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DE68908788T2 - Derivate von p-substituierten Phenylestern von Pivaliksäure. - Google Patents

Derivate von p-substituierten Phenylestern von Pivaliksäure.

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Publication number
DE68908788T2
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DE
Germany
Prior art keywords
group
carbon atoms
methyl
pivaloyloxybenzene
pivalic acid
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE89305959T
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English (en)
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DE68908788D1 (de
Inventor
Yoshinobu Arai
Katsuhiro Imaki
Tadao Okegawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Application granted granted Critical
Publication of DE68908788T2 publication Critical patent/DE68908788T2/de
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft p-substituierte Phenylesterderivate der Pivalinsäure mit einer Hemmaktivität auf Elastase.
  • Lysosomale Hydrolasen von Neutrophilen spielen eine wichtige Rolle bei Abwehrreaktionen gegen durch Mikroben oder Entzündung verursachter Gewebeschädigung.
  • Elastase und Cathepsin G, bei denen es sich um neutrale Serinproteinasen handelt, kommen lokal in anzurophilen Granula vor und spielen eine Rolle bei der Zersetzung von Bindegewebe.
  • Insbesondere baut Elastase elastisches Bindegewebe durch Spalten der Elastinvernetzung, das direkt die Elastizität beispielsweise des Lungengewebes aufrechterhält, durch Abspalten des hydrophoben Teils eines Proteins [J.Cell.Biol., 40, 366 (1969)] und selektives Abbauen der Collagen- und Elastinvernetzung [J.Biochem., 84, 559 (1978)] ab. Sie wirkt ferner auf Gewebeproteine, z.B. Proteoglycane [J. Clin. Invest., 57, 615 (1976)]. Daraus läßt sich ersehen, daß Elastase eine wichtige Rolle im Metabolismus von Bindegewebe spielt.
  • Elastase wird durch a&sub1;-Proteinaseinhibitor (a&sub1;-PI), bei dem es sich um einen allgemeinen in vivo-Inhibitor für Serinproteinasen handelt, wobei ein Enzym- und Inhibitorungleichgewicht zu einer Zerstörung des Gewebes führt, inaktiviert [Schweiz. Med. Wshr., 114, 895 (1984)].
  • Der Elastinumsatz in normalem Gewebe ist sehr gering [Endocrinology, 120, 92 (1978)]. Es wurde jedoch bei verschiedenen Krankheitszuständen, z.B. Lungenemphysem [Am. Rev. Respir. Dis., 110, 254 (1974)], Atheriosklerose [Lab. Invest., 22, 228 (1970)] und rheumatischer Arthritis [in Neutralproteasen menschlicher, verschiedene Zellkerne aufweisender Leukocyten, Urban und Schwarzenberg, Baltimore - München (1978), Seite 390] eine pathologische Beschleunigung des Abbaus von Elastin festgestellt, woraus eine Beziehung zwischen Elastase und diesen Erkrankungen vermutet wird [Infection Inflammation Immunity, 13, 13 (1983)].
  • Angesichts dessen wurden jüngst zahlreiche Untersuchungen zur Entwicklung von Elastaseinhibitoren durchgeführt, verschiedene elastasehemmende Substanzen vorgeschlagen und zahlreiche Patentanmeldungen eingereicht.
  • Insbesondere wurden jüngst in der Beschreibung der US-PS 4 683 241 die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel offenbart:
  • worin Xa eine Gruppe. ausgewählt aus Carbonylgruppe, Methylengruppe, Sauerstoffatom, Azogruppe, Sulfonylgruppe, -CH(OH)-,
  • CHO- -(CH&sub2;)&sub2;-COOH,
  • darstellt oder zusammen mit den Benzolringen eine Gruppe
  • bedeutet;
  • Ra und R1a jeweils eine Alkylgruppe, eine Acylaminoalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe, eine Alkenylgruppe, eine Carboxyalkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylalkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten und R2a und R3a eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Pyranyloxy-, Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Formylalkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Carboxyalkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
  • Als Ergebnis der Untersuchungen und Forschungen zum Auffinden neuer Elastasehemmer mit einer sich von herkömmlichen ziemlich unterscheidenden chemischen Struktur haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung nun festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Hemmaktivität gegenüber Elastase aufweisen.
  • In der Beschreibung der oben erwähnten US-PS 4 683 241 wurden keine Benzoylphenylester oder Benzolsulfonylphenylester von Pivalinsäure irgendeiner Art als Elastasehemmer offenbart.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Sulfamoylphenylester und Carbamoylphenylester, die sich in der Struktur von den Verbindungen der US-PS 4 683 241 wesentlich unterscheiden, so daß es nicht erwartet werden konnte, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Elastasehemmwirkung aufweisen würden.
  • Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen der allgemeinen Formel:
  • worin bedeuten:
  • Y eine Sulfonyl (-SO&sub2;-)-Gruppe oder Carbonyl (- -)-Gruppe; (i) R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom;
  • eine Alkylgruppe mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen oder eine durch eine Carboxy (-COOH)-Gruppe substituierte Alkylgruppe mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen;
  • eine Gruppe der Formel:
  • mit X gleich einer Einfachbindung, einer Sulfonylgruppe, einer Alkylengruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einer durch eine Carboxy- oder Benzyloxycarbonyl
  • Gruppe substituierten Alkylengruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
  • gleich einem carbocyclischen Ring oder heterocyclischen Ring,
  • n gleich einer ganzen Zahl von 1 bis 5 und
  • den Gruppen R&sup4; jeweils unabhängig gleich einem Wasserstoffatom oder einer Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen;
  • einer Alkoxygruppe mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen,
  • einer Alkylthiogruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
  • einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe oder einer Trihalogenmethylgruppe,
  • einer Gruppe der Formel -NR&sup4;¹R&sup4;²,
  • worin R&sup4;¹ und R&sup4;² jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
  • einer Tetrazolgruppe,
  • einer Sulfonsäure (-SO&sub3;H)-Gruppe oder
  • Hydroxymethyl (-CH&sub2;OH)-Gruppe,
  • einer Gruppe der Formel: -SO&sub2;NR&sup4;¹R&sup4;², worin R&sup4;¹ und R&sup4;² die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, einer Gruppe der Formel: -Z&sup4;¹-COOR&sup4;³,
  • worin Z&sup4;¹ eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und
  • R&sup4;³ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeutet,
  • einer Gruppe der Formel -CONR&sup4;¹R&sup4;²,
  • worin R&sup4;¹ und R&sup4;² die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, einer Gruppe der Formel -COO-Z&sup4;²-COOR&sup4;³,
  • worin Z&sup4;² eine Alkylengruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt und
  • R&sup4;³ die zuvor angegebene Bedeutung besitzt,
  • einer Gruppe der Formel: -COO-Z&sup4;²-CONR&sup4;¹R&sup4;², worin Z&sup4;², R&sup4;¹ und R&sup4;² die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
  • einer Gruppe der Formel: -OCO-R&sup4;&sup5;,
  • worin R&sup4;&sup5; eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine p-Guanidinophenylgruppe darstellt,
  • einer Gruppe der Formel: -CO-R&sup4;&sup6;,
  • worin R&sup4;&sup6; eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • einer Gruppe der Formel: -O-Z&sup4;³-COOR45o,
  • worin Z&sup4;³ eine Alkylengruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt und
  • R45o für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine p-Guanidinophenylgruppe steht,
  • einer Gruppe der Formel: worin - -Z&sup4;&sup4;-CO einen Aminosäurerest darstellt,
  • R&sup4;&sup7; für eine Einfachbindung oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, R&sup4;&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R&sup4;&sup9; einer Hydroxygruppe, Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Aminogruppe, ein- oder zweifach alkyl (mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen)-substituierten Aminogruppe, einer Carbamoylmethoxygruppe oder einer am Stickstoffatom der Carbamoylgruppe ein- oder zweifach alkyl (mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen)-substituierten Carbamoylmethoxygruppe entspricht oder
  • worin
  • einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 7 Atomen im Ring einschließlich des Stickstoffatoms, an dem Z&sup4;&sup4; und R&sup4;&sup8; hängen, bedeutet und R&sup4;&sup7; und R&sup4;&sup9; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, oder
  • (ii) R¹, R² und das an R¹ und R² gebundene Stickstoffatom zusammen einen mindestens ein Stickstoffatom enthaltenden und durch -COOH substituierten heterocyclischen Ring oder einen mindestens ein Stickstoffatom enthaltenden unsubstituierten heterocyclischen Ring;
  • R³
  • (1) ein Wasserstoffatom,
  • (2) eine Hydroxygruppe,
  • (3) eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
  • (4) ein Halogenatom,
  • (5) eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder
  • (6) eine Acyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und m eine ganze Zahl von bis zu 4,
  • sowie pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
  • In der Beschreibung einschließlich der begleitenden Patentansprüche bedeuten die Ausdrücke "Alkylgruppe", "Alkylengruppe", "Alkenylengruppe", "Alkoxygruppe" und "Acyloxygruppe" gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen, Alkylengruppen, Alkenylengruppen, Alkoxygruppen und Acyloxygruppen.
  • In der allgemeinen Formel (I) sind Sulfonyl- und Carbonylgruppen für Y bevorzugt.
  • In der allgemeinen Formel (I) seien als eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen für R³ Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen und die Isomere davon genannt, wobei alle von ihnen bevorzugt sind.
  • In der allgemeinen Formel (I) seien als Halogenatome für R³ und R&sup4; ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Jodatom genannt.
  • In der allgemeinen Formel (I) seien als eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen für R³ Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Butoxygruppen und die Isomere davon genannt, wobei alle von ihnen bevorzugt sind.
  • In der allgemeinen Formel (I) seien als Acyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen für R³ Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy- und Valeryloxygruppen und die Isomere davon genannt, wobei alle von ihnen bevorzugt sind.
  • In der allgemeinen Formel (I) seien als eine Alkylgruppe mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen für R¹ und R² Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl- und Hexadecylgruppen und die Isomere davon genannt, wobei alle von ihnen bevorzugt sind.
  • In der allgemeinen Formel (I) seien als eine Alkylengruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen für X und Z&sup4;¹ Methylen-, Ethylen-, Trimethylen- und Tetramethylengruppen und ihre Isomere genannt, wobei alle von ihnen bevorzugt sind.
  • In der allgemeinen Formel (I) stellen carbocyclische Ringe für
  • nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome enthaltende mono- oder bi-aromatische carbocyclische Ringe und entsprechende teilweise oder vollständig gesättigte Ringe dar.
  • Beispiele für die obengenannten Ringe sind Benzol-, Naphthalin-, Inden-, Azulenringe und teilweise oder vollständig gesättigte Derivate davon.
  • In der allgemeinen Formel (I) stellen heterocyclische Ringe für
  • nicht mehr als 12 Kohlenstoff- und Heteroatome enthaltende mono- oder bi-aromatische heterocyclische Ringe und entsprechende teilweise oder vollständig gesättigte Ringe dar. Ringe mit einem oder zwei Heteroatomen sind bevorzugt.
  • Beispiele für die obengenannten Ringe sind Furan-, Thiophen-, Pyrrol-, Oxazol-, Isoxazol-, Thiazol-, Isothiazol-, Imidazol-, Pyrazol-, Furazan-, Pyran-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Indol-, Isoindol-, Benzofuran-, Benzothiophen-, Indolidin-, Chromen-, Chinolin-, Isochinolin-, Chinolidin-, Purin-, Indazol-, Chinazolin-, Cinnolin-, Chinoxalin-, Phthalazin-, Ptheridinringe und teilweise oder vollständig gesättigte Derivate davon.
  • In der allgemeinen Formel (I) seien als eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen für R&sup4; Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl und die Isomere davon genannt, wobei alle von ihnen bevorzugt sind.
  • In der allgemeinen Formel (I) seien als eine Alkoxygruppe mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen für R&sup4; Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy-, Heptyloxy-, Octyloxy-, Nonyloxy-, Decyloxy-, Undecyloxy-, Dodecyloxy-, Tridecyloxy- und Tetradecyloxygruppen und die Isomere davon genannt, wobei alle von ihnen bevorzugt sind. Besonders bevorzugt sind Methoxy, Pentyloxy, Decyloxy und die Isomere davon.
  • In der allgemeinen Formel (I) seien als eine Alkylthiogruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen für R&sup4; Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Butylthio-, Penylthio- und Hexylthiogruppen und die Isomere davon genannt, wobei alle von ihnen bevorzugt sind.
  • In der allgemeinen Formel (I) sind als R&sup4; Halogen, Trihalomethyl, Nitro, Hydroxy, Tetrazol, Sulfonsäure und Hydroxymethyl bevorzugt.
  • In der allgemeinen Formel (I) seien als eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen für R&sup4;¹, R&sup4;², R&sup4;³ und R&sup4;&sup6; Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylgruppen und die Isomere davon genannt, wobei alle von ihnen bevorzugt sind.
  • In der allgemeinen Formel (I) seien als eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen für Z&sup4;¹ Vinylen-, Propenylen- und Butenylengruppen und die Isomere davon genannt, wobei alle von ihnen bevorzugt sind.
  • In der allgemeinen Formel (I) seien als eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen für R&sup4;&sup5; Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylgruppen und die Isomere davon genannt, wobei alle von ihnen bevorzugt sind.
  • In der allgemeinen Formel (I) seien als eine Alkylengruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen für Z&sup4;³ Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- und Hexamethylengruppen und die Isomere davon genannt, wobei alle von ihnen bevorzugt sind.
  • In der allgemeinen Formel (I) kann der Aminosäurerest der Formel - -Z&sup4;&sup4;-CO
  • aus jedem beliebigen Aminosäurerest, einschließlich den Resten, in denen die Carboxygruppe verestert ist, bestehen. Vorzugsweise besteht der Aminosäurerest aus einem neutralen, sauren oder basischen Aminosäurerest. Spezielle Beispiele für die obengenannten Reste sind Glycin, Alanin, ß-Alanin, Valin, Phenylalanin, Lysin, Methionin, Tyrosin, Prolin, Leucin, Tryptophan, 4-Aminobuttersäure, 6-Aminocapronsäure, 1-Amino-1-phenylessigsäure, 2-Amino-2-phenylpropionsäure, m-Aminobenzoesäure und p-Aminobezoesäure.
  • Als eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen für R&sup4;&sup8; seien Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylgruppen und die Isomere davon genannt. Als eine Alkylgruppe in der Alkoxygruppe für R&sup4;&sup9; als ein Substituent der Aminogruppe oder als ein Substituent einer Carbamoylmethoxygruppe seien Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylgruppen und die Isomere davon genannt. Als heterocyclische Ringe der Formel
  • seien Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin und Perhydroazepin genannt.
  • In der allgemeinen Formel (I) umfassen heterocyclische Ringe für R¹, R² und das Stickstoffatom, an dem sie hängen, monoheterocyclische Ringe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Heteroatom(en), das (die) aus Stickstoff und/oder Sauerstoff bestehen kann (können).
  • Beispiele für die oben erwähnten Ringe sind Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazolin, Pyrazolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Azetidin.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind vorzugsweise nichttoxisch und wasserlöslich. Sie umfassen Säureadditionssalze.
  • Geeignete Säureadditionssalze sind anorganische Säureadditionssalze, z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Phosphat und Nitrat, sowie organische Säureadditionssalze, z.B. das Acetat, Lactat, Tartrat, Benzoat, Citrat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Isethionat, Glucuronat und Gluconat.
  • Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze sind ferner Salze von Alkalimetallen (z.B. Natrium oder Kalium), Salze von Erdalkalimetallen (z.B. Calcium oder Magnesium), Ammoniumsalze und Salze pharmazeutisch akzeptabler organischer Amine (z .B. Tetramethylammonium, Triethylamin, Methylamin, Dimethylamin, Cyclopentylamin, Benzylamin, Phenethylamin, Piperidinamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, tris- (Hydroxymethyl)amin, Lysin, Arginin und N-Methyl-D-glucaminsalze).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach jedem beliebigen bekannten Verfahren in entsprechende Salze umgewandelt werden.
  • Entsprechend einem Merkmal der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach jedem der im folgenden beschriebenen Schritte hergestellt werden.
  • In der folgenden Formel:
  • besitzen R¹¹ und R²¹ dieselbe Bedeutung wie R¹ und R², vorausgesetzt, daß mindestens einer der Reste R¹¹ und R²¹ für eine Gruppe mit einer Benzyloxycarbonylgruppe steht, R¹² und R²² dieselbe Bedeutung wie R¹ und R², vorausgesetzt, daß mindestens einer der Reste R¹² und R²² für eine Gruppe mit einer Carboxylgruppe steht,
  • R¹³ dieselbe Bedeutung wie R¹ oder R² mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms,
  • R¹&sup4; bedeutet eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
  • X steht für ein Halogenatom und
  • R³¹ stellt eine Acyloxygruppe dar. Stufe 1: Veresterungsreaktion Stufe 2: Ausbilden einer Amidbindung Stufe 3: Entfernen einer Benzylgruppe Stufe 4: N-Alkylierung Stufe 5: Entfernen einer Acylgruppe
  • Stufe 1, bei der es sich um eine Veresterungsreaktion handelt, kann beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit Pivaloylhalogenid bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Ethylacetat, Benzol, Hexan, Diethylether, durchgeführt werden.
  • Als das Dehydrohalogenierungsmittel kann ein tertiäres organisches Amin oder gewünschtenfalls eine anorganische Base, z.B. ein Alkalimetallbicarbonat, verwendet werden.
  • Als das tertiäre organische Amin kann ein aliphatisches, aromatisches oder heterocyclisches Amin, beispielsweise Triethylamin, Tributylamin, Dimethylanilin, Pyridin, verwendet werden.
  • Pyridin ist besonders bevorzugt, da es auch als Lösungsmittel verwendet werden kann.
  • Stufe 2, bei der es sich um eine eine Amidbindung ausbildende Reaktion handelt, kann beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einem Amin in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, z.B. einem tertiären Amin, wie Triethylamin, bei einer Temperatur von -20ºC bis 0ºC, vorzugsweise unter Kühlen mit Eis, durchgeführt werden.
  • Stufe 3, bei der es sich um eine Reaktion zur Entfernung einer Benzylgruppe handelt, kann beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) unter einer Wasserstoffgasatmosphäre unter Verwendung von Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator im Gemisch inerter organischer Lösungsmittel, beispielsweise Essigsäure und THF, bei einer Temperatur von 0ºC bis 40ºC durchgeführt werden.
  • Stufe 4, bei der es sich um eine N-Alkylierungsreaktion handelt, kann beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (Id) mit einem Alkylhalogenid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Natriumhydrid, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur durchgeführt werden.
  • Stufe 5, bei der es sich um eine Reaktion einer Eliminierung einer Acylgruppe handelt, kann beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (If) in Methanol in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Triethylamin, bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Die in den oben beschriebenen Reaktionen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) können nach üblichen bekannten Verfahren, beispielsweise nach dem folgenden Schema A, hergestellt werden.
  • In der Formel in Schema A bedeutet G eine Methoxygruppe oder Acetoxygruppe, die weiteren Symbole sind wie oben definiert. Schema A Ausbilden einer Amidbindung Veresterung
  • Alle Reaktionen in dem obigen Schema können nach üblichen bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • In jeder Reaktion in der vorliegenden Beschreibung können die Produkte in üblicher bekannter Weise gereinigt werden. Die Reinigung kann beispielsweise durch Destillation bei Atmosphärendruck oder vermindertem Druck, durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie unter Verwendung von Silikagel oder Magnesiumsilikat oder durch Waschen oder Rekristallisieren erfolgen. Die Reinigung kann nach jeder Reaktion oder nach einer Reihe von Reaktionen durchgeführt werden.
  • Bei den Ausgangsmaterialien der Formeln (IV), (V) und (VII) in Schema A handelt es sich um bekannte Verbindungen oder nach bekannten Verfahren herstellbare Verbindungen.
  • Beispielsweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), worin R¹ für ein Wasserstoffatom steht und R² eine Gruppe der Formel
  • mit X gleich einer Einfachbindung,
  • gleich einem Benzolring und mindestens einer R&sup4;-Gruppe gleich einer Gruppe der Formel
  • (wobei die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) bedeutet, nach dem folgenden Schema B hergestellt werden.
  • In der Formel stellt die Summe von p und r eine ganze Zahl von 1 bis 5 dar, wobei r nicht gleich 0 sein darf.
  • R²&sup4; bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe entsprechend der Definition für R&sup4;. Schema B gewünschtenfalls Veresterung
  • Derivate p-substituierter Phenylester von Pivalinsäure der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung und nichttoxische Säure- und Säureadditionssalze davon weisen eine Hemmwirkung gegenüber Elastase auf.
  • Folglich eignen sie sich zur Behandlung und/oder Verhinderung von durch abnormale Erhöhung des Abbaus von Elastin, Colloagenfasern und/oder Proteoglican durch die Wirkung von Elastase induzierten Erkrankungen bei Säugetieren, insbesondere bei Menschen.
  • Beispiele für derartige Erkrankungen sind Lungenemphysem, Atheriosklerose und rheumatische Arthritis.
  • Die Hemmwirkung der Verbindungen auf Elastase wurde durch das beschriebene Screening-System bestätigt.
    • (1) Experimentierverfahren
  • Die Untersuchung wurde nach dem gering modifizierten Verfahren von Bieth et al [vgl. Biochem. Med., 75, 350 (1974)] unter Verwendung von Elastase aus menschlichem Neutrophil durchgeführt.
  • Es handelt sich dabei um ein spektrophotometrisches Verfahren unter Verwendung des synthetisierten Substrats [Succinyl-Alanyl-Prolyl-Alanyl-p-Nitroanilid (Suc-Ala- Pro-Ala-pNA, hergestellt durch ein Peptidlabor)], das eine vergleichsweise hohe Spezifizität auf neutrophile Elastase aufweist.
  • Das Reaktionsgemisch bestand aus 1 mM Suc-Ala-Pro-Ala- pNA (aufgelöst in N-Methylpyrrolidon in einer Konzentration von 100 mM, worauf eine Menge von 1/100 der Lösung dem Reaktionsgemisch zugegeben wurde), 0,1 Mol Pufferlösung von tris-Chlorwasserstoffsäure (pH-Wert 8,0)und 0,2 Mol wäßriger Natriumchloridlösung. Die Probenlösung verschiedener Konzentrationen und die Enzymlösung in einem Endvolumen von 1,0 ml wurden 30 min lang bei 37ºC inkubiert.
  • Die Reaktion wurde durch Zugabe von 100 ul einer 50%igen Essigsäure in das Reaktionsmedium gestoppt, worauf das freigesetzte p-Nitroanilid durch die Absorption bei 405 nm bestimmt wurde.
  • Die prozentuale Hemmung der Testverbindungen wurde durch die folgende Gleichung berechnet:
  • Prozentuale Hemmung = (1 - OD&sub4;&sub0;&sub5; nm Counts der Probe - Hintergrund/OD&sub4;&sub0;&sub5; nm Counts der Vergleichsprobe - Hintergrund) x 100
    • (2) Ergebnisse
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle I: Hemmwirkung auf Elastase Beispiel Nr. Struktur Name Hemmwirkung auf Elastase (uM) p-[N-(p-Bromphenyl)-N-methylsulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure p-Sulfamoylphenylester von Pivalinsäure p-(N-Cyclohexylsulfamoyl)phenylester von Pivalinsäure p-[N-(p-Chlorphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure p-[(1-Imidazoyl)sulfonyl)phenylester von Pivalinsäure p-[N-(a-Pyridyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 1-Acetoxy-4-[N,N-bis(p-pivaloyloxyphenylsulfonyl)amino]benzol p-(N-tert-Butylsulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-(o-(N,N-diethylcarbamoylmethoxycarbonyl)phenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-(1,4-dioxa-2-carboxy-8-yl-naphthalin)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-(o-carboxypropoxyphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-(o-prolylcarbonylphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure N-[O-(p-pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]glycin Beispiel Nr. Struktur Name Hemmwirkung auf Elastase (uM) N-[O-(3-Methyl-4-pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]-L-phenylalanin N-[O-(3-Methyl-4-pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]-dl-methionin N-[O-(3-Methyl-4-pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]-L-lysin N-[5-Methylthio-2-(p-pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]glycin N-[2-(p-Pivaloyloxybenzol)sulfonylamino-5-propylthiobenzoyl]glycin p-(N-Phenethysulfamoyl)phenylester von Pivalinsäure p-[N-o-Carboxyphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure
  • Die Ergebnisse des Experiments zeigten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Hemmaktivität auf Elastase aufweisen.
  • Des weiteren wurde bestätigt, daß die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ausreichend gering ist, um sie sicher als Arzneimittel einsetzen zu können.
  • Folglich wurde bestätigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sich zur Behandlung und/oder Verhinderung von durch abnormale Erhöhung des Abbaus von Proteinen, z.B. Elastin, durch die Wirkung von Elastase induzierten Erkrankungen bei Säugetieren, insbesondere beim Menschen eignen.
  • Zu dem obengenannten Zweck werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder die Salze davon normalerweise systemisch oder partiell, üblicherweise durch orale oder parenterale Verabreichung, verabreicht.
  • Die zu verabreichende Dosis wird in Abhängigkeit von beispielsweise dem Alter, Körpergewicht, den Symptomen, der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung bestimmt. Bei einem erwachsenen Menschen betragen die Dosen pro Person im allgemeinen 1 mg bis 500 mg bei oraler Verabreichung bis zu mehrmals täglich und 0,1 mg bis 200 mg bei parenteraler Verabreichung, vorzugsweise intravenöser Verabreichung, bis zu mehrmals täglich.
  • Wie oben erwähnt, hängen die zu verwendenden Dosen von verschiedenen Bedingungen ab. Folglich gibt es Fälle, in denen unter den angegebenen Bereichen liegende Dosen und über den angegebenen Bereichen liegende Dosen verwendet werden können.
  • Feste erfindungsgemäße Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Preßtabletten, dispergierbare Pulver und Granulate. In derartigen festen Zusammensetzungen ist oder sind ein oder mehrere aktive Verbindung(en) mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, z.B. Lactose, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalliner Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon oder Magnesiummetasilikataluminat, vermischt. Die Zusammensetzungen können ferner entsprechend üblicher Praxis weitere sich von inerten Verdünnungsmitteln unterscheidende Substanzen, z.B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, den Zerfall fördernde Mittel, wie Cellulosecalciumglycolat, Stabilisiermittel wie Lactose, und auflösende Mittel, wie Glutaminsäure und Asparaginsäure umfassen. Die Tabletten oder Pillen können gewünschtenfalls zu mit einem magenlöslichen Film oder darmlöslichen Film beschichteten Tabletten oder Pillen, z.B. mit Zucker beschichteten, gelatinebeschichteten, hydroxypropylcellulose-beschichteten oder hydroxypropylmethylcellulosephthalat-beschichteten Tabletten oder Pillen, verarbeitet werden. Zwei oder mehr Schichten sind möglich. Die Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen ferner Kapseln und absorbierbares Material, z.B. Gelatine.
  • Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere mit auf dem einschlägigen Fachgbiet allgemein verwendeten inerten Verdünnungsmitteln, z.B. destilliertem Wasser oder Ethanol. Neben inerten Verdünnungsmitteln können derartige Zusammensetzungen ferner Hilfsstoffe, z.B. Benetzungsmittel und Suspendiermittel sowie Süßungsmittel, Geschmacksstoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel umfassen.
  • Weitere Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Sprühzusammensetzungen, die nach üblichen bekannten Verfahren hergestellt werden können und eine oder mehrere aktive Verbindung(en) umfassen. Neben inerten Verdünnungsmitteln können derartige Zusammensetzungen ferner Stabilisatoren, z.B. Natriumbisulfit, und Puffer zur Isotonie, beispielsweise Natriumchlorid, Natriumcitrat oder Citronensäure, umfassen.
  • Die Herstellungsverfahren für Sprühzusammensetzungen wurden detailliert beispielsweise in den Beschreibungen der US-PS 2 868 691 und 3 095 355 beschrieben.
  • Erfindungsgemäße Zubereitungen zur Injektion zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nicht- wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele wäßriger Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind destilliertes Wasser zur Injektion und physiologische Kochsalzlösung. Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, Alkohole, wie Ethanol, Polysorbate 80 (eingetragenes Warenzeichen). Diese Zusammensetzungen können ferner Zusatzstoffe, wie Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgiermittel, Dispergiermittel und Stabilisiermittel (beispielsweise Lactose) und auflösende Mittel (beispielsweise Glutaminsäure und Asparaginsäure) umfassen. Sie können ferner beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einarbeiten von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung sterilisiert werden. Sie können ferner in Form steriler fester Zusammensetzungen, die in sterilem Wasser oder einigen anderen sterilen injizierbaren Medien unmittelbar vor Verwendung aufgelöst werden können, hergestellt werden.
  • Weitere Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung umfassen Flüssigkeiten zur externen Anwendung und endermale Einreibmittel, wie Salben, Suppositorien zur rektalen Verabreichung und Pessare zur vaginalen Verabreichung, die eine oder mehrere aktive Verbindung(en) umfassen und nach üblichen bekannten Verfahren hergestellt werden können.
  • Die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele veranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. In den Referenzbeispielen und Beispielen bedeutet "TLC", "NMR" und "IR "Dünnschichtchromatographie", "Kernresonanzspektroskopie" und "Infrarotspektrum".
  • Die Lösungsmittel in Klammern zeigen die entwickelnden oder eluierenden Lösungsmittel und die bei der chromatographischen Trennung verwendeten Volumenverhältnisse der Lösungsmittel.
  • Sofern nicht anders angegeben, wurde das IR-Spektrum nach der KBr-Methode aufgenommen und das NMR-Spektrum in Deuterochloroform (CDCl&sub3;) gemessen.
    • Referenzbeispiel 1 1-(N-Methyl-N-phenyl)sulfamoyl-4-methoxybenzol
  • 965 mg p-Methoxybenzolsulfonylchlorid wurden in einem Gemisch von 2 ml Triethylamin, 500 mg Methylanilin und 10 ml Methylenchlorid unter Kühlen mit Eis gelöst, worauf das Gemisch 30 min lang gerührt wurde.
  • Die Reaktionslösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung mit Ether extrahiert. Das Extrakt wurde nacheinander mit 1N-HCl, Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen.
  • Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Dabei erhielt man die Titelverbindung.
    • Referenzbeispiel 2 p-[N-Methyl-N-(p-bromphenyl)sulfamoyl]phenol
  • Zu der Lösung der in Referenzbeispiel 1 erhaltenen Verbindung in 10 ml Methylenchlorid wurden unter Kühlen mit Eis 2,2 ml Bortribromid gegeben, worauf 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt wurde.
  • Die Reaktionslösung wurde auf -20ºC bis -30ºC gekühlt, worauf Wasser zugegeben wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen.
  • Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, worauf unter vermindertem Druck destilliert wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (Methylenchlorid/Ethylacetat = 10/1) gereinigt. Dabei erhielt man 900 mg der Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten:
  • TLC: Rf-Wert 0,20 (Methylenchlorid/Ethylacetat = 30/1).
    • Referenzbeispiel 3 p-[N-[(p-Tolyl)carbamoyl]phenol
  • In eine Lösung von 300 mg des entsprechend Referenzbeispiel 1 erhaltenen [p-Acetoxy-N-(p-tolyl)]benzamids in 50 ml Methanol wurden 500 mg Kaliumcarbonat eingetragen, worauf das Gemisch über Nacht gerührt wurde.
  • Die erhaltene Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck destilliert, worauf mit Ethylacetat extrahiert wurde. Das Extrakt wurde nacheinander mit 1N Salzsäure, Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen.
  • Die Lösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, worauf unter vermindertem Druck destilliert wurde. Dabei erhielt man die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten.
  • TLC: Rf-Wert 0,31 (Methylenchlorid/Ethylacetat = 10/1).
    • Beispiel 1 p-[N-(p-Bromphenyl)-N-methylsulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure
  • Zu der gemischten Lösung der durch das Vorgehen von Referenzbeispiel 2 erhaltenen Verbindungen in 1,5 ml Triethylamin und 5 ml Methylenchlorid wurde unter Kühlen mit Eis 0,5 ml Pivaloylchlorid zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 10 min stehengelassen, worauf 1 h bei Raumtemperatur gerührt wurde.
  • Die Reaktionslösung wurde mit Ether extrahiert, worauf der Extrakt nacheinander mit Wasser, 1N-HCl, Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen wurde. Die Lösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet, worauf unter vermindertem Druck destilliert wurde.
  • Das Konzentrat wurde mit Ethylacetat/Hexan rekristallisiert. Dabei erhielt man 510 mg der Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten.
  • TLC: Rf-Wert 0,81 (Methylenchlorid/Ethylacetat = 30/1);
  • IR : 1750, 1590, 1460, 1400, 1350 cm&supmin;¹.
  • Die in den folgenden Tabellen II und III beschriebenen Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien nach dem Vorgehen entsprechend Referenzbeispiel 1 T Referenzbeispiel 2 (oder Referenzbeispiel 3) T Beispiel 1 erhalten. Tabelle II Beispiel Nr. Name p-(N-Phenylsulfamoyl)phenylester von Pivalinsäure p-Sulfamoylphenylester von Pivalinsäure p-(N-Cyclohexylsulfamoyl)phenylester von Pivalinsäure p-[N-(p-Tolyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Hexan/Ethylacetat Methylenchlorid/Ethylacetat Tabelle II (Forsetzung) Beispiel Nr. Name p-[N-(p-Benzyloxycarbonylphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure p-[N-(4-N,N-Dimethylamino)phenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure p-(N-Decylsulfamoyl)phenylester von Pivalinsäure p-[N-(m-Chlorphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Hexan/Ethylacetat Methylenchlorid/Ethylacetat Tabelle II (Forsetzung) Beispiel Nr. Name p-[N-(β-Pyridyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure p-[N-(p-Pentylphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure p-[(1-Imidazolyl)sulfonyl]phenylester von Pivalinsäure (p-Morpholinosulfonyl)phenylester von Pivalinsäure p-[N-(α-Pyridyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Methylenchlorid/Methanol Methylenchlorid/Ethylacetat Chloroform/Methanol Tabelle II (Forsetzung) Beispiel Nr. Name 1-Methoxy-4-[N,N-bis(p-pivaloyloxyphenylsulfonyl)amino]benzol Methylenchlorid/Ethylacetat Tabelle III Beispiel Nr. Name p-[N-(p-Tolyl)carbamoyl]phenylester von Pivalinsäure Methylenchlorid/Ethylchlorid
    • Referenzbeispiel 4 Natriumsalz von p-Pivaloyloxybenzolsulfonsäure
  • Pivaloylchlorid (2,4 g) wurde in dem Gemisch einer 4N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid (7,5 ml) von Phenol-4- sulfonsäure (1,74 g) und Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst, worauf das Gemisch 10 min lang unter Kühlen mit Eis gerührt wurde. Das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht.
  • Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck destilliert, worauf die Kristalle abgefiltert wurden.
  • Die erhaltenen Kristalle wurden zweimal mit einer geringen Menge Eiswasser gewaschen und danach getrocknet. Dabei erhielt man 1,26 g der Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten:
  • TLC : Rf-Wert 0,65 (Ethylacetat/Essigsäure/Wasser = 6/2/1).
    • Referenzbeispiel 5 p-Pivaloyloxybenzolsulfonylchlorid
  • Der Lösung von 2,8 g der Verbindung des Referenzbeispiels 4 in 33 ml Dimethylformamid wurden 2,1 ml Thionylchlorid zugegeben, worauf das Gemisch 30 min lang unter Kühlen mit Eis verrührt wurde. Danach wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die Reaktionslösung wurde mit Ether/Hexan (1/1) extrahiert, worauf das Extrakt zweimal mit Eiswasser gewaschen wurde.
  • Die Lösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Dabei erhielt man die Titelverbindung (2,49 g) mit den folgenden physikalischen Daten:
  • TLC: Rf-Wert 0,34 (Hexan/Ethylacetat = 10/1).
    • Beispiel 2 p-[N-((trans-p-Carboxycyclohexyl)methyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure
  • Unter Verwendung des Sulfonylchlorids von Referenzbeispiel 5 und des entsprechenden Amins wurde entsprechend dem Vorgehen von Referenzbeispiel 1 die Titelverbindung (110 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • TLC: Rf-Wert 0,32 (Chloroform/Methanol/Essigsäure = 100/5/1);
  • NMR: 7,9(2H,d), 7,25(2H,d), 4,4(1H,m), 2,8(2H,m), 2,4-1,0(9H,m), 1,35(9H,s).
  • Unter Verwendung von des Sulfonylchlorids aus Referenzbeispiel 5 und des entsprechenden Amins wurden nach dem Vorgehen entsprechend Beispiel 2 im folgenden die in der folgenden Tabelle IV und V beschriebenen gewünschten Verbindungen erhalten. Tabelle IV Beispiel Nr. Name p-[N-(p-Carboxymethylphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure p-[N-(p-(trans-2-Carboxyvinyl)phenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure p-[N-(m-Carboxyphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Chloroform/Methanol/Essigsäure * Die Zahl der Kohlenstoffatome des Benzolrings wurde von dem mit dem Sauerstoffatom in der Pivaloylgruppe verbundenen Kohlenstoffatom, das als 1 bezeichnet wird, aus benannt. Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name p-[N-(p-Carboxybenzyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure p-[N-tert.-Butylsulfamoyl)phenylester von Pivalinsäure p-[N-(p-Acetoxyphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure p-[N-(p-Hydroxyphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Chloroform/Methanol/Essigsäure Methylenchlorid/Ethylacetat Ethylacetat/Hexan Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name p-[N-(m-Hydroxyphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure p-[N-(4-Pyridyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure p-[N-(p-Sulfamoylphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure p-[N-(p-Carbamoylphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Methylenchlorid/Ethylacetat Chloroform/Methanol Chloroform/Methanol/Essigsäure Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name p-[N-(α-Pyridylmethyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure p-[N-(β-Pyridylmethyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure p-[N-(4-Pyridylmethyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure p-[N-(o-Hydroxyphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Chloroform/Methanol Methylenchlorid/Ethylacetat Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name P-[(3-Carboxy)piperidinosulfonyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-(N-phenylsulfamoyl)phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-methyl-N-(o-carboxy)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[(2S-carboxy-1-pyrrolidinyl)sulfonyl]phenylester von Pivalinsäure Chloroform/Methanol/Essigsäure Hexan/Ethylacetat Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name 2-Methyl-4-[N-(p-carboxycyclohexanmethyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[(4-carboxy)piperidinosulfonyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[(3-carboxy)piperidinosulfonyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[(N-((o-methoxycarbonyl)phenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Chloroform/Methanol/Essigsäure Methylenchlorid/Ethylacetat Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name 2-Methyl-4-[N-((o-acetyl)phenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-((o-aminocarbonyl)phenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[(2-carboxy)piperidinosulfonyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[(N-(o-phenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Methylenchlorid/Ethylacetat Chloroform/Methanol/Essigsäure Hexan/Ethylacetat Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name 2-Methyl-4-[N-(o-(N,N-dimethylcarbamoylmethoxycarbonyl)phenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-carboxyethyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[(N-(o-carboxycyclo-pentyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Chloroform/Methanol/Essigsäure Chloroform/Methanol Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name 2-Methyl-4-[(N-(o-carboxycyclo-hexyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-(2-methoxy-5-carboxy)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2,6-Dimethyl-4-[N-(p-tolyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Chloroform/Methanol Chloroform/Methanol/Essigsäure Methylenchlorid/Ethylacetat Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name 4-[N-(o-Hydroxymethylphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-(trans-o-carboxycyclopentyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-(cis-o-carboxylcyclopentyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Ethylacetat/Hexan Chloroform/Methanol Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name 2-Methyl-4-[N-(cis-o-carboxycyclohexyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-(o-(N,N-diethylcarbamoylmethoxycarbonyl)phenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-(o-(sulfamoylphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Chloroform/Methanol Methylenchlorid/Ethylacetat Chloroform/Methanol/Essigsäure Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name 2-Methyl-4-[N-(m-carboxyphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 4-[N-Carboxymethylphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-(m-carboxymethylphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Chloroform/Methanol/Essigsäure Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name 2-Methyl-4-[N-(m-carboxyethylphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-(2-chlor-5-carboxyphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 4-[N-(m-Carboxyethylphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Chloroform/Methanol/Essigsäure Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name 2-Methyl-4-[N-(m-sulfonyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-(2-sulfo-4-methylphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-(m-carboxymethoxyphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Chloroform/Methanol/Essigsäure Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name 2-Methyl-4-[N-(1,4-dioxa-2-carboxy-8-yl-naphthalin)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure N-[m-(3-Methyl-4-pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]glycin 2-Methyl-4-[N-(o-carboxypropoxyphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Chloroform/Methanol/Essigsäure Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name 2-Methyl-4-[N-(3,5-dicarboxyphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure N-[o-(3-Methyl-4-pivaloyloxy-benzol)sulfonylaminobenzoyl]glycin 2-Methyl-4-[N-(1,4-dioxa-2-tetrazolyl-8-naphthalin)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Chloroform/Methanol/Essigsäure Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name N-[o-(3-Methyl-4-pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]-L-valin N-[5-Chlor-2-(3-methyl-4-pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]glycin N-[o-(3-Methyl-4-pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]-dl-alanin Chloroform/Methanol/Essigsäure Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name N-[o-(3-Methyl-4-pivaloyloxy-benzol)sulfonylaminobenzoyl]-β-alanin 2-Methyl-4-[N-(2-benzyloxycarbonyl-5-nitrophenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure N-[2-((3-Methyl-4-pivaloyloxybenzol)sulfonylamino)-5-pentyloxybenzoylglycin Chloroform/Methanol/Essigsäure Ethylacetat/Hexan Ethylacetat/Hexan/Essigsäure Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name N-[5-Decycloxy-2-(3-methyl-4-pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]glycin 2-Methyl-4-[N-(2-propylcarbonylphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure N-[o-(p-Pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]glycin Ethylacetat/Hexan/Essigsäure Chloroform/Methanol/Essigsäure Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name N-[2-(3-Methyl-4-pivaloyloxybenzol)sulfonylamino-5-methylbenzoyl]glycin 3-[o-(3-Methyl-4-pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]-1-alanin N-[5-Chlor-2-(3-methyl-4-pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]-1-alanin Chloroform/Methanol/Essigsäure Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name N-[o-(3-Methyl-4-pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]-L-phenylalanin N-[o-(3-Methyl-4-pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]-dl-methionin N-[o-(3-Methyl-4-pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]-L-lysin Hydrochlorid Ethylacetat/Hexan/Essigsäure Ethylacetat/Essigsäure/Wasser Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name 2-Methyl-4-[N-(2-(N-carboxylphenyl-3-yl)carbamoylphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-(2-carboxymethoxyphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure N-[5-Chlor-2-(3-methyl-4-pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]-β-alanin Ethylacetat/Hexan/Essigsäure Chloroform/Methanol/Essigsäure Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name 2-Methyl-4-[N-((2-carboxypropylcarbamoyl-4-chlor)phenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-(2-(N-carboxyphenyl-4-yl)carbamoylphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure N-[2-(p-Pivaloyloxybenzol)sulfonylamino-5-chlorbenzoyl]glycin Chloroform/Methanol/Essigsäure Ethylacetat/Hexan/Essigsäure Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name N-[o-(3-Methyl-4-pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]tyrosin N-[o-(3-Methyl-4-pivaloyloxybenzol)sulfonylaminophenylacetyl]glycin N-[o-(4-Pivaloyloxybenzol)sulfonylaminophenylacetyl]glycin Ethylacetat/Hexan/Essigsäure Ethylacetat/Essigsäure Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name 4-[N-((2-Carboxypropylcarbamoyl-4-chlor)phenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure N-[5-Methylthio-2-(p-pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]glycin N-[2-(3-Methyl-4-pivaloyloxybenzol)sulfonylamino-4-trifluormethylbenzoyl]glycin Chloroform/Methanol/Essigsäure Ethylacetat/Hexan/Essigsäure Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name N-[2-(p-Pivaloyloxybenzol)sulfonylamino-4-trifluormethylbenzoyl]glycin N-[o-(p-Pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]-S-methyl-L-cystein N-[2-(4-Pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]-L-methionin Ethylacetat/Hexan/Essigsäure Chloroform/Methanol/Essigsäure Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name N-[5-Decyloxy-2-(p-pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]glycin N-[2-(3-Methyl-4-pivaloyloxybenzol)sulfonylamino-5-methylthiobenzoyl]glycin N-[2-(p-Pivaloyloxybenzol)sulfonylamino-5-propylthiobenzoyl]glycin Ethylacetat/Hexan/Essigsäure Chloroform/Methanol/Essigsäure Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name N-[o-(p-Pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]-2R-phenylglycin N-[o-(3-Methyl-4-pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]-2R-phenylglycin N-[5-Methyl-2-(p-pivaloyloxybenzol)sulfonylamino-benzoyl]glycin Ethylacetat/Hexan/Essigsäure Chloroform/Methanol/Essigsäure Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name 4-[N-(o-(N-Carboxyphenyl-3-yl)carbamoylphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure N-[2-(p-Pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]glycinmethylester 2-[N-[2-(4-Pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]glycyloxy]-N,N-dimethylacetamid Chloroform/Methanol/Essigsäure Chloroform/Methanol Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name N-[5-Pentyloxy-2-(p-pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]glycin 2-Methyl-4-[N-((2-benzyloxy-carbonyl-4-chlor)phenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-((2-benzyloxy-carbonyl-4-methyl)phenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Ethylacetat/Hexan/Essigsäure Ethylacetat/Hexan Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name 2-Isopropyl-4-[N-(o-benzyloxycarbonylphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Isopropyl-4-[N-((2-benzyloxycarbonyl-4-chlor)phenylsulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-(2-benzyloxycarbonylphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Ethylacetat/Hexan Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name 2-Methyl-4-[N-(2,5-dibenzyloxycarbonylphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-(3-benzyloxycarbonylphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-((2-benzyloxycarbonyl-4-hydroxy)phenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Ethylacetat/Hexan Methylenchlorid/Methanol Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name 2,6-Dimethyl-4-[N-(o-benzyloxycarbonylphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-((4-acetyloxy-2-benzyloxycarbonyl)phenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-((2-benzyloxycarbonyl-4-hexanoyloxy)phenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Chloroform/Methanol Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name 2-Methyl-4-[N-(2,6-dibenzyloxycarbonylphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure o-(3-Methyl-4-pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyloxyessigsäurebenzylester Hexan/Ethylacetat Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name N-[o-(p-Pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]-2S-phenylglycin N-[o-(p-Pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]-L-leucin N-[o-(p-Pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]glycinamid Ethylacetat/Hexan/Essigsäure Chloroform/Methanol/Essigsäure Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name N-[o-(p-Pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]-L-alanin N-[o-(p-Pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]-β-alanin p-[N-(o-Carboxyethoxyphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Chloroform/Methanol/Essigsäure Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name N-[o-(p-Pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]-S-valin p-[N-(o-Carboxypropoxyphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure N-Methyl-N-[o-(p-pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]glycin Essigsäure/Chloroform Chloroform/Methanol/Essigsäure Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name N-[o-(p-Pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]-L-phenylalanin N-[o-(p-Pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]-D-phenylalanin N-[o-(p-Pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]-L-tryptophan Chloroform/Methanol/Essigsäure Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name N-[o-(N-Methyl-N-(p-pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]glycin dl-3-Phenyl-3-[o-(p-pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]aminopropionsäure N-[o-(p-Pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]-4-piperidincarbonsäure Chloroform/Methanol Chloroform/Methanol/Essigsäure Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name N-[o-(p-Pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]-D-methionin N-[o-(p-Pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]-D-valin p-[N-(o-Carboxypropylcarbamoylphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Chloroform/Methanol/Essigsäure Ethylacetat/n-Hexan/Essigsäure Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name p-[N-(o-Carboxyheptylcarbamoylphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure N-[o-(p-Pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]-D-alanin N-[(p-Pivaloyloxybenzol)sulfonyl]-4-piperidincarbonsäure Chloroform/Methanol/Essigsäure Tabelle IV (Forsetzung) Beispiel Nr. Name 4-[(p-Pivaloyloxybenzol)sulfonylamino]-1-naphtoesäure Chloroform/Methanol/Essigsäure Tabelle V Beispiel Nr. Name 2-Chlor-4-[N-(p-tolyl)carbamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methoxy-p-[N-(p-tolyl)carbamoyl]phenylester von Pivalinsäure 4-[N-(o-Benzyloxycarbonylphenyl)carbamoyl]phenylester von Pivalinsäure Methylenchlorid/Essigsäure Tabelle V (Forsetzung) Beispiel Nr. Name 4-[N-(2-Pyridyl)carbamoyl]phenylester von Pivalinsäure 3-Acetyloxy-4-[(N-methyl-N-phenyl)carbamoyl]phenylester von Pivalinsäure 4-[N-(m-Benzyloxycarbonylphenyl)carbamoyl]phenylester von Pivalinsäure Chloroform/Methanol Methylenchlorid/Essigsäure
    • Beispiel 3 p-[N-(p-(p-Guanidinobenzoyloxy)phenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure (Additionssalz mit Essigsäure)
  • Einer Lösung von 500 mg der in Beispiel 2(7) erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindung in Pyridin (5 ml) wurden unter Kühlen mit Eis p-Guanidinobenzoylchloridhydrochlorid zugegeben, worauf das Gemisch 2 h lang verrührt wurde.
  • Nach der Reaktion wurde dem Reaktionsgemisch Ether Zugegeben, worauf der Überstand abdekantiert wurde. Dem Rest wurde eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat zugegeben, wobei man ein öliges Carbonat erhielt.
  • Der Überstand wurde des weiteren dekantiert, worauf der Rest durch Säulenchromatographie auf Silikagel (Ethylacetat/Essigsäure/Wasser = 400/100/30) gereinigt wurde. Man erhielt dabei die Titelverbindung (532 mg) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
  • TLC: Rf-Wert 0,80 (Ethylacetat/Essigsäure/Wasser = 3/1/1);
  • IR: ν 3600-2300, 1750-1700, 1680, 1500, 1400.
    • Beispiel 4 p-[N-(p-benzyloxycarbonylphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure
  • Die Titelverbindung (210 mg, entsprechend der in Beispiel 1(5) erhaltenen Verbindung) wurde entsprechend dem Vorgehen von Referenzbeispiel 1 T Beispiel 1 unter Verwendung einer entsprechenden Sulfonylchloridverbindung als Ausgangsmaterial erhalten.
  • Weitere in den folgenden Tabellen VI und VII beschriebene erfindungsgemäße Verbindungen wurden entsprechend dem Vorgehen von Beispiel 4 unter Verwendung eines entsprechenden Amins und von Pivaloylchlorid erhalten. Tabelle VI Beispiel Nr. Name p-[N-((1-Benzyloxycarbonyl-1-benzyl)methyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure p-[N-((1-Benzyloxycarbonyl-1-phenyl)methyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure p-[N-((o-Benzyloxycarbonyl)phenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Hexan/Ethylacetat Tabelle VI (Forsetzung) Beispiel Nr. Name 2-Methyl-4-[N-((o-benzyloxycarbonyl)phenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure p-[N-Phenylethylsulfamoyl)phenylester von Pivalinsäure p-[N-Benzylsulfamoyl)phenylester von Pivalinsäure Hexan/Ethylacetat
    • Beispiel 5 p-[N-(p-Carboxyphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure
  • In einer Wasserstoffgasatmosphäre wurde ein Gemisch einer Lösung der Benzylverbindung (190 mg) von Beispiel 4, 10%iger Palladium auf Kohlenstoff (30 mg), Essigsäure (10 ml) und THF (4 ml) 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die Reaktionslösung wurde abfiltriert, worauf das Filtrat durch ein Gemisch von Toluol/THF als Azeotrop aufkonzentriert wurde. Das azeotrope Konzentrat wurde mit Hilfe eines Gemisches aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert. Man erhielt dabei die Titelverbindung (143 mg) mit den folgenden physikalischen Daten:
  • TLC: Rf-Wert 0,56 (Ethylacetat/Hexan = 1/1);
  • IR: ν 2700-2400, 1750, 1680, 1600, 1340, 1290, 1200, 1160, 1110 cm&supmin;¹.
  • Entsprechend dem Vorgehen von Beispiel 5 unter Verwendung der entsprechenden Benzylverbindung wurden im folgenden die in der nachfolgenden Tabelle VII beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten. Tabelle VII Beispiel Nr. Name p-[N-(α-Carboxyphenylethyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure p-[N-(α-Carboxybenzyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure p-[N-(o-Carboxyphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Chloroform/Methanol/Essigsäure Tabelle VII (Forsetzung) Beispiel Nr. Name 2-Methyl-4-[N-(o-carboxyphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-(2-carboxy-4-chlorphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-(2-carboxy-4-methylphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Chloroform/Methanol/Essigsäure Tabelle VII (Forsetzung) Beispiel Nr. Name 2-Isopropyl-4-[N-(o-carboxyphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Isopropyl-4-[N-(2-carboxy-4-chlorphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-(2-carboxynaphthyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Chloroform/Methanol/Essigsäure Tabelle VII (Forsetzung) Beispiel Nr. Name 2-Methyl-4-[N-(2,5-dicarboxyphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-(3-carboxypyridin-2-yl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-(2-carboxy-4-hydroxyphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Chloroform/Methanol/Essigsäure Tabelle VII (Forsetzung) Beispiel Nr. Name 2,6-Dimethyl-4-[N-(o-carboxyphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-(2-carboxy-4-acetyloxyphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure 2-Methyl-4-[N-(2-carboxy-4-hexanoyloxyphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure Ethylacetat/Hexan/Essigsäure Chloroform/Methanol/Essigsäure Tabelle VII (Forsetzung) Beispiel Nr. Name 2-Methyl-4-[N-(2,5-dicarboxyphenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure o-(3-Methyl-4-pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyloxyessigsäure Chloroform/Methanol/Essigsäure Tabelle VIII Beispiel Nr. Name p-[N-(o-(N-Carboxyphenyl)carbamoyl]phenylester von Pivalinsäure p-[N-(Methyl-N-(o-carboxyphenyl)carbamoyl]phenylester von Pivalinsäure p-[N-(Methyl-N-(m-carboxyphenyl)carbamoyl]phenylester von Pivalinsäure Ethylacetat/Hexan/Essigsäure Methylenchlorid/Ethylacetat
    • Beispiel 6 p-[(N-Methyl-N-phenyl)sulfamoyl]phenylester von Pivalinsäure
  • In einer Argonatmosphäre wurde die Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung von Beispiel 1(1) (300 mg) in 8 ml THF mit Natriumhydrid (37 mg) unter Kühlen mit Eis versetzt, worauf das Gemisch 2 h lang gerührt wurde.
  • Der Reaktionslösung wurden 66 ul Methyljodid und 1 ml Hexamethylphosphoramid (HMPA) zugegeben, worauf das Gemisch 30 min lang gerührt wurde.
  • Die Reaktionslösung wurde mit Ether extrahiert, worauf das Extrakt nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen wurde.
  • Des weiteren wurde die Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, worauf unter vermindertem Druck destilliert wurde. Man erhielt dabei die Titelverbindung (180 mg) mit den folgenden physikalischen Daten:
  • TLC : Rf-Wert 0,61 (Methylenchlorid/Ethylacetat = 30/1);
  • IR: ν 1750, 1590, 1490, 1450, 1340 cm&supmin;¹.
  • Im folgenden wurden entsprechend dem Vorgehen von Beispiel 6 unter Verwendung eines entsprechenden Pivalinsäurederivates die in Tabelle VIII beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten. Tabelle VIII (Forsetzung) Beispiel Nr. Name p-[N-(Methyl-N-(p-tolyl)carbamoyl]phenylester von Pivalinsäure p-[N-(Methyl-N-(o-benzyloxycarbonylphenyl)carbamoyl]phenylester von Pivalinsäure p-[N-(Methyl-N-(m-benzyloxycarbonylphenyl)carbamoyl]phenylester von Pivalinsäure Methylenchlorid/Essigsäure Tabelle VIII (Forsetzung) Beispiel Nr. Name p-[N-(Methyl-N-(pyridin-3-yl)carbamoyl]phenylester von Pivalinsäure Chloroform/Methanol
    • Beispiel 7 3-Hydroxy-4-[(N-methyl-N-phenyl)carbamoylphenylester von Pivalinsäure
  • Das Gemisch der entsprechend dem Vorgehen von Beispiel 2(112) erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindung (83 mg) in 5 ml Methanol und 0,3 ml Triethylamin wurde 3 h lang bei Raumtemperatur verrührt.
  • Die Reaktionslösung wurde mit Ether extrahiert, worauf der Extrakt nacheinander mit 1N-HCl, Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen wurde.
  • Die Lösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet, worauf unter verringertem Druck destilliert wurde. Man erhielt dabei die Titelverbindung (68 mg) mit den folgenden physikalischen Daten:
  • TLC: Rf-Wert 0,34 (Methylenchlorid/Ethylacetat = 30/1);
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 7,0-7,4(6H, m), 6,65(1H,d) , 6,1(1H,2d) 3,5(3H,s), 1,3(9H,s).
    • [Herstellungsbeispiel]
  • Die folgenden Bestandteile wurden in üblicher bekannter Weise vermischt, worauf das Gemisch ausgestanzt wurde. Man erhielt dabei 100 Tabletten mit jeweils 50 mg an dem aktiven Bestandteil.
  • º N-[o-(p-Pivaloyloxybenzol)sulfonylaminobenzoyl]glycin ..... 5 g
  • º Cellulosecalciumglycolat (den Zerfall förderndes Mittel) ..... 0,2 g
  • º Magnesiumstearat (Gleitmittel) ..... 0,1 g
  • º Mikrokristalline Cellulose ..... 4,7 g

Claims (10)

1. Pivalinsäureesterderivat der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
Y eine Sulfonyl (-SO&sub2;-)-Gruppe oder Carbonyl (- -)- Gruppe;
(i) R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom; eine Alkylgruppe mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen oder eine durch eine Carboxy (-COOH)-Gruppe substituierte Alkylgruppe mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen; eine Gruppe der Formel:
mit X gleich einer Einfachbindung, einer Sulfonylgruppe einer Alkylengruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einer durch eine Carboxy- oder Benzyloxycarbonyl
-Gruppe substituierten Alkylengruppe mit bis zu 4 Kohlenstofatomen,
gleich einem carbocyclischen Ring oder heterocyclischen Ring, n gleich einer ganzen Zahl von 1 bis 5 und den Gruppen R&sup4; jeweils unabhängig gleich einem Wasserstoffatom oder einer Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, einer Alkylthiogruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe oder einer Trihalogenmethylgruppe, einer Gruppe der Formel -NR&sup4;¹R&sup4;², worin R&sup4;¹ und R&sup4;² jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, einer Tetrazolgruppe, einer Sulfonsäure (-SO&sub3;H)-Gruppe oder Hydroxymethyl (-CH&sub2;OH)-Gruppe, einer Gruppe der Formel: -SO&sub2;NR&sup4;¹R&sup4;², worin R&sup4;¹ und R&sup4;² die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, einer Gruppe der Formel: -Z&sup4;¹-COOR&sup4;³, worin Z&sup4;¹ eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R&sup4;³ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeutet, einer Gruppe der Formel -CONR&sup4;¹R&sup4;², worin R&sup4;¹ und R&sup4;² die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, einer Gruppe der Formel -COO-Z&sup4;²-COOR&sup4;³, worin Z&sup4;² eine Alkylengruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R&sup4;³ die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, einer Gruppe der Formel: -COO-Z&sup4;²-CONR&sup4;¹R&sup4;², worin Z&sup4;², R&sup4;¹ und R&sup4;² die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, einer Gruppe der Formel: -OCO-R&sup4;&sup5;, worin R&sup4;&sup5; eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine p-Guanidinophenylgruppe darstellt, einer Gruppe der Formel -CO-R&sup4;&sup6;, worin R&sup4;&sup6; eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, einer Gruppe der Formel: -O-Z&sup4;³-COOR45o, worin Z&sup4;³ eine Alkylengruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt und R45o für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine p- Guanidinophenylgruppe steht, einer Gruppe der Formel
worin - -Z&sup4;&sup4;-CO einen Aminosäurerest darstellt, R&sup4;&sup7; für eine Einfachbindung oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, R&sup4;&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R&sup4;&sup9; einer Hydroxygruppe, Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Aminogruppe, ein- oder zweifach alkyl (mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen)-substituierten Aminogruppe, einer Carbamoylmethoxygruppe oder einer am Stickstoffatom der Carbamoylgruppe ein- oder zweifach alkyl (mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen)-substituierten Carbamoylmethoxygruppe entspricht oder worin
einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 7 Atomen im Ring einschließlich des Stickstoffatoms, an dem Z&sup4;&sup4; und R&sup4;&sup8; hängen,und R&sup4;&sup7; und R&sup4;&sup9; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, oder
(ii) R¹, R² und das an R¹ und R² gebundene Stickstoffatom zusammen einen mindestens ein Stickstoffatom enthaltenden und durch -COOH substituierten heterocyclischen Ring oder einenmindestens ein Stickstoffatom enthaltenden unsubstituierten heterocyclischen Ring; R³
(1) ein Wasserstoffatom,
(2) eine Hydroxygruppe,
(3) eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
(4) ein Halogenatom,
(5) eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder
(6) eine Acyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, und
m eine ganze Zahl von bis zu 4,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y für Sulfonyl (-SO&sub2;-) steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin
für einen carbocyclischen Ring steht.
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin
für eine Phenylgruppe steht.
5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin einer der Reste R&sup4; für einen Aminosäurerest steht.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin der Aminosäurerest R&sup4; aus einem Glycin- oder Alaninrest besteht.
7. Verbindung nach Anspruch 6, nämlich
N-[o-(p-Pivaloyloxybenzol)-sulfonylaminobenzoyl]glycin,
N-[2-(p-Pivaloyloxybenzol)-sulfonylamino-5-chlorbenzoyl]-glycin,
N-[5-Methylthio-2-(p-pivaloyloxybenzol)-sulfonylaminobenzoyl]-glycin,
N-[2-(p-Pivaloyloxybenzol)-sulfonylamino-5-propylthiobenzoyl-glycin,
N-[5-Methyl-2-(p-pivaloyloxybenzol)-sulfonylaminobenzoyl]-glycin,
N-[o-(p-Pivaloyloxybenzol)-sulfonylaminobenzoyl]glycinmethylester,
N-[o-(3-Methyl-4-pivaloyloxybenzol)-sulfonylaminobenzoyl]-dl-alanin,
N-[o-(3-Methyl-4-pivaloyloxybenzol)-sulfonylaminobenzoyl]-ß-alanin,
N-[o-(3-Methyl-4-pivaloyloxybenzol)-sulfonylaminobenzoyl]-1-alanin,
N-[5-Chlor-2-(3-methyl-4-pivaloyloxybenzol)-sulfonylaminobenzoyl]-1-alanin oder
N-[5-Chlor-2-(3-methyl-4-pivaloyloxybenzol)-sulfonylaminobenzoyl]-ß-alanin.
8. Verfahren zur Herstellung eines Pivalinsäurederivats der allgemeinen Formel:
worin R¹, R², R³ und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, durch Verestern einer Verbindung der allgemeinen Formel:
worin R¹, R², R³ und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, Ausbilden einer Amidbindung durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel:
worin R³ Y und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Amin der Formel HNR¹R², worin R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, hydrogenolytische Entfernung einer Benzylgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:
worin R¹¹ und R²¹ die in Anspruch 1 für R¹ und R² angegebene Bedeutung besitzen, wobei gilt, daß mindestens einer der Reste R¹¹ und R²¹ für eine eine Benzyloxycarbonylgruppe enthaltende Gruppe steht, und die anderen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, durch N-Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
worin R¹³ die in Anspruch 1 für R¹ und R² angegebene Bedeutung (mit Ausnahme von Wasserstoff) besitzt und R³ Y und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder durch Deacylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
worin R³¹ für eine Acyloxygruppe steht und R¹, R², Y und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
9. Arzneimittel mit einem Pivalinsäureesterderivat der allgemeinen Formel (I) in der Definition gemäß Anspruch 1 oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz desselben als aktivem Bestandteil in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Überzug.
10. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung bei der Verhinderung und/oder Behandlung von Lungenerweiterung, Arteriosklerose oder rheumatischer Arthritis.
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