DE3783754T2

DE3783754T2 - Prolin-derivate.

Info

Publication number: DE3783754T2
Application number: DE8787118566T
Authority: DE
Inventors: Hiroyuki Ohno; Shuichi Shinbayashida Ohuchida; Masaaki Toda
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-12-29
Filing date: 1987-12-15
Publication date: 1993-08-05
Anticipated expiration: 2007-12-16
Also published as: US5112847A; KR950009359B1; DE3783754D1; ATE84787T1; KR880007457A; EP0275482B1; US4983624A; EP0275482A3; ES2046195T3; EP0275482A2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit einer Hemmaktivität auf Prolylendopeptidase.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung
1) Prolinalderivate mit einer Hemmaktivität auf Prolylendopeptidase der folgenden allgemeinen Formel:
worin alle Symbole die im folgenden definierte Bedeutung besitzen,
2) ein Verfahren zur Herstellung derselben und
3) ein sie als aktiven Bestandteil enthaltendes Antiamnesiemittel.

Hintergrund

Jüngste Fortschritte auf dem Gebiet der Neurologie machen die natürliche Form eines Neurotransmitters, einer eng mit dem Gedächtnis im Gehirn verbundenen Substanz, deutlich. Es wird festgestellt, daß einige dieser Substanzen Proline enthaltende Neuropeptide sind.
Es wurde berichtet, daß an Amnesie leidende Ratten im Experiment ihr Gedächtnis durch Gabe von einem Prolin enthaltenden Neuropeptid wiedergewannen (vgl. Science 211, 601 (1981)).
Andererseits wird vermutet, daß diese Neuropeptidhormone durch cerebrale endogene Peptidasen metabolisiert werden. Insbesondere Prolylendopeptidase (EC, 3. 4. 21. 26) kann eng an diesem Metabolismus beteiligt sein (vgl. J. Biochem., 94, 1179 (1983)).
Aufgrund dieser Tatsachen fanden Studien (mit dem Ziel) statt, es zu ermöglichen, Amnesie durch Hemmen von Prolylendopeptidase und Unterdrücken des Neurotransmittermetabolismus zu verhindern oder zu behandeln (vgl. Protein, Nucleic acid and Enzyme 25(6), 513(1980); Nippon Nougei Kagaku Kaishi 58(11), 1147(1984); J. Neurochem., 41, 69(1983); ibid 42, 237(1984)).
Für den oben beschriebenen Zweck wurden mehrere Verbindungen synthetisiert. Beispielsweise ist es klar, daß N-Benzyloxycarbonylglycyl-L-prolylchlormethan und N-Benzyloxycarbonyl-L-prolylprolinal Prolylendopeptidase stark hemmen (vgl.
J. Neurochem., 41, 69 (1983)). Jüngst wird veröffentlicht, daß die im folgenden dargestellten Verbindungen für den obigen Zweck eine Wirkung aufweisen.
(i) Prolinalderivate der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
A&sub1; eine Schutzgruppe einer Aminosäuregruppe im Bereich der Aminosäurechemie und
X&sub1; eine Restgruppe der Aminosäure
(vgl. japanische Patent Kokai Nr. 60-188317, d. h. europäische Patentveröffentlichung Nr. 154353);
(ii) N-Acylpyrrolidinderivate der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
n2 eine Zahl von 1 bis 4 und
Ra eine Niedrigalkylestergruppe, -CH&sub2;OH-Gruppe oder Aldehydgruppe
(vgl. japanische Patent Kokai Nr. 61-37764, eine Verbindung mit n2 = 5 ist ferner durch Verbesserung offenbart, d. h. europäische Patentveröffentlichung Nr. 172458);
(iii) Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
A&sub3; eine Methylgruppe oder Benzyloxygruppe,
Rc eine Isopropylgruppe oder Isobutylgruppe mit der Bedingung, daß mehrere R's dieselbe Bedeutung in einer Formel besitzen, und
n3 = 2 oder 3
(vgl. japanische Patent Kokai Nr. 61-183297).
Jüngst wurden fünf Patentanmeldungen, die Antiamnesiemittel mit Prolinalskeletten betreffen, veröffentlicht:
(iv) Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin Rd für eine Gruppe
steht
(vgl. japanische Patent Kokai Nr. 61-238775, d. h. europäische Patentveröffentlichung Nr. 201741);
(v) N-Acylpyrrolidinderivate der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
R3e eine Niedrigalkyloxycarbonylgruppe, Hydroxymethylgruppe oder Formylgruppe,
R1e ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe,
R2e eine Phenylgruppe oder eine Gruppe der folgenden Formel:
mit R4e gleich einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom oder einer Niedrigalkoxygruppe, R5e gleich einem Wasserstoffatom oder einer Niedrigalkylgruppe, n5 = 0 oder 1, A&sub5; gleich einem Sauerstoffatom, einer Methylengruppe, einer Hydroxymethylengruppe, Phenylmethylengruppe oder Carbonylgruppe, oder R1e und R2e zusammen eine gegebenenfalls an ihrem (ihren) aromatischen Ring(en) substituierte Benzylidengruppe (vgl. japanische Patent Kokai Nr. 61-238776, d. h. europäische Patentveröffentlichung Nr. 201742);
(vi) Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
n6 eine Zahl von 0 bis 2,
R1f eine gesättigte oder ungesättigte geradkettige organische Gruppe mit 5 bis 25 Kohlenstoffatomen, wobei eine ungesättigte Kohlenstoffkette mehrere Doppelbindungen enthalten kann,
R2f eine Gruppe
R3f eine Niedrigalkylestergruppe, -CH&sub2;OH-Gruppe oder Aldehydgruppe
(vgl. japanische Patent Kokai Nr. 61-238799, d. h. europäische Patentveröffentlichung Nr. 201743);
(vii) Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
n7 eine ganze Zahl größer als 1,
R1g eine gesättigte oder ungesättigte geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit 5 bis 25 Kohlenstoffatomen, wobei eine ungesättigte Kohlenstoffkette mehrere Doppelbindungen enthalten kann,
R3g eine Niedrigalkylestergruppe der Formel -COOR4g mit R4g gleich einer Niedrigalkylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe oder Formylgruppe,
R2g eine Methylgruppe, Phenylgruppe, Hydroxyphenylgruppe, Indolylgruppe, Imidazolylgruppe, Carboxylgruppe, Formylgruppe, Aminogruppe, Hydroxygruppe, Hydroxyalkylgruppe, Thiolgruppe, Methylthiogruppe oder Guanidinogruppe usw., wobei jede der obigen Gruppen substituiert sein kann,
R5g ein Wasserstoffatom oder eine Einfachbindung zwischen Kohlenstoffatom und Stickstoffatom zusammen mit R2g bei n7 = 3
(vgl. japanische Patent Kokai Nr. 62-84058, d. h. europäische Patentveröffentlichung Nr. 201743);
(viii) Dipeptidderivate der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
m eine ganze Zahl von 1 bis 8,
n8 eine ganze Zahl von 1 bis 6,
R1h ein Wasserstoffatom,
R2h ein Wasserstoffatom, eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Hydroxyphenylgruppe, eine Indolylgruppe, eine Imidazolylgruppe oder eine Methylthiogruppe oder eine Einfachbindung zwischen Kohlenstoffatom und Stickstoffatom mit R1h,
R3h eine Niedrigalkylestergruppe, Hydroxymethylgruppe oder Formylgruppe
(vgl. japanische Patent Kokai Nr. 62-148467, d. h. europäische Patentveröffentlichung Nr. 201741).
Darüber hinaus haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung vor der vorliegenden Patentanmeldung eine Prolinalderivate mit einer Antiamnesieaktivität betreffende Patentanmeldung eingereicht. Sie umfaßt:
(ix) Prolinalderivate der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
A&sub9; eine Alkylen- oder Alkenylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) oder einen gesättigten Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
Rj ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
B&sub9; eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe oder Benzylgruppe substituierte Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) oder eine Einfachbindung,
D&sub9; einen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatom(e), Alkyl- oder Alkoxygruppe(n) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Nitrogruppe(n) oder Trifluormethylgruppe(n) substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring
(vgl. die am 10. November 1987 eingereichte europäische Patentanmeldung).

Vergleich mit dem Stand der Technik

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Prolylendopeptidasehemmer mit demselben Prolinal (d. h. Pyrrolidin-2-al)-skelett wie die oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (A) bis (J) und die in der Literatur, d. h. J. Neurochem., 41, dargestellten Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind jedoch neu und unterscheiden sich von den oben erwähnten Verbindungen in Struktur und Aktivität deutlich.
Das heißt, die in (A), (C), (D), (F), (G) und (H) sowie in der Literatur, d. h. J. Neurochem., 41, dargestellten Verbindungen weisen Strukturen auf, bei denen die Aminosäure mit dem Stickstoffatom von Prolinal verbunden ist, und unterscheiden sich damit in der Struktur deutlich von den erfindungsgemäßen Verbindungen. Andererseits zeigen die in (B) und (E) dargestellten Verbindungen Strukturen, bei denen die Alkanoylgruppe mit dem Stickstoffatom von Prolinal verbunden ist. Von den in (E) dargestellten Verbindungen handelt es sich bei der allgemeinen Formel der Verbindungen mit R1e gleich einer Niedrigalkylgruppe, R3e gleich einer Formylgruppe, R4e gleich einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom oder einer Niedrigalkoxygruppe, R5e gleich einem Wasserstoffatom, A&sup5; gleich einer Methylengruppe und n5 = 1 um die folgende:
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Verbindungen, bei denen anstelle von (Niedrigalkyl - H) in der Verbindung (Ea) eine Gruppe
mit m gleich der oben definierten Bedeutung oder anstelle der (Niedrigalkyl)-Gruppe in der Verbindung (Ea) eine Cycloalkylgruppe, Phenylgruppe und Benzylgruppe eingeführt sind. Somit läßt sich sagen, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen von den in (B) oder (E) dargestellten Verbindungen bezüglich der Struktur deutlich unterscheiden.
Darüber hinaus wurde bestätigt, daß die durch Verlängern der Alkylenkette zwischen dem Phenylgruppensubstituenten und (Niedrigalkyl) - H in der Verbindung der allgemeinen Formel (Ea) erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den in der allgemeinen Formel (Ea) dargestellten Verbindungen eine überlegene Wirkung (Hemmaktivität auf Prolylendopeptidase) aufweisen.
Ferner haben wir als die Erfinder der vorliegenden Erfindung in der vorhergehenden Patentanmeldung (Verbindungen der allgemeinen Formel (J)) bestätigt, daß Verbindungen, bei denen der Benzolring durch andere aromatische Ringe (einschließlich heterocyclischer Ringe und gesättigter Ringe, z. B. Naphthalin-, Fluoren-, Furanringe) ersetzt wurde, ferner die Hemmaktivität auf Prolylendopeptidase als Ergebnis verschiedener Modifikationen von D beibehielten.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen es sich um in anderen Teilen als D modifizierte Verbindungen der allgemeinen Formel (J) handelt, fällt es nicht schwer vorauszusagen, daß die Verbindungen, bei denen D durch die anderen Ringe ersetzt wurde, die Aktivität beibehalten sollten, wenn die Verbindungen, bei denen D für einen Benzolring steht, ausreichende Aktivität aufweisen.

Offenbarung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft
1. ein neues Prolinalderivat der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
A eine Gruppe der allgemeinen Formel:
in welcher einer der Reste R¹ und R² für ein Wasserstoffatom und der andere für eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe und eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine (C&sub4;- bis C&sub6;-Cycloalkyl)-methylgruppe steht, oder R¹ oder R², die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darstellen, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel:
mit m gleich einer ganzen Zahl von 3 bis 6;
n eine ganze Zahl von 3 bis 10 und
D (einen) mono-, bi- oder tricyclische(n) aromatische(n) carbocyclische(n) Ring(e) mit nicht mehr als 15 Kohlenstoffatomen, der (die) teilweise oder vollständig gesättigt sein kann (können), oder einen heterocyclischen Ring aus der Gruppe Furan-, Thiophen-, Pyrrol-, Oxazol-, Isoxazol-, Thiazol-, Isothiazol-, Imidazol-, Pyrazol-, Furazan-, Pyran-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Indol-, Isoindol-, Benzofuran-, Benzothiophen-, Indolizin-, Chromen-, Chinolin-, Isochinolin-, Chinolizin-, Purin-, Indazol-, Chinazolin-, Cinnolin-, Chinoxalin-, Phthalazin-, Pteridin-, Carbazol-, Acridin-, Phenanthridin-, Xanthen-, Phenazin- und Phenothiazinringe, der teilweise oder vollständig gesättigt sein kann,
wobei der carbocyclische oder heterocyclische Ring unsubstituiert oder ein- bis dreifach halogen-, nitro-, trifluormethyl- oder C&sub1;- bis C&sub4;-alkyl- oder -alkoxysubstituiert ist,
sowie ihre Verwendung bei der Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen bei der Behandlung von Amnesie;
2. ein Verfahren zur Herstellung derselben und
3. ein sie als aktiven Bestandteil enthaltendes Antiamnesiemittel.
Die Ausdrücke "Alkylgruppe" und "Alkoxygruppe" bedeuten jeweils als Symbol in der gesamten vorliegenden Beschreibung einschließlich den Patentansprüchen eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe und Alkoxygruppe.
In allen Strukturformeln der vorliegenden Beschreibung bedeuten gestrichelte Linien (-----) α-Konfiguration, sich verjüngende Linien ( ) β-Konfiguration und wellenförmige Linien ( ) α- oder β-Konfiguration oder ein Gemisch daraus.
In der allgemeinen Formel (I) bedeuten die durch R¹ oder R² dargestellten Alkylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl sowie isomere Gruppen davon.
In der allgemeinen Formel (I) bedeuten durch R¹ oder R² dargestellte Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy sowie isomere Gruppen davon.
In der allgemeinen Formel (I) bedeuten durch R¹ oder R² dargestellte Cycloalkylgruppen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen und Cyclalkylgruppen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen in (C&sub4;- bis C&sub6;-Cycloalkyl)-methylgruppen Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
In der allgemeinen Formel (I) bedeuten durch R¹ und R² dargestellte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) und Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) in D Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl sowie isomere Gruppen davon.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet die allgemeine Formel (CH&sub2;)n-, die für eine geradkettige Alkylengruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, eine Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen-, Hexamethylen-, Octamethylen-, Nonamethylen- oder Decamethylengruppe.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet die allgemeine Formel:
die für gesättigte Kohlenwasserstoffringe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, einen Cyclobutan-, Cyclopentan-, Cyclohexan- oder Cycloheptanring.
In der allgemeinen Formel (I) bedeuten Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) in D Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxygruppen sowie isomere Gruppen davon.
In der allgemeinen Formel (I) bedeuten Halogenatome in D Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet A vorzugsweise den Fall, bei dem R¹ ein Wasserstoffatom und R² eine Isopropyl- oder Isobutylgruppe darstellen, bei dem sowohl R¹ als auch R² Methylgruppen darstellen, oder den Fall, daß A für einen Cyclopentan- oder Cyclohexanring steht.
In der allgemeinen Formel (I) ist n vorzugsweise 5, 6, 7 oder 8.
Beispiele für carbocyclische Ringe D sind Benzol-, Naphthalin-, Inden-, Azulen-, Fluoren-, Phenanthren-, Anthracen-, Acenaphthalin-, Biphenylenringe sowie teilweise oder vollständig gesättigte Ringe davon.
In der allgemeinen Formel (I) handelt es sich bei bevorzugten, durch D dargestellten Ringen um Benzol-, Napthalin-, Fluoren-, Pyridin-, Furan- und Acridinringe sowie teilweise gesättigte Ringe davon.
Besonders geeignet sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
D für gegebenenfalls ein- bis dreifach halogen-, nitro-, trifluormethyl- oder C&sub1;- bis C&sub4;-alkyl- oder -alkoxysubstituiertes Benzol oder Naphthalin steht und
1. einer der Reste R¹ und R² ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere
a) eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder
b) eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) oder
c) eine Phenyl-, Benzyl-, Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine (C&sub4;- bis C&sub6;-Cycloalkyl)methylgruppe bedeuten,
oder sowohl R¹ als auch R² gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darstellen,
2. oder A -CH (CH&sub2;)m mit m = 3 bis 6 bedeutet.
Von den obigen Ringen D sind als durch (einen) Substituenten substituierte Ringe substitutierte Benzolringe besonders bevorzugt.
Die gesamte Beschreibung einschließlich der Ansprüche der vorliegenden Erfindung umfaßt durch Stereokonfiguration(en) (asymmetrisches Kohlenstoffatom, Doppelbindung usw.) gebildete Stereoisomere sowie durch eine Verzweigung einer Kohlenstoffkette usw. erzeugte Strukturisomere.

Herstellungsverfahren

Erfindungsgemäß können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der allgemeinen Formel (I) durch Oxidieren einer Verbindung der allgemeinen Formel:
worin alle Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen, unter milden Bedingungen hergestellt werden.
Eine Oxidation unter milden Bedingungen ist bekannt und läßt sich beispielsweise unter Verwendung eines Oxidationsmittels (Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplex, Chromtrioxid/Pyridin- Komplex, tert.-Butylchlorformiat, Oxalylchlorid usw.) mit oder ohne ein tertiäres Amin (Triethylamin, Pyridin usw.) bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 50ºC in einem inerten organischen Lösungsmittel (DMSO, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol usw.) durchführen.

Herstellungsverfahren der Zwischenprodukte

Prolinolderivate der allgemeinen Formel (II) lassen sich durch eine Reihe von in dem folgenden Schema (A) dargestellten Reaktionen herstellen: SCHEMA (A)
Jedes der im Reaktionsschema (A) dargestellten Symbole besitzt eine der folgenden Bedeutungen oder eine oben definierte Bedeutung:
D' einen gegebenenfalls ein- bis dreifach halogen-, triluormethyl- oder C&sub1;- bis C&sub4;-alkyl- oder -alkoxysubstituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring,
R¹&sup0; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder ein Wasserstoffatom,
m = eine ganze Zahl von 3 bis 6.
Jede der im Schema (A) dargestellten Reaktionsstufen wird im folgenden beschrieben.
Bei Stufe [a] handelt es sich um eine Oxidation und eine bekannte Reaktion, die beispielsweise nach dem oben beschriebenen Verfahren durchgeführt werden kann.
Bei Stufe [b] handelt es sich um eine allgemein bekannte Wittig-Reaktion, die beispielsweise durch Umsetzen des entsprechenden Wittig-Reagenses (z. B. ein Reagens) der allgemeinen Formel:
(worin alle Symbole die oben genannte Bedeutung besitzen) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) bei einer Temperatur zwischen -78ºC und Raumtemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel (DMSO, Ethylether, Tetrahydrofuran, Chloroform, Benzol usw.) erfolgen kann.
Bei Stufe [c] handelt es sich um eine allgemein bekannte Reduktion, die beispielsweise bei einer Temperatur von 0º-40ºC in Gegenwart eines Katalysators (Palladium-Kohlenstoff, Palladium, Platinschwarz, Nickel usw.) in einer Wasserstoffatmosphäre in einem organischen Lösungsmittel (Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Ether usw.) durchgeführt werden kann.
In Stufe [d] kann die Verbindung der allgemeinen Formel (IVa) gewünschtenfalls nitriert werden. Eine Nitrierung ist eine bekannte Reaktion, die beispielsweise durch ein ein herkömmliches Nitrierungsmittel, z. B. ein Gemisch aus Salpetersäure und Schwefelsäure, Salpetersäure in Essigsäure oder Salpetersäure und Schwefelsäure in Essigsäure usw. verwendendes Verfahren einfach erfolgen kann.
In Stufe [e] erfolgt die Umsetzung einer lithiierten Verbindung, die durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) und eines Lithiierungsmittels (Lithiumdiisopropylamid usw.) in einem inerten organischen Lösungsmittel (Tetrahydrofuran, Diethylether, Hexamethylphosphoramid (HMPA), Hexan, Pentan oder einem Lösungsmittelgemisch mit zwei oder mehr von ihnen) bei -78ºC bis Raumtemperatur erhalten wird, mit dem Halogenid der allgemeinen Formel:
R²-X (X)
worin R² die oben angegebene Bedeutung besitzt und X für ein Brom- oder Jodatom steht.
In Stufe [f] erfolgt die Umsetzung einer lithiierten Verbindung, die durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) und einer lithiierten Verbindung (Lithiumdiisopropylamid usw.) gemäß dem Vorgehen in Stufe [e] erhalten wird, mit einer Halogenidverbindung der allgemeinen Formel:
worin alle Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen. Bei Stufe [g] handelt es sich um eine Verseifung, die nur in dem Falle, daß R¹&sup0; für eine Niedrigalkylgruppe in der allgemeinen Formel (IV) steht, erfolgt. Es handelt sich dabei um eine bekannte Reaktion beispielsweise unter Verwendung einer wäßrigen Alkalilösung (Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw.) in einem Alkanol (Ethanol, Methanol usw.).
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) erhält man die Verbindungen, bei denen R für eine Gruppe mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms (als R'') steht, durch Einführen von R'' in die Verbindungen, bei denen R für ein Wasserstoffatom steht. Beispielsweise lassen sich die Verbindungen mit R'' gleich einer Nitrogruppe durch Nitrierung wie in Stufe [d] erhalten.
Bei Stufe [h] handelt es sich um die Reaktion zur Bildung einer Amidbindung. Sie kann beispielsweise durch Umsetzung von 2-Hydroxymethylpyrrolidin der Formel:
mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) erfolgen.
Reaktionen zur Bildung einer Amidbindung mit einer Carbonsäure und einem Amin sind bekannt. Dabei handelt es sich beispielsweise um
1. ein Verfahren unter Verwendung eines Säurehalogenids,
2. ein Verfahren unter Verwendung eines gemischten Säureanhydrids,
3. ein Verfahren unter Verwendung von DCC usw. Konkret beschrieben kann das erste Verfahren unter Verwendung eines Säurehalogenids beispielsweise durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel (IIa) mit einem durch Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) mit einem Säurehalogenid (Oxalylchlorid, Pivaloylchlorid, Thionylchlorid, Tosylchlorid, Mesylchlorid usw.) in einem inerten organischen Lösungsmittel (Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether, THF usw.) oder ohne Lösungsmittel bei -20ºC bis zur Rückflußtemperatur erhaltenen Säurehalogenid in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, beispielsweise eines tertiären Amins (Triethylamin, Pyridin, Picolin usw.) in einem inerten organischen Lösungsmittel (wie zuvor beschrieben) bei einer Temperatur zwischen -5ºC und 40ºC erfolgen.
Das zweite Verfahren unter Verwendung eines gemischten Säureanhydrids kann beispielsweise durch Umsetzung eines durch Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) und eines Säurehalogenids (wie zuvor beschrieben) oder eines Säurederivats (Ethylchlorformiat, Isobutylchlorformiat usw.) in Gegenwart eines tertiären Amins (wie zuvor beschrieben) in einem inerten organischen Lösungsmittel (wie zuvor beschrieben) oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0ºC bis 40ºC, erhaltenen gemischten Säureanhydrids mit einem Amin der allgemeinen Formel (IIa) in einem inerten organischen Lösungsmittel (wie zuvor beschrieben) bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 40ºC erfolgen.
Das dritte Verfahren unter Verwendung von DCC kann beispielsweise durch Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) und eines Amins der allgemeinen Formel (IIa) unter Verwendung von DCC (Dicyclohexylcarbodiimid) in Gegenwart oder Abwesenheit eines tertiären Amins (wie zuvor beschrieben) in einem inerten Lösungsmittel (wie zuvor beschrieben) bei einer Tempratur zwischen 0ºC und 40ºC erfolgen.
Die oben unter 1., 2. und 3. genannten Reaktionen werden bevorzugt in einer Inertgasatmosphäre (Argon, Stickstoff usw.) unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt.
Die Rohmaterialverbindungen der allgemeinen Formel (IIa), (V), (VI), (IX), (X) und (XI) sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
In der gesamten Beschreibung können die Produkte jeder Reaktion nach herkömmlichen Verfahren, beispielsweise Destillation bei Atmosphärendruck oder verringertem Druck, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Silikagel oder Magnesiumsilikat oder Waschen oder Umkristallisation, gereinigt werden. Eine Reinigung kann nach jeder Reaktion oder einer Reihe von Reaktionen erfolgen.

Pharmakologische Wirksamkeiten

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen, wie zuvor beschrieben, eine Hemmaktivität auf Prolylendopeptidase, beispielsweise in einem Standardlabortest. Die Ergebnisse sind im folgenden angegeben.

In vitro-Prolylendopeptidase-Hemmaktivität

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten bei dem im folgenden beschriebenen Untersuchungssystem die in den folgenden Tabellen I bis IV angegebenen Aktivitäten. TABELLE I Beispiel-Nr. der Verbindungen Konzentration für 50% Hemmung IC&sub5;&sub0; (uM) TABELLE II Beispiel-Nr. der Verbindungen Konzentration für 50% Hemmung IC&sub5;&sub0; (uM) TABELLE III Beispiel-Nr. der Verbindungen Konzentration für 50% Hemmung IC&sub5;&sub0; (uM) Erfindungsgemäße Verbindungen Vergleichsverbindung *¹ Die in der Beschreibung der japan. Patent Kokai Nr. 61-2 38 776 beschriebene Verbindung (Verbindung Nr. 33) TABELLE IV Beispiel-Nr. der Verbindungen Konzentration für 50% Hemmung IC&sub5;&sub0; (uM) Erfindungsgemäße Verbindungen Vergleichsverbindungen *² Die in der Beschreibung der japan. Patent Kokai Nr. 61-2 38 776 beschriebene Verbindung (Verbindung Nr. 9)
Die in vitro-Hemmaktivität auf Prolylendopeptidase wurde mit Hilfe des folgenden Untersuchungssystems bestimmt.
Ein Lösungsgemisch von 20 mM tris-HCl-Puffer (pH-Wert: 7,5; 935 ul; mit 10 mM EDTA und 10 mM Mercaptoethanol), eine Lösung einer erfindungsgemäßen Verbindung in DMSO (10 ul) und eine Lösung von aus Rinderhirn gereinigter Prolylendopeptidase (0,13 Einheit; hergestellt nach dem in J. Biochem., 94, 1179 (1983) beschriebenen Verfahren) in tris-HCI-Puffer (15 ul) wurden 15 min lang bei 37ºC vorinkubiert.
Der Lösung wurden 5 mM N-Benzyloxycarbonylglycylprolyl-p- nitroanilid (40 ul) in einem Gemisch aus 40% Dioxan und 60% Wasser zugegeben. Die Lösung wurde 1 min lang bei derselben Temperatur inkubiert.
Es wurden die optische Absorption (a&sub1;) der Lösung bei 405 nm sowie die optische Absorption (a&sub2;) der Lösung bei 405 nm nach weiteren 30 min Inkubation bei 37ºC bestimmt.
Ferner wurden die optischen Absorption (b&sub1; und b&sub2;) der DMSO anstelle der Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung verwendenden Lösungen bestimmt.
Mit Hilfe des folgenden Ausdrucks wurde das Hemmverhältnis berechnet. Daraus wurde die IC&sub5;&sub0; (erforderliche Konzentration für 50%ige Hemmung) erhalten (vgl. Protein, Nucleic acid and Enzyme 25(6), 513, 1980).
Hemmverhältnis (%) = (b&sub2;-b&sub1;)-(a&sub2;-a&sub1;)/b&sub2;-b&sub1;·100

Toxizität

Andererseits wurde bestätigt, daß die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung ausnehmend gering war. Deshalb können die erfindungsgemäßen Prolinalderivate als ausreichend sicher und für eine pharmazeutische Verwendung geeignet angesehen werden.

Anwendung der pharmazeutischen Wirkstoffe

Eine Hemmung von Prolylendopeptidase bedeutet eine Unterdrückung des Metabolismus eines Neurotransmitters, bei dem es sich um am Gedächtnis im Gehirn teilnehmende Substanzen (bei jeder von ihnen handelt es sich um ein Peptid), wie oben beschrieben, handelt. Deshalb eignen sie sich zur Verhinderung und/oder Behandlung von Amnesie bei Tieren einschließlich Menschen, und insbesondere bei Menschen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine in vitro-Hemmaktivität auf Prolylendopeptidase, so daß erwartet wird, daß sie sich zur Verhinderung und/oder Behandlung von Amnesie eignen.
Für den oben beschriebenen Zweck können die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise systemisch oder über einen bestimmten Teil, gewöhnlich oral oder parenteral, verabreicht werden.
Die zu verabreichenden Dosen bestimmen sich in Abhängigkeit vom Alter, Körpergewicht, Symptom, dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg sowie der Dauer der Behandlung usw. Bei einem erwachsenen Menschen liegen die Dosen pro Person und Dosis zwischen 1 mg und 500 mg bei oraler Verabreichung bis zu mehrere Male pro Tag und zwischen 1 mg und 100 mg bei parenteraler Verabreichung (vorzugsweise intravenöser Verabreichung) bis zu mehrere Male pro Tag.
Wie oben erwähnt, hängen die zu verwendenden Dosen von verschiedenen Bedingungen ab. Deshalb gibt es Fälle, in denen niedrigere oder höhere Dosen als die oben angegebenen Bereiche verwendet werden können.
Bei der Verabreichung wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen als feste Zubereitungen, flüssige Zubereitungen oder andere Zubereitungen zur oralen Verabreichung sowie Injektionen, äußerliche Zubereitungen sowie Suppositorien usw. zur parenteralen Verabreichung verabreicht.
Feste Zubereitungen zur oralen Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, Kapseln, dispergierbare Pulver und Granulate. In derartigen Zubereitungen liegt oder liegen eine oder mehrere der aktiven Verbindungen im Gemisch mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel (Lactose, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiummetasilikataluminat usw.) vor. Die Zubereitungen können ferner, wie es allgemein üblich ist, weitere, sich von den inerten Verdünnungsmitteln unterscheidende Substanzen, z. B. Gleitmittel (Magnesiumstearat usw.), einen Zerfall fördernde Mittel (Cellulosecalciumgluconat usw.) und ein Auflösen unterstützende Mittel (Glutaminsäure, Asparaginsäure usw.) sowie ein stabilisierendes Mittel (Lactose usw.), enthalten.
Die Tabletten oder Pillen können gewünschtenfalls mit einem Film eines magen- oder darmlöslichen Materials (Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat usw.) beschichtet sein.
Kapseln umfassen weiche und harte Kapseln.
Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere.
In derartigen flüssigen Zubereitungen können eine oder mehr der aktiven Verbindungen in (einem) allgemein in dem Gebiet verwendeten inerten Verdünnungsmittel(n) (gereinigtes Wasser, Ethanol usw.) enthalten sein.
Neben inerten Verdünnungsmitteln können derartige Zubereitungen ferner Hilfsstoffe, z. B. Benetzungsmittel und suspendierende Mittel, Süßungsmittel, Geschmacksstoffe, Duftstoffe und Konservierungsstoffe, umfassen.
Weitere Zubereitungen zur oralen Verabreichung sind Sprühzubereitungen, die nach bekannten Verfahren hergestellt werden können und eine oder mehr der aktiven Verbindungen umfassen. Sprühzubereitungen können weitere sich von den inerten Verdünnungsmitteln unterscheidende Substanzen, z. B. Stabilisierungsmittel (Natriumsulfit usw.), isotonische Puffer (Natriumchlorid, Natriumcitrat, Zitronensäure usw.) umfassen. Zur Herstellung derartiger Sprühzubereitungen kann man sich beispielsweise des in US-PS 2 868 691 oder 3 095 355 beschriebenen Verfahren bedienen.
Injektionen zur parenteralen Verabreichung sind sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. In derartigen Injektionen können eine oder mehr der aktiven Verbindungen im Gemisch mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel (destilliertes Wasser zur Injektion, physiologische Salzlösung usw.) oder inerten nicht-wäßrigen Verdünnungsmittel (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Olivenöl, Ethanol, POLYSOLBATE 80 (eingetragene Handelsbezeichnung) usw.) vorliegen.
Injektionen können weitere sich von den inerten Verdünnungsmitteln unterscheidende Stoffe, z. B. konservierende Mittel, Benetzungsmittel, emulgierende Mittel, dispergierende Mittel, stabilisierende Mittel (z. B. Lactose usw.), Hilfsstoffe, beispielsweise Hilfsstoffe zur Auflösung (Glutaminsäure, Asparginsäure usw.) umfassen.
Sie können üblicherweise durch Filtration (durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter usw.) sterilisiert werden, den Zubereitungen können sterilisierende Mittel einverleibt werden oder die Zubereitungen können zur Sterilisierung bestrahlt werden. Nach einem beschriebenen Sterilisieren können sie ferner beispielsweise durch Gefriertrocknen in die Form steriler fester Zubereitungen gebracht werden. Diese können in sterilem Wasser oder einigen anderen sterilen Verbindungsmitteln zur Injektion kurz vor der Verwendung aufgelöst werden.
Weitere Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung sind Flüssigkeiten zur äußerlichen Anwendung sowie endermale Einreibemittel (Salbe usw.), Suppositorien und Pessarien, die einen oder mehr der aktiven Verbindungen umfassen und nach bekannten Verfahren hergestellt werden können.

Referenzbeispiele und Beispiele

Die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele stellen die vorliegende Erfindung dar.
Die in Klammern angegebenen Lösungsmittel stellen entwickelnde oder eluierende Lösungsmittel dar, wobei die Verhältnisse der eingesetzten Lösungsmittel bei den chromatographischen Trennungen in Volumenanteilen angegeben werden.
Sofern nicht anders ausgeführt, wurde das "IR" nach einem Flüssigfilmverfahren bestimmt.

Referenzbeispiel 1

Synthese von 2-Isopropyl-6-phenylhexansäure-methylester

0,881 ml Diisopropylamin und 1,6 ml HMPA wurden in 15 ml THF gegossen, worauf die Lösung auf -78ºC gekühlt wurde. Dem Gemisch wurde eine 1,5N Lösung (3,9 ml) n-Butyllithium in Hexan zugegeben, worauf die Lösung 30 min lang bei -78ºC gerührt wurde. Danach wurde eine Lösung von 6-Phenylhexansäuremethylester (945 mg) in THF (10 ml) in die Lösung getropft. Die Lösung wurde 45 min lang gerührt. Der Reaktionslösung wurde eine Lösung von 2-Jodpropan (0,49 ml) in THF (5 ml) zugegeben. Die Lösung wurde unter Erhöhung der Temperatur langsam über Nacht gerührt.
Nach Ansäuern der Reaktionslösung mit einem Gemisch von Eis und 1N Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 wurde die Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer gesättigten Salzlake gewaschen, getrocknet und anschließend eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt. Man erhielt dabei die Titelverbindung (547 mg) mit den folgenden physikalischen Daten:
Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,52 (Ethylacetat/n-Hexan = 1/19).

Referenzbeispiel 2

Synthese von N-(2-Isopropyl-6-phenylhexanoyl)-L-prolinol

540 mg des in Referenzbeispiel 1 erhaltenen 2-Isopropyl- 6-phenylhexansäure-methylesters wurden in 10 ml Ethanol gelöst. Der Lösung wurden 4 ml einer 3N wäßrigen Lösung von Kaliumhydroxid zugegeben, worauf unter Rückfluß über Nacht gerührt wurde. Nach Aufkonzentrieren des Reaktionsgemisches wurde dem Rest Eiswasser zugegeben, worauf die Lösung mit 1N Salzsäure angesäuert wurde. Nach Extrahieren der Lösung mit Ethylacetat wurde die abgetrennte Ethylacetatschicht mit Wasser und gesättigter Salzlake gewaschen, getrocknet und anschließend eingedampft. Dem erhaltenen Rückstand wurde Toluol zugegeben. Nach Eindampfen der Lösung wurde der Rückstand getrocknet. Nach Zugabe von Oxalylchlorid zum Rückstand wurde die Lösung 20 min lang gerührt. Nach Zugabe von Toluol zur Lösung wurde die Lösung aufkonzentriert. Anschließend wurde der Rest getrocknet.
Nach Auflösen des Restes in 10 ml Methylenchlorid wurde der Lösung 2-Hydroxymethylpyrrolidin (0,28 ml) zugegeben. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt. Nach Zugabe von Triethylamin (0,42 ml) zur Reaktionslösung wurde das Gemisch 20 min lang gerührt. Anschließend wurden dem Gemisch 30 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach Abtrennen der Methylenchloridschicht wurde mit einem Gemisch aus Eis und 1N Salzsäure, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Salzlake gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft.
Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt. Man erhielt dabei die Titelverbindung (504 mg) mit den folgenden physikalischen Daten:
Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,37 (Ethylacetat/n-Hexan = 1/1).

Referenzbeispiel 3

Synthese von 2(R)-Formylcyclopentan-1-carbonsäure-methylester

210 mg 2(R)-Hydroxymethylcyclopentan-1-carbonsäuremethylester wurden in 6 ml DMSO aufgelöst. Nach Zugabe von 0,739 ml Triethylamin zu der Lösung wurden der Lösung eine Lösung eines Schwefeltrioxid/Pyridinkomplexes (422 mg) in DMSO (2 ml) zugegeben. Nach 20 min wurde dem Reaktionsgemisch Eis zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt.
Die abgetrennte Wasserschicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen der Lösung mit 1N Salzsäure, Wasser und einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels bei verringertem Druck erhielt man die Titelverbindung (200 mg) mit den folgenden physikalischen Daten:
Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,64 (Ethylacetat/n-Hexan = 1/2).

Referenzbeispiel 4

Synthese von 2(S)-(4-Phenyl-1Z-butenyl)-cyclopentancarbonsäure-methylester

76 mg Natriumhydrid wurden mit 1,5 ml DMSO versetzt. Nach 1-stündigem Rühren des Gemisches bei 70ºC wurde die vorgenannte Lösung (1,5 ml) von Natriumhydrid in DMSO in eine Lösung von Triphenyl-(3-phenylpropyl)-phosphoniumbromid (980 mg) in DMSO (5 ml) getropft. Die Lösung wurde gerührt. Nach 5 min wurde die Lösung sofort mit einer Lösung von 2(R)-Formylcyclopentan-1-carbonsäuremethylester (200 mg; hergestellt in Referenzbeispiel 3) versetzt. Nach 30-minütigem Rühren der Lösung wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Nach zweimaligem Extrahieren der Lösung mit Ether wurden die abgetrennten Etherschichten vermischt. Die Lösung wurde mit Wasser und anschließend mit gesättigter Salzlake gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt. Man erhielt dabei die Titelverbindung (220 mg) mit den folgenden physikalischen Daten:
Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,53 (Ethylacetat/n-Hexan = 1/9).

Referenzbeispiel 5

Synthese von 2(R)-(4-Phenylbutyl)-cyclopentancarbonsäuremethylester
220 mg des in Referenzbeispiel 4 hergestellten 2(S)-(4- Phenyl-1Z-butenyl)-cyclopentancarbonsäure-methylesters wurden in 2 ml Ether aufgelöst. Nach Zugabe von 100 mg eines 5%igen Palladium-auf-Kohlenstoff zu der Lösung wurde die Suspension 1 h lang unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt.
Nach der Reaktion wurde das Palladium-auf-Kohlenstoff durch einen Glasfilter abfiltriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert. Der erhaltene Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt. Man erhielt dabei die Titelverbindung (210 mg) mit den folgenden physikalischen Daten:
Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,58 (Ethylacetat/n-Hexan = 1/9).

Referenzbeispiel 6

Synthese von 2-Isopropyl-7-(p-nitrophenyl)-heptansäure

1,0 g einer als das Zwischenprodukt für die Verbindung von Beispiel 1(b) hergestellten 2-Isopropyl-7-phenylheptansäure wurden in 5 ml Eisessig gelöst. Nach Kühlen der Lösung in einem Eisbad wurden 0,4 ml rauchende Salpetersäure in die Lösung eingetropft. Nach 30-minütigem Rühren der Lösung wurde der Eisessig durch Zugabe von Kaliumhydroxid zur Reaktionslösung abgeschreckt. Die auf einen pH-Wert von 6,0-7,0 eingestellte Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte Ethylacetatschicht wurde mit Wasser und anschließend mit gesättigter Salzlake gewaschen, getrocknet und daraufhin eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt. Man erhielt dabei die Titelverbindung (850 mg) mit den folgenden physikalischen Daten:
Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,28 (Ethylacetat/n-Hexan = 1/4).

Referenzbeispiel 7

Synthese von N-[2-Isopropyl-7-(p-nitrophenyl)-heptanoyl]-L- prolinol

10 ml Oxalylchlorid wurden mit 200 mg des in Referenzbeispiel 6 hergestellten 2-Isopropyl-7-(p-nitrophenyl)-heptansäure versetzt. Nach 10-minütigem Rühren der Lösung wurde zur Trockene aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit 10 ml Methylenchlorid und anschließend mit 0,087 ml 2-Hydroxymethylpyrrolidin versetzt. Nach Kühlen der Lösung mit Eis wurden der Reaktionslösung 0,143 ml Triethylamin zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren der Lösung wurde die Reaktionslösung eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt. Man erhielt dabei die Titelverbindung (150 mg) mit den folgenden physikalischen Daten:
Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,24 (Ethylacetat/n-Hexan = 1/1).

Beispiel 1

Synthese von N-(2-Isopropyl-6-phenylhexanoyl)-L-prolinal

N-(2-Isopropyl-6-phenylhexanoyl)-L-prolinol wurde in trockenem DMSO (1,5 ml) gelöst. Nach Zugabe von 0,35 ml Triethylamin zu dieser Lösung wurde eine Lösung eines Schwefeltrioxid/Pyridinkomplexes (414 mg) in DMSO (1 ml) zu dieser Lösung getropft. Die Lösung wurde 10 min lang gerührt und in Wasser gegossen. Nach Extrahieren des Gemisches mit Ethylacetat wurde die ölige Schicht mit IN Salzsäure, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und anschließend gesättigter Salzlake gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt. Man erhielt dabei die Titelverbindung (150 mg) mit den folgenden physikalischen Daten:
Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,51 (Ethylacetat/n-Hexan = 1/1);
IR: ν 2950, 1730, 1630, 1440-1420, 1130, 755, 700 cm&supmin;¹.

Beispiel 1(a) bis 1(g)

Unter Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel:
(worin alle Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen) und der Verbindungen der allgemeinen Formel:
R²-X (X)
(worin alle Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen) als Materialien wurden die in der folgenden Tabelle V dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen nach dem in Referenzbeispiel 1, Referenzbeispiel 2 und Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten. TABELLE V Beispiel Nr. Strukturformel Name Rf-Wert (Ethylacetat/n-Hexan) IR N-(2-Isopropyl-5-phenylpentanoyl)-L-prolinal N-(2-Isopropyl-7-phenylhaptanoyl)-L-prolinalN-(2-Isopropyl-8-phenyloctanoyl)-L-prolinal N-(2-Isopropyl-99-phenylnonanoyl)-L-prolinal TABELLE V (Fortsetzung) Beispiel Nr. Strukturformel Name Rf-Wert (Ethylacetat/n-Hexan) IR N-(2-Isopropyl-10-phenyldecanoyl)-L-prolinal N-(2-Isopropyl-7-phenylheptanoyl)-L-prolinal N-(2-Benzyl-6-phenylhexanoyl)-L-prolinal

Beispiel 1(h) bis 1(o)

Unter Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel:
(worin alle Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen) und der Verbindungen der allgemeinen Formel:
D-(CH&sub2;)n-X (XI)
(worin alle Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen) als Materialien wurden die in der folgenden Tabelle VI dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß dem Vorgehen von Referenzbeispiel 1, Referenzbeispiel 2 und Beispiel 1 erhalten. TABELLE VI Beispiel Nr. Strukturformel Name Rf-Wert (Ethylacetat/n-Hexan) IR N-(2-Ethyl-6-phenylhexanoyl)-L-prolinal N-(2-Cyclopentyl-6-phenylhexanoyl)-L-prolinal N-(2-Isopropyloxy-7-phenylheptanoyl)-L-prolinal N-(2,7-Diphenylheptanoyl)-L-prolinal TABELLE VI (Fortsetzung) Beispiel Nr. Strukturformel Name Rf-Wert (Ethylacetat/n-Hexan) IR N-(2,2-Dimethyl-7-phenylheptanoyl)-L-prolinal N-[2-Isopropyl-7-(p-ethylphenyl)-heptanoyl]-L-prolinal N-[2-Isopropyl-7-(p-methoxyphenyl)-heptanoyl]-L-prolinal N-[2-Isopropyl-7-(p-chlorphenyl)-heptanoyl]-L-prolinal

Beispiel 2

Synthese von N-[DL-trans-2-(4-Phenylbutyl)-cyclopentancarbonyl]-L-prolinal
1(S)-4-Phenyl-1-butylcyclopentancarbonsäuremethylester (210 mg; hergestellt in Referenzbeispiel 5) wurde gemäß dem in Referenzbeispiel 2 und Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen umgesetzt. Man erhielt dabei die Titelverbindung mit den in Tabelle VII dargestellten physikalischen Daten und die Verbindung von Beispiel 2(a). TABELLE VII Beispiel Nr. Strukturformel Name Rf-Wert (Ethylacetat/n-Hexan) IR N-[DL-trans-2-(4-Phenylbutyl)-cyclopentancarbonyl]-L-prolinal N-[2-(4-Phenylbutyl)-cyclhexancarbonyl]-L-prolinal

Beispiel 3

Synthese von N-[2-Isopropyl-7-(p-nitrophenyl)-heptanoyl]- L-prolinal

N-[2-Isopropyl-7-(p-nitrophenyl)-heptanoyl]-L-prolinol (150 mg; hergestellt in Referenzbeispiel 7) wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen behandelt. Man erhielt dabei die Titelverbindung (78 mg) mit den folgenden physikalischen Daten:
Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,65 (Ethylacetat/n-Hexan = 4/1);
IR: ν 1720, 1620, 1500, 1410, 1330, 840, 730 cm&supmin;¹.

Beispiel 4(a) bis 4(b)

Unter Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel:
(worin alle Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen) und der Verbindungen der allgemeinen Formel:
R²-X (X)
(worin alle Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen) als Materialien wurden die in der folgenden Tabelle VIII dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß dem in Referenzbeispiel 1, Referenzbeispiel 2 und Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen erhalten. TABELLE VIII Beispiel Nr. Strukturformel Name Rf-Wert (Ethylacetat/n-Hexan) IR N-[2-Isopropyl-6-(2-naphthyl)-hexanoyl]-L-prolinal N-[2-Isopropyl-6-(1-naphthyl)-hexanoyl]-L-prolinal

Formulierungsbeispiel

Die folgenden Bestandteile wurden nach einem herkömmlichen Verfahren vermischt und ausgestanzt. Man erhielt dabei 100 Tabletten mit jeweils 50 mg aktiven Bestandteils.
N-[2-Isopropyl-7-(p-nitrophenyl)-heptanoyl]- L-prolinal 5 g
Cellulosecalciumgluconat (den Zerfall förderndes Mittel) 0,2 g
Magnesiumstearat (Gleitmittel) 0,1 g
Mikrokristalline Cellulose 4,7 g.

Claims

1. Neues Prolinalderivat der allgemeinen Formel:

worin bedeuten:

A eine Gruppe der allgemeinen Formel:

in welcher einer der Reste R¹ und R² für ein Wasserstoffatom und der andere für eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, und Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine (C&sub4;- bis C&sub6;-Cycloalkyl)-methylgruppe steht oder R¹ oder R², die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darstellen, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel:

mit m gleich einer ganzen Zahl von 3 bis 6;

n eine ganze Zahl von 3 bis 10 und

D (einen) mono-, bi- oder tricyclische(n) aromatische(n) carbocyclische(n) Ring(e) mit nicht mehr als 15 Kohlenstoffatomen, der (die) teilweise oder vollständig gesättigt sein kann (können), oder einen heterocyclischen Ring aus der Gruppe Furan-, Thiophen-, Pyrrol-, Oxazol-, Isoxazol-, Thiazol-, Isothiazol-, Imidazol-, Pyrazol-, Furazan-, Pyran-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Indol-, Isoindol-, Benzofuran-, Benzothiophen-, Indolizin-, Chromen-, Chinolin-, Isochinolin-, Chinolizin-, Purin-, Indazol-, Chinazolin-, Cinnolin-, Chinoxalin-, Phthalazin-, Pteridin-, Carbazol-, Acridin-, Phenanthridin-, Xanthen-, Phenazin- und Phenothiazinringe, der teilweise oder vollständig gesättigt sein kann,

wobei der carbocyclische oder heterocyclische Ring unsubstituiert oder ein- bis dreifach halogen-, nitro-, trifluormethyl- oder C&sub1;- bis C&sub4;-alkyl- oder -alkoxysubstituiert ist.

2. Derivat nach Anspruch 1, worin D für einen gegebenenfalls ein- bis dreifach halogen-, nitro-, trifluormethyl- oder C&sub1;- bis C&sub4;-alkyl- oder -alkoxysubstituierten Benzol- oder Naphthalinring steht.

3. Derivat nach Anspruch 2, worin einer der Reste R¹ und R² für ein Wasserstoffatom und der andere für eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht oder R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darstellen.

4. Derivat nach Anspruch 3, nämlich

N-(2-Isopropyl-5-phenylpentanoyl)-L-prolinal,

N-(2-Isopropyl-6-phenylhexanoyl)-L-prolinal,

N-(2-Isopropyl-7-phenylheptanoyl)-L-prolinal,

N-(2-Isopropyl-8-phenyloctanoyl)-L-prolinal,

N-(2-Isopropyl-9-phenylnonanoyl)-L-prol inal,

N-(2-Isopropyl-10-phenyldecanoyl)-L-prolinal,

N-(2-Isobutyl-7-phenylheptanoyl)-L-prolinal,

N-(2-Ethyl-6-phenylhexanoyl)-L-prolinal,

N-[2-Isopropyl-7-(p-nitrophenyl)-heptanoyl]-L-prolinal,

N-[2-Isopropyl-7-(p-chlorphenyl)-heptanoyl]-L-prolinal,

N-[2-Isopropyl-7-(p-ethylphenyl) -heptanoyl]-L-prolinal,

N-[2-Isopropyl-7-(p-methoxyphenyl)-heptanoyl]-L-prolinal,

N-(2,2-Dimethyl-7-phenylheptanoyl)-L-prolinal,

N-[2-Isopropyl-6-(2-naphthyl)-hexanoyl]-L-prolinal und

N-[2-Isopropyl-6-(1-naphthyl)-hexanoyl]-L-prolinal.

5. Derivat nach Anspruch 2, worin einer der Reste R¹ und R² für ein Wasserstoffatom und der andere für eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) steht.

6. Derivat nach Anspruch 5, nämlich N-(2-Isopropyloxy-7- phenylheptanoyl)-L-prolinal.

7. Derivat nach Anspruch 2, worin einer der Reste R¹ und R² für ein Wasserstoffatom und der andere für eine Phenylgruppe, Benzylgruppe, Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder (C&sub4;- bis C&sub6;-Cycloalkyl)-methylgruppe steht.

8. Derivat nach Anspruch 7, nämlich

N-(2-Cyclopentyl-6-phenylhexanoyl)-L-prolinal,

N-(2-benzyl-6-phenylhexanoyl)-L-prolinal und

N-(2,7-Diphenylheptanoyl)-L-prolinal.

9. Derivat nach Anspruch 2, worin A für eine Gruppe der allgemeinen Formel:

worin m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, steht.

10. Derivat nach Anspruch 9, nämlich

N-[DL-trans-2-(4-Phenylbutyl)-cyclopentancarbonyl]-L- prolinal und

N-[2-(4-Phenylbutyl)-cyclohexancarbonyl]-L-prolinal.

11. Verfahren zur Herstellung der Prolinalderivate der allgemeinen Formel:

worin bedeuten:

A eine Gruppe der allgemeinen Formel:

in welcher einer der Reste R¹ und R² für ein Wasserstoffatom und der andere für eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine (C&sub4;- bis C&sub6;-Cycloalkyl)-methylgruppe steht oder R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darstellen, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel:

mit in gleich einer ganzen Zahl von 3 bis 6;

n eine ganze Zahl von 3 bis 10 und

wobei der carbocyclische oder heterocyclische Ring unsubstituiert oder ein- bis dreifach halogen-, nitro-, trifluormethyl- oder C&sub1;- bis C&sub4;-alkyl- oder -alkoxysubstituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,

unter milden Bedingungen oxidiert.

12. Antiamnäsiemittel mit einem Prolinalderivat der allgemeinen Formel:

worin bedeuten:

A eine Gruppe der allgemeinen Formel:

mit in gleich einer ganzen Zahl von 3 bis 6;

n eine ganze Zahl von 3 bis 10 und

wobei der carbocyclische oder heterocyclische Ring unsubstituiert oder ein- bis dreifach halogen-, nitro-, trifluormethyl- oder C&sub1;- bis C&sub4;-alkyl- oder -alkoxysubstituiert ist als aktivem Bestandteil.

13. Arzneimittel zur Behandlung von Amnäsie, das eine wirksame Menge eines Prolinalderivats der allgemeinen Formel (I) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Überzug enthält.

14. Prolinalderivat der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Amnäsie.