropéptido Y_{1} está relacionada con la vasoconstricción.
Wahlestedt et al., Regul. Peptides, 13:
307-318 (1986). McCauley and Westfall, J.
Pharmacol. Exp. Ther. 261: 863-868 (1992), y
Grundemar et al., Br. J. Pharmacol. 105:
45-50 (1992); y con la estimulación del
comportamiento consumador, Flood y Morley, Peptides, 10:
963-966 (1989), Leibowitz y Alexander, Peptides,
12: 1251-1260 (1991) y Stanley et al.,
Peptides, 13: 581-587 (1992).
Grundemar y Hakanson, TiPS, Mayo 1994 [Vol. 15],
153-159, establecen esto, en animales. El
Neuropéptido Y es un poderoso estímulo del consumo de alimentos, y
un inductor de la vasoconstricción que lleva a hipertensión. También
señalan que los niveles bajos del Neuropéptido Y están relacionados
con la pérdida de apetito. Estos informes indican claramente que
los compuestos que inhiben la actividad de esta proteína reducirán
la hipertensión y el apetito en animales.
La Figura 1 muestra bencilaminas sustituidas con
amido y amino sustituidos representativas de la presente
invención.
Los compuestos que interactúan con los receptores
NPY1 e inhiben la actividad del Neuropéptido Y en estos receptores
son útiles en el tratamiento de trastornos fisiológicos
relacionados con un exceso del Neuropéptido Y, como por ejemplo
trastornos de la alimentación, por ejemplo obesidad y bulimia, y
ciertas enfermedades cardiovasculares, por ejemplo
hipertensión.
Esta invención proporciona nuevos compuestos de
Fórmula I que se unen selectivamente a los receptores del
Neuropéptido Y_{1} (NPY1). Dichos compuestos son útiles en el
tratamiento de trastornos de la alimentación como por ejemplo
obesidad y bulimia, así como de ciertas enfermedades
cardiovasculares como por ejemplo hipertensión esencial.
Los compuestos incluidos en la presente invención
pueden describese mediante la Fórmula I:
en la que X_{1}, X_{2} o X_{3}
es
y los miembros restantes del grupo X_{1},
X_{2} y X_{3} son hidrógeno;
y
D es H, una cadena alquílica inferior lineal o
ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, o es
metileno unido con G, que en este caso también es metileno para
formar, por ejemplo, un anillo de pirrolidina, pirrolidona,
piperidina, piperidona;
E = O o H_{2};
o es 0 ó 1;
G = cadena alquílica inferior lineal o ramificada
que tiene 1-6 átomos de carbono, arilo, arilo
carbocíclico sustituido con halógeno, una cadena alquílica inferior
lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono,
heteroarilo - seleccionado del grupo constituido por 2-, 3-, o
4-piridilo, 2-pirazilo, 2- o
3-tienilo, 2-pirazinilo, 2-, 3 o
4-quinolilo, 1-, 3- o
4-isoquinolilo, 2-quinoxalilo, 3- o
4-cinnolilo, heteroarilo, cada uno de los cuales
opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, una cadena alquílica
inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos
de carbono, una cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que
tiene 1-6 átomos de carbono; o G se une con D para
formar un anillo tal y como se ha definido anteriormente.
Ar es un grupo arilo seleccionado del grupo
constituido por fenilo, 2-, 3- o 4- piridilo, 2- o
3-tienilo, 2-, 4- o 5-pirimidilo,
cada uno de los cuales está opcionalmente mono- o disustituido con
halógeno, hidroxi o una cadena alquílica inferior lineal o
ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
B es azufre, oxígeno, N(R_{5}) o
C(R_{5})(R_{6});
n es 1, 2 ó 3;
m es 2, 3 ó 4;
A y T son iguales o diferentes, y representan
hidrógeno, halógeno, hidroxi, una cadena alquílica inferior lineal o
ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, o una
cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono;
R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y
representan hidrógeno o una cadena alquílica inferior lineal o
ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes y
representan hidrógeno o una cadena alquílica inferior lineal o
ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono o una
cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono;
R_{5} representa hidrógeno o una cadena
alquílica inferior lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono, fenilo, 2-, 3- o
4-piridilo de cadena alquílica inferior lineal o
ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono; y
R_{6} representa
hidrógeno, hidroxilo, amino, una cadena alquílica
inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos
de carbono, una cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que
tiene 1-6 átomos de carbono, fenilo, 2-, 3- o
4-piridilo, fenoxi, 2-, 3- o 4- piridiloxi, o
-(CH_{2})_{p}-A'-(CH_{2})_{q}-B'
en la que
p es 0-5, q es
1-5 y A' es un enlace directo, oxígeno o azufre,
y
B' es hidrógeno, una cadena alquílica inferior
lineal o ramificada que tiene 1- 6 átomos de carbono, una cadena
alcoxi inferior lineal o ramificado que tiene 1-6
átomos de carbono, fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo,
fenoxi, 2-, 3- o 4- piridiloxi, carboxilo, carboalcoxi,
carboxamido, mono o dialquilcarboxamido que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono en cada grupo alquilo, amino o mono o dialquilamino que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono en cada grupo alquilo.
Los compuestos preferidos según la Fórmula I son
aquellos en los que Ar es fenilo, pirimidinilo o piridilo
opcionalmente sustituido, B es carbono opcionalmente sustituido con
fenilo o alquilo, G es fenilo opcionalmente sustituido, o amida
heterocíclica, o éster, y A, T y R_{1}-R_{4}
son hidrógeno. En particular, los compuestos preferidos de Fórmula
I son aquellos en los que Ar es fenilo, pirimidinilo o piridilo, B
es carbono opcionalmente sustituido con fenilo o alquilo, X es
alquilo, fenilo o amida heterocíclica opcionalmente sustituidos,
éster o amina y A, T y R_{1}-R_{4} son
hidrógeno.
La invención se refiere también a compuestos de
Fórmula IA:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{9}, A, T y o son tal y como se han definido
anteriormente.
Ar es fenilo, 2-, 3- o
4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o
5-pirimidilo, cada uno de los cuales está
opcionalmente mono- o disustituido con halógeno, hidroxi, o con una
cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono;
uno entre X_{1}, X_{2} y X_{3} es
y los restantes miembros del grupo de X_{1},
X_{2} y X_{3} son hidrógeno;
y
D es hidrógeno, una cadena alquílica inferior
lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono,
o puede ser una unidad metileno unida con G (que en este caso
también es metileno) como en los casos de pirrolidina, pirrolidona,
piperidina y piperidona;
E = O o H_{2};
o = 0 ó 1;
G = cadena alquílica inferior lineal o ramificada
que tiene 1-6 átomos de carbono, arilo, arilo
carbocíclico sustituido con halógeno, una cadena alquílica inferior
lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono,
heteroarilo - seleccionado preferiblemente del grupo constituido
por 2-, 3-, o 4-piridilo,
2-pirazilo, 2- o 3-tienilo, 2-
pirazinilo, 2-, 3 o 4-quinolilo, 1-, 3- o
4-isoquinolilo, 2-quinoxalilo, 3- o
4- cinnolilo, heteroarilo sustituido con halógeno, hidroxi, una
cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono, una cadena alcoxi inferior
lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de
carbono; o unido con D para formar un anillo tal y como se ha
definido anteriormente.
\newpage
La invención incluye también compuestos de
Fórmula II:
en la que Ar representa fenilo, pirimidinilo o
piridilo
uno entre X_{1}, X_{2} y X_{3} es
y los restantes miembros del grupo de X_{1},
X_{2} y X_{3} son hidrógeno;
y
D es hidrógeno, una cadena alquílica inferior
lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono,
una unidad metileno unida con G (que también es metileno) como en
los casos de pirrolidina, pirrolidona, piperidina y piperidona;
E = O o H_{2};
o = 0 ó 1;
G = cadena alquílica inferior lineal o ramificada
que tiene 1-6 átomos de carbono, arilo, arilo
carbocíclico sustituido con halógeno, una cadena alquílica inferior
lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono,
heteroarilo - seleccionado preferiblemente del grupo constituido
por 2-, 3-, o 4-piridilo,
2-pirazilo, 2- o 3-tienilo, 2-
pirazinilo, 2-, 3 o 4-quinolilo, 1-, 3- o
4-isoquinolilo, 2-quinoxalilo, 3- o
4- cinnolilo, heteroarilo sustituido con halógeno, hidroxi, una
cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono o cadena alcoxi inferior
lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de
carbono.
Los compuestos preferidos de Fórmula II son
aquellos en los que un X_{1}, X_{2} y X_{3} es una amida
alquílica que tiene cadenas lineales o ramificadas de
1-6 átomos de carbono o benzamida sustituida con
halógeno, hidroxi, una cadena alquílica inferior lineal o
ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, una
cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono o amidas heterocíclicas
sustituidas con hidrógeno, halógeno, hidroxi, una cadena alquílica
inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos
de carbono, una cadena alcoxi inferior lineal o ramificada de
1-6 átomos de carbono y Ar representa fenilo,
pirimidinilo o piridilo.
La invención incluye también compuestos de
Fórmula III:
en la que Ar_{1} es fenilo, 2-, 3- o
4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o
5- pirimidinilo, cada uno está opcionalmente mono- o disustituido
con halógeno, hidroxi, o una cadena alquílica inferior lineal o
ramificada de 1-6 átomos de
carbono;
R_{9} representa hidrógeno, una cadena
alquílica inferior lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono, fenilo;
uno de X_{1}, X_{2} y X_{3} es
en la
que
D = H o una cadena alquílica inferior lineal o
ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
E = O ó H_{2};
o = 0 ó 1;
Ar_{2} = fenilo o fenilo sustituido con
halógeno, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que
tiene 1-6 átomos de carbono, heteroarilo
preferiblemente seleccionado del grupo constituido por 1- o
3-imidazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo,
2-pirazilo, 2- o 3-tienilo,
2-pirazinilo, 2-, 3- o 4-quinolilo,
1-, 3- o 4-isoquinolilo, 2- quinoxalilo, 3- o
4-cinnolilo, 3-indazolilo,
3-benzoxalilo, 3-bencisoxazolilo, o
los heteroarilos anteriores sustituidos con halógeno, hidroxi, una
cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono, una cadena alcoxi inferior
lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de
carbono;
La invención incluye también compuestos de
Fórmula IV
en la que Ar es fenilo, 2-, 3- o
4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o
5-pirimidilo, cada uno de los cuales está
opcionalmente mono o disustituido con halógeno, hidroxi, o una
cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de
carbono;
R_{9} representa hidrógeno, una cadena
alquílica inferior lineal o ramificada que tiene de
1-6 átomos de carbono, fenilo;
uno de X_{1}, X_{2} y X_{3} es
en la
que
D = H o una cadena alquílica inferior lineal o
ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
E = O o H_{2};
o = 0 ó 1;
Alk es una cadena alquílica inferior lineal o
ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono.
La invención incluye también compuestos de
fórmula V:
en la que Ar es fenilo, 2-, 3- o
4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o
5- pirimidilo, cada uno está opcionalmente mono- o disustituido con
halógeno, hidroxi o una cadena alquílica inferior lineal o
ramificada que tiene 1-6 átomos de
carbono;
R_{9} representa hidrógeno, una cadena
alquílica inferior lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono, fenilo;
uno de X_{1}, X_{2} y X_{3} es
en la
que
E = O o H_{2};
p = 1 - 3;
Los expertos en la técnica reconocerán diversas
metodologías de síntesis que se pueden utilizar para preparar sales
de adición inocuas farmacéuticamente aceptables y profármacos
acilados de los compuestos incluidos en la Fórmula I.
La invención incluye ambos diasterómeros de los
compuestos con sustitución 1,4 sobre el anillo de ciclohexano. Es
decir, la invención incluye ambos cis- y
trans-1,4-ciclohexanos. Los
compuestos preferidos de la invención que tienen sustitución 1,4
sobre el anillo de ciclohexano son aquellos en los que el átomo de
nitrógeno que forma el anillo de piperazina y el grupo alquilo o
fenilo en posición 4 del anillo de ciclohexano son ``cis'' uno con
respecto al otro. Por lo tanto, los compuestos preferidos de la
invención que tienen dicha sustitución son aquellos que son
cis-1-piperazinil-4-alquilo
o fenil- ciclohexanos.
``Arilo'' se refiere, a menos que se especifique
otra cosa, a un grupo aromático carbocíclico que tiene un solo
anillo (por ejemplo, fenilo), múltiples anillos (por ejemplo,
bifenilo) o múltiples anillos condensados, siendo aromático al menos
uno de ellos, (por ejemplo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo, antrilo o
fenantrilo), que puede estar opcionalmente sustituido o
insustituido, por ejemplo, con hidrógeno, alquilo inferior e
hidroxi.
``Alquilo'' y ``alquilo inferior'' se refieren a
grupos de cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono.
``Alcoxi inferior'' y ``alcoxi'' se refieren a
grupos de cadena alcosi lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono.
``Halógeno'' se refiere a flúor, cloro, bromo y
yodo.
2-, 3- y 4-piridiloxi se refiere
a grupos con las siguientes fórmulas, respectivamente:
Como los compuestos de Fórmula I son antagonistas
eficaces del receptor del Neuropéptido Y1, estos compuestos tienen
un gran valor en el tratamiento de una amplia variedad de estados
clínicos que se caracterizan por la presencia de un exceso del
Neuropéptido Y.
El término ``trastorno fisiológico relacionado
con un exceso del Neuropéptido Y'' incluye los trastornos
relacionados con una estimulación inapropiada de los receptores del
Neuropéptido Y, sin reparar en la cantidad actual de Neuropéptido Y
presente en el local.
Estos trastornos fisiológicos pueden incluir:
trastornos o enfermedades relacionados con el
corazón, los vasos sanguíneos o el sistema renal, como por ejemplo
espasmos vasculares, insuficiencia cardiaca, shock, hipertrofia
cardiaca, aumento de la tensión sanguínea, angina, infarto de
miocardio, muerte súbita cardiaca, arritmia, enfermedad vascular
periférica y estados renales anormales como por ejemplo flujo de
fluidos deficiente, transporte de masa anormal o fallo renal;
estados relacionados con el aumento de la
actividad del nervio simpático, por ejemplo, durante o después de la
cirugía de la arteria coronaria, y operaciones y cirugía del tracto
gastrointestinal;
enfermedades cerebrales, y enfermedades
relacionadas con el sistema nervioso central, como por ejemplo
infarto cerebral, neurodegeneración, epilepsia, ictus y estados
relacionados con ictus, espasmos vasculares cerebrales y hemorragia,
depresión, ansiedad, esquizofrenia y demencia;
estados relacionados con el dolor o la
nocicepción;
enfermedades relacionadas con la motilidad y
secreción gastrointestinal anormal, como por ejemplo diferentes
formas de íleo, incontinencia urinaria, y enfermedad de Crohn;
trastornos de la ingesta de bebidas y alimentos,
como por ejemplo obesidad, anorexia, bulimia y trastornos
metabólicos;
enfermedades relacionadas con la disfunción
sexual y trastornos reproductivos;
estados o trastornos relacionados con la
inflamación;
enfermedades respiratorias, como por ejemplo asma
y estados relacionados con el asma y la broncoconstricción; y
enfermedades relacionadas con la liberación
anormal de hormonas, como por ejemplo la hormona leutinizante, la
hormona del crecimiento, insulina y prolactina. Véase la patente de
los Estados Unidos nº 5.504.094.
La utilidad farmacéutica de los compuestos de
esta invención se indica mediante el siguiente ensayo de actividad
del receptor NPY1 humano.
Se ensayó la actividad de los compuestos usando
el siguiente procedimiento:
Se recogieron células Sf9 infectadas con
baculovirus que expresaban receptores NPY1 humanos, a
42-48 horas, en dicho momento se aglomeraron cargas
de 500 ml de suspensión celular por centrifugación. Cada aglomerado
se resuspensió en 30 ml de tampón de lisis (HEPES 10 mM, sacarosa
250 mM, 0,5 \mug/ml de leupeptina, 2 \mug/ml de Aprotonina,
PMSF 200 \muM y EDTA 2,5 mM, pH 7,4) y se homogeniza suavemente
mediante 50 golpecitos usando un homegenizador fino. El homogenato
se centrífugo a 4ºC durante 10 minutos a 536 x g para aglomerar el
núcleo. Se recogió el sobrenadante en un tubo limpio y se
centrífugo dos veces en el mismo tampón a 48.000 x g durante 40
minutos. El aglomerado final se volvió a suspender en 10 ml de PBS
que contenía EDTA 5 mM mediante homogenización fina y se almacenó en
alícuotas a -80ºC.
Las membranas purificadas se lavaron con PBS y se
resuspendieron mediante pipeteado suave en tampón de unión
(Tris(HCl) 50 mM, KCl 5 mM, NaCl 120 mM, CaCl_{2} 2 mM,
MgCl_{2} 1 mM, 0,1% de albúmina de suero bovino (BSA), pH 7,4).
Las membranas (5 \mug) se añadieron a tubos de polipropileno
siliconados (Sigmacote, Sigma) añadiendo [^{125}I]NPY
(porcino) 0,050 nM para el análisis de competición o
[^{125}I]NPY (porcino) 0,010 - 0,500 nM para el análisis de
saturación. Para evaluar los efectos de los nucleótidos de guanina
sobre la afinidad del receptor, se añadió GTP a una concentración
final de 100 \muM. Se añadieron elementos de desplazamiento fríos
a concentraciones entre 10^{-12} M y 10^{-6} M dando un volumen
final de 0,250 ml. La unión no específica se determinó en presencia
de NPY(humano) 1 \muM y se contabilizó como menor del 10%
de la unión total. Después de 2 horas de incubación a temperatura
ambiente, la reacción se terminó mediante una rápida filtración a
vacío. Las muestras se filtraron sobre filtros Whatman GF/C
empapado previamente (polietilenamina al 1,0% durante 2 horas) y se
enjuagaron 2 veces con 5 ml de tampón de unión frío sin BSA. Se
midió la radiactividad de unión restante mediante conteo gamma.
Para estimar Bmax, Kd y Ki, se analizaron los resultados de los
experimentos de unión usando software Sigmaplot (Jandel).
Los compuestos de fórmula general I se pueden
administrar oral, tópica, parenteralmente, por inhalación o
pulverización o rectalmente en formulaciones de dosificación
unitaria que contienen vehículos, adyuvantes y vehículos inocuos
convencionales farmacéuticamente aceptables. El término parenteral,
tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, incluye
inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección
intraexternal o técnicas de infusión. Además, se proporciona una
formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula
general I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Pueden estar
presentes uno o más compuestos de Fórmula general I junto con uno o
más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes inocuos
farmacéuticamente aceptables y, si se desea, otros ingredientes
activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen los
compuestos de Fórmula general I pueden estar en forma adecuada para
uso oral, por ejemplo, como comprimidos, píldoras, pastillas,
suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables,
emulsión, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires.
Las composiciones pretendidas para uso oral se
pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en
la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y
dichas composiciones pueden contener uno o más agentes
seleccionados del grupo constituido por edulcorantes, aromatizantes,
colorantes y conservantes, para proporcionar preparaciones
farmacéuticamente elegantes y apetitosas. Los comprimidos contienen
el ingrediente activo mezclado con excipientes inocuos
farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación
de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo,
diluyentes inertes, como por ejemplo carbonato cálcico, carbonato
sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de
granulación y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido
algínico; agentes de unión, por ejemplo, almidón, gelatina o goma
arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio,
ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o
recubiertos mediante técnicas conocidas para retrasar la
desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y
proporcionan, por lo tanto, una acción sostenida durante un largo
periodo de tiempo. Por ejemplo, se puede utilizar un material con
periodo latente ccomo por ejemplo monoestearat de glicerilo o
diestearato de glicerilo.
Las formulaciones para uso oral se pueden
presentar también como cápsulas duras de gelatina en las que el
ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por
ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como
cápsulas blandas de gelatina en las que el ingrediente activo se
mezcló con agua y un medio oleoso, por ejemplo, aceite de
cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales
activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de
suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión,
por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
hidropropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona,
goma tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o
humectantes pueden ser una fosfatida de origen natural, por
ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de
alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de
polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con
alcoholes de cadena alifática larga, por ejemplo,
heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un
hexitol como por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitol, o
productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales
derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo,
monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas pueden
contener también uno o más conservantes, por ejemplo, etilo o p-
hidroxibenzoato de n-propilo, uno o más agentes
colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes
edulcorantes como por ejemplo sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas se pueden formular
suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, por
ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o
aceite de coco o en un aceite mineral como por ejemplo parafina
líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente
espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol
cetílico. Agentes edulcorantes como por ejemplo los expuestos
anteriormente, y se pueden añadir agentes aromatizantes para
proporcionar preparaciones orales apetitosas. Estas composiciones
se pueden conservar añadiendo un antioxidante como por ejemplo
ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para
preparar una suspensión acuosa añadiendo agua proporcionan el
ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante,
agente de suspensión y uno o más conservantes. Ejemplos de agentes
dispersantes o humectantes adecuados son los que ya se han
mencionado anteriormente. También pueden estar presentes
excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes,
aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden estar también en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de
oliva o de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina
líquida o mezclas de los mismos. Los agentes emulgentes adecuados
pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo, goma arábiga o
goma tragacanto, fosfatidas de origen natural, por ejemplo, soja,
lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y
hexitol, anhídridos, por ejemplo, monooleato de sorbitán y
productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de
etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán. Las
emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y
aromatizantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con
agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol,
sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también
un demulcente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de
suspensiones acuosas u oleosas estériles inyectables. Esta
suspensión se puede formular según la técnica conocida usando los
agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión
adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación
estéril inyectable puede ser también una disolución o suspensión
estéril inyectable en un diluyente o disolvente inocuo
parenteralmente aceptable, por ejemplo, como disolución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que se pueden utilizar están: agua, disolución de Ringer
y disolución de cloruro sódico isotónico. Además, los aceites
estériles fijados se utilizan convenientemente como disolvente o
medio de suspensión. Con este propósito se puede utilizar un aceite
blando fijado, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además,
los ácidos grasos como por ejemplo ácido oleico pueden utilizarse
también para preparar los inyectables.
Los compuestos de Fórmula general I se pueden
administrar también en forma de supositorios para administrar el
fármaco rectalmente. Estas composiciones se pueden preparar
mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es
sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura
rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto, liberando el
fármaco. Dichos materiales son manteca de cacao y
polietilenglicoles.
Los compuestos de Fórmula general I se pueden
administrar parenteralmente en un medio estéril. El fármaco,
dependiendo del vehículo y concentración usados, se puede suspender
o disolver en el vehículo. Ventajosamente, adyuvantes como por
ejemplo anestésicos locales, conservantes y agentes de tamponación
se pueden disolver en el vehículo.
Los niveles de dosificación del orden de
aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 140 mg por kilogramo de
peso corporal por día son útiles en el tratamiento de los estados
indicados anteriormente (de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente
7 g por paciente por día). La cantidad de ingrediente activo que se
puede combinar con los vehículos para producir una forma de
dosificación sencilla variará dependiendo del huésped tratado y del
modo de administración particular. Las formas de dosificación
unitaria contienen, en general, entre aproximadamente 1 mg y
aproximadamente 500 mg de ingrediente activo.
Debe entenderse, sin embargo, que el nivel de
dosis específica para cualquier paciente particular dependerá de
diversos factores, incluyendo la actividad del compuesto específico
utilizado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la
dieta, la duración de la administración, la vía de administración, y
la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la
severidad de la enfermedad particular que se está sometiendo a
terapia.
En el Esquema I se ilustra la preparación de los
compuestos de la presente invención. Los expertos en la técnica
reconocerán que los materiales de partida se pueden variar, y que
se pueden utilizar etapas adicionales para producir los compuestos
incluidos en la presente invención.
en el
que
A es ArN, siendo Ar fenilo, 2, 3 o
4-piridilo, 2 o 3-tienilo, 2, 4 o 5-
pirimidilo insustituido o mono o disustituido con halógeno, hidroxi,
o una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono;
B es azufre, oxígeno, NR_{5} o
CR_{5}R_{6};
n es 1, 2 ó 3;
m es 2, 3 ó 4;
R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y
representan hidrógeno, o una cadena alquílica inferior lineal o
ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes y
representan hidrógeno, una cadena alquílica inferior lineal o
ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, o una
cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono;
R_{5} representa una cadena alquílica inferior
lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de
carbono, fenilo, 2, 3 ó 4-piridilo de cadena
alquílica inferior lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono;
R_{6} representa hidrógeno, hidroxilo, amino,
una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono, una cadena alcoxi inferior
lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de
carbono, fenilo, 2, 3 ó 4 piridilo, feniloxi, 2, 3 ó 4- piridiloxi,
o
-(CH_{2})_{r}-A'-(CH_{2})_{q}-B'
en la que r representa 0-5 y q representa
1-5 y A' es un enlace directo, oxígeno o azufre y B'
es hidrógeno, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que
tiene 1-6 átomos de carbono, una cadena alcoxi
inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos
de carbono, fenilo, 2, 3 ó 4-piridilo, feniloxi, 2,
3 ó 4- piridiloxi, carboxilo, carboalcoxi, mono o
dialquilcarboxamido insustituido, amino o mono o dialquilamino.
La invención se ilustra también mediante los
siguientes ejemplos, que no se deben interpretar como limitantes
del alcance o espíritu de la invención a los procedimientos y
compuestos específicos descritos en ellos.
Se suspendió N-fenilpiperazina
(37 ml, 40 g, 245 mmol) en 300 ml de agua. El pH se ajustó entre 3 y
4 usando HCl al 10%. Se añadió 4-metilciclohexanona
(30 ml, 27 g, 244 mmol) seguida de KCN (16 g, 245 mmol). La mezcla
se agitó 15 horas a temperatura ambiente durante las cuales el
producto solidificó. El producto se recogió por filtración, se lavó
con agua y después se secó en el horno de vacío durante toda la
noche a 50ºC, dando 58 g (rendimiento del 84%) del producto deseado
como una mezcla aproximadamente 2:1 de diasterómeros. Tlc Rf = 0,25
y 0,3 (9:1, hexanos/acetato de etilo).
Se añadió una disolución de cloruro de
3-[bis(trimetilsilil)amino]fenilmagnesio (100
ml, 0,1 mol) 1 M en de THF a una disolución de
1-ciano-1-(4-
fenilpiperazina-1-il)-4-metilciclohexano
(10 g, 0,035 mol) en THF seco (100 ml). La mezcla de reacción se
calentó a 65ºC durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente
y se apagó añadiendo gota a gota una disolución saturada de
NH_{4}Cl. Las sales de magnesio se filtraron, se enjuagaron con
THF y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se
disolvió en EtOH (70 ml), se añadió una disolución de HCl al 5% (20
ml), y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión
reducida. El residuo se suspendió en H_{2}O, se basificó con NaOH
10 N y después se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos combinados
se lavaron con H_{2}O (1x) y salmuera (1x), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y concentraron a presión reducida.
El residuo se filtró a través de gel de sílice (1:4/EtOAc:hexanos)
y se concentró dando un sólido amarillo pálido. La recristalización
en alcohol isopropílico dio agujas blancas de 1-(3-
aminofenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-ciclohexano
(isómero cis), con un rendimiento del 38%. Pf =
142-144ºC.
Se disolvió
1-(3-aminofenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-ciclohexano
(isómero cis) (70 mg) en 1 ml de piridina a temperatura ambiente.
Se añadió 4- dimetilaminopiridina seguida de cloruro de
4-fluorobenzoílo (95 mg). La mezcla se agitó durante
2 horas. A continuación, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y
se transfirió a un embudo de decantación. Se lavó la disolución 1X
con disolución saturada de bicarbonato sódico, 1X con agua, 3X con
disolución saturada de sulfato de cobre y 1X con agua. Después, la
capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y concentró.
El sólido resultante se trituró con 80:20 hexanos:acetato de etilo
dando 80 mg de
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-
fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4-fluorobenzamida.
Pf = 210ºC (desc.).
Se disolvieron
1-(3-aminofenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-ciclohexano
(isómero cis) (70 mg) y ácido carboxílico
4-cinnolina (37 mg) en 0,8 ml de DMF seca en una
atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió 1,3-
diciclohexilcarbodiimida (43 mg) y
1-hidroxibenzotriazol (28 mg). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se diluyó con
acetato de etilo y se transfirió a un embudo de decantación. La
disolución se lavó 2X con disolución saturada de bicarbonato
sódico, 1X con agua y después 1X con salmuera. La disolución se secó
sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se
separó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexanos :
acetato de etilo 1 : 1 dando un aceite amarillo como producto crudo.
Éste se purificó mediante TIC preparatoria eluyendo con hexanos :
acetato de etilo 7 : 3 dando
cis-N-[3[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4-
cinnolinacarboxamida. Pf (monoclorhidrato) =
166-168ºC.
Se suspendió ácido
5-cloroindazol-3-carboxílico
(139 mg) en 1,5 ml de THF seco a temperatura ambiente en una
atmósfera de nitrógeno. Se añadió suficiente DMF seca para
solubilizar el ácido. La disolución se enfrió hasta 0ºC y después se
añadió trietilamina (216 ml) seguida de etilcloroformato (148 ml).
La mezcla se agitó a 0ºC durante 25 minutos después de los cuales
se añadió ciclohexano de
1-(3-aminofenil)-1-(4-
fenilpiperazin-1-il)-4-metilo
(isómero cis) (250 mg). La mezcla se agitó durante 12 horas y se
dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato
de etilo y se transfirió a un embudo de decantación. Se lavó 3X con
agua y después 1X con salmuera. La capa orgánica se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se separó
mediante TLC preparatoria, eluyendo con hexano : éter 1:1 y
recogiendo la banda Rf mayor. Este material se disolvió en 1 ml de
etanol con 1 ml de disolución de hidróxido sódico al 10% y se
calentó a 80ºC durante 10 minutos. El disolvente se eliminó a vacío
dando el producto crudo como un sólido amarillo pálido. Éste se lavó
con agua y después con éter dando
5-cloro-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-
piperazinil)ciclohexil]fenil]-1-H-indazol-3-carboxamida.
Pf. = 217-219ºC.
Se disolvió
1-(3-aminofenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-ciclohexano
(isómero cis) (150 mg) en 1 ml de DMF seca en una atmósfera de
nitrógeno. Se añadieron éter de 2-bromoetilo (150
mg) y carbonato potásico (150 mg) y la mezcla se calentó a 90ºC
durante 6 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se
diluyó con 20 l de acetato de etilo y se transfirió a un embudo de
decantación. La mezcla se lavó 5X con 10 ml de agua y 1X con 10 ml
de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se
filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida y se eluyó con hexanos/acetato de etilo 9/1 dando 68
mg 1-(3-morfolinofenil)-1-(4-
fenilpiperazin-1-il)-4-metilciclohexano
(isómero cis) como un aceite transparente. Pf. (sal de HCl) =
178-180ºC.
Se disolvió
1-(3-aminofenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metilciclohexano
(isómero cis) (105 mg) en 1 ml de THF seco a temperatura ambiente
en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió cloruro de
5-clorovalerilo (56 mg) y después
N-metilmorfolina (46 mg). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 90 minutos. Se añadió hidruro sódico
(36 mg de una dispersión de aceite al 60%) y la mezcla se agitó 12
horas a 50ºC. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó
con acetato de etilo y se transfirió a un embudo de decantación. La
mezcla se lavó 1X con agua y 1X con salmuera. La fase orgánica se
secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se
separó usando cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexanos
/acetato de etilo 7 / 3, dando 114 mg de 1-(3-
piperidinonofenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metilciclohexano
(isómero cis) como un sólido blanco. Pf. (sal de HCl) =
192-194ºC.
Se disolvió
1-(3-piperidinonofenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-
metilciclohexano (isómero cis) (70 mg) en 1,5 ml de THF seco a
temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió un
complejo de sulfuro de metilborano (49 ml) y la mezcla se sometió a
reflujo durante 12 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura
ambiente y se apagó con metanol. El disolvente se eliminó a vacío.
Al residuo se añadieron 3 ml de acetato de etilo saturado en HCl.
El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se basificó con
hidróxido amónico concentrado y se transfirió a un embudo de
decantación. Éste se extrajo 2X con 5 ml de acetato de etilo. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron 2X con 10 ml de agua y
después 1X con 10 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y después se concentró. El residuo se
separó usando cromatografía ultrarrápida eluyenco con hexano
/acetato de etilo 9 / 1 dando 47 mg de
1-(3-piperidinofenil)-1-(4-
fenilpiperazin-1-il)-4-metilciclohexano
(isómero cis). Pf. (sal de HCl) = 174- 176ºC.
Preparación de sulfonamidas
Una disolución de I (300 mg, 0,82 mmol), de
cloruro de 3-cloropropilsulfonilo (0,1 ml, 0,86
mmol) y DMAP (105 mg, 0,86 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se agitó en una
atmósfera de nitrógeno a 23ºC durante 2 horas. La mezcla de
reacción se concentró a vacío hasta sequedad, después se añadieron
DMF (3 ml) y hidruro sódico (67,2 mg, 1,78 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante 1 hora a 23ºC y 3 durante 3 horas a 65ºC,
se enfrió a 23ºC y se diluyó con EtOAc. La disolución orgánica se
lavó con H_{2}O (1x), disolución acuosa saturada de NaHCO y
disolución acuosa saturada de salmuera, se secó (MgSO_{4},) y se
concentró a vacío dando un sólido blanco. El residuo crudo se
purificó sobre un cromatotrón (placa de 2 mm, disolución de
hexano/EtOAc 7:3) dando 148 mg del producto como un polvo incoloro.
EM (APCI): 472 (M+1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}); d
7,1-6,55 (m, 8H), 4,8 (s, 2H), 3,6 (s, 2H), 3,0 (m,
4H), 2,5 (m, 6H), 1,6, 1,5, 0,97.
Otros compuestos que se pueden preparar mediante
los procedimientos anteriores incluyen:
Antagonistas de NPY de amido:
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-benzamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4-
fluorobenzamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3-
fluorobenzamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-2-
fluorobenzamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3,4-
difluorobenzamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4-
clorobenzamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3-
clorobenzamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil)fenil]-2-
clorobenzamida;
3-cloro-4-fluoro-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-
piperazinil)ciclohexil]fenil]-benzamida;
2,4-dicloro-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-
benzamida;
2,3,4-trifluoro-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-
piperazinil)ciclohexil]fenil]-benzamida;
2,4,5-trifluoro-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-
piperazinil)ciclohexil]fenil]-benzamida;
2,3,6-trifluoro-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-
piperazinil)ciclohexil]fenil]-benzamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-2-
piridincarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3-
piridincarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4-
piridincarboxamida;
cis-N-[3-[3-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-2-
piridincarboxamida;
cis-N-[3-[3-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3-
piridincarboxamida;
cis-N-[3-[3-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4-
piridincarboxamida;
2,6-dimetoxi-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-l-piperazinil)ciclohexil]fenil]-
3-piridincarboxamida;
5,6-dicloro-cis-N-[3-[4-metil-l-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3-
piridincarboxamida;
2,6-dicloro-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3-
piridincarboxamida;
5-cloro-1,6-dihidro-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-
piperazinil)ciclohexil]fenil]-6-oxo-3-piridincarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-(2-metil)-4-
piridincarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-(3-metil)-4-
piridincarboxamida;
cis-N-metil-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4-
piridincarboxamida;
cis-N-metil-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-(3-
metil)-4-piridincarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3-
tiofencarboxamida;
cis-N-[3-[3-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-2-
tiofencarboxamida;
cis-N-[3-[3-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3-
furancarboxamida;
cis-N-[3-[3-metil]-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4-
cinnolincarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil]-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4-
quinolincarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil]-1-(4-fenil-l-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3-
quinolincarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil]-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-2-
quinolincarboxamida;
4-hidroxi-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3-
cinnolincarboxamida;
7-trifluorometil-4-hidroxi-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-l-
piperazinil)ciclohexil]fenil]-3-quinolincarboxamida;
4-hidroxi-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3-
quinolincarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3-
isoquinolincarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-1-
naftalencarboxamida;
cis-N-[3-[4-1-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-2-
naftalencarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-]-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-2-
quinoxalincarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-2-
piridilacetilcarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3-
piridilacetilcarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4-
piridilacetilcarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3-
tienilacetilcarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-
piperazinil)ciclohexil]fenil]morfolinoacetilcarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-
piperazinil)ciclohexil]fenil]tiomorfolinoacetilcarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4-metil-1-
piperazinilacetilcarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-
piperazinil)ciclohexil]fenil]trimetilacetilcarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4-
pirazolocarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4-
piridazinilcarboxamida;
4-metil-cis-N-[3-[3-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3-
piridazinilcarboxilamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-2-
piridazinilcarboxamida;
5-metil-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-2-
piridazinilcarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4-(3-
metilpiridazinil)carboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-2-
pirazinilcarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4-
nitrobenzamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4-
aminobenzamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-1,2-
benzisoxazol-3-carboxamida;
trans-N-[3-[3-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-1,2-
benzisoxazol-3-carboxamida;
trans-N-[3-[3-metil-1-(4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-
1,2-benzisoxazol-3-carboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-1,2-
benzisoxazol-3-carboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4-
cinnolincarboxamida;
trans-N-[3-[3-metil-1-(4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil)ciclohexil]fenil)]-
4-cinnolincarboxamida;
cis-5-cloro-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-1H-
indazol-3-carboxamida;
cis-5-cloro-N-[3-[4-metil-1-(4-(4-fluorofenil-1-
piperazinil)ciclohexil]fenil]-1H-indazol-3-carboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-1H-indazol-3-
carboxamida;
trans-N-[3-[3-metil-1-(4-fenil-l-piperazinil)ciclohexil]fenil]-1H-indazol-
3-carboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-l-(4-(4-fluorofenil-l-piperazinil)ciclohexil]fenil]-2-
quinoxalincarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-1H-indol-3-
carboxamida;
cis-5-cloro-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-l-piperazinil)ciclohexil]fenil]-1H-
indol-3-carboxamida;
cis-5-metil-N-[3-[4-metil-]-(4-(4-fluorofenil-1-
piperazinil)ciclohexil]fenil]-1H-indazol-3-carboxamida;
cis-5-cloro-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil)-1,2-
benzisoxazol-3-carboxamida;
cis-5-cloro-N-[3-[4-metil-1-(4-(4-fluorofenil)-1-
piperazinil)ciclohexil]fenil]-1,2-bensoxazol-3-carboxamida;
trans-N-[3-[3-metil-l-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-1,2-
benzisoxazol-3-carboxamida;
Antogonistas de NPY de sulfonamido
cis-N-[3-[4-metil-]-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-2-
naftalenosulfonamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-]-piperazinil)ciclohexil]fenil]-
metanosulfonamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-
toluenosulfonamida.
A continuación se describen la invención y el
modo y el procedimiento de fabricación y utilización en términos
exactos, concisos, claros y completos que permiten a un experto en
la técnica con la que está relacionada, fabricar y utilizar la
misma. Debe entenderse que las páginas anteriores describen
realizaciones preferidas de la presente invención y que se pueden
hacer modificaciones en la misma sin alejarse del ánimo o alcance
de la presente invención tal y como se expone en las
reivindicaciones. Esta solicitud concluye con las siguientes
reivindicaciones, para señalar en particular y reivindicar
claramente el asunto al que la invención hace referencia.
Claims (19)
1. Un compuesto de fórmula
en la que uno de X_{1}, X_{2} y X_{3}
es
y los restantes miembros del grupo X_{1},
X_{2} y X_{3} son hidrógeno
y
D es hidrógeno, una cadena alquílica inferior
lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono,
o es metileno unido con G, que en este caso también es metileno
para formar un anillo;
E es O o H_{2};
o es 0 ó 1;
G es una cadena alquílica inferior lineal o
ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, arilo
carbocíclio, arilo carbocíclico sustituido con halógeno, una cadena
alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6
átomos de carbono, heteroarilo seleccionado del grupo constituido
por 2-, 3-, o 4-piridilo,
2-pirazilo, 2- o 3-tienilo, 2-
pirazinilo, 2-, 3 ó 4-quinolilo, 1-, 3- o
4-isoquinolilo, 2-quinoxalilo, 3- o
4- cinnolilo, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con
halógeno, hidroxi, una cadena alquílica inferior lineal o
ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, una
cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono; o unido con D para formar un
anillo tal y como se ha definido anteriormente;
Ar es un grupo arilo seleccionado del grupo
constituido por fenilo, 2-, 3- o 4- piridilo, 2- o
3-tienilo, 2-, 4- o 5-pirimidilo,
cada uno de los cuales está opcionalmente mono- o disustituido con
halógeno, hidroxi o una cadena alquílica inferior lineal o
ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
B es azufre, oxígeno, N(R_{5}) o
C(R_{5})(R_{6});
n es 1, 2 ó 3;
m es 2, 3 ó 4;
A y T son iguales o diferentes, y representan
hidrógeno, halógeno, hidroxi, una cadena alquílica inferior lineal o
ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, o una
cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono;
R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y
representan hidrógeno o una cadena alquílica inferior lineal o
ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes y
representan hidrógeno o una cadena alquílica inferior lineal o
ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono o una
cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono;
R_{5} representa hidrógeno o una cadena
alquílica inferior lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono, fenilo o 2-, 3- o
4-piridilo;
R_{6} representa hidrógeno, hidroxilo, amino,
una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono, una cadena alcoxi inferior
lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de
carbono, fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, fenoxi, 2-, 3-
o 4-piridiloxi, o
-(CH_{2})_{p}-A'-(CH_{2})_{q}-B'
en la que
p es 0-5, q es
1-5 y A' es un enlace directo, oxígeno o azufre,
y
B' es hidrógeno, una cadena alquílica inferior
lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de
carbono, una cadena alcoxi inferior lineal o ramificado que tiene
1-6 átomos de carbono, fenilo, 2-, 3- o
4-piridilo, fenoxi, 2-, 3- o 4- piridiloxi,
carboxilo, carboalcoxi, carboxamido, mono o dialquilcarboxamido que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono en cada grupo alquilo, amino o
mono o dialquilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en cada
grupo alquilo; y las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
2. Un compuesto según se reivindica en la
reivindicación 1, en el que Ar es fenilo, pirimidinilo o piridilo o
es un grupo fenilo, pirimidinilo o piridilo sustituido.
3. Un compuesto según se reivindica en las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que B es C(R5)(R6) en el que R5
es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono o
fenilo y R6 es hidrógeno.
4. Un compuesto según se reivindica en las
reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que A, T, R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} son todos hidrógeno.
5. Un compuesto según se reivindica en las
reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en el que G, es un grupo fenilo o
heterocíclico opcionalmente sustituido.
6. Un compuesto según se reivindica en las
reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que X_{1} y X_{3} son
ambos hidrógeno.
7. Un compuesto según se reivindica en las
reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 o 6, en el que uno de X_{1},
X_{2} y X_{3} es un grupo sulfonamida.
8. Un compuesto según se reivindica en la
reivindicación 1 que tiene la fórmula:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{9}, A, T y o son tal y como se han definido en la
reivindicación
1.
Ar es fenilo, 2-, 3- o
4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o
5-pirimidilo, cada uno de los cuales está
opcionalmente mono- o disustituido con halógeno, hidroxi, o con una
cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono;
uno entre X_{1}, X_{2} y X_{3} es
y los restantes miembros del grupo de X_{1},
X_{2} y X_{3} son hidrógeno
y
D es hidrógeno, una cadena alquílica inferior
lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de
carbono, o puede ser una unidad metileno unida con G, que en este
caso también es metileno, para formar un anillo;
E es O o H_{2};
G es una cadena alquílica inferior lineal o
ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, arilo
carbocíclico, arilo carbocíclico sustituido con halógeno, una
cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono, o heteroarilo sustituido con
halógeno, hidroxi, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada
que tiene 1-6 átomos de carbono, una cadena alcoxi
inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos
de carbono; o unido con D para formar un anillo tal y como se ha
definido anteriormente.
9. Un compuesto de Fórmula II
en la que Ar representa fenilo, pirimidinilo o
piridilo
uno entre X_{1}, X_{2} y X_{3} es
y los restantes miembros del grupo de X_{1},
X_{2} y X_{3} son
hidrógeno;
y
D es H, una cadena alquílica inferior lineal o
ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, una
unidad metileno incorporada en un anillo conectado con G, que
también es metileno, para formar un anillo, preferiblemente
pirrolidina, pirrolidona, piperidina y piperidona;
E = O o H_{2};
o = 0 ó 1;
G = cadena alquílica inferior lineal o ramificada
que tiene 1-6 átomos de carbono, arilo, arilo
carbocíclico sustituido con halógeno, una cadena alquílica inferior
lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono,
una cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono heteroarilo - seleccionado
preferiblemente entre 2-, 3-, o 4-piridilo,
2-pirazilo, 2- o 3-tienilo,
2-pirazinilo, 2-, 3 ó 4-quinolilo,
1-, 3- o 4-isoquinolilo,
2-quinoxalilo, 3- o 4-cinnolilo;
dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con halógeno,
hidroxi, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono o cadena alcoxi inferior
lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de
carbono.
10. Un compuesto según se reivindica en la
reivindicación 9, en el que G se selecciona entre 2-, 3- o
4-piridilo, 2-pirazilo, 2- o
3-tienilo, 2-pirazinilo, 2-, 3- o
4-quinolilo, 1-, 3- o
4-isoquinolilo.
11. Un compuesto de Fórmula III
en la que Ar_{1} es fenilo, 2-, 3- o
4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o
5- pirimidinilo, cada uno está opcionalmente mono- o disustituido
con halógeno, hidroxi, o una cadena alquílica inferior lineal o
ramificada de 1-6 átomos de
carbono;
R_{9} representa hidrógeno, una cadena
alquílica inferior lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono, fenilo;
uno de X_{1}, X_{2} y X_{3} es
y los restantes miembros del grupo de X_{1},
X_{2} y X_{3} son hidrógeno
y
D = H o una cadena alquílica inferior lineal o
ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
E = O o H_{2};
o = 0 ó 1;
Ar_{2} = fenilo o fenilo sustituido con
halógeno, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que
tiene 1-6 átomos de carbono, heteroarilo
seleccionado del grupo constituido por 1- o
3-imidazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo,
2-pirazilo, 2- o 3-tienilo, 2-
pirazinilo, 2-, 3- o 4-quinolilo, 1-, 3- o
4-isoquinolilo, 2-quinoxalilo, 3- o
4-cinnolilo, 3-indazolilo,
3-benzoxalilo, 3-bencisoxazolilo, o
los heteroarilos anteriores sustituidos con halógeno, hidroxi, una
cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono, una cadena alcoxi inferior
lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de
carbono.
12. Un compuesto según la reivindicación 1 que
tiene por Fórmula IV
en la que Ar es fenilo, 2-, 3- o
4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o
5- pirimidilo, cada uno de los cuales está opcionalmente mono o
disustituido con halógeno, hidroxi, o una cadena alquílica inferior
lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de
carbono;
R_{9} representa hidrógeno, una cadena
alquílica inferior lineal o ramificada que tiene de
1-6 átomos de carbono, fenilo;
uno de X_{1}, X_{2} y X_{3} es
y los restantes miembros del grupo de X_{1},
X_{2} y X_{3} son hidrógeno
y
D = H o una cadena alquílica inferior lineal o
ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
E = O o H_{2};
o = 0 ó 1;
Alk = una cadena alquílica inferior lineal o
ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono.
13. Un compuesto según se reivindica en la
reivindicación 1 y que tiene la Fórmula V
en la que Ar es fenilo, 2-, 3- o
4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o
5- pirimidilo, cada uno está opcionalmente mono- o disustituido con
halógeno, hidroxi o una cadena alquílica inferior lineal o
ramificada que tiene 1-6 átomos de
carbono;
R_{9} representa hidrógeno, una cadena
alquílica inferior lineal o ramificada que tiene
1-6 átomos de carbono, fenilo;
uno de X_{1}, X_{2} y X_{3} es
y los restantes miembros del grupo de X_{1},
X_{2} y X_{3} son hidrógeno
y
E = O o H_{2};
p = 1 - 3.
14. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que X_{2} es una amida sustituida.
15. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-
fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4-fluorobenzamida
o cis-N-[3-[4-metil-
1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4-cinnolincarboxamida.
16. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es 5-cloro-cis-N-[3-[4-
metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-1H-indazol-3-carboxamida.
17. Uso de un compuesto reivindicado en
cualquiera de las reivindicaciones 1- 16, para preparar un
medicamento para tratar o prevenir un estado fisiológico
caracterizado por la presencia de un exceso del Neuropéptido
Y.
18. Un procedimiento de fabricación de un
compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, que comprende
introducir un grupo
en el que X_{1}, X_{2}, X_{3}, A y T son
como se definen en la reivindicación 1 en un compuesto de
Fórmula
en la que B, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
m y n son como se definen en la reivindicación 1 mediante
reacciones de Grignard entre un compuesto de
fórmula
en la que X está en la posición 2, 3 ó 4 y es un
grupo aminoprotegido, con dicho compuesto de
fórmula
y posteriormente eliminar el grupo protector y
convertir el grupo amino resultante en un
grupo
en el que D, E y o son como se definen en la
reivindicación
1.
19. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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